特表 2023-521465 ＩＣＯＳ抗体とＰＤ－Ｌ１抗体ＴＧＦ－β－受容体融合タンパク質とに基づく癌の併用治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-24

(54)【発明の名称】ＩＣＯＳ抗体とＰＤ－Ｌ１抗体ＴＧＦ－β－受容体融合タンパク質とに基づく癌の併用治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230517BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230517BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230517BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230517BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20230517BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20230517BHJP

   A61K 47/64 20170101ALI20230517BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20230517BHJP

   A61K 47/65 20170101ALI20230517BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20230517BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230517BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P43/00 121

A61P35/00

A61P35/02

A61K45/06

A61K38/17

A61K47/64

A61K47/68

A61K47/65

C12N15/13

C07K16/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022562809

(86)(22)【出願日】2021-04-12

(85)【翻訳文提出日】2022-12-13

(86)【国際出願番号】 EP2021059378

(87)【国際公開番号】W WO2021209358

(87)【国際公開日】2021-10-21

(31)【優先権主張番号】63/009,580

(32)【優先日】2020-04-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/037,797

(32)【優先日】2020-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513032275

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(71)【出願人】

【識別番号】522403011

【氏名又は名称】アレス、トレイディング、ソシエテ、アノニム

【氏名又は名称原語表記】Ａｒｅｓ Ｔｒａｄｉｎｇ Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100172557

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 啓靖

(72)【発明者】

【氏名】マーク、エス．バラス

(72)【発明者】

【氏名】キャサリン、イー．エリス

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン、ハーシュフェルド

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA95

4C076BB13

4C076CC27

4C076CC41

4C076DD23

4C076DD23D

4C076DD26

4C076DD26Z

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF11

4C084AA22

4C084AA23

4C084BA41

4C084BA44

4C084CA18

4C084CA53

4C084DB63

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB36

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG05

4C085GG08

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA42

4H045DA76

4H045EA28

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、癌を治療する方法であって、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦ－β阻害剤の組合せを含む方法に関する。特に本発明は、ＩＣＯＳ結合タンパク質（例えば、抗ＩＣＯＳ抗体）と、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）又はプログラム細胞死１（ＰＤ－１）阻害剤及びトランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）を標的とする融合タンパク質（例えば、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なフラグメントとを含む抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質）とに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌の治療における使用のための、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦ－β阻害剤を含む組合せ。

【請求項2】

前記ＴＧＦ－β阻害剤がＴＧＦβＲである、請求項１に記載の使用のための組合せ。

【請求項3】

癌の治療における使用のための、
（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び
（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド
を含む組合せ。

【請求項4】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤ－１結合タンパク質又はＰＤ－Ｌ１結合タンパク質である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項5】

癌の治療における使用のための、
（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び
（ｉｉ）抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質
を含む組合せ。

【請求項6】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、
（ａ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメント、及び
（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合フラグメント
を含む、請求項５に記載の使用のための組合せ。

【請求項7】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項8】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）及び／又は配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項9】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌとを含む、請求項８に記載の使用のための組合せ。

【請求項10】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項11】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項１０に記載の使用のための組合せ。

【請求項12】

前記ＰＤ－１阻害剤、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項13】

前記ＰＤ－１阻害剤、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）及び／又は配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項14】

前記ＰＤ－１阻害剤、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌとを含む、請求項１３に記載の使用のための組合せ。

【請求項15】

前記ＰＤ－１阻害剤、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項16】

前記ＰＤ－１阻害剤、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号２２の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項１５に記載の使用のための組合せ。

【請求項17】

前記ＴＧＦβＲが、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である配列を含む、請求項２～１６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項18】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質における、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントと、前記ヒトＴＧＦβＲＩＩとが、リンカーによって接続されている、請求項６～１７のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項19】

前記リンカーが、配列番号３０のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の使用のための組合せ。

【請求項20】

癌の治療における使用のための、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む組合せであって、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含み、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、前記組合せ。

【請求項21】

癌の治療における使用のための、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む組合せであって、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列とを含み、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列と、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列とを含む、前記組合せ。

【請求項22】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項23】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、ＩｇＧ４モノクローナル抗体である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項24】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である抗ＰＤ－１抗体である、請求項５～２３のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項25】

ヒトの癌の治療における、請求項１～２４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項26】

前記癌が、虫垂癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、卵管癌、胃癌、神経膠腫（例えば、小児脳幹部グリオーマ）、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、白血病（特に急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、リンパ腫（特にホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、黒色腫、中皮腫（特に悪性胸膜中皮腫）、メルケル細胞癌、神経芽細胞腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫又は横紋筋肉腫）、扁平上皮癌、軟部肉腫、胸腺腫、甲状腺癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項27】

前記癌が、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、リンパ腫（特に非ホジキンリンパ腫）、中皮腫、黒色腫、口腔癌、甲状腺癌、尿路上皮癌及び子宮癌から選択される、請求項２６に記載の使用のための組合せ。

【請求項28】

前記癌が、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、尿路上皮癌、黒色腫及び子宮頸癌から選択される、請求項２７に記載の使用のための組合せ。

【請求項29】

同時使用又は逐次使用のための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の使用のための組合せ。

【請求項30】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、最初に投与される、請求項２９に記載の使用のための組合せ。

【請求項31】

ヒトにおいて癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質であって、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と組み合わされて投与され、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含み、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１と、配列番号１４のＣＤＲＨ２と、配列番号１５のＣＤＲＨ３と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質。

【請求項32】

癌の治療に使用するための抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質であって、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、ＩＣＯＳ結合タンパク質と組み合わされて投与され、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含み、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１と、配列番号２のＣＤＲＨ２と、配列番号３のＣＤＲＨ３と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質。

【請求項33】

それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、治療有効量のＩＣＯＳ結合タンパク質、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦ－β阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項34】

前記ＴＧＦ－β阻害剤がＴＧＦβＲである、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、
治療有効量の組合せを前記対象に投与することを含み、
前記組合せが、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質及び（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む、前記方法。

【請求項36】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤ－１結合タンパク質又はＰＤ－Ｌ１結合タンパク質である、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、
治療有効量の組合せを前記対象に投与することを含み、
前記組合せが、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質及び（ｉｉ）抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む、前記方法。

【請求項38】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、
（ａ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメント、及び
（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合フラグメント
を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）及び／又は配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌとを含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項３３～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記ＰＤ－１阻害剤、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）及び／又は配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項３３～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記ＰＤ－１阻害剤、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌとを含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記ＰＤ－１阻害剤、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項３３～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記ＰＤ－１阻害剤、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号２２の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記ヒトＴＧＦβＲＩＩが、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である配列を含む、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質における、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントと、前記ヒトＴＧＦβＲＩＩとが、リンカーによって接続されている、請求項３８～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記リンカーが、配列番号３０のアミノ酸配列を含む、請求項４８に記載の使用のための方法。

【請求項50】

それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、
治療有効量の組合せを前記対象に投与することを含み、
前記組合せが、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含み、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含み、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、前記方法。

【請求項51】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項３３～５０のいずれか一項に方法。

【請求項52】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、ＩｇＧ４モノクローナル抗体である、請求項３３～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である抗ＰＤ－１抗体である、請求項３７～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記対象がヒトである、請求項３３～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記癌が、虫垂癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、卵管癌、胃癌、神経膠腫（例えば、小児脳幹部グリオーマ）、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、白血病（特に急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、リンパ腫（特にホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、中皮腫（特に悪性胸膜中皮腫）、黒色腫、メルケル細胞癌、神経芽細胞腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫又は横紋筋肉腫）、扁平上皮癌、軟部肉腫、胸腺腫、甲状腺癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項３３～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記癌が、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、リンパ腫（特に非ホジキンリンパ腫）、中皮腫、黒色腫、口腔癌、甲状腺癌、尿路上皮癌及び子宮癌から選択される、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記癌が、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、尿路上皮癌、黒色腫及び子宮頸癌から選択される、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質及び前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、同時投与される、請求項３７～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質及び前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、逐次投与される、請求項３７～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、最初に投与される、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与される、請求項３３～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、８ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与される、請求項３３～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、３週間ごとに約２４ｍｇ若しくは約８０ｍｇの用量で、又は６週間ごとに約４８ｍｇ若しくは約１６０ｍｇの用量で投与される、請求項３３～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与される、請求項３７～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、１２００ｍｇ又は２４００ｍｇの用量で投与される、請求項３７～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、３週間ごとに約２４００ｍｇの用量で投与される、請求項３７～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、２週間ごとに約１２００ｍｇの用量で投与される、請求項３７～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

癌の治療に使用するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用であって、
前記医薬が、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と組み合わされて投与され、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含み、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、前記使用。

【請求項69】

癌の治療に使用するための医薬の製造における抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の使用であって、
前記医薬が、ＩＣＯＳ結合タンパク質と組み合わされて投与され、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含み、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１と、配列番号２のＣＤＲＨ２と、配列番号３のＣＤＲＨ３と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む、前記使用。

【請求項70】

以下の構成要素：
（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質；
（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤；
（ｉｉｉ）ＴＧＦ－β阻害剤；並びに
（ｉｖ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書
を含むキット。

【請求項71】

前記ＴＧＦ－β阻害剤がＴＧＦβＲである、請求項７０に記載のキット。

【請求項72】

以下の構成要素：
（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質；
（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド；並びに
（ｉｉｉ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）及び（ｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書
を含むキット。

【請求項73】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤ－１結合タンパク質又はＰＤ－Ｌ１結合タンパク質である、請求項７０～７２のいずれか一項に記載のキット。

【請求項74】

以下の構成要素：
（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質；
（ｉｉ）抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質；並びに
（ｉｉｉ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）及び（ｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書
を含むキット。

【請求項75】

前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、
（ａ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメント、及び
（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合フラグメント
を含む、請求項７４に記載のキット。

【請求項76】

以下の構成要素：
（ｉ）配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含むＩＣＯＳ結合タンパク質；
（ｉｉ）（ａ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントと、（ｂ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質；並びに
（ｉｉｉ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）及び（ｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書
を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２０年６月１１日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、PB66869_WO_Sequence_Listing.txtという名前で、サイズは５０．９キロバイトである。

【0002】

発明の分野
本発明は、哺乳動物において癌を治療する方法及びそのような治療に有用な組合せに関する。特に、本発明は、誘導性Ｔ細胞補助刺激因子（ＩＣＯＳ：Inducible T-cell COStimulator）結合タンパク質、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）阻害剤及びトランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）阻害剤の組合せに関する。

【背景技術】

【0003】

過剰増殖性疾患、例えば、癌の効果的な治療は、腫瘍学分野における継続的な目標である。一般に、癌は、細胞分裂、分化及びアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因し、無制限の成長、局所増殖及び全身転移の可能性がある悪性細胞の増殖を特徴とする。正常なプロセスの調節解除には、シグナル伝達経路の異常と、正常な細胞に見られるものとは異なる要因への反応とが含まれる。

【0004】

免疫療法は、過剰増殖性疾患を治療するための１つのアプローチである。様々な種類の癌免疫療法の開発において科学者及び臨床医が遭遇した主なハードルは、腫瘍退縮につながる強力な抗腫瘍反応を開始するために、自己抗原（癌）に対する寛容を壊すことであった。腫瘍を標的とする低分子及び高分子性薬剤の従来の開発とは異なり、癌免疫療法は、とりわけ、エフェクター細胞の記憶プールを生成する可能性のある免疫系の細胞を標的にして、より持続的な効果を誘発し、再発を最小限に抑え得る。

【0005】

癌治療には近年の多くの進展があるが、癌の影響を被る個人に対するより効果的な及び／又は増強された治療の必要が依然として存在する。抗腫瘍免疫を増強するための併用療法アプローチに関する本明細書の方法は、この必要性に取り組むものである。

【発明の概要】

【0006】

本発明の第１の態様によれば、癌の治療における使用のための、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦ－β阻害剤を含む組合せが提供される。

【0007】

本発明の第２の態様によれば、癌の治療における使用のための、
（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び
（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド
を含む組合せが提供される。

【0008】

本発明の別の態様によれば、癌の治療における使用のための、
（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び
（ｉｉ）抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質
を含む組合せが提供される。

【0009】

本発明のさらなる態様によれば、癌の治療における使用のための、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む組合せであって、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含み、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、前記組合せが提供される。

【0010】

本発明のさらなる態様によれば、癌の治療における使用のための、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む組合せであって、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列とを含み、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列と、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列とを含む、前記組合せが提供される。

【0011】

本発明のさらなる態様によれば、ヒトにおいて癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質であって、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と組み合わされて投与され、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含み、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１と、配列番号１４のＣＤＲＨ２と、配列番号１５のＣＤＲＨ３と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が提供される。

【0012】

本発明のさらなる態様によれば、癌の治療に使用するための抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質であって、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、ＩＣＯＳ結合タンパク質と組み合わされて投与され、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含み、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１と、配列番号２のＣＤＲＨ２と、配列番号３のＣＤＲＨ３と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む、前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が提供される。

【0013】

本発明のさらなる態様によれば、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、治療有効量のＩＣＯＳ結合タンパク質、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦ－β阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法が提供される。

【0014】

本発明のさらなる態様によれば、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、治療有効量の組合せを前記対象に投与することを含み、前記組合せが、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質及び（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む、前記方法が提供される。

【0015】

本発明のさらなる態様によれば、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、治療有効量の組合せを前記対象に投与することを含み、前記組合せが、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質及び（ｉｉ）抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む、前記方法が提供される。

【0016】

本発明のさらなる態様によれば、それを必要とする対象において癌を治療する方法であって、
治療有効量の組合せを前記対象に投与することを含み、
前記組合せが、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含み、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含み、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、前記方法が提供される。

【0017】

本発明のさらなる態様によれば、癌の治療に使用するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用であって、
前記医薬が、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と組み合わされて投与され、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含み、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、前記使用が提供される。

【0018】

本発明のさらなる態様によれば、癌の治療に使用するための医薬の製造における抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の使用であって、
前記医薬が、ＩＣＯＳ結合タンパク質と組み合わされて投与され、
前記抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含み、
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１と、配列番号２のＣＤＲＨ２と、配列番号３のＣＤＲＨ３と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む、前記使用が提供される。

【0019】

本発明の一態様によれば、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質；（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤；（ｉｉｉ）ＴＧＦ－β阻害剤を含み、選択的に（ｉｖ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書を含むキットが提供される。

【0020】

本発明の別の態様によれば、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質；（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含み、選択的に（ｉｉｉ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）及び（ｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書を含むキットが提供される。

【0021】

本発明の別の態様によれば、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質；（ｉｉ）抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含み、選択的に（ｉｉｉ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）及び（ｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書を含むキットが提供される。

【0022】

本発明のさらなる態様によれば、（ｉ）配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含むＩＣＯＳ結合タンパク質；（ｉｉ）（ａ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｂ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質；及び（ｉｉｉ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）及び（ｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書を含むキットが提供される。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1A】図１Ａは、５４．６μｇのＭ７８２４と組み合わせた抗ＩＣＯＳ治療についての、腫瘍体積の増大及び生存曲線を示す、マウス同系腫瘍モデル（ＥＭＴ－６）におけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験の結果を示す図である。

【図1B】図１Ｂは、１６４μｇのＭ７８２４と組み合わせた抗ＩＣＯＳ治療についての、腫瘍体積の増大及び生存曲線を示す、マウス同系腫瘍モデル（ＥＭＴ－６）におけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験の結果を示す図である。

【図1C】図１Ｃは、４９２μｇのＭ７８２４と組み合わせた抗ＩＣＯＳ治療についての、腫瘍体積の増大及び生存曲線を示す、マウス同系腫瘍モデル（ＥＭＴ－６）におけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験の結果を示す図である。

【図2】図２は、実施例２に記載される試験デザインの概要を示す図である。

【図3】図３は、改変毒性確率区間（ｍＴＰＩ：Modified Toxicity Probability Interval）用量決定規則を示す図である。列は、ある用量水準で処置された対象の数を示し、行は、対応する、ＤＬＴ（用量制限毒性）を受けた対象の数を示す。表中の項目は、用量設定（すなわちＥ、Ｓ及びＤ）であり、それぞれ増量、同一用量での維持、減量を表す。さらに、決定Ｕは、その用量水準は毒性が高いため許容されず、試験のさらなる検討から除外されるべきであることを示す。

【図4A】図４Ａは、実施例２に記載の安全性、実験室、有効性、試験治療手順のための時間及び事象を示す表である。図４Ａの表は、評価ウィンドウ並びに評価及び手順の順序をまとめたものである。

【図4B】図４Ｂは、実施例２に記載の安全性、実験室、有効性、試験治療手順のための時間及び事象を示す表である。図４Ｂの表は、評価ウィンドウ並びに評価及び手順の順序をまとめたものである。

【図5A】図５Ａは、実施例２に記載の薬物動態、免疫原性、バイオマーカー評価のための時間及び事象を示す表である。図５Ａの表は、評価ウィンドウ並びに評価及び手順の順序をまとめたものである。

【図5B】図５Ｂは、実施例２に記載の薬物動態、免疫原性、バイオマーカー評価のための時間及び事象を示す表である。図５Ｂの表は、評価ウィンドウ並びに評価及び手順の順序をまとめたものである。

【図6】図６は、実施例２に記載の患者報告転帰評価の時間及び事象を示す表である。この表は、評価ウィンドウ並びに評価及び手順の順序をまとめたものである。

【発明を実施するための形態】

【0024】

定義
「抗原結合タンパク質（ＡＢＰ）」は、抗体又は抗体と同様に機能する遺伝子操作された分子を含め、抗原と結合するタンパク質を意味する。このような別の抗体形式としては、トリアボディ、テトラボディ、ミニ抗体及びミニボディが含まれる。ＡＢＰはまた、このような抗体又はその他の分子の抗原結合フラグメントも含む。さらに、ＡＢＰは、適当な軽鎖と対合される場合には、全長抗体、（Ｆａｂ’）_２フラグメント、Ｆａｂフラグメント、二重特異性若しくは二重パラトープ分子又はその等価物（例えば、ｓｃＦｖ、ビボディ、トリボディ、テトラボディ、ＴＡＮＤＡＢ等）の形式とされた本発明のＶ_Ｈ領域を含んでもよい。ＡＢＰは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３若しくはＩｇＧ４；又はＩｇＭ；ＩｇＡ、ＩｇＥ若しくはＩｇＤ又はその改変バリアントである抗体を含み得る。抗体重鎖の定常ドメインは相応に選択することができる。軽鎖定常ドメインは、κ又はλ定常ドメインであり得る。ＡＢＰはまた、抗原結合領域と非免疫グロブリン領域を含むＷＯ８６／０１５３３に記載のタイプのキメラ抗体であってもよい。「ＡＢＰ」、「抗原結合タンパク質」、「結合タンパク質」、「抗原結合薬」及び「結合薬」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。例えば、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質及びＰＤ－１結合タンパク質が本明細書に開示される。

【0025】

「抗原結合部位」は、抗原と特異的に結合することができる抗原結合タンパク質の部位を指し、これは、単一の可変ドメインであり得るか、又は標準的な抗体に見られるＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌドメインの対であり得る。単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインもまた抗原結合部位を提供することができる。

【0026】

「抗体」という用語は、免疫グロブリン様ドメイン（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ又はＩｇＥ）を有する分子を指すために最も広い意味で本明細書で使用され、モノクローナル抗体、組換え抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）及びヘテロコンジュゲート抗体；単一可変ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_ＨＨ、Ｖ_Ｌ、ドメイン抗体（ＤＡＢ））、抗原結合抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ（disulphide linked Fv）、単鎖Ｆｖ、ジスルフィド連結ｓｃＦｖ（disulphide-linked scFv）、ダイアボディ、ＴＡＮＤＡＢ等、及び上述のいずれかの改変バージョン（代替の「抗体」形式の概要については、例えば、Holliger and Hudson, Nature Biotechnology, 2005, Vol 23, No. 9, 1126-1136参照）を含む。

【0027】

「キメラ抗体」とは、アクセプター抗体に由来する軽鎖及び重鎖の定常領域と関連して、ドナー抗体に由来する天然に存在する可変領域（軽鎖及び重鎖）を含む、操作された抗体のタイプを指す。

【0028】

「ヒト化抗体」は、非ヒトドナー免疫グロブリン由来のそのＣＤＲを有し、その分子の残りの免疫グロブリン由来部分は１種又は２種以上のヒト免疫グロブリンに由来する、操作された抗体のタイプを指す。加えて、フレームワーク支持残基（framework support residue）は、結合親和性を保存するように変更されてもよい（例えば、Queen et al. Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al. Bio/Technology, 9:421 (1991)参照）。適切なヒトアクセプター抗体は、従来のデータベース、例えば、ＫＡＢＡＴデータベース、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓデータベース及びＳｗｉｓｓ Ｐｒｏｔｅｉｎデータベースから、ドナー抗体のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列との相同性によって選択されたものであり得る。ドナー抗体のフレームワーク領域との相同性（アミノ酸に基づく）により特徴付けられたヒト抗体は、ドナーＣＤＲの挿入のための重鎖定常領域及び／又は重鎖可変フレームワーク領域を提供するために好適であり得る。軽鎖定常又は可変フレームワーク領域を供与し得る適切なアクセプター抗体も同様に選択できる。アクセプター抗体重鎖及び軽鎖は同じアクセプター抗体に起源する必要はないことに留意すべきである。先行技術文献には、そのようなヒト化抗体を作製するいくつかの方法が記載されている（例えば、ＥＰ－Ａ－０２３９４００及びＥＰ－Ａ－０５４９５１参照）。

【0029】

「完全ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域（存在する場合）を有する抗体を含む。本発明のヒト配列抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでランダム若しくは部位特異的変異誘発により、またはｉｎ ｖｉｖｏで体細胞変異により導入された変異）を含んでよい。完全ヒト抗体は、最終的にヒト起源であるポリヌクレオチドによってのみコードされたアミノ酸配列又はそのような配列と同一のアミノ酸配列を含む。本明細書で意味する場合、トランスジェニックマウスで産生された、マウスゲノムに挿入されたヒト免疫グロブリンコードＤＮＡによりコードされた抗体は、最終的にヒト起源であるＤＮＡによりコードされていることから、完全ヒト抗体である。この場合、ヒト免疫グロブリンをコードするＤＮＡは、マウス内で再構成されてよく（抗体をコードするために）、体細胞突然変異を生じてもよい。マウス内でこのような変化を受けた、元はヒトＤＮＡによりコードされた抗体は、本明細書で意味する場合、完全ヒト抗体である。このようなトランスジェニックマウスの使用は、ヒト抗原に対して完全ヒト抗体を選択することを可能とする。当技術分野で理解されるように、完全ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系ＤＮＡ配列を含む抗体の生成のためにヒトＤＮＡライブラリーをファージに挿入するファージディスプレー技術を使用して作製され得る。

【0030】

本明細書において互換的に使用される用語、全長（full）抗体、完全長（whole）抗体又はインタクトな（intact）抗体は、分子量がおよそ１５０,０００ダルトンである、ヘテロテトラマー糖タンパク質を指す。インタクトな抗体は、ジスルフィド共有結合によって連結された、２つの同一の重鎖（ＨＣ）及び２つの同一の軽鎖（ＬＣ）から構成される。このＨ_２Ｌ_２構造は、折り畳まれて、２つの抗原結合フラグメント（「Ｆａｂ」フラグメントとして知られる）と、「Ｆｃ」結晶化可能フラグメントとを含む、３つの機能ドメインを形成する。Ｆａｂフラグメントは、アミノ末端の可変ドメイン（可変重（Ｖ_Ｈ）又は可変軽（Ｖ_Ｌ））と、カルボキシル末端の定常ドメイン（ＣＨ１（重）及びＣＬ（軽））から構成される。Ｆｃフラグメントは、対になるＣＨ２及びＣＨ３領域の二量体化によって形成される、２つのドメインから構成される。Ｆｃは、免疫細胞上の受容体に結合することによって、又はＣ１ｑ（古典的な補体経路の第１成分）と結合することによって、エフェクター機能を誘発し得る。抗体の５種のクラス（ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ及びＩｇＤ）は、それぞれμ、α、γ、ε及びδと呼ばれる、異なる重鎖アミノ酸配列によって規定され、各重鎖は、κ又はλ軽鎖のいずれかと対になり得る。血清中の抗体の大部分は、ＩｇＧクラスに属し、ヒトＩｇＧには、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４という４種のアイソタイプが存在し、それらの配列は、主にヒンジ領域において相異している。

【0031】

完全ヒト抗体は、様々な方法を使用して、例えば、ヒト抗体のレパートリーを生産することができる酵母ベースのライブラリー又はトランスジェニック動物（例えば、マウス）を使用して取得され得る。目的の抗原に結合するヒト抗体をその表面に提示する酵母は、ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーティング）ベースの方法を使用することにより、或いは、標識抗原を使用してビーズで捕捉することにより選択され得る。ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現するように改変されたトランスジェニック動物を目的の抗原で免疫し、次いで、Ｂ細胞選別技術を使用して単離された抗原特異的ヒト抗体を得ることができる。次いで、これらの技術を使用して生成されたヒト抗体は、望ましい特性、例えば、親和性、開発可能性及び選択性について特徴付けられ得る。

【0032】

代替的な抗体形式には、抗原結合タンパク質の１又は２以上のＣＤＲが、好適な非免疫グロブリンタンパク質足場又は骨格上に配置された別の足場、例えば、アフィボディ、ＳｐＡ足場、ＬＤＬ受容体クラスＡドメイン、アビマー（例えば、米国特許出願公開第２００５／００５３９７３号、同第２００５／００８９９３２号、同第２００５／０１６４３０１号参照）又はＥＧＦドメインも含まれる。

【0033】

「ドメイン」という用語は、ポリペプチドの残りの部分とは無関係にその三次構造を保持する折り畳まれたポリペプチド構造を指す。一般に、ドメインはポリペプチドの別個の機能的特性に寄与している。多くの場合、タンパク質の残りの部分及び／又はドメインの機能を失うことなく、ドメインを追加、除去又はその他のポリペプチドに転移することができる。

【0034】

「単一可変ドメイン」という用語は、抗体可変ドメインに特有な配列を含む、折り畳まれたポリペプチドドメインを指す。したがって、「単一可変ドメイン」には、完全抗体可変ドメイン（例えば、Ｖ_Ｈ、Ｖ_ＨＨ及びＶ_Ｌ）及び改変された抗体可変ドメイン（例えば、１又は２以上のループが、抗体可変ドメインに特有ではない配列によって置換されている抗体可変ドメイン）、トランケートされている抗体可変ドメイン、又はＮ若しくはＣ末端の伸長を含んでいる抗体可変ドメイン、並びに少なくとも全長ドメインの結合活性及び特異性を保持する可変ドメインの折り畳まれたフラグメントが含まれる。単一可変ドメインは、異なる可変領域又はドメインとは独立して抗原又はエピトープと結合することができる。「ドメイン抗体」又は「ＤＡＢ」は、「単一可変ドメイン」と同じであるとみなされ得る。単一可変ドメインは、ヒト単一可変ドメインであり得るが、さらに、その他の種由来の単一可変ドメイン、例えば、齧歯類、テンジクザメ科及びラクダ科のＶ_ＨＨ ＤＡＢも含む。ラクダ科のＶ_ＨＨは、ラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダ及びグアナコを含む種由来の免疫グロブリン単一可変領域ポリペプチドであり、天然に軽鎖を欠いている重鎖抗体を産生する。このようなＶ_ＨＨドメインは、当該技術分野において利用可能な標準的な技術によってヒト化され得、このようなドメインは、「単一可変ドメイン」であるとみなされる。本明細書で使用される場合、Ｖ_Ｈはラクダ科のＶ_ＨＨドメインを含む。

【0035】

「Ｖ_Ｈ」及び「Ｖ_Ｌ」という用語は、抗原結合タンパク質の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をそれぞれ指すために本明細書で使用される。

【0036】

「ＣＤＲ」は、抗原結合タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。これらは、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の超可変領域である。免疫グロブリンの可変部分には３つの重鎖ＣＤＲと３つの軽鎖ＣＤＲ（又はＣＤＲ領域）が存在する。したがって、本明細書で使用される「ＣＤＲ」は、３つすべての重鎖ＣＤＲ、３つすべての軽鎖ＣＤＲ、すべての重鎖及び軽鎖ＣＤＲ、又は少なくとも２つのＣＤＲを指す。

【0037】

本明細書を通して、可変ドメイン配列中のアミノ酸残基、及び全長の抗原結合配列内の可変ドメイン領域中のアミノ酸残基、例えば、抗体重鎖配列又は抗体軽鎖配列内ののアミノ酸残基は、Ｋａｂａｔ番号付け規則に従って番号付けされる。同様に、実施例で使用される「ＣＤＲ」、「ＣＤＲＬ１」、「ＣＤＲＬ２」、「ＣＤＲＬ３」、「ＣＤＲＨ１」、「ＣＤＲＨ２」、「ＣＤＲＨ３」という用語は、Ｋａｂａｔ番号付け規則に従う。さらなる情報については、Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1991)を参照。

【0038】

可変ドメイン配列及び全長の抗体配列中のアミノ酸残基についての別の番号付け規則が存在することは、当業者には自明である。ＣＤＲ配列についての別の番号付け規則も存在し、例えば、Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883に提示されている番号付け規則である。抗原結合タンパク質の構造及びタンパク質フォールディングは、その他の残基がＣＤＲ配列の一部とみなされることを意味し、当業者にはそのように理解される。

【0039】

当業者が利用可能なＣＤＲ配列のその他の番号付け規則には、「ＡｂＭ」法（バース大学）及び「Ｃｏｎｔａｃｔ」法（ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン）が含まれる。ＡｂＭ（バース大学）及びＣｏｎｔａｃｔ（ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドン）。Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ及びｃｏｎｔａｃｔ法のうち少なくとも２つを使用して最小オーバーラッピング領域（minimum overlapping region）を決定して、「最小結合単位（minimum binding unit）」を得ることができる。最小結合単位は、ＣＤＲの一部分であり得る。

【0040】

ＣＤＲ又は最小結合単位は、少なくとも１個のアミノ酸の置換、欠失又は付加によって改変され得、バリアント抗原結合タンパク質は、非改変タンパク質、例えば、配列番号７及び配列番号８を含む抗体の生物学的特徴を実質的に保持する。

【0041】

ＣＤＲ又は最小結合単位は、少なくとも１個のアミノ酸の置換、欠失又は付加によって改変され得、バリアント抗原結合タンパク質は、非改変タンパク質、例えば、配列番号７及び配列番号８を含む抗体の生物学的特徴を実質的に保持する。ＣＤＲ Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３の各々は、単独で、又は任意の順列又は組合せで任意のその他のＣＤＲと組み合わせて改変され得ることが理解される。一実施形態において、ＣＤＲは、最大３個のアミノ酸、例えば１個又は２個のアミノ酸、例えば１個のアミノ酸の置換、欠失又は付加によって改変される。典型的には、改変は置換、特に保存的置換（本明細書では直接的な同等物（direct equivalent）とも呼ばれる）であり、例えば以下の表１に示される。

【0042】

【表1】

【0043】

クエリーアミノ酸配列と対象アミノ酸配列との間の「同一性パーセント」は、パーセンテージで表される「同一性」値であり、配列全体のペアワイズアラインメントを適切なアルゴリズム／ソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴＰ、ＦＡＳＴＡ、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴ、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ、Ｔ－Ｃｏｆｆｅｅ及びＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅを使用して実行した後に、クエリー配列の全体配列に対して、適切なアルゴリズム又はソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴＰ、ＦＡＳＴＡ、ＤＮＡＳＴＡＲ Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ、ＧｅｎｅＤｏｃ、Ｂｉｏｅｄｉｔ、ＥＭＢＯＳＳ ｎｅｅｄｌｅ又はＥＭＢＯＳＳ ｉｎｆｏａｌｉｇｎを使用して計算される。重要なこととして、クエリーアミノ酸配列は本明細書の１又は２以上の請求項で特定されるアミノ酸配列により記載され得る。

【0044】

クエリー配列は、対象配列と１００％同一であり得るか、又は％同一性が１００％未満であるように、対象配列と比較して特定の整数個までのアミノ酸又はヌクレオチドの変化を含み得る。例えば、クエリー配列は、対象配列に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも又は少なくとも９９％同一である。そのような変更には、少なくとも１個のアミノ酸の欠失、置換（保存的及び非保存的置換を含む）又は挿入が含まれ、この変更は、クエリー配列のアミノ末端位置又はカルボキシ末端位置で起こり得、或いは、それらの末端位置の間の、クエリ配列内のアミノ酸若しくはヌクレオチド間に個別に散在する任意の場所、又はクエリ配列内の１若しくは２以上の連続した群に散在する任意の場所で起こり得る。

【0045】

％同一性は、ＣＤＲを含むクエリ配列の全長にわたって決定され得る。或いは、％同一性は、ＣＤＲの１又は２以上又はすべてを除外することができる。例えば、すべてのＣＤＲが対象配列と１００％同一であり、％同一性の変動は、クエリ配列の残りの部分、例えば、フレームワーク配列に存在し、したがって、ＣＤＲ配列は固定され、インタクトである。

【0046】

バリアント配列は、非改変タンパク質の生物学的特徴、例えば、ＩＣＯＳに対するアンタゴニスト性を実質的に保持する。

【0047】

抗原結合フラグメントは、非抗体タンパク質足場上の１又は２以上のＣＤＲの配置によって提供されてもよい。本明細書で使用される「タンパク質足場（Protein Scaffold）」は、免疫グロブリン（Ｉｇ）足場、例えば、ＩｇＧ足場を含むが、これらに限定されない。これは、４本鎖抗体又は２本鎖抗体であってもよく、抗体のＦｃ領域のみから構成されていてもよく、或いは抗体由来の１又は２以上の定常領域（この定常領域はヒト又は霊長類由来であってもよい）を含んでいてもよく、或いはヒト及び霊長類の定常領域の人工キメラであってもよい。

【0048】

タンパク質足場は、Ｉｇ足場、例えば、ＩｇＧ又はＩｇＡ足場であってもよい。ＩｇＧ足場は、抗体のドメイン（すなわち、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ）の一部又は全部を含んでいてもよい。抗原結合タンパク質は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４又はＩｇＧ４ＰＥから選択されるＩｇＧ足場を含んでいてもよい。例えば、足場は、ＩｇＧ１であってもよい。足場は、抗体のＦｃ領域からなるか、又はそれを含んでいてもよく、或いは、その一部であってもよい。

【0049】

抗体のサブクラスにより、二次的エフェクター機能、例えば、補体活性化又はＦｃ受容体（ＦｃＲ）結合及び抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）が部分的に決定される（Huber et al. Nature 229(5284): 419-20 (1971); Brunhouse et al. Mol Immunol 16(11): 907-17 (1979)）。特定の用途にとって最適なタイプの抗体を特定する際に、抗体のエフェクター機能が考慮されてもよい。例えば、ｈＩｇＧ１抗体は、比較的長い半減期を有し、補体の固定時に非常に有効であり、ＦｃγＲＩ及びＦｃγＲＩＩの両方に結合する。一方、ヒトＩｇＧ４抗体は、半減期が短く、補体を固定せず、ＦｃＲへの親和性も低い。ＩｇＧ４のＦｃ領域におけるセリン２２８をプロリン（Ｓ２２８Ｐ）に置換すると、ｈＩｇＧ４で観察される不均一性が減少し、血清半減期が長くなる（Kabat et al. “Sequences of proteins of immunological interest” 5.sup.th Edition (1991); Angal et al. Mol Immunol 30(1): 105-8 (1993)）。ロイシン２３５をグルタミン酸に置換する第２の変異（Ｌ２３５Ｅ）により、残存するＦｃＲ結合活性及び補体結合活性が消失する（Alegre et al. J Immunol 148(11): 3461-8 (1992)）。ｈＩｇＧ４アミノ酸の番号付けは、ＥＵ番号付けの文献から得られる：Edelman et al. Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969). PMID: 5257969。

【0050】

「ドナー抗体」という用語は、その可変領域のアミノ酸配列、ＣＤＲ又はその他の機能的フラグメント又はそれらの類似体を、第１の免疫グロブリンパートナーに提供する抗体を指す。したがって、ドナーは、ドナー抗体の抗原特異性及び中和活性特性を有する改変された免疫グロブリンコード領域及びその結果として発現された改変抗体を提供する。

【0051】

「アクセプター抗体」という用語は、ドナー抗体に対して異種であり、その重鎖及び／又は軽鎖フレームワーク領域且つ／或いはその重鎖及び／又は軽鎖定常領域をコードするアミノ酸配列のすべて（又は任意の部分）を、第１の免疫グロブリンパートナーに提供する抗体を意味する。ヒト抗体は、アクセプター抗体であり得る。

【0052】

親和性は、「結合親和性」とも呼ばれ、単一の結合部位での結合の強度である。すなわち、親和性は、ある分子、例えば、本発明の抗原結合タンパク質と、別の分子、例えば、その標的抗原との単一の結合部位での結合の強度である。抗原結合タンパク質とその標的との結合親和性は、平衡法（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又はラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））、又は速度論（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ分析）によって決定することができる。

【0053】

アビディティは、機能的親和性とも呼ばれ、複数の相互作用部位における結合の累積強度である。例えば、２分子（又はそれ以上（例えば、二重特異性又は多重特異性分子の場合））の複数部位における互いに対する結合の合計強度であり、例えば、相互作用価を考慮する。

【0054】

本明細書で使用される「免疫調節物質」又は「免疫調節剤」は、免疫系に作用する任意の物質、例えば、モノクローナル抗体を指す。いくつかの実施形態において、免疫調節物質又は免疫調節剤は、免疫系のある側面を上方制御する。免疫調節物質は、癌の治療のための抗新生物剤として使用され得る。例えば、免疫調節物質には、抗ＰＤ－１抗体（例えば、オプジーボ／ニボルマブ、キートルーダ／ペムブロリズマブ、リブタヨ／セミプリマブ）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、バベンチオ／アベルマブ、イミフィンジ／デュルバルマブ、テセントリク／アテゾリズマブ）及び抗ＩＣＯＳ抗体が含まれるが、これらに限定されない。

【0055】

本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、補助シグナル伝達受容体と接触した際に、（１）その受容体を刺激又は活性化すること、（２）その受容体の活性、機能若しくは存在を増強、増大若しくは促進、誘導若しくは延長すること、及び／又は（３）その受容体の発現を増強、増大、促進又は誘導することのうち１又は２以上を生じる、限定されるものではないが抗体を含む抗原結合タンパク質を意味する。アゴニスト活性は、当技術分野で公知の様々なアッセイ、例えば、これらに限定されないが、細胞シグナル伝達、細胞増殖、免疫細胞活性化マーカー、サイトカイン産生の測定によってｉｎ ｖｉｔｒｏで測定され得る。アゴニスト活性はまた、サロゲートエンドポイントを測定する様々なアッセイ、例えば、これらに限定されないが、Ｔ細胞増殖又はサイトカイン産生の測定によってｉｎ ｖｉｖｏで測定され得る。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、アゴニスト性ＩＣＯＳ結合タンパク質である。

【0056】

「ＴＧＦ－β受容体」（ＴＧＦβＲ）及び「ＴＧＦ－β受容体Ｉ」（ＴＧＦβＲＩ又はＴＧＦβＲ１と略される）又は「ＴＧＦ－β受容体ＩＩ」（ＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦβＲ２と略される）という用語は、当技術分野で周知である。本開示の目的のために、そのような受容体への言及は、全長受容体及びＴＧＦ－βに結合することができるフラグメントを含む。好ましくは、それは、受容体の細胞外ドメイン又は細胞外ドメインのＴＧＦ－βに結合可能なフラグメントである。

【0057】

「ＴＧＦ－β阻害剤」という用語は、ＴＧＦ－βとＴＧＦ－β受容体との間の相互作用を阻害し、それによってＴＧＦ－βの活性を阻害する分子を指す。この状況における阻害は、完全又は１００％である必要はない。代わりに、阻害とは、ＴＧＦ－βとＴＧＦ－β受容体（ＴＧＦβＲ）との間の結合を低減する、減少させる又は抑制すること、及び／又はＴＧＦ－β受容体／ＴＧＦ－βの活性を介したシグナル伝達を低減する、減少させる又は抑制することを意味する。ＴＧＦ－β阻害剤は、ＴＧＦ－β又はＴＧＦ－β受容体に結合し得る。好ましくは、ＴＧＦ－β阻害剤はＴＧＦ－βに結合する。ＴＧＦ－β阻害剤は、好ましくはポリペプチド又はタンパク質である。ＴＧＦ－β阻害剤の例には、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップ及び抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップ、並びに可溶性ＴＧＦ－β受容体及びその他のＴＧＦ－β結合タンパク質が含まれる。

【0058】

「ＰＤ－１阻害剤」という用語は、ＰＤ－１と、そのリガンド（例えば、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２）の少なくとも１種との間の相互作用を阻害し、それによってＰＤ－１の活性を阻害する分子を指す。この状況における阻害は、完全又は１００％である必要はない。代わりに、阻害とは、ＰＤ－１と１種若しくは２種以上のそのリガンドとの間の結合を低減する、減少させる又は抑制すること、及び／又はＰＤ－１受容体／ＰＤ－１の活性を介したシグナル伝達を低減する、減少させる又は抑制することを意味する。好ましい実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を阻害する。ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１又はそのリガンドの１種に結合し得る。好ましくは、ＰＤ－１阻害剤はＰＤ－Ｌ１に結合する。ＰＤ－１阻害剤は、好ましくはポリペプチド又はタンパク質である。ＰＤ－１阻害剤の例には、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質、ＰＤ－１結合タンパク質、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップ、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップ、抗ＰＤ－１抗体（例えば、オプジーボ／ニボルマブ、キートルーダ／ペムブロリズマブ、リブタヨ／セミプリマブ）及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、バベンチオ／アベルマブ、イミフィンジ／デュルバルマブ、テセントリク／アテゾリズマブ）を含む。

【0059】

ＩＣＯＳ結合タンパク質の例は、例えば、フェラジリマブ、３７Ａ１０Ｓ７１３、ボプラテリマブ／ＪＴＸ－２０１１、ＩＣＯＳ．３３ ＩｇＧ１ｆ Ｓ２６７Ｅ、ＳＴＩＭ００３及び ＸＥＮＰ２３１０４を含む。

【0060】

「融合タンパク質」という用語は当技術分野でよく理解されており、本明細書に記載される「ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド」という用語には、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含むことが理解される。ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ＴＧＦ－β受容体に融合しているＩｇＧ抗体（好ましくはモノクローナル抗体、好ましくはホモ二量体形態）又はその抗原結合である。抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ１）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質という名称は、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ、好ましくはその細胞外ドメインのＴＧＦ－βに結合可能なフラグメントに融合している抗ＰＤ－Ｌ１ ＩｇＧ１抗体又はその抗原結合フラグメントを示す。抗ＰＤ－１（ＩｇＧ１）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質という名称は、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ、好ましくはその細胞外ドメインのＴＧＦ－βに結合可能なフラグメントに融合している抗ＰＤ－１ ＩｇＧ１抗体又はその抗原結合フラグメントを示す。抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質という名称は、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ、好ましくはその細胞外ドメインのＴＧＦ－βに結合可能なフラグメントに融合している抗ＰＤ－１ ＩｇＧ抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は抗ＰＤ－Ｌ１ ＩｇＧ抗体又はその抗原結合フラグメントを示す。

【0061】

「ビントラフスプアルファ（bintrafusp alfa）」は、Ｍ７８２４としても知られ、当技術分野でよく理解されている。ビントラフスプアルファは、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ１）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質であり、ＣＡＳ登録番号１９１８１４９－０１－５において記載されている。これはまた、ＷＯ２０１５／１１８１７５においても記載されており、Lan et al (Lan et al, “Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β”, Sci. Transl. Med. 10, 2018, p.1-15)においてさらに詳述されている。特に、ビントラフスプアルファは、ヒトＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）の細胞外ドメインに融合している、ヒトＰＤ－Ｌ１に対する全長ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。したがって、ビントラフスプアルファは、ＰＤ－Ｌ１経路及びＴＧＦ－β経路を同時に遮断する二機能性融合タンパク質である。特に、ＷＯ２０１５／１１８１７５には、ビントラフスプアルファについて、その実施例１（３４頁）において「抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ Ｔｒａｐは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体－ＴＧＦβ受容体ＩＩ融合タンパク質である。この分子の軽鎖は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖（配列番号１）と同一である。この分子の重鎖（配列番号３）は、可動性（Ｇｌｙ_４Ｓｅｒ）_４Ｇｌｙリンカー（配列番号１１）を介して可溶性ＴＧＦβ受容体ＩＩ（配列番号１０）のＮ末端に遺伝子融合した抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖（配列番号２）を含む融合タンパク質である。融合接合部において、抗体重鎖のＣ末端リジン残基をアラニンに突然変異させて、タンパク質分解切断を低減した。」の通り記載されている（ビントラフスプアルファは、この文章では「抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ Ｔｒａｐ」と呼ばれる）。

【0062】

本明細書における「抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップ」という用語は、１）ＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用に拮抗することができる抗体又はその抗原結合フラグメントと、２）ＴＧＦ－βに結合し、ＴＧＦ－βとＴＧＦβＲＩＩとの間の相互作用に拮抗することができるＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦβＲＩＩのフラグメントとを含む融合分子を指す。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０１５／１１８１７５又はＷＯ２０１８／２０５９８５に記載されている融合分子の１つである。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０１５／１１８１７５の配列番号１の軽鎖及び配列番号３の重鎖を含み得る。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップはビントラフスプアルファである。別の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０１８／２０５９８５の表２に列挙された構築物の１つ、、例えば、その構築物９又は１５である。その他の実施形態において、ＷＯ２０１８／２０５９８５の配列番号１１の重鎖配列及び配列番号１２の軽鎖配列を有する抗体は、連結配列（Ｇ_４Ｓ）_ｘＧ（ｘは４～５である）を介して、ＷＯ２０１８／２０５９８５の配列番号１４又は配列番号１５のＴＧＦβＲＩＩ細胞外ドメイン配列に融合されている。別の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップはＳＨＲ１７０１である。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／００６５０９に記載されている融合分子の１つである。好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／００６５０９に記載されているＢｉ－ＰＬＢ－１、Ｂｉ－ＰＬＢ－２又はＢｉ－ＰＬＢ－１．２である。好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／００６５０９に記載されているＢｉ－ＰＬＢ－１．２である。好ましい実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／００６５０９に記載されている配列番号１２８及び配列番号９５を含む。

【0063】

「抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップ」という用語は、１）ＰＤ－１に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用及び／又はＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の相互作用に拮抗することができる抗体又はその抗原結合フラグメントと、２）ＴＧＦ－βに結合し、ＴＧＦ－βとＴＧＦβＲＩＩとの間の相互作用に拮抗することができるＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦβＲＩＩのフラグメントとを含む融合分子を指す。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５に記載されているＰＤ－１及びＴＧＦ－βの両方に結合する融合分子の１つであり、例えば、その図４に示される融合分子、実施例１に記載される融合分子（例えば、表２～９で特定される融合分子）又は表１６に特定される融合分子であり、特に、その配列番号１５又は配列番号２９６に対して少なくとも９０％同一である配列と、配列番号１６、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号２９４又は配列番号２９５に対して少なくとも９０％同一である配列とを含む融合タンパク質である。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号１６を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号１４３を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号１４４を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号１４５を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号２９４を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号１５及び配列番号２９５を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号１６を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号１４３を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号１４４を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号１４５を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号２９４を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／０１４２８５の配列番号２９６及び配列番号２９５を含む。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／００６５０９に記載されている融合分子の１つである。好ましい実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／００６５０９に記載されているＢｉ－ＰＢ－１、Ｂｉ－ＰＢ－２又はＢｉ－ＰＢ－１．２である。好ましい実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／００６５０９に記載されているＢｉ－ＰＢ－１．２である。好ましい実施形態において、抗ＰＤ－１／ＴＧＦβトラップは、ＷＯ２０２０／００６５０９に記載されている配列番号１０８及び配列番号９３を含む。

【0064】

「単離された」とは、分子、例えば、抗原結合タンパク質又は核酸が、天然で見られる環境から取り出されることを意味する。例えば、分子は、天然に通常存在する物質から精製され得る。例えば、サンプル中の分子の質量は、総質量の９５％であり得る。

【0065】

本明細書で使用される「発現ベクター」という用語は、目的の核酸配列がペプチド鎖、例えば、タンパク質として発現する細胞（例えば、真核細胞若しくは原核細胞）又は無細胞発現系に、目的の核酸を導入するために使用することができる単離された核酸を意味する。このような発現ベクターは、例えば、目的の核酸を含む、コスミド、プラスミド、ウイルス配列、トランスポゾン及び線状核酸であり得る。発現ベクターが細胞又は無細胞発現系（例えば、網状赤血球溶解液）に導入されると、目的の核酸によってコードされるタンパク質が、転写／翻訳機構によって生産される。本開示の範囲内にある発現ベクターは、真核生物又は原核生物の発現に必要なエレメントを備え、ウイルスプロモーター駆動ベクター（例えば、ＣＭＶプロモーター駆動ベクター、例えば、ｐｃＤＮＡ３．１、ｐＣＥＰ４及びそれらの誘導体）、バキュロウイルス発現ベクター、ショウジョウバエ発現ベクター及び哺乳類遺伝子プロモーター（例えば、ヒトＩｇ遺伝子プロモーター）によって駆動する発現ベクターを含む。その他の例には、原核生物発現ベクター、例えば、Ｔ７プロモーター駆動ベクター（例えば、ｐＥＴ４１）、ラクトースプロモーター駆動ベクター及びアラビノース遺伝子プロモーター駆動ベクターが含まれる。当業者であれば、その他の多くの適切な発現ベクター及び発現系を認識する。

【0066】

本明細書で使用される「組換え宿主細胞」という用語は、細胞への導入前に単離された目的の核酸配列を含む細胞を意味する。例えば、目的の核酸配列は、発現ベクター中に存在していてもよい。細胞は原核生物又は真核生物であってもよい。真核細胞の例としては、哺乳類細胞、例えば、ＣＯＳ－１細胞、ＣＯＳ－７細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ２１細胞、ＣＨＯ細胞、ＢＳＣ－１細胞、ＨｅｐＧ２細胞、６５３細胞、ＳＰ２／０細胞、ＮＳ０細胞、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞、黒色腫細胞、リンパ腫細胞又はそれらの任意の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましくは、真核細胞は、ＨＥＫ２９３細胞、ＮＳ０細胞、ＳＰ２／０細胞又はＣＨＯ細胞である。大腸菌は、典型的な原核細胞である。本開示による組換え細胞は、トランスフェクション、細胞融合、不死化又は当技術分野において周知のその他の方法により生成されてもよい。細胞にトランスフェクトされた目的の核酸配列（例えば、発現ベクター）は、細胞外染色体であり得、或いは、細胞の染色体に安定に組み込まれ得る。

【0067】

本明細書で使用される場合、「有効用量」という用語は、例えば研究者又は臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は医薬品の用量を意味する。さらに、「治療有効用量」という用語は、そのような用量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害若しくは副作用の改善された治療、治癒、予防若しくは改善をもたらす用量又は疾患若しくは障害の進行速度の低下をもたらす用量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するのに有効な用量をその範囲内に含む。治療有効用量及び治療レジメンは、一般に経験的に決定され、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状態、及び治療される疾患又は障害等の要因に依存し得る。そのような要因は担当医の管理範囲内である。

【0068】

本明細書で示されるいずれのタイプの範囲は、記載された特定の範囲内のすべての値及び特定の範囲の端点付近の値を含む。

【0069】

組合せ
本発明は、ＩＣＯＳ結合タンパク質、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦ－β阻害剤を含む組合せに関する。特に、本発明は、癌の治療、特にヒトにおいて癌の治療に使用するための、ＩＣＯＳ結合タンパク質と、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦβＲを含むポリペプチド、例えば、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを提供する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１結合タンパク質又はＰＤ－Ｌ１結合タンパク質である。したがって、いくつかの実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質である。一実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号２２及び配列番号２３を含む。一実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。一実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はＳＨＲ１７０１である。一実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、好ましくは、ＷＯ２０２０／００６５０９に記載されているＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、抗ＰＤ－１（ＩｇＧ１）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質であり、好ましくは、ＷＯ２０２０／０１４２８５又はＷＯ２０２０／００６５０９に記載されている抗ＰＤ－１（ＩｇＧ１）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質である。

【0070】

したがって、本発明の第１の態様によれば、癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質、ＰＤ－１阻害剤及びＴＧＦ－β阻害剤を含む組合せが提供される。

【0071】

一実施形態において、投与は、ＩＣＯＳ結合タンパク質、次いで、ＰＤ－１阻害剤、次いで、ＴＧＦ－β阻害剤の順序であり得る。別の実施形態において、投与は、ＩＣＯＳ結合タンパク質、次いで、ＴＧＦ－β阻害剤、次いで、ＰＤ－１阻害剤の順序であり得る。別の実施形態において、投与は、ＰＤ－１阻害剤、次いで、ＩＣＯＳ結合タンパク質、次いで、ＴＧＦ－β阻害剤の順序であり得る。別の実施形態において、投与は、ＰＤ－１阻害剤、次いで、ＴＧＦ－β阻害剤、次いで、ＩＣＯＳ結合タンパク質の順序であり得る。別の実施形態において、投与は、ＴＧＦ－β阻害剤、次いで、ＩＣＯＳ結合タンパク質、次いで、ＰＤ－１阻害剤の順序であり得る。別の実施形態において、投与は、ＴＧＦ－β阻害剤、次いで、ＰＤ－１阻害剤、次いで、ＩＣＯＳ結合タンパク質の順序であり得る。

【0072】

さらなる態様では、癌の治療における使用のための、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質及び（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む組合せが提供される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はＰＤ－１結合タンパク質である。別の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はＰＤ－Ｌ１結合タンパク質である。

【0073】

一実施形態において、投与は、ＩＣＯＳ結合タンパク質、次いで、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドの順序であり得る。別の実施形態において、投与は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド、次いで、ＩＣＯＳ結合タンパク質の順序であり得る。

【0074】

さらなる態様では、癌の治療における使用のための（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び（ｉｉ）抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む組合せが提供される。したがって、いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は抗ＰＤ－１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は抗ＰＤ－１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質である。一実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、（ａ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメント；及び（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含む。

【0075】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、（ａ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメント；及び（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、（ａ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメント；及び（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含み、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質である。別の実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、（ａ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメント；及び（ｂ）抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含み、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、抗ＰＤ－１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質である。

【0076】

一実施形態において、投与は、ＩＣＯＳ結合タンパク質、次いで、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の順序であり得る。別の実施形態において、投与は、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、次いで、ＩＣＯＳ結合タンパク質の順序であり得る。

【0077】

一実施形態において、投与は、ＩＣＯＳ結合タンパク質、次いで、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の順序であり得る。別の実施形態において、投与は、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、次いで、ＩＣＯＳ結合タンパク質の順序であり得る。

【0078】

さらなる態様において、癌の治療における使用のための、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む組合せであって、ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含み、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、組合せが提供される。

【0079】

別の態様において、癌の治療における使用のための、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む組合せであって、ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列とを含み、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列と、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、組合せが提供される。

【0080】

別の態様において、癌の治療における使用のための、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む組合せであって、ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列とを含み、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列と、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列とを含む、組合せが提供される。

【0081】

別の態様において、ヒトにおいて癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質であって、ＩＣＯＳ結合タンパク質が、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と組み合わされて投与され、ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含み、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１と、配列番号１４のＣＤＲＨ２と、配列番号１５のＣＤＲＨ３と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む、ＩＣＯＳ結合タンパク質が提供される。

【0082】

別の態様において、癌の治療に使用するための抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質であって、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、ＩＣＯＳ結合タンパク質と組み合わされて投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が、（ｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｉｉ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含む、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が提供される。

【0083】

本明細書に記載される本発明の「組合せ」という用語は、少なくとも２種の治療剤（すなわち、抗原結合タンパク質又は阻害剤）を指す。「組合せ」への言及は、２種の治療剤が同時に（すなわち、同時に）（concurrently (i.e. simultaneously)）又は逐次に投与される実施形態を含むことが理解される。したがって、本発明の組合せの別個の治療剤及びそのような治療剤を含む医薬組成物は、一緒に又は別個に投与され得る。別個に投与される場合、これは同時に又は任意の順序で逐次に（同じ又は異なる投与経路によって）行ってもよい。好ましい実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、最初に投与される。このような逐次投与は、時間的に近い場合もあれば、時間的に離れている場合もある。本発明の治療剤又はその薬学的に許容可能な塩及び追加の治療有効成分の用量と、投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択される。

【0084】

本発明の組合せの投与は、単一の治療剤単独の別個の投与と比較した場合に、それらの組合せが以下の特性：ｉ）最も活性の高い単剤よりも大きな抗癌作用、ｉｉ）相乗的若しくは極めて相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルの低減とともに、抗癌活性の増強を示す投与プロトコル、ｉｖ）毒性作用プロファイルの低減、ｖ）治療域の増大、及び／又はｖｉ）治療剤の一方若しくは両方のバイオアベイラビリティの増大の改善のうちの１又は２以上をもたらし得るという点で別個の治療剤よりも有利であり得る。

【0085】

一実施形態において、組合せにおける各結合タンパク質は、その固有の医薬組成物として個々に処方され、これらの医薬組成物のそれぞれが癌を治療するために投与される。本実施形態において、これらの医薬組成物のそれぞれは、同じ又は異なる担体、希釈剤又は賦形剤を有し得る。例えば、一実施形態において、第１の医薬組成物は、ＩＣＯＳ結合タンパク質を含み、第２の医薬組成物は、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含み、第１及び第２の医薬組成物は両方とも癌を治療するために投与される。

【0086】

一実施形態において、組合せにおける各結合タンパク質は、一緒に単一の医薬組成物に調合され、癌を治療するために投与される。例えば、一実施形態において、単一の医薬組成物は、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の両方を含み、癌を治療するために単一の医薬組成物として投与される。

【0087】

ＩＣＯＳに結合する抗原結合タンパク質及び抗体
本発明の態様又は実施形態のいずれかにおけるＩＣＯＳに対する薬剤は、ＩＣＯＳに特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳに対するｍＡｂは、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖフラグメントからなる群から選択され得る。

【0088】

本明細書で使用される「ＩＣＯＳ」は、任意の誘導性Ｔ細胞補助刺激タンパク質を意味する。ＩＣＯＳの別称には、ＡＩＬＩＭ；ＣＤ２７８；ＣＶＩＤ１、ＪＴＴ－１、ＪＴＴ－２、ＭＧＣ３９８５０又は８Ｆ４が含まれる。ＩＣＯＳは、活性化Ｔ細胞で発現されるＣＤ２８スーパーファミリー補助刺激分子である。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ－４細胞表面受容体ファミリーに属する。このタンパク質はホモ二量体を形成し、細胞間シグナル伝達、免疫応答及び細胞増殖制御に重要な役割を果たす。ヒトＩＣＯＳ（アイソフーム２）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｙ６Ｗ８－２）のアミノ酸配列を配列番号１１として以下に示す。

【0089】

ＭＫＳＧＬＷＹＦＦＬＦＣＬＲＩＫＶＬＴＧＥＩＮＧＳＡＮＹＥＭＦＩＦＨＮＧＧＶＱＩＬＣＫＹＰＤＩＶＱＱＦＫＭＱＬＬＫＧＧＱＩＬＣＤＬＴＫＴＫＧＳＧＮＴＶＳＩＫＳＬＫＦＣＨＳＱＬＳＮＮＳＶＳＦＦＬＹＮＬＤＨＳＨＡＮＹＹＦＣＮＬＳＩＦＤＰＰＰＦＫＶＴＬＴＧＧＹＬＨＩＹＥＳＱＬＣＣＱＬＫＦＷＬＰＩＧＣＡＡＦＶＶＶＣＩＬＧＣＩＬＩＣＷＬＴＫＫＭ（配列番号１１）

【0090】

ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム１）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｙ６Ｗ８－１）のアミノ酸配列を配列番号１２として以下に示す。

【0091】

ＭＫＳＧＬＷＹＦＦＬＦＣＬＲＩＫＶＬＴＧＥＩＮＧＳＡＮＹＥＭＦＩＦＨＮＧＧＶＱＩＬＣＫＹＰＤＩＶＱＱＦＫＭＱＬＬＫＧＧＱＩＬＣＤＬＴＫＴＫＧＳＧＮＴＶＳＩＫＳＬＫＦＣＨＳＱＬＳＮＮＳＶＳＦＦＬＹＮＬＤＨＳＨＡＮＹＹＦＣＮＬＳＩＦＤＰＰＰＦＫＶＴＬＴＧＧＹＬＨＩＹＥＳＱＬＣＣＱＬＫＦＷＬＰＩＧＣＡＡＦＶＶＶＣＩＬＧＣＩＬＩＣＷＬＴＫＫＫＹＳＳＳＶＨＤＰＮＧＥＹＭＦＭＲＡＶＮＴＡＫＫＳＲＬＴＤＶＴＬ（配列番号１２）

【0092】

ＩＣＯＳの活性化は、ＩＣＯＳ－Ｌ（Ｂ７ＲＰ－１／Ｂ７－Ｈ２）による結合を介して生じる。Ｂ７－１又はＢ７－２（ＣＤ２８及びＣＴＬＡ４のリガンド）のいずれも、ＩＣＯＳと結合せず、ＩＣＯＳを活性化しない。しかしながら、ＩＣＯＳ－Ｌは、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ－４のいずれにも弱く結合することが示されている(Yao et al. “B7-H2 is a costimulatory ligand for CD28 in human”, Immunity, 34(5); 729-40 (2011))。ＩＣＯＳの発現は、Ｔ細胞に限定されていると考えられている。ＩＣＯＳの発現レベルは、Ｔ細胞のサブセット及びＴ細胞の活性化状態が異なれば異なる。ＩＣＯＳの発現は、休止中のＴＨ１７、Ｔ濾胞性ヘルパー（ＴＦＨ）及び制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞で示されているが、ＣＤ２８とは異なり、ナイーブＴ_Ｈ１及びＴ_Ｈ２エフェクターＴ細胞集団での発現は高くない（Paulos et al. “The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells”, Sci Transl Med, 2(55); 55ra78 (2010)）。ＩＣＯＳの発現は、ＴＣＲの会合を介した活性化の後にＣＤ４＋及びＣＤ８＋エフェクターＴ細胞において強く誘導される（Wakamatsu et al. “Convergent and divergent effects of costimulatory molecules in conventional and regulatory CD4+ T cells”, Proc Natl Acad Sci USA, 110(3); 1023-8 (2013)）。ＩＣＯＳ受容体を介した補助刺激シグナル伝達は、同時にＴＣＲ活性化シグナルを受けているＴ細胞のみに起こる（Sharpe AH and Freeman GJ. “The B7-CD28 Superfamily”, Nat. Rev Immunol, 2(2); 116-26 (2002)）。活性化された抗原特異的Ｔ細胞において、ＩＣＯＳは、Ｔ_Ｈ１及びＴ_Ｈ２の両方のサイトカイン、例えば、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１３及びその他の産生を調節する。ＩＣＯＳはまた、ＣＤ２８よりも程度は小さくとも、エフェクターＴ細胞の増殖も刺激する（Sharpe AH and Freeman GJ. “The B7-CD28 Superfamily”, Nat. Rev Immunol, 2(2); 116-26 (2002)）。

【0093】

「ＩＣＯＳに対する薬剤」とは、ＩＣＯＳに結合し得る任意の化学的な化合物又は生体分子を意味する。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳに対する薬剤は、ＩＣＯＳ結合タンパク質である。その他のいくつかの実施形態において、ＩＣＯＳに対する薬剤は、ＩＣＯＳアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、アゴニスト性ＩＣＯＳ結合タンパク質である。

【0094】

本明細書で使用される「ＩＣＯＳ結合タンパク質」という用語は、ＩＣＯＳに結合するタンパク質（例えば、抗体）若しくはその抗体結合フラグメント、又はＩＣＯＳに結合することができる抗体と同様に機能する操作された分子を指す。一実施形態において抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの場合において、ＩＣＯＳはヒトＩＣＯＳである。「ＩＣＯＳ結合タンパク質」という用語は、「ＩＣＯＳ結合薬」、「ＩＣＯＳ抗原結合タンパク質」又は「ＩＣＯＳ抗原結合薬」と交換可能に使用され得る。したがって、当技術分野で理解されるように、抗ＩＣＯＳ抗体及び／又はＩＣＯＳ抗原結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質とみなされる。この定義には、天然の同族リガンド又は受容体は含まれない。ＩＣＯＳ結合タンパク質、特に抗ＩＣＯＳ抗体への言及には、抗原結合部分又はそのフラグメントが含まれる。本明細書で使用される場合、ＩＣＯＳ結合タンパク質の「抗原結合部分」は、抗原結合抗体フラグメントを含むがこれに限定されない、ＩＣＯＳに結合することができるＩＣＯＳ結合タンパク質の部分を含む。

【0095】

一実施形態において、本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、以下のＣＤＲ：
ＣＤＲＨ１：ＤＹＡＭＨ（配列番号１）
ＣＤＲＨ２：ＬＩＳＩＹＳＤＨＴＮＹＮＱＫＦＱＧ（配列番号２）
ＣＤＲＨ３：ＮＮＹＧＮＹＧＷＹＦＤＶ（配列番号３）
ＣＤＲＬ１：ＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）
ＣＤＲＬ２：ＤＴＳＫＬＡＳ（配列番号５）
ＣＤＲＬ３：ＦＱＧＳＧＹＰＹＴ（配列番号６）
のいずれか１つ又は組合せを含む。

【0096】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のアミノ酸配列に対して１個又は２個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）を含む。

【0097】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号２に記載のアミノ酸配列に対して５個以下、例えば、４個以下、３個以下、２個以下又は１個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）を含む。さらなる実施形態において、ＣＤＲＨ２は、配列番号２に記載のアミノ酸配列に対して１個又は２個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。

【0098】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号３に記載のアミノ酸配列に対して１個又は２個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）を含む。

【0099】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４に記載のアミノ酸配列に対して３個以下、例えば、１個又は２個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）を含む。

【0100】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号５に記載のアミノ酸配列に対して１個又は２個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）を含む。

【0101】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号６に記載のアミノ酸配列に対して３個以下、例えば、１個又は２個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を含む。

【0102】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のアミノ酸配列に対して最大１個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のアミノ酸配列に対して最大５個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のアミノ酸配列に対して最大１個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のアミノ酸配列に対して最大３個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のアミノ酸配列に対して最大１個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２；及び／又は配列番号６に記載のアミノ酸配列に対して最大３個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。

【0103】

本発明の一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域にＣＤＲＨ１（配列番号１）、ＣＤＲＨ２（配列番号２）及びＣＤＲＨ３（配列番号３）を含む。配列番号７に記載のヒト化重鎖可変領域を含む本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質を「Ｈ２」と呼称する。いくつかの実施形態において、本発明の抗ＩＣＯＳ抗体は、配列番号７に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。好適には、本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に対して約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％又は約１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含み得る。

【0104】

ヒト化重鎖（Ｖ_Ｈ）可変領域（Ｈ２）：

【0105】

【化1】

【0106】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（「Ｖ_Ｈ」）を含む。一実施形態において、Ｖ_Ｈは、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも１個のアミノ酸変化、例えば、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して１～５個、例えば１～３個、特に最大２個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。

【0107】

本発明の一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域にＣＤＲＬ１（配列番号４）、ＣＤＲＬ２（配列番号５）及びＣＤＲＬ３（配列番号６）を含む。配列番号８に記載のヒト化軽鎖可変領域を含む本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、「Ｌ５」として指定されている。したがって、配列番号７の重鎖可変領域及び配列番号８の軽鎖可変領域を含む本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質を、本明細書においてＨ２Ｌ５と呼称する場合がある。

【0108】

いくつかの実施形態において、本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。好適には、本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号８に対して約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％又は約１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み得る。

【0109】

ヒト化軽鎖（Ｖ_Ｌ）可変領域（Ｌ５）：

【0110】

【化2】

【0111】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（「Ｖ_Ｌ」）を含む。一実施形態において、Ｖ_Ｌは、配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも１個のアミノ酸変化、例えば、配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して１～５個、例えば１～３個、特に最大２個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。

【0112】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｈと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｌとを含む。

【0113】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌとを含む。

【0114】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶ_Ｌとを含む。

【0115】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は少なくとも１００％の配列同一性を有する重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列を含むヒト化モノクローナル抗体である。

【0116】

ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＬＩＳＩＹＳＤＨＴＮＹＮＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＮＮＹＧＮＹＧＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号９）

【0117】

一実施形態において、ＨＣは、配列番号９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも１個のアミノ酸変化、例えば、配列番号９に記載のアミノ酸配列に対して１～１０個、例えば１～７個、特に最大６個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態において、ＨＣは、配列番号９に記載のアミノ酸配列に対して、１個、２個、３個、４個、５個、６個又は７個のアミノ酸変化を含む。

【0118】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は少なくとも１００％の配列同一性を有する軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列を含むヒト化モノクローナル抗体である。

【0119】

ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＦＱＧＳＧＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）

【0120】

一実施形態において、ＬＣは、配列番号１０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも１個のアミノ酸変化、例えば、配列番号１０に記載のアミノ酸配列に対して１～１０個、例えば１～５個、特に最大３個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態において、ＬＣは、配列番号１０に記載のアミノ酸配列に対して、１個、２個又は３個のアミノ酸変化を含む。

【0121】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣと、配列番号１０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣとを含む。したがって、この抗体は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖及び／又は配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖を有する抗体である。

【0122】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む。

【0123】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号９の重鎖配列と、配列番号１０の軽鎖配列とを含む。

【0124】

一実施形態において、ＡＤＣＣ及び／又は補体活性化機能若しくはエフェクター機能が低下した重鎖定常領域を含むＩＣＯＳ結合タンパク質が提供される。そのような一実施形態において、重鎖定常領域は、ＩｇＧ２若しくはＩｇＧ４アイソタイプの天然に無効化された定常領域又は変異ＩｇＧ１定常領域を含み得る。

【0125】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、アミノ酸置換Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ又はその機能的同等物を含むＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、Ｓ２２９Ｐ及びＬ２３６Ｅ置換を含むＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む。そのような実施形態は、ＩｇＧ４ＰＥという表示を有する場合がある。したがって、重鎖可変領域Ｈ２及び軽鎖可変領域Ｌ５並びにＩｇＧ４ＰＥ Ｆｃ領域を有するＩＣＯＳ結合タンパク質を、Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ又は同義的にＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥと呼称する場合がある。

【0126】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質はフェラジリマブである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質はＨ２Ｌ５である。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質はＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥである。Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥは、配列番号１～６に示されるＣＤＲ配列を含み、それぞれ配列番号７及び配列番号８に示される可変重鎖配列及び可変軽鎖配列を含み、それぞれ配列番号９及び配列番号１０に示される重鎖配列及び軽鎖配列を含む。

【0127】

ＩＣＯＳに対する抗体及び疾患の治療に使用する方法は、例えば、ＷＯ２０１２／１３１００４、ＵＳ２０１１／０２４３９２９及びＵＳ２０１６／０２１５０５９に記載されている。ＵＳ２０１６／０２１５０５９は、参照により本明細書に組み込まれる。ヒトＩＣＯＳに対するアゴニスト活性を有するマウス抗体のＣＤＲは、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５７３５（ＷＯ２０１２／１３１００４）に示されている。ＩＣＯＳに対する抗体はまた、ＷＯ２００８／１３７９１５、ＷＯ２０１０／０５６８０４、ＥＰ１３７４９０２、ＥＰ１３７４９０１及びＥＰ１１２５５８５にも記載されている。ＩＣＯＳに対するアゴニスト抗体又はアゴニスト性ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＷＯ２０１２／１３００４、ＷＯ２０１４／０３３３２７、ＷＯ２０１６／１２０７８９、ＵＳ２０１６／０２１５０５９及びＵＳ２０１６／０３０４６１０に記載されている。ＵＳ２０１６／０３０４６１０における例示的な抗体には、３７Ａ１０Ｓ７１３が含まれる。３７Ａ１０Ｓ７１３の配列を配列番号３１～３８として以下に示す。

【0128】

３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＤＹＷＭＤ（配列番号３１）
３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ２：ＮＩＤＥＤＧＳＩＴＥＹＳＰＦＶＫＧ（配列番号３２）
３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ３：ＷＧＲＦＧＦＤＳ（配列番号３３）
３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ１：ＫＳＳＱＳＬＬＳＧＳＦＮＹＬＴ（配列番号３４）
３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ２：ＹＡＳＴＲＨＴ（配列番号３５）
３７Ａ１０Ｓ７１３ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ３：ＨＨＨＹＮＡＰＰＴ（配列番号３６）

【0129】

３７Ａ１０Ｓ７１３ 重鎖可変領域：

【0130】

【化3】

【0131】

３７Ａ１０Ｓ７１３ 軽鎖可変領域：

【0132】

【化4】

【0133】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質はボプラテリマブである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質はＪＴＸ－２０１１である。

【0134】

ＵＳ２０１８／０２８９７９０における例示的な抗体には、ＩＣＯＳ．３３ ＩｇＧ１ｆ Ｓ２６７Ｅが含まれる。ＩＣＯＳ．３３ ＩｇＧ１ｆ Ｓ２６７Ｅの配列を配列番号３９～４０として以下に示す。

【0135】

ＩＣＯＳ．３３ ＩｇＧｌｆ Ｓ２６７Ｅ 重鎖可変ドメイン：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＹＦＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＤＴＫＳＦＮＹＡＴＹＹＳＤＬＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＡＴＩＡＶＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３９）

【0136】

ＩＣＯＳ．３３ ＩｇＧｌｆ Ｓ２６７Ｅ 軽鎖可変ドメイン：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＮＬＬＡＥＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＹＮＹＲＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ（配列番号４０）

【0137】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質はＢＭＳ－９８６２２６である。

【0138】

ＷＯ２０１８／０２９４７４における例示的な抗体には、ＳＴＩＭ００３が含まれる。ＳＴＩＭ００３の配列を配列番号４１～４２として以下に示す。

【0139】

ＳＴＩＭ００３ 重鎖可変ドメイン：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＲＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＶＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＮＷＮＧＧＤＴＤＹＳＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＤＦＹＧＳＧＳＹＹＨＶＰＦＤＹＷＧＱＧＩＬＶＴＶＳＳ（配列番号４１）

【0140】

ＳＴＩＭ００３ 軽鎖可変ドメイン：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＲＳＹＬＡＷＹＱＱＫＲＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＤＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＨＱＹＤＭＳＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ（配列番号４２）

【0141】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質はＫＹ－１０４４である。

【0142】

ＷＯ２０１８／０４５１１０における例示的な抗体には、ＸＥＮＰ２３１０４が含まれる。ＸＥＮＰ２３１０４のＩＣＯＳ結合Ｆａｂ側（［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０）の配列を配列番号４３～５０として以下に示す。

【0143】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ 重鎖可変ドメイン：

【0144】

【化5】

【0145】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ１：
ＧＹＹＭＨ（配列番号４４）

【0146】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ２：
ＷＩＮＰＨＳＧＥＴＩＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号４５）

【0147】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｈ ＣＤＲ３：
ＴＹＹＹＤＴＳＧＹＹＨＤＡＦＤＶ（配列番号４６）

【0148】

ＸＥＮＰ２３１０４ ［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ 軽鎖可変ドメイン：

【0149】

【化6】

【0150】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ１：
ＲＡＳＱＧＩＳＲＬＬＡ（配列番号４８）

【0151】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ１：
ＲＡＳＱＧＩＳＲＬＬＡ（配列番号４９）

【0152】

ＸＥＮＰ２３１０４［ＩＣＯＳ］＿Ｈ０．６６＿Ｌ０ Ｖ_Ｌ ＣＤＲ３：
ＱＱＡＮＳＦＰＷＴ（配列番号５０）

【0153】

本明細書で使用される場合、「ＩＣＯＳ－Ｌ」及び「ＩＣＯＳリガンド」は、交換可能に使用され、ヒトＩＣＯＳの膜結合型天然リガンドを指す。ＩＣＯＳリガンドは、ヒトにおいてＩＣＯＳＬＧ遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＩＣＯＳＬＧはまた、ＣＤ２７５（分化抗原群２７５）とも呼称されている。ＩＣＯＳ－Ｌの別称には、Ｂ７ＲＰ－１及びＢ７－Ｈ２が含まれる。

【0154】

ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ 融合タンパク質
本発明は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド、例えば、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、好ましくは、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ１）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質又は抗ＰＤ－１（ＩｇＧ１）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質を含む組合せに関する。

【0155】

本発明は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント）と、ＴＧＦβＲ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含むポリペプチド（例えば、ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメント、例えば、可溶性フラグメント）を含む組合せを特徴とする。

【0156】

したがって、本発明は、（ａ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦβに結合可能なそのフラグメント（例えば、可溶性フラグメント）；及び（ｂ）ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント（例えば、本明細書に記載のＰＤ－Ｌ１抗体又は抗体フラグメントのいずれか）を含む融合タンパク質を含む組合せを特徴とする。

【0157】

本発明の態様又は実施形態のいずれかにおけるポリペプチド及び融合タンパク質は、好ましくは、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＰＤ－１結合タンパク質）に係留されている（tethered）可溶性サイトカイン受容体であるＴＧＦβＲを含む。いくつかの実施形態において、ＴＧＦβＲはＴＧＦβＲＩＩ（ＴＧＦβＲ２とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質（例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合フラグメント）である。その他の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１結合タンパク質（例えば、ＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合フラグメント）である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１結合タンパク質は、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態において、ｍＡｂは、ヒトＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１に特異的に結合する。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。さらなる実施形態において、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１結合タンパク質は、免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体、特にＩｇＧ４ヒト化モノクローナル抗体である。抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ及びＦｖフラグメントからなる群から選択され得る。

【0158】

プログラム細胞死Ｉ（ＰＤ－１）／ＰＤ－Ｌ１軸は、腫瘍免疫回避の重要なメカニズムである。抗原を慢性的に感知するエフェクターＴ細胞は、ＰＤ－１発現によって特徴付けられる疲弊した表現型（腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を上方制御することによって関与する状態）となる。さらに、腫瘍微小環境において、骨髄細胞、マクロファージ、実質細胞及びＴ細胞がＰＤ－Ｌ１を上方制御する。この軸を遮断すると、これらのＴ細胞のエフェクター機能が回復する。抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、ＴＧＦ－β（１、２及び３のアイソフォーム）にも結合する。ＴＧＦ－βは、細胞、例えば、アポトーシスを起こした好中球、骨髄由来サプレッサー細胞、Ｔ細胞及び腫瘍細胞によって腫瘍微小環境で生産される抑制性サイトカインである。可溶性ＴＧＦβＲＩＩによるＴＧＦ－βの阻害は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍効果の増加が関係する形で悪性中皮腫を減少させた。活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＴｒｅｇ細胞によって生産されるＴＧＦ－β１の欠如は、腫瘍増殖を阻害し、マウスを自然発生的な癌から保護することが示されている。したがって、ＴＧＦ－βは腫瘍免疫回避に重要であると考えられている。

【0159】

ＴＧＦ－βは、正常な上皮細胞に対して上皮細胞ホメオスタシスの制御因子として機能して成長阻害効果を有し、発癌初期の腫瘍抑制因子として作用する。腫瘍が悪性に進行するにつれて、腫瘍に対するＴＧＦ－βの成長阻害効果は、１又は２以上のＴＧＦ－β経路シグナル伝達コンポーネントの変異又は発癌性の再プログラミングによって消失する。ＴＧＦ－β阻害に対する感受性が消失すると、腫瘍は高レベルのＴＧＦ－βを生産し続け、これが腫瘍の増殖を促進する。ＴＧＦ－βサイトカインは、腫瘍ステージに相関して、様々な癌種で過剰発現している。腫瘍微小環境内の多くの種類の細胞、例えば、腫瘍細胞自体、未熟骨髄細胞、制御性Ｔ細胞及び間質線維芽細胞が、ＴＧＦ－βを生産し、これらの細胞は、細胞外マトリックスにＴＧＦ－βの大きなリザーバーを集合的に生成する。ＴＧＦ－βシグナル伝達は、転移を促進し、血管新生を刺激し、抗腫瘍自然免疫及び抗腫瘍獲得免疫を抑制することにより、腫瘍の進行に寄与する。広範な免疫抑制因子として、ＴＧＦ－βは活性化細胞傷害性Ｔ細胞及びＮＫ細胞のエフェクター機能を直接的に下方制御し、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞からの免疫抑制性の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）表現型への分化を強力に誘導する。さらに、ＴＧＦ－βは、マクロファージ及び好中球を、免疫抑制性サイトカインの生産に関わる創傷治癒表現型に極性化させる。治療戦略として、ＴＧＦ－β活性の中和は、効果的な抗腫瘍免疫を回復させ、転移を阻止し、血管新生を阻害することにより、腫瘍増殖を制御する可能性を有する。

【0160】

これらの経路、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１、及びＴＧＦ－βを組み合わせることは、抗腫瘍アプローチとして魅力的である。ＰＤ－１及びＴＧＦ－βの同時遮断は、炎症誘発性サイトカインを回復させることができる。抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップは、例えば、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体の各重鎖のＣ末端に、グリシン／セリンリンカーを介して共有結合したヒトＴＧＦ－β受容体ＴＧＦβＲＩＩの細胞外ドメインを含む。応答が明らかであるが、効果のサイズを増強する余地があるＰＤ－１／ＰＤ－ＬＩクラスの新たな状況を考えると、相補的な免疫調節ステップを同時標的化することで腫瘍応答が改善されることが想定される。ＴＧＦ－β－１、２及び３を標的とするモノクローナル抗体である同様のＴＧＦ標的薬であるフレソリムマブは、黒色腫を有する対象において第Ｉ相試験で腫瘍応答の初期の証拠を示した。

【0161】

本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１に対する薬剤」又は「ＰＤＬ１に対する薬剤」は、ＰＤ－Ｌ１に結合し得る任意の化学的な化合物又は生体分子を意味する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１に対する薬剤は、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質である。

【0162】

本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質」又は「ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質」という用語は、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる抗体及びその他のタンパク質コンストラクト、例えば、ドメインを指す。いくつかの場合において、ＰＤ－Ｌ１はヒトＰＤ－Ｌ１である。「ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質」という用語は、「ＰＤ－Ｌ１結合薬」、「ＰＤ－Ｌ１抗原結合タンパク質」又は「ＰＤ－Ｌ１抗原結合薬」と交換可能に使用され得る。したがって、当技術分野で理解されるように、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び／又はＰＤ－Ｌ１抗原結合タンパク質は、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質とみなされる。この定義には、天然の同族リガンドは含まれない。ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質への言及には、抗原結合部分又はそのフラグメントが含まれる。本明細書で使用される場合、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質の「抗原結合部分」は、抗原結合抗体フラグメントを含むがこれに限定されない、ＰＤ－Ｌ１に結合することができるＰＤ－Ｌ１結合タンパク質の部分を含む。

【0163】

本明細書で使用される場合、「ＰＤ－１に対する薬剤」又は「ＰＤ１に対する薬剤」は、ＰＤ－１に結合し得る任意の化学的な化合物又は生体分子を意味する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１に対する薬剤は、ＰＤＬ１結合タンパク質である。

【0164】

本明細書で使用される「ＰＤ－１結合タンパク質」又は「ＰＤ１結合タンパク質」という用語は、ＰＤ－１に結合することができる抗体及びその他のタンパク質コンストラクト、例えば、ドメインを指す。いくつかの場合において、ＰＤ－１はヒトＰＤ－１である。「ＰＤ－１結合タンパク質」という用語は、「ＰＤ－１結合薬」、「ＰＤ－１抗原結合タンパク質」又は「ＰＤ－１抗原結合薬」と交換可能に使用され得る。したがって、当技術分野で理解されるように、抗ＰＤ－１抗体及び／又はＰＤ－１抗原結合タンパク質は、ＰＤ－１結合タンパク質とみなされる。この定義には、天然の同族リガンドは含まれない。ＰＤ－１結合タンパク質への言及には、抗原結合部分又はそのフラグメントが含まれる。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１結合タンパク質の「抗原結合部分」は、抗原結合抗体フラグメントを含むがこれに限定されない、ＰＤ－１に結合することができるＰＤ－１結合タンパク質の部分を含む。

【0165】

一実施形態において、本発明のＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、以下のＣＤＲ：
ＣＤＲＨ１：ＳＹＩＭＭ（配列番号１３）
ＣＤＲＨ２：ＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧ（配列番号１４）
ＣＤＲＨ３：ＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹ（配列番号１５）
ＣＤＲＬ１：ＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳ（配列番号１６）
ＣＤＲＬ２：ＤＶＳＮＲＰＳ（配列番号１７）
ＣＤＲＬ３：ＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶ（配列番号１８）
のいずれか１つ又は組合せを含む。

【0166】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１３に記載のアミノ酸配列に対して１個又は２個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）を含む。

【0167】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１４に記載のアミノ酸配列に対して５個以下、例えば、４個以下、３個以下、２個以下又は１個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）を含む。さらなる実施形態において、ＣＤＲＨ２は、配列番号１４に記載のアミノ酸配列に対して１個又は２個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。

【0168】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１５に記載のアミノ酸配列に対して１個又は２個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）を含む。

【0169】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１６に記載のアミノ酸配列に対して３個以下、例えば、１個又は２個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）を含む。

【0170】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１７に記載のアミノ酸配列に対して１個又は２個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）を含む。

【0171】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１８に記載のアミノ酸配列に対して３個以下、例えば、１個又は２個のアミノ酸変化（「ＣＤＲバリアント」）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を含む。特定の実施形態において、ＣＤＲＬ３は、配列番号１８に記載のアミノ酸配列に対して１個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。

【0172】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１３に記載のアミノ酸配列に対して最大１個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１；配列番号１４に記載のアミノ酸配列に対して最大５個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２；配列番号１５に記載のアミノ酸配列に対して最大１個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３；配列番号１６に記載のアミノ酸配列に対して最大３個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１；配列番号１７に記載のアミノ酸配列に対して最大１個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２；及び／又は配列番号１８に記載のアミノ酸配列に対して最大３個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。

【0173】

本発明の一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域にＣＤＲＨ１（配列番号１３）、ＣＤＲＨ２（配列番号１４）及びＣＤＲＨ３（配列番号１５）を含む。いくつかの実施形態において、本発明のＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む。好適には、本発明のＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１９に対して約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％又は約１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域を含み得る。

【0174】

ＰＤ－Ｌ１重鎖（Ｖ_Ｈ）可変領域：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１９）

【0175】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（「Ｖ_Ｈ」）を含む。一実施形態において、Ｖ_Ｈは、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも１個のアミノ酸変化、例えば、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して１～５個、例えば１～３個、特に最大２個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。

【0176】

本発明の一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域にＣＤＲＬ１（配列番号１６）、ＣＤＲＬ２（配列番号１７）及びＣＤＲＬ３（配列番号１８）を含む。一実施形態において、本発明のＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１９の重鎖可変領域と、配列番号２０の軽鎖可変領域とを含む。

【0177】

いくつかの実施形態において、本発明のＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む。好適には、本発明のＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号２０に対して約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％又は約１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み得る。

【0178】

ＰＤ－Ｌ１軽鎖（Ｖ_Ｌ）可変領域：
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬ（配列番号２０）

【0179】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（「Ｖ_Ｌ」）を含む。一実施形態において、Ｖ_Ｌは、配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも１個のアミノ酸変化、例えば、配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して１～５個、例えば１～３個、特に最大２個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。

【0180】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶ_Ｌとを含む。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるＶ_Ｈ及び／又は配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一であるＶ_Ｌを含む。

【0181】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｈと、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を有するＶ_Ｌとを含む。

【0182】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は少なくとも１００％の配列同一性を有する重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。

【0183】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２１）

【0184】

一実施形態において、ＨＣは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも１個のアミノ酸変化、例えば、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に対して１～１０個、例えば１～７個、特に最大６個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態において、ＨＣは、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に対して、１個、２個、３個、４個、５個、６個又は７個のアミノ酸変化を含む。

【0185】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号２２に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は少なくとも１００％の配列同一性を有する軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である。

【0186】

ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号２２）

【0187】

一実施形態において、ＬＣは、配列番号２２に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも１個のアミノ酸変化、例えば、配列番号２２に記載のアミノ酸配列に対して１～１０個、例えば１～５個、特に最大３個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態において、ＬＣは、配列番号２２に記載のアミノ酸配列に対して、１個、２個又は３個のアミノ酸変化を含む。

【0188】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣと、配列番号２２に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣとを含む。したがって、この抗体は、配列番号２１の重鎖アミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖及び／又は配列番号２２の軽鎖アミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖を有する抗体である。

【0189】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む。

【0190】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号２１の重鎖配列と配列番号２２の軽鎖配列とを含む。

【0191】

したがって、いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0192】

ＰＤ－Ｌ１は、Ｂ７ファミリーのメンバーであり、多くの細胞種、例えば、ＡＰＣ及び活性化Ｔ細胞で発現している（Yamazaki et al. (2002) J. Immunol. 169:5538）。ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方に結合する。ＰＤ－Ｌ１によるＴ細胞発現Ｂ７－１の結合及びＢ７－１によるＴ細胞発現ＰＤ－Ｌ１の結合の両方が、Ｔ細胞阻害をもたらす（Butte et al. (2007) Immunity 27:111）。その他のＢ７ファミリーのメンバーと同様に、ＰＤ－Ｌ１もまた、Ｔ細胞に補助刺激シグナルを提供することができるという証拠も存在する（Subudhi et al. (2004) J. Clin. Invest. 113:694; Tamura et al. (2001) Blood 97:1809）。ＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１（ヒトＰＤ－Ｌ１ ｃＤＮＡは、ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＡＦ２３３５１６により示される塩基配列から構成され、マウスＰＤ－Ｌ１ ｃＤＮＡは、ＮＭ．ｓｕｂ．－－０２１８９３により示される塩基配列から構成される。）は、いわゆる抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、活性化単球及び樹状細胞に発現している（Journal of Experimental Medicine (2000), vol. 19, issue 7, p 1027-1034）。これらの細胞は、様々な免疫誘導シグナルをＴリンパ球に誘導する相互作用分子を提示し、ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１による阻害シグナルを誘導するこれらの分子の１つである。ＰＤ－Ｌ１リガンド刺激により、ＰＤ－１発現Ｔリンパ球の活性化（細胞増殖及び様々なサイトカイン産生誘導）が抑制されることが明らかになっている。ＰＤ－Ｌ１の発現は、免疫担当細胞だけでなく、ある種の腫瘍細胞株（単球性白血病由来細胞株、マスト細胞由来細胞株、肝癌由来細胞株、神経芽細胞由来細胞株、乳癌由来細胞株）でも確認されている（Nature Immunology (2001), vol. 2, issue 3, p. 261-267）。

【0193】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びその作製方法は、当技術分野で知られている。ＰＤ－Ｌ１に対するそのような抗体は、ポリクローナル若しくはモノクローナル抗体、及び／又は組換え抗体、及び／又はヒト化抗体、及び／又は完全ヒト抗体であり得る。ＰＤ－Ｌ１抗体は、癌治療のための免疫調節剤として開発中である。

【0194】

ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第９，２１２，２２４号、第８，７７９，１０８号、第８，５５２，１５４号、第８，３８３，７９６号及び第８，２１７，１４９号、米国特許公開番号第２０１１／０２８０８７０７号、ＷＯ２０１３／０７９１７４及びＷＯ２０１３／０１９９０６に記載されている。ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４又はＢ７－Ｈ１とも呼ばれる）に対するさらなる例示的な抗体及び使用方法は、米国特許第８，１６８，１７９号、第７，９４３，７４３号及び第７，５９５，０４８号、ＷＯ２０１４／０５５８９７、ＷＯ２０１３／０１９９０６及びＷＯ２０１０／０７７６３４に記載されている。本発明の治療方法、医薬及び使用において有用な特定の抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体には、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。

【0195】

アテゾリズマブは、テセントリクとして市販されている完全ヒト化モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。アテゾリズマブは、一部の局所進行性又は転移性尿路上皮癌の治療に適応される。アテゾリズマブは、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１及びＣＤ８０との相互作用を遮断する。アベルマブは、バベンチオとして市販されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0196】

デュルバルマブ（以前はＭＥＤＩ４７３６として知られていた）は、ＰＤ－Ｌ１に対するヒトモノクローナル抗体である。デュルバルマブは、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１及びＣＤ８０との相互作用を遮断する。デュルバルマブはイミフィンジとして市販されている。

【0197】

ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４又はＢ７－Ｈ１とも呼ばれる）に対する抗体及び使用方法は、米国特許第７，９４３，７４３号、第８，３８３，７９６号、第８，１６８，１７９号及び第７，５９５，０４８号、ＵＳ２０１３／００３４５５９及 ＷＯ２０１４／０５５８９７に記載されている。ＰＤ－Ｌ１抗体は、癌治療のための免疫調節剤として開発中です。

【0198】

融合タンパク質において使用され得るさらなる例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許出願公開ＵＳ２０１０／０２０３０５６に記載されている。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質はＭＰＤＬ３２８０Ａである。ＭＰＤＬ３２８０Ａの配列は、配列番号２７～２８として以下に示される。

【0199】

ＭＰＤＬ３２８０Ａ重鎖可変ドメイン：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７）

【0200】

ＭＰＤＬ３２８０Ａ軽鎖可変ドメイン：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２８）

【0201】

一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質はＹＷ２４３．５５Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５Ｓ７０の重鎖可変ドメインの配列は、配列番号２９として以下に示されている。

【0202】

ＹＷ２４３．５５Ｓ７０ 重鎖可変ドメイン：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号：２９）

【0203】

ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質のＴＧＦβＲは、好ましくはＴＧＦβＲＩ又はＴＧＦβＲＩＩであり、より好ましくはＴＧＦβＲＩＩである。いくつかの実施形態において、それはそれぞれＩｇＧ：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質であり、ＩｇＧは８．５～９．５のｐＩを有し、ＴＧＦβＲＩＩは４．６～５．４のｐＩを有する。いくつかの実施形態において、それは、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ１）：ＴＧＦβＲＩＩ又は抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ４）：ＴＧＦβＲＩＩである。最も好ましくは、それは抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ１）：ＴＧＦβＲＩＩである。

【0204】

ＴＧＦβＲＩＩは、ＴＧＦβＲＩＩの可溶性細胞外ドメイン又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントであり得る。好ましくは、ＴＧＦβＲＩＩは、ＴＧＦβＲＩＩの細胞質ドメインを欠く。いくつかの実施形態において、ＴＧＦβＲＩＩは、野生型ヒトＴＧＦ－β受容体２型アイソフォームＡ配列（例えば、ＮＣＢＩ参照配列（ＲｅｆＳｅｑ）アクセッション番号ＮＰ＿００１０２００１８（配列番号２４）のアミノ酸配列）又は野生型ヒトＴＧＦ－β受容体２型アイソフォームＢ配列（例えば、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号ＮＰ＿００３２３３（配列番号２５）のアミノ酸配列）に対応する。

【0205】

好ましくは、ＴＧＦβＲＩＩは、配列番号２６に対応する配列又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントを含むか、又はそれらからなる。例えば、ＴＧＦβＲＩＩは、配列番号２６の全長配列に対応し得る。

【0206】

ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ（配列番号：２６）

【0207】

或いは、Ｎ末端欠失を有していてもよい。例えば、配列番号２６のＮ末端のアミノ酸１～２６、例えば、最もＮ末端のアミノ酸の１４～２１又は１４～２６を欠失させてもよい。いくつかの実施形態において、配列番号２６のＮ末端の１４、１９又は２１アミノ酸が欠失している。

【0208】

好ましくは、ＴＧＦβＲＩＩは、配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性、少なくとも９０％の配列同一性又は少なくとも９５％の配列同一性を有する。

【0209】

いくつかの実施形態において、ＴＧＦβＲＩＩは、２５を超えるアミノ酸が配列番号２６と異ならないアミノ酸配列を有する。

【0210】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質におけるＴＧＦβＲは、ビントラフスプアルファにおけるＴＧＦβＲのアミノ酸配列と９０％以上の配列同一性、例えば、９２％以上の配列同一性、９５％以上の配列同一性、９９％以上の配列同一性又は１００％の配列同一性を有する。好ましくは、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質におけるＴＧＦβＲは、ビントラフスプアルファにおけるＴＧＦβＲに対して５０個以下、４０個以下又は２５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有する。抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質におけるＴＧＦβＲは、好ましくは１００～１６０アミノ酸残基、より好ましくは１１０～１４０アミノ酸残基を有する。いくつかの実施形態において、ＴＧＦβＲにおけるアミノ酸配列は、ビントラフスプアルファにおけるＴＧＦβＲの位置１～１３６に対応する配列、ビントラフスプアルファにおけるＴＧＦβＲの位置２０～１３６、及びビントラフスプアルファにおけるＴＧＦβＲの位置２２～１３６に対応する配列からなる群から選択される。

【0211】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質におけるＴＧＦβＲは、ビントラフスプアルファにおけるＴＧＦβＲのアミノ酸配列と９８％以上の配列同一性を有し、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質におけるＣＨ３ドメインは、ビントラフスプアルファにおけるＣＨ３ドメインのアミノ酸配列と９２％以上の配列同一性を有する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質におけるＴＧＦβＲは、ビントラフスプアルファにおけるＴＧＦβＲのアミノ酸配列に対して２５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有し、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質におけるＣＨ３ドメインは、ビントラフスプアルファにおけるＣＨ３ドメインのアミノ酸配列に対して４個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有する。

【0212】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ＩｇＧとＴＧＦβＲとの間にリンカーを含み、このリンカーは、好ましくは、５～５０個のアミノ酸残基、１０～３０個のアミノ酸残基又は２０～２７個のアミノ酸残基を含む。好ましくは、そのようなリンカーは、最大で２つの異なる種類のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、グリシンアミノ酸残基及び／又はセリンアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、そのようなリンカーは、式（Ｇｌｙ_ｘＳｅｒ）_ｙＧｌｙ（式中、ｘは１～６の整数であり、ｙは２～７の整数である。）によって定義される。好ましくは、ｘは４である。好ましくは、ｙは４又は５である。いくつかの実施形態において、リンカーは式（Ｇｌｙ_ｘＳｅｒ）_ｙＧｌｙ（式中、ｘは４であり、ｙは４又は５のいずれかである）によって定義される。いくつかの実施形態において、リンカーは、配列番号３０のアミノ酸配列を含む。

【0213】

抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、好ましくは、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質であり、その抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲＩＩ融合タンパク質は、そのＮ末端でＩｇＧ抗体のＣ末端に、場合によりリンカーを介して、融合したＴＧＦβＲＩＩを含む。したがって、一実施形態において、融合タンパク質は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は少なくとも１００％の配列同一性を有するＨＣアミノ酸配列を含む。

【0214】

ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＡＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ（配列番号：２３）

【0215】

したがって、一実施形態において、融合タンパク質は、配列番号２３のアミノ酸配列を含み得る。

【0216】

一実施形態において、ＨＣは、配列番号２３に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも１個のアミノ酸変化、例えば、配列番号２３に記載のアミノ酸配列に対して１～１０個、例えば１～７個、特に最大６個のアミノ酸変化を有するアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態において、ＨＣは、配列番号２３に記載のアミノ酸配列に対して、１個、２個、３個、４個、５個、６個又は７個のアミノ酸変化を含む。

【0217】

一実施形態において、融合タンパク質は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＣと、配列番号２２に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＬＣとを含む。

【0218】

一実施形態において、融合タンパク質は、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む。

【0219】

一実施形態において、融合タンパク質は、配列番号２３の重鎖配列と配列番号２２の軽鎖配列とを含む。

【0220】

融合タンパク質は、本明細書に記載のＨＣ及びＬＣを含んでもよく、そのＬＣは、ＨＣと組み合わされると、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗原結合部位を形成する。したがって、一実施形態において、融合タンパク質は、（ａ）それぞれが配列番号２３のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を有する２個のポリペプチド（すなわち、２個のＨＣ）と、（ｂ）それぞれが配列番号２２のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列を有する２個のさらなるポリペプチド（すなわち、２個のＬＣ）とをを含み得る。

【0221】

いくつかの実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ＷＯ２０１５／１１８１７５又はＷＯ２０１８／２０５９８５に記載されたＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の１つである。例えば、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ＷＯ２０１５／１１８１７５の配列番号１の軽鎖及び配列番号３の重鎖を含み得る。別の実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ＷＯ２０１８／２０５９８５の表２に記載された構築物の１つ、例えば、その構築物９又は１５である。

【0222】

一実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、
・ビントラフスプアルファにおけるＴＧＦβＲのアミノ酸配列と９５％以上の配列同一性を有するＴＧＦβＲ、
・ビントラフスプアルファにおけるＣＨ３ドメインのアミノ酸配列と９２％以上の配列同一性を有するＣＨ３ドメイン、
・ビントラフスプアルファにおけるＣＨＩドメインのアミノ酸配列と９０％以上の配列同一性を有するＣＨＩドメイン、及び
・ビントラフスプアルファにおけるＣＨ２ドメインのアミノ酸配列と９０％以上の配列同一性を有するＣＨ２ドメイン
を特徴とする。

【0223】

一実施形態において、ＩｇＧ：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、
・ビントラフスプアルファにおけるＴＧＦβＲのアミノ酸配列に対して２５個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有するＴＧＦβＲ、
・ビントラフスプアルファにおけるＣＨ３ドメインのアミノ酸配列に対して４個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有するＣＨ３ドメイン、
・ビントラフスプアルファにおけるＣＨ１ドメインのアミノ酸配列に対して７個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有するＣＨ１ドメイン、及び
・ビントラフスプアルファにおけるＣＨ２ドメインのアミノ酸配列に対して８個以下のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を有するＣＨ２ドメイン
を特徴とする。

【0224】

治療方法
本明細書に記載の阻害剤及び抗原結合タンパク質はまた、治療方法にも使用され得る。本明細書における治療への言及は、確立された状態の治療を指すことを当業者は理解する。しかしながら、本発明の組成物はまた、状態に応じて、特定の疾患の予防にも有用であり得る。本明細書に記載の阻害剤及び抗原結合タンパク質は、治療、防止又は予防処置に有効な量で使用され得る。本明細書に記載の阻害剤及び抗原結合タンパク質の治療有効量は、疾患の１又は２以上の症状を改善又は軽減する、或いは疾患を予防又は治癒するのに有効な量である。

【0225】

一態様では、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、この方法が、ＩＣＯＳ結合タンパク質をヒトに投与することを含む方法が提供される。別の態様では、癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質が提供される。さらなる態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供される。ＩＣＯＳ結合タンパク質を含む医薬キットが開示される。

【0226】

一態様では、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＰＤ－１阻害剤をヒトに投与することを含む。別の態様では、癌の治療に使用するためのＰＤ－１阻害剤が提供される。さらなる態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１阻害剤の使用が提供される。ＰＤ－１阻害剤を含む医薬キットが開示される。

【0227】

一態様では、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＴＧＦ－β阻害剤をヒトに投与することを含む。別の態様では、癌の治療に使用するためのＴＧＦ－β阻害剤が提供される。さらなる態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＴＧＦ－β阻害剤の使用が提供される。ＴＧＦ－β阻害剤を含む医薬キットが開示される。

【0228】

一態様では、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドをヒトに投与することを含む。別の態様では、癌の治療に使用するためのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドが提供される。さらなる態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドの使用が提供される。ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む医薬キットが開示される。

【0229】

さらなる態様では、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質をヒトに投与することを含む。別の態様では、癌の治療に使用するための抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が提供される。さらなる態様では、癌を治療するための医薬の製造における抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の使用が提供される。抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む医薬キットが開示される。

【0230】

一実施形態において、阻害剤／ポリペプチド／融合タンパク質／結合タンパク質は同時に／同時に（simultaneously/concurrently）投与される。別の実施形態において、阻害剤／ポリペプチド／融合タンパク質／結合タンパク質は逐次に投与される（例えば、第１のレジメンは、第２のレジメンの任意の用量の投与前に投与される）。

【0231】

一態様では、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質と、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとをヒトに投与することを含む。さらなる態様では、癌の治療において同時に又は逐次に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質と、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとが提供される。別の態様では、癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドと同時に又は逐次に投与される。一態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドと同時に又は逐次に投与される。別の態様では、ＩＣＯＳ結合タンパク質と、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとを含む医薬キットが提供される。

【0232】

一態様では、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質と、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とをヒトに投与することを含む。さらなる態様では、癌の治療において同時に又は逐次に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質と、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とが提供される。別の態様では、癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次に投与される。一態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次に投与される。別の態様では、ＩＣＯＳ結合タンパク質と、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む医薬キットが提供される。

【0233】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号６に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換（no more than two amino acid substitutions）を有する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0234】

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１３に記載のＣＤＲＨ１；配列番号１４に記載のＣＤＲＨ２；配列番号１５に記載のＣＤＲＨ３；配列番号１６に記載のＣＤＲＬ１；配列番号１７に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号１８に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0235】

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３に記載のＣＤＲＨ１；配列番号１４に記載のＣＤＲＨ２；配列番号１５に記載のＣＤＲＨ３；配列番号１６に記載のＣＤＲＬ１；配列番号１７に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号１８に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントを含む。さらなる実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0236】

用量
一態様において、この方法は、治療有効量の本明細書に記載の組合せ（例えば、ＩＣＯＳ結合タンパク質と、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとを含む組合せ、又はＩＣＯＳ結合タンパク質と、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む組合せ）を、それを必要とする対象に投与することを含む。

【0237】

いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の治療有効用量は、約０．０１～１０００ｍｇの用量（例えば、約０．０１ｍｇの用量；約０．０８ｍｇの用量、約０．１ｍｇの用量；約０．２４ｍｇの用量；約０．８ｍｇの用量；約１ｍｇの用量；約２．４ｍｇの用量；約７．２ｍｇの用量；約８ｍｇの用量；約１０ｍｇの用量；約２０ｍｇの用量；約２４ｍｇの用量；約３０ｍｇの用量；約４０ｍｇの用量；約４８ｍｇの用量；約５０ｍｇの用量；約６０ｍｇの用量；約７０ｍｇの用量；約７２ｍｇの用量；約８０ｍｇの用量；約９０ｍｇの用量；約１００ｍｇの用量；約１６０ｍｇの用量；約２００ｍｇの用量；約２４０ｍｇの用量；約３００ｍｇの用量；約３２０ｍｇの用量；約４００ｍｇの用量；約４８０ｍｇの用量；約５００ｍｇの用量；約６００ｍｇの用量；約７００ｍｇの用量；約７２０ｍｇの用量；約８００ｍｇの用量；約９００ｍｇの用量；又は約１０００ｍｇの用量）である。

【0238】

いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の治療有効用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量である。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．００１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．００３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．０３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約５００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約８００ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約１０００ｍｇである。

【0239】

いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドの治療有効用量は、約０．０１～３０００ｍｇの用量（例えば、約０．０１ｍｇの用量；約０．０８ｍｇの用量；約０．１ｍｇの用量；約０．２４ｍｇの用量；約０．８ｍｇの用量；約１ｍｇの用量；約２．４ｍｇの用量；約８ｍｇの用量；約１０ｍｇの用量；約２０ｍｇの用量；約２４ｍｇの用量；約３０ｍｇの用量；約４０ｍｇの用量；約４８ｍｇの用量；約５０ｍｇの用量；約６０ｍｇの用量；約７０ｍｇの用量；約８０ｍｇの用量；約９０ｍｇの用量；約１００ｍｇの用量；約１６０ｍｇの用量；約２００ｍｇの用量；約２４０ｍｇの用量；約３００ｍｇの用量；約４００ｍｇの用量；約５００ｍｇの用量；約６００ｍｇの用量；約７００ｍｇの用量；約８００ｍｇの用量；約９００ｍｇの用量；約１０００ｍｇの用量；約１１００ｍｇの用量；約１２００ｍｇの用量；約１３００ｍｇの用量；約１４００ｍｇの用量；約１５００ｍｇの用量；約１６００ｍｇの用量；約１７００ｍｇの用量；約１８００ｍｇの用量；約１９００ｍｇの用量；約２０００ｍｇの用量；約２１００ｍｇの用量；約２２００ｍｇの用量；約２３００ｍｇの用量；約２４００ｍｇの用量；約２５００ｍｇの用量；約２６００ｍｇの用量；約２７００ｍｇの用量；約２８００ｍｇの用量；約２９００ｍｇの用量；又は約３０００ｍｇの用量）である。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．００１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．００３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．０３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約５００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約２４００ｍｇである。

【0240】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の治療有効用量は、約０．０１～３０００ｍｇの用量（例えば、約０．０１ｍｇの用量；約０．０８ｍｇの用量；約０．１ｍｇの用量；約０．２４ｍｇの用量；約０．８ｍｇの用量；約１ｍｇの用量；約２．４ｍｇの用量；約８ｍｇの用量；約１０ｍｇの用量；約２０ｍｇの用量；約２４ｍｇの用量；約３０ｍｇの用量；約４０ｍｇの用量；約４８ｍｇの用量；約５０ｍｇの用量；約６０ｍｇの用量；約７０ｍｇの用量；約８０ｍｇの用量；約９０ｍｇの用量；約１００ｍｇの用量；約１６０ｍｇの用量；約２００ｍｇの用量；約２４０ｍｇの用量；約３００ｍｇの用量；約４００ｍｇの用量；約５００ｍｇの用量；約６００ｍｇの用量；約７００ｍｇの用量；約８００ｍｇの用量；約９００ｍｇの用量；約１０００ｍｇの用量；約１１００ｍｇの用量；約１２００ｍｇの用量；約１３００ｍｇの用量；約１４００ｍｇの用量；約１５００ｍｇの用量；約１６００ｍｇの用量；約１７００ｍｇの用量；約１８００ｍｇの用量；約１９００ｍｇの用量；約２０００ｍｇの用量；約２１００ｍｇの用量；約２２００ｍｇの用量；約２３００ｍｇの用量；約２４００ｍｇの用量；約２５００ｍｇの用量；約２６００ｍｇの用量；約２７００ｍｇの用量；約２８００ｍｇの用量；約２９００ｍｇの用量；又は約３０００ｍｇの用量）である。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．００１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．００３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．０３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約５００ｍｇの用量である。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約１２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療有効用量は約２４００ｍｇである。

【0241】

一実施形態において、組合せは、２～６週間（例えば、２週間、３週間又は４週間、特に３週間）ごとに１回投与される。一実施形態において、組合せは、２週間ごとに１回投与される。一実施形態において、組合せは、３週間ごとに１回投与される。一実施形態において、組合せは、６週間ごとに１回投与される。一実施形態において、組合せは、２～６回の投与サイクル（例えば、最初の３回、４回又は５回の投与サイクル、特に最初の４回の投与サイクル）の間、３週間ごとに１回投与される。

【0242】

必要に応じて、（治療用の）組合せの有効な１日量は、１日を通して適切な間隔（interval）で別個に投与される２回、３回、４回、５回、６回又はそれ以上の用量として、場合により単位剤形で、投与され得る。医薬製剤は、単位用量あたり所定量の有効成分を含有する単位用量形態で提供され得る。当業者に知られているように、用量あたりの有効成分の量は、治療される状態、投与経路、並びに患者の年齢、体重及び状態に依存する。投与を容易にし、投与量を均一にするために、非経口組成物を投与単位形態で調合することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療される哺乳動物対象、特にヒト対象のための単位投薬として適した物理的に別個の単位を指す。各単位は、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の有効化合物を含む。

【0243】

本開示は、癌を治療する方法であって、組合せ中の阻害剤／結合タンパク質／ポリペプチド／融合タンパク質の一方又は両方（又はそれ以上）を、第１の期間に第１の間隔において第１の用量で治療を必要とする患者に投与することと、組合せ中の結合タンパク質の一方又は両方（又はそれ以上）を、第２の期間に第２の間隔において第２の用量で患者に投与することとを含む方法を提供する。第１の期間と第２の期間との間に、組合せ中のの阻害剤／結合タンパク質／ポリペプチド／融合タンパク質の一方又は両方（又はそれ以上）が患者に投与されない休止期間（rest period）が存在してもよい。いくつかの実施形態では、第１の期間と第２の期間との間に休止期間が存在する。いくつかの実施形態において、休止期間は１日～３０日である。いくつかの実施形態において、休止期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日又は３１日である。いくつかの実施形態において、休止期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間又は１５週間である。

【0244】

阻害剤／結合タンパク質／ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド／融合タンパク質に関して、いくつかの実施形態において、第１の用量と第２の用量とは同じである。いくつかの実施形態において、第１の用量と第２の用量とは１２００ｍｇである。いくつかの実施形態において、第１の用量と第２の用量とは２４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、第１の用量と第２の用量とは異なる。いくつかの実施形態において、第１の用量は約１２００ｍｇであり、第２の用量は約２４００ｍｇである。いくつかの実施形態において、第１の用量は約２４００ｍｇであり、第２の用量は約１２００ｍｇである。

【0245】

いくつかの実施形態において、第１の間隔と第２の間隔とは同じである。いくつかの実施形態において、第１の間隔と第２の間隔とは、２週間ごとに１回である。いくつかの実施形態において、第１の間隔と第２の間隔とは、３週間ごとに１回である。いくつかの実施形態において、第１の間隔と第２の間隔とは、６週間ごとに１回である。いくつかの実施形態において、第１の間隔と第２の間隔とは異なる。いくつかの実施形態において、第１の間隔は２週間ごとに１回であり、第２の間隔は３週間ごとに１回である。いくつかの実施形態において、第１の間隔は３週間ごとに１回であり、第２の間隔は６週間ごとに１回である。

【0246】

ＩＣＯＳ結合タンパク質（例えば、抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体、Ｈ２Ｌ５、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ、フェラジリマブ）に関して、いくつかの実施形態において、第１の間隔と第２の間隔とは同じである。いくつかの実施形態において、第１の間隔は３週間ごとに１回であり、第２の間隔は３週間ごとに１回である。いくつかの実施形態において、組合せは、第１の期間である２～６回の投与サイクル（例えば、第１の３回、４回又は５回の投与サイクル、特に第１の４回の投与サイクル）に、３週間ごとに１回、２４ｍｇの第１の用量で投与され、療法が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象、又は医師の判断により）、３週間ごとに１回、８０ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、第１の３回の投与サイクルに、３週間ごとに１回、２４ｍｇの第１の用量で投与され、療法が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象、又は医師の判断により）、３週間又はそれ以上ごとに１回、８０ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、第１の４回の投与サイクルに、３週間ごとに１回、２４ｍｇの第１の用量で投与され、療法が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象、又は医師の判断により）、３週間又はそれ以上ごとに１回、８０ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、第１の５回の投与サイクルに、３週間ごとに１回、２４ｍｇの第１の用量で投与され、療法が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象、又は医師の判断により）、３週間又はそれ以上ごとに１回、８０ｍｇの第２の用量で投与される。

【0247】

阻害剤／結合タンパク質／ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド／融合タンパク質に関して、いくつかの実施形態において、第１の用量と第２の用量とは異なる。いくつかの実施形態において、第１の間隔は２週間ごとに１回であり、第２の間隔は３週間ごとに１回である。いくつかの実施形態において、組合せは、第１の期間である２～６回の投与サイクル（例えば、第１の３回、４回又は５回の投与サイクル、特に第１の４回の投与サイクル）に、２週間ごとに１回、１２００ｍｇの第１の用量で投与され、療法が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象、又は医師の判断により）、３週間ごとに１回、２４００ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、第１の３回の投与サイクルに、２週間ごとに１回、１２００ｍｇの第１の用量で投与され、療法が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象、又は医師の判断により）、３週間又はそれ以上ごとに１回、２４００ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、第１の４回の投与サイクルに、２週間ごとに１回、１２００ｍｇの第１の用量で投与され、療法が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象、又は医師の判断により）、３週間又はそれ以上ごとに１回、２４００ｍｇの第２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、第１の５回の投与サイクルに、２週間ごとに１回、１２００ｍｇの第１の用量で投与され、療法が中止されるまで（例えば、疾患の進行、有害事象、又は医師の判断により）、３週間又はそれ以上ごとに１回、２４００ｍｇの第２の用量で投与される。

【0248】

いくつかの実施形態において、組合せは、１週間に１回（Ｑ１Ｗ）、２週間ごとに１回（Ｑ２Ｗ）、３週間ごとに１回（Ｑ３Ｗ）、４週間ごとに１回（Ｑ４Ｗ）、５週間ごとに１回（Ｑ５Ｗ）又は６週間ごとに１回（Ｑ６Ｗ）の投与間隔（又は治療サイクル）で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、１週間に１回（Ｑ１Ｗ）の投与間隔（又は治療サイクル）で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、２週間ごとに１回（Ｑ２Ｗ）の投与間隔（又は治療サイクル）で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、３週間ごとに１回（Ｑ３Ｗ）の投与間隔（又は治療サイクル）で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、４週間ごとに１回（Ｑ４Ｗ）の投与間隔（又は治療サイクル）で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、５週間ごとに１回（Ｑ５Ｗ）の投与間隔（又は治療サイクル）で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、６週間ごとに１回（Ｑ６Ｗ）の投与間隔（又は治療サイクル）で投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１７週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約１９週間、少なくとも約２０週間又はそれ以上の期間投与される。いくつかの実施形態において、組合せは、治療サイクルの初日、又は治療サイクルの初日から１日、２日若しくは３日以内に投与される。

【0249】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組合せは、患者のために臨床的利益をもたらすことが実証された投薬レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態において、臨床的利益は、安定（「ＳＤ：stable disease」）、部分奏効（「ＰＲ：partial response」）及び／又は完全奏効（「ＣＲ：complete response」）である。いくつかの実施形態において、臨床的利益は安定（「ＳＤ」）である。いくつかの実施形態において、臨床的利益は部分奏効（「ＰＲ」）である。いくつかの実施形態において、臨床的利益は完全奏効（「ＣＲ」）である。いくつかの実施形態において、ＰＲ又はＣＲは、固形がんの治療効果判定（ＲＥＣＩＳＴ：Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）に従って決定される。いくつかの実施形態において、組合せは、臨床的利益を維持するために長期間投与される。

【0250】

一態様では、ヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質（又はその抗原結合部分）を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与する工程と、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとをヒトに投与する工程とを含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、０．０８ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．８ｍｇ、２．４ｍｇ、８ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇ、特に２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与される。一態様では、ヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量でヒトに投与する工程と、ヒトＩＣＯＳ結合タンパク質（又はその抗原結合部分）をヒトに投与する工程とを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与する工程と、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量でヒトに投与する工程とを含む。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、１２００ｍｇ又は２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、１２００ｍｇの用量で投与される。

【0251】

一態様では、ヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質（又はその抗原結合部分）を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与する工程と、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質をヒトに投与する工程とを含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、０．０８ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．８ｍｇ、２．４ｍｇ、８ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇ、特に２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与される。一態様では、ヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量でヒトに投与する工程と、ヒトＩＣＯＳ結合タンパク質（又はその抗原結合部分）をヒトに投与する工程とを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、ヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与する工程と、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量でヒトに投与する工程とを含む。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、１２００ｍｇ又は２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、１２００ｍｇの用量で投与される。

【0252】

一態様では、癌の治療において同時（すなわち同時）又は逐次に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質及びＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドが提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、８ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与される。一態様では、癌の治療において同時（すなわち同時）又は逐次に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質及びＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドが提供され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、１２００ｍｇの用量で投与される。

【0253】

一態様では、癌の治療において同時（すなわち同時）又は逐次に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、８ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与される。一態様では、癌の治療において同時（すなわち同時）又は逐次に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が提供され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、１２００ｍｇの用量で投与される。

【0254】

一実施形態では、癌の治療において同時又は逐次に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質及びＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドが提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは１２００ｍｇの用量で投与される。

【0255】

一実施形態では、癌の治療において同時又は逐次に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は１２００ｍｇの用量で投与される。

【0256】

別の態様では、癌の治療において使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、且つ、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドと同時に（すなわち同時に）又は逐次に投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、８ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与される。別の態様では、癌の治療において使用するためのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドが提供され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与され、且つ、ＩＣＯＳ結合タンパク質と同時に（すなわち同時に）又は逐次に投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、且つ、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドと同時に又は逐次に投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、１２００ｍｇの用量で投与される。

【0257】

別の態様では、癌の治療において使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、且つ、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に（すなわち同時に）又は逐次に投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、８ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与される。別の態様では、癌の治療において使用するための抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が提供され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与され、且つ、ＩＣＯＳ結合タンパク質と同時に（すなわち同時に）又は逐次に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、且つ、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次に投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、１２００ｍｇの用量で投与される。

【0258】

別の態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、且つ、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドと同時に又は逐次に投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、８ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与される。別の態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドの使用が提供され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与され、且つ、ＩＣＯＳ結合タンパク質と同時に又は逐次に投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、且つ、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドと同時に又は逐次に投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、１２００ｍｇの用量で投与される。

【0259】

別の態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、且つ、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次に投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、８ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与される。別の態様では、癌を治療するための医薬の製造における抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の使用が提供され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与され、且つ、ＩＣＯＳ結合タンパク質と同時に又は逐次に投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、且つ、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次に投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、１２００ｍｇの用量で投与される。

【0260】

一態様では、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質と、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとを含む医薬キットが提供される。さらなる実施形態において、医薬キットは、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ又は約１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、医薬キットは、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む。さらなる実施形態において、医薬キットは、約２４００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む。さらなる実施形態において、医薬キットは、約１２００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドはビントラフスプアルファである。

【0261】

一態様では、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドと、ＩＣＯＳ結合タンパク質とを含む医薬キットが提供される。一実施形態において、医薬キットは、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。さらなる実施形態において、医薬キットは、約８ｍｇ、約２４ｍｇ又は約４８ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。さらなる実施形態において、医薬キットは、約８０ｍｇ又は約１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。

【0262】

一実施形態において、医薬キットは、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、医薬キットは、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む。さらなる実施形態において、医薬キットは、２０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは１０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは２０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは３０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは４０ｍｇ／ｍＬの濃度である。別の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは５０ｍｇ／ｍＬの濃度である。

【0263】

一態様では、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質と、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む医薬キットが提供される。さらなる実施形態において、医薬キットは、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ又は約１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、医薬キットは、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。さらなる実施形態において、医薬キットは、約２４００ｍｇの抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。さらなる実施形態において、医薬キットは、約１２００ｍｇの抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。

【0264】

一態様では、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と、ＩＣＯＳ結合タンパク質とを含む医薬キットが提供される。一実施形態において、医薬キットは、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。さらなる実施形態において、医薬キットは、約８ｍｇ、約２４ｍｇ又は約４８ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。さらなる実施形態において、医薬キットは、約８０ｍｇ又は約１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。

【0265】

一実施形態において、医薬キットは、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、医薬キットは、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。さらなる実施形態において、医薬キットは、２０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は１０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は２０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は３０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は４０ｍｇ／ｍＬの濃度である。別の実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は５０ｍｇ／ｍＬの濃度である。

【0266】

別の態様では、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質を含む医薬製剤が提供される。別の態様では、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む医薬製剤が提供される。さらなる実施形態において、医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含む。一実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質は２０ｍｇ／ｍＬの濃度である。。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは１０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは２０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは３０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは４０ｍｇ／ｍＬの濃度である。別の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは５０ｍｇ／ｍＬの濃度である。したがって、一実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとを含む。さらなる実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、２０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとを含む。一実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとを含む。一実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、２０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとを含む。一実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、３０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとを含む。一実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、４０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとを含む。別の実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、５０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドとを含む。

【0267】

別の態様では、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質を含む医薬製剤が提供される。別の態様では、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む医薬製剤が提供される。さらなる実施形態において、医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。一実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質は２０ｍｇ／ｍＬの濃度である。。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は１０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は２０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は３０ｍｇ／ｍＬの濃度である。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は４０ｍｇ／ｍＬの濃度である。別の実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は５０ｍｇ／ｍＬの濃度である。したがって、一実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。さらなる実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、２０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。一実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、１０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。一実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。一実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、３０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。一実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、４０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。別の実施形態において、医薬製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と、５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。

【0268】

いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８～８００ｍｇの用量（例えば、約０．０８ｍｇの用量、約０．２４ｍｇの用量；約０．８ｍｇの用量；約２．４ｍｇの用量；約８ｍｇの用量；約１６ｍｇの用量；約２４ｍｇの用量；約３２ｍｇの用量；約４０ｍｇの用量；約４８ｍｇの用量；約５６ｍｇの用量；約６４ｍｇの用量；約７２ｍｇの用量；約８０ｍｇの用量；約８８ｍｇの用量；約９６ｍｇの用量；約１００ｍｇの用量；約１６０ｍｇの用量；約２００ｍｇの用量；約２４０ｍｇの用量；約３００ｍｇの用量；約４００ｍｇの用量；約５００ｍｇの用量；約６００ｍｇの用量；約７００ｍｇの用量；又は約８００ｍｇの用量）で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８～２４０ｍｇの用量で投与される。さらなる実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．００１～１０ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇの用量、約０．００３ｍｇ／ｋｇの用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇの用量、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量、約０．１ｍｇ／ｋｇの用量、約０．３ｍｇ／ｋｇの用量、約０．６ｍｇ／ｋｇの用量、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量、約２．０ｍｇ／ｋｇの用量、約３．０ｍｇ／ｋｇの用量、約６ｍｇ／ｋｇの用量又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量）で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．００１～３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約２４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約４８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約７２ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約９６ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約１２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約１４８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約１６０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約２４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約３２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約４８０ｍｇの用量で投与される。

【0269】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．０８ｍｇ～約８００ｍｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．８ｍｇ～約２４０ｍｇである。

【0270】

別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約８ｍｇ～約８０ｍｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．０８ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．４８ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１．６ｍｇ、約２．４ｍｇ、約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ又は約１６０ｍｇである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、少なくとも約２４ｍｇである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、少なくとも約４８ｍｇである。

【0271】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２～６週間（例えば、２週間、３週間又は４週間、特に３週間）ごとに１回投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２～６回の投与サイクル（例えば、第１の３回、４回又は５回の投与サイクル、特に第１の４回の投与サイクル）で３週間ごとに１回投与される。

【0272】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質はボプラテリマブである。一実施形態において、ボプラテリマブは、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇで投与される。一実施形態において、ボプラテリマブは３週間ごとに投与される。別の実施形態において、ボプラテリマブの投与量及び投与間隔はパルス投与（pulsatile）である。

【0273】

いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約５００～３０００ｍｇの用量（例えば、約５００ｍｇの用量；約６００ｍｇの用量；約７００ｍｇの用量；約８００ｍｇの用量；約９００ｍｇの用量；約１０００ｍｇの用量；約１１００ｍｇの用量；約１２００ｍｇの用量；約１３００ｍｇの用量；約１４００ｍｇの用量；約１５００ｍｇの用量；約１６００ｍｇの用量；約１７００ｍｇの用量；約１８００ｍｇの用量；約１９００ｍｇの用量；約２０００ｍｇの用量；約２１００ｍｇの用量；約２２００ｍｇの用量；約２３００ｍｇの用量；約２４００ｍｇの用量；約２５００ｍｇの用量；約２６００ｍｇの用量；約２７００ｍｇの用量；約２８００ｍｇの用量；約２９００ｍｇの用量；又は約３０００ｍｇの用量）で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約１２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約２４００ｍｇの用量で投与される。

【0274】

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２～６週間（例えば、２週間、３週間又は４週間、特に２週間又は３週間）ごとに１回投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２～６回の投与サイクル（例えば、第１の３回、４回又は５回の投与サイクル、特に第１の４回の投与サイクル）で２週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２～６回の投与サイクル（例えば、第１の３回、４回又は５回の投与サイクル、特に第１の４回の投与サイクル）で３週間ごとに１回投与される。

【0275】

いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約５００～３０００ｍｇの用量（例えば、約５００ｍｇの用量；約６００ｍｇの用量；約７００ｍｇの用量；約８００ｍｇの用量；約９００ｍｇの用量；約１０００ｍｇの用量；約１１００ｍｇの用量；約１２００ｍｇの用量；約１３００ｍｇの用量；約１４００ｍｇの用量；約１５００ｍｇの用量；約１６００ｍｇの用量；約１７００ｍｇの用量；約１８００ｍｇの用量；約１９００ｍｇの用量；約２０００ｍｇの用量；約２１００ｍｇの用量；約２２００ｍｇの用量；約２３００ｍｇの用量；約２４００ｍｇの用量；約２５００ｍｇの用量；約２６００ｍｇの用量；約２７００ｍｇの用量；約２８００ｍｇの用量；約２９００ｍｇの用量；又は約３０００ｍｇの用量）で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与される。

【0276】

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２～６週間（例えば、２週間、３週間又は４週間、特に２週間又は３週間）ごとに１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２～６回の投与サイクル（例えば、第１の３回、４回又は５回の投与サイクル、特に第１の４回の投与サイクル）で２週間ごとに１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２～６回の投与サイクル（例えば、第１の３回、４回又は５回の投与サイクル、特に第１の４回の投与サイクル）で３週間ごとに１回投与される。

【0277】

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２週間ごとに１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２週間ごとに１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、３週間ごとに２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、３週間ごとに３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0278】

一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとに１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとに１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとに２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとに３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0279】

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド、又は抗ＰＤ－Ｌ１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ビントラフスプアルファである。一実施形態において、ビントラフスプアルファは、２週間ごとに１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ビントラフスプアルファは、２週間ごとに１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、ビントラフスプアルファは、３週間ごとに２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ビントラフスプアルファは、３週間ごとに３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0280】

８０ｋｇの典型的な体重の中央値を想定して、固定用量を試験してもよい。

【0281】

治療用モノクローナル抗体は、多くの場合、体の大きさを基準にして投与される。これにより、薬物曝露における対象間の変動性が減少するという概念があるためである。しかしながら、ＰＫパラメータの体重依存性は、モノクローナル抗体の曝露において観察された変動性を常に説明するわけではない（Zhao et al. Annals of Oncology. (2017) 28:2002-2008）。実施例で示される試験における体重基準の用量対固定用量の利点は、集団ＰＫモデリング（population PK modelling）及びシミュレーションの成果（simulation effort）を通じて評価された。予備的な集団ＰＫモデル（preliminary population PK model）は、単剤療法の用量漸増から開発された（最大１ｍｇ／ｋｇの用量のデータ；ｎ＝１９人の対象）。

【0282】

シミュレーションにおける体重分布を考慮することによって、シミュレーションが実行され、シミュレーションは、予備的なデータセットにおいて観察された分布に基づいていた。５パーセンタイルの体重（４０～４７ｋｇ）において、定常状態のＡＵＣ（０－）の中央値が７０～１００％増加した。これらの増加よりも高いＨ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥ曝露は、３ｍｇ／ｋｇの用量レジメンを使用した現在の第１相試験において評価されている。９５パーセンタイルの体重（１０７～１１８ｋｇ）において、曝露の最小限の低下とともに適切な受容体占有率（ＲＯ：receptor occupancy）を示す８０ｋｇの曝露の中央値と比較して、定常状態のＡＵＣ（０－）の中央値が２３～３２％減少した。同様の結果が、定常状態のＣｍａｘと、体重基準の用量及び固定用量の間のトラフ濃度とについて予想される。

【0283】

全体として、これらの予備的な集団ＰＫシミュレーションは、固定用量を使用すると、体重基準の用量と同様の範囲の暴露になることを示す。固定用量はまた、投与エラーの減少、薬物廃棄の減少、調製時間の短縮、及び投与の容易さの改善という利点をもたらす。したがって、参照体重８０ｋｇに基づく固定用量への切り替えは合理的且つ適切である。

【0284】

ｍｇ／ｋｇが使用される場合、これはｍｇ／体重のｋｇであることを理解すべきである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、少なくとも３．０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約０．３ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約１ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、約３ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、８０ｋｇの典型的な体重の中央値を想定して、固定用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与することができる。

【0285】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質の用量は、治療レジメン中に増量される。一実施形態において、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇの初期用量は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも３．０ｍｇ／ｋｇに増量される。一実施形態において、０．１ｍｇ／ｋｇの初期用量は１ｍｇ／ｋｇに増量される。一実施形態において、０．３ｍｇ／ｋｇの初期用量は１ｍｇ／ｋｇに増量される。一実施形態において、０．６ｍｇ／ｋｇの初期用量は２ｍｇ／ｋｇに増量される。

【0286】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、０．１ｍｇ／ｋｇ×３用量で投与され、次いで、１ｍｇ／ｋｇで投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ又は約３．０ｍｇ／ｋｇで投与され、次いで、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇに増量される。

【0287】

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドの用量は、約６．２５ｍｇ／ｋｇ～約３７．５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドの用量は、約６．２５ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１８．７５ｍｇ／ｋｇ、約２５．０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ又は約３７．５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドの用量は少なくとも６．２５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドの用量は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドの用量は約３０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、８０ｋｇの典型的な体重の中央値を想定して、固定用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与することができる。

【0288】

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドの用量は、治療レジメン中に増量される。一実施形態において、約１５ｍｇ／ｋｇの初期用量は約３０ｍｇ／ｋｇに増量される。

【0289】

一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の用量は、約６．２５ｍｇ／ｋｇ～約３７．５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の用量は、約６．２５ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１８．７５ｍｇ／ｋｇ、約２５．０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ又は約３７．５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の用量は少なくとも６．２５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の用量は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の用量は約３０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、８０ｋｇの典型的な体重の中央値を想定して、固定用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与することができる。

【0290】

一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の用量は、治療レジメン中に増量される。一実施形態において、約１５ｍｇ／ｋｇの初期用量は約３０ｍｇ／ｋｇに増量される。

【0291】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、４０日、４１日又は４２日ごとに１回投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド、又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、４０日、４１日又は４２日ごとに１回投与される。

【0292】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回又は６週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、６週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、疾患が進行するまで、３週間ごとに１回又は６週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間に１回で３５サイクル投与される。

【0293】

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回又は６週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、３週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、６週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、疾患が進行するまで、３週間ごとに１回又は６週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、３週間に１回で３５サイクル投与される。

【0294】

一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回又は６週間ごとに１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとに１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、６週間ごとに１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、疾患が進行するまで、３週間ごとに１回又は６週間ごとに１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間に１回で３５サイクル投与される。

【0295】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド、若しくは抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル、１４サイクル、１５サイクル、１６サイクル、１７サイクル、１８サイクル、１９サイクル、２０サイクル、２１サイクル、２２サイクル、２３サイクル、２４サイクル、２５サイクル、２６サイクル、２７サイクル、２８サイクル、２９サイクル、３０サイクル、３１サイクル、３２サイクル、３３サイクル、３４サイクル、３５サイクル、３６サイクル、３７サイクル、３８サイクル、３９サイクル又は４０サイクルまで２週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド、若しくは抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３５サイクルまで２週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド、若しくは抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル、１４サイクル、１５サイクル、１６サイクル、１７サイクル、１８サイクル、１９サイクル、２０サイクル、２１サイクル、２２サイクル、２３サイクル、２４サイクル、２５サイクル、２６サイクル、２７サイクル、２８サイクル、２９サイクル、３０サイクル、３１サイクル、３２サイクル、３３サイクル、３４サイクル、３５サイクル、３６サイクル、３７サイクル、３８サイクル、３９サイクル又は４０サイクルまで３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド、若しくは抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３５サイクルまで３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド、若しくは抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル、１４サイクル、１５サイクル、１６サイクル、１７サイクル、１８サイクル、１９サイクル、２０サイクル、２１サイクル、２２サイクル、２３サイクル、２４サイクル、２５サイクル、２６サイクル、２７サイクル、２８サイクル、２９サイクル、３０サイクル、３１サイクル、３２サイクル、３３サイクル、３４サイクル、３５サイクル、３６サイクル、３７サイクル、３８サイクル、３９サイクル又は４０サイクルまで６週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド、若しくは抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３５サイクルまで６週間ごとに投与される。

【0296】

本明細書に開示される組合せの別個の構成要素は、任意の好都合な経路によって、別個の形態又は組み合わされた形態（例えば、医薬製剤としての形態）のいずれかで投与され得る。

【0297】

一部の治療剤（例えば、結合タンパク質）の場合、適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）を含む。好ましい経路は、例えば、組合せの受容者の状態及び治療される癌によって変化し得ることが理解される。投与される薬剤のそれぞれが同じ又は異なる経路によって投与されてもよく、治療剤が一緒又は別個の医薬組成物に調合されてもよいことも理解される。

【0298】

一実施形態において、本発明の組合せの１種又は２種以上の結合薬は、静脈内投与される。さらなる実施形態において、本発明の組合せの１種又は２種以上の結合薬は、静脈内注入によって投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１種又は２種以上の結合薬は、腫瘍内投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１種又は２種以上の結合薬は、経口投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの１種又は２種以上の結合薬は、全身投与、例えば、静脈内投与され、本発明の組合せの１種又は２種以上のその他の結合薬は、腫瘍内投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの治療薬はすべて全身投与、例えば、静脈内投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの治療薬はすべて腫瘍内投与される。実施形態のいずれかにおいて、例えば、この段落において、本発明の治療薬は、１又は２以上の医薬組成物として投与され得る。

【0299】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、ＩＶ注入によって投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ＩＶ注入によって投与される。

【0300】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．４８ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１．６ｍｇ、約２．４ｍｇ、約８．０ｍｇ、約２４ｍｇ、約８ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ又は８０ｍｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、０．３ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、４８ｍｇ又は１６０ｍｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、０．６ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。

【0301】

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約５００ｍｇ、約７００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約３０００ｍｇの用量でＩＶ注入により２週間ごとに投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２週間ごとにＩＶ注入により１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、２週間ごとにＩＶ注入により約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約５００ｍｇ、約７００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約３０００ｍｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、３週間ごとにＩＶ注入により２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、３週間ごとにＩＶ注入により約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、約１０００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３６００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４８００ｍｇ、約５２００ｍｇ、約６０００ｍｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、６週間ごとにＩＶ注入により４８００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドは、６週間ごとにＩＶ注入により約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0302】

一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約５００ｍｇ、約７００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約３０００ｍｇの用量でＩＶ注入により２週間ごとに投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとにＩＶ注入により１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとにＩＶ注入により約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約５００ｍｇ、約７００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約３０００ｍｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入により２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入により約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１０００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３６００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４８００ｍｇ、約５２００ｍｇ、約６０００ｍｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、６週間ごとにＩＶ注入により４８００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、６週間ごとにＩＶ注入により約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0303】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとにＩＶ注入によって１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとにＩＶ注入によって１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって２４ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとにＩＶ注入によって１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって２４ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとにＩＶ注入によって１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとにＩＶ注入によって１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとにＩＶ注入によって１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0304】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって２４ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって２４ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって８０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとにＩＶ注入によって３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0305】

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、２週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。一実施形態において、１２００ｍｇのビントラフスプアルファが２週間ごとにＩＶ注入により投与される。一実施形態において、１５ｍｇ／ｋｇのビントラフスプアルファが２週間ごとにＩＶ注入により投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、３週間ごとに１回投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。一実施形態において、２４００ｍｇのビントラフスプアルファが３週間ごとにＩＶ注入により投与される。一実施形態において、３０ｍｇ／ｋｇのビントラフスプアルファが３週間ごとにＩＶ注入により投与される。

【0306】

いくつかの実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとしてＩＣＯＳ結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとしてＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともにＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。いくつかの実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとしてＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとしてＰＤ－１結合タンパク質とともにＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。

【0307】

いくつかの実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして約０．０８ｍｇ～約８００ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに約０．０８ｍｇ～約８００ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。

【0308】

さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。

【0309】

さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして２週間ごとの１２００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに３週間ごとの２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして２週間ごとの１２００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに３週間ごとの８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで投与する。

【0310】

いくつかの実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして６．２５ｍｇ／ｋｇ～３７．５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして１５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして１５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。

【0311】

さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。

【0312】

さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして２週間ごとの１５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに３週間ごとの０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして２週間ごとの１５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともに３週間ごとの１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで投与する。

【0313】

いくつかの実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして約０．０８ｍｇ～約８００ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに５００ｍｇ～３０００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１２００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに１２００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１２００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに１２００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１２００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１２００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。

【0314】

さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１２００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで２週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１２００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで２週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに２４００ｍｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。

【0315】

いくつかの実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして６．２５ｍｇ／ｋｇ～３７．５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに６．２５ｍｇ／ｋｇ～３７．５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに１５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに１５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を投与する。

【0316】

さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで２週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１５ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで２週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１ｍｇ／ｋｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに３０ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで３週間ごとに投与する。

【0317】

単剤療法としてのＩＣＯＳ結合タンパク質及び／又はＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の患者への最初の投与と、本明細書に記載の併用療法としてのＩＣＯＳ結合タンパク質及び／又はＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の投与との間には、ある期間、例えば、規定されたサイクル数の無治療又は無投与を行ってもよいことが理解される。例えば、単剤療法による最初の投与の後、患者は、３週間、６週間又は１２週間の１サイクル又は２サイクルの間、治療を受けず、その後、本明細書に記載の併用療法を受けてもよい。したがって、一実施形態では、最初に、本明細書に記載の単剤療法としてＩＣＯＳ結合タンパク質が患者に投与され、次いで、３週間、６週間又は１２週間の１サイクル又は２サイクルの間、治療が行われず、その後、患者に、本明細書に記載の併用療法としてＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とともにＩＣＯＳ結合タンパク質が投与される。一実施形態では、最初に、本明細書に記載の単剤療法としてＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が患者に投与され、次いで、３週間、６週間又は１２週間の１サイクル又は２サイクルの間、治療が行われず、その後、患者に、本明細書に記載の併用療法としてＩＣＯＳ結合タンパク質とともにＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が投与される。

【0318】

一態様では、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与する工程と、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質をヒトに投与する工程とを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約２４ｍｇ～約１６０ｍｇの用量で投与され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は１２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号６に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0319】

一態様では、それを必要とするヒトにおいて癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量でヒトに投与する工程と、ＩＣＯＳ結合タンパク質をヒトに投与する工程とを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。別の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３に記載のＣＤＲＨ１；配列番号１４に記載のＣＤＲＨ２；配列番号１５に記載のＣＤＲＨ３；配列番号１６に記載のＣＤＲＬ１；配列番号１７に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号１８に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５を含む重鎖可変領域を含み、ここでＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。

【0320】

一態様では、癌の治療において同時又は逐次に使用するための、ＩＣＯＳ結合タンパク質及びＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約２４ｍｇ～約１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は約１２００ｍｇの用量で投与され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約２４ｍｇ～約１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は約２４００ｍｇの用量で投与され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は１２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号６に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0321】

一態様では、癌の治療において同時又は逐次に使用するための、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質及びＩＣＯＳ結合タンパク質が提供され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量でヒトに投与する工程と、ＩＣＯＳ結合タンパク質を約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与する工程とを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約８ｍｇ～約１６０ｍｇの用量でヒトに投与され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与され、、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約８ｍｇ～約１６０ｍｇの用量でヒトに投与され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３に記載のＣＤＲＨ１；配列番号１４に記載のＣＤＲＨ２；配列番号１５に記載のＣＤＲＨ３；配列番号１６に記載のＣＤＲＬ１；配列番号１７に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号１８に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５を含む重鎖可変領域を含み、ここでＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。

【0322】

一態様では、癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与され、且つ、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次に投与され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約２４ｍｇ～約１６０ｍｇの用量で投与され、且つ、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次に投与され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号６に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0323】

別の態様では、癌の治療に使用するための、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質が提供され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量でヒトに投与され、且つ、ＩＣＯＳ結合タンパク質と同時に又は逐次に投与され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与され、且つ、ＩＣＯＳ結合タンパク質とともに投与され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与され、且つ、ＩＣＯＳ結合タンパク質とともに投与され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３に記載のＣＤＲＨ１；配列番号１４に記載のＣＤＲＨ２；配列番号１５に記載のＣＤＲＨ３；配列番号１６に記載のＣＤＲＬ１；配列番号１７に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号１８に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５を含む重鎖可変領域を含み、ここでＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲタンパク質は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。

【0324】

別の態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量でヒトに投与され、且つ、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次に投与され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約２４ｍｇ～約１６０ｍｇの用量で投与され、且つ、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次に投与され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号６に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0325】

別の態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の使用が提供され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量でヒトに投与され、且つ、ＩＣＯＳ結合タンパク質と同時に又は逐次に投与され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与され、且つ、ＩＣＯＳ結合タンパク質とともに投与され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与され、且つ、ＩＣＯＳ結合タンパク質とともに投与され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約１２００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇの用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、約２４００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３に記載のＣＤＲＨ１；配列番号１４に記載のＣＤＲＨ２；配列番号１５に記載のＣＤＲＨ３；配列番号１６に記載のＣＤＲＬ１；配列番号１７に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号１８に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５を含む重鎖可変領域を含み、ここでＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。

【0326】

一態様では、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質と、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む医薬キットが提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号８に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトＩＣＯＳに特異的に結合する。一実施形態において、キットは、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、１２００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、２４００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。別の実施形態において、キットは、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質と、１２００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。別の実施形態において、キットは、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質と、２４００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。一実施形態において、２４００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１に記載のＣＤＲＨ１；配列番号２に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３に記載のＣＤＲＨ３；配列番号４に記載のＣＤＲＬ１；配列番号５に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号６に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号１、配列番号２及び配列番号３を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号４、配列番号５及び配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。

【0327】

一態様では、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と、ＩＣＯＳ結合タンパク質とを含む医薬キットが提供され、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインを含み、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。一実施形態において、キットは、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、１２００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、２４００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含む。別の実施形態において、キットは、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質と、１２００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。別の実施形態において、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質と、２４００ｍｇのＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質とを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３に記載のＣＤＲＨ１；配列番号１４に記載のＣＤＲＨ２；配列番号１５に記載のＣＤＲＨ３；配列番号１６に記載のＣＤＲＬ１；配列番号１７に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号１８に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５を含む重鎖可変領域を含み、ここでＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈドメインと、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌドメインとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。

【0328】

一態様では、癌を治療する方法が提供され、この方法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が最初の投与後少なくとも７日間、１００μｇ／ｍＬ～０．１μｇ／ｍＬである用量で、ＩＣＯＳ結合タンパク質を対象（例えば、ヒト）に投与することを含む。

【0329】

一態様では、癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が最初の投与後少なくとも７日間、１００μｇ／ｍＬ～０．１μｇ／ｍＬである用量で投与される。

【0330】

別の態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が最初の投与後少なくとも７日間、１００μｇ／ｍＬ～０．１μｇ／ｍＬである用量で投与される。

【0331】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が最初の投与後少なくとも１日、２．５日、４．５日、７日、１４日又は２１日間、１００μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ又は０．１μｇ／ｍＬ以上、１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ又０．１μｇ／ｍＬ以下である用量で投与される。

【0332】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が最初の投与後少なくとも１日、２日、２．５日、３日、４日、４．５日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日又は２１日間、１００μｇ／ｍＬ以上、９０μｇ／ｍＬ以上、８０μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、２０μｇ／ｍＬ以上、１０μｇ／ｍＬ以上、９μｇ／ｍＬ以上、８μｇ／ｍＬ以上、７μｇ／ｍＬ以上、６μｇ／ｍＬ以上、５μｇ／ｍＬ以上、４μｇ／ｍＬ以上、３μｇ／ｍＬ以上、２μｇ／ｍＬ以上、１μｇ／ｍＬ以上、０．９μｇ／ｍＬ以上、０．８μｇ／ｍＬ以上、０．７μｇ／ｍＬ以上、０．６μｇ／ｍＬ以上、０．５μｇ／ｍＬ以上、０．４μｇ／ｍＬ以上、０．３μｇ／ｍＬ以上又は０．２μｇ／ｍＬ以上、且つ、９０μｇ／ｍＬ以下、８０μｇ／ｍＬ以下、７０μｇ／ｍＬ以下、６０μｇ／ｍＬ以下、５０μｇ／ｍＬ以下、４０μｇ／ｍＬ以下、３０μｇ／ｍＬ以下、２０μｇ／ｍＬ以下、１０μｇ／ｍＬ以下、９μｇ／ｍＬ以下、８μｇ／ｍＬ以下、７μｇ／ｍＬ以下、６μｇ／ｍＬ以下、５μｇ／ｍＬ以下、４μｇ／ｍＬ以下、３μｇ／ｍＬ以下、２μｇ／ｍＬ以下、１μｇ／ｍＬ以下、０．９μｇ／ｍＬ以下、０．８μｇ／ｍＬ以下、０．７μｇ／ｍＬ以下、０．６μｇ／ｍＬ以下、０．５μｇ／ｍＬ以下、０．４μｇ／ｍＬ以下、０．３μｇ／ｍＬ以下、０．２μｇ／ｍＬ以下又は０．１μｇ／ｍＬ以下である用量で投与される。

【0333】

一実施形態では、ＩＣＯＳ結合タンパク質の中央値血漿濃度が最初の投与から２１日後に１０μｇ／ｍＬ～１μｇ／ｍＬである用量で、ヒトにＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。一実施形態では、ＩＣＯＳ結合タンパク質の中央値血漿濃度が最初の投与から２１日後に１０μｇ／ｍＬ～０．１μｇ／ｍＬである用量で、ヒトにＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。

【0334】

一実施形態では、ＩＣＯＳ結合タンパク質の中央値血漿濃度が最初の投与から２１日後に１００μｇ／ｍＬ～１μｇ／ｍＬである用量で、ヒトにＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。一実施形態では、ＩＣＯＳ結合タンパク質の中央値血漿濃度が最初の投与から２１日後に１００μｇ／ｍＬ～１０μｇ／ｍＬである用量で、ヒトにＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。

【0335】

一態様では、癌を治療する方法が提供され、この方法は、対象におけるＩＣＯＳ受容体飽和度又は占有率（ICOS receptor saturation or occupancy）が最初の投与後少なくとも７日間、約５０％又はそれ以上である用量で、ＩＣＯＳ結合タンパク質を対象（例えば、ヒト）に投与することを含む。

【0336】

一態様では、癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、対象におけるＩＣＯＳ受容体飽和度又は占有率が最初の投与後少なくとも７日間、約５０％又はそれ以上である用量で、対象（例えば、ヒト）に投与される。

【0337】

別の態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ヒトにおけるＩＣＯＳ受容体飽和度又は占有率が最初の投与後少なくとも７日間、約５０％又はそれ以上である用量で、ヒトに投与される。

【0338】

一実施形態において、ヒトにおけるＩＣＯＳ受容体飽和度又は占有率が最初の投与後少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日又は２１日間、約５０％若しくはそれ以上、約５５％若しくはそれ以上、約６０％若しくはそれ以上、約６５％若しくはそれ以上、約７０％若しくはそれ以上、約７５％若しくはそれ以上、約８０％若しくはそれ以上、約８５％若しくはそれ以上、約９０％若しくはそれ以上又は約９５％若しくはそれ以上である用量で、ヒトにＩＣＯＳ結合タンパク質を投与する。

【0339】

一態様では、癌を治療する方法が提供され、この方法は、末梢ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投与後少なくとも７日間、５０％又はそれ以上である用量で、対象（例えば、ヒト）にＩＣＯＳ結合タンパク質を投与することを含む。

【0340】

一態様では、癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、末梢ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投与後少なくとも７日間、５０％又はそれ以上である用量でヒトに投与される。

【0341】

別の態様では、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質の使用が提供され、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、末梢ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投与後少なくとも７日間、５０％又はそれ以上である用量でヒトに投与される。

【0342】

ピークＣＤ４^＋受容体占有率（ＲＯ）は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の最大血漿濃度に対応する。ピークＣＤ８^＋受容体占有率（ＲＯ）は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の最大血漿濃度に対応する。

【0343】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、末梢ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投与後少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日又は２１日間、約５０％若しくはそれ以上、約５５％若しくはそれ以上、約６０％若しくはそれ以上、約６５％若しくはそれ以上、約７０％若しくはそれ以上、約７５％若しくはそれ以上、約８０％若しくはそれ以上、約８５％若しくはそれ以上、約９０％若しくはそれ以上又は約９５％若しくはそれ以上である用量で投与される。

【0344】

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、末梢ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投与後少なくとも２１日間、約６０％又はそれ以上である用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、末梢ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投与後少なくとも２１日間、約７０％又はそれ以上である用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、末梢ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投与後少なくとも２１日間、約８０％又はそれ以上である用量で投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、末梢ＣＤ４^＋又はＣＤ８^＋Ｔ細胞受容体占有率が最初の投与後少なくとも２１日間、約９０％又はそれ以上である用量で投与される。

【0345】

一態様では、ＩＣＯＳ結合タンパク質を含む医薬組成物が提供され、この組成物は、単回投与後に、ＩＣＯＳ結合タンパク質の３７ｍｇ／ｍＬ×日～２５５ｍｇ／ｍＬ×日の曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供する。一実施形態において、この組成物は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質をさらに提供する。一実施形態において、この組成物は、単回投与後に、ＩＣＯＳ結合タンパク質の６２ｍｇ／ｍＬ×日～２２０ｍｇ／ｍＬ×日のＡＵＣ値を提供する。

【0346】

一実施形態では、ジテルペノイド、例えば、パクリタキセル、ナブパクリタキセル又はドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン；白金配位錯体、例えば、シスプラチン又はカルボプラチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン又はクロラムブシル；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン；トリアゼン、例えば、ダカルバジン；アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシン；アントロサイクリン、例えば、ダウノルビシン又はドキソルビシン；ブレオマイシン；エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド又はテニポシド；代謝拮抗性抗新生物薬、例えば、フルオロウラシル、ペメトレキセド、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン又はゲムシタビン；メトトレキサート；カンプトテシン、例えば、イリノテカン又はトポテカン；リツキシマブ；オファツムマブ；トラスツズマブ；セツキシマブ；ベキサロテン；ソラフェニブ；ｅｒｂＢ阻害剤、例えば、ラパチニブ、エルロチニブ又はゲフィチニブ；ペルツズマブ；イピリムマブ；トレメリムマブ；ニボルマブ；ペンブロリズマブ；ＦＯＬＦＯＸ；カペシタビン；フォルフィリ；ベバシズマブ；アテゾリズマブ；セリクレルマブ；オビヌツズマブ；又はそれらの任意の組合せが、ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次にさらに投与される。

【0347】

一実施形態において、化学療法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又は、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次にさらに投与される。一実施形態において、化学療法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質；及びＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次にさらに投与される。一実施形態において、化学療法は、白金に基づく化学療法である。一実施形態において、化学療法は、白金に基づく化学療法及びフルオロウラシルである。一実施形態において、白金に基づく化学療法は、パクリタキセル、ナブパクリタキセルドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、又はそれらの任意の組合せである。一実施形態において、白金に基づく化学療法は、フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン又はそれらの任意の組合せである。一実施形態において、化学療法は、シスプラチン又はカルボプラチンと、ペメトレキセド、パクリタキセル、ゲムシタビン又はフルオロウラシルのいずれかとのプラチナダブレットである。一実施形態において、化学療法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と同時に又は逐次に、ＰＤ－１阻害剤／ＰＤ－１結合タンパク質／ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質ナイーブ患者にさらに投与される。

【0348】

一実施形態では、ＩＣＯＳ結合タンパク質；ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質；及び化学療法を３週間ごとに６サイクル投与し、次いで、ＩＣＯＳ結合タンパク質、及び、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を３週間ごとに３５サイクル投与する。

【0349】

一実施形態では、ＩＣＯＳ結合タンパク質；及びＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を、ＰＤ－Ｌ１陽性患者に同時に又は逐次に投与する。

【0350】

一実施形態において、放射線療法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び／又はＰＤ－１阻害剤及び／又はＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＴＧＦβＲ）と同時に又は逐次にさらに投与される。一実施形態において、放射線療法は、ＩＣＯＳ結合タンパク質及び／又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲと同時に又は逐次にさらに投与される。いくつかの実施形態において、放射線療法は、全身性放射線療法（systemic radiation therapy）、外部ビーム放射線療法（external beam radiation therapy）、画像誘導放射線治療、トモセラピー、定位放射線手術、体幹部定位放射線治療及び陽子線治療からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、放射線療法は、外部ビーム放射線療法、内部放射線療法（小線源治療）又は全身性放射線療法を含む。例えば、Amini et al., Radiat Oncol. “Stereotactic body radiation therapy (SBRT) for lung cancer patients previously treated with conventional radiotherapy: a review” 9:210 (2014)；Baker et al., Radiat Oncol. “A critical review of recent developments in radiotherapy for non-small cell lung cancer” 11(1):115 (2016); Ko et al., Clin Cancer Res “The Integration of Radiotherapy with Immunotherapy for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer” (24) (23) 5792-5806；及びYamoah et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys “Radiotherapy Intensification for Solid Tumors: A Systematic Review of Randomized Trials” 93(4): 737-745 (2015)を参照。

【0351】

いくつかの実施形態において、放射線療法は外部ビーム放射線療法を含み、外部ビーム放射線療法は強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、画像誘導放射線試料（ＩＧＲＴ）、トモセラピー、定位放射線手術、体幹部定位放射線療法、陽子線治療又はその他の荷電粒子ビームを含む。

【0352】

いくつかの実施形態において、放射線療法は体幹部定位放射線療法を含む。

【0353】

癌
本発明の組合せ及び方法は、癌の治療において使用され得る。

【0354】

「治療する」という用語及びその文法的変形は、本明細書で使用する場合、治療的療法を意味する。特定の病態に関して治療は、（１）その病態の生物学的発現の１又は２以上の状態を改善又はその１又は２以上の状態の重症度を低減すること、（２）（ａ）その病態につながる若しくはその病態の原因である生物学的カスケードの１又は２以上の点、若しくは（ｂ）その病態の生物学的発現の１又は２以上に干渉すること、（３）その病態又はその治療に関連する症状、兆候、影響又は副作用の１又は２以上を緩和すること、（４）その病態若しくはその病態の生物学的発現の１又は２以上の進行を緩徐化すること、及び／又は（５）寛解の期間に追加の治療なしに、その発現に関して寛解状態であると見なされる期間、その病態の生物学的発現の１又は２以上を排除する若しくは検出不能なレベルにまで軽減することにより、その病態若しくはその病態の生物学的発現の１又は２以上を治癒させることを意味する。当業者は、特定の疾患又は病態に関して寛解と見なされる期間を理解するであろう。予防的療法もまた企図される療法である。当業者は、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、ある病態若しくはその生物学的発現の尤度若しくは重篤度を実質的に減らすため、又はこのような病態若しくはその生物学的発現の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。予防的療法は、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合又は対象が発癌物質に曝されていた場合等、対象に癌を発症する高いリスクがあると見なされる場合に適当である。

【0355】

本明細書で使用される「癌」、「新生物」、「悪性腫瘍」、及び「腫瘍」という用語は、交換可能に使用され、単数形又は複数形のいずれかで、宿主生物にとって病的となる悪性形質転換を受けた細胞を指す。原発性癌細胞は、十分に確立された技術、特に、組織検査によって非癌細胞から容易に特定することができる。癌細胞の定義は、本明細書で使用する場合、原発性癌細胞だけでなく、癌細胞祖先に由来するいずれの細胞も含む。これには転移癌細胞、並びに癌細胞に由来するｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物及び細胞株が含まれる。通常固形腫瘍として発現する癌のタイプに関して、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）Ｘ線、超音波又は触診等の手法による腫瘍塊に基づいて検出可能なもの、及び／又は患者から取得可能なサンプル中での１又は２以上の癌特異的抗原の発現のために検出可能なものである。

【0356】

一態様では、本発明は、癌の治療又は癌の重症度を軽減する方法に関する。一実施形態において、癌は、脳癌、神経膠芽細胞腫、神経膠腫（例えば、小児脳幹部グリオーマ）バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌（例えば、炎症性乳癌）、ウィルムス腫瘍、上衣腫、髄芽細胞腫、心臓腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌、口の癌（例えば、口腔癌）、唾液腺癌、頬癌、咽頭癌、中咽頭癌、上咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌）、眼癌（例えば、網膜芽細胞腫）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、皮膚癌（例えば、基底細胞癌、メルケル細胞癌、扁平上皮癌）、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、胆管癌、胆嚢癌、前立腺癌、肉腫（例えば、軟部肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫）、骨癌、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺腫、血液癌（血液癌は、白血病、リンパ腫又は骨髄腫に広く分類され得、例えば、リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫及び濾胞性リンパ腫を含む）、神経芽細胞腫、下垂体腫瘍、副腎皮質癌、肛門癌（例えば、直腸癌）、膀胱癌、尿路上皮癌、尿道癌、膣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵管癌、腎癌（例えば、腎臓癌、例えば、腎細胞癌）、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫）、食道癌（例えば、食道扁平上皮癌）、胃癌（例えば、胃癌）、消化管カルチノイド腫瘍、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）、虫垂癌、陰茎癌、精巣癌及び胚細胞腫瘍から選択される。

【0357】

一実施形態において、癌はマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を示す。マイクロサテライト不安定性（「ＭＳＩ」）は、特定の細胞（例えば、腫瘍細胞）のＤＮＡにおけるマイクロサテライト（ＤＮＡの短い反復配列）の反復数が、遺伝的に受け継がれたＤＮＡに含まれる反復数と異なる変化であるか、又はその変化を含む。マイクロサテライト不安定性は、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）系のために複製関連エラーを修復することができないことから生じる。この不全はゲノム全体にわたって、しかしながら特にマイクロサテライトとして知られる反復ＤＮＡの領域でミスマッチ変異の持続を可能とし、変異荷重の増大に至る。ＭＳＩ－Ｈを特徴とする少なくとも一部の腫瘍は特定の抗ＰＤ－１剤に対する応答が改善されていることが実証されている（Le et al. (2015) N. Engl. J. Med. 372(26):2509-2520; Westdorp et al. (2016) Cancer Immunol. Immunother. 65(10): 1249-1259）。

【0358】

いくつかの実施形態において、癌は、高いマイクロサテライト不安定性のマイクロサテライト不安定性状態（例えば、ＭＳＩ－Ｈ状態）を有する。いくつかの実施形態において、癌は、低いマイクロサテライト不安定性のマイクロサテライト不安定状態（例えば、ＭＳＩ－Ｌ状態）を有する。いくつかの実施形態において、癌は、マイクロサテライト安定性のマイクロサテライト不安定状態（例えば、ＭＳＳ状態）を有する。いくつかの実施形態において、マイクロサテライト不安定状態は、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）に基づくアッセイ、免疫組織化学（ＩＨＣ）に基づくアッセイ、及び／又はＰＣＲに基づくアッセイによって評価される。いくつかの実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、ＮＧＳにより検出される。いくつかの実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、ＩＨＣにより検出される。いくつかの実施形態において、マイクロサテライト不安定性は、ＰＣＲにより検出される。

【0359】

いくつかの実施形態において、癌は、高い腫瘍変異負荷（ＴＭＢ）と関連する。いくつかの実施形態において、癌は高ＴＭＢ及びＭＳＩ－Ｈに関連する。いくつかの実施形態において、癌は、高ＴＭＢとＭＳＩ－Ｌ又はＭＳＳとに関連する。いくつかの実施形態において、癌は、高ＴＭＢに関連する子宮内膜癌である。いくつかの関連する実施形態において、子宮内膜癌は高ＴＭＢ及びＭＳＩ－Ｈに関連する。いくつかの関連する実施形態において、子宮内膜癌は、高いＴＭＢとＭＳＩ－Ｌ又はＭＳＳとに関連する。

【0360】

いくつかの実施形態において、癌は、ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）癌である。マイクロサテライト不安定性は、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）系のために複製関連エラーを修復することができないことから生じる場合がある。この不全はゲノム全体にわたって、しかしながら特にマイクロサテライトとして知られる反復ＤＮＡの領域でミスマッチ変異の持続を可能とし、変異荷重の増大に至る。これらは、特定の治療剤に対する応答が改善され得る。

【0361】

いくつかの実施形態において、癌は、高頻度変異癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ポリメラーゼε（ＰＯＬＥ）に変異を有する。いくつかの実施形態において、癌は、ポリメラーゼδ（ＰＯＬＤ）に変異を有する。

【0362】

いくつかの実施形態において、癌は子宮内膜癌（例えば、ＭＳＩ－Ｈ又はＭＳＳ／ＭＳＩ－Ｌ子宮内膜癌）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＰＯＬＥ又はＰＯＬＤに変異を含むＭＳＩ－Ｈ癌（例えば、ＰＯＬＥ又はＰＯＬＤに変異を含むＭＳＩ－Ｈ非子宮内膜癌）である。

【0363】

いくつかの実施形態において、癌は進行癌である。いくつかの実施形態において、癌は転移性癌である。いくつかの実施形態において、癌は再発性癌（例えば、再発性婦人科癌、例えば、再発性上皮卵巣癌、再発性卵管癌、再発性の原発性腹膜癌又は再発性子宮内膜癌）である。一実施形態において、癌は再発性又は進行性である。

【0364】

一実施形態において、癌は、虫垂癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌（特に、食道扁平上皮癌）、卵管癌、胃癌、神経膠腫（例えば、小児脳幹部グリオーマ）、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、白血病（特に急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、リンパ腫（特にホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、黒色腫、中皮腫（特に悪性胸膜中皮腫）、メルケル細胞癌、神経芽細胞腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫又は横紋筋肉腫）、扁平上皮癌、軟部肉腫、胸腺腫、甲状腺癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍から選択される。さらなる実施形態において、癌は、虫垂癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌、前立腺癌及び尿路上皮癌から選択される。さらなる実施形態において、癌は、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、リンパ腫（特に非ホジキンリンパ腫）、黒色腫、口腔癌、甲状腺癌、尿路上皮癌及び子宮癌から選択される。別の実施形態において、癌は、頭頸部癌（特に頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）、肺癌（特に非小細胞肺癌）、尿路上皮癌、黒色腫又は子宮頸癌から選択される。

【0365】

一実施形態において、ヒトは固形腫瘍を有する。一実施形態において、固形腫瘍は進行性固形腫瘍である。一実施形態において、癌は、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ又はＨＮＳＣＣ）、胃癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌及び膵臓癌から選択される。一実施形態において、癌は、結腸直腸癌、子宮頸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、食道癌及び食道扁平上皮癌からなる群から選択される。一態様において、ヒトは、以下の癌：ＳＣＣＨＮ、結腸直腸癌、食道癌、子宮頸癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、黒色腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、食道扁平上皮癌、非小細胞肺癌腫、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫）及び前立腺癌のうちの１又は２以上を有する。

【0366】

別の態様において、ヒトは、液性腫瘍、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病を有する。

【0367】

一実施形態において、癌は頭頸部癌である。一実施形態において、癌はＨＮＳＣＣである。扁平上皮癌は、扁平上皮細胞と呼ばれる特定の細胞から発生する癌である。扁平上皮細胞は、皮膚の外層と粘膜とに見られる。粘膜は、体腔（例えば、気道及び腸）を覆う湿性の組織（moist tissue）である。頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）は、口、鼻及び喉の粘膜に発生する。ＨＮＳＣＣは、ＳＣＣＨＮ及び頭頸部の扁平上皮癌としても知られている。

【0368】

ＨＮＳＣＣは、口（口腔）、口に近い喉の中央部（中咽頭）、鼻の後ろの空間（鼻腔及び副鼻腔）、鼻腔に近い喉の上部（鼻咽頭）、ボイスボックス（voicebox）（喉頭）又は喉頭近くの喉の下部（下咽頭）に発生し得る。癌は、場所によっては、口及び喉における異常な斑点若しくは開いた傷（潰瘍）；口の中の異常な出血若しくは痛み；解消されない鼻づまり；喉の痛み；耳の痛み；嚥下時の痛み若しくは嚥下困難；声のかすれ；呼吸困難；又はリンパ節の拡大を引き起こす。

【0369】

ＨＮＳＣＣは、体のその他の部分、例えば、リンパ節、肺又は肝臓に転移する場合がある。

【0370】

喫煙及びアルコール消費は、ＨＮＳＣＣの発症の２つの最も重要な危険因子であり、危険性へのそれらの寄与は相乗的である。加えて、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、特に、ＨＰＶ－１６は、現在十分に確立された独立した危険因子である。ＨＮＳＣＣを有する患者は、比較的不良な予後を有する。再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）状態にかかわらずとりわけ厳しく、現時点で、当技術分野において利用可能である効果的な治療選択肢はほとんどない。ＨＰＶ陰性ＨＮＳＣＣは、ＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣに対するそれぞれ９～１８％及び５～１２％の比率と比較して、標準治療後の１９～３５％の局所領域での再発率及び１４～２２％の遠隔の転移率と関連する。Ｒ／Ｍ疾患を有する患者に関する全生存期間中央値は、一次化学療法の背景において１０～１３か月、及び二次背景において６か月である。現時点での標準治療は、セツキシマブの有無での白金に基づく二重化学療法である。二次標準治療選択肢には、セツキシマブ、メトトレキサート及びタキサンが含まれる。これら化学療法剤のすべては重大な副作用と関連し、患者の１０～１３％のみが治療に応答する。既存の全身療法からのＨＮＳＣＣ退縮は一時的であり、寿命の有意な増加を加えず、ほとんどすべての患者は彼らの悪性腫瘍に屈する。

【0371】

一実施形態において、癌は頭頸部癌である。一実施形態において、癌は頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。一実施形態において、癌は、再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣである。一実施形態において、癌は、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）ＨＮＳＣＣである。一実施形態において、癌は、ＨＰＶ陰性又はＨＰＶ陽性ＨＮＳＣＣである。一実施形態において、癌は、局所進行性ＨＮＳＣＣである。一実施形態において、癌は、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（組合せ陽性スコア：Combined Positive Score）陽性（ＣＰＳ≧１）患者における（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣである。組合せ陽性スコアは、ＦＤＡにより承認された試験によって判定されるとおりである。ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳとは、ＰＤ－Ｌ１染色細胞（腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ）を生存腫瘍細胞の総数で割り、１００を掛けた数である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳは、ＰｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３を使用して判定される。一実施形態において、癌は、ＰＤ－１結合タンパク質／ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質処置を受けた患者、又はＰＤ－１結合タンパク質／ＰＤ－Ｌ１結合タンパク質未処置の患者におけるＨＮＳＣＣである。

【0372】

一実施形態において、頭頸部癌は、中咽頭癌である。一実施形態において、頭頸部癌は、口腔癌（すなわち、口の癌）である。

【0373】

一実施形態において、癌は、肺癌である。いくつかの実施形態において、肺癌は、肺の扁平上皮癌である。いくつかの実施形態において、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、肺癌は、ＡＬＫ転座肺癌（例えば、ＡＬＫ転座ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＡＬＫ転座が特定されたＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、肺癌は、ＥＧＦＲ変異肺癌（例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ）。いくつかの実施形態において、癌は、ＥＧＦＲ変異が特定されたＮＳＣＬＣである。

【0374】

一実施形態において、癌は黒色腫である。いくつかの実施形態において、黒色腫は進行性黒色腫である。いくつかの実施形態において、黒色腫は転移性黒色腫である。いくつかの実施形態において、黒色腫は、ＭＳＩ－Ｈ黒色腫である。いくつかの実施形態において、黒色腫はＭＳＳ黒色腫である。いくつかの実施形態において、黒色腫は、ＰＯＬＥ変異型黒色腫である。いくつかの実施形態において、黒色腫は、ＰＯＬＤ変異型黒色腫である。いくつかの実施形態において、黒色腫は高ＴＭＢ黒色腫である。

【0375】

一実施形態において、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌は、進行性結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌は、転移性結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌は、ＭＳＩ－Ｈ結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌はＭＳＳ結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌はＰＯＬＥ変異型結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌は、ＰＯＬＤ変異型結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、結腸直腸癌は高ＴＭＢ結腸直腸癌である。

【0376】

いくつかの実施形態において、癌は、婦人科癌（すなわち、女性生殖器系の癌（例えば、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、子宮癌又は原発性腹膜癌）又は乳癌）である。いくつかの実施形態において、女性生殖器系の癌には、卵巣癌、卵管の癌、腹膜癌及び乳癌が含まれるが、これらに限定されない。

【0377】

いくつかの実施形態において、癌は、卵巣癌（例えば、漿液性又は明細胞卵巣癌）である。いくつかの実施形態において、癌は、卵管癌（例えば、漿液性又は明細胞卵管癌）である。いくつかの実施形態において、癌は、原発性腹膜癌（例えば、漿液性又は明細胞原発性腹膜癌）である。

【0378】

いくつかの実施形態において、卵巣癌は、上皮癌である。上皮癌は、卵巣癌の８５％～９０％を占める。歴史的には卵巣の表面から生じると見なされているが、新たな証拠は、少なくとも一部の卵巣癌が卵管部分の特定の細胞から生じることを示唆する。卵管は、女性の卵巣と子宮をつなぐ小さな管であり、これらも女性生殖系の一部である。正常な女性生殖系では、２本の卵管があり、子宮の各側に１本が位置する。卵管から生じる癌細胞は、早期に卵巣の表面に移行し得る。「卵巣癌」という用語は、多くの場合、卵巣、卵管及び腹膜と呼ばれる腹腔の内面から生じる上皮癌を表すために用いられる。いくつかの実施形態において、癌は、生殖細胞腫瘍であるか、又はそれを含む。生殖細胞腫瘍は、卵巣の卵産生細胞に生じる卵巣癌の一種である。いくつかの実施形態において、癌は、間質腫瘍であるか、又はそれを含む。間質腫瘍は、卵巣を一緒に保持する結合組織の細胞に生じ、この結合組織は時にはエストロゲンと呼ばれる女性ホルモンを生成する組織である。いくつかの実施形態において、癌は、顆粒膜細胞腫瘍であるか、又はそれを含む。顆粒膜細胞腫瘍は、エストロゲンを分泌し、診断時に不正膣出血を生じていることがある。いくつかの実施形態において、婦人科癌は、相同組換え修復欠陥／相同修復欠陥（「ＨＲＤ」）変異及び／又はＢＲＣＡ１／２変異を伴う。いくつかの実施形態において、婦人科癌は、白金感受性である。いくつかの実施形態において、婦人科癌は、白金に基づく療法に奏効している。いくつかの実施形態において、婦人科癌は、白金に基づく療法に対して耐性を発達させている。いくつかの実施形態において、婦人科癌は、白金に基づく療法に一度、部分奏効又は完全奏効（例えば、最後の白金に基づく療法又は最後から２番目の白金に基づく療法に対する部分奏効又は完全奏効）を示している。いくつかの実施形態において、婦人科癌は、白金に基づく療法に現在耐性がある。

【0379】

いくつかの実施形態において、癌は、乳癌である。通常、乳癌は、小葉として知られる泌乳腺の細胞から又は乳管から生じる。多くはないが、乳癌は間質組織から生じる場合もある。これらには、乳房の脂肪性及び線維性の結合組織が含まれる。乳癌細胞は経時的に、転移として知られるプロセスで、近傍組織、例えば、腋窩リンパ節又は肺に浸潤し得る。乳癌のステージ、腫瘍のサイズ及びその増殖速度はすべて、提供される治療の種類を決定する因子である。治療選択肢としては、腫瘍を除去するための手術、薬物治療（例えば、化学療法及びホルモン療法）、放射線療法及び免疫療法が含まれる。予後及び生存率は幅広く異なり、５年相対生存率は存在する乳癌の種類によって９８％から２３％まで異なる。乳癌は、世界で２番目に多い癌であり、２０１２年ではおよそ１７０万の新症例があり、癌による死因の第５位であり、およそ５２１，０００人の死亡例がある。これらの症例のうちおよそ１５％が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体（ＰＲ）又はＨＥＲ２を発現しないトリプルネガティブである。いくつかの実施形態において、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体発現陰性（細胞の＜１％）、プロゲステロン受容体発現陰性（細胞の＜１％）、及びＨＥＲ２陰性である乳癌細胞として特徴付けられる。

【0380】

いくつかの実施形態において、癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、ＰＲ陽性乳癌、ＰＲ陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、ＨＥＲ２陰性乳癌、ＢＲＣＡ１／２陽性乳癌、ＢＲＣＡ１／２陰性癌又はＴＮＢＣである。いくつかの実施形態において、乳癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌は、進行性乳癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ又はステージＩＶ乳癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ステージＩＶ乳癌である。いくつかの実施形態において、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。

【0381】

一実施形態において、癌は、子宮内膜癌である。子宮内膜癌は、年間１００，０００人あたり１０～２０人を占める女性生殖管の最も多い癌である。世界の子宮内膜癌（ＥＣ）の年間新症例数は、約３２万５千人と推計される。さらに、ＥＣは、閉経後の女性に最も多い癌である。子宮内膜癌症例の約５３％が先進国に見られる。２０１５年に、米国ではおよそ５５，０００症例のＥＣが診断され、ＥＣに使用するために現在承認されている標的療法はない。１Ｌ及び２Ｌ状況で、進行性ＥＣ及び再発性ＥＣの生存率を改善する薬剤及び投与レジメンの必要がある。２０１６年に、米国では、およそ１０，１７０人がＥＣから死に至ると予想される。最も多い組織学的形態は類内膜腺癌であり、診断症例の約７５～８０％に相当する。その他の組織学的形態としては、子宮乳頭状漿液性（１０％未満）、明細胞４％、粘液性１％、扁平上皮１％未満及び混合型約１０％が含まれる。

【0382】

病因的観点から、ＥＣは２種の異なるタイプ、いわゆる、Ｉ型及びＩＩ型に分けられる。Ｉ型腫瘍は、低悪性度であり、エストロゲン関連類内膜癌（ＥＥＣ）であり、ＩＩ型は非類内膜（ＮＥＥＣ）（主として、漿液性及び明細胞）癌である。世界保健機関は、ＥＣの病理学的分類を更新し、ＥＣには９種の異なるサブタイプを認識しているが、ＥＥＣ及び漿液性癌（ＳＣ）が症例の大部分を占める。ＥＥＣは、周閉経期の患者に見られるエストロゲン関連癌であり、前駆病変（子宮内膜の肥厚／類内膜上皮内新生物）が先行する。微視的には、低悪性度ＥＥＣ（ＥＥＣ１～２）は、増殖性の子宮内膜にいくらか類似する管状腺を含み、腺と篩状構造の融合を伴った構造的複雑性を有する。高悪性度ＥＥＣは、充実型の増殖パターンを示す。対照的に、ＳＣは、高エストロゲン症が存在しない閉経後の患者に見られる。顕微鏡では、ＳＣは、腫瘍細胞の顕著な重層化を伴う厚い、線維性の又は水腫状の乳頭突起、細胞の出芽、及び大きな好酸性の細胞質を有する未分化細胞を示す。大多数のＥＥＣは、低悪性度腫瘍（グレード１及び２）であり、子宮に制限されている場合には良好な予後を伴う。グレード３ ＥＥＣ（ＥＥＣ３）は、高頻度のリンパ節転移を伴う侵襲性腫瘍である。ＳＣは、極めて侵襲性が高く、エストロゲン刺激に無関係で、主として高齢女性に見られる。ＥＥＣ３及びＳＣは、高悪性度腫瘍と見なされる。ＳＣ及びＥＥＣ３は、１９８８～２００１年のｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ（ＳＥＥＲ）プログラムデータを用いて比較されている。それらはそれぞれＥＣの１０％及び１５％に相当し、それぞれ癌による死亡の３９％及び２７％を占める。子宮内膜癌はまた、４つの分子サブグループ：（１）超変異／ＰＯＬＥ変異体；（２）高頻度変異ＭＳＩ＋（例えば、ＭＳＩ－Ｈ又はＭＳＩ－Ｌ）；（３）低コピー数／マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）；及び（４）高コピー数／漿液型様に分類することができる。症例のおよそ２８％がＭＳＩ－ｈｉｇｈである（Murali, Lancet Oncol. (2014)）。いくつかの実施形態において、患者は、２Ｌ子宮内膜癌のミスマッチ修復欠陥サブセットを有する。いくつかの実施形態において、子宮内膜癌は、転移性子宮内膜癌である。いくつかの実施形態において、患者は、ＭＳＳ子宮内膜癌を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＭＳＩ－Ｈ子宮内膜癌を有する。

【0383】

一実施形態において、癌は、子宮頸癌である。いくつかの実施形態において、子宮頸癌は、進行性子宮頸癌である。いくつかの実施形態において、子宮頸癌は、転移性子宮頸癌である。いくつかの実施形態において、子宮頸癌は、ＭＳＩ－Ｈ子宮頸癌である。いくつかの実施形態において、子宮頸癌はＭＳＳ子宮頸癌である。いくつかの実施形態において、子宮頸癌はＰＯＬＥ変異型子宮頸癌である。いくつかの実施形態において、子宮頸癌は、ＰＯＬＤ変異型子宮頸癌である。いくつかの実施形態において、子宮頸癌は高ＴＭＢ子宮頸癌である。

【0384】

一実施形態において、癌は、子宮癌である。いくつかの実施形態において、子宮癌は、進行性子宮癌である。いくつかの実施形態において、子宮癌は、転移性子宮癌である。いくつかの実施形態において、子宮癌は、ＭＳＩ－Ｈ子宮癌である。いくつかの実施形態において、子宮癌はＭＳＳ子宮癌である。いくつかの実施形態において、子宮癌はＰＯＬＥ変異型子宮癌である。いくつかの実施形態において、子宮癌は、ＰＯＬＤ変異型子宮癌である。いくつかの実施形態において、子宮癌は高ＴＭＢ子宮癌である。

【0385】

一実施形態において、癌は、尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、尿路上皮癌は、進行性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、尿路上皮癌は、転移性尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、尿路上皮癌は、ＭＳＩ－Ｈ尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、尿路上皮癌はＭＳＳ尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、尿路上皮癌はＰＯＬＥ変異型尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、尿路上皮癌は、ＰＯＬＤ変異型尿路上皮癌である。いくつかの実施形態において、尿路上皮癌は高ＴＭＢ尿路上皮癌である。

【0386】

一実施形態において、癌は、甲状腺癌である。いくつかの実施形態において、甲状腺癌は、進行性甲状腺癌である。いくつかの実施形態において、甲状腺癌は、転移性甲状腺癌である。いくつかの実施形態において、甲状腺癌は、ＭＳＩ－Ｈ甲状腺癌である。いくつかの実施形態において、甲状腺癌はＭＳＳ甲状腺癌である。いくつかの実施形態において、甲状腺癌はＰＯＬＥ変異型甲状腺癌である。いくつかの実施形態において、甲状腺癌は、ＰＯＬＤ変異型甲状腺癌である。いくつかの実施形態において、甲状腺癌は高ＴＭＢ甲状腺癌である。

【0387】

腫瘍は、造血性（hematopoietic）（又は血液性（hematologic）又は血液学的（hematological）又は血液関連性（blood-related））癌、例えば、血液細胞又は免疫細胞に由来する癌であり得、これらは「液性腫瘍」と呼ばれる場合もある。血液性腫瘍に基づく臨床状態の具体例には、白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病及び急性リンパ性白血病；形質細胞悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、意義不明（又は未知又は不明確）の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ：monoclonal gammopathy of undetermined (or unknown or unclear) significance）及びワルデンストレームマクログロブリン血症；リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫等が含まれる。

【0388】

癌は、異常な数の芽球又は望ましくない細胞増殖が存在する癌、又はリンパ性悪性腫瘍及び骨髄性悪性腫瘍の両方を含む血液学的癌と診断される癌のいずれかの癌であり得る。骨髄性悪性腫瘍には、急性骨髄性（myeloid）（又は骨髄性（myelocytic）又は骨髄性（myelogenous）又は骨髄芽球性（myeloblastic））白血病（未分化又は分化）、急性前骨髄性（又は前骨髄性又は前骨髄性又は前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（又は骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（又は単芽球性）白血病、赤白血病及び巨核球性（又は巨核芽球性）白血病が含まれるが、これらに限定されない。これらの白血病は、まとめて急性骨髄性（又は骨髄性又は骨髄性）白血病と呼ばれることがある。骨髄性悪性腫瘍には、慢性骨髄性（又は骨髄性又は骨髄性）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（又は血小板増加症）及び真性赤血球増加症（ＰＣＶ）を含むがこれらに限定されない骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）も含まれる。骨髄性悪性腫瘍には、不応性貧血（ＲＡ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）及び移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢＴ）と呼ばれることもある骨髄異形成（又は骨髄異形成症候群又はＭＤＳ）；並びに原発性骨髄線維症を伴う又は伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も含む。

【0389】

一実施形態において、癌は、非ホジキンリンパ腫である。造血性癌はまた、リンパ性悪性腫瘍を含み、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血及び／又はリンパ節外部位に影響を与え得る。リンパ性癌には、Ｂ細胞悪性腫瘍が含まれ、これにはＢ細胞性非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）が含まれるが、これらに限定されない。Ｂ－ＮＨＬは、インドレント（又は低悪性度）、中悪性度（又はアグレッシブ）又は高悪性度（高度アグレッシブ）の場合がある。インドレントＢ細胞リンパ腫には、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、例えば、結節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾臓ＭＺＬ及び有毛リンパ球を伴う脾臓ＭＺＬ；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ又は節外性辺縁帯）リンパ腫が含まれる。中悪性度Ｂ－ＮＨＬには、白血病の関与を伴う又は伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；濾胞性大細胞（又は悪性度３又は悪性度３Ｂ）リンパ腫；及び原発性縦隔リンパ腫（ＰＭＬ）が含まれる。高悪性度Ｂ－ＮＨＬには、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）及びリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。その他のＢ－ＮＨＬには、免疫芽球性リンパ腫（又は免疫細胞腫）、原発性滲出液リンパ腫、ＨＩＶ関連（又はＡＩＤＳ関連）リンパ腫及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）又は移植後のリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性腫瘍には、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、大顆粒リンパ球性（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性（又はリンパ球性又はリンパ芽球性）白血病及びキャッスルマン病も含まれるが、これらに限定されない。ＮＨＬには、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）も含まれる場合があり、これには、非特定型（ＮＯＳ）Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫、末梢Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ節症（ＡＩＬＤ）、鼻のナチュラルキラー（ＮＫ）細胞性／Ｔ細胞性リンパ腫、ガンマ／デルタリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、菌状息肉腫及びセザリー症候群が含まれるが、これらに限定されない。

【0390】

造血性癌には、ホジキンリンパ腫（又はホジキン病）、例えば、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫及びリンパ球減少型ホジキンリンパ腫も含まれる。造血性癌には、形質細胞疾患又は形質細胞癌、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）（くすぶり型ＭＭを含む）、意義不明（又は不明又は不明）の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、形質細胞白血病及び原発性アミロイドーシス（ＡＬ）も含まれる。造血性癌には、さらなる造血細胞、例えば、多形核白血球（又は好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球及びナチュラルキラー細胞のその他の癌も含まれ得る。本明細書において「造血細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織には、骨髄；末梢血；胸腺；末梢リンパ組織、例えば、脾臓、リンパ節、粘膜（例えば、扁桃腺、パイエル板及び虫垂）関連リンパ組織（例えば、消化管関連リンパ組織）及びその他の粘膜（例えば、気管支内層）関連リンパ組織が含まれる。

【0391】

一実施形態において、治療は、ＨＮＳＣＣの一次又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの一次又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性（１Ｌ Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの一次治療である。一実施形態において、治療は、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（組合せ陽性スコア）陽性（ＣＰＳ≧１）患者における１Ｌ Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣの一次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性（２Ｌ Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの二次治療である。

【0392】

一実施形態において、治療は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブＨＮＳＣＣの一次治療、二次治療、三次治療、四次治療又は五次治療である。一実施形態において、治療は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１処置を受けたＨＮＳＣＣの一次治療、二次治療、三次治療、四次治療又は五次治療である。

【0393】

いくつかの実施形態において、癌の治療は癌の一次治療である。一実施形態において、癌の治療は癌の二次治療である。いくつかの実施形態において、治療は癌の三次治療である。いくつかの実施形態において、治療は癌の四次治療である。いくつかの実施形態において、治療は癌の五次治療である。いくつかの実施形態において、癌の二次治療、三次治療、四次治療又は五次治療に対する先行治療は、放射線療法、化学療法、外科手術又は放射線化学療法のうちの１又は２以上を含む。

【0394】

一実施形態において、先行治療は、ジテルペノイド、例えば、パクリタキセル、ナブパクリタキセル又はドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン；白金配位錯体、例えば、シスプラチン又はカルボプラチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン又はクロラムブシル；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン；トリアゼン、例えば、ダカルバジン；アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシン；アントロサイクリン、例えば、ダウノルビシン又はドキソルビシン；ブレオマイシン；エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド又はテニポシド；代謝拮抗性抗新生物薬、例えば、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン又はゲムシタビン；メトトレキサート；カンプトテシン、例えば、イリノテカン又はトポテカン；リツキシマブ；オファツムマブ；トラスツズマブ；セツキシマブ；ベキサロテン；ソラフェニブ；ｅｒｂＢ阻害剤、例えば、ラパチニブ、エルロチニブ又はゲフィチニブ；ペルツズマブ；イピリムマブ；ニボルマブ；ＦＯＬＦＯＸ；カペシタビン；フォルフィリ；ベバシズマブ；アテゾリズマブ；セリクレルマブ；オビヌツズマブ；又はそれらの任意の組合せによる治療を含む。一実施形態において、癌の二次治療、三次治療、四次治療又は五次治療に対する先行治療は、イピリムマブ及びニボルマブを含む。一実施形態において、癌の二次治療、三次治療、四次治療又は五次治療に対する先行治療は、ＦＯＬＦＯＸ、カペシタビン、フォルフィリ／ベバシズマブ及びアテゾリズマブ／セリクレルマブを含む。一実施形態において、癌の二次治療、三次治療、四次治療又は五次治療に対する先行治療は、カルボプラチン／ナブパクリタキセルを含む。一実施形態において、癌の二次治療、三次治療、四次治療又は五次治療に対する先行治療は、ニボルマブ及び電気化学療法を含む。一実施形態において、癌の二次治療、三次治療、四次治療又は五次治療に対する先行治療は、放射線療法、シスプラチン及びカルボプラチン／パクリタキセルを含む。

【0395】

一実施形態において、治療は、頭頸部癌（特に、頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）の一次又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの一次又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性（１Ｌ Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの一次治療である。一実施形態において、治療は、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（組合せ陽性スコア）陽性（ＣＰＳ≧１）患者における１Ｌ Ｒ／Ｍ ＨＮＳＣＣの一次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性（２Ｌ Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの二次治療である。

【0396】

一実施形態において、治療は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ナイーブＨＮＳＣＣの一次治療、二次治療、三次治療、四次治療又は五次治療である。一実施形態において、治療は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１処置を受けたＨＮＳＣＣの一次治療、二次治療、三次治療、四次治療又は五次治療である。

【0397】

いくつかの実施形態において、治療は、治療前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、腫瘍浸潤リンパ球（細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞及びＮＫ細胞を含む）の増加、Ｔ細胞の増加、グランザイムＢ＋細胞の増加、増殖性腫瘍細胞の低下及び活性化Ｔ細胞の増加のうちの１又は２以上をもたらす。活性化Ｔ細胞は、ＯＸ４０及びヒト白血球抗原ＤＲのより高い発現によって観察され得る。いくつかの実施形態において、治療は、治療前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の上方制御をもたらす。

【0398】

一実施形態において、本発明の方法は、少なくとも１種の新生物剤又は癌アジュバントをヒトに投与する工程をさらに含む。本発明の方法はまた、癌治療のその他の治療的方法とともに使用され得る。

【0399】

典型的には、治療される腫瘍、例えば、感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物剤又は癌アジュバントは、本発明における癌の治療において共投与され得る。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita, T.S. Lawrence, and S.A. Rosenberg (editors), 10^th edition (December 5, 2014), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出され得る。

【0400】

一実施形態において、ヒトは、１又は２以上の異なる癌治療モダリティにより以前に治療されている。いくつかの実施形態において、癌患者集団中の少なくとも一部の患者は、１又は２以上の療法、例えば、手術、放射線療法、化学療法又は免疫療法により以前に治療されている。いくつかの実施形態において、癌患者集団中の少なくとも一部の患者は、以前に化学療法（例えば、白金に基づく化学療法）により治療されている。例えば、２ラインの癌治療を受けた患者は、２Ｌ 癌患者（例えば、２Ｌ ＮＳＣＬＣ患者）として特定され得る。いくつかの実施形態において、患者は、２ライン又は３ライン以上の癌治療を受けている（例えば、２Ｌ＋癌患者、例えば、２Ｌ＋子宮内膜癌患者）。いくつかの実施形態において、患者は、抗体療法、例えば、抗ＰＤ－１療法により以前に治療されたことがない。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも１ラインの癌治療を以前に受けた患者である（例えば、少なくとも１ライン又は少なくとも２ラインの癌治療を以前に受けた患者）。いくつかの実施形態において、患者は、転移性癌にする少なくとも１ラインの治療を以前に受けた患者である（例えば、転移性癌に対する１ライン又は２ラインの治療を以前に受けた患者）。いくつかの実施形態においた、対象は、ＰＤ－１を阻害する薬剤による治療に耐性がある。いくつかの実施形態において、対象は、ＰＤ－１を阻害する薬剤による治療に難治性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＰＤ－１を阻害する薬剤による治療に対して対象を感作する（sensitize）。

【0401】

癌の治療方法についての実施形態は、それが投与量、治療レジメン並びに当該投与量及び治療レジメンの効果に関する限りにおいて、癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又はＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、或いは、癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又はＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の使用についての実施形態としても受け取られ得、且つその逆としても受け取られ得ることに留意されたい。癌の治療の方法、癌の治療に使用するためのＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又はＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質、或いは癌を治療するための医薬の製造におけるＩＣＯＳ結合タンパク質、及び／又はＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド及び抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質の使用についての実施形態はまた、それが投与量、治療レジメン並びに当該投与量及び治療レジメンの効果に関する限りにおいて、医薬組成物、医薬製剤又は医薬キットについての実施形態としても受け取られ得ることに留意されたい。

【0402】

医薬組成物／投与経路／投与量
本明細書に記載の抗原結合タンパク質は、本明細書に記載のヒト疾患の治療に使用するための医薬組成物に組み込まれ得る。一実施形態において、医薬組成物は、１種又は２種以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤と組み合わされた抗原結合タンパク質を含む。

【0403】

このような組成物は、許容可能な製薬実務によって知られ、要求されるような、薬学的に許容可能な担体を含む。

【0404】

医薬組成物は、注射又は持続注入によって投与され得る（例として、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、眼内及び門脈内投与を含むが、これらに限定されない）。一実施形態において、組成物は静脈内投与に適している。医薬組成物は、局所投与（皮膚上、吸入、鼻腔内又は眼投与を含むが、これらに限定されない）又は経腸投与（経口、膣又は直腸投与を含むが、これらに限定されない）に適し得る。

【0405】

医薬組成物は、その他の医薬とともに及び／又は使用説明書とともに抗原結合タンパク質を含むキットに含められ得る。便宜上、キットは、使用説明書とともに所定量の試薬を含んでもよい。キットはまた、医薬組成物の投与に使用されるデバイスを含み得る。

【0406】

「個体」、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。一実施形態において、対象は動物である。別の実施形態において、対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、マーモセット又はサルである。別の実施形態において、対象はヒト（すなわち、ヒト患者）である。「対象」は、治療を必要とする任意の患者、例えば癌の治療を必要とする患者を含むように広く定義される。癌の治療を必要とする対象には、さまざまな段階の患者、例えば、新たに診断された患者、再発した患者、難治性の患者、進行性疾患の患者、寛解した患者等が含まれ得る。癌の治療を必要とする対象には、幹細胞移植を受けた患者、又は移植に不適格であると考えられる患者も含まれる。

【0407】

対象を事前にスクリーニングして、本明細書に記載の組合せによる治療のために対象を選択することができる。一実施形態では、本明細書に記載の組合せによる治療の前に、対象からのサンプルをＰＤ－Ｌ１の発現について試験する。

【0408】

キット
一態様において、本発明は、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質；（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤；（ｉｉｉ）ＴＧＦ－β阻害剤を含み、選択的に（ｉｖ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書を含むキットを提供する。

【0409】

別の態様において、本発明は、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質；（ｉｉ）ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチドを含み、選択的に（ｉｉｉ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）及び（ｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書を含むキットを提供する。

【0410】

さらなる態様において、本発明は、（ｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質；（ｉｉ）抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質を含み、選択的に（ｉｉｉ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）及び（ｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書を含むキットを提供する。

【0411】

いくつかの態様において、本発明は、（ｉ）配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含むＩＣＯＳ結合タンパク質；（ｉｉ）（ａ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｂ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質；及び（ｉｉｉ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）及び（ｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書を含むキットを提供する。

【0412】

いくつかの態様において、キットは癌の治療に使用するためのキットである。

【0413】

いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質；及びＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、それぞれ、１種又は２種以上の薬学的に許容可能な担体を含むそれ自体の医薬組成物に別個に調合される。

【0414】

いくつかの態様において、本発明は、（ｉ）配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含むＩＣＯＳ結合タンパク質；（ｉｉ）抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質と組み合わせた場合の癌の治療に使用するための説明書を含む、癌の治療に使用するためのキットを提供する。

【0415】

いくつかの態様において、本発明は、（ｉ）（ａ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－Ｌ１結合タンパク質と、（ｂ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメントとを含む抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質；（ｉｉ）ＩＣＯＳ結合タンパク質と組み合わせた場合の癌の治療に使用するための説明書を含む、癌の治療に使用するためのキットを提供する。

【0416】

一実施形態において、癌の治療に使用するためのキットは、
（ｉ）１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＩＣＯＳ結合タンパク質と
（ｉｉ）約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、特に、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質
を含む。

【0417】

上記すべてのキットの態様のうちのいくつかの実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１結合タンパク質又はＰＤ－Ｌ１結合タンパク質である。上記のキットの態様のうちのさらなる実施形態において、抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質は、（ａ）ヒトＴＧＦβＲＩＩ又はＴＧＦ－βに結合可能なそのフラグメント；及び（ｂ）抗ＰＤ－Ｌ１抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＰＤ－１抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含む。

【0418】

上記すべてのキットの態様のうちの特定の実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質はフェラジリマブである。上記すべてのキットの態様のうちの特定の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤とＴＧＦβＲとを含むポリペプチド又は抗ＰＤ－（Ｌ）１（ＩｇＧ）：ＴＧＦβＲ融合タンパク質はビントラフスプアルファである。

【実施例】

【0419】

実施例１．ＥＭＴ６マウス固形腫瘍モデルにおける抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体とＭ７８２４（ＰＤ－Ｌ１－ＴＧＦβＲＩＩトラップ）の併用の評価
１．１ 動物
６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＨｓｄ）をＥｎｖｉｇｏ社から購入した。すべての動物は、拘束、飼育、外科的処置、飼料と水分の調節及び獣医学的ケアに関する実験動物のケア・利用ガイドの推奨に従った施設で維持した。

【0420】

１．２ 細胞株の培養
ＥＭＴ６マウス乳癌細胞株はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，ＣＲＬ－２７５５）から購入し、ＣＥＬＬＳＴＡＲ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｆｌａｓｋｓ（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ、パート＃６６０１７５）にて３７℃、５％ＣＯ２で培養した（ＨＥＲＡｃｅｌｌ Ｖｉｏｓ １６０ｉ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓ／Ｎ ４１９７５６）。細胞は、将来の使用のために、ＬＮ_２の気相で膨張させ、分注し、凍結保存した。細胞原株は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＰＣＲマウス病原体パネル）により、マウス病原体に対して陰性であることを確認した。１つのアリコートを解凍し、腫瘍の接種前にさらに３回継代培養を行った。

【0421】

１．３ 腫瘍の接種
接種に使用した細胞は、対数期（増殖期）に採取し、１倍冷ＰＢＳに再懸濁させた。各マウスに１×１０^５ＥＭＴ６細胞（０．１ｍＬ細胞懸濁液）を右側腹部に皮下（Ｓ．Ｃ．）注射した。

【0422】

１．４ 測定
マイクロチップ検出を用いてマウスを識別した（Ｓ．Ｃ．注射、ＢＭＤＳ、Ｃａｔ＃ ＩＭＩ－５００）。腫瘍体積はデジタルノギスで測定し、体重は天秤（Ｍｅｔｅｒｌｏ Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。測定データはＳｔｕｄｙ Ｄｉｒｅｃｔｏｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ（Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．２、サウスサンフランシスコ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて収集した。腫瘍体積は下式を用いて算出した。
腫瘍体積（ｍｍ^３）＝０．５２×ｌ×ｗ^２（ここで、ｗ＝腫瘍のｍｍ単位での幅、ｌ＝長さ）。

【0423】

１．５ 無作為化
治療開始前に、ＳｔｕｄｙＬｏｇソフトウエアの層別サンプリング法を用いて、マウスを個々の群（腫瘍接種後約７日目、腫瘍サイズ１００～１５０ｍｍ^３）に無作為化した。群間の腫瘍サイズの分布が均等になるように統計解析（ＡＮＯＶＡ）を行った（Ｐ値＞０．９９）。

【0424】

１．６ 試験薬及び処置
抗体は、滅菌した１倍ＰＢＳで所望の濃度に希釈した（可能であれば１００μＬ）。使用した抗体は以下の通りである：マウスＩｇＧ１アイソタイプ対照（ｍＩｇＧ１、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ、Ｃａｔ＃ＢＥ００８３）；抗ＩＣＯＳマウスＩｇＧ１（Ａｂｓｏｌｕｔｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃａｔ＃ＡＢ００８１４－１．１）；ヒトＩｇＧ１アイソタイプコントロール（ｈＩｇＧ１、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ロット＃ＰＰＢ－１３３６）；抗ＰＤ－Ｌ１（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ロット＃ＰＰＢ－６６７７）；ＴＧＦ－β阻害のみに使用したＴＧＦβＲＩＩ－トラップ対照（ｈＩｇＧ１トラップ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ロット＃ＰＰＢ－１６８４）；及びＭ７８２４（ＰＤ－Ｌ１－ＴＧＦβＲＩＩ－トラップ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ロット＃ＰＰＢ－５８２７）。

【0425】

最初の投与は、試験０日とした。担癌マウスに、試験デザイン表に要約された治療計画に従って投与した。

【0426】

１．７ 観察及び評価項目
マウスにおいて、腫瘍の成長及び治療が、運動性、食物及び水の消費、体重の増／減、又は他のいずれかの異常などの行動に及ぼす影響を確認した。観察されたすべての臨床兆候及び死亡率を記録した。腫瘍サイズ及び体重を週に２～３回測定し、腫瘍が所定の評価項目（腫瘍体積２５００ｍｍ^３、潰瘍化、体重減少２０％以上）に達した際又は試験終了時のどちらか早いほうで個々の動物を安楽死させた。

【0427】

１．８ 統計解析
腫瘍成長のトレンド
トレンドモデルは線形混合モデルである。治療時間のトレンドは、自由度２、３、又は４の自然スプラインとしてモデル化される。治療が持つ体積データが半分以下となる日があれば、最後のそのような日以降に記録された体積は、トレンドモデル化には無視される。このアプローチは、体積測定の主要な期間に焦点を当て、少数の遅い測定がトレンド分析に影響を与えることを避けるのに役立つ。

【0428】

補正ＡＵＣ
腫瘍量の（時間で）積分した測定値を腫瘍量の調査日数に関して補正したもの。補正ＡＵＣをノンパラメトリックＡＮＯＶＡ（順位に関するＡＮＯＶＡ）により分析した後、偽発見率（ＦＤＲ）多重度補正により分析する。有意性はＦＤＲ＜＝０．０５と定義される。

【0429】

カプラン・マイヤー（ＫＭ）生存分析
この方法は、ある時点における異なる治療群の生存確率を推定するために実施する。エンドポイントまでの時間の中央値とそれに対応する９５％信頼区間が報告される。次に、ＫＭ生存曲線が任意の２群間で統計的に異なるかどうかをログランク検定で検定する。ｐ値は、ＦＤＲ（偽発見率）法を用いて多重度に関して補正する。有意性は、ＦＤＲ＜＝０．０５と定義される。Ｒ解析ソフトウエアを使用する。

【0430】

１．９ 試験デザイン１－結果
実験は、表２にまとめた試験デザイン１を用いて実施し、結果を図１に示した。

【0431】

【表2】

【0432】

ここで、統計解析にＦＤＲのｐ値を用いた。腫瘍体積と無腫瘍生存曲線の結果を図１に示す。ＩＣＯＳ抗体単独では、中等度の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）と無腫瘍生存期間の延長が認められた（第９群５０％、第１０群４０％、第１１群３０％）。統計学的に有意ではなかったが、イソタイプ対照と比較して、腫瘍増殖遅延と全生存期間の改善の傾向が観察された。抗ＰＤ－Ｌ１の抗腫瘍効果は緩やかで、アイソタイプ対照と比較して無腫瘍生存期間が２０％延長した（第２群）。

【0433】

Ｍ７８２４は供試した３種類の用量（５４．６μｇ、１６４μｇ、及び４９２μｇ）による処置はいずれも腫瘍成長を遅らせたり、生存期間を統計的に有意に改善したりすることはなかったが、ＴＧＦβＲＩＩ－トラップ対照（ＴＧＦ－β阻害のみ）に対して、高用量Ｍ７８２４（４９２μｇ、５群及び１２群、３０％）療法でＴＧＩ及び無腫瘍生存期間の延長の傾向と観察された。

【0434】

注目すべきは、抗ＩＣＯＳ抗体と１６４μｇのＭ７８２４の併用により抗腫瘍効果が向上し、ＩＣＯＳ又は抗ＰＤ－Ｌ１単剤療法と比較して無腫瘍生存期間が３０％延長されたことである。しかしながら、おそらく試験規模のために、いずれの併用療法群においても、抗ＩＣＯＳ又は抗ＰＤ－Ｌ１単剤療法と比較して統計的有意差には達しなかった。これらの所見を確認し、併用効果の基礎にあるメカニズムを明らかにするためには、さらなる有効性及び薬力学的（ＰＤ）試験が必要とされる。

【0435】

Ｍ７８２４はヒト抗体であるため、抗薬物抗体（ＡＤＡ）を回避する試みとして、すべての用量（３用量）のＭ７８２４を最初の試験週（０、２、５日目）内に投与した。本試験では治療関連死は認められなかった。概略を示した投与戦略により、Ｍ７８２４及びＩＣＯＳ抗体は、一貫した体重増加に示されるように、良好な忍容性を示した。

【0436】

１．１０ 試験デザイン２－結果
表３にまとめた別の試験デザイン（試験デザイン２）を用いて、上述と同じ方法でさらなる実験を行った。

【0437】

【表3】

【0438】

ＩＣＯＳ抗体単独（１μｇ及び１０μｇ；それぞれ第９群、第８群）は、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）及び無腫瘍生存期間の延長（１μｇ：５０％、１０μｇ：２０％）を示した。ＩＣＯＳ抗体単独（１００μｇ；第７群）は、抗腫瘍効果を示さなかった。１００μｇのＩＣＯＳ抗体が有効でなかったことは、本発明者らの他のｉｎ ｖｉｖｏ研究（示されていない）と一致し、ＩＣＯＳ抗体のアゴニスト活性を反映している。通常、標的に対するアゴニストはベル型の曲線反応を示し、このことは、ＩＣＯＳ抗体の用量が低い場合又は高い場合（０．１μｇ、０．０１μｇ、１００μｇ、２００μｇ）に低い効果を示す、今回及び本発明者らの他のｉｎ ｖｉｖｏ試験にも反映されている。

【0439】

アイソタイプ対照（第４群）に対して抗ＰＤ－Ｌ１抗体（第３群）には２０％の無腫瘍生存期間の延長が観察された。

【0440】

１６４μｇのＭ７８２４処置（第５群、第６群）の抗腫瘍効果が見られ、アイソタイプ対照（第４群）に対して無腫瘍生存期間が１０％延長し、抗ＰＤＬ１抗体単独（第３群）と比較して１０％減少した。

【0441】

ＴＧＦβＲＩＩ－トラップ対照（ＴＧＦβ阻害のみ、第４群）の１０％に対し、１００μｇのＩＣＯＳ抗体と１６４μｇのＭ７８２４（１０群）、及び１０μｇのＩＣＯＳ抗体と１６４μｇのＭ７８２４（第１１群）でそれぞれ５０％と４０％と、ＴＧＩ及び腫瘍自由生存率の増加の傾向が観察された。しかしながら、ＩＣＯＳ抗体（１μｇ）とＭ７８２４の併用（第１２群）は、ＩＣＯＳ単独と比較して、さらなる利益を示さなかった。

【0442】

Ｍ７８２４はヒト抗体であるため、抗薬物抗体（ＡＤＡ）を回避する試みとして、すべての用量（３用量）のＭ７８２４を最初の試験週内（０、２、５日目）に投与した。本試験では治療関連死は認められなかった。概略を示した投与戦略により、Ｍ７８２４及びＩＣＯＳ抗体は、一貫した体重増加に示されるように、良好な忍容性を示した。

【0443】

実施例２ 併用療法ヒト臨床試験プロトコールの開発
Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥは、様々な組織型の癌の治療を目的とした抗ＩＣＯＳ受容体アゴニスト抗体である。Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥは、配列番号１～６に示されるＣＤＲ配列、それぞれ配列番号７及び配列番号８に示される可変重鎖及び可変軽鎖配列、並びにそれぞれ配列番号９及び配列番号１０に示される重鎖及び軽鎖配列を含む。これは腫瘍免疫を誘導又は調節する薬剤との併用において活性となると思われる。ビントラフスプアルファ併用に関連する試験デザインを図２にまとめている。

【0444】

２．１ 試験デザイン
Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥは、ビントラフスプアルファとの併用で試験する。本試験では、２４ｍｇ及び８０ｍｇ用量のＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ Ｑ３Ｗ及びビントラフスプアルファ２４００ｍｇ用量Ｑ３Ｗで検討する。

【0445】

評価するこれらの組合せは、登録された再発及び／又は難治性固形癌患者で検討する。各コホートには約２５名の被験者を登録する。

【0446】

用量拡大段階では、独立した腫瘍型モデリングによるベイズ適応設計を実施する。

【0447】

２．１．１ Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥとビントラフスプアルファとの併用
併用コホートでは、それぞれ２５名の被験者の各コホート内で、２４ｍｇ（用量水準１）又は８０ｍｇ（用量水準２）の２種類の用量のＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥを、用量水準ごとに固定用量レジメンで併用パートナーとともに試験する用量漸増段階を設ける。ビントラフスプアルファ併用療法は、２４００ｍｇのＱ３Ｗ 静脈内投与の固定用量スケジュールで始める。

【0448】

各コホートの目標は、生検サンプルに基づく組織レベルの分析を含む安全性及び薬力学データの組合せに基づいて、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することにある。ＲＰ２Ｄが決定された後でも、それらの検討を裏付けるデータが得られた場合には、別の計画又は用量を検討することがある。

【0449】

合計２５名の各コホートには、最初の用量水準で３名の被験者を登録する。この３名の被験者に用量制限毒性（ＤＬＴ）が認められない場合、治験責任医師と用量漸増の協議を行う。３名の被験者にＤＬＴが認められた場合には、コホートを６名に増やす。６名の被験者でさらにＤＬＴが認められない場合、治験責任医師と用量漸増の協議を行う。２回目のＤＬＴが認められた場合には、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥの用量は、０．１ｍｇ／ｋｇを潜在的目標として、研究チームと治験責任医師との協議で決定されたより低用量に漸減する。用量漸増計画を表４にまとめる。

【0450】

用量決定規則は、毒性確率区間（ｍＴＰＩ）法に従い、図３にコホート内で見られたＤＬＴに基づく用量設定アクションの漸増決定を示す。Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ併用療法のＲＰ２Ｄの決定にあたっては、安全性、忍容性、ＰＫ、薬力学的指標、及び抗腫瘍活性が考慮される。

【0451】

各コホートは２５名に制限されているため、ＰＫ／薬力学段階の登録数は２５名から用量漸増に登録された被験者数を差し引いた数となる。例えば、２つの用量水準にそれぞれ合計３名の被験者が登録されている場合、用量漸増段階の被験者総数は６人となる。２５名から６名を差し引くと、最大で１９名の被験者がＰＫ／薬力学的段階に登録されることになる。別のシナリオとして、用量漸増に登録された被験者層数が１つの用量水準で３名、第２の用量水準で６名であり、用量漸増の合計は９名となり、ＰＫ／薬力学的段階に登録される被験者は最大１６名となる。

【0452】

【表4】

【0453】

開始用量コホートにおける併用用量が忍容できない場合、より低用量のＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥが評価され得る。

【0454】

組織レベルでの用量を検証するためのＰＫ／薬力学データを作成するために、その用量での安全性クリアの後に、一方又は両方の用量水準で追加の被験者を登録することができる。ＰＫ／薬力学データは、ベースライン時及び試験開始６週目に評価可能な組織サンプルが得られるかどうかによる。これまでの経験に基づき、評価不能又は入手不能の組織サンプルを考慮して、解析に必要なサンプルより多くの被験者を登録する必要がある。抗腫瘍活性は薬力学的な結果であるため、ＰＫ／薬力学的段階にあるすべての被験者は抗薬物抗体（ＡＤＡ）コホートにも含まれ、固形癌における画像及び免疫関連応答評価基準（ｉｒＲＥＣＩＳＴ：imaging and immune-related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）基準に基づいて抗腫瘍活性が評価される。

【0455】

本試験の用量漸増／安全性ランイン段階における試験集団は、以下のタイプの進行／再発固形腫瘍を有する成人である：膀胱／尿路上皮癌、子宮頸癌、大腸癌（虫垂癌を含む）、扁平上皮組織型の食道癌、頭頸部癌、黒色腫、悪性胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、及び前立腺癌。各コホートは、前述のリストから選択された１つの特定の腫瘍タイプを有する被験者をいつでも登録することができ、又は以前の治療歴（すなわち抗ＰＤ－１／Ｌ１療法）、特定の分子／遺伝子変化を示す腫瘍（すなわちＰＤ－Ｌ１発現）、又は病理学（すなわち扁平）などの追加の特徴に基づいて、被験者を登録してもよい。

【0456】

２．１．２ 用量制限毒性
すべての毒性の重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ－Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）（バージョン４．０）［ＮＣＩ，２０１０］を用いて評定する。ＤＬＴ観察期間は２８日間で、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥが被験者に最初に投与された日に開始する。

【0457】

ＤＬＴは、表５に示す基準のうち少なくとも１つを満たし、２８日のＤＬＴ観察期間中に臨床的に関連し、試験治療に起因する（おそらく、又は可能性として）と治験責任医師が判断した有害事象（ＡＥ）と定義される。試験下の基礎疾患に関連すると考えられるＡＥは、ＤＬＴとは定義されない。

【0458】

【表5】

【0459】

被験者がＤＬＴ観察期間中にＤＬＴを経験した場合、その被験者は、毒性が試験治療中止基準を満たさない限り、治験依頼者による承認後、同一用量又は低用量で投与を再開することができる。

【0460】

２．１．３ 被験者内の用量漸増
被験者が治療から２８日に薬物関連のグレード２以上のＡＥ又は重症度を問わない重度有害事象（ＳＡＥ）の発生なく、少なくとも１サイクルの治療を完了していれば、場合によって被験者内の用量漸増を考慮することができる。治療開始６週目の生検が必須であった拡大段階では、被験者内漸増の承認にはこの生検の取得も必要とされる。さらに、次の高用量水準では、すべての被験者が最大耐量（ＭＴＤ）に到達していない状態でＤＬＴ観察期間を完了していなければならない。被験者は、最高クリア用量まで用量漸増が可能である。個々の被験者が、被験者内の各用量漸増段階において上記の基準を満たす限り、複数回の用量漸増を行うことができる。

【0461】

２．１．４ 用量拡大段階
安全性、ＰＫ、薬力学的活性及び予備的臨床活性に関する追加データを収集するために、用量漸増段階の任意の用量水準／用量を選択して拡大することができる。

【0462】

各拡張コホートには、図２に示すように単一の腫瘍型によって定義された被験者、又は免疫チェックポイント阻害剤による治療の既往、分子／遺伝子変化（ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ）、又は病理学的特徴などの他の特徴によって特徴付けられた被験者が含まれる。被験者は、ＰＤ－１／Ｌ１治療歴（すなわち、ナイーブ又は既往；最良応答）により層別化することができる。

【0463】

運営委員会は、本試験に関して利用可能なデータを総合的に検討して、いずれの拡大コホートについても用量水準の適応に関する情報を得る。

【0464】

２．１．４．１． ＰＫ／薬力学的用量拡大コホート
安全性、ＰＫ、薬力学的活性及び予備的有効性に関する追加データを収集するために、用量拡大段階で登録される予定の３名の被験者を超えて、任意の用量水準を拡大することができる。被験者は、既にクリアされた用量水準でのみ登録することができる。ＰＫ／薬力学的コホートに登録された被験者は、必要なＰＫ／薬力学的手順が完了した時点で、より高いクリア用量水準（すなわち、ＭＴＤを超えない）に用量漸増を行うことができる。併用薬の生物学的至適用量を決定する上で重要なパラメーター（すなわち、安全性、忍容性、及び有効性）を十分に検討するために、各ＰＫ／薬力学的用量拡大コホートにモデルに基づくデザインを採用することができる。

【0465】

２．１．５ 試験治療及び期間
本試験の各部分及び各相には、スクリーニング期間、治療期間、及び追跡調査期間が含まれる。すべての基準を満たし、本試験に登録された被験者では、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥによる最長治療期間は、２年、３５サイクルまでと思われる。安全性評価のための最長追跡期間は、試験治療の最終投与日から９０日間とする。生存率及びその後の抗癌治療に関する予想最長追跡期間は、試験治療の最終投与日から２年間とする。完全奏効（ＣＲ）に到達したために（追加要件について２．２．３節を参照）試験治療を中止した被験者については、進行を追跡調査する（これらの評価頻度の詳細については２．２．３節を参照）。

【0466】

ビントラフスプアルファコホートに加わった被験者には、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ ２４ｍｇ又は８０ｍｇ（固定用量は表６参照）をビントラフスプアルファと併用し、２４００ｍｇ Ｑ３ＷのＩＶ注入として投与する。

【0467】

２．１．６ 用量の妥当性検討
２．１．６．１ ビントラフスプアルファにおけるＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥの開始用量
２４ｍｇ及び８０ｍｇのＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ用量は、０．３ｍ／ｋｇ（～２４ｍｇ）で開始する２１日間の投与サイクルでＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞に高い受容体占有率を示し、１ｍｇ／ｋｇ（～８０ｍｇ）の用量水準では、ほぼ完全な受容体飽和が見られた、末梢における予備的なＩＣＯＳ受容体占有薬力学予備解析に基づいて選択されたものである。これまでの臨床及び非臨床データに基づけば、重複する毒性は予想されない。また、確立された薬理学に基づいて、薬物－薬物相互作用は予想されない。

【0468】

２．１．６．２ Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ投与頻度
選択パートナー薬剤は３週間よりも低頻度で投与される可能性があるため、別の延長投与計画で、Ｑ３Ｗの選択肢を超えて、患者及び臨床医にさらなる利便性と柔軟性が提供される。そこで、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥを６週間に１回投与する計画（Ｑ６Ｗ）を、特にＰＤ－１／Ｌ１ナイーブＨＮＳＣＣ患者を対象とした無作為化計画最適化コホートで検討する。最初のＱ６Ｗ計画の検討では、Ｑ３Ｗ ＨＮＳＣＣ用量無作為化コホートにおけるそれぞれのＱ３Ｗレジメン（０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇ）に対応する累積曝露量と合致するように４８ｍｇ及び１６０ｍｇの２用量が選択される。予備的なＰＫシミュレーションによると、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥの用量と投与間隔を２倍にすると（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗから４８ｍｇ Ｑ６Ｗへ）、注入終了時Ｃｍａｘが約２倍になり、サイクル終了時トラフ濃度がわずかに低下する（定常状態で約４３％）、同様の累積ＡＵＣになると予測される。１６０ｍｇ Ｑ６Ｗの典型的なＣｍａｘは、Ｑ３Ｗレジメンで確立された閾値未満に維持される。

【0469】

２．１．６．３ Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥの固定用量比
ビントラフスプアルファの用量漸増では、典型的な体重中央値を８０ｋｇと仮定して、固定用量を試験することができる。

【0470】

予備的な集団ＰＫシミュレーションによると、固定用量を使用した場合、体重に基づく投与と同様の曝露範囲が得られることが示される。また、固定用量には、投与ミスの低減、薬剤浪費の低減、準備時間の短縮、及び投与の改善のしやすさといった利点がある。従って、基準体重８０ｋｇに基づく固定用量への切り替えは合理的かつ適切である。

【0471】

８０ｋｇの体重を用いたＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ用量水準の固定用量換算値を表６に示す。

【0472】

【表6】

【0473】

２．１．６．４ ビントラフスプアルファ（抗ＰＤ－Ｌ１－ＴＧＦβトラップ）用量比
本試験でのＭ７８２４（ビントラフスプアルファ）の用量は、３週間ごとに１回の静脈内注入として投与される２４００ｍｇである。Ｈ２Ｌ５ ＩｇＧ４ＰＥが３週間ごとに投与されるので、利便性とコンプライアンスのためにはＭ７８２４も同じ間隔であることが好ましい。

【0474】

２．２ 試験集団の登録及び休薬基準
２．２．１ 登録基準
被験者が本試験に参加するためには、以下の基準をすべて満たす必要がある。
１．署名入りの文書によるインフォームド・コンセントが可能であること
２．１８歳以上（同意取得時）の男性又は女性。
３．局所進行性／転移性又は再発／難治性と診断された浸潤性悪性腫瘍の組織学的又は細胞学的記録があり、以下の腫瘍型のいずれかであること。
・上部及び下部尿路の膀胱／尿路上皮癌
・子宮頸部癌
・大腸癌（虫垂を含む）
・食道扁平上皮癌
・頭頸部癌
・黒色腫
・ＭＰＭ
・ＮＳＣＬＣ
・前立腺癌
・ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ腫瘍
・ＨＰＶ陽性又はＥＢＶ陽性腫瘍
４．特定の腫瘍型に対する標準治療後に進行した疾患、又は標準治療が有効でない、忍容されないことが証明された、若しくは不適切と考えられる疾患、又はさらなる標準治療が存在しない場合。
・標準治療と治験療法の両方を含む、進行疾患に対する前治療が５系統を超えてはならない。
・抗ＰＤ－１／Ｌ１療法の既往がある場合は、以下の要件を満たしていなければならない。
・完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］、安定［ＳＤ］に達し、その後ＰＤ １／Ｌ１療法下にありながら病勢進行が認められた者。
・承認された（いずれかの規制当局による）ＰＤ－１／Ｌ１阻害剤を少なくとも２回投与されたことがある。
・ＰＤ－１／Ｌ１阻害剤の最終投与から１８週間以内にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１により定義されるような病勢進行が確認された者。病勢進行の最初の証拠は、ＰＤが最初に記録された日から４週間以内に２回目の評価によって確認されること（確認スキャンは、本試験のベースライン適格性スキャンとなる可能性がある）。
５．最初の診断から試験登録までの間に保存腫瘍組織が得られ、保存組織が得られない場合は、病変の進行がない限り、被験者に安全な方法で、過去に放射線照射を受けていない病変の新鮮腫瘍生検が必要である。
６．治療前及び治療中の生検を受けることに同意し、ＰＫ／薬力学、用量無作為化ＨＮＳＣＣ、黒色腫用量拡大及びバイオマーカーコホートで必要とされる生検に適応できる疾患であること。
７．ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１により測定可能な疾患（２．６節参照）。Ｘ線画像又は写真による評価で測定不可能な触知可能な病変を、唯一の測定可能な病変として利用することはできない。スクリーニング時に生検を受けた測定可能病変は、ＧＳＫの同意がない限り、標的／指標病変として追跡することはできない。
８．米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）０－１（２．７節参照）。
９．余命が少なくとも１２週間あること。
１０．表７に定義されるように十分な臓器機能があること。

【0475】

【表7】

【0476】

１１．Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式により心拍数で補正したＱＴ時間（ＱＴｃＦ）＜４５０ミリ秒又は脚ブロックのある被験者についてはＱＴｃＦ＜４８０ミリ秒。ＱＴｃＦは、機械で読み取られた、又は手動で過大に読み取られたＱＴ間隔をＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式に従って心拍数で補正したものである。
１２．女性被験者の参加資格は、妊娠しておらず（生殖可能な女性の血清β－ヒト絨毛性ゴナドトロピン［β－ｈＣＧ］検査陰性により確認される）、授乳中でない場合、又は以下の条件の少なくとも１つに該当する場合。
ａ）非生殖可能な女性は以下のように定義される。
・以下のいずれかに該当する閉経前の女性：卵管結紮の記録、追跡調査により両側卵管閉塞が確認された子宮鏡下卵管閉塞術の記録、子宮摘出、両側卵管切除の記録
・１２か月間の自然無月経と定義される閉経後。ホルモン補充療法（ＨＲＴ）中の女性で、閉経状態が疑われる場合、試験期間中にＨＲＴの継続を希望する場合は、効果の高い避妊法の１つを使用する必要がある。そうでない場合は、試験登録前に閉経後の状態の確認を可能とするために、ＨＲＴを中止しなければならない。
ｂ）生殖可能であり、試験薬初回投与３０日前から試験治療最終投与１２０日後まで効果の高い避妊法に従うことに同意すること。
１３．妊娠の可能性のある女性パートナーのいる男性被験者は、治験治療初回投与時から治験治療最終投与１２０日後まで効果の高い避妊法使用することに同意しなければならない。
１４．ウイルス陽性の拡大コホートのみ現地の検査室により判定されたヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）／エプスタイン・バー（ＥＢＶ）陽性腫瘍の記録。
１５．ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ併用拡大コホートにおいてのみ、現地の検査室により判定されたＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ陽性腫瘍の記録。
１６．ＨＮＳＣＣ ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ＜１コホートの中央検査室検査によるＦＤＡ承認ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイを使用したＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ＜１。利用可能であれば、現地検査室のＦＤＡ承認ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイからの試験結果の記録は、中央検査室の検査結果に代えて受け取ることができる。
１７．併用試験のＰＫ／ＰＤコホートへの登録のため、中央検査によりベンタナＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＩＨＣアッセイを用いて定義されたＰＤ－Ｌ１発現。

【0477】

２．２．２ 除外基準
被験者は、以下の基準のいずれかに該当する場合、本試験に参加することができない。
１．以下の治療の既往がある。
・３０日以内又は薬物の半減期の５倍以内のいずれか短い方の抗癌療法。事前の抗癌剤の最終投与から試験薬の初回投与まで、少なくとも１４日間を経過していなければならない。
・放射線治療の既往：少なくとも１つの非照射の測定可能病変がＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従う評価のために利用可能である場合、又は単独の測定可能病変に放射線照射が行われ、客観的進行が記録されている場合は許容される。骨転移に対する四肢へのあらゆる目的の使用の放射線照射については、試験薬開始前に少なくとも２週間、胸部、脳又は内臓への放射線照射については４週間のウォッシュアウトが要される。
・３０日以内又は治験品の半減期の５倍以内（どちらか短い方）の治験療法。治験薬の最終投与から試験薬の初回投与までに、少なくとも１４日を経過していなければならない。
２．同種若しくは自家骨髄移植、又はその他の固形臓器移植の既往。
３．以下のものを含む既往抗癌治療による毒性。
・既往免疫療法に関連すると考えられるグレード３以上の毒性で、治療中止に至ったもの。
・グレード１以上に解消しなかった既往治療に関連する毒性（脱毛症、補充療法で管理されている内分泌障害、及び末梢神経障害（グレード２以下でなければならない）以外）。
４．過去２年以内に侵襲性悪性腫瘍、又は試験対象疾患以外の侵襲性悪性腫瘍の既往がある（以下に記載する場合を除く）。
・他の侵襲性悪性腫瘍で、確定的な治療を受け、２年以上無病であり、治験責任医師及びＧＳＫメディカルモニターが、目下の対象としている悪性腫瘍に対する本治療の効果の評価に影響を与えないと判断したものは、本臨床試験に含めることができる。
・治癒的治療を受けた黒色腫以外の皮膚癌。
５．中枢神経系（ＣＮＳ）転移。ただし、以下の例外を除く。
・ＣＮＳ転移が既に治療された無症候性であり、試験薬の初回投与の少なくとも１４日前にステロイドを必要としない被験者。注：癌性髄膜炎又はレプト髄膜転移を有する被験者は、臨床的に安定していても除外される。
６．Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥの初回投与前１４日以内に血液製剤（血小板又は赤血球を含む）の輸血又はコロニー刺激因子（顆粒球コロニー刺激因子［Ｇ－ＣＳＦ］、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、遺伝子組換えエリスロポエチンを含む）の移注を受けた者。
７．試験治療の初回投与前４週間以内の大手術。また、被験者は試験治療を開始する前に、手術（大手術又は小手術）及び／又はその合併症から完全に回復していなければならない。
８．過去２年以内に全身的治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（例えば、疾患修飾剤、コルチコステロイド又は免疫抑制剤を使用したもの）。注：補充療法（例えば、副腎又は下垂体機能不全に対するサイロキシン又は生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身的治療形態とは見なされない。
９．試験治療の初回投与前７日以内に、全身性免疫抑制剤の使用を必要とする合併症。内分泌疾患治療のための生理的用量のコルチコステロイド、又は局所、吸入、又は経鼻コルチコステロイドを含む全身吸収が最小限のステロイドは、被験者が安定した用量を受けていれば継続することができる。
１０．全身治療を必要とする活動性感染症、既知のヒト免疫不全ウイルス感染症、又はＢ型肝炎活動性感染症若しくはＣ型肝炎活動性感染症の陽性判定（詳細については図５参照）。
１１．現在、活動性の肝疾患又は胆道疾患がある（ただし、ギルバート症候群又は無症候性胆石、肝転移、又はその他治験責任医師の評価による安定慢性肝疾患は除く）。注：安定慢性肝疾患とは、一般的に腹水、脳症、凝固障害、低アルブミン血症、食道若しくは胃静脈瘤、持続性黄疸、又は肝硬変がないことと定義するものとする。
１２．急性憩室炎、炎症性腸疾患、腹腔内膿瘍、又は手術を必要とする消化管閉塞の最近の既往歴（過去６か月以内）。
１３．試験治療の初回投与前４週間以内に、何らかの生ワクチンを受けた者。
１４．試験治療開始から４週間以内にアレルゲン減感作療法の既往。
１５．モノクローナル抗体又は製剤に使用される成分を含む検討下の化学療法に対する重篤な過敏症の既往歴。
１６．以下のいずれかを含む心臓異常の既往又は証拠。
・最近（過去６か月以内）の制御不能な重篤な不整脈、又は２度（ＩＩ型）若しくは３度の房室ブロックを含む臨床的に重大な心電図異常の既往歴。
・登録前の過去６か月以内の心筋症、心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、ステント留置術、又はバイパスグラフト術。
・ニューヨーク心臓協会の機能分類システムで定義された鬱血性心不全（クラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶ）。
・最近（過去６か月以内）の症候性心膜炎の既往歴。
１７．特発性肺線維症、肺炎（過去の肺炎については、治療にステロイドを必要とした場合のみ除外）、間質性肺疾患、又は組織性肺炎の既往歴（現在及び過去）。注：過去の放射線治療に関連する放射線治療後の肺の変化、及び／又は治療を必要としない無症候性放射線誘発性肺炎は、治験責任医師及びメディカルモニターが合意すれば許容される場合がある。
１８．最近（６か月以内）の制御不能の無症候性腹水又は胸水の既往歴。
１９．出血素因又は最近の大出血事象の既往（この除外基準は、ビントラフスプアルファ併用コホートに登録された被験者に適用）。
２０．被験者の安全、インフォームド・コンセントの取得、又は試験手順の遵守を妨げる可能性のある重篤及び／又は不安定な既往症、精神疾患、又はその他の状態。
２１．治験に直接関与する試験施設又は治験依頼者スタッフである近親者（例えば、配偶者、親／法定後見人、兄弟又は子供）がいる。ただし、ＩＲＢの有望な承認（議長又は被指名人）が特定の被験者についてこの基準の除外が認められる場合はこの限りではない。

【0478】

２．２．３ 休薬／中止基準
被験者は、該当する場合、次の事象の１つが早期に発生しない限り、予定された期間、試験治療を受けるものとする：疾患の進行（ｉｒＲＥＣＩＳＴにより判定）、死亡、若しくは肝化学の中止基準を満たすことを含む許容できない毒性（２．２．３．１節参照）、又は２．２．３．２節に定義されるような他の基準を満たす。毒性により輸液が２１日以上遅れた被験者は、治療継続を支持する強力な証拠があると治験責任医師及び治験依頼者／メディカルモニターが合意しない限り、試験薬の中止を検討するべきである。

【0479】

毒性により所与の治療併用の一方の薬剤の永久的な中止を必要とする登録被験者は、残りの薬剤による治療の継続が治験責任医師及び治験依頼者／メディカルモニターによって合意されない限り、その併用療法の両方の薬剤を永久的に中止しなければならない。

【0480】

さらに、以下の理由のいずれかにより、試験治療を永久的に中止する場合がある。
ａ．プロトコールからの離脱
ｂ．被験者又は代理人の要請
ｃ．治験責任医師の判断
ｄ．被験者が追跡調査から外れた場合
ｅ．試験の中止又は終了

【0481】

中止の主な理由は、被験者の医療記録及び電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録されなければならない。

【0482】

被験者が毒性により自発的に治療を中止する場合、ｅＣＲＦに永久中止の主たる理由として「有害事象」と記録される。

【0483】

被験者が試験治療を永久に中止した場合、その被験者の再治療は許容されない。

【0484】

治療中止時の来院（ＴＤＶ）で必要とされる評価は、試験薬の永久中止の決定から３０日以内で、その後の抗癌療法の開始前に完了しなければならない。

【0485】

何らかの理由で試験治療を（早期に又は永久的に）中断したすべての被験者には、治療中断時及び治療後追跡調査時に安全性評価を行う。

【0486】

ＣＲ又はＰＲの被験者には、最初の画像診断がＣＲ又はＰＲを示した後、少なくとも４週間は画像診断で反応を確認する必要がある。

【0487】

ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づく完全奏効が確認され、少なくとも２４週間の試験治療を受け、最初のＣＲが宣言された日から少なくとも２回の治療を受けた被験者については、試験治療の早期中止（試験治療の早期中止はそれ自体で永久的な中止とはならない）を考慮することができ、これらの被験者は、１２週間の頻度で疾患評価を受ける。これらの被験者は、病勢進行時に試験治療を再開することができ、この再治療は第２コースと定義される。さらに、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１によりＳＤ、ＰＲ、又はＣＲが確認された被験者が３５サイクルの試験治療を完了し、病勢進行又は非忍容性などの他の理由ではなくこの理由で試験治療を中止した場合には、１２週間の頻度で疾患評価を受け、これらの被験者は、病勢進行時に試験治療の第２コースを受けることが可能である。なお、被験者が試験治療の第２コースに適格となるには、以下の要件をすべて満たさなければならない。
・試験治療の初回コースの中止の後、ＲＥＣＩＳＴ１．１により治験責任医師が判断した放射線学的病勢進行が認められること。
・試験治療最終投与後、後続の／新たな抗癌治療が行われていない。
・登録基準に挙げられた安全性パラメーターのすべてを満たし、除外基準に挙げられた安全性パラメーターを満たさない。
・試験がなお継続中である。

【0488】

治療を再開する場合、被験者は評価を再開する必要があり、さらに、限定的なＰＫ及び免疫原性サンプリングが必要となる。

【0489】

何らかの理由で試験治療を永久に中止したすべての被験者には、死亡、全試験若しくは治験依頼者によるコホートの終了まで、又は被験者が２年間追跡調査されるまで、１２週間ごとに生存率及び新しい抗癌療法（放射線療法を含む）について追跡調査を行う。被験者が追跡調査中に診療所に出向くことができない、又は出向く意思がない場合、生存率を評価するための連絡は別の通信手段（例えば、電話、電子メールなど）で行うことができる。

【0490】

病勢進行又は同意撤回以外の理由で試験治療を永久に中止したすべての被験者には、病勢進行又は抗癌療法開始のいずれか早い時点まで追跡調査を行う。

【0491】

２．２．３．１ 肝化学的停止基準
肝化学的停止基準及び監視強化基準は、被験者の安全性を確保し、肝臓イベントの病因を評価するために設計されている（食品医薬品局（ＦＤＡ）の市販前臨床肝安全性ガイダンスに沿ったもの）。

【0492】

表８の基準のいずれかに該当する場合、すべての試験薬を中止しなければならない。

【0493】

【表8】

【0494】

２．２．３．２ 臨床的悪化に対する中止規定
免疫療法剤の抗腫瘍効果を十分に評価するためには、ＲＥＣＩＳＴ１．１ガイドラインで定義された明らかな進行が認められる被験者には、ｉｒＲＥＣＩＳＴガイドラインで示された少なくとも４週間後の次の画像評価で進行が確認されるまで治療を継続できることが合理的である。しかしながら、これらの考慮は、被験者が臨床的に悪化しており、試験治療を継続しても利益を得る見込みがないという臨床的判断と釣り合うものでなければならない。

【0495】

治験責任医師の見解として、病勢進行に起因し、試験治療を継続しても回復する見込みがない、又は支持療法（例えば、ビスフォスフォネート及び／又は骨指向性放射線療法、胸腔穿刺、浸出液貯留に対する穿刺）で管理される臨床事象の後に増悪が起こったと評価された場合、試験治療を中止すべきである。治験責任医師の見解として、臨床的利益の欠如を示す可能性のある事象の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
・ＥＣＯＧ ＰＳのベースラインから少なくとも２ポイントの悪化
・以下により定義された骨関連事象：癌関与領域の病理学的骨折、骨に対する癌関連手術及び／又は脊髄若しくは神経根の圧迫。
・新たなＣＮＳ転移の発生
・新規抗悪性腫瘍療法の開始が、そのような臨床的事象の記録がない場合でも、被験者にとって有益であると判断されたあらゆる状況。

【0496】

２．２．４ 被験者及び試験の完了
ビントラフスプアルファ及び試験の用量漸増段階については、被験者がスクリーニング評価を完了し、少なくとも２回の試験治療を受けるか、又は１回受けたがＤＬＴを経験し、２８日間のＤＬＴ観察期間に観察を受け、治療中止のための来院及び安全性に関する追跡調査の来院を完了するか、又は試験治療を受けているか、若しくは試験治療後の安全性に関する追跡調査期間に死亡した場合、試験完了と見なされる。

【0497】

２．３ 試験治療
２．３．１ 治験薬とその他の試験治療
ビントラフスプアルファ（表９参照）は、治験責任医師又は治験分担医師の医学的管理のもと、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ注入終了後少なくとも３０分、１時間以内に開始して被験者に静脈内投与する。

【0498】

すべての被験者は、最初の２回の試験治療投与の来院時には、最後に投与された試験薬の注入後少なくとも１．５時間、試験施設に観察下で止まる必要がある。その後の治験薬投与の来院では、注入関連反応を受けた被験者については、注入後の観察時間を少なくとも１．５時間とすべきであり、注入関連を受けなかった被験者の場合、これらの被験者は、少なくとも３０分間、又は治験責任医師の判断若しくは施設のガイドラインに従って、治験薬の注入後に試験施設に観察下で留まるべきである。

【0499】

治験責任医師又は治験分担医師が投与する薬剤については、投与時に治験薬投与者以外の治験施設スタッフが治験薬の用量と被験者が本人であるかを確認する。試験薬投与の具体的な時間（例えば、初回投与の曜日、各投与日の時間）は、ＰＫサンプリン時点、試験来院手順、及び注入後観察の時間間隔を考慮すべきである。管理上の理由（例えば、休日に注入を予定する）に限り、治療予定日の前後７２時間まで注入を行うことができる。

【0500】

【表9】

【0501】

２．３．２ 治療の割り付け
本試験に登録された被験者は、オープンラベル方式で、登録受付中の併用治療コホートに従って、併用治療に割り付けられる。他の拡大コホートでは、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥの複数の用量水準を調査する場合があり、実施される場合、このコホートの被験者は選択された用量水準に無作為に割り付けられる。

【0502】

２．３．３ 盲検化
本試験は非盲検試験である。

【0503】

２．３．４ 併用薬及び非薬物療法
被験者は、試験治療の初回投与から試験治療の中止まで、新規の薬剤を開始する前に治験担当医に報告するよう指示される。試験中に服用された非処方薬及び漢方薬を含む、許可された併用薬はｅＣＲＦに記録される。報告の最低要件は、薬物名、用量、投与日、投薬の理由である。

【0504】

２．３．４．１ 許可される投薬及び非薬物療法
選択的な緩和手術又は放射線照射は、ＧＳＫメディカルモニターと相談の上、場合によって許容されることがある。

【0505】

示されているように、以下の薬物療法が許容される。
ａ．ビスフォスフォネート及び核因子κＢリガンド（ＲＡＮＫＬ）阻害剤（例えば、デノスマブ）の受容体活性剤であり、被験者はＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥの初回投与を受ける前に少なくとも４週間安定用量にあったことが必要である。骨転移の証拠又は既往のない被験者への予防的使用は、骨粗鬆症の治療を除いて認められない。
ｂ．成長因子：成長因子の誘導は、毒性管理のための臨床適応及び治験責任医師及びＧＳＫメディカルモニターの同意がなければ、試験治療の最初の４週間は許容されない。
ｃ．ステロイド：ステロイドを要する既往症のある被験者は、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥの初回投与前少なくとも２８日間安定用量にあった場合に、最大１０ｍｇのプレドニゾン相当の服用を継続することができ、さらなる要件については２．２．２節の除外基準９を参照のこと。化学療法の前投薬に使用されるステロイドは許容される。

【0506】

２．３．４．２． 禁止されている薬物及び非薬物療法
以下の薬剤は、試験治療の初回投与前（具体的な時間的要件については２．２．２節を参照のこと）及び本試験の治療中は禁止されている。
ａ．限定するものではないが、化学療法、免疫療法、生物療法、ホルモン療法（生理的補充以外）、手術及び放射線療法（２．３．４．１節に記載の緩和的介入以外）を含む抗癌療法（本試験で使用されるもの以外）。
ｂ．本試験で言及されているもの以外の治験薬。
ｃ．インフルエンザ鼻腔内ワクチンなどの生ワクチン。

【0507】

２．４ 試験評価及び手順
本節では、予定された各試験評価の手順及びパラメーターを列挙する。各評価の正確な時機は、図４及び図５の時間及び事象表に挙げられている。

【0508】

以下の点に注意する必要がある。
・評価が同じ公称時刻に予定されている場合、評価は以下の順序で行うべきである。
１．１２誘導心電図
２．バイタルサイン
３．採血（例えば、ＰＫ採血）。注：評価の時機は、正確な公称時刻に採血が行われるようにすること。
・安全性評価、薬物動態評価、薬力学／バイオマーカー評価又はその他の評価を含む、予定されている試験評価の時機及び回数は、適切なモニタリングを確保するために、新たなデータに基づいて試験期間中に変更可能である（例えば、血漿濃度のピーク時に近いデータを取得するため）。
・試験治療の最初の４回の投与では、５００ｍＬを超えない血液を採取する。

【0509】

２．４．１ スクリーニング及び重要なベースライン評価
以下の人口統計学的パラメーターを収集する：生年、性別、人種及び民族。

【0510】

２．２．１節及び２．２．２節に列挙されている登録／除外基準に関連する、心血管病歴／リスク因子を含む病歴が評価される。

【0511】

病歴及び病状の一部として、内科的、外科的及び放射線治療を含む治療歴、初診日、初診時の病期、組織型、腫瘍遺伝子／ゲノム特性、腫瘍ウイルスの状態及び現在の疾患部位を含む疾患特性を採取し、ベースライン病変評価に必要なスクリーニング検査前に行われた画像検査のスキャンが要求される場合がある。既往全身療法に対する最良の反応を含む、既往抗癌療法（例えば、全身療法及び放射線療法）に関する詳細は、少なくとも２つの既往療法系統に関して記録する（可能な場合）。

【0512】

ＨＮＳＣＣ ＰＤ Ｌ１ ＣＰＳ＜１コホートへの登録のためのＰＤ－１／Ｌ１治療歴のないＨＮＳＣＣを有する被験者のスクリーニングに限り、現地検査機関の検査によるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイを用いたＰＤ－Ｌ１タンパク質の発現、利用できない場合は、中央検査機関での検査。評価可能なＣＰＳスコアが適格性に要される。ＣＰＳの適格性要件については２．２．１節を参照。

【0513】

Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ初回投与前３０日以内に必要なベースライン病変の評価には以下が含まれる。
・胸部、腹部、及び骨盤の造影剤を使用したコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン
・頭頸部癌の被験者には、頭頸部領域ＣＴ／磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が要される
・触知／視認可能な病変に対する臨床的な疾患評価
・スクリーニング前に存在する被験者の基礎疾患によって示されるその他の部位

【0514】

注：ＣＴスキャンが望ましいが、特に造影剤に対するアレルギーのためにＣＴスキャンが禁忌である被験者には、ベースラインの疾患評価の代替方法としてＭＲＩを使用してもよい。ただし、直接比較が容易なようにベースラインの状態を記録するために使用した方法が試験治療中に一貫して使用されていること。フルオロデオキシグルコース陽電子放射断層撮影法（ＦＤＧ－ＰＥＴ）／ＣＴの使用については、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１ガイドラインを参照(Eisenhauer et al. Eur J Cancer. 2009; 45:228-247)。

【0515】

対象病変及び非対象病変のベースライン記録については、２．４．２節を参照のこと。

【0516】

ベースライン時に必要な安全性及び検査室評価には以下のものが含まれる。
・身体検査
・パフォーマンスステータス
・バイタルサイン
・併用薬
・スクリーニングから試験後の追跡調査まで記録
・少なくとも、薬剤名、投与経路、用量及び投与頻度を開始日及び中止日とともに記録する
・心電図
・心エコー図又はＭＵＧＡ
・検査室評価

【0517】

スクリーニング時及び治験治療開始前に必要な評価のさらなる詳細については、図４及び図５の「時機及び事象の表」を参照のこと。

【0518】

２．４．２ 抗癌活性の評価
ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１ガイドラインは、スクリーニング時の全腫瘍負荷の決定のため、標的病変と非標的病変の選択のため、及び試験期間中の疾患評価において使用される(Eisenhauer, 2009)。

【0519】

ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１ガイドラインに示されるように、
・短軸が１０ｍｍ未満のリンパ節は非病的リンパ節と見なし、記録も追跡も行う必要はない。
・短軸が１５ｍｍ未満、１０ｍｍ以上の病的リンパ節は非測定可能と見なす。
・短軸が１５ｍｍ以上の病的リンパ節は測定可能と見なし，標的病変として選択することができるが、他の適切な標的病変が利用可能であれば、リンパ節は標的病変として選択すべきではない。
・すべての関与臓器を代表して１臓器につき最大２個、合計５個までの測定可能な病変が標的病変として同定し、ベースライン時に記録及び測定するべきである。これらの病変は、その大きさ（最長直径を有する病変）と正確な反復測定（画像技術によるか、臨床的に）に適するかどうかに基づいて選択されるべきである。
注：嚢胞性転移に相当する嚢胞病変は、他の適切な標的病変が利用可能である場合には、標的病変として選択しないこと。
注：過去に放射線照射を受け、照射後の進行が確認されていない測定可能病変は、標的病変とみなさないこと。
・ＣＴ又はＭＲＩで評価可能な溶解性骨病変又は軟部組織成分が確認できる溶解性－再生性混合病変は，測定可能と見なすことができる。骨スキャン、ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン、又はＸ線は、骨病変を測定するための適切な画像診断技術とは見なされない。
・その他の病変（又は疾患部位）はすべて非標的として識別し、ベースライン時に記録しなければならない。非標的病変は臓器ごとに分類される。これらの病変の測定は必須ではないが、それぞれの病変の有無は追跡期間中に記録しなければならない。

【0520】

疾患評価法には、画像診断（例えば、ＣＴスキャン、ＭＲＩ、骨スキャン）及び身体検査（触知可能な／表在性の病変の場合、示された通り）が含まれる場合がある。

【0521】

２．４．１節に示すように、ベースライン疾患評価はＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ初回投与前３０日以内に完了しなければならない。治療中の疾患評価は、５４週目まで９週間ごとに実施する。５４週目以降は１２週ごとに、その後は試験治療中止時に病勢評価を行う。ベースライン後の各評価では、ベースライン時のスキャンで確認された疾患部位（すべての標的病変及び非標的病変）の評価を要する。ベースライン後の各評価では、胸部、腹部及び骨盤の造影剤を用いたＣＴスキャン、又は禁忌の場合はＭＲＩ検査を要する。ベースライン時とそれ以降の評価の比較可能性を確保するため、奏効を評価する際には同じ評価法及び同じ技術を使用する。

【0522】

ベースライン後の評価については、予定を柔軟に変更できるように±７日の時間枠を設ける。最後のＸ線評価が、被験者の治験治療中止の９週間以上前、又は５４週目以降であれば１２週までに行われた場合、病勢評価を受けかければならない。

【0523】

ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１ガイドラインによる病勢進行が認められた被験者は、ｉｒＲＥＣＩＳＴガイドラインにより病勢進行を確認するために、病勢進行が宣言された日から少なくとも４週間後に確認病勢評価を受ける必要がある。

【0524】

疾患が奏効（ＣＲ又はＰＲ）した被験者は、奏効が示された評価日から少なくとも４週間後に確認病勢評価を実施する必要がある。治験責任医師の判断により、より高頻度で病勢評価を実施することができる。ＣＲが確認され、早期試験治療中止の条件（２．２．３節参照）を満たした被験者には、進行するまで１２週間ごとに一定の頻度で病勢評価を実施する。病勢が進行し、治験責任医師とＧＳＫメディカルモニターが協議した後の試験治療を再開する場合は、進行が示唆された画像スキャンをベースラインスキャンとして用いる。

【0525】

来院レベルの奏効及び治療に基づく決定には、２．６節に記載されているようなｉｒＲＥＣＩＳＴガイドラインを組み込む。

【0526】

２．４．３ 身体検査
完全な身体検査には、最低限、循環器系、呼吸器系、消化器系及び神経系の評価が含まれる。身長（スクリーニングのみ）及び体重も測定し、記録する。

【0527】

簡易身体検査には、最低限、皮膚、肺、心血管系及び腹部（肝臓及び脾臓）の評価が含まれる。ビントラフスプアルファ併用コホートでは、全皮膚表面及び粘膜（眼、鼻、口腔咽頭、性器、肛門周囲）を特に評価する完全な皮膚検査が要される。

【0528】

治験責任医師は、過去の重篤な疾患に関連する臨床徴候に特別な注意を払う必要がある。

【0529】

２．４．４ パフォーマンスステータス
パフォーマンスステータスは、２．７節に記載されているようにＥＣＯＧスケールを用いて評価する。

【0530】

２．４．５ バイタルサイン
バイタルサインは、５分間の安静後に半腹臥位で測定し、体温、収縮期・拡張期血圧、及び脈拍数を含む。最初の測定値が異常であった場合、血圧及び／又は脈拍を３回測定し、最初の測定値を除外し、２回目と３回目の平均を測定値とし、ｅＣＲＦに記録しなければならない。

【0531】

バイタルサインは、被験者の臨床状態によって必要とされる場合には、より高頻度で測定する。

【0532】

バイタルサインを複数回測定した日は、臨床的な指示がない限り、体温を繰り返し測定する必要はない。

【0533】

被験者が発熱した場合、発熱管理ガイドラインに従って管理する。

【0534】

２．４．６ 心電図
１２誘導心電図は、心拍数を自動的に計算し、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ及びＱＴｃＦ間隔を測定するＥＣＧ機を用いて取得し、ＱＴｃＦの手動計算も許容する。

【0535】

２．４．７ 心エコー図検査
心エコー図は、試験参加資格を得る目的で、心駆出率及び心臓弁の形態を評価するためにベースライン時に実施する。臨床的に必要とされる場合には、追加の心エコー検査が実施されることがある。心エコーの評価には、左室駆出率（ＬＶＥＦ）及び右側と左側の両方の弁膜症病変の評価を含める必要がある。ＬＶＥＦの評価では、ＥＣＨＯの代わりに（使用できない場合）ＭＵＧＡを使用することができ、その後の評価では、同じ方法を使用すべきである。

【0536】

２．４．８ バイオマーカー／薬力学的マーカー
２．４．８．１ 血液バイオマーカー
血液サンプルを採取し、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥのＩＣＯＳ受容体との結合を評価するためにフローサイトメトリーにより分析する。

【0537】

Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の数、並びにＴ細胞のサブセット、Ｔ細胞の活性化及び増殖の状態を、同じ血液サンプルでフローサイトメトリーにより同時に評価する。血液サンプルはＰＢＭＣ及び血漿の分離のために採取する。血漿及び血清サンプルは、Ｔ細胞の活性化に関連する循環可溶性因子の分析に使用され、アッセイの利用可能性にもよるが、可溶性ＩＣＯＳ又は可溶性ＩＣＯＳ－薬物複合体の分析に利用される場合もある。分析される循環因子としては、限定するものではないが、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、ＩＬ－１３、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－２１、及びケモカイン、並びに腫瘍抗原、自己抗原又はウイルス抗原に対する抗体の存在が挙げられる。血漿サンプルで、免疫活性化の新規マーカー又はＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥの単剤処置又は併用処置に対する応答について、無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）又はエクソソーム（リボ核酸［ＲＮＡ］）の分析も行うことができる。

【0538】

全血から単離したＰＢＭＣは、限定するものではないが、骨髄由来抑制細胞を含み得る免疫調節集団などのさらなる細胞のフローサイトメトリー、その後の機能分析、Ｔ細胞レパートリーの評価、それらの臨床奏効との関係及びＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥによる治療に対する奏効の変化のために保存及び保管する。ＰＢＭＣの機能状態は、限定するものではないが、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、ＴＮＦα、グランザイムＢ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３及びＣＤ１０７ａを含み得るサイトカインの発現に関して分析してもよい。ＰＢＭＣはまた、免疫関連シグネチャーの治療関連変化を決定するために、ゲノム（デオキシリボ核酸［ＤＮＡ］）及び遺伝子発現（ＲＮＡ又はタンパク質）の変化に関して評価してもよい。

【0539】

２．４．８．２ 腫瘍組織
保存腫瘍組織、並びに治療前及び治療中の新鮮な生検を採取する。薬力学／ＰＫコホートでは新鮮な生検サンプルが必要とされる。ＨＮＳＣＣ ＰＤ１／Ｌ１治療を受けたことのないＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ＜１及びＨＮＳＣＣ Ｑ６Ｗ拡張コホートでは、スクリーニング時のベースライン腫瘍組織（保存物又は生検）及び６週目の治療中新鮮生検が必要とされる。

【0540】

スクリーニング（保存物又は新鮮物）及び治療中６週目の生検サンプルが必要とされ、ビントラフスプアルファの併用試験のＰＫ／薬力学的コホートに登録された被験者では必須である。

【0541】

さらに、以下に指定するコホートでは、以下のスクリーニング検査を評価する。
・ＨＮＳＣＣ ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ＜１コホートへの塘路の場合にのみＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイ。
・ビントラフスプアルファ併用試験の拡大コホートへの登録の場合には、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＩＨＣアッセイ。

【0542】

また、スクリーニング時及び治療中に採取した腫瘍組織は、抗腫瘍応答を理解するために、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）及びその他の免疫細胞上の表現型及び機能的免疫細胞マーカー、並びに腫瘍細胞上の免疫シグナル伝達マーカーの発現について、ＩＨＣ、多重免疫蛍光技術又はその他の潜在的方法によって評価する（限定するものではないが、ＰＤＬ－１、ＩＣＯＳ、ＴＩＭ－３、ＮＹ－ＥＳＯ、ＴＧＦ－βを含む）。さらに、可能であれば、進行時に得られた腫瘍組織についても同様の分析を行う。さらに、腫瘍組織は、Ｔ細胞受容体の多様性（ＴＣＲの多様性）を評価するために配列決定し、また、応答と相関するＤＮＡ／ＲＮＡ／タンパク質の変化についても評価することができる。

【0543】

２．５ 統計的考察及びデータ解析
２．５．１ 用量漸増
Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥをビントラフスプアルファの併用で投与した場合の安全性及び忍容性を、適応ｍＴＰＩアプローチ（図３に示す）を用いて評価する。ｍＴＰＩデザインは、毒性確率区間法を拡張したものであり、単純なベータ二項階層モデルを採用している(Ji et al. Clin Trials. 2010; 7:653-663)。決定規則は、毒性の観点から、過小投与、適正投与、過剰投与に対応する３つの区間の単位確率質量（ＵＰＭ）を計算することに基づく。具体的には，過小投与区間を（０，ｐＴ－ε１），過剰投与区間を（ｐＴ＋ε２，１），及び適正投与区間を（ｐＴ－ε１，ｐＴ＋ε２）と定義し，ここで、ε１とε２は真の標的毒性の周囲の不確実性を考慮して０．０５といった小さな分数としている。感度解析は、ｍＴＰＩデザインはε値の指定に対してロバストであることが示された（Ji, 2010）。さらに、ε１とε２は医師の選好性と疾患の性質を反映させるために異なる値を取ることができる。治療選択肢が少ない進行疾患では、高い毒性率を許容できると考え、ε２＞ε１の指定を含む。進行度の低い疾患では、２つのε値は同じか、ε１＞ε２とすることができる。３つの投与間隔は、３つの異なる用量漸増の決定と関連している。過小投与は用量漸増（Ｅ）に相当し、過剰投与は用量漸減（Ｄ）に相当し、適正投与は現用量にとどまること（Ｓ）に相当する。ある間隔と確率分布が与えられれば、その間隔のＵＰＭは、その間隔の確率を間隔の長さで割ったものと定義される。ｍＴＰＩデザインは、３つの投与間隔のＵＰＭを計算し、最大のＵＰＭを持つものは、対応する用量設定を意味する。この設定により、以降の被験者に使用する用量水準が決定される。例えば，過小投与区間が最大のＵＰＭを示した場合，漸増を行うという決定Ｅが実行され，次のコホート被験者は次に高い用量水準で治療される。分析によれば，ＵＰＭに基づく決定は，その後の期待される損失を最小化するという点で最適であることが示された（Ji, 2010）。ｍＴＰＩデザインでは、最低用量がＭＴＤを超えるか、又はあらかじめ指定された最大サンプル数に達した時点で試験は終了する。

【0544】

２．５．２ 用量拡大
拡大コホートでは、コホート内の１つの用量／用量水準で最低１０名の被験者が登録された後、観察された奏効の数並びにその他の利用可能な日付が無益性解析に使用される。

【0545】

データが許す限り、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ単独投与の臨床活性は、探索的分析としてベイズ階層モデリングアプローチを用いて評価することもできる。このデザインでは、Ｉ型及びＩＩ型両方の誤り率の制約のもと、その試験で臨床活性の頻繁なモニターを可能とする（Ｂｅｒｒｙ，２０１３）。

【0546】

２．５．３ サンプルサイズに関して考慮すべき点
Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥとビントラフスプアルファとの併用療法の用量漸増／安全性ランインを完了するために（図２参照）、約２４１名の被験者が登録されると推定される。Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥの試験用量は、ｍＴＰＩデザインを指針とする。

【0547】

Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥとビントラフスプアルファとの併用療法（ｍＴＰＩデザインを指針とする）の用量漸増段階を考慮し、４種類の異なるシナリオで平均サンプルサイズと各用量をＭＴＤとして選択する割合を決定するシミュレーションを行った。用量レベルでの上限を６名（次の用量で既に６名となった場合は試験の動員を中止する）として３名のコホートサイズを使用し、用量漸増時の最大サンプルサイズは１２名、さらなる検討のためにＲＰ２Ｄ時では１５名とした。事後確率が目標毒性確率を９５％上回る場合には，早期終了の安全規則を採用した。ＦＡＣＴＳバージョン６．１ソフトウエアで動作特性を導き出すために、１０００のシミュレーション試験が使用された。４つのシナリオの下でのシミュレーション臨床試験の平均サンプルサイズは、それぞれ９．１、９．３、８．９及び８．０であり、それぞれの組合せで被験者は合計約２５人であった。

【0548】

シナリオの詳細を表１０に示す。表中の用量の組合せは、本試験で使用されると予測される用量の組合せを予め選択したものである。

【0549】

【表10】

【0550】

拡大段階では、１又は２以上のコホートのサンプルサイズは、１コホート当たり約３０ 名を目標とすることができる。サンプルサイズが増加する条件は、腫瘍の種類に応じて決定された帰無仮説／代替仮説の中間解析からの結果に依存する。

【0551】

各腫瘍適応拡大コホートについて、最小限の被験者で任意の用量水準における有効性データが得られた後に中間解析が実施され（２．５．５節参照）；各疾患コホート及び用量について個別の決定が行われる。本試験は、異なる用量及び対象集団における奏効率の分布についてより良い推定を行うため、計画された最大サンプルサイズまで登録を継続する場合がある。

【0552】

本試験は、有効性のために早期に中止するのではなく、成功の予測確率が１０％以下である場合に無益性を評価するように設計される。無益性を評価するためのＩ型誤り率、検出力、及び予測確率は、最小と最大のサンプルサイズ、無益性停止率、及び最適化基準を帰無仮説下でのサンプルサイズを最小化するとして記述することから決定された。平均奏効率が目標奏効率と等しい、非常に弱い情報量の事前分布を仮定する。よって、奏効率の予測確率は主にデータによって駆動される。すべてのコホートに対する詳細な決定基準は、２．５．５節に記載されている。

【0553】

ＰＤ－１／Ｌ１併用療法を受けた拡大コホートでは、各コホート１０名で開始し、各コホートで最大３０名のサンプルサイズとすると、このデザインでは全体のタイプＩ誤り率（α）５％となる。全奏効率（ＯＲＲ）１０％の帰無仮説の下では、このデザインの予想サンプルサイズは各コホート当たり１５名であり、早期終了（ＰＥＴ）の確率は、評価対象１０名で３５％、評価対象２０名で８０％である。対立仮説では、真の奏効率が３０％の場合、成功確率は８３％であり、デザインの予想サンプルサイズは合計２８名で、ＰＥＴは１０名で３％、２０名で１３％である。

【0554】

ＨＮＳＣＣ、ＰＤ－Ｌ１＜５０％のＮＳＣＬＣ、膀胱／尿路上皮がん、子宮頸癌、及びウイルス陽性癌を含むＰＤ－１／Ｌ１ナイーブ併用拡大コホートでは、各コホート１０名で開始し、各コホートの最大サンプルサイズを３０名とすると、このデザインでは全体のＩ型誤り率（α）９．８％となる。ＯＲＲが２０％という帰無仮説の下では、このデザインの予想サンプルサイズはコホート当たり１６名であり、早期終了の確率（ＰＥＴ）は、評価対象１０名で３８％、評価対象２０名で７２％である。対立仮説の下では、真の奏効率が４０％の場合、成功確率は８３％であり、デザインの予想サンプルサイズは合計２８名であり、ＰＥＴは評価対象１０名で５％、評価対象２０名で１２％である。

【0555】

バイオマーカー陽性コホートでは、１２名の被験者で開始し、最大４０名のサンプルサイズとすると、全体のＩ型誤り率（α）が４％となる。ＯＲＲが１０％という帰無仮説の下では、デザインの予想サンプルサイズは２６名であり、ＰＥＴは評価対象１２名で２８％、評価対象３０名で５５％となる。対立仮説の下では、真の奏効率が２５％の場合、検出力は８０％であり、デザインの予想サンプルサイズは合計３９名、ＰＥＴは評価対象１２名で３％、評価対象３０名で５％である。バイオマーカー陰性群も同様に、最大４０名のサンプルサイズを許容し、バイオマーカー陽性群に準じて登録／無益性を追跡する。

【0556】

ＰＤ－Ｌ１≧５０％のＮＳＣＬＣ及びＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ癌を含むＰＤ－１／Ｌ１ナイーブ併用拡大コホートでは、各コホート１０名で開始し、各コホートで最大３０名のサンプルサイズとすると、このデザインでは全体のＩ型誤り率（α）は７．９％となる。ＯＲＲが３０％という帰無仮説の下では、このデザインの予想サンプルサイズは各コホート当たり１９名であり、早期終了の確率（ＰＥＴ）は評価対象１０名で１５％、評価対象２０名で５５％である。対立仮説の下では、真の奏効率が５０％の場合、成功確率は８０％であり、デザインの予想サンプルサイズは合計２９名、ＰＥＴは評価対象１０名で１．０％、評価対象２０名で６．２％である。

【0557】

２．５．４ データ解析－ｘＡｎａｌｙｓｉｓ集団
全治療集団は、Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥを少なくとも１回投与したすべての被験者と定義される。安全性及び抗癌活性は、この解析集団に基づいて評価される。

【0558】

薬物動態集団は、全治療集団のうち、ＰＫサンプルを取得し解析したすべての被験者と定義される。

【0559】

薬力学集団は、全治療対象集団のうち、治療前及び治療中の対になる評価可能な腫瘍生検、又は治療前及び治療中の血液検体を取得し、バイオマーカーを解析した被験者と定義される。

【0560】

２．５．５ 中間解析
本試験の用量漸増段階で得られたデータを用いた正式な中間解析は実施しない。各用量水準が完了した後、利用可能な安全性データ及びＰＫ／薬力学的データを再検証する。この再検証は、２．５．１節に記載された規則を用いて、用量水準への増量を決定する裏付けとなる。用量拡大コホートでは、最初の中間解析の後、少なくとも１つの用量拡大コホートにおいて、利用可能な未確認の全奏効データのある最低１０名の被験者にもとづいて、有効性及び安全性の継続的な評価を実施する。

【0561】

２．５．６ 薬物動態解析
ビントラフスプアルファ（Ｍ７８２４）の濃度測定には、バリーデートされた分析法を使用する。データが許容すれば、以下の薬物動態パラメーターを、ノンコンパートメント法を用いて決定し、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
・最大観測血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・Ｃｍａｘまでの時間（ｔｍａｘ）
・Ｃｍｉｎ
・血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ（０－ｔ）、ＡＵＣ（０－∞）、及びＡＵＣ（０－τ））
・見かけの終末相消失速度定数（λｚ）（単回投与）
・見かけの終末相半減期（ｔ1/2）
・親薬物の全身クリアランス（ＣＬ）

【0562】

２．６ 疾患、病勢進行及び奏効基準の評価に関するガイドライン－ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１から適合
２．６．１ 評価のガイドライン
病変の評価には、該当する場合は造影剤の使用を含め、試験中同じ診断法を使用しなければならない。造影剤は画像取得ガイドラインに従って使用しなければならない。

【0563】

すべての測定は、定規又はノギスを用いてミリメートル（ｍｍ）単位で行い、記録しなければならない。

【0564】

超音波検査は、病勢評価には適さない。超音波検査で新たな病変が確認された場合、ＣＴ又はＭＲＩによる確認が必要である。

【0565】

フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－ＰＥＴは、一般に疾患の継続的な評価には適さない。しかしながら、ＦＤＧ－ＰＥＴは、陽性ＦＤＧ－ＰＥＴスキャンがＣＴ／ＭＲＩに存在する新しい病変部位と相関する場合、又はベースラインのＦＤＧ－ＰＥＴが新しい病変部位に対して以前に陰性であった場合に、新しい病変部位を確認するのに有用であることがある。ＦＤＧ－ＰＥＴはまた、被覆率がすべての可能性のある骨部位の調査を可能とし、且つ、ＦＤＧ－ＰＥＴがすべての評価で実施される限り、標準的な骨スキャンの代わりに使用することができる。

【0566】

ＰＥＴ／ＣＴを実施した場合、ＣＴコンポーネントは、必要な解剖学的範囲及び所定の造影剤の使用を含む診断学的品質で実施した場合のみ、標準的な奏効評価に使用することができる。評価方法はｅＣＲＦにＣＴと記載しなければならない。

【0567】

臨床検査
臨床的に検出された病変は、表在性のもの（例えば、皮膚結節）のみ測定可能であると見なされる。皮膚病変の場合、病変の大きさを測る定規／ノギスを含むカラー写真による記録が必要である。

【0568】

ＣＴ及びＭＲＩ
５ｍｍ連続切片の造影ＣＴが推奨される。測定可能なベースライン病変の最小サイズは切片厚の２倍でなければならず、切片厚が５ｍｍの場合、最小病変サイズは１０ｍｍである。ＭＲＩも使用可能であるが、使用する場合は、疾患の種類と部位を評価するために走査シーケンスの技術仕様を最適化し、同じ画像診断を用いて同じ解剖学的平面で病変を計測しなければならない。可能な限り、同じスキャナーを使用するべきである。

【0569】

Ｘ線
一般に、Ｘ線は病変の定義が困難であるため、標的病変の測定に使用すべきではない。胸部Ｘ線検査では、病変が明確に定義され、含気肺に囲まれていれば測定可能であると考えられるが、も胸部ＣＴの方が胸部Ｘ線よりも望ましい。

【0570】

脳スキャン
脳スキャンが必要な場合は、造影ＭＲＩの方が造影ＣＴよりも望ましい。

【0571】

２．６．２ 疾病の評価に関するガイドライン
測定可能と非測定可能の定義は以下の通りである。

【0572】

測定可能な病変
少なくとも１つの寸法（最長寸法）が正確に測定できる非結節性病変。
・スライス厚が５ｍｍ以下の場合、ＭＲＩ又はＣＴで１０ｍｍ以上。スライス厚が５ｍｍを超える場合、測定可能な病変の最小サイズはスライス厚の少なくとも２倍でなければならない（例えば、スライス厚が１０ｍｍの場合、測定可能な病変は２０ｍｍ以上でなければならない）。
・臨床検査又は医療用写真によるノギス／定規測定が１０ｍｍ以上
・胸部Ｘ線で２０ｍｍ以上
・さらに、ＣＴ又はＭＲＩ（スライス厚は５ｍｍ以下であることを推奨）で評価した場合、短軸が１５ｍｍ以上であれば、そのリンパ節は病理学的に腫大しており測定可能であると見なすことができる。ベースライン時及び追跡時には、短軸のみを測定する。

【0573】

測定不能病変
測定可能と見なすには小さすぎる病変（最長径１０ｍｍ未満、又は短軸が１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満の病的リンパ節）、並びに本当に測定不可能な病変（身体検査により確認される腹部腫瘤／腹部臓器腫大で再現性画像技術で測定不可能なレプト髄膜疾患、腹水、胸水又は心嚢水、炎症性乳疾患、皮膚又は肺のリンパ節転移を含む）を含むその他のすべての病変。

【0574】

測定可能な疾患
少なくとも１つの測定可能な病変の存在。放射線又は写真による評価で測定不可能な触知可能な病変は、唯一の測定可能な病変として利用することはできない。

【0575】

非測定可能な唯一の病変
非測定可能な病変のみの存在。注：非測定可能病変のみの疾患は、プロトコールで許容されない。

【0576】

２．６．３ 免疫関連ＲＥＣＩＳＴ奏効基準
標的病変の評価を表１１にまとめる。

【0577】

【表11】

【0578】

２．６．３．１ 測定可能な総腫瘍量に基づく腫瘍応答
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく改変ＲＥＣＩＳＴ及び免疫関連ＲＥＣＩＳＴ[Wolchok et al. Clin Cancer Res 2009;15(23): 7412-20; Nishino et al. Clin Cancer Res. 2013; 19:3936-3943]では、初期標的（「指標」）及び測定可能な新規病変が考慮される。ベースラインの腫瘍評価では，すべての標的病変（合計最大５病変，すべての関与臓器を代表する臓器当たり最大２病変）の測定面における直径の合計を算出する。

【0579】

注：直径の合計に病的リンパ節が含まれる場合は、そのリンパ節の短軸を合計に加える。短軸とは、リンパ節又は結節塊の最長径に直交する最長径である。その後の各腫瘍評価で、ベースラインの標的病変の直径の合計と、測定可能な新規結節及び非結節病変（１０ｍｍ以上）の直径の合計を、１臓器につき最大２つの新規病変まで合計して、総腫瘍量とする。
腫瘍量＝標的病変の直径の合計＋測定可能な新規病変の直径の合計

【0580】

２．６．３．２ 免疫関連ＲＥＣＩＳＴ基準を用いた各時点の奏効評価
評価時点ごとの腫瘍量の変化率は、従来の病変と、出現した場合、新規の測定可能な病変の両方の大きさと増殖速度を表す。各腫瘍評価において、指標病変と測定可能な新規病変における奏効は、腫瘍量の変化に基づいて定義される（ｉｒＰＤを除外した後）。腫瘍量の減少は、ベースライン測定値（すなわち、スクリーニング時のすべての標的病変の直径の合計）に対する相対的な評価でなければならない。

【0581】

２．６．３．３ 非標的病変の評価
非標的病変の奏効評価に関する定義は以下の通りである。
・完全奏効（ＣＲ）。すべての非標的病変の消失。ベースライン時に病変部位として同定されたすべてのリンパ節が非病的であること（例えば、短軸１０ｍｍ未満）。
・非ＣＲ／非ＰＤ：１以上の非標的病変又はベースライン時に病変部位と同定されたリンパ節が短軸１０ｍｍ以上の持続。
・進行（ＰＤ）：既存の非標的病変の明らかな進行。
・非適用（ＮＡ）。ベースライン時に非標的病変がない。
・評価不能（ＮＥ）：前述の４つの定義のいずれかに分類できない。

【0582】

注：測定可能な疾患が存在する場合、非標的疾患のみに基づく進行は、標的疾患にＳＤ又はＰＲが存在しても、全体的な腫瘍量が治療中止に値するほど十分に増加しているというような実質的悪化を必要とする。さらに、評価スケジュールに基づく時点で評価されない非標的病変の部位は、奏効判定から除外されるべきである（例えば、非標的奏効は「評価不能」である必要はない）。

【0583】

２．６．３．４ 新規病変
疾患の進行を示す新規悪性腫瘍は、明確でなければならない。ベースライン時にスキャンしていない解剖学的部位に追跡調査中に確認された病変は新規病変と見なす。

【0584】

不明確な新規病変には追跡調査を継続しなければならない。治験責任医師の判断により、次回予定されている評価まで治療を継続することができる。次回の評価で、新規病変が明確と判断された場合、進行が宣言されることになる。

【0585】

２．６．３．５ 全奏効の評価
表１２は、ベースライン時に測定可能な疾患を有する被験者について、新規病変の出現を伴う又は伴わない標的病変と非標的病変において、あらゆる可能な組合せの奏効を考慮した個々の病勢評価時点における全奏効を示したものである。

【0586】

【表12】

【0587】

２．６．３．６ 最良全奏効の評価
最良全奏効は、治療開始から病勢進行／再発までに記録された最良の奏効であり、各時点における治験責任医師の奏効評価に基づきＧＳＫがプログラムにより決定する。

【0588】

ＳＤのステータスを割り付けるには、追跡疾病評価が、ＲＡＰに定義された最低日数の間隔で、初回投与後に少なくとも１回ＳＤ基準を満たしていなければならない。

【0589】

ＳＤの最短時間を満たさない場合、最良の奏効はその後の評価によって決まる。例えば、ＳＤの評価後にＰＤの評価を行い、ＳＤが最小時間の要件を満たさない場合、最良の奏効はＰＤとなる。あるいは、ＳＤの評価後、最小時間の基準を満たさずに追跡調査を逸した被験者は、評価不能と見なされる。

【0590】

２．６．３．７ 確認基準
ＰＲ又はＣＲと判定するためには、奏効の基準を最初に満たした後、４週間（２８日）以内に確定病勢評価を行わなければならない。

【0591】

２．７ ＥＣＯＧパフォーマンスステータス
概要を表１３に示す。

【0592】

【表13】

【0593】

２．８ 臨床上重要な事象
これらは、臨床上重要と考えられる選択された事象であり、それらは非重篤な有害事象又はＳＡＥである。臨床上重要な事象は、特に注意すべき有害事象（ＡＥＳＩ：Adverse Events of Special Interest）とは異なり、ＡＥＳＩは、免疫学的病因が疑われる有害事象と定義される。最近報告された他の免疫調節療法による治療後のこのような有害事象には、大腸炎、ブドウ膜炎、肝炎、肺炎、下痢、内分泌障害及び特異的皮膚毒性、並びにその他の免疫が介在する可能性がある事象が含まれる。

【0594】

試験治療の初回用量の投与で始まり試験治療中止後３０日までの間、治験薬との関連性の有無を問わず、あらゆるＥＣＩ、又はＥＣＩの追跡調査を治験依頼者に報告しなければならない。ＥＣＩには以下が含まれる。
１．臨床症状又は臨床検査結果異常を伴わない治験薬の過大投与は、５日以内に報告すること。
２．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の検査値が正常上限の３倍以上、及び総ビリルビン検査値が正常上限の２倍以上であると同時に、プロトコール指定の検査室試験又は予定外の検査室試験によって決定された場合に、アルカリホスファターゼ検査値が正常上限の２倍未満であること。このＥＣＩは２４時間以内に報告しなければならない。これらの基準は、入手可能な規制ガイダンス文書に基づくものである。この基準の目的は、基礎病因のために追加評価を必要とする可能性のある肝臓検査異常の閾値を規定することである。
３．曝露歴並びに臨床兆候及び症状に基づいて疑われる場合であれ、曝露歴並びに臨床兆候及び症状との関連で臨床検査により確認された場合であれＣＯＶＩＤ－１９コロナウイルスに感染していること。報告は、ＷＨＯ及びＧＳＫのガイドラインに従う。

【0595】

２．９ 遺伝子研究
２．９．１ 遺伝学的研究の目的及び解析
遺伝子研究の目的は、遺伝子変異体間の関係を調査することである。
・Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ、本研究で検討される他の免疫療法又は併用薬を含む薬物に対する応答。
・癌に対する感受性、重症度、進行度及び関連する状態。

【0596】

遺伝学的データは、試験実施中又は試験終了後に作成することができる。遺伝学的評価には、着目する候補遺伝子アプローチ、及び／又はゲノム全体にわたる多数の遺伝的変異体の検査（全ゲノム解析）を含み得る。遺伝学的解析は、試験で収集されたデータを利用し、上記で着目した目的を理解することに限定される。これらの研究目的を調査するために、複数の臨床試験から得られたデータを用いて解析が行われる場合もある。

【0597】

適切な記述的及び／又は統計的解析方法が用いられる。計画された解析の詳細な説明は、解析の開始に先立ち、報告及び解析計画（ＲＡＰ）の文書に示される。計画された解析及び遺伝学的調査の結果は、臨床ＲＡＰ及び試験報告書の一部として、又は該当する場合には、別の遺伝学的ＲＡＰ及び報告書として報告される。

【0598】

２．９．２ 試験集団
この研究に登録された被験者は、遺伝子研究に参加することができる。同種骨髄移植を受けた被験者は、遺伝学的研究から除外しなければならない。

【0599】

２．９．３ 試験評価及び手順
遺伝学的研究の成功の鍵となる要素は、臨床試験中のサンプルの収集である。先験的な仮説が特定されていない場合でも、サンプルを収集することで、将来的に遺伝子解析を行い、疾患及び薬物応答の変動を理解するのに役立つ可能性がある。

【0600】

ＤＮＡ抽出のために６ｍＬの血液サンプルを採取する。血液サンプルは、被験者が無作為化され、遺伝子研究に対するインフォームド・コンセントを提出した後のベースライン訪問時に採取する。遺伝子サンプルの採取と輸送に関する指示は、検査マニュアルに記載されている。血液サンプルから得られたＤＮＡには、サンプルの完全性を確認するために品質管理分析を行うことがある。サンプルの品質に関して懸念がある場合、そのサンプルは破棄されることがある。血液サンプルは、元のサンプルを利用できないために複製サンプルが必要とされる場合を除き、１回採取する。

【0601】

遺伝子サンプルには、研究の他のサンプル及びデータへのラベル付けに使用されるのと同じ研究固有の番号の付いたラベルが付けられる（又は「コード化」される）。この番号により、治験責任医師又は施設スタッフが被験者を追跡又は関連付けることができる。コード化されたサンプルには、個人識別情報（氏名又は社会保障番号など）は付加されない。

【0602】

サンプルは安全に保管され、最後の被験者が研究を完了した後最長１５年間保管され得るが、ＧＳＫはサンプルをより早く破棄することができる。ＧＳＫ又はＧＳＫの協力者（例えば、他の研究者）は、このプロトコール及びインフォームド・コンセント・フォームに記載された目的のために限り、本試験から収集されたサンプルを使用できる。

【0603】

２．１０ 予備的結果
４名の黒色腫患者に２４ｍｇのＨ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ Ｑ３Ｗと２４００ｍｇのビントラフスプアルファ Ｑ３Ｗを投与した。３か月後、２名は進行性疾患、２名は部分奏効を示した。４名とも２８日間の用量制限毒性期間をクリアした。

【0604】

配列表

【表14-1】

【表14-2】

【表14-3】

【表14-4】

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【配列表】

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【国際調査報告】