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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-25
(54)【発明の名称】抗ウイルス療法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230518BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20230518BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20230518BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230518BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230518BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/7056 20060101ALI20230518BHJP
A61K 38/21 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/502 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20230518BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20230518BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20230518BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P31/12 ZNA
A61P31/14
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61K39/395 P
A61K39/395 D
A61K39/395 S
A61K45/06
A61K39/395 U
A61K31/7056
A61K38/21
A61K31/675
A61K31/573
A61K31/502
A61K31/506
A61K31/497
A61K31/47
A61K31/519
A61K31/496
A61K31/444
A61K31/5377
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022561398
(86)(22)【出願日】2021-04-01
(85)【翻訳文提出日】2022-12-05
(86)【国際出願番号】 EP2021058774
(87)【国際公開番号】W WO2021204713
(87)【国際公開日】2021-10-14
(31)【優先権主張番号】63/007,019
(32)【優先日】2020-04-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/109,393
(32)【優先日】2020-11-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】514276920
【氏名又は名称】ベルゲンビオ アーエスアー
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100107515
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(72)【発明者】
【氏名】ローレンス，ジェームス ブラッドリー
(72)【発明者】
【氏名】モーリー，ウェンディ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA17
4C084AA20
4C084BA44
4C084DA21
4C084MA02
4C084MA57
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB082
4C084ZB112
4C084ZB212
4C084ZB331
4C084ZB332
4C084ZC201
4C084ZC202
4C084ZC511
4C084ZC521
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085BA65
4C085BA71
4C085BB18
4C085BB22
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG10
4C086AA01
4C086BC28
4C086BC50
4C086BC60
4C086BC73
4C086CB05
4C086CB22
4C086CB29
4C086DA10
4C086DA38
4C086EA16
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA57
4C086NA05
4C086ZB33
4C086ZC51
4C086ZC52
4C086ZC75
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA50
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA50
(57)【要約】
本開示は、被験体におけるウイルス感染を予防及び治療するための組成物及び方法に関する。特に、本開示は、疾患ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こす重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）等のコロナウイルスによる被験体の感染を予防又は治療するための組成物及び方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤（ＡＸＬｉ）の有効量を被験体に投与することを含む、被験体のウイルス感染を治療する方法に用いる、ＡＸＬｉ。
【請求項2】
ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤（ＡＸＬｉ）の有効量を被験体に投与することを含む、ウイルス感染の伝播を予防又は減少させるための方法に用いる、ＡＸＬｉ。
【請求項3】
ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤（ＡＸＬｉ）の有効量を被験体に投与することを含む、被験体からのウイルスクリアランスを高めるための方法に用いる、ＡＸＬｉ。
【請求項4】
ウイルス感染はコロナウイルス感染である、請求項１～３のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項5】
ウイルス感染はアルファレトウイルス（ａｌｐｈａｌｅｔｏｖｉｒｕｓ）感染である、請求項１～４のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項6】
ウイルス感染はオルトコロナウイルス感染である、請求項１～４のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項7】
ウイルス感染はアルファコロナウイルス感染症である、請求項１～４及び６のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項8】
ウイルス感染はベータコロナウイルス感染である、請求項１～４及び６のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項9】
ウイルス感染はガンマコロナウイルス感染である、請求項１～４及び６のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項10】
ウイルス感染はデルタコロナウイルス感染である、請求項１～４及び６のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項11】
ウイルス感染はベータコロナウイルス系統Ｂ感染症である、請求項１～４、６、及び８のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項12】
ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染である、請求項１～４、６、８、及び１１のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項13】
ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である、請求項１～４、６、８、及び１１のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項14】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｅ４８４位置の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異はＥ４８４Ｋ置換である、請求項１３に記載のＡＸＬｉ。
【請求項15】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｎ５０１位置の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異はＮ５０１Ｙ置換である、請求項１３又は１４に記載のＡＸＬｉ。
【請求項16】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｋ４１７位置の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異はＫ４１７Ｎ又はＫ４１７Ｔ置換である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項17】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｌ１８、Ｌ２４２－２４４、Ｄ８０、Ｄ２１５、Ｄ６１４、及びＡ７０１の位置の一つ以上の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異体は各位置の前記変異を含む、請求項１３～１６のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項18】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、ＬＦ、ΔＬ２４２－２４４、Ｄ８０Ａ、Ｄ２１５Ｇ、Ｄ６１４Ｇ、及びＡ７０１Ｖの変異のうちの一つ以上を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異体はすべての前記変異を含む、請求項１３～１６のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項19】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＢ．１．３５１変異株によって引き起こされる、請求項１３～１８のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項20】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＢ．１．１．７変異株によって引き起こされる、請求項１３に記載のＡＸＬｉ。
【請求項21】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＰ．１変異株によって引き起こされる、請求項１３に記載のＡＸＬｉ。
【請求項22】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＢ．１．５２６変異体によって引き起こされる、請求項１３に記載のＡＸＬｉ。
【請求項23】
ウイルス感染はベータコロナウイルス系統Ｃ感染症である、請求項１～４、６、及び８のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項24】
ウイルス感染はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染である、請求項１～４、６、８、及び２３のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項25】
ＡＸＬｉは第二の抗ウイルス剤と併用投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項26】
第二の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤及び細胞侵入阻害剤からなる群から選択される、請求項２５に記載のＡＸＬｉ。
【請求項27】
第二の抗ウイルス剤は、リバビリン、インターフェロン、及びその両方の組み合わせからなる群から選択される、請求項２５又は２６に記載のＡＸＬｉ。
【請求項28】
第二の抗ウイルス剤は、レムデシビルである、請求項２５に記載のＡＸＬｉ。
【請求項29】
ＡＸＬｉは抗炎症剤と併用投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項30】
抗炎症剤は副腎皮質ステロイドである、請求項２９に記載のＡＸＬｉ。
【請求項31】
抗炎症剤はグルココルチコイドステロイドである、請求項２９に記載のＡＸＬｉ。
【請求項32】
抗炎症剤はデキサメタゾンである、請求項２９に記載のＡＸＬｉ。
【請求項33】
ＡＸＬｉは免疫抑制剤と併用投与される、請求項１～３２のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項34】
免疫抑制剤はＩＬ－６アナトゴニストである、請求項３３に記載のＡＸＬｉ。
【請求項35】
免疫抑制剤はトシリズマブである、請求項３３に記載のＡＸＬｉ。
【請求項36】
ＡＸＬｉ及び／又は第二の抗ウイルス剤は医薬組成物に含まれ、場合によっては、さらに、医薬として許容される賦形剤を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項37】
ＡＸＬｉ及び／又は第二の抗ウイルス剤が吸入によって投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項38】
被験体はヒトである、請求項１～３７のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項39】
被験体はウイルス感染している、感染の疑いがある、又は感染のリスクが高い、請求項１～３８のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項40】
被験体は医療従事者である、請求項１～３９のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項41】
被験体はウイルス感染すると重度の症状を発現するリスクがある、請求項１～４０のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項42】
被験体は、呼吸器系疾患、心血管疾患、糖尿病、高血圧、がん、又は免疫抑制系から選択される１つ以上の併存疾患に罹患している、請求項１～４１のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項43】
被験体は、２つ以上の併存疾患に罹患している、請求項４２のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項44】
被験体は、３つ以上の併存疾患に罹患している、請求項４３のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項45】
被験体は、少なくとも６０歳である、請求項１～４４のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項46】
被験体は、少なくとも７０歳である、請求項１～４５のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項47】
被験体は、少なくとも８０歳である、請求項１～４６のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項48】
被験体は男性である、請求項１～４７のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項49】
被験体のＣＲＰ値は少なくとも３０μｇ／ｍＬである、請求項１～４８のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項50】
被験体のＣＲＰ値は少なくとも５０μｇ／ｍＬである、請求項１～４８のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項51】
請求項３９～５０に記載された特徴の一つ以上があることに基づいて、治療をするための被験体が選択される、請求項１～５０のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項52】
ＡＸＬｉは、以下の式（Ｉ）：【化1】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ，－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
あるいは、Ｒ２は、前記１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、並びに、Ｒ３はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは各々独立して、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
あるいは、Ｒ３は、前記１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、並びに、Ｒ２はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは各々独立して、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、，－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，又は２つのＲ１２’ｓからなる群から選択され、両方が結合されている共通の窒素と共に、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択される）
で表される化合物の単離した立体異性体若しくはその混合物、互変異性体若しくはその混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはＮ－オキシドである、請求項１～５１のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項53】
以下の：１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｒ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（アセトアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－メチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（プロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（１－シクロペンチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－プロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３，３－ジメチルブト－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（５－クロロチエン－２－イル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－カルボキシフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３－ブロモフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－ペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２，２－ジメチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－メチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－エチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブト－２－エニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブチル（ブト－２－エニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（メチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－ブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～５２のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項54】
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～５１のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項55】
ＡＸＬｉがベムセンチニブである、請求項１～５１のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項56】
以下の：デュベルマチニブ（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０；ＵＮＩＩ １４Ｄ６５ＴＶ２０Ｊ）；
ギルテリチニブ（ＣＡＳ番号：１２５４０５３－４３－４；ＵＮＩＩ ６６Ｄ９２ＭＧＣ８Ｍ）；
カボザンチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６８－１；ＵＮＩＩ １Ｃ３９ＪＷ４４４Ｇ）；
ＳＧＩ７０７９（ＣＡＳ番号：１２３９８７５－８６－５）；
メレチニブ（ＣＡＳ番号：１２０６７９９－１５－６；ＵＮＩＩ ５ＯＧＳ５Ｋ６９９Ｅ）；
アムバチニブ（ＣＡＳ番号：８５０８７９－０９－３；ＵＮＩＩ ＳＯ９Ｓ６ＱＺＢ４Ｒ）；
ボスチニブ（ＣＡＳ番号：３８０８４３－７５－４；ＵＮＩＩ ５０１８Ｖ４ＡＥＺ０）；
シトラバチニブ（ＣＡＳ番号：１１２３８３７－８４－２；ＵＮＩＩ ＣＷ６２Ｑ１ＶＴＢ）；
ＸＬ０９２；
グレサチニブ（ＣＡＳ番号９３６６９４－１２－１；ＵＮＩＩ ７Ｑ２９ＯＸＤ９８Ｎ）；及び
フォレティニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６４－７；ＵＮＩＩ ８１ＦＨ７ＶＫ１Ｃ４）
からなる群から選択される、請求項１～５１のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項57】
抗体である、請求項１～５１のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ。
【請求項58】
抗体は、以下の：国際公開第２０１３／０６４６８５号で開示された１６１３Ｆ１２抗体；
国際公開第２０１４／０６８１３９号に開示された１１０Ｄ７抗体；
国際公開第２０１４／０６８１３９号に開示された１００３Ａ２抗体；
国際公開第２０１４／０６８１３９号に開示された１０２４Ｇ１１抗体；
国際公開第２０１７／２２０６９５号で開示されたｈｕ１０Ｇ５抗体；及び
国際公開第２０１１／１５９９８０号で開示されたＹＷ３２７．６Ｓ２抗体、
からなる群から選択される、請求項５７に記載のＡＸＬｉ。
【請求項59】
抗体は、配列番号１～６で表される配列である６つのＣＤＲを含む、請求項５７に記載のＡＸＬｉ。
【請求項60】
抗体は、配列番号７～１２で表される配列である６つのＣＤＲを含む、請求項５６に記載のＡＸＬｉ。
【請求項61】
抗体が以下の： 配列番号１３で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１５で表される配列であるＶＬドメイン；
配列番号１３で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１６で表される配列であるＶＬドメイン；
配列番号１４で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１５で表される配列であるＶＬドメイン；又は
配列番号１４で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１６で表される配列であるＶＬドメイン、
を含む、請求項５７に記載のＡＸＬｉ。
【請求項62】
抗体が以下の： 配列番号１３で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１５で表される配列であるＶＬドメイン；
配列番号１３で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１６で表される配列であるＶＬドメイン；
配列番号１４で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１５で表される配列であるＶＬドメイン；又は
配列番号１４で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１６で表される配列であるＶＬドメイン、
に含まれる６つのＣＤＲの全てを含む、請求項５６に記載のＡＸＬｉ。
【請求項63】
抗体がチルベスタマブである、請求項５６に記載のＡＸＬｉ。
【請求項64】
請求項５２～６３のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ及び第二の抗ウイルス剤を含む、医薬組成物。
【請求項65】
第二の抗ウイルス剤は、請求項２５～３５のいずれかに記載されている第二の抗ウイルス剤である、請求項６４に記載の医薬組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、（１）２０２０年４月８日に出願された米国仮出願番号６３／００７０１９及び（２）２０２０年１１月４日に出願された米国仮出願番号６３／１０９３９３の２つの出願から優先権を主張する。（１）及び（２）の優先権出願は、いずれも本明細書に完全に規定されているように、その全体及びあらゆる目的において参考として援用される。
本出願は、（１）２０２０年４月８日に出願された米国仮出願番号６３／００７０１９及び（２）２０２０年１１月４日に出願された米国仮出願番号６３／１０９３９３の２つの出願から優先権を主張する。（１）及び（２）の優先権出願は、いずれも本明細書に完全に規定されているように、その全体及びあらゆる目的において参考として援用される。
【0002】
技術分野
本開示は、被験体におけるウイルス感染を予防及び治療するための組成物及び方法に関する。特に、本開示は、疾患ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こす重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２）等のコロナウイルスによる被験体の感染を予防又は治療するための組成物及び方法を提供する。
本開示は、被験体におけるウイルス感染を予防及び治療するための組成物及び方法に関する。特に、本開示は、疾患ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こす重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２）等のコロナウイルスによる被験体の感染を予防又は治療するための組成物及び方法を提供する。
【背景技術】
【0003】
ＲＮＡウイルス
ＲＮＡウイルスは、野生動物、家畜、ヒトに多くの病気を引き起こす。これらのウイルスは遺伝的及び抗原的に多様であり、広範な組織向性と幅広い病原性を示す。カリシウイルス等、最も病原性の高いウイルスのいくつかの潜伏期間は非常に短い。ウイルスの複製と毒性因子の発現は、初期の防御機構（非特許文献１）を圧倒し、急性及び重度の症状を引き起こす可能性がある。
ＲＮＡウイルスは、野生動物、家畜、ヒトに多くの病気を引き起こす。これらのウイルスは遺伝的及び抗原的に多様であり、広範な組織向性と幅広い病原性を示す。カリシウイルス等、最も病原性の高いウイルスのいくつかの潜伏期間は非常に短い。ウイルスの複製と毒性因子の発現は、初期の防御機構（非特許文献１）を圧倒し、急性及び重度の症状を引き起こす可能性がある。
【0004】
多くのウイルス感染症に特異的な治療レジメンは存在しない。感染は血清型特異的であり、自然免疫は短時間であるか欠如していることが多い（非特許文献２）。これらの毒性ウイルスに対する予防接種は、血清型が多様であるため実用的ではない。ＲＮＡウイルスの複製過程には効果的な遺伝子修復機構がなく、ＲＮＡウイルスの複製エラー率に関する現在の推定値では、各ゲノム複製で１０個のエラーが発生すると予想されるため、多数の変異体（非特許文献３）が生成される。多くの場合、血清型は交差防御を示さず、ある血清型に感染してもその他の血清型に感染しても防御されない。例えば、カリシウイルスのベシウイルス属に対するワクチンは、４０種類以上の異なる中和血清型（非特許文献４）に対する防御を提供する必要があり、カリシウイルス科の他の属に対するワクチンも同様に制限されると予想される。
【0005】
アンチセンス薬は、様々な種類のウイルス感染症の治療に提案されている。このクラスの治療の対象となったウイルスには、水疱性口内炎ウイルス、インフルエンザウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、単純ヘルペスウイルス、ＨＩＶ、口蹄疫ウイルス等がある（特許文献１参照）。
【0006】
しかし、細胞培養モデルで採用された効果的なアンチセンス戦略の多くは、臨床試験に進むことができていない。研究が遅々として進まないのは、強固な細胞培養モデルがないことも一因である。この問題は、インビボにおけるウイルス遺伝子の発現と複製を完全に利用するための適当な前臨床動物モデルがないことによってさらに深刻である。強固な培養モデルや適当な動物モデルなしにアンチセンス抗ウイルス薬を開発するリスクは大きい。
【0007】
臨床段階に登場したこれらのアンチセンス薬（例：ＧＥＭ ９１、ＩＳＩＳ ２１０５、ＩＳＩＳ ２９２２、ＧＥＭ １３２、ＩＳＩＳ １４８０３）でさえ、ピコルナウイルス、カリシウイルス、トガウイルス、コロナウイルス、フラビウイルスの各ファミリーに含まれる小さな一本鎖のポジティブセンスＲＮＡウイルス等、いくつかのウイルスファミリーのメンバーに対して有効な抗ウイルス療法を提供しない。２０１９年のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の出現により、特にコロナウイルス科に有効な新しい治療法を特定する緊急の需要が生じた。
【0008】
コロナウイルス
コロナウイルスはエンベロープを持つウイルスで、らせん構造を持つカプシドがある。一本鎖陽性センスＲＮＡゲノムを持ち、鳥類や哺乳類の細胞に感染能がある。この極めて広範囲のファミリーのメンバーであるウイルスは、風邪（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、細気管支炎（ＮＬ６３ウイルス等）、さらには２００２～２００４年の最初のＳＡＲＳ流行時に観察されたようないくつかの肺炎の原因病原体であることが知られている。
コロナウイルスはエンベロープを持つウイルスで、らせん構造を持つカプシドがある。一本鎖陽性センスＲＮＡゲノムを持ち、鳥類や哺乳類の細胞に感染能がある。この極めて広範囲のファミリーのメンバーであるウイルスは、風邪（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、細気管支炎（ＮＬ６３ウイルス等）、さらには２００２～２００４年の最初のＳＡＲＳ流行時に観察されたようないくつかの肺炎の原因病原体であることが知られている。
【0009】
同じウイルス科に属するが、異なるコロナウイルスの間には、遺伝子レベルと構造レベルともに相違が大きいだけでなく、生物学と抗ウイルス分子に対する感受性の点でも大きな相違がある（非特許文献５）。分類学的には、コロナウイルス（科＝コロナウイルス科）はレトウイルス亜科（１属＝アルファレトウイルス）とオルトコロナウイルス亜科（４属＝α－、β－、デルタ－、ガンマコロナウイルス）の２つの亜科に分けられる。
【0010】
近年最も注目されている属はベータコロナウイルスであり、それ自体がＡ、Ｂ、Ｃの３つの系統に分類されている。Ｂ系統（ＳＡＲＳＣｏＶ／ＳＡＲＳ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／ＣＯＶＩＤ－１９）の２つのメンバーとＣ系統（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ／ＭＥＲＳ）の１つのメンバーが新しいヒト病原体として出現している。
【0011】
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）は、２００２年後半に中国広東省における非定型肺炎として最初に報告された。一般に、ＳＡＲＳは３８．０°Ｃを超える発熱から始まり、頭痛、体の痛み、そして通常、２～７日後には空咳や呼吸困難等の呼吸器症状等、その他の一般的な症状を伴う。
【0012】
ＳＡＲＳの主な感染経路は、人と人との密接な接触であった。ＳＡＲＳの症例の多くは、ＳＡＲＳ感染者の介護者や同居人、又はＳＡＲＳ感染者からの感染物質（例えば、呼吸器の分泌物）に直接接触した人が関連する。ＳＡＲＳが拡散されうる他の方法としては、目、鼻、又は口への接触により感染性飛沫で汚染された他の人の皮膚や物への接触があげられる。これは、ＳＡＲＳウイルス保有者が咳をしたり、くしゃみをしたりして、自分や他人、近くの表面に飛沫が付着した場合に発生する可能性がある。
【0013】
これらの感染経路により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶウイルス（コロナウイルス科ベータコロナウイルス属Ｂ系統）は急速に拡散した。２００３年３月中旬までに、世界保健機関（ＷＨＯ）は、原因不明の疑いのある新たな症例１５０件以上の報告を受けた。２００３年４月中旬までに、カナダ、中国、香港、インドネシア、フィリピン、シンガポール、タイ、ベトナム、米国を含む２６の異なる国から、４４００件を超えるＳＡＲＳ症状と診断された患者の死者２６３人が記録された。合計すると、ＳＡＲＳ感染者の総数は約８０００人で、約８００人が死亡したと考えられている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（Ｕｒｂａｎｉ）の２９，７２７塩基対のゲノム配列は、ＧｅｎＢａｎｋのＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、 ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ａｙ ２７８７４１．１より入手できる。
【0014】
ＭＥＲＳ（中東呼吸器症候群）は、２０１２年にサウジアラビアで発生し、原因ウイルスであるＭＥＲＳ－ＣｏＶは、コロナウイルス科ベータコロナウイルス属Ｃ系統に属した。ヒトにおけるＭＥＲＳ－ＣｏＶの症例はほとんどヒトからヒトへの感染に起因するが、ラクダはＭＥＲＳ－ＣｏＶに感染した永続的な中間動物宿主であると考えられ、したがってヒトにおける主要な感染動物源を構成している。
【0015】
約２００例のＭＥＲＳ感染が報告され、死亡率は約３５％である（ＷＨＯ統計）。報告されている症状の多くはＳＡＲＳに類似し、発熱（９８％）、咳（８３％）、息切れ（７２％）、筋肉痛（３２％）、下痢（２６％）、嘔吐（２１％）が一般的に報告されている。ＳＡＲＳと同様に、ＭＥＲＳには無症候性のものから、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（非特許文献６）につながる重度の肺炎まで、さまざまな種類がある。２０１９年に報告されたｆＭＥＲＳの症例数は２００人強であった。
【0016】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＣＯＶＩＤ－１９
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）は陽性センス一本鎖ＲＮＡウイルス（コロナウイルス科ベータコロナウイルス属Ｂ系統）である。ＳＡＲＳやＭＥＲＳで報告されている症状と類似した呼吸器系疾患であるコロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）は陽性センス一本鎖ＲＮＡウイルス（コロナウイルス科ベータコロナウイルス属Ｂ系統）である。ＳＡＲＳやＭＥＲＳで報告されている症状と類似した呼吸器系疾患であるコロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす。
【0017】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｎは２０１９年後半に中国の武漢（Ｗｕｈａｎ）で初めて発見された。人獣共通感染症の起源を持つと考えられており、コウモリ由来のコロナウイルスと遺伝的に類似していることから、ヒトに感染する前に、おそらくセンザンコウ等の中間的な動物の保有体を持つコウモリ由来のウイルスから出現したことが示唆されている（非特許文献７を参照のこと）。
【0018】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はヒトへの感染力が強く、世界保健機関（ＷＨＯ）は２０２０年３月１１日、現在進行中のＣＯＶＩＤ－１９の２０１９／２０２０のアウトブレイクをパンデミック（世界的大流行）に指定した。２０２０年４月８日の時点で、世界中で１５０万人近くのＣＯＶＩＤ－１９の症例が報告されており、８万人以上が死亡している。２０２０年１１月４日までに、世界で報告された症例の総数は約４７００万人に達し、約１２０万人が死亡した。２０２１年３月３１日までに、世界で報告された症例の総数は約１億２８００万人に達し、約２８０万人が死亡した。新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）と同様に、ウイルスは主に濃厚接触や、咳やくしゃみで生じる呼吸器からの飛沫を介して人の間で感染する。初期の報告では、ウイルスは受容体アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）（非特許文献８を参照）に結合することによってヒト細胞に侵入することが示されている。
【0019】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（Ｗｕｈａｎ－Ｈｕ－１）の２９，９０３塩基対のゲノム配列は、国立バイオテクノロジー情報センター、国立医学図書館ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、のウェブサイトでＧｅｎＢａｎｋから入手できる。受託番号はＭＮ ９０８９４７、バージョン番号はＭＮ ９０８９４７．３である。
【0020】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＷｕｈａｎ－Ｈｕ－１株のゲノム配列が発表されて以来、他にも複数のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体が同定され、そのゲノム配列が発表されている。特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のいくつかの独立した系統で、特に興味深いものが報告されている：英国、Ｂ．１．１．７；南ア、Ｂ．１．３５１；米国Ｂ．１．５２６；及びブラジル、Ｐ．１（非特許文献９）。これらの変異体は、アンジオテンシン変換酵素－２（ＡＣＥ２）受容体を介してウイルス細胞の侵入を促進する免疫優性スパイクタンパク質が複数変化している。スパイクの受容体認識部位の変異は、免疫逃避の可能性が懸念されており、例えば、最初のＷｕｈａｎ－Ｈｕ－１配列に基づいて設計された第一世代ワクチンのＢ．１．３５１変異株（非特許文献１０）に対する防御効果が低下しているという最初の報告がある。
【0021】
懸念される変異体の構造解析により、ある程度の免疫回避及び／又は感染性の増加をもたらすと考えられるいくつかの共通点突然変異が同定されている。いくつかの報告では、Ｅ４８４Ｋ変異が免疫回避の主要な推進力であり、この変異はＢ．１．３５１、Ｂ．１．５２６、及びＰ．１変異株各々で特定され、Ｅ４８４Ｋは、Ｂ．１．１．７変異株のいくつかの亜型（非特許文献１１）でも確認されている。他に注目すべき変異としては、Ｋ４１７Ｎ／ＴとＮ５０１Ｙがあり、これらはいくつかの抗体クラスを回避するために共に作用するようである。Ｎ５０１Ｙ変異はＡＣＥ２結合をより強くする主な要因としても注目されており、その結果、インゲクティビティ（ｉｎｇｅｃｔｉｖｉｔｙ）（非特許文献９）が増加すると考えられている。さらに、Ｂ．１．１．７とＰ１はどちらも同じ１１２８８：９削除（非特許文献１２）を共有する。
【0022】
Ｗｉｌｆｒｅｄｏ Ｆ．Ｇａｒｃｉａ－Ｂｅｌｔｒａｎらは、体液性免疫（非特許文献１３）から逃れる様々なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体の能力の詳細な比較を報告している。Ｂ．１．３５１変異体は、元のＷｕｈａｎ－Ｈｕ－１株に対して発生した抗体血清によって最も効果的に中和されず、３つの受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）変異、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、及びＫ４１７Ｎ／Ｔによって付与された免疫回避能力の大部分を持つと報告されているのとは対照的に、３つのＲＢＤ変異ではなく、Ｂ．１．３５１のすべての非ＲＢＤ変異（Ｌ１８Ｆ、ΔＬ２４２－２４４、Ｄ８０Ａ、Ｄ２１５Ｇ、Ｄ６１４Ｇ、及びＡ７０１Ｖ）で構成される人工変異体は、わずかな免疫回避能力しかなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0023】
【特許文献1】国際公開第２０１６／０９７３７０号
【特許文献2】国際公開第２０１７／２２０６９５号
【特許文献3】国際公開第２０１５／１９３４２８号
【特許文献4】国際公開第２０１６／１６６２９６号
【特許文献5】国際公開第２０１５／１９３４３０号
【特許文献6】欧州特許第２２６７４５４号明細書
【特許文献7】国際公開第２００９／０６３９６５号
【特許文献8】国際公開第２０１１／１５９９８０号
【特許文献9】国際公開第２０１２／１７５６９１号
【特許文献10】国際公開第２０１２／１７５６９２号
【特許文献11】国際公開第２０１３／０６４６８５号
【特許文献12】国際公開第２０１４／０６８１３９号
【特許文献13】国際公開第２００９／０６２６９０号
【特許文献14】国際公開第２０１０／１３０７５１号
【非特許文献】
【0024】
【非特許文献1】Ｘｕ，Ｗ．，Ｒｅｖｕｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ ｅｔ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅｓ Ｅｐｉｚｏｏｉｔｉｅｓ １０：２３９３－２４０８（１９９１）
【非特許文献2】Ｍｕｒｒａｙ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ Ｍｏ．，Ｍｏｓｂｙ Ｐｒｅｓｓ ｐｐ．５４２－５４３（１９９８）
【非特許文献3】Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．ｉｎ：Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｖｉｒｕｓ，Ｍｏｒｓｅ，Ｓ．Ｓ．，Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｏｘｆｏｒｄ ｐｐ．２０３－２１８（１９９３）
【非特許文献4】Ｓｍｉｔｈ，Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｅｒｇ．Ｊｎｆ Ｄｉｓ．４：１３－２０（１９９８）
【非特許文献5】Ｒ．Ｄｉｊｋｍａｎ，Ｌ．ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｏｅｋ．Ｊ Ｆｏｒｍｏｓ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ １０８（２００９），ｐｐ．２７０－２７９；ｄｅ Ｗｉｔ ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ．１４，５２３－５３４
【非特許文献6】Ａｓｓｉｒｉ Ａ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．１３（９）：７５２－６１
【非特許文献7】Ｂｅｎｖｅｎｕｔｏ Ｄ．，ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ９２（４）：４５５－４５９．ｄｏｉ：１０．１００２／ｊｍｖ．２５６８８
【非特許文献8】Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．２０２０，Ｃｅｌｌ １８１：１－１０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０２０．０２．０５２
【非特許文献9】Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １８９，１－１４，Ａｐｒｉｌ ２９，２０２１
【非特許文献10】Ｍａｈａｓｅ Ｍ，ＢＭＪ２０２１；３７２：ｎ５９７
【非特許文献11】Ｗｉｓｅ ＢＭＪ２０２１；３７２：ｎ３５９
【非特許文献12】Ｄａｒｂｙ Ａ，ＢＭＪ２０２１；３７２：ｎ７７１
【非特許文献13】Ｗｉｌｆｒｅｄｏ Ｆ．Ｇａｒｃｉａ－Ｂｅｌｔｒａｎ，ｅｔ ａｌ．“Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｖａｒｉａｎｔｓ ｅｓｃａｐｅ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ ｖａｃｃｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，Ｃｅｌｌ，２０２１，ＩＳＳＮ ００９２－８６７４，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０２１．０３．０１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0025】
ＣＯＶＩＤ－１９の公衆衛生への多大かつ増大する犠牲は、適当な治療法、特に新たに出現したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異株に効果的に対処できる治療法の特定と検証の差し迫った必要性を生み出した。このニーズに加えて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染率を低下させるために多くの国の政府が実施している厳しいロックダウンとソーシャルディスタンス措置によって、世界経済にもたらされているすでに膨大で増大している経済的損害を最小限に抑えることが不可欠である。
【課題を解決するための手段】
【0026】
マウスのベータコロナウイルスモデルシステム（マウス肝炎ウイルス、ＭＨＶ）を用いてベムセンチニブの予備的解析を行った。ＭＨＶはマウスの初代骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）への感染に用いられた。図２に示すように、ベムセンチニブ治療は感染後２０時間で細胞内のコロナウイルス負荷を減少させることが予備的な結果で示されている。
【0027】
特に、実験的及び臨床的に、コロナウイルスの特徴であるウイルス誘発性の合胞体形成は、ベムセンチニブ処理細胞培養で減少した。
【0028】
さらに、強力な抗ウイルス活性を持つユビキチン様タンパク質である１型インターフェロン応答遺伝子ＩＳＧ１５を欠損したマウスのＢＭＤＭも評価された。ＩＳＧ１５は、ベムセンチニブ治療によって上昇することが示されているいくつかのＩＦＮ刺激遺伝子のうちの１つである（発明者らは未発表の結果）。ベムセンチニブのウイルス感染に対する阻害作用は、ＩＳＧ１５－ｎｕｌｌ及び不活性なＩＳＧ１５デコンジュガーゼ（ＵＳＰ１８Ｃ６１Ａ／Ｃ６１Ａ；Ｚｈａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．２０９，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ。１０：５３８３）を保有するマウス系統からのＢＭＤＭにおいて、より多様であり、概して減少し、図１で概説した提唱されているＡＸＬ媒介機序と一致した。これらの結果は、ベムセンチニブがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療及び／又は予防の可能性を有することを示している。
【0029】
最近の結果は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、報告されているＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質受容体（非特許文献８；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０２０．０２．０５２）であるヒトＡＣＥ－２タンパク質とは無関係に、かなりのレベルで細胞内に侵入することを示していることを強調している。このＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２向性の拡大には、ＰＳ依存性ウイルス取り込みが含まれ、ＩＦＮを産生し抗ウイルス免疫を動員する重要な免疫細胞集団（例えばマクロファージ、樹状細胞）を標的とする可能性が高い（図１）。
【0030】
重要なことは、遅延型ＩＦＮシグナル伝達は、病原性ヒトベータコルナウイルスの特徴であり、動物モデルでは疾患の重症度と相関することから、ＩＦＮ活性化治療による早期介入が最適な治療上の利益（Ｃｈａｎｎａｐｐａｎａｖａｒ ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｃｅｌｌ １９：１８１より）をもたらすことが示唆される。
【0031】
これらの観察から、発明者らは、ＡＸＬキナーゼの活性を阻害することは、ウイルスの取り込みを制限し、抗ウイルス免疫を促進することの両方によって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の病因を弱めるように作用するだろうと推論した。特にベムセンチニブは、危険にさらされている集団（一般的に保護的な自己隔離を行っている高齢者又は併存者）や早期感染者の状況において、直ちに希望を与える。これらの集団におけるベムセンチニブの使用は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防及び早期介入のために、安全で強力かつ容易に投与できるＡＸＬ受容体阻害薬を探索する機会を提供する。
【0032】
従って、第一の態様では、本開示は、被験体におけるウイルス感染を治療する方法を提供し、その方法は、ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤の有効量（ＡＸＬｉ）を被験体に投与することを含む。
ウイルス感染の伝播を予防又は減少させる方法であって、ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤の有効量（ＡＸＬｉ）を被験体に投与することを含む方法も提供される。
ウイルス感染はコロナウイルス感染であることが望ましい。たとえば、ウイルス感染はアルファレトウイルス感染症である場合がある。その他の場合では、アルファコロナウイルス感染症、ベータコロナウイルス感染症、ガンマコロナウイルス感染症、デルタコロナウイルス感染症等のオルソコロナウイルス感染症である。
好ましい実施形態では、ウイルス感染はベータコロナウイルス感染であり、特に好ましくは、系統Ｂ感染である。例えば、ある実施形態では、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染である。最も好ましくは、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である。
他の実施形態では、ウイルス感染はベータコロナウイルス系統Ｃ感染である。ある実施形態では、ウイルス感染はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染である。
ウイルス感染の伝播を予防又は減少させる方法であって、ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤の有効量（ＡＸＬｉ）を被験体に投与することを含む方法も提供される。
ウイルス感染はコロナウイルス感染であることが望ましい。たとえば、ウイルス感染はアルファレトウイルス感染症である場合がある。その他の場合では、アルファコロナウイルス感染症、ベータコロナウイルス感染症、ガンマコロナウイルス感染症、デルタコロナウイルス感染症等のオルソコロナウイルス感染症である。
好ましい実施形態では、ウイルス感染はベータコロナウイルス感染であり、特に好ましくは、系統Ｂ感染である。例えば、ある実施形態では、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染である。最も好ましくは、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である。
他の実施形態では、ウイルス感染はベータコロナウイルス系統Ｃ感染である。ある実施形態では、ウイルス感染はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染である。
【0033】
ある実施形態では、ＡＸＬｉは第二の抗ウイルス剤と併用投与される。ＡＸＬｉは、第二の抗ウイルス剤の投与前、投与後、又は同時に投与される。第二の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害薬、ヘリカーゼ阻害薬、細胞侵入阻害薬からなる群から選択される場合もある。第二の抗ウイルス剤がレムデシビルの場合もある。
ある実施形態では、ＡＸＬｉは抗炎症剤と併用投与される。抗炎症薬には、副腎皮質ステロイドやデキサメタゾン等のグルココルチコイドステロイドがあげられる。
ある実施形態では、ＡＸＬｉは免疫抑制剤と併用投与される。免疫抑制剤には、トシリズマブ等のＩＬ－６拮抗薬がある。
ある実施形態では、ＡＸＬｉは抗炎症剤と併用投与される。抗炎症薬には、副腎皮質ステロイドやデキサメタゾン等のグルココルチコイドステロイドがあげられる。
ある実施形態では、ＡＸＬｉは免疫抑制剤と併用投与される。免疫抑制剤には、トシリズマブ等のＩＬ－６拮抗薬がある。
【0034】
好ましい実施形態では、被験体はヒトである。場合によっては、被験体がウイルス感染症に罹患している、罹患の疑いがある、又は罹患するリスクが高い。ある実施形態では、被験体は医療専門家である。
ある実施形態では、被験体がウイルス感染を受けた場合、重度の症状のリスクがある。場合によっては、呼吸器系疾患、心血管疾患、糖尿病、高血圧、がん、又は免疫系の抑制から選択された１つ以上の併存疾患を有する。
ある実施形態では、被験体は、少なくとも７０歳、又は少なくとも８０歳等、少なくとも６０歳である。男性の場合もある。
ある実施形態では、被験体がウイルス感染を受けた場合、重度の症状のリスクがある。場合によっては、呼吸器系疾患、心血管疾患、糖尿病、高血圧、がん、又は免疫系の抑制から選択された１つ以上の併存疾患を有する。
ある実施形態では、被験体は、少なくとも７０歳、又は少なくとも８０歳等、少なくとも６０歳である。男性の場合もある。
【0035】
ＡＸＬｉは、以下の式（Ｉ）：
【0036】
【化1】
好ましい実施形態では、ＡＸＬｉはベムセンチニブである。ＡＸＬｉは抗体であってよく、例えば、配列番号１～６の配列を有する６つのＣＤＲ、又は配列番号７から１２の配列を有する６つのＣＤＲからなる抗体である。
【図面の簡単な説明】
【0037】
【図1】ＡＸＬは２つの異なる機序によりウイルス感染を促進することを示す図である。
【図2】１μＭのベムセムチニブの存在下（「ＢＧＢ」カラム）又は非存在下（「ＷＴ」カラム又は「ＫＯ」カラム）で０．１ｕｌ又は０．０１ｕｌ又は０．００１ｕｌのウイルス溶液を添加した後、細胞内に存在するＨＰＲＴに対するウイルス量（ＣＴ）の要約手段に関する図である。
【図3】マウス骨髄由来マクロファージ（ｍＢＭＤＭ）のマウスベータコロナウイルス（マウス肝炎ウイルス、ＭＨＶ）感染に対するベムセンチニブの効果のインビトロ解析を示す図である。
【図4】ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に侵入因子を単独又はｈＡＣＥ２との併用で導入したＶＳＶ偽ウイルス粒子－ルシフェラーゼ感染に関連する図である。
【図5】ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に低レベルのｈＡＣＥ２とＡＸＬ又はＴＩＭ－１をトランスフェクトし、トランスフェクション後４８時間でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させた場合に関連する図である。
【図6】ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＥ６４又はカモスタットによるｈＡＣＥ２依存性ＶＳＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク偽ウイルス粒子感染の阻害に関連する図である。
【図7】ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２進入に関連するタンパク質の内因性表面発現を示す図である。
【図8】ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２スパイク依存性侵入の阻害を示す図である。
【図9】ＶｅｒｏＥ６細胞に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２結合の評価を示す図である。
【図10】細胞を１ｕＭのベムセンチニブの存在下又は非存在下で感染させ、２４時間ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させたことに関連する図である。
【図11】６日間のマクロファージコロニー刺激因子成熟ｈＭＤＭがＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染を支持する能力に関連する図である。
【図12】カモスタット、ベムセンチニブ又はＥ６４の存在下でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がＨＡＥ培養物に感染する能力に関連する図である。
【図13】Ｅ６４とベムセンチニブの両方に感受性を示すＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染を支持するＪｏｈｎ Ｍｉｎｎａの肺腫瘍株３株の代表的なデータを示す図である。
【図14】ＰＳ受容体阻害薬がＨｕｈ７細胞のＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染を減少させる能力に関連する図である。
【図15】ｈＡＣＥ２に対するポリクローン血清はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク依存性感染を阻害しないことを示す図である。
【図16】（Ａ）ＶｅｒｏＥ６細胞を用いた試験では、ベムセンチニブはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク依存性侵入の阻害に高い効果を示したが、チルベスタマブは効果を示さず、（Ｂ）ＣａｌＵ３細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染には、チルベスタマブは無効であることを示す図である。
【図17】ＭＨＶは感染３日目に感染Ｃ５７ＢＬ／６マウスの肝臓に存在することを示す図である。
【図18】５０，０００ｉｕのＭＨＶに感染したＸ日目のウイルス量を示す図である。
【図19】溶媒対照（各ペアのＬＨバー）又はベムセンチニブ（各ペアのＲＨバー）の存在下で５００ｉｕのＭＨＶを感染させたＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓における３日目のインターフェロン関連遺伝子の発現変化を示す図である。
【図20】ビヒクル対照処置マウスにおける５００ｉｕＭＨＶ感染３日目の肝臓におけるＩＦＮ関連遺伝子の発現を示す図である。
【図21】ビヒクル対照処置マウスにおける５０，０００ｉｕＭＨＶ感染３日目の肝臓におけるＩＦＮ関連遺伝子の発現を示す図である。
【図22】ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２侵入の二重ルートのモデルを示す図である。
【図23】ベムセンチニブを投与されている患者サブセットを示すＷＨＯ ＣＯＶＩＤ－１９ ９段階順序カテゴリースケール（ＯＣＳ）（「ＢＧＢＣ０２０」欄の斜線部分）を示す図である。
【図24】ＢＧＢＣ ０２０＆ＡＣＣＯＲＤ－２スタディの概略図である。
【図25】ＢＧＢＣ ０２０中間結果を示す図である。
【図26】ＢＧＢＣ ０２０中間結果を示す図である。
【図27】ＢＧＢＣ ０２０中間結果を示す図である。
【図28】ＢＧＢＣ ０２０中間結果を示す図である。
【図29】ＢＧＢＣ ０２０試験におけるベムセンチニブ投与患者のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２唾液中ウイルス量の評価を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0038】
発明者らは、ベセンチニブの有効性の陽性の兆候が、ベセンチニブを投与されたヒト被験体における軽度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の最初の報告と一致する、コロナウイルスモデルシステムにおけるベセンチニブの予備的解析を行った。発明者らは、Ａｘｌ生物学とベムセンチニブの作用に関する知識を用いたこれらの実験的観察に基づいて、ＡＸＬキナーゼの活性を阻害することで、ウイルスの取り込みを制限し、抗ウイルス免疫を促進することによって、ヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の病因を弱める作用があると考えた。
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従って、第一の態様では、本開示は、被験体におけるウイルス感染を治療する方法を提供し、その方法は、ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤の有効量（ＡＸＬｉ）を被験体に投与することを含む。
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従って、第一の態様では、本開示は、被験体におけるウイルス感染を治療する方法を提供し、その方法は、ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤の有効量（ＡＸＬｉ）を被験体に投与することを含む。
【0039】
ＡＸＬ
現在までにヒトゲノムで同定されているすべてのプロテインキナーゼは、約３００アミノ酸の高度に保存された触媒ドメインを共有している。このドメインはＡＴＰ結合部位と触媒部位が存在する二葉構造に折り畳まれる。プロテインキナーゼ調節の複雑により、活性化リガンドとの競合、正と負の調節因子の調節、タンパク質二量体化の干渉、基質又はＡＴＰ結合部位でのアロステリック又は競合的阻害等、多くの潜在的な阻害メカニズムが可能となる。
現在までにヒトゲノムで同定されているすべてのプロテインキナーゼは、約３００アミノ酸の高度に保存された触媒ドメインを共有している。このドメインはＡＴＰ結合部位と触媒部位が存在する二葉構造に折り畳まれる。プロテインキナーゼ調節の複雑により、活性化リガンドとの競合、正と負の調節因子の調節、タンパク質二量体化の干渉、基質又はＡＴＰ結合部位でのアロステリック又は競合的阻害等、多くの潜在的な阻害メカニズムが可能となる。
【0040】
ＡＸＬ（ＵＦＯ、ＡＲＫ、Ｔｙｒｏ７ともいう；ヌクレオチド受託番号ＮＭ＿０２１９１３及びＮＭ＿００１６９９；タンパク質受託番号ＮＰ＿０６８７１３とＮＰ＿００１６９０）は、Ｃ末端の細胞外リガンド結合ドメインと、触媒ドメインを含むＮ末端の細胞質領域を構成する受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ＡＸＬの細胞外ドメインは、免疫グロブリンとフィブロネクチンＩＩＩ型反復を並べた独特の構造を持ち、神経細胞接着分子の構造を連想させる。ＡＸＬとその２つの近縁種であるＭｅｒ／Ｎｙｋ及びＳｋｙ（Ｔｙｒｏ３／Ｒｓｅ／Ｄｔｋ）は、総称してＲＴＫの「ＴＡＭ」又はＴｙｒｏ３ファミリーとして知られており、いずれも同じリガンドであるＧＡＳ６（ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ－６）によって結合し、程度の差はあれ刺激される。ＧＡＳ６は、凝固カスケード調節因子であるプロテインＳと有意な相同性を持つ約７６ｋＤａの分泌タンパク質である。ＡＸＬの細胞外ドメインは、リガンドへの結合に加えて、細胞凝集を仲介するホモフィリックな相互作用を受けることが示されており、ＡＸＬの１つの重要な機能が細胞間の接着を仲介することである可能性が示唆されている。
【0041】
ＡＸＬは血管系において内皮細胞（ＥＣ）と血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の両方、及び骨髄系の細胞で主に発現しており、乳房上皮細胞、軟骨細胞、セルトリ細胞、及びニューロンでも検出される。血清飢餓、ＴＮＦ－α又はウイルスタンパク質Ｅ１Ａによって誘導されるアポトーシスからの保護を含むいくつかの機能は、細胞培養におけるＡＸＬシグナル伝達に起因するとされている。しかし、Ａｘｌ－／－マウスは明らかな発生表現型を示さず、インビボでのＡＸＬの生理学的機能は文献では明確に確立されていない。
【0042】
ＡＸＬの病理
ＡＸＬ及び／又はそのリガンドの過剰発現は、骨髄性白血病だけでなく、乳房、腎臓、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌、及びブドウ膜黒色腫を含むが、これらに限定されない広範な種類の固形腫瘍でも報告されている。さらに、ＮＩＨ３Ｔ３及び３２Ｄ細胞において形質転換活性を有する。腫瘍細胞におけるＡｘｌ発現の消失は、インビボ ＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌異種移植モデルにおいて、固形ヒト新生物の増殖を阻止することが証明されている。総合すると、これらのデータは、ＡＸＬシグナル伝達がＥＣ血管新生と腫瘍増殖を独立して調節できることを示唆しており、腫瘍治療開発の新たな標的クラスとなる。
ＡＸＬ及び／又はそのリガンドの過剰発現は、骨髄性白血病だけでなく、乳房、腎臓、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌、及びブドウ膜黒色腫を含むが、これらに限定されない広範な種類の固形腫瘍でも報告されている。さらに、ＮＩＨ３Ｔ３及び３２Ｄ細胞において形質転換活性を有する。腫瘍細胞におけるＡｘｌ発現の消失は、インビボ ＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌異種移植モデルにおいて、固形ヒト新生物の増殖を阻止することが証明されている。総合すると、これらのデータは、ＡＸＬシグナル伝達がＥＣ血管新生と腫瘍増殖を独立して調節できることを示唆しており、腫瘍治療開発の新たな標的クラスとなる。
【0043】
ＡＸＬとＧＡＳ６タンパク質の発現は子宮内膜症、血管損傷、腎臓病を含む様々な他の病態で上方制御されており、ＡＸＬシグナル伝達は後の２つの適応症に機能的に関与している。ＡＸＬ－ＧＡＳ６シグナル伝達は血小板反応を増幅し、血栓形成に関与する。したがって、ＡＸＬは、乳房、腎臓、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌、ブドウ膜黒色腫等の固形腫瘍、白血病（特に骨髄性白血病）やリンパ腫等の液体腫瘍；子宮内膜症、血管疾患／損傷（再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症を含むがこれらに限定されない）、乾癬、黄斑変性による視力障害、糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症、腎臓疾患（糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、関節リウマチ、骨粗しょう症、変形性関節症、白内障、を含む多くの多様な病理学的状態の治療標的となりうる。
【0044】
ウイルス感染時のＴＡＭ受容体ファミリー
ＡＸＬが属するＴＡＭ受容体ファミリーは、ポックスウイルス、レトロウイルス、フラビウイルス、アリーナウイルス、フィロウイルス、アルファウイルスを含む多くのエンベロープウイルスの感染プロセスの促進に関与する（Ｓｈｉｍｏｊｉｍａ Ｍ ｅｔ ａｌ．２００６，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．８０：１０１０９／／Ｂｒｉｎｄｌｅｙ ＭＡ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ４１５：８３／／Ｍｅｅｒｔｅｎｓ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１２，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ＆Ｍｉｃｒｏｂｅ，１２：５４４／／Ｄｏｗａｌｌ ＳＤ ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｖｉｒｕｓｅｓ，８：２７／／Ｍｅｅｒｔｅｎｓ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ １８：３２４）。これらの症例では、ＴＡＭ活性は、：１）「アポトーシス模倣」を介したウイルス侵入の増強；２）抗ウイルスＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）反応の抑制（図１参照）の、２つのメカニズムを介してウイルス感染を増加させると考えられている。
ＡＸＬが属するＴＡＭ受容体ファミリーは、ポックスウイルス、レトロウイルス、フラビウイルス、アリーナウイルス、フィロウイルス、アルファウイルスを含む多くのエンベロープウイルスの感染プロセスの促進に関与する（Ｓｈｉｍｏｊｉｍａ Ｍ ｅｔ ａｌ．２００６，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．８０：１０１０９／／Ｂｒｉｎｄｌｅｙ ＭＡ ｅｔ ａｌ．２０１１，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ４１５：８３／／Ｍｅｅｒｔｅｎｓ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１２，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ＆Ｍｉｃｒｏｂｅ，１２：５４４／／Ｄｏｗａｌｌ ＳＤ ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｖｉｒｕｓｅｓ，８：２７／／Ｍｅｅｒｔｅｎｓ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ １８：３２４）。これらの症例では、ＴＡＭ活性は、：１）「アポトーシス模倣」を介したウイルス侵入の増強；２）抗ウイルスＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）反応の抑制（図１参照）の、２つのメカニズムを介してウイルス感染を増加させると考えられている。
【0045】
ＴＡＭ活性は、マクロファージによるアポトーシス細胞のクリアランス（エフェロサイトーシス）に重要であると考えられており（Ｌｅｍｋｅ Ｇ．２０１９，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９：５３９より）、このプロセスは、エンベロープウイルスに取り込まれることで、トロピズムが拡大され、ウイルスの侵入が促進される場合がある。この擬態には、ＴＡＭ受容体とウイルスとの直接的な相互作用ではなく、むしろＴＡＭ受容体と、ＴＡＭ受容体及びＴＡＭリガンドによりオプソニン化されたウイルス粒子との間の相互作用が関与し（Ｍｅｅｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２同上）；通常、インビボでは、プロテインＳが脊椎動物の血流中に３００ｎＭ程度存在するため、このリガンドはプロテインＳであるが、ＡｘｌとそのリガンドであるＧａｓ６についても同様のシステムが想定されている（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ Ｓ ｅｔ ａｌ．２０１３；Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ １４：１３６）。
【0046】
ウイルス粒子がＧＡＳ６－ＡＸＬに結合すると、Ａｘｌのチロシンキナーゼドメインを介したシグナル伝達が活性化され、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）のシグナル伝達が抑制され、ウイルスの複製が促進されることが報告されている（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ ２０１３同上／／Ｍｅｅｒｔｅｎｓ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１７，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ１８：３２４）。この報告と一致して、Ａｘｌによる自然免疫応答の調節、特にＳＯＣＳ１／３を介したウイルス誘導性のＩＦＮ応答は、Ｂ型肝炎とジカ熱の両方の感染において、感染細胞でのウイルス複製の増加と隣接細胞の抗ウイルス防御の低下に関与している（Ｈｕａｎｇ ＭＴ ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４５：１６９６／／Ｃｈｅｎ Ｊら、２０１８、Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ３：３０２／／Ｓｔｒａｎｇｅ ＤＰら、２０１９、ｍＢｉｏ １０：ｅ０１３７２）。Ａｘｌ受容体が喪失されると、重篤なジカウイルスの病因が改善され、ミクログリアのアポトーシスが減少されるため、ジカ熱治療薬としてのＡＸＬ阻害薬の役割の可能性が示唆される（Ｈａｓｔｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．２０１９，ｉＳｃｉｅｎｃｅ １３：３３９）。
【0047】
治療的ＡＸＬ受容体阻害により、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）及びＨ１Ｎ１インフルエンザによる一次ウイルス感染に起因する肺の病理が改善された。具体的には、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）一次感染時に、ＡＸＬ阻害により、ＩＦＮｇ産生Ｔ細胞とＮＫ細胞の数が増加し、全肺レベルのＲＳＶ複製とＩＬ－４及びＩＬ－１３が抑制された。マウスのＨ１Ｎ１に対して、ＡＸＬ阻害により、肺内感染炎症の致死作用が低下し、好中球浸潤が抑制され、ＩＦＮ－ｂ産生マクロファージと樹状細胞（Ｓｈｉｂａｔａ Ｔ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９２：３５６９）の数が増加した。
【0048】
最後に、Ａｘｌ阻害剤のベムセンチニブは、イギリス公衆衛生局がポートンダウンのＢｉｏｓａｆｔｅｙ Ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ Ｌｅｖｅｌ ４施設を用いてエボラウイルスの実験的治療法として評価した６０の化合物のうちの一つである。ベムセンチニブは、動物モデルにおいてエボラ出血熱感染に対して何等かの保護／治療効果を示した２つの化合物のうちの１つであった（Ｄｏｗａｌｌ ＳＤ ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｖｉｒｕｓｅｓ ２０１６，８：２７）。
【0049】
ＡＸＬ阻害薬
ＡＸＬが多くの病理学的状態において果たしている役割に鑑み、安全かつ有効なＡＸＬ阻害剤の開発が近年の関心の的となっている。ＡＸＬ阻害薬の異なる群については、特に、米国特許出願公開第２００７／０２１３３７５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１５３８１５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８８４５４号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１７６８４７号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８８４５５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８２８６２号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８８４７４号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１１７７８９号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１１１８１６号明細書、国際公開第２００７／０３０６８０号、国際公開第２００８／０４５９７８号、国際公開第２００８／０８３３５３号、国際公開第２００８／０８３３５７号、国際公開第２００８／０８３３５４号、国際公開第２００８／０８３３５６号、国際公開第２００８／０８０１３４号、国際公開第２００９／０５４８６４号、及び国際公開第２００８／０８３３６７号で議論されている。
ＡＸＬが多くの病理学的状態において果たしている役割に鑑み、安全かつ有効なＡＸＬ阻害剤の開発が近年の関心の的となっている。ＡＸＬ阻害薬の異なる群については、特に、米国特許出願公開第２００７／０２１３３７５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１５３８１５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８８４５４号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１７６８４７号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８８４５５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８２８６２号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１８８４７４号明細書、米国特許出願公開第２００８／０１１７７８９号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１１１８１６号明細書、国際公開第２００７／０３０６８０号、国際公開第２００８／０４５９７８号、国際公開第２００８／０８３３５３号、国際公開第２００８／０８３３５７号、国際公開第２００８／０８３３５４号、国際公開第２００８／０８３３５６号、国際公開第２００８／０８０１３４号、国際公開第２００９／０５４８６４号、及び国際公開第２００８／０８３３６７号で議論されている。
【0050】
低分子ＡＸＬ阻害薬
一般式
ある実施形態では、ＡＸＬ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
一般式
ある実施形態では、ＡＸＬ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【0051】
【化2】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ，－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
あるいは、Ｒ２は、前記１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、並びに、Ｒ３はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは各々独立して、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
あるいは、Ｒ３は、前記１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、並びに、Ｒ２はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは各々独立して、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、，－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，又は２つのＲ１２’ｓからなる群から選択され、両方が結合されている共通の窒素と共に、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択される）
で表される化合物の単離した立体異性体若しくはその混合物、互変異性体若しくはその混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはＮ－オキシドである。
【0052】
いくつかの実施形態
本開示の使用のある実施形態では、式（Ｉ）の上記化合物は、以下の、式（Ｉａ）：
本開示の使用のある実施形態では、式（Ｉ）の上記化合物は、以下の、式（Ｉａ）：
【0053】
【化3】
で表される化合物の単離した立体異性体若しくはその混合物、互変異性体若しくはその混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはＮ－オキシドである。
【0054】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ，－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；）；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１及びＲ１２は、上記式（Ｉ）に記載されたとおりである。
【0055】
他の実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；かつ、
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択される。
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；かつ、
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択される。
【0056】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
【0057】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（５’，５’－ジメチル－６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３，］ジオキサン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンである。
【0058】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）、からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；Ｒ３はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは各々独立して、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、上記式（Ｉａ）に記載されたとおりである。
【0059】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ１２’
両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は各々、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖である。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ１２’
両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は各々、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖である。
【0060】
上記の式（Ｉａ）の化合物における他の実施形態では、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々水素であり；
Ｒ２は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ１２’
両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖である。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々水素であり；
Ｒ２は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ１２’
両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖である。
【0061】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］－３－イル、からなる群から選択されるヘテロアリールであって、ここで、各々は、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
Ｒ２は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］－３－イル、からなる群から選択されるヘテロアリールであって、ここで、各々は、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【0062】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、以下の；１－（６，７－ジメトキシ－キナゾリン－４－イル）－Ｎ３－（５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；１－（２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；１－（２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び１－（２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（５’，５’－ジメチル－６，８，９，１０－９テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンからなる群から選択される。
【0063】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは各々独立して、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、，－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）、からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、上記式（Ｉ）に記載されたとおりである。
【0064】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ１２’
両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖である。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ１２’
両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖である。
【0065】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される。
【0066】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、フェニル及び－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イルからなる群から選択されるアリールであり、各々が場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ２は、フェニル及び－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イルからなる群から選択されるアリールであり、各々が場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
【0067】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されるフェニルである。
Ｒ２は、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されるフェニルである。
【0068】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及び場合によっては置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって場合によっては置換されたフェニルであり、場合によっては置換されたヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロロ［３，４－ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニルおよびアゼチジニルからなる群から選択され；各々独立して、場合によっては、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、及び、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され；かつ、
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イルからなる群から選択され、各々、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ及び－Ｒ９－ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及び場合によっては置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって場合によっては置換されたフェニルであり、場合によっては置換されたヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロロ［３，４－ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニルおよびアゼチジニルからなる群から選択され；各々独立して、場合によっては、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、及び、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換され；かつ、
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イルからなる群から選択され、各々、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ及び－Ｒ９－ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【0069】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、以下の：
Ｎ３－（４－（４－シクロヘキサニルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－メチル－３－フェニルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（インドリン－２－オン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－シクロペンチル－２－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－シアノフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９－メトキベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペルジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１０－フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペルジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１０－フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９－メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－トリフルオロメチル－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９，１０－ジメトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９，１０，１１－トリメトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（５－メチルオクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イル－アゼパン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－Ｎ－メチルピペリジン－４－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジニル）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（５－プロピルオクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（デカヒドロピラジン［１，２－ａ］アゼピン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（５－シクロペンチルオクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－アゼパン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（１－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（Ｎ－メチルシクロペンチルアミノ）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ジプロピルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（１－プロピルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３、２－ｃ］ピリジン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－アミノピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（５－シクロヘキシルオクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－メチル－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロペンチルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－Ｎ－メチルピペリジン－４－イルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（Ｎ－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルアゼチジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－メチル－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－（ピロリジン－１－イルメチル）ピロリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジニルメチル）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（（４ａＲ，８ａＳ）－デカヒドロイソキノリン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－（４－（３－ピロリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（５－メチルオクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（オクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－９－クロロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－９－クロロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－ヨードフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－（３Ｒ）－ジメチルアミノピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－メチル－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－ピペリジン－４－イルフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－シクロプロピルメチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－ピペリジン－４－イルフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンからなる群から選択される。
Ｎ３－（４－（４－シクロヘキサニルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－メチル－３－フェニルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（インドリン－２－オン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－シクロペンチル－２－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－シアノフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９－メトキベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペルジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１０－フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペルジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１０－フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９－メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－トリフルオロメチル－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９，１０－ジメトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９，１０，１１－トリメトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（５－メチルオクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イル－アゼパン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－Ｎ－メチルピペリジン－４－イル－ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジニル）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（５－プロピルオクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（デカヒドロピラジン［１，２－ａ］アゼピン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（５－シクロペンチルオクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－８－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イル－アゼパン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（１－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（Ｎ－メチルシクロペンチルアミノ）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ジプロピルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（１－プロピルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３、２－ｃ］ピリジン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－アミノピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（５－シクロヘキシルオクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－メチル－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロペンチルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－Ｎ－メチルピペリジン－４－イルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（Ｎ－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルアゼチジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－メチル－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－（ピロリジン－１－イルメチル）ピロリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジニルメチル）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（（４ａＲ，８ａＳ）－デカヒドロイソキノリン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－（４－（３－ピロリジン－１－イル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（５－メチルオクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（オクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－９－クロロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－９－クロロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－ヨードフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（３－（３Ｒ）－ジメチルアミノピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－メチル－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－ピペリジン－４－イルフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－シクロプロピルメチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－ピペリジン－４－イルフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（４－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンからなる群から選択される。
【0070】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、フェニル基であり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イルからなる群から選択され、各々、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ及びＲ９ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
Ｒ２は、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、フェニル基であり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イルからなる群から選択され、各々、場合によっては、アルキル、アリール、ハロ及びＲ９ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【0071】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（シクロペンチル）ピペラジン－１－イルカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－ピロリジン－１－イルエチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）エトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－（メトキシ）エチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）カルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－クロロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１０－フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９－メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－（Ｎ－メチルシクロペンチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（Ｎ－メチルピペリジン－４－イル－Ｎ－メチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（Ｎ－ブチル－Ｎ－アセトアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（ピペリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（ピロリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（３－ジメチルアミノピロリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（３－ジエチルアミノピロリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（モルホリン－４－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－メチルピペリジン－３－イル－オキシ）フェニル）１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（シクロペンチル）ピペラジン－１－イルカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－ピロリジン－１－イルエチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）エトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－（メトキシ）エチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノカルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）カルボニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－クロロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－１０－フルオロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－９－メトキシベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－（Ｎ－メチルシクロペンチルアミノ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（Ｎ－メチルピペリジン－４－イル－Ｎ－メチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（Ｎ－ブチル－Ｎ－アセトアミノ）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ピペリジン－１－イル）ピペリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（ピペリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（ピロリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（３－ジメチルアミノピロリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（３－ジエチルアミノピロリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（モルホリン－４－イルプロプ－１－エニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（１－メチルピペリジン－３－イル－オキシ）フェニル）１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
【0072】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及び場合によっては置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって、場合によっては置換されたフェニルであり、当該場合によっては置換されたヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３、２－ｃ］ピリジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル及びアゼチジニルからなる群から選択される；－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル；かつ、
Ｒ３は、場合によっては、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イルからなる群から選択され、それぞれアルキル、アリール、ハロ及びＲ９ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及び場合によっては置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって、場合によっては置換されたフェニルであり、当該場合によっては置換されたヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３、２－ｃ］ピリジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル及びアゼチジニルからなる群から選択される；－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル；かつ、
Ｒ３は、場合によっては、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イルからなる群から選択され、それぞれアルキル、アリール、ハロ及びＲ９ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【0073】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロヘキシルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（４－（４－（２Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－ピペラジニルフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（４－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロヘキシルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（４－（４－（２Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－ピペラジニルフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
【0074】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、フェニル基であり；かつ、
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イルからなる群から選択され、各々場合によっては、アルキル、アリール、ハロ及びＲ９ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
Ｒ２は、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、フェニル基であり；かつ、
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イルからなる群から選択され、各々場合によっては、アルキル、アリール、ハロ及びＲ９ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【0075】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
【0076】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及び場合によっては置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって、場合によっては置換されたフェニルであり、当該場合によっては置換されたヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３、２－ｃ］ピリジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル及びアゼチジニルからなる群から選択される；－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル；かつ、
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イルからなる群から選択され、各々場合によっては、アルキル、アリール、ハロ及びＲ９ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
Ｒ２は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及び場合によっては置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって、場合によっては置換されたフェニルであり、当該場合によっては置換されたヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、デカヒドロピラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、オクタヒドロピロロ［３、４－ｃ］ピロリル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３、２－ｃ］ピリジニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル及びアゼチジニルからなる群から選択される；－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アルキル、ハロ、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル；かつ、
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イルからなる群から選択され、各々場合によっては、アルキル、アリール、ハロ及びＲ９ＯＲ８からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【0077】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、以下の：
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロヘキシルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル）－Ｎ３－（４－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ジエチルアミノピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジニルメチル）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（（４ａＲ，８ａＳ）－デカヒドロイソキノリン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－シクロヘキシルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル）－Ｎ３－（４－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ジエチルアミノピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジニルメチル）ピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（（４ａＲ，８ａＳ）－デカヒドロイソキノリン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
【0078】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、フェニル基であり；かつ、
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イルからなる群から選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ２は、場合によっては、ハロ、アルキル、ヘテロシクリルアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、及び、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、フェニル基であり；かつ、
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イルからなる群から選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
【0079】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、以下の：
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル）－Ｎ３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル）－Ｎ３－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
【0080】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換基によって、場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、及び、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イルからなる群から選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；かつ、
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ２は、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換基によって、場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、及び、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イルからなる群から選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；かつ、
Ｒ１２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
【0081】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（５－フルオロインドリン－２－オン－３－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－シクロペンチルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－イソプロピルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（イソインドリン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（５－フルオロインドリン－２－オン－３－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－シクロペンチルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（（４－イソプロピルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（イソインドリン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
【0082】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；ここで、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、上記式（Ｉａ）に記載されたとおりである。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イルであって、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；ここで、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、上記式（Ｉａ）に記載されたとおりである。
【0083】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｒ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－ジエチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロペンチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（２－（Ｓ）－メチルオキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（２－（Ｓ）－カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（８－ジエチルアミノエチル－９ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｓ）－フルオロピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（Ｓ）－メチルピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｒ）－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（Ｒ）－メチルピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｓ）－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｒ）－フルオロピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロヘキシルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロプロピルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（テトラヒドロフラン－２－イルメチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロブチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（シクロプロピルメチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（ジエチルアミノ）エチル）メチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（カルボキシメチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（アセトアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－メチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（プロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（１－シクロペンチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－プロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３，３－ジメチルブト－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（５－クロロチエン－２－イル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－カルボキシフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３－ブロモフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－ペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２，２－ジメチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－メチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－エチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブト－２－エニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブチル（ブト－２－エニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（メチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－ブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－アゼチジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｒ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－ジエチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロペンチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（２－（Ｓ）－メチルオキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（２－（Ｓ）－カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（８－ジエチルアミノエチル－９ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｓ）－フルオロピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（Ｓ）－メチルピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｒ）－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（Ｒ）－メチルピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｓ）－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（３－（Ｒ）－フルオロピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロヘキシルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロプロピルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（テトラヒドロフラン－２－イルメチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロブチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（シクロプロピルメチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（ジエチルアミノ）エチル）メチルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（カルボキシメチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（アセトアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－メチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（プロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（１－シクロペンチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－プロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３，３－ジメチルブト－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（５－クロロチエン－２－イル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－カルボキシフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３－ブロモフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－ペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２，２－ジメチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－メチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－エチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブト－２－エニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブチル（ブト－２－エニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（メチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－ブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；からなる群から選択される。
【0084】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、Ｒ２は、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）、からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、上記式（Ｉａ）に記載されたとおりであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１及びＲ１２は、上記式（Ｉ）に記載されたとおりである。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、Ｒ２は、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）、からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換され；各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、上記式（Ｉａ）に記載されたとおりであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１及びＲ１２は、上記式（Ｉ）に記載されたとおりである。
【0085】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、ピリジニル、ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾイル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］－３－イル、からなる群から選択されるヘテロアリールであって、ここで、各々は、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ２は、ピリジニル、ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾイル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］－３－イル、からなる群から選択されるヘテロアリールであって、ここで、各々は、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
【0086】
他の実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ２は、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択され、各々、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ２は、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択され、各々、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される。
【0087】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－シクロペンチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（６－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－アミノフェニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－シアノフェニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－メチルスルホンアミジルフェニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（２－ジエチルアミノメチル）ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－ジエチルアミノピロリジン－１－イル）－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（ピロリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－ピペリジン－１－イル－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－（ピロリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－ピペリジン－１－イル）－プロパニルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－（ピペリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（（４－ピペリジン－１－イルピペリジン－１－イル）カルボニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（３－（Ｓ）－メチル－４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択される。
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－シクロペンチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（６－アミノピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－アミノフェニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－シアノフェニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－６－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－メチルスルホンアミジルフェニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（２－ジエチルアミノメチル）ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－ジエチルアミノピロリジン－１－イル）－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（ピロリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－ピペリジン－１－イル－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－（ピロリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－ピペリジン－１－イル）－プロパニルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－（ピペリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（３－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）－（Ｅ）－プロペニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（４－ピロリジン－１－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（（４－ピペリジン－１－イルピペリジン－１－イル）カルボニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（３－（Ｓ）－メチル－４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択される。
【0088】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾイル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］－３－イル、からなる群から選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾイル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］－３－イル、からなる群から選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
【0089】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物は、以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（ジメチルアミノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロペンチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン、化合物＃３１，１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－ジメチルアミノエチル）－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル））－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－ジメチルアミノエチル）－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル））－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）オキソメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－シクロペンチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３、２－ｃ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３（２－シクロペンチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（１，２，３－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択される。
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（ジメチルアミノメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－シクロペンチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン、化合物＃３１，１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－ジメチルアミノエチル）－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル））－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（４－（２－ジメチルアミノエチル）－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル））－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）オキソメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－シクロペンチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３、２－ｃ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３（２－シクロペンチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－（ピロリジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（６－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（Ｓ）－７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（１，２，３－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（２－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択される。
【0090】
ある実施形態では、上記の式（Ｉａ）の化合物において、以下の式（Ｉａ１）：
【0091】
【化4】
Ａは＝Ｃ（Ｈ）－又は＝Ｎであり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｎ（Ｒ１２ａ）２及びＮ（Ｒ１２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａからなる群から選択されるか、又は、
Ｒ２ａは、Ｎ－ヘテロシクリルであり、場合によっては、ハロ及びＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒ１２ａは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；かつ、
Ｒ２１は、独立して、直接結合又は場合によっては置換された直鎖又は分枝したアルキレン鎖からなる群から選択される）
で表される化合物であり、単離された立体異性体若しくはその混合物として、又はその薬学的に許容される塩である。
【0092】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｂ）：
【0093】
【化5】
で表される化合物の単離した立体異性体若しくはその混合物、互変異性体若しくはその混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはＮ－オキシドである。
【0094】
ある実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ，－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，各Ｒ６、各Ｒ７、各Ｒ８、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１、各Ｒ１２、各Ｒ１３及び各Ｒ１４は、上記式（Ｉ）に記載されたとおりである。
【0095】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；かつ、
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択される。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；かつ、
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択される。
【0096】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４、３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４、３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
【0097】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’［１，３］ジオキソラン］－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンである。
【0098】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリールとヘテロアリールは各々、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ，－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリールとヘテロアリールは各々、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ，－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される。
【0099】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ１２’
両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は各々、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖である。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、及び、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖であり；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又は２つのＲ１２’
両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は各々、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖である。
【0100】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、
Ｒ２は、アリールであり、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、，－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）、からなる群より選択される。
Ｒ２は、アリールであり、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、，－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）、からなる群より選択される。
【0101】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、フェニル及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イルからなる群から選択されるアリールであり、各々が場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、フェニル及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イルからなる群から選択されるアリールであり、各々が場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、以下の：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
【0102】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、
Ｒ２は、フェニルであり、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ２は、フェニルであり、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換される。
【0103】
ある実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物は、以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－（インドリン－２－オン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（５－フルオロインドリン－２－オン－３－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（４－シクロペンチルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（４－イソプロピルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－Ｎ－メチルピペリド－４－イルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルアゼチジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－メチル－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－（４－（３－ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択される。
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－（インドリン－２－オン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（５－フルオロインドリン－２－オン－３－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（４－シクロペンチルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（（４－イソプロピルピペラジニル）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－Ｎ－メチルピペリド－４－イルピペラジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（３－ピロリジン－１－イルアゼチジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－メチル－４－（４－（Ｎ－メチルピペラジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（４－ピロリジン－１－イルピペリジニル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－（４－（３－ピロリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（３－フルオロ－４－（４－シクロプロピルメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択される。
【0104】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イルであり、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イルであり、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
【0105】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）は、以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択される。
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択される。
【0106】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、ヘテロアリールであり、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）、からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素であり；
Ｒ２は、ヘテロアリールであり、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）、からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
【0107】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）において、
Ｒ２は、ヘテロアリールであり、場合によっては、ピリジニル、ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］－３－イル、からなる群から選択されるヘテロアリールであって、ここで、各々は、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
Ｒ２は、ヘテロアリールであり、場合によっては、ピリジニル、ピリミジニル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］アゼピン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－７－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］－３－イル、からなる群から選択されるヘテロアリールであって、ここで、各々は、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２、－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；かつ、
Ｒ３は、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択され、ここで、各々は、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８、－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０、１又は２である）、及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群より選択される、１つ以上の置換基により置換される。
【0108】
ある実施形態では、上記式（Ｉｂ）は、以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（６－（４－（ピロリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（１，２，３－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択される。
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（６－（４－（ピロリジン－１－イル）－５－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（４－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（１，２，３－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択される。
【0109】
ある実施形態では、上記の式（Ｉｂ）の化合物は、以下の式（Ｉｂ１）：
（式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）－又は＝Ｎであり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｎ（Ｒ１２ａ）２及びＮ（Ｒ１２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａからなる群から選択されるか、又は、
Ｒ２ａは、Ｎ－ヘテロシクリルであり、場合によっては、ハロ及びＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒ１２ａは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；かつ、
Ｒ２１は、独立して、直接結合又は場合によっては置換された直鎖又は分枝したアルキレン鎖からなる群から選択される）
で表される化合物であり、単離された立体異性体若しくはその混合物として、又はその薬学的に許容される塩である。
Ａは＝Ｃ（Ｈ）－又は＝Ｎであり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｎ（Ｒ１２ａ）２及びＮ（Ｒ１２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａからなる群から選択されるか、又は、
Ｒ２ａは、Ｎ－ヘテロシクリルであり、場合によっては、ハロ及びＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；
Ｒ１２ａは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；かつ、
Ｒ２１は、独立して、直接結合又は場合によっては置換された直鎖又は分枝したアルキレン鎖からなる群から選択される）
で表される化合物であり、単離された立体異性体若しくはその混合物として、又はその薬学的に許容される塩である。
【0110】
好ましい実施形態
好ましくは、ＡＸＬ阻害剤は１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンである。
好ましくは、ＡＸＬ阻害剤は１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミンである。
【0111】
最も好ましいＡＸＬ阻害薬は、ベムセンチニブ（ＣＡＳ Ｎｏ．１０３７６２４－７５－１；ＵＮＩＩ ０ＩＣＷ２ＬＸ８ＡＳ）である。
【0112】
その他の実施形態
他のある実施形態では、ＡＸＬｉは以下の：
デュベルマチニブ（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０；ＵＮＩＩ １４Ｄ６５ＴＶ２０Ｊ）；
ギルテリチニブ（ＣＡＳ番号：１２５４０５３－４３－４；ＵＮＩＩ ６６Ｄ９２ＭＧＣ８Ｍ）；
カボザンチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６８－１；ＵＮＩＩ １Ｃ３９ＪＷ４４４Ｇ）；
ＳＧＩ７０７９（ＣＡＳ番号：１２３９８７５－８６－５）；
メレチニブ（ＣＡＳ番号：１２０６７９９－１５－６；ＵＮＩＩ ５ＯＧＳ５Ｋ６９９Ｅ）；
アムバチニブ（ＣＡＳ番号：８５０８７９－０９－３；ＵＮＩＩ ＳＯ９Ｓ６ＱＺＢ４Ｒ）；
ボスチニブ（ＣＡＳ番号：３８０８４３－７５－４；ＵＮＩＩ ５０１８Ｖ４ＡＥＺ０）；
ＥＸｅｌｉｘｉｓのＸＬ０９２；
他のある実施形態では、ＡＸＬｉは以下の：
デュベルマチニブ（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０；ＵＮＩＩ １４Ｄ６５ＴＶ２０Ｊ）；
ギルテリチニブ（ＣＡＳ番号：１２５４０５３－４３－４；ＵＮＩＩ ６６Ｄ９２ＭＧＣ８Ｍ）；
カボザンチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６８－１；ＵＮＩＩ １Ｃ３９ＪＷ４４４Ｇ）；
ＳＧＩ７０７９（ＣＡＳ番号：１２３９８７５－８６－５）；
メレチニブ（ＣＡＳ番号：１２０６７９９－１５－６；ＵＮＩＩ ５ＯＧＳ５Ｋ６９９Ｅ）；
アムバチニブ（ＣＡＳ番号：８５０８７９－０９－３；ＵＮＩＩ ＳＯ９Ｓ６ＱＺＢ４Ｒ）；
ボスチニブ（ＣＡＳ番号：３８０８４３－７５－４；ＵＮＩＩ ５０１８Ｖ４ＡＥＺ０）；
ＥＸｅｌｉｘｉｓのＸＬ０９２；
【0113】
【化6】
グレサチニブ（ＣＡＳ番号９３６６９４－１２－１；ＵＮＩＩ ７Ｑ２９ＯＸＤ９８Ｎ）；及び
フォレティニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６４－７；ＵＮＩＩ ８１ＦＨ７ＶＫ１Ｃ４）
からなる群から選択される。
【0114】
定義
本明細書にて用いられている以下の用語には、特に断りのない限り、以下の意味がある。
「アミノ」は－ＮＨ２基をいう。
「カルボキシ」はＣ（Ｏ）ＯＨをいう。
「シアノ」はＣＮ基をいう。
「ニトロ」はＮＯ２基をいう。
「オキサ」は－Ｏ－基をいう。
「オキソ」は＝Ｏ基をいう。
「チオキソ」は＝Ｓ基をいう。
本明細書にて用いられている以下の用語には、特に断りのない限り、以下の意味がある。
「アミノ」は－ＮＨ２基をいう。
「カルボキシ」はＣ（Ｏ）ＯＨをいう。
「シアノ」はＣＮ基をいう。
「ニトロ」はＮＯ２基をいう。
「オキサ」は－Ｏ－基をいう。
「オキソ」は＝Ｏ基をいう。
「チオキソ」は＝Ｓ基をいう。
【0115】
「アルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、炭素原子が、１～１２個、好ましくは１～８個又は１～６個あり、単一結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基をいい、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、１メチルエチル（イソ‐プロピル）、ｎ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、１，１ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３メチルヘキシル、２メチルヘキシル等である。本開示の目的において、用語「低級アルキル」は、炭素原子が１個～６個あるアルキル基をいう。
「場合によっては、置換されたアルキル」とは、上記で定義されているように、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって、置換されたアルキル基をいい、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
「場合によっては、置換されたアルキル」とは、上記で定義されているように、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって、置換されたアルキル基をいい、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
【0116】
「アルケニル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基をいい、少なくとも１つの二重結合を含み、炭素原子が２～１２個、好ましくは、１～８個あり、単結合によって分子の残りの部分に結合しているもの、例えば、エテニル、プロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ペント－１－エニル、及びペンタ－１，４－ジエニルをいう。
「場合によっては、置換されたアルケニル」とは、上記に定義されたアルケニル基をいい、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって、置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
「場合によっては、置換されたアルケニル」とは、上記に定義されたアルケニル基をいい、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって、置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
【0117】
「アルキニル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖又は分枝した炭化水素鎖基であって、少なくとも一つの三重結合を含み、場合によっては、少なくとも一つの二重結合を含み、炭素原子が２～１２個、好ましくは、１～８個あり、単結合によって分子の残りの部分に結合しているもの、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルをいう。
「場合によっては、置換されたアルキニル」とは、上記に定義されたアルキニル基をいい、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって、置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
「場合によっては、置換されたアルキニル」とは、上記に定義されたアルキニル基をいい、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって、置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
【0118】
「直鎖状又は分枝状のアルキレン鎖」とは、分子の残りの部分がラジカル基に連結した直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖で、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、炭素原子が１～１２個までの、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、及びｎ‐ブチレンをいう。分子の残りの部分にはアルキレン鎖が単結合で結合し、ラジカル基には単結合で結合している。分子の残りの部分及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖の１つの炭素を介しても、鎖内のいかなる２つの炭素を介してもよい。
「場合によっては、置換された直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖」とは、上記に定義されているように、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって、置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
「場合によっては、置換された直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖」とは、上記に定義されているように、場合によっては、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって、置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
【0119】
「直鎖又は分枝アルケニレン鎖」とは、分子の残りの部分を炭素と水素のみからなるラジカル基に連結している直鎖又は分枝二価の炭化水素鎖で、少なくとも一つの二重結合を含み、例えばエテニレン、プロペニレン、及びｎ－ブテニレン等の炭素原子を二つから１２個有するものをいう。アルケニレン鎖は、二重結合又は単結合を介して分子の残りの部分に結合し、二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合する。アルケニレン鎖の他の部分及びラジカル基への結合点は、鎖内の１つの炭素又はいかなる２つの炭素を通して行うことができる。
「場合によっては、置換された直鎖又は分枝アルケニレン鎖」とは、上記に定義されたアルケニレン鎖のうち、場合によっては、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
「場合によっては、置換された直鎖又は分枝アルケニレン鎖」とは、上記に定義されたアルケニレン鎖のうち、場合によっては、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
【0120】
「直鎖又は分枝アルキニレン鎖」とは、分子の残りの部分を炭素と水素のみからなるラジカル基に連結する直鎖又は分枝二価の炭化水素鎖をいい、少なくとも一つの三重結合を含み、例えば、プロピニレン及びｎ－ブチニレン等の炭素原子が２～１２個ある。アルキニレン鎖は単結合を介して分子の残りの部分に結合し、二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合する。アルキニレン鎖の他の部分及びラジカル基への結合点は、鎖内の１つの炭素又はいかなる２つの炭素を通して行うことができる。
【0121】
「場合によっては、置換された直鎖又は分枝アルキニレン鎖」とは、上記に定義されたアルキニレン鎖のうち、場合によっては、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である。）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成する。
【0122】
「アリール」とは、水素、６～１４個の炭素原子及び少なくとも一つの芳香環を含む炭化水素環系基をいう。本開示の目的において、アリール基は単環式、二環式、又は三環式であってよく、スピロ環系を含んでよい。アリール基は一般的に親分子にアリール基の芳香環を介して結合しているが、必ずしもそうではない。本開示の目的において、本明細書で定義される「アリール」基は、７員を超える環を含むことができず、また、隣接しない２つの環原子が原子又は原子団（すなわち、ブリッジリング系）を介して結合している環を含むことができない。アリール基には、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン、フルオレン、ａｓ－インダセン、シンダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレンから誘導されるアリール基が含まれるが、これらに限定されない。
「場合によっては、置換されたアリール」とは、上記で定義されたアリール基をいい、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合又は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、かつ、Ｒ２２は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖である。
「場合によっては、置換されたアリール」とは、上記で定義されたアリール基をいい、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、ＯＲ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である）、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され、ここで、Ｒ２０は、各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合又は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、かつ、Ｒ２２は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖である。
【0123】
「アラルキル」とは、式ＲｂＲｃの基をいい、ここでＲｂは上記で定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記で定義された１つ以上のアリール基、例えばベンジル及びジフェニルメチルである。
「場合によっては置換されたアラルキル」とは、上記に定義されたアラルキル基をいい、ここで、アラルキル基のアルキレン鎖は上記に定義された場合によっては置換されたアルキレン鎖であり、アラルキル基の各アリール基は上記に定義された場合によっては置換されたアリール基である。
「場合によっては置換されたアラルキル」とは、上記に定義されたアラルキル基をいい、ここで、アラルキル基のアルキレン鎖は上記に定義された場合によっては置換されたアルキレン鎖であり、アラルキル基の各アリール基は上記に定義された場合によっては置換されたアリール基である。
【0124】
「アラルケニル」とは、式ＲｄＲｃの基をいい、ここで、Ｒｄは上記で定義されたアルケニレン鎖であり、Ｒｃは上記で定義された１つ以上のアリール基である。
「場合によっては置換されたアラルケニル」とは、上記に定義されたアラルケニル基をいい、ここで、アラルケニル基のアルケニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルケニレン鎖であり、アラルケニル基の各アリール基は、上記に定義された場合によっては置換されたアリール基である。
「場合によっては置換されたアラルケニル」とは、上記に定義されたアラルケニル基をいい、ここで、アラルケニル基のアルケニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルケニレン鎖であり、アラルケニル基の各アリール基は、上記に定義された場合によっては置換されたアリール基である。
【0125】
「アラキニル」とは、式ＲｅＲｃの基をいい、Ｒｅは上記の定義によるアルキニレン鎖であり、Ｒｃは上記の定義による１つ以上のアリール基である。
「場合によっては置換されたアラキニル」とは、上記に定義されたアラキニル基をいい、ここで、アラキニル基のアルキニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルキニレン鎖であり、アラキニル基の各アリール基は、上記に定義された場合によっては置換されたアリール基である。
「場合によっては置換されたアラキニル」とは、上記に定義されたアラキニル基をいい、ここで、アラキニル基のアルキニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルキニレン鎖であり、アラキニル基の各アリール基は、上記に定義された場合によっては置換されたアリール基である。
【0126】
「シクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基をいい、縮合環系、スピロ環系又は架橋環系を含み、炭素原子が３～１５個、好ましくは３～１０個、より好ましくは５～７個あり、飽和又は不飽和で、単結合によって分子の残りの部分に結合している。本開示の目的において、架橋環系とは、原子又は原子団を介して２つの隣接しない環原子が接続された系であり、原子又は原子団が架橋要素である。架橋シクロアルキル（１価）基の例としては、ノルボルナニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルともいう）があげられる。本開示の目的において、非架橋系は、上記のように架橋要素がない系である。本開示の目的において、縮合環系とは、その隣接する２つの環原子が原子又は原子団を介して接続された系である。縮合シクロアルキル（１価）基の例としては、デカヒドロナフタレニル（デカリニルともいう）がある。本開示の目的において、スピロ環系は、２つの環が１つの炭素（第四級）原子を介して結合した系である。スピロシクロアルキル（一価）基の例はスピロ［５．５］ウンデカニルである。単環シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれが、スピロ、縮合又は架橋したシクロアルキル基は含まれない。多環性基には、例えばアダマンタニル（架橋）やデカリニル（架橋）等のＣ１０基や、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル（架橋）、ノルボルナニル、ノルボルネニル（架橋）等のＣ７基、例えば７，７－ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（架橋）等の置換Ｃ７基等がある。
「場合によっては置換されたシクロアルキル」とは、上記で定義されたシクロアルキル基をいい、上記に定義されているように、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である）、かつ、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、からなる群から選択される１以上の置換基であり、ここで、Ｒ２０、は各々、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合又は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖である。
「場合によっては置換されたシクロアルキル」とは、上記で定義されたシクロアルキル基をいい、上記に定義されているように、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である）、かつ、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、からなる群から選択される１以上の置換基であり、ここで、Ｒ２０、は各々、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合又は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖である。
【0127】
「シクロアルキルアルキル」とは、式ＲｂＲｇの基をいい、ここでＲｂは上記で定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｇは上記で定義されたシクロアルキル基である。
「場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル」とは、上記に定義されたシクロアルキルアルキル基をいい、ここで、シクロアルキルアルキル基のアルキレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルキレン鎖であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル基は、上記に定義された場合によっては置換されたシクロアルキル基である。
「場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル」とは、上記に定義されたシクロアルキルアルキル基をいい、ここで、シクロアルキルアルキル基のアルキレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルキレン鎖であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル基は、上記に定義された場合によっては置換されたシクロアルキル基である。
【0128】
「シクロアルキルアルケニル」とは、式ＲｄＲｇの基をいい、ここで、Ｒｄは上記で定義されたアルケニレン鎖であり、Ｒｇは上記で定義されたシクロアルキル基である。
「場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル」とは、上記に定義されたシクロアルキルアルケニル基をいい、ここで、シクロアルキルアルケニル基のアルケニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルケニレン鎖であり、シクロアルキルアルケニル基のシクロアルキル基は、上記に定義された場合によっては置換されたシクロアルキル基である。
「場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル」とは、上記に定義されたシクロアルキルアルケニル基をいい、ここで、シクロアルキルアルケニル基のアルケニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルケニレン鎖であり、シクロアルキルアルケニル基のシクロアルキル基は、上記に定義された場合によっては置換されたシクロアルキル基である。
【0129】
「シクロアルキルアルキニル」とは、式ＲｅＲｇの基をいい、Ｒｅは上記で定義されたアルキニレン基であり、Ｒｇは上記で定義されたシクロアルキル基である。
「場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル」は、上記に定義されたシクロアルキルアルキニル基をいい、ここで、シクロアルキルアルキニル基のアルキニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルキニレン鎖であり、シクロアルキルアルキニル基のシクロアルキル基は、上記に定義された場合によっては置換されたシクロアルキル基である。
「場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル」は、上記に定義されたシクロアルキルアルキニル基をいい、ここで、シクロアルキルアルキニル基のアルキニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルキニレン鎖であり、シクロアルキルアルキニル基のシクロアルキル基は、上記に定義された場合によっては置換されたシクロアルキル基である。
【0130】
「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードをいう。
「ハロアルキル」とは、上記で定義された１つ以上のハロ基で置換された、上記で定義されたアルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、及び１－ブロモメチル－２－ブロモエチルである。
「ハロアルケニル」とは、上記で定義されたように、１つ以上のハロ基によって置換された、上記で定義されたアルケニル基をいう。
「ハロアルキニル」とは、上記に定義されているように、１つ以上のハロ基によって置換された、上記に定義されているアルキニル基をいう。
「ハロアルキル」とは、上記で定義された１つ以上のハロ基で置換された、上記で定義されたアルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、及び１－ブロモメチル－２－ブロモエチルである。
「ハロアルケニル」とは、上記で定義されたように、１つ以上のハロ基によって置換された、上記で定義されたアルケニル基をいう。
「ハロアルキニル」とは、上記に定義されているように、１つ以上のハロ基によって置換された、上記に定義されているアルキニル基をいう。
【0131】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子を１～１２個、及び、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１～６個含む、安定な３～１８員環の非芳香環系基をいう。本明細書に特に明記されない限り、ヘテロサイクリル基は単環式、二環式、三環式又は四環式の環系であってよく、スピロ又は架橋環系を含むことができ、当該基中の窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は、場合によっては酸化することができ、かつ、窒素原子は場合によっては四級化することができ、かつ、当該基は部分的又は完全に飽和してよい。架橋ヘテロシクリルの例としては、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、及び、オキサザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等があげられるが、これらに限定されない。「架橋Ｎ－ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含むが、場合によっては、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された最大４つのさらなるヘテロ原子を含む架橋ヘテロシクリルである。本開示の目的において、非架橋環系とは、隣接しない２つの環原子が原子又は原子団を介して結合していない系をいう。ヘテロシクリル基の例としては、ジオキソラニル、１，４－ジアゼパニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３、２－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２、３－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソチオモルホリニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、アゼチジニル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、デカヒドロプラジノ［１，２－ａ］アゼピニル、アゼパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニルがあげられるがこれらに限定されない。
「場合によっては置換されたヘテロシクリル」とは、上記で定義されたヘテロシクリル基をいい、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である）、かつ、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、からなる群から選択される１以上の置換基であり、ここで、Ｒ２０、は各々、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合又は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖である。
「場合によっては置換されたヘテロシクリル」とは、上記で定義されたヘテロシクリル基をいい、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である）、かつ、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、からなる群から選択される１以上の置換基であり、ここで、Ｒ２０、は各々、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合又は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖である。
【0132】
「Ｎ－ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの窒素を含み、Ｎ－ヘテロシクリル基の分子の残りの部分への結合点がＮ－ヘテロシクリル基の窒素原子を介しても、Ｎ－ヘテロシクリル基の炭素を介してもよい、上記で定義されたヘテロシクリル基をいう。
「場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル」とは、場合によっては置換されたヘテロシクリルに対して、上記に定義された１つ以上の置換基によって場合によっては置換された、上記に定義されたＮ－ヘテロシクリルをいう。
「場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル」とは、場合によっては置換されたヘテロシクリルに対して、上記に定義された１つ以上の置換基によって場合によっては置換された、上記に定義されたＮ－ヘテロシクリルをいう。
【0133】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ＲｂＲｈ式で表される基をいい、Ｒｂは上記の定義によるアルキレン鎖、Ｒｈは上記の定義によるヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子の位置でヘテロシクリルがアルキレン鎖に結合してよい。
「場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル」とは、上記に定義されたヘテロシクリルアルキル基をいい、ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は上記に定義された場合によっては置換されたアルキレン鎖であり、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基は上記に定義された場合によっては置換されたヘテロシクリル基である。
「場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル」とは、上記に定義されたヘテロシクリルアルキル基をいい、ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は上記に定義された場合によっては置換されたアルキレン鎖であり、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基は上記に定義された場合によっては置換されたヘテロシクリル基である。
【0134】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、ＲｄＲｈ式で表される基をいい、Ｒｄは上記の定義によるアルケニレン鎖、Ｒｈは上記の定義によるヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルケニレン鎖に結合してよい。
「場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル」とは、上記に定義されたヘテロシクリルアルケニル基をいい、ここで、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニレン鎖は上記に定義された場合によっては置換されたアルケニレン鎖であり、ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル基は上記に定義された場合によっては置換されたヘテロシクリル基である。
「場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル」とは、上記に定義されたヘテロシクリルアルケニル基をいい、ここで、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニレン鎖は上記に定義された場合によっては置換されたアルケニレン鎖であり、ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル基は上記に定義された場合によっては置換されたヘテロシクリル基である。
【0135】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、Ｒｅが上記定義のアルキニレン鎖、Ｒｈが上記定義のヘテロシクリル基である式ＲｅＲｈの基をいい、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素原子の位置でヘテロシクリルがアルキニレン鎖に結合してよい。
「場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル」とは、上記に定義されたヘテロシクリルアルキニル基をいい、ここで、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニレン鎖は上記に定義された場合によっては置換されたアルキニレン鎖であり、ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル基は上記に定義された場合によっては置換されたヘテロシクリル基である。
「場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル」とは、上記に定義されたヘテロシクリルアルキニル基をいい、ここで、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニレン鎖は上記に定義された場合によっては置換されたアルキニレン鎖であり、ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル基は上記に定義された場合によっては置換されたヘテロシクリル基である。
【0136】
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、及び少なくとも１個の芳香環を含む５～１４員環系基をいう。ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基の芳香環を介して親分子に結合することが一般的であるが、必ずしもそうでなくてよい。本開示の目的において、ヘテロアリール基は単環式、二環式又は三環式の環系であってよく、スピロ又は架橋環系を含むことができ、かつ、ヘテロアリール基中の窒素原子、炭素原子又は硫黄原子を場合によっては酸化し、場合によっては窒素原子を四級化してよい。本開示の目的のために、ヘテロアリール基の芳香環は、ヘテロアリール基の１つの環がヘテロ原子を含む限り、ヘテロ原子を含む必要はない。例えば、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル等のベンゾ縮合複素環は、本開示の目的においては「ヘテロアリール」と見なされる。以下に定義されるように、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールを除き、ここで定義される「ヘテロアリール」基は、７員以上の含む環を含むことはできず、隣接しない２つの員が原子又は原子団（すなわち、架橋系）を介して接続されている環を含むことはできない。ヘテロアリール基の例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、ベンゾ［ｂ］アゼピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、５，６ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、７’，８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［１，４］３’－イル、６，７－ジヒドロ－５－ベンゾ［３，２－ｄ］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジニル、３’，４’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，２’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロピリドチアジニル、例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］チアジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロピリミジニル、フロピリダジニル、フロピラジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾ［１，２－a］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル（イソキノリル）、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ、７，８，９，１０，１０ａ－アオクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、３’－オキソ－３’，４’－ジヒドロスピロ［シクロブタン１，２’－ピリド－［３，２－ｄ］［１，４］オキサジン］イル、７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、フェナントリジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４―ｄ］ピリミジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４―ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル（ピリダジル）、ピロリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピラジニル、２Ｈ－ピリド［３－２ｂ］［１，４］オキサジノニル、１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジノニル、ピロロピリジニル、例えば、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｃ］アゼピニル、５，６，７，８，－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノピリダジニル、チエノピラジニル、及びチオフェニル（チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「場合によっては置換されたヘテロアリール」とは、上で定義されたヘテロアリール基をいい、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である）、かつ、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、からなる群から選択される１以上の置換基であり、ここで、Ｒ２０、は各々、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合又は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖である。
「場合によっては置換されたヘテロアリール」とは、上で定義されたヘテロアリール基をいい、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である）、かつ、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、からなる群から選択される１以上の置換基であり、ここで、Ｒ２０、は各々、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合又は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖である。
【0137】
「Ｎ－ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの窒素を含み、Ｎ－ヘテロアリール基の分子の残りの部分への結合点がＮ－ヘテロアリール基の窒素原子を介しても、Ｎ－ヘテロアリール基の炭素原子を介してもよい、上記で定義されたヘテロアリール基をいう。
「場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリール」とは、場合によっては置換されたヘテロアリールに対して、上記に定義された１つ以上の置換基によって場合によっては置換された、上記に定義されたＮ－ヘテロアリールをいう。
「場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリール」とは、場合によっては置換されたヘテロアリールに対して、上記に定義された１つ以上の置換基によって場合によっては置換された、上記に定義されたＮ－ヘテロアリールをいう。
【0138】
「１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリール」とは、水素原子、１～１４個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～８個のヘテロ原子、及び少なくとも一つの芳香環を含む、１５～２０員環系基をいう。「１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリール」基とは、一般には、「１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリール、」基の芳香環を介して親分子に結合する、が必ずしもそうでなくてよい。本開示の目的においては、「１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリール」基は二環式、三環式又は四環式の環系であってよく、縮合環系又はスピロ環系を含むことができ、当該基中の窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は、場合によっては酸化することができ、かつ、窒素原子は場合によっては四級化されてよい。本開示の目的のために、「１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリール」基の芳香環は、「１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリール」基の一つの環がヘテロ原子を含む限り、ヘテロ原子を含む必要はない。「１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリール」の例としては、
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、
５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択される。
「１４個以上の環原子を含む、場合によっては置換された、多環式ヘテロアリール」とは、上で定義した「１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリール」基を含むことを意味し、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である）、かつ、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、からなる群から選択される１以上の置換基であり、ここで、Ｒ２０、は各々、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合又は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖である。
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、
５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］アゼピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、（Ｚ）－ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン－１１－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［４，５－ｃ］ピリダジン－２－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、スピロ［クロメノ［４，３－ｃ］ピリダジン－５，１’－シクロペンタン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、５，７，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［２，３］チエピノ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル、５，６，８，９－テトラヒドロスピロ［シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル、６，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－スピロ［シクロオクタ［ｂ］ピリジン－７，２’－［１，３］ジオキサン］－３－イル、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－２－イル、からなる群より選択される。
「１４個以上の環原子を含む、場合によっては置換された、多環式ヘテロアリール」とは、上で定義した「１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリール」基を含むことを意味し、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ２１－ＯＲ２０、－Ｒ２１－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｒ２１－Ｃ（＝ＮＲ２０）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ２０（ここで、ｔは１又は２である）、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）ｐＲ２０（ここで、ｐは０、１、又は２である）、かつ、－Ｒ２１－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、からなる群から選択される１以上の置換基であり、ここで、Ｒ２０、は各々、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール及び場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、又は２つのＲ２０は、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し、Ｒ２１は、各々独立して、直接結合又は直鎖又は分枝のアルキレン又はアルケニレン鎖である。
【0139】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式ＲｂＲｉの基をいい、ここでＲｂは上記の定義によるアルキレン鎖、Ｒｉは上記の定義によるヘテロアリール基であり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールの場合、窒素原子の位置でヘテロシクリルがアルキレン鎖に結合してよい。
「場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル」とは、上記に定義されたヘテロアリールアルキル基をいい、ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は上記に定義された場合によっては置換されたアルキレン鎖であり、ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は上記に定義された場合によっては置換されたヘテロアリール基である。
「場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル」とは、上記に定義されたヘテロアリールアルキル基をいい、ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は上記に定義された場合によっては置換されたアルキレン鎖であり、ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は上記に定義された場合によっては置換されたヘテロアリール基である。
【0140】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、式ＲｄＲｉの基をいい、ここで、Ｒｄは上記の定義によるアルケニレン鎖、Ｒｉは上記の定義によるヘテロアリール基であり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールの場合、窒素原子の位置でアルケニレン鎖に結合してよい。
「場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル」とは、上記に定義されたヘテロアリールアルケニル基をいい、ここで、ヘテロアリールアルケニル基のアルケニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルケニレン鎖であり、ヘテロアリールアルケニル基のヘテロアリール基は、上記に定義された場合によっては置換されたヘテロアリール基である。
「場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル」とは、上記に定義されたヘテロアリールアルケニル基をいい、ここで、ヘテロアリールアルケニル基のアルケニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルケニレン鎖であり、ヘテロアリールアルケニル基のヘテロアリール基は、上記に定義された場合によっては置換されたヘテロアリール基である。
【0141】
「ヘテロアリールアルキニル」とは、式ＲｅＲｉの基をいい、ここでＲｅは上記定義のアルキニレン鎖、Ｒｉは上記定義のヘテロアリール基であり、ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールの場合、窒素原子の位置でヘテロシクリルがアルキレン鎖に結合してよい。
「場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル」とは、上記に定義されたヘテロアリールアルキニル基をいい、ここで、ヘテロアリールアルキニル基のアルキニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルキニレン鎖であり、ヘテロアリールアルキニル基のヘテロアリール基は、上記に定義された場合によっては置換されたヘテロアリール基である。
「ヒドロキシアルキル」とは、１つ以上のヒドロキシ基（－ＯＨ）によって置換された、上記に定義されたアルキル基をいう。
「場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル」とは、上記に定義されたヘテロアリールアルキニル基をいい、ここで、ヘテロアリールアルキニル基のアルキニレン鎖は、上記に定義された場合によっては置換されたアルキニレン鎖であり、ヘテロアリールアルキニル基のヘテロアリール基は、上記に定義された場合によっては置換されたヘテロアリール基である。
「ヒドロキシアルキル」とは、１つ以上のヒドロキシ基（－ＯＨ）によって置換された、上記に定義されたアルキル基をいう。
【0142】
ここで命名された特定の化学基の前には、示された化学基に含まれる炭素原子の総数を示す略記法を付してよい。例えば；Ｃ７Ｃ１２アルキルは、以下に定義されるように、炭素数が合計７～１２のアルキル基を表し、Ｃ４Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、以下に定義されるように炭素数が合計４～１２のシクロアルキルアルキル基を表す。略記法の炭素の総数には、記載されている基の置換基に存在する可能性のある炭素は含まれない。
【0143】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含んでよく、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）又は（Ｓ）、又はアミノ酸の（Ｄ）又は（Ｌ）と定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体であってよい。本開示は、そのような可能性のあるすべての異性体、及びそのラセミ体及び光学的に純粋な形を含むことを意図する。光学活性な（＋）と（）、（Ｒ）と（Ｓ）、又は（Ｄ）と（Ｌ）異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製するか、キラルカラムを用いるＨＰＬＣ等の従来技術を用いて分解することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、特に明記されない限り、その化合物はＥとＺの両方の幾何学的異性体を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性体も含まれることを意図する。
【0144】
立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）とは、同じ原子同士が同じ結合で結合しているが、立体構造が異なる化合物をいい、相互に交換できない。本開示は、様々な立体異性体及びその混合物を考慮し、分子が互いに重ね合わせ不可能な鏡像である２つの立体異性体をいう「エナンチオマー」を含む。
「互変異性体」とは、ある分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンの移動をいう。本開示は、上記化合物の互変異性体を含む。
「アトロプ異性体」とは、単結合の周りの回転が阻害された結果生じる立体異性体であり、回転に対する障壁が高いため、配座異性体が単離される（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈａｐｔｅｒ １４）。アトロプ異性体は、立体形成原子が存在しない場合、キラリティーの要素を導入するため、重要である。本開示は、アトロプ異性体を包含することを意図し、例えば、コアになるトリアゾール構造から生じる単結合の周りの回転が制限されている場合、アトロプ異性体も可能であり、本開示の化合物にも具体的に含まれる。
「互変異性体」とは、ある分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンの移動をいう。本開示は、上記化合物の互変異性体を含む。
「アトロプ異性体」とは、単結合の周りの回転が阻害された結果生じる立体異性体であり、回転に対する障壁が高いため、配座異性体が単離される（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈａｐｔｅｒ １４）。アトロプ異性体は、立体形成原子が存在しない場合、キラリティーの要素を導入するため、重要である。本開示は、アトロプ異性体を包含することを意図し、例えば、コアになるトリアゾール構造から生じる単結合の周りの回転が制限されている場合、アトロプ異性体も可能であり、本開示の化合物にも具体的に含まれる。
【0145】
本明細書で用いられる化学命名プロトコル及び構造図は、式（Ｉ）の化合物が中心コア構造、すなわちトリアゾール構造の誘導体として本明細書で命名される、ＩＵＰＡＣ命名法の修正形式である。本明細書で用いる複雑な化学名の場合、置換基はそれが結合する基の前に命名される。例えば、シクロプロピルエチルはシクロプロピル置換基があるエチル主鎖を含む。化学構造図では、原子価を完成させるのに十分な水素原子に結合していると仮定されるいくつかの炭素原子を除き、すべての結合が識別される。
【0146】
本開示の目的のために、式（Ｉ）の親トリアゾール部分にＲ３置換基を結合させる結合は、以下に：
【0147】
【化7】
【0148】
【化8】
式（Ｉａ）の化合物における環原子の番号体系を以下に：
【0149】
【化9】
例えば、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々水素であり、Ｒ２が４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル、Ｒ３が６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イルである式（Ｉａ）の化合物は、すなわち、以下の式：
【0150】
【化10】
【0151】
式（Ｉｂ）の化合物における環原子の番号体系を以下に：
【0152】
【化11】
【0153】
抗体ＡＸＬ阻害薬
ある実施形態では、ＡＸＬｉは抗体である。好ましくは、当該抗体には、ＡＸＬ阻害活性がある。抗体がＡＸＬのＧＡＳ６リガンドへの結合を阻害する場合もある。
ある実施形態では、ＡＸＬｉは抗体である。好ましくは、当該抗体には、ＡＸＬ阻害活性がある。抗体がＡＸＬのＧＡＳ６リガンドへの結合を阻害する場合もある。
【0154】
ある実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、以下の参考文献である特許文献１～１４（その内容は各々参照により本明細書に援用される）のいずれかに記載されている抗体である。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献３に記載されている抗体であり、特に８２－８３ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献４に記載されている抗体であり、参照により本明細書に援用され、特にそこに開示されているヒト化１Ｈ１２抗体である。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献５に記載されている抗体であり、特に７２－７３ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献６に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献７に記載されている抗体であり、特に３１－３３ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、米国特許公報２０１２／０１２１５８７号明細書に記載されている抗体であり、特に２６－６１ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は特許文献８に記載されている抗体であり、参照により本明細書に援用され、特にＹＷ３２７．６Ｓ２抗体は図２、図６（２４の）に示されている。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献９に記載されている抗体であり、特に５ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１０に記載されている抗体であり、特に４－５ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１３に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１４に記載されている抗体であり、特に（７８の）ページ１～１７に示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１１に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用され、特に、例えば例６～８に示されている、１６１３Ｆ１２抗体である。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１２に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用され、特に例えば例６～８に示されている、１１０Ｄ７、１００３Ａ２、及び１０２４Ｇ１１抗体である。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用され、特に、例えば例６から８に示されている、マウス１０Ｇ５及び１０Ｃ９抗体である。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献２に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用され、特に、例えば配列番号１～１０に示されているよう、ヒト化１０Ｇ５抗体である。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献３に記載されている抗体であり、特に８２－８３ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献４に記載されている抗体であり、参照により本明細書に援用され、特にそこに開示されているヒト化１Ｈ１２抗体である。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献５に記載されている抗体であり、特に７２－７３ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献６に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献７に記載されている抗体であり、特に３１－３３ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、米国特許公報２０１２／０１２１５８７号明細書に記載されている抗体であり、特に２６－６１ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は特許文献８に記載されている抗体であり、参照により本明細書に援用され、特にＹＷ３２７．６Ｓ２抗体は図２、図６（２４の）に示されている。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献９に記載されている抗体であり、特に５ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１０に記載されている抗体であり、特に４－５ページに示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１３に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１４に記載されている抗体であり、特に（７８の）ページ１～１７に示されているように、その内容は参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１１に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用され、特に、例えば例６～８に示されている、１６１３Ｆ１２抗体である。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１２に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用され、特に例えば例６～８に示されている、１１０Ｄ７、１００３Ａ２、及び１０２４Ｇ１１抗体である。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用され、特に、例えば例６から８に示されている、マウス１０Ｇ５及び１０Ｃ９抗体である。
他の実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献２に記載されている抗体であり、その内容は参照により本明細書に援用され、特に、例えば配列番号１～１０に示されているよう、ヒト化１０Ｇ５抗体である。
【0155】
好ましい実施形態
抗ＡＸＬ抗体は、好ましくは、特許文献１～５、８、１１又は１２（それぞれの内容は参照により本明細書に援用される）に記載されている抗体である。
より好ましくは、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１～２、８、１１、又は１２（その内容は各々参照により本明細書に援用される）に記載されている抗体である。
最も好ましくは、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献２に記載されている抗体、特に、例えば例６から８に示されている、ヒト化１０Ｇ５抗体である。
抗ＡＸＬ抗体は、好ましくは、特許文献１～５、８、１１又は１２（それぞれの内容は参照により本明細書に援用される）に記載されている抗体である。
より好ましくは、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献１～２、８、１１、又は１２（その内容は各々参照により本明細書に援用される）に記載されている抗体である。
最も好ましくは、抗ＡＸＬ抗体は、特許文献２に記載されている抗体、特に、例えば例６から８に示されている、ヒト化１０Ｇ５抗体である。
【0156】
ある実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、本明細書に記載される配列番号１～６の配列である６つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、本明細書に記載される配列番号７～１２の配列である６つのＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、本明細書に記載される配列番号７～１２の配列である６つのＣＤＲを含む。
【0157】
ある実施形態では、抗ＡＸＬ抗体は、本明細書に記載される配列番号１３又は１４のいずれかの配列であるＶＨドメインを含む。ある実施形態では、抗体は、さらに、本明細書に記載される配列番号１５又は１６のいずれかの配列であるＶＬドメインをさらに含む。
【0158】
抗ウイルス剤
ある実施形態では、本明細書に記載されるＡＸＬｉは、１つ以上の「第二の抗ウイルス剤」又は「第二の抗ウイルス化合物」と併用投与される。通常、これらの薬剤及び化合物は、感染した対象となる生物内のウイルス感染の複製及び／又は伝播を直接的又は間接的に阻害することによって、ウイルス量（感染力価又はウイルス力価ともいう）で作用する。
通常、「抗ウイルス活性」又は「抗ウイルス性」ウイルス又はその標的細胞に対する作用、特にウイルスの複製サイクルを阻害する作用、又はウイルスが宿主細胞に感染して増殖する能力を阻害する作用をいい、この抗ウイルス作用は標的細胞（感染細胞と近接しているため、ウイルスに感染した細胞、及び／又は近い将来に感染する可能性のある細胞）の多数の遺伝子を調節することによって得られる。
ある実施形態では、本明細書に記載されるＡＸＬｉは、１つ以上の「第二の抗ウイルス剤」又は「第二の抗ウイルス化合物」と併用投与される。通常、これらの薬剤及び化合物は、感染した対象となる生物内のウイルス感染の複製及び／又は伝播を直接的又は間接的に阻害することによって、ウイルス量（感染力価又はウイルス力価ともいう）で作用する。
通常、「抗ウイルス活性」又は「抗ウイルス性」ウイルス又はその標的細胞に対する作用、特にウイルスの複製サイクルを阻害する作用、又はウイルスが宿主細胞に感染して増殖する能力を阻害する作用をいい、この抗ウイルス作用は標的細胞（感染細胞と近接しているため、ウイルスに感染した細胞、及び／又は近い将来に感染する可能性のある細胞）の多数の遺伝子を調節することによって得られる。
【0159】
ある実施形態では、第二の抗ウイルス剤は、国際出願２０１５／１５７２２３に開示されている薬剤の医薬品クラスから選択される。例えば、ある実施形態では、第二の抗ウイルス剤は、抗菌剤、抗寄生虫剤、神経伝達阻害剤、エストロゲン受容体阻害剤、ＤＮＡ合成及び複製阻害剤、タンパク質成熟阻害剤、キナーゼ経路阻害剤、細胞骨格阻害剤、脂質代謝阻害剤、抗炎症剤、イオンチャネル１ｅｌ阻害剤、アポトーシス阻害剤、及びカテプシン阻害剤から選択される。
【0160】
好ましくは、抗ウイルス薬はウイルスに作用して、関連するウイルス感染を阻害及び／又は遅延及び／又は予防する。抗ウイルス薬は、その作用機序によって異なるカテゴリーに分類される。これらには、特に現在の方法で用いられる、以下の：
ＤＮＡ及びＲＮＡの合成を阻害又は停止させるヌクレオチド類似体；ＤＮＡ及びＲＮＡの合成に関与する酵素の阻害剤（ヘリカーゼ、レプリカーゼ）；
複製サイクル中のウイルスの成熟段階を阻害する化合物；
細胞膜結合、又は宿主細胞へのウイルス侵入を阻害する化合物（融合又は侵入阻害剤）；
宿主細胞内でのウイルスの分解を阻害することで、侵入後の宿主細胞内でのウイルスの発現を阻止する薬剤；
ウイルスの増殖を他の細胞に制限する薬剤；
が含まれる。
ＤＮＡ及びＲＮＡの合成を阻害又は停止させるヌクレオチド類似体；ＤＮＡ及びＲＮＡの合成に関与する酵素の阻害剤（ヘリカーゼ、レプリカーゼ）；
複製サイクル中のウイルスの成熟段階を阻害する化合物；
細胞膜結合、又は宿主細胞へのウイルス侵入を阻害する化合物（融合又は侵入阻害剤）；
宿主細胞内でのウイルスの分解を阻害することで、侵入後の宿主細胞内でのウイルスの発現を阻止する薬剤；
ウイルスの増殖を他の細胞に制限する薬剤；
が含まれる。
【0161】
ある実施形態では、第二の抗ウイルス剤は、当該分野で公知である。例えば、リバビリン、ウイルススペクトルが広いグアノシンヌクレオシド類似体；及び／又はα、β、γの３つのインターフェロンファミリーのメンバーである。例えば、インターフェロンα－２ｂがウイルスのインビボ及びインビトロ複製を阻害する効果が証明されている。
【0162】
その他の併用
第二の抗ウイルス剤がレムデシビルの場合もある。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬｉは抗炎症剤と併用投与される。
抗炎症薬には、副腎皮質ステロイドやデキサメタゾン等のグルココルチコイドステロイドがあげられる。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬｉはと併用投与される。
免疫抑制剤には、トシリズマブ等のＩＬ－６拮抗薬がある。
第二の抗ウイルス剤がレムデシビルの場合もある。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬｉは抗炎症剤と併用投与される。
抗炎症薬には、副腎皮質ステロイドやデキサメタゾン等のグルココルチコイドステロイドがあげられる。
いくつかの実施形態では、ＡＸＬｉはと併用投与される。
免疫抑制剤には、トシリズマブ等のＩＬ－６拮抗薬がある。
【0163】
定義
本明細書で用いられる「ウイルス感染」及びそれに対応する用語は、対象となる生物に、指定されたウイルスクラス又はタイプによって感染された細胞があることを意味する。特に、呼吸器検体から検出及び／又はウイルス滴定を行ったり、ウイルス特異的な血液循環抗体を測定したりすることで、感染を確定することができる。特定のウイルスに感染した個人の検出は、従来の診断方法、特に分子生物学（ＰＣＲ）では、当業者に公知の方法で行うことができる。
本明細書で用いられる「ウイルス感染」及びそれに対応する用語は、対象となる生物に、指定されたウイルスクラス又はタイプによって感染された細胞があることを意味する。特に、呼吸器検体から検出及び／又はウイルス滴定を行ったり、ウイルス特異的な血液循環抗体を測定したりすることで、感染を確定することができる。特定のウイルスに感染した個人の検出は、従来の診断方法、特に分子生物学（ＰＣＲ）では、当業者に公知の方法で行うことができる。
【0164】
「治療／処置」とは、対象となる生物におけるウイルス感染と対処することを意味する。通常、本開示によるＡＸＬｉの投与により、被験体におけるウイルス感染率（感染力価）が減少し、好ましくは、非病理的レベル（最終的には検出不能レベル）まで減少する。ある実施形態では、ＡＸＬｉの投与により、ＡＸＬｉを投与されていない他の比較可能な対照被験体と比較して、ウイルス力価を少なくとも１０％減少させる。例えば、ｏｓｍｅの実施形態では、ＡＸＬｉの投与により、ウイルス力価を少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％減少させる等、ウイルス力価を少なくとも２０％減少させる。
【0165】
場合によっては、本明細書に開示された治療方法により、ＡＸＬｉを投与された被験体の生存率は、ＡＸＬｉを投与されなかった他の比較可能な被験体と比較して、改善される。場合によっては、生存率は、ＡＸＬｉ投与開始後の特定の時点（例えば、ＡＸＬｉ投与開始後１４、２８、４２、又は５６日後）で生存した被験体の比率として測定される。したがって、例えば、治療を受けた９０人の集団から３人が選択された時点までに死亡した場合、％生存率＝８７／９０＝９６．７％となる。対照的に、治療を受けた被験体９０人の集団から１０人が選択された時点までに死亡した場合、％生存率＝８０／９０＝８８．９％である。選択した時点での生存率の改善は、２％以上、３％以上、４％以上、５％以上、６％以上、７％以上、８％以上、９％以上、１０％以上等の場合もある。
【0166】
場合によっては、本明細書に開示される治療方法により、ＡＸＬｉを投与された被験体からのウイルスクリアランスは、ＡＸＬｉを投与されなかった他の比較可能な被験体と比較して、改善される。場合によっては、ウイルスクリアランスは、ＡＸＬｉ投与開始後の特定の時点、例えば１、３、５、８、１１、１５、又は２９日後に、本明細書で実施例１０に記載されるアッセイによって測定された唾液中ウイルスが検出不能なレベル（すなわち。ＬＬｏＱ以下）である被験体の比率として測定される。選択した時点での生存率の改善が１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上等の場合もある。
【0167】
用語「治療／治療する」は、本明細書では、また、ウイルス感染に関連する症状の軽減を示すために用いられる。例えば、被験体が経験した発熱レベルの低下や、血液中の酸素化の改善等である。ある実施形態では、ＡＸＬｉの投与により、ＡＸＬｉの投与から２４時間以内に被験体の体温が少なくとも０．１°Ｃ低下する。例えば、ある実施形態では、ＡＸＬｉの投与により、ＡＸＬｉの投与から２４時間以内に、少なくとも０．３°Ｃ、少なくとも０．４°Ｃ、少なくとも０．５°Ｃ、少なくとも０．８°Ｃ、少なくとも１．０°Ｃ、少なくとも１．５°Ｃ、又は少なくとも２．０°Ｃ等、被験体の体温が少なくとも０．２°Ｃ低下する。ある実施形態では、ＡＸＬｉの投与により、ＡＸＬｉの投与から２４時間以内に被験体の血中酸素化が少なくとも１％高まる。例えば、ある実施形態では、ＡＸＬｉの投与により、ＡＸＬｉの投与から２４時間以内に、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、又は少なくとも２０％等、被験体の血液酸素化が少なくとも２％高まる。
【0168】
本明細書の「予防／予防する」とは、ウイルスによる対象となる生物への感染の発生を止める、又は少なくともその確率を下げることを意味する。ある実施形態では、ＡＸＬｉの投与により、対象となる生物の細胞はウイルス感染に感受しなくなり、したがって感染する可能性が低くなる。
【0169】
本明細書の「有効量」とは、ウイルスの増殖及び／又は複製、及び／又は対象となる生物内でのウイルス感染の発生を阻害するのに十分な量を意味する。当該阻害は、実施例１に示すように、例えば被験体のウイルス力価を測定することにより決定することができる。
【0170】
本明細書で用いられる用語「変異」は、基準（例えば、野生型、又はオリジナル）配列に対するヌクレオチド又はアミノ酸配列の変化を示すために用いられる。通常、本明細書で説明するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の「変異」の文脈では、その変化はＷｕｈａｎ－Ｈｕ－１株の配列に関連する。文脈がそうでないことを明確に示さない限り、突然変異は置換、削除、又は挿入によって起こりうる。この点に関して、置換は通常の命名法「Ｘ１２３Ｙ」によって示され、Ｘは野生型の識別子、１２３は配列位置、Ｙは変異体の識別子である。同様に、ギリシャのデルタ記号（「△」）は、通常、直前の位置番号での削除を示すために用いられる。
【0171】
被験体の選択
特定の態様では、治療を行う前に、当該治療に適した被験体が選択される。
本明細書で、治療に適していると考えられる被験体とは、その治療から利益を得る、又は治療に反応すると予想される被験体である。
被験体は、ウイルス感染症に罹患しているか、罹患の疑いがあるか、ウイルス感染症に罹患するリスクがあり、かつ／又はウイルス感染症に罹患した場合には特に重篤な症状のリスクがある。
したがって、ある実施形態では、被験体が、ウイルスへ高レベル曝露される、又はウイルスがあると予想される群のメンバーである場合、治療のために選択される。例えば、ある実施形態では、被験体は医師や看護師等の医療専門家である。ある実施形態では、被験体は、薬剤師、警察官、又は食品提供の仕事等の重要な労働者である。
特定の態様では、治療を行う前に、当該治療に適した被験体が選択される。
本明細書で、治療に適していると考えられる被験体とは、その治療から利益を得る、又は治療に反応すると予想される被験体である。
被験体は、ウイルス感染症に罹患しているか、罹患の疑いがあるか、ウイルス感染症に罹患するリスクがあり、かつ／又はウイルス感染症に罹患した場合には特に重篤な症状のリスクがある。
したがって、ある実施形態では、被験体が、ウイルスへ高レベル曝露される、又はウイルスがあると予想される群のメンバーである場合、治療のために選択される。例えば、ある実施形態では、被験体は医師や看護師等の医療専門家である。ある実施形態では、被験体は、薬剤師、警察官、又は食品提供の仕事等の重要な労働者である。
【0172】
ある実施形態では、被験体には、ウイルスに感染した場合に重度の症状又は死亡を経験するリスクを高める１つ以上の併存疾患がある、の疑いがある、又は併存疾患のリスクがある。ある実施形態では、被験体は、呼吸器系疾患（ＣＯＰＤや喘息等）、心血管疾患（うっ血性心不全等）、糖尿病、高血圧、がん、又は抑制された免疫系（透明なレシピエント等）から選択された１つ以上の併存疾患がある、その疑いがある、又は併存疾患のリスクがある。
【0173】
また、本明細書で議論されるウイルス感染症のいくつかは、高齢者、特に高齢の男性被験体に、顕著に重度の症状をもたらすことが指摘されている。したがって、ある実施形態では、被験体が少なくとも５０歳、例えば、少なくとも６０歳、少なくとも７０歳、又は少なくとも８０歳であれば、ＡＸＬｉによる治療のために選択される。ある実施形態では、被験体が男性である場合、治療のために選択される。
【0174】
場合によっては、試料中のマーカーの発現レベルによって、治療に適した被験体が選択される。検査された特定のマーカーに応じて、マーカーの有無にかかわらず、被験体は治療に適していると考えられる。
他の態様では、マーカーの発現レベルを用いて、治療に適した被験体を選択する。場合によっては、試験された特定のマーカーに応じて、マーカーの発現レベルが対照と比較して増減し、被験体が治療に適すると判断される。
他の態様では、マーカーの発現レベルを用いて、治療に適した被験体を選択する。場合によっては、試験された特定のマーカーに応じて、マーカーの発現レベルが対照と比較して増減し、被験体が治療に適すると判断される。
【0175】
ある態様では、試料中にマーカー又はマーカーの組み合わせが存在することは、被験体が本明細書に記載される方法による治療に適していることを示す。他の態様では、対象が治療に適していることを示すために、マーカー又はマーカーの組み合わせの量を対照に対して増減すべきである。ある態様では、試料におけるマーカーの局在が対照と比較して変化しているという観察は、被験体が治療に適していることを示す。
【0176】
場合によっては、被験体のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルに基づいて治療対象が選択される。ＣＲＰ値は血液試料で測定されてよい。ＣＲＰが１０μｇ／ｍＬ以上、１５μｇ／ｍＬ以上、例えば２０μｇ／ｍＬ以上、２５μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、３５μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、４５μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、５５μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、６５μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、７５μｇ／ｍＬ以上、８０μｇ／ｍＬ以上、８５μｇ／ｍＬ以上、９０μｇ／ｍＬ以上、９５μｇ／ｍＬ以上、１００μｇ／ｍＬ以上の場合に、治療対象として選択されてよい。ＣＲＰが３０μｇ／ｍＬ以上であれば治療対象として選択される場合もある。ＣＲＰが５０μｇ／ｍＬ以上であれば治療対象として選択される場合もある。
【0177】
図２３に示すように、被験体がＷＨＯ ＣＯＶＩＤ－１９の９段階の順序カテゴリー・スケール（ＯＣＳ）のレベル４又はレベル５のいずれかであれば、治療の対象として選択される場合がある。
【0178】
試料
試料は、以下の：血液の量；フィブリン血栓及び血球を除去した後に得られた血液の流体部分を含む被験体の血液に由来する血清の量；膵液の量；組織試料又は生検；又は、前記個体から分離された細胞；を含むか、又はそれに由来してよい。
試料は、いかなる組織又は体液から採取されてよい。ある態様では、当該試料は、組織試料、生検、切除、又は前記被験体から単離された細胞であるか、又はそれに由来してよい。
ある態様では、当該試料は、組織試料である
いくつかの態様では、当該試料は体液、より好ましくは体内循環する体液から採取される。
すなわち、当該試料は、血液試料又はリンパ液試料であってよい。
いくつかの態様では、当該試料は、尿試料又は唾液試料である。
いくつかの実施形態では、当該試料は、血液試料又は血液由来試料である。当該血液由来試料は、被験体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分又は血漿画分又は血清画分であってよい。
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核球（ＰＢＣ）及び／又は顆粒球、及び／又は赤血球（ＲＢＣ）を含む、関連する細胞種を含んでよい。すなわち、本開示による方法は、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び／又は赤血球において、血液中のマーカーポリペプチド又は核酸を検出する工程を含んでよい。
試料は、新鮮であってよく、又は保存されてよい。例えば、保存組織は被験体の初期診断時、又は再発時の生検であってよい。特定の態様では、当該試料は新鮮な生検である。
試料は、以下の：血液の量；フィブリン血栓及び血球を除去した後に得られた血液の流体部分を含む被験体の血液に由来する血清の量；膵液の量；組織試料又は生検；又は、前記個体から分離された細胞；を含むか、又はそれに由来してよい。
試料は、いかなる組織又は体液から採取されてよい。ある態様では、当該試料は、組織試料、生検、切除、又は前記被験体から単離された細胞であるか、又はそれに由来してよい。
ある態様では、当該試料は、組織試料である
いくつかの態様では、当該試料は体液、より好ましくは体内循環する体液から採取される。
すなわち、当該試料は、血液試料又はリンパ液試料であってよい。
いくつかの態様では、当該試料は、尿試料又は唾液試料である。
いくつかの実施形態では、当該試料は、血液試料又は血液由来試料である。当該血液由来試料は、被験体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分又は血漿画分又は血清画分であってよい。
選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核球（ＰＢＣ）及び／又は顆粒球、及び／又は赤血球（ＲＢＣ）を含む、関連する細胞種を含んでよい。すなわち、本開示による方法は、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び／又は赤血球において、血液中のマーカーポリペプチド又は核酸を検出する工程を含んでよい。
試料は、新鮮であってよく、又は保存されてよい。例えば、保存組織は被験体の初期診断時、又は再発時の生検であってよい。特定の態様では、当該試料は新鮮な生検である。
【0179】
被験体の状態
被験体は、動物、哺乳類、胎生哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、一頭類（例えば、アヒル科カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、ラゴモルフ（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥類）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、馬）、ブタ科（例えば、豚）、ヒツジ科（例えば、羊）、ウシ科（例えば、牛）、霊長類、類人猿（例えば、猿や類人猿）、サル科（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボン）、またはヒトのいずれであってよい。好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
被験体は、動物、哺乳類、胎生哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、一頭類（例えば、アヒル科カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えば、マウス）、ラゴモルフ（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥類）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、馬）、ブタ科（例えば、豚）、ヒツジ科（例えば、羊）、ウシ科（例えば、牛）、霊長類、類人猿（例えば、猿や類人猿）、サル科（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボン）、またはヒトのいずれであってよい。好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
【0180】
さらに、当該被験体は、そのいずれの発生形態であってよく、例えば、胎児であってよい。
本明細書において、用語「被験体」、「患者」及び「個体」は、互換的に用いられる。
場合によっては、被験体がウイルス感染症に罹患している、罹患している疑いがある、又は診断を受けている。
本明細書において、用語「被験体」、「患者」及び「個体」は、互換的に用いられる。
場合によっては、被験体がウイルス感染症に罹患している、罹患している疑いがある、又は診断を受けている。
【0181】
本明細書に開示される、ある態様では、被験体は、免疫疾患、心血管疾患、血栓症、糖尿病、免疫チェックポイント障害、又は線維症性疾患（線維症）（例えば、斜視、強皮症、ケロイド、腎性全身性線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、全身性硬化症、心臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、その他のタイプの肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、腎線維症、がん、及びアテローム性動脈硬化症）のがある、があると疑われる、又は、診断を受けているか、又はそのリスクがあると確認されている、もしくはその診断を受けたことがある。
【0182】
対照（コントロール）
ある態様では、被験体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。
対照は、染色の妥当性の支持、及び実験的アーティファクトの同定に有用である。
好ましくは、対照は、本明細書に記載される１つ以上の特徴によって定義されるような、持続性細胞表現型がある細胞の存在によって特徴付けられない、同等の腫瘍性疾患由来の試料である。
対照は、参照試料又は参照データセットであってよい。当該参照は、既知の適合性の程度を有する被験体から以前に得られた試料であってよい。当該参照は、参照試料を分析して得られたデータセットであってよい。
対照は、マーカーが存在するか、若しくは高レベルで発現していることが知られている正の対照、又は標的分子が存在しないか、若しくは低レベルで発現していることが知られている負の対照がある。
対照は、治療から利益を得ることが知られている被験体から採取された組織の試料であってよい。当該組織は、試験される試料と同種であってよい。例えば、被験体由来の腫瘍組織の試料は、以前に治療に奏効した被験体等、治療に適していることが知られている被験体由来の腫瘍組織の対照試料と比較されてよい。
いくつかの実施形態では、対照は、試験試料と同じ被験体から得られた試料であってよい。例えば、異なる組織や同じ組織内の場所から、検査試料と対照試料を同時に採取することができる。あるいは、試験試料と対照試料は、同一又は類似した組織又は場所から採取されたものでよく、異なる時期に採取されてもよい。いくつかの場合、当該対照は、細胞培養試料である。
ある態様では、被験体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。
対照は、染色の妥当性の支持、及び実験的アーティファクトの同定に有用である。
好ましくは、対照は、本明細書に記載される１つ以上の特徴によって定義されるような、持続性細胞表現型がある細胞の存在によって特徴付けられない、同等の腫瘍性疾患由来の試料である。
対照は、参照試料又は参照データセットであってよい。当該参照は、既知の適合性の程度を有する被験体から以前に得られた試料であってよい。当該参照は、参照試料を分析して得られたデータセットであってよい。
対照は、マーカーが存在するか、若しくは高レベルで発現していることが知られている正の対照、又は標的分子が存在しないか、若しくは低レベルで発現していることが知られている負の対照がある。
対照は、治療から利益を得ることが知られている被験体から採取された組織の試料であってよい。当該組織は、試験される試料と同種であってよい。例えば、被験体由来の腫瘍組織の試料は、以前に治療に奏効した被験体等、治療に適していることが知られている被験体由来の腫瘍組織の対照試料と比較されてよい。
いくつかの実施形態では、対照は、試験試料と同じ被験体から得られた試料であってよい。例えば、異なる組織や同じ組織内の場所から、検査試料と対照試料を同時に採取することができる。あるいは、試験試料と対照試料は、同一又は類似した組織又は場所から採取されたものでよく、異なる時期に採取されてもよい。いくつかの場合、当該対照は、細胞培養試料である。
【0183】
場合によっては、対照試料は、本明細書に開示されるように、ＡＸＬｉによる治療後に被験体から採取された試料である。いくつかの場合、抗体とのインキュベーションの前に検査試料を分析して、その試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを決定する。いくつかの場合、アイソタイプ対照が用いられる。アイソタイプ対照は、標的特異抗体と同じクラスの抗体を用いるものの、試料に対する免疫反応性はない。当該対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用の識別に有用である。
【0184】
当該方法は、形態学及び免疫組織化学の血液病理学者による解釈を含んでよく、検査結果の正確な解釈が確実となる。当該方法は、発現パターンが予想されるパターンと相関することの確認工程を含んでよい。例えば、第一及び／又は第二の標的タンパク質の発現量を分析する場合、この方法は、試験試料において、その発現が細胞質成分を伴う膜染色として観察されることの確認を含む場合がある。当該方法は、ノイズに対する標的シグナルの比率が閾値レベルを超えていることの確認工程を含み、それにより、特異的なバックグラウンドシグナルと非特異的なバックグラウンドシグナルとが、明確に識別されうる。
【0185】
治療方法
本明細書において状態を治療するという文脈で用いられる用語「治療」は、一般に、ヒト又は動物（例えば、獣医学的適用において）のいずれの場合でも、何らかの所望の治療効果が達成される、例えば、状態の進行の抑制が達成される、治療及び治療に関連し、かつ、進行の速度の低下、進行速度の停止、状態の退行、状態の改善、及び状態の治癒があげられる。予防手段（すなわち、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ））としての治療もまた、含まれる。
本明細書において状態を治療するという文脈で用いられる用語「治療」は、一般に、ヒト又は動物（例えば、獣医学的適用において）のいずれの場合でも、何らかの所望の治療効果が達成される、例えば、状態の進行の抑制が達成される、治療及び治療に関連し、かつ、進行の速度の低下、進行速度の停止、状態の退行、状態の改善、及び状態の治癒があげられる。予防手段（すなわち、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ））としての治療もまた、含まれる。
【0186】
通常、本明細書に記載される治療方法では、薬剤（例えば、ＡＸＬｉ）は治療的又は予防的に有効な量で投与される。
本明細書で用いられる用語「治療的有効量」又は「有効量」は、所望の治療レジメンにより投与された場合に、合理的な利益／リスク比に見合った、いくつかの所望の治療効果をもたらすのに有効である活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物、又は投与量の量を意味する。
同様に、本明細書で用いられる用語「予防的有効量」は、所望の治療レジメンにより投与された場合に、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の予防的効果をもたらすのに有効な、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物又は投与量の量を意味する。
通常、治療される被験体は上記で記載される治療が必要である。
本明細書で用いられる用語「治療的有効量」又は「有効量」は、所望の治療レジメンにより投与された場合に、合理的な利益／リスク比に見合った、いくつかの所望の治療効果をもたらすのに有効である活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物、又は投与量の量を意味する。
同様に、本明細書で用いられる用語「予防的有効量」は、所望の治療レジメンにより投与された場合に、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の予防的効果をもたらすのに有効な、活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物又は投与量の量を意味する。
通常、治療される被験体は上記で記載される治療が必要である。
【0187】
本明細書は、治療方法を開示する。本明細書に開示されるのは、治療方法である。また、治療が必要な被験体に治療有効量のＡＸＬｉを投与することを含む治療方法が提供される。用語「治療的有効量」とは、被験体に利益を呈示するのに十分な量である。当該利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であってよい。実際の投与量、及び投与速度及び時間的経過は、治療される個体の性質及び重症度に依存する。治療法の処方、例えば投与量の決定は、開業医や他の医師の責任の範囲内にある。被験体は、本明細書に開示された方法により治療を受ける適格性の決定のために試験されてよい。当該治療方法は、本明細書に開示された方法により、被験体が治療を受ける適格性があるかを決定する工程を含んでよい。
治療には、ＡＸＬｉを単独投与してもよく、他の治療法とさらに併用投与してもよく、治療すべき状態に応じて同時に又は順次に投与する。
治療には、ＡＸＬｉを単独投与してもよく、他の治療法とさらに併用投与してもよく、治療すべき状態に応じて同時に又は順次に投与する。
【0188】
本開示による組成物は好ましくは医薬組成物である。本開示による、及び、本開示に用いる医薬組成物は、活性成分、すなわち、複合体化合物、及び、医薬的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤、又は当業者に公知の他の材料を含んでよい。当該物質は非毒性、かつ、有効成分の効能を阻害しないものでなければならない。担体又は他の材料の正確な性質は、経口、又は例えば皮膚、皮下、若しくは静脈内注射による投与経路によるであろう。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液体剤でありうる。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含みうる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動植物油、鉱油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース若しくは他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール等のグリコールが含まれうる。カプセルは、ゼラチン等の固体担体を含んでよい。
静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は罹患部位への注射の場合、当該活性成分は、発熱物質を含まず、ｐＨ、等張性及び安定性が適当である、非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液等の等張ビヒクルを用いて適当な溶液を調製することができる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び/又は他の添加剤が含まれてもよい。
本明細書に記載される治療方法のある実施形態では、ＡＸＬｉは医薬組成物に含まれ、場合によっては、医薬として許容される賦形剤をさらに含む。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液体剤でありうる。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含みうる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動植物油、鉱油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース若しくは他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール等のグリコールが含まれうる。カプセルは、ゼラチン等の固体担体を含んでよい。
静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は罹患部位への注射の場合、当該活性成分は、発熱物質を含まず、ｐＨ、等張性及び安定性が適当である、非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液等の等張ビヒクルを用いて適当な溶液を調製することができる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び/又は他の添加剤が含まれてもよい。
本明細書に記載される治療方法のある実施形態では、ＡＸＬｉは医薬組成物に含まれ、場合によっては、医薬として許容される賦形剤をさらに含む。
【0189】
用量
ＡＸＬｉの適当な投与量及び能動素子を構成する組成が対象によって異なることがあることは、当業者には理解されるであろう。最適投与量の決定には、一般に、リスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルを調整する必要がある。選択された投与量レベルは、これらに限定されるわけではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、状態の重症度、並びに対象の種、性、年齢、体重、状態、全身状態、及び既往歴を含む種々の因子に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量によるが、一般に、実質的な有害な又は劇的な副作用を誘発せず、所望の効果を達成する作用部位で局所濃度を達成するように投与量を選択する。
ＡＸＬｉの適当な投与量及び能動素子を構成する組成が対象によって異なることがあることは、当業者には理解されるであろう。最適投与量の決定には、一般に、リスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルを調整する必要がある。選択された投与量レベルは、これらに限定されるわけではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、状態の重症度、並びに対象の種、性、年齢、体重、状態、全身状態、及び既往歴を含む種々の因子に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量によるが、一般に、実質的な有害な又は劇的な副作用を誘発せず、所望の効果を達成する作用部位で局所濃度を達成するように投与量を選択する。
【0190】
ある態様では、ＡＸＬｉの用量は、被験体から得られた試料中で観察される最初のマーカーの発現によって決定される。すなわち、試料中の発現のレベル又は局在は、より高用量又はより低用量のＡＸＬｉが必要であることの指標となりうる。例えば、最初のマーカーの発現レベル発現レベルが高い場合、より高用量のＡＸＬｉが適当であることを示しうる。場合によっては、最初のマーカー発現レベルが高い場合、ＡＸＬｉ及び他の薬剤の投与が必要であることを示しうる。たとえば、第二の薬剤とＡＸＬｉとの複合投与である。最初のマーカーの発現レベルが高い場合、より積極的な治療法が示唆される。
ある態様では、投与量レベルは、被験体から得られた試料中の細胞におけるＡＸＬ等の第一の標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的腫瘍が最初の標的タンパク質を発現する腫瘍細胞から構成されるか、又はそれを含む場合である。
ある態様では、投与量レベルは、ある面では、投与量レベルは、標的組織に関連する細胞上のＡＸＬ等の第一の標的タンパク質の発現によって決定される。
ある態様では、投与量レベルは、被験体から得られた試料中の細胞におけるＡＸＬ等の第一の標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的腫瘍が最初の標的タンパク質を発現する腫瘍細胞から構成されるか、又はそれを含む場合である。
ある態様では、投与量レベルは、ある面では、投与量レベルは、標的組織に関連する細胞上のＡＸＬ等の第一の標的タンパク質の発現によって決定される。
【0191】
投与は、治療過程を通して一投与量を、連続的又は間欠的に（例えば、適当な間隔で分割された用量で）で行うことができる。投与の最も有効な手段及び用量を決定する方法は当業者に周知であり、単回投与又は複数回投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医が選択する用量レベル及びパターンで行うことができる。
一般に、各活性化合物の適当な投与量は、被験体の体重１ｋｇ／日当たり約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲である。当該活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与量は親化合物に基づいて計算されて、用いられる実際の量は比例して増加する。
一実施形態では、各活性化合物は、約１００ｍｇ、１日３回の投与レジメンによりヒト被験体に投与される。一実施形態では、各活性化合物は、約１５０ｍｇ、１日２回の投与レジメンによりヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各活性化合物は、約２００ｍｇ、１日２回の投与レジメンによりヒト被験体に投与される。
しかしながら、一実施形態では、各抱合化合物は、１日３回又は４回、約５０又は約７５ｍｇの投与レジメンによりヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各抱合化合物は、約１００又は約１２５ｍｇ、１日２回の投与レジメンによりヒト被験体に投与される。
一般に、各活性化合物の適当な投与量は、被験体の体重１ｋｇ／日当たり約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲である。当該活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与量は親化合物に基づいて計算されて、用いられる実際の量は比例して増加する。
一実施形態では、各活性化合物は、約１００ｍｇ、１日３回の投与レジメンによりヒト被験体に投与される。一実施形態では、各活性化合物は、約１５０ｍｇ、１日２回の投与レジメンによりヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各活性化合物は、約２００ｍｇ、１日２回の投与レジメンによりヒト被験体に投与される。
しかしながら、一実施形態では、各抱合化合物は、１日３回又は４回、約５０又は約７５ｍｇの投与レジメンによりヒト被験体に投与される。
一実施形態では、各抱合化合物は、約１００又は約１２５ｍｇ、１日２回の投与レジメンによりヒト被験体に投与される。
【0192】
抗体
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、無傷抗体（「全長（完全長）」抗体ともいう）及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、第一の標的タンパク質への結合能を示す限り、最も広い意味で用いられ、かつ、特異的に包含する。（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、であってよく、又は、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマ若しくはラクダ等の他の種に由来しうる。
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、無傷抗体（「全長（完全長）」抗体ともいう）及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、第一の標的タンパク質への結合能を示す限り、最も広い意味で用いられ、かつ、特異的に包含する。（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、であってよく、又は、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマ若しくはラクダ等の他の種に由来しうる。
【0193】
抗体は、特異的抗原を認識し、それに結合しうる免疫系により生成されるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ）。標的抗原には、一般に、エピトープともいう、多数の結合部位があり、複数の抗体上の相補性決定領域（ＣＤＲ）により認識される。異なるエピトープ特異的に結合する抗体の構造は異なる。すなわち、１つの抗原には、対応する抗体が複数存在する場合もある。抗体は、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、関連する標的の抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位又はその部分を含む分子を含んでよく、当該標的としては、がん細胞又は自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞があげられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子のいかなる系（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）若しくはサブクラス、又はアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［すなわち、Ｇ１ｍ１以外のいかなるアロタイプ］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２、Ｋｍ２、及びＫｍ３）でありえる。当該免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ由来を含む、いかなる種にも由来しうる。
【0194】
「抗体断片」とは、全長抗体の部分、一般に、その抗原結合領域又は可変領域を包含する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリー、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び、がん細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原、単鎖抗体分子に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片によって産生される断片；並びに抗体断片から形成される多重特異的抗体があげられる。
【0195】
本明細書中で用いられる用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体をいい、つまり、集団を含む個々の抗体は、少量で存在しうる天然突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、極めて特異的であり、１つの抗原性エピトープに指向する。さらに、異なる決定因子（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定因子に指向する。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体により汚染されずに合成できる点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体の特徴を示し、いかなる特定の方法による抗体の生産が必要であると解釈されることはない。例えば、本開示により用いられるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法か、又は、組換えＤＮＡ法（米国特許第４８１６５６７号参照）により作製しうる。当該モノクローナル抗体はまた、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離されてよく、又は完全ヒト免疫グロブリン系を担持するトランスジェニックマウス（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０－４５９）から、単離されてよい。
【0196】
本明細書中のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の部分が、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同である一方で、その鎖の残部は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、他の種に由来する、又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する他の抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同である、「キメラ」抗体、並びに当該抗体の断片を含む（米国特許第４８１６５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５）キメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば、旧世界サル又は類人猿）に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体があげられる。
【0197】
本明細書における「完全抗体」とは、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変異体であってよい。完全抗体には、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性をいう、１又はそれ以上の「エフェクター機能」があってよい。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；食作用；及びＢ細胞受容体及びＢＣＲ等の細胞表面受容体の下方制御があげられる。
【0198】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、完全抗体は、異なる「クラス」に割り当てることができる。完全抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、かつ、これらのいくつかは、さらに、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２等の「サブクラス」（アイソタイプ）に分けることができる。様々なクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、各々、α、δ、ε、γ、及びμという。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び３次元構造は、周知である。
【0199】
図面の概要
開示の原則を説明する実施例及び実験について、以下に示す添付の図を参照して説明する。
開示の原則を説明する実施例及び実験について、以下に示す添付の図を参照して説明する。
【0200】
図１：ＡＸＬは２つの異なる機序によりウイルス感染を促進する
（Ａ）ウイルスの付着・侵入を容易にする。エンベロープウイルスは、ＧＡＳ６のＧＬＡドメインによって認識されるホスファチジルセリン（ＰＳ）を表示する。ＧＡＳ６はＡＸＬ細胞外ドメインに対する親和性が高く（３０ｐＭ）、ＡＸＬ受容体に結合することで細胞へのウイルスの付着を促進する（１）。繋がれたウイルス粒子は、貪食によって細胞内に入ることができ、アポトーシス細胞の正常なエフェロサイトーシスを模倣する（２）。
（Ｂ）Ｉ型インターフェロン反応の抑制。ＡＸＬのウイルス粒子結合は受容体の活性化も促進し、Ｉ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ）との相互作用を介して、ＩＦＮ及びサイトカインシグナル伝達の重要な負の調節因子であるＳＯＣＳ１及びＳＯＣＳ３の発現を誘導する。ウイルス感染に対するＡＸＬシグナル伝達誘導反応により、Ｉ型ＩＦＮ産生に関連するいくつかの遺伝子の発現が低下し、それによって自然発生的な抗ウイルス反応が鈍化し、ウイルス複製が促進される。選択的ＡＸＬキナーゼ阻害薬であるベムセンチニブは、これらの機序の両方に必要なＡＸＬ受容体の活性化とシグナル伝達を阻害し、ウイルスの侵入と複製を減少させる。
（Ａ）ウイルスの付着・侵入を容易にする。エンベロープウイルスは、ＧＡＳ６のＧＬＡドメインによって認識されるホスファチジルセリン（ＰＳ）を表示する。ＧＡＳ６はＡＸＬ細胞外ドメインに対する親和性が高く（３０ｐＭ）、ＡＸＬ受容体に結合することで細胞へのウイルスの付着を促進する（１）。繋がれたウイルス粒子は、貪食によって細胞内に入ることができ、アポトーシス細胞の正常なエフェロサイトーシスを模倣する（２）。
（Ｂ）Ｉ型インターフェロン反応の抑制。ＡＸＬのウイルス粒子結合は受容体の活性化も促進し、Ｉ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ）との相互作用を介して、ＩＦＮ及びサイトカインシグナル伝達の重要な負の調節因子であるＳＯＣＳ１及びＳＯＣＳ３の発現を誘導する。ウイルス感染に対するＡＸＬシグナル伝達誘導反応により、Ｉ型ＩＦＮ産生に関連するいくつかの遺伝子の発現が低下し、それによって自然発生的な抗ウイルス反応が鈍化し、ウイルス複製が促進される。選択的ＡＸＬキナーゼ阻害薬であるベムセンチニブは、これらの機序の両方に必要なＡＸＬ受容体の活性化とシグナル伝達を阻害し、ウイルスの侵入と複製を減少させる。
【0201】
図２：１μＭのベムセムチニブの存在下（「ＢＧＢ」カラム）又は非存在下（「ＷＴ」カラム又は「ＫＯ」カラム）で０．１ｕｌ又は０．０１ｕｌ又は０．００１ｕｌのウイルス溶液を添加した後、細胞内に存在するＨＰＲＴに対するウイルス量（ＣＴ）の要約手段（例１を参照）
（Ａ）野生型細胞
（Ｂ）ＩＳＧ１５ノックアウト細胞。
（Ａ）野生型細胞
（Ｂ）ＩＳＧ１５ノックアウト細胞。
【0202】
図３：マウス骨髄由来マクロファージ（ｍＢＭＤＭ）のマウスベータコロナウイルス（マウス肝炎ウイルス、ＭＨＶ）感染に対するベムセンチニブの効果のインビトロ解析（例４参照）
（Ａ）ベムセンチニブはマウス骨髄マクロファージ（ｍＢＭＤＭ）のＭＨＶ感染を阻害する。ｍＢＭＤＭを大腿骨から単離し、組織培養プレートに付着させ、２０ｎｇ／ｍｌのマウスマクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）の存在下で６日間培養し、成熟させた。９６穴形式の約２５万個の細胞の複製穴が０．０１のＭＯＩに感染した。感染後２４時間で細胞を洗浄し、ＲＮＡを単離した。ＭＨＶスパイク遺伝子とハウスキーピング遺伝子であるシクロフィリンのレベルはｑＲＴ－ＰＣＲで評価した。ｎ＝３
（Ｂ）ベムセンチニブはＷＴ ＢＭＤＭにおけるウイルス量を減少させる。細胞を１μＭのベムセンチニブで前処理したところ、感染期間を通して細胞上にベムセンチニブが残存した。感染細胞のＲＮＡを感染２４時間後に採取し、ウイルス量をｑＲＴ－ＰＣＲで測定した（ハウスキーピング遺伝子がシクロフィリンであるかは不明）。その他の細胞におけるウイルス量の減少は統計学的に有意ではなかったが、ベムセンチニブの存在下では一貫してウイルス量の減少傾向が認められた。
（Ａ）ベムセンチニブはマウス骨髄マクロファージ（ｍＢＭＤＭ）のＭＨＶ感染を阻害する。ｍＢＭＤＭを大腿骨から単離し、組織培養プレートに付着させ、２０ｎｇ／ｍｌのマウスマクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）の存在下で６日間培養し、成熟させた。９６穴形式の約２５万個の細胞の複製穴が０．０１のＭＯＩに感染した。感染後２４時間で細胞を洗浄し、ＲＮＡを単離した。ＭＨＶスパイク遺伝子とハウスキーピング遺伝子であるシクロフィリンのレベルはｑＲＴ－ＰＣＲで評価した。ｎ＝３
（Ｂ）ベムセンチニブはＷＴ ＢＭＤＭにおけるウイルス量を減少させる。細胞を１μＭのベムセンチニブで前処理したところ、感染期間を通して細胞上にベムセンチニブが残存した。感染細胞のＲＮＡを感染２４時間後に採取し、ウイルス量をｑＲＴ－ＰＣＲで測定した（ハウスキーピング遺伝子がシクロフィリンであるかは不明）。その他の細胞におけるウイルス量の減少は統計学的に有意ではなかったが、ベムセンチニブの存在下では一貫してウイルス量の減少傾向が認められた。
【0203】
図４：ＨＥＫ２９３Ｔ細胞のＶＳＶ 偽ウイルス粒子－ルシフェラーゼ感染細胞に、侵入因子を単独又はｈＡＣＥ２との併用で導入した。トランスフェクション後４８時間で、細胞を溶解しルシフェラーゼ活性を測定したとき、ウイルスを細胞に２４添加した。Ａ－Ｂ）Ａｘｌ、ＴＩＭ－１はｈＡＣＥ２と相乗的にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク依存性侵入（Ａ）を強化するが、ラッサウイルスＧＰ依存性侵入（Ｂ）は強化しない。Ｃ）ＴＩＭ－４はＨＥＫ２９３Ｔ細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク依存性侵入を増強するが、Ｔｙｒｏ３は効果がなかった。Ｄ）高濃度ではないが低濃度のＴＭＰＲＳＳ２プラスミドはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のｈＡＣＥ２依存性侵入を増強する。
【0204】
図５：ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に低レベルのｈＡＣＥ２とＡＸＬ又はＴＩＭ－１をトランスフェクトし、トランスフェクション後４８時間でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させた。ＲＮＡは２４時間後に感染細胞から採取した。ｈＡＣＥ２が存在しない場合の感染を正規化したｑＲＴ－ＰＣＲ研究を示す。ウイルス発現レベルはハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨに正規化された。
【0205】
図６：ＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＥ６４又はカモスタットによるｈＡＣＥ２依存性ＶＳＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク偽ウイルス粒子感染の阻害。図３に示すように、さまざまな受容体を発現するプラスミドを導入した。２４時間後、Ｅ６４又はカモスタットの有無にかかわらず、細胞に同量のＶＳＶ－ルシフェラーゼ／ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２スパイク偽ウイルス粒子を感染させた。発光は２４時間後に評価した。
【0206】
図７：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２進入に関連するタンパク質の内因性表面発現。細胞をＥＤＴＡで持ち上げ、適当な一次抗体で表面発現を検出した後、アレクサ６４７結合二次抗体とフローサイトメトリーで検出した。
【0207】
図８：ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２スパイク依存性侵入の阻害。Ａ）ベムセンチニブ又はＰＳリポソームの存在下、示された用量でＶｅｒｏＥ６細胞のＶＳＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－ＧＦＰ偽ウイルス粒子を感染させる。ＧＦＰ発現は２４時間後にフローサイトメトリーで評価した。「ウイルスのみ」処理細胞の～３０％の感染を達成するのに十分なウイルスを、これは感染性曲線の直線部分にあるため、培養に加えた。Ｂ及びＣ）パネルに記載された阻害剤の存在下、２４時間後のＣａｌＵ３細胞（ＭＯＩ＝５）（Ｂ）又はＶｅｒｏＥ６（ＭＯＩ＝０．００１５）（Ｃ）へのＷＴ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のウイルス負荷。ＣａｌＵ３細胞はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対して比較的許容度が低いため、より多くのウイルスが追加された。一連のＭＯＩをＶｅｒｏＥ６細胞で試験し、同様の結果が観察された。
【0208】
図９：ＶｅｒｏＥ６細胞に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２結合の評価。細胞をウイルス（ＭＯＩ＝５）とインキュベートし、１５°Ｃで６０ｍの処理を記録した。その後、一部の細胞をトリプシンで処理し、結合したウイルスを除去した。全ての細胞を広範囲に洗浄して結合していないウイルスを除去し、細胞からＲＮＡを抽出した。ウイルス量を測定し、宿主遺伝子ＧＡＰＤＨについて正規化した。これは、同様の結果をもたらす３つの異なる実験のうちの１つである。
【0209】
図１０：Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞（左）とＶｅｒｏＥ６細胞（右）のＭＨＶ転写産物は有意に減少している。細胞を１ｕＭのベムセンチニブの存在下又は非存在下で感染させ、２４時間ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させた。ＲＮＡを単離し、ＲＮＡｓｅｑを行った。
【0210】
図１１：６日間のマクロファージコロニー刺激因子成熟ｈＭＤＭのＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染への支持能。感染はｈＡＣＥ２の有無にかかわらず行われた。さらに、ヒトＡＸＬ又はＴＩＭ－１が一部の細胞で発現していた。Ａｄ５ウイルスベクター（ＭＯＩ＝～５０）はヒト遺伝子を送達した。Ｎ＝８－１６（１回の実験）
図１２：カモスタット、ベムセンチニブ又はＥ６４の存在下でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＨＡＥ培養物への感染能。３つの異なるドナーのＨＡＥからの重複培養を示す。
図１２：カモスタット、ベムセンチニブ又はＥ６４の存在下でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＨＡＥ培養物への感染能。３つの異なるドナーのＨＡＥからの重複培養を示す。
【0211】
図１３：Ｅ６４とベムセンチニブの両方に感受性を示すＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染を支持するＪｏｈｎ Ｍｉｎｎａの肺腫瘍株３株の代表的なデータ。
【0212】
図１４：ＰＳ受容体阻害薬のＨｕｈ ７細胞のＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染を低下させる機能。
【0213】
図１５：ｈＡＣＥ２に対するポリクローン血清はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク依存性感染を阻害しない。上記の抗血清濃度は感染の約１時間前に添加され、２４時間の感染期間中培養で維持された。
【0214】
図１６：
（Ａ）ＶｅｒｏＥ６細胞を用いた試験では、ベムセンチニブはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク依存性侵入の阻害に高い効果を示したが、チルベスタマブは効果を示さなかった。ＶＳＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク偽ウイルス粒子をこの実験に用いた。
（Ｂ）ＣａｌＵ３細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染には、チルベスタマブは無効である。
（Ａ）ＶｅｒｏＥ６細胞を用いた試験では、ベムセンチニブはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク依存性侵入の阻害に高い効果を示したが、チルベスタマブは効果を示さなかった。ＶＳＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク偽ウイルス粒子をこの実験に用いた。
（Ｂ）ＣａｌＵ３細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染には、チルベスタマブは無効である。
【0215】
図１７：ＭＨＶは感染３日目に感染Ｃ５７ＢＬ／６マウスの肝臓に存在する。ウイルスを腹腔内投与した。ウイルスは、マウスＣＥＡＣＡＭ＋細胞株（Ａ）又はｑＲＴ－ＰＣＲ（Ｂ－Ｃ）で、精製された肝臓ホモジネートの力価測定によって評価された。治療をｎ＝５に群化した場合、統計的有意性は得られない。
【0216】
図１８：５０，０００ｉｕのＭＨＶに感染したＸ日目のウイルス量。図１８Ｃと同じデータ。しかし、現在ではＭＨＶを５０，０００ｉｕ投与した未治療及び溶媒のみのマウス群がプールされている。スチューデントのｔ検定で比較すると、ベムセンチニブ群ではウイルス量が有意に減少した。
【0217】
図１９：溶媒対照（各ペアのＬＨバー）又はベムセンチニブ（各ペアのＲＨバー）の存在下で５００ｉｕのＭＨＶを感染させたＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓における３日目のインターフェロン関連遺伝子の発現変化。
【0218】
図２０：ビヒクル対照処置マウスにおける５００ｉｕ ＭＨＶ感染３日目の肝臓におけるＩＦＮ関連遺伝子の発現。Ａ）遺伝子はベムセンチニブにより２倍上方制御された。Ｂ）遺伝子はベムセンチニブによって１．５倍上方制御された。未治療と比較した溶媒投与（黒いバー）又は未治療と比較したベムセンチニブ投与（赤いバー）。Ｃ）遺伝子変化のヒートマップ。統計学的に有意な値（ｐ＜０．０５）は「＊」で示す。
【0219】
図２１：ビヒクル対照処置マウスにおける５０，０００ｉｕ ＭＨＶ感染３日目の肝臓におけるＩＦＮ関連遺伝子の発現。Ａ）遺伝子はベムセンチニブにより２倍上方制御された。Ｂ）遺伝子はベムセンチニブにより１．５倍上方制御された。未治療と比較した溶媒投与（黒いバー）又は未治療と比較したベムセンチニブ投与（赤いバー）。Ｃ）遺伝子変化のヒートマップ。統計学的に有意な値（ｐ＜０．０５）は「＊」で示す。
【0220】
図２２：ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２侵入の二重ルートのモデル。
図２３：ベムセンチニブを投与されている患者サブセットを示すＷＨＯ ＣＯＶＩＤ－１９ ９段階順序カテゴリースケール（ＯＣＳ）（「ＢＧＢＣ０２０」欄の斜線部分）
図２４：ＢＧＢＣ０２０＆ＡＣＣＯＲＤ－２スタディの概略図
図２５：ＢＧＢＣ０２０中間結果：主要評価項目：ベースラインのＣＲＰ－５０ｍｇ／Ｌで層別化パネル（Ａ）はＣＲＰ５０ｍｇ／Ｌ未満、パネル（Ｂ）はＣＲＰ ５０ｍｇ／Ｌ以上。
図２６：ＢＧＢＣ０２０中間結果：主要評価項目：ベースラインのＣＲＰ－３０ｍｇ／Ｌで層別化パネル（Ａ）はＣＲＰ ３０ｍｇ／Ｌ未満、パネル（Ｂ）はＣＲＰ ３０ｍｇ／Ｌ以上。
図２７：ＢＧＢＣ０２０試験中間成績：副次評価項目：ＮＥＷＳ ２スコア獲得までの時間≦２。ハザード比（９５％ ＣＩ）＝１．１０（０．７０、１．７３）
図２８：ＢＧＢＣ ０２０中間結果：副次評価項目：２、８、１５、２９日目のＷＨＯスケールによる悪化の回避。パネル（Ａ）＝ＷＨＯスケールで１ポイント悪化、パネル（Ｂ）＝ＷＨＯスケールで２ポイント悪化、パネル（Ｃ）＝ＷＨＯスケールで３ポイント悪化。試験期間中の投与において、ベムセンチニブによる治療は、標準治療のみの場合と比較して、悪化を経験した個々の患者の比率が低いことと関連していた。
図２９：ＢＧＢＣ ０２０試験におけるベムセンチニブ投与患者のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２唾液中ウイルス量の評価
配列
配列番号１［１０Ｃ９ 重ＣＤＲ１］
ＤＹＮＦＴＲＹＹＩＨ
配列番号２［１０Ｃ９ 重ＣＤＲ２］
ＷＩＹＰＧＴＧＤＳＫＹＮＥＫＦＫＧ
配列番号３［１０Ｃ９ 重ＣＤＲ３］
ＮＧＮＹＷＹＦＤＶ
配列番号４［１０Ｃ９ 軽ＣＤＲ１］
ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＹ
配列番号５［１０Ｃ９ 軽ＣＤＲ２］
ＲＭＳＮＬＡＳ
配列番号６［１０Ｃ９ 軽ＣＤＲ３］
ＭＱＨＲＥＹＰＦＴ
配列番号７［１０Ｇ５ 重ＣＤＲ１］
ＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮ
配列番号８［１０Ｇ５ 重ＣＤＲ２］
ＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧ
配列番号９［１０Ｇ５ 重ＣＤＲ３］
ＲＧＬＹＹＡＭＤＹ
配列番号１０［１０Ｇ５ 軽ＣＤＲ１］
ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨ
配列番号１１［１０Ｇ５ 軽ＣＤＲ２］
ＲＶＳＮＲＦＳ
配列番号１２［１０Ｇ５ 軽ＣＤＲ３］
ＳＱＧＴＨＶＰＰＴ
配列番号１３［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＨ（ＧＨ１）］
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＧＬＶＱＰＧＧＳＶＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＳＳＴＡＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１４［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＨ（ＧＨ２）］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＫＳＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１５［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＬ（ＧＬ１）］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１６［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＬ（ＧＬ２）］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１７［１０Ｇ５ ＧＨ１重鎖］
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＧＬＶＱＰＧＧＳＶＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＳＳＴＡＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１８［１０Ｇ５ ＧＨ２重鎖］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＫＳＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１９［１０Ｇ５ ＧＬ１軽鎖］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号２０［１０Ｇ５ ＧＬ２軽鎖］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ。
図２３：ベムセンチニブを投与されている患者サブセットを示すＷＨＯ ＣＯＶＩＤ－１９ ９段階順序カテゴリースケール（ＯＣＳ）（「ＢＧＢＣ０２０」欄の斜線部分）
図２４：ＢＧＢＣ０２０＆ＡＣＣＯＲＤ－２スタディの概略図
図２５：ＢＧＢＣ０２０中間結果：主要評価項目：ベースラインのＣＲＰ－５０ｍｇ／Ｌで層別化パネル（Ａ）はＣＲＰ５０ｍｇ／Ｌ未満、パネル（Ｂ）はＣＲＰ ５０ｍｇ／Ｌ以上。
図２６：ＢＧＢＣ０２０中間結果：主要評価項目：ベースラインのＣＲＰ－３０ｍｇ／Ｌで層別化パネル（Ａ）はＣＲＰ ３０ｍｇ／Ｌ未満、パネル（Ｂ）はＣＲＰ ３０ｍｇ／Ｌ以上。
図２７：ＢＧＢＣ０２０試験中間成績：副次評価項目：ＮＥＷＳ ２スコア獲得までの時間≦２。ハザード比（９５％ ＣＩ）＝１．１０（０．７０、１．７３）
図２８：ＢＧＢＣ ０２０中間結果：副次評価項目：２、８、１５、２９日目のＷＨＯスケールによる悪化の回避。パネル（Ａ）＝ＷＨＯスケールで１ポイント悪化、パネル（Ｂ）＝ＷＨＯスケールで２ポイント悪化、パネル（Ｃ）＝ＷＨＯスケールで３ポイント悪化。試験期間中の投与において、ベムセンチニブによる治療は、標準治療のみの場合と比較して、悪化を経験した個々の患者の比率が低いことと関連していた。
図２９：ＢＧＢＣ ０２０試験におけるベムセンチニブ投与患者のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２唾液中ウイルス量の評価
配列
配列番号１［１０Ｃ９ 重ＣＤＲ１］
ＤＹＮＦＴＲＹＹＩＨ
配列番号２［１０Ｃ９ 重ＣＤＲ２］
ＷＩＹＰＧＴＧＤＳＫＹＮＥＫＦＫＧ
配列番号３［１０Ｃ９ 重ＣＤＲ３］
ＮＧＮＹＷＹＦＤＶ
配列番号４［１０Ｃ９ 軽ＣＤＲ１］
ＲＳＳＫＳＬＬＨＳＮＧＮＴＹＬＹ
配列番号５［１０Ｃ９ 軽ＣＤＲ２］
ＲＭＳＮＬＡＳ
配列番号６［１０Ｃ９ 軽ＣＤＲ３］
ＭＱＨＲＥＹＰＦＴ
配列番号７［１０Ｇ５ 重ＣＤＲ１］
ＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮ
配列番号８［１０Ｇ５ 重ＣＤＲ２］
ＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧ
配列番号９［１０Ｇ５ 重ＣＤＲ３］
ＲＧＬＹＹＡＭＤＹ
配列番号１０［１０Ｇ５ 軽ＣＤＲ１］
ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨ
配列番号１１［１０Ｇ５ 軽ＣＤＲ２］
ＲＶＳＮＲＦＳ
配列番号１２［１０Ｇ５ 軽ＣＤＲ３］
ＳＱＧＴＨＶＰＰＴ
配列番号１３［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＨ（ＧＨ１）］
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＧＬＶＱＰＧＧＳＶＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＳＳＴＡＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１４［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＨ（ＧＨ２）］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＫＳＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１５［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＬ（ＧＬ１）］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１６［ｈｕ１０Ｇ５ ＶＬ（ＧＬ２）］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１７［１０Ｇ５ ＧＨ１重鎖］
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＧＬＶＱＰＧＧＳＶＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＳＳＴＡＹＬＱＬＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１８［１０Ｇ５ ＧＨ２重鎖］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＳＦＴＤＦＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＦＰＧＧＤＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＲＦＴＬＳＡＤＴＳＫＳＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＧＬＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１９［１０Ｇ５ ＧＬ１軽鎖］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号２０［１０Ｇ５ ＧＬ２軽鎖］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＩＰＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＶＳＮＲＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＳＱＧＴＨＶＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ。
【0221】
発明の記載
１．ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤（ＡＸＬｉ）の有効量を被験体に投与することを含む、被験体のウイルス感染を治療する方法。
２．ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤（ＡＸＬｉ）の有効量を被験体に投与することを含む、ウイルス感染の伝播を予防又は減少させるための方法。
３．ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤（ＡＸＬｉ）の有効量を被験体に投与することを含む、被験体からのウイルスクリアランスを高めるための方法。
４．ウイルス感染はコロナウイルス感染である、上記１～３のいずれか一項に記載の方法。
５．ウイルス感染はアルファレトウイルス（ａｌｐｈａｌｅｔｏｖｉｒｕｓ）感染である、上記１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．ウイルス感染はオルトコロナウイルス感染である、上記１～４のいずれか一項に記載の方法。
７．ウイルス感染はアルファコロナウイルス感染症である、上記１～４及び６のいずれか一項に記載の方法。
８．ウイルス感染はベータコロナウイルス感染である、上記１～４及び６のいずれか一項に記載の方法。
９．ウイルス感染はガンマコロナウイルス感染である、上記１～４及び６のいずれか一項に記載の方法。
１０．ウイルス感染はデルタコロナウイルス感染である、上記１～４及び６のいずれか一項に記載の方法。
１１．ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染である、上記１～４、６、８、及び１１のいずれか一項に記載の方法。
１２．上記１項から４項、６項、８項、１１項のいずれか一項に記載の方法であって、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染であるもの。
１３．ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である、上記１～４、６、８、及び１１のいずれか一項に記載の方法。
１４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｅ４８４位置の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異はＥ４８４Ｋ置換である、上記１３に記載の方法。
１５．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｎ５０１位置の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異はＮ５０１Ｙ置換である、上記１３又は１４に記載の方法。
１６．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｋ４１７位置の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異はＫ４１７Ｎ又はＫ４１７Ｔ置換である、上記１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｌ１８、Ｌ２４２－２４４、Ｄ８０、Ｄ２１５、Ｄ６１４、及びＡ７０１の位置の一つ以上の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異体は各位置の前記変異を含む、上記１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、ＬＦ、ΔＬ２４２－２４４、Ｄ８０Ａ、Ｄ２１５Ｇ、Ｄ６１４Ｇ、及びＡ７０１Ｖの変異のうちの一つ以上を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異体はすべての前記変異を含む、上記１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
１９．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＢ．１．３５１変異株によって引き起こされる、上記１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
２０．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＢ．１．１．７変異株によって引き起こされる、上記１３に記載の方法。
２１．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＰ．１変異株によって引き起こされる、上記１３に記載の方法。
２２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＢ．１．５２６変異体によって引き起こされる、上記１３に記載の方法。
２３．ウイルス感染はベータコロナウイルス系統Ｃ感染症である、上記１～４、６、及び８のいずれか一項に記載の方法。
２４．ウイルス感染はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染である、上記１～４、６、８、及び２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．ＡＸＬｉは第二の抗ウイルス剤と併用投与される、上記１～２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．第二の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤及び細胞侵入阻害剤からなる群から選択される、上記２５に記載の方法。
２７．第二の抗ウイルス剤は、リバビリン、インターフェロン、及びその両方の組み合わせからなる群から選択される、上記２５又は２６に記載の方法。
２８．第二の抗ウイルス剤は、レムデシビルである、上記２５に記載の方法。
２９．ＡＸＬｉは抗炎症剤と併用投与される、上記１～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．抗炎症剤は副腎皮質ステロイドである、上記２９に記載の方法。
３１．抗炎症剤はグルココルチコイドステロイドである、上記２９に記載の方法。
３２．抗炎症剤はデキサメタゾンである、上記２９に記載の方法。
３３．ＡＸＬｉは免疫抑制剤と併用投与される、上記１～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４．免疫抑制剤はＩＬ－６アナトゴニストである、上記３３に記載の方法。
３５．免疫抑制剤はトシリズマブである、上記３３に記載の方法。
３６．ＡＸＬｉ及び／又は第二の抗ウイルス剤は医薬組成物に含まれ、場合によっては、さらに、医薬として許容される賦形剤を含む、上記１～３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．ＡＸＬｉ及び／又は第二の抗ウイルス剤が吸入によって投与される、上記１～３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．被験体はヒトである、上記１～３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．被験体はウイルス感染している、感染の疑いがある、又は感染のリスクが高い、上記１～３８のいずれか一項に記載の方法。
４０．被験体は医療従事者である、上記１～３９のいずれか一項に記載の方法。
４１．被験体はウイルス感染すると重度の症状を発現するリスクがある、上記１～４０のいずれか一項に記載の方法。
４２．被験体は、呼吸器系疾患、心血管疾患、糖尿病、高血圧、がん、又は免疫抑制系から選択される１つ以上の併存疾患に罹患している、上記１～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．被験体は、２つ以上の併存疾患に罹患している、上記４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．被験体は、３つ以上の併存疾患に罹患している、上記４３のいずれか一項に記載の方法。
４５．被験体は、少なくとも６０歳である、上記１～４４のいずれか一項に記載の方法。
４６．被験体は、少なくとも７０歳である、上記１～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．被験体は、少なくとも８０歳である、上記１～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．被験体は男性である、上記１～４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．被験体のＣＲＰ値は少なくとも３０μｇ／ｍＬである、上記１～４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．被験体のＣＲＰ値は少なくとも５０μｇ／ｍＬである、上記１～４８のいずれか一項に記載の方法。
５１．請求項３９～５０に記載された特徴の一つ以上があることに基づいて、治療をするための被験体が選択される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
５２．ＡＸＬｉは、以下の式（Ｉ）：
１．ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤（ＡＸＬｉ）の有効量を被験体に投与することを含む、被験体のウイルス感染を治療する方法。
２．ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤（ＡＸＬｉ）の有効量を被験体に投与することを含む、ウイルス感染の伝播を予防又は減少させるための方法。
３．ＡＸＬの活性又は発現の阻害剤（ＡＸＬｉ）の有効量を被験体に投与することを含む、被験体からのウイルスクリアランスを高めるための方法。
４．ウイルス感染はコロナウイルス感染である、上記１～３のいずれか一項に記載の方法。
５．ウイルス感染はアルファレトウイルス（ａｌｐｈａｌｅｔｏｖｉｒｕｓ）感染である、上記１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．ウイルス感染はオルトコロナウイルス感染である、上記１～４のいずれか一項に記載の方法。
７．ウイルス感染はアルファコロナウイルス感染症である、上記１～４及び６のいずれか一項に記載の方法。
８．ウイルス感染はベータコロナウイルス感染である、上記１～４及び６のいずれか一項に記載の方法。
９．ウイルス感染はガンマコロナウイルス感染である、上記１～４及び６のいずれか一項に記載の方法。
１０．ウイルス感染はデルタコロナウイルス感染である、上記１～４及び６のいずれか一項に記載の方法。
１１．ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染である、上記１～４、６、８、及び１１のいずれか一項に記載の方法。
１２．上記１項から４項、６項、８項、１１項のいずれか一項に記載の方法であって、ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染であるもの。
１３．ウイルス感染はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である、上記１～４、６、８、及び１１のいずれか一項に記載の方法。
１４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｅ４８４位置の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異はＥ４８４Ｋ置換である、上記１３に記載の方法。
１５．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｎ５０１位置の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異はＮ５０１Ｙ置換である、上記１３又は１４に記載の方法。
１６．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｋ４１７位置の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異はＫ４１７Ｎ又はＫ４１７Ｔ置換である、上記１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、Ｌ１８、Ｌ２４２－２４４、Ｄ８０、Ｄ２１５、Ｄ６１４、及びＡ７０１の位置の一つ以上の変異を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異体は各位置の前記変異を含む、上記１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、ＬＦ、ΔＬ２４２－２４４、Ｄ８０Ａ、Ｄ２１５Ｇ、Ｄ６１４Ｇ、及びＡ７０１Ｖの変異のうちの一つ以上を含む変異体によって引き起こされ、場合によっては、前記変異体はすべての前記変異を含む、上記１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
１９．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＢ．１．３５１変異株によって引き起こされる、上記１３～１８のいずれか一項に記載の方法。
２０．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＢ．１．１．７変異株によって引き起こされる、上記１３に記載の方法。
２１．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＰ．１変異株によって引き起こされる、上記１３に記載の方法。
２２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はＢ．１．５２６変異体によって引き起こされる、上記１３に記載の方法。
２３．ウイルス感染はベータコロナウイルス系統Ｃ感染症である、上記１～４、６、及び８のいずれか一項に記載の方法。
２４．ウイルス感染はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染である、上記１～４、６、８、及び２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．ＡＸＬｉは第二の抗ウイルス剤と併用投与される、上記１～２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．第二の抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤及び細胞侵入阻害剤からなる群から選択される、上記２５に記載の方法。
２７．第二の抗ウイルス剤は、リバビリン、インターフェロン、及びその両方の組み合わせからなる群から選択される、上記２５又は２６に記載の方法。
２８．第二の抗ウイルス剤は、レムデシビルである、上記２５に記載の方法。
２９．ＡＸＬｉは抗炎症剤と併用投与される、上記１～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．抗炎症剤は副腎皮質ステロイドである、上記２９に記載の方法。
３１．抗炎症剤はグルココルチコイドステロイドである、上記２９に記載の方法。
３２．抗炎症剤はデキサメタゾンである、上記２９に記載の方法。
３３．ＡＸＬｉは免疫抑制剤と併用投与される、上記１～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４．免疫抑制剤はＩＬ－６アナトゴニストである、上記３３に記載の方法。
３５．免疫抑制剤はトシリズマブである、上記３３に記載の方法。
３６．ＡＸＬｉ及び／又は第二の抗ウイルス剤は医薬組成物に含まれ、場合によっては、さらに、医薬として許容される賦形剤を含む、上記１～３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．ＡＸＬｉ及び／又は第二の抗ウイルス剤が吸入によって投与される、上記１～３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．被験体はヒトである、上記１～３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．被験体はウイルス感染している、感染の疑いがある、又は感染のリスクが高い、上記１～３８のいずれか一項に記載の方法。
４０．被験体は医療従事者である、上記１～３９のいずれか一項に記載の方法。
４１．被験体はウイルス感染すると重度の症状を発現するリスクがある、上記１～４０のいずれか一項に記載の方法。
４２．被験体は、呼吸器系疾患、心血管疾患、糖尿病、高血圧、がん、又は免疫抑制系から選択される１つ以上の併存疾患に罹患している、上記１～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３．被験体は、２つ以上の併存疾患に罹患している、上記４２のいずれか一項に記載の方法。
４４．被験体は、３つ以上の併存疾患に罹患している、上記４３のいずれか一項に記載の方法。
４５．被験体は、少なくとも６０歳である、上記１～４４のいずれか一項に記載の方法。
４６．被験体は、少なくとも７０歳である、上記１～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．被験体は、少なくとも８０歳である、上記１～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．被験体は男性である、上記１～４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．被験体のＣＲＰ値は少なくとも３０μｇ／ｍＬである、上記１～４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．被験体のＣＲＰ値は少なくとも５０μｇ／ｍＬである、上記１～４８のいずれか一項に記載の方法。
５１．請求項３９～５０に記載された特徴の一つ以上があることに基づいて、治療をするための被験体が選択される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
５２．ＡＸＬｉは、以下の式（Ｉ）：
【0222】
【化12】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、場合によっては、以下の：オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロシクリル、－Ｒ９－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｏ－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｏ－Ｒ１０－Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ，－Ｒ９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８，－Ｒ９－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ９－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
あるいは、Ｒ２は、前記１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、並びに、Ｒ３はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは各々独立して、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
あるいは、Ｒ３は、前記１４個以上の環原子を含む多環式ヘテロアリールであり、並びに、Ｒ２はアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリール及びヘテロアリールは各々独立して、場合によっては、以下の：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、，－Ｒ１３－ＯＲ１２，－Ｒ１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｏ－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，－Ｒ１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）－Ｒ１４－ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，－Ｒ１３－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（ここで、ｔは１又は２である），－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（ここで、ｐは０，１又は２である），及び－Ｒ１３－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（ここで、ｔは１又は２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，からなる群から選択されるか、又はいかなるＲ６及びＲ７も、両方が結合している共通の窒素とともに、場合によっては、置換されたＮ－ヘテロアリール又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたアラルケニル、場合によっては置換されたアラルキニル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキニルからなる群から選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ９は、各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１０は各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
Ｒ１１は、各々独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ及びＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１２は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキル、場合によっては置換されたシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたアラルキル、場合によっては置換されたヘテロシクリル、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、場合によっては置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒ１０－ＯＲ８，－Ｒ１０－ＣＮ，－Ｒ１０－ＮＯ２，－Ｒ１０－Ｎ（Ｒ８）２，－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及び－Ｒ１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，又は２つのＲ１２’ｓからなる群から選択され、両方が結合されている共通の窒素と共に、場合によっては置換されたＮ－ヘテロシクリル又は場合によっては置換されたＮ－ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１３は各々独立して、直接結合、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４は各々独立して、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖、及び場合によっては置換された直鎖又は分枝のアルキニレン鎖からなる群から選択される）
で表される化合物の単離した立体異性体若しくはその混合物、互変異性体若しくはその混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはＮ－オキシドである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
６４．以下の：
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｒ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（３－フルオロ－４－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（アセトアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（２Ｒ）－２－（カルボキシ）ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシ）ピペリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（４－（カルボキシメチル）ピペラジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－メチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（プロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（１－シクロペンチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－プロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３，３－ジメチルブト－２－イル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（５－クロロチエン－２－イル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２－カルボキシフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（３－ブロモフェニル）メチル）アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－ペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（２，２－ジメチルプロピル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（シクロペンチルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン－５－イルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（３－メチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－エチルブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブト－２－エニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ブチル（ブト－２－エニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ５－（（７Ｓ）－７－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジメチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジエチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジプロピルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（ジ（３－メチルブチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロヘキシルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（（メチルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（シクロペンチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；及び
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７Ｓ）－７－（２－ブチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン；
からなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である、上記１～５２（６２）のいずれか一項に記載の方法。
５３． ＡＸＬｉが１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン、又はその薬学的に許容される塩である、上記１～５１のいずれか一項に記載の方法。
５４．ＡＸＬｉがベムセンチニブである、上記１～５１のいずれか一項に記載の方法。
５５．ＡＸＬｉが以下の：
デュベルマチニブ（ＣＡＳ番号１３４１２００－４５－０；ＵＮＩＩ １４Ｄ６５ＴＶ２０Ｊ）；
ギルテリチニブ（ＣＡＳ番号：１２５４０５３－４３－４；ＵＮＩＩ ６６Ｄ９２ＭＧＣ８Ｍ）；
カボザンチニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６８－１；ＵＮＩＩ １Ｃ３９ＪＷ４４４Ｇ）；
ＳＧＩ７０７９（ＣＡＳ番号：１２３９８７５－８６－５）；
メレチニブ（ＣＡＳ番号：１２０６７９９－１５－６；ＵＮＩＩ ５ＯＧＳ５Ｋ６９９Ｅ）；
アムバチニブ（ＣＡＳ番号：８５０８７９－０９－３；ＵＮＩＩ ＳＯ９Ｓ６ＱＺＢ４Ｒ）；
ボスチニブ（ＣＡＳ番号：３８０８４３－７５－４；ＵＮＩＩ ５０１８Ｖ４ＡＥＺ０）；
シトラバチニブ（ＣＡＳ番号：１１２３８３７－８４－２；ＵＮＩＩ ＣＷ６２Ｑ１ＶＴＢ）；
ＸＬ０９２；
グレサチニブ（ＣＡＳ番号９３６６９４－１２－１；ＵＮＩＩ ７Ｑ２９ＯＸＤ９８Ｎ）；及び
フォレティニブ（ＣＡＳ番号８４９２１７－６４－７；ＵＮＩＩ ８１ＦＨ７ＶＫ１Ｃ４）
からなる群から選択される、上記１～５１のいずれか一項に記載の方法。
５６．抗体である、上記１～５１のいずれか一項に記載の方法。
５７．抗体は、以下の：
特許文献１１で開示された１６１３Ｆ１２抗体；
特許文献１２に開示された１１０Ｄ７抗体；
特許文献１２に開示された１００３Ａ２抗体；
特許文献１２に開示された１０２４Ｇ１１抗体；
国際公開第２０１７／２２０６９５号で開示されたｈｕ１０Ｇ５抗体；及び
特許文献８で開示されたＹＷ３２７．６Ｓ２抗体、
からなる群から選択される、上記５６に記載の方法。
５８．抗体は、配列番号１～６で表される配列である６つのＣＤＲを含む、上記５６に記載の方法。
５９．抗体は、配列番号７～１２で表される配列である６つのＣＤＲを含む、上記５６に記載の方法。
６０．抗体が以下の：
配列番号１３で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１５で表される配列であるＶＬドメイン；
配列番号１３で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１６で表される配列であるＶＬドメイン；
配列番号１４で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１５で表される配列であるＶＬドメイン；又は
配列番号１４で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１６で表される配列であるＶＬドメイン、
を含む、請求項５６に記載の方法。
６１．抗体が以下の：
配列番号１３で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１５で表される配列であるＶＬドメイン；
配列番号１３で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１６で表される配列であるＶＬドメイン；
配列番号１４で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１５で表される配列であるＶＬドメイン；又は
配列番号１４で表される配列であるＶＨドメインと配列番号１６で表される配列であるＶＬドメイン、
に含まれる６つのＣＤＲの全てを含む、上記５６に記載の方法。
６２．抗体がチルベスタマブである、上記５６に記載の方法、
６３．上記５２～６２のいずれか一項に記載のＡＸＬｉ及び第二の抗ウイルス剤を含む、医薬組成物。
６４．第二の抗ウイルス剤は、上記２５～３５のいずれかに記載されている第二の抗ウイルス剤である、上記６３に記載の医薬組成物。
６５．上記１～５１のいずれか１つの方法の治療で用いる、上記５２～６２のいずれか１つのＡＸＬｉ、上記５２～６２のいずれか１つのＡＸＬｉを含む組成物、又は上記６３若しくは６４のいずれか１つの組成物。
６６．被験体の症状を治療するための医薬品の製造において、前記治療が１項から５１項のいずれかの方法を含む、上記５２～６２のいずれか１つのＡＸＬｉ、上記５２～６２のいずれか１つのＡＸＬｉを含む組成物、又は上記６３若しくは６４のいずれか１つの組成物、の使用。
【実施例1】
【0223】
ベムセムチニブはマウスＢＭＤＭのマウス肝炎ウイルス感染を阻害する
薬物
ベムセンチニブ（ＢＧＢ３２４／Ｒ４２８、ＢｅｒＧｅｎＢｉｏ ＡＳＡ、ベルゲン、ノルウェー；図中では「ＢＧＢ」という）の１μＭ溶液をインビトロ試験用にＤＭＳＯで調製した。
ウイルス
マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）Ａ５９株。
ＭＨＶはコロナウイルス科のエンベロープＲＮＡウイルスである。野生マウスと実験用マウスの両方でよく見られ、エアロゾル、媒介物、直接接触によって感染する。このウイルスは環境中に残留しないが、非常に感染力が強い。
肝及び神経指向性コロナウイルスであるマウスＭＨＶ－Ａ５９の亜致死量を鼻腔内接種すると、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて急性肺炎及び重度の肺損傷が誘発されることが報告されている。ＭＨＶ－Ａ５９感染後２～１１日には、炎症性白血球の浸潤、出血、肺胞壁の線維化が認められる場合がある。この病態により、組織のＩＰ－１０及びＩＦＮ－γが劇的に上昇し、かつ、ＴＮＦ－α及びＩＬ－１βが中程度に高まるが、抗ウイルスＩ型インターフェロン応答は不可能であった。したがって、ＭＨＶ－Ａ５９はＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染による急性呼吸窮迫症候群の代理マウスモデルとして提案されている。［Ｙａｎｇ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｖｉｒｏｌ．Ｓｉｎ．２９，３９３－４０２；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ１２２５０－０１４－３５３０－ｙ．を参照］
細胞
実験は、野生型（ＷＴ）細胞又はＩＳＧ１５ノックアウト細胞（ＩＳＧ１５ＫＯ）のいずれかを用いて行った。ＩＳＧ１５はマウス抗ウイルス免疫における役割が実証された、インターフェロン（ＩＦＮ）－ａ／ｂ－誘発性のユビキチン様タンパク質であり、それに応じて、ＩＳＧ１５欠損マウス細胞はウイルス感染に対する感受性が向上する（Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｓ．７：１１４９６；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１１４９６を参照のこと）。
薬物
ベムセンチニブ（ＢＧＢ３２４／Ｒ４２８、ＢｅｒＧｅｎＢｉｏ ＡＳＡ、ベルゲン、ノルウェー；図中では「ＢＧＢ」という）の１μＭ溶液をインビトロ試験用にＤＭＳＯで調製した。
ウイルス
マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）Ａ５９株。
ＭＨＶはコロナウイルス科のエンベロープＲＮＡウイルスである。野生マウスと実験用マウスの両方でよく見られ、エアロゾル、媒介物、直接接触によって感染する。このウイルスは環境中に残留しないが、非常に感染力が強い。
肝及び神経指向性コロナウイルスであるマウスＭＨＶ－Ａ５９の亜致死量を鼻腔内接種すると、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて急性肺炎及び重度の肺損傷が誘発されることが報告されている。ＭＨＶ－Ａ５９感染後２～１１日には、炎症性白血球の浸潤、出血、肺胞壁の線維化が認められる場合がある。この病態により、組織のＩＰ－１０及びＩＦＮ－γが劇的に上昇し、かつ、ＴＮＦ－α及びＩＬ－１βが中程度に高まるが、抗ウイルスＩ型インターフェロン応答は不可能であった。したがって、ＭＨＶ－Ａ５９はＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染による急性呼吸窮迫症候群の代理マウスモデルとして提案されている。［Ｙａｎｇ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｖｉｒｏｌ．Ｓｉｎ．２９，３９３－４０２；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ１２２５０－０１４－３５３０－ｙ．を参照］
細胞
実験は、野生型（ＷＴ）細胞又はＩＳＧ１５ノックアウト細胞（ＩＳＧ１５ＫＯ）のいずれかを用いて行った。ＩＳＧ１５はマウス抗ウイルス免疫における役割が実証された、インターフェロン（ＩＦＮ）－ａ／ｂ－誘発性のユビキチン様タンパク質であり、それに応じて、ＩＳＧ１５欠損マウス細胞はウイルス感染に対する感受性が向上する（Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｓ．７：１１４９６；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１１４９６を参照のこと）。
【0224】
プロトコル
骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を単離して６日間熟成させ、４８穴フォーマットでプレーティングした。
ＭＨＶ（Ａ５９）を、１μＭのベムセムチニブ（ＢＧＢ）の非存在下（ｎ＝３穴）又は存在下（ｎ＝２穴）で細胞上に連続的に希釈した。
細胞をＰＢＳ含有２０感染で洗浄し、ＴＲＩｚｏｌで溶解した。マウスのハウスキーピング遺伝子であるヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ；Ｓｉｌｖｅｒ ｅｔ ａｌ．２００８，ＢＭＣ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．９：６４を参照）又はＭＨＶ遺伝子について、ＲＮＡを単離し、逆転写し、増幅した。
骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を単離して６日間熟成させ、４８穴フォーマットでプレーティングした。
ＭＨＶ（Ａ５９）を、１μＭのベムセムチニブ（ＢＧＢ）の非存在下（ｎ＝３穴）又は存在下（ｎ＝２穴）で細胞上に連続的に希釈した。
細胞をＰＢＳ含有２０感染で洗浄し、ＴＲＩｚｏｌで溶解した。マウスのハウスキーピング遺伝子であるヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ；Ｓｉｌｖｅｒ ｅｔ ａｌ．２００８，ＢＭＣ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．９：６４を参照）又はＭＨＶ遺伝子について、ＲＮＡを単離し、逆転写し、増幅した。
【0225】
結果
結果を図２Ａ（ＷＴ細胞）及び図２Ｂ（ＩＳＧ１５ＫＯ細胞）に示す。
表示されている列は、０．１ｕｌ又は０．０１ｕｌ又は０．００１ｕｌのウイルス溶液（ＩＳＧ１５試料のみ０．００１ｕｌで試験した）を添加した後の細胞に存在するＨＰＲＴに対するウイルス負荷（ＣＴ）の要約平均である。各ウイルス量は、１μＭのベムセムチニブの存在下（「ＢＧＢ」カラム）又は非存在下（「ＷＴ」カラム又は「ＫＯ」カラム）で試験した。
ＢＧＢ処理した試料は、二重に試験した（ｎ＝２）。
結果を図２Ａ（ＷＴ細胞）及び図２Ｂ（ＩＳＧ１５ＫＯ細胞）に示す。
表示されている列は、０．１ｕｌ又は０．０１ｕｌ又は０．００１ｕｌのウイルス溶液（ＩＳＧ１５試料のみ０．００１ｕｌで試験した）を添加した後の細胞に存在するＨＰＲＴに対するウイルス負荷（ＣＴ）の要約平均である。各ウイルス量は、１μＭのベムセムチニブの存在下（「ＢＧＢ」カラム）又は非存在下（「ＷＴ」カラム又は「ＫＯ」カラム）で試験した。
ＢＧＢ処理した試料は、二重に試験した（ｎ＝２）。
【実施例2】
【0226】
ベムセムチニブの有効性対ＣＯＶＩＤ－１９の予備臨床報告
被験体の詳細と病歴
ステージＩＶのＥＧＦＲ＋（エクソン２０変異）非小細胞肺癌の６７歳女性患者。元喫煙者
併存疾患：
２型糖尿病（２剤：メトホルミン、グリピジド）
高血圧（４剤：ロサルタン、ヒドロクロロチアジド、ジルチアゼム、メトプロロール）
高脂血症（２剤：ロスバスタチン）
喘息（２剤：アルブテロール、ブレオエリプタ）
虚血性心疾患（３剤：ニトログリセリン、アスピリン、メトプロロール）
［他のいくつかの併存疾患］
エルロチニブ単剤療法による部分奏効の既往。
２０１８年８月２８日よりベムセンチニブ＋エルロチニブ併用療法を開始。ＣＯＶＩＤ－１９感染時に治療を継続中（サイクル２８は２０２０年３月１８日から開始）。現在は安定している。
ＣＯＶＩＤ－１９の感染と症歴
第１日目（２０２０年３月２６日（木曜日））
被験体は軽度の体調不良を感じているが、特筆すべき何かを報告するほどの体調不良を個別に報告するほど重大な症状はないと報告している
３～４日目（土曜日２８日／日曜日３月２９日）
継続的な華氏１０１度（３８．３度）の発熱
軽度の咳１回、呼吸困難なし（パルスオキシメトリー空気中９６％－９７％；自宅でセルフテストを繰り返す）
筋肉痛、頭痛、嗅覚消失
しつこい吐き気
下痢を１回
第５日目（３月３０日（月曜日））
地元の病院に通院；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査のための咽頭ぬぐい液
週末のパラセタモール後の検査では正常（３６．９℃／９８．４Ｆ）であったが、軽度の発熱が報告されたＯ／Ｅ Ｔｅｍｐ ３６．９℃／９８．４Ｆ
しつこい吐き気
７日目（４月１日（水））
スワブテストでＣＯＶＩＤ－１９陽性と確認された被験体
被験体は症状の改善を報告し、発熱、呼吸困難、咳はなかった
吐き気解消
９日目（２０２０年４月３日（金））
被験体レポートの調子は良好
ＣＯＶＩＤ－１９に感染した形跡のない夫との同居
臨床所見
被験体のＣＯＶＩＤ－１９の経過は、被験体及び担当臨床医によって非常に軽度であると考えられ、咳のエピソードはわずかであり、他の呼吸器症状はなかった。
その他の認識されているＣＯＶＩＤ－１９症状（発熱、嗅覚消失、筋肉痛、頭痛）も、患者及び臨床医によって軽度と見なされている。
軽度のＣＯＶＩＤ－１９症状及び弱毒化（７日間）疾患経過は、重篤なＣＯＶＩＤ－１９病のリスクを有意に増加させることが知られている複数の併存疾患を有するこの高リスク被験体において顕著であると考えられた。同棲パートナーへの感染の明らかな欠如も注目に値する。
対応する対照を含め、ベムセンチニブを投与された被験体におけるＣＯＶＩＤ－１９感染症のさらなる調査のための推奨事項。
被験体の詳細と病歴
ステージＩＶのＥＧＦＲ＋（エクソン２０変異）非小細胞肺癌の６７歳女性患者。元喫煙者
併存疾患：
２型糖尿病（２剤：メトホルミン、グリピジド）
高血圧（４剤：ロサルタン、ヒドロクロロチアジド、ジルチアゼム、メトプロロール）
高脂血症（２剤：ロスバスタチン）
喘息（２剤：アルブテロール、ブレオエリプタ）
虚血性心疾患（３剤：ニトログリセリン、アスピリン、メトプロロール）
［他のいくつかの併存疾患］
エルロチニブ単剤療法による部分奏効の既往。
２０１８年８月２８日よりベムセンチニブ＋エルロチニブ併用療法を開始。ＣＯＶＩＤ－１９感染時に治療を継続中（サイクル２８は２０２０年３月１８日から開始）。現在は安定している。
ＣＯＶＩＤ－１９の感染と症歴
第１日目（２０２０年３月２６日（木曜日））
被験体は軽度の体調不良を感じているが、特筆すべき何かを報告するほどの体調不良を個別に報告するほど重大な症状はないと報告している
３～４日目（土曜日２８日／日曜日３月２９日）
継続的な華氏１０１度（３８．３度）の発熱
軽度の咳１回、呼吸困難なし（パルスオキシメトリー空気中９６％－９７％；自宅でセルフテストを繰り返す）
筋肉痛、頭痛、嗅覚消失
しつこい吐き気
下痢を１回
第５日目（３月３０日（月曜日））
地元の病院に通院；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検査のための咽頭ぬぐい液
週末のパラセタモール後の検査では正常（３６．９℃／９８．４Ｆ）であったが、軽度の発熱が報告されたＯ／Ｅ Ｔｅｍｐ ３６．９℃／９８．４Ｆ
しつこい吐き気
７日目（４月１日（水））
スワブテストでＣＯＶＩＤ－１９陽性と確認された被験体
被験体は症状の改善を報告し、発熱、呼吸困難、咳はなかった
吐き気解消
９日目（２０２０年４月３日（金））
被験体レポートの調子は良好
ＣＯＶＩＤ－１９に感染した形跡のない夫との同居
臨床所見
被験体のＣＯＶＩＤ－１９の経過は、被験体及び担当臨床医によって非常に軽度であると考えられ、咳のエピソードはわずかであり、他の呼吸器症状はなかった。
その他の認識されているＣＯＶＩＤ－１９症状（発熱、嗅覚消失、筋肉痛、頭痛）も、患者及び臨床医によって軽度と見なされている。
軽度のＣＯＶＩＤ－１９症状及び弱毒化（７日間）疾患経過は、重篤なＣＯＶＩＤ－１９病のリスクを有意に増加させることが知られている複数の併存疾患を有するこの高リスク被験体において顕著であると考えられた。同棲パートナーへの感染の明らかな欠如も注目に値する。
対応する対照を含め、ベムセンチニブを投与された被験体におけるＣＯＶＩＤ－１９感染症のさらなる調査のための推奨事項。
【実施例3】
【0227】
短期前臨床・臨床研究計画
前臨床
ＭＯＩ希釈液やベムセンチニブの用量反応性等、ＭＨＶ感染はｍＢＭＤＭに及ぼす影響のさらなるインビトロ解析
野生型、Ａｘｌノックアウト、ＰＳ受容体ＴＩＭ－１ノックアウトの両方を含むＶｅｒｏ細胞株のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するベムセンチニブの効果を検討する（ＢＳＬ３レベル実験）
ｍＢＭＤＭ（ヒトＡＣＥ－２陰性）及びｈＡＣＥ－２＋ｍＢＭＤＭのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するベムセンチニブの効果をＭＯＩ希釈液及びベムセンチニブの用量反応性を含めて検討する
ヒト初代気道上皮細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するベムセンチニブの効果を検討する（ＢＳＬ３レベルの実験）
ＡＣＥ２ｒ遮断薬との潜在的な相互作用（相乗効果）を評価する。
ＭＨＶ感染マウスに対するベムセンチニブ治療を評価する（過去のＥＢＯＶインビボ試験によるプロトコル）。
臨床
Ａ）長期症例対照研究ベムセンチニブ投与中の患者のリアルワールド評価
これにより、初期のＩ型インターフェロン反応を評価してコロナウイルス感染の初期段階を減弱させることができる、リスクのある患者コホートの予防の理想的な現実世界の分析である。コホート全体の規模は１１０人である：ベムセンチニブ治療を受けているがん患者５５人対対応させた対照５５人：
１）次の項目の週次評価：
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴＰＣＲ法用鼻咽頭スワブ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的免疫応答のＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ分析
リンパ球減少症、血小板減少症、白血球減少症を特定するための血液学的分析
変化を特定するための生化学的分析：ＣＲＰ、Ｄダイマー、クレアチンキナーゼ、乳酸脱水素酵素、肝機能検査、腎生化学及び電解質、フェリチンアッセイ、ＩＬ６
早期感染の特徴を発現している患者では、週１回、より集中的にサイトカインプロファイリングを行う
追加のバイオマーカー研究のための連続的な血清及び血漿試料
２）臨床評価
１０複合エンドポイント：入院率とＩＣＵ入院率、人工呼吸器使用率、死亡率、入院日数
患者ごとの週ごとの体温と定期的な記録
咳の評価、すなわち、進行中の臨床試験によるＣＯＶＩＤ－１９症状スコア
例えば、がんの種類、糖尿病、高血圧、ＣＯＰＤ、関節炎、ＣＫＤ、ＮＡＳＨ等、がんに加えて併存疾患の文書化
併用薬の文書－スタチン、降圧薬（ＡＣＥ阻害薬）、抗炎症薬、ＱＴ延長症候群治療薬、メトホルミン、インスリン、スタチン、エンパフリグロジン、ＮＳＡＩＤＳ及びアスピリン、吸入ステロイド
Ｂ）治験予備提案
オプション１：適応型ＣＯＶＩＤ－１９治療試験ＮＣＴ ０４２８０７０５等、国内又は国際的なＣＯＶＩＤ－１９試験プラットフォームのいずれかにアクセスする
オプション２：リスク集団（下記参照）を対象としたベムセンチニブｖ ＳＯＣ（プラセボは製造に時間がかかる）と、軽度から中程度のＣＯＶＩＤ １９感染（各試行Ｎ約＝４００）について、パートナーシップの設計とランダム化試験の実施により、Ｉ型インターフェロンへの反応を早期に誘導して疾患を弱めることを目的とする。無作為化は、以下の：
本試験の主な目的は、ＣＯＶＩＤ－１９の入院患者を対象に、ベムセンチニブとＳＯＣの臨床的有効性を比較し、リスクのある患者及び早期感染を発症している患者における感染症の軽減効果を評価することである；
対象集団には、リスクのある患者（例：糖尿病、高血圧、ＣＯＰＤ、ＣＨＤ等）７０が含まれる；
軽度～中程度（酸素補給なしでＳｐＯ ２＞９４％、呼吸数＜２４回／分）；
被験体は入院中に毎日評価される。退院した患者は、１５日目と２９日目に研究訪問に参加するよう求められる；
全ての被験体は、有効性、安全性、臨床検査の一連の評価を受ける；
１）登録部位及び２）登録時の疾患の重症度によって層別化される。
前臨床
ＭＯＩ希釈液やベムセンチニブの用量反応性等、ＭＨＶ感染はｍＢＭＤＭに及ぼす影響のさらなるインビトロ解析
野生型、Ａｘｌノックアウト、ＰＳ受容体ＴＩＭ－１ノックアウトの両方を含むＶｅｒｏ細胞株のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するベムセンチニブの効果を検討する（ＢＳＬ３レベル実験）
ｍＢＭＤＭ（ヒトＡＣＥ－２陰性）及びｈＡＣＥ－２＋ｍＢＭＤＭのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するベムセンチニブの効果をＭＯＩ希釈液及びベムセンチニブの用量反応性を含めて検討する
ヒト初代気道上皮細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するベムセンチニブの効果を検討する（ＢＳＬ３レベルの実験）
ＡＣＥ２ｒ遮断薬との潜在的な相互作用（相乗効果）を評価する。
ＭＨＶ感染マウスに対するベムセンチニブ治療を評価する（過去のＥＢＯＶインビボ試験によるプロトコル）。
臨床
Ａ）長期症例対照研究ベムセンチニブ投与中の患者のリアルワールド評価
これにより、初期のＩ型インターフェロン反応を評価してコロナウイルス感染の初期段階を減弱させることができる、リスクのある患者コホートの予防の理想的な現実世界の分析である。コホート全体の規模は１１０人である：ベムセンチニブ治療を受けているがん患者５５人対対応させた対照５５人：
１）次の項目の週次評価：
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＴＰＣＲ法用鼻咽頭スワブ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的免疫応答のＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ分析
リンパ球減少症、血小板減少症、白血球減少症を特定するための血液学的分析
変化を特定するための生化学的分析：ＣＲＰ、Ｄダイマー、クレアチンキナーゼ、乳酸脱水素酵素、肝機能検査、腎生化学及び電解質、フェリチンアッセイ、ＩＬ６
早期感染の特徴を発現している患者では、週１回、より集中的にサイトカインプロファイリングを行う
追加のバイオマーカー研究のための連続的な血清及び血漿試料
２）臨床評価
１０複合エンドポイント：入院率とＩＣＵ入院率、人工呼吸器使用率、死亡率、入院日数
患者ごとの週ごとの体温と定期的な記録
咳の評価、すなわち、進行中の臨床試験によるＣＯＶＩＤ－１９症状スコア
例えば、がんの種類、糖尿病、高血圧、ＣＯＰＤ、関節炎、ＣＫＤ、ＮＡＳＨ等、がんに加えて併存疾患の文書化
併用薬の文書－スタチン、降圧薬（ＡＣＥ阻害薬）、抗炎症薬、ＱＴ延長症候群治療薬、メトホルミン、インスリン、スタチン、エンパフリグロジン、ＮＳＡＩＤＳ及びアスピリン、吸入ステロイド
Ｂ）治験予備提案
オプション１：適応型ＣＯＶＩＤ－１９治療試験ＮＣＴ ０４２８０７０５等、国内又は国際的なＣＯＶＩＤ－１９試験プラットフォームのいずれかにアクセスする
オプション２：リスク集団（下記参照）を対象としたベムセンチニブｖ ＳＯＣ（プラセボは製造に時間がかかる）と、軽度から中程度のＣＯＶＩＤ １９感染（各試行Ｎ約＝４００）について、パートナーシップの設計とランダム化試験の実施により、Ｉ型インターフェロンへの反応を早期に誘導して疾患を弱めることを目的とする。無作為化は、以下の：
本試験の主な目的は、ＣＯＶＩＤ－１９の入院患者を対象に、ベムセンチニブとＳＯＣの臨床的有効性を比較し、リスクのある患者及び早期感染を発症している患者における感染症の軽減効果を評価することである；
対象集団には、リスクのある患者（例：糖尿病、高血圧、ＣＯＰＤ、ＣＨＤ等）７０が含まれる；
軽度～中程度（酸素補給なしでＳｐＯ ２＞９４％、呼吸数＜２４回／分）；
被験体は入院中に毎日評価される。退院した患者は、１５日目と２９日目に研究訪問に参加するよう求められる；
全ての被験体は、有効性、安全性、臨床検査の一連の評価を受ける；
１）登録部位及び２）登録時の疾患の重症度によって層別化される。
【実施例4】
【0228】
マウス骨髄由来マクロファージ（ｍＢＭＤＭ）のマウスベータコロナウイルス（マウス肝炎ウイルス、ＭＨＶ）感染に対するベムセンチニブの効果のインビトロでの更なる解析
実施例１で説明した実験に加えて、さらに以下の分析を行った。
骨髄由来マクロファージ（ｍＢＭＤＭ）を単離して成熟させ、濃度を増加させたベムセンチニブの存在下で２４時間ＭＨＶに感染させた（図３Ａ参照）。ベムセンチニブの用量を増加すると、１μＭの薬剤で感染は有意に減少するという抑制傾向が示された（一方向分散分析でｐ＝０．０３４）。ｍＢＭＤＭは自然免疫応答がある一次細胞であるため、ベムセンチニブによってもたらされる防御は、これらの細胞へのウイルス侵入の減少又は自然免疫応答の亢進のいずれかによる可能性がある。
実施例１で説明した実験に加えて、さらに以下の分析を行った。
骨髄由来マクロファージ（ｍＢＭＤＭ）を単離して成熟させ、濃度を増加させたベムセンチニブの存在下で２４時間ＭＨＶに感染させた（図３Ａ参照）。ベムセンチニブの用量を増加すると、１μＭの薬剤で感染は有意に減少するという抑制傾向が示された（一方向分散分析でｐ＝０．０３４）。ｍＢＭＤＭは自然免疫応答がある一次細胞であるため、ベムセンチニブによってもたらされる防御は、これらの細胞へのウイルス侵入の減少又は自然免疫応答の亢進のいずれかによる可能性がある。
【0229】
第２の群のＭＨＶ研究は、ＷＴマウス、ＩＧＳ１５ノックアウト（ＫＯ）マウス又はＵＳＰ１８Ｃ６１Ａ／Ｃ６１Ａノックインマウスの成熟ｍＢＭＤＭを用いて実施された。ＩＳＧ１５はユビキチン様タンパク質をコードするＩ型インターフェロン刺激遺伝子である。ウイルスタンパク質と宿主タンパク質の両方のＩＳＧ化は、多種多様なウイルス感染の制御に寄与する。ＵＢＣ１８ＩＳＧデコンジュガーゼはタンパク質からＩＳＧ基を除去する；ＵＳＰ１８（Ｃ６１Ａ）変異体には酵素活性がなく、ＵＳＰ１８Ｃ６１Ａ／Ｃ６１ＡノックインマウスはＩＳＧｙｌａｔｉｏｎ消去機能が利用できないため、ＩＳＧ１５活性の開始時にＩＳＧｙｌａｔｉｏｎレベルが上昇する。
【0230】
これら３つの異なるマウス系統のｍＢＭＤＭにおけるＭＨＶ複製に対するベムセンチニブの効果を評価した。図３Ｂに示すように、ＩＳＧ１５の発現と機能はＭＨＶ感染に影響を与えた。ＩＳＧ１５（ＫＯ）の喪失は、ウイルス負荷をもたらしたが統計的有意性には至らなかった。対照的に、ＵＳＰ１８Ｃ６１Ａ／Ｃ６１Ａ変異体はＷＴ細胞よりも統計的にウイルス量が低かった。ベムセンチニブ（１μＭ）による治療はＭＨＶ感染ＷＴ細胞を有意に減少させた。ベムセンチニブによるＩＳＧ１５（ＫＯ）株及びＵＳＰ１８Ｃ６１Ａ／Ｃ６１Ａ株からのｍＢＭＤＭにおけるウイルス量の減少は統計的に有意ではなかったが、ウイルス量は一貫して３系統全てにおいてベムセンチニブの存在下で低い傾向を示したことから、ｍＢＭＤＭにおけるＭＨＶの阻害は主にＩＳＧ１５の発現によるものではないことが示唆された。これらの結果は、ウイルス取り込みとインターフェロン応答抑制の両方のＡＸＬｉｎの役割と一致する。
【実施例5】
【0231】
野生型、ＡＸＬノックアウト及びＰＳ受容体ＴＩＭ－１ノックアウトの両方を含むＶｅｒｏ細胞株のインビトロＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するベムセンチニブの効果
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染におけるＡＸＬの機能を確立するために、ＢＳＬ ３レベルの研究のために疾病対策センター（Ａｔｌａｎｔａ）からＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０２０ ＷＡ＿１）を入手した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染におけるＡＸＬの機能を確立するために、ＢＳＬ ３レベルの研究のために疾病対策センター（Ａｔｌａｎｔａ）からＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（２０２０ ＷＡ＿１）を入手した。
【0232】
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の所見
当該細胞を用いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の前提条件を決定した。ＷＴ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞では検出可能なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はないため、推定されるウイルス受容体の異なる組み合わせを外因的に発現させることができる。これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染における推定ウイルス受容体の役割を決定する機会を提供する。図４Ａに示すように、ルシフェラーゼを発現し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質で偽型化されたＶＳＶ偽ウイルス粒子の侵入はｈＡＣＥ２によって促進され、この受容体の既知の役割と一致する。これらの研究では、低レベル（最適以下）のｈＡＣＥ２プラスミドが導入され、細胞表面での最適以下の量のｈＡＣＥ２発現と、ベースラインの７倍の感染増加のみが提供された。ＡＸＬとＴＩＭ－１発現では、それ自身による有意なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質媒介ウイルス取り込みを支持しなかった。しかし、低レベルのｈＡＣＥ２とＰＳ受容体であるＡＸＬ又はＴＩＭ－１の複合発現は相乗的にウイルス感染レベルを強く高めた。同様の傾向は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを用いたＢＳＬ３試験においても、これらの形質導入ＨＥＫ２９３細胞で観察された（図５）。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞研究では、ＡＸＬは一貫してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク依存性エントリを強化し、相乗効果は一貫してＴＩＭ－１で観察されたものよりも控えめであったが現時点ではその理由は明確ではない。これらの受容体のいずれも、ラッサウイルス糖タンパク質で偽型判定されたＶＳＶ粒子による感染には影響しなかった（図４Ｂ）。他の２つのＰＳ受容体、ＴＩＭ－４とＴＹＲＯ３についても同様の研究が行われた（図４Ｃ）。ＴＩＭ－４はｈＡＣＥ２と相乗的に作用したが、ＴＹＲＯ３はこのＰＳ受容体の同等レベルの表面発現にもかかわらず相乗的に作用しなかった。
当該細胞を用いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の前提条件を決定した。ＷＴ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞では検出可能なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はないため、推定されるウイルス受容体の異なる組み合わせを外因的に発現させることができる。これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染における推定ウイルス受容体の役割を決定する機会を提供する。図４Ａに示すように、ルシフェラーゼを発現し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質で偽型化されたＶＳＶ偽ウイルス粒子の侵入はｈＡＣＥ２によって促進され、この受容体の既知の役割と一致する。これらの研究では、低レベル（最適以下）のｈＡＣＥ２プラスミドが導入され、細胞表面での最適以下の量のｈＡＣＥ２発現と、ベースラインの７倍の感染増加のみが提供された。ＡＸＬとＴＩＭ－１発現では、それ自身による有意なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質媒介ウイルス取り込みを支持しなかった。しかし、低レベルのｈＡＣＥ２とＰＳ受容体であるＡＸＬ又はＴＩＭ－１の複合発現は相乗的にウイルス感染レベルを強く高めた。同様の傾向は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを用いたＢＳＬ３試験においても、これらの形質導入ＨＥＫ２９３細胞で観察された（図５）。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞研究では、ＡＸＬは一貫してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク依存性エントリを強化し、相乗効果は一貫してＴＩＭ－１で観察されたものよりも控えめであったが現時点ではその理由は明確ではない。これらの受容体のいずれも、ラッサウイルス糖タンパク質で偽型判定されたＶＳＶ粒子による感染には影響しなかった（図４Ｂ）。他の２つのＰＳ受容体、ＴＩＭ－４とＴＹＲＯ３についても同様の研究が行われた（図４Ｃ）。ＴＩＭ－４はｈＡＣＥ２と相乗的に作用したが、ＴＹＲＯ３はこのＰＳ受容体の同等レベルの表面発現にもかかわらず相乗的に作用しなかった。
【0233】
ｈＡＣＥ２と細胞表面セリンプロテアーゼＴＭＰＲＳＳ２の外因性発現について研究した。ｈＡＣＥ２とＴＭＰＲＳＳ２の発現の組み合わせは、細胞膜でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２進入を仲介すると報告されている。ｈＡＣＥ２と共発現した低濃度のＴＭＰＲＳＳ２発現プラスミドはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク依存性侵入を増強したが、この効果は導入されたＴＭＰＲＳＳ２の濃度が高くなると減少したことから、高濃度のＴＭＰＲＳＳ２発現はＴＭＰＲＳＳ２プロテアーゼ活性によるスパイク分解の可能性により有害であることが示された（図５）。
【0234】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス粒子が利用する侵入経路を理解するために、これらの細胞でさらなる研究を行った。このウイルスは最近、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクのＴＭＰＲＳＳ２プロテアーゼ処理を必要とする細胞表面機構と、カテプシンプロテアーゼが必要なスパイク処理を行うエンドソーム区画の両方から侵入することが示されている。ＴＭＰＲＳＳ２活性はセリンプロテアーゼ阻害薬カモスタット又はナファモスタットによって阻害されるが、カテプシンはシステインプロテアーゼ阻害薬Ｅ６４５によって阻害される。関連するさまざまな受容体を導入したＨＥＫ２９３Ｔ細胞を未処理のまま放置するか、偽ウイルス粒子感染の前にＥ６４又はカモスタットで処理した（図６）。ヒトＡＣＥ２を導入した細胞に感染させると、Ｅ６４は感染を効果的に阻止した。予想外に、カモスタットも感染を防いだが、その程度は低かった。これらの傾向は、ｈＡＣＥ２とＰＳ受容体のいずれかを導入したウイルス感染細胞でも観察された。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞はＴＭＰＲＳＳ２を内因的に発現しないため、カモスタットによるウイルス阻害は、この細胞株ではカモスタットによって阻害される他のセリンプロテアーゼが、おそらくスパイクの独立したプロセシングを介して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２進入に寄与することを示唆する。
【0235】
ＶｅｒｏＥ６細胞の所見
アフリカミドリザル（ＡＧＭ）腎臓細胞系Ｖｅｒｏは、ＡＣＥ２、ＡＸＬ及びＴＩＭ－１を内因的に発現する。さらに、この種のサルは、ほとんどのヒト特異的試薬がＡＧＭタンパク質と交差反応するほど、ヒトと十分に関連する。したがって、これらの細胞は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染におけるこれらのタンパク質の内因性レベルの役割を理解するために用いることができる。ウイルス感染を評価するために、ＡＸＬ、ＴＩＭ－１及び複合ＫＯ系統が生成されている。派生的な細胞系であるＶｅｒｏＥ６はＡＣＥ２とＴＭＰＲＳＳ２を有意に多く発現し、おそらくその結果としてこの細胞系はより強固なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を支持する（図７）。
アフリカミドリザル（ＡＧＭ）腎臓細胞系Ｖｅｒｏは、ＡＣＥ２、ＡＸＬ及びＴＩＭ－１を内因的に発現する。さらに、この種のサルは、ほとんどのヒト特異的試薬がＡＧＭタンパク質と交差反応するほど、ヒトと十分に関連する。したがって、これらの細胞は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染におけるこれらのタンパク質の内因性レベルの役割を理解するために用いることができる。ウイルス感染を評価するために、ＡＸＬ、ＴＩＭ－１及び複合ＫＯ系統が生成されている。派生的な細胞系であるＶｅｒｏＥ６はＡＣＥ２とＴＭＰＲＳＳ２を有意に多く発現し、おそらくその結果としてこの細胞系はより強固なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を支持する（図７）。
【0236】
初期の研究では、ベムセンチニブ、抗ＡＸＬｍＡｂチルベスタマブ（ＢＧＢ１４９）又は他の侵入阻害薬の用量を増加させた場合のＶＳＶ－ＧＦＰ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク偽ウイルス粒子（図８Ａ）又はＷＴウイルス（図８Ｂ及び８Ｃ）のＶｅｒｏＥ６又は肺がん細胞株ＣａｌＵ３への感染能力が評価された。ベムセンチニブの濃度を上げると、ＶｅｒｏＥ６細胞の偽ウイルス感染は抑制された（図８Ａ）。同様の用量反応曲線がＶｅｒｏＥ６細胞のＷＴ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染でも観察された。優性干渉ウイルス粒子模倣体であるホスファチジルセリン（ＰＳ）リポソームの用量を増加しても同様の結果が得られたことから、これらの細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染はウイルス粒子／ＰＳ受容体相互作用に依存することが示唆された。ベムセンチニブはＣａｌＵ３細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を阻害しなかった（図８Ｂ）。カテプシン阻害薬Ｅ６４と、程度は低いがＢＧＢ１４９はＶｅｒｏＥ６細胞の感染を阻止した。これらのデータは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がＶｅｒｏＥ６細胞のエンドソーム区画を介してトラフィックを行っているという証拠を提供する。これらの研究はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がＶｅｒｏＥ６でＰＳ受容体（特にＡＸＬシグナル伝達）を利用するが、ＣａｌＵ３細胞では利用しないことを示唆する。これは、ベムセンチニブが両方の細胞型でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を阻害することが報告された最近の研究（Ｄｉｔｔｍａｒら）とは対照的であることに注意されたい。これは、用いられるＣａｌＵ３細胞株の由来の違いを反映する場合がある。
【0237】
ＶｅｒｏＥ６細胞を用いたさらなる一連の研究では、ベムセンチニブ又はＰＳリポソームがＷＴ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２結合を阻害するかどうかが評価された。５ＭＯＩを用いて、ベムセンチニブ又はＰＳリポソームの存在下でＶｅｒｏＥ６細胞と共にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を１５°Ｃで６０分間インキュベートした。ＰＳを介したウイルス競合の対照として、ホスファチジルコリン（ＰＣ）リポソームを細胞とインキュベートし、ウイルスが一部の細胞に結合した後、陰性対照としてトリプシンを添加した。細胞をトリゾールに入れ、ウイルスの結合をウイルスＲＮＡゲノムのｑＲＴ－ＰＣＲ検出によってハウスキーピングｇｅｎ ｍＲＮＡ、ＧＡＰＤＨのレベルと比較して評価した。図９に示すように、ベムセンチニブはウイルス結合に影響を与えなかった。これは、本剤がＰＳ－ＧＡＳ６－ＡＸＬ結合を遮断するのではなく、ＧＡＳ６を介したＡＸＬキナーゼ活性とカーゴ内部化を阻害することから予想された。ＰＳリポソームはわずかであるが、細胞へのウイルスの結合を有意に減少させた。ＶｅｒｏＥ６細胞やその他のより関連性の高い肺細胞での同様の研究は、ウイルス結合後のウイルスの内部移行を評価するために実施される。ＡＸＬがウイルス粒子の内在化に重要であれば、ベムセンチニブは内在化されるウイルス粒子の数を大幅に減少させることが期待される。
【0238】
ＲＮＡｓｅｑ研究にはＡ５４９－ｈＡＣＥ２細胞とＶｅｒｏＥ６細胞を用いた。ＶｅｒｏＥ６細胞の場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の有無にかかわらず、細胞をベムセンチニブ、ＰＣ又はＰＳリポソームで処理した。Ａ５４９－ｈＡＣＥ２試験では、感染の有無にかかわらず、細胞にベムセンチニブを投与した。感染後２４時間で採取し、ＲＮＡを単離し、定性的及び定量的に分析し、ＲＮＡＳｅｑのために送信された。ＢｅｒＧｅｎＢｉｏの職員が分析を行う。予備的な結果は、ベムセンチニブ治療がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの転写を劇的に減少させたことを示す（図１０）。
異なる細胞型でのＥ２発現を調べた。ＶｅｒｏＥ６細胞と他のいくつかの系統では、ＡＣＥ２表面発現は僅かに限られていた。
異なる細胞型でのＥ２発現を調べた。ＶｅｒｏＥ６細胞と他のいくつかの系統では、ＡＣＥ２表面発現は僅かに限られていた。
【実施例6】
【0239】
ｍＢＭＤＭ（ｈＡＣＥ２陰性）及びｈＡＣＥ２＋ｍＢＭＤＭのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染並びにヒト気道上皮細胞に対するインビトロでのベムセンチニブの効果
ＢＭＤＭとｈＭＤＭ研究
マウスの細胞と細胞株がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の研究において関連性が最小限であることはすぐに明らかになったが、上記のように、ベムセンチニブはこれらの細胞のＭＨＶ感染を阻害した（図３Ａ）。そこで、私はｈＭＤＭが感染をサポートするためにヒトＡＣＥ２の導入が必要であることを発見した。ｈＡＣＥ２ ｅ－ＣＩｕ。
ＨＡＥ研究
嚢胞性線維症センターからヒト気道上皮細胞（ＨＡＥ）を採取した。これらのセルはａｉｏ ｈｉ ｂｎｔｉである。
肺細胞株
肺腫瘍株と不死化ブロンの選択。Ｔｔ ｔ
ＢＭＤＭとｈＭＤＭ研究
マウスの細胞と細胞株がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の研究において関連性が最小限であることはすぐに明らかになったが、上記のように、ベムセンチニブはこれらの細胞のＭＨＶ感染を阻害した（図３Ａ）。そこで、私はｈＭＤＭが感染をサポートするためにヒトＡＣＥ２の導入が必要であることを発見した。ｈＡＣＥ２ ｅ－ＣＩｕ。
ＨＡＥ研究
嚢胞性線維症センターからヒト気道上皮細胞（ＨＡＥ）を採取した。これらのセルはａｉｏ ｈｉ ｂｎｔｉである。
肺細胞株
肺腫瘍株と不死化ブロンの選択。Ｔｔ ｔ
【0240】
【表1】
Ｈｕｈ７
最終的に検討された細胞型は、ヒト肝細胞がん株Ｈｕｈ７であった。呼吸器感染症との関連性は低いが、ＡＸＬとＴＩＭ－１の両方を発現する系統として確立されている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（ＭＯＩ＝０．１）前に、これらのＰＳ受容体の阻害剤を細胞に加え、２４時間後にウイルス量を評価した。ベムセンチニブはウイルス感染を用量依存的に阻害したことから、ＡＸＬシグナル伝達がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に寄与しているという証拠が得られた。これは、ＡＸＬが取り込み受容体として機能するか、ＡＸＬを介したＩ型ＩＦＮ応答の変化によるものである。興味深いことに、ＡＲＤ ５はＰＳ７と人間のＴＩＭ－１の相互作用をブロックするＭＡＢであり、８ ｕ）ｉ’ｓ。
【実施例7】
【0241】
ＡＣＥ２ｒ遮断薬との相乗効果の可能性の評価
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞研究（例：図９）は、ＰＳ／ＰＳ受容体相互作用がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞への侵入に寄与し得ることを示唆した。そのため、ＰＳ受容体阻害薬とＡＣＥ２阻害薬の併用は相乗作用を示す可能性があると考えられた。初期の研究では、市販の抗ＡＣＥ２ポリクローナル抗血清（Ｒ＆Ｄシステム）のＶＳＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク感染阻害能を評価し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染阻害が報告されている高濃度（６μｇ／ｍｌ）の抗血清を用いても、ＶｅｒｏＥ６細胞におけるウイルス感染の有意な阻害は認められないことが判明した（図１５）。当時、それはＡＣＥ２依存性感染を阻害する唯一の既知の試薬であったため、相乗効果の研究は行われなかった。代わりに、上記のようにベムセンチニブの阻害と他のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２進入阻害薬であるカモスタット（及びナファモスタット）又はＥ６４との相関関係を調べる研究に移行した。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞研究（例：図９）は、ＰＳ／ＰＳ受容体相互作用がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞への侵入に寄与し得ることを示唆した。そのため、ＰＳ受容体阻害薬とＡＣＥ２阻害薬の併用は相乗作用を示す可能性があると考えられた。初期の研究では、市販の抗ＡＣＥ２ポリクローナル抗血清（Ｒ＆Ｄシステム）のＶＳＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク感染阻害能を評価し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染阻害が報告されている高濃度（６μｇ／ｍｌ）の抗血清を用いても、ＶｅｒｏＥ６細胞におけるウイルス感染の有意な阻害は認められないことが判明した（図１５）。当時、それはＡＣＥ２依存性感染を阻害する唯一の既知の試薬であったため、相乗効果の研究は行われなかった。代わりに、上記のようにベムセンチニブの阻害と他のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２進入阻害薬であるカモスタット（及びナファモスタット）又はＥ６４との相関関係を調べる研究に移行した。
【実施例8】
【0242】
選択したヒト細胞培養物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する抗ヒトＡＸＬ遮断抗体（チルベスタマブ）の評価
図８Ｃに示すように、チルベスタマブ（ＢＧＢ１４９）はμｎｕＡ．ＮｏＳｉ中のＷＴ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を中程度に阻害することが観察された。
図８Ｃに示すように、チルベスタマブ（ＢＧＢ１４９）はμｎｕＡ．ＮｏＳｉ中のＷＴ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を中程度に阻害することが観察された。
【実施例9】
【0243】
ＭＨＶ感染マウスに対するベムセンチニブ投与の評価
Ｉｎｉ Ｂｅｍ Ｔｗｅｅｎ ８０）を－１日目から雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝５）に１日２回強制経口投与した。２番目の群はベヒクルを受け取り、３番目の群は強制飼養されなかった。ＭＨＶ（Ａ５ｄｍｏｚｒウイルスによる感染５日目の個々の穴の細胞死。図１７Ａに示すように、５００ｉｕに感染したマウスの肝臓のウイルス力価は、すべての処理でごくわずかであった。５０，０００を投与されたマウスでは、５００ｉｕの添加は区別できなかった（図１７Ｂ）。ウイルス負荷は５０，０００ｉｕ ｉｕｒＣの方が高かった）。
５００ ｉｕのＬｉｖｆｕ Ｉｒｅｔｅｄ）である。ＭＨＣクラスＩＩ発現を制御する５０，０００ｉｕ ｓｉｃＩＦαβｒ転写因子の脾臓ＲＮＡ。これらのデータは、ベムセンチニブがＩ型インターフェロン反応を増強し、それによってｅｎｈ（。
Ｉｎｉ Ｂｅｍ Ｔｗｅｅｎ ８０）を－１日目から雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝５）に１日２回強制経口投与した。２番目の群はベヒクルを受け取り、３番目の群は強制飼養されなかった。ＭＨＶ（Ａ５ｄｍｏｚｒウイルスによる感染５日目の個々の穴の細胞死。図１７Ａに示すように、５００ｉｕに感染したマウスの肝臓のウイルス力価は、すべての処理でごくわずかであった。５０，０００を投与されたマウスでは、５００ｉｕの添加は区別できなかった（図１７Ｂ）。ウイルス負荷は５０，０００ｉｕ ｉｕｒＣの方が高かった）。
５００ ｉｕのＬｉｖｆｕ Ｉｒｅｔｅｄ）である。ＭＨＣクラスＩＩ発現を制御する５０，０００ｉｕ ｓｉｃＩＦαβｒ転写因子の脾臓ＲＮＡ。これらのデータは、ベムセンチニブがＩ型インターフェロン反応を増強し、それによってｅｎｈ（。
【0244】
細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入におけるＡｘｌの役割のモデル
このデータは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２エントリにおけるＡＸＬの役割のモデルを示す。理論に縛られることなく、ＡＣＥ２とＴＭＰＲＳＳ２は一部の肺上皮細胞の表面に存在し、その細胞上でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は細胞膜（図２２；右手側）との融合によって細胞内に侵入している可能性が高い。ＴＭＰＲＳＳ２を発現しない細胞では、ウイルス／細胞膜融合に必要な融合準備の確認を形成するために、ＡＣＥ２に結合したウイルスをスパイクタンパク質プロセシングのために後期エンドソームにエンドサイトーシスする必要がある。しかし、一部の許容細胞は表面にＡＣＥ２を発現せず、細胞内に豊富に発現することが観察された。このような条件下では、ＡＣＥ２はエンドソーム区画に存在している可能性があるが、ウイルスがその区画に到達してタンパク質分解処理を受け、ＡＣＥ２と相互作用する必要がある。ＰＳ受容体は、ウイルスがエンドソーム区画（図２２左側）に到達する経路として機能することが提案されている。ＰＳ受容体であるＴＩＭ－１、ＴＩＭ－４、ＡＸＬは一部の細胞でウイルス感染を増強することが示されている。具体的には、ＡＸＬはこれまでに調査された肺上皮細胞株の多くに豊富に発現しており、ＡＸＬが一部の肺上皮集団への代替侵入経路として機能することが提案されている。さらに、ＡＸＬのウイルス関与はＩ型ＩＦＮ反応を抑制する可能性がある。これはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を促進する第２の独立したメカニズムである可能性が高い。
このデータは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２エントリにおけるＡＸＬの役割のモデルを示す。理論に縛られることなく、ＡＣＥ２とＴＭＰＲＳＳ２は一部の肺上皮細胞の表面に存在し、その細胞上でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は細胞膜（図２２；右手側）との融合によって細胞内に侵入している可能性が高い。ＴＭＰＲＳＳ２を発現しない細胞では、ウイルス／細胞膜融合に必要な融合準備の確認を形成するために、ＡＣＥ２に結合したウイルスをスパイクタンパク質プロセシングのために後期エンドソームにエンドサイトーシスする必要がある。しかし、一部の許容細胞は表面にＡＣＥ２を発現せず、細胞内に豊富に発現することが観察された。このような条件下では、ＡＣＥ２はエンドソーム区画に存在している可能性があるが、ウイルスがその区画に到達してタンパク質分解処理を受け、ＡＣＥ２と相互作用する必要がある。ＰＳ受容体は、ウイルスがエンドソーム区画（図２２左側）に到達する経路として機能することが提案されている。ＰＳ受容体であるＴＩＭ－１、ＴＩＭ－４、ＡＸＬは一部の細胞でウイルス感染を増強することが示されている。具体的には、ＡＸＬはこれまでに調査された肺上皮細胞株の多くに豊富に発現しており、ＡＸＬが一部の肺上皮集団への代替侵入経路として機能することが提案されている。さらに、ＡＸＬのウイルス関与はＩ型ＩＦＮ反応を抑制する可能性がある。これはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を促進する第２の独立したメカニズムである可能性が高い。
【実施例10】
【0245】
インドと南アフリカ（ＢＧＢＣ０２０）及び英国（ＡＣＣＯＲＤ－２）での第２相臨床試験－中間結果
【0246】
【0247】
【表3】
ＷＨＯ ＣＯＶＩＤ－１９の９段階の順序尺度に基づき、ベムセンチニブを投与した患者のスコアが３、４、５（南アフリカ群）と４、５（インド群）の患者を対象とした組み入れ－図２３参照。
包含基準：
１）成人ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染確認
２）ＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状及び／又は徴候があり、治療が必要である
３）９段階の順序尺度でグレード３から５のスコア（インドでは４又は５）
４）研究中及び研究後に避妊及び授乳の要件を遵守することに同意する
除外基準：
１）以前のより重篤な疾患からの回復（グレード６又は７）
２）カプセルを飲み込めない
３）４７０ ｍｓｅｃ以上のＱＴｃＦ
４）未修正低Ｋ＋
５）トランスアミナーゼ＞５ｘ ＵＬＮ
６）ステージ４腎不全
７）他の実験的ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２療法を受ける
８）既知の結核、ＨＩＶ、肝炎
評価項目（全試験）
主要エンドポイント：
（ａ）ＷＨＯ ９段階評価で２点以上の臨床的改善（無作為化による）、及び
（ｂ）病院からの生きた退院
の最も早い時刻。
主要な二次エンドポイント：
（１）２、８、１５、２２、２９日目に、順序尺度で１、２、３ポイント悪化していない患者の比率；
（２）酸素使用期間（日）と無酸素日数；
（３）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を評価する場合）ｖｒａｌ ｌｏａｄ
ａ．第１、３、５、８、１１、１５日目及び（任意）第２９日目の入院中の口腔咽頭／鼻腔スワブ中のＳＡＲＳＣｏＶ ２のｑＰＣＲ測定
その他の二次エンドポイント：
人工呼吸器を用いていない日数、及び何らかの形での新たな換気の発生率と期間を評価するため
臓器補助（例、呼吸補助、腎補助、心臓補助を含む）の期間を評価するため
応答率を評価するには（応答者の定義については主要評価項目を参照）
退院までの時間を評価するには
全死亡率を評価するには
吸入酸素濃度の比率に対する酸素飽和度の比（ＳｐＯ ２／ＦｉＯ ２）の変化
集中治療室（ＩＣＵ）と入院期間の評価
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅａｒｌｙ Ｗａｒｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅ ２（ＮＥＷＳ ２）を評価するには
悪化や死亡を考慮して改善を評価する
探索エンドポイント：
ウイルス量：投与１、３、５、８、１１、１５、２９日目の血中（投与１日目）及び唾液中（入院中）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の定量ＰＣＲ
ウイルスゲノミクス及び血清抗体産生に関するトランスレーショナルリサーチのための検体採取
中間結果
主な調査結果の概要：
（１）生存率の改善
ａ．ＢＧＢＣ０２０試験とＡＣＣＯＲＤ－２試験の両方で、ベムセンチニブ群の方がＳｏＣ群よりＣＯＶＩＤ－１９関連の死亡が少なかった（３対１０）
ｂ．下記「生存・安全性データ」参照
（２）ＷＨＯ ＯＣＳ改善又は排出までの時間短縮（申請日時点で入手可能なＢＧＢＣ ０２０のデータのみ）
ａ．特にベースラインのＣＲＰが高い群（Ｃ反応性タンパク質；高濃度はより重度の感染症を示す）ではベムセンチニブ群が支持される
ｂ．図２５、２６参照
（３）ＮＥＷＳ２による臨床的重症度の軽減（申請日時点で入手可能なＢＧＢＣ０２０のデータのみ）
ａ．ＮＥＷＳ２の正規化は１週以内のベムセンチニブ群を支持
ｂ．図２７を参照
（４）ウイルスクリアランスの向上（申請日時点で入手可能なＢＧＢＣ０２０のデータのみ）
ａ．ベムセンチニブ群のウイルスクリアランス率が高い（１１日目で１００％、ＳｏＣで５７％）
ｂ．下記「唾液中ウイルス量の評価」参照
生存・安全性データ
【0248】
【表4】
１、３、５、８、１１、１５、２９日目の血中（１日目）及び唾液中（入院中）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の定性・定量ＰＣＲ法
口腔咽頭／鼻腔ぬぐい液、血液、唾液によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性及び陰性の患者数及び比率は、ＰＣＲ検査結果のみを対象としたＩｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔに基づき、治療群及び受診者から提供される。
方法と材料
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ ＰＣＲ用唾液（定性・定量）
採取、加工、出荷：患者は唾液試料採取の前に３０分間飲食しないように指示された。指示に従い、患者には唾液を飲み込まないように指示し、唾液が口の中に集まってきたら、代わりに１０ｍＬのＰｌａｉｎ Ｃａｐ Ｓａｒｓｔｅｄｔチューブに５ｍＬが採取されるまで吐き出すように指示した（試料採取には最低３ｍＬが必要）。
試料を採取したら、提供されたＲＮＡｌａｔｅｒ溶液を提供されたバイアルから採取チューブに加え、試料を凍結する前にチューブをはじくことによって混合し、英国エディンバラのＱ ２ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓに輸送した。
分析方法
ＴａｑＰａｔｈ Ｖａｌｅｎｃｉａコンボキットは、米国ＦＤＡの緊急使用許可（ＥＵＡ）１の承認を受けており、Ｑ ２ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＲＴＰとＣＯＶＩＤ－１９の研究所で検証されている。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量定量法は、ラボで開発されたテストで、ＴａｑＰａｔｈＴＭ ＣＯＶＩＤ－１９コンボキットのコンポーネントと較正標準を用いて、Ｃｑ（定量サイクル）値をウイルスのゲノムコピー数に変換する較正曲線を生成し、鼻咽頭ぬぐい液及び血漿試料中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量を定量する。
簡単に説明すると、ＭａｇＭＡＸＴＭウイルス／病原体核酸分離キットを用いて、自動化されたプロセスを介してこれらの検体から核酸を抽出し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によって逆転写及び増幅する。ＲＴ－ＰＣＲでは、プローブはＯＲＦ １ ａｂ、Ｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ、及びＳ Ｐｒｏｔｅｉｎ遺伝子の３つの固有の順方向プライマーと逆方向プライマーの間に位置する３つの特定のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２標的配列にアニールする。ＰＣＲサイクルの延長期には、Ｔａｑポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性によってプローブが分解され、レポーター色素がクエンチャー色素から分離して蛍光シグナルが発生する。サイクルごとに、追加のレポーター色素分子がそれぞれのプローブから切断され、蛍光強度が増加する。蛍光強度は、リアルタイムＰＣＲ装置によって各ＰＣＲサイクルで監視される。
データは、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアバージョン２．４．１を用いて分析され、５億（５Ｅ８）コピー／ｍＬから５００（５Ｅ２）コピー／ｍＬまでの範囲の７つの標準から生成された検量線を用いて、試料のウイルスゲノムコピー／ｍＬに変換される。
ウイルスコピー数は、Ｎプロテイン遺伝子のみのＣｑデータを用いて決定される。
【0249】
結果
唾液中ウイルス量分析の中間結果は図２９に示されており、各時点で分析に利用可能な試料がある患者のうち、唾液中のウイルス量が定量限界の５００コピー／ｍＬを下回っている患者の比率をプロットしている。パネル「抗ウイルス薬なし」では、ＣＯＶＩＤ－１９の入院治療の過程で他の抗ウイルス薬を用いなかった患者について、標準治療［ＳｏＣ＋ＢＥＭ］に加えて標準治療のみ［ＳｏＣ］とベムセンチニブの結果が表示される。パネル「抗ウイルス薬」には、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のためにレムデシビルかファビピラビルのいずれかの抗ウイルス薬を投与された患者群における同様のデータが表示される。
唾液中ウイルス量分析の中間結果は図２９に示されており、各時点で分析に利用可能な試料がある患者のうち、唾液中のウイルス量が定量限界の５００コピー／ｍＬを下回っている患者の比率をプロットしている。パネル「抗ウイルス薬なし」では、ＣＯＶＩＤ－１９の入院治療の過程で他の抗ウイルス薬を用いなかった患者について、標準治療［ＳｏＣ＋ＢＥＭ］に加えて標準治療のみ［ＳｏＣ］とベムセンチニブの結果が表示される。パネル「抗ウイルス薬」には、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のためにレムデシビルかファビピラビルのいずれかの抗ウイルス薬を投与された患者群における同様のデータが表示される。
【0250】
標準治療のみでのウイルス学的反応
ベースライン時に抗ウイルス薬を投与されなかったＳｏＣ患者（ｎ＝２２）の結果は、図２９のパネル「抗ウイルス薬なし」に表示される。ここでの変化値は、支持療法で治療された患者におけるウイルスクリアランスの自然経過を表すが、特定の抗ウイルス効果がある薬剤はない。これらのデータは、１日目では２０％強の患者が唾液中のウイルス量が５００コピー／ｍｌ未満であり、８日目では４０％弱、１１日目、８０％日目、１５日目では６０％、２９日目では約９０％であることを示す。この後の時点で検出可能なウイルスは、必ずしも感染性がある生存可能なウイルス粒子を示すとは限らないことに注意する必要がある；感染能力には、これらの臨床研究に必要な規模では容易に利用できないプラークアッセイ法が必要である。
このウイルスクリアランスのパターンは、完全にウイルスを排除する自然免疫系によるものと考えることができ、薬理学的（免疫調節薬と酸素）の支援と、酸素投与や看護等の非薬理学的支援がある。
ベースライン時に抗ウイルス薬を投与されなかったＳｏＣ患者（ｎ＝２２）の結果は、図２９のパネル「抗ウイルス薬なし」に表示される。ここでの変化値は、支持療法で治療された患者におけるウイルスクリアランスの自然経過を表すが、特定の抗ウイルス効果がある薬剤はない。これらのデータは、１日目では２０％強の患者が唾液中のウイルス量が５００コピー／ｍｌ未満であり、８日目では４０％弱、１１日目、８０％日目、１５日目では６０％、２９日目では約９０％であることを示す。この後の時点で検出可能なウイルスは、必ずしも感染性がある生存可能なウイルス粒子を示すとは限らないことに注意する必要がある；感染能力には、これらの臨床研究に必要な規模では容易に利用できないプラークアッセイ法が必要である。
このウイルスクリアランスのパターンは、完全にウイルスを排除する自然免疫系によるものと考えることができ、薬理学的（免疫調節薬と酸素）の支援と、酸素投与や看護等の非薬理学的支援がある。
【0251】
抗ウイルス薬を含む標準治療におけるウイルス反応
これらの結果は、図２９のパネル「抗ウイルス薬」に表示される。その比率は１日目で２０％強、８日目と１１日目で約５５％、１５日目でＬＬＯＱを９０％下回っていた。
抗ウイルス薬の有無にかかわらず、ベムセンチニブ群のウイルス反応
ベムセンチニブの結果は、凡例に示すように図２９の各パネルに表示される。
別の抗ウイルス薬が存在しない場合、８日目にベムセンチニブ治療患者の約（１２人中８人）対３７．５％（８人中３人）のＳｏＣ、及び１１，１００日目にベムセンチニブ治療患者の約６６％（３人中３人）対６０％（５人中３人）のＳｏＣ患者の唾液中ウイルス量がＬＬＯＱを下回った。
別の抗ウイルス薬が存在する場合、８日目にベムセンチニブ治療を受けた患者の約８２％（１１人中９人）対ＳｏＣ ５４％（１３人中７人）、及びベムセンチニブ治療を受けた患者の１１，１００％（９人中９人）対ＳｏＣ ５６％（９人中５人）で唾液中ウイルス量がＬＬＯＱを下回っていた。
これらの結果は、図２９のパネル「抗ウイルス薬」に表示される。その比率は１日目で２０％強、８日目と１１日目で約５５％、１５日目でＬＬＯＱを９０％下回っていた。
抗ウイルス薬の有無にかかわらず、ベムセンチニブ群のウイルス反応
ベムセンチニブの結果は、凡例に示すように図２９の各パネルに表示される。
別の抗ウイルス薬が存在しない場合、８日目にベムセンチニブ治療患者の約（１２人中８人）対３７．５％（８人中３人）のＳｏＣ、及び１１，１００日目にベムセンチニブ治療患者の約６６％（３人中３人）対６０％（５人中３人）のＳｏＣ患者の唾液中ウイルス量がＬＬＯＱを下回った。
別の抗ウイルス薬が存在する場合、８日目にベムセンチニブ治療を受けた患者の約８２％（１１人中９人）対ＳｏＣ ５４％（１３人中７人）、及びベムセンチニブ治療を受けた患者の１１，１００％（９人中９人）対ＳｏＣ ５６％（９人中５人）で唾液中ウイルス量がＬＬＯＱを下回っていた。
【0252】
まとめ
総合すると、これらの結果は、ベムセンチニブを含む治療に関連する抑制的なウイルス効果を支持するものであり、これは、より早い時点で唾液中に検出不能なウイルスを有する患者の比率が増加することによって示されており、自然免疫クリアランスの効果及び併用する抗ウイルス薬物療法の使用とは重ね合わせて独立している。
総合すると、これらの結果は、ベムセンチニブを含む治療に関連する抑制的なウイルス効果を支持するものであり、これは、より早い時点で唾液中に検出不能なウイルスを有する患者の比率が増加することによって示されており、自然免疫クリアランスの効果及び併用する抗ウイルス薬物療法の使用とは重ね合わせて独立している。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【配列表】
【国際調査報告】