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▶ チャン ザッカーバーグ バイオハブ， インコーポレイテッドの特許一覧 ▶ ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-25
(54)【発明の名称】機械学習モデルを用いた局所的祖先推論
(51)【国際特許分類】
G16B 20/40 20190101AFI20230518BHJP
【ＦＩ】
G16B20/40
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022562687
(86)(22)【出願日】2021-04-15
(85)【翻訳文提出日】2022-12-14
(86)【国際出願番号】 US2021027478
(87)【国際公開番号】W WO2021211840
(87)【国際公開日】2021-10-21
(31)【優先権主張番号】63/010,467
(32)【優先日】2020-04-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＪＡＶＡ
２．ＳＷＩＦＴ
３．ＰＹＴＨＯＮ
４．ＥＴＨＥＲＮＥＴ
(71)【出願人】
【識別番号】520091661
【氏名又は名称】チャン ザッカーバーグ バイオハブ， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】503115205
【氏名又は名称】ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100135703
【弁理士】
【氏名又は名称】岡部 英隆
(72)【発明者】
【氏名】モントセラト，ダニエル マス
(72)【発明者】
【氏名】イオアニディス，アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】クマール，アルビンド
(72)【発明者】
【氏名】ブスタマンテ，カルロス
(72)【発明者】
【氏名】ラストーギ，リチャ
(72)【発明者】
【氏名】ヒルマルソン，ヘルギ
(57)【要約】
コンピュータ実装方法は、訓練された機械学習モデルを記憶することであって、機械学習モデルは、予測器サブモデル及び平滑化サブモデルを含み、機械学習モデルは、祖先起源が知られている訓練ゲノム配列のセグメントに基づいて訓練されている、記憶することと、対象の入力ゲノム配列を表すデータを受け取ることであって、入力ゲノム配列は、対象のゲノムの複数の一塩基多型（ＳＮＰ）部位を含む複数のセグメントを包含し、各セグメントは、ＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値の配列を含み、各ＳＮＰ値は、ＳＮＰ部位における変異体を特定する、受け取ることと、予測器サブモデルを使用して、かつデータに基づいて、ＳＮＰ値の各セグメントの初期祖先起源推定値を決定することと、各セグメントの平滑化サブモデルによって、初期祖先起源推定値の全体にわたって平滑化演算を実行して、セグメントの祖先起源の最終予測結果を取得することと、を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象のゲノムの異なる部分についての祖先起源を決定するためのコンピュータ実装方法であって、訓練された機械学習モデルを記憶することであって、前記機械学習モデルは、予測器サブモデル及び平滑化サブモデルを含み、前記機械学習モデルは、祖先起源が知られている訓練ゲノム配列のセグメントに基づいて訓練されている、記憶することと、
前記対象の入力ゲノム配列を表すデータを受け取ることであって、前記入力ゲノム配列は、前記対象の前記ゲノムの複数の一塩基多型（ＳＮＰ）部位を含む複数のセグメントを包含し、各セグメントは、前記ＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値の配列を含み、各ＳＮＰ値は、前記ＳＮＰ部位における変異体を特定する、受け取ることと、
前記予測器サブモデルを使用して、かつ前記データに基づいて、ＳＮＰ値の各セグメントの初期祖先起源推定値を決定することと、
前記複数のセグメントの各セグメントについて、
前記ゲノムにおける前記セグメントの近傍にある近傍セグメントのサブセットを識別することと、
前記平滑化サブモデルに、前記近傍セグメントのサブセットの前記初期祖先起源推定値を入力することと、
前記平滑化サブモデルによって、前記初期祖先起源推定値を使用して、前記セグメント及び前記近傍セグメントのサブセットの全体にわたって平滑化演算を実行して、前記セグメントの前記祖先起源の最終予測結果を取得することと、を含む、コンピュータ実装方法。
【請求項2】
前記予測器サブモデルは、１つ以上の予測器ユニットを含み、各セグメントの前記初期祖先起源推定値を決定することは、前記複数のセグメントのうちの異なるセグメントのＳＮＰ値の配列を前記１つ以上の予測器ユニットに入力して、初期祖先起源推定値を生成することを含み、前記初期祖先起源推定値は、分類出力又は座標出力のうちの１つを含み、
前記分類出力は、前記予測器ユニットへの前記セグメント入力の、複数の候補祖先起源カテゴリの中の祖先起源カテゴリを示し、
前記座標出力は、前記セグメントの祖先起源又は品種を示す座標を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記座標は、物理空間における前記祖先起源のロケールの地理座標を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記座標は、品種座標を含み、異なる品種の対象は、前記異なる品種の前記対象のゲノム配列から生成された異なる品種座標を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記品種座標は、多次元空間において定義され、前記多次元空間は、ＳＮＰ部位の符号化に対する次元削減演算から取得された次元によって定義され、前記予測器サブモデルは、参照対象のゲノム配列を表すベクトルと、前記ベクトルに対して前記次元削減演算を実行することから取得された参照品種座標と、を使用して訓練される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
各セグメントの前記初期祖先起源推定値を決定することは、複数の候補祖先起源の各々について、前記セグメントが前記候補祖先起源に分類される確率を決定することと、
最も高い確率を有する前記候補祖先起源を、前記セグメントの前記祖先起源として選択することと、を含む、請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記予測器サブモデルは、単一の予測器ユニットを含み、各セグメントの前記初期祖先起源推定値を決定することは、前記複数のセグメントのうちの異なるセグメントのＳＮＰ値の配列、及び前記ＳＮＰ値の配列と関連付けられたセグメントインデックスを前記予測器ユニットに入力して、初期祖先起源推定値を生成することを含む、請求項２～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
各予測器ユニットは、ニューラルネットワークモデルを含み、前記ニューラルネットワークモデルは、
複数の入力ノードを含む入力層であって、各入力ノードは、前記予測器ユニットへの前記セグメント入力のＳＮＰ値を受け取り、各入力ノードは、前記入力層の重みで前記ＳＮＰ値をスケーリングする、入力層と、
複数の出力ノードを含む出力層であって、前記出力ノードの各々は、前記スケーリング済みＳＮＰ値の和に基づく入力を受け取り、前記入力に基づいて出力を生成する、出力層と、を含み、
各予測器ユニットからの前記初期祖先起源推定値は、前記予測器ユニットの前記出力ノードの前記出力に基づいて生成される、請求項２～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
各予測器ユニットにおいて、前記出力層の各出力ノードは、前記複数の候補祖先起源のうちの１つに対応し、
各出力ノードの前記出力は、前記セグメントが、対応する候補祖先起源に分類されることを示す、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
各予測器ユニットにおいて、前記出力層の各出力ノードは、祖先起源ロケールの地理座標の成分を出力し、
前記入力ノードによる前記ＳＮＰ値の前記スケーリングは、回帰モデルに基づく、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項11】
各出力ノードは、活性化関数を更に含み、前記出力は、前記活性化関数を前記入力に適用することに基づいて生成される、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
各予測器ユニットにおいて、前記出力ノードの各々は、前記複数の入力ノードの各々からの前記スケーリング済みＳＮＰ値の和を前記入力として受け取る、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
各予測器ユニットにおいて、前記ニューラルネットワークモデルは、複数の中間ノードを含む隠れ層を更に含み、
前記中間ノードの各々は、前記複数の入力ノードの各々から前記スケーリング済みＳＮＰ値の和を受け取り、前記隠れ層の重みで前記和をスケーリングすることに基づいて、中間出力を生成し、
出力ノードの各々は、前記中間ノードの各々からの前記中間出力を入力として受け取る、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
候補祖先起源の各々は、複数の複数のロケールと関連付けられており、前記中間ノードの各々は、前記候補祖先起源の前記複数のロケールのうちの１つのロケールに対応し、
中間ノードの前記中間出力は、前記セグメントが、前記対応するロケールに分類されるかどうかを示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記平滑化サブモデルは、畳み込みニューラルネットワークモデルを含み、前記平滑化演算は、カーネルと、前記畳み込みニューラルネットワークモデルによってスライディングウィンドウに含まれる前記初期祖先起源推定値のサブセットと、の間で畳み込み演算を実行することに基づく、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記スライディングウィンドウに含まれる各初期祖先起源推定値は、前記初期祖先起源が生成される前記セグメントの所定の有用性メトリックを示す重みによってスケーリングされ、前記畳み込み演算は、前記カーネルと前記スケーリング済み初期祖先起源推定値との間で実行される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
セグメントの前記有用性メトリックは、前記セグメントが位置する前記ゲノムの前記部位と関連付けられた予測誤差率に基づいて決定される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記１つ以上の予測器ユニットの各予測器ユニットは、複数の決定木を含み、各決定木は、前記予測器ユニットへの前記セグメント入力のＳＮＰの異なるサブセットを受け取り、前記ＳＮＰのサブセットに基づいて、決定木出力を生成し、
各予測器ユニットからの前記初期祖先起源推定値は、前記複数の決定木の前記決定木出力に基づいて生成される、請求項２～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
各予測器ユニットにおいて、前記決定木出力が組み合わされて、前記初期祖先起源推定値として、回帰モデルに基づいて祖先起源ロケールの地理座標を生成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
各予測器ユニットにおいて、前記決定木出力が組み合わされて、前記複数の候補祖先起源の各々について、前記予測器ユニットへの前記セグメント入力が前記候補祖先起源を有する確率を生成し、前記複数の候補祖先起源の中で最も高い確率と関連付けられている前記候補祖先起源は、前記予測器ユニットの前記初期祖先起源推定値として選択される、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項21】
前記平滑化サブモデルは、複数の決定木を含む、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
異なるセグメントは、重複しない、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記機械学習モデルは、結合された交差エントロピー損失関数に基づく訓練演算で訓練されており、前記結合された交差エントロピー損失関数は、第１の交差エントロピー損失関数と第２の交差エントロピー損失関数との線形結合であり、前記第１の交差エントロピー損失関数は、ＳＮＰの訓練配列のセグメントのグラウンドトゥルース祖先起源を、前記ＳＮＰの訓練配列の前記セグメントの前記予測器サブモデルによって出力された初期祖先起源推定値と比較して、第１の比較結果を生成し、
前記予測器サブモデルの重みは、前記第１の比較結果に基づいて更新され、
前記第２の交差エントロピー損失関数は、前記ＳＮＰの訓練配列の前記セグメントの前記グラウンドトゥルース祖先起源を、前記ＳＮＰの訓練配列の前記セグメントの前記平滑化サブモデルによって出力された最終予測結果と比較して、第２の比較結果を生成し、
前記平滑化サブモデルの重みは、前記第２の比較結果に基づいて更新される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記機械学習モデルは、複数の決定木を含み、前記機械学習モデルは、前記複数の決定木を、ＳＮＰ配列のパターンを祖先起源に関連させる回帰モデルに適合させる勾配木ブースト演算に基づいて訓練されている、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記最終予測結果をアプリケーションに転送して、前記アプリケーションが、前記最終予測結果及び前記ＳＮＰの配列に基づいて、前記対象の疾患のリスクを決定し、かつ前記リスクを出力することを可能にすることを更に含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
コンピュータシステムを制御して、先行請求項のいずれか一項に記載の方法の演算を実行するための複数の命令を記憶しているコンピュータ可読媒体を備える、コンピュータ製品。
【請求項27】
システムであって、請求項２６に記載のコンピュータ製品と、
前記コンピュータ可読媒体上に記憶された命令を実行するための１つ以上のプロセッサと、を備える、システム。
【請求項28】
請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法を実行するための手段を備えるシステム。
【請求項29】
請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法を実行するように構成されたシステム。
【請求項30】
請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法のステップをそれぞれ実行するモジュールを備えるシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、国立衛生研究所によって付与された助成番号ＨＧ００９０８０の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【関連出願】
【0002】
本特許出願は、「ＬＯＣＡＬ－ＡＮＣＥＳＴＲＹ ＩＮＦＥＲＥＮＣＥ ＷＩＴＨ ＭＡＣＨＩＮＥ ＬＥＡＲＮＩＮＧ ＭＯＤＥＬ」と題された、２０２０年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／０１０，４６７号の優先権を主張し、これは、譲受人らに譲渡され、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）配列中のほとんどの部位は、個体間で変動しないが、約２パーセント（５００万の位置）変動する。これらは、一塩基多型（ＳＮＰ）と称される。異なる大陸及び異なる亜大陸地域に由来する現代のヒト集団は、それらのゲノム中のＤＮＡ配列中の各部位におけるＳＮＰ変異体の頻度に識別可能な差異を呈する。ＤＮＡは、各世代において、（２つの親ＤＮＡ配列間の）祖先における希少でランダムなスワップのみを有するインタクトな配列として遺伝されるため、祖先ＳＮＰは、連続したＳＮＰ変異体のパターンに基づく強力な祖先推論を可能にする、連続したセグメントを形成する。
【0004】
局所的祖先推論は、個体のゲノムに沿った様々な部位で観察された変動のパターンを使用して、個体のＤＮＡの祖先起源を推定する。ｍｉｌｌｉＭｏｒｇａｎ分解能で個体のＤＮＡの各セグメントの祖先を正確に推測する能力は、共通の祖先を有する集団が複雑な身体的及び医学的特徴を共有するため、病気の素因を含む複雑な形質についての遺伝学及び環境の役割を解離するために重要である。例えば、米国に住むプエルトリコ人は、最も高い喘息の死亡率を有し、メキシコ人は、最も低い。生物医学的形質（身長、血圧、コレステロールレベル、及び特定の疾病の素質のような）についての集団内の遺伝的関連性を明らかにすることは、治療の発展に情報を提供し、多遺伝子リスクスコアとして知られる疾患リスクの予測因子の構築を可能にすることができる。しかしながら、近傍の遺伝子変異体間の相関は、祖先依存性であるため、個体のゲノムにこれらのリスクスコアを適用することは、ゲノムに沿った各部位における個体の祖先に関する知識を必要とする。混合された現代のコスモポリタン集団の多様性の増加に伴い、ゲノムに沿ったそのような祖先固有の分析は、ますます複雑かつ重要な計算上の問題になりつつある。
【0005】
したがって、新しい技術により、ＤＮＡ配列における遺伝子変異体（例えば、ＳＮＰ）のセグメントの祖先起源を推定することが望ましい。
【発明の概要】
【0006】
本開示の実施形態は、機械学習モデルを使用して、ＤＮＡ配列における遺伝子変異体（例えば、ＳＮＰ）のセグメントの祖先起源を推定するための方法、システム、及び装置を提供する。機械学習モデルは、例えば、対象のゲノム配列を提供するゲノム配列決定演算、ＤＮＡのセグメントを包有するＤＮＡマイクロアレイなどから取得された、一倍体又は二倍体ＤＮＡ配列を表すデータを処理することができる。機械学習モデルは、ｍｉｌｌｉＭｏｒｇａｎ分解能などの高分解能で、ゲノムのＳＮＰのセグメント（例えば、参照ゲノムの異なる領域にマッピングされる）の祖先起源の予測を生成することができる。
【0007】
いくつかの実施形態によれば、機械学習モデルは、ＳＮＰのセグメントの初期祖先起源推定値を生成する予測器サブモデルと、初期推定値の全体にわたって平滑化演算を実行する平滑化サブモデルと、を含む。平滑化サブモデルは、平滑化演算を実行して、初期祖先起源推定値の不連続部を除去又は低減することができる。いくつかの実施例では、予測器サブモデルを、分類演算に基づいて、ＳＮＰのセグメントを候補祖先起源カテゴリセット（例えば、東アジア、南アジア、中東、アフリカ、ヨーロッパ、ポリネシア、オセアニアなど）のうちの１つに分類するための分類器として構成することができる。いくつかの実施例では、予測器サブモデルを、回帰演算に基づいて、ＳＮＰのセグメントの祖先起源ロケールの地理座標（緯度及び経度など）を推定するための回帰器として構成することができる。祖先起源ロケールの地理座標は、有限の候補祖先起源カテゴリセットよりもはるかに高い分解能で、かつ絶えず変動する地理的場所セットを指摘することができる。例えば、地理座標は、特定の国（例えば、英国）内の任意の場所（例えば、オックスフォード）を指すことができるのに対して、祖先起源カテゴリは、典型的には、大陸（例えば、アフリカ）又は亜大陸（例えば、北アフリカ）又は国（例えば、日本）の有限の場所セットのみを指すことができる。更に、いくつかの場合では、回帰器は、密接に関連する集団にまで祖先推定値を提供する可能性があり、このことは、いくつかの祖先が他の祖先よりもはるかに大きく関連していても、各祖先誤分類を同等に扱う分類器に問題を提示し得る。いくつかの実施例では、機械学習モデルを訓練して、次元削減から取得された次元を有する多次元空間の祖先起源／品種を表す座標を生成することができる。
【0008】
予測器サブモデル及び平滑化サブモデルは、ニューラルネットワークモデル、勾配ブーストモデルなどのような、様々なトポロジを含むことができる。一実施例では、予測器サブモデルは、入力ＤＮＡ配列のＳＮＰのセグメントを処理してセグメントの初期祖先起源推定値を生成するように各々が割り当てられた、１つ以上の全結合ニューラルネットワークを含むことができる。初期祖先起源推定値は、例えば、特定の祖先起源カテゴリに属するＳＮＰのセグメントの確率、祖先起源ロケールの地理座標の推定値などを含み得る。平滑化サブモデルは、平滑化演算の一部として、カーネルを近傍初期祖先起源推定値セットと畳み込んで、最終予測としての初期推定値の平滑化バージョンを生成するための、畳み込みニューラルネットワークを含むことができる。いくつかの実施例では、予測器サブモデルは、ＳＮＰセグメントを処理するための、異なるＳＮＰ部位セットについて訓練された異なる重みセットを各ネットワークが有する、複数の全結合ニューラルネットワークを含むことができる。いくつかの実施例では、予測器サブモデルは、異なるＳＮＰセグメントを処理するための単一の重みセットを有する単一の全結合ニューラルネットワークを含むことができる。単一の全結合ニューラルネットワークはまた、各ＳＮＰセグメントと関連付けられたセグメントインデックスを受け入れ、これにより、ニューラルネットワークは、同じ重みセットを使用して異なるＳＮＰセグメントを異なるように処理することが可能になる。
【0009】
別の実施例では、予測器サブモデル及び平滑化サブモデルは、複数の決定木モデルを含むことができる。予測器サブモデルの決定木モデルは、ＳＮＰのセグメントの決定出力を生成することができる。決定木モデルの出力を組み合わせて、初期祖先起源推定値を生成することができる。平滑化サブモデルの決定木は、初期祖先起源推定値のサブセットに基づいて、決定出力を生成することができ、決定出力を組み合わせて、最終予測としての初期推定値の平滑化バージョンを提供することができる。いくつかの実施例では、予測器サブモデルは、複数の決定木モデルを含むことができ、各決定木モデルは、ＳＮＰセグメントを処理するための、異なるＳＮＰ部位セットについて訓練された異なる木パラメータセット（例えば、異なるトポロジ、異なる決定基準など）を有する。いくつかの実施例では、予測器サブモデルは、異なるＳＮＰセグメントを処理するための単一の木パラメータセット（例えば、単一のトポロジ、単一の決定基準セットなど）を有する単一の決定木モデルを含むことができる。単一の決定木モデルはまた、各ＳＮＰセグメントと関連付けられたセグメントインデックスを受け入れ、これにより、単一の決定木モデルは、同じ木パラメータセットを使用して異なるＳＮＰセグメントを異なるように処理することが可能になる。
【0010】
機械学習モデルを、様々な技術を使用して訓練することができる。例えば、機械学習モデルがニューラルネットワークモデルを含む場合、機械学習モデルを、機械学習モデルによって出力された祖先起源の予測と、訓練ＳＮＰ配列のセグメントの真の祖先起源と、を比較する損失関数を最小化することに基づいて訓練することができる。損失関数から損失勾配を生成することができ、損失勾配を使用して、予測器サブモデルの全結合ニューラルネットワークの重み、及び平滑化サブモデルの畳み込みニューラルネットワークのカーネルを更新することができる。機械学習モデルが決定木を含む場合、予測器サブモデル及び平滑化サブモデルの決定木を、勾配ブースト演算に基づいて別個に訓練することができ、勾配ブースト演算は、先行する決定木の決定を、訓練ＳＮＰ配列のセグメントの祖先起源ロケールの既知の祖先起源カテゴリ及び／又は既知の地理座標をより良く適合させるように調整した結果に基づいて、新しい決定木を順次追加する。
【0011】
機械学習モデルを、アフリカ、東アジア、及びヨーロッパ、並びにより小さい地理的領域の様々なロケールからの個体を含む、既知の祖先起源の集団の完全なゲノムデータから導出された訓練データに基づいて訓練することができる。これらの個体の完全なゲノム配列から、これらの個体のシミュレートされた混合子孫のシミュレートされたゲノム配列を、一連の世代にわたる順シミュレーション（例えば、ライトフィッシャー）に基づいて生成することができる。これらの個体のシミュレートされた混合子孫（例えば、多数の世代にわたって）のゲノム配列、及びシミュレートされたゲノム配列のＳＮＰセグメントの既知の祖先起源を含む訓練データセットを使用して、機械学習モデルを訓練及び検証することができる。この訓練により、機械学習モデルは、異なるＤＮＡ部位にマッピングされたＳＮＰ変異体のパターンとそれらの祖先起源との関係から学習して、局所的祖先推論を実行することが可能になる。予測器モデルが単一のニューラルネットワークモデル又は単一の決定木モデルを含む場合、モデルを、セグメントインデックスを含む入力に基づいて訓練して、単一のモデルが異なるＳＮＰ部位を考慮するように重みを調整することを可能にすることができる。
【0012】
開示された実施形態を用いると、機械学習モデルを訓練して、高分解能でＳＮＰの配列の祖先固有のパターンを識別することができる（例えば、ｍｉｌｌｉＭｏｒｇａｎ分解能でのＳＮＰのセグメントについて）。これらの個体の多くのシミュレートされた混合子孫のゲノム配列を含む訓練データで機械学習モデルを訓練することによって、機械学習モデルは、異なる混合履歴を有する集団及び個体に対して堅牢化し得る。機械学習モデルの堅牢性は、モデルを回帰演算に基づいてＳＮＰのセグメントの祖先起源ロケールの地理座標を推定するための回帰器として訓練する場合に改善することができ、これにより、密接に関連する集団にまで有用な祖先推定値を提供することができる。機械学習モデルの堅牢性を、平滑化サブモデルによって更に改善することができ、平滑化サブモデルは、初期祖先起源推定値の不連続部を除去するだけでなく、これを、不連続部を除去するための訓練データによって訓練することもできる。
【0013】
加えて、機械学習モデルは、局所的祖先推論を実行するためのポータブルかつ公的にアクセス可能なメカニズムを提供する。具体的には、機械学習モデルを訓練するために使用される訓練データは、プライバシー制限によって保護されるか、又は別様に大衆にとってアクセス可能でない独自のヒトゲノム配列データを包有するデータセットを含むが、機械学習モデルの訓練されたパラメータ（例えば、ニューラルネットワークの重み、決定木の決定シーケンス及び閾値など）は、個体を識別せず、これを公的に利用可能にすることができる。結果として、機械学習モデルを、対象の疾患のリスクを予測すること、対象の遺伝子構成と対象の特定の生物学的特性との間の関連性を決定すること、対象の治療を決定することなどのような、様々な生物医学的用途をサポートするために局所的祖先推論を実行するために公的に利用可能にすることができる。
【0014】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される方法と関連付けられたシステム及びコンピュータ可読媒体を対象とする。
【0015】
以下の詳細な説明及び添付の図面を参照して、本開示の実施形態の性質及び利点のより良好な理解を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1A】ゲノムにおける一塩基多型（ＳＮＰ）及びＳＮＰの祖先起源の実施例を例示するものである。
【図1B】ゲノムにおける一塩基多型（ＳＮＰ）及びＳＮＰの祖先起源の実施例を例示するものである。
【図2A】いくつかの実施形態による、局所的祖先推論を実行するための機械学習モデルの実施例を例示するものである。
【図2B】いくつかの実施形態による、局所的祖先推論を実行するための機械学習モデルの実施例を例示するものである。
【図2C】いくつかの実施形態による、局所的祖先推論を実行するための機械学習モデルの実施例を例示するものである。
【図2D】いくつかの実施形態による、局所的祖先推論を実行するための機械学習モデルの実施例を例示するものである。
【図2E】いくつかの実施形態による、局所的祖先推論を実行するための機械学習モデルの実施例を例示するものである。
【図5A】訓練演算の実施例を例示するものである。
【図5B】訓練演算の実施例を例示するものである。
【図8】いくつかの実施形態による、局所的祖先推論を実行する例示的な方法を例示するものである。
【図9】本開示の実施形態が実装され得るコンピュータシステムを例示するものである。
【発明を実施するための形態】
【0017】
局所的祖先推論は、個体のＤＮＡに沿った様々な部位で観察される遺伝子変動のパターンを使用して、個体のＤＮＡの各セグメントの祖先起源を推定する。ＤＮＡは、各世代において、（２つの親ＤＮＡ配列間の）祖先における希少でランダムなスワップのみを有するインタクトな配列として遺伝されるため、祖先ＳＮＰは、連続したＳＮＰ変異体のパターンに基づく強力な祖先推論を可能にする、連続したセグメントを形成する。
【0018】
本開示の実施形態は、訓練された機械学習モデルを使用して、ＤＮＡ配列における遺伝子変異体（例えば、ＳＮＰ）のセグメントの祖先起源を推定するための方法、システム、及び装置を提供する。推定は、ｍｉｌｌｉＭｏｒｇａｎ分解能でなどのような高分解能にあり得る。一実施例では、コンピュータ実装方法は、対象（例えば、人）の入力ゲノム配列を表すデータを受け取ることを含む。入力ゲノム配列は、対象のゲノムの複数の一塩基多型（ＳＮＰ）部位を各々が含む複数のセグメントを包含し得る。各セグメントを、データにおいて、各ＳＮＰ値がＳＮＰ部位における変異体を特定する、ＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値の配列によって表し得る。データを、一倍体又は二倍体ＤＮＡ配列から取得することができる。データを、例えば、対象のゲノム配列を提供するゲノム配列決定演算、ＤＮＡのセグメントを含有するＤＮＡマイクロアレイなどから取得することができる。データのハプロタイプ情報を、例えば、異なる変異体の異なる値を含むように符号化することができる。第１の値は、対象がＳＮＰ部位に一般的な変異体を有すること（例えば、－１の値）を表すことができる。第２の値は、対象がＳＮＰ部位に少数の変異体を有すること（例えば、＋１の値）を表すことができる。第３の値（例えば、０の値）は、ゲノム情報がＳＮＰ部位において欠落していることを表すことができる。いくつかの実施例では、２ビット値を使用して、一般的な変異体（例えば、［０，１］）、少数の変異体（例えば、［１，０］）、及び欠落している変異体（例えば、［０，０］）を表すことができる。
【0019】
方法は、訓練された機械学習モデルを記憶することを更に含み、機械学習モデルは、予測器サブモデル及び平滑化サブモデルを含む。機械学習モデルを、訓練ゲノム配列と訓練ゲノム配列の既知の祖先起源とに基づいて訓練することができる。予測器サブモデルを使用して、かつデータに基づいて、ＳＮＰ値の各セグメントの初期祖先起源推定値を決定することができる。更に、複数のセグメントの各セグメントについて、対象のゲノムのセグメントの近傍にある近傍セグメントのサブセット。近傍セグメントのサブセットの初期祖先起源推定値を平滑化サブモデルに入力して、セグメントと近傍セグメントのサブセットとの全体にわたって平滑化演算を実行することができる。平滑化演算の結果として、複数のセグメントの各セグメントの祖先起源の最終予測結果を決定することができる。次いで、対象のゲノムの異なる部分の祖先起源を、各セグメントについて取得された最終予測結果に基づいて決定することができる。対象のゲノムの異なる部分について決定された祖先起源を、特定の疾患を有する対象のリスクを予測すること、対象の遺伝子構成と対象の特定の生物学的形質との間の関連性を決定すること、対象の治療を決定することなどのような、他の演算を実行するための様々なアプリケーションに提供することができる。
【0020】
予測器サブモデルは、例えば、１つ以上の分類器、１つ以上の回帰器などを含み得る。分類器は、セグメントが特定の祖先起源に由来する確率（バイナリ０及び１を含む）を識別することができ、そのような確率を、候補祖先起源カテゴリの所定のリストの各々について決定することができる。セグメントの初期祖先起源推定値は、最も高い確率を有する候補祖先起源カテゴリとして決定され得る。更に、回帰器は、例えば互いに近い特定のロケール内の正確な結果を提供するために、地理座標、又は他のタイプの識別子にマッピングする予測を提供することができる。
【0021】
いくつかの実施例では、各分類器は、ＳＮＰの重複しないセグメントに対して分類演算を実行して、分類器出力を生成することができる。各分類器は、セグメントが各候補祖先起源カテゴリ（例えば、アフリカ、東アジア、及びヨーロッパ）に分類される確率を決定することができ、分類器によって出力された確率を組み合わせて、最も高い確率を有する候補祖先起源カテゴリに基づいて、初期祖先起源推定値を出力することができる。いくつかの実施例では、各回帰器は、ＳＮＰのセグメントのＳＮＰのランダムサブセットに対する回帰演算を実行することができ、これを組み合わせて、ＳＮＰのセグメントの祖先起源を示す１つ以上の起源推定値を出力することができる。１つ以上の起源推定値は、例えば、祖先起源ロケールの地理座標（例えば、経度及び緯度）、祖先起源ロケールを表すコードなどを含むことができる。いくつかの場合では、回帰器は、密接に関連する集団に対しても、有用な祖先推定値を提供することができ、このことは、いくつかの祖先が他の祖先よりもはるかに大きく関連していても、各祖先の誤分類を等しく扱う分類器の問題を提示し得る。複数の分類器及び回帰器は、それぞれ、分散コンピューティング環境における局所的祖先推論演算をサポートするために、分類演算及び回帰演算を並列に実行することができ、これにより、推論演算がよりスケーラブルかつ計算効率的になる。
【0022】
いくつかの実施例では、予測器サブモデルは、単一予測モデル（例えば、単一分類器モデル、単一回帰器モデルなど）を含むことができる。単一予測モデルは、異なるＳＮＰセグメントと組み合わせて、異なるＳＮＰセグメントの分類出力又は回帰出力（座標を含むことができる）を生成することができる単一のモデルパラメータセットを含むことができる。単一予測モデルはまた、各ＳＮＰセグメントについて、ＳＮＰセグメントと関連付けられたセグメントインデックスを受け入れ、モデルパラメータをＳＮＰインデックス及びＳＮＰセグメントと組み合わせて、予測を実行することができる。セグメントインデックスは、特定のＳＮＰ部位セットを示すことができ、単一の数字の形態（例えば、１、２、３など）、又は１つのホット符号化の形態（例えば、［１，０，．．．０］、［０，１，．．．０］など）にあり得る。トランスフォーマーニューラルネットワークにおける位置符号化などの他のタイプの符号化を使用して、セグメントインデックスを表すこともできる。セグメントインデックスは、単一予測モデルが、同じモデルパラメータセットを使用して異なるＳＮＰセグメントに対して異なるように予測を実行することを可能にする。
【0023】
加えて、平滑化サブモデルは、近傍セグメントのサブセットの初期祖先起源推定値の全体にわたって平滑化演算を実行することができる。平滑化演算は、分類器又は回帰器によって導入されたセグメント間の初期祖先起源推定値の不連続部を除去／低減することができる。次いで、セグメントの平滑化された祖先起源推定値（分類器出力、回帰器出力など）を、対象のゲノムの異なる部分の決定された祖先起源として連結することができる。
【0024】
機械学習モデルを実装するための様々な技法が提案されている。一実施例では、訓練された機械学習モデルは、１つ以上のニューラルネットワークモデルを含み得る。具体的には、予測器サブモデルの各分類器又は回帰器は、全結合ニューラルネットワークモデルを含み得る。全結合ニューラルネットワークモデルは、少なくとも入力層及び出力層を含む。入力層は、複数の入力ノードを含むのに対して、出力層は、複数の出力ノードを含む。各入力ノードは、分類器によって受け取られたセグメントの特定のＳＮＰ部位に対応する。各入力ノードは、対応するＳＮＰ部位におけるＳＮＰ変異体の符号化値（例えば、１、０、－１）を受け取ることができる。入力ノードは、対応する符号化値を第１の重みセットでスケーリングして、スケーリング済み符号化値セットを生成することができる。
【0025】
出力層の各出力ノードは、スケーリング済み符号化値に基づく入力を受け取り、入力を総和することができる。各出力ノードは、例えば、アフリカ、東アジア、及びヨーロッパなどの複数の候補祖先起源のうちの１つに対応することができる。各出力ノードはまた、初期祖先起源推定値を生成するために、入力の和に活性化関数を適用し得る。出力ノードによって出力された初期祖先起源推定値は、ニューラルネットワークモデルによって処理されたＳＮＰのセグメントが、上述したように、ＳＮＰのセグメントが候補祖先起源を有する確率などの、対応する候補祖先起源（例えば、アフリカ、東アジア、及びヨーロッパなどのうちの１つ）に分類されるかどうかを示す値を含むことができる。
【0026】
予測器サブモデルの全結合ニューラルネットワークモデルは、様々なニューラルネットワークアーキテクチャを使用して実装され得る。いくつかの実施例では、全結合ニューラルネットワークモデルは、入力層及び出力層のみを含む。そのような配置は、より小さく、より複雑ではない分類器を予測器サブモデルに実装することを可能にし、これにより、ひいては、分類器を訓練し、より少ない時間及び計算リソースを使用して分類演算を実行することが可能になる。更に、入力層の重み付けは、ＳＮＰセグメントの祖先起源を識別するための各ＳＮＰの重要性を特定することができ、このことは、より解釈可能なネットワークにつながり得る。
【0027】
いくつかの実施例では、全結合ニューラルネットワークモデルは、入力層と出力層との間に隠れ層を含む。隠れ層は、入力ＳＮＰセグメントにおける特定の情報の隠れた表現（例えば、特徴ベクトルの形態で取り込まれる）を識別することができ、隠れた表現を、候補祖先起源のうちの１つ、又は祖先起源のロケールの座標にマッピングすることができる。隠れ層は、入力ＳＮＰセグメントと祖先起源分類出力又は祖先起源ロケール座標との間の非線形マッピングを提供することができ、これにより、祖先起源推定値の精度を改善することができる。
【0028】
全結合ニューラルネットワークの隠れ層は、複数の中間ノードを含み得る。各中間ノードは、各入力ノードからＳＮＰのスケーリング済み符号化値を受け取り、スケーリング済み符号化値を総和し、第２の重みセットで和をスケーリングし、スケーリング済み和に活性化関数を適用して、中間出力セットを生成することができる。出力層は、各中間ノードからの中間出力を入力として受け取り、中間出力に基づいて、初期祖先起源推定値を生成することができる。中間出力は、入力ＳＮＰセグメントと祖先起源分類出力又は祖先起源ロケール座標との間の非線形マッピングを提供することができる隠れた表現を含むことができる。
【0029】
加えて、平滑化サブモデルは、予測器サブモデルからの初期祖先起源推定値のサブセットの全体にわたって平滑化演算を実行して、初期祖先起源推定値の不連続部を除去／低減することができる。平滑化演算は、セグメントごとに平滑化することができる。各セグメントについて、近傍セグメントのサブセット（例えば、ウィンドウ）を使用して、所与のセグメントの祖先起源を決定することができる。いくつかの実施例では、平滑化サブモデルは、カーネルと、入力ＳＮＰ配列の各セグメントに対して生成された初期祖先起源推定値との間の畳み込み演算を実行することができる畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）を含むことができ、畳み込み演算の結果を、最終祖先起源予測結果として出力することができる。
【0030】
畳み込み演算の一部として、重みの配列を含むカーネルを、スライディングウィンドウに含まれる近傍セグメントのサブセットの初期祖先起源推定値と乗算することができる。次いで、乗算結果を総和して、平滑化された祖先起源推定値を生成することができる。ウィンドウは、平滑化演算によって置き換えられる標的初期祖先起源推定値、及び標的初期祖先起源推定値の前後の所定数の初期祖先起源推定値を中心とすることができる。カーネルに含まれる各重みを、初期祖先起源推定値にマッピングすることができる。畳み込み演算を用いると、初期祖先起源推定値を、ウィンドウ内で初期祖先起源推定値の加重平均を実行することによって平滑化することができ、これにより、予測器サブモデルによって導入されたセグメント間の初期祖先起源推定値の不連続部を除去することができる。
【0031】
いくつかの実施例では、加重平均演算の一部として、平滑化サブモデルは、それぞれの初期祖先起源推定値によって表されるＳＮＰのセグメントの有用性メトリックに基づいて、各初期祖先起源推定値に重みを割り当てることができる。有用性メトリックは、例えば、セグメントの特定のＳＮＰ部位におけるＳＮＰ変異体の祖先起源を正しく予測することができるかどうかを反映することができる。有用性メトリックは、例えば、セグメントの祖先起源の予測誤差の確率に基づくことができ、この確率は、集団のゲノムのセグメントの事前予測結果に基づいて決定され得る。予測誤差のより高い確率を有するＳＮＰのセグメントの初期祖先起源推定値に、より小さい重みを割り当てることができるのに対して、予測誤差のより低い確率を有するＳＮＰのセグメントの初期祖先起源推定値に、より大きい重みを割り当てることができる。重みを、畳み込み演算のカーネルの一部とすることができるか、又は畳み込み演算の前の各初期祖先起源推定値に適用することができる。
【0032】
いくつかの実施例では、入力ＳＮＰ配列（例えば、二倍体）は、対象の母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列を含むことができ、次いで、ＣＮＮは、母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列についてのカーネルと分類器出力との間の畳み込み演算を実行して、母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列のセグメントについての祖先起源の最終祖先起源予測結果を生成することができる。そのような配置を用いると、最終予測結果は、母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列が入力ＳＮＰ配列内に提示される順序が不変になり得る。
【0033】
いくつかの実施例では、予測器サブモデル及び平滑化サブモデルは、複数の決定木を含むことができる。具体的には、予測器サブモデルの各分類器又は回帰器は、第１の複数の決定木を含むことができる。各決定木は、決定を生成するために、ＳＮＰの配列のランダムサブセットを処理することができ、複数の決定木の決定を組み合わせて、初期祖先起源推定値を生成することができる。複数の決定木が分類器を形成する場合、各決定木は、ランダムサンプルに基づいて、ＳＮＰのセグメントが特定の祖先起源カテゴリに分類される確率を出力することができ、確率を平均して、初期祖先起源推定値を生成することができる。複数の決定木が回帰器を形成する場合、決定木を訓練して、訓練データのＳＮＰをＳＮＰの既知の祖先起源ロケールの地理座標に適合させる回帰モデルを表す決定出力を生成することができる。次いで、決定木は、ＳＮＰの入力配列のランダムサブセットを処理して、中間地理座標を出力することができる。次いで、中間地理座標を組み合わせて（例えば、総和して）、ＳＮＰのサブセットについての祖先起源ロケールの初期地理座標推定値を生成することができる。決定木は、分散コンピューティング環境において回帰／分類演算を並列に実行することができ、これにより、演算が、よりスケーラブルかつ計算効率的になる。
【0034】
加えて、平滑化サブモデルはまた、平滑化関数を実行するための第２の複数の決定木を含むことができる。上述したような畳み込みニューラルネットワークと同様に、平滑化関数を、スライディングウィンドウアプローチに基づいて、近傍セグメントのサブセットの初期祖先起源推定値に適用することができる。ウィンドウは、平滑化されることとなる標的初期祖先起源を中心とすることができ、標的初期祖先起源の前後に所定数の初期祖先起源推定値を含むことができる。ウィンドウ内の初期祖先起源推定値の異なるランダムサブセットを、第２の複数の決定木の各々に入力することができる。次いで、決定木によって出力された決定を組み合わせて、最終祖先起源推定値を生成することができ、最終祖先起源推定値は、標的初期祖先起源を置き換えることができる。決定木を訓練して、例えば、ウィンドウ内で近傍の初期祖先起源推定値の加重平均を実行して、初期祖先起源推定値の不連続部を除去することができる。ウィンドウは、ＣＮＮによって実行される畳み込み演算と同様に、初期祖先起源推定値の異なるサブセットを包含するようにスライド／移動して、ＳＮＰの異なるセグメントについての最終祖先起源予測結果を生成することができる。各初期祖先起源推定値に割り当てられた重みは、上記に説明したように、それぞれの初期祖先起源推定値によって表されるＳＮＰのセグメントの有用性の測定に基づくことができる。
【0035】
機械学習モデルを、予測の精度を改善するように訓練することができる。機械学習モデルを、既知の祖先起源を有する訓練ゲノム配列のセグメントに基づいて訓練することができる。具体的には、機械学習モデルを、機械学習モデルによって識別される既知の祖先起源の集団の完全なゲノムデータから導出された訓練データに基づいて訓練することができる。例えば、機械学習モデルが、ＳＮＰのセグメントをアフリカ、東アジア、及びヨーロッパのうちの１つに分類することとなる場合、訓練データは、アフリカ、東アジア、及びヨーロッパ、並びにより小さい地理的領域の様々なロケールからの個体のゲノムデータを含むことができる。これらの個体の完全なゲノム配列から、これらの個体のシミュレートされた混合子孫のシミュレートされたゲノム配列を、一連の世代にわたるシミュレーション（例えば、ライトフィッシャー順シミュレーション）に基づいて生成することができる。これらの個体のシミュレートされた混合子孫（例えば、多数の世代にわたって）のゲノム配列、及びシミュレートされたゲノム配列のＳＮＰセグメントの既知の祖先起源を含む訓練データセットを使用して、機械学習モデルを訓練及び検証することができる。この訓練により、機械学習モデルは、異なるＤＮＡ部位におけるＳＮＰ変異体のパターンとそれらの祖先起源との関係から学習して、局所的祖先推論を実行することが可能になる。
【0036】
訓練演算は、順伝播演算及び逆伝播演算を含むことができる。順伝播演算の一部として、機械学習モデルは、既知の祖先起源のＳＮＰの配列を含む訓練データを受け取って、配列の祖先起源の予測を生成することができる。各ＳＮＰセグメントの予測される祖先起源カテゴリと真の祖先起源カテゴリとの間（又は祖先起源ロケールの予測される地理座標と既知の地理座標との間）の比較を行うことができる。全結合ニューラルネットワークモデルの重み、畳み込みニューラルネットワークモデルのカーネルのパラメータ、決定木、平滑化演算におけるＳＮＰセグメントと関連付けられた重みなどのような、予測器サブモデル及び平滑化サブモデルの様々なパラメータを訓練演算において調整して、予測される祖先起源と真の祖先起源とのマッチングを最大化することができる。
【0037】
機械学習モデルを訓練するための様々な技法を提案する。機械学習モデルが分類器として動作する場合、訓練演算は、結合された交差エントロピー損失関数に基づくことができ、交差エントロピー損失関数は、予測器サブモデルと関連付けられた第１の損失関数と、平滑化サブモデルと関連付けられた第２の損失関数と、の線形結合を含むことができる。第１の損失関数は、訓練データにおけるＳＮＰのセグメントの予測器サブモデルによって出力された初期祖先起源推定値を、それらの真の祖先起源と比較して、第１の損失勾配を生成することができ、第１の損失勾配を使用して、予測器サブモデルの重み又は決定閾値を調整して、第１の損失関数を最小化することができる。更に、第２の損失関数は、ＳＮＰのセグメントの平滑化サブモデルによって出力された最終祖先起源予測結果を、それらの真の祖先起源と比較して、第２の損失勾配を生成することができ、第２の損失勾配を使用して、平滑化サブモデルのカーネル又は決定閾値を調整して、第２の損失関数を最小化することができる。
【0038】
更に、予測器サブモデル及び平滑化サブモデルの両方が回帰演算を実行するための決定木を含む場合、訓練演算は、勾配木ブースト演算に基づくことができる。具体的には、訓練演算は、第１の決定出力（例えば、祖先起源推定値、祖先起源ロケールの地理座標など）をＳＮＰのセグメントに適合させるように第１のサブネットワークの第１の決定木を作成することから開始することができる。例えば、第１の決定木からの予測される祖先起源と、真の祖先起源と、の間の差分、第１の決定木からの祖先起源ロケールの予測される地理座標と、祖先起源ロケールの真の地理座標と、の間の差分などに基づいて、第１の残差セットを決定することができる。
【0039】
次いで、第２の決定木を生成及び訓練して、第２の決定出力を第１の残差セットに適合させることができる。例えば、第２の決定木を訓練して、第１の決定出力に対するＳＮＰ入力の同じセグメントに対して、第２の決定出力を第１の残差セットに可能な限り一致するように生成することができる。第２の決定出力と第１の残差セットとの間の差分に基づいて、第２の残差セットを決定することができる。次いで、第３の決定木を生成及び訓練して、第３の決定出力を第２の残差セットに適合させることができる。訓練プロセスを、例えば、所定数の木に達する、残差の所定閾値レベルに達するなどまで、繰り返すことができる。新しい決定木を追加して決定木出力を残差に適合させることによって、決定木は、ＳＮＰと祖先起源推定値及び／又は祖先起源ロケールの地理座標との間の関係の回帰モデルを表すことができる。
【0040】
Ｉ．ＳＮＰに基づく局所的祖先推論
一塩基多型（ＳＮＰ）は、ゲノムにおける一塩基のアデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、又はグアニン（Ｇ）が種のメンバー間で異なる場合に生じるＤＮＡ配列変動を指し得る。
一塩基多型（ＳＮＰ）は、ゲノムにおける一塩基のアデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、又はグアニン（Ｇ）が種のメンバー間で異なる場合に生じるＤＮＡ配列変動を指し得る。
【0041】
図１Ａは、ＳＮＰの一実施例を例示するものである。図１Ａは、異なる個体由来の２つの配列決定されたＤＮＡ断片１０２及び１０４を例示している。配列決定されたＤＮＡ断片１０２は、塩基対ＡＴ－ＡＴ－ＣＧ－ＣＧ－ＣＧ－ＴＡ－ＡＴの配列を含むのに対して、配列決定されたＤＮＡ断片１０４は、塩基対ＡＴ－ＡＴ－ＣＧ－ＣＧ－ＴＡ－ＴＡーＡＴの配列を含む。図１Ａに示されるように、ＤＮＡ断片１０２及び１０４は、ヌクレオチドの一塩基対（ＣＧ対ＴＡ、典型的には、Ｃ及びＴと称される）の差分を含有する。差分を、単一のＳＮＰとしてカウントすることができる。ＳＮＰが一般的な変異体であるか、又は少数の変異体であるかに基づいて、ＳＮＰを値に符号化することができる。一般的な変異体は、集団においてより一般的であり得る（例えば、８０％）のに対して、少数の変異体は、より少ない個体で発生するであろう。いくつかの実施例では、一般的な変異体を－１の値として符号化することができるのに対して、少数の変異体を＋１の値として符号化することができる。
【0042】
異なる大陸及び異なる亜大陸地域に由来する現代のヒト集団は、過去５万年にわたる遺伝的浮動及び異なる人口統計学的歴史（ボトルネック、拡大、及び混合）に起因して、これらのヒト集団のゲノムにおけるＤＮＡ配列の各部位におけるＳＮＰ変異体の頻度、及び異なる近傍部位におけるこれらの変異体間の相関の、識別可能な差異を呈する。ＤＮＡは、各世代において、（２つの親ＤＮＡ配列間の）祖先における希少でランダムなスワップのみを有するインタクトな配列として遺伝されるため、祖先ＳＮＰは、連続したＳＮＰ変異体のパターンに基づく強力な祖先推論を可能にする、連続したセグメントを形成する。
【0043】
図１Ｂは、個体の各親由来のものである、個体の混合された染色体対のＳＮＰのセグメント間の祖先起源の分布の一実施例を例示するものである。分布１１２は、個体の異なるＳＮＰ部位における遺伝物質の真の祖先起源を例示している。図１Ｂの実施例では、ＳＮＰの祖先起源は、アフリカ、東アジア、及びヨーロッパを含み得る。分布１１４は、セグメント１１８（東アジア）の不連続部１１６（アフリカ）、セグメント１２２（アフリカ）の不連続部１２０（東アジア）などの、セグメントの祖先起源不連続部を除去するために、分布１１２の全体にわたって平滑化演算を実行することから導出され得る、ＳＮＰの復号化された祖先起源を例示している。
【0044】
高分解能でゲノムに沿って祖先を正確に推測する能力は、特定の疾病の素質、特定の生物医学的形質（例えば、血圧、コレステロールレベルなど）などの複雑形質に対する遺伝現象及び環境の役割を理解するために重要である。このことは、複雑な身体的及び医学的形質を共有する共通の祖先を有する集団に起因し得る。例えば、特定の民族は、比較的高い喘息の死亡率を有し得るのに対して、別の民族は、比較的低い喘息の死亡率を有し得る。特定の疾病及び生物医学的形質の素質のための集団内の遺伝的関連性を明らかにすることは、治療の発展に情報を提供し、多遺伝子リスクスコアとして知られる疾患リスクの予測因子の構築を可能にすることができる。しかしながら、近傍の遺伝子変異体（例えば、ＳＮＰ）間の相関は、祖先依存性であるため、個体のゲノムにこれらのリスクスコアを適用することは、ゲノムに沿った各部位における個体の祖先に関する知識を必要とする。混合された現代のコスモポリタン集団の多様性の増加に伴い、図１Ｂの実施例に示されるように、個体のゲノムが複数の祖先起源を有することがますます一般的になっている。結果として、ゲノムに沿った祖先固有の分析は、ますます複雑かつ重要な計算上の問題になりつつある。
【0045】
ＩＩ．機械学習モデルを使用する局所的祖先推論
機械学習モデルを使用して、対象のゲノムデータの祖先固有の分析を実行するための正確かつ公的にアクセス可能なメカニズムを提供することができる。具体的には、機械学習モデルを、既知の祖先起源を有する個体のゲノムデータを使用して訓練して、ＳＮＰの様々な祖先固有のパターンを学習し、及び学習を適用して、入力ゲノムデータからＳＮＰの祖先固有のパターンをより正確な様式で識別することができる。更に、機械学習モデルを訓練するために使用される訓練データは、プライバシー制限によって保護されるか、又は別様に大衆にとってアクセス可能でない独自のヒトゲノム配列データを包有するデータセットを含むが、機械学習モデルの訓練されたパラメータは、個体を識別せず、公的に利用可能にされ得る。したがって、機械学習モデルを、対象の疾患のリスクを予測すること、対象の遺伝子構成と対象の特定の生物学的特性との間の関連性を決定すること、対象の治療を決定することなどのような、様々な生物医学的用途をサポートするために局所的祖先推論を実行するために公的に利用可能にすることができる。
機械学習モデルを使用して、対象のゲノムデータの祖先固有の分析を実行するための正確かつ公的にアクセス可能なメカニズムを提供することができる。具体的には、機械学習モデルを、既知の祖先起源を有する個体のゲノムデータを使用して訓練して、ＳＮＰの様々な祖先固有のパターンを学習し、及び学習を適用して、入力ゲノムデータからＳＮＰの祖先固有のパターンをより正確な様式で識別することができる。更に、機械学習モデルを訓練するために使用される訓練データは、プライバシー制限によって保護されるか、又は別様に大衆にとってアクセス可能でない独自のヒトゲノム配列データを包有するデータセットを含むが、機械学習モデルの訓練されたパラメータは、個体を識別せず、公的に利用可能にされ得る。したがって、機械学習モデルを、対象の疾患のリスクを予測すること、対象の遺伝子構成と対象の特定の生物学的特性との間の関連性を決定すること、対象の治療を決定することなどのような、様々な生物医学的用途をサポートするために局所的祖先推論を実行するために公的に利用可能にすることができる。
【0046】
Ａ．一般のトポロジ
図２Ａは、いくつかの実施形態による、局所的祖先推論を実行するための機械学習モデル２００の一般のトポロジを例示するものである。図２Ａに示されるように、機械学習モデル２００は、対象（例えば、人）の入力ゲノム配列を表すデータ２０２を受け取ることができる。入力ゲノム配列は、対象のゲノムの複数の一塩基多型（ＳＮＰ）部位を各々が含む複数のセグメントを包含し得る。各セグメントを、データ２０２において、各ＳＮＰ値がＳＮＰ部位における変異体を特定する、ＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値の配列によって表し得る。データを、一倍体又は二倍体ＤＮＡ配列から取得することができる。データ２０２を、例えば、対象のゲノム配列を提供するゲノム配列決定演算、ＤＮＡのセグメントを含有するＤＮＡマイクロアレイなどから取得することができる。ハプロタイプ情報を、例えば、特定のＳＮＰがＳＮＰ部位における一般的な変異体であることを表す第１の値（例えば、－１の値）、ＳＮＰがＳＮＰ部位における少数の変異体であることを表す第２の値（例えば、＋１の値）、又はＳＮＰ部位におけるゲノム情報が欠落していることを表す第３の値（例えば、０の値）を含むように符号化することができる。データ２０２を、ＳＮＰ２０４ａ、２０４ｂ、２０４ｃ、２０４ｎなどのセグメントを含む、重複しないセグメントに分割することができる。いくつかの実施例では、各セグメントは、５００個のＳＮＰを含むことができる。機械学習モデル２００は、母系の一倍体ＤＮＡ配列と父系の一倍体ＤＮＡ配列とを別個に含むデータ２０２を処理し、各配列のＳＮＰのセグメントについての祖先起源予測２０５ａ及び２０５ｂを生成することができる。
図２Ａは、いくつかの実施形態による、局所的祖先推論を実行するための機械学習モデル２００の一般のトポロジを例示するものである。図２Ａに示されるように、機械学習モデル２００は、対象（例えば、人）の入力ゲノム配列を表すデータ２０２を受け取ることができる。入力ゲノム配列は、対象のゲノムの複数の一塩基多型（ＳＮＰ）部位を各々が含む複数のセグメントを包含し得る。各セグメントを、データ２０２において、各ＳＮＰ値がＳＮＰ部位における変異体を特定する、ＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値の配列によって表し得る。データを、一倍体又は二倍体ＤＮＡ配列から取得することができる。データ２０２を、例えば、対象のゲノム配列を提供するゲノム配列決定演算、ＤＮＡのセグメントを含有するＤＮＡマイクロアレイなどから取得することができる。ハプロタイプ情報を、例えば、特定のＳＮＰがＳＮＰ部位における一般的な変異体であることを表す第１の値（例えば、－１の値）、ＳＮＰがＳＮＰ部位における少数の変異体であることを表す第２の値（例えば、＋１の値）、又はＳＮＰ部位におけるゲノム情報が欠落していることを表す第３の値（例えば、０の値）を含むように符号化することができる。データ２０２を、ＳＮＰ２０４ａ、２０４ｂ、２０４ｃ、２０４ｎなどのセグメントを含む、重複しないセグメントに分割することができる。いくつかの実施例では、各セグメントは、５００個のＳＮＰを含むことができる。機械学習モデル２００は、母系の一倍体ＤＮＡ配列と父系の一倍体ＤＮＡ配列とを別個に含むデータ２０２を処理し、各配列のＳＮＰのセグメントについての祖先起源予測２０５ａ及び２０５ｂを生成することができる。
【0047】
いくつかの実施例では、機械学習モデル２００は、予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８を含む２つのサブモデルを含み得る。予測器サブモデル２０６は、予測器ユニット２１６ａ、２１６ｂ、２１６ｃ、．．．２１０ｎを含む複数の予測器ユニットを含むことができる。各予測器ユニット２１６は、ＳＮＰのセグメント２０４内のＳＮＰ値と組み合わせて、ＳＮＰのセグメントの初期祖先起源推定値２１８を生成することができるモデルパラメータセットを有することができる。例えば、予測器ユニット２１６ａは、ＳＮＰ２０４ａのセグメントの初期祖先起源推定値２１８ａを生成することができ、予測器ユニット２１６ｂは、ＳＮＰ２０４ｂのセグメントの初期祖先起源推定値２１８ｂを生成することができ、予測器ユニット２１６ｃは、ＳＮＰ２０４ｃのセグメントの初期祖先起源推定値２１８ｃを生成することができるのに対して、予測器ユニット２１６ｎは、ＳＮＰ２０４ｎのセグメントの初期祖先起源推定値２１８ｎを生成することができる。以下に記載されるように、初期祖先起源推定値２１８は、特定の祖先起源を有する確率、祖先起源ロケールの地理座標、祖先及び遺伝情報を表す多次元空間の座標、祖先表現を包有する特徴ベクトルなどのような、異なるタイプの情報を含むことができる。
【0048】
各予測器ユニット２１６は、ＳＮＰセグメントに対応する特定のＳＮＰ部位セットに特異的な異なるモデルパラメータを有することができる。例えば、予測器ユニット２１６ａは、ＳＮＰ２０４ａのセグメントに対応するＳＮＰ部位に特異的なモデルパラメータセットを有することができるのに対して、予測器ユニット２１６ｂは、ＳＮＰ２０４ｂのセグメントに対応するＳＮＰ部位に特異的な異なるモデルパラメータセットを有することができる。以下に記載するように、各予測器ユニット２１６のモデルパラメータを、対応するＳＮＰ部位における既知の祖先起源のＳＮＰのセグメントを含む訓練データに基づいて訓練することができる。予測器ユニットは、並列に動作することができ、これにより、分散コンピューティング環境において予測器ユニットの演算を実行することが可能になり、これにより、予測器ユニットの演算が、よりスケーラブルかつ計算効率的になる。いくつかの実施例では、各々が予測器ユニット２１６ａ～２１６ｎの異なるモデルパラメータセットを有する、異なる予測器サブモデル２０６を使用して、異なる染色体からのＳＮＰのセグメントを処理することができる。
【0049】
加えて、平滑化サブモデル２０８は、複数の近傍セグメントに対応する初期祖先起源推定値２１８の全体にわたって平滑化演算を実行して、最終予測結果２２０ａ、２２０ｂ、２２０ｃ、２２０ｎなどのような最終予測結果２２０を生成することができる。最終予測結果２２０はまた、特定の祖先起源を有する確率の予測、祖先起源ロケールの地理座標、祖先／品種を表す多次元空間の一般化座標、及び遺伝情報などを含むことができる。各最終予測結果を、ＳＮＰのセグメントについて生成することができ、最終予測結果を連結して、祖先起源予測２０５ａ及び２０５ｂを含む、対象のゲノムの異なる部分の祖先起源の最終予測結果にすることができる。平滑化演算は、セグメント間の初期祖先起源推定値の不連続部を除去／低減することができる。いくつかの実施例では、平滑化サブモデル２０８はまた、祖先表現を包有する特徴ベクトルを受け取り、次いで、特徴ベクトルに基づいて、最終予測結果２２０を生成することができる。いくつかの実施例では、平滑化サブモデル２０８はまた、特徴ベクトル、及び確率、地理座標、一般化座標などの初期祖先起源推定値２１８に基づいて、最終予測結果２２０を生成することができる。
【0050】
図２Ａに示されるように、平滑化演算は、スライディングウィンドウにおいて初期祖先起源推定値２１８のサブセットの加重和／平均を実行して、最終予測結果を生成することを含むことができ、最終予測結果を、初期祖先起源推定値の代わりに出力することができる。スライディングウィンドウは、最終予測結果によって置き換えられる標的初期祖先起源推定値を中心とすることができる。例えば、初期祖先起源推定値２１８ｃを置き換えることとなる最終予測結果２２０ｃを生成するために、スライディングウィンドウは、初期祖先起源推定値２１８ｃ、及び初期祖先起源推定値２１８ｃの前後の所定数の初期祖先起源推定値２１８を含むことができる。
【0051】
Ａ．分類器及び回帰に基づく局所的祖先干渉
予測器サブモデル２０６は、様々な技法を使用して、分類及び回帰演算を実行するなど、ＳＮＰのセグメントの初期祖先起源推定値を生成することができる。分類器として動作する場合、予測器ユニットは、ＳＮＰセグメントのＳＮＰ部位における符号化ＳＮＰ値を使用して、ＳＮＰセグメントが祖先起源を有する確率を計算することができる。祖先起源を、候補祖先起源セットから選択することができる。次いで、予測器ユニットは、ＳＮＰセグメントを、最も高い確率と関連付けられた祖先起源を有するものとして分類することができる。
予測器サブモデル２０６は、様々な技法を使用して、分類及び回帰演算を実行するなど、ＳＮＰのセグメントの初期祖先起源推定値を生成することができる。分類器として動作する場合、予測器ユニットは、ＳＮＰセグメントのＳＮＰ部位における符号化ＳＮＰ値を使用して、ＳＮＰセグメントが祖先起源を有する確率を計算することができる。祖先起源を、候補祖先起源セットから選択することができる。次いで、予測器ユニットは、ＳＮＰセグメントを、最も高い確率と関連付けられた祖先起源を有するものとして分類することができる。
【0052】
【0053】
予測器ユニット２１６ａは、様々な形態の出力を生成することができる。一実施例では、予測器ユニット２１６ａは、セグメント２０４ａを、最も高い確率を有する祖先起源に分類する分類出力を生成することができる。別の実施例では、予測器ユニット２１６ａは、最も高い確率を有する祖先起源に割り当てられた論理１と、祖先起源の残りに割り当てられた論理０と、を用いて、ワンホット符号化フォーマットで分類出力を生成することができる。図２Ｂでは、祖先起源Ａは、最も高い確率を有するため、予測器ユニット２１６ａは、セグメント２０４ａについて祖先起源Ａ又は［１，０，０］（１は祖先起源Ａを表す）を出力することができる。いくつかの実施例では、予測器ユニット２１６ａはまた、各確率の論理値、（サポートベクターマシンでのような）クラスに属するスコアなどを含む、確率を平滑化層又は他のタイプの数値出力に直接出力することができる。いくつかの実施例では、予測器ユニット２１６ａはまた、祖先表現を包有する特徴ベクトルを生成することができる。例えば、特徴ベクトルは、祖先起源の各確率値を有する確率値の配列を含むことができる。
【0054】
Ｂ．回帰に基づく局所的祖先干渉
予測器ユニットが回帰器として動作する場合、予測器ユニットは、所定のＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値の様々なパターンを祖先起源ロケールの地理座標に関連付ける回帰モデルを記憶することができる。回帰モデルは、各ＳＮＰ部位にマッピングされたモデルパラメータを含むことができる。モデルパラメータを、ＳＮＰ部位におけるＳＮＰ符号化された値の配列と組み合わせて、ＳＮＰセグメントの祖先起源ロケールの地理座標を計算することができる。回帰モデルを、例えばＳＮＰセグメントの祖先起源ロケールの予測される地理座標と、対象の集団の既知の地理座標と、の間の距離を最小化することに基づいて訓練することができる。
予測器ユニットが回帰器として動作する場合、予測器ユニットは、所定のＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値の様々なパターンを祖先起源ロケールの地理座標に関連付ける回帰モデルを記憶することができる。回帰モデルは、各ＳＮＰ部位にマッピングされたモデルパラメータを含むことができる。モデルパラメータを、ＳＮＰ部位におけるＳＮＰ符号化された値の配列と組み合わせて、ＳＮＰセグメントの祖先起源ロケールの地理座標を計算することができる。回帰モデルを、例えばＳＮＰセグメントの祖先起源ロケールの予測される地理座標と、対象の集団の既知の地理座標と、の間の距離を最小化することに基づいて訓練することができる。
【0055】
図２Ｃは、例示的な回帰演算を例示するものである。図２Ｃに示されるように、予測器ユニット２１６ａは、ＳＮＰセグメント２０４ａを回帰モデル２３０に入力して、ＳＮＰセグメント２０４ａの祖先起源ロケールの地理座標２４０（例えば、経度及び緯度）、又は他の識別情報を計算することができる。地理座標２４０は、例えば、祖先起源Ａ内の場所を示すことができる。
【0056】
いくつかの実施例では、図２Ｄに示されるように、各々が異なるモデルパラメータを有する複数の予測器ユニット２１６ａ～ｎを有する代わりに、予測器サブモデル２０６は、異なるＳＮＰセグメントの初期祖先起源推定値２１８を生成するための単一のモデルパラメータセットを含む単一の予測器ユニット２１６（例えば、単一の分類器、単一の回帰器など）を含むことができる。異なるモデルパラメータを有する異なる予測器ユニットを使用してＳＮＰセグメントを処理する図２Ａと比較して、図２Ｄにおける配置は、予測器サブモデル２０６及び機械学習モデル２００をよりコンパクトにし、かつより少ないメモリリソースを必要とすることを可能にする、モデルパラメータの合計サイズを低減することができる。
【0057】
図２Ｄに示されるように、単一の予測ユニット２１６は、ＳＮＰセグメントのＳＮＰ値に加えて、ＳＮＰセグメントと関連付けられたセグメントインデックス２５４を入力として受け付けることができる。各セグメントインデックスは、特定のＳＮＰセグメントのＳＮＰ部位を示すことができる。セグメントインデックスを、単一のモデルパラメータセットと組み合わせて、初期祖先起源推定値２１８を生成することができ、これにより、単一の予測器ユニット２１６は、同じモデルパラメータセットを使用して、異なるＳＮＰ部位セットについて異なるように祖先起源予測を実行することが可能になる。例えば、単一の予測器ユニット２１６は、ＳＮＰセグメント２０４ａ及びセグメントインデックス２５４ａに基づいて、初期起源推定値２１８ａを生成することができる。更に、初期起源推定値２１８ｂを、ＳＮＰセグメント２５４ｂ及びセグメントインデックス２５４ｂに基づいて生成することができる。更に、初期起源推定値２１８ｃを、ＳＮＰセグメント２０４ｃ及びセグメントインデックス２５４ｃに基づいて生成することができる。以下に記載するように、異なるセグメントインデックスは、単一の予測器ユニット２１６を訓練して異なるＳＮＰ部位セットについて異なるように祖先起源予測を実行するための訓練データの一部であり得る。
【0058】
いくつかの実施例では、単一のモデルパラメータセットを有する単一の予測器ユニット２１６は、異なる染色体のＳＮＰセグメントのＳＮＰ値を処理して、異なる染色体の初期推定値２１８を生成することができる。セグメントインデックスに加えて、単一の予測器２１６はまた、特定の染色体と関連付けられた染色体インデックスを受け入れることができる。染色体インデックスは、単一の予測器２１６が、同じモデルパラメータセットを使用して、異なる染色体について異なるように祖先起源の初期推定値を生成することを可能にする。例えば、図２Ｅに示されるように、単一の予測器ユニット２１６は、第１の染色体の入力２５６ａを受け入れ、第１の染色体の初期推定値セット２７０ａを生成することができる。更に、単一の予測器ユニット２１６は、第２の染色体の入力２５６ｂを受け入れ、第２の染色体の初期推定値セット２７０ｂを生成することができる。入力２５６ａは、各々が、それぞれ、セグメントインデックス２５４ａ～２５４ｎと関連付けられた、ＳＮＰセグメント２０４ａ～２０４ｎを含むことができる。加えて、入力２５６ａはまた、第１の染色体と関連付けられた染色体インデックス２６０ａを含む。加えて、入力２５６ｂは、各々が、それぞれ、セグメントインデックス２５４ａ～２５４ｎと関連付けられた、ＳＮＰセグメント２０４ａ～２０４ｎを含むことができる。加えて、入力２５６ｂはまた、第２の染色体と関連付けられた染色体インデックス２６０ｂを含むことができる。図２Ｅの配置は、１つのモデルパラメータセットを、異なるＳＮＰセグメント間だけでなく、異なる染色体間でも再利用することを可能にし、このことは、予測器サブモデル２０６及び機械学習モデル２００を更にコンパクトにし、かつより少ないメモリリソースを必要とすることを可能にする。
【0059】
機械学習モデル２００を、様々な技法を使用して実装することができる。いくつかの実施例では、予測器サブモデル２０６の各分類器又は回帰器は、隠れ層を含み得る全結合ニューラルネットワークモデルを含み得る一方、平滑化サブモデル２０８は、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）を含み得る。いくつかの実施例では、予測器サブモデル２０６の各分類器又は回帰器、及び平滑化サブモデル２０８は、複数の決定木を含み得る。
【0060】
Ｃ．予測器サブモデルとしての全結合ニューラルネットワーク
図３Ａ～図３Ｃは、人工ニューラルネットワークモデルを使用して実装された予測器サブモデル２０６の実施例を例示するものである。人工ニューラルネットワークは、生物学的ニューラルネットワークに基づくアーキテクチャを有するコンピューティングシステムである。人工ニューラルネットワークは、重みセットを含むことができる。計算を通じて、重みを入力データと組み合わせて、情報を抽出することができ、抽出された情報に基づいて、出力（例えば、決定、計算値など）を作成することができる。ニューラルネットワークの例として、全結合ニューラルネットワーク、畳み込みニューラルネットワーク、再帰型ニューラルネットワーク（例えば、長・短期記憶（ＬＳＴＭ）ネットワーク、ゲート付き再帰型ユニット（ＧＲＵ）ネットワーク、自己注意層、トランスフォーマー層、残差ブロックなどを挙げることができる。予測器サブモデル２０６は、これらのニューラルネットワークのいずれかを使用して実装され得る。図３Ａ～図３Ｃに、多層全結合ニューラルネットワークを使用して実装された予測器サブモデル２０６の実施例が例示されている。
図３Ａ～図３Ｃは、人工ニューラルネットワークモデルを使用して実装された予測器サブモデル２０６の実施例を例示するものである。人工ニューラルネットワークは、生物学的ニューラルネットワークに基づくアーキテクチャを有するコンピューティングシステムである。人工ニューラルネットワークは、重みセットを含むことができる。計算を通じて、重みを入力データと組み合わせて、情報を抽出することができ、抽出された情報に基づいて、出力（例えば、決定、計算値など）を作成することができる。ニューラルネットワークの例として、全結合ニューラルネットワーク、畳み込みニューラルネットワーク、再帰型ニューラルネットワーク（例えば、長・短期記憶（ＬＳＴＭ）ネットワーク、ゲート付き再帰型ユニット（ＧＲＵ）ネットワーク、自己注意層、トランスフォーマー層、残差ブロックなどを挙げることができる。予測器サブモデル２０６は、これらのニューラルネットワークのいずれかを使用して実装され得る。図３Ａ～図３Ｃに、多層全結合ニューラルネットワークを使用して実装された予測器サブモデル２０６の実施例が例示されている。
【0061】
１．２層ニューラルネットワーク
図３Ａは、ニューラルネットワーク３０２を含み、かつ分類器として訓練された予測器２１６ａの実施例を例示するものである。ニューラルネットワーク３０２は、入力層３０４及び出力層３０６を含む。入力層３０４は、例えば入力ノード３０４ａ、３０４ｂ、．．．３０４ｎなどの、複数の入力ノードを含む。更に、出力層３０６は、例えば出力ノード３０６ａ、３０６ｂ、及び３０６ｃなどの、複数の出力ノードを含む。
図３Ａは、ニューラルネットワーク３０２を含み、かつ分類器として訓練された予測器２１６ａの実施例を例示するものである。ニューラルネットワーク３０２は、入力層３０４及び出力層３０６を含む。入力層３０４は、例えば入力ノード３０４ａ、３０４ｂ、．．．３０４ｎなどの、複数の入力ノードを含む。更に、出力層３０６は、例えば出力ノード３０６ａ、３０６ｂ、及び３０６ｃなどの、複数の出力ノードを含む。
【0062】
各入力ノードは、分類器によって受け取られた、セグメントの特定のＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値の符号化値（例えば、１、１、－１）を受け取る。例えば、入力ノード３０４ａは、符号化値ｓ０を受け取り、入力ノード３０４ｂは、符号化値ｓ１を受け取るのに対して、入力ノード３０４ｎは、符号化値ｓｎを受け取る。各入力ノードは、重みセットと関連付けられている。例えば、入力ノード３０４ａは、重みセットＷ０と関連付けられ、入力ノード３０４ｂは、重みセットＷ１と関連付けられているのに対して、入力ノード３０４ｎは、重みセットＷｎと関連付けられている。各入力ノードは、入力された符号化値を、関連付けられた重みセットでスケーリングして、スケーリング済み符号化値セットを生成し、スケーリング済み符号化値を出力層３０６の出力ノードに送ることができる。予測器２１６ａが５００個のＳＮＰのセグメントを受け取る場合、入力層３０４は、５００個の入力ノードを含むことができる。
【0063】
図３Ａにおいて、ニューラルネットワーク３０２を全結合ニューラルネットワークとすることができ、出力層３０６の各出力ノードは、入力層３０４の各入力ノードに接続されており、各入力ノードからスケーリング済み符号化値を受け取る。具体的には、入力ノードの各重みセットは、各出力ノードに対してスケーリング済み符号化値を生成するための、各出力ノードに対応する重み要素を含むことができる。例えば、入力ノード３０４ａの重みセットＷ０は、それぞれ、出力ノード３０６ａ、３０６ｂ、及び３０６ｃに対応する重み要素ｗ０，０、ｗ０，１、及びｗ０，２を含む。更に、入力ノード３０４ｂの重みセットＷ１は、それぞれ、同じく出力ノード３０６ａ、３０６ｂ、及び３０６ｃに対応する重み要素ｗ１，０、ｗ１，１、及びｗ１，２を含む。更に、入力ノード３０４ｎの重みセットＷ１は、それぞれ、同じく出力ノード３０６ａ、３０６ｂ、及び３０６ｃに対応する重み要素ｗｎ，０、ｗｎ，１、及びｗｎ，２を含む。
【0064】
各出力ノードは、候補祖先起源カテゴリに対応し得る。各出力ノードは、符号化値ｓ０、ｓ１、ｓｎなどの配列によって表される入力ＳＮＰセグメントが、出力ノードに対応する候補祖先起源カテゴリに分類される確率を計算することができる。例えば、候補祖先起源セットがアフリカ、ヨーロッパ、及び東アジアを含む場合、出力ノード３０６ａは、入力ＳＮＰセグメントがアフリカ起源に分類される確率を出力することができ、出力ノード３０６ｂは、入力ＳＮＰセグメントがヨーロッパ起源に分類される確率を出力することができるのに対して、出力ノード３０６ｃは、入力ＳＮＰセグメントが東アジア起源に分類される確率を出力することができる。
【0065】
各出力ノードは、各入力ノードからスケーリング済み符号化値を受け取り、スケーリング済み値を総和して、中間和を生成することができ、次いで、中間和を使用して、出力ノードに対応する候補祖先起源を有する入力ＳＮＰ配列の確率を計算することができる。例えば、出力ノード３０６ａは、以下のように、中間和である和３０６ａを計算することができる。
【0066】
【数1】
【0067】
式１において、ｓｉは、各入力ノード（例えば、ｓ０、ｓ１など）によって受け取られた符号化ＳＮＰ値を表すのに対して、ｗ０，ｉは、重みセットＷ０の重み要素ｗ０，０、重みセットＷ１の重み要素ｗ１，０などを含む、出力ノード３０６ａに対応する各入力ノードの重みセットの重み要素を表す。
【0068】
各出力ノードはまた、中間和を与えられるそのノードの出力を定義する活性化関数を実装している。活性化関数は、生物学的ニューラルネットワークの意思決定を模倣することができる。出力ノード３０６によって実装される活性化関数の一例として、以下の式に従って定義されるシグモイド関数を挙げることができる。
【0069】
【数2】
【0070】
シグモイドに加えて、他の形態の活性化関数を使用することもでき、例えば、ＲｅＬＵ関数、ソフトマックス関数、ソフトプラス関数（ＲｅＬＵ関数の滑らかな近似であり得る）、双曲線正接関数（ｔａｎｈ）、逆正接関数（ａｒｃｔａｎ）、シグモイド関数、ガウス関数などを含むことができる。例示的なＲｅＬＵ及びソフトマックス関数を以下に提供する。
【0071】
【数3】
【0072】
【数4】
【0073】
式４において、ソフトマックス関数ｘｉへの入力は、Ｋ個の要素（ｘ１、ｘ２、．．．ｘＫ）を有するベクトルの要素である。
【0074】
次いで、各出力ノードは、シグモイド関数、ソフトマックス関数などの活性化関数を中間和に適用して、出力ノードに対応する候補祖先起源を有する入力ＳＮＰ配列の確率を計算することができる。他の活性化関数を使用して、中間和セットから特徴ベクトルを計算することもできる。例えば、出力ノード３０６ａは、以下のように、アフリカ起源を有する入力ＳＮＰ配列の確率Ｐ０を計算することができる。
Ｐ０＝Ｓｉｇｍｏｉｄ（Σ３０６ａ） （式５）
Ｐ０＝Ｓｉｇｍｏｉｄ（Σ３０６ａ） （式５）
【0075】
出力ノード３０６ｂ及び３０６ｃはまた、式５に基づいて、それぞれ、ヨーロッパ起源を有する入力ＳＮＰ配列の確率Ｐ１、及び東アジア起源を有する入力ＳＮＰ配列の確率Ｐ２を計算することができる。
【0076】
図３Ｂは、回帰器として訓練されたニューラルネットワーク３１２を含む予測器２１６ａの実施例を例示するものである。ニューラルネットワーク３１２は、入力層３１４及び出力層３１６を含む。入力層３１４は、図３Ａでのように、ＳＮＰ配列の符号化値に各々マッピングされた、入力ノード３１４ａ、３１４ｂ、．．．３１４ｎなどの複数の入力ノードを含む。更に、出力層３１６は、複数の出力ノード３１６ａ及び３１６ｂを含む。各出力ノードは、祖先起源ロケールの地理座標の成分に対応し得る。例えば、出力ノード３１６ａは、経度Ｌ０を出力することができるのに対して、出力ノード３１６ｂは、緯度Ｌ１を出力することができる。各入力ノードは、各々がそれぞれ、出力ノード３１６ａ及び３１６ｂに対応する２つの重み要素を含む、重みセットと関連付けられている。各入力ノードは、入力符号化値を、関連付けられた重みセットでスケーリングして、出力ノード３１６ａ及び３１６ｂの２つの符号化値を生成することができる。各出力ノードは、式１でのように、入力ノード３１４ａ．．．３１４ｎから受け取られたスケーリング済み符号化値を総和して、祖先起源ロケールの地理座標の対応する成分を生成することができる。
【0077】
いくつかの実施例では、ニューラルネットワーク３１２を訓練して、祖先起源／品種を表す座標又はコードを生成することもできる。以下に記載するように、座標を、次元削減演算から取得された次元によって定義される多次元空間で定義することができる。純粋品種対象、又は全てのＳＮＰセグメントに対して単一の祖先起源を有する対象の完全なゲノム配列と、ベクトルに対する次元削減演算を介して取得された多次元空間内の参照座標と、を表すベクトルを使用して、ニューラルネットワーク３１２を訓練することができる。そのような実施例では、出力ノード３１６ａ及び３１６ｂは、特定のＳＮＰセグメントの祖先起源又は品種を表す座標を出力することができ、座標は、地理的なロケールを表しても表さなくてもよいが、品種ロケール、又は品種座標を表し得る。特定の品種（例えば、作物又は動物の）の品種座標を、純粋品種（すなわち、既知の祖先起源）のゲノム配列から生成することができる。例えば、ＳＮＰ部位を符号化することができ（例えば、０又は１）、例えば主成分分析（ＰＣＡ）を使用して、次元削減を実行することができる。これらの品種座標を、例えば、地理座標を使用することができるのと同様の様式で、ただし、より一般化された意味で、教師あり訓練の出力ラベルとして使用することができる。
【0078】
２．隠れ層
いくつかの実施例では、予測器サブモデル２０６の全結合ニューラルネットワークモデルは、入力層と出力層との間に隠れ層を含み得る。隠れ層は、ＳＮＰの入力セグメントを、候補祖先起源の候補ロケールに分類することができる。次いで、出力層は、隠れ層によって出力されたロケールに基づいて、ＳＮＰの入力セグメントを候補祖先起源に更に分類することができる。隠れ層はまた、祖先起源ロケールの地理座標の計算のための追加の回帰パラメータを提供することができる。
いくつかの実施例では、予測器サブモデル２０６の全結合ニューラルネットワークモデルは、入力層と出力層との間に隠れ層を含み得る。隠れ層は、ＳＮＰの入力セグメントを、候補祖先起源の候補ロケールに分類することができる。次いで、出力層は、隠れ層によって出力されたロケールに基づいて、ＳＮＰの入力セグメントを候補祖先起源に更に分類することができる。隠れ層はまた、祖先起源ロケールの地理座標の計算のための追加の回帰パラメータを提供することができる。
【0079】
図３Ｃは、入力層３２４及び出力層３２６、並びに入力層３２４と出力層３２６との間の隠れ層３２８を有するニューラルネットワーク３２２を含む予測器２１６ａの実施例を例示するものである。入力層３２４は、入力ノード３２４ａ、３２４ｂ、．．．３２４ｎを含む複数の入力ノードを含む。入力層３２４の各入力ノードは、分類器によって受け取られた、セグメントの特定のＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値の符号化値（例えば、１、１、－１）を受け取る。例えば、入力ノード３２４ａは、符号化値ｓ０を受け取り、入力ノード３２４ｂは、符号化値ｓ１を受け取るのに対して、入力ノード３２４ｎは、符号化値ｓｎを受け取る。入力層３２４がセグメントの５００個のＳＮＰを受け取る場合、入力層３２４は、５００個の入力ノードを含み得る。更に、出力層３２６は、出力ノード３２６ａ、３２６ｂ、及び３２６ｃを含む、複数の出力ノードを含む。図３Ｃにおいて、ニューラルネットワーク３２２を分類器として構成することができ、各出力ノードは、ニューラルネットワーク３０２でのように、候補祖先起源に対応し得る。ニューラルネットワーク３２２が回帰器として構成されている場合、各出力ノードは、祖先起源ロケールの地理座標の成分に対応し得る。出力層３２６は、ニューラルネットワーク３１２でのように、２つの出力ノードを含み得る。
【0080】
加えて、隠れ層３２８は、例えば中間ノード３３０ａ、３３０ｂ、３３０ｍなどを含む、複数の中間ノードを含む。各中間ノードは、各入力ノードからＳＮＰのスケーリング済み符号化値を受け取り、スケーリング済み符号化値を総和し、第２の重みセットで和をスケーリングし、スケーリング済み和に活性化関数を適用して、中間出力セットを生成することができる。出力層は、各中間ノードからの中間出力を入力として受け取り、中間出力に基づいて、初期祖先起源推定値（例えば、分類出力、祖先起源ロケールの座標など）を生成することができる。中間出力は、入力ＳＮＰセグメントと、祖先起源分類出力（ニューラルネットワーク３２２が分類器として構成されている場合）又は祖先起源ロケール座標（ニューラルネットワーク３２２が回帰器として構成されている場合）と、の間の非線形マッピングを提供するための隠れた表現／特徴を含むことができる。いくつかの実施例では、隠れ層３２８は、３０個の中間ノードを含む。
【0081】
図３Ｃの実施例では、ニューラルネットワーク３２２を全結合ニューラルネットワークとすることができ、この全結合ニューラルネットワークにおいて、隠れ層３２８の各中間ノードは、入力層３２４の各入力ノードから入力を受け取り、この各入力ノードと接続され、出力層３２６の各出力ノードは、隠れ層３２８の各中間ノードから入力を受け取り、この各中間ノードと接続されている。具体的には、入力層３２４の各入力ノードは、符号化ＳＮＰ値セットを生成するための隠れ層３２８の中間ノードに各々が対応する、重みセットと関連付けられており、各入力ノードは、隠れ層３２８の中間ノードのうちの１つに、スケーリング済み符号化ＳＮＰ値を送る。各中間ノードは、スケーリング済み符号化ＳＮＰ値を総和して、和を生成し（例えば、式１に基づいて）、シグモイド関数、ソフトマックス関数、ＲｅＬＵ関数などの活性化関数を適用して、中間出力を生成することができる。更に、例えばニューラルネットワーク３２２の速度、性能、及び安定性を向上させるために、任意選択のバッチ正規化プロセスを各ノードにおいて実行して、中間出力を正規化することができる。正規化プロセスは、例えば、各中間出力から中間出力の平均値を減算し、減算結果を中間出力の標準偏差で除算して、正規化された中間出力を生成することを含むことができる。いくつかの実施例では、正規化演算を、活性化関数を適用する前に実行することができる。
【0082】
出力層３２６の各出力ノードは、隠れ層３２８の各中間ノードから正規化された中間出力を受け取ることができる。各出力ノードによって受け取られた正規化された中間出力は、例えば、各中間ノードによって表される各ロケールに祖先起源を有する入力ＳＮＰ配列の確率の分布、ロケールと関連付けられた回帰パラメータなどを表すことができる。ニューラルネットワーク３２２が分類器として構成されている場合、各出力ノードは、正規化された中間出力に対してソフトマックス関数を実行することができる。確率の分布に基づいて、ソフトマックス関数は、隠れ層３２８を、出力ノード３２６ａ、３２６ｂ、及び３２６ｃ（例えば、アフリカ、ヨーロッパ、及び東アジア）によって表される候補祖先起源の各々への割り当ての確率にマッピングすることができる。図３Ａのニューラルネットワーク３０２のように、ニューラルネットワーク３２２は、入力ＳＮＰ配列の最も高い確率、各候補祖先起源の確率などを有する祖先起源を出力することができる。各出力ノードはまた、ＲｅＬＵなどの他の活性化関数を実行して、特徴ベクトルを生成することができる。
【0083】
ニューラルネットワーク３２２を、回帰器として訓練するか、又は次元削減演算から取得された多次元空間で定義される座標を生成するように訓練することもできる。両方の場合において、隠れ層３２８の各中間ノードは、入力ＳＮＰ配列から、祖先起源ロケール座標、又は次元削減演算から取得された多次元空間の座標を表す中間出力への、非線形マッピングを提供することができる。
【0084】
Ｄ．平滑化サブモデルとしての畳み込みニューラルネットワーク
上述したように、予測器サブモデル２０６に加えて、機械学習モデル２００は、予測器サブモデル２０６によって生成された初期祖先起源推定値（例えば、祖先起源の分類、祖先起源の地理座標など）のサブセットの全体にわたって平滑化演算を実行して、初期祖先起源推定値の不連続部を除去／低減するための、平滑化サブモデル２０８を更に含む。いくつかの実施例では、平滑化サブモデル２０８は、カーネルと、入力ＳＮＰ配列の各セグメントに対して生成された初期祖先起源推定値と、の間の畳み込み演算を実行することができる畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）を含むことができ、畳み込み演算の結果を最終祖先起源予測結果として出力することができる。再帰型ニューラルネットワーク（例えば、ＬＳＴＭ及びＧＲＵ）、自己注意層、トランスフォーマー層、残差ブロックなどの、他のニューラルネットワークトポロジを使用して、平滑化サブモデル２０８を実装することもできる。
上述したように、予測器サブモデル２０６に加えて、機械学習モデル２００は、予測器サブモデル２０６によって生成された初期祖先起源推定値（例えば、祖先起源の分類、祖先起源の地理座標など）のサブセットの全体にわたって平滑化演算を実行して、初期祖先起源推定値の不連続部を除去／低減するための、平滑化サブモデル２０８を更に含む。いくつかの実施例では、平滑化サブモデル２０８は、カーネルと、入力ＳＮＰ配列の各セグメントに対して生成された初期祖先起源推定値と、の間の畳み込み演算を実行することができる畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）を含むことができ、畳み込み演算の結果を最終祖先起源予測結果として出力することができる。再帰型ニューラルネットワーク（例えば、ＬＳＴＭ及びＧＲＵ）、自己注意層、トランスフォーマー層、残差ブロックなどの、他のニューラルネットワークトポロジを使用して、平滑化サブモデル２０８を実装することもできる。
【0085】
１．平滑化演算
図４Ａは、平滑化サブモデル２０８によって実行される例示的な平滑化演算を例示するものである。カーネル４０２は、初期祖先起源推定値をスライディングウィンドウ４０４に含めて、初期祖先起源推定値及び／又は近傍のＳＮＰセグメントのサブセットから生成された特徴ベクトルに対して作用することができる。具体的には、カーネル４０２は、スライディングウィンドウ４０４の初期祖先起源推定値に各々が対応する重みのアレイを含み得る。重みを、対応する初期祖先起源推定値と乗算することができ、積を総和して、ＳＮＰセグメントの最終祖先起源予測結果（例えば、最終祖先起源予測結果４０６）を生成することができる。最終祖先起源予測結果は、機械学習モデル２００の出力として、セグメントの標的初期祖先起源推定値を置き換えることができる。スライディングウィンドウ４０４は、平滑化演算によって置き換えられる標的初期祖先起源推定値、並びに標的初期祖先起源推定値の前後の所定数の初期祖先起源推定値を含むことができる。いくつかの実施例では、スライディングウィンドウ４０４は、７５個の近傍の初期祖先起源推定値を含むことができ、ウィンドウの位置は、異なる標的初期祖先起源推定値に対して変化する。
図４Ａは、平滑化サブモデル２０８によって実行される例示的な平滑化演算を例示するものである。カーネル４０２は、初期祖先起源推定値をスライディングウィンドウ４０４に含めて、初期祖先起源推定値及び／又は近傍のＳＮＰセグメントのサブセットから生成された特徴ベクトルに対して作用することができる。具体的には、カーネル４０２は、スライディングウィンドウ４０４の初期祖先起源推定値に各々が対応する重みのアレイを含み得る。重みを、対応する初期祖先起源推定値と乗算することができ、積を総和して、ＳＮＰセグメントの最終祖先起源予測結果（例えば、最終祖先起源予測結果４０６）を生成することができる。最終祖先起源予測結果は、機械学習モデル２００の出力として、セグメントの標的初期祖先起源推定値を置き換えることができる。スライディングウィンドウ４０４は、平滑化演算によって置き換えられる標的初期祖先起源推定値、並びに標的初期祖先起源推定値の前後の所定数の初期祖先起源推定値を含むことができる。いくつかの実施例では、スライディングウィンドウ４０４は、７５個の近傍の初期祖先起源推定値を含むことができ、ウィンドウの位置は、異なる標的初期祖先起源推定値に対して変化する。
【0086】
カーネル４０２は、各サブカーネルが、チャネルを表し、かつ重みの配列を含む、複数のサブカーネルを含み得る。各チャネルは、出力層３０６の出力ノードに対応し得る。例えば、カーネル４０２は、サブカーネル４０２ａ、サブカーネル４０２ｂ、及びサブカーネル４０２ｃを含み得る。各サブカーネルは、スライディングウィンドウ４０４内の出力ノードからの初期祖先起源推定値に対して作用することができる。サブカーネルの各重みを、対応する初期祖先起源推定値と乗算して、積を生成することができ、積を総和して、最終祖先起源予測結果を生成することができる。最終予測結果は、ウィンドウの初期祖先起源推定値の加重平均を表すことができる。例えば、サブカーネル４０２ａを使用して、スライディングウィンドウ４０４内の出力ノード３０６ａによって出力される初期祖先起源推定値の加重平均を生成することができる。更に、サブカーネル４０２ｂを使用して、スライディングウィンドウ４０４内の出力ノード３０６ｂによって出力される初期祖先起源推定値の加重平均を生成することができる。更に、サブカーネル４０２ｃを使用して、スライディングウィンドウ４０４内の出力ノード３０６ｃによって出力される初期祖先起源推定値の加重平均を生成することもできる。
【0087】
いくつかの実施例では、加重平均演算の一部として、平滑化サブモデル２０８は、それぞれの初期祖先起源推定値によって表されるＳＮＰのセグメントの有用性メトリックに基づいて、各初期祖先起源推定値に重みを割り当てることができる。有用性メトリックは、例えば、セグメントの特定のＳＮＰ部位におけるＳＮＰ変異体の祖先起源を正しく予測することができるかどうかを反映することができる。有用性メトリックは、例えば、セグメントの祖先起源の予測誤差の確率に基づくことができ、この確率は、集団のゲノムのセグメントの事前予測結果に基づいて決定され得る。予測誤差のより高い確率を有するＳＮＰのセグメントの初期祖先起源推定値に、より小さい重みを割り当てることができるのに対して、予測誤差のより低い確率を有するＳＮＰのセグメントの初期祖先起源推定値に、より大きい重みを割り当てることができる。重みを、カーネル４０２の一部とすることができるか、又はカーネル４０２と乗算される前に各初期祖先起源推定値に適用することができる。
【0088】
いくつかの実施例では、図２Ａのデータ２０２などの入力ＳＮＰ配列は、対象の母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列を含むことができる。母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列を、予測器サブモデル２０６によって別個に処理して、母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列の初期祖先起源推定値４２０ａ及び４２０ｂを生成することができる。サブカーネル４０２ａ、４０２ｂ、及び４０２ｃの各々は、各重みが、母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列の両方の出力ノードによって出力される初期祖先起源推定値に対応する、重みを含むことができる。重みを、対応する初期祖先起源推定値と乗算して、２つの和セットを生成することができ、母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列の各々の最終予測結果を生成することができる。結果として、母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列について、最終予測結果４３０ａ及び４３０ｂを含む２つの最終予測結果セットを生成することができる。次いで、セグメントの最終予測結果４３０ａ及び４３０ｂを連結して、各配列のＳＮＰのセグメントの祖先起源予測２０５ａ及び２０５ｂにすることができる。そのような配置を用いると、最終予測結果は、母系ＳＮＰ配列及び父系ＳＮＰ配列が入力ＳＮＰ配列内に提示される順序が不変になり得る。
【0089】
２．畳み込みニューラルネットワーク
図４Ｂは、平滑化サブモデル２０８の一部であり得る畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）４４０の実施例を例示するものである。ＣＮＮ４４０は、ノード４４２ａ、４４２ｂ、４４２ｍなどを含む層４４２を含むことができる。層４４２の各ノードを、スライディングウィンドウ４０４に従って、予測器サブモデル２０６の予測器ユニット２１６のサブセットに接続することができる。例えば、スライディングウィンドウ４０４が７５個の初期祖先起源推定値を含む場合、ノード４４２ａを、予測器ユニット２１６ａから開始する７５個の予測器ユニットに接続することができ、ノード４４２ｂを、予測器ユニット２１６ｂから開始する７５個の予測器ユニットに接続することができるのに対して、ノード４４２ｍを、予測器ユニット２１６ｎで終了する７５個の予測器ユニットに接続することができる。層４４２の各ノードは、カーネル４０２を実装し、出力ノードの最終予測結果２２０ａ、２２０ｂ、２２０ｋなどを含む最終予測結果を生成することができる。具体的には、層４４２の各ノードは、スライディングウィンドウを表す予測器ユニットの重複するグループによって出力される初期祖先起源推定値の加重平均を生成することができる。例えば、ノード４４２ａは、予測器ユニット２１６ａ、２１６ｂ、２１６ｃ、．．．２１６ｎ－２から入力を受け取るのに対して、ノード４４２ｂは、予測器ユニット２１６ｂ、２１６ｃ、．．．２１６ｎ－１から入力を受け取る。いくつかの実施例では、畳み込み演算を、同じ入力及び出力サイズを維持するための適切な反射パディングを用いて実行することができる。例えば、層４４２のノードに入力される、７５個未満の初期祖先起源推定値が（例えば、染色体の始まり又は終わりに）利用可能である場合、反射パディングを適用して（例えば、ゼロパディングによって）、ノードへの入力として、欠落している初期祖先起源推定値を置き換えることができる。ＣＮＮ４４０が予測器ユニット２１６からｎ個の初期祖先起源推定値を受け取る場合、ＣＮＮ４４０は、反射パディングに基づいて、ｎ個の最終予測結果を生成することもできる。
図４Ｂは、平滑化サブモデル２０８の一部であり得る畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）４４０の実施例を例示するものである。ＣＮＮ４４０は、ノード４４２ａ、４４２ｂ、４４２ｍなどを含む層４４２を含むことができる。層４４２の各ノードを、スライディングウィンドウ４０４に従って、予測器サブモデル２０６の予測器ユニット２１６のサブセットに接続することができる。例えば、スライディングウィンドウ４０４が７５個の初期祖先起源推定値を含む場合、ノード４４２ａを、予測器ユニット２１６ａから開始する７５個の予測器ユニットに接続することができ、ノード４４２ｂを、予測器ユニット２１６ｂから開始する７５個の予測器ユニットに接続することができるのに対して、ノード４４２ｍを、予測器ユニット２１６ｎで終了する７５個の予測器ユニットに接続することができる。層４４２の各ノードは、カーネル４０２を実装し、出力ノードの最終予測結果２２０ａ、２２０ｂ、２２０ｋなどを含む最終予測結果を生成することができる。具体的には、層４４２の各ノードは、スライディングウィンドウを表す予測器ユニットの重複するグループによって出力される初期祖先起源推定値の加重平均を生成することができる。例えば、ノード４４２ａは、予測器ユニット２１６ａ、２１６ｂ、２１６ｃ、．．．２１６ｎ－２から入力を受け取るのに対して、ノード４４２ｂは、予測器ユニット２１６ｂ、２１６ｃ、．．．２１６ｎ－１から入力を受け取る。いくつかの実施例では、畳み込み演算を、同じ入力及び出力サイズを維持するための適切な反射パディングを用いて実行することができる。例えば、層４４２のノードに入力される、７５個未満の初期祖先起源推定値が（例えば、染色体の始まり又は終わりに）利用可能である場合、反射パディングを適用して（例えば、ゼロパディングによって）、ノードへの入力として、欠落している初期祖先起源推定値を置き換えることができる。ＣＮＮ４４０が予測器ユニット２１６からｎ個の初期祖先起源推定値を受け取る場合、ＣＮＮ４４０は、反射パディングに基づいて、ｎ個の最終予測結果を生成することもできる。
【0090】
Ｅ．ニューラルネットワークサブモデルの訓練
機械学習２００を、予測の精度を改善するように訓練することができる。機械学習モデル２００を、機械学習モデルによって識別される既知の祖先起源の集団の完全なゲノムデータから導出された訓練データに基づいて訓練することができる。例えば、機械学習モデルが、ＳＮＰのセグメントを東アジア、アフリカ、及びヨーロッパのいずれかに分類することとなる場合、訓練データは、例えば、中国、日本、韓国、イギリス、フランス、スペイン、南アフリカ、エジプトなどの東アジア、アフリカ、及びヨーロッパの様々なロケールからの個体のゲノムデータを含むことができる。
機械学習２００を、予測の精度を改善するように訓練することができる。機械学習モデル２００を、機械学習モデルによって識別される既知の祖先起源の集団の完全なゲノムデータから導出された訓練データに基づいて訓練することができる。例えば、機械学習モデルが、ＳＮＰのセグメントを東アジア、アフリカ、及びヨーロッパのいずれかに分類することとなる場合、訓練データは、例えば、中国、日本、韓国、イギリス、フランス、スペイン、南アフリカ、エジプトなどの東アジア、アフリカ、及びヨーロッパの様々なロケールからの個体のゲノムデータを含むことができる。
【0091】
これらの個体の完全なゲノム配列から、これらの個体のシミュレートされた混合子孫のシミュレートされたゲノム配列は、２、４、１６、３２、及び６４世代後などの一連の世代にわたるライトフィッシャー順シミュレーションに基づいて生成される。初期混合後の世代数が増加するにつれて、シミュレートされた子孫は、ゲノムに沿って数が増加する祖先交代を有し、このことは、より困難な推論演算につながり得る。幅広い世代を有するこれらの個体のシミュレートされた混合子孫のゲノム配列、及びシミュレートされたゲノム配列のＳＮＰセグメントの既知の祖先起源を含む訓練データセットを使用して、機械学習モデルを訓練及び検証することができ、これにより、機械学習モデルは、異なるＳＮＰ部位におけるＳＮＰ変異体のパターンと、訓練データに反映されたそれらの祖先起源と、の間の関係から学習して、局所的祖先推論を実行することが可能になる。欠落しているＳＮＰデータを扱う際の訓練された機械学習モデルの堅牢性を改善するために、ドロップアウト正則化を訓練データに適用して、入力データがＤＮＡマイクロアレイなどの遺伝子型アレイからのものである場合に一般的に発生する欠落している入力ＳＮＰをモデル化することができる。
【0092】
加えて、予測器サブモデルが、対応するＳＮＰ部位セットにおけるＳＮＰセグメントを各々が処理する複数の予測器ユニットを含む場合、各予測器ユニットを、対応するＳＮＰ部位セットにおけるＳＮＰデータに基づいて訓練することができ、各予測器ユニットは、訓練の結果として異なるモデルパラメータセット（例えば、重み、決定木トポロジ、決定基準など）を含むことができる。予測器サブモデルが単一の予測器ユニットを含む場合、予測器サブモデルを、ＳＮＰセグメントデータ及びそれらの関連付けられたセグメントインデックスに基づいて訓練して、学習の一部として、サブモデルが異なるＳＮＰ部位セットを区別することを可能にすることができる。これにより、予測器サブモデルは、同じモデルパラメータセットを使用して、異なるＳＮＰ部位に対して異なるように予測を実行することが可能になる。
【0093】
訓練演算は、順伝播演算及び逆伝播演算を含むことができる。順伝播演算の一部として、機械学習モデルは、既知の祖先起源のＳＮＰの配列を含む訓練データを受け取って、配列の祖先起源の予測を生成することができる。各ＳＮＰセグメントの予測される祖先起源と真の祖先起源との間（又は祖先起源位置の予測される地理座標と既知の地理座標との間）の比較を行うことができる。全結合ニューラルネットワークモデルの重み、畳み込みニューラルネットワークモデルのカーネルのパラメータ、決定木、平滑化演算におけるＳＮＰセグメントと関連付けられた重みなどのような、予測器サブモデル及び平滑化サブモデルの様々なパラメータを調整して、予測される祖先起源と真の祖先起源とのマッチングの度合いを最大化することができる。
【0094】
機械学習モデル２００が、ＳＮＰセグメントを候補祖先起源のうちの１つに分類するための分類器として動作する場合、機械学習モデル２００を、交差エントロピー損失関数に基づいて訓練することができる。交差エントロピーは、一般に、所与のランダム変数又は事象セットについての２つの確率分布の間の差分の尺度を指す。エントロピーは、確率分布からランダムに選択された事象を送るために必要とされるビットの数であるのに対して、交差エントロピーは、ある分布からの、別の分布と比較した平均事象を表現し、又は送るために必要とされるビットの数を計算する。標的分布Ｐと標的分布Ｑの近似値との間の交差エントロピーは、Ｐ及びＱからの事象の確率を使用して、以下のように計算することができる。
Ｈ（Ｐ，Ｑ）＝－ΣｘｘＰ（ｘ）×ｌｏｇ（Ｑ（ｘ）） （式６）
Ｈ（Ｐ，Ｑ）＝－ΣｘｘＰ（ｘ）×ｌｏｇ（Ｑ（ｘ）） （式６）
【0095】
式６において、Ｐ（ｘ）は、Ｐにおける事象ｘの確率であるのに対して、Ｑ（ｘ）は、Ｑにおける事象ｘの確率である。
【0096】
交差エントロピーを損失関数として使用して、分類器として動作する機械学習モデル２００を最適化することができる。上記で説明したように、機械学習モデル２００は、ＳＮＰセグメントについて、各候補祖先起源の確率を計算することができる。交差エントロピー損失関数を、式６に基づいて、訓練データにおける各候補祖先起源の期待確率（例えば、シミュレートされた混合子孫のシミュレートされたゲノム配列における既知の祖先起源の分布に基づく）と、各候補祖先起源についての機械学習モデル２００によって出力された予測確率と、に基づいて、そのＳＮＰセグメントについて決定することができる。式６を参照すると、事象ｘを、候補祖先起源セット（例えば、アフリカ、東アジア、ヨーロッパ）に対するものとすることができ、Ｐ（ｘ）を、各候補祖先起源の期待確率とすることができるのに対して、Ｑ（ｘ）を、各候補祖先起源の、機械学習モデルによって出力された予測確率とすることができる。
【0097】
いくつかの実施例では、訓練演算は、以下のように、予測器サブモデル２０６と関連付けられた第１の交差エントロピー損失関数と、平滑化サブモデル２０８と関連付けられた第２の交差エントロピー損失関数と、の線形結合を含み得る、結合された交差エントロピー損失関数に基づくことができる。
【0098】
【数5】
【0099】
式７において、
【0100】
【数6】
【0101】
【数7】
【0102】
【数8】
【0103】
【数9】
【0104】
【数10】
【0105】
【数11】
【0106】
加えて、訓練演算中に、訓練データにおけるＳＮＰの各セグメントの予測器サブモデル２０６の出力を使用して、ＳＮＰのセグメントの有用性メトリックを決定することができる。上述したように、加重平均演算の一部として、平滑化サブモデル２０８は、それぞれの初期祖先起源推定値によって表されるＳＮＰのセグメントの有用性メトリックに基づいて、各初期祖先起源推定値に重みを割り当てることができる。有用性メトリックは、例えば、セグメントの特定のＳＮＰ部位におけるＳＮＰ変異体の祖先起源を正しく予測することができるかどうかを反映することができる。有用性メトリックは、例えば、セグメントの祖先起源の予測誤差の確率に基づくことができ、この確率は、集団のゲノムのセグメントの事前予測結果に基づいて決定され得る。ここで、第１の交差エントロピー損失関数に基づいて、有用性メトリックの一部として、各セグメントについて、予測器サブモデル２０６における予測誤差の確率を決定することができる。確率予測誤差を、平滑化サブモデル２０８に転送することができ、第２の交差エントロピー損失関数
【0107】
【数12】
【0108】
上記のニューラルネットワークの実施例について、パラメータの数を低減して、計算効率を改善することができる。パラメータの数を低減するための例示的な技法として、重み共有、重み因子分解、重み量子化などが挙げられ得る。加えて、システムの出力数を拡張することによって同時に実装される、分類及び回帰の両方を提供するマルチタスクシステム。訓練を、分類及び回帰の両方を提供するように適合させることもできる。
【0109】
Ｆ．次元数削減演算からのデータを用いる訓練
上述したように、予測器サブモデル２０６を、次元削減演算から取得された訓練データを使用して訓練することができる。次元削減は、一般に、データを高次元空間から低次元空間に変換することを伴う。予測器サブモデル２０６の場合、低次元表現は、ＳＮＰの入力セグメントの異なる祖先起源を区別する出力ラベルとして使用され得る。次元削減演算の例として、例えば、主成分分析（ＰＣＡ）、カーネルＰＣＡ、オートエンコーダ、Ｔ分布型確率的近傍埋め込み法（ｔ－ＳＮＥ）、均一多様体近似及び投影（ＵＭＡＰ）などが挙げられる。
上述したように、予測器サブモデル２０６を、次元削減演算から取得された訓練データを使用して訓練することができる。次元削減は、一般に、データを高次元空間から低次元空間に変換することを伴う。予測器サブモデル２０６の場合、低次元表現は、ＳＮＰの入力セグメントの異なる祖先起源を区別する出力ラベルとして使用され得る。次元削減演算の例として、例えば、主成分分析（ＰＣＡ）、カーネルＰＣＡ、オートエンコーダ、Ｔ分布型確率的近傍埋め込み法（ｔ－ＳＮＥ）、均一多様体近似及び投影（ＵＭＡＰ）などが挙げられる。
【0110】
図５Ａは、主成分分析（ＰＣＡ）演算５００の実施例を例示するものである。図５Ａの左に示されるように、対象のゲノム配列５０２は、各次元が例えば特定のＳＮＰ部位（例えば、ＳＮＰ部位０、ＳＮＰ部位１、ＳＮＰ部位２、．．．ＳＮＰ部位ｎ）を表す、高次元空間５０４において表現され得る。ゲノムが１００万個のＳＮＰ部位を有する場合、高次元空間５０４は、１００万個の次元を有することができる。ゲノム配列は、次元によって表されるＳＮＰ部位のＳＮＰ値を表す各次元における座標（例えば、一方の対立遺伝子については０、及び他方の対立遺伝子については１）を有することができ、各次元における座標は、１００万個の次元のベクトルを形成することができる。品種座標で使用するための訓練セットを生成するとき、訓練サンプル（参照対象）を、既知の祖先起源を有する純粋な品種とすることができる。
【0111】
ＰＣＡ演算５００の一部として、高次元空間５０４でゲノム配列５０２を表すベクトルに対して、次元１及び次元２とラベル付けされた２つの次元を含むことができる低次元空間５０６への線形変換を実行することができる。この変換は、ベクトルの何らかのスカラー投影による最大の分散が、第１の主成分であり得る次元１にあり、かつ第２の最大の分散が、第２の主成分であり得る次元２にあるようなものとすることができる。他の実施例では、低次元空間５０６は、２つを超える次元を含むことができる。この変換を、以下の式で表すことができる。
ｔｉ＝ｚｉ・ｗ （式８）
ｔｉ＝ｚｉ・ｗ （式８）
【0112】
式８において、ｚｉを、ラベルｉと、高次元空間５０４で定義されたｐ個の次元と関連付けられたゲノム配列を表すベクトルとすることができるのに対して、ｗを、ｐ次元の重みベクトル（ｗ１、ｗ２、．．．ｗｐ）とすることができる。更に、主成分スコアの新しいベクトルｔｉを、ｚｉとｗとの間のドット積から生成することができる。主成分スコアはまた、低次元空間５０６におけるベクトルｚｉの座標を表すことができる。
【0113】
図３Ｂ及び図３Ｃを再度参照すると、ＰＣＡ演算が、参照対象セットのゲノム配列と、低次元空間５０６におけるそれらの座標と、に対して実行された後、参照対象セットのゲノム配列とそれらの参照座標とを使用して、図３Ａ～図３Ｄのニューラルネットワークを訓練することができる。訓練演算の一部として、ニューラルネットワークによって（例えば、出力層３１６、３２６などによって）出力された座標と、参照対象セットのゲノム配列の各ＳＮＰセグメントの参照座標と、の間の差分を最小化するように、重みセットＷ０、Ｗ１、．．．Ｗｎ－１を更新する。訓練で使用される参照対象の完全なゲノム配列は、ゲノム配列の全てのＳＮＰ部位がその純粋な祖先起源、種族、又は品種を示すＳＮＰ値を保持するように、既知の純粋な祖先起源、種族、品種などを有することができ、ニューラルネットワークを、全てのＳＮＰ部位の出力座標が同じ祖先起源、種族、品種などを示すように訓練することができる。ニューラルネットワークの重みが訓練された後、次いで、新しい対象のＳＮＰのセグメントをニューラルネットワークにフィードして、低次元空間５０６における各セグメントの座標を決定することができる。座標は、そのセグメントによって表される祖先起源／種族／品種を反映することができる。
【0114】
ＰＣＡ演算を通して、ゲノム配列（又はＳＮＰ部位のセグメント）を、低次元空間５０４などの多次元空間の座標（品種座標）セットによって表すことができる。低次元空間５０６の次元は、高分散のベクトルの投影を表すため、これらのベクトルを、対象の祖先起源を区別するゲノム配列の重要な特徴（例えば、ＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値のパターン）の差異を強調するために、座標セットで符号化することができ、そのような重要な特徴の差異を有するゲノム配列を、低次元空間３４６のクラスタに分離することができる。例えば、図５Ａに示されるように、ゲノム配列５０２を、低次元空間５０６におけるそれらの表現を通してクラスタ５０８ａ、５０８ｂ、５０８ｃ、及び５０８ｄに集約することができる。各クラスタは、異なる祖先起源／種族／品種に対応し得る。新しい対象のＳＮＰセグメントの座標をこれらのクラスタの座標と比較して、そのセグメントによって表される祖先起源／種族／品種を予測することができる。
【0115】
図５Ｂは、図２Ａ～図２Ｃの機械学習モデル２００を訓練するための訓練データを供給するための次元削減演算の別の実施例を例示するものである。図５Ｂにおいて、訓練データを使用して機械学習モデル２００を訓練して、入力ゲノム配列の各染色体位置において、品種又は祖先起源を示す座標を決定することができる。例えば、機械学習モデル２００を、純血種のヨーロッパテリアと東アジア由来のイヌとの完全なゲノム配列を使用して訓練して、ＰＣＡ－１及びＰＣＡ－２とラベル付けされた、２つの次元を有する二次元空間の各染色体位置／ＳＮＰ部位におけるＳＮＰの座標を生成することができる。各完全なゲノム配列は、約１００万個のＳＮＰ部位を含み得る。他の実施形態は、約１０，０００～約１，０００万個のＳＮＰ部位を使用することができる。完全なゲノム配列は、ＰＣＡ－１次元における、及びＰＣＡ－２次元における一対の座標により表される。次元削減演算は、空間に対して２つを超える次元（例えば、３つ以上の次元）を生成することができると理解される。更に、ＳＮＰは、一般に、二対立遺伝子であり、完全なゲノム配列を表すベクトルは、（０．１）符号化又は他の符号化を使用することができる。
【0116】
図５Ｂの上部は、純血種のヨーロッパテリア及び東アジア由来のイヌを含む、ＰＣＡによって生成された参照対象の完全なゲノム配列の座標の、二次元空間における分布のグラフ５１０を例示している。グラフに示されるように、ヨーロッパテリアは、ＰＣＡ－１次元に沿った比較的高い座標値（例えば、０～８０）と、ＰＣＡ－２次元に沿った比較的低い座標（例えば、－２０～０）と、を有する傾向がある。対照的に、東アジア由来のイヌは、ＰＣＡ－２次元に沿った比較的高い座標値（例えば、２０～８０）と、ＰＣＡ－１次元に沿った比較的低い座標値（例えば、０～２０）と、を有する傾向がある。
【0117】
図５Ｂの下部は、訓練された機械学習モデル２００によって出力されたＰＣＡ－１次元及びＰＣＡ－２次元に沿った新しい対象の各染色体位置の座標値を示すグラフ５１２ａ及び５１２ｂを例示している。機械学習モデル２００を、参照対象の完全なゲノム配列と、グラフ５１０に示されるＰＣＡ－１次元及びＰＣＡ－２次元に沿ったそれらの参照座標と、を使用して訓練することができる。グラフ５１２ａ及び５１２ｂに示されるように、染色体位置０～Ｋの第１の領域の染色体の座標値は、ＰＣＡ－１次元の比較的高い座標値と、ＰＣＡ－２次元の比較的低い座標値と、を有し得、このことは、第１の領域の染色体がヨーロッパテリアからのものであり得ることを示している可能性がある。更に、Ｋ～３００ｋの、第２の領域の染色体は、ＰＣＡ－１次元の比較的低い座標値と、ＰＣＡ－１次元の比較的高い座標値と、を有し得、このことは、第２の領域の染色体が東アジア由来のイヌからのものであり得ることを示している可能性がある。特に、各領域（又はスライディングウィンドウ）を、ＰＣＡ－１及びＰＣＡ－２の特定の値にマッピングすることができ、次いで、これを、品種の既知の座標と比較することができる。新しい試験対象の座標と参照対象の座標との間の距離は、所与の領域の類似性のレベルを提供することができる。
【0118】
Ｇ．予測及び平滑化サブモデルとしての決定木
ニューラルネットワークの他に、予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８を、決定木などの他の技法を使用して実装することができる。ニューラルネットワークと比較して、決定木の訓練及び実行は、あまり計算集約的でなく、かつより多くの並列実行を可能にする可能性があり、これにより、決定木を使用して構築された機械学習モデルを、より少ない計算リソース及び／又はより低い帯域幅を有するものを含む様々なハードウェアプラットフォーム上で実行及び訓練することが可能になる。これにより、局所的祖先推論演算のアクセシビリティを更に改善することができる。いくつかの実施例では、ニューラルネットワークと決定木との組み合わせを、予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８の両方に実装することができる。
ニューラルネットワークの他に、予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８を、決定木などの他の技法を使用して実装することができる。ニューラルネットワークと比較して、決定木の訓練及び実行は、あまり計算集約的でなく、かつより多くの並列実行を可能にする可能性があり、これにより、決定木を使用して構築された機械学習モデルを、より少ない計算リソース及び／又はより低い帯域幅を有するものを含む様々なハードウェアプラットフォーム上で実行及び訓練することが可能になる。これにより、局所的祖先推論演算のアクセシビリティを更に改善することができる。いくつかの実施例では、ニューラルネットワークと決定木との組み合わせを、予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８の両方に実装することができる。
【0119】
図６Ａは、入力ＳＮＰ配列｛ｓ０，ｓ１｝に関する決定を生成するように構成され得る決定木６００の実施例を例示するものである。決定は、例えば、特定の祖先起源を有する入力ＳＮＰ配列の確率、入力ＳＮＰ配列の祖先起源の地理座標などを含むことができる。決定木の一例として、例えば、ＸＧＢｏｏｓｔ木を挙げることができる。
【0120】
図６Ａに示されるように、決定木６００は、ルートノード６０２などのルートノード、及び子ノード６０４、６０６、６０８、及び６１０などの子ノードを含むことができる。子ノード（例えば、ノード６０２及び６０４）を有する各親ノードを、入力ＳＮＰ配列を子ノードに分類するための所定の分類基準（例えば、ｓ０、ｓ１、又は両方の組み合わせの閾値）と関連付けることができる。子ノードを有していない子ノードは、終端ノードである。終端ノードは、各々が決定木によって出力される決定と関連付けられる、ノード６０６、６０８、及び６１０を含む。図６Ａの実施例では、決定木６００は、３の深さを有することができる。決定木６００は、２つのＳＮＰの配列を処理し、特定の祖先起源（例えば、アフリカ、東アジア、又はヨーロッパのうちの１つ）を有する入力ＳＮＰ配列の確率を生成することができ、ノード６０６、６０８、及び６１０の各々は、それぞれ、確率Ｐ０、Ｐ１、及びＰ２と関連付けられる。親ノードの基準の組み合わせに基づいて、決定木６００は、入力ＳＮＰ配列の異なるパターンの異なる確率を出力することができる。決定木６００が例示的な実施例として提供されることに留意されたい。予測器サブモデル２０６で使用される決定木は、異なる数のノード、異なる深度を有し、配列における異なる数のＳＮＰを処理することができることが理解される。
【0121】
図２Ａを再度参照すると、予測器ユニット２１６ａなどの予測器ユニットは、複数の決定木を含むことができる。各決定木を、ＳＮＰセグメントの異なるサブセットを処理するように割り当てることができ、決定木によって出力される決定を組み合わせて、初期祖先起源推定値を生成することができ、初期祖先起源推定値は、ＳＮＰセグメントが各候補祖先起源に分類される確率、ＳＮＰセグメントの祖先起源ロケールの地理座標などを含むことができる。
【0122】
図６Ｂは、決定木に基づいて実装された予測器ユニット２１６ａの一実施例を例示するものである。図６Ｂに示されるように、予測器ユニット２１６ａは、決定木６００ａ、６００ｂ、６００ｃ、６００ｎなどを含む複数の決定木を含む。各決定木は、異なる木構造（例えば、異なる数の親ノード及び子ノード、異なる深さなど）、及び異なる決定基準を有することができる。各決定木を、入力セグメント２０４ａのＳＮＰのサブセットを処理するように割り当てることができる。決定木６００ａを、サブセット６１０ａを処理して決定木出力６１２ａを生成するように割り当てることができ、決定木６００ｂを、サブセット６１０ｂを処理して決定木出力６１２ｂを生成するように割り当てることができ、決定木６００ｃを、サブセット６１０ｃを処理して決定木出力６１２ｃを生成するように当てることができるのに対して、決定木６００ｎを、サブセット６１０ｎを処理して決定木出力６１２ｎを生成するように割り当てることができる。決定木６００ａ～ｎの各々は、異なる木構造、異なる分類基準などを有することができる。更に、異なる予測器ユニットがまた、異なる数の決定木を有することができ、決定木は、異なる予測器ユニット間の異なる木構造及び分類基準を有することができる。
【0123】
予測器ユニット２１６ａは、決定木出力を組み合わせて初期祖先起源推定値２１８ａにするための出力コンバイナ６２０を更に含む。いくつかの実施例では、出力コンバイナ６２０は、例えば決定木による決定木出力を平均／総和して確率推定値を生成することに基づいて、初期祖先起源推定値２１８ａを生成することができる。いくつかの実施例では、予測器ユニット２１６ａを回帰器として構成することができ、出力コンバイナ６２０は、回帰モデルパラメータに基づいて決定木出力の加重和を実行して、入力セグメントについての祖先起源ロケールの地理座標を生成することができる。
【0124】
予測器サブモデル２０６の他に、平滑化サブモデル２０８を、決定木に基づいて実装することもできる。図６Ｃは、複数の決定木６３０を含む平滑化サブモデル２０８の一実施例を例示するものである。各決定木６３０（例えば、決定木６３０ａ、６３０ｍなど）は、図６Ａに示される決定木６００と同様の構造（例えば、親ノード及び子ノードを含む）を有することができる。各決定木を、初期祖先起源推定値２１８を処理し、かつ決定木出力６３２を生成するように割り当てることができる。各決定木出力は、各重みがカーネル（例えば、図４Ａのカーネル４０２）における重みを表す、入力祖先起源推定値２１８の加重バージョンを表すことができる。平滑化サブモデル２０８は、決定木出力を組み合わせるための出力コンバイナ６４０を更に含む。出力コンバイナ６４０は、例えば、決定木出力を総和して、最終予測結果２２０を生成することができる。
【0125】
決定木６３０は、出力コンバイナ６４０と共に、図４Ａでのように、スライディングウィンドウに基づく平滑化関数を実行することができる。例えば、図６Ｃに示されるように、決定木６３０を、初期祖先起源推定値２１８ａ～２１８ｉ－１、初期祖先起源推定値２１８ｉ、及び初期祖先起源推定値２１８ｉ＋１～２１８ｍを含むウィンドウに含まれる初期祖先起源推定値セットを処理するように割り当てて、標的初期祖先起源推定値２１８ｉを置き換えることとなる最終予測結果２２０ｉを生成することができる。ウィンドウを、ウィンドウが標的初期祖先起源推定値２１８ｉを中心とするように構成することができる。例えば、ウィンドウは、標的初期祖先起源推定値２１８ｉの前後のｋ（例えば、５０）個の初期祖先起源推定値を含むことができる。次の最終予測結果について、初期祖先起源の異なるウィンドウを決定木６３０に入力して、最終予測結果を生成することができる。
【0126】
Ｈ．決定木サブモデルの訓練
予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８の決定木を、アフリカ、東アジア、及びヨーロッパの様々なロケールからの個体を含む、既知の祖先起源の集団の完全なゲノムデータに由来する訓練データを使用して訓練することができる。これらの個体の完全なゲノム配列から、これらの個体のシミュレートされた混合子孫のシミュレートされたゲノム配列が、一連の世代にわたるライトフィッシャー順シミュレーションに基づいて生成される。幅広い世代を有するこれらの個体のシミュレートされた混合子孫のゲノム配列、及びシミュレートされたゲノム配列のＳＮＰセグメントの既知の祖先起源を含む訓練データセットを使用して、機械学習モデルを訓練及び検証することができ、これにより、機械学習モデルは、異なるＤＮＡ部位におけるＳＮＰ変異体のパターンと、訓練データに反映されたそれらの祖先起源と、の間の関係から学習して、局所的祖先推論を実行することが可能になる。
予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８の決定木を、アフリカ、東アジア、及びヨーロッパの様々なロケールからの個体を含む、既知の祖先起源の集団の完全なゲノムデータに由来する訓練データを使用して訓練することができる。これらの個体の完全なゲノム配列から、これらの個体のシミュレートされた混合子孫のシミュレートされたゲノム配列が、一連の世代にわたるライトフィッシャー順シミュレーションに基づいて生成される。幅広い世代を有するこれらの個体のシミュレートされた混合子孫のゲノム配列、及びシミュレートされたゲノム配列のＳＮＰセグメントの既知の祖先起源を含む訓練データセットを使用して、機械学習モデルを訓練及び検証することができ、これにより、機械学習モデルは、異なるＤＮＡ部位におけるＳＮＰ変異体のパターンと、訓練データに反映されたそれらの祖先起源と、の間の関係から学習して、局所的祖先推論を実行することが可能になる。
【0127】
予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８の決定木を、勾配木ブースト演算に基づいて訓練することができる。具体的には、訓練演算は、第１の決定出力（例えば、祖先起源推定値、祖先起源ロケールの地理座標など）を訓練データのＳＮＰのセグメントに適合させるための第１の決定木を作成することから開始することができる。第１の決定木の第１の決定出力とグラウンドトゥルースとの差分を表すことができる第１の残差セットを決定することができる。第１の決定木の第１の決定出力によって提供される、グラウンドトゥルース／標的祖先起源とＳＮＰセグメントとの間の第１の回帰関係を、以下のものとすることができる。
Ｙ＝ｆ１（ｘ） （式９）
Ｙ＝ｆ１（ｘ） （式９）
【0128】
式９において、Ｙは、グラウンドトゥルース／標的祖先起源であるのに対して、ｆ１（ｘ）は、訓練データにおけるＳＮＰセグメントをＹに関連させる回帰モデルを表す。グラウンドトゥルース／標的祖先起源と第１の決定木による回帰推定値との差分を表す第１の残差セットを、以下のものとすることができる。
Ｆｉｒｓｔ＿Ｒｅｓｉｄｕａｌ（ｘ）＝Ｙ－ｆ１（ｘ） （式１０）
Ｆｉｒｓｔ＿Ｒｅｓｉｄｕａｌ（ｘ）＝Ｙ－ｆ１（ｘ） （式１０）
【0129】
次いで、第２の決定木を生成及び訓練して、第２の決定出力を第１の残差セットに適合させることができる。例えば、第２の決定木を訓練して、第１の決定木に対するＳＮＰ入力の同じセグメントに対して、第１の残差セットに可能な限り一致する第２の決定出力を生成することができる。第２の決定木の第２の決定出力によって提供される、第１の残差のセットとＳＮＰセグメントとの間の第２の回帰関係を、以下のものとすることができる。
Ｙ－ｆ１（ｘ）＝ｆ２（ｘ） （式１１）
Ｙ－ｆ１（ｘ）＝ｆ２（ｘ） （式１１）
【0130】
第１の残差セットと第２の決定木による回帰推定値との差分を表す第２の残差セットを、以下のものとすることができる。
Ｓｅｃｏｎｄ＿Ｒｅｓｉｄｕａｌ（ｘ）＝Ｙ－ｆ１（ｘ）－ｆ２（ｘ） （式１２）
Ｓｅｃｏｎｄ＿Ｒｅｓｉｄｕａｌ（ｘ）＝Ｙ－ｆ１（ｘ）－ｆ２（ｘ） （式１２）
【0131】
次いで、第３の決定木を生成及び訓練して、第３の決定出力を第２の残差セットに適合させることができる。訓練プロセスを、例えば、所定数の木に達する、残差の所定閾値レベルに達するなどまで、繰り返すことができる。新しい決定木を追加して決定木出力を残差に適合させることによって、決定木は、以下のような、ＳＮＰと祖先起源推定値及び／又は祖先起源ロケールの地理座標との間の関係の回帰モデルを表すことができる。
Ｙ＝ｆ１（ｘ）＋ｆ２（ｘ）＋．．．＋ｆｎ（ｘ） （式１３）
Ｙ＝ｆ１（ｘ）＋ｆ２（ｘ）＋．．．＋ｆｎ（ｘ） （式１３）
【0132】
予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８の決定木を、別個の勾配木ブースト演算で別個に訓練することができ、この決定木は、異なる学習率を有することができる。例えば、予測器サブモデル２０８を０．１の学習率に基づいて訓練することができるのに対して、平滑化サブモデル２０８を０．３の学習率に基づいて訓練することができる。
【0133】
ニューラルネットワークと比較して、決定木の訓練及び実行は、あまり計算集約的でなく、かつより多くの並列実行を可能にする可能性があり、これにより、決定木を使用して構築された機械学習モデルを、より少ない計算リソース及び／又はより低い帯域幅を有するものを含む様々なハードウェアプラットフォーム上で実行及び訓練することが可能になる。これにより、局所的祖先推論演算のアクセシビリティを更に改善することができる。加えて、機械学習モデルの堅牢性は、モデルを回帰演算に基づいてＳＮＰのセグメントの祖先起源ロケールの地理座標を推定するための回帰器として訓練する場合に改善することができ、これにより、閉じた関連する集団にまで有用な祖先推定値を提供することができる。
【0134】
いくつかの実施例では、図６Ａ～図６Ｃに示される決定木を、図５Ａ～図５Ｂにおいて上述したように、祖先起源／品種を表す座標又はコードを生成する回帰器として訓練することができる。純粋品種対象、又は全てのＳＮＰセグメントに対して単一の祖先起源を有する対象の完全なゲノム配列と、ベクトルに対する次元削減演算を介して取得された多次元空間内の参照座標と、を表すベクトルを使用して、決定木を訓練することができる。
【0135】
ＩＩ．実験結果
Ａ．ニューラルネットワークに基づく局所的祖先推論
予測器サブモデル２０６としての隠れ層を有する全結合ニューラルネットワーク、及び平滑化サブモデル２０８としての畳み込みニューラルネットワークを含む、図３Ａ～３Ｃの機械学習モデル２００の実施例を開発及び訓練する。訓練データは、東アジア（ＥＡＳ）、アフリカ（ＡＦＲ）、及びヨーロッパ（ＥＵＲ）の祖先からの合計１６６８個の単一集団の個体の完全なゲノム配列に由来する。東アジアのグループは、以下の個体から構成される。中国（Ｃｈｉｎａ）、北京（Ｂｅｉｊｉｎｇ）の１０３人の漢民族（ＣＨＢ）、日本（Ｊａｐａｎ）、東京（Ｔｏｋｙｏ）の１０４人の日本人（ＪＰＴ）、１０５人の南漢民族（ＣＨＳ）、中国（Ｃｈｉｎａ）、雲南省（Ｘｉｓｈｕａｎｇｂａｎｎａ）の９３人の中国ダイ族（ＣＤＸ）、及びベトナム（Ｖｉｅｔｎａｍ）、ホーチミン市（Ｈｏ Ｃｈｉ Ｍｉｎｈ Ｃｉｔｙ）の９９人のキン族（ＫＨＶ）。アフリカのグループは、以下の個体から構成される。ナイジェリア（Ｎｉｇｅｒｉａ）、イバダン（Ｉｂａｄａｎ）の１０８人のヨルバ族（ＹＲＩ）、ケニア（Ｋｅｎｙａ）、ウェブエ（Ｗｅｂｕｙｅ）の９９人のルイヤ族（ＬＷＫ）、ガンビア（Ｇａｍｂｉａ）の西部地方（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎｓ）の１１３人のガンビア人（ＧＷＤ）、シエラレオネ（Ｓｉｅｒｒａ Ｌｅｏｎｅ）の８５人のメンデ族（ＭＳＬ）、ナイジェリア（Ｎｉｇｅｒｉａ）の９９人のエサン族（ＥＳＮ）、アメリカ合衆国南西部（Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ ＵＳＡ）のアフリカ祖先の６１人のアメリカ先住民（ＡＳＷ）、バルバドス（Ｂａｒｂａｄｏｓ）の９６人のアフリカ系カリブ人（ＡＣＢ）。最後に、ヨーロッパのグループは、以下のサブ集団から構成される。北ヨーロッパ及び西ヨーロッパ祖先（ＣＥＵ）を有する９９人のユタ州（Ｕｔａｈ）住民（ＣＥＰＨ）、イタリア（Ｉｔａｌｉａ）の１０７人のトスカーナ人（ＴＳＩ）、フィンランド（Ｆｉｎｌａｎｄ）の９９人のフィンランド人（ＦＩＮ）、イングランド及びスコットランド（ＧＢＲ）の９１人の英国人、及びスペイン（Ｓｐａｉｎ）の１０７人のイベリア住民（ＩＢＳ）。
Ａ．ニューラルネットワークに基づく局所的祖先推論
予測器サブモデル２０６としての隠れ層を有する全結合ニューラルネットワーク、及び平滑化サブモデル２０８としての畳み込みニューラルネットワークを含む、図３Ａ～３Ｃの機械学習モデル２００の実施例を開発及び訓練する。訓練データは、東アジア（ＥＡＳ）、アフリカ（ＡＦＲ）、及びヨーロッパ（ＥＵＲ）の祖先からの合計１６６８個の単一集団の個体の完全なゲノム配列に由来する。東アジアのグループは、以下の個体から構成される。中国（Ｃｈｉｎａ）、北京（Ｂｅｉｊｉｎｇ）の１０３人の漢民族（ＣＨＢ）、日本（Ｊａｐａｎ）、東京（Ｔｏｋｙｏ）の１０４人の日本人（ＪＰＴ）、１０５人の南漢民族（ＣＨＳ）、中国（Ｃｈｉｎａ）、雲南省（Ｘｉｓｈｕａｎｇｂａｎｎａ）の９３人の中国ダイ族（ＣＤＸ）、及びベトナム（Ｖｉｅｔｎａｍ）、ホーチミン市（Ｈｏ Ｃｈｉ Ｍｉｎｈ Ｃｉｔｙ）の９９人のキン族（ＫＨＶ）。アフリカのグループは、以下の個体から構成される。ナイジェリア（Ｎｉｇｅｒｉａ）、イバダン（Ｉｂａｄａｎ）の１０８人のヨルバ族（ＹＲＩ）、ケニア（Ｋｅｎｙａ）、ウェブエ（Ｗｅｂｕｙｅ）の９９人のルイヤ族（ＬＷＫ）、ガンビア（Ｇａｍｂｉａ）の西部地方（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎｓ）の１１３人のガンビア人（ＧＷＤ）、シエラレオネ（Ｓｉｅｒｒａ Ｌｅｏｎｅ）の８５人のメンデ族（ＭＳＬ）、ナイジェリア（Ｎｉｇｅｒｉａ）の９９人のエサン族（ＥＳＮ）、アメリカ合衆国南西部（Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ ＵＳＡ）のアフリカ祖先の６１人のアメリカ先住民（ＡＳＷ）、バルバドス（Ｂａｒｂａｄｏｓ）の９６人のアフリカ系カリブ人（ＡＣＢ）。最後に、ヨーロッパのグループは、以下のサブ集団から構成される。北ヨーロッパ及び西ヨーロッパ祖先（ＣＥＵ）を有する９９人のユタ州（Ｕｔａｈ）住民（ＣＥＰＨ）、イタリア（Ｉｔａｌｉａ）の１０７人のトスカーナ人（ＴＳＩ）、フィンランド（Ｆｉｎｌａｎｄ）の９９人のフィンランド人（ＦＩＮ）、イングランド及びスコットランド（ＧＢＲ）の９１人の英国人、及びスペイン（Ｓｐａｉｎ）の１０７人のイベリア住民（ＩＢＳ）。
【0136】
これらの個体の完全なゲノムを使用して、一連の世代にわたってライトフィッシャー順シミュレーションを使用して、シミュレートされた混合子孫のゲノムデータを取得する。特に、１６６８個の単一集団個体から、１３２８個を選択して訓練用の６００個の混合個体を生成し、１７０個を使用して検証用の４００個の混合個体を生成し、残りの１７０個を使用して試験用の４００個の混合個体を生成した。検証及び試験セットを、１７個の異なる祖先の各々について１０個の個体を使用して生成した。訓練セットの６００個の混合個体を、２、４、１６、３２、及び６４世代後に生成された１００個の個体のグループによって構成した。検証及び試験セットの４００個の混合個体を、各々、６、１２、２４、及び４８世代で生成した。
【0137】
ゲノムデータを、訓練データセット、検証データセット、及び試験データセットに分割する。機械学習モデル全体（予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８を含む）を、訓練データセットを使用して、かつ式７の結合交差エントロピー損失関数に基づいて訓練する。更に、結合交差エントロピー損失関数のパラメータ（例えば、λ１及びλ２）、予測器ユニットによって処理されるＳＮＰ配列の数、ウィンドウに含まれる初期祖先起源推定値の数、隠れ層サイズ、平滑化カーネルサイズなどのような、機械学習モデルの様々なハイパーパラメータを、検証データセットから決定することができる。次いで、試験データセットを使用して、訓練後に、かつ検証データに基づいて更新されたハイパーパラメータを用いて、機械学習モデルを試験する。
【0138】
【0139】
【表1】
【0140】
上記の表１は、ニューラルネットワークに基づく機械学習モデル２００が最先端の性能を達成することができることを示唆している。２層及び３層のみでは、ネットワークのモデルサイズは、約１０Ｍｂ（隠れ層なし）及び約１００Ｍｂ（隠れ層あり）である。ここでは両方のモデルを染色体２０からのデータで訓練し、それらのサイズは、染色体が大きくなるにつれて線形にスケーリングし得る。
【0141】
２．欠落データ堅牢性
遺伝子型データを扱うアプリケーションは、一般的に、遺伝子型決定誤差に起因して、ノイズが多いか、又は不完全であるデータに直面する。他の場合では、異なる商業的な遺伝子型決定アレイに起因して、ＳＮＰのサブセットのみが利用可能であり得る。したがって、欠落データに対する堅牢性は、重要な要素である。欠落データを扱う機械学習モデル２００の堅牢性を改善するために、機械学習モデルを、異なる割合の欠落している入力ＳＮＰで訓練及び試験することができる。ネットワークの構造を変更せず、欠落しているラベルを、訓練及び試験の両方において入力データにドロップアウトを適用する（すなわち、欠落しているＳＮＰを０に設定した）ことによってモデル化した。
遺伝子型データを扱うアプリケーションは、一般的に、遺伝子型決定誤差に起因して、ノイズが多いか、又は不完全であるデータに直面する。他の場合では、異なる商業的な遺伝子型決定アレイに起因して、ＳＮＰのサブセットのみが利用可能であり得る。したがって、欠落データに対する堅牢性は、重要な要素である。欠落データを扱う機械学習モデル２００の堅牢性を改善するために、機械学習モデルを、異なる割合の欠落している入力ＳＮＰで訓練及び試験することができる。ネットワークの構造を変更せず、欠落しているラベルを、訓練及び試験の両方において入力データにドロップアウトを適用する（すなわち、欠落しているＳＮＰを０に設定した）ことによってモデル化した。
【0142】
以下の表２は、平滑化サブモデル２０８がある及びない、異なる割合の欠落している入力ＳＮＰを用いた図３Ａ～３Ｃの機械学習モデル２００による祖先起源推定値の精度値を提示するものである。
【0143】
【表2】
【0144】
精度結果は、入力ＳＮＰの５０％が欠落している場合でも、ネットワークがかなりの精度の損失なしに祖先を正確に推測することができることを示唆している。別の利点は、展開中に入力ＳＮＰの５０％のみが使用される場合、モデルパラメータの半分のみを記憶する必要があり、データの半分のみを処理する必要があることである。これにより、欠落データが、煩わしいものから、入力ＳＮＰの数の何分の１かを入力として必要とする、より小型でより高速なネットワークを設計するための特徴に変わる。
【0145】
３．フェージング誤差堅牢性
ヒトは、ゲノムの２つの完全なコピーを、各親から１つずつ、保持している。現在の配列決定技術は、典型的には、２つの近傍ＳＮＰ変異体が同じ配列（母系又は父系）に属するか、又は反対の配列に属するかを確認することができない。すなわち、読み取られた塩基対を、父系又は母系の配列に適正に割り当てることができない。変異体をそれらの正しい配列に割り当てることは、フェージングとして知られており、統計的アルゴリズムが、参照集団における近傍ＳＮＰ変異体対立遺伝子間の観察された相関に基づいて、この問題を解決するために開発されている。
ヒトは、ゲノムの２つの完全なコピーを、各親から１つずつ、保持している。現在の配列決定技術は、典型的には、２つの近傍ＳＮＰ変異体が同じ配列（母系又は父系）に属するか、又は反対の配列に属するかを確認することができない。すなわち、読み取られた塩基対を、父系又は母系の配列に適正に割り当てることができない。変異体をそれらの正しい配列に割り当てることは、フェージングとして知られており、統計的アルゴリズムが、参照集団における近傍ＳＮＰ変異体対立遺伝子間の観察された相関に基づいて、この問題を解決するために開発されている。
【0146】
図３Ａ～図３Ｃの機械学習モデル２００の実施例を、異なる割合のフェージング誤差を含有するデータで訓練及び試験することができる。これらの誤差をモデル化するために、母系配列及び父系配列において塩基対が異なった位置で、ゲノム配列をランダムにスワップする。つまり、ＳＮＰを－１及び１として符号化した後、父系及び母系が１及び－１、又はその逆の位置におけるＳＮＰの符号を、確率ｐで切り替えた。
【0147】
表３は、異なる値のｐを訓練及び評価に使用した場合の、平滑化サブモデル２０８がある機械学習モデル２００及びない機械学習モデル２００の精度結果を提示するものである。結果は、ネットワークは中小レベルのフェージング誤差を処理することができるが、非常に高いフェージング誤差（約４０％）が存在する場合に精度がかなり低下することを示唆している。
【0148】
【表3】
【0149】
Ｂ．決定木に基づく局所的祖先推論
予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８の決定木を含む、図５Ａ～５Ｃの機械学習モデル２００の実施例を開発及び訓練する。機械学習モデルを、ＸＧＢｏｏｓｔシステムに基づいて実装することができる。訓練データは、東アジア（ＥＡＳ）、アフリカ（ＡＦＲ）、及びヨーロッパ（ＥＵＲ）の祖先からの合計３１８個の単一集団の個体の完全なゲノム配列に由来する。アフリカグループは、ナイジェリア（Ｎｉｇｅｒｉａ）、イバダン（Ｉｂａｄａｎ）由来の１０８人のヨルバ族（ＹＲＩ）、中国（Ｃｈｉｎａ）の北京（Ｂｅｉｊｉｎｇ）由来の１０３人の漢民族（ＣＨＢ）の東アジアグループ、及び１０７人のスペイン人（ＩＢＳ）のヨーロッパグループからなっていた。
予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８の決定木を含む、図５Ａ～５Ｃの機械学習モデル２００の実施例を開発及び訓練する。機械学習モデルを、ＸＧＢｏｏｓｔシステムに基づいて実装することができる。訓練データは、東アジア（ＥＡＳ）、アフリカ（ＡＦＲ）、及びヨーロッパ（ＥＵＲ）の祖先からの合計３１８個の単一集団の個体の完全なゲノム配列に由来する。アフリカグループは、ナイジェリア（Ｎｉｇｅｒｉａ）、イバダン（Ｉｂａｄａｎ）由来の１０８人のヨルバ族（ＹＲＩ）、中国（Ｃｈｉｎａ）の北京（Ｂｅｉｊｉｎｇ）由来の１０３人の漢民族（ＣＨＢ）の東アジアグループ、及び１０７人のスペイン人（ＩＢＳ）のヨーロッパグループからなっていた。
【0150】
これらの個体の完全なゲノムを使用して、一連の世代にわたってライトフィッシャー順シミュレーションを使用して、シミュレートされた混合子孫のゲノムデータを取得する。特に、３１８個の単一集団個体から、２５８個を選択して、訓練用の６００個の混合個体を生成した。１０個の個体を選択して、検証用の３００個の混合個体を生成し、残りの１０個を選択して、試験用の３００個の混合個体を生成した。６００個の混合個体から構成される訓練セットは、２、８、１２、３２、４８、及び６４世代によって生成された１００個の個体の６つのグループからなる。３００個の混合個体から構成される検証及び試験セットは、４、１６、及び２４世代によって生成された１００個の個体の３つのグループからなる。
【0151】
追加的に、困難な混合個体に直面した場合の方法の性能の定性的評価を実行するための、密接に位置する（及び遺伝的に類似する）集団を有するデータセット。４００個のシミュレートされた混合個体を、以下を含むアジア全体にわたって位置する集団を使用して生成する。１８２人の漢民族（ＣＨＢ及びＣＨＳ）、８３人の中国ダイ族（ＣＤＸ）、８９人のベトナムキン族（ＫＨＶ）、９４人の日本人（ＪＰＴ）、９３人のグジャラートインド人（ＧＩＨ）、８６人のパキスタンパンジャブ人（ＰＪＬ）、７６人のバングラデシュベンガル人（ＢＥＢ）、９２人のスリランカタミル人（ＳＴＵ）、及び９２人のインドテルグ人（ＩＴＵ）。１集団当たり合計１０個の個体を使用して、試験用の２００個の個体を生成した。残りの個体を使用して、訓練用の２００個の混合個体を生成した。訓練個体及び試験個体の両方を、２世代及び４世代後に生成した。局所的祖先推論方法は、混合履歴（混合以降の異なる世代回数）に関わらず、個体からの祖先を正確に推定しなければならないことから、幅広い世代にわたってシミュレートされた混合個体を用いて方法を訓練及び評価することが重要である。
【0152】
ゲノムデータを、訓練データセット、検証データセット、及び試験データセットに分割する。機械学習モデル全体（予測器サブモデル２０６及び平滑化サブモデル２０８を含む）を、上述したように、勾配木ブースト演算に基づいて、訓練データセットを使用して訓練する。更に、決定木によって処理されるＳＮＰの数、各予測器ユニットに含まれる決定木の数、木のレベル、学習率などのような、機械学習モデルの様々なハイパーパラメータは、検証データセットに基づくことができる。次いで、試験データセットを使用して、訓練後に、かつ検証データに基づいて更新されたハイパーパラメータを用いて、機械学習モデルを試験する。
【0153】
１．試験結果及び検証結果
以下の表４は、平滑化演算がある及びない、分類モデル及び回帰モデルとして訓練された図６Ａ～６Ｃの機械学習モデル２００の実施例の染色体２０の精度結果を提示するものである。
以下の表４は、平滑化演算がある及びない、分類モデル及び回帰モデルとして訓練された図６Ａ～６Ｃの機械学習モデル２００の実施例の染色体２０の精度結果を提示するものである。
【0154】
【表4】
【0155】
試験は、分類モデル又は回帰モデルとして構成された決定木ベースの機械学習モデルの両方が、分類モデルと回帰モデルとの間の有意差なしに最先端の精度を達成することができることを示唆している。
【0156】
２．欠落データ堅牢性
また、図６Ａ～６Ｃの機械学習モデル２００の実施例を、欠落しているＳＮＰデータを処理する際のそれらの性能について試験する。遺伝子型データは、遺伝子型決定誤差に起因して不完全であり得るか、又は使用される商業的な遺伝子型決定アレイに応じて、ＳＮＰのサブセットのみが利用可能であり得る。したがって、欠落しているＳＮＰデータに対して堅牢である方法が好ましい。以下の表５は、異なる割合の欠落している入力ＳＮＰを有する分類器として訓練された図６Ａ～６Ｃの機械学習モデル２００の予測精度を提示するものである。
また、図６Ａ～６Ｃの機械学習モデル２００の実施例を、欠落しているＳＮＰデータを処理する際のそれらの性能について試験する。遺伝子型データは、遺伝子型決定誤差に起因して不完全であり得るか、又は使用される商業的な遺伝子型決定アレイに応じて、ＳＮＰのサブセットのみが利用可能であり得る。したがって、欠落しているＳＮＰデータに対して堅牢である方法が好ましい。以下の表５は、異なる割合の欠落している入力ＳＮＰを有する分類器として訓練された図６Ａ～６Ｃの機械学習モデル２００の予測精度を提示するものである。
【0157】
【表5】
【0158】
上記の表５は、入力ＳＮＰの８０％が欠落している場合でも、機械学習モデルが著しい精度の損失なしに祖先を推定することができることを示唆している。このことはまた、展開時間及び効率が最重要である場合に、入力データのわずか何分の１（例えば、２０％）のみを使用する、軽量かつ高速の方法の開発を可能にする。
【0159】
３．密接に関連する動物集団及び作物の祖先起源推定
また、ＳＮＰセグメントの祖先起源の地理座標を決定するための回帰モデルとして構成された、決定木ベースの機械学習モデル２００の定性的評価を実行する。分類ベースのアプローチは、密接に関連する集団では失敗する（このデータセットで約１５％の精度を得る）が、座標回帰ベースのモデルは、個体の祖先の有意義な表現を提供することができる。
また、ＳＮＰセグメントの祖先起源の地理座標を決定するための回帰モデルとして構成された、決定木ベースの機械学習モデル２００の定性的評価を実行する。分類ベースのアプローチは、密接に関連する集団では失敗する（このデータセットで約１５％の精度を得る）が、座標回帰ベースのモデルは、個体の祖先の有意義な表現を提供することができる。
【0160】
図６Ａ及び図６Ｂは、それぞれ、点群マップ及び等高線図の形態の、アジアの集団の全てに対して訓練された機械学習モデル２００を使用した、二重祖先混合個体の推定される密度マップの実施例を例示している。多重の祖先起源を有する作物／動物の類似の密度マップを、機械学習モデル２００を使用して取得することもできる。
【0161】
４．実験結果の拡張
加えて、各決定木によって処理されるＳＮＰの数、平滑化ウィンドウサイズ、及びシミュレートされた混合以来の世代回数などの、決定木ベースの機械学習モデル２００の予測精度に対する様々な影響を検討する。
加えて、各決定木によって処理されるＳＮＰの数、平滑化ウィンドウサイズ、及びシミュレートされた混合以来の世代回数などの、決定木ベースの機械学習モデル２００の予測精度に対する様々な影響を検討する。
【0162】
以下の表６は、混合後の異なる世代数の個体に対する平滑化ウィンドウサイズの効果を例示するものである。結果は、平滑化ウィンドウサイズが大きいほど、混合後の世代値が大きい個体を除いて、より良好な精度が提供されることを示している。これは、前に多くの世代で混合プロセスが発生した個体に、多くの祖先の切り替わりがあることになるからである。結果として、これらの個体は、祖先起源が一定のままであるＳＮＰの小さい断片のみを有する。そのようなシナリオでは、遠くのウィンドウからの情報は有用ではなく、より大きい平滑化ウィンドウサイズは、予測精度を改善しない可能性がある。一方、混合プロセスが最近発生した個体については、祖先切り替わり頻度が、典型的に低く、遠くのゲノム領域は、依然として有益であり得る。
【0163】
【表6】
【0164】
以下の表７は、ウィンドウにおける各予測器ユニットによって処理されるＳＮＰの数に関連する、平滑化を含む効果を示すものである。小さい窓サイズ（５００個のＳＮＰ）の場合、平滑化の有無の精度差はかなり大きい（約７％）ことを観測することができる。ただし、大きいウィンドウサイズ（２０００個のＳＮＰ）を使用する場合、精度差は小さくなる（約８％）。精度の差は、例えば、より大きいウィンドウサイズが、更に遠く離れたＳＮＰ間の関係を取り込むことができることに起因し得る。
【0165】
【表7】
【0166】
表６及び表７で観測され得る一般的な挙動は、混合プロセスに続く世代の数が増加するにつれて、精度が低下することである。これは、世代数が大きいほど、より多くの祖先切り替わり、したがって、一定の祖先起源を有する配列が短くなることを暗示するため、切り替わりを検出するのがより困難になるためである。
【0167】
表８は、両方の混合されたシミュレートされたデータセットにおける決定木ベースの機械学習モデル２００の平均絶対誤差を例示するものである。絶対誤差は、モデルによって出力される地理座標（緯度及び経度）の誤差の観点で測定される。アフリカ／東アジア／ヨーロッパの大陸データセット（「ＡＦＲ－ＥＵＲ－ＥＡＳ」）では、祖先内の地理的距離が大きくなるが、方法が３つの分岐する祖先を適正に区別することができるため、平均誤差は低くなる。アジアのデータセット内では、関連する（国内の）祖先は、局所的祖先アプローチを介して区別することが非常に困難であり、より高い平均誤差につながる。
【0168】
【表8】
【0169】
ＩＩＩ．方法
図８は、対象（例えば、人）のゲノムの異なる部分についての祖先起源を決定するための方法８００のフローチャートを例示するものである。方法８００は、コンピュータによって実装され得る。
図８は、対象（例えば、人）のゲノムの異なる部分についての祖先起源を決定するための方法８００のフローチャートを例示するものである。方法８００は、コンピュータによって実装され得る。
【0170】
図８は、コンピュータが、コンピュータのメモリに、図２Ａの機械学習モデル２００などの訓練された機械学習モデルを記憶する、ステップ８０２から始まる。機械学習モデルは、予測器サブモデル（例えば、予測器サブモデル２０６）及び平滑化サブモデル（例えば、平滑化サブモデル２０８）を含む。予測器サブモデルは、例えば、複数の分類器、複数の回帰器などを含み得る。分類器は、セグメントが特定の祖先起源に由来する確率（バイナリ０及び１を含む）を識別することができ、そのような確率を、候補祖先起源カテゴリの所定のリストの各々について決定することができる。セグメントの初期祖先起源推定値は、最も高い確率を有する候補祖先起源カテゴリとして決定され得る。更に、回帰器は、例えば互いに近い特定のロケール内の正確な結果を提供するために、地理座標、又は他のタイプの識別子にマッピングする予測を提供することができる。各分類器及び回帰器は、図３Ａ～図３Ｃに示されるニューラルネットワーク、又は図６Ａ～図６Ｃに示される決定木のセットに基づいて実装され得る。
【0171】
機械学習モデルを、既知の祖先起源を有する訓練ゲノム配列のセグメントに基づいて、訓練することができる。機械学習モデルを、機械学習モデルによって識別される既知の祖先起源の集団の完全なゲノムデータから導出された訓練データに基づいて訓練することができる。例えば、機械学習モデルが、セグメントをアフリカ、東アジア、及びヨーロッパのうちの１つに分類することとなる場合、訓練データは、アフリカ、東アジア、及びヨーロッパ、並びにより小さい地理的領域の様々なロケールからの個体のゲノムデータを含むことができる。これらの個体の完全なゲノム配列から、これらの個体のシミュレートされた混合子孫のシミュレートされたゲノム配列を、一連の世代にわたるシミュレーション（例えば、ライトフィッシャー順シミュレーション）に基づいて生成することができる。これらの個体のシミュレートされた混合子孫（例えば、多数の世代にわたって）のゲノム配列、及びシミュレートされたゲノム配列のセグメントの既知の祖先起源を含む訓練データセットを使用して、機械学習モデルを訓練及び検証することができる。訓練は、例えば、結合された交差エントロピー損失関数、勾配木ブースト演算などに基づき得る。
【0172】
ステップ８０４において、コンピュータは、対象の入力ゲノム配列を表すデータを受け取り、入力ゲノム配列は、対象のゲノムの複数の一塩基多型（ＳＮＰ）部位を含む複数のセグメントを包含し、各セグメントは、ＳＮＰ部位におけるＳＮＰ値の配列を含み、各ＳＮＰ値は、ＳＮＰ部位における変異体を特定する。具体的には、データを、一倍体又は二倍体ＤＮＡ配列から取得することができる。データを、例えば、対象のゲノム配列を提供するゲノム配列決定演算、ＤＮＡのセグメントを含有するＤＮＡマイクロアレイなどから取得することができる。データのハプロタイプ情報を、例えば、異なる変異体の異なる値を含むように符号化することができる。第１の値は、対象がＳＮＰ部位に一般的な変異体を有すること（例えば、－１の値）を表すことができる。第２の値は、対象がＳＮＰ部位に少数の変異体を有すること（例えば、＋１の値）を表すことができる。第３の値（例えば、０の値）は、ゲノム情報がＳＮＰ部位において欠落していることを表すことができる。
【0173】
ステップ８０６において、コンピュータは、予測器サブモデルを使用して、かつデータに基づいて、ＳＮＰ値の各セグメントの初期祖先起源推定値を決定する。具体的には、いくつかの実施例では、各分類器は、ＳＮＰの重複しないセグメントに対して分類演算を実行して、分類器出力を生成することができる。各分類器は、セグメントが各候補祖先起源カテゴリ（例えば、アフリカ、東アジア、及びヨーロッパ）に分類される確率を決定することができ、分類器によって出力された確率を組み合わせて、最も高い確率を有する候補祖先起源カテゴリに基づいて、初期祖先起源推定値を出力することができる。
【0174】
更に、いくつかの実施例では、各回帰器は、ＳＮＰのセグメントのＳＮＰのランダムサブセットに対する回帰演算を実行することができ、これを組み合わせて、ＳＮＰのセグメントの祖先起源を示す１つ以上の起源推定値を出力することができる。１つ以上の起源推定値は、例えば、祖先起源ロケールの地理座標（例えば、経度及び緯度）、祖先起源ロケールを表すコードなどを含むことができる。更に、いくつかの実施例では、回帰器を、対象の祖先起源／品種を表す座標を用いて、次元削減演算から取得された多次元空間の座標を出力するように訓練することができる。
【0175】
ステップ８０８において、コンピュータは、初期祖先起源推定を平滑化して、各セグメントの祖先起源の最終予測結果を生成することができる。複数のセグメントの各セグメントについて、コンピュータは、ステップ８０８ａにおいて、ゲノムにおけるセグメントの近傍にある近傍セグメントのサブセットを識別することができる。識別は、図４Ａ及び図６Ｃに示されるように、最終予測結果によって置き換えられる標的初期祖先起源推定値と共に移動するスライディングウィンドウに基づくことができる。次いで、コンピュータは、ステップ８０８ｂにおいて、近傍セグメントのサブセットの初期祖先起源推定値を平滑化サブモデルに入力することができる。次いで、コンピュータは、ステップ８０８ｃにおいて、平滑化サブモデルを使用して、初期祖先起源推定値を使用してセグメント及び近傍セグメントのサブセットに対して平滑化演算を実行して、セグメントの祖先起源の最終予測結果を取得することができる。平滑化演算は、ウィンドウ内の初期祖先起源推定値の加重平均を計算することを含むことができる。いくつかの実施例では、初期祖先起源が決定される元となるセグメントの有用性メトリックに基づいて、各初期祖先起源に重みを割り当てることができる。平滑化サブモデルは、例えば、畳み込みニューラルネットワーク、決定木セットなどを含むことができる。
【0176】
ＩＶ．コンピュータシステム
本明細書で言及されるコンピュータシステムのうちのいずれも、任意の好適な数のサブシステムを利用し得る。コンピュータシステム１０におけるそのようなサブシステムの実施例を、図９に示す。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムが、単一のコンピュータ装置を含み、サブシステムを、コンピュータ装置のコンポーネントとすることができる。他の実施形態では、コンピュータシステムは、各々が内部コンポーネントを有するサブシステムである、複数のコンピュータ装置を含むことができる。コンピュータシステムとして、デスクトップコンピュータ及びラップトップコンピュータ、タブレット、携帯電話、並びに他の携帯デバイスを挙げることができる。いくつかの実施形態では、クラウドインフラストラクチャ（例えば、Ａｍａｚｏｎ Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、グラフィック処理ユニット（ＧＰＵ）などを使用して、開示された技法を実装することができる。
本明細書で言及されるコンピュータシステムのうちのいずれも、任意の好適な数のサブシステムを利用し得る。コンピュータシステム１０におけるそのようなサブシステムの実施例を、図９に示す。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムが、単一のコンピュータ装置を含み、サブシステムを、コンピュータ装置のコンポーネントとすることができる。他の実施形態では、コンピュータシステムは、各々が内部コンポーネントを有するサブシステムである、複数のコンピュータ装置を含むことができる。コンピュータシステムとして、デスクトップコンピュータ及びラップトップコンピュータ、タブレット、携帯電話、並びに他の携帯デバイスを挙げることができる。いくつかの実施形態では、クラウドインフラストラクチャ（例えば、Ａｍａｚｏｎ Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、グラフィック処理ユニット（ＧＰＵ）などを使用して、開示された技法を実装することができる。
【0177】
図９に示されるサブシステムは、システムバス７５を介して相互接続されている。プリンタ７４、キーボード７８、記憶デバイス７９、ディスプレイアダプタ８２に結合されているモニタ７６などのような、追加のサブシステムが示されている。Ｉ／Ｏコントローラ７１に結合する周辺機器及び入力／出力（Ｉ／Ｏ）デバイスを、入力／出力（Ｉ／Ｏ）ポート７７（例えば、ＵＳＢ、ＦｉｒｅＷｉｒｅ（登録商標））などの当該技術分野において知られている任意の数の手段によって、コンピュータシステムに接続することができる。例えば、Ｉ／Ｏポート７７又は外部インターフェース８１（例えば、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ、Ｗｉ－Ｆｉなど）を使用して、コンピュータシステム１０を、インターネットなどの広域ネットワーク、マウス入力デバイス、又はスキャナに接続することができる。システムバス７５を介した相互接続は、中央プロセッサ７３が、各サブシステムと通信すること、及びシステムメモリ７２又は記憶デバイス７９（例えば、ハードドライブ又は光ディスクなどの固定ディスク）からの複数の命令の実行、及びサブシステム間の情報のやり取りを制御することを可能にする。システムメモリ７２及び／又は記憶装置７９は、コンピュータ可読媒体を具現化し得る。別のサブシステムは、カメラ、マイクロホン、及び加速度計などのような、データ収集デバイス８５である。本明細書で言及されるデータのうちの任意のものを、あるコンポーネントから別のコンポーネントに出力することができ、ユーザに対して出力することができる。
【0178】
コンピュータシステムは、例えば外部インターフェース８１によって又は内部インターフェースによって互いに接続された複数の同じコンポーネント又はサブシステムを含むことができる。いくつかの実施形態では、コンピュータシステム、サブシステム、又は装置が、ネットワークを介して通信することができる。そのような事例では、あるコンピュータをクライアントと、及び別のコンピュータをサーバとみなすことができ、各々を、同じコンピュータシステムの一部とすることができる。クライアント及びサーバは各々、複数のシステム、サブシステム、又はコンポーネントを含むことができる。
【0179】
実施形態の態様を、ハードウェア（例えば、特定用途向け集積回路又はフィールドプログラマブルゲートアレイ）を使用して、及び／又はモジュール式の若しくは集積された様式で一般にプログラム可能なプロセッサを有するコンピュータソフトウェアを使用して、制御ロジックの形態で実装することができる。本明細書で使用される場合、プロセッサは、シングルコアプロセッサ、同じ集積チップ上のマルチコアプロセッサ、又は単一の回路基板上若しくはネットワーク化された複数の処理ユニットを含む。本明細書に提供される本開示及び教示に基づいて、当業者は、ハードウェア、及びハードウェアとソフトウェアとの組み合わせを使用して、本開示の実施形態を実装するための他の方式及び／又は方法を認識及び理解するであろう。
【0180】
本出願で記載されるソフトウェアコンポーネント又は関数のうちの任意のものを、例えば、Ｊａｖａ、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ－Ｃ、Ｓｗｉｆｔなどの任意の好適なコンピュータ言語、又は例えば、従来の技術若しくはオブジェクト指向の技法を使用するＰｅｒｌ若しくはＰｙｔｈｏｎなどのスクリプト言語を使用する、プロセッサによって実行されるソフトウェアコードとして実装してもよい。ソフトウェアコードを、記憶及び／又は伝送のためのコンピュータ可読媒体上に一連の命令又はコマンドとして記憶してもよい。好適な非一時的コンピュータ可読媒体として、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、ハードドライブ若しくはフロッピーディスクなどの磁気媒体、又はコンパクトディスク（ＣＤ）若しくはＤＶＤ（デジタル多用途ディスク）などの光学媒体、フラッシュメモリなどを挙げることができる。コンピュータ可読媒体は、そのような記憶デバイス又は伝送デバイスの任意の組み合わせであってもよい。
【0181】
そのようなプログラムを、符号化し、インターネットを含む多様なプロトコルに従う有線ネットワーク、光ネットワーク、及び／又は無線ネットワークを介した伝送に適合された搬送波信号を使用して伝送してもよい。したがって、そのようなプログラムで符号化されたデータ信号を使用して、コンピュータ可読媒体を作成してもよい。プログラムコードで符号化されたコンピュータ可読媒体を、互換性のあるデバイスとパッケージ化するか、又は（例えば、インターネットダウンロードを介して）他のデバイスとは別個に提供してもよい。任意のそのようなコンピュータ可読媒体は、単一のコンピュータ製品（例えば、ハードドライブ、ＣＤ、又はコンピュータシステム全体）上又はその内部に存在してもよく、及びシステム又はネットワーク内の異なるコンピュータ製品上又はその内部に存在してもよい。コンピュータシステムは、モニタ、プリンタ、又は本明細書で言及される結果のうちのいずれかをユーザに提供するための他の好適なディスプレイを含んでもよい。
【0182】
本明細書に記載される方法のうちの任意のものを、ステップを実行するように構成され得る１つ以上のプロセッサを含むコンピュータシステムを用いて、全体的又は部分的に実行することができる。したがって、実施形態は、本明細書に記載される方法のうちの任意のもののステップを実行し、場合によっては、異なるコンポーネントがそれぞれのステップ又はそれぞれのステップのグループを実行するように構成されたコンピュータシステムを対象とすることができる。番号付けされたステップとして提示されているが、本明細書における方法のステップを、同時に又は異なる順序で実行することができる。追加的に、これらのステップの部分を、他の方法からの他のステップの部分と併用してもよい。また、ステップの全て又は部分は、任意選択であってもよい。追加的に、方法のうちの任意のもののステップのうちの任意のものを、モジュール、ユニット、回路、又はこれらのステップを実行するための他の手段で実行することができる。
【0183】
特定の実施形態の具体的な詳細を、本開示の実施形態の趣旨及び範囲から逸脱することなく、任意の好適な様式で組み合わせてもよい。ただし、本開示の他の実施形態は、各個々の態様、又はこれらの個々の態様の具体的な組み合わせに関する具体的な実施形態を対象としてもよい。
【0184】
本開示の例示的な実施形態の上記の説明は、例示及び説明の目的で提示されている。包括的であること、又は本開示を記載された形態そのものに限定することは意図されておらず、多くの修正及び変更が、上記の教示に鑑みて可能である。
【0185】
「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」の記述は、それに反するように特段示されない限り、「１つ以上」を意味することが意図されている。「又は」の使用は、それに反するように特段示されない限り、「排他的な又は」ではなく「包含的な又は」を意味することが意図されている。「第１」の構成要素への言及は、第２の構成要素が提供されることを必ずしも必要としない。更に、「第１」又は「第２」の構成要素への言及は、明示的に述べられない限り、言及される構成要素を特定の場所に限定しない。
【0186】
本明細書で言及される全ての特許、特許出願、公報、及び説明は、全ての目的のために参照によりそれらの全体が組み込まれる。いかなるものも、先行技術であるとは認められていない。
【0187】
本明細書には、特定の実施形態に関する追加の情報を含む付属書が添付されている。付属書で使用される他の用語は、（まだ）業界で一般的に使用される用語ではない場合もある。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】