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▶ アプレシア・ファーマスーティカルズ・エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-26
(54)【発明の名称】多成分パッケージ化投薬形態および方法
(51)【国際特許分類】
A61K 9/14 20060101AFI20230519BHJP
B33Y 10/00 20150101ALI20230519BHJP
B33Y 80/00 20150101ALI20230519BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230519BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230519BHJP
【ＦＩ】
A61K9/14
B33Y10/00
B33Y80/00
A61K47/10
A61K9/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022562660
(86)(22)【出願日】2021-04-15
(85)【翻訳文提出日】2022-11-25
(86)【国際出願番号】 US2021027558
(87)【国際公開番号】W WO2021211898
(87)【国際公開日】2021-10-21
(31)【優先権主張番号】63/010,628
(32)【優先日】2020-04-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518059060
【氏名又は名称】アプレシア・ファーマスーティカルズ・エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】トーマス・ジェイ・ブラッドベリー
(72)【発明者】
【氏名】アリース・エム・フィリップス
(72)【発明者】
【氏名】トーマス・ジー・ウェスト
(72)【発明者】
【氏名】ジェドク・ユー
(72)【発明者】
【氏名】マンヒー・リー
(72)【発明者】
【氏名】ヘンリー・カブラル
【テーマコード（参考）】
4C076
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076AA36
4C076BB01
4C076DD37
4C076FF05
4C076GG01
4C076GG02
(57)【要約】
ブリスタ包装の一部分の中で医薬投薬形態を形成する方法およびシステム。この方法は、凹みを含む投薬形態用のブリスタ包装を提供する工程を含む。凹みの中に、薬物を含む所定の量の粉末材料を堆積させて、実質的に均一な粉末層にする。次いで、凹みの中の粉末層上に結合液を１つのパターンで沈積させて、粉末層の粒子を結合させ、それによって濡れたインクリメンタル粉末層を形成する。結合材料中の過剰の溶媒を除去して、結合したインクリメンタル層を形成することができる。これらの工程を、少なくとも１回またはそれ以上、順番に繰り返して、ブリスタ包装の中で医薬投薬形態を形成する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
投薬形態を、該投薬形態用の包装の一部分の中で形成する方法であって：（１）投薬形態用の包装の一部分を提供する工程であって、該包装の一部分は、上縁を有する少なくとも１つの凹みを含む、工程と；
（２）該少なくとも１つの凹みの中で、そのままの位置で、粒子を含む第１の粉末組成物を成形してベース粉末層にする工程であって、該ベース粉末層の上面は凹みの上縁よりも低い位置にある、工程と；
（３）ベース粉末層上に第１の結合液を連続パターンで沈積させて、ベース粉末層の粒子を結合させ、それによって濡れたベース粉末層を形成する工程と；
（４）少なくとも１つの凹みの中で、そのままの位置で、粒子を含む第２の粉末組成物を成形して、均一な厚さを有する中間粉末層にする工程であって、該中間粉末層の上面は凹みの上縁よりも低い位置にあり、中間粉末組成物はベース粉末組成物とは異なる、工程と；
（５）中間粉末層上に第２の結合液を、中間粉末層の周縁に沿って１つのパターンで沈積させて、粒子を、少なくとも中間粉末層の環状周縁に沿って結合させ、それによって、少なくとも濡れた中間粉末層の環状周縁に沿って濡れた粉末粒子を有する濡れた中間粉末層を形成する工程と；
（６）少なくとも１つの凹みの中で、粒子を含む第３の粉末組成物を成形して、均一な厚さを有するキャップ粉末層にする工程であって、該キャップ粉末層の上面は、凹みの上縁と同じ高さにあるかまたは凹みの上縁よりも低い位置にある、工程と；
（７）キャップ粉末層上に第３の結合液を連続パターンで沈積させて、キャップ粉末層の粒子を結合させ、それによって濡れたキャップ粉末層を形成する工程と
を含む前記方法。
【請求項2】
ベース粉末層および中間粉末層は均一な厚さを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
濡れた中間粉末層は、濡れた中間粉末層の内側部分に、中間粉末層の濡れていない粉末粒子を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
第２の結合液を、実質的に中間粉末層の全エリアにわたって沈積させる、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
第２の粉末組成物は敏感なＡＰＩを含み、またはＡＰＩを含む敏感な粒子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
第１の粉末組成物と第３の粉末組成物の少なくとも一方は、ＡＰＩを含んでおらず、敏感なＡＰＩを含んでおらず、ＡＰＩを含む敏感な粒子を含んでいない、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
敏感なＡＰＩは水に敏感なＡＰＩであり、敏感な粒子は水に敏感な粒子である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
ＡＰＩを含む水に敏感な粒子は、コーティング材で被覆された被覆ＡＰＩまたは凝集材で凝集させた凝集ＡＰＩを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
第１の結合液と第３の結合液は同じ液体組成物であり、第１の粉末組成物と第３の粉末組成物は同じ粉末組成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
第１の粉末組成物を配置することは、第１の粉末組成物を堆積させてベース粉末層にすることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
少なくとも１つの凹みの中に第１の粉末組成物を配置する前に、凹みの閉端に結合液の層を沈積させる工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
第１の粉末組成物を配置することは、凹みの中に所定の量の第１の粉末組成物を堆積させること、および堆積させた所定の量の第１の粉末組成物を成形してベース粉末層にすることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
中間粉末組成物を配置することは、第２の粉末組成物を堆積させて中間粉末層にすることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
中間粉末組成物を配置することは、凹みの中に所定の量の第２の粉末組成物を堆積させること、および堆積させた所定の量の第２の粉末組成物を成形して中間粉末層にすることを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
第３の粉末組成物を配置することは、第３の粉末組成物を堆積させてキャップ粉末層にすることを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
第３の粉末組成物を配置することは、凹みの中に所定の量の第３の粉末組成物を堆積させること、および堆積させた所定の量の第３の粉末組成物を成形してキャップ粉末層にすることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
濡れたベース粉末層、濡れた中間粉末層および濡れたキャップ粉末層の１つまたはそれ以上を乾燥させて、結合液に含まれる溶媒の一部分を除去する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項18】
濡れたベース粉末層を乾燥させる工程は、第２の粉末組成物を配置する工程の前に実行され、濡れた中間粉末層を乾燥させる工程は、第３の粉末組成物を配置する工程の前に実行される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
パッケージ化投薬形態であって：（１）上縁および閉端を有する少なくとも１つの凹みを含む、投薬形態用の包装と；
（２）該凹みの中に配置された投薬形態と
を含み、該投薬形態は：
ａ）平面エリアを有し、平面エリアおよび厚さの全体にわたって第１の結合剤と一緒に結合した第１の粉末組成物の粒子を含む、結合したベース粉末層と、
ｂ）平面エリアを有し、第２の粉末組成物の粒子を含む、１つまたはそれ以上の結合した中間粉末層であって、該粒子は、第２の結合剤によって少なくとも平面エリアの周縁部分に沿って一緒に結合しており、結合した中間粉末層の一緒に結合した周縁部分は、結合したベース粉末層の上面と界面で結合している、１つまたはそれ以上の結合した中間粉末層と、
ｃ）平面エリアを有し、第３の結合剤によって平面エリアの全体にわたって一緒に結合した第３の粉末組成物の粒子を含む、結合したキャップ粉末層であって、一緒に結合したキャップ粉末層は、結合した中間粉末層の上面と界面で結合している、結合したキャップ粉末層と
を含む、
前記パッケージ化投薬形態。
【請求項19】
第２の粉末組成物は水に敏感なＡＰＩを含み、またはＡＰＩを含む水に敏感な粒子を含む、請求項１８に記載のパッケージ化投薬形態。
【請求項20】
第１の粉末組成物と第３の粉末組成物の少なくとも一方は、ＡＰＩを含んでおらず、敏感なＡＰＩを含んでおらず、ＡＰＩを含む敏感な粒子を含んでいない、請求項１９に記載のパッケージ化投薬形態。
【請求項21】
ＡＰＩを含む水に敏感な粒子は、コーティング材で被覆された被覆ＡＰＩまたは凝集材で凝集させた凝集ＡＰＩを含む、請求項１９に記載のパッケージ化投薬形態。
【請求項22】
結合したベース粉末層および１つまたはそれ以上の結合した中間粉末層の少なくとも１つは均一な厚さを有する、請求項１８に記載のパッケージ化投薬形態。
【請求項23】
１つまたはそれ以上の結合した中間粉末層、ここで、平面エリアの内側部分内の第２の粉末組成物の粒子は第２の結合剤によって結合していない、請求項１８に記載のパッケージ化投薬形態。
【請求項24】
第１の粉末組成物と第３の粉末組成物は同じ粉末組成物である、請求項１８に記載のパッケージ化投薬形態。
【請求項25】
結合したベース粉末層および結合した中間粉末層は、凹みの内面と共形の底面および外周縁壁面を有する、請求項１８に記載のパッケージ化投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬または他の活性成分用の投薬形態（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）または錠剤形態を製造する分野に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、医薬品製造業者は、医薬錠剤の形成と投薬の両方で使用するためのブリスタパックの使用に注目している。これらのブリスタパックは一般に、ブリスタシートまたはブリスタフィルムと蓋掛けシートとからなる。ブリスタシートは、錠剤、カプセル剤、丸剤などを含む個々の投薬形態を収容するための空間凹み（ｓｐａｔｉａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）を含む。
【0003】
迅速プロトタイピングは、物体のコンピュータモデルからその物体の３次元プロトタイプを製造するさまざまな技法を表す。１つの技法は、プリンタを使用して複数の２次元層から３Ｄプロトタイプを製造する３次元印刷である。具体的には、３Ｄ物体のデジタル表現がコンピュータメモリに記憶されている。コンピュータソフトウェアがその物体の表現を別個の複数の２Ｄ層に分割する。その代わりに、それぞれのインクリメンタル層（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ ｌａｙｅｒ）に対する命令のストリーム（順次系列）、例えば一連の画像を直接に入力することもできる。３Ｄプリンタは次いで、ソフトウェアによって分割された２Ｄ画像層ごとに、結合した材料の薄層を製造する。同時に、それらの層を互いに重ねて印刷し、互いに接着して、所望のプロトタイプを形成する。
【0004】
医薬投薬形態、機械的プロトタイプおよび概念モデル、機械部品を鋳造するための型、骨成長促進インプラント、電子回路板、組織工学用のスカフォード、反応性生医学複合材料、組織成長促進インプラント、歯科修復、宝石、流体フィルタおよび他の同様の物品などの物品を調製するために、粉末－液体３次元印刷技術が使用されている。
【0005】
３次元印刷は、粉末の薄層を表面に分散させ、その粉末の選択された領域を、液体の制御された沈積（「印刷」）によって一緒に結合させる、固体フリーフォーム製造技法／迅速プロトタイピング技法を含むことができる。この基本的操作を層ごとに繰り返し、以前に印刷した層の上にそれぞれの新しい層を形成し、以前に印刷した層に接着して、最終的に、結合していない粉末の層の中に３次元物体を製作する。印刷された物体が十分な凝集力を有するときには、それらの物体を、結合していない粉末から分離することができる。
【0006】
物品の３次元印刷用のシステムおよび機器アセンブリは、他社、例えば：Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｔｈｒｅｅ－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（米マサチューセッツ州ケンブリッジ）、Ｚ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（現在は３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓの一部門）の３ＤＰおよびＨＤ３ＤＰ（商標）システム（米マサチューセッツ州バーリントン）、Ｔｈｅ Ｅｘ Ｏｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．（米ペンシルベニア州アーウィン）、Ｓｏｌｉｇｅｎ（米カリフォルニア州ノースリッジ）、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米マサチューセッツ州フランクリン）、ＴＤＫ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（千葉県、日本）、Ｔｈｅｒｉｃｓ Ｌ．Ｌ．Ｃ．（米オハイオ州アクロン。現在はＩｎｔｅｇｒａ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓの一部門）、Ｐｈｏｅｎｉｘ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（米アリゾナ州テンピ）、Ｓｔｒａｔａｓｙｓ，Ｉｎｃ．のＤｉｍｅｎｓｉｏｎ（商標）システム（米ミネソタ州エデン・プレイリー）、Ｏｂｊｅｔ Ｇｅｏｍｅｔｒｉｅｓ（マサチューセッツ州ビレリカまたはイスラエル国Ｒｅｈｏｖｏｔ）、Ｘｐｒｅｓｓ３Ｄ（米ミネソタ州ミネアポリス）、および３Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓのＩｎｖｉｓｉｏｎ（商標）システム（米カリフォルニア州ヴァレンシア）によって市販または使用されている。
【0007】
粉末および結合液を使用する３次元印刷システムは通常、順番に適用されたその粉末の個々の層上に結合液を沈積させることによって物品を形成する。結合液は、結合していない粉末材料がパターンの外周縁に残るように、それぞれの粉末層の粉末の所定の領域にパターンを描いて適用される。結合していない粉末は通常、形成している印刷された物品を取り囲む。結合した粉末を含む印刷された物品は次いで、結合していない大量の粉末から分離される。望ましくなくないことだが、このようなプロセスでは、結合していない粉末を廃棄またリサイクルする必要がある。結合していない粉末を廃棄またはリサイクルする必要性を大幅に低減させまたは排除する機器アセンブリ、システムおよび方法を提供することは、当分野の大幅な改善につながるであろう。
【0008】
その開示が参照によって本明細書に組み入れられる特許文献１は、キャビティ３次元印刷によって物品を調製する製造システム、機器アセンブリおよびそれらの使用を記載している。キャビティは、その中でキャビティの周縁に近い物品を形成する、機械上のビルドモジュールの部分とすることができる。物品は、キャビティ内に形成された一連の複数のインクリメンタル層によって形成される。完成後、３ＤＰ物品はキャビティから出される。３ＤＰ物品は場合により乾燥され、場合により除塵され、かつ／または場合によりパッケージ化される。
【0009】
改良されたより都合のよい医薬投薬形態およびそれらの製造方法がさらに求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】米国特許出願公開第２０１８／０１４１２７５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、包装材の凹みの容積の中で結合粉末または結合微粒子物品を形成する方法およびシステム、ならびにその包装の凹みの中でそのままの位置で形成された製品のための方法およびシステムを提供する。いくつかの実施形態では、物品が投薬形態であり、投薬形態は、固体経口処方薬を含む、薬剤、薬物または医薬錠剤もしくは丸剤とすることができる。本明細書に記載された方法は、デプレッション３次元印刷またはデプレッション３ＤＰとも呼ばれる。包装は、１つまたはそれ以上の凹みを含むことができ、いくつかの実施形態では包装が複数の凹みのパターンを含むことができる。この方法およびシステムを、最小の製品損失、高性能および高い製品再現性を有する高スループットの連続、半連続またはバッチ製造に使用することができる。
【0012】
本明細書に記載された実施形態および構成は、医薬および薬物を含む錠剤を、ブリスタパックなどのそれらの包装の中で直接に形成する方法を提供し、特定の実施形態では、迅速に崩壊する医薬錠剤を、使い捨ての単用量ブリスタパックの中で製造する方法を提供する。
【0013】
本明細書に記載された実施形態は、他の３次元印刷（３ＤＰ）プロセスに比べて、廃棄物またはリサイクル可能な結合していない粉末の大幅な低減または排除を提供することができる。デプレッション３ＤＰは、凹みに入った微粒子材料の大部分、実質的に全部または全部を、３Ｄ印刷された対応する単一の投薬形態に組み入れることを提供する。
【0014】
本発明の一実施形態は、投薬形態を、投薬形態用の包装の一部分の中で形成する方法を提供する。この方法は、投薬形態用の包装の一部分を提供する工程であって、包装の一部分は少なくとも１つの凹みを含む、工程と；少なくとも１つの凹みの中で、そのままの位置で、粒子を含む第１の粉末組成物を成形して、凹みの上部開口よりも低い位置に上面を有するベース粉末層にする工程と；ベース粉末層上に第１の結合液を連続パターンで沈積させて、ベース粉末層の粒子を結合させ、それによって濡れたベース粉末層を形成する工程と；凹みの中で、そのままの位置で、粒子を含む第２の粉末組成物を成形して、上部開口よりも低い位置に上面を有する中間粉末層にする工程であって、第２の粉末組成物は第１の粉末組成物とは異なる、工程と；中間粉末層上に第２の結合液を、中間粉末層の周縁に沿って１つのパターンで沈積させて、粒子を、少なくとも中間粉末層の環状周縁に沿って結合させ、それによって、少なくとも環状周縁に沿って濡れた粉末粒子を有する濡れた中間粉末層を形成する工程と；凹みの中で、そのままの位置で、粒子を含む第３の粉末組成物を成形して、上部開口と同じ高さにあるかまたは上部開口よりも低い位置にある上面を有するキャップ粉末層にする工程と；キャップ粉末層上に第３の結合液を連続パターンで沈積させて、キャップ粉末層の粒子を結合させ、それによって濡れたキャップ粉末層を形成する工程と：を含む。
【0015】
本発明のいくつかの実施形態では、中間粉末層が、濡れた中間粉末層の内側部分に、第２の粉末組成物の濡れていない粉末粒子を含む。本発明のいくつかの実施形態では、ベース粉末層と中間粉末層の１つまたはそれ以上が、均一な厚さまたは実質的に均一な厚さを有する。いくつかの実施形態では、ベース粉末層および中間粉末層が、層の全エリアにわたって、肉眼で見たときと同じ厚さを含む。
【0016】
本発明の一実施形態は、投薬形態を、投薬形態用の包装の一部分の中で形成する方法を提供する。この方法は、投薬形態用の包装の一部分を提供する工程であって、包装の一部分は、上縁を有する少なくとも１つの凹みを含む、工程と；少なくとも１つの凹みの中で、粒子を含む第１の粉末組成物を成形してベース粉末層にする工程であって、ベース粉末層の上面は凹みの上縁よりも低い位置にある、工程と；ベース粉末層上に第１の結合液を連続パターンで沈積させて、ベース粉末層の粒子を結合させ、それによって濡れたベース粉末層を形成する工程と；少なくとも１つの凹みの中で、粒子を含む第２の粉末組成物を成形して中間粉末層にする工程であって、中間粉末層の上面は凹みの上縁よりも低い位置にあり、中間粉末組成物はベース粉末組成物とは異なる、工程と；中間粉末層上に第２の結合液を、中間粉末組成物の周縁に沿って１つのパターンで沈積させて、粒子を、少なくとも中間粉末層の環状周縁に沿って結合させ、それによって、少なくとも環状周縁に沿って濡れた粉末粒子を有する濡れた中間粉末層を形成する工程と；少なくとも１つの凹みの中で、粒子を含む第３の粉末組成物を成形して、均一な厚さを有するキャップ粉末層にする工程であって、キャップ粉末層の上面は、凹みの上縁と同じ高さにあるかまたは凹みの上縁よりも低い位置にある、工程と；キャップ粉末層上に第３の結合液を連続パターンで沈積させて、キャップ粉末層の粒子を結合させ、それによって濡れたキャップ粉末層を形成する工程と：を含む。
【0017】
本発明のいくつかの実施形態では、中間粉末層が、濡れた中間粉末層の内側部分に、第２の粉末組成物の濡れていない粉末粒子を含む。本発明のいくつかの実施形態では、ベース粉末層と中間粉末層の１つまたはそれ以上が、均一な厚さまたは実質的に均一な厚さを有する。
【0018】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第２の粉末組成物は、敏感な活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（ＡＰＩ）を含むことができ、またはＡＰＩを含む敏感な粒子を含むことができる。
【0019】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第１の粉末組成物と第３の粉末組成物の少なくとも一方は、ＡＰＩを含んでおらず、敏感なＡＰＩを含んでおらず、ＡＰＩを含む敏感な粒子を含んでいない。本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、敏感なＡＰＩは水に敏感なＡＰＩであり、敏感な粒子は水に敏感な粒子である、本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、ＡＰＩを含む水に敏感な粒子は、コーティング材で被覆された被覆ＡＰＩまたは凝集材で凝集させた凝集ＡＰＩを含む。
【0020】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第１の結合液と第３の結合液は同じ液体組成物である。本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第１の結合液、第２の結合液および第３の結合液は同じ液体組成物である。
【0021】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第１の粉末組成物と第３の粉末組成物は同じ粉末組成物である。
【0022】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第１の粉末組成物を配置することは、第１の粉末組成物を堆積させてベース粉末層にすることを含む。
【0023】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、この方法はさらに、少なくとも１つの凹みの中に第１の粉末組成物を配置する前に、凹みの閉端に結合液の層を沈積させる工程を含む。
【0024】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第１の粉末組成物を配置することは、凹みの中に所定の量の第１の粉末組成物を堆積させること、および堆積させた所定の量の第１の粉末組成物を成形してベース粉末層にすることを含む。
【0025】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、中間粉末組成物を配置することは、第２の粉末組成物を堆積させて中間粉末層にすることを含む。本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、中間粉末組成物を配置することは、凹みの中に所定の量の第２の粉末組成物を堆積させること、および堆積させた所定の量の第２の粉末組成物を成形して中間粉末層にすることを含む。
【0026】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第３の粉末組成物を配置することは、第３の粉末組成物を堆積させてキャップ粉末層にすることを含む。本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第３の粉末組成物を配置することは、凹みの中に所定の量の第３の粉末組成物を堆積させること、および堆積させた所定の量の第３の粉末組成物を成形してキャップ粉末層にすることを含む。
【0027】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、この方法はさらに、濡れたベース粉末層、濡れた中間粉末層および濡れたキャップ粉末層の１つまたはそれ以上を乾燥させて、結合液に含まれる溶媒の一部分を除去する工程を含む。本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、濡れたベース粉末層を乾燥させる工程は、第２の粉末組成物を配置する工程の前に実行され、濡れた中間粉末層を乾燥させる工程は、第３の粉末組成物を配置する工程の前に実行される。
【0028】
本発明の一実施形態は、パッケージ化投薬形態を提供し、このパッケージ化投薬形態は、上縁および閉端を有する少なくとも１つの凹みを含む、投薬形態用の包装と；凹みの中に配置された投薬形態と：を含み、投薬形態は、平面エリアおよび均一な厚さを有し、平面エリアおよび厚さの全体にわたって第１の結合剤によって一緒に結合した第１の粉末組成物の粒子を含む、結合したベース粉末層と、平面エリアおよび均一な厚さを有し、第２の粉末組成物の粒子を含む、結合した中間粉末層であって、平面エリアの周縁部分の厚さの中の粒子は、第２の結合剤によって一緒に結合しており、結合した中間粉末層の一緒に結合した周縁部分は、結合したベース粉末層の上面と界面で結合しており、平面エリアの内側部分の厚さの中の粒子は、第２の結合剤によって結合していない、結合した中間粉末層と、平面エリアおよび均一な厚さを有し、第３の結合剤によって平面エリアおよび厚さの全体にわたって一緒に結合した第３の粉末組成物の粒子を含む、結合したキャップ粉末層であって、一緒に結合したキャップ粉末層は、結合した中間粉末層の上面と界面で結合している、結合したキャップ粉末層と：を含む。
【0029】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第２の粉末組成物は水に敏感なＡＰＩを含み、またはＡＰＩを含む水に敏感な粒子を含む。
【0030】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第１の粉末組成物と第３の粉末組成物の少なくとも一方は、ＡＰＩを含んでおらず、敏感なＡＰＩを含んでおらず、ＡＰＩを含む敏感な粒子を含んでいない。本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、ＡＰＩを含む水に敏感な粒子は、コーティング材で被覆された被覆ＡＰＩまたは凝集材で凝集させた凝集ＡＰＩを含む。
【0031】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第１の結合剤と第３の結合剤は同じ結合剤組成物である。本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第１の結合剤、第２の結合剤および第３の結合剤は同じ結合剤組成物である。
【0032】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、第１の粉末組成物と第３の粉末組成物は同じ粉末組成物である。
【0033】
本明細書に記載されたさまざまな実施形態および上に記載されたさまざまな実施形態のいずれにおいても、結合したベース粉末層および結合した中間粉末層は、凹みの内面と共形の底面および外周縁壁面を有する。
【0034】
本明細書に記載された実施形態は、投薬形態を、投薬形態用の包装の一部分の中で形成する方法を提供する。この方法は、１）投薬形態用の包装の一部分を提供する工程であって、包装の一部分は、少なくとも１つの凹みを含む、工程と；２）少なくとも１つの凹みの中に粒子を含む所定の量の粉末材料を堆積させて粉末層にする工程と；３）少なくとも１つの凹みの中の粉末層上に結合液を１つのパターンで沈積させて、粉末層の粒子の少なくとも一部分を結合させ、それによって結合したインクリメンタル層を形成する工程と；４）工程２）および３）を少なくとも１回またはそれ以上、順番に繰り返し、それによって、投薬形態を、投薬形態用の包装の一部分の中で形成する工程と：を含む。
【0035】
本明細書に記載された実施形態はさらに、投薬形態を、投薬形態用の包装の一部分の中で形成する方法を提供し、この方法は、１）少なくとも１つの空間凹みを含む、投薬形態用の包装の一部分を提供する工程と、２）少なくとも１つの凹みの中に粒子を含む所定の量の粉末材料を堆積させて粉末層にする工程と、３）少なくとも１つの凹みの中の粉末層上に結合液を１つのパターンで沈積させて、粉末層の粒子の少なくとも一部分を結合させ、それによって濡れたインクリメンタル粉末層を形成する工程と、４）工程２）および３）を少なくとも１回またはそれ以上、順番に繰り返し、それによって、投薬形態を、投薬形態用の包装の一部分の中で形成する工程と：を含む。
【0036】
いくつかの実施形態では、堆積させた粉末層が実質的に均一な粉末層である。
【0037】
上記の方法の一方または両方では、装置またはシステムアセンブリの粉末堆積領域（もしくはシステム）で、少なくとも１つの凹みの中に粉末材料を堆積させることができ、装置またはシステムアセンブリの粉末堆積領域（もしくはシステム）または専用粉末ならし領域（もしくはシステム）で、粉末材料を層化すること、または粉末材料を成形して粉末材料のインクリメンタル層にすることができる。凹みが装置またはシステムアセンブリの結合液適用領域（もしくはシステム）にあるときに、インクリメンタル粉末層に結合液を適用することができる。装置またはシステムアセンブリの粉末堆積領域（もしくはシステム）または粉末ならし領域（もしくはシステム）で、または装置またはシステムアセンブリの専用整形領域（もしくはシステム）で、粉末材料または濡れた粉末材料層の整形または突固めを完了させることができる。
【0038】
上述の領域（もしくはシステム）のうちの２つまたはそれ以上の領域（もしくはシステム）間で、１つまたはそれ以上の凹みを含む投薬形態包装を任意の順序で移動させることができる。限定されないいくつかの実施形態では、（１つまたはそれ以上の）レセプタクルが：ａ）粉末堆積領域から結合液適用領域に繰り返し移動し、次いで場合により整形領域に移動し；ｂ）粉末層化領域から整形領域に移動し、次いで結合液適用領域に移動し；ｃ）粉末層化領域から結合液適用領域に移動し、次いで粉末層化領域に戻り、次いで整形領域に移動し；またはｄ）粉末層化領域から粉末ならし領域に移動し、次いで結合液適用領域に移動し、次いで乾燥領域に移動する。粉末層化領域、結合液適用領域、整形領域および／または乾燥領域の後に、放出領域を置くことができる。
【0039】
製造された製品パッケージは、１つまたはそれ以上の凹みをその中に有するフィルム材料であり、１つまたはそれ以上の凹みが、１つまたはそれ以上の凹みの中に形成された整形された結合粉末投薬形態を含む、フィルム材料と、投薬形態を１つまたはそれ以上の凹みの中に封入するようにフィルム材料に接着された剥離または取外しが可能なカバーシートとを含むことができる。
【0040】
製造された製品パッケージの一実施形態では、投薬形態が、１つまたはそれ以上の凹みの中に堆積させた粉末を結合液によって結合させることによって１つまたはそれ以上の凹みの中に形成された結合粉末マトリックスである。
【0041】
製造された製品パッケージの一実施形態では、整形された結合粉末マトリックスの一部分が、１つまたはそれ以上の凹みの内面と共形である。
【0042】
一実施形態はさらに、パッケージを提供し、このパッケージは、１つまたはそれ以上の凹みをその中に有するフィルム材料であり、１つまたはそれ以上の凹みは、１つまたはそれ以上の凹みの中に形成された整形された結合粉末マトリックスを含む、フィルム材料と、結合粉末マトリックスを１つまたはそれ以上の凹みの中に封入するようにフィルム材料に接着された剥離可能なカバーシートとを含む。
【0043】
製造された製品パッケージの一実施形態では、結合粉末マトリックスが、１つまたはそれ以上の凹みの中に堆積させた粉末を結合液によって結合させることによって１つまたはそれ以上の凹みの中に形成される。整形された結合粉末マトリックスの一部分は、１つまたはそれ以上の凹みの内面と共形であることができる。１つまたはそれ以上の凹みの内面と向かい合う結合粉末マトリックスの周縁部分は、追加の量の結合液を含むことができる。
【0044】
製造された製品パッケージの一実施形態では、結合粉末マトリックスが、３Ｄ印刷された迅速に分散可能な投薬形態を含み、結合粉末マトリックスは、１つまたはそれ以上の凹みの中に堆積させた粉末を結合液によって結合させることによって１つまたはそれ以上の凹みの中に形成することができる。
【0045】
製造された製品パッケージの一実施形態では、結合粉末マトリックスが活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む。
【0046】
さまざまな実施形態において、１つまたはそれ以上の凹みの内面と向かい合う結合粉末マトリックスの周縁部分は、追加の量の結合液を含み；または少なくとも１つの凹みは、包装の通常の使用および取扱いの下では変化または変動しない固定された形状および容積を有し；または包装は、１つまたはそれ以上のブリスタ、カップ、ポッドまたは他のレセプタクルを含み；または、包装は、投薬形態形成プロセスの前に予め形成されておりかつ／または予めカットされており；または包装はシートを含み、シートは、シートに形成された複数の凹みを含み、凹みは、シートから閉端まで延びる側壁を含み；またはこれらのうちの１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の任意の組合せを含む。
【0047】
さまざまな実施形態において、上記工程４）は少なくとも３回繰り返される。
【0048】
さまざまな実施形態において、粉末材料の一部分は結合材の粒子を含み、結合液は、結合材の粒子を結合させる。
【0049】
さまざまな実施形態において、この方法は、上記工程２）の前に、少なくとも凹みの閉端に結合液を沈積させる工程を含むことができる。
【0050】
さまざまな実施形態において、少なくとも１つの凹みは、離型剤を含む内面を含む。
【0051】
さまざまな実施形態において、結合液は揮発性溶媒を含み、この方法は、結合したインクリメンタル層から揮発性溶媒の一部分を蒸発によって除去する工程を含むことができる。
【0052】
さまざまな実施形態において、側壁は凹み深さを有し、それぞれの粉末層は、凹み深さの少なくとも５％および最大約１００％の厚さ、いくつかの実施形態では最大約５０％の厚さを有する。さまざまな実施形態において、それぞれの層は、凹みの深さの約２％から５０％、または凹みの深さの約２％から３０％、もしくは約２％から２０％、もしくは約５％から２０％、もしくは約２％から１０％、もしくは約５％から１０％である。
【0053】
いくつかの実施形態では、凹みの中に堆積させ、成形してインクリメンタル結合粉末層にする粉末層の数を、２つもしくはそれ以上の層、３つもしくはそれ以上の層、４つもしくはそれ以上の層、５つもしくはそれ以上の層、６つもしくはそれ以上の層、７つもしくはそれ以上の層または８つもしくはそれ以上の層、および５０個もしくはそれ以下の層、４０個もしくはそれ以下の層、３０個もしくはそれ以下の層、２０個もしくはそれ以下の層、１８個もしくはそれ以下の層、１６個もしくはそれ以下の層、１４個もしくはそれ以下の層、１２個もしくはそれ以下の層、１０個もしくはそれ以下の層、８つもしくはそれ以下の層、６つもしくはそれ以下の層または４つもしくはそれ以下の層を任意の組合せで含む、１つまたは複数の層とすることができる。
【0054】
インクリメンタル粉末層は、所定の厚さ（垂直高さ）の標的厚さまたは重量平均厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、この所定の厚さを、０．００５から０．０１５インチ、０．００８から０．０１２インチ、０．００９から０．０１１インチ、約０．０１インチ、１００～３００ミクロン、１００～５００ミクロン、約２００ミクロンまたは約２５０ミクロンとすることができる。いくつかの実施形態では、インクリメンタル粉末層の厚さが、１００～４００ミクロン、１５０～３００ミクロンまたは２００～２５０ミクロンの範囲にある。一実施形態では、この粉末層の厚さが約２００ミクロンである。別の実施形態では、この粉末層の厚さが約２５０ミクロンである。
【0055】
いくつかの実施形態では、この所定の厚さが、少なくとも０．０５インチ、少なくとも０．００８インチ、少なくとも０．０１０インチ、少なくとも０．０１２インチ、少なくとも０．０１４インチまたは少なくとも０．０１６インチ、および最大０．０２０インチ、最大０．０１８インチ、最大０．０１６インチ、最大０．０１４インチ、最大０．０１２インチまたは最大０．０１０インチである。より厚いインクリメンタル層を使用するときには、層の平面内の十分な結合と層間の十分な結合の両方を保証するため、その層上に、より多量の印刷流体を沈積させる。反対に、より薄いインクリメンタル層に対しては、同程度の結合を得るため、より少量の印刷流体を堆積させる。沈積させる層当たりの印刷液の量が与えられているときに、より大きな層厚を使用すると、投薬形態の取扱性が低下する（悪化する）ことがあり、分散時間が短くなる（向上する）ことがある。所与の量の流体に対して使用する層が厚すぎる場合には、層状欠陥が生じることがあり、それによって層の平面に沿って投薬形態が割れやすくなったり（積層剥離）、または手または機械で取り扱うのに投薬形態自体の強度が不十分であったりすることがある。
【0056】
本明細書に記載された３ＤＰプロセスによって製造される投薬形態の直径（または非円形エリアの相当直径）は約１３～１４ｍｍから約２０～２５ｍｍ、高さ（全厚）は約５～６ｍｍから約８～１０ｍｍとすることができる。
【0057】
一実施形態では、粉末層上に沈積させる結合液のパターンが、包装の側壁に対して配置された周縁または包装の側壁と接触した周縁を有する。
【0058】
一実施形態では、粉末層上に沈積させる結合液のパターンが、環状リングおよび円からなるグループから選択された形状を有する。
【0059】
一実施形態では、この方法が、投薬形態および少なくとも１つの凹みの上に蓋掛け層を適用して、投薬形態の封着された包装を形成する工程を含むことができる。
【0060】
一実施形態では、結合液をインクジェット印刷によって沈積させて、濡れた粉末層を形成する。
【0061】
一実施形態では、少なくとも１つの凹みの中に粒子を含む所定の量の粉末材料を堆積させて実質的に均一な粉末層にする上記工程２）が、（ｉ）少なくとも１つの凹みの中に粒子を含む所定の量の粉末材料を堆積させること、および（ｉｉ）少なくとも１つの凹みの中で、堆積させた所定の量の粉末材料を成形して実質的に均一な粉末層にすること：を含む。
【0062】
一実施形態では、成形する工程が、堆積させた所定の量の粉末材料を整形しかつ／または突き固めて、上面を有する成形された粉末層にすることを含む。別の実施形態では、成形する工程が、堆積させた最後の所定の量の粉末材料を突き固めて、上面を有する成形された最後の粉末層にすることを含む。
【0063】
一実施形態では、この方法が、少なくとも１つの凹みの中の粉末層上に結合液を１つのパターンで沈積させる工程の後に、濡れたインクリメンタル粉末層を整形しかつ／または突き固めて、整形されたまたは突き固められた濡れた粉末層にすることを含む工程を含む。成形された濡れた粉末層は、一実施形態では平らなまたは平面の上面を有し、別の実施形態では凸形または凹形の上面を有する。
【0064】
一実施形態では、この方法が、複数の濡れたインクリメンタル粉末層を成形して、多数の濡れた層を含む濡れた粉末構造体にした後に、多数の濡れた粉末層を整形しかつ／または突き固めて、整形されたまたは突き固められた濡れた粉末構造体にする工程を含む工程を含む。
【0065】
一実施形態では、整形しかつ／または突き固める工程が、スタンプまたはパンチを使用する。いくつかの実施形態では、スタンプまたはパンチが凹形の下面を有する。
【0066】
一実施形態では、粉末材料が、１つまたはそれ以上のタイプの薬物含有粒子を含むことができる。
【0067】
本発明はさらに、凹みまたは凹みのパターン、例えば投薬形態包装に関連した凹みまたは凹みのパターンを提供および配置するため、ならびに凹みの中で３ＤＰ投薬形態を形成するための３ＤＰ機器システムおよびアセンブリを提供することができる。この機器システムおよびアセンブリは、限定はされないが、粉末堆積領域に配置された粉末堆積システム、粉末ならし領域に配置された粉末ならしシステム、結合液適用領域に配置された結合液適用システム、整形領域に配置された整形システム、および整形領域に配置された乾燥システムを含むことができる。
【0068】
いくつかの実施形態では、３ＤＰ機器アセンブリが、１つまたはそれ以上のコンピュータ化されたコントローラ、１台またはそれ以上のコンピュータ、および１台またはそれ以上のコンピュータ用の１つまたはそれ以上のユーザインタフェースを含む、制御システムを含む。いくつかの実施形態では、機器アセンブリの１つまたはそれ以上の構成要素がコンピュータ制御される。いくつかの実施形態では、３ＤＰビルドシステムの１つまたはそれ以上の構成要素がコンピュータ制御される。いくつかの実施形態では、粉末堆積システム、粉末ならしシステム、結合液適用システム、整形領域に配置された整形システムおよび乾燥システムがコンピュータ制御される。
【0069】
いくつかの実施形態では、３ＤＰ機器アセンブリがさらに、１つまたはそれ以上のハーベストシステム、１つまたはそれ以上の液体除去システム、１つまたはそれ以上の粉末回収システム、１つまたはそれ以上の物品転送システムまたは１つまたはそれ以上の検査システムを含むことができる。３ＤＰ機器アセンブリ、装置またはシステムは、上記のシステムのうちの一部もしくは全部のシステムを含むことができる。例えば、キャビティ３ＤＰ機器アセンブリ、装置またはシステムの実施形態によっては、凹みに入った実質的に全ての粉末材料が、凹みの中で形成されたそれぞれの投薬形態に組み込まれ、分離する必要がある過剰の粉末がほとんどまたは全くないため、ハーベストシステムを有する必要がない。
【図面の簡単な説明】
【0070】
【図1】凹みの中に配置された投薬形態を示す、蓋掛けシートの一部分が剥がされたブリスタパックを示す図である。
【図2】蓋掛けシートで覆われた凹みの中の投薬形態の断面図である。
【図3】蓋掛けシートが取り外された凹みの中の投薬形態の断面図である。
【図4】投薬形態が取り出された凹みの断面図である。
【図5】凹みの閉端に結合液を沈積させているところを示す図である。
【図6】粉末源から凹みの中へ粉末材料の山を堆積させているところを示す図である。
【図7】回転計量分配装置およびブリスタシートの立断面図である。
【図8】回転計量分配装置およびブリスタシートの別の実施形態の立断面図である。
【図9】凹みを揺動および／または振動させることにより粉末材料の山をならして実質的に均一な層にするためのさまざまな手段を示す図である。
【図10】ブリスタパックの凹みのパターンと位置合わせされた開口とブリスタシートを支持プレートに固定するための真空手段とを有する支持プレートを示す図である。
【図11】ブリスタシートの凹みの中に堆積させた粉末ドーズの垂直振動を提供する、ならし領域内で動作している往復キャリッジを示す図である。
【図12】往復キャリッジ、ブリスタシート支持プレートおよびブリスタシートを分解図として示す図である。
【図13】往復キャリッジの上面透視図、および粉末ドーズの垂直振動を与えるタッピング手段を示す図である。
【図16】ブリスタシートの凹みの中に堆積させた一回量の粉末材料の垂直振動を提供する持上げ手段に接近している、ならし領域内で動作している第２の往復キャリッジを示す図である。
【図17】第２の往復キャリッジの要素を示す図である。
【図18】持上げ手段の第１の上昇機構によって垂直に上昇している第２の往復キャリッジの前端を示す図である。
【図19】持上げ手段の第２の上昇機構から落下した後の第２の往復キャリッジの前端、および第１の上昇機構によって垂直に上昇している第２の往復キャリッジの後端を示す図である。
【図20】第２の上昇機構から落下した後の第２の往復キャリッジの後端を示す図である。
【図21】一回量の第１の粉末組成物を凹みに充填し、次いでならしてベース粉末層にしているところを示す図である。
【図22】第１の粉末組成物から形成され、濡れた粉末ベース粉末層を形成するために第１の印刷液を用いて連続パターンで印刷されたベース粉末層を含む凹みを示す図である。
【図23】成形されて第１の中間粉末層にされ、濡れた粉末の周縁帯を有する第１の中間粉末層を形成するために少なくとも周縁部分が第２の印刷液を用いて１つのパターンで印刷された第２の粉末組成物を含む凹みを示す図である。
【図24】第１の中間粉末層上に形成され、濡れた粉末の周縁帯を有する第２の中間粉末層を形成するために少なくとも周縁部分が第２の印刷液を用いて１つのパターンで印刷された、第２の粉末組成物から形成された第２の中間粉末層を含む凹みを示す図である。
【図25】第２の中間粉末層上に形成され、濡れた粉末の周縁帯を有する第３の中間粉末層を形成するために少なくとも周縁部分が第２の印刷液を用いて１つのパターンで印刷された、第２の粉末組成物から形成された第３の中間粉末層を含む凹みを示す図である。
【図26】結合していない粉末コアを含む結合粉末投薬形態を形成するために第３の印刷液を用いて連続パターンで印刷されて濡れたキャップ粉末層を形成した、第３の粉末組成物から形成されたキャップ粉末層を含む凹みを示す図である。
【図27】包装凹みの中でそのままの位置で形成された、第１の粉末組成物および異なる第２の粉末組成物を含む結合粉末投薬形態を乾燥した後の完成した投薬形態を示す図である。
【図28】蓋掛けフィルムを凹みに適用し封着した後のパッケージ化投薬形態を示す図である。
【図29】第１、第２および第３の中間粉末層をそれらの表面全体にわたって印刷して第１、第２および第３の濡れた中間粉末層を形成した、完成した代替の投薬形態を含む凹みを示す図である。
【図30】凹みの中にパンチを配置し、粉末層の上面を押圧して、一番上の粉末層の整形された凸形の上面を形成しているところを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0071】
定義：
本明細書で使用されるとき、用語「凹み」は、投薬形態の包装の一部分に形成された空間キャビティを指す。包装の凹み部分の非限定的な例は、粉末または液体などの流動可能な材料を受け取り、収容することができるブリスタ、カップ、ポッドまたは他のレセプタクル包装を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「凹み」は、投薬形態の包装の一部分に形成された空間キャビティを指す。包装の凹み部分の非限定的な例は、粉末または液体などの流動可能な材料を受け取り、収容することができるブリスタ、カップ、ポッドまたは他のレセプタクル包装を含む。
【0072】
本明細書で使用されるとき、「３ＤＰ」は、３次元印刷、３次元的に印刷された、またはこれらの他の活用形を意味する。
【0073】
本明細書で使用されるとき、「整形」は、材料のインクリメンタル層の１つまたはそれ以上の表面の形状、または複数の１つもしくは多数の層の形状を変更する操作を指す。この形状の変更は、整形工程において、表面全体または表面の一部分だけを変更すること、通常は上面を変更することとすることができる。変更後の形状は、希望に応じて、平らなもしくは平面の形状、凸形、凹形または他の任意の形状とすることができる。上面の変更後の形状は下面の形状とは異なりうる。
【0074】
本明細書で使用されるとき、用語「突固め」は、粉末塊の体積を低減させる力の下で粉末塊の体積内の多孔率または孔隙量を低減させる操作に関する。突固めは、凹みの中に形成された１つまたはそれ以上のインクリメンタル粉末層を整形し、かつ／または体積を低減させるパンチシステムを用いて達成することができる。
【0075】
本明細書において、構成が、「さまざまな実施形態のいずれか」または「さまざまな実施形態において」に関係すると記載されているとき、その記載された構成は、この説明の中に記載された任意の他の構成および実施形態と組み合わせることができると理解すべきである。しかしながら、そのような組合せまたは使用が明らかに不合理である場合、または記載された構成の有用性もしくは目的を否定する場合にはその限りではない。
【0076】
本発明のプロセスは、１つもしくはそれ以上の突固め工程、１つもしくはそれ以上の整形工程および／または１つもしくはそれ以上のマーキング工程を含むことができる。
【0077】
本明細書で使用されるとき、「３次元印刷ビルドシステム」または「３ＤＰビルドシステム」は一般に、凹みの中に粉末材料を層として堆積させるか、または凹みの中に粉末材料を堆積させ、凹みの中でインクリメンタル粉末層に層化する粉末層化システム（領域）と、所定のパターンに従ってインクリメンタル粉末層に結合液を適用し、それによって部分的にまたは完全に結合した粉末層（印刷されたインクリメンタル層）を形成する印刷システム（領域）とを含む。
【0078】
図１は、ブリスタシート２を含むブリスタパック１を示しており、ブリスタシート２には、所望のフィルムまたはラミネート材料のシート６に所望の数の凹み４が従来の冷間成形によって形成されている。シート６に封着された蓋掛けシート８が示されており、シート６は、多成分投薬形態１０（図２の断面図にも示されている）を含む凹みの上の位置３を含む。ブリスタパック１の前方部分は、凹み４の中に配置された投薬形態１０（図３の断面図に示されている）または凹み４から取り出された投薬形態１０（図４の断面図に示されている）を露出させることを示すためにシート６の上から折り返された蓋掛けシート８を示している。凹み４のサイズおよび形状は、形成する錠剤のサイズおよび性質ならびに当業者によく知られている他の考慮事項によって決定することができる選択事項である。ブリスタシート２の凹み４の数および配置は、錠剤の投与の量および期間、経済的観点、ならびに薬物または医薬錠剤の場合に活性なＡＰＩのタイプ、ならびに当業者によく知られている他の考慮事項に基づくことができる選択事項である。フィルムまたはラミネートシート６は、その中に１つまたはそれ以上の凹みを形成することができる成形可能な材料を含む。一実施形態では、フィルムまたはラミネートシート６が、熱成形可能なプラスチック層、例えばポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレンまたは他の同種の物質を含むポリマー物質を含むことができる。別の実施形態では、フィルムまたはラミネートシート６が、アルミニウムフィルムなどの冷間成形可能な金属箔を含むことができる。ラミネート材料は、同じまたは異なる材料でできたものとすることができ、同じまたは異なる厚さを有することができる、２つまたはそれ以上の層を含むことができる。このフィルムまたはラミネート材料は通常、約２５から１００ミクロン（μｍ）の間の厚さを有する。
【0079】
図４は、投薬形態用のブリスタ型包装の単一の部分を示しており、この部分は、シート６に形成された、閉端７および外壁９を有する凹４からなり、凹４は、その中に空間５を画成している。ブリスタシート２の凹み４は、非限定的な実施形態において、円形の平面形状と、シートから閉端７に向かって内側へテーパリングした外壁とを有するように示されている。ブリスタシート包装の凹みのいくつかの実施形態は、細長い形状または複雑な形状を有する。いくつかの実施形態は、丸みを帯びた外壁、円弧形の外壁、または包装シートに対して垂直な外壁を有する。包装材の任意の実施形態、または任意のタイプ、形状もしくはサイズの凹みを、本明細書に記載された発明に関する他の任意の実施形態と、直接にかつ疑わしくなく組み合わせることができることを当業者は認識および理解するであろう。
【0080】
図５は、凹み４の中に堆積させた最初の粉末材料２０を結合させるために凹み４の底または閉端７に結合液の最初の層３１を沈積させる最初の工程を示しており、いくつかの実施形態ではこの工程が任意である。結合液の最初の層３１は、結合液の小滴３０を、例えばインクジェット印刷ノズルアセンブリ３３の印刷ノズル３２から吹き付けることによって堆積させることができる。結合液の最初の層またはフィルムは、投薬形態１０の底面が、底面１２に沿った粉末材料の粒子をしっかりと結合させることを保証する。いくつかの実施形態では、乾燥または硬化したときに弾力のある硬い底部コーティングを形成する濡れたコーティングを形成するために、少なくとも粉末材料の粒子を一緒に結合させるのに十分な量よりも多い過剰量の結合液が使用される。いくつかの実施形態では、この濡れたコーティングを形成するために使用される結合液が、結合した粉末層を形成するために使用される結合液とは異なる液体である。
【0081】
図６は、ブリスタ型包装の１つまたはそれ以上の凹みの中に粉末材料を堆積させるための多数の手段および方法のうちの１つを示している。図６は、粒子を含む所定の第１の量４０の粉末材料２０を、凹み４の中または複数の凹み４の各々の中に堆積させる工程を示している。粉末２０は、フィードコンテナまたはホッパ２２から粉末計量分配装置（ｐｏｗｄｅｒ－ｄｏｓｉｎｇ ａｐｐａｒａｔｕｓ）２４を通して放出される。粉末計量分配装置２４は、所定の量の粉末４０をフィードコンテナ２２から分配するように設計および構成されており、この所定の量の粉末４０は、所定の体積の粉末または所定の質量の粉末を含むことができる。図示の実施形態では、所定の量の粉末４０が、凹み４の閉端７に粉末の山４０の形態で堆積している。投薬形態の底１２にコーティング５０を形成するため、粉末２０の堆積した第１の山４０の底部は、図５に示されているように、任意選択の最初の結合液層３１によって濡らされている。
【0082】
一実施形態では、所定の量の粉末４０を所定の体積の粉末材料とすることができ、この粉末材料は、実質的に固定された質量重量の粉末材料をこの所定の体積の粉末が含むように実質的に均一な粉末密度を有すると仮定しうる。堆積した１つの量の粉末材料の質量重量が正確で再現可能であることは、粉末材料の２つまたはそれ以上の堆積物からなる完成した投薬形態が、一貫した正確な量の粉末材料を全体として有することを保証するために重要である。粉末材料２０が、微粒子状医薬または薬物などの微粒子の形態にある活性成分を含み、粉末材料２０がさらに１種またはそれ以上の他の微粒子材料を含む実施形態では、微粒子状活性成分が、他の微粒子材料から分離しないことが好ましい。
【0083】
別の実施形態では、所定の量の粉末を所定の質量重量の粉末材料とすることができる。この場合も、粉末密度が実質的に均一であると仮定すると、この所定の質量重量の粉末材料は、実質的に固定された体積の粉末材料を含む。図示の実施形態では、この所定の質量重量の粉末材料が、固定された体積の実質的に均一な粉末層を形成するのに十分な体積の粉末材料を、凹み４の中の使用可能な空間の底部に供給する。本明細書では、この所定の質量重量の粉末材料または固定された体積の粉末材料を、一回量の粉末材料とも呼ぶ。凹み４の中の使用可能な空間の底部のサイズおよび形状に応じて、予め決定可能な深さを有する実質的に均一な粉末層からなる第１の粉末層が形成される。
【0084】
さまざまな手段および装置を使用して、一回量の粉末材料を凹みの中に配置しまたは堆積させることができる。その開示の全体が参照によって組み入れられる国際公開第２０２０－０８１５６１号パンフレットは、その図７から１０に、手動計量分配装置を開示しており、この手動計量分配装置は、粉末材料のバルク供給物を含むフィードコンテナまたはホッパと、ホッパと連通した上部開口および下部開口を有する、ホッパの底に装着された外側円筒と、内側円筒であって、内側円筒内の体積充填キャビティに充填する充填回転位置と体積空隙内の粉末材料が重力によって外側円筒の下部開口を通して分配される分配回転位置との間で外円筒内で軸方向に回転する内側円筒とを含む。いくつかの実施形態では、容積が固定された充填キャビティを有する内側円筒の代わりに、異なる所定の体積の粉末を堆積させるためのサイズの異なる容積が固定された充填キャビティを有する別の内側円筒を使用することができる。本発明の別の実施形態では、異なる所定の体積または質量の粉末材料を分配するために、このシステムが、異なる容積サイズの充填キャビティを有する第２の（またはそれ以上の）手動計量分配装置を含むことができる。重力による凹みの中への粉末の堆積は通常、凹みの底または以前に形成された結合した粉末層の上面に粉末の山を形成するが、山は普通、一貫した再現可能な形状を有するわけではなく、粉末材料の安息角のため、粉末表面は通常、凹みの外壁に向かってテーパを有する。
【0085】
上述の国際公開第２０２０－０８１５６１号パンフレットはさらに、計量分配パッケージの複数の凹みに充填するためのさまざまな自動計量分配装置を示している。その図１１から１２Ｂには、粉末材料の供給物を含むホッパから回転計量分配ドラムの外面に沿った複数の充填キャビティに充填する回転計量分配装置が示されており、充填キャビティの数は、ブリスタシートのいくつかの凹みに充填するように構成されている。回転計量分配装置のいくつかの実施形態では、充填キャビティに充填され粉末材料の保持を支援するために、充填キャビティの内面に真空を適用する真空システムを含めることができる。それぞれの充填キャビティの面積サイズおよび深さは、一回量の粉末材料を保持し、ブリスタシートのそれぞれの凹みの中に分配するのに十分である。いくつかの実施形態では、スライドゲート、またはビンからの粉末材料の流れを制限するための他のよく知られた手段を使用して、充填キャビティに入る粉末材料の体積速度を抑制することができる。制限手段の非限定的な例は分配ゲートである。
【0086】
上述の国際公開第２０２０－０８１５６１号パンフレットの図１３～１８は、体積分配ポケットを有するスライドプレートの別の実施形態を示しており、このスライドプレートは、体積分配ポケットの中の粉末材料を凹みの中へ直接にまたは間接的に分配するために、粉末ビンの底部分配開口の下方に体積分配ポケットが配置される充填位置と、凹みの上方に体積分配ポケットが配置される分配位置との間で横方向に摺動可能である。
【0087】
本開示の図７および８は、計量分配パッケージの複数の凹みに充填するための自動計量分配装置２２５の別の実施形態を示している。図７および８は、回転計量分配装置３７５の充填キャビティ３７７の開口のサイズおよび深さが、凹みの中で粉末層を形成するのに必要な粉末の量よりも多い１つの体積の粉末を保持するのに十分であることを示している。このような実施形態では、装置２２５がさらに、所定の体積の粉末材料を計量して超過サイズの充填キャビティに入れる体積分配ポケットを含む。
【0088】
粉末材料２０を含む細長い供給ビン２７１が、計量分配装置２２５の下のブリスタシート２の移動方向に対して横断方向のブリスタシート２の幅に沿って向けられている。図７は、体積分配ポケット２８２の中に粉末をフィードする底部分配開口を示している。他の実施形態では、細長いビンの分配開口が、ビンからの粉末材料を計量してポケット孔２８７に入れる粉末フィードバルブ、例えばロータリフィーダを含むことができる。体積分配ポケット２８２は、細長いキャビティ２８５と遠位端を含む分配開口２８４とを有する支持フレーム２８３を含む。細長いキャビティ２８５の中にはポケットゲート２８６が配置されており、ポケットゲート２８６は、ポケットゲート２８６の遠位部分に配置されたポケット孔２８７を有する。ポケットゲート２８６の近位部分から操作手段が延びており、この操作手段は、支持フレーム２８３の後部開口を通して延びるシャフト２８８として示されている。この操作手段によって、ポケットゲート２８６は、細長いキャビティ２８５内を、図７に示された充填位置と図８に示された分配位置との間で移動可能である。図７では、粉末材料２０が、重力の下で流下してポケット孔２８７を完全に満たしている。
【0089】
体積分配ポケット２８２の遠位部分の下に回転計量分配ドラム３７５が配置されており、回転計量分配ドラム３７５は、外面２７６に沿って複数の充填キャビティ３７７を含み、複数の充填キャビティ３７７は、回転計量分配ドラム３７５の下に配置されたブリスタシート２のいくつかの凹みに充填するように数および計量分配ドラム３７５の周縁上の向きが決められている。
【0090】
図８では、シャフト２８８にかけられた力として示されている操作手段が、ポケットゲート２８６および充填済みのポケット孔２８７を、細長いキャビティ２８５の遠位部分まで移動させている（摺動させている）。ポケットゲート２８６が遠位方向に移動すると、ポケットゲート２８６の本体の近位部分の上面が細長いビン２７１の底部分配開口を覆い、閉じる。ポケットゲート２８６が遠位方向に移動し続けると、粉末材料が充填された充填済みポケット孔２８７は、分配開口２８４と位置合わせされた状態に近づく。充填済みポケット孔２８７がフレームの分配開口２８４と部分的に重なり、フレームの分配開口２８４と位置合わせされ始めると、ポケット孔２８７の中の粉末材料は、分配開口２８４を通って、フレームの分配開口２８４の下に位置合わせされて配置された充填キャビティ３７７の中へ入り始める。通常は、細長い供給ビン２７１の長さに沿って複数の体積分配ポケット２８２が横方向に配置されており、それらの複数の体積分配ポケット２８２は、回転計量分配ドラム３７５の外面２７６に回転計量分配ドラム３７５の幅を横切って形成された対応する複数の充填キャビティ３７７と位置合わせされ整列した複数の充填キャビティ３７７の各々の中に、一回量の粉末材料を分配するように操作される。
【0091】
回転ドラム３７５が回転すると、それぞれの充填キャビティ３７７は充填ポイントに向かって回転する。充填キャビティ３７７が分配開口２８４に接近し、分配開口２８４と位置合わせされ整列すると、一回量の粉末材料は、重力によって、充填済みポケット孔２８７から、分配開口２８４を通って、それぞれの充填キャビティ３７７の中に落下する。
【0092】
回転計量分配装置２２５はさらに、装置２２５の分配開口２８４と放出ポイント２７３との間に、円筒形の外面２７６と向かい合う円弧形の内面を有するシェル２７４を含み、シェル２７４は、充填済みキャビティ３７７ｆ（粉末材料２０が充填された充填キャビティ３７７）を覆って粉末材料がこぼれるのを防ぐ。シェル２７４の前縁は、充填キャビティ３７７に分配された過剰の粉末を除去し、充填済みキャビティ３７７ｆの中の粉末の表面をならすための手段を提供する。
【0093】
回転計量分配装置のいくつかの実施形態では、充填キャビティ３７７に充填され粉末材料の保持を支援するために、充填キャビティ３７７の内面に真空を適用する真空システムを含めることができる。この真空システムは、それぞれの充填キャビティ３７７の真空を引きまたは解放するための独立制御を提供することができる。それぞれの充填キャビティ３７７が放出ポイント２７３に到達したときに、ブリスタシート２のそれぞれの凹み４の中に粉末材料を重力によって放出することを可能にするために、このようなキャビティのそれぞれの真空源を解放することができる。いくつかの実施形態では、単独で、または真空の解放と組み合わせて、空気の小パルス（陽圧）を提供して、充填キャビティ３７７から凹み４の中への重力による粉末の放出を補助することができる。いくつかの実施形態では、単独で、または真空の解放と組み合わせて、タッピング、震動または他の機械式発動によって、充填キャビティ３７７から凹み４の中への重力による粉末の放出を補助することができる。
【0094】
いくつかの実施形態では、それぞれの充填キャビティが、粉末層６１を形成するのに十分かつ有効な一回量の粉末材料２０を保持し、ブリスタシート２のそれぞれの凹み４の中に一回量の粉末材料２０を分配するのに十分なサイズおよび深さを有する。
【0095】
充填済みキャビティ３７７ｆの各々が、その粉末材料をブリスタシート２の空の凹み４の中に堆積させた後、回転ドラム２７５の充填キャビティ３７７とブリスタシート２は、位置合わせされた状態で同じ線速度で前進する。空になった後、充填キャビティは充填ポイントに向かって前進する。
【0096】
凹みの位置合わせおよび充填、ならびに充填位置と分配位置との間のポケット孔の移動は、細長いビン２７１に沿った横方向の他の凹みおよび体積分配ポケット２８２でも同時にまたは同時期に起こることを理解すべきである。
【0097】
３ＤＰシステムおよび装置は、粉末材料の２つの源、タイプおよび組成物を含む投薬形態を形成するために、異なる第２の粉末材料を含む一回量の第２の粉末材料を凹みの中に分配するための第２の計量分配装置を含むことができる。３ＤＰシステムおよび装置の追加の実施形態は、粉末材料の３つまたはそれ以上の源、タイプおよび組成物を含む投薬形態を形成するために、異なる第３の粉末材料を含む一回量の第３の粉末材料または追加の粉末材料を凹みの中に分配するための第３のまたは追加の計量分配装置を含むことができる。
【0098】
機械式計量分配および／または計量装置の非限定的な他の例が、その開示の全体が参照によって組み入れられる米国特許第９，４０９，６９９号および９，８２８，１１９号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０１７／０３２２０６８号および２０１８／００３１４１０号明細書に記載されている。圧電針分配装置は、圧電アクチュエータ駆動の定在波を使用して粉末材料をステンレス鋼管に通すことによって発動された粉末を分配する。針の分配先端において定在波は粉末材料を放出する役目を果たす。これらの装置は、高い精度で送達される固定された低レベルの粉末材料を送達するのに有効である。機械式計量分配および／または計量装置の非限定的な他の例には、その開示の全体が参照によって組み入れられるＣｈｅｍＳｐｅｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから販売されている重力粉末分配／粉末計量分配装置（https://www.chemspeed.com/flex-powderdose/）を含めることができる。
【0099】
いくつかの実施形態では、この方法およびシステムが、凹みの中の粉末材料の山をならして、平坦なまたは実質的に平坦な粉末材料層にするための手段を含む。図９は、凹み４の中の所定の量の粉末材料２０の山４０をならして、実質的に均一な粉末層４１にする工程を示している。ならし手段を使用して、粉末材料２０の山４０または他の形状の堆積物を、実質的に均一な粉末層４１に変える。図９の図示の実施形態では、ならし手段が、凹み４および凹み４の中に含まれる粉末の山４０を、横方向、横軌道方向、垂直方向および垂直軌道方向のうちの任意の１つの方向またはこれらを組み合わせた方向に、粉末の山４０が凹み４の空間５の底部エリアの全体にわたって分散し外側へ広がるのに十分な振動数および速度で、振動させること、揺動させること、震動させることおよび／または衝撃を与えることを含む方法を含む。いくつかの実施形態では、粉末の実質的に均一な層４１にする。この方法は、予め決定可能な層厚または高さｈを有する実質的に均一な第１の粉末層４１を形成する。手動システムでは、包装および包装の凹み部分を、手動でまたは震動台を用いて揺動させることができる。
【0100】
図１１から１５は、粉末ならし領域およびプロセスにおいて運搬トラック５１０に沿って運ばれている、ブリスタシート２を載せたキャリッジ７０を含むならし装置の実施形態を示している。図示の実施形態では、運搬トラック５１０が、キャリッジ７０を、ブリスタシートの凹みの各々が粉末材料の山または積荷を含む粉末堆積領域から、粉末材料のならされた層が結合液を用いて印刷される液体印刷領域に向かって運ぶ。トラック５１０のこの区間は、ベース８１によってトラック５１０に隣接して固定された壁８３の直線状の上縁に沿って形成された直線状の歯ラック８２または溝ラックとして示された粉末ならしステーション８０を通る。回転タッピング要素の歯車とかみ合うために、直線状歯ラック８２は、トラック５１０に対する１つの垂直高さのところにトラック５１０と平行に配置されている。
【0101】
キャリッジ７０は、キャリッジ７０をトラック５１０に摺動自在に固定するためにラック７５に固定されたベース７１を含む。ラック７５は、駆動手段によってトラック５１０に沿って移動するように構成されている。駆動手段の非限定的な例には、ベルトコンベヤ、連結チェーンコンベヤ、トウコンベヤ、スクリュまたはオーガコンベヤ、およびホイール付きコンベヤを含めることができる。キャリッジ７０は、ブリスタシート２を支持する支持プレート６０を支持するように構成されている。キャリッジ７０は、側面に沿った複数の壁セクション７２、および反対側の側面に沿った対応する複数の壁セクション７３を含み、これは、壁セクション７２と壁セクション７３の間に支持プレート６０の支持空間を画成するためである。キャリッジ７０はさらに、キャリッジの本体の縦の中心線の両側に縦に形成された一対の細長い溝７６を有する。キャリッジ７０はさらに、複数の横断方向溝７７を有し（３つの横断方向溝７７が示されている）、横断方向溝７７はそれぞれ、ベース７１ならびに両方の壁セクション７２および７３を貫いて横方向に延びており、両方の細長い溝７６を横切っている。
【0102】
対応するブリスタシート２の凹みを位置合わせされた状態で受け入れるために、支持プレート６０は、上面６１に、開口サイズおよび深さを有する開口６２のマトリックスを含み、開口サイズは、ブリスタシートのシート部分が支持プレート６０の上面６１にあるときにブリスタシートの凹みが開口６２の中で横方向に動くことを防ぐように構成されている。
【0103】
支持プレート６０はさらに、支持プレート６０の下面の支持プレート６０の縦の中心線の両側に縦に形成された一対の細長い溝６３を含む。支持プレート６０が、対向する壁セクション７２と７３の間の支持空間と整列し、その中に支持されているとき、支持プレート６０の下面の一対の細長い溝６３は、キャリッジ７０の本体の一対の細長い溝７６と整列し、位置合わせされている。
【0104】
キャリッジ７０はさらに、キャリッジ７０のベース７１および支持プレート６０の内部の、キャリッジ７０のベース７１と支持プレート６０との間に回転自在に固定された複数の回転タッピング要素を含む。それぞれの回転タッピング要素は、心棒９４の一端に歯車９６を有し、他端にタッピングホイールを有する心棒９４を含む。
【0105】
タッピングホイールの一実施形態は、中央心材９７から半径方向に延びる、図１４には６本として示されている複数のアーム９３を有するアーム付きタッピングホイール９１を含む。アームの数は任意とすることができ、例えば２本から１０本またはそれ以上とすることができる。それぞれのアームは、固定半径を有する遠位先端９５まで延びている。いくつかの実施形態では、アームの材料を高剛性材料または高弾性材料とすることができ、先端９５の形状は、平らな形状、丸みを帯びた形状または尖った形状とすることができる。アームおよび先端の材料および形状は、アームの数、先端の半径およびタッピングホイールの回転速度と組み合わせて、凹みおよびその中の粉末材料の垂直振動または震動を達成するのに有効なブリスタシートの凹み４の下面のタッピングを提供するように選択することができる。
【0106】
いくつかの実施形態では、回転する先端９５によってそれぞれの凹み４の下面が横方向の異なる位置で打撃またはタップされて凹み４がそれぞれ撓むように、アーム付きタッピングホイール９１の連続するアーム９３の横断方向の位置を変えて、凹み４の幅（横断方向の直径）の全体にわたって凹みの下面のタッピングを送達することができる。図１４には凹み４の下面の撓みが示されており、アーム９３が凹み４の下を通過するたびにアーム付きタッピングホイール９１の先端９５が凹みの下面を撓ませる。アーム付きタッピングホイール９１が回転し続けると、先端９５は回転して、図１５に示されているように凹み４の下面との接触を脱し、凹み４の下面の撓みがなくなる。
【0107】
他の実施形態では、回転する先端によってそれぞれの凹み４の下面全体が打撃またはタップされて凹み４がそれぞれ撓むように、先端９５の横断方向の幅が凹み４の全幅（横断方向の直径）を広げることができる。いくつかの実施形態では、支持プレート６０の厚さを調整することによって、アーム付きタッピングホイール９１の先端９３によってブリスタシートの凹み４の下面が垂直に撓む距離を、約０．５ミリメートルから約６ミリメートルの間で選択することができる。
【0108】
タッピングホイールの別の実施形態は、歯車ホイール９２の外周縁に沿って間隔を置いて配置された、図１４には４０個の歯９６として示されている複数の歯を有する歯車ホイール９２を含む。歯９６の数は任意とすることができ、例えば２０個から６０個とすることができる。いくつかの実施形態では、歯９６の材料を高剛性材料または高弾性材料とすることができ、歯９６の形状は丸みを帯びた形状または尖った形状とすることができる。歯９６の材料および形状は、歯数、歯の先端の半径、および（歯車ホイール９２の回転速度の元となる）トラック５１０に沿ったキャリッジの速度と組み合わせて、凹みおよび凹みの中の粉末材料の垂直振動または震動を達成するのに有効なブリスタシートの凹み４の下面のタッピングを提供するように選択することができる。具体的には、撓みの振動数は、歯９６または先端９５の数および回転速度によって達成および制御することができる。撓みの力の振幅は、垂直撓み距離を制御することによって制御することができる。いくつかの実施形態では、支持プレート６０の厚さを調整することによって、歯車ホイール９２の歯によってブリスタシート２の凹み４の下面が垂直に撓む距離を、約０．５ミリメートルから約６ミリメートルの間で選択することができる。この実施形態では、歯車ホイール９２の歯９６が凹み４の下面を実質的に絶え間なく撓ませる。
【0109】
これらの回転タッピング要素は、ブリスタシート２の凹み４の各々の下に配置されており、図示の実施形態のように、アーム付きタッピングホイール要素９１と歯車ホイール要素９２の任意の組合せを使用することができる。他の実施形態では、全ての回転タッピング要素が、アーム付きタッピングホイール要素９１もしくは歯車ホイール要素９２またはそれらの等価物もしくは変形物のいずれかを有することができる。
【0110】
アーム付きタッピングホイール９１の心棒９４も歯車ホイール９２の心棒９４も、キャリッジベース７１の横断方向溝７７の中に回転自在に配置されており、それぞれのタッピングホイール（アーム付きタッピングホイール９１または歯車ホイール９２）は、支持プレート６０およびキャリッジ７０の隣り合うそれぞれの細長い溝６３および７６の中に回転自在に配置されている。心棒９４の一端の歯車９６は、粉末ならしステーション８０の壁８３の直線状歯ラック８２として示されているラック８２と位置合わせされ、かみ合うために、対応するそれぞれの壁セクション７２および７３を超えて延びている。
【0111】
キャリッジが粉末ならしステーション８０を横切ると、複数の歯車９６は、壁８３の歯ラック８２とかみ合い、壁８３の歯ラック８２に沿って回転して、図１４および１５に示されているようにタッピングホイールを回転させる。図示の実施形態では、歯車９６の歯の数が１２、壁８３の歯ラック８２に沿った歯の数が４０である結果、キャリッジ７０が１回通過して粉末ならしステーション８０を横切ると、タッピングホイールの各々は３回と１／３、回転する。キャリッジ７０が粉末ならしステーション８０を通過する典型的な速度は毎秒約４～８インチ（１０～２０ｃｍ）である。図示の実施形態では、壁８３の歯ラック８２の長さが約６インチ（１５ｃｍ）であり、その結果、キャリッジ７０は約１秒で粉末ならしステーション８０を通過し、回転タッピング要素は約２００回の毎分回転数（ｒｐｍ）で回転する。
【0112】
図１６から２０は、粉末ならし領域およびプロセスにおいて運搬トラック５１０に沿って運ばれている、ブリスタシート２を載せたキャリッジ１７０を含むならし装置の別の実施形態を示している。図示の実施形態では、直前の実施形態と同様の運搬トラック５１０が、粉末堆積領域から液体印刷領域に向かってキャリッジ１７０を運び、粉末ならしステーション１８０を通ることができる。粉末ならしステーション１８０は、ベース１８１によってトラック５１０に隣接して固定された壁１８３から上に向かって延びる１つまたはそれ以上の傾斜部分１８２、１８４として示されている。この１つまたはそれ以上の傾斜部分１８２、１８４は傾斜した上面１８５を有し、キャリッジが粉末ならしステーション１８０を通過するときに後述するキャリッジ１７０の伸長要素と係合するために、トラック５１０に対する１つの垂直高さのところにトラック５１０と平行に配置されている。代替実施形態では、カムトラックを使用することができる。
【0113】
この実施形態では、凹みまたは凹みが固定されたキャリッジを上昇および落下させて、凹みの中の粉末材料をより平坦な状態にする力を粉末材料に対して誘起することによって、凹みまたは複数の凹みの中の一回量の粉末のならしを達成することができる。ならしの程度は、上昇および落下の回数および周期、ならびにそれらの振動数、ならびにキャリッジを落下させるときの力または衝撃の量を変化させることによって制御することができる。キャリッジまたは凹みが落下し、表面を叩く力は、重力の使用（自由落下）によって、または付勢されたばねの復帰力などのキャリッジに対する外力によって生み出すことができる。
【0114】
キャリッジ１７０はキャリッジ本体１７４を含み、キャリッジ本体１７４の一端は、連結部材１７６の一端にちょうつがい式に取り付けられており、連結部材１７６の他端は、ベース１７１の一端にちょうつがい式に取り付けられている。キャリッジ１７０をトラック５１０に固定するために、ベース１７１は、上で説明したラック７５と同様のラック１７５に固定されている。さらに、ベース１７１は、どちらかの端部に、図示の実施形態では前方（Ｆ）を向いた端部１７８にジョイント部材１７９を含む。
【0115】
キャリッジ本体１７４は、ブリスタシート２を支持する支持プレート１６０を支持するように構成されている。キャリッジ本体１７４は、一方の側面に沿った１つまたはそれ以上の壁セクション１７２、および反対側の側面に沿った対応する１つまたはそれ以上の壁セクション１７３を含み、これは、壁セクション１７２と１７３の間に支持プレート１６０の支持空間を画成するためである。壁セクション１７２と１７３の一方にねじ込むことができる止めねじ１９８を、支持プレート１６０の側面と接触するようにねじ込んで、キャリッジ本体１７４内の固定位置に支持プレート１６０を固定することができる。キャリッジ本体１７４はさらに、キャリッジ本体１７４の前端において両側面から横方向外側に延ばされた第１の一対の回転ローラ１９１（またはその代わりにカム）、およびキャリッジ本体１７４の後端において両側面から横方向外側に延ばされた第２の一対の回転ローラ１９２を有する。ローラ１９１，１９２は、それぞれキャリッジ本体１７４の前端および後端の内部で回転することができる回転可能な心棒の両端に固定されたものとすることができる。その代わりに、それぞれキャリッジ本体１７４の前端および後端に固定された、またはそれぞれキャリッジ本体１７４の前端および後端の内部に固定された固定心棒の両端に、ローラ１９１、１９２を回転可能に独立して固定することもできる。
【0116】
対応するブリスタシート２の凹みを位置合わせされた状態で受け入れるために、支持プレート１６０は、上面１６１に、開口サイズおよび深さを有する開口６２のマトリックス（図１２）を含み、開口サイズは、ブリスタシートのシート部分が支持プレート１６０の上面１６１にあるときにブリスタシートの凹みが開口１６２の中で横方向に動くことを防ぐように構成されている。
【0117】
連結部材１７６は、キャリッジ本体１７４の後方（Ｒ）を向いた端部１９３のジョイント部材１９４にちょうつがい式に取り付けられたジョイント部材１９８を有する後方（Ｒ）を向いた第１の端部１９６を有する。ジョイント部材１９４および１９８はともに、ちょうつがいを形成するためにその中にピン（図示せず）が通された横断方向に延びる１つまたはそれ以上の孔（図示せず）を有する。連結部材１７６の第１の端部１９６とキャリッジ本体１７４の後方を向いた端部１９３との間のちょうつがいは、知られている任意の他のちょうつがい手段を使用して形成することもできる。
【0118】
連結部材１７６はさらに、ベース１７１の前方を向いた端部１７８のジョイント部材１７９にちょうつがい式に取り付けられたジョイント部材１９９を有する前方（Ｆ）を向いた第２の端部１９７を有する。ジョイント部材１７９および１９９はともに、ちょうつがいを形成するためにその中にピン１８９が通された横断方向に延びる１つまたはそれ以上の孔（図示せず）を有する。連結部材１７６の第２の端部１９７とベース１７１の前方を向いた端部１７８との間のちょうつがいは、任意の知られている他のちょうつがい手段を使用して形成することもできる。
【0119】
キャリッジ本体１７４、連結部材１７６およびベース１７１の間に形成されたちょうつがいは、キャリッジ１７０が粉末ならしステーション１８０を通過するときに、キャリッジ本体１７４の一方または両方の端部を、図１６に示されたその完全に折りたたまれたまたは平らにされた位置から、図１８および１９に示された上昇したまたは拡げられた位置まで上昇させることを可能にする。
【0120】
図１６には示されているが、場合により、線形ばね１９０の両端を、キャリッジ本体１７４のほぼ横方向の中心線のところおよびベース１７１のほぼ横方向の中心線のところに固定することができる。ばね１９０は、キャリッジ１７０がその上昇したまたは拡げられた位置から折りたたまれたまたは平らにされた位置に戻ることを保証するためにキャリッジ本体１７４の平面をベース１７１の平面に向かって付勢するための手段を提供する。このばねは、約０．３５から８ポンド力毎インチ（８８～１４００Ｎ／ｍ）のばね定数を有するものとすることができる。同様に、復原力を強化し、キャリッジ１７０の減速時およびその折りたたまれたまたは平らにされた位置への復帰時により大きな運動量変化（インパルス）を提供して、任意の粉末に対するならし効果を達成または強化するために、ばね定数を選択することもできる。
【0121】
図１８～２０は、粉末ならしステーション１８０を横切るときのキャリッジ１７０を示している。粉末ならしステーション１８０の傾斜部分１８２、１８４の傾斜した上面１８５は、キャリッジ本体１７４の第１の一対の回転ローラ１９１が前進して粉末ならしステーション１８０に入り、第１の傾斜部分１８２と係合し、図１８に示されているように第１の傾斜部分１８２の上面に上るときに、高度を徐々に上昇させる。これによって、キャリッジ本体１７４の前方を向いた端部は上昇し、連結部材１７６の前方を向いた第２の端部１９７から離れ、ばね１９０に伸長力をかける。キャリッジ１７０がさらに前進すると、第１の一対の回転ローラ１９１は第１の傾斜部分１８２の前縁を越えて移動する。重力とばね１９０の力の両方が、キャリッジ本体１７４の前方を向いた端部を、第１の一対の回転ローラ１９１が第１の傾斜部分１８２と第２の傾斜部分１８４の間の壁１８３の上面と再び係合するときに連結部材１７６と衝突するように下方へ駆動する。この垂直方向の衝撃は、キャリッジ本体１７４に固定された支持プレート１６０ならびに凹み４およびその中に堆積した粉末材料の山またはドーズを含むキャリッジ１７０を震動させるのに十分であり、それによって粉末材料は少しの間、震動し、部分的に流動化し、それによって粉末材料の表面の高さの変動が小さくなり、凹みの中の粉末材料のならしが増大する。キャリッジ本体１７４の第１の一対の回転ローラ１９１は、同じように第２の傾斜部分１８４に乗り上げ、凹みの中の粉末材料のならしをさらに増大させまたは改善する。
【0122】
同様に、図１９に示されているように、キャリッジ本体１７４の第２の一対の回転ローラ１９２は、第１の傾斜部分１８２と係合し、第１の傾斜部分の上面に上る。これによって、キャリッジ本体１７４の後方を向いた端部１９３と連結部材１７６の後方を向いた端部１９６はともに上昇し、ベース１７１の後方を向いた端部１９７から離れ、ばね１９０に伸長力をかける。キャリッジ１７０がさらに前進すると、第２の一対の回転ローラ１９２は第１の傾斜部分１８２の前縁を越えて移動する。重力とばね１９０の力の両方が、キャリッジ本体１７４の後方を向いた端部を、第２の一対の回転ローラ１９２が第１の傾斜部分１８２と第２の傾斜部分１８４の間の壁１８３の上面と再び係合するときに連結部材１７６と衝突するように下方へ駆動する。上述のとおり、この垂直方向の衝撃はキャリッジ１７０を震動させるのに十分であり、その結果、粉末材料の表面の高さの変動が小さくなり、凹みの中の粉末材料のならしが増大する。同様に、キャリッジ本体１７４の第２の一対の回転ローラ１９２は、図２０に示されているように、同じように第２の傾斜部分１８４に乗り上げ、凹みの中の粉末材料のならしをさらに増大させまたは改善する。
【0123】
機械式震動台、コンベヤの他の非限定的な例は、Ｔｉｎｓｌｅｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙから販売されており、その開示が参照によって本明細書に組み入れられるhttps://www.tinsleycompany.com/bulk-process-equipment/vibratory-process-equipment/vibrating-tables/に掲載されている。
【0124】
いくつかの実施形態では、凹みの中で調製された粉末材料の層が平らで平面の表面を有し、凹みの底と平行である。いくつかの実施形態では、凹みの中で調製された粉末材料の層が、許容差を含む均一な厚さを有することができる。そのような実施形態では、厚さがわずかに不均一だが許容差の範囲にある粉末材料の層の厚さを、結合液によって結合させて、粉末が結合した投薬形態にすることができる。いくつかの実施形態では、粉末材料層の高さの不均一性を、重量平均厚さまたは標的厚さからの粉末層の厚さの分散によって定義することができる。粉末層の最小厚さおよび粉末層の最大厚さは、重量平均厚さに対する分散を有することができ、その分散は最大約２５％である。いくつかの実施形態では、この分散が最大約２０％、最大約１５％、いくつかの実施形態では最大約１０％であり、この分散を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％または少なくとも２０％とすることができる。例えば、重量平均（標的）厚さが約０．５０ｍｍである粉末材料層は、２０％の許容差を含む厚さを有することができ、この粉末層は、約０．４０ｍｍから０．６ｍｍの最小および最大厚さを有し、結合液による粉末材料の結合は依然として有効である。別の例では、重量平均（標的）厚さが約１．０ｍｍである粉末材料層は、１５％の許容差を含む厚さを有することができるが、この粉末層は、約０．８５ｍｍから１．１５ｍｍの最小および最大厚さを有し、結合液による粉末材料の結合は依然として有効である。
【0125】
支持プレートを使用して、限定はされないが、粉末の堆積中および層化中、結合液の沈積中、溶媒の除去中、ならびにこの方法およびシステムの任意の他のプロセスステップ中に、ブリスタパックの１つまたはそれ以上の凹みを固定および支持することができる。支持プレートのポートまたは開口は、支持プレートの上面で凹みおよびブリスタパックを受け取り支持するためのレセプタクルを提供する。いくつかの実施形態では、凹みのパターンを、支持プレートの開口のパターンと位置合わせすることができる。いくつかの実施形態では、開口のパターンが複数の行および複数の列を含む。いくつかの実施形態では、開口が、支持プレートの中に延び、支持プレートの全厚を貫く。いくつかの実施形態では、開口が、支持プレートの中に延び、支持プレートの厚さを部分的に貫いて、ブラインドホールを提供する。
【0126】
図１０は、支持プレート１１５にブラインドホールを形成する上面１１７を貫く開口１１６のパターンを含む支持プレート１１５の一実施形態を示している。支持プレート１１５は、３列×４行のブラインドホール１１６と、支持プレート１１５の端１１４から延びる縦方向の一連の入口孔１１８と、中間孔１１９とを有し、中間孔１１９は、４つのブラインドホール１１６の列に沿った厚さおよび隣り合うそれぞれの開口１１６間の材料を貫いて延びており、それによって、入口孔１１８および中間孔１１９を、その列のそれぞれのブラインドホール１１６と連通させている。入口孔１１８への真空の適用は、中間孔１１９を介してそれぞれのブラインドホール１１６と連通して、ブリスタパック１を引っ張り、支持プレート１１５の上面１１７に固定する。
【0127】
上述の国際公開第２０２０－０８１５６１号パンフレットはさらに、図２８に、ブリスタシートの中の凹みの横方向振動を提供する際に使用する、支持プレートの中に支持された震動装置を示している。この横方向タッピングはならしを提供し、凹みの中の粉末層の粉末材料の均一性を向上させる。凹みから粉末を放出することまたは凹みの中で粉末を不均等に流動させることのない粉末層の効果的なならしを提供する、支持プレートに対するベースの振動の振動数および衝撃力を提供するように、回転振動の振動数および程度を制御する。
【0128】
凹みの中で粉末の山をならして実質的に均一な粉末層にするための代替装置が、上述の国際公開第２０２０－０８１５６１号パンフレットに示されており、この装置は、垂直ロータシャフトを含み、この垂直ロータシャフトは、粉末材料の山の中に下に降ろされている間に動力付き回転手段によって駆動されて、粉末ならし部材をロータシャフトの軸の周りで回転させて、凹みの中に実質的に均一な粉末層を形成する。この粉末ならし部材は、複数のブラシを含むブラシアセンブリを含むことができ、この複数のブラシは、円形ディスクの下面に取り付けられており、円形ディスクの下面から下方へ延びている。動作中のくっつきを防ぐため、この層化ブラシは、粉末材料の粒子の付着を防ぐ材料でできたものとすることができる。代替実施形態では、この粉末ならし部材が、ブレードもしくはバーを使用することを含む単一の水平部材を含み、回転面内に湾曲部を有し、かつ／または、粉末材料の山の表面を掃いて同じ表面プロファイルを有する粉末材料層とするために、湾曲した非直線状の下縁、例えば凹形もしくは凸形の下縁を有することができる。
【0129】
本発明は、第１の粉末層または後続の粉末層上に結合液を適用する工程を提供することができる。好ましい実施形態では、この結合液が、その開示の全体が参照によって組み入れられる米国特許第６，４７１，９９２号、６，９４５，６３８号、７，３００，６６８号、７，８７５，２９０号および８，０８８，４１５号明細書に記載されているものなどの３Ｄ印刷方法および技法を使用して適用される。さまざまな実施形態において、インクジェット印刷ノズルアセンブリの印刷ノズルから液体の小滴を吹き付けることによって、所定の第１の量の結合液を沈積させる。この３Ｄ印刷アセンブリの選択されたノズルは、結合液の小滴またはストリームを第１の粉末層の周縁に選択的に適用し、それによって粉末層の周縁の粉末を濡らして濡れた周縁コーティングを形成するように構成されている。結合液の小滴は、粉末材料の粒子を結合させて凝集性の高い粉末－液体マトリックスとし、濡れた粉末の第１の層を実質的に均一な層として形成する。
【0130】
典型的な実施形態では、結合液が、結果として生じる濡れた粉末層の中に過剰に残存する１つの量の溶媒を含み、結合液は、完成した結合した粉末層を形成するために除去されることが好ましい。液体除去システムを提供することができ、その液体除去システムは、凹みの中に含まれる濡れた粉末の１つまたはそれ以上の層または完成した３ＤＰ投薬形態を有する１つまたはそれ以上のブリスタシートを受け取って、そこから液体を除去するように適合されている。液体除去システムは、１つまたはそれ以上のブリスタシートを通すプロセスエリアであることができる。液体除去システムは、処理中の３ＤＰ投薬形態の印刷されたインクリメント層から液体を除去し、または減らすことができる。その代わりに、液体除去システムを、３次元印刷されたブリスタシートを周囲条件下に置き、乾燥させる一時的な保持または保管エリアなどの、３次元印刷システムに直接には関連づけられていない別のプロセスエリアとすることもできる。いくつかの実施形態では、液体除去システムが１つまたはそれ以上の乾燥器である。過剰の溶媒液体を除去するため、過剰の液体溶媒を蒸発させて、乾燥中の粉末層から運び去られるガスまたは蒸気にするために、凹みの中に形成された濡れた粉末層を加熱し、または凹みの中に形成された濡れた粉末層に熱を適用するための手段が存在する。液体溶媒を除去するためのこのような手段は、濡れた粉末層中の過剰の溶媒を加熱し、過剰の溶媒液体を蒸発させてガスまたは蒸気にするさまざまな形態を含むことができ、これには、濡れた粉末層の上を通り過ぎ、または濡れた粉末層に向かって吹き下ろす加熱された空気を使用した対流熱伝達；凹みのシート材料を通して濡れた粉末層の中に熱を伝える加熱された液体または加熱された空気などの凹みの下面の加熱用液体を使用した伝導性熱伝達；および、例えばその開示の全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第６，９９０，７４８号、６，０４７，４８４号および４，６３１，８３７号明細書に記載されている、凹みの中へ入り、かつ／または凹みのシート材料を透過して濡れた粉末層に入る適当な赤外光源からの赤外放射を使用した放射性加熱：のうちの１つまたはそれ以上が含まれる。
【0131】
いくつかの実施形態では、乾燥装置が、ブリスタシートの上面に向かって赤外エネルギーを発射する、１つのパターンで配置された多数の赤外光発光源を含む。凹みの中に配置された濡れた粉末材料を含むブリスタシートをハウジングに入れ、決められた座標のところに配置する。いくつかの実施形態では、濡れた粉末材料の上面のパターンおよび座標を検出およびマップして、乾燥プロファイルを形成する。この赤外（ＩＲ）光源を、濡れた粉末材料の上面にだけＩＲ光を発射するように照明および制御する。上面を加熱および蒸発させ、濡れた粉末材料の体積から水分および他の溶媒を蒸発させるように、発射されるＩＲ光の時間および強度を維持する。いくつかの実施形態では、濡れた粉末上へ発射するＩＲ光を、ＩＲエネルギーの透過を許す整形された開口のパターンを有するマスクを使用して制御する。いくつかの実施形態では、発射されマスクを通過した光を屈折材料、例えばレンズを使用して焦束させる。いくつかの実施形態では、ＩＲ光源が、１つのパターンのＩＲ光を発射するように制御される高分解能ＩＲ光発光器を含む。連続するそれぞれの濡れた粉末層を凹みの中で形成した後、上で説明したように、場合により、その１つまたはそれ以上の濡れた粉末層から、結合液の一部または全部の過剰の溶媒を除去することができる。一番上の結合した粉末層を形成した後、一番上の濡れた粉末層および連続する濡れた粉末層から過剰の溶媒を除去することができる。いくつかの実施形態では、一部または全部の濡れた粉末層を順番に形成し、その一部または全部の濡れた粉末層に溶媒除去のための単一の乾燥工程を実行することができる。実施形態によっては、過剰の溶媒の除去を、材料堆積中に絶え間なくまたは同時に実行することができる。
【0132】
図３に示されているものなどの完成した投薬形態が凹みの中で印刷された後、投薬形態を含む凹みを蓋掛けシートで覆って、図１および２に示されているものなどの包装の凹み４の中の投薬形態を封止することができる。複数の結合粉末層からなる結合粉末マトリックスを含む完成した投薬形態は、凹みの内部空間と実質的に共形の形状およびサイズを有する。
【0133】
本発明の一実施形態では、凹み４を形成している包装シート６の内面が離型剤を含むことができる。この離型剤は、それぞれ壁９の内面および凹み４の閉端７と向かい合う投薬形態１０の外壁１１および底面１２（図１参照）が、このような内面から投薬形態１０を容易に解放するための手段、またはこのような内面に接着することを防ぐための手段を提供する。この離型剤は、投薬形態印刷の前に凹みの内面に適用された化合物とすることができる。非限定的な例は、凹み４上に残留化合物を残すことなく投薬形態を解放するＴｅｆｌｏｎ（登録商標）コーティングである。この離型剤は、シートの内面に積層された接着抵抗性を有するプラスチックフィルムなどの、化合物、包装シート６のプラスチック材料の固有特性または適用された構成とすることもできる。実施形態によっては、この離型剤を、沈積液体の表面張力と比べたときに表面エネルギーが低いことを特徴とし、それによって凹みの内面の濡れの程度を制限し、または凹みの内面の濡れの程度に影響を与え、投薬形態の周縁に沿った結合液の移動を抑制するものとすることができる。
【0134】
いくつかの実施形態では、約４０から５０ｍＮ／ｍの範囲の表面張力を有する結合液を沈積させるために、凹みの内面は、４０ｍＮ／ｍ未満、より具体的には３５ｍＮ／ｍ未満の表面エネルギーを有することが望ましい。マルチラミネートキャビティ材料が使用される場合、例えばポリ塩化ビニル／ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＶＣ／ＰＣＴＦＥ）が選択される場合には、凹みの内面にＰＣＴＦＥラミナ（３０．９ｍＮ／ｍ）が配置され、凹みの外面にＰＶＣラミナ（４１．５ｍＮ／ｍ）が配置されることが望ましい。一般に、離型剤（またはプラスチック）の表面エネルギーは、沈積流体の表面張力よりも、１ｍＮ／ｍから５ｍＮ／ｍだけ、または５ｍＮ／ｍから１０ｍＮ／ｍだけ、または１０ｍＮ／ｍ以上小さいことが好ましい。一般的なポリマーのリストおよびそれらのポリマーの固体表面エネルギーに関するデータは、http://surface-tension.de/solid-surface-energy.htmとして示されている。
【0135】
単一の凹み４の中に単一の投薬形態１０を形成することを示したが、本明細書に記載された方法および装置を使用して、図１に示したブリスタシートなどの包装材のそれぞれの凹みの中に複数の投薬形態を形成することができる。ブリスタ型の凹みのアレイは、当技術分野でよく知られている凹み４の任意の配置またはパターンを含むことができる。
【0136】
図２１～２８は、包装の凹み部分の中でそのままの位置で投薬形態を形成するための実施形態であって、別個のインクリメンタル層の中で少なくとも２種類の異なる粉末組成物を処理する実施形態を示している。
【0137】
上で説明し、図５に示したとおり、任意選択の工程ではあるが、最初の工程は、凹み４の中に堆積させた最初の粉末材料を結合させるために凹み４の底または閉端７に結合液の最初の層３１を沈積させる工程である。さまざまな実施形態において、結合液の最初の層３１は、結合液の小滴３０を、例えばインクジェット印刷ノズルアセンブリ３３の印刷ノズル３２から吹き付けることによって堆積させることができる。結合液の最初の層またはフィルム３１は、投薬形態１０の底面が、底面１２に沿った粒子をしっかりと結合させることを保証する。いくつかの実施形態では、乾燥または硬化したときに弾力のある硬い底部コーティングを形成する濡れたコーティングを形成するために、少なくとも粉末材料の粒子を一緒に結合させるのに十分な量よりも多い過剰量の結合液が使用される。いくつかの実施形態では、この濡れたコーティングを形成するために使用される結合液が、結合した粉末層を形成するために使用される結合液とは異なる液体である。
【0138】
一実施形態では、ノズルのアレイが動かず、１つまたはそれ以上の凹みがノズルの下で水平に移動する。代替実施形態では、凹みが動かず、アレイのノズルが凹みの上を水平に通過する。ノズルのアレイの下を凹みが通過しているときに、アレイに沿った選択されたノズルを起動して、粉末層の対応する部分が下を通過するときにだけ小滴を発射し、結果として生じる小滴の発射が、粉末層の対応する部分の上に液体結合剤の所定のパターンを形成する。
【0139】
別の実施形態では、インクジェットノズルの精密な小滴サイズ制御なしで１つの体積の第２の結合液を沈積させるように構成された液体ストリーミングノズルを使用して小滴３０を適用する。通常、このような液体ストリーミングノズルの小滴の吹付け速度は、インクジェット吹付けシステムの吹付け速度よりもかなり遅い。液体ストリーミングノズルの非限定的な例は、米ニューヨーク州ＭｉｌｔｏｎのＳｏｎｏｔｅｋ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＡｃｃｕＭｉｓｔ（商標） Ｓｙｓｔｅｍとして販売されている超音波沈積ノズルである。これらの吹付けノズルでは小滴速度が小さくなり、それによって粉末材料に対する外乱がより小さくなり、過度の吹付けが最小限に抑えられ、体積速度が広範囲に及び、小滴サイズ（直径）が中程度になる。この吹付けパターンを、広角と狭角の両方の円錐パターンおよび集束線状ストリームを含むさまざまなパターンで使用することができる。
【0140】
さまざまな実施形態において、ベース粉末組成物は、投薬形態のベースを形成する構築されたベース層に成形された粒子を含む。このベース粉末組成物を凹みの底に加え、成形して均一なベース粉末層にする。さまざまな実施形態において、体積または質量重量としての所定の量のベース粉末組成物が凹みの中に加えられているときに、この均一なベース粉末層を均一なベース粉末層に成形する。凹みの中に加えられた第１の粉末層では、凹み４の閉端７にベース粉末組成物を適用する。他のさまざまな実施形態では、体積または質量重量としての所定の量のベース粉末組成物を、凹みの中に、層になっていない山として加え、続いて、層になっていない山を成形して均一なベース粉末層にする工程を実行する。均一なベース粉末層の上面は凹みの上縁よりも低い位置にあり、通常は、凹みの上縁よりもかなり低い位置にある。本明細書のさまざまな他の実施形態では、ベース粉末組成物を加えまたは堆積させ、均一なベース粉末層を形成するさまざまな方法および手段が説明される。
【0141】
さまざまな実施形態において、ベース粉末組成物は、活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬剤などの活性成分を含まない。さまざまな実施形態において、ベース粉末組成物は、場合により、ＡＰＩまたは薬剤を含むことができるが、そのＡＰＩまたは薬剤は、結合液によって、より具体的には水性結合液によって不利な影響を受けない化合物型のまたは微粒子形態のものとする。いくつかの実施形態では、ベース粉末組成物が、水性結合液との接触および処理に対して敏感でない、または実質的に鈍感なＡＰＩまたは薬剤を含む。非限定的な敏感なＡＰＩは、非限定的な例として、アムロジピン、フェロジピン、フェソテロジン、イスラジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、クラブラン酸塩、ホスアプレピタント、ビルダグリプチン、レボチロキシンナトリウム、マレイン酸ベトリキサバン、アスコルビン酸、硫酸亜鉛、アセチルサリチル酸、シラザプリル、ならびに経口ペプチドおよびタンパク質、ならびにその開示の全体が参照によって組み入れられる国際公開第２０１４／１３８６０３号パンフレットに記載されている水分に敏感な薬物とすることができる。
【0142】
いくつかの実施形態では、ＡＰＩまたは薬剤を含む粒子が、コーティング材でコーティングされたＡＰＩ粒子または凝集結合剤によって他のＡＰＩ粒子もしくは非ＡＰＩ粒子とともに凝集したＡＰＩ粒子を含む、コーティングされた形態または凝集した形態にある。いくつかの実施形態では、このコーティングされた粒子または凝集した粒子が、ＡＰＩの制御された放出、例えば持続（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）放出、遅延（ｄｅｌａｙｅｄ）放出または標的（ｔａｒｇｅｔｅｄ）放出を提供することができ、非限定的な例として、腸溶コーティング、リバース腸溶コーティングまたは他の結腸送達コーティングを含むことができる。ＡＰＩを含む他の粒子は、噴霧乾燥顆粒、非晶質固体分散物、透過性増強剤を含むＡＰＩ粒子、および共結晶のグループから選択することができる。
【0143】
本発明に従って製造された投薬形態は、コーティングされたもしくは凝集したＡＰＩもしくは薬剤粒子の中のＡＰＩもしくは薬剤の保護を提供し、または、ベース粉末組成物上への結合液の接触によって引き起こされうる、もしくはベース粉末組成物上への結合液の接触に起因しうる、コーティングされたもしくは凝集したＡＰＩもしくは薬剤粒子の中のＡＰＩもしくは薬剤に対する影響を最小化する。ＡＰＩまたは薬剤に対する影響には、ＡＰＩまたは薬剤の活性の損失、ＡＰＩまたは薬剤の味覚マスキングの低減または損失、ＡＰＩまたは薬剤のコーティング材または凝集材が有する、投薬形態の口内分散および経口摂取中または口内分散および摂取後の任意のバリアまたは制御効果の低減または損失を含めることができる。いくつかの実施形態では、コーティング材または凝集材が腸溶コーティングを含む。
【0144】
図２１の左（Ｌ）側は、凹み４の中または複数の凹みの各々の中に堆積させた、粒子を含む第１の粉末組成物３２０の第１の山３４０を堆積させる工程を示している。第１の粉末組成物３２０はベース粉末組成物を含むことができる。第１の山３４０は、本明細書に記載された粉末分配手段または装置から所定の量の第１の粉末組成物３２０として分配し、凹み４の閉端７に堆積させる。この所定の量の第１の粉末組成物３２０は、所定の体積の粉末または所定の質量の粉末を含みうる。
【0145】
図２１の右（Ｒ）側は、本明細書に記載されたならし手段または装置を使用して、凹み４の中で、そのままの位置で、粉末材料の山をならして、山３４０が、凹み４の閉端６の底または平面エリアの全体にわたって分散し外側へ広がるようにして、均一に平坦なベース粉末層３４１または均一な厚さｔを有するベース粉末層３４１にする工程、好ましい実施形態では実質的に均一なベース粉末層３４１にする工程を示している。ベース粉末層３４１は均一な厚さを有し、ベース粉末層３４１の上面は、凹み４の上縁１４と境界を接する、または凹み４の上縁１４によって画成された凹みの開口よりも低い位置にある。
【0146】
さまざまな実施形態において、凹みの中で調製された粉末材料の層は、本明細書に記載された許容差を有する均一な厚さを有することができる。
【0147】
図２２の左（Ｌ）側は、空間５内および第１の粉末層３４１上に第１の結合液を適用する工程を示している。図示の実施形態では、インクジェット印刷ノズルアセンブリ３３の印刷ノズル３２から第１の液体組成物３３１の小滴３０を吹き付けることによって、所定の第１の量の第１の結合液を沈積させる。第１の結合液の小滴３０は、そのままの位置で、第１の粉末層３４１の第１の粉末組成物の粒子を結合させて、より凝集性の高い粉末－液体マトリックスとし、図２２の右（Ｒ）側に示された、凹みの開口または上縁１４よりもかなり低い位置にある上面を有する、濡れた粉末の第１の層３５１を実質的に均一な層として形成する。第１の液体組成物３３１の小滴３０は、第１の粉末層３４１の平面
エリアに対応する連続パターンまたはソリッドパターン、例えば円形パターンで、平面エリアの全体にわたって、かつ第１の粉末層３４１の第１の粉末組成物の厚さを貫いて分散させる。
エリアに対応する連続パターンまたはソリッドパターン、例えば円形パターンで、平面エリアの全体にわたって、かつ第１の粉末層３４１の第１の粉末組成物の厚さを貫いて分散させる。
【0148】
典型的な実施形態では、第１の結合液が、結果として生じる濡れたベース粉末層３５１中に過剰に残存する１つの量の溶媒を含み、好ましくは、完成した結合した第１の粉末層を形成するために、乾燥手段または装置などの本明細書に記載された溶媒除去手段および装置を使用して除去される。他のさまざまな実施形態では、さらなる粉末組成物を適用する前に、この過剰の溶媒が濡れたベース粉末層３５１の中に残っている。他のさまざまな実施形態では、濡れたベース粉末層３５１の形成後、さらなる粉末組成物量または層の適用に進む前に、この過剰の溶媒を除去する（乾燥させる）。
【0149】
さまざまな実施形態において、第１の粉末組成物が、ＡＰＩを含まないとき、または敏感なＡＰＩでないＡＰＩを含むとき、またはＡＰＩを含む敏感な粒子を含まない粒子を含むときには、この１つの量の第１の結合液の使用および適用によって、投薬形態の安定した、凝固したまたは弾力のあるベースコーティング部分を形成することができる。そうでないときには、結合液、特に水性結合液の適用によって敏感なＡＰＩは影響を受けることがあり、その結果、ＡＰＩの活性、または粒子としてのＡＰＩもしくはＡＰＩを含む粒子の感覚刺激特性、または、口内での口内分散および経口摂取後の胃腸管系の１つもしくはそれ以上の区域内でのＡＰＩの遅延した、制御されたもしくは延長された放出速度もしくは量などのＡＰＩの薬力学的特性が低減することがある。
【0150】
ベース粉末層に適用する第１の結合液は溶液または懸濁液とすることができ、水性キャリア、非水性キャリア、有機キャリアまたはこれらの組合せを含むことができる。水性キャリアは、水もしくは水性緩衝液、または水と１種もしくはそれ以上のアルコールの組合せとすることができる。非水性キャリアは、有機溶媒、低分子量ポリマー、油、シリコーン、他の適当な材料、アルコール、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、（ポリ）エチレングリコール、グリコール、他の同様の材料、またはこれらの組合せとすることができる。本明細書に記載された他の結合液成分および組成物、または参照によって本明細書に組み入れられる他の結合液成分および組成物を使用することができる。
【0151】
さまざまな実施形態において、ベース粉末層３４１の上に、実質的にベース粉末層３４１のために提供された追加のベース粉末層を堆積させ、ならすことができ、第１の結合組成物３３１を堆積させて、追加の濡れたベース粉末層３５１を実質的に均一な層として形成する。
【0152】
図２３の左（Ｌ）側は、濡れたベース粉末層３５１を覆って凹みの中に所定の量だけ堆積させ、そのままの位置で成形して均一な厚さを有する中間粉末層３４２にした、粒子を含む第２の粉末組成物３２１を示している。中間粉末層３４２は、ベース粉末層の均一な厚さと同じ厚さまたはベース粉末層の均一な厚さとは異なる厚さとするができる均一な厚さｔ２を有し、中間粉末層３４２の上面は、凹み４の開口または上縁１４よりも低い位置にある。さらに、ノズル３２の一部分だけから分配された第２の結合液３３２の小滴３０が示されており、具体的には、中間粉末層３４２上に第２の結合液３３２を環状周縁パターンで適用して、中間粉末層３４２の環状周縁にある粒子をそのままの位置で結合させ、それによって、図２３の右（Ｒ）側に示されているように、均一な厚さｔ２を貫く濡れた粉末の周縁帯３５２と、中間粉末層３４２の内部または中央部分の第２の粉末組成物の濡れていない粒子とを形成する１つのパターンで、ノズル３２の一部分だけから分配された第２の結合液３３２の小滴３０が示されている。
【0153】
先行する濡れた粉末の層の上により濡れた粉末の層を形成すると、一体の単一の濡れた粉末の層を形成することができ、これらの濡れた２つの層の界面の境界は目に見えることもありまたは見えないこともあることを理解すべきである。同様に、後述する結合液の過剰の液体または溶媒の除去の後、先行する結合した粉末層の上に形成された結合した粉末層は、結合した粉末の一体の単一の層となることができ、これらの２つの結合した層の界面の境界は目に見えることもありまたは見えないこともある。
【0154】
中間粉末層３４２の厚さｔ２は、ベース粉末層３４１の厚さｔと同じ厚さとすることができ、またはベース粉末層３４１の厚さｔとは異なる厚さとすることができる。さまざまな実施形態において、中間粉末層３４２の厚さｔ２は、ベース粉末層３４１の厚さｔの２５％以上および最大２００％、例えば５０％以上、１００％以上および最大１５０％である。
【0155】
さまざまな実施形態において、第２の粉末組成物は、粒子形態の敏感なＡＰＩ、もしくは敏感なＡＰＩを含む粒子、またはその両方を含む。上述のとおり、敏感なＡＰＩ、およびＡＰＩを含む敏感な粒子は、中間粉末層を成形してより凝集性の高い粉末－液体マトリックスとするのに十分な量の結合液の適用の影響を受け、また、ＡＰＩの活性、または粒子としてのＡＰＩもしくはＡＰＩを含む粒子の感覚刺激特性、または、口内分散および経口摂取後の胃腸管系内でのＡＰＩの持続、遅延もしくは標的放出速度などのＡＰＩの薬力学的特性の低減の影響を受けることがある。さまざまな実施形態において、投薬形態は、標的とする活性な最低限の量の敏感なＡＰＩを含むように設計および指定される。図示の実施形態では、敏感なＡＰＩを含む均一な中間粉末層または敏感なＡＰＩを含む粒子を使用するときに、第２の結合液の適用を中間粉末層の外周縁の厚さに限定することによって、したがって第２の結合液と接触する中間粉末層の中のＡＰＩの部分を大幅に制限することによって、内容物全体に対する第２の結合液の適用の影響が最小化される。
【0156】
（濡らしている第２の粉末組成物の単位質量当たりの）第２の結合液の（飽和）量および第２の結合液が濡らす中間粉末層の周縁帯の幅の選択は、図２３の右（Ｒ）側に示されているようなその下の濡れたベース粉末層３５１への濡れた中間粉末層の周縁帯３５２の十分な結合および付着、ならびに、図６６に示されているような投薬形態の乾燥段階後の安定した、凝固したまたは弾力のある側壁セグメント３６８の形成を提供する。
【0157】
中間粉末層に適用する第２の結合液は溶液または懸濁液とすることができ、水性キャリア、非水性キャリア、有機キャリアまたはこれらの組合せを含むことができる。第２の結合液は、第１の結合液と同じ結合液または第１の結合液と実質的に同じ結合液とすることができる。
【0158】
図２４の左（Ｌ）側は、中間粉末層３４２の上に堆積させ、ならした後の第２の中間粉末層３４３、および第２の中間粉末層３４３の濡れた粉末の周縁帯３６８、ならびに第２の中間粉末層３４３上に第２の結合液３３２を環状周縁パターンで適用して、第２の中間粉末層３４３の環状周縁にある粒子をそのままの位置で結合させ、それによって、図２４の右（Ｒ）側に示されているように、均一な厚さを貫く濡れた粉末の周縁帯３５３と、第２の中間粉末層３４３の内部の第２の粉末組成物の濡れていない粒子とを形成する１つのパターンでの第２の結合液３３２の分配が示されている。第２の中間粉末層３４３の厚さ、ならびに第２の結合液で濡れた第２の中間粉末層３４３の周縁帯の飽和量および幅は、その下の濡れた中間粉末層の周縁帯３５２への濡れた中間粉末層の周縁帯３５３の十分な結合および付着を提供するように選択され、それらは、中間粉末層３４２に対して使用したものと同じものとすることができ、または中間粉末層３４２に対して使用したものとは異なるものとすることができる。
【0159】
同様に、図２５の左（Ｌ）側は、中間粉末層３４３の上に堆積させ、ならした後の第３の中間粉末層３４４、および第３の中間粉末層３４４の濡れた粉末の周縁帯３６８、ならびに第３の中間粉末層３４４上に第２の結合液３３２を環状周縁パターンで適用して、第３の中間粉末層３４４の環状周縁にある粒子をそのままの位置で結合させ、それによって、図２５の右（Ｒ）側に示されているように、層厚を貫く濡れた粉末の周縁帯３５４と、第３の中間粉末層３４４の内部の第２の粉末組成物の濡れていない粒子とを形成する１つのパターンでの第２の結合液３３２の分配が示されている。第３の中間粉末層３４４の厚さ、ならびに第２の結合液で濡らす第３の中間粉末層３４４の周縁帯の飽和量および幅は、その下の濡れた中間粉末層の周縁帯３５３への濡れた中間粉末の周縁帯３５４の十分な結合および付着を提供するように選択され、それらは、第１、第２もしくは第３の中間粉末層３４１、３４２もしくは３４３に対して使用したものと同じものとすることができ、または第１、第２もしくは第３の中間粉末層３４１、３４２もしくは３４３に対して使用したものとは異なるものとすることができる。さまざまな実施形態において、第２の粉末組成物の追加の中間粉末層を堆積させ、ならし、印刷することができ、この印刷は、環状周縁帯パターンの印刷、または連続パターンもしくはソリッドパターンの印刷とすることができる。さまざまな実施形態において、結合したベース粉末層の上に堆積させ、ならした粉末層である中間粉末層は、第１の粉末組成物（ＡＰＩを含んでいない粉末組成物、または敏感なＡＰＩを含んでいない粉末組成物、またはＡＰＩを含む敏感な粒子を含んでいない粉末組成物）を含むことができる。
【0160】
さまざまな実施形態において、１つまたはそれ以上の中間粉末層において、第２の粉末組成物の代わりに、第２の粉末組成物とは異なる第４の粉末組成物の後続の層を使用することができる。
【0161】
図２６の左（Ｌ）側は、第３の中間粉末層３４４および第３の中間粉末層３４４の濡れた結合した粉末の周縁帯３５４の上面の上に、第３の中間粉末層３４４および第３の中間粉末層３４４の濡れた結合した粉末の周縁帯３５４の上面を完全に覆って第３の粉末組成物を適用し、そのままの位置でならしてキャップ粉末層３４５にし、この一番上のキャップ粉末層３４５の上に第３の結合液を適用することを示している。図示の実施形態では、印刷ノズルから第３の液体組成物３３３の小滴３０を吹き付けることによって、所定の第１の量の第３の結合液を沈積させて、そのままの位置で、キャップ粉末層３４５の第３の粉末組成物の粒子を結合させて凝集性の高い粉末－液体マトリックスとし、それによって、図２６の右（Ｒ）側に示された、凹みの開口または上縁１４よりも低い位置に示された上面を有する、実質的に均一な厚さを有する濡れたキャップ粉末層３５５を形成する。第１の液体組成物３３１の小滴３０は、キャップ粉末層３４５の平面エリアに対応する連続パターンまたはソリッドパターン、例えば円形のパターンで、平面エリアの全体にわたって、かつキャップ粉末層３４５の第３の粉末組成物の厚さを貫いて分散させる。
【0162】
さまざまな実施形態において、キャップ粉末組成物は、投薬形態のキャップまたは頂部カバーを形成する結合したキャップ層に成形される粒子を含む。キャップ粉末組成物は、活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬剤を含まない。さまざまな実施形態において、キャップ粉末組成物は、水性結合液との接触および処理に対して敏感でない、または実質的に鈍感なＡＰＩまたは薬剤を含む。キャップ粉末組成物はベース粉末組成物と同じものとすることができる。
【0163】
いくつかの実施形態では、図２９に示されているように、液体が連続した濡れた粉末層を形成するため、第２の粉末組成物の中間粉末層のエリア全体を実質的に覆うように、結合液のパターンおよび量を適用することができる。
【0164】
キャップ粉末層に適用する第３の結合液は溶液または懸濁液とすることができ、水性キャリア、非水性キャリア、有機キャリアまたはこれらの組合せを含むことができる。第３の結合液は、第１の結合液と同じ結合液または第１の結合液と実質的に同じ結合液とすることができる。（濡らしているキャップ粉末層の第３の粉末組成物の単位質量当たりの）第３の結合液の（飽和）量の選択は、図２６の右（Ｒ）側に示されているようなその下の濡れた中間粉末層の周縁帯３５４への濡れたキャップ粉末層３５５の周縁部分の十分な結合および付着、ならびに、図２７に示されているような投薬形態の乾燥段階後の安定した、凝固したまたは弾力のあるキャップ層３６５の形成を提供する。
【0165】
キャップ粉末層３４５の厚さｔ３は、ベース粉末層３４１の厚さｔもしくは中間粉末層３４２～３４４の厚さｔ２と同じ厚さとすることができ、またはベース粉末層３４１の厚さｔもしくは中間粉末層３４２～３４４の厚さｔ２とは異なる任意の厚さとすることができる。さまざまな実施形態において、中間粉末層の厚さｔ２は、キャップ粉末層３４５の厚さｔ３の２５％以上および最大２００％、例えば５０％以上、１００％以上および最大１５０％である。
【0166】
さまざまな実施形態において、キャップ粉末層を堆積させ、場合によりキャップ粉末層をならした後、第３の結合液を用いたキャップ粉末層の印刷の前に、キャップ粉末層を成形する任意選択の工程を実行することができ、この工程は、図３０の右（Ｒ）側に示されているように一番上の粉末層が凸形の上面を有する投薬形態を提供するために、最後に堆積させたキャップ粉末層を突き固めて、本明細書で説明し、図３０の左（Ｌ）側に示した成形された上面を有する最後に形成された粉末層にすることを含む。パンチなどの突固め装置の非限定的な例が、その開示の全体が参照によって組み入れられる国際公開第２０１７／０３４９５１号パンフレットに記載されている。図示の実施形態では、キャビティの形状が凹形の円であるが、他の実施形態では、凹形の楕円形、正方形、長方形または任意の他の幾何学的形状とすることができる。その代わりに、第３の結合液を用いたキャップ粉末層の印刷の後に、濡れたキャップ粉末層を成形する任意選択の工程を実行することができ、この工程は、最後に堆積させたキャップ粉末層を突き固めて、成形された上面を有する最後に形成された濡れた粉末層にすることを含む。
【0167】
任意の過剰の溶媒または液体の乾燥の後、粉末層の濡れた粉末部分を成形して、安定した、凝固したまたは弾力のある周縁層にする。過剰の結合剤溶媒を除去するために、濡れたそれぞれの粉末層を別々に処理すること、または２つもしくはそれ以上の層のグループで処理することができる。
【0168】
いくつかの実施形態では、パンチを下げて粉末と接触させ、パンチに対する検出または測定された直線力または線圧、堆積させた粉末層の突固めおよび／またはならしの程度を達成する直線力または線圧の大きさに基づいて、パンチを進めることができる。いくつかの実施形態では、パンチを下げているときに、図６９に示されているようにパンチ８８を１つの回転方向に回転させる。回転させながらパンチ８８を下げると、粉末層の深さの均一性および粉末の面突固めの均一性が向上する。パンチ８８のこの運動は、当技術分野で知られている任意の制御システムによって制御することができる。パンチ８８を引き上げた後、結合した粉末層および整形された頂部粉末層４６を含む凹み４を印刷領域に移動させ、そこで、凸形の粉末材料層４６上に結合液を適用して最後の一番上の結合した粉末層１５７を形成することができる。
【0169】
代替実施形態では、粉末材料の層の印刷の後、過剰の溶媒の蒸発による任意の乾燥の前に、パンチを使用して一番上の濡れた粉末層を成形することができる。国際公開第２０１７／０３４９５１号パンフレットに記載されているように、自動突固め装置を使用して、凹みの中の分配された複数の粉末層を付き固めることができる。
【0170】
一般に、３ＤＰ機器アセンブリおよび／または装置は、１つまたはそれ以上の３次元印刷ビルドシステムおよび場合により１つまたはそれ以上の液体除去システムを含む、さまざまなサブシステムを含むことができる。このシステムは、１つまたはそれ以上の３次元印刷ビルドシステム、１つまたはそれ以上の液体除去（乾燥）システム、および場合により１つまたはそれ以上の他のシステムを含むことができる。いくつかの実施形態では、この機器アセンブリが、１つまたはそれ以上の上部パンチシステム、１つまたはそれ以上の制御システムおよび１つまたはそれ以上の検査システムからなるグループから選択された１つまたはそれ以上の（サブ）システムを含むことができる。例えば、デプレッション３ＤＰシステムの実施形態によっては、凹みに入った実質的に全ての粉末材料が凹みの中のそれぞれの投薬形態に組み込まれるため、ハーベストシステムを有する必要がない。同様に、デプレッション３ＤＰシステムの実施形態によっては、包装の中のそのままの位置で錠剤が形成されるため、形成された錠剤を取り出し、運び、かつ／または別個の包装にフィードする必要がない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【国際調査報告】