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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-26
(54)【発明の名称】ベンゾナイトリック複素環式化合物及びその製造方法と使用
(51)【国際特許分類】
C07D 223/16 20060101AFI20230519BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20230519BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230519BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230519BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20230519BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230519BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20230519BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230519BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230519BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230519BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20230519BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20230519BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230519BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230519BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20230519BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230519BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230519BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230519BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230519BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230519BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/5513 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/553 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/554 20060101ALI20230519BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20230519BHJP
C07D 281/10 20060101ALI20230519BHJP
C07D 267/14 20060101ALI20230519BHJP
【ＦＩ】
C07D223/16 A CSP
A61K31/55
A61P1/04
A61P3/10
A61P11/06
A61P17/06
A61P17/04
A61P17/00
A61P19/02
A61P25/00
A61P25/02
A61P25/14
A61P25/16
A61P25/28
A61P11/02
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 111
A61P37/02
A61P37/08
A61P29/00 101
A61P29/00
A61K31/5513
A61K31/553
A61K31/554
C07D401/04
C07D281/10 C
C07D267/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022562991
(86)(22)【出願日】2021-04-14
(85)【翻訳文提出日】2022-10-14
(86)【国際出願番号】 CN2021087153
(87)【国際公開番号】W WO2021208945
(87)【国際公開日】2021-10-21
(31)【優先権主張番号】202010304883.0
(32)【優先日】2020-04-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522404052
【氏名又は名称】上海中澤医薬科技有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】510027560
【氏名又は名称】上海医薬工業研究院
【氏名又は名称原語表記】Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．１３２０ Ｗｅｓｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｒｏａｄ，Ｊｉｎｇ’ａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】李建其
(72)【発明者】
【氏名】郭政
(72)【発明者】
【氏名】張慶偉
(72)【発明者】
【氏名】浦強
(72)【発明者】
【氏名】張子学
(72)【発明者】
【氏名】焦民茹
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB01
4C063CC19
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC32
4C086BC56
4C086BC75
4C086BC92
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA10
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA16
4C086ZA20
4C086ZA34
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC20
4C086ZC35
(57)【要約】
本発明は、ベンゾナイトリック複素環化合物、その製造方法及び使用を開示する。本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として使用することができ、ＨＤＡＣ６に対する選択的阻害効果を有し、且つ高効率、低毒性、理想的な薬物動態特性を有する、式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。【化1】
（ただし、
環Ａは、７員ヘテロシクロアルキルであり、前記７員ヘテロシクロアルキルにおいて、１つの前記Ｎは前記
【化2】
と連結する以外、また０～２つの任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選択されるヘテロ原子団を含み、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＲ１－Ｌ－であり、
－Ｌ－は、独立して結合、－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｒ１は、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、又は、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換され、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの３～７員ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子団は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２の中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～３つであり、前記５～１０員ヘテロアリール及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された５～１０員ヘテロアリールの５～１０員ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子団はＮ、Ｏ及びＳの中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～４つであり、Ｒｅは、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、置換基が複数である場合、同じであるか又は異なり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、置換基が複数である場合、同じであるか又は異なり、
「＊」の付いた炭素原子がキラル炭素原子を表す場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物である。）
【請求項2】
環Ａにおいて、前記【化3】
と連結したＮは縮合環が結合したベンゼン環のオルト位又はパラ位に位置し、例えば、オルト位であり、
及び／又は、環Ａにおいて、１つの前記Ｎは前記
【化4】
に連結される以外、また０～１つの任意選択でＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子団を含み、
及び／又は、Ｒ２が独立してＣ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－である場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－のＣ１～Ｃ４アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、
及び／又は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、
及び／又は、－Ｌ－が独立して－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－である場合、前記－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソプロピリデン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン又はｔｅｒｔ－ブチレンであり、
及び／又は、Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルのＣ１～Ｃ６アルキルは独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、
及び／又は、Ｒ１が独立してＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキルである場合、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキルのＣ３～Ｃ７シクロアルキルは、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり、例えば、シクロプロピルであり、
及び／又は、Ｒ１が独立してＣ６～Ｃ１０アリールであり、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ６～Ｃ１０アリールである場合、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ６～Ｃ１０アリールのＣ６～Ｃ１０アリールは、独立してフェニル又はナフチルであり、例えば、フェニルであり、
及び／又は、Ｒ１が独立して３～７員ヘテロシクロアルキルであり、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された３～７員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの３～７員ヘテロシクロアルキルは独立して５～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロ原子団は、Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～２つであり、例えば、ピペリジニルであり、
及び／又は、Ｒ１が独立して５～１０員ヘテロアリールであり、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリール及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された５～１０員ヘテロアリールの５～１０員ヘテロアリールは、独立して５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ原子団は、Ｎ、Ｏ及びＳの１中のつ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～２つであり、例えば、ピリジルであり；
及び／又は、Ｒｅが独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
及び／又は、Ｒｅが独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、
及び／又は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、
及び／又は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル及び１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルのＣ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルであり、
及び／又は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５が独立してハロゲン又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記ハロゲン及び１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、且つ前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル及び５～１０員ヘテロアリールが置換基Ｒｅにより置換され、Ｒｅが独立してハロゲンである場合、Ｒｅの数は１、２又は３つであり、
及び／又は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５が独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、ハロゲンにより置換された数は１～３つのハロゲンにより置換されたことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
環Ａは、【化5】
であり、Ｙは、結合、メチレン又は
【化6】
であり、Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
及び／又は、ｎは、０又は１であり、
及び／又は、Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、例えば、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＯ＝であり、
及び／又は、－Ｌ－は、独立して結合又は－Ｏ－であり、
及び／又は、Ｒ１は、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
及び／又は、Ｒ１－Ｌ－は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリール又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり；例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり；
及び／又は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン又はＲ１－Ｌ－であり、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つ又は２つは、独立してハロゲン又はＲ１－Ｌ－であり、それ以外は、水素であり、
及び／又は、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又はハロゲンであり、例えば、水素であり、
及び／又は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立してＣ１～Ｃ４アルキルであり、
及び／又は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、例えば、Ｒ３ａは、水素又はハロゲンであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物は、下記スキーム１又はスキーム２であり、スキーム１、式Ｉで表されるベンゾアゼピン化合物は、式Ｉ－１又は式Ｉ－２で表されるベンゾナイトリック複素環式化合物であり、
【化7】
ただし、Ｘ１及びＸ２は、独立して
【化8】
、
【化9】
、
【化10】
又は
【化11】
であり、
スキーム２、環Ａは、７員ヘテロシクロアルキルであり、
環Ａにおいて、前記
【化12】
と連結されたＮは、前記ベンゼン環オルト位又はパラ位に位置し、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン又はＲ１－Ｌ－であり、
－Ｌ－は、独立して結合又は－Ｏ－であり、
Ｒ１は、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又はハロゲンであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、
スキーム３、環Ａは、７員ヘテロシクロアルキルであり、
環Ａにおいて、前記
【化13】
と連結されたＮは、前記ベンゼン環オルト位又はパラ位に位置し、また例えば、オルト位であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、
スキーム４、環Ａは、
【化14】
であり、Ｘ１は、独立して
【化15】
、
【化16】
、
【化17】
又は
【化18】
であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＯ＝であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、フッ素又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
環Ａは、【化19】
、
【化20】
、
【化21】
、
【化22】
又は
【化23】
であり、
及び／又は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、
【化24】
、
【化25】
又は
【化26】
であり、
及び／又は、Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、
【化27】
又はＯ＝であり、
及び／又は、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又はフッ素であり、
及び／又は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はフッ素であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物は、下記いずれかの構造から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。【化28】
【請求項7】
溶媒において、式ＩＩで表される化合物をヒドロキシルアミンと下記で表されるヒドロキシル化反応させ、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物を得ることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の製造方法。【化29】
（ただし、＊、環Ａ、ｎ、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５の定義はいずれも請求項１～６のいずれか一項に記載された通りであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
前記溶媒は、アルコール系溶媒であってもよく、
前記式ＩＩで表される化合物及び前記溶媒の質量体積比は、０．１ｇ／Ｌ～２０ｇ／Ｌであってもよく、
前記式ＩＩで表される化合物及び前記ヒドロキシルアミンの的のモル比は、１：５～１：５０であってもよく、
前記ヒドロキシル化反応の温度は室温～８０℃であってもよく、
前記製造方法はまた後処理を含むことができ、前記後処理は、前記ヒドロキシル化反応が完了後、ｐＨを中性に調節し、濃縮し、有機溶剤を加え、水で洗浄し、有機相で乾燥させ、濃縮し、分離・精製するステップを含み、
前記製造方法はまた溶媒において、塩基の存在下で、式ＩＩＩで表される化合物及び式ＩＶで表される化合物を下記で表されるカップリング反応させ、前記式ＩＩで表される化合物を得るステップを含むことができ、
【化30】
ただし、Ｒ６、＊、環Ａ、ｎ、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５の定義はいずれも上記で記載した通りであり、Ｘは、ハロゲンである。）
【請求項8】
請求項１～６のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、と１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項9】
ＨＤＡＣ阻害剤又は医薬の製造における、請求項１～６のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項８に記載の医薬組成物の使用であって、前記ＨＤＡＣは、好ましくはＨＤＡＣ６であり、
前記医薬は、癌、神経疾患又は自己免疫疾患を予防及び／又は治療するための医薬であってもよく、
又は、前記医薬は、ＨＤＡＣに関連する疾患又は病症の予防及び／又は治療のための医薬であってもよく、前記ＨＤＡＣに関連する疾患又は病症は、癌、神経疾患又は自己免疫疾患であってもよく、
前記癌は、卵巣癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、胆嚢癌、胃腸癌、頭頸部癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、膠芽腫、骨髄腫、神経芽細胞腫由来ＣＮＳ腫瘍、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫及びマスト細胞由来腫瘍、及びその組み合わせであってもよく、
前記神経変性疾患は、神経変性疾患、末梢神経障害、及びその組み合わせであってもよく、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、レット症候群であってもよく、前記末梢神経障害は、末梢神経障害は、腓骨筋ジストロフィー、巨大軸性神経障害であってもよく、
前記自己免疫疾患は、乾癬、炎症性疾患、及び免疫調節によって治療可能な病症であってもよく、前記炎症性疾患は変形性関節症、関節リウマチ、大腸炎であってもよく、前記免疫調節によって治療可能な病症は、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患であってもよい。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本出願は出願日が２０２０年４月１７である中国特許出願２０２０１０３０４８８３０の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
【0002】
〔技術分野〕
本発明はベンゾナイトリック複素環式化合物及びその製造方法と使用に関する。
本発明はベンゾナイトリック複素環式化合物及びその製造方法と使用に関する。
【0003】
〔背景技術〕
ヒストン脱アセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ、ＨＤＡＣｓ）は、ヒストン及び非ヒストンの脱アセチル化プロセスを触媒することができ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ、ＨＡＴｓ）と共に細胞内のアセチル化レベルを調節して、遺伝子の発現を調節する。現在、公知の哺乳類のＨＤＡＣｓには１８のサブタイプがあり、Ｉ類（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８）；更にＩＩａ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）及びＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０）の２つのサブファミリーに分けられるＩＩ類；ＩＩＩ類（Ｓｉｒｔ１～Ｓｉｒｔ７）；ＩＶ類（ＨＤＡＣ１１）の４つの種類に分類できる。
ヒストン脱アセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ、ＨＤＡＣｓ）は、ヒストン及び非ヒストンの脱アセチル化プロセスを触媒することができ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ、ＨＡＴｓ）と共に細胞内のアセチル化レベルを調節して、遺伝子の発現を調節する。現在、公知の哺乳類のＨＤＡＣｓには１８のサブタイプがあり、Ｉ類（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８）；更にＩＩａ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）及びＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０）の２つのサブファミリーに分けられるＩＩ類；ＩＩＩ類（Ｓｉｒｔ１～Ｓｉｒｔ７）；ＩＶ類（ＨＤＡＣ１１）の４つの種類に分類できる。
【0004】
現在、市販されているヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣｉ）は全部で５つであり、それぞれボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、パノビノスタット（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）及びチダミデ（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）であり、前の３つは、いずれも広域スペクトル阻害剤であり、後の２つは選択的にＩ類のサブタイプに作用する。ボリノスタット及びロミデプシンは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療に使用され、ベリノスタット及びツシジノスタットは再発及び難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の治療に使用され、パノビノスタット及びボルテゾミブとデキサメタゾンの併用は多発性骨髄腫（ＭＭ）の治療に使用される。
【0005】
上記のＨＤＡＣ阻害剤は臨床では既に良好な効果を達成したが、広域ＨＤＡＣ阻害剤には一般的に下記の欠点がある。
【0006】
（１）例えば、吐き気、嘔吐、骨髄抑制などの強い毒性副作用を有し、
（２）遺伝毒性を有し、
（３）薬物動態特性が悪く、バイオアベイラビリティが低く、半減期が短いなどである。
（２）遺伝毒性を有し、
（３）薬物動態特性が悪く、バイオアベイラビリティが低く、半減期が短いなどである。
【0007】
上記欠点は、腫瘍患者に不便をもたらすだけではなく、腫瘍治療以外の分野での広域スペクトルＨＤＡＣ阻害剤の使用も妨げている。
【0008】
現在、ＨＤＡＣのサブタイプ選択的阻害剤が当該分野の研究のホットスポットとなっており、その中で、ＨＤＡＣ６サブタイプ阻害剤が大きな注目を集めている。ＨＤＡＣ６は腫瘍、神経変性疾患、炎症、自己免疫反応、腫瘍及び細菌感染などを含む疾患分野は非常に広く関与している。
【0009】
薬理学的研究では、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤が膠芽腫細胞の増殖を効果的に阻害し、そのアポトーシスを誘導することができ、且つＨＤＡＣ６を阻害して膠芽腫細胞のテモゾロミドに対する感受性を高めることができ、両者に相乗効果を有することが示唆された。具体的には、ＨＤＡＣ６はその熱ショックタンパク質などのアセチル化基質の活性を調節し、熱ショックタンパク質は分子シャペロンとしてミスフォールドタンパク質及びアンフォールドタンパク質の修復に関与することができ、同時に、ＨＤＡＣ６タンパク質のＺｎＦ－ＵＢＰ構造ドメインはユビキチン化されたミスフォールドタンパク質に高い親和性で結合し、その分解を促進させることができる。ＨＤＡＣ６の分子シャペロンであるｐ９７／ＶＣＰは、ＨＤＡＣ６－ユビキチン複合体を分離することができ、その両者のバランスは小胞体ストレス（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ、ＥＲＳ）及び小胞体ストレス応答（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ＵＰＲ）期間にミスフォールドタンパク質及びアンフォールドタンパク質の運命に影響を与える可能性がある。従って、ＨＤＡＣ６阻害剤Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ Ａ及びテモゾロミド（ＴＭＺ）の併用療法は、ＨＤＡＣ６とｐ９７／ＶＣＰの比率を逆転させ、熱ショックタンパク質活性化を弱め、アンフォールドタンパク質応答及び小胞体ストレスのプロアポトーシスシグナルを誘発し、最終的に小胞体ストレス耐性を克服し、ＴＭＺ耐性神経膠腫細胞の生存率を低下させ、アポトーシスを誘導する。
【0010】
アルツハイマー病（ＡＤ）もまた、神経膠腫と同様に臨床で効果的な治療薬の開発を必要としており、研究により、ＡＤ脳の海馬（９１％増加）及び大脳皮質（５２％増加）におけるのＨＤＡＣ６の発現レベルが有意に増加し、更にＮＦＴを含む神経細胞ではチューブリンのアセチル化が減少することが明らかになっていた。ＨＤＡＣ６は、ｔａｕの過剰リン酸化のプロセスに関与している。ＨＤＡＣ６はヒト脳組織のｔａｕと相互作用し、これらの相互作用はｔａｕの微小管結合ドメイン及びＨＤＡＣ６上のＳＥ１４ドメインによって媒介される。ＨＤＡＣ６の阻害はｔａｕとの相互作用には影響しないが、ｔａｕのＴ２３１リン酸化を弱め、Ｔ２３１はｔａｕ機能の重要な調節部位である。ＨＤＡＣ６阻害は、ＡＤマウスの認知を改善する。上記研究は、中央を標的とするＨＤＡＣ６阻害剤が、新しい高効率で低毒性のＡＤ治療薬として開発されることが期待されることを示した。
【0011】
文献（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０１０， １３２， ３１， １０８４２－１０８４６）は、カルバゾール構造を含むアリールヒドロキサム酸ＨＤＡＣ６阻害剤であるＴｕｂａｓｔａｔｉｎ Ａは、中枢神経保護効果を有し、物理化学的特性が低く、医薬品になる可能性が低いことを報告した。
【0012】
文献（ＡＣＳ Ｃｈｅｍ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１９， １０， ３， １６７９－１６９５）は、テトラヒドロキノリン構造を含むＨＤＡＣ６阻害剤（ＩＣ５０＝２．３ｎＭ）であるＳＷ－１００が、認知障害のあるマウスにおいて所定の認知改善効果を有していることを報告した。
【0013】
【化1】
【0014】
特許ＷＯ２０１８２００６０８Ａは、一類のインドリン化合物を開示し、ここで、化合物ＩＩ－ＩＮＧ－３９はＩＣ５０＝２１．５ｎＭでＨＤＡＣ６を阻害し、ＳＷ－１００（ＩＣ５０＝２．３ｎＭ）よりも約一桁弱く、且つインドリンのベンゼン環上の置換基は、ＨＤＡＣ６阻害活性に大きな影響を与え、例えば、ここで、ニトロ置換化合物ＩＩ－ＩＮＧ－５７は、ＩＩ－ＩＮＧ－３９及びＩＩ－ＩＮＧ－４４よりも有意に優れたＨＤＡＣ６阻害活性（ＩＣ５０＝１．４ｎＭ）を示した。
【0015】
【化2】
【0016】
上記の公開文献及び特許は、式で窒素原子を含む複素環の構造の差異及びベンゼン環上の置換基の差異が、化合物のＨＤＡＣ６に対する阻害活性に影響を与えることを示しているが、影響の程度及び薬理学的効果は予測できず、実験によって検証する必要がある。
【0017】
〔発明の概要〕
本発明が解決しようとする技術的課題は、先行技術における単一のＨＤＡＣ６阻害剤、特にその選択性が低い欠点を克服するための、ベンゾナイトリック複素環化合物、その製造方法及び使用を提供することである。本発明によって提供されるベンゾナイトリック複素環式化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として使用することができ、ＨＤＡＣ６に対して選択的阻害効果を有し、且つ高効率、低毒性、理想的な薬物動態特性などの特徴を有し、抗腫瘍又は神経変性疾患の治療薬として臨床ニーズに応えることが期待されている。
本発明が解決しようとする技術的課題は、先行技術における単一のＨＤＡＣ６阻害剤、特にその選択性が低い欠点を克服するための、ベンゾナイトリック複素環化合物、その製造方法及び使用を提供することである。本発明によって提供されるベンゾナイトリック複素環式化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として使用することができ、ＨＤＡＣ６に対して選択的阻害効果を有し、且つ高効率、低毒性、理想的な薬物動態特性などの特徴を有し、抗腫瘍又は神経変性疾患の治療薬として臨床ニーズに応えることが期待されている。
【0018】
本発明は、下記の技術的解決手段を通じて上記の技術的問題を解決する。
【0019】
本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0020】
【化3】
【0021】
ただし、
環Ａ（
環Ａ（
【0022】
【化4】
【0023】
、ａ側は前記ベンゼン環
【0024】
【化5】
【0025】
と縮合環が連結されていることを示し）は、７員ヘテロシクロアルキルであり、前記７員ヘテロシクロアルキルにおいて、１つの示されるＮは前記
【0026】
【化6】
【0027】
と連結される以外、また０～２つの任意選択でＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選択されるヘテロ原子団を含み、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、（－ＣＨ２－が置換されている場合）
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＲ１－Ｌ－であり、
－Ｌ－は、独立して結合、－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｒ１は、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、又は、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換され、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの３～７員ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子団は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２の中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～３つであり、前記５～１０員ヘテロアリール及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された５～１０員ヘテロアリールの５～１０員ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子団はＮ、Ｏ及びＳの中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～４つであり、Ｒｅは、独立してヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、置換基が複数である場合、同じであるか又は異なり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、置換基が複数である場合、同じであるか又は異なり、
「＊」の付いた炭素原子がキラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物である。
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、（－ＣＨ２－が置換されている場合）
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＲ１－Ｌ－であり、
－Ｌ－は、独立して結合、－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
Ｒ１は、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、又は、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル及び５～１０員ヘテロアリールは、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換され、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの３～７員ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子団は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２の中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～３つであり、前記５～１０員ヘテロアリール及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された５～１０員ヘテロアリールの５～１０員ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子団はＮ、Ｏ及びＳの中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～４つであり、Ｒｅは、独立してヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、置換基が複数である場合、同じであるか又は異なり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、置換基が複数である場合、同じであるか又は異なり、
「＊」の付いた炭素原子がキラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物である。
【0028】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
環Ａにおいて、前記
環Ａにおいて、前記
【0029】
【化7】
【0030】
と連結されたＮは縮合環に連結されたベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に位置し、例えば、オルト位又はパラ位であり、また例えば、オルト位であり、
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
環Ａにおいて、１つの示されるＮは前記
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
環Ａにおいて、１つの示されるＮは前記
【0031】
【化8】
【0032】
と連結される以外、また０～１つの任意選択でＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子団を含み、
例えば、
例えば、
【0033】
【化9】
【0034】
、
【0035】
【化10】
【0036】
、
【0037】
【化11】
【0038】
又は
【0039】
【化12】
【0040】
であり、ａ側は前記ベンゼン環と縮合環に連結される。
【0041】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ２が独立してＣ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－である場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－のＣ１～Ｃ４アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルである。
Ｒ２が独立してＣ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－である場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－のＣ１～Ｃ４アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルである。
【0042】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、また例えば、フッ素である。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素、塩素又は臭素であり、また例えば、フッ素である。
【0043】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
－Ｌ－が独立して－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－である場合、前記－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソプロピリデン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン又はｔｅｒｔ－ブチレンであり、例えば、メチレンである。
－Ｌ－が独立して－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－である場合、前記－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソプロピリデン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン又はｔｅｒｔ－ブチレンであり、例えば、メチレンである。
【0044】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルのＣ１～Ｃ６アルキルは独立してＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり）、例えば、メチルである。
Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルのＣ１～Ｃ６アルキルは独立してＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり）、例えば、メチルである。
【0045】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１が、独立してＣ３～Ｃ７シクロアルキル、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキルである場合、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキルのＣ３～Ｃ７シクロアルキルは、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり、例えば、シクロプロピルである。
Ｒ１が、独立してＣ３～Ｃ７シクロアルキル、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキルである場合、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキルのＣ３～Ｃ７シクロアルキルは、独立してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり、例えば、シクロプロピルである。
【0046】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１が独立してＣ６～Ｃ１０アリール、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ６～Ｃ１０アリールである場合、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ６～Ｃ１０アリールのＣ６～Ｃ１０アリールは、独立してフェニル又はナフチルであり、例えば、フェニルである。
Ｒ１が独立してＣ６～Ｃ１０アリール、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ６～Ｃ１０アリールである場合、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換されたＣ６～Ｃ１０アリールのＣ６～Ｃ１０アリールは、独立してフェニル又はナフチルであり、例えば、フェニルである。
【0047】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１が独立して３～７員ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された３～７員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの３～７員ヘテロシクロアルキルは独立して５～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロ原子団は、Ｎ、Ｏ及びＳの中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～２つであり、例えば、ピペリジニル（また例えば、
Ｒ１が独立して３～７員ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された３～７員ヘテロシクロアルキルである場合、前記３～７員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された３～７員ヘテロシクロアルキルの３～７員ヘテロシクロアルキルは独立して５～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロ原子団は、Ｎ、Ｏ及びＳの中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～２つであり、例えば、ピペリジニル（また例えば、
【0048】
【化13】
【0049】
）である。
【0050】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１が独立して５～１０員ヘテロアリール、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリール及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された５～１０員ヘテロアリールの５～１０員ヘテロアリールは、独立して５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ原子団は、Ｎ、Ｏ及びＳの中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～２つであり、例えば、ピリジル（また例えば、
Ｒ１が独立して５～１０員ヘテロアリール、１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された５～１０員ヘテロアリールである場合、前記５～１０員ヘテロアリール及び１つ又は複数の置換基Ｒｅにより置換された５～１０員ヘテロアリールの５～１０員ヘテロアリールは、独立して５～６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ原子団は、Ｎ、Ｏ及びＳの中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１～２つであり、例えば、ピリジル（また例えば、
【0051】
【化14】
【0052】
）である。
【0053】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒｅが独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素又は塩素である。
Ｒｅが独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、例えば、フッ素又は塩素である。
【0054】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒｅが独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルである。
Ｒｅが独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルである。
【0055】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルである。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルである。
【0056】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル及び１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルのＣ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルである。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５が独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキル及び１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルのＣ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルである。
【0057】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５が独立してハロゲン又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記ハロゲン及び１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また例えば、フッ素又は塩素である。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５が独立してハロゲン又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記ハロゲン及び１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、また例えば、フッ素又は塩素である。
【0058】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、且つ前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル及び５～１０員ヘテロアリールが置換基Ｒｅにより置換され、Ｒｅが独立してハロゲンである場合、Ｒｅの数は１、２又は３つであり、
例えば、トリフルオロメチルである。
Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、且つ前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル及び５～１０員ヘテロアリールが置換基Ｒｅにより置換され、Ｒｅが独立してハロゲンである場合、Ｒｅの数は１、２又は３つであり、
例えば、トリフルオロメチルである。
【0059】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５が独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、ハロゲンにより置換された数は１～３つのハロゲンにより置換され、例えば、トリフルオロメチルである。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５が独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、ハロゲンにより置換された数は１～３つのハロゲンにより置換され、例えば、トリフルオロメチルである。
【0060】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
環Ａは、
環Ａは、
【0061】
【化15】
【0062】
であり、Ｙは、結合、メチレン又はエチレン（
【0063】
【化16】
【0064】
）（即ち環Ａは、
【0065】
【化17】
【0066】
、
【0067】
【化18】
【0068】
又は
【0069】
【化19】
【0070】
）であり、例えば、Ｙは、結合又は
【0071】
【化20】
【0072】
であり、
Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、ａ側は前記ベンゼン環と縮合環に連結される。
Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、ａ側は前記ベンゼン環と縮合環に連結される。
【0073】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
ｎは、０又は１である。
ｎは、０又は１である。
【0074】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、
例えば、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＯ＝であり、
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
－Ｌ－は、独立して結合又は－Ｏ－である。
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、
例えば、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＯ＝であり、
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
－Ｌ－は、独立して結合又は－Ｏ－である。
【0075】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１は、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ１は、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
【0076】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１－Ｌ－は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリール又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－である。
Ｒ１－Ｌ－は、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリール又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－である。
【0077】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン又はＲ１－Ｌ－であり、
例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つ又は２つは、独立してハロゲン又はＲ１－Ｌ－であり、残りは、水素であり、
また例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つ又は２つは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、残りは、水素であり、又はＲ１ｃは、ハロゲンであり、残りは、水素であり、前記ハロゲンは、好ましくはフッ素である。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン又はＲ１－Ｌ－であり、
例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つ又は２つは、独立してハロゲン又はＲ１－Ｌ－であり、残りは、水素であり、
また例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つ又は２つは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、残りは、水素であり、又はＲ１ｃは、ハロゲンであり、残りは、水素であり、前記ハロゲンは、好ましくはフッ素である。
【0078】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又はハロゲンであり、例えば、水素である。
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又はハロゲンであり、例えば、水素である。
【0079】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである。
【0080】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、例えば、水素であり、
例えば、Ｒ３ａ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して水素であり、
また例えば、Ｒ３ａは、水素又はハロゲンであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素である。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、例えば、水素であり、
例えば、Ｒ３ａ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して水素であり、
また例えば、Ｒ３ａは、水素又はハロゲンであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素である。
【0081】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
式Ｉで表されるベンゾアゼンピン化合物は、式Ｉ－１又は式Ｉ－２で表されるベンゾナイトリック複素環式化合物であり、
式Ｉで表されるベンゾアゼンピン化合物は、式Ｉ－１又は式Ｉ－２で表されるベンゾナイトリック複素環式化合物であり、
【0082】
【化21】
【0083】
ただし、Ｘ１及びＸ２は、独立して
【0084】
【化22】
【0085】
（Ｒ２が＝Ｏである場合、
【0086】
【化23】
【0087】
である）、
【0088】
【化24】
【0089】
、
【0090】
【化25】
【0091】
又は
【0092】
【化26】
【0093】
であり、
好ましくは、式Ｉ－１で表されるベンゾナイトリック複素環式化合物である。
好ましくは、式Ｉ－１で表されるベンゾナイトリック複素環式化合物である。
【0094】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
環Ａは、７員ヘテロシクロアルキルであり、
環Ａにおいて、前記
環Ａは、７員ヘテロシクロアルキルであり、
環Ａにおいて、前記
【0095】
【化27】
【0096】
と連結されたＮは、前記ベンゼン環のオルト位又はパラ位に位置し、また例えば、オルト位であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、例えば、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、また例えば、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、又はＯ＝であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン又はＲ１－Ｌ－であり、
－Ｌ－は、独立して結合又は－Ｏ－であり、
Ｒ１は、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又はハロゲンであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、
好ましくは、Ｒ１－Ｌ－は、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールである。
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、例えば、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、また例えば、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、又はＯ＝であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン又はＲ１－Ｌ－であり、
－Ｌ－は、独立して結合又は－Ｏ－であり、
Ｒ１は、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又はハロゲンであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、
好ましくは、Ｒ１－Ｌ－は、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールである。
【0097】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
環Ａは、
環Ａは、
【0098】
【化28】
【0099】
であり、Ｙは、結合又は
【0100】
【化29】
【0101】
であり、Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、例えば、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、また例えば、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、又はＯ＝であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、例えば、水素、フッ素又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、例えば、Ｒ３ａ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して水素であり、また例えば、Ｒ３ａは、水素又はハロゲンであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素である。
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－Ｏ－、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、例えば、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、（ＲａＲｂ）Ｎ－又はＯ＝であり、また例えば、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、又はＯ＝であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－、（ＲｃＲｄ）Ｎ－、３～７員ヘテロシクロアルキル又は５～１０員ヘテロアリールであり、例えば、水素、フッ素又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、例えば、Ｒ３ａ及びＲ３ｄは、独立して水素又はハロゲンであり、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して水素であり、また例えば、Ｒ３ａは、水素又はハロゲンであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素である。
【0102】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
環Ａは、
環Ａは、
【0103】
【化30】
【0104】
であり、Ｘ１は、独立して
【0105】
【化31】
【0106】
、
【0107】
【化32】
【0108】
、
【0109】
【化33】
【0110】
又は
【0111】
【化34】
【0112】
であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＯ＝であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、フッ素又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つ又は２つは、独立してフッ素又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、残りは、水素であり、
また例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つ又は２つは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、残りは、水素であり、又はＲ１ｃは、フッ素であり、残りは、水素であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素である。
ｎは、０又は１であり、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＯ＝であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、フッ素又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つ又は２つは、独立してフッ素又はＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、残りは、水素であり、
また例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つ又は２つは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル－Ｏ－であり、残りは、水素であり、又はＲ１ｃは、フッ素であり、残りは、水素であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５は、独立して水素である。
【0113】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
環Ａは、
環Ａは、
【0114】
【化35】
【0115】
、
【0116】
【化36】
【0117】
、
【0118】
【化37】
【0119】
、
【0120】
【化38】
【0121】
又は
【0122】
【化39】
【0123】
であり、ａ側は前記ベンゼン環と縮合環の連結である。
【0124】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、
【0125】
【化40】
【0126】
、
【0127】
【化41】
【0128】
又は
【0129】
【化42】
【0130】
であり、例えば、水素、フッ素、メトキシである。
【0131】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、
Ｒ２は、独立して水素、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、
【0132】
【化43】
【0133】
又はＯ＝である。
【0134】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又はフッ素であり、例えば、水素である。
Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又はフッ素であり、例えば、水素である。
【0135】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物の特定の基は下記のように定義され（言及されていない基は本出願のいずれか一つのスキームに記載された通りである）、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はフッ素であり、
例えば、Ｒ３ａは、水素又はフッ素であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素である。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素又はフッ素であり、
例えば、Ｒ３ａは、水素又はフッ素であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して水素である。
【0136】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物は、下記いずれかの構造から選択される。
【0137】
【化44】
【0138】
本発明において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩は１つ又は複数のキラル炭素原子を有するため、分離して光学的に純粋な異性体を得ることができ、例えば、純粋なエナンチオマー、又はラセミ体、又は混合異性体である。純粋な単一異性体は、塩へのキラル結晶化、又はキラル分取カラム分離のような当技術分野における分離方法によって得ることができる。
【0139】
本発明において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩は結晶形又は非晶質の形態で存在することができる。用語「結晶形」とは、その中のイオン又は分子が確定された方法で三次元空間において厳密に周期的に配置され、また一定の間隔で周期的に繰り返される規則性を持つことを指し、上記周期的な配置の違いにより、複数の結晶形、即ち結晶多形現象が存在する可能性がある。用語「非晶質」とは、イオン又は分子が無秩序な分布状態にあることを指し、即ちイオン、分子の間に周期的な配列規則性を有しない。
【0140】
本発明において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩は立体異性体が存在する場合、単一の立体異性体又はそれらの混合物（例えば、ラセミ体）の形態で存在することができる。用語「立体異性体」とは、シス－トランス異性体又は光学異性体を指す。これらの立体異性体は、不斉合成法又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、ロータリークロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない）によって分離・精製・濃縮することができ、更に他のキラル化合物との結合（化学結合など）及び塩形成（物理結合など）によるキラル分割することにより得ることも可能である。用語「単一の立体異性体」とは、化合物の全部の立体異性体に対する本発明の化合物の１つの立体異性体の質量含有率が９５％以上であることを指す。
【0141】
本発明において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は互変異性体が存在する場合、単一の互変異性体又はそれらの混合物の形態で存在することができ、好ましくは、主に比較的安定な互変異性体の形態で存在する。
【0142】
本発明はまた、同位体標識の本発明に記載の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、ここで１つ又は複数の原子は、１つ又は複数の特定の原子質量又は質量数の原子によリ置換される。本発明の化合物に組み込まれることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄及び塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ及び３６Ｃｌ）などが含まれるが、これらに限定されない。本発明の同位体標識化合物は、化合物、そのプロドラッグ及び代謝産物の組織分布の測定に使用することができ、このような測定に使用される同位体は、好ましくは３Ｈ及び１４Ｃを含む。更に、場合によってはより重い同位体（例えば、重水素（２Ｈ又はＤ））により置換することにより、代謝安定性が向上し、体内半減期の延長又は必要投与量の減少などの治療上の利点が得られる。
【0143】
本発明の同位体標識化合物は、一般に明細書に記載の方法に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることによって製造することができる。
【0144】
本発明において、式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、化学分野における通常の方法と類似な方法によって合成することができ、そのステップ及び条件は当技術分野における類似な反応ステップ及び条件を参照することができ、特に明細書の記載によって合成される。出発物質は通常市販から入手でき、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ又は当業者に公知の方法（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ、Ｒｅａｘｙｓオンラインデータベースから取得する）を使用して簡単に製造することができる。
【0145】
本発明において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、すでに製造された前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を当技術分野の通常の方法を使用し、周辺修飾を経て、他の前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。
【0146】
式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を製造するために必要な原料又は試薬は、市販によって入手するか、又は当技術分野の通常の合成方法によって製造することができる。下記の実験部分に記載の方法によって、遊離塩基又はその酸付加塩の本発明の化合物を製造することができる。用語薬学的に許容される塩とは、本明細書で定義される薬学的に許容される塩を指し、親化合物のすべての効果を有する。薬学的に許容される塩は、対応する酸を有機塩基の適切な有機溶媒に添加し、通常の方法に従って処理することにより製造することができる。
【0147】
塩形成の実例には、塩基付加塩の場合、水性媒体において、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（例えば、エトキシド又はメトキシド）又は適切な塩基性有機アミン（例えば、ジエタノールアミン、コリン又はメグルミン）を使用して適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物を処理することにより、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、アルミニウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛又はビスマス）の塩を製造することが含まれる。
【0148】
又は、酸付加塩の場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と塩であり、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、ピルビン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコフラン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、桂皮酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はトリメチル酢酸などの有機酸との塩である。
【0149】
「本発明の化合物」又は「本発明に記載の化合物」は、任意の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物はまた、水合物又は溶媒和物の形態で存在することができる。
【0150】
本発明はまた、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環化合物の製造方法を提供し、それは下記ステップを含む：溶媒において、式ＩＩで表される化合物をヒドロキシルアミンと下記に示されるヒドロキシル化反応させて、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物を得、
【0151】
【化45】
【0152】
ただし、＊、環Ａ、ｎ、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５の定義はいずれも前記に記載された通りであり、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、また例えば、メチル又はエチル）である。
【0153】
前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環化合物の製造方法において、前記ヒドロキシル化反応の条件及び操作は、当技術分野における当該反応の通常の条件及び操作であってもよく、本発明では、好ましくは、下記の通りである。
【0154】
ただし、前記溶媒は、アルコール系溶媒であってもよく、例えば、メタノール及び／又はエタノールである。
【0155】
前記溶媒の量は、反応に影響を及ぼさない範囲であればよく、例えば、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒の質量体積比は、０．１ｇ／Ｌ～２０ｇ／Ｌ（例えば、５ｇ／Ｌ～１５ｇ／Ｌ）である。
【0156】
前記式ＩＩで表される化合物と前記ヒドロキシルアミンのモル比は、１：５～１：５０（例えば、１：４０～１：４８）であってもよい。
【0157】
前記ヒドロキシル化反応の温度は室温～８０℃（例えば、１０～３０℃）であってもよい。
【0158】
前記ヒドロキシル化反応のプロセスは当技術分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）によってモニターすることができ、一般的には、前記式ＩＩで表される化合物の消失又は反応しない時点をモニターすることを反応の終点とする。
【0159】
前記製造方法はまた後処理を含むことができ、前記後処理は、前記ヒドロキシル化反応が完了した後、ｐＨを中性に調節し、濃縮し、有機溶剤を加え、水で洗浄し（ヒドロキシルアミンを除去）、有機相で乾燥させ、濃縮し、分離・精製するステップを含み、前記ｐＨを中性に調節する時、１Ｎ塩酸などの通常の酸を使用してもよく、前記有機溶媒は、エステル溶媒であってもよく、例えば、酢酸エチルである。前記分離・精製は、好ましくは、カラムクロマトグラフィー分離又は結晶化であり、前記結晶化の溶媒はアルコール溶媒（例えば、エタノール）及び水の混合溶媒であってもよい。
【0160】
前記製造方法は更に下記のステップを含む：溶媒において、塩基の存在下で、式ＩＩＩで表される化合物と式ＩＶで表される化合物を下記に示されるカップリング反応させて、前記式ＩＩで表される化合物を得、
【0161】
【化46】
【0162】
ただし、Ｒ６、＊、環Ａ、ｎ、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５の定義はいずれも上記に記載した通りであり、Ｘは、ハロゲン（例えば、臭素又は塩素）である。
【0163】
前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環化合物の製造方法において、前記カップリング反応の条件及び操作は、当該分野における当該反応の通常の条件及び操作であってもよく、本発明では、好ましくは、下記の通りである：
ただし、前記溶媒は、アミド溶媒であってもよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
ただし、前記溶媒は、アミド溶媒であってもよく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【0164】
前記溶媒の量は、反応に影響を及ぼさない範囲であればよく、例えば、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒の質量体積比は、１ｇ／Ｌ～５０ｇ／Ｌ（例えば、３５ｇ／Ｌ～４５ｇ／Ｌ）である。
【0165】
前記式ＩＩＩで表される化合物と前記式ＩＶで表される化合物のモル比は、０．８：１～１：０．８（例えば、１：１）であってもよい。
【0166】
前記塩基は、無機塩基及び／又は有機塩基であってもよく、前記無機塩基は、アルカリ金属炭酸塩であってもよく、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムの中の１つ又は複数である。
【0167】
前記塩基と前記式ＩＶで表される化合物のモル比は、０．８：１～３：１（例えば、１：１～２：１であり、また例えば、１．５：１である）であってもよい。
【0168】
前記カップリング反応の温度は室温～１５０℃（例えば、８０～１２０℃であり、また例えば、１００℃であり）であってもよい。
【0169】
前記カップリング反応のプロセスは当技術分野の通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＮＭＲ）によってモニターすることができ、一般的には、式ＩＩＩで表される化合物又は式ＩＶで表される化合物の消失又は反応しない時点をモニターすることを反応の終点とする。
【0170】
前記製造方法はまた後処理を含むことができ、前記後処理は、前記カップリング反応が完了した後、水を加え、有機溶剤で抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、分離・精製するステップを含むことができ、前記有機溶媒は、酢酸エチルなどのエステル溶媒であってもよい。前記分離・精製は、好ましくは、カラムクロマトグラフィー分離又は結晶化であり、前記カラムクロマトグラフィーの充填剤はシリカゲル充填剤であってもよい。
【0171】
本発明はまた、式ＩＩで表される化合物を提供し、
【0172】
【化47】
【0173】
ただし、Ｒ６、＊、環Ａ、ｎ、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４及びＲ５の定義はいずれも上記で記載した通りである。
【0174】
いくつかの実施の態様において、前記式ＩＩで表される化合物は下記のいずれかの構造であってよい。
【0175】
【化48】
【0176】
本発明は、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。前記医薬組成物において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、治療有効量であってもよい。
【0177】
前記薬学的に許容される担体（医薬賦形剤）は、医薬製造の分野で広く使用されている賦形剤であってもよい。賦形剤は主に、安全的、安定的で機能的な医薬組成物を提供するために使用され、更に対象が投与後に有効成分を所望の速度で溶解できるようにする方法、又は対象への組成物の投与後の有効成分の効果的な吸収が促進されるようにする方法を提供することができる。前記医薬賦形剤は、不活性充填剤であってもよく、又は組成物の全体的なｐＨを安定化する又は組成物の有効成分の分解を防ぐなどの特定の機能を提供することができる。前記医薬賦形剤は、結合剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、香料、甘味料の中の１つ又は複数の賦形剤を含んでもよい。
【0178】
本発明の医薬組成物は、開示された内容に従って当業者に公知の任意の方法を使用して製造することができる。例えば、通常の混合、溶解、造粒、乳化、沈降、封入、捕捉又は凍結乾燥工程である。
【0179】
本発明の医薬組成物は、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、眼、直腸、局所又は非経口（輸液、注射、移植、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与などを含む、任意の形態で投与することができる。本発明の医薬組成物はまた、制御放出剤形又は遅延放出剤形（例えば、リポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固形経口製剤の実例は、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル及び錠剤などを含むが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例は、懸濁液、エマルジョン、エリキシル及び溶液などを含むが、これらに限定されない。局所用製剤の実例は、エマルジョン、ゲル、軟膏、クリーム、パッチ、ペースト、フォーム、ローション、ドロップ又は血清製剤などを含むが、これらに限定されない。非経口投与の製剤の実例は、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁することができる乾燥製剤、注射用懸濁液及び注射用エマルジョンなどを含むが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の実例は、点眼剤及び他の眼科用製剤、エアロゾル、鼻スプレー又は吸入剤、非経口投与に適した液体剤形、座薬及び錠剤などを含むが、これらに限定されない。
【0180】
本発明はまた、ＨＤＡＣ阻害剤の製造における、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用を提供する。前記ＨＤＡＣは、好ましくは、ＨＤＡＣ６である。
【0181】
前記使用において、前記ＨＤＡＣ阻害剤は、哺乳動物体内において使用することができ、また、生体外で、主に実験に使用することができ、例えば、標準試料又は対照試料として比較を提供し、又はＨＤＡＣ６の阻害効果を迅速に検出するために、当技術分野の通常の方法に従ってキットを製造する。
【0182】
本発明はまた、医薬の製造における、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物の使用を提供する。前記医薬は、癌、神経疾患又は自己免疫疾患を予防及び／又は治療するための医薬であってもよく、又は前記医薬は、ＨＤＡＣに関連する疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬であってもよい。
【0183】
本発明はまた、ＨＤＡＣに関連する疾患又は病症を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の使用を提供し、前記ＨＤＡＣは好ましくは、ＨＤＡＣ６であり、前記ＨＤＡＣに関連する疾患又は病症は、癌、神経疾患又は自己免疫疾患であってもよく、前記医薬は、ＨＤＡＣの発現及び／又は活性を調節することにより、癌、神経疾患又は自己免疫疾患を予防及び／又は治療することができる。
【0184】
本発明はまた、癌、神経疾患又は自己免疫疾患（例えば、ＨＤＡＣに関連し、前記ＨＤＡＣは好ましくは、ＨＤＡＣ６である）を予防及び／又は治療するための方法を提供し、前記方法は、必要とする個体、例えば、ヒトに治療有効量の前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物を投与することを含む。
【0185】
本明細書はまた、体外又は体内で細胞増殖又は癌を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞を有効量の本明細書に記載の式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、又は上記に記載の医薬組成物と接触させることを含む。
【0186】
前記癌は、卵巣癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、胆嚢癌、胃腸癌、頭頸部癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、黒色腫、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、膠芽腫、骨髄腫、神経芽細胞腫由来のＣＮＳ腫瘍、単球性白血病、Ｂ細胞由来の白血病、Ｔ細胞由来の白血病、Ｂ細胞由来のリンパ腫、Ｔ細胞由来のリンパ腫及びマスト細胞由来の腫瘍、及びその組み合わせであってもよい。
【0187】
前記神経疾患は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、レット症候群）、末梢神経障害（例えば、腓骨筋萎縮症、巨大軸索神経障害（ＧＡＮ））、又はその組み合わせであってもよい。
【0188】
前記自己免疫疾患は、乾癬、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、大腸炎）、免疫調節によって治療可能な病症（例えば、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患）であってもよい。
【0189】
医薬として使用する場合、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩は医薬組成物の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬学分野で公知の方法に従って製造されてもよく、局所又は全身治療の必要性及び治療する部位に応じて、様々な経路で投与してもよい。投与は、局所（表皮及び経皮、眼及び粘膜を含み、鼻腔内、膣及び直腸送達を含む）、肺（例えば、粉末又はエアロゾルによる吸入又は吹送、スプレーヤーによる気管内又は鼻腔内投与を含む）、経口又は非経口投与の形態であってもよい。経口投与は、１日１回又は１日２回（ＢＩＤ）投与用に調製された剤形を含んでもよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射又は注入、又は髄腔内などの頭蓋内又は脳室内投与を含む。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、又は連続注入ポンプによる投与であってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ、膏薬、エマルジョン、軟膏、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体及び粉末を含んでもよい。従来のの薬学的担体、水、粉末又は油性基質、増粘剤などが必要又は要求される可能性がある。
【0190】
明細書で使用される用語「治療」とは、治療又は緩和措置を指す。有益な又は望ましい臨床結果は、疾患又は障害又は病症に関連する症状全部又は一部を軽減し、疾患の程度を軽減し、病状を安定させ（即ち、悪化しない）、病気の進行を遅延又は減速し、疾患状態を緩和又は軽減（例えば、疾患の１つ又は複数の症状）し、及び検出可能又は検出不可能な緩和（一部又は全部）などを含むが、それらに限定されない。「治療」は、治療を行わない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することを意味してもよい。
【0191】
いくつかの実施形態において、前記式Ｉで表されるベンゾナイトリック複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物は、本明細書で限定される疾患及び病症（例えば、自己免疫疾患、神経疾患及び癌）を予防するために使用されてもよい。本明細書で使用される用語「予防」とは、本明細書に記載の疾患又は病症又はその症状の発症、再発又は拡大の全部又は一部を予防することを指す。
【0192】
用語「薬学的助剤」又は「賦形剤」とは、薬学的に許容される化学物質を指し、例えば、薬学分野の当業者に公知の薬の投与を補助するため試薬である。これは、医薬組成物の製造に使用してもよい化合物であり、一般に安全で無毒であり、且つ生物学又はその他の面で望ましくなく、動物用及びヒト用の医薬に許容される賦形剤を含む。通常の賦形剤は、結合剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含む。
【0193】
別途に説明しない限り、本明細書には以下の定義を使用される。本発明の目的のために、化学元素は、元素のＣＡＳ版周期表、及び「化学と物理のハンドブック」、第７５版、１９９４年と一致している。また、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、 Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００７の記載を参考してもよく、その内容全体が引用により明細書に組み込まれる。
【0194】
本明細書において、基及びその置換基は、安定な構造部分及び化合物を提供するために当業者によって選択されてもよい。置換基が左から右に書かれた通常の化学式によって記載される場合、当該置換基は、構造式を右から左に書かれた場合に得られる化学的に等価な置換基も含まれる。
【0195】
本明細書で定義される特定の化学基の前には、その基に存在する炭素原子の総数を示す簡略記号が付けられている。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、合計１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、下記に定義されるアルキルを指す。簡略記号における炭素原子の総数には、前記基の置換基に存在してもよい炭素は含まれない。
【0196】
本明細書において、置換基で定義された数値範囲は、例えば、０～４、１～４、１～３などは当該範囲内の整数を示し、例えば、１～６は１、２、３、４、５、６である。
【0197】
上記に加えて、本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、特に別途に説明しない限り、以下の用語は下記に示される意味を有する。
【0198】
用語「１つ又は複数」又は「１つ又は２つ以上」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上を指す。
【0199】
用語「含む」とは、自由な定義であり、即ち本発明で特定された内容を含むが、他の側面を排除するものではない。
【0200】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことを指し、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含む。
【0201】
一般に、用語「置換された」は、所与の構造中の１つ又は複数の水素原子が特定の置換基で置換されていることを表す。更に、当該置換基が１つ以上の前記置換基により置換された場合、前記置換基は互いに独立しており、即ち、前記１つ以上の置換基は互いに異なっていてもよく、同一であってもよい。特に明記しない限り、置換基は、置換基の各置換可能な位置で置換されてもよい。所与の構造式の複数の位置が、特定の基から選択される１つ又は複数の置換基により置換され得る場合、置換基は、同じ又は異なる方法で各位置で置換されてもよい。
【0202】
本明細書の様々な部分において、本発明で開示される化合物の置換基は、基の種類又は範囲に従って開示される。特に、本発明は、これらの基の種類及び範囲の各メンバーのそれぞれの独立した二次的組み合わせを含む。用語「Ｃｘ～Ｃｙアルキル」とは、ｘ～ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を指す。例えば、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１６アルキル」は、独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを指し、「Ｃ１－４アルキル」は、独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル（即ち、ｎ－プロピル及びイソプロピルを含むプロピル）、Ｃ４アルキル（即ち、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルを含むブチル）を指す。
【0203】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、特にＦ又はＣｌを指す。
【0204】
用語「アルコキシ」とは、基－Ｏ－ＲＸを指し、ここで、ＲＸは上記で定義したアルキルである。
【0205】
本出願において、基又は他の基の一部として（例えば、ハロゲンにより置換されたアルキルなどの基）、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子数を含む分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素を指し、例えば、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素鎖であり、また例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」で定義されるように、それは、直鎖又は分枝鎖構造中に１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する基を含む。ここで、プロピルはＣ３アルキル（ｎ－プロピル又はイソプロピルなどの異性体を含む）であり、ブチルはＣ４アルキル（ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどの異性体を含む）であり、ペンチルはＣ５アルキル（ｎ－ペンチル、１－メチル－ブチル、１－エチル－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－アミル又はネオペンチルなどの異性体を含む）であり、ヘキシルはＣ６アルキル（ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどの異性体を含む）である。また、ヘプチルはＣ７アルキル（ｎ－ヘプチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチルなどの異性体を含む）である。オクチルはＣ８アルキル（ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチルなどの異性体を含む）。ノニルはＣ９アルキル（ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチルなどの異性体を含む）である。デシルはＣ１０アルキル（ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシルなどの異性体を含む）である。いくつかの実施形態において、前記「アルキル」は、好ましくは、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキルである。いくつかの実施形態において、前記「アルキル」とは、Ｃ１～Ｃ６アルキルを指す。いくつかの実施形態において、前記「アルキル」とは、Ｃ１～Ｃ４アルキルを指す。
【0206】
本明細書で使用される用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」とは、分子中の特定の断片又は官能基を指す。化学部分は通常、分子に埋め込まれた、又は結合した化学物質であると認識されている。
【0207】
列挙された置換基が、一般式に含まれるが具体的に言及されていない化合物にどの原子を介して結合しているかを明示していない場合、そのような置換基は、その原子のいずれかを介して結合されてもよい。置換基及び／又はその異性体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0208】
列挙された基が置換基を有することを明示していない場合、そのような基は非置換のもののみを指す。例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」が「置換又は非置換」によって限定されない場合、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」自体又は「非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル」のみを指す。
【0209】
本発明の様々な部分において、連結置換基を記載した。当該構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基に対してリストされているマーカッシュ変数は連結基として理解する必要がある。例えば、当該構造が連結基を必要とし、この変数のマーカッシュ基の定義に「アルキル」が挙げられている場合、「アルキル」は連結されたアルキレンを表すと理解されるべきである。
【0210】
いくつかの特定の構造において、アルキル基が連結基として明確に表されている場合、アルキル基は、連結されたアルキレンを表し、例えば、「ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」のＣ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキレンとして理解されるべきである。
【0211】
用語「アルキレン」とは、飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素から２個の水素原子を除去することによって得られる飽和二価炭化水素基を表す。アルキレンの実例は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン｛－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－を含む｝、イソプロピリデン｛－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－又は－Ｃ（ＣＨ３）２－を含む｝などを含む。
【0212】
用語「シクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみで構成された飽和単環式又は多環式炭素環置換基を指し、且つ任意の適切な炭素原子を介して単結合により分子の残りの部分に結合してもよく、多環式の場合、縮合結合、架橋結合又はスピロ結合（即ち、炭素原子における２つのｇｅｍ水素がアルキレンにより置換される）の縮合環系、架橋環系又はスピロ環系であってもよい。いくつかの実施の態様において、典型的な単環式シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【0213】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ原子を含む飽和環状基を指し、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含み、その残りが炭素で構成される安定な３～１０員の飽和複素環式基である。本明細書で特に説明しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式（「単環式ヘテロシクロアルキル」）、二環式、三環式又は多環式環系であってもよく、又は縮合、架橋又はスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクロアルキル）」）を含んでもよい。二環式ヘテロシクロアルキルの環系は、１つ又は２つの環において１つ又は複数のヘテロ原子を含んでもよく、且つ飽和している。例示的な３員ヘテロシクリル基は、アジリジニル、オキシラニル及びチアシクロプロピル、又はその立体異性体などを含むが、これらに限定されなく、例示的な４員ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、エポキシプロピル、チアシクロブチル、又はその異性体及び立体異性体などを含むが、これらに限定されなく、例示的な５員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオフリル、ジチオフリル、又はその異性体及び立体異性体などを含むが、これらに限定されない。例示的な６員ヘテロシクリルには、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオシクロペンチル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピペラジニル、トリアジニル、又はその異性体及び立体異性体などを含むが、これらに限定されなく、例示的な７員ヘテロシクリル基は、アゼパニル、オキサシクロヘプチル、チオシクロヘプチル、及びジアゼシクロヘプチル、又はその異性体及び立体異性体などを含むが、これらに限定されない。またいくつかの実施の態様において、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル又はジアゼパニルである。いくつかの実施の態様において、典型的な独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５～６員の単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施の態様において、「ヘテロシクロアルキル」は、４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳの中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１、２又は３個である。
【0214】
用語「アリール」とは、完全に共役したπ電子系を持つ全炭素芳香族基を指し、単環式又は縮合環であってもよく、通常６～１４個の炭素原子を有し、好ましくは、６～１２個の炭素原子を持ち、最も好ましくは６個の炭素原子を持つ。アリールの実例は、フェニル、ナフチル及びアントラシルなどを含むが、これらに限定されない。
【0215】
用語「ヘテロアリール」とは、ヘテロ原子を含む芳香族基を指し、単環式又は縮合環であってもよく、好ましくは、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４つのヘテロ原子を含み、ピロリル、フリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリニル、（ベンゾ）オキサゾリル、（ベンゾ）フラニル、（ベンゾ）チエニル、（ベンゾ）チアゾリル、トリアゾリルなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施の態様において、典型的な独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５～６員の単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施の態様において、「ヘテロアリール」は、５～６員のヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳの中の１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１、２又は３個である。
【0216】
別途に説明しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、請求される主題が属する技術分野における標準的な意味を有する。１つの用語に複数の定義が存在する場合は、明細書に記載されている定義が優先される。
【0217】
別途に説明しない限り、本発明で使用される「１つ」などの単数形は、複数の指示対象を含むことを理解されるべきである。また、用語「含む」とは、閉鎖的限定ではなく開放性限定であり、即ち本発明で特定された内容を含むが、他の側面を排除するものではない。
【0218】
別途に説明しない限り、本発明は、質量分析及び元素分析の通常の方法を採用し、各ステップ及び条件は、当技術分野における通常の操作ステップ及び条件を参照してもよい。
【0219】
別途に説明しない限り、本発明は、分析化学、有機合成化学及び光学の標準的な命名法及び標準的な実験手順及び技術を使用している。場合によっては、標準的な技術は、化学合成、化学分析、発光デバイスの性能試験に使用される。
【0220】
なお、別途に説明しない限り、本発明で使用される「独立して…である」という記述方法は、広い意味で理解されるべきであり、記載された各個体が互いに独立しており、独立して同じ又は異なる特定の基であってもよいことを指す。より詳細的には、記載方法「…独立して」は、異なる基において同じ記号で表される特定の選択肢が互いに影響しないことを指し、また、同じ基において、同じ記号で表される特定の選択肢が互いに影響を与えないことも表す。
【0221】
当業者は、当技術分野で使用される慣例によれば、本出願に記載の基の構造式で使用される「
【0222】
【化49】
【0223】
」とは、対応する基がこのサイトを介して化合物内の他のフラグメント及び基と接続されることを指す。
【0224】
当分野の通常の知識に違反しない限り、前記好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実施例を得ることができる。
【0225】
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
【0226】
本発明の積極的な進歩的効果：薬理学的実験は、本発明に記載のベンゾナイトリック複素環式化合物は下記で示される有益な効果を有することを示した。
【0227】
１）本発明の化合物は、ＨＤＡＣ６に対してより高い阻害活性を有し（化合物のほぼ半分が、ＨＤＡＣ６阻害活性に対してＩＣ５０＜１０ｎＭであり）、且つより優れた選択的阻害活性を示し（ＨＤＡＣ１に対する阻害活性ＩＣ５０はいずれも＞２５０ｎＭであり、ＨＤＡＣ１／ＨＤＡＣ６に対する選択性は、ほとんどの場合３０倍以上であり、一部は５０倍以上である）、ＨＤＡＣ６阻害剤の臨床第Ｉ／ＩＩ相薬Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ（ＡＣＹ－１２１５）よりも優れており、選択性はＳＷ－１００よりも優れている。
【0228】
２）本発明に記載の化合物は、複数の腫瘍細胞を効果的に阻害すると同時に、正常細胞に対する阻害効果が弱く、良好な細胞選択的阻害活性を示した。
【0229】
３）本発明の化合物は、細胞モデルにおいてＨＣＡ誘導ニューロン細胞の酸化ストレスに対して用量依存的な保護効果を示し、特定の神経保護効果を有することを示している。
【0230】
４）本発明に記載の化合物は、ｈＥＲＧに対する阻害活性が弱く、心毒性の可能性が低く、ラットの単回胃内投与は、耐性が高く、急性毒性が低い。
【0231】
５）特に、体内薬物代謝試験は、本発明の化合物が理想的な薬物動態特性を有し、より高い血液脳関門透過特性を有し、６員環陽性対照化合物ＳＷ－１００及び５員環陽性対照化合物ＩＩ－ＩＮＧ－３９よりも脳透過性が優れている。
【0232】
要約すると、本発明に記載のベンゾナイトリック複素環式化合物の利点は、化合物がＨＤＡＣ６に対して選択的且つ高い阻害活性を有し、心臓に影響を与える潜在的リスクが小さく、動物耐性が高く、体外で複数の腫瘍細胞に対してより優れた抗増殖活性を示し、同時に正常ヒト細胞に対する毒性が弱いことから、高効率で低毒性の標的抗腫瘍薬として使用されることが期待されている。同時に、本発明のベンゾナイトリック複素環式化合物は、体外で神経細胞に対する保護効果を有し、体内での薬物動態は高い血液脳関門透過特性を示し、神経変性疾患の治療薬としても使用することができる。
【0233】
本発明に記載の化合物は新規な構造を有し、化合物の有効性及び安全性は優れた進歩性を示している。本発明は、有意な新規性及び実質的な科学的進歩を有する。
【0234】
〔図面の簡単な説明〕
図１は、ＨＣＡ誘発神経毒性モデルにおける細胞生存率である。
図１は、ＨＣＡ誘発神経毒性モデルにおける細胞生存率である。
【0235】
〔発明を実施するための形態〕
以下、実施例の形態によって更に本発明を説明するが、これによって本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
以下、実施例の形態によって更に本発明を説明するが、これによって本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。
【0236】
下記の実施例における、略語について説明する。
【0237】
ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ：酢酸エチル；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ：メタノール；ｐ－ＴｓＣｌ：ｐ－トルエンスルホニルクロリド；ｔ－ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド；ピリジン：ピリジン；トルエン：トルエン；ｃｏｎｃｄ：濃縮；ＰＰＡ：ポリリン酸；ＤＩＢＡＬＨ：水素化ジイソブチルアルミニウム。
【0238】
下記の実施例において、室温は１０～３０℃を指し、一晩は８～１５時間を指し、例えば、１２時間であり、ｅｑは当量を指し、ＰＥ／ＥＡなどの溶媒比は体積比を指す。
【0239】
本発明の化合物は、下記の一般的な合成法により製造されてもよい。
【0240】
一般的な方法１：
【0241】
【化50】
【0242】
一般的な方法２：
【0243】
【化51】
【0244】
一般的な方法３：
【0245】
【化52】
【0246】
前記一般的な合成方法によって式Ｉの構造を含む化合物を得、更に溶媒において無機酸、有機酸と反応させてもよく、冷却して、対応する式Ｉの構造の化合物の塩を析出させた。
【0247】
上記製造方法で使用される原料、化合物及び試薬は、市販で購入することができる。
【0248】
実施例１：４－（（８－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１）の製造
一般的な合成方法１に従って製造し、合成スキーム図は下記に示された通りである。
一般的な合成方法１に従って製造し、合成スキーム図は下記に示された通りである。
【0249】
【化53】
【0250】
４－クロロ－２－（（４－メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸メチル（１－２）の合成
５００ｍＬの三口フラスコに４－クロロ－２－アミノ安息香酸メチル（２５ｇ、１３４．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３０．８１ｇ、１．２ｅｑ）、ピリジン（１１７．２０ｇ、１１ｅｑ）を順次に加え、室温で１２時間反応させた。濾過して黄色の固体を得、２００ｍＬのジクロロメタンで溶解させて透明にし、１００ｍＬの５％塩酸で２回洗浄し、１００ｍＬの水で１回洗浄し、有機相を乾燥させた後１５０ｍＬの５０％エタノールでスラリー化させて白色固体を得、乾燥重量は４０．５０ｇであり、収率は８８．４９％であった。
５００ｍＬの三口フラスコに４－クロロ－２－アミノ安息香酸メチル（２５ｇ、１３４．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３０．８１ｇ、１．２ｅｑ）、ピリジン（１１７．２０ｇ、１１ｅｑ）を順次に加え、室温で１２時間反応させた。濾過して黄色の固体を得、２００ｍＬのジクロロメタンで溶解させて透明にし、１００ｍＬの５％塩酸で２回洗浄し、１００ｍＬの水で１回洗浄し、有機相を乾燥させた後１５０ｍＬの５０％エタノールでスラリー化させて白色固体を得、乾燥重量は４０．５０ｇであり、収率は８８．４９％であった。
【0251】
４－クロロ－２－（（Ｎ－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－４－メチルフェニル）スルホンアミド）安息香酸メチル（１－３）の合成
１Ｌの三口フラスコに中間体１－２（３６．４０ｇ、１０７．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、３００ｍｌのＤＭＦに溶解させ、４－ブロモ酪酸エチル（２２．９８ｇ、１．１ｅｑ）、炭酸カリウム（４１．４５ｇ、２．８ｅｑ）を加え、１２０℃で５時間撹拌した。室温に冷却し、５００ｍｌの水を加え、５００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して濃縮乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離して３５．３２ｇの白色固体を得、収率は７２．６３％であった。
１Ｌの三口フラスコに中間体１－２（３６．４０ｇ、１０７．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、３００ｍｌのＤＭＦに溶解させ、４－ブロモ酪酸エチル（２２．９８ｇ、１．１ｅｑ）、炭酸カリウム（４１．４５ｇ、２．８ｅｑ）を加え、１２０℃で５時間撹拌した。室温に冷却し、５００ｍｌの水を加え、５００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して濃縮乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで分離して３５．３２ｇの白色固体を得、収率は７２．６３％であった。
【0252】
８－クロロ－５－オキソ－１－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチル（１－４）の合成
１Ｌの三口フラスコにカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６．８１ｇ、１４９．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４００ｍｌのトルエンを加え、７５℃に加熱し、均一に撹拌した。中間体１－３（３４．００ｇ、７４．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２００ｍｌのトルエンに溶解させ、反応溶液にゆっくりと滴下し、１時間かけて滴下完了し、１１５℃に昇温させて１時間還流した。室温に冷却した後氷水混合物に注ぎ、有機相を分離し、水相を２００ｍｌのジクロロメタンで１回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて３２ｇ赤色のオイル状物を得、精製せず直接に次のステップに使用した。
１Ｌの三口フラスコにカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６．８１ｇ、１４９．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４００ｍｌのトルエンを加え、７５℃に加熱し、均一に撹拌した。中間体１－３（３４．００ｇ、７４．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２００ｍｌのトルエンに溶解させ、反応溶液にゆっくりと滴下し、１時間かけて滴下完了し、１１５℃に昇温させて１時間還流した。室温に冷却した後氷水混合物に注ぎ、有機相を分離し、水相を２００ｍｌのジクロロメタンで１回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて３２ｇ赤色のオイル状物を得、精製せず直接に次のステップに使用した。
【0253】
８－クロロ－１－トシル－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－５－オン（１－５）の合成
５００ｍｌの三口フラスコに３２ｇの中間体１－４粗生成物、４５ｍｌの濃塩酸、８０ｍｌの酢酸、１０ｍｌの水を加え、１０５℃に加熱して６時間還流させた。室温に冷却した後氷水混合物に注ぎ、１０％のＮａＯＨで中性に調節し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して１６．３５ｇの無色のオイル状物を得、２段階収率は６２．４９％であった。
５００ｍｌの三口フラスコに３２ｇの中間体１－４粗生成物、４５ｍｌの濃塩酸、８０ｍｌの酢酸、１０ｍｌの水を加え、１０５℃に加熱して６時間還流させた。室温に冷却した後氷水混合物に注ぎ、１０％のＮａＯＨで中性に調節し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して１６．３５ｇの無色のオイル状物を得、２段階収率は６２．４９％であった。
【0254】
８－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－５－オン（１－６）の合成
２５０ｍｌの三口フラスコに中間体１－５（８ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）、６０ｇのポリリン酸を加え、９０℃に加熱して２時間反応させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性に調節し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して４．１３ｇの黄色固体を得、収率は９２．３１％であった。
２５０ｍｌの三口フラスコに中間体１－５（８ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）、６０ｇのポリリン酸を加え、９０℃に加熱して２時間反応させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性に調節し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して４．１３ｇの黄色固体を得、収率は９２．３１％であった。
【0255】
８－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン（１－７）の合成
１００ｍｌの三口フラスコに中間体１－６（３．００ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、５０ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、氷水浴で冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１．１６ｇ、２ｅｑ）をバッチで加え、添加完了後室温で２時間撹拌した。反応溶液を氷水混合物にゆっくりと注ぎ、３０分間撹拌し、珪藻土で濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して２．１５ｇの黄色固体を得、収率は７７．１８％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５１ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．８， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝１８２．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍｌの三口フラスコに中間体１－６（３．００ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、５０ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、氷水浴で冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１．１６ｇ、２ｅｑ）をバッチで加え、添加完了後室温で２時間撹拌した。反応溶液を氷水混合物にゆっくりと注ぎ、３０分間撹拌し、珪藻土で濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して２．１５ｇの黄色固体を得、収率は７７．１８％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５１ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．８， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝１８２．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0256】
４－（（８－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）安息香酸（１－８）の合成
１００ｍｌの三口フラスコに中間体１－７（２．００ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４－（ブロモメチル）安息香酸メチル（２．５２ｇ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（２．２８ｇ、１．５ｅｑ）、５０ｍｌのＤＭＦを加え、１００℃で４時間反応させた。室温に冷却し、１００ｍｌの水をを加え、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させた後カラムクロマトグラフィーで分離して２．９０ｇの白色固体を得、収率は７９．８６％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５５ － １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３３０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍｌの三口フラスコに中間体１－７（２．００ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４－（ブロモメチル）安息香酸メチル（２．５２ｇ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（２．２８ｇ、１．５ｅｑ）、５０ｍｌのＤＭＦを加え、１００℃で４時間反応させた。室温に冷却し、１００ｍｌの水をを加え、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させた後カラムクロマトグラフィーで分離して２．９０ｇの白色固体を得、収率は７９．８６％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５５ － １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３３０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0257】
４－（（８－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１）の合成
それぞれ２０ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を２００ｍｌのメタノールに溶解させ、１９ｇの水酸化カリウム（純度８５％）を２００ｍｌのメタノールに溶解させ、氷水浴の冷却条件でゆっくりと均一に混合し、室温で２時間撹拌し、濾過して濾液としてヒドロキシルアミンのメタノール溶液を得た。１００ｍｌの三口フラスコに中間体１－８（２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、５０ｍｌのヒドロキシルアミンのメタノール溶液を加え、室温で一晩反応させた。１Ｎの塩酸でｐＨを中性に調節し、濃縮後酢酸エチルを加え、水で洗浄してヒドロキシルアミンを除去し、有機相を乾燥させた後、乾燥するまで濃縮し、２０ｍｌのエタノール／水を加えて結晶化させ、濾過して１．１３ｇの白色固体を得、収率は５６．３３％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ － １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．１３ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３３１．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
それぞれ２０ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を２００ｍｌのメタノールに溶解させ、１９ｇの水酸化カリウム（純度８５％）を２００ｍｌのメタノールに溶解させ、氷水浴の冷却条件でゆっくりと均一に混合し、室温で２時間撹拌し、濾過して濾液としてヒドロキシルアミンのメタノール溶液を得た。１００ｍｌの三口フラスコに中間体１－８（２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、５０ｍｌのヒドロキシルアミンのメタノール溶液を加え、室温で一晩反応させた。１Ｎの塩酸でｐＨを中性に調節し、濃縮後酢酸エチルを加え、水で洗浄してヒドロキシルアミンを除去し、有機相を乾燥させた後、乾燥するまで濃縮し、２０ｍｌのエタノール／水を加えて結晶化させ、濾過して１．１３ｇの白色固体を得、収率は５６．３３％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ － １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １０．１３ （ｓ， ２Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３３１．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0258】
実施例２：４－（（８－クロロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－２）の製造
【0259】
【化54】
【0260】
一般的な方法１に従って製造した。白色固体、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５２ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ － ２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１８ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３３１．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0261】
実施例３：４－（（８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－３）の製造
一般的な合成方法２に従って製造し、具体的な合成スキーム図は下記に示された通りである。
一般的な合成方法２に従って製造し、具体的な合成スキーム図は下記に示された通りである。
【0262】
【化55】
【0263】
７－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンオキシム（３－２）の合成
２５０ｍｌの三口フラスコに７－ブロモ－テトラロン（１０ｇ、４４．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１７ｇ、２ｅｑ）、１００ｍｌのピリジンを加え、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮し、蒸発させてピリジンを除去し、１００ｍｌの水を加え、１００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して９．２３ｇの白色固体を得、収率は８６．５３％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．７１ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）。
２５０ｍｌの三口フラスコに７－ブロモ－テトラロン（１０ｇ、４４．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１７ｇ、２ｅｑ）、１００ｍｌのピリジンを加え、室温で３時間撹拌した。減圧濃縮し、蒸発させてピリジンを除去し、１００ｍｌの水を加え、１００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して９．２３ｇの白色固体を得、収率は８６．５３％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．７１ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．３１ （ｓ， １Ｈ）。
【0264】
７－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン（３－３）の合成
２５０ｍｌの三口フラスコに３－２（９．００ｇ、４７．０６ｍｍｏｌ）、２００ｍｌのジクロロメタンを加え、窒素ガスの保護下で、－５℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ、１Ｍ／ヘキサン、２８０ｍｌ、６ｅｑ）をゆっくりと滴下し、４０分にかけて滴下完了し、室温で４時間撹拌した。５０ｍｌの水をゆっくりと滴下して反応をクエンチさせ、室温で１時間撹拌し、珪藻土で濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して５．６４ｇの白色固体を得、収率は６７．６１％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５１ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
２５０ｍｌの三口フラスコに３－２（９．００ｇ、４７．０６ｍｍｏｌ）、２００ｍｌのジクロロメタンを加え、窒素ガスの保護下で、－５℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ、１Ｍ／ヘキサン、２８０ｍｌ、６ｅｑ）をゆっくりと滴下し、４０分にかけて滴下完了し、室温で４時間撹拌した。５０ｍｌの水をゆっくりと滴下して反応をクエンチさせ、室温で１時間撹拌し、珪藻土で濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して５．６４ｇの白色固体を得、収率は６７．６１％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５１ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【0265】
４－（（７－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）安息香酸メチル（３－４）の合成
１００ｍｌの三口フラスコに中間体３－３（２．００ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４－（ブロモメチ）ル安息香酸メチル（２．５８ｇ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（２．３４ｇ、１．５ｅｑ）、５０ｍｌのＤＭＦを加え、１００℃で４時間反応させた。室温に冷却し、１００ｍｌの水を加え、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させた後カラムクロマトグラフィーで分離して３．１２ｇの白色固体を得、収率は８４．９７％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５４ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）。
１００ｍｌの三口フラスコに中間体３－３（２．００ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４－（ブロモメチ）ル安息香酸メチル（２．５８ｇ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（２．３４ｇ、１．５ｅｑ）、５０ｍｌのＤＭＦを加え、１００℃で４時間反応させた。室温に冷却し、１００ｍｌの水を加え、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させた後カラムクロマトグラフィーで分離して３．１２ｇの白色固体を得、収率は８４．９７％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５４ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）。
【0266】
４－（（７－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－３）の合成
１００ｍｌの三口フラスコに中間体３－４（２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、５０ｍｌのヒドロキシルアミンメタノール溶液を加え、室温で一晩反応させた。１Ｎの塩酸でｐＨを中性に調節し、濃縮した後酢酸エチルを加え、水で洗浄してヒドロキシルアミンを除去し、有機相を乾燥させた後するまで濃縮し、２０ｍｌのエタノール／水を加えて結晶化させ、濾過して１．２７ｇの白色固体を得、収率は６３．３３％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５２ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３７５．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍｌの三口フラスコに中間体３－４（２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、５０ｍｌのヒドロキシルアミンメタノール溶液を加え、室温で一晩反応させた。１Ｎの塩酸でｐＨを中性に調節し、濃縮した後酢酸エチルを加え、水で洗浄してヒドロキシルアミンを除去し、有機相を乾燥させた後するまで濃縮し、２０ｍｌのエタノール／水を加えて結晶化させ、濾過して１．２７ｇの白色固体を得、収率は６３．３３％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５２ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３７５．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0267】
実施例４：４－（（７－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－４）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５１ － １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．２１ （ｓ， １Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１５．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５１ － １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．２１ （ｓ， １Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１５．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0268】
実施例５：４－（（７－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－５）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５１ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５１ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0269】
実施例６：４－（（８－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－６）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４９ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．１４ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４９ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．１４ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0270】
実施例７：４－（（６－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－７）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４７ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４７ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0271】
実施例８：４－（（９－メトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－８）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４７ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．４７ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0272】
実施例９：４－（（７，８－ジメトキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－９）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６３ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３５７．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６３ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， １．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３５７．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0273】
実施例１０：４－（（８－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１０）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３７３．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３７３．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0274】
実施例１１：４－（（８－（ピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１１）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７６ － ８．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３７４．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７６ － ８．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３７４．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0275】
実施例１２：４－（（８－シクロプロピル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１２）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４１．５， ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）．． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３３７．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４１．５， ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）．． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３３７．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0276】
実施例１３：４－（（８－ジメチルアミノ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１３）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６４ （ｐｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｐｄ， Ｊ ＝ ７．０， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３４０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６４ （ｐｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｐｄ， Ｊ ＝ ７．０， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３４０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0277】
実施例１４：４－（（８－（ピペリジン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１４）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５８ － １．８１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３８０．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５８ － １．８１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３８０．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0278】
実施例１５：４－（（３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－５（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（１５）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝２９９．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝２９９．０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0279】
実施例１６：４－（（３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン－５（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１６）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１５．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１５．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0280】
実施例１７：４－（（５－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１．４］ジアゼピン－１－イル）メチル－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１７）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９６ （ｄｐ， Ｊ ＝ ２８．４， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９６ （ｄｐ， Ｊ ＝ ２８．４， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0281】
実施例１８：４－（（５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１８）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ） ， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１１．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ） ， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１１．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0282】
実施例１９：４－（（５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－１９）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．７５ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．５， １．８， ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．７５ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．５， １．８， ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0283】
実施例２０：４－（（５－ヒドロキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－２０）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．７８ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， ５．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．５， １．８， ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．７８ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， ５．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．５， １．８， ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0284】
実施例２１：４－（（５－ジメチルアミノ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－２１）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．７７ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．２８ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３４０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．７７ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．２８ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３４０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0285】
実施例２２：４－（（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）フルオロメチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－２２）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１５．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１５．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0286】
実施例２３：４－（（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）ジフルオロメチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－２３）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３３３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．５３ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．４， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．１５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３３３．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0287】
実施例２４：４－（（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）メチル）－２－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－２４）の製造
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６５ （ｐｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｐｄ， Ｊ ＝ ６．９， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ） ， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１５．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法２に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６５ （ｐｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｐｄ， Ｊ ＝ ６．９， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ） ， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３１５．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0288】
実施例２５：４－（（７－メトキシ－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－２５）の製造
一般的な合成方法３に従って製造し、合成スキーム図は下記に示された通りである。
一般的な合成方法３に従って製造し、合成スキーム図は下記に示された通りである。
【0289】
【化56】
【0290】
生成物は白色固体であり、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0291】
実施例２６：４－（（６－メトキシ－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－２６）の製造
一般的な方法３に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ －－ ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．２５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法３に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ －－ ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １１．２５ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３２７．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0292】
実施例２７：４－（（６－ブロモ－９－メトキシ－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－２７）の製造
一般的な方法３に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．４６ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ），， ２．９７ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ），， ３．０８ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝４０５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法３に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２．４６ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ），， ２．９７ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ），， ３．０８ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝４０５．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0293】
実施例２８：４－（（６－シクロプロピル－９－メトキシ－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズアミド（Ｔ－２８）の製造
一般的な方法３に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．３７ － ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３６６．８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な方法３に従って製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ０．３７ － ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ（＋） ｍ／ｚ＝３６６．８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0294】
実施例２９ ＨＤＡＣに対する化合物の阻害活性
化合物のヒストン脱アセチル化酵素の体外阻害活性はＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ６阻害剤スクリーニングキット（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ社）の説明書を参照して測定した。臨床段階のＨＤＡＣ６阻害剤Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ（ＡＣＹ－１２１５）
化合物のヒストン脱アセチル化酵素の体外阻害活性はＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ６阻害剤スクリーニングキット（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ社）の説明書を参照して測定した。臨床段階のＨＤＡＣ６阻害剤Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ（ＡＣＹ－１２１５）
【0295】
【化57】
【0296】
と化合物ＳＷ－１００を陽性対照として使用した。
【0297】
実験結果は表に示された通りである。
【0298】
【表1】
【0299】
上記の表より、本発明の化合物がＨＤＡＣ６に対してより優れた阻害活性を有し（ほとんどＩＣ５０＜１００ｎＭ）、一部の化合物は陽性対照Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ（ＡＣＹ－１２１５）、ＳＷ－１００と同等又はより優れた阻害活性を有していることが分かった。更に、ＨＤＡＣ１に対する阻害活性ＩＣ５０はいずれも＞２５０ｎＭであり、ＨＤＡＣ１と比較して、本発明の化合物はＨＤＡＣ６を選択的に阻害することができ、ほとんどの選択性＞３０倍であり、更には５０倍であり、選択性はＲｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ及びＳＷ－１００よりも優れていた。
【0300】
実施例３０ 腫瘍細胞及びヒト正常細胞に対する体外抗増殖活性試験
本発明の一部の化合物の単濃度（１０μＭ）条件で、神経膠腫細胞株Ｕ－８７ＭＧ、骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６、ヒト肝癌細胞株ＨｅｐＧ２、ヒト肺癌細胞株Ａ５４９、及びＭＲＣ－５ヒト正常胚性肺線維芽細胞の抗増殖活性を測定し、対照としてＲｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ（ＡＣＹ－１２１５）を選択した。具体的な結果は下記の表で示された通りである（単位は：Ｉｎｈ％ ｉｎ １０μＭ）。
本発明の一部の化合物の単濃度（１０μＭ）条件で、神経膠腫細胞株Ｕ－８７ＭＧ、骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６、ヒト肝癌細胞株ＨｅｐＧ２、ヒト肺癌細胞株Ａ５４９、及びＭＲＣ－５ヒト正常胚性肺線維芽細胞の抗増殖活性を測定し、対照としてＲｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ（ＡＣＹ－１２１５）を選択した。具体的な結果は下記の表で示された通りである（単位は：Ｉｎｈ％ ｉｎ １０μＭ）。
【0301】
試験方法：増殖状態の良好な対数増殖期の腫瘍細胞を取り、ウェル当たり４×１０３個で９６ウェルプレートに接種し、各群に８つの複製ウェルを設置し、細胞培養インキュベーターに入れて培養し、細胞が壁に接着した後、対応するプラスミドをトランスフェクトした。４８時間培養を続けた後、医薬を含む培地を捨て、各ウェルに新たに調製した１０μＬの毒性検出液を含むＣＣＫ８を加え、インキュベーターに入れて４時間培養を続けた後、マイクロプレートリーダーで波長４５０ｎｍのＯＤ値を測定した。実験は３回繰り返し、実験結果の平均値を最終的な実験結果とし、阻害率を計算した。
【0302】
【表2】
【0303】
Ａ：１００≧～＞９０；Ｂ：８０＜～≦９０；Ｃ：７０＜～≦８０；Ｄ：５０＜～≦７０Ｅ：＜５０
上記の表より、陽性対照Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔと比較して、本発明の化合物は、複数の腫瘍細胞に対していずれも良好な体外抗腫瘍細胞増殖活性を示し、神経膠腫細胞株Ｕ－８７ＭＧ、骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６、ヒト肝癌細胞株ＨｅｐＧ２に対してより高い阻害活性を示し、一部の化合物の抗腫瘍細胞増殖活性は、陽性対照薬よりも優れていた。
上記の表より、陽性対照Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔと比較して、本発明の化合物は、複数の腫瘍細胞に対していずれも良好な体外抗腫瘍細胞増殖活性を示し、神経膠腫細胞株Ｕ－８７ＭＧ、骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ８２２６、ヒト肝癌細胞株ＨｅｐＧ２に対してより高い阻害活性を示し、一部の化合物の抗腫瘍細胞増殖活性は、陽性対照薬よりも優れていた。
【0304】
同時に、本発明の化合物は、Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔと比較して、ＭＲＣ－５ヒト正常胚肺線維芽細胞に対する阻害活性が弱く、より低い毒性副作用を有し、本発明の化合物が、腫瘍細胞及び正常細胞の増殖を阻害する際により優れた選択性を有していることを示し、抗腫瘍薬として使用した場合、より低い毒性副作用を有する可能性がある。
【0305】
実施例３１ ＨＣＡ誘発神経細胞損傷に対する化合物の保護効果
ＨＣＡ（５ｍｍｏｌ／Ｌ）を使用して、ラット皮質混合細胞及び初代一次ニューロンの損傷を誘発し、異なる濃度（試験濃度：０．１μＭ、１．０μＭ及び１０．０μＭ）の化合物が損傷に及ぼす影響を観察し、ニューロン及びグリア細胞の活動、数、形態及び壊死の変化を検出し、正常なニューロンに対する化合物の効果を観察し、同類の神経保護ＨＤＡＣ６阻害剤化合物Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ Ａを対照として使用した。その結果、本発明の化合物はいずれも抗ＨＣＡ誘発ニューロン興奮毒性に対して一定の保護効果を有することを示した。ここで、化合物Ｔ－２、Ｔ－５、Ｔ－１５、Ｔ－１６、Ｔ－１９、Ｔ－２１及びＴ－２８の体外活性は、神経保護効果を持つＨＤＡＣ６阻害化合物Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ Ａと比較して、保護活性がより強く、且つ一定の用量効果関係を示し、本発明の化合物が神経保護効果を有し、神経変性関連疾患の治療に使用できることを示唆した。結果は図１に示された通りである。
ＨＣＡ（５ｍｍｏｌ／Ｌ）を使用して、ラット皮質混合細胞及び初代一次ニューロンの損傷を誘発し、異なる濃度（試験濃度：０．１μＭ、１．０μＭ及び１０．０μＭ）の化合物が損傷に及ぼす影響を観察し、ニューロン及びグリア細胞の活動、数、形態及び壊死の変化を検出し、正常なニューロンに対する化合物の効果を観察し、同類の神経保護ＨＤＡＣ６阻害剤化合物Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ Ａを対照として使用した。その結果、本発明の化合物はいずれも抗ＨＣＡ誘発ニューロン興奮毒性に対して一定の保護効果を有することを示した。ここで、化合物Ｔ－２、Ｔ－５、Ｔ－１５、Ｔ－１６、Ｔ－１９、Ｔ－２１及びＴ－２８の体外活性は、神経保護効果を持つＨＤＡＣ６阻害化合物Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ Ａと比較して、保護活性がより強く、且つ一定の用量効果関係を示し、本発明の化合物が神経保護効果を有し、神経変性関連疾患の治療に使用できることを示唆した。結果は図１に示された通りである。
【0306】
実施例３２ ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する化合物の影響に関する実験
全細胞パッチクランプ技術を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞（ｈＥＲＧ－ＨＥＫ２９３定常状態細胞）に異なる濃度の化合物を作用させた後のｈＥＲＧ電流（ＩＫｒ）の変化を記録し、ＩＫｒに作用する前記化合物の半阻害濃度（ＩＣ５０）を研究した。
全細胞パッチクランプ技術を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞（ｈＥＲＧ－ＨＥＫ２９３定常状態細胞）に異なる濃度の化合物を作用させた後のｈＥＲＧ電流（ＩＫｒ）の変化を記録し、ＩＫｒに作用する前記化合物の半阻害濃度（ＩＣ５０）を研究した。
【0307】
本発明の一部の化合物Ｔ－２、Ｔ－５、Ｔ－１５、Ｔ－１６、Ｔ－１９、Ｔ－２１及びＴ－２８の体外での潜在的な心毒性副作用を予備的に調査した。
【0308】
実験結果は下記の表に示された通りである。
【0309】
【表3】
【0310】
ｈＥＲＧ実験の結果は、試験化合物Ｔ－２、Ｔ－５、Ｔ－１５、Ｔ－１６、Ｔ－１９、Ｔ－２１及びＴ－２８のｈＥＲＧカリウムチャネルに対する阻害活性が、いずれも１０μＭを超えており、本発明の化合物の潜在的な心臓毒性が低いことを示唆した。
【0311】
実施例３３ 化合物の胃内投与における最大耐用量毒性試験
ＩＣＲマウス４０匹を取り、オスとメス半分ずつにし、体重は１８～２０ｇであり、群あたり１０匹として、４つの群に分けた。６時間の禁食後、各群に滅菌プラスチック注射器で、試料を抽出し、０．３ｍｌ／１０ｇ体積で強制経口投与した。投与後の１、２、４時間にいずれも動物の一般的な徴候及び動物の死亡を記録した。投与後１４日間観察を続け、毎日動物の体重、徴候お飛び死亡を観察及び記録した。死亡した動物を解剖し、動物の臓器に目に見える病理学的変化があるかを観察し、疑わしい組織及び臓器について病理学的検査を実施した。
ＩＣＲマウス４０匹を取り、オスとメス半分ずつにし、体重は１８～２０ｇであり、群あたり１０匹として、４つの群に分けた。６時間の禁食後、各群に滅菌プラスチック注射器で、試料を抽出し、０．３ｍｌ／１０ｇ体積で強制経口投与した。投与後の１、２、４時間にいずれも動物の一般的な徴候及び動物の死亡を記録した。投与後１４日間観察を続け、毎日動物の体重、徴候お飛び死亡を観察及び記録した。死亡した動物を解剖し、動物の臓器に目に見える病理学的変化があるかを観察し、疑わしい組織及び臓器について病理学的検査を実施した。
【0312】
実験結果は、本発明の化合物Ｔ－２、Ｔ－５、Ｔ－１５、Ｔ－１６、Ｔ－１９、Ｔ－２１及びＴ－２８は、マウスの胃内投与に対する最大耐用量は１０００ｍｇ／ｋｇを超え、優れた動物耐性を示した。
【0313】
実施例３４ 化合物のＰＫ試験
本発明の一部の化合物Ｔ－２、Ｔ－５、Ｔ－１５、Ｔ－１６、Ｔ－１９、Ｔ－２１及びＴ－２８をオスＳＤラットに単回腹腔内投与し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、ラットの脳、血漿においての化合物の薬物濃度を測定し、試験化合物ｔ＝１．０ｈの脳／血（Ｂｒａｉｎ／Ｐｌａｓｍａ）薬物濃度比を算出して、活性化合物の脳透過性を評価した。化合物ＳＷ－１００を対照として使用し、試験結果は表に示した通りである。
本発明の一部の化合物Ｔ－２、Ｔ－５、Ｔ－１５、Ｔ－１６、Ｔ－１９、Ｔ－２１及びＴ－２８をオスＳＤラットに単回腹腔内投与し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、ラットの脳、血漿においての化合物の薬物濃度を測定し、試験化合物ｔ＝１．０ｈの脳／血（Ｂｒａｉｎ／Ｐｌａｓｍａ）薬物濃度比を算出して、活性化合物の脳透過性を評価した。化合物ＳＷ－１００を対照として使用し、試験結果は表に示した通りである。
【0314】
【表4】
【0315】
試験結果は、陽性対照ＩＩ－ＩＮＧ－３９及びＳＷ－１００と比較して、本発明の化合物はいずれもより優れた血液脳透過性を示した。
【0316】
以上、本発明の具体的な実施形態を記載したが、当業者にとって、これらは例示の説明に過ぎず、本発明の原理と実質に違反しないという前提下で、これらの実施形態に対して様々な変更又は修正をすることができる。従って、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
【図面の簡単な説明】
【0317】
【図1】ＨＣＡ誘発神経毒性モデルにおける細胞生存率である。
【図1】
【国際調査報告】