▶ シェンチェン・ファーマシン・カンパニー・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-26
(54)【発明の名称】医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/498 20060101AFI20230519BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230519BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230519BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230519BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230519BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20230519BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230519BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20230519BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20230519BHJP
A61K 47/06 20060101ALI20230519BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230519BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230519BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230519BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20230519BHJP
【ＦＩ】
A61K31/498
A61P17/00
A61P29/00
A61P37/02
A61P17/06
A61P17/04
A61P37/08
A61K9/06
A61K9/107
A61K47/06
A61K47/10
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/24
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022563012
(86)(22)【出願日】2021-04-16
(85)【翻訳文提出日】2022-12-19
(86)【国際出願番号】 CN2021087690
(87)【国際公開番号】W WO2021209025
(87)【国際公開日】2021-10-21
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/085241
(32)【優先日】2020-04-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521329442
【氏名又は名称】シェンチェン・ファーマシン・カンパニー・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100122644
【弁理士】
【氏名又は名称】寺地 拓己
(74)【代理人】
【識別番号】100220098
【弁理士】
【氏名又は名称】宮脇 薫
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ゼレン
(72)【発明者】
【氏名】シュ，ジュン
(72)【発明者】
【氏名】ファリーナ，ピーター
(72)【発明者】
【氏名】チェン，シュン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA06
4C076AA09
4C076AA17
4C076BB31
4C076CC07
4C076CC18
4C076DD09Q
4C076DD09R
4C076DD15N
4C076DD34E
4C076DD37E
4C076DD37Q
4C076DD37R
4C076DD39E
4C076DD41E
4C076DD41Q
4C076DD41R
4C076DD45Q
4C076DD45R
4C076DD68N
4C076EE23N
4C076FF15
4C076FF34
4C076FF36
4C076FF39
4C076FF63
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC51
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA28
4C086MA63
4C086NA02
4C086NA03
4C086NA05
4C086NA11
4C086NA14
4C086ZA89
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB13
(57)【要約】
約４．０以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する活性医薬成分、少なくとも１つの可溶化剤、および任意選択で、少なくとも１つの角質層浸透促進剤を含む医薬組成物であって、局所投与用に製剤化することができる、医薬組成物が提供される。場合によっては、活性医薬成分はクロファジミンである。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
局所医薬組成物であって、（ａ）組成物の総重量の最大約２％の量で存在する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、化合物は、式（Ｉ）：
【化1】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニルおよび低級アルコキシフェニルからなる群から選択されるアリールラジカル；Ｃ１～Ｃ１２アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；またはＣ１～Ｃ１１ヘテロアルキルであり、アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアルキルのそれぞれは、置換または非置換であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表す）
の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩；
ならびに
（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤
を含み、局所投与用に製剤化される、医薬組成物。
【請求項2】
化合物またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１つの可溶化剤に溶解している、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
局所医薬組成物であって、（ａ）組成物の総重量の最大約１０．０％の量で存在する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、化合物は、式（Ｉ）：
【化2】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニルおよび低級アルコキシフェニルからなる群から選択されるアリールラジカル；Ｃ１～Ｃ１２アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；またはＣ１～Ｃ１１ヘテロアルキルであり、アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアルキルのそれぞれは、置換または非置換であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表す）
の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩；
ならびに
（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤
を含み、化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの可溶化剤に溶解しており、医薬組成物は局所投与用に製剤化される、医薬組成物。
【請求項4】
製剤が、４０℃および７５％ＲＨで６か月間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量の約９０～約１１０％ｗ／ｗを保持する、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
製剤中の総不純物量が、４０℃および７５％ＲＨで６か月間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量に基づいて２％ｗ／ｗ以下である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
Ｒ１が、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニル、または低級アルコキシフェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
Ｒ３が、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニル、または低級アルコキシフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
Ｒ２が、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルラジカルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
Ｒ２が、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ヘプチル、１，３－ジメチルブチル、ｓｅｃ－ブチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３，５，５－トリメチルペンチル、ｎ－ドデシル、ｎ－デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、３，５－ジメチルシクロヘキシル、またはシクロヘプチルラジカルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
Ｒ４およびＲ５のそれぞれが水素である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
化合物が、クロファジミン、２－（ｐ－クロル－アニリノ）－３－シクロヘキシルイミノ－５－（ｐ－クロロフェニル）－３，５－ジヒドロ－フェナジン、２－アニリノ－３－シクロヘキシルイミノ－５－フェニル－３，５－ジヒドロフェナジンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
化合物またはその薬学的に許容される塩が、クロファジミンである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
化合物またはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の最大約１．５％の量で存在する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
化合物またはその薬学的に許容される塩が、医薬組成物の総重量の最大約１％の量で存在する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
化合物またはその薬学的に許容される塩が、医薬組成物の総重量の約０．００５％から０．５％までの量で存在する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
化合物またはその薬学的に許容される塩が、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約０．１％までの量で存在する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
非水性である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
局所医薬組成物であって、（ａ）組成物の総重量の最大約１０．０％の量で存在する活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に許容される塩であって、活性医薬成分が、約４．０以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩；および
（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤
を含み、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの可溶化剤に溶解しており、医薬組成物は局所投与用に製剤化される、医薬組成物。
【請求項19】
ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の最大約１．５％の量で存在する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩が、医薬組成物の総重量の最大約１％の量で存在する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項21】
ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩が、医薬組成物の総重量の約０．００５％から０．５％までの量で存在する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項22】
ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩が、医薬組成物の総重量の０．０１％から０．１％までの量で存在する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項23】
ＡＰＩが、ヘスペレチン、ロルメタゼパム、ナリンゲニン、シンコニジン、アルプレノロール、プロプラノロール、ケトプロフェン、クロフィブル酸、ナプロキセン、ワルファリン、アピゲニン、ジアゼパム、キニーネ、クエチアピン、ロシグリタゾン、クロチアゼパム、トラマドール、フェンブフェン、クロルフェナミン、ピリラミン、ベンラファキシン、ブロムフェニラミン、ジフェンヒドラミン、クリシン、バルサルタン、ペンブトロール、ジルチアゼム、イブプロフェン、ブピバカイン、フルルビプロフェン、プロゲステロン、クロルジアゼポキシド、トラゾドン、ハロペリドール、グリメピリド、アビラテロン、インドメタシン、クロピドグレル、フルラゼパム、デュロキセチン、ノルトリプチリン、セレコキシブ、ニロチニブ、アトルバスタチン、マプロチリン、フルオキセチン、ジクロフェナク、アミトリプチリン、イミプラミン、ロラタジン、シプロヘプタジン、クロルプロマジン、セルトラリン、フルフェナム酸、ミコナゾールまたはリモナバンである、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
ＡＰＩが、約４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、または７．５以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
ＡＰＩが、約４．０、４．５、５．０、５．５または６から約７、８、９もしくは１０までの範囲内のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
非水性である、請求項１８から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
少なくとも１つの可溶化剤が、以下：（ｉ）飽和炭化水素またはそれらの混合物、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコール、（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸のうちの１つまたは複数を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項28】
少なくとも１つの可溶化剤が、以下：（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコール、および（ｉｖ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸のうちの１つまたは複数を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
少なくとも１つの可溶化剤が、（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、または両方を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
少なくとも１つの可溶化剤が、（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、および（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコールを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
可溶化剤が、医薬組成物の総重量の約５０％から約９９．９％までの量で存在する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
可溶化剤が、医薬組成物の総重量の約８０％から約９９．９％までの量で存在する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項33】
少なくとも１つの可溶化剤が石油ゼリーを含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項34】
石油ゼリーが、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９．９％までの量で存在する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項35】
石油ゼリーが、医薬組成物の総重量の約７０％から約９５％までの量で存在する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項36】
石油ゼリーが、医薬組成物の総重量の約８０％から約９０％までの量で存在する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項37】
石油ゼリーが、医薬組成物の総重量の約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．９％の量で存在する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項38】
少なくとも１つの可溶化剤が、少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカンを含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項39】
１つまたは複数のアルカンが、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサン、ヘンイコサン、ドコサン、トリコサン、テトラコサン、またはこれらの組合せを含み、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサン、ヘンイコサン、ドコサン、トリコサン、およびテトラコサンのそれぞれは、独立して直鎖状または分岐鎖状である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項40】
１つまたは複数のアルカンが、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、またはこれらの組合せを含み、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、およびヘキサデカンのそれぞれは、独立して直鎖状または分岐鎖状である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項41】
１つまたは複数のアルカンが液体パラフィンである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項42】
１つまたは複数のアルカンが、医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量で存在する、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項43】
１つまたは複数のアルカンが、医薬組成物の総重量の約２％から約１５％までの量で存在する、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項44】
１つまたは複数のアルカンが、医薬組成物の総重量の約５％から約１０％までの量で存在する、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項45】
１つまたは複数のアルカンが、医薬組成物の総重量の約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、または約１０％の量で存在する、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項46】
１つまたは複数のアルカンが、医薬組成物の総重量の約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、または約９％の量で存在する、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項47】
少なくとも１つの可溶化剤が、少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコールを含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項48】
脂肪アルコールが、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個の炭素を有するアルコールを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項49】
脂肪アルコールが、１２～２４個の炭素を有するアルコールを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項50】
脂肪アルコールが、完全飽和または部分飽和である、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項51】
脂肪アルコールが、ステアリルアルコールである、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項52】
脂肪アルコールが、医薬組成物の総重量の約０．１％から約１５％までの量で存在する、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項53】
脂肪アルコールが、医薬組成物の総重量の約１％から約１０％までの量で存在する、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項54】
脂肪アルコールが、医薬組成物の総重量の約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、または約８％の量で存在する、請求項４７から５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項55】
少なくとも１つの可溶化剤が、少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸を含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項56】
脂肪酸が、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個の炭素を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項57】
少なくとも１つの可溶化剤が、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９．９％までの量の石油ゼリーである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項58】
少なくとも１つの可溶化剤が、医薬組成物の総重量の約９０％から約９９．９％までの量の石油ゼリーを含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項59】
少なくとも１つの可溶化剤が、（ｉ）医薬組成物の総重量の約２０％から約９９％までの量の石油ゼリー、
（ｉｉ）医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量の液体パラフィン、および
（ｉｉｉ）任意選択で、医薬組成物の総重量の約０．１％から約１５％までの量のステアリルアルコール
を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項60】
化合物がクロファジミンであり、少なくとも１つの可溶化剤が、（ｉ）医薬組成物の総重量の約７０％から約９９％までの量の石油ゼリー、および
（ｉｉ）医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量の液体パラフィン
を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項61】
ａ．医薬組成物の総重量の約０．０１％～０．１％の量のクロファジミン；ｂ．医薬組成物の総重量の約７５％～８５％の量のワセリン；
ｃ．医薬組成物の総重量の約１５％～２５％の量の液体パラフィン
からなる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項62】
ａ．医薬組成物の総重量の約０．０１％～０．１％の量のクロファジミン；ｂ．医薬組成物の総重量の約７９％～８０％の量のワセリン；および
ｃ．医薬組成物の総重量の約２０％の量の液体パラフィン、
からなる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項63】
角質層浸透促進剤を含む、請求項１から６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項64】
角質層浸透促進剤が、ポリエトキシレート化ソルビタンモノオレエート、ラウロカプラム、リン脂質、エタノール、ＰＥＧ化脂肪酸グリセリド、またはそれらの組合せである、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項65】
角質層浸透促進剤がレシチンである、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項66】
角質層浸透促進剤が、医薬組成物の総重量の約１％から約２０％までの量で存在する、請求項６３から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項67】
（ａ）活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に許容される塩であって、活性医薬成分が、約４．０以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩；および（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤；および
（ｃ）少なくとも１つの角質層浸透促進剤
を含む、医薬組成物。
【請求項68】
ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０１％～約１０．０％を構成する、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項69】
ＡＰＩのｌｏｇＰが、約４．０から約１０．０までである、請求項６７または６８に記載の医薬組成物。
【請求項70】
ＡＰＩのｌｏｇＰが、約７．０から約８．０までである、請求項６７または６８に記載の医薬組成物。
【請求項71】
ＡＰＩが、ヘスペレチン、ロルメタゼパム、ナリンゲニン、シンコニジン、アルプレノロール、プロプラノロール、ケトプロフェン、クロフィブル酸、ナプロキセン、ワルファリン、アピゲニン、ジアゼパム、キニーネ、クエチアピン、ロシグリト ラウロカプラム（ＲｏｓｉｇｌｉｔＬａｕｒｏｃａｐｒａｍ）、クロチアゼパム、トラマドール、フェンブフェン、クロルフェナミン、ピリラミン、ベンラファキシン、ブロムフェニラミン、ジフェンヒドラミン、クリシン、バルサルタン、ペンブトロール、ジルチアゼム、イブプロフェン、ブピバカイン、フルルビプロフェン、プロゲステロン、クロルジアゼポキシド、トラゾドン、ハロペリドール、グリメピリド、アビラテロン、インドメタシン、クロピドグレル、フルラゼパム、デュロキセチン、ノルトリプチリン、セレコキシブ、ニロチニブ、アトルバスタチン、マプロチリン、フルオキセチン、ジクロフェナク、アミトリプチリン、イミプラミン、ロラタジン、シプロヘプタジン、クロルプロマジン、セルトラリン、フルフェナム酸、ミコナゾールまたはリモナバンである、請求項６７または６８に記載の医薬組成物。
【請求項72】
可溶化剤が、ＰＥＧ４００、アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリエーテル、エーテル、グリコールエーテル、オクチル／デシルモノおよびジグリセリド、ＰＥＧ化脂肪酸グリセリド、脂肪酸、脂肪酸エステル、またはそれらの任意の組合せである、請求項６７から７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項73】
可溶化剤が、グリコールエーテル、任意選択で２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項74】
角質層浸透促進剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ラウロカプラム、リン脂質、エタノール、ＰＥＧ化脂肪酸グリセリド、またはそれらの組合せである、請求項６７から７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項75】
角質層浸透促進剤がリン脂質である、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項76】
リン脂質がレシチンの成分である、請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項77】
レシチンが卵黄から単離される、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項78】
（ａ）クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩；（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤；および
（ｃ）少なくとも１つの角質層浸透促進剤
を含む、医薬組成物。
【請求項79】
クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の最大約５．０％を構成する、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項80】
クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の約０．０１％～約５．０％を構成する、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項81】
可溶化剤が、組成物の総重量の約１％～約６０％を構成する、請求項７８から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項82】
可溶化剤が、組成物の総重量の約１５％～約２５％を構成する、請求項７８から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項83】
可溶化剤が、ＰＥＧ４００、アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリエーテル、エーテル、グリコールエーテル、オクチル／デシルモノおよびジグリセリド、ＰＥＧ化脂肪酸グリセリド、脂肪酸、脂肪酸エステル、またはそれらの任意の組合せである、請求項７８から８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項84】
可溶化剤が、グリコールエーテルである、請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項85】
グリコールエーテルが、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、２－プロポキシエタノール、２－イソプロポキシエタノール、２－ブトキシエタノール、２－フェノキシエタノール、２－ベンジルオキシエタノール、１－メトキシ－２－プロパノール、２－（２－メトキシエトキシ）エタノール、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、２－（２－プロポキシエトキシ）エタノール、２－（２－ブトキシエトキシ）エタノール、（２－メトキシエトキシ）メタノール、（２－エトキシエトキシ）メタノール、（２－プロポキシエトキシ）メタノール、または（２－ブトキシエトキシ）メタノールである、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項86】
グリコールエーテルが、２－（２－メトキシエトキシ）エタノール、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、２－（２－プロポキシエトキシ）エタノール、または２－（２－ブトキシエトキシ）エタノールである、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項87】
グリコールエーテルが２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項88】
グリコールエーテルが、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジプロポキシエタン、またはジブトキシエタンである、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項89】
グリコールエーテルが、２－メトキシエチルアセテート、２－エトキシエチルアセテート、２－ブトキシエチルアセテート、または１－メトキシ－２－プロパノールアセテートである、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項90】
角質層浸透促進剤が、組成物の総重量の約１％～約３０％を構成する、請求項７８から８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項91】
角質層浸透促進剤が、組成物の総重量の約２％～約８％を構成する、請求項７８から８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項92】
角質層浸透促進剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ラウロカプラム、リン脂質、エタノール、ＰＥＧ化脂肪酸グリセリド、またはそれらの組合せである、請求項７８から９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項93】
角質層浸透促進剤がリン脂質である、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項94】
リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラズマローゲン、スフィンゴミエリン、レシチンまたはホスファチジン酸である、請求項９３に記載の医薬組成物。
【請求項95】
リン脂質がレシチンの成分である、請求項９４に記載の医薬組成物。
【請求項96】
レシチンが卵黄から単離される、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項97】
ａ）０．０１～２重量％のクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩；ｂ）５～５０重量％の可溶化剤；および
ｃ）１～２０重量％の角質層経皮浸透促進剤
を含む、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項98】
ａ）クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量の約０．０１％から約２．０％までの量で存在し；ｂ）可溶化剤は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールであり、組成物の総重量の約１０％から約３０％までの量で存在し；
ｃ）角質層浸透促進剤は、レシチンであり、組成物の総重量の約２％から約１９％までの量で存在する、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項99】
ａ）クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量の約０．１％から約０．５％までの量で存在し；ｂ）可溶化剤は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールであり、組成物の総重量の約１５％から約２５％までの量で存在し；
ｃ）角質層浸透促進剤は、レシチンであり、組成物の総重量の約４％から約６％までの量で存在する、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項100】
ａ）クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量の約０．１％からの量で存在し；ｂ）可溶化剤は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールであり、組成物の総重量の約２０％からの量で存在し；
ｃ）角質層浸透促進剤は、レシチンであり、組成物の総重量の約５％からの量で存在する、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項101】
保存剤をさらに含む、請求項７８から１００のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項102】
保存剤が、安息香酸カルシウム、クロロブタノール、ニパギン（ｎｉｐａｌｇｉｎ）またはソルベートである、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項103】
局所投与用に製剤化された、請求項６７から１００のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項104】
製剤が、ゲルとして製剤化されている、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項105】
製剤が、クリームとして製剤化されている、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項106】
製剤が、軟膏として製剤化されている、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項107】
約４０℃および７５％ＲＨで６か月保存された場合、製剤のアッセイ値が、初期ＡＰＩ量に基づいて、９０％～１１０％ｗ／ｗである、請求項１から１０６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項108】
約２５℃および６０％ＲＨで９か月保存された場合、製剤のアッセイ値が、初期ＡＰＩ量に基づいて、９０％～１１０％ｗ／ｗである、請求項１から１０６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項109】
約４０℃および７５％ＲＨで６か月間保存された場合、製剤の総不純物量が、初期ＡＰＩ量に基づいて、約２％ｗ／ｗ以下である、請求項１から１０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項110】
約２５℃および６０％ＲＨで９か月間保存された場合、製剤の総不純物量が、初期ＡＰＩ量に基づいて、約２％ｗ／ｗ以下である、請求項１から１０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項111】
請求項１から１１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、皮膚疾患を処置する方法。
【請求項112】
皮膚疾患が免疫炎症によって引き起こされる、請求項１１１に記載の方法。
【請求項113】
皮膚疾患が、乾癬、白斑、エリテマトーデス、慢性湿疹、アトピー性皮膚炎、皮膚炎または接触皮膚炎である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項114】
皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項115】
皮膚疾患が尋常性乾癬である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項116】
皮膚疾患を処置するための医薬の調製における、請求項１から１１０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０２０年４月１７日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０８５２４１の利益を主張し、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
[0001]本出願は、２０２０年４月１７日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０８５２４１の利益を主張し、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
[0002]クロファジミンなどの親油性活性医薬成分は、水性条件での溶解度が制限されている。したがって、親油性成分の吸着および生物学的利用能は、その溶解によって制限される可能性がある。親油性活性医薬成分の例としては、ヘスペレチン、ロルメタゼパム、ナリンゲニン、シンコニジン、アルプレノロール、プロプラノロール、ケトプロフェン、クロフィブル酸、クロファジミン、ナプロキセン、ワルファリン、アピゲニン、ジアゼパム、キニーネ、クエチアピン、ロシグリタゾン、クロチアゼパム、トラマドール、フェンブフェン、クロルフェナミン、ピリラミン、ベンラファキシン、ブロムフェニラミン、ジフェンヒドラミン、クリシン、バルサルタン、ペンブトロール、ジルチアゼム、イブプロフェン、ブピバカイン、フルルビプロフェン、プロゲステロン、クロルジアゼポキシド、トラゾドン、ハロペリドール、グリメピリド、アビラテロン、インドメタシン、クロピドグレル、フルラゼパム、デュロキセチン、ノルトリプチリン、セレコキシブ、ニロチニブ、アトルバスタチン、マプロチリン、フルオキセチン、ジクロフェナク、アミトリプチリン、イミプラミン、ロラタジン、シプロヘプタジン、クロルプロマジン、セルトラリン、フルフェナム酸、ミコナゾール、およびリモナバンが挙げられる。
【0003】
[0003]例示的な親油性成分のうちの１つは、クロファジミン、化学名Ｎ，５－ビス（４－クロロフェニル）－３－プロパン－２－イルイミノフェナジン－２－アミンである。クロファジミンは、脂溶性の赤レンガ色のフェナジン色素である。これは、抗マイコバクテリア活性を有する抗感染因子である。
Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４
分子量＝４７３．４０
ｐＫａ＝８．３７
ＬｏｇＰ＝７．４８
水溶解度＝０．２２５ｍｇ／Ｌ
（事実上不溶性である）
クロファジミン
経口投与されるクロファジミンは、（リファンピシンおよびダプソンと組み合わせて）ハンセン病の治療の第一選択であり、１～３年の処置後に高確率で最終的治癒をもたらす。クロファジミンは、１９８６年に米国での使用が承認され、２０１６年に撤回され、現在は国立ハンセン病プログラム（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈａｎｓｅｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｒａｍ）の後援の下でのみ入手可能である。Ｌａｍｐｒｅｎｅという商標名で市販されているクロファジミンは、５０ｍｇのソフトカプセルとして入手可能であり、これには、蜜蝋、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、エチルバニリン、ゼラチン、グリセリン、酸化鉄、レシチン、ｐ－メトキシアセトフェノン、パラベン、植物油、プロピレングリコールも含まれており、クロファジミンがミクロンサイズの粒子として分散している。ＦＤＡラベル情報によると、クロファジミンの吸収率は４５～６２％の範囲で変動する。経口投与後の食物の影響を観察すると、絶食状態と比較して摂食条件下では、ピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）に達するまでの時間が１２時間から８時間に短縮された。処方指示によれば、Ｌａｍｐｒｅｎｅを食事と一緒に服用するということである。
Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４
分子量＝４７３．４０
ｐＫａ＝８．３７
ＬｏｇＰ＝７．４８
水溶解度＝０．２２５ｍｇ／Ｌ
（事実上不溶性である）
クロファジミン
経口投与されるクロファジミンは、（リファンピシンおよびダプソンと組み合わせて）ハンセン病の治療の第一選択であり、１～３年の処置後に高確率で最終的治癒をもたらす。クロファジミンは、１９８６年に米国での使用が承認され、２０１６年に撤回され、現在は国立ハンセン病プログラム（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈａｎｓｅｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｏｇｒａｍ）の後援の下でのみ入手可能である。Ｌａｍｐｒｅｎｅという商標名で市販されているクロファジミンは、５０ｍｇのソフトカプセルとして入手可能であり、これには、蜜蝋、ブチル化ヒドロキシトルエン、クエン酸、エチルバニリン、ゼラチン、グリセリン、酸化鉄、レシチン、ｐ－メトキシアセトフェノン、パラベン、植物油、プロピレングリコールも含まれており、クロファジミンがミクロンサイズの粒子として分散している。ＦＤＡラベル情報によると、クロファジミンの吸収率は４５～６２％の範囲で変動する。経口投与後の食物の影響を観察すると、絶食状態と比較して摂食条件下では、ピーク血漿濃度（Ｔｍａｘ）に達するまでの時間が１２時間から８時間に短縮された。処方指示によれば、Ｌａｍｐｒｅｎｅを食事と一緒に服用するということである。
【0004】
[0004]クロファジミンが作用する正確な機序は不明である。しかし、マイコバクテリアＤＮＡに優先的に結合するため、ＤＮＡ複製および細胞増殖が阻害される。また、細菌のホスホリパーゼＡ２の活性を高め、これにより有毒で細菌の増殖を阻害するリゾリン脂質の放出および蓄積が引き起こされる。
【0005】
[0005]クロファジミンの主な副作用には、皮膚の変色および疼痛を伴う胃腸障害、悪心ならびに下痢が含まれる。皮膚の変色は、クロファジミンの赤みがかったオレンジ色によるものであり、１か月を超えて処置を受けた患者の大部分において、皮膚および体液がピンクがかった茶色に変色する。薬物の使用を中止すると変色は消えていくが、数か月または数年続くことがある。クロファジミンの胃腸の副作用は重度であり、用量の変更または中止が必要になる場合がある。症状は、腸粘膜下組織におけるクロファジミン分子の結晶化によるものであるように見え；これらの結晶は、肝臓、リンパ節、脾臓にも見出される可能性がある。クロファジミン療法による肝障害の考えられる原因は不明であり、肝臓のマクロファージにおける薬物結晶の形成に関連している場合がある。クロファジミンの結晶は、長期治療を受けている患者の肝臓および脾臓に見出される可能性があるが、明らかな肝障害とは関連していないように見える。
【0006】
[0006]クロファジミンは、免疫抑制および抗炎症活性も示す。クロファジミンは、Ｋｖ１．３遮断剤である。ＫＣＮＡ３遺伝子は、Ｔリンパ球およびＢリンパ球で発現するカリウム電位依存性チャネルＫｖ１．３（またはＫＣＮＡ３）タンパク質をコードし、Ｔリンパ球エフェクターメモリー（ＴＥＭ）細胞の活性化および増殖に重要な役割を果たす。Ｋｖ１．３特異的遮断剤によるエフェクターメモリーＴ細胞の選択的抑制は、防御免疫応答を損なうことなく、多くの自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、１型糖尿病）に対処することができる。概念実証研究では、Ｋｖ１．３遮断剤によって、多発性硬化症、１型糖尿病、関節リウマチ、接触皮膚炎、および遅延型過敏症のラットモデルにおいて疾患を予防し、処置した。ヒト臨床研究では、クロファジミンによる慢性円板状エリテマトーデスの処置において、大多数の患者が寛解を示した。他の臨床研究では、乾癬、ミーシャ型肉芽腫性口唇炎などの他の自己免疫疾患の処置において、クロファジミンが有望であることが示されている。
【0007】
[0007]皮膚疾患の処置には、多くの場合、局所製剤が好まれる。しかし、人体の天然の保護層である皮膚の外層（角質層）は、薬物の浸透を著しく妨げる。上記のクロファジミンの治療上の成功にもかかわらず、局所製剤は利用可能ではない。クロファジミンは著しく疎水性であり、臨床使用のための局所製剤としての開発に課題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
[0008]したがって、局所投与用に製剤化されたクロファジミンを含む医薬組成物が必要とされている。より一般的には、例えば局所投与のための、親油性の高い活性医薬成分の改善された製剤が必要とされている。乾癬を含む皮膚疾患の処置、予防、重症度の軽減、発生率の低下、発症の遅延、または病因の軽減のための治療法を提供するアンメットニーズがある。
参照による組み込み
[0009]本明細書において言及されたすべての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
[0009]本明細書において言及されたすべての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【0009】
[0010]一態様では、親油性活性医薬成分、例えば表１のＡＰＩを含む安定な局所製剤が本明細書に記載される。本明細書に記載の局所医薬製剤がＡＰＩの化学的および物理的安定性を改善することが、本開示の発明者によって発見された。
【0010】
[0011]本明細書で提供されるのは、医薬組成物、および疾患の処置のために前記組成物を使用する方法である。一態様では、本明細書で提供されるのは、局所医薬組成物であって、（ａ）組成物の総重量の最大約２％の量で存在する活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に許容される塩であって、活性医薬成分が、約４．０以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩；および（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤を含み、局所投与用に製剤化される、医薬組成物である。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの可溶化剤に溶解している。一態様では、本明細書で提供されるのは、局所医薬組成物であって、（ａ）組成物の総重量の最大約１０．０％の量で存在する活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に許容される塩であって、活性医薬成分が、約４．０以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩；および（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤を含み、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの可溶化剤に溶解しており、局所投与用に製剤化される、医薬組成物である。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量の最大約５％または２％の量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量の最大約１．５％の量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量の最大約１％の量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．００１％から約１％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約０．１％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約１％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．００５％から約０．５％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０５％から約０．５％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．１％から約０．２％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．１％から約０．５％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、ヘスペレチン、ロルメタゼパム、ナリンゲニン、シンコニジン、アルプレノロール、プロプラノロール、ケトプロフェン、クロフィブル酸、ナプロキセン、ワルファリン、アピゲニン、ジアゼパム、キニーネ、クエチアピン、ロシグリタゾン、クロチアゼパム、トラマドール、フェンブフェン、クロルフェナミン、ピリラミン、ベンラファキシン、ブロムフェニラミン、ジフェンヒドラミン、クリシン、バルサルタン、ペンブトロール、ジルチアゼム、イブプロフェン、ブピバカイン、フルルビプロフェン、プロゲステロン、クロルジアゼポキシド、トラゾドン、ハロペリドール、グリメピリド、アビラテロン、インドメタシン、クロピドグレル、フルラゼパム、デュロキセチン、ノルトリプチリン、セレコキシブ、ニロチニブ、アトルバスタチン、マプロチリン、フルオキセチン、ジクロフェナク、アミトリプチリン、イミプラミン、ロラタジン、シプロヘプタジン、クロルプロマジン、セルトラリン、フルフェナム酸、ミコナゾールまたはリモナバンである。一部の実施形態では、ＡＰＩは、約４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、または７．５以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、約４．０、４．５、５．０、５．５または６から約７、８、９もしくは１０までの範囲内のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、非水性である。一態様では、本明細書で提供されるのは、局所医薬組成物であって、（ａ）組成物の総重量の最大約２％の量で存在する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、化合物は、式（Ｉ）：
【0011】
【化1】
【0012】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニルおよび低級アルコキシフェニルからなる群から選択されるアリールラジカル；Ｃ１～Ｃ１２アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；またはＣ１～Ｃ１１ヘテロアルキルであり、アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアルキルのそれぞれは、置換または非置換であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表す）
の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩；
ならびに
（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤
を含み、局所投与用に製剤化される、医薬組成物である。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニルおよび低級アルコキシフェニルからなる群から選択されるアリールラジカル；Ｃ１～Ｃ１２アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；またはＣ１～Ｃ１１ヘテロアルキルであり、アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアルキルのそれぞれは、置換または非置換であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表す）
の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩；
ならびに
（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤
を含み、局所投与用に製剤化される、医薬組成物である。
【0013】
一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの可溶化剤に溶解している。一態様では、本明細書で提供されるのは、局所医薬組成物であって、（ａ）組成物の総重量の最大約１０．０％の量で存在する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、化合物は、式（Ｉ）：
【0014】
【化2】
【0015】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニルおよび低級アルコキシフェニルからなる群から選択されるアリールラジカル；Ｃ１～Ｃ１２アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；またはＣ１～Ｃ１１ヘテロアルキルであり、アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアルキルのそれぞれは、置換または非置換であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表す）
の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩；
ならびに
（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤
を含み、化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの可溶化剤に溶解しており、医薬組成物は局所投与用に製剤化される、医薬組成物である。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニル、または低級アルコキシフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニル、または低級アルコキシフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルラジカルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ヘプチル、１，３－ジメチルブチル、ｓｅｃ－ブチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３，５，５－トリメチルペンチル、ｎ－ドデシル、ｎ－デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、３，５－ジメチルシクロヘキシル、またはシクロヘプチルラジカルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、水素である。一部の実施形態では、化合物は、クロファジミン、２－（ｐ－クロル－アニリノ）－３－シクロヘキシルイミノ－５－（ｐ－クロロフェニル）－３，５－ジヒドロ－フェナジン、２－アニリノ－３－シクロヘキシルイミノ－５－フェニル－３，５－ジヒドロフェナジンである。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、クロファジミンである。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量の最大約１．５％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量の最大約１％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．００１％から約１％までの量で存在する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約１％までの量で存在する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約０．１％までの量で存在する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．１％から約０．５％までの量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、非水性である。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤が、以下：（ｉ）飽和炭化水素またはそれらの混合物、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコール、（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸のうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、飽和炭化水素またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、以下：（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコール、および（ｉｖ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸のうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、および（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコールを含む。一部の実施形態では、可溶化剤は、医薬組成物の総重量の約５０％から約９９％までの量で存在する。一部の実施形態では、可溶化剤は、医薬組成物の総重量の約８０％から約９９％までの量で存在する。一部の実施形態では、可溶化剤は、医薬組成物の総重量の約８０％から約９９．９％までの量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、石油ゼリーを含む。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９．９％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約７０％から約９５％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約８０％から約９０％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．９％の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカンを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサン、ヘンイコサン、ドコサン、トリコサン、テトラコサン、またはこれらの組合せを含み、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサン、ヘンイコサン、ドコサン、トリコサン、およびテトラコサンのそれぞれは、独立して直鎖状または分岐鎖状である。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、またはこれらの組合せを含み、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、およびヘキサデカンのそれぞれは、独立して直鎖状または分岐鎖状である。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、液体パラフィンである。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約２％から約１５％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約５％から約１０％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、または約１０％の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、または約９％の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個の炭素を有するアルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、１２～２４個の炭素を有するアルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、完全飽和または部分飽和である。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、ステアリルアルコールである。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、医薬組成物の総重量の約０．１％から約１５％までの量で存在する。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、医薬組成物の総重量の約１％から約１０％までの量で存在する。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、医薬組成物の総重量の約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、または約８％の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸を含む。一部の実施形態では、脂肪酸は、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個の炭素を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、（ｉ）医薬組成物の総重量の約２０％から約９９％までの量の石油ゼリー、（ｉｉ）医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量の液体パラフィン、および（ｉｉｉ）任意選択で、医薬組成物の総重量の約０．１％から約１５％までの量のステアリルアルコールを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９．９％までの量の石油ゼリーを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９．９％までの量の石油ゼリーを含む。一部の実施形態では、化合物は、クロファジミンであり、少なくとも１つの可溶化剤は、（ｉ）医薬組成物の総重量の約７０％から約９９％までの量の石油ゼリー、および（ｉｉ）医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量の液体パラフィンを含む。一部の実施形態では、化合物は、クロファジミンであり、少なくとも１つの可溶化剤は、（ｉ）医薬組成物の総重量の約７０％から約９９．９％までの量の石油ゼリー、および（ｉｉ）任意選択で、記医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量の液体パラフィンを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、角質層浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、角質層浸透促進剤は、ポリエトキシレート化ソルビタンモノオレエート、ラウロカプラム、リン脂質、エタノール、ＰＥＧ化脂肪酸グリセリド、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、角質層浸透促進剤は、レシチンである。一部の実施形態では、角質層浸透促進剤は、医薬組成物の総重量の約１％から約２０％までの量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、クリームとして製剤化されている。一部の実施形態では、医薬組成物はゲルとして製剤化されている。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、安定な製剤である。一部の実施形態では、製剤は、４０℃および７５％ＲＨで６か月間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量の約９０～約１１０％ｗ／ｗを保持する。一部の実施形態では、製剤は、２５℃および６０％ＲＨで９か月間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量の約９０～約１１０％ｗ／ｗを保持する。一部の実施形態では、製剤は、２５℃または４０℃で１か月、２か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、１８か月、または２４か月間間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量の約９０～約１１０％ｗ／ｗを保持する。一部の実施形態では、製剤は、２５℃または４０℃で１か月、２か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、１８か月、または２４か月間間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量の約９５～約１０５％ｗ／ｗを保持する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニルおよび低級アルコキシフェニルからなる群から選択されるアリールラジカル；Ｃ１～Ｃ１２アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；またはＣ１～Ｃ１１ヘテロアルキルであり、アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアルキルのそれぞれは、置換または非置換であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表す）
の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩；
ならびに
（ｂ）少なくとも１つの可溶化剤
を含み、化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの可溶化剤に溶解しており、医薬組成物は局所投与用に製剤化される、医薬組成物である。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニル、または低級アルコキシフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニル、または低級アルコキシフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルラジカルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ヘプチル、１，３－ジメチルブチル、ｓｅｃ－ブチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３，５，５－トリメチルペンチル、ｎ－ドデシル、ｎ－デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、３，５－ジメチルシクロヘキシル、またはシクロヘプチルラジカルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、水素である。一部の実施形態では、化合物は、クロファジミン、２－（ｐ－クロル－アニリノ）－３－シクロヘキシルイミノ－５－（ｐ－クロロフェニル）－３，５－ジヒドロ－フェナジン、２－アニリノ－３－シクロヘキシルイミノ－５－フェニル－３，５－ジヒドロフェナジンである。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、クロファジミンである。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量の最大約１．５％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、組成物の総重量の最大約１％の量で存在する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．００１％から約１％までの量で存在する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約１％までの量で存在する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約０．１％までの量で存在する。一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．１％から約０．５％までの量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、非水性である。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤が、以下：（ｉ）飽和炭化水素またはそれらの混合物、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコール、（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸のうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、飽和炭化水素またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、以下：（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコール、および（ｉｖ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸のうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、および（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコールを含む。一部の実施形態では、可溶化剤は、医薬組成物の総重量の約５０％から約９９％までの量で存在する。一部の実施形態では、可溶化剤は、医薬組成物の総重量の約８０％から約９９％までの量で存在する。一部の実施形態では、可溶化剤は、医薬組成物の総重量の約８０％から約９９．９％までの量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、石油ゼリーを含む。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９．９％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約７０％から約９５％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約８０％から約９０％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．９％の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカンを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサン、ヘンイコサン、ドコサン、トリコサン、テトラコサン、またはこれらの組合せを含み、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサン、ヘンイコサン、ドコサン、トリコサン、およびテトラコサンのそれぞれは、独立して直鎖状または分岐鎖状である。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、またはこれらの組合せを含み、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、およびヘキサデカンのそれぞれは、独立して直鎖状または分岐鎖状である。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、液体パラフィンである。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約２％から約１５％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約５％から約１０％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、または約１０％の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、または約９％の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個の炭素を有するアルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、１２～２４個の炭素を有するアルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、完全飽和または部分飽和である。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、ステアリルアルコールである。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、医薬組成物の総重量の約０．１％から約１５％までの量で存在する。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、医薬組成物の総重量の約１％から約１０％までの量で存在する。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、医薬組成物の総重量の約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、または約８％の量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸を含む。一部の実施形態では、脂肪酸は、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個の炭素を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、（ｉ）医薬組成物の総重量の約２０％から約９９％までの量の石油ゼリー、（ｉｉ）医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量の液体パラフィン、および（ｉｉｉ）任意選択で、医薬組成物の総重量の約０．１％から約１５％までの量のステアリルアルコールを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９．９％までの量の石油ゼリーを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９．９％までの量の石油ゼリーを含む。一部の実施形態では、化合物は、クロファジミンであり、少なくとも１つの可溶化剤は、（ｉ）医薬組成物の総重量の約７０％から約９９％までの量の石油ゼリー、および（ｉｉ）医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量の液体パラフィンを含む。一部の実施形態では、化合物は、クロファジミンであり、少なくとも１つの可溶化剤は、（ｉ）医薬組成物の総重量の約７０％から約９９．９％までの量の石油ゼリー、および（ｉｉ）任意選択で、記医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量の液体パラフィンを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、角質層浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、角質層浸透促進剤は、ポリエトキシレート化ソルビタンモノオレエート、ラウロカプラム、リン脂質、エタノール、ＰＥＧ化脂肪酸グリセリド、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、角質層浸透促進剤は、レシチンである。一部の実施形態では、角質層浸透促進剤は、医薬組成物の総重量の約１％から約２０％までの量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、クリームとして製剤化されている。一部の実施形態では、医薬組成物はゲルとして製剤化されている。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、安定な製剤である。一部の実施形態では、製剤は、４０℃および７５％ＲＨで６か月間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量の約９０～約１１０％ｗ／ｗを保持する。一部の実施形態では、製剤は、２５℃および６０％ＲＨで９か月間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量の約９０～約１１０％ｗ／ｗを保持する。一部の実施形態では、製剤は、２５℃または４０℃で１か月、２か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、１８か月、または２４か月間間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量の約９０～約１１０％ｗ／ｗを保持する。一部の実施形態では、製剤は、２５℃または４０℃で１か月、２か月、３か月、６か月、９か月、１２か月、１８か月、または２４か月間間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量の約９５～約１０５％ｗ／ｗを保持する。
【0016】
[0012]一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ゲルである。一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、クリームである。一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与用である。
【0017】
[0013]本明細書でさらに提供されるのは、活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に許容される塩であって、活性医薬成分が、約４．０以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩；少なくとも１つの可溶化剤；および任意選択で、少なくとも１つの角質層浸透促進剤を含み、局所投与用に製剤化することができる、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約１０．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約５．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約１．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約０．７５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約０．５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約０．２５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約０．１％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．００１％から約１０．０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０１％から約５．０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０１％から約２．５％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０１％から約１．０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０１％から約０．１％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０５％から約１．０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．１％から約０．５％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約３．０超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約３．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約４．０超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約４．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約５．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約６．０超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約６．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約７．０超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約７．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約４．０から約１０．０までである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約５．０から約９．０までである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約６．０から約８．５までである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約６．５から約８．０までである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約７．０から約８．０までである、医薬組成物である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、ヘスペレチン、ロルメタゼパム、ナリンゲニン、シンコニジン、アルプレノロール、プロプラノロール、ケトプロフェン、クロフィブル酸、ナプロキセン、ワルファリン、アピゲニン、ジアゼパム、キニーネ、クエチアピン、ロシグリタゾン、クロチアゼパム、トラマドール、フェンブフェン、クロルフェナミン、ピリラミン、ベンラファキシン、ブロムフェニラミン、ジフェンヒドラミン、クリシン、バルサルタン、ペンブトロール、ジルチアゼム、イブプロフェン、ブピバカイン、フルルビプロフェン、プロゲステロン、クロルジアゼポキシド、トラゾドン、ハロペリドール、グリメピリド、アビラテロン、インドメタシン、クロピドグレル、フルラゼパム、デュロキセチン、ノルトリプチリン、セレコキシブ、ニロチニブ、アトルバスタチン、マプロチリン、フルオキセチン、ジクロフェナク、アミトリプチリン、イミプラミン、ロラタジン、シプロヘプタジン、クロルプロマジン、セルトラリン、フルフェナム酸、ミコナゾールまたはリモナバンである。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、ＰＥＧ４００、アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリエーテル、エーテル、グリコールエーテル、オクチル／デシルモノおよびジグリセリド、ＰＥＧ化脂肪酸グリセリド、脂肪酸、脂肪酸エステル、またはそれらの任意の組合せである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、１つまたは複数のグリコールエーテルである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、グリコールエーテルである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、レシチン、エタノール、オクタノール、オレイン酸、ＳＤＳ、ＤＭＳＯ、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の商標で販売）、例としてポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートおよびポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレエート、ラウロカプラム、リン脂質、ペグ化脂肪酸グリセリド、またはそれらの組合せである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤がリン脂質である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤がレシチンである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が、卵黄から単離されたレシチンである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が、大豆から単離されたレシチンである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤がホスファチジルコリンを含む、医薬組成物である。
【0018】
[0014]本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩；少なくとも１つの可溶化剤；および任意選択で、少なくとも１つの角質層浸透促進剤を含み、局所投与用に製剤化することができる、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の最大約５．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の最大約１．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の最大約０．７５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の最大約０．５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の最大約０．２５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の最大約０．１％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の約０．０１％～約５．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の約０．０１％～約２．５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の約０．０１％～約０．１％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の約０．０１％～約１．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の約０．０５％～約１．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩が、組成物の総重量の約０．１％～約０．５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の最大約６０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の最大約５０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の最大約４０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の最大約３５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の最大約３０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の最大約２５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の最大約２０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の約１％から約６０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の約５％から約５０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の約５％から約３５％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の約１０％から約４０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の約１０％から約３０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が組成物の総重量の約１５％から約２５％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、ＰＥＧ４００、アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、エーテル、ポリエーテル、グリコールエーテル、オクチルモノジグリセリド、デシルモノジグリセリド、オクチル／デシルジグリセリド、ペグ化脂肪酸グリセリド、脂肪酸、脂肪酸エステル、またはそれらの任意の組合せである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、グリコールエーテルである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、２－プロポキシエタノール、２－イソプロポキシエタノール、２－ブトキシエタノール、２－フェノキシエタノール、２－ベンジルオキシエタノール、１－メトキシ－２－プロパノール、２－（２－メトキシエトキシ）エタノール、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、２－（２－プロポキシエトキシ）エタノール、２－（２－ブトキシエトキシ）エタノール、（２－メトキシエトキシ）メタノール、（２－エトキシエトキシ）メタノール、（２－プロポキシエトキシ）メタノール、または（２－ブトキシエトキシ）メタノールである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、２－（２－メトキシエトキシ）エタノール、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、２－（２－プロポキシエトキシ）エタノール、または２－（２－ブトキシエトキシ）エタノールである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、２－（２－メトキシエトキシ）エタノールである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、２－（２－プロポキシエトキシ）エタノールである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、２－（２－ブトキシエトキシ）エタノールである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジプロポキシエタン、またはジブトキシエタンである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、可溶化剤が、２－メトキシエチルアセテート、２－エトキシエチルアセテート、２－ブトキシエチルアセテート、または１－メトキシ－２－プロパノールアセテートである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の最大約３０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の最大約２０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の最大約１５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の最大約１０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の最大約５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の最大約４％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の最大約３％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の最大約２％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の最大約１％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の約１％から約３０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の約１％から約２０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の約２％から約１９％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の約１％から約１５％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の約１％から約１０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の約２％から約８％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の約３％から約７％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が組成物の総重量の約４％から約６％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の商標で販売されている）、ラウロカプラム、リン脂質、エタノール、ペグ化脂肪酸グリセリド、またはそれらの組合せである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤がリン脂質である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラズマローゲン、スフィンゴミエリン、レシチンまたはホスファチジン酸である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤がレシチンである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が、卵黄から単離されたレシチンである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、角質層浸透促進剤が、大豆から単離されたレシチンである、医薬組成物である。
【0019】
[0015]本明細書でさらに提供されるのは、約０．００１重量％から約２重量％までのクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩；約５から約５０重量％までの可溶化剤；および約１から約２０重量％までの角質層浸透促進剤を含む医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、約０．０１重量％から約２重量％までのクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩；約５重量％から約５０重量％までの可溶化剤；および約１重量％から約２０重量％までの角質層浸透促進剤を含む医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、組成物の総重量の約０．０１％から約２．０％までの量で存在するクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩；組成物の総重量の約１０％から約３０％までの量で存在する２－（２－エトキシエトキシ）エタノール；および組成物の総重量の約２％から約１９％までの量で存在するレシチンを含む医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、組成物の総重量の約０．１％から約０．５％までの量で存在するクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩；組成物の総重量の約１５％から約２５％までの量で存在する２－（２－エトキシエトキシ）エタノール；および組成物の総重量の約４％から約６％までの量で存在するレシチンを含む医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、組成物の総重量の約０．１％の量で存在するクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩；組成物の総重量の約２０％の量で存在する２－（２－エトキシエトキシ）エタノール；および組成物の総重量の約５％の量で存在するレシチンを含む医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、活性医薬成分またはその薬学的に許容される塩であって、活性医薬成分が、４．０以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する、活性医薬成分またはその薬学的に許容される塩；２－（２－エトキシエトキシ）エタノール；およびレシチンを含み、局所投与用に製剤化することができる、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約１０．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約５．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約１．０％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約０．７５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約０．５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約０．２５％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の最大約０．１％を構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０１％から約１０．０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０１％から約５．０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０１％から約２．５％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０１％から約１．０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．０５％から約１．０％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩが、組成物の総重量の約０．１％から約０．５％までを構成する、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約２．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約３．０超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約３．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約４．０超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約４．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約５．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約６．０超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約６．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約７．０超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約７．５超である、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約４．０から約１０．０までである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約５．０から約９．０までである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約６．０から約８．５までである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約６．５から約８．０までである、医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、ＡＰＩのｌｏｇＰが、約７．０から約８．０までである、医薬組成物である。
【0020】
[0016]本明細書でさらに提供されるのは、組成物の総重量の約０．０１％から約２．０％までの量で存在するＡＰＩ、またはその薬学的に許容される塩；組成物の総重量の約５％から約５０％までの量で存在する可溶化剤；および組成物の総重量の約１％から約２０％までの量で存在する角質層浸透促進剤を含む医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、組成物の総重量の約０．０１％から約２．０％までの量で存在するＡＰＩ、またはその薬学的に許容される塩；組成物の総重量の約１０％から約３０％までの量で存在する２－（２－エトキシエトキシ）エタノール；および組成物の総重量の約２％から約１９％までの量で存在するレシチンを含む医薬組成物である。本明細書でさらに提供されるのは、組成物の総重量の約０．１％から約０．５％までの量で存在するＡＰＩ、またはその薬学的に許容される塩；組成物の総重量の約１５％から約２５％までの量で存在する２－（２－エトキシエトキシ）エタノール；および組成物の総重量の約４％から約６％までの量で存在するレシチンを含む医薬組成物である。
【0021】
[0017]一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、安定な製剤である。一部の実施形態では、製剤は、４０℃および７５％ＲＨで６か月間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量の約９０～約１１０％ｗ／ｗを保持する。一部の実施形態では、製剤中の総不純物量は、４０℃および７５％ＲＨで６か月間保存された後、化合物またはその薬学的に許容される塩の初期量に基づいて２％ｗ／ｗ以下である。一部の実施形態では、約４０℃および７５％ＲＨで６か月保存された場合、製剤のアッセイ値は、初期ＡＰＩ量に基づいて、９０％～１１０％ｗ／ｗである。一部の実施形態では、約２５℃および６０％ＲＨで９か月保存された場合、製剤のアッセイ値は、初期ＡＰＩ量に基づいて、９０％～１１０％ｗ／ｗである。一部の実施形態では、約４０℃および７５％ＲＨで６か月間保存された場合、製剤の総不純物量は、初期ＡＰＩ量に基づいて、約２％ｗ／ｗ以下である。一部の実施形態では、約２５℃および６０％ＲＨで９か月間保存された場合、製剤の総不純物量は、初期ＡＰＩ量に基づいて、約２％ｗ／ｗ以下である。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤の組成物は、６０℃で３日間保持された場合、２％未満ほど分解する。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤の組成物は、６０℃で３日間保持された場合、１％未満ほど分解する。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤の組成物は、６０℃で３日間保持された場合、０．５％未満ほど分解する。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤の組成物は、２３℃で９か月間保持された場合、１％未満ほど分解する。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤の組成物は、２３℃で９か月間保持された場合、０．５％未満ほど分解する。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤の組成物は、２３℃で９か月間保持された場合、０．２％未満ほど分解する。
【0022】
[0018]本明細書でさらに提供されるのは、保存剤をさらに含む、医薬組成物である。一部の実施形態では、保存剤は、安息香酸カルシウム、クロロブタノール、ニパギン（ｎｉｐａｌｇｉｎ）またはソルベートである。一部の実施形態では、保存剤は、安息香酸カルシウムである。一部の実施形態では、保存剤は、クロロブタノールである。一部の実施形態では、保存剤は、ニパギン（ｎｉｐａｌｇｉｎ）である。一部の実施形態では、保存剤は、ソルベートである。
【0023】
[0019]本明細書においてさらに提供されるのは、皮膚疾患を処置するための方法である。本明細書においてさらに提供されるのは、本明細書に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、皮膚疾患を処置するための方法である。本明細書においてさらに提供されるのは、皮膚疾患を処置するための医薬の調製における、記載の医薬組成物の使用である。一部の実施形態では、皮膚疾患は炎症によって引き起こされる。一部の実施形態では、皮膚疾患は免疫炎症によって引き起こされる。一部の実施形態では、皮膚疾患は、乾癬、白斑、エリテマトーデス、慢性湿疹、皮膚炎または接触皮膚炎である。一部の実施形態では、皮膚疾患は乾癬である。一部の実施形態では、皮膚疾患は白斑である。一部の実施形態では、皮膚疾患は狼瘡である。一部の実施形態では、皮膚疾患はエリテマトーデスである。一部の実施形態では、皮膚疾患は湿疹または慢性湿疹である。一部の実施形態では、皮膚疾患は皮膚炎または接触皮膚炎である。
【0024】
[0020]本開示の新規な特徴は添付の特許請求の範囲に特に明記される。本開示の特徴および利点のより良好な理解は、本開示の原理が利用される例示の実施形態を記載する以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【図1】[0021]図１は、クロファジミンの経皮浸透に対する様々な溶媒（ＰＥＧ ４００、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、Ｔｗｅｅｎ（Ｔｗｅｅｎ）２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウロカプラム（Ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）、オレイン酸、エタノールおよびＫＨＳ－１５）の効果を示す棒グラフである。Ｘ軸は溶媒の種類を示し、Ｙ軸はクロファジミン含量をμｇ／ｃｍ２で示す。
【図2】[0022]図２は、クロファジミンの皮膚浸透に対する様々な溶媒（ＰＥＧ ４００、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｔｗｅｅｎ８０およびｌａｂｒａｓｏｌ）の効果を示す棒グラフである。Ｘ軸は溶媒の種類を示し、Ｙ軸はクロファジミン含量をμｇ／ｃｍ２で示す。
【図3】[0023]図３は、ゲルおよび溶液マトリックス中のクロファジミンの皮膚浸透に対する様々な溶媒（ＰＥＧ ４００、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｔｗｅｅｎ８０およびｌａｂｒａｓｏｌ）の効果を示す棒グラフである。Ｘ軸は溶媒の種類を示し、Ｙ軸はクロファジミン含量をμｇ／ｃｍ２で示す。
【図8】[0028]図８は、クロファジミンの皮膚浸透に対するゲル化剤（カルボマーｃａｒｂｏｍｅｒ ９４０）濃度の効果を示す棒グラフである。Ｘ軸はカルボマー９４０濃度パーセントを示し、Ｙ軸はクロファジミン含量をμｇ／ｃｍ２で示す。
【発明を実施するための形態】
【0026】
[0032]本開示は、一般に、本明細書にさらに記載されるように、治療を必要とする対象における１つまたは複数の状態を緩和、軽減または排除する治療薬として有用な医薬活性剤を含む組成物を対象とする。特に、医薬組成物、それらの調製および使用が本明細書に記載されており、ここで、医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、少なくとも１つの可溶化剤、および少なくとも１つの角質層浸透促進剤を組み合わせて含み、したがってＡＰＩは、ＡＰＩ単独と比較して生物学的利用能が改善する。
【0027】
定義
[0033]具体的に述べられていないか、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、数または数の範囲に関する「約」という用語は、記載された１つまたは複数の数の＋／－１０％、すなわち、範囲に列挙されている値について、列挙されている下限より１０％小さく、列挙されている上限より１０％大きい。
[0033]具体的に述べられていないか、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、数または数の範囲に関する「約」という用語は、記載された１つまたは複数の数の＋／－１０％、すなわち、範囲に列挙されている値について、列挙されている下限より１０％小さく、列挙されている上限より１０％大きい。
【0028】
[0034]単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「界面活性剤」への言及は、１つまたは複数の特定の界面活性剤への言及を含み、「抗酸化剤」への言及は、１つまたは複数のそのような添加剤への言及を含む。
【0029】
[0035]本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、もしくはヒヒなどの非ヒト霊長類）を指す。
【0030】
[0036]「有効量」および「十分な量」は互換的に使用することができ、意図した目的または目標を達成するのに十分な物質の量を指す。
【0031】
[0037]本明細書に記載の医薬組成物に関連して使用される場合の「治療有効量」は、治療を必要とする対象において治療結果をもたらすのに十分な１つまたは複数の医薬活性剤の量である。
【0032】
[0038]本明細書に記載の医薬組成物に関連して使用される場合の「治療上同等の」とは、医薬活性剤の遊離塩基またはアルコールの治療有効量と同等である、医薬活性剤の薬学的に許容される塩またはエステルの量または分量を指す。
【0033】
[0039]本明細書に記載の定義は、問題の用語が単独で現れるか組み合わせて現れるかに関係なく適用される。本明細書に記載の定義を追加して、化学的に関連する組合せ、例として「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」、または「アルコキシアルキル」を形成することができると考えられる。組合せの最後のメンバーは、分子の残部に結合しているラジカルである。組合せの他のメンバーは、文字配列に関して、反対の順序で結合ラジカルに結合しており、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組合せとは、アリールにより置換されているアルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル－ラジカルを指す。
【0034】
[0040]「置換された」、「置換基」などの用語は、別段の指示がない限り、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、オキソ、チオキシ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環、および脂肪族基を含むがこれらに限定されない、特定の置換基のラジカルによる、所与の構造中の１つまたは複数の水素ラジカルの置き換えを指す場合がある。置換基はさらに置換されていてもよいことが理解される。
【0035】
[0041]「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有していないことを意味する。「任意選択で置換される」という用語は、指定された基が非置換であるか、または可能な置換基の群から独立して選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「１つまたは複数」という用語は、１つの置換基から可能な限り多くの置換まで、すなわち置換基による１個の水素の置き換えからすべての水素の置き換えまでを意味する。
【0036】
[0042]「アルカン」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋２の炭化水素を指し、ｎは１以上の整数である。アルカンは直鎖状または分岐鎖状である。アルカンの異性体は、「アルカン」という用語に包含されることを理解すべきである。本明細書で使用される場合、Ｃ１～Ｃｘ（またはＣ１～ｘ）は、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３．．．Ｃ１～Ｃｘを含む。単なる例として、「Ｃ１～Ｃ４」と指定される基は、その部分に１～４個の炭素原子があること、すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子を含有する基であることを示す。したがって、単なる例として、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１～４個の炭素原子がある、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチル中から選択されることを示す。
【0037】
[0043]「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。アリール基は、任意選択で置換することができる。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アリールは、フェニルである。構造に応じて、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。本明細書で特に明記しない限り、「アリール」または接頭辞「ａｒ－」（「アラルキル」など）という用語は、任意選択で置換されるアリール基を含むことを意味する。一部の実施形態では、アリール基は部分的に還元されて、本明細書で定義されるシクロアルキル基を形成する。一部の実施形態では、アリール基は完全に還元されて、本明細書で定義されるシクロアルキル基を形成する。
【0038】
[0044]「アルキル」という用語は、１から２０個までの炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合している、直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカルを指す。最大１０個の炭素原子を含むアルキルはＣ１～Ｃ１０アルキルと呼ばれ、同様に、例えば、最大６個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは低級アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（および本明細書で定義される他の部分）も同様に表される。アルキル基としては、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８アルキル、およびＣ４～Ｃ８アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシル、１－エチル－プロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキルは、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、アルキルは、－ＣＨ（ＣＨ３）２または－Ｃ（ＣＨ３）３である。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基は、以下に記載するように任意選択で置換されていてもよい。「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結する直鎖状または分岐鎖状の二価炭化水素鎖を指す。一部の実施形態では、アルキレンは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。一部の実施形態では、アルキレンは、－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、アルキレンは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。一部の実施形態では、アルキレンは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
【0039】
[0045]「アルコキシ」という用語は、式－ＯＲのラジカルを指し、式中、Ｒは定義されたアルキルラジカルである。本明細書で特に明記しない限り、アルコキシ基は、以下に記載するように任意選択で置換されていてもよい。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルコキシはメトキシである。一部の実施形態では、アルコキシはエトキシである。
【0040】
[0046]「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）のそれぞれは炭素原子である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、飽和または部分不飽和である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環または架橋化合物である。一部の実施形態では、シクロアルキルは芳香環と縮合している（この場合、シクロアルキルは非芳香環炭素原子を介して結合している）。シクロアルキル基には、３から１０個までの環原子を有する基が含まれる。代表的なシクロアルキルとしては、３から１０個までの炭素原子、３から８個までの炭素原子、３から６個までの炭素原子、または３から５個までの炭素原子を有するシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。単環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。一部の実施形態では、単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、単環式シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。一部の実施形態では、単環式シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）は、シクロペンテニルである。＠多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、１，２－ジヒドロナフタレニル、１，４－ジヒドロナフタレニル、テトライニル、デカリニル、３，４－ジヒドロナフタレニル－１（２Ｈ）－オン、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンチルが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキル基を任意選択で置換してもよい。
【0041】
[0047]「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、モノフルオロ－、ジフルオロ－またはトリフルオロ－メチル、－エチルまたは－プロピル、例えば、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、またはトリフルオロメチルが挙げられる。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基のすべての水素原子が同じかまたは異なるハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。
活性医薬成分（ＡＰＩ）
[0048]本明細書に記載される種々の実施形態は、有効量の活性医薬剤（ＡＰＩ）を含む組成物を対象とする。「活性医薬剤」、「ＡＰＩ」、「薬物」、「医薬活性剤」、「生物活性剤」、「治療剤」、および「活性剤」などは、互換的に使用することができ、有効量を投与すると、疾患または障害の処置における治療効果など、身体に測定可能な有益な生理学的効果をもたらす化合物または複合体などの物質を指す。さらに、これらの用語が使用される場合、または特定の活性剤が名称またはカテゴリーによって具体的に識別される場合、そのような記述は、活性剤自体、ならびにその薬学的に許容される薬理学的に活性な誘導体、またはそれに有意に関連する化合物、例として、限定されないが、塩、薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド、エステル、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、断片、類似体、溶媒和物、水和物、放射性同位元素などを含むことを意図していることが理解される。
活性医薬成分（ＡＰＩ）
[0048]本明細書に記載される種々の実施形態は、有効量の活性医薬剤（ＡＰＩ）を含む組成物を対象とする。「活性医薬剤」、「ＡＰＩ」、「薬物」、「医薬活性剤」、「生物活性剤」、「治療剤」、および「活性剤」などは、互換的に使用することができ、有効量を投与すると、疾患または障害の処置における治療効果など、身体に測定可能な有益な生理学的効果をもたらす化合物または複合体などの物質を指す。さらに、これらの用語が使用される場合、または特定の活性剤が名称またはカテゴリーによって具体的に識別される場合、そのような記述は、活性剤自体、ならびにその薬学的に許容される薬理学的に活性な誘導体、またはそれに有意に関連する化合物、例として、限定されないが、塩、薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド、エステル、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、断片、類似体、溶媒和物、水和物、放射性同位元素などを含むことを意図していることが理解される。
【0042】
[0049]本明細書で参照される分配係数（Ｐ）は、平衡状態にある２つの不混和性溶媒相の間の化合物の濃度の比である。最も一般的には、溶媒の一方は水であり、もう一方は疎水性、通常は１－オクタノールである。比の対数は、以下に示すようにｌｏｇＰである（通常、親油相が分子であり、親水相が分母である）。
【0043】
【数1】
【0044】
[0050]ｌｏｇＰは、親油性または疎水性の尺度である。疎水性は、薬物の吸収、生物学的利用能、疎水性薬物－受容体相互作用、分子の代謝、および毒性に影響を与える。親水性化合物は、水に可溶性（「水を好む」）および極性溶媒に可溶性である。親油性化合物は、水にはあまり溶解しない（「水を恐れる」または疎水性）および極性溶媒にはあまり溶解しないが、有機溶媒にはより可溶性である。したがって：
低親水性＝高親油性＝高ｌｏｇＰ＝吸収不良
高親水性＝低親油性＝低ｌｏｇＰ＝吸収良好
[0051]当業者は、化合物が十分に吸収される妥当な可能性を有するために、それらのｌｏｇＰが５．０未満でなければならないことを示唆するリピンスキーのルールオブファイブ（Ｌａｐｉｎｓｋｙ’ｓ ｒｕｌｅ ｏｆ ｆｉｖｅ）に精通している。
低親水性＝高親油性＝高ｌｏｇＰ＝吸収不良
高親水性＝低親油性＝低ｌｏｇＰ＝吸収良好
[0051]当業者は、化合物が十分に吸収される妥当な可能性を有するために、それらのｌｏｇＰが５．０未満でなければならないことを示唆するリピンスキーのルールオブファイブ（Ｌａｐｉｎｓｋｙ’ｓ ｒｕｌｅ ｏｆ ｆｉｖｅ）に精通している。
【0045】
[0052]分配係数は、実験的に測定するか、または計算によって推定することができる。ｌｏｇＰを計算（または予測）するための種々の方法が開発されており、通常は、ｌｏｇＰ計算値を、ほとんどが薬物様の数千の分子の訓練セットについて実験的に測定されたｌｏｇＰ値に適合させることによる。ｌｏｇＰ計算は非常に堅牢で、多くの有機分子を正確に処理すると考えられている。例えば、ｌｏｇＰの分子の５０％超は０．２５未満の誤差で予測され、８０％超は０．５未満の誤差で予測される。１．０を超える誤差で予測される構造は３．５％未満である。ｌｏｇＰ測定値と区別するために、ｌｏｇＰ計算値をｃｌｏｇＰと表記することがある。
【0046】
[0053]一部の実施形態では、ＡＰＩは、親油性である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、極性溶媒に不溶性である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、水性媒体に不溶性である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、水に不溶性である。
【0047】
[0054]一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも２．５のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも２．６のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも２．７のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも２．８のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも２．９のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも３．０のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも３．１のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも３．２のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも３．３のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも３．４のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも３．５のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも３．６のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも３．７のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも３．８のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも３．９のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも４．０のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも４．１のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも４．２のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも４．３のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも４．４のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも４．５のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも４．６のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも４．７のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも４．８のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも４．９のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも５．０のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも５．１のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも５．２のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも５．３のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも５．４のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも５．５のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも５．６のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも５．７のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも５．８のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも５．９のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも６．０のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも６．１のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも６．２のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも６．３のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも６．４のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも６．５のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも６．６のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも６．７のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも６．８のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも６．９のｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも７．０のｌｏｇＰ計算値を有する。ｌｏｇＰ計算値が２．０を超える例示的な小分子ＡＰＩには、表１に列挙されているものが含まれるが、これらに限定されない。
【0048】
【表1-1】
【0049】
【表1-2】
【0050】
[0055]酸解離定数、すなわちＫａ（または酸性度定数）は、溶液、通常は水中の酸の強度の尺度である。これは、酸の化学解離の平衡定数である。水溶液では、酸解離の平衡は以下のように表記される：
【0051】
【数2】
【0052】
式中、ＨＡはＡ－（酸の共役塩基）および水素イオン（水分子と結合してヒドロニウムイオン、すなわちＨ３Ｏ＋を作出する）に解離する酸である。解離定数は、Ｈ２Ｏを除去して表記することもできる：
【0053】
【数3】
【0054】
[0056]Ｋａの対数値であるｐＫａは、酸の強さ／弱さを表すためにより多くの場合に使用される：
ｐＫａ＝－ｌｏｇ１０ （Ｋａ）
ｐＫａの値がより大きな正であるほど、解離の程度が小さく、酸が弱いことを示す。一般に：
ｐＫａ＝－２～１２ →弱酸（水中ではほとんどまたは部分的にしか解離しない）
ｐＫａ＜－２ →強酸（水中で完全またはほとんど解離している）
[0057]一部の実施形態では、本明細書に記載のＡＰＩは、弱塩基である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、弱塩基官能基を含む。一部の実施形態では、ＡＰＩは、３．０以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、３．５以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、４．０以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、４．５以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、５．０以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、５．５以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、６．０以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、６．５以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、７．０以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、７．５以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、８．０以上のｐＫａを有する。
ｐＫａ＝－ｌｏｇ１０ （Ｋａ）
ｐＫａの値がより大きな正であるほど、解離の程度が小さく、酸が弱いことを示す。一般に：
ｐＫａ＝－２～１２ →弱酸（水中ではほとんどまたは部分的にしか解離しない）
ｐＫａ＜－２ →強酸（水中で完全またはほとんど解離している）
[0057]一部の実施形態では、本明細書に記載のＡＰＩは、弱塩基である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、弱塩基官能基を含む。一部の実施形態では、ＡＰＩは、３．０以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、３．５以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、４．０以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、４．５以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、５．０以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、５．５以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、６．０以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、６．５以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、７．０以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、７．５以上のｐＫａを有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、８．０以上のｐＫａを有する。
【0055】
[0058]一部の実施形態では、本明細書に記載のＡＰＩは、遊離塩基の形態で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、薬学的に許容される塩の形態で存在する。薬学的に許容される塩としては、金属塩、例としてナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩；アルカリ土類金属、例としてカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例としてトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例として塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例としてギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例としてメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など；およびアミノ酸塩、例としてアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、重酒石酸塩、重酒石酸塩水和物、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、重酒石酸塩ヘミ五水和物、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、ムチン酸塩、オレイン酸塩、二塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩三水和物、ビス（ヘプタフルオロブチレート）、ビス（ペンタフルオロプロピオネート）、ビス（ピリジンカルボキシレート）、ビス（トリフルオロアセテート）、塩酸塩、および硫酸塩五水和物がさらに挙げられる。他の代表的な薬学的に許容される塩としては、例えば、水溶性および水不溶性塩、例として酢酸塩、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、六フッ化リン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（１，１－メテン（ｍｅｔｈｅｎｅ）－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エンボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩が挙げられる。水和物は、薬学的に許容される塩の別の例である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0056】
[0059]一部の実施形態では、本明細書に記載のＡＰＩは、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約０．０００１％から約５０％までを構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約０．００１％から約１０％までを構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、または０．１％から約０．２％、０．５％、１％、２％、または５％までを構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約０．００１％から約２．５％までを構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約０．００５％から約１％までを構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約０．０５％から約１％までを構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約０．０１％から約１％までを構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約０．０１％から約０．５％までを構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約０．０１％から約２％までを構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約０．０１％から約０．０５％までを構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０１％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０２％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０２５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０３％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０４％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０６％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０７％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０７５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０８％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．０９％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１１％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１２％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１２５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１３％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１４％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１６％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１７％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１７５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１８％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．１９％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．２０％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．２５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．３％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．３５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．４％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．４５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．６％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．７％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．８％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約０．９％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約１％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約１．１％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約１．２％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約１．３％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約１．４％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約１．５％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約１．６％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約１．７％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約１．８％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約１．９％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、組成物の総重量の約２％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。
【0057】
[0060]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、可溶化剤、および任意選択で浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ｃｌｏｇＰが４を超える親油性ＡＰＩ、ｃｌｏｇＰが４を超えるＡＰＩの溶解度を有する可溶化剤、および任意選択で浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも３ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも４ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも５ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも６ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも７ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも８ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも９ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも１１ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも１２ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも１３ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも１４ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、可溶化剤中のＡＰＩの溶解度は、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0058】
[0061]一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、活性医薬成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの可溶化剤を含む医薬組成物であって、化合物は、式（Ｉ）：
【0059】
【化3】
【0060】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニルおよび低級アルコキシフェニルからなる群から選択されるアリールラジカル；Ｃ１～Ｃ１２アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；またはＣ１～Ｃ１１ヘテロアルキルであり、アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアルキルのそれぞれは、置換または非置換であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表す）
の構造を有する、医薬組成物である。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立して、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニルおよび低級アルコキシフェニルからなる群から選択されるアリールラジカル；Ｃ１～Ｃ１２アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；またはＣ１～Ｃ１１ヘテロアルキルであり、アリール、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアルキルのそれぞれは、置換または非置換であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を表す）
の構造を有する、医薬組成物である。
【0061】
一部の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの可溶化剤に溶解している。一部の実施形態では、医薬組成物は、局所投与用に製剤化される。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニル、または低級アルコキシフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニル、または低級アルコキシフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３の両方は、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニル、および低級アルコキシフェニルから選択され、フェニル、クロロフェニル、低級アルキルフェニル、および低級アルコキシフェニルは、置換または非置換である。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３のそれぞれは、独立して、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルラジカルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルラジカルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ヘプチル、１，３－ジメチルブチル、ｓｅｃ－ブチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３，５，５－トリメチルペンチル、ｎ－ドデシル、ｎ－デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、３，５－ジメチルシクロヘキシル、またはシクロヘプチルラジカルである。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、水素である。一部の実施形態では、化合物は、クロファジミン、２－（ｐ－クロル－アニリノ）－３－シクロヘキシルイミノ－５－（ｐ－クロロフェニル）－３，５－ジヒドロ－フェナジン、２－アニリノ－３－シクロヘキシルイミノ－５－フェニル－３，５－ジヒドロフェナジンである。一部の実施形態では、化合物は、クロファジミンである。
溶解剤／可溶化剤／溶媒
[0062]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、可溶化剤、および任意選択で浸透促進剤を含む。溶解剤、または可溶化剤または溶媒、あるいは当業者に知られている他の同様の用語は、本明細書に記載のように、ＡＰＩを可溶化または部分的に可溶化する薬剤または薬剤の組合せを指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、ｃｌｏｇＰが４を超える親油性ＡＰＩ、ｃｌｏｇＰが４を超えるＡＰＩの溶解度を有する溶媒、および浸透促進剤を含む。
溶解剤／可溶化剤／溶媒
[0062]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、可溶化剤、および任意選択で浸透促進剤を含む。溶解剤、または可溶化剤または溶媒、あるいは当業者に知られている他の同様の用語は、本明細書に記載のように、ＡＰＩを可溶化または部分的に可溶化する薬剤または薬剤の組合せを指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、ｃｌｏｇＰが４を超える親油性ＡＰＩ、ｃｌｏｇＰが４を超えるＡＰＩの溶解度を有する溶媒、および浸透促進剤を含む。
【0062】
[0063]一態様では、本明細書に記載されているのは、活性医薬成分（ＡＰＩ）（クロファジミンなど）またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの可溶化剤を含む局所医薬組成物である。一部の実施形態では、本明細書に記載されているのは、組成物の総重量の約０．００１％から約１０％までの量で存在するＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩であって、活性医薬成分が、約４．０以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩；および組成物の総重量の約２０％から約９９．９９９％までの量で存在する少なくとも１つの可溶化剤を含む局所医薬組成物である。一部の実施形態では、医薬組成物は、非水性組成物である。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの可溶化剤に溶解している。一部の実施形態では、偏光顕微鏡を使用して、ＡＰＩが少なくとも１つの可溶化剤に溶解しているかどうかを決定することができる。一部の実施形態では、ＡＰＩは、約４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、または７．５以上のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、約４．０、４．５、５．０、５．５または６から約７、８、９もしくは１０までの範囲内のオクタノール－水中におけるｌｏｇＰ計算値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約５％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．００１％から約１０％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約０．１％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約２％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約１％までの量で存在する。一部の実施形態では、ＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．１％から約０．５％までの量で存在する。
【0063】
[0064]一部の実施形態では、本明細書に記載されているのは、組成物の総重量の約０．００１％から約１０％までの量で存在するクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩；および組成物の総重量の約２０％から約９９．９９９％までの量で存在する少なくとも１つの可溶化剤を含む局所医薬組成物である。一部の実施形態では、医薬組成物は、非水性組成物である。一部の実施形態では、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの可溶化剤に溶解している。一部の実施形態では、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩は、クロファジミンである。一部の実施形態では、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約５％までの量で存在する。一部の実施形態では、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約２％までの量で存在する。一部の実施形態では、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約１％までの量で存在する。一部の実施形態では、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．１％から約０．５％までの量で存在する。一部の実施形態では、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約０．１％までの量で存在する。一部の実施形態では、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．０１％から約０．２％までの量で存在する。一部の実施形態では、クロファジミンまたはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の総重量の約０．５％の量で存在する。
【0064】
[0065]一部の実施形態では、可溶化剤は、アミド、エステル、アルコール、例としてエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ポリオール、ポリビニルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ブタンジオール、プロピレングリコールエーテル、グリセロール、グリセリド、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、植物油、オレイン酸、ヒマシ油、ジエチレングリコールエーテル、ＰＥＧ化グリセリド、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ＰＥＧ４００、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の商標で販売されているもの）、ＫＨＳ－１５、ラウロカプラム（すなわち、Ｎ－ドデシルカプロラクタムまたは１－ドデシルアゼパン－２－オン）、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、ジメチルイソソルビド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、マルトデキストリン、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、それらの異性体またはそれらの組合せである。
【0065】
[0066]一部の実施形態では、可溶化剤は、脂肪酸、グリセリド、植物油、オレイン酸、ＰＥＧ化グリセリド、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ＰＥＧ４００、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ－２０（登録商標）の商標で販売されている）、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ－８０（登録商標）の商標で販売されている）、エタノール、ＫＨＳ－１５、ラウロカプラム（すなわち、Ｎ－ドデシルカプロラクタムまたは１－ドデシルアゼパン－２－オン）（例えば、Ａｚｏｎｅ（登録商標）の商標で販売されている）、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、可溶化剤は、ラウロカプラムを含む。一部の実施形態では、可溶化剤は、エタノールを含む。一部の実施形態では、可溶化剤は、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌを含む。一部の実施形態では、可溶化剤は、２－（２－エトキシエトキシ）エタノールを含む。一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0066】
[0067]一部の実施形態では、可溶化剤は、組成物の約１％～約５０％の重量パーセントを構成する。一部の実施形態では、可溶化剤は、組成物の約１％～約３％、約１％～約５％、約１％～約１０％、約１％～約１５％、約１％～約２０％、約１％～約２５％、約１％～約３０％、約１％～約３５％、約１％～約４０％、約１％～約４５％、約１％～約５０％、約３％～約５％、約３％～約１０％、約３％～約１５％、約３％～約２０％、約３％～約２５％、約３％～約３０％、約３％～約３５％、約３％～約４０％、約３％～約４５％、約３％～約５０％、約５％～約１０％、約５％～約１５％、約５％～約２０％、約５％～約２５％、約５％～約３０％、約５％～約３５％、約５％～約４０％、約５％～約４５％、約５％～約５０％、約１０％～約１５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１０％～約３５％、約１０％～約４０％、約１０％～約４５％、約１０％～約５０％、約１５％～約２０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３０％、約１５％～約３５％、約１５％～約４０％、約１５％～約４５％、約１５％～約５０％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、約２０％～約３５％、約２０％～約４０％、約２０％～約４５％、約２０％～約５０％、約２５％～約３０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４０％、約２５％～約４５％、約２５％～約５０％、約３０％～約３５％、約３０％～約４０％、約３０％～約４５％、約３０％～約５０％、約３５％～約４０％、約３５％～約４５％、約３５％～約５０％、約４０～約４５％、約４０％～約５０％、または約４５％～約５０％の重量パーセントを構成する。一部の実施形態では、可溶化剤は、組成物の約１％、約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の重量パーセントを構成する。一部の実施形態では、可溶化剤は、組成物の少なくとも約１％、約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、または約４５％の重量パーセントを構成する。一部の実施形態では、可溶化剤は、組成物の最大約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の重量パーセントを構成する。
【0067】
[0068]一部の実施形態では、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌは、組成物の約１％～約５０％の重量パーセントを構成する。一部の実施形態では、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌは、組成物の約１％～約３％、約１％～約５％、約１％～約１０％、約１％～約１５％、約１％～約２０％、約１％～約２５％、約１％～約３０％、約１％～約３５％、約１％～約４０％、約１％～約４５％、約１％～約５０％、約３％～約５％、約３％～約１０％、約３％～約１５％、約３％～約２０％、約３％～約２５％、約３％～約３０％、約３％～約３５％、約３％～約４０％、約３％～約４５％、約３％～約５０％、約５％～約１０％、約５％～約１５％、約５％～約２０％、約５％～約２５％、約５％～約３０％、約５％～約３５％、約５％～約４０％、約５％～約４５％、約５％～約５０％、約１０％～約１５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１０％～約３５％、約１０％～約４０％、約１０％～約４５％、約１０％～約５０％、約１５％～約２０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３０％、約１５％～約３５％、約１５％～約４０％、約１５％～約４５％、約１５％～約５０％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、約２０％～約３５％、約２０％～約４０％、約２０％～約４５％、約２０％～約５０％、約２５％～約３０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４０％、約２５％～約４５％、約２５％～約５０％、約３０％～約３５％、約３０％～約４０％、約３０％～約４５％、約３０％～約５０％、約３５％～約４０％、約３５％～約４５％、約３５％～約５０％、約４０～約４５％、約４０％～約５０％、または約４５％～約５０％の重量パーセントを構成する。一部の実施形態では、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌは、組成物の約１％、約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の重量パーセントを構成する。一部の実施形態では、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌは、組成物の少なくとも約１％、約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、または約４５％の重量パーセントを構成する。一部の実施形態では、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌは、組成物の最大約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の重量パーセントを構成する。
【0068】
[0069]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、１つまたは複数の脂肪酸またはその誘導体を含む。例示的な脂肪酸には、炭化水素鎖および末端カルボキシ（－ＣＯＯＨ）基からなるカルボン酸が含まれる。炭化水素鎖は、飽和（炭素－炭素二重結合を含有しない）または不飽和、例えば一価不飽和（１つの炭素－炭素二重結合を含有する）または多価不飽和（複数の炭素－炭素二重結合を含有する）であり得る。脂肪酸は、直鎖（または非分岐）炭素鎖である炭素鎖を含有することができ、または分岐炭素鎖を含有することができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の脂肪酸は、Ｃ９～Ｃ２０脂肪酸、Ｃ９～Ｃ１２脂肪酸、Ｃ９～Ｃ１５脂肪酸、Ｃ９～Ｃ１８脂肪酸、Ｃ１２～Ｃ１８脂肪酸、またはＣ９～Ｃ３２脂肪酸を含む。
【0069】
[0070]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、１つまたは複数の長鎖脂肪酸、またはそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも１２個の炭素原子を含むカルボン酸である。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも１１個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも１２個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも１３個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも１４個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも１５個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも１６個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも１７個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも１８個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも１９個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも２０個の炭素原子を含む。直鎖飽和脂肪酸の例としては、表２に列挙されたものが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、表２および表３の１つまたは複数の脂肪酸を含む。
【0070】
【表2】
【0071】
[0071]直鎖不飽和脂肪酸の例としては、表３に列挙されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0072】
【表3】
【0073】
[0072]一部の実施形態では、可溶化剤は、グリセリドを含む。グリセリドは、グリセロールの脂肪酸エステルである。
【0074】
【化4】
【0075】
グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドであってもよく、グリセロールは、１つ、２つ、または３つの脂肪酸でエステル化されている。トリグリセリドに関する当技術分野の他の用語には、ＴＧ’ｓ、トリアシルグリセロール、ＴＡＧ’ｓ、トリアシルグリセリド、脂肪などが含まれ、本明細書では互換的に使用される。グリセリドは、炭化水素鎖の１つまたは複数における置換によってさらに修飾することができる。
【0076】
【化5】
【0077】
[0073]モノグリセリドおよびジグリセリドの例としては、モノパルミトレイン、モノエライジン、モノカプロイン、モノカプリリン、モノカプリン、モノラウリン、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノオレエート、グリセロールモノオレエート／リノレート、グリセロールモノリノレート、グリセリルリシノレエート、グリセリルモノラウレート、グリセロールモノパルミテート、グリセロールモノステアレート、グリセリルモノジオレート、パルミチン酸／ステアリン酸グリセリル、グリセリルアセテート、グリセリルラウレート、グリセリルシトレート／ラクテート／オレエート／リノレート、グリセリルカプリレート、グリセリルカプリレート／カプレート、カプリル酸モノ、ジグリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、モノ－およびジアセチル化モノグリセリド、グリセリルモノステアレート、モノ、ジグリセリドの乳酸エステル、ジカプロイン、ジカプリン、ジオクタノイン、ジミリスチン、ジパルミチン、ジステアリン、グリセリルジラウレート、グリセリルジオレエート、脂肪酸のグリセロールエステル、１，２および１，３－ジオレイン、ジエライジン、ジリノレイン、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。他の脂肪酸としては、ステアリルアルコール、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸（ａｒａｃｈｎｉｄｏｉｃ ａｃｉｄ）、ベヘン酸、およびそれらの対応する薬学的に許容される塩が含まれる。好ましい脂肪酸および脂肪アルコール誘導体としては、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、アミドエステル（例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチンおよびミリストイルカルニチン）、ヒドロキシ酸とのエステル（例えば、ステアロイル乳酸ナトリウム）、糖エステル［例えば、乳酸ラウリル、グルコースモノカプリレート、ジグルコースモノカプリレート、スクロースラウレート、ソルビタンモノラウレート（Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）２０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ－４０）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ－８０）、ソルビタンモノステアレートおよびソルビタントリステアレート、低級アルコール脂肪酸エステル［例えば、オレイン酸エチル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＥＯ）、イソプロピルミリステート（Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＩＰＭ）、イソプロピルパルミテート（Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＩＰＰ）］、プロピレングリコールとのエステル［例えば、プロピレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ＦＣＣ）］、プロピレングリコールリシノレエート（Ｐｒｏｐｙｍｕｌｓ）、プロピレングリコールモノオレエート（Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）Ｐ－０６）、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００）およびプロピレングリコールジオクタノエート（Ｃａｐｔｅｘ ８００）］、グリセロールとのエステル［例えば、グリセリルモノオレエート（Ｐｅｃｅｏｌ）、グリセリルリシノレエート、グリセリルラウレート、グリセリルジラウレート（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＧＤＬ）、グリセリルジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＤＯ）、グリセロールモノリノレート（Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標））、グリセリルモノ－／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＯ－Ｋ）、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）、カプリル酸モノ／ジグリセリド（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９８８）、モノおよびジアセチル化モノグリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９－４５）］、トリグリセリド［例えば、コーン油、アーモンド油、大豆油、ココナッツ油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、硬化ココナッツ油、Ｐｕｒｅｃｏ １００、Ｈｙｄｒｏｋｏｔｅ ＡＰ５、Ｃａｐｔｅｘ ３００、３５０、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１８、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１）］、プロピレングリコールエステルとグリセロールエステルの混合物［例えば、プロピレングリコールとグリセロールのオレイン酸エステルの混合物（アーラセル１８６）］、およびポリグリセリル化脂肪酸、例としてポリグリセリルオレエート（Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅ）、ポリグリセリル－２ジオレエート（Ｎｉｋｋｏｌ ＤＧＤＯ）、ポリグリセリル－１０トリオレエート、ポリグリセリル－１０ラウレート（Ｎｉｋｋｏｌ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １－Ｌ）、ポリグリセリル－１０オレエート（Ｎｉｋｋｏｌ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １－Ｏ）、およびポリグリセリル－１０モノ、ジオレエート（Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）ＰＥＧ ８６０）が挙げられる。
【0078】
[0074]追加の脂肪酸誘導体としては、ポリエトキシル化脂肪酸（例えば、ＰＥＧ－８ラウレート、ＰＥＧ－８オレエート、ＰＥＧ－８ステアレート、ＰＥＧ－９オレエート、ＰＥＧ－１０ラウレート、ＰＥＧ－１０オレエート、ＰＥＧ－１２ラウレート、ＰＥＧ－１２オレエート、ＰＥＧ－１５オレエート、ＰＥＧ－２０ラウレートおよびＰＥＧ－２０オレエート）、ＰＥＧ－脂肪酸ジエステル（例えば、ＰＥＧ－２０ジラウレート、ＰＥＧ－２０ジオレエート、ＰＥＧ－２０ジステアレート、ＰＥＧ－３２ジラウレートおよびＰＥＧ－３２ジオレエート）、ＰＥＧ－脂肪酸モノおよびジエステル混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル（例えば、ＰＥＧ化グリセロール１２アシルオキシステアレート、ＰＥＧ－２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－２０グリセリルオレエートおよびＰＥＧ－３０グリセリルオレエート）およびアルコール－油エステル交換生成物［例えば、ポリオキシル４０ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬまたはＩｎｃｒｏｃａｓ３５）、ＰＥＧ－２５トリオレート（ＴＡＧＡＴ（登録商標）ＴＯ）、ＰＥＧ－６０コーングリセリド（Ｃｒｏｖｏｌ Ｍ７０）、ＰＥＧ－６０アーモンド油（Ｃｒｏｖｏｌ Ａ７０）、ＰＥＧ４０パーム核油（Ｃｒｏｖｏｌ ＰＫ７０）、ＰＥＧ－５０ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ Ｃ－５０）、ＰＥＧ－５０硬化ヒマシ油（Ｅｍａｌｅｘ ＨＣ－５０）、ＰＥＧ－６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ６０）、ＰＥＧ－８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ラウロイルマクロゴール３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、リノレオイルマクロゴグリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標））、ステアロイルマクロゴール－３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３）、およびＰＥＧ－６カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標）７６７）］が挙げられる。
【0079】
[0075]胆汁酸およびステロール誘導体としては、これらに限定されないが、コレート、ウルソデオキシコレート、ケノデオキシコレート、タウロケノデオキシコレート、タウロウルソデオキシコレート、グリコケノデオキシコレート、グリコウルソデオキシコレート、ステロール、および、ステロールエステルまたはエーテル、例としてＰＥＧ－２４コレステロールエーテルが挙げられる。
【0080】
[0076]トコール誘導体としては、トコール構造［２－メチル－２－（４，８，１２－トリメチルトリデシル）クロマン－６－オール］、または、トコトリエノール構造［２－メチル－２－（４，８，１２－トリメチルトリデカ－３，７，１１－トリエニル）クロマン－６－オール］を有する物質の誘導体が挙げられる。特に、一般的にトコフェロールとして知られているモノ－、ジ－、トリメチルトコール、および、それらの有機酸エステル、例として酢酸エステル、ニコチン酸エステル、コハク酸エステルおよびポリエチレングリコールコハク酸エステルが挙げられる。例えば、酢酸α－トコフェロール、ニコチン酸α－トコフェロール、コハク酸α－トコフェロール、α－トコフェロールポリエチレングリコールサクシネート（２００～８０００Ｍｗ）、α－トコフェロールポリエチレングリコール４００サクシネート、ｄｌ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート、および、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）が挙げられる。本開示の実施のために、混合型のラセミ体（例えば、あらゆるラセミ体またはｄｌ－）、ならびに純粋なエナンチオマー（例えば、ｄ－、ｌ－またはＲＲＲ－）が好適である。好ましいトコール誘導体としては、α－トコフェロールエステル、および、ポリエトキシ化α－トコフェロールエステルが挙げられる。より具体的に好ましいトコール誘導体としては、α－トコフェロール、酢酸α－トコフェロール、ニコチン酸（ｎｉｃｏｔｉｎｏａｔｅ）α－トコフェロール、コハク酸α－トコフェロール、α－トコフェロールポリエチレングリコールサクシネート、α－トコフェロールポリエチレングリコール（２００～８０００Ｍｗ）サクシネート、α－トコフェロールポリエチレングリコール４００サクシネート、α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート、ｄｌ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート、または、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネートが挙げられる。
【0081】
[0077]本明細書で使用される場合、「長鎖脂質溶媒」という用語は、１２個以上の炭素原子を含む薬学的に許容される脂質溶媒を指す。一部の実施形態では、長鎖脂質溶媒は、治療量のＡＰＩを溶解することができる。長鎖脂質溶媒の例としては、脂肪アルコール、脂肪酸、グリセリド、植物油、水添植物油、動物油、ペグ化グリセリド、ビタミンＥ誘導体、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、長鎖脂質溶媒は、少なくとも１２個の炭素原子を含む。
【0082】
[0078]一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、ＡＰＩ（クロファジミンなど）またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの可溶化剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、表１から選択されるＡＰＩおよび以下：（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコール、および（ｉｖ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸のうちの１つまたは複数を含む少なくとも１つの可溶化剤を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上の異なる可溶化剤を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、以下：（ｉ）石油ゼリー（すなわち、ワセリン）、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコール；（ｉｖ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸、（ｖ）プロピルグリコールなどのジオール、（ｖｉ）グリセリンなどのポリオール、（ｖｉｉ）ポリエトキシル化グリセリド、例としてポリエトキシル化モノグリセリド、ポリエトキシル化ジグリセリドおよび／またはポリエトキシル化トリグリセリド（例えば、商標名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０で販売されているポリエトキシル化硬化ヒマシ油）、（ｖｉｉｉ）ポリエチレングリコール、（ｉｘ）部分飽和炭化水素、またはそれらの組合せのうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、本明細書の他の場所に記載されている可溶化剤を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、以下：（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコール、および（ｉｖ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸のうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの可溶化剤は、以下：（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素を各々独立して有する１つまたは複数のアルカンのうちの１つまたは複数、または両方を含む。
【0083】
[0079]一部の実施形態では、ＡＰＩ（クロファジミンなど）またはその薬学的に許容される塩の、本明細書に記載の可溶化剤に対する質量比は、医薬組成物中において約１：１０から約１０，０００までである。一部の実施形態では、ＡＰＩ（クロファジミンなど）またはその薬学的に許容される塩の、本明細書に記載の可溶化剤に対する質量比は、医薬組成物中において約１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０、または１：１００から約１：２００、１：３００、１：４００、１：５００、１：７５０、１：１０００、１：２０００、１：３０００、１：４０００、または１：５０００までの範囲内である。一部の実施形態では、ＡＰＩ（クロファジミンなど）またはその薬学的に許容される塩の、本明細書に記載の可溶化剤に対する質量比は、約１：５０、１：７０、１：１００、１：４００、１：１０００、１：２５００、または１：３０００である。
【0084】
[0080]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、石油ゼリー（すなわち、ワセリン）を含む。一部の実施形態では、ＡＰＩ（クロファジミンなど）またはその薬学的に許容される塩の、石油ゼリーに対する質量比は、医薬組成物中において約１：５０から約１：１０００までである。一部の実施形態では、ＡＰＩ（クロファジミンなど）またはその薬学的に許容される塩の、石油ゼリーに対する質量比は、医薬組成物中において約１：１００から約１：２５０までである。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約２０％から約９９％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約５０％から約９５％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約７０％から約９５％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約７０％から約８０％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約８０％から約９０％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約９０％から約９５％までの量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約９０％の量で存在する。一部の実施形態では、石油ゼリーは、医薬組成物の総重量の約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約９９．９％の量で存在する。
【0085】
[0081]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、１つまたは複数のアルカンを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンのそれぞれは、少なくとも９個の炭素を独立して有する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサン、ヘンイコサン、ドコサン、トリコサン、テトラコサン、またはこれらの組合せを含み、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、オクタデカン、ノナデカン、イコサン、ヘンイコサン、ドコサン、トリコサン、およびテトラコサンのそれぞれは、独立して直鎖状または分岐鎖状である。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、またはこれらの組合せを含み、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、およびヘキサデカンのそれぞれは、独立して直鎖状または分岐鎖状である。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、２５℃で液体状態である。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、５０℃で液体状態である。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、８０℃で液体状態である。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、液体パラフィンである。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカン（液体パラフィンなど）は、医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約２％から約１５％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約１％、２％、３％、４％または５％から約６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％または２０％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約５％から約１５％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約５％から約２５％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約７．５％から約１２．５％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約２．５％から約１０％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約５％から約１０％までの量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、または約１０％の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数のアルカンは、医薬組成物の総重量の約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、または約９％の量で存在する。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約５重量％から約１５重量％の液体パラフィンを含む。
【0086】
[0082]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、脂肪アルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、少なくとも９個の炭素の脂肪アルコールである。一部の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の脂肪アルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個の炭素を有するアルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、１２～２４個の炭素を有するアルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、９～３２、８～２４、９～１８、１２～２４、または１５～２４個の炭素のアルコールを含む。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、完全飽和または部分飽和である。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、直鎖構造を有する。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、分岐鎖である。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、ステアリルアルコールである。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、医薬組成物の総重量の約０．１％から約１５％までの量で存在する。一部の実施形態では、脂肪アルコール（ステアリルアルコールなど）は、医薬組成物の総重量の約１％から約１０％までの量で存在する。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、医薬組成物の総重量の約１％から約１０％まで、約２％から約８％まで、約３％から約６％まで、または約４％から約５％までの量で存在する。一部の実施形態では、脂肪アルコールは、医薬組成物の総重量の約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、または約８％の量で存在する。
【0087】
[0083]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、脂肪酸を含む。一部の実施形態では、脂肪酸は、少なくとも９個の炭素の脂肪酸である。一部の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の脂肪酸を含む。一部の実施形態では、脂肪酸は、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個の炭素を含む。一部の実施形態では、脂肪酸は、９～３２、８～２４、９～１８、１２～２４、または１５～２４個の炭素の酸を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数の部分飽和炭化水素を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、プロピルグリコールなどのジオールを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、少なくとも１つの可溶化剤は、グリセリンなどのポリオールを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、１つまたは複数のポリエトキシル化グリセリド、例としてポリエトキシル化モノグリセリド、ポリエトキシル化ジグリセリドおよび／またはポリエトキシル化トリグリセリド（例えば、商標名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０で販売されているポリエトキシル化硬化ヒマシ油）を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、ポリエチレングリコールを含む。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約５００Ｄａ、約１０００Ｄａ、約１５００Ｄａ、約２０００Ｄａ、または約３０００Ｄａから、約３５００Ｄａ、約４０００Ｄａ、約５０００Ｄａ、約１００００Ｄａ、または約５００００Ｄａまでの範囲内の重量平均分子量を有する。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約３０００Ｄａから約４０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２０００Ｄａから約６０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２０００Ｄａから約８０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。一部の実施形態では、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ３５００である。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、含む。
【0088】
[0084]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含み、少なくとも１つの可溶化剤は、（ｉ）医薬組成物の総重量の約２０％から約９９．９％までの量の石油ゼリー、（ｉｉ）医薬組成物の総重量の約０％から約３０％までの量の液体パラフィン、および（ｉｉｉ）任意選択で、医薬組成物の総重量の約０．１％から約１５％までの量のステアリルアルコールを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、ＡＰＩ（クロファジミンなど）またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの可溶化剤からなり、少なくとも１つの可溶化剤は、（ｉ）医薬組成物の総重量の約２０％から約９９．９％までの量の石油ゼリー、および（ｉｉ）医薬組成物の総重量の約０％から約３０％までの量の液体パラフィンを含む。一部の実施形態では、液体パラフィンは、医薬組成物の総重量の約０．５％から約３０％までの量で存在する。
【0089】
[0085]当業者は、可溶化剤または得られる製剤の特性または性能を高めるために、他の賦形剤または成分を可溶化剤に添加または混合することができることを理解するであろう。そのような賦形剤の例としては、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、着色剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0090】
[0086]一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0091】
浸透促進剤
[0087]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、可溶化剤、および浸透促進剤を含む。
[0087]一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、可溶化剤、および浸透促進剤を含む。
【0092】
[0088]角質層は表皮の最外層であり、セラミド、コレステロール、および脂肪酸の脂質マトリックスに埋め込まれた、核またはオルガネラを含まない１５～２０層の死細胞（角質細胞）からなる。落屑は、角質層の表面から細胞が脱落するプロセスであり；細胞は、表皮を通って表面に向かって１４日間にわたって移動する。角質層は１０～４０μｍの厚さであり、体の内部構造を外的損傷から保護し、下にある組織を感染、脱水、化学物質、および機械的ストレスから保護するバリアとして機能する。角質層の細胞には、水分の蒸発を防ぐことで肌の潤いを保つ野を助けるケラチンの密なネットワークが含まれている。加えて、この層は皮膚の「弾力」または伸縮性を担っている。表皮成分の調節不全により皮膚バリア機能が正常に維持できなくなると、皮膚障害につながる可能性がある。皮膚は、薬物投与（局所投与と呼ばれることもある）の魅力的な標的である。初回通過代謝のない容易にアクセスできる経路を提供し、患者の高いコンプライアンスを伴い、適用部位を介して局所的に薬物送達を行うことができる。しかし、経皮薬物送達を成功させるには、角質層の透過性の低さを克服する必要がある。この問題を克服するための１つのアプローチは、浸透促進剤を使用することである。
【0093】
[0089]浸透促進剤は、角質層に分配され、角質層の成分と相互作用して、皮膚透過性を一時的で可逆的に増加させる薬剤である。したがって、浸透促進剤は、薬物浸透に対する角質層のバリア特性を可逆的に低下させ、浸透促進剤によって、薬物は、生きた皮膚組織に、場合によっては体循環にも、より容易に浸透できるようになる。物理的促進剤（イオン浸透療法、超音波導入法、電気穿孔法など）に対する化学的促進剤の利点は、設計の柔軟性、適用の容易さ、自己投与の可能性、パッチによる長期の薬物送達、患者のコンプライアンス、および安価で単純な製剤への組み込みである。表４は、本明細書に記載の医薬組成物で使用するための浸透促進剤の種々の化学的クラスおよびクラスの例示的なメンバーのリストを提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、表１のＡＰＩおよび表４の浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）表１から選択されるＡＰＩ、（ｂ）以下：（ｉ）石油ゼリー、（ｉｉ）少なくとも９個の炭素をそれぞれ独立して有する１つまたは複数のアルカン、（ｉｉｉ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪アルコール、および（ｉｖ）少なくとも９個の炭素を有する脂肪酸のうちの１つまたは複数を含む少なくとも１つの可溶化剤、ならびに任意選択で表４の浸透促進剤を含む。
【0094】
【表4-1】
【0095】
【表4-2】
【0096】
[0090]一部の実施形態では、浸透促進剤は、疎水性基（通常は炭化水素鎖）および親水性基を含む化合物または化合物の混合物である。それらは、浸透促進剤、溶解性促進剤、生物学的利用能促進剤、安定性促進剤、抗酸化剤およびエマルジファイヤーを含む１つまたは複数の役割を果たし得る。浸透促進剤の当技術分野における他の用語には、エマルジファイヤー、乳化剤、界面活性剤、湿潤剤、懸濁化剤などが含まれる。浸透促進剤の例としては、リン脂質、スクロース脂肪酸エステル、ポリオキシルステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール Ａｒｌａｓｏｌｖｅ、ポロキサマー、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｔｗｅｅｎ８０などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0097】
[0091]一部の実施形態では、浸透促進剤は、ＳＤＳ、エタノール、ＤＭＳＯ、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、オクタノール、オレイン酸またはレシチンである。一部の実施形態では、浸透促進剤はオクタノールである。一部の実施形態では、浸透促進剤はレシチンである。一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0098】
[0092]一部の実施形態では、脂質は、水および極性溶媒に不溶性であるが、非極性または有機溶媒に可溶性である脂肪酸およびその誘導体である。脂質のカテゴリーとしては、脂肪酸、リン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、ポリケチド、ステロール脂質、プレノール脂質などが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、リン脂質は、リン酸基が結合したグリセロールおよび２つの脂肪酸から構成される。リン脂質の当技術分野における他の用語には、グリセロリン脂質、ホスホグリセリド、ジアシルグリセリドなどが含まれる。リン酸基は、非修飾である（すなわち、以下の構造でＲ＝Ｈ）か、またはコリン、エタノールアミン、またはセリンなどであるがこれらに限定されない単純な有機分子への結合によって修飾されている（すなわち、以下の構造でＲ≠Ｈ）可能性がある。リン脂質は、炭化水素鎖の１つまたは複数における置換によってさらに修飾することができる。
【0099】
【化6】
【0100】
[0093]一部の実施形態では、リン脂質は、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、および／またはリン脂質誘導体から選択される。一部の実施形態では、グリセロリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本開示によるリン脂質誘導体としては、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデアノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドニルホスファチジルコリン（ｄｉａｒａｃｈｉｄｏｎｙｉｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＡＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、およびジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）など、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0101】
[0094]一部の実施形態では、ホスファチジルコリンは、コリン基（Ｍｅ３Ｎ＋－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）がリン酸基に結合しているリン脂質である。
【0102】
【化7】
【0103】
ホスファチジルコリンの非限定的な例は、以下に示すように、１－オレオイル－２－パルミトイル－ホスファチジルコリンである。
【0104】
【化8】
【0105】
[0095]一部の実施形態では、レシチンは、リン脂質の混合物である。レシチンは、卵、大豆、牛乳、海洋源、菜種、綿実、およびヒマワリを含むがこれらに限定されない種々の源から単離することができる．
[0096]一部の実施形態では、浸透促進剤はリン脂質である。一部の実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルコリンである。一部の実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルコリンを含む混合物である。一部の実施形態では、浸透促進剤はレシチンである。一部の実施形態では、ホスファチジルコリンは、レシチンである。一部の実施形態では、レシチンは、２５％を超えるホスファチジルコリンを含有する。一部の実施形態では、レシチンは、８０％を超えるホスファチジルコリンを含有する。一部の実施形態では、ホスファチジルコリンは、卵由来である。一部の実施形態では、ホスファチジルコリンは、大豆由来である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
[0096]一部の実施形態では、浸透促進剤はリン脂質である。一部の実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルコリンである。一部の実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルコリンを含む混合物である。一部の実施形態では、浸透促進剤はレシチンである。一部の実施形態では、ホスファチジルコリンは、レシチンである。一部の実施形態では、レシチンは、２５％を超えるホスファチジルコリンを含有する。一部の実施形態では、レシチンは、８０％を超えるホスファチジルコリンを含有する。一部の実施形態では、ホスファチジルコリンは、卵由来である。一部の実施形態では、ホスファチジルコリンは、大豆由来である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0106】
[0097]一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、ＡＰＩ（クロファジミンなど）またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１つの可溶化剤、および角質層浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、角質層浸透促進剤は、ポリエトキシレート化ソルビタンモノオレエート、ラウロカプラム、リン脂質、エタノール、ＰＥＧ化脂肪酸グリセリド、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、角質層浸透促進剤は、表４から選択される。一部の実施形態では、角質層浸透促進剤は、レシチンである。一部の実施形態では、角質層浸透促進剤は、医薬組成物の総重量の約１％から約２０％までの量で存在する。
【0107】
[0098]一部の実施形態では、浸透促進剤は、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約１％～約２０％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約１％～約５％、約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２％～約１２％、または約７．５％～約１２．５％。を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、本明細書に記載の医薬組成物の総重量の約１％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約２％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約３％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約４％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約５％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約６％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約７％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約８％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約９％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１０％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１１％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１２％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１３％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１４％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１５％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１６％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１７％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１８％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約１９％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約２０％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約２５％を構成する。一部の実施形態では、浸透促進剤は、組成物の総重量の約３０％を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0108】
[0099]一部の実施形態では、医薬組成物は、親油性ＡＰＩ、可溶化剤、および浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、ＡＰＩの（可溶化剤＋浸透促進剤）に対する重量比は、約１：２５から１：２５００までである。一部の実施形態では、ＡＰＩの（可溶化剤＋浸透促進剤）に対する重量比は、約１：５０から１：２０００まである。一部の実施形態では、ＡＰＩの（可溶化剤＋浸透促進剤）に対する重量比は、約１：１００から１：１０００までである。一部の実施形態では、ＡＰＩの（可溶化剤＋浸透促進剤）に対する重量比は、約１：１００から１：５００までである。一部の実施形態では、ＡＰＩの（可溶化剤＋浸透促進剤）に対する重量比は、約１：２５０である。一部の実施形態では、浸透促進剤の可溶化剤に対する重量比は、約１：１から１：５０までである。一部の実施形態では、浸透促進剤の可溶化剤に対する重量比は、約１：２から１：２０までである。一部の実施形態では、浸透促進剤の可溶化剤に対する重量比は、約１：２から１：１０までである。一部の実施形態では、浸透促進剤の可溶化剤に対する重量比は、約１：３から１：５までである。一部の実施形態では、浸透促進剤の可溶化剤に対する重量比は、約１：４である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、クロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは、表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
ゲル化剤
[00100]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ（例えばクロファジミン）、少なくとも１種の可溶化剤および任意選択で浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は任意選択で１つまたは複数のゲル化剤を含んでもよい。
ゲル化剤
[00100]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ（例えばクロファジミン）、少なくとも１種の可溶化剤および任意選択で浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は任意選択で１つまたは複数のゲル化剤を含んでもよい。
【0109】
[00101]ゲルは透明または半透明で、半固体の高度に架橋されたポリマー性マトリックスである。これらは比較的大量の液体に分散した小量の固体ゲル化剤を含み；その内容物のほとんどは液体であるが、より固体の様な性質を示す。適当な溶媒に分散したとき、ゲル化剤は統合するかまたは絡み合って、溶媒分子の捕捉および不動化によって流体の流れを制限する三次元の網目構造を形成する。ゲル化剤の粒子が化学的な結合または物理的な相互作用（例えば水素結合）によって架橋してほとんど液体ではあるが固体のように振る舞う三次元の網目になるとゲルが形成される。
【0110】
[00102]クリーム、軟膏、ゲル、ペーストなどが局所投与形態として使用されている。局所ゲル製剤は薬物送達系として以下のような利点を提供し得る：すなわち、クリームまたは軟膏より脂っぽくない；より良好な適用特性を保有する；余分なゲルは皮膚から容易に除去される；通例クリームおよび軟膏より安定である。
【0111】
[00103]限定されないが以下を含めて様々な種類のゲルが存在する：
ヒドロゲル－高い水含量からなり、超吸収性である。
オルガノゲル－三次元的に架橋された網目にトラップされた液体有機相から構成される非晶質の非ガラス質熱可塑性固体物質。
キセロゲル－プロセスで縮まないゲルから形成され、一般に高度の多孔性を保持する固体。その例にはゴムおよびゼラチンがある。
エアロゲル－ゲルの液体成分が気体（例えば窒素、空気）により置き換えられたとき作り出される低密度物質。
その他には無機、有機、バイオポリマー、モノマーゲル、エマルゲル（ｅｍｕｌｇｅｌ）、ｉｎ ｓｉｔｕゲル、マイクロエマルションゲルなどがある。
ヒドロゲル－高い水含量からなり、超吸収性である。
オルガノゲル－三次元的に架橋された網目にトラップされた液体有機相から構成される非晶質の非ガラス質熱可塑性固体物質。
キセロゲル－プロセスで縮まないゲルから形成され、一般に高度の多孔性を保持する固体。その例にはゴムおよびゼラチンがある。
エアロゲル－ゲルの液体成分が気体（例えば窒素、空気）により置き換えられたとき作り出される低密度物質。
その他には無機、有機、バイオポリマー、モノマーゲル、エマルゲル（ｅｍｕｌｇｅｌ）、ｉｎ ｓｉｔｕゲル、マイクロエマルションゲルなどがある。
【0112】
[00104]ポリアクリル酸（ＰＡＡまたはカルボマーまたはカーボポール）はアクリル酸の合成高分子量ポリマーである。化学名称はポリ（１－カルボキシエチレン）である。
【0113】
【化9】
【0114】
[00105]カルボマーは水溶性であり、水を吸収し保持することができ、その最初の体積の１０００倍まで膨潤することができ、したがってゲル化剤として使用され得る。カルボマーは、ポリマーの分子量および組成を反映する（例えば、９４０、９３４、９４０、９４１、９３４Ｐなどのような）符号に伴われることが多い。
【0115】
[00106]中性ｐＨの水溶液中で、カルボマーはアニオン性のポリマーであり、すなわち酸側鎖の多くがそのプロトンを喪失し、負の電荷を獲得する。カルボマーはアルカリ金属またはアンモニウム塩、例えばポリアクリル酸ナトリウムとして使用され得る。乾燥粉末形態において、正に帯電したナトリウムイオンはポリアクリレートに結合している。水溶液中で、ナトリウムイオンは、正に帯電した水素イオンにより置き換えられるので自由に動く。組織されたポリマー鎖の代わりに、これは高体積の水を吸収することができる膨潤したゲルにつながる。
【0116】
[00107]ゲル化は二段階プロセスで行なわれ得る。最初に、カルボマーが水和され、水性媒体全体に分散させられる。次に溶液は塩基の添加により中和される。中和剤には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムまたは有機アミン、例えばトリエタノールアミン（ＴＥＡ）が含まれる。１ｇのカルボマーをｐＨ７に中和するには約０．０１当量の塩基が必要である。
【0117】
[00108]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物はゲルである。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性ＡＰＩ、可溶化剤、浸透促進剤およびゲル化剤を含む。
【0118】
[00109]一部の実施形態では、ゲル化剤はカルボマー、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｏｒｐｌｙｍｅｔｈｙｌ）セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ナトリウムＣＭＣ、ヒプロメロース、カーボポール、ポリビニルアルコール、ポリビニルメタクリル酸、ポロキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）、アデノシルコバラミン、ジェランガム、ペクチン、高メトキシルペクチン（ＨＭＰ）、低メトキシルペクチン（ＬＭＰ）、トラガカント、アカシア、またはこれらの組合せである。
【0119】
[00110]一部の実施形態では、ゲル化剤はカルボマー、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、ゲル化剤はカルボマーである。一部の実施形態では、ゲル化剤はカルボマー９４０である。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0120】
[00111]一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．１％～５％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．１％～約０．５％、約０．１％～約１％、約０．２％～約１％、約０．５％～約２．５％、約０．５％～約５％、約１％～約２％、約１％～約５％、または約０．５％～約３％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．１％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．２％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．３％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．４％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．５％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．６％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．７％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．７５％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．８％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約０．９％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約１．０％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約１．２％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約１．３％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約１．４％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約１．５％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約１．６％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約１．７％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約１．８％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約１．９％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の約２．０％を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の２．０％未満を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の１．５％未満を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の１％未満を構成する。一部の実施形態では、ゲル化剤は組成物の総重量の０．７５％未満を構成する。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0121】
[00112]一部の実施形態では、ゲル化剤と（ＡＰＩ＋可溶化剤＋浸透促進剤）との重量比は約１：５である。一部の実施形態では、ゲル化剤と（ＡＰＩ＋可溶化剤＋浸透促進剤）との重量比は約１：１０である。一部の実施形態では、ゲル化剤と（ＡＰＩ＋可溶化剤＋浸透促進剤）との重量比は約１：５０である。一部の実施形態では、ゲル化剤と（ＡＰＩ＋可溶化剤＋浸透促進剤）との重量比は約１：２５０である。一部の実施形態では、ゲル化剤と（ＡＰＩ＋可溶化剤＋浸透促進剤）との重量比は約１：５００である。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0122】
中和剤（ＮＥＵＴＲＡＩＺＩＮＧ ＡＧＥＮＴ）
[00113]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、少なくとも１種の可溶化剤および任意選択で浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物のｐＨは９．５以下である。一部の実施形態では、ｐＨは９．０以下である。一部の実施形態では、ｐＨは８．５以下である。一部の実施形態では、ｐＨは８．０以下である。一部の実施形態では、ｐＨは７．５以下である。一部の実施形態では、ｐＨは約６－８である。一部の実施形態では、ｐＨは約６－７である。一部の実施形態では、ｐＨは約５－７である。一部の実施形態では、ｐＨは約５－６である。一部の実施形態では、ｐＨは約４－９である。一部の実施形態では、ｐＨは約６．５～７．５である。一部の実施形態では、ｐＨは４または５より低い。一部の実施形態では、ｐＨは６、７、８、または９より高い。一部の実施形態では、ｐＨは約７である。一部の実施形態では、医薬組成物のｐＨは中和剤（またはｐＨ調整剤）の添加により所望のｐＨに調整される。一部の実施形態では、中和剤はトリエタノールアミン、エチレンジアミン、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、リン酸水素ナトリウムまたはこれらの組合せである。一部の実施形態では、中和剤はトリエタノールアミンである。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、可溶化剤、浸透促進剤、ゲル化剤および中和剤を含む。
水
[00114]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、可溶化剤、任意選択で浸透促進剤、および任意選択で水を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、可溶化剤、任意選択で浸透促進剤、任意選択でゲル化剤、任意選択で中和剤および任意選択で水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は約３０％～約９５％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約４０％～約９０％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約５０％～約９０％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約６０％～約８０％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約７０％～約８０％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約７５％～約８０％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約７５％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満または０．１％未満の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は水を含まない。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は水を含まない。
[00113]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、少なくとも１種の可溶化剤および任意選択で浸透促進剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物のｐＨは９．５以下である。一部の実施形態では、ｐＨは９．０以下である。一部の実施形態では、ｐＨは８．５以下である。一部の実施形態では、ｐＨは８．０以下である。一部の実施形態では、ｐＨは７．５以下である。一部の実施形態では、ｐＨは約６－８である。一部の実施形態では、ｐＨは約６－７である。一部の実施形態では、ｐＨは約５－７である。一部の実施形態では、ｐＨは約５－６である。一部の実施形態では、ｐＨは約４－９である。一部の実施形態では、ｐＨは約６．５～７．５である。一部の実施形態では、ｐＨは４または５より低い。一部の実施形態では、ｐＨは６、７、８、または９より高い。一部の実施形態では、ｐＨは約７である。一部の実施形態では、医薬組成物のｐＨは中和剤（またはｐＨ調整剤）の添加により所望のｐＨに調整される。一部の実施形態では、中和剤はトリエタノールアミン、エチレンジアミン、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、リン酸水素ナトリウムまたはこれらの組合せである。一部の実施形態では、中和剤はトリエタノールアミンである。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、可溶化剤、浸透促進剤、ゲル化剤および中和剤を含む。
水
[00114]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、可溶化剤、任意選択で浸透促進剤、および任意選択で水を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、可溶化剤、任意選択で浸透促進剤、任意選択でゲル化剤、任意選択で中和剤および任意選択で水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は約３０％～約９５％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約４０％～約９０％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約５０％～約９０％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約６０％～約８０％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約７０％～約８０％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約７５％～約８０％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で約７５％の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は重量で１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満または０．１％未満の水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は水を含まない。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は水を含まない。
【0123】
その他の添加剤
[00115]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、少なくとも１種の可溶化剤、任意選択で浸透促進剤、および任意選択で１つまたは複数の添加剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、可溶化剤、浸透促進剤、ゲル化剤、中和剤、任意選択で水および、任意選択で、１つまたは複数の添加剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物はさらに保湿剤を含む。一部の実施形態では、保湿剤はグリセリン、尿素、アラントインまたはこれらの組合せである。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
[00115]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、少なくとも１種の可溶化剤、任意選択で浸透促進剤、および任意選択で１つまたは複数の添加剤を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性のＡＰＩ、可溶化剤、浸透促進剤、ゲル化剤、中和剤、任意選択で水および、任意選択で、１つまたは複数の添加剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物はさらに保湿剤を含む。一部の実施形態では、保湿剤はグリセリン、尿素、アラントインまたはこれらの組合せである。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0124】
[00116]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物はさらに保存剤を含む。一部の実施形態では、保存剤は安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、パラベンまたはソルビン酸である。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0125】
[00117]本明細書に記載される組成物は任意選択で酸化防止剤を含んでもよい。一部の実施形態では、酸化防止剤は、組成物中のＡＰＩおよび賦形剤の酸化または分解を低減するために使用される。一部の実施形態では、酸化防止剤はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、システイン、没食子酸、グアヤク脂、メチオニン、リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、セサモール、ｓｏｄｉｕｍ ｅｄａｔｅ、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、テルブテリルヒドロキノン、酒石酸、三級ブチルヒドロキノン、ビタミンＥ（トコフェロール）、チオグリセロール、チオグリコール酸、またはこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、酸化防止剤はビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、またはこれらの組合せである。一部の実施形態では、酸化防止剤はビタミンＥ、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、ブチルヒドロキシアニソール、パルミチン酸アスコルビル、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノンまたはこれらの組合せである。
【0126】
[00118]一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は本明細書に記載される医薬組成物の総重量の２．０％未満の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の１．７５％未満の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の１．５％未満の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の１．２５％未満の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の１．０％未満の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．１％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．２％を構成する。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は脂溶性ＡＰＩ、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸グリセリド、リン脂質および、任意選択で、１つまたは複数の添加剤を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．３％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．４％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．５％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．６％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．７％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．８％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．９％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約１．０％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約１．１％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約１．２％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約１．２５％を構成する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．０１％～約２％の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．１％～約１．７５％の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．２％～約１．５％の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．３％～約１．２５％の量で存在する。一部の実施形態では、１つまたは複数の添加剤は組成物の総重量の約０．４％～約１．１％の量で存在する。
【0127】
[00119]一部の実施形態では、従来医薬組成物に慣用される他の添加剤が含まれてもよく、これらの添加剤は当技術分野で周知である。かかる添加剤には、限定されないが、接着防止剤（固着防止剤、滑剤、流動促進剤、潤滑剤）（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ（Ｃａｒｂｏｓｉｌ、Ａｅｒｏｓｉｌ）、微粒子化したシリカ（Ｓｙｌｏｉｄ Ｎｏ． ＦＰ ２４４、Ｇｒａｃｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．）、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ワックス、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ステアリン酸誘導体、デンプン、水添植物油、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ロイシン、ＰＥＧ－４０００およびラウリル硫酸マグネシウム）抗凝固剤（例えば、アセチル化されたモノグリセリド）、消泡剤（例えば、長鎖アルコールおよびシリコーン誘導体）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡ、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、４ヒドロキシメチル－２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、トコフェロール等）、バインダー（接着剤）、すなわち、粉末化された材料に粒子－粒子結合によって凝集性を付与する作用物質（例えば、マトリックスバインダー（乾燥デンプン、乾燥砂糖）、フィルムバインダー（ＰＶＰ、デンプンペースト、セルロース、ベントナイト、スクロース））、化学的バインダー（例えば、ポリマー性セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ等、シュガーシロップ、コーンシロップ、水溶性多糖（例えば、アカシア、トラガカント、グアー、アルギン酸塩等）、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、寒天、スクロース、デキストロース、非セルロースバインダー（例えば、ＰＶＰ、ＰＥＧ、ビニルピロリドンコポリマー、アルファ化デンプン、ソルビトール、グルコース等）、緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒａｎｔ）（酸が薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等）であり、塩基が薬学的に許容される塩基（例えば、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロタルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、または酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、および尿酸の薬学的に許容される塩である）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡおよびＥＤＴＡ塩）、凝固剤（例えば、アルギン酸塩） 着色剤または不透明化剤（例えば、二酸化チタン、食用色素、レーキ、天然の野菜着色剤、酸化鉄、ケイ酸塩、硫酸塩、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、冷却剤（例えばハロゲン化炭化水素（例えば、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ジクロロメタン、フルオロトリクロロメタン）、ジエチルエーテルおよび液体窒素） 抗凍結剤（例えば、トレハロース（ｔｒｅｈｅｌｏｓｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、デキストラン、マンニトール等）、希釈剤または充填剤（例えば、ラクトース、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、噴霧乾燥ラクトース、加水分解デンプン、直接圧縮可能なデンプン、微結晶質セルロース、セルロース誘導体、ソルビトール、スクロース、スクロースベースの物質、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびデキストロース崩壊剤または超崩壊剤（ｓｕｐｅｒ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）（例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプン誘導体、粘土、ゴム、セルロース、セルロース誘導体、アルギン酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶質セルロース）、水素結合剤（例えば、酸化マグネシウム）、香味剤または減感剤（例えば、噴霧乾燥香味料、エッセンシャルオイルおよびエチルバニリン）、イオン交換樹脂（例えば、スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー、および四級アンモニウム化合物）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル）、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、ヒマシ油、ソルビトールおよびジブチルセケート（ｄｉｂｕｔｙｌ ｓｅｃｃａｔｅ））、保存剤（例えば、アスコルビン酸）、ホウ酸、ソルビン酸、安息香酸、およびこれらの塩、パラベン、フェノール類、ベンジルアルコール、および四級アンモニウム化合物）、溶媒（例えば、アルコール、ケトン、エステル、塩素化炭化水素および水） 甘味料、例えば天然甘味料（例えば、マルトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、グリセリンおよびデキストリン）、および人工甘味料（例えば、アスパルテーム、サッカリンおよびサッカリン塩）および増粘剤（粘度調整剤、増粘剤）（例えば、砂糖、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリマーおよびアルギン酸塩）が含まれる。
【0128】
[00120]添加剤はまたタンパク質（例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、イガイタンパク質、リポタンパク質）、炭水化物（例えば、アルギン酸塩、カラギーナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン、キトサン）、ゴム（例えば、キサンタンゴム、アラビアゴム）、鯨ろう、天然または合成ワックス、カルナウバ（ｃａｒｎｕａｂａ）ろう、脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸）、脂肪アルコール、砂糖、シェラック、例えば砂糖をベースとするもの（例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース）またはデンプン、多糖をベースとするポリマー（例えば、マルトデキストリンおよびマルトデキストリン誘導体、デキストレート、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体）、セルロースをベースとするポリマー（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、トリメリテート（ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、無機化合物（例えば、第二リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐｉｔｉｔｅ）、リン酸三カルシウム、タルクおよびチタニア）、ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールポリエチレングリコールエステル）およびポリマー（例えば、アルギン酸塩、ポリ（ラクチドコグリコリド）、ゼラチン、架橋ゼラチンおよび寒天－寒天）のような物質でもあり得る。
【0129】
[00121]所与の成分は実際に実行する人によって異なって分類されることが多いか、または通常いくつかの異なる機能のいずれかに使用されるか、または組成物中のレベルに応じて異なる機能を有し得るので、一般的に上記リストの成分間にはかなりの重複があることが了解されよう。したがって、上記リストの成分は本開示の組成物に含まれることができる成分の種類の単なる代表例であって、限定するものではない。
【0130】
[00122]医薬組成物に含ませるのに適した他の作用物質には、保湿剤、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、ソルビトール、トリアセチン、およびこれらの混合物；香料、例えばラベンダー油、バラ油、レモン油、アーモンドオイル、その他のＦＤＡに認可された香料、およびこれらの混合物；冷却剤、例えばメントール、例えば、ｌ－メントールおよびｄｌ－メントール；カンフル、例えば、ｄ－カンフルおよびｄｌ－カンフル；ボルネオール、例えば、ｄ－ボルネオールおよびｄｌ－ボルネオール；ならびにこれらの混合物が含まれる。
【0131】
安定剤
[00123]一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は安定剤を含む。一部の実施形態では、可溶化剤、浸透促進剤、ゲル化剤、または添加剤のいずれかが安定剤の追加の機能を果たす。一部の実施形態では、安定剤は組成物中の活性医薬成分、例えば表１のＡＰＩの分解を減らす。
[00123]一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物は安定剤を含む。一部の実施形態では、可溶化剤、浸透促進剤、ゲル化剤、または添加剤のいずれかが安定剤の追加の機能を果たす。一部の実施形態では、安定剤は組成物中の活性医薬成分、例えば表１のＡＰＩの分解を減らす。
【0132】
[00124]一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物はクロファジミンを含む。クロファジミンは酸化および加水分解により劣化し、保存のために安定化を必要とする。一部の実施形態では、安定剤はｌａｂｒａｓｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、プロピルグリコール、オレイン酸、グリセリン、ＰＥＧ ３３５０、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ４０硬化ヒマシ油（ＲＨ ４０）、ステアリルアルコール、ワセリン、および液体パラフィンから選択される。一部の実施形態では、安定剤はプロピルグリコール、グリセリン、ＰＥＧ ３３５０、Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ４０硬化ヒマシ油（ＲＨ ４０）、ステアリルアルコール、ワセリン、および液体パラフィンから選択される。一部の実施形態では、安定剤はステアリルアルコール、ワセリン、および液体パラフィンから選択される。
【0133】
安定性
[00125]本明細書に記載される局所製剤は様々な保存条件で長期間化学的かつ物理的に安定である。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、所与の保存期間後その外観（例えば、着色、均一性、凝集なし）を維持する製剤を意味することができる。また用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、所与の保存期間後ＡＰＩ含量、例えば、初期ＡＰＩ量の約９０％～約１１０％または初期ＡＰＩ量の約９５％～約１０５％を維持する製剤を意味することもできる。また用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の重量に基づいて２％ｗ／ｗ以下の総不純物または１％ｗ／ｗ未満の単一の不純物を保持する製剤も意味することができる。用語「安定な」はまた、本明細書で使用される場合、所与の保存期間後規定の限界より低い微生物レベルを保持する製剤も意味することができる。一部の実施形態では、その期間または保存期間は少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１月、少なくとも２月、少なくとも３月、少なくとも６月、少なくとも９月、少なくとも１２月、少なくとも１５月、少なくとも１８月、または少なくとも２４月である。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は少なくとも６月安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は少なくとも１２月安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は少なくとも１８月安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は少なくとも２４月安定である。一部の実施形態では、保存条件は約４℃のような冷蔵温度である。一部の実施形態では、保存条件は約４０℃である。一部の実施形態では、保存条件は約２５℃である。一部の実施形態では、保存条件は約４０℃および約７５％ＲＨの促進条件である。一部の実施形態では、保存条件は約２５℃および約６０％ＲＨである。
[00125]本明細書に記載される局所製剤は様々な保存条件で長期間化学的かつ物理的に安定である。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、所与の保存期間後その外観（例えば、着色、均一性、凝集なし）を維持する製剤を意味することができる。また用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、所与の保存期間後ＡＰＩ含量、例えば、初期ＡＰＩ量の約９０％～約１１０％または初期ＡＰＩ量の約９５％～約１０５％を維持する製剤を意味することもできる。また用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の重量に基づいて２％ｗ／ｗ以下の総不純物または１％ｗ／ｗ未満の単一の不純物を保持する製剤も意味することができる。用語「安定な」はまた、本明細書で使用される場合、所与の保存期間後規定の限界より低い微生物レベルを保持する製剤も意味することができる。一部の実施形態では、その期間または保存期間は少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１月、少なくとも２月、少なくとも３月、少なくとも６月、少なくとも９月、少なくとも１２月、少なくとも１５月、少なくとも１８月、または少なくとも２４月である。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は少なくとも６月安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は少なくとも１２月安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は少なくとも１８月安定である。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は少なくとも２４月安定である。一部の実施形態では、保存条件は約４℃のような冷蔵温度である。一部の実施形態では、保存条件は約４０℃である。一部の実施形態では、保存条件は約２５℃である。一部の実施形態では、保存条件は約４０℃および約７５％ＲＨの促進条件である。一部の実施形態では、保存条件は約２５℃および約６０％ＲＨである。
【0134】
[00126]一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤はＡＰＩ（例えば、クロファジミンまたは表１のＡＰＩ）の標識された量の９０％以上かつ１１０％以下のアッセイ値を有する。一部の実施形態では、アッセイ値はＨＰＬＣ法を用いて測定することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は標識されたＡＰＩ（例えば、クロファジミン）の所与の保存期間後約８５％～約１１５％、約９０％～約１１０％、約９５％～約１０５％、約９８％～約１０２％、または９９％～約１０１％のアッセイ値を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は４０℃で保存されるとき標識されたＡＰＩ（例えば、クロファジミン）の所与の保存期間後約９０％～約１１０％のアッセイ値を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は２５℃で保存されるとき標識されたＡＰＩの所与の保存期間後約９０％～約１１０％のアッセイ値を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される安定な製剤中のＡＰＩは所与の保存期間後少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約８６％ｗ／ｗ、少なくとも約８７％ｗ／ｗ、少なくとも約８８％ｗ／ｗ、少なくとも約８９％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９１％ｗ／ｗ、少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９３％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗ、少なくとも約９９％ｗ／ｗ、または少なくとも約１００％ｗ／ｗの初期ＡＰＩ量を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の約９０％～約１１０％ｗ／ｗを保持する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の約９５％～約１０５％ｗ／ｗを保持する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約８６％ｗ／ｗ、少なくとも約８７％ｗ／ｗ、少なくとも約８８％ｗ／ｗ、少なくとも約８９％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９１％ｗ／ｗ、少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９３％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗ、少なくとも約９９％ｗ／ｗ、または少なくとも約１００％ｗ／ｗを保持する。一部の実施形態では、本明細書に記載される安定な製剤中のＡＰＩは所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の最大で約１１５％ｗ／ｗ、最大で約１１０％ｗ／ｗ、最大で約１０９％ｗ／ｗ、最大で約１０８％ｗ／ｗ、最大で約１０７％ｗ／ｗ、最大で約１０６％ｗ／ｗ、最大で約１０５％ｗ／ｗ、最大で約１０４％ｗ／ｗ、最大で約１０３％ｗ／ｗ、最大で約１０２％ｗ／ｗ、最大で約１０１％ｗ／ｗ、または最大で約１００％ｗ／ｗを有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される安定な製剤中のＡＰＩは所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の約１００±１５％ｗ／ｗ、約１００±１０％ｗ／ｗ、約１００±９％ｗ／ｗ、約１００±８％ｗ／ｗ、約１００±７％ｗ／ｗ、約１００±６％ｗ／ｗ、約１００±５％ｗ／ｗ、約１００±４％ｗ／ｗ、約１００±３％ｗ／ｗ、約１００±２．５％ｗ／ｗ、約１００±２．０％ｗ／ｗ、約１００±１．５％ｗ／ｗ、約１００±１．０％ｗ／ｗ、または約１００±０．５％ｗ／ｗの範囲内である。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は２５℃で保存されるとき所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の約９０％～約１１０％のアッセイ値を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は４０℃で保存されるとき所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の約９０％～約１１０％のアッセイ値を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は２５℃および／または４０℃で保存されるとき所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の約９５％～約１０５％のアッセイ値を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤は２５℃および／または４０℃で保存されるとき所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の約９８％～約１０２％のアッセイ値を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩ量は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような液体クロマトグラフィーで決定される。一部の実施形態では、本明細書に記載される安定な製剤中の総不純物は所与の保存期間後ＡＰＩの初期量の重量に基づいて約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗ以下である。一部の実施形態では、本明細書に記載される安定な製剤中の総不純物は所与の保存期間後製剤の重量に基づいて約０．５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ以下である。一部の実施形態では、保存期間は少なくとも６月、少なくとも９月、少なくとも１２月または中間の任意の期間である。一部の実施形態では、保存期間は少なくとも６月である。一部の実施形態では、保存期間は少なくとも９月である。一部の実施形態では、保存条件は約６０％の相対湿度を有する。一部の実施形態では、保存条件は約７５％の相対湿度を有する。一部の実施形態では、保存条件は約４０℃の温度を有する。一部の実施形態では、保存条件は約２５℃の温度を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミンである。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１のＡＰＩである。
【0135】
[00127]一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物はクロファジミンおよび少なくとも１種の安定剤を含む。一部の実施形態では、組成物は６０℃で３日安定である。一部の実施形態では、組成物は室温および様々な湿度レベル（例えば６０％および７５％）で１、２、３、４、５、６、７、８、９、またはそれ以上の月安定である。一部の実施形態では、組成物は昇温および高湿（例えば７５％）で１、２、３、４、５、６、７、８、９、またはそれ以上の月安定である。一部の実施形態では、分解の結果の総不純物の量は所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の重量または製剤の重量に基づいて約０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、２．０％、３．０％または５．０％以下である。一部の実施形態では、分解の結果の不純物の量は約０．０１％～約５％である。一部の実施形態では、分解の結果の不純物の量は所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の重量または製剤の重量に基づいて約０．０１％～約０．０５％、約０．０１％～約０．１％、約０．０１％～約０．２５％、約０．０１％～約０．５％、約０．０１％～約０．７５％、約０．０１％～約１％、約０．０１％～約２％、約０．０１％～約３％、約０．０１％～約５％、約０．１％～約０．２５％、約０．１％～約０．５％、約０．１％～約０．７５％、約０．１％～約１％、約０．１％～約２％、約０．１％～約３％、または約０．１％～約５％である。一部の実施形態では、分解の結果の総不純物の量は９月にわたって初期ＡＰＩ量の重量に基づいて約０．２％未満である。一部の実施形態では、分解の結果の総不純物の量は９月にわたって約０．１５％未満である。一部の実施形態では、分解の結果の総不純物の量は所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の重量に基づいて約２％以下である。一部の実施形態では、分解の結果の総不純物の量は所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の重量に基づいて約１％以下である。一部の実施形態では、分解の結果の単一の不純物の量は所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の重量に基づいて約１％以下である。一部の実施形態では、分解の結果の単一の不純物の量は所与の保存期間後初期ＡＰＩ量の重量に基づいて約０．５％以下である。一部の実施形態では、総不純物は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような液体クロマトグラフィーで決定される。一部の実施形態では、保存期間は少なくとも６月、少なくとも９月、少なくとも１２月または間の任意の期間である。一部の実施形態では、保存期間は少なくとも６月である。一部の実施形態では、保存期間は少なくとも９月である。一部の実施形態では、保存条件は約６０％の相対湿度を有する。一部の実施形態では、保存条件は約７５％の相対湿度を有する。一部の実施形態では、保存条件は約４０℃の温度を有する。一部の実施形態では、保存条件は約２５℃の温度を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミンである。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１のＡＰＩである。
【0136】
[00128]一部の実施形態では、本明細書に記載される製剤はある保存期間にわたって物理的に安定である。一部の実施形態では、製剤のＡＰＩは少なくとも１月、６月、９月、１２月、または１２月の保存期間にわたって視覚的に観察される結晶形成を伴うことなく溶解したままである。一部の実施形態では、製剤のＡＰＩは少なくとも１月、６月、９月、１２月、または１２月の保存期間にわたって偏光顕微鏡により観察される結晶形成を伴うことなく溶解したままである。一部の実施形態では、保存期間は少なくとも６月である。一部の実施形態では、保存期間は少なくとも９月である。一部の実施形態では、保存条件は約４０℃の温度を有する。一部の実施形態では、保存条件は約２５℃の温度を有する。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミンである。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１のＡＰＩである。
【0137】
投与の方法
[00129]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は局所投与用である。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は経皮投与用である。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。したがって、本明細書には、必要とする対象において疾患または状態を処置する方法が記載され、この方法は本明細書に記載される局所製剤をその対象に適用するステップを含む。さらに、本発明により、本明細書に記載される局所製剤を投与することにより、本明細書に記載されるＡＰＩ（例えばクロファジミンまたはその薬学的に許容される塩）を対象の皮膚、例えば皮膚の表皮層および／または真皮層に送達する方法が提供される。
[00129]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は局所投与用である。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は経皮投与用である。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。したがって、本明細書には、必要とする対象において疾患または状態を処置する方法が記載され、この方法は本明細書に記載される局所製剤をその対象に適用するステップを含む。さらに、本発明により、本明細書に記載される局所製剤を投与することにより、本明細書に記載されるＡＰＩ（例えばクロファジミンまたはその薬学的に許容される塩）を対象の皮膚、例えば皮膚の表皮層および／または真皮層に送達する方法が提供される。
【0138】
[00130]局所または経皮投与は、皮膚または粘膜組織中への通過および貫通によるＡＰＩの送達を意味する。したがって、用語「経皮」および「経粘膜」は特に断らない限り同義で使用される。同様に、用語「皮膚」、「真皮」、「表皮」、「粘膜」なども特に断らない限り同義で使用される。局所用医薬組成物は身体上または身体内の特定の場所に適用される。ほとんどの場合、局所投与は皮膚または粘膜のような身体表面への適用性に関する。局所投薬は皮膚表面に関し得、直接皮膚に適用されることを意味する。ある場合には、製剤は、バッキング部材等のような構造体を使用することなくＡＰＩの経皮送達を奏するのに充分な自由形態で直接皮膚に適用されてもよい。ある場合には、製剤は、バッキング部材、包帯またはカバー、例えばマトリックスパッチのような構造体の助けによって皮膚に適用されてもよい。
【0139】
[00131]局所用医薬組成物にはいくつかの種類がある。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物はゲル、ローション、クリーム、軟膏、局所用溶液、点滴剤、ゼリー、香膏（ｂａｌｍ）、泡、ムース、パッチ、ペースト、エアロゾル、スプレー、粉末、分散性粉末、顆粒、エマルション、スポンジ、テープ、チンキ剤または固体である。
【0140】
[00132]一部の実施形態では、医薬組成物はゲル、クリームまたは軟膏である。一部の実施形態では、医薬組成物はゲルである。一部の実施形態では、医薬組成物はクリームである。一部の実施形態では、医薬組成物は軟膏である。一部の実施形態では、ＡＰＩはクロファジミン、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＡＰＩは表１に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
【0141】
[00133]一部の実施形態では、医薬組成物が適用される場所は投与に先立って洗浄される。一部の実施形態では、医薬組成物が適用される場所は投与に先立って洗浄され乾燥される。一部の実施形態では、医薬組成物が適用される場所は投与に先立って洗浄され、乾燥され、剥離される。
【0142】
[00134]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は１日一回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は１日二回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は１日三回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は１日四回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は１日四回より多く投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は１日一回以下投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は少なくとも１日一回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は少なくとも１日二回投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は１日１回以上、少なくとも１日、３日、７日、１４日、２１日、２８日、１月、２月、３月、６月、１２月、２年、または間の任意の回数もしくは範囲、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２月投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は少なくとも１週、少なくとも１月、少なくとも３月、少なくとも６月、または少なくとも１年投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は最大１月、最大３月、最大６月、最大１年、または最大１０年投与される。一部の実施形態では、医薬組成物の日々の適用性の数は処理される疾患または障害の重症度に依存する。一部の実施形態では、医薬組成物は必要に応じて、すなわち疾患または障害の症状を緩和するために投与される。
【0143】
[00135]一部の実施形態では、組成物の局所領域への投与後、組成物および領域は保護布、包帯、ガーゼ、ラップなどで覆われ得る。保護布、包帯、ガーゼまたはラップは組成物の、例えば衣類、家具、寝具類、第三者などへの移行を防ぐことができる。保護布、包帯、ガーゼまたはラップはその領域を、例えばほこり病原菌細菌などから保護することができる。
【0144】
組合せ
[00136]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物はさらに第２のＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、第２のＡＰＩは抗炎症剤、局所麻酔剤またはこれらの組合せである。典型的な局所麻酔剤には、限定されないが、リドカイン、キシロカイン、ブプレノルフィンおよびフェンタニルが含まれる。適切な外用副腎皮質ホルモン剤は抗炎症薬として使用することができる。適した代表的な副腎皮質ホルモン剤にはコルチゾール（ヒドロコルチゾン）；テトラヒドロコルチゾール；プレドニゾン（コルチゾン）；プレドニゾロン（コルチゾール）；６α－メチルプレドニゾロン；フルドロコルチゾン（９α－フルオロコルチゾール）；１１－デオキシコルチゾール；コルチゾン（１１－デヒドロコルチゾール）；コルチコステロン；トリアムシノロン（９α－フルオロ－１６α－ヒドロキシプレドニゾロン）；パラメタゾン（６α－フルオロ－１６α－メチルプレドニゾロン）；ベタメタゾン（９α－フルオロ－１６β－メチルプレドニゾロン）；デキサメタゾン（９α－フルオロ－１６α－メチルプレドニゾロン）；酢酸デスオキシコルチコステロン（ｄｏｃａ ａｃｅｔａｔｅ、ｐｅｒｃｏｒｔｅｎ ａｃｅｔａｔｅ）；デスオキシコルチコステロンピバル酸エステル（ｐｅｒｃｏｒｔｅｎ ｐｉｖａｌａｔｅ）；酢酸フルドロコルチゾン（ｆｌｏｒｉｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；コルチゾール（ヒドロコルチゾン）（ｃｏｒｔｅｆ、ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ）；酢酸コルチソル（ｃｏｒｔｅｆ ａｃｅｔａｔｅ、ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；コルチゾールシピオネート（ｃｏｒｔｅｆ）；リン酸コルチゾールナトリウム塩（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；コハク酸コルチゾールナトリウム塩（ｓｏｌｕ－ｃｏｒｔｅｆ）；ベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（ｖａｎｃｅｒｉｌ）；ベタメタゾン（ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ）；ベタメタゾンナトリウムリン酸塩および酢酸塩（ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ ｓｏｌｕｓｐａｎ）；ベタメタゾン二プロピオン酸エステル（ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ）；ベタメタゾン吉草酸エステル（ｖａｌｉｓｏｎｅ）；安息香酸ベタメタゾン（ｂｅｎｉｓｏｎｅ、ｆｌｕｒｏｄａｔｅ）；酢酸コルチゾン（ｃｏｒｔｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；デキサメタゾン（ｄｅｃａｄｒｏｎ、ｇａｍｍａｃｏｒｔｅｎ）；デキサメタゾンナトリウムリン酸塩（ｄｅｃａｄｒｏｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｈｅｘａｄｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；酢酸デキサメタゾン（ｄｅｃａｄｒｏｎ－Ｌ．Ａ．）；ｆｕｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ（ａｌｐｈａｄｒｏｌ）；メプレドニゾン（ｂｅｔａｐａｒ）；メチルプレドニゾロン（ｍｅｄｒｏｌ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ｄｅｐｏ－ｍｅｄｒｏｌ、ｍｅｄｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）；メチルプレドニゾロンナトリウムコハク酸塩（ｓｏｌｕ－ｍｅｄｒｏｌ）；酢酸パラメタゾン（ｈａｌｄｒｏｎｅ）；プレドニゾロン（ｄｅｌｔａ－ｃｏｒｔｅｆ）；酢酸プレドニゾロン（ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；プレドニゾロンナトリウムリン酸塩（ｈｙｄｅｌｔｒａｓｏｌ）；プレドニゾロンナトリウムコハク酸塩（ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｌｏｎｅ ｓｏｌｕｂｌｅ）；プレドニゾロンテブタート（ｈｙｄｅｌｔａ－Ｔ．Ｂ．Ａ．）；プレドニゾン（ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、ｐａｒａｃｏｒｔ）；トリアムシノロン（ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、ｋｅｎａｃｏｒｔ）；トリアムシノロンアセトニド（ａｒｉｓｔｏｄｅｒｍ、ｋｅｎａｌｏｇ）；二酢酸トリアムシノロン（ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ ｄｉａｃｅｔａｔｅ、ｋｉｅｎａｃｏｒｔ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）；トリアムシノロンｈｅｘａｃｏｔｏｎｉｄｅ（ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ）；デソニド（ｔｒｉｄｅｓｉｌｏｎ）；デスオキシメタゾン（ｔｏｐｉｃｏｒｔ）；フルメタゾンピバル酸エステル（ｌｏｃｏｒｔｅｎ）；フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｎｉｄ、ｓｙｎａｌａｒ）；フルオシノニド（ｌｉｄｅｘ、ｔｏｐｓｙｎ）；フルオロメトロン（ｏｘｙｌｏｎｅ）；フルランデノリド（ｃｏｒｄｒａｎ）；ハルシノニド（ｈａｌｏｇ）；およびメドリゾン（ＨＭＳ ｌｉｑｕｉｆｉｌｍ， ｍｅｄｒｏｃｏｒｔ）が含まれる。
[00136]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物はさらに第２のＡＰＩを含み得る。一部の実施形態では、第２のＡＰＩは抗炎症剤、局所麻酔剤またはこれらの組合せである。典型的な局所麻酔剤には、限定されないが、リドカイン、キシロカイン、ブプレノルフィンおよびフェンタニルが含まれる。適切な外用副腎皮質ホルモン剤は抗炎症薬として使用することができる。適した代表的な副腎皮質ホルモン剤にはコルチゾール（ヒドロコルチゾン）；テトラヒドロコルチゾール；プレドニゾン（コルチゾン）；プレドニゾロン（コルチゾール）；６α－メチルプレドニゾロン；フルドロコルチゾン（９α－フルオロコルチゾール）；１１－デオキシコルチゾール；コルチゾン（１１－デヒドロコルチゾール）；コルチコステロン；トリアムシノロン（９α－フルオロ－１６α－ヒドロキシプレドニゾロン）；パラメタゾン（６α－フルオロ－１６α－メチルプレドニゾロン）；ベタメタゾン（９α－フルオロ－１６β－メチルプレドニゾロン）；デキサメタゾン（９α－フルオロ－１６α－メチルプレドニゾロン）；酢酸デスオキシコルチコステロン（ｄｏｃａ ａｃｅｔａｔｅ、ｐｅｒｃｏｒｔｅｎ ａｃｅｔａｔｅ）；デスオキシコルチコステロンピバル酸エステル（ｐｅｒｃｏｒｔｅｎ ｐｉｖａｌａｔｅ）；酢酸フルドロコルチゾン（ｆｌｏｒｉｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；コルチゾール（ヒドロコルチゾン）（ｃｏｒｔｅｆ、ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ）；酢酸コルチソル（ｃｏｒｔｅｆ ａｃｅｔａｔｅ、ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；コルチゾールシピオネート（ｃｏｒｔｅｆ）；リン酸コルチゾールナトリウム塩（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｏｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；コハク酸コルチゾールナトリウム塩（ｓｏｌｕ－ｃｏｒｔｅｆ）；ベクロメタゾン二プロピオン酸エステル（ｖａｎｃｅｒｉｌ）；ベタメタゾン（ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ）；ベタメタゾンナトリウムリン酸塩および酢酸塩（ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ ｓｏｌｕｓｐａｎ）；ベタメタゾン二プロピオン酸エステル（ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ）；ベタメタゾン吉草酸エステル（ｖａｌｉｓｏｎｅ）；安息香酸ベタメタゾン（ｂｅｎｉｓｏｎｅ、ｆｌｕｒｏｄａｔｅ）；酢酸コルチゾン（ｃｏｒｔｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；デキサメタゾン（ｄｅｃａｄｒｏｎ、ｇａｍｍａｃｏｒｔｅｎ）；デキサメタゾンナトリウムリン酸塩（ｄｅｃａｄｒｏｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｈｅｘａｄｒｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；酢酸デキサメタゾン（ｄｅｃａｄｒｏｎ－Ｌ．Ａ．）；ｆｕｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ（ａｌｐｈａｄｒｏｌ）；メプレドニゾン（ｂｅｔａｐａｒ）；メチルプレドニゾロン（ｍｅｄｒｏｌ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ｄｅｐｏ－ｍｅｄｒｏｌ、ｍｅｄｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）；メチルプレドニゾロンナトリウムコハク酸塩（ｓｏｌｕ－ｍｅｄｒｏｌ）；酢酸パラメタゾン（ｈａｌｄｒｏｎｅ）；プレドニゾロン（ｄｅｌｔａ－ｃｏｒｔｅｆ）；酢酸プレドニゾロン（ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；プレドニゾロンナトリウムリン酸塩（ｈｙｄｅｌｔｒａｓｏｌ）；プレドニゾロンナトリウムコハク酸塩（ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｌｏｎｅ ｓｏｌｕｂｌｅ）；プレドニゾロンテブタート（ｈｙｄｅｌｔａ－Ｔ．Ｂ．Ａ．）；プレドニゾン（ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、ｐａｒａｃｏｒｔ）；トリアムシノロン（ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、ｋｅｎａｃｏｒｔ）；トリアムシノロンアセトニド（ａｒｉｓｔｏｄｅｒｍ、ｋｅｎａｌｏｇ）；二酢酸トリアムシノロン（ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ ｄｉａｃｅｔａｔｅ、ｋｉｅｎａｃｏｒｔ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）；トリアムシノロンｈｅｘａｃｏｔｏｎｉｄｅ（ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ）；デソニド（ｔｒｉｄｅｓｉｌｏｎ）；デスオキシメタゾン（ｔｏｐｉｃｏｒｔ）；フルメタゾンピバル酸エステル（ｌｏｃｏｒｔｅｎ）；フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｎｉｄ、ｓｙｎａｌａｒ）；フルオシノニド（ｌｉｄｅｘ、ｔｏｐｓｙｎ）；フルオロメトロン（ｏｘｙｌｏｎｅ）；フルランデノリド（ｃｏｒｄｒａｎ）；ハルシノニド（ｈａｌｏｇ）；およびメドリゾン（ＨＭＳ ｌｉｑｕｉｆｉｌｍ， ｍｅｄｒｏｃｏｒｔ）が含まれる。
【0145】
[00137]一部の実施形態では、第２のＡＰＩはかゆみ止め薬である。かゆみ止め薬には、限定されないが、プラモキシン、ジフェンヒドラミン、ベンゾカイン、リドカイン、ブピバカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ヘキシルカイン、リグノカイン、フェナカイン、プロカイン、ケタミン、フェノール、ブタムベン、ｂｕｔａｍｂｅｎｐｉｃｒａｔｅ、コカイン、ジメチソキン、ジペロドン、ジクロニン、メタピリレン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｉｎｅ）、オキシプロカイン、ｐ－ブチルアミノ安息香酸２－（ジエチルアミノ（ｄｉｅ－ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ））エチルエステル、ピペロカイン、プリロカイン、トリペレナミン、ジクロニン、レゾルシノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、レボブピバカイン、オキセサゼイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、ロピバカイン、プラモカイン、プロキサゾカイン、４－（３－（ｐ－ブトキシフェノキシ）プロピル）モルホリン、ガンマ－モルホリノプロピル４－ｎ－ブトキシフェニルエーテル、ｐ－ブトキシフェニルガンマ－モルホリノプロピルエーテル、４－［３－（４－ブトキシフェノキシ）－プロピル］モルホリン、メントール、カンフル、アントラニル酸メンチル、およびこれらの薬学的に許容される塩、誘導体、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【0146】
[00138]一部の実施形態では、第２のＡＰＩは抗菌剤である。抗菌剤の例にはペニシリンおよび関連薬、カルバペネム、セファロスポリンおよび関連薬、エリスロマイシン、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシン、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン（ｖａｎｏｍｙｃｉｎ）、テイコプラニン、ストレプトグラミン、抗葉酸剤、例えばスルホンアミド、トリメトプリムおよびその組合せおよびピリメタミン、合成抗菌剤、例えばニトロフラン、マンデル酸メテナミンおよびヒプル酸メテナミン、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジンアミド、パラ－アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、サイクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオンアミド、チアセタゾン、バイオマイシン、エベミノマイシン、グリコペプチド、ｇｌｙｃｌｙｃｌｙｃｌｉｎｅ、ケトライド、オキサゾリジノン；イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、Ｚｉｒａｃｉｎ、リネゾリド、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、アズトレオナム、およびメトロニダゾール、Ｅｐｉｒｏｐｒｉｍ、サンフェトリネムナトリウム、ビアペネム、ジネミシン、セフルプレナム、セフォセリス、サンフェトリネムシレキセチル、セフピロム、メルサシジン、リファラジル、Ｋｏｓａｎ、レナペネム、Ｖｅｎｅｐｒｉｍ、スロペネム、ｒｉｔｉｐｅｎａｍ ａｃｏｘｙｌ、Ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉｄｉｎｅ、ミカコシジンＡ、カルモナム、セフォゾプランおよびセフェタメトピボキシルが含まれる。
【0147】
[00139]一部の実施形態では、第２のＡＰＩは抗ニキビ剤である。局所用抗ニキビ剤の例にはアダパレン、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシンおよびクリンダマイシンリン酸エステル、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、角質溶解薬、例えばサリチル酸およびレチノイン酸（Ｒｅｔｉｎ－Ａ）、ノルゲスチマート、有機過酸化物、レチノイド、例えばイソトレイチノインおよびトレイチノイン、スルファセタミドナトリウム、およびタザロテンが含まれる。特定の抗ニキビ剤にはアダパレン、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン（例えば、クリンダマイシンリン酸エステル）、ドキシサイクリン（例えば、ドキシサイクリン一水和物）、エリスロマイシン、イソトレイチノイン、ノルゲスチマート、スルファセタミドナトリウム、タザロテン、エトレチナートおよびアシトレチンが含まれる。
【0148】
[00140]一部の実施形態では、第２のＡＰＩは抗ヒスタミン剤である。抗ヒスタミン剤の例にはジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩 イソチペンジル塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩などが含まれる。局所麻酔剤の例にはジブカイン塩酸塩、ジブカイン、リドカイン塩酸塩、リドカイン、ベンゾカイン、ｐ－ブチルアミノ安息香酸２－（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩、プロカイン塩酸塩、テトラカイン、テトラカイン塩酸塩、クロロプロカイン塩酸塩、オキシプロカイン塩酸塩、メピバカイン、コカイン塩酸塩、ピペロカイン塩酸塩、ジクロニンおよびジクロニン塩酸塩が含まれる。
【0149】
[00141]一部の実施形態では、第２のＡＰＩは消毒剤である。消毒剤の例にはアルコール、四級アンモニウム化合物、ホウ酸、クロルヘキシジンおよびクロルヘキシジン誘導体、ヨウ素、フェノール、テルペン、殺菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄｅ）、殺菌剤（ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔ）、例えばチメロサール、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポビドンヨード、塩化セチルピリジニウム、オイゲノールおよびトリメチルアンモニウムブロミドが含まれる。
【0150】
[00142]一部の実施形態では、第２のＡＰＩは鎮痛剤である。鎮痛剤の例にはアルフェンタニル、ベンゾカイン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ブタムベン、カプサイシン、クロニジン、コデイン、ジブカイン、エンケファリン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、インドメタシン、リドカイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ニコモルヒネ、アヘン、オキシブプロカイン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プラモキシン、プロパラカイン、プロポキシフェン、プロキシメタカイン、スフェンタニル、テトラカインおよびトラマドールが含まれる。
【0151】
[00143]一部の実施形態では、第２のＡＰＩは麻酔薬である。麻酔剤の例にはアルコール、例えばフェノール；安息香酸ベンジル；カラミン；クロロキシレノール；ジクロニン；ケタミン；メントール；プラモキシン；レゾルシノール；トリクロサン（ｔｒｏｃｌｏｓａｎ）；プロカイン薬、例えばベンゾカイン、ブピバカイン、クロロプロカイン；シンコカイン；コカイン；デキシバカイン；ジアモカイン；ジブカイン；エチドカイン；ヘキシルカイン；レボブピバカイン；リドカイン；メピバカイン；オキセサゼイン；プリロカイン；プロカイン；プロパラカイン；プロポキシカイン；ピロカイン；リソカイン；ロドカイン；ロピバカイン；テトラカイン；および誘導体、例えば薬学的に許容される塩およびエステル、例えばブピバカインＨＣｌ、クロロプロカインＨＣｌ、シクラミン酸ジアモカイン、ジブカインＨＣｌ、ジクロニンＨＣｌ、エチドカインＨＣｌ、レボブピバカインＨＣｌ、リドカインＨＣｌ、メピバカインＨＣｌ、プラモキシンＨＣｌ、プリロカインＨＣｌ、プロカインＨＣｌ、プロパラカインＨＣｌ、プロポキシカインＨＣｌ、ロピバカインＨＣｌ、およびテトラカインＨＣｌが含まれる。
【0152】
[00144]一部の実施形態では、第２のＡＰＩは止血剤である。止血剤の例にはトロンビン、フィトナジオン、プロタミン硫酸塩、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（ｃａｒｂａｘｏｃｈｒｏｍｅ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｎａｔｅ）、ルチンおよびヘスペリジンが含まれる。
【0153】
[00145]組成物中に存在することができる適切な第２のＡＰＩの量は組成物の約０．１ｗｔ％～約９９．９ｗｔ％である。通例、第２のＡＰＩの量は組成物に使用される具体的な作用物質に依存する。一部の実施形態では、ＡＰＩは組成物の最大約１０ｗｔ％、最大約５ｗｔ％、最大約２ｗｔ％、最大約１ｗｔ％または最大約０．１ｗｔ％であり得る。
【0154】
用量
[00146]投薬は、数日～数か月続く処置の経過とともに、または治癒が奏されるかもしくは疾患状態の減少もしくは疾患症状の縮小が達成されるまで、処理される疾患または状態の重症度および反応性に依存することができる。最適な投薬スケジュールは患者の身体中の薬物蓄積の測定値から計算することができる。医学分野の熟練者は最適な投薬量、投薬方法および繰返し速度を決定することができる。投与毎に体重１ｋｇ当たり約１ｕｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの程度の用量レベルが疾患の処置に有用である。一部の実施形態では、投薬量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投薬量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投薬量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投薬量は少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投薬量は最大で約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投薬量は対象の重量に対するＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩（例えばクロファジミン）の量に基づく。一部の実施形態では、投薬量は対象の重量に対する本明細書に記載される医薬組成物に基づく。
[00146]投薬は、数日～数か月続く処置の経過とともに、または治癒が奏されるかもしくは疾患状態の減少もしくは疾患症状の縮小が達成されるまで、処理される疾患または状態の重症度および反応性に依存することができる。最適な投薬スケジュールは患者の身体中の薬物蓄積の測定値から計算することができる。医学分野の熟練者は最適な投薬量、投薬方法および繰返し速度を決定することができる。投与毎に体重１ｋｇ当たり約１ｕｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの程度の用量レベルが疾患の処置に有用である。一部の実施形態では、投薬量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投薬量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ～約１，０００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投薬量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投薬量は少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投薬量は最大で約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投薬量は対象の重量に対するＡＰＩまたはその薬学的に許容される塩（例えばクロファジミン）の量に基づく。一部の実施形態では、投薬量は対象の重量に対する本明細書に記載される医薬組成物に基づく。
【0155】
[00147]いくつかの要因、例えば、限定されないが、対象の疾患または障害の重症度、先の処置、全般的健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患が対象を効果的に処置するのに必要とされる投薬量に影響を及ぼし得る。処置の有効な投薬量は個々の処置のうちに増大したり減少したりし得る。投薬量の変化が起こり得、診断検査の結果から明らかになる。例えば、対象は組成物を投与した後モニターされ得る。モニタリングからの情報に基づいて、増大または減少した量の組成物を投与することができる。
【0156】
状態
[00148]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は疾患または障害を処置するのに使用される。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物はヒトの疾患または障害を処置するのに使用される。一部の実施形態では、疾患は炎症性の疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患は炎症に媒介される疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は皮膚疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は炎症性の皮膚疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は皮膚科の疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は炎症性の皮膚科疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は、例えば、乳および肺がん、黒色腫、または慢性リンパ球性白血病のようなＫｖ１．３チャネルの過剰発現に関連する。一部の実施形態では、疾患または障害はＩＬ－２の過剰分泌に関連する。したがって、１つの態様において、本明細書には、本明細書に記載される局所製剤を用いて、がんのようなＫｖ１．３チャネルの過剰発現に関連した疾患または状態を処置する方法が記載される。１つの態様において、本明細書に記載される局所製剤を投与することによりＫｖ１．３チャネルを阻害する方法が本明細書に記載される。１つの態様において、本明細書に記載される局所製剤を投与することによりＩＬ－２の分泌または過剰分泌を阻害する方法が本明細書に記載される。
[00148]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は疾患または障害を処置するのに使用される。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物はヒトの疾患または障害を処置するのに使用される。一部の実施形態では、疾患は炎症性の疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患は炎症に媒介される疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は皮膚疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は炎症性の皮膚疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は皮膚科の疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は炎症性の皮膚科疾患または障害である。一部の実施形態では、疾患または障害は、例えば、乳および肺がん、黒色腫、または慢性リンパ球性白血病のようなＫｖ１．３チャネルの過剰発現に関連する。一部の実施形態では、疾患または障害はＩＬ－２の過剰分泌に関連する。したがって、１つの態様において、本明細書には、本明細書に記載される局所製剤を用いて、がんのようなＫｖ１．３チャネルの過剰発現に関連した疾患または状態を処置する方法が記載される。１つの態様において、本明細書に記載される局所製剤を投与することによりＫｖ１．３チャネルを阻害する方法が本明細書に記載される。１つの態様において、本明細書に記載される局所製剤を投与することによりＩＬ－２の分泌または過剰分泌を阻害する方法が本明細書に記載される。
【0157】
[00149]一部の実施形態では、皮膚科疾患または皮膚障害は酒さ、湿疹（すなわち、アトピー性皮膚炎）、にきび、汗腺膿瘍、掌蹠膿疱症、乾癬、膿疱性乾癬、汎発性膿疱性乾癬、壊疽性膿皮症、頭皮のびらん性膿疱性皮膚症、Ｓｗｅｅｔ症候群、Ｂｏｗｅｌ関連皮膚症－関節炎症候群、急性全身性発疹性膿疱症、膿漏性角皮症、Ｓｎｅｄｄｏｎ－Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ病、ＩｇＡ天疱瘡、皮膚襞に生じる膿疱性病変再発、乳児先端膿疱症、一過性新生児膿疱症、好中球漏出分泌汗腺炎、リウマチ好中球皮膚炎、好中球じんましん、疱疹状皮膚炎、線状ＩｇＡ症（ＬＡＤ）、炎症性後天性表皮水疱症、円形脱毛症、自己免疫血管性浮腫、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫じんましん、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠類天疱瘡、扁平苔癬、硬化性苔癬、限局性強皮症、尋常性天疱瘡、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑、または足背の好中球性皮膚症、基底細胞癌腫、ボーエン病、先天性赤芽球性ポルフィリン症、接触皮膚炎、Ｄａｒｉｅｒ病、播種性表在性光線性汗孔角化症、栄養障害性表皮水疱症、湿疹、単純型表皮水疱症、乳房外ページェット病、骨髄性プロトポルフィリアおよびＸ連鎖優性プロトポルフィリン症、真菌感染症、Ｈａｉｌｅｙ－Ｈａｉｌｅｙ病、単純ヘルペス、汗腺膿瘍、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅（いぼ）、多形日光疹、壊疽性膿皮症、疥癬、帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、扁平上皮癌、Ｓｗｅｅｔ症候群、じんましんおよび血管性浮腫またはこれらの任意の組合せである。
【0158】
[00150]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は乾癬、角化症、湿疹、酒さ、尋常性ざ瘡、皮膚炎、掻痒、脂漏症、皮膚がん、炎症、その他のアシトレチンまたはエトレチナートに反応する皮膚障害、およびこれらの組合せを処置するのに使用される。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は乾癬、白斑、エリテマトーデス、湿疹、慢性湿疹、皮膚炎および接触皮膚炎を処置するのに使用される。
【0159】
[00151]一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は乾癬を処置するのに使用される。一部の実施形態では、乾癬は尋常性乾癬、滴状乾癬、インバース乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、またはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、乾癬は軽度である。一部の実施形態では、乾癬は中程度である。一部の実施形態では、乾癬は重度である。皮膚障害は症状および重症度が大きく変わり、一時的または永続的であり得、無痛であったり痛みを伴ったりし得る。いくつかは状況的要因があるが、他は遺伝性であったりする。いくつかの皮膚状態は深刻でないが、他は命を脅かす可能性がある。
【0160】
[00152]１つの態様において、本明細書には、処置を必要とする対象において疾患または障害を処置する方法が記載される。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は対象の皮膚、例えば、頭皮、顔、肘、膝、腕、脚、背中、例えば腰等に投与される。一部の実施形態では、対象は哺乳動物、例えばペット（例えばイヌ、ネコ、ブタ）またはヒトである。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、ヒトは１０歳以下である。一部の実施形態では、ヒトは２１歳以下である。一部の実施形態では、ヒトは２１歳以上である。一部の実施形態では、ヒトは３０歳以上である。一部の実施形態では、ヒトは４０歳以上である。一部の実施形態では、ヒトは５０歳以上である。一部の実施形態では、対象は体表面積の約２－１０％の皮膚病変部位を有する。一部の実施形態では、対象は体表面積の約１－２０％の皮膚病変部位を有する。一部の実施形態では、対象は体表面積の約１－４０％、５－２０％、５－３０％、１０－２０％、２－１５％、２－１０％または１－２０％の皮膚病変部位を有する。一部の実施形態では、対象は体表面積の少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％の皮膚病変部位を有する。一部の実施形態では、対象は体表面積の最大で約５％、７．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、または８０％の皮膚病変部位を有する。
【実施例】
【0161】
[00153]以下の実施例は本開示を例示するのに使用され、本開示の範囲を限定すると考えてはならない。用語Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは当技術分野で認識されており、式：ＥｔＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨの化合物を表すために本明細書では互換的に使用される。
【0162】
実施例１：水性媒体に対するクロファジミンの溶解性
[00154]クロファジミンを２５℃で撹拌しながら１０ｍＬのガラスバイアル中の様々なｐＨ値（２－５ｍＬ）の様々な水性媒体に加えた。さらなる溶解が観察できなくなったとき、懸濁液をさらに２４時間２５℃で撹拌した。ＡＰＩがまだ溶けるように見えたら、懸濁液をさらに２４時間２５℃で撹拌した。このサイクルは、さらなる溶解が観察できなくなるまで繰り返した。懸濁液を次いで遠心分離し、上清を精密ろ過によりろ過した。ろ液を希釈し、ＨＰＬＣでクロファジミン含量を決定し、溶解性を記録し、表５に示した。
[00154]クロファジミンを２５℃で撹拌しながら１０ｍＬのガラスバイアル中の様々なｐＨ値（２－５ｍＬ）の様々な水性媒体に加えた。さらなる溶解が観察できなくなったとき、懸濁液をさらに２４時間２５℃で撹拌した。ＡＰＩがまだ溶けるように見えたら、懸濁液をさらに２４時間２５℃で撹拌した。このサイクルは、さらなる溶解が観察できなくなるまで繰り返した。懸濁液を次いで遠心分離し、上清を精密ろ過によりろ過した。ろ液を希釈し、ＨＰＬＣでクロファジミン含量を決定し、溶解性を記録し、表５に示した。
【0163】
【表5】
【0164】
実施例２：脂肪酸に対するクロファジミンの溶解性
[00155]クロファジミンを２５℃で脂肪酸に溶かし、溶解性を記録し、表６に示した。
[00155]クロファジミンを２５℃で脂肪酸に溶かし、溶解性を記録し、表６に示した。
【0165】
【表6】
【0166】
実施例３：様々な溶媒に対するクロファジミンの溶解性
[00156]クロファジミンを２５℃で撹拌しながら１０ｍＬのガラスバイアル中の様々な溶媒（２－５ｍＬ）に加えた。さらなる溶解が観察できなくなったとき、懸濁液をさらに２４時間２５℃で撹拌した。ＡＰＩがまだ溶けるように見えたら、懸濁液をさらに２４時間２５℃で撹拌した。このサイクルは、さらなる溶解が観察できなくなるまで繰り返した。懸濁液を次いで遠心分離し、上清を精密ろ過によりろ過した。ろ液を希釈し、クロファジミン含量をＨＰＬＣで決定し、溶解性を記録し、表７に示した。
[00156]クロファジミンを２５℃で撹拌しながら１０ｍＬのガラスバイアル中の様々な溶媒（２－５ｍＬ）に加えた。さらなる溶解が観察できなくなったとき、懸濁液をさらに２４時間２５℃で撹拌した。ＡＰＩがまだ溶けるように見えたら、懸濁液をさらに２４時間２５℃で撹拌した。このサイクルは、さらなる溶解が観察できなくなるまで繰り返した。懸濁液を次いで遠心分離し、上清を精密ろ過によりろ過した。ろ液を希釈し、クロファジミン含量をＨＰＬＣで決定し、溶解性を記録し、表７に示した。
【0167】
【表7】
【0168】
実施例４：クロファジミン調製物の皮膚透過性
[00157]実施例５－１４に記載されるクロファジミン調製物のマウス皮膚における透過性を評価した。
[00157]実施例５－１４に記載されるクロファジミン調製物のマウス皮膚における透過性を評価した。
【0169】
[00158]実験は独立した垂直のフランツ撹拌セルにおいて３２℃±０．５℃、回転速度１００ｒｐｍで行なった。受容器区画体積は７ｍＬで、拡散面積は３．１４ｃｍ２であった。受容器区画を生理食塩水溶液で満たした。ＮＵ／ＮＵヌードマウスの皮膚を、皮膚の内面が生理食塩水拡散溶液に面し（空気の泡がないように確保した）、角質層が大気に曝露されるようにマウントした。クロファジミン試験調製物（０．５ｇ）を皮膚に塗布し、４時間曝露し、その後皮膚をデバイスから外し、エタノールで拭うことにより清浄した。内皮層を単離し、角質層を捨てた。その後内皮層を小片にカットし、１００ｍＬの容量フラスコに移し、アセトニトリルに２４時間浸すことにより抽出した。アセトニトリル抽出物中のクロファジミン含量をＨＰＬＣにより決定し、表皮の単位面積当たりのクロファジミン含量を計算した。図９はこの手順に使用した装置の漫画表示を示す。この手順を使用して実施例５－１４に記載されるクロファジミン調製物の皮膚透過性を評価した。
【0170】
実施例５：クロファジミン溶液の皮膚透過性
[00159]マウス皮膚におけるクロファジミン溶液の透過性を評価した。クロファジミン（１００ｍｇ）を８つの異なる有機溶媒（９９．９ｇ）；すなわち、ＰＥＧ ４００、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウロカプラム（Ｎ－ドデシルカプロラクタム）、オレイン酸、エタノール、およびポリオキシエチレン１５ヒドロキシステアリン酸（ＫＨＳ－１５）に溶かした。実施例４に記載したようにして、様々なクロファジミン溶液の皮膚透過性をＮＵ／ＮＵヌードマウスモデルで検査した。結果は表８および図１のグラフに示す。
[00159]マウス皮膚におけるクロファジミン溶液の透過性を評価した。クロファジミン（１００ｍｇ）を８つの異なる有機溶媒（９９．９ｇ）；すなわち、ＰＥＧ ４００、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウロカプラム（Ｎ－ドデシルカプロラクタム）、オレイン酸、エタノール、およびポリオキシエチレン１５ヒドロキシステアリン酸（ＫＨＳ－１５）に溶かした。実施例４に記載したようにして、様々なクロファジミン溶液の皮膚透過性をＮＵ／ＮＵヌードマウスモデルで検査した。結果は表８および図１のグラフに示す。
【0171】
【表8】
【0172】
実施例６：クロファジミンゲル調製物の皮膚透過性
[00160]マウスの皮膚におけるクロファジミンゲル調製物の透過性を評価した。クロファジミン（１００ｍｇ；０．１％、ｗｔ）を様々な異なる有機溶媒（９．９ｇ）：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ＰＥＧ ４００、Ｌａｂｒａｓｏｌ（またはＰＥＧ－８カプリル／カプリン酸グリセリド）、およびＴｗｅｅｎ８０に溶かした。水中にカルボマー９４０（０．５ｇ；０．５ｗｔ％）を含有するゲルを調製し、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）の添加によりｐＨを７．０に調整した。クロファジミン溶液をカルボマーゲルに加えたが、その間均一な分散が得られるまで撹拌した；量については表９参照（プロピレングリコールおよびラウロカプラムも評価したが、クロファジミンが沈殿し、それぞれ分離した層を形成した）。
[00160]マウスの皮膚におけるクロファジミンゲル調製物の透過性を評価した。クロファジミン（１００ｍｇ；０．１％、ｗｔ）を様々な異なる有機溶媒（９．９ｇ）：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ＰＥＧ ４００、Ｌａｂｒａｓｏｌ（またはＰＥＧ－８カプリル／カプリン酸グリセリド）、およびＴｗｅｅｎ８０に溶かした。水中にカルボマー９４０（０．５ｇ；０．５ｗｔ％）を含有するゲルを調製し、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）の添加によりｐＨを７．０に調整した。クロファジミン溶液をカルボマーゲルに加えたが、その間均一な分散が得られるまで撹拌した；量については表９参照（プロピレングリコールおよびラウロカプラムも評価したが、クロファジミンが沈殿し、それぞれ分離した層を形成した）。
【0173】
【表9】
【0174】
[00161]実施例４に記載したように、様々なクロファジミンゲル調製物の皮膚透過性をＮＵ／ＮＵヌードマウスモデルで検査した。結果を表１０および図２のグラフに示す。
【0175】
【表10】
【0176】
実施例７：クロファジミン溶液対ゲル調製物の皮膚透過性の比較
[00162]実施例５（溶液）または６（ゲル調製物）に記載し、表１１に示す様々なクロファジミン製剤のマウス皮膚透過性を比較した。
[00162]実施例５（溶液）または６（ゲル調製物）に記載し、表１１に示す様々なクロファジミン製剤のマウス皮膚透過性を比較した。
【0177】
【表11】
【0178】
[00163]実施例４に記載したようにしてクロファジミン溶液およびゲルの皮膚透過性をＮＵ／ＮＵヌードマウスモデルで検査した。結果を表１２および図３のグラフに示す。
【0179】
【表12】
【0180】
実施例８：クロファジミンゲル調製物の皮膚透過性に対する浸透促進剤の効果
[00164]クロファジミン（１００ｍｇ）をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（９．９ｇ）に溶かした。この溶液をカルボマー（０．５ｇ）の水溶液に加えた。次いで浸透促進剤（４ｇ）を加え、トリエタノールアミンの添加によりｐＨを７．０に調整した。混合物を、均一な分散のためゲルが形成されるまで撹拌した。検査した浸透促進剤は：０．０５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、エタノール、ＤＭＳＯ、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、ｎ－オクタノール、オレイン酸、およびレシチン（２０－３０％のホスファチジルコリンを含有する）、および水（対照として）であった。ゲル製剤を表１３に要約して示す。
[00164]クロファジミン（１００ｍｇ）をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（９．９ｇ）に溶かした。この溶液をカルボマー（０．５ｇ）の水溶液に加えた。次いで浸透促進剤（４ｇ）を加え、トリエタノールアミンの添加によりｐＨを７．０に調整した。混合物を、均一な分散のためゲルが形成されるまで撹拌した。検査した浸透促進剤は：０．０５％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、エタノール、ＤＭＳＯ、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、ｎ－オクタノール、オレイン酸、およびレシチン（２０－３０％のホスファチジルコリンを含有する）、および水（対照として）であった。ゲル製剤を表１３に要約して示す。
【0181】
【表13】
【0182】
[00165]実施例４に記載したようにして、様々なクロファジミンゲル調製物の皮膚透過性をＮＵ／ＮＵヌードマウスモデルで検査した。結果を表１４および図４のグラフに示す。
【0183】
【表14】
【0184】
実施例９：クロファジミンゲル調製物の皮膚透過性に対するレシチン濃度の効果
[00166]クロファジミン（１００ｍｇ）をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（２０ｇ）に溶かした。この溶液をカルボマー（０．５）の水溶液に加えた。次いで様々な量のレシチン（２０－３０％のホスファチジルコリンを含有する）を加え、トリエタノールアミンの添加によりｐＨを７．０に調整した。混合物を均一な分散のためゲルが形成されるまで撹拌した。ゲル製剤を表１５に要約して示す。
[00166]クロファジミン（１００ｍｇ）をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（２０ｇ）に溶かした。この溶液をカルボマー（０．５）の水溶液に加えた。次いで様々な量のレシチン（２０－３０％のホスファチジルコリンを含有する）を加え、トリエタノールアミンの添加によりｐＨを７．０に調整した。混合物を均一な分散のためゲルが形成されるまで撹拌した。ゲル製剤を表１５に要約して示す。
【0185】
【表15】
【0186】
[00167]実施例４に記載したようにして、様々なクロファジミン溶液の皮膚透過性をＮＵ／ＮＵヌードマウスモデルで検査した。結果を表１６および図５のグラフに示す。
【0187】
【表16】
【0188】
実施例１０：クロファジミンヒドロゲル調製物の皮膚透過性に対するｐＨの効果
[00168]クロファジミン（１００ｍｇ）をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（２０ｇ）に溶かし、カルボマー（０．５ｇ）の水溶液に加えた。レシチン（２０－３０％ホスファチジルコリンを含有する；５ｇ）を加え、トリエタノールアミンの添加によりｐＨを６．０、７．０、８．０、９．０または９．５に調整した。混合物を均一な分散のためゲルが形成されるまで撹拌した。ゲル製剤を表１７に要約して示す。
[00168]クロファジミン（１００ｍｇ）をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（２０ｇ）に溶かし、カルボマー（０．５ｇ）の水溶液に加えた。レシチン（２０－３０％ホスファチジルコリンを含有する；５ｇ）を加え、トリエタノールアミンの添加によりｐＨを６．０、７．０、８．０、９．０または９．５に調整した。混合物を均一な分散のためゲルが形成されるまで撹拌した。ゲル製剤を表１７に要約して示す。
【0189】
【表17】
【0190】
[00169]実施例４に記載したようにして、様々なクロファジミン溶液の皮膚透過性をＮＵ／ＮＵヌードマウスモデルで検査した。結果を表１８および図６のグラフに示す。
【0191】
【表18】
【0192】
実施例１１：クロファジミンゲル調製物の透過性に対するクロファジミン濃度の効果
[00170]様々な量のクロファジミンをＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（２０ｇ）に溶かし、カルボマー（０．５ｇ）の水溶液に加えた。レシチン（２０－３０％ホスファチジルコリンを含有する；５ｇ）を加え、トリエタノールアミンの添加によりｐＨを６．０、７．０、８．０、９．０または９．５に調整した。混合物を均一な分散のためゲルが形成されるまで撹拌した。ゲル製剤を表１９に要約して示す。
[00170]様々な量のクロファジミンをＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（２０ｇ）に溶かし、カルボマー（０．５ｇ）の水溶液に加えた。レシチン（２０－３０％ホスファチジルコリンを含有する；５ｇ）を加え、トリエタノールアミンの添加によりｐＨを６．０、７．０、８．０、９．０または９．５に調整した。混合物を均一な分散のためゲルが形成されるまで撹拌した。ゲル製剤を表１９に要約して示す。
【0193】
【表19】
【0194】
[00171]実施例４に記載したようにして、様々なクロファジミン溶液の皮膚透過性をＮＵ／ＮＵヌードマウスモデルで検査した。結果を表２０および図７のグラフに示す。
【0195】
【表20】
【0196】
実施例１２：クロファジミンゲル調製物の透過性に対するカルボマー濃度の効果
[00172]クロファジミン（１００ｍｇ）をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（２０ｇ）に溶かし、様々な量のカルボマー（０．５、０．８および１．０％）の水溶液に加えた。レシチン（２０－３０％ホスファチジルコリンを含有する；５ｇ）を加え、トリエタノールアミンの添加によりｐＨを７．０に調整した。混合物を均一な分散のためゲルが形成されるまで撹拌した。ゲル製剤を表２１に要約して示す。
[00172]クロファジミン（１００ｍｇ）をＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（２０ｇ）に溶かし、様々な量のカルボマー（０．５、０．８および１．０％）の水溶液に加えた。レシチン（２０－３０％ホスファチジルコリンを含有する；５ｇ）を加え、トリエタノールアミンの添加によりｐＨを７．０に調整した。混合物を均一な分散のためゲルが形成されるまで撹拌した。ゲル製剤を表２１に要約して示す。
【0197】
【表21】
【0198】
[00173]実施例４に記載したようにして、様々なクロファジミン溶液の皮膚透過性をＮＵ／ＮＵヌードマウスモデルで検査した。結果を表２２および図８のグラフに示す。
【0199】
【表22】
【0200】
実施例１３：クロファジミンゲル調製物
[00174]保湿剤（限定されないがプロピルパラベンおよびメチルパラベンのような保存剤として）および酸化防止剤（酸化を防ぐため、例えば、限定されないがブチル化ヒドロキシトルエン）を含有する３つのクロファジミンゲル。
[00174]保湿剤（限定されないがプロピルパラベンおよびメチルパラベンのような保存剤として）および酸化防止剤（酸化を防ぐため、例えば、限定されないがブチル化ヒドロキシトルエン）を含有する３つのクロファジミンゲル。
【0201】
[00175]クロファジミンをＴｒａｎｓｃｕｔｏｌに溶かし、Ｔｗｅｅｎ８０、プロピレングリコール、グリセリン、アラントイン、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチル化ヒドロキシトルエンの混合物に加え、これを全分散のために均一に撹拌した。トリエタノールアミンの添加によりｐＨを６－７に調整して、暗赤色の透明なヒドロゲルを形成した。表２３に各調製物に対する量を示す。
【0202】
【表23】
【0203】
実施例１４：クロファジミンクリーム調製物
[00176]３つのクロファジミンクリームを調製した。
[00176]３つのクロファジミンクリームを調製した。
【0204】
[00177]クロファジミンおよびレシチンをＴｒａｎｓｃｕｔｏｌに溶かし、８０℃に加熱した。ペトロラタム、液体パラフィンおよびモノステアリン酸グリセリンの混合物を加え、完全に溶けるまで撹拌した。適当な量の水中のラウリル硫酸ナトリウムの溶液を完全な溶解まで８５℃に加熱した。メチルパラベン、プロピルパラベンおよびＢＨＴ（量）をプロピレングリコールに溶かし、次いでラウリル硫酸ナトリウム溶液に加え、完全な溶解まで撹拌した。次いでこの混合物を撹拌しながらクロファジミン溶液に加え、その間温度を８５℃に維持した。均一に撹拌した後、温度を次第に室温に下げて所望のクリームを得る。表２４に各調製物の量を示す。
【0205】
【表24】
【0206】
実施例１５：クロファジミンおよび賦形剤の相溶性
[00178]クロファジミンをいろいろな賦形剤にいろいろな質量比で溶かし、次いで混合物を６０℃の条件に３日間置いた。全分解不純物をＨＰＬＣにより測定し、下記表２５にまとめて示す。賦形剤はその結果により以下のように分類した。
[00178]クロファジミンをいろいろな賦形剤にいろいろな質量比で溶かし、次いで混合物を６０℃の条件に３日間置いた。全分解不純物をＨＰＬＣにより測定し、下記表２５にまとめて示す。賦形剤はその結果により以下のように分類した。
【0207】
【表25】
【0208】
[00179]クロファジミンは容易に加水分解され、酸化される。クロファジミンの安定なゲル、軟膏、またはエマルションを調製するのに使用されるのに適した賦形剤にはｌａｂｒａｓｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、プロピルグリコール、およびグリセリンが含まれる。ＰＥＧ ３３５０、ステアリルアルコール、ワセリン、および液体パラフィンのような脂質賦形剤はクロファジミンの改良された化学的安定性をもたらすことができるということが判明した。
【0209】
実施例１６：クロファジミン製剤
[00180]表２６の局所製剤を以下により調製した。クロファジミンをステアリルアルコール、液体パラフィンおよびワセリンの混合物に８０℃の温度で溶かし、次いで得られた混合物を撹拌し、室温に冷却した。製剤ベースを同じ方法で調製した。クロファジミン結晶は偏光顕微鏡により３つの製剤で観察されなかった。これはクロファジミンがベースに溶解したことを意味する。
[00180]表２６の局所製剤を以下により調製した。クロファジミンをステアリルアルコール、液体パラフィンおよびワセリンの混合物に８０℃の温度で溶かし、次いで得られた混合物を撹拌し、室温に冷却した。製剤ベースを同じ方法で調製した。クロファジミン結晶は偏光顕微鏡により３つの製剤で観察されなかった。これはクロファジミンがベースに溶解したことを意味する。
【0210】
【表26】
【0211】
実施例１７：イミキモド誘発乾癬様マウスモデルに対するクロファジミンの処置
[00181]５０匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを５つの群、ナイーブ群、モデル群、製剤１－３群にランダムに分割した。すべてのマウスの背中の毛をそった。ナイーブ群は陰性群であり、ブランク対照とした。他の４つの群には５％イミキモドクリーム（商品名Ａｌｄａｒａ（登録商標）で販売）を１日一回で１週間局所塗布した。同時に、各群に製剤ベースまたは製剤１－３の１つをそれぞれ１日一回７日間連続して投与した。最後の３日、皮膚病変の変化を観察し、ＰＡＳＩ法により評価した。
[00181]５０匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを５つの群、ナイーブ群、モデル群、製剤１－３群にランダムに分割した。すべてのマウスの背中の毛をそった。ナイーブ群は陰性群であり、ブランク対照とした。他の４つの群には５％イミキモドクリーム（商品名Ａｌｄａｒａ（登録商標）で販売）を１日一回で１週間局所塗布した。同時に、各群に製剤ベースまたは製剤１－３の１つをそれぞれ１日一回７日間連続して投与した。最後の３日、皮膚病変の変化を観察し、ＰＡＳＩ法により評価した。
【0212】
[00182]ＰＡＳＩ法：皮膚病変における紅斑、スケールおよび浸潤濃化のスコアをそれぞれ採点し、３つのスコアの合計を総スコアとした。
【0213】
[00183]ＰＡＳＩ採点基準：０、なし；１、軽度；２、中程度；３、重度；４、極めて重度。
【0214】
[00184]結果は下記表２７に示す。クロファジミンのイミキモド誘発乾癬様マウスモデルに対する処置効果が確認された。
【0215】
【表27】
【0216】
実施例１８：クロファジミン製剤
[00185]表２８の局所製剤を以下により調製した。クロファジミンをステアリルアルコール、液体パラフィンおよびワセリンの混合物に８０℃の温度で溶かし、次いで得られた混合物を撹拌し、室温に冷却した。偏光顕微鏡により２つの製剤（製剤４および５）でクロファジミン結晶が観察された。これはクロファジミンがベースに完全には溶解しなかったことを意味する。
[00185]表２８の局所製剤を以下により調製した。クロファジミンをステアリルアルコール、液体パラフィンおよびワセリンの混合物に８０℃の温度で溶かし、次いで得られた混合物を撹拌し、室温に冷却した。偏光顕微鏡により２つの製剤（製剤４および５）でクロファジミン結晶が観察された。これはクロファジミンがベースに完全には溶解しなかったことを意味する。
【0217】
【表28】
【0218】
実施例１９：いろいろな局所製剤の角質層浸透効果
[00140]この実験はヌードマウス皮膚に対するいろいろな局所製剤の角質層浸透効果を例証する。
[00140]この実験はヌードマウス皮膚に対するいろいろな局所製剤の角質層浸透効果を例証する。
【0219】
[00186]実験は独立した垂直のフランツ撹拌セルにおいて３２℃±０．５℃、回転速度１００ｒｐｍで行なった。受容器区画体積は７ｍＬで、拡散面積は３．１４ｃｍ２であった。受容器区画を生理食塩水溶液で満たした。ＮＵ／ＮＵヌードマウスの皮膚をマウントし、皮膚の内面が生理食塩水拡散溶液に面し（空気の泡がないように確保した）、角質層が大気に曝露するようにした。クロファジミン試験調製物（０．５ｇ）を皮膚に塗布し、４時間曝露し、その後皮膚をデバイスから外し、エタノールで拭うことにより清浄した。内皮層を単離し、角質層を捨てた。その後内皮層を小片にカットし、１００ｍＬの容量フラスコに移し、アセトニトリルに２４時間浸すことにより抽出した。アセトニトリル抽出物中のクロファジミン含量はＨＰＬＣにより決定し、表皮の単位面積当たりのクロファジミン含量を計算した。
【0220】
[00187]図１０に例示されているように、結果は、ベース中のクロファジミン含量の増大はその角質層内の含量を増大させるが、製剤３（ベースに完全に溶解したクロファジミン）によりピークに達し、製剤４および５（ベースに不完全に溶解したクロファジミン）によりさらに増大されることがないことを示した。この結果は、溶解したクロファジミンだけが角質層に浸透することができるということを示した。
【0221】
実施例２０：クロファジミン製剤
[00188]表２９の局所製剤を以下により調製した。クロファジミンを液体パラフィンおよびワセリンの混合物に８０℃の温度で溶かし、次いで得られた混合物を撹拌し、室温に冷却した。ＡＰＩ結晶は３つの製剤で偏光顕微鏡により観察されなかった。これはＡＰＩがベースに溶解したことを意味する。
[00188]表２９の局所製剤を以下により調製した。クロファジミンを液体パラフィンおよびワセリンの混合物に８０℃の温度で溶かし、次いで得られた混合物を撹拌し、室温に冷却した。ＡＰＩ結晶は３つの製剤で偏光顕微鏡により観察されなかった。これはＡＰＩがベースに溶解したことを意味する。
【0222】
【表29】
【0223】
[00189]製剤６－９のｉｎ ｖｉｖｏ ＰＫプロファイルがクロファジミン局所製剤をミニブタ皮膚に塗布することにより調べられる。
【0224】
実施例２１：ヒトＪｕｒｋａｔ Ｅ６－１細胞内でのＫｖ１．３チャネルの阻害
[00190]Ｋｖ１．３タイプの電位依存性カリウムチャネルは正常およびがんの両方の多くの種類の細胞で広く発現される。Ｋｖ１．３チャネルの活性は静止膜電位、細胞増殖、アポトーシスおよび量調節をセットする際に重要な役割を果たす。Ｋｖ１．３チャネルの変化した発現は乳、結腸、膵臓、平滑筋、骨格筋、肺、腎臓および前立腺がんのようないくつかのがん疾患で見出されている。Ｋｖ１．３チャネルの阻害剤は、例えば乳および肺がん、黒色腫、または慢性リンパ球性白血病のようなＫｖ１．３チャネルの過剰発現により特徴付けられるいくつかのがん障害の治療における臨床的応用を証拠立てる。
[00190]Ｋｖ１．３タイプの電位依存性カリウムチャネルは正常およびがんの両方の多くの種類の細胞で広く発現される。Ｋｖ１．３チャネルの活性は静止膜電位、細胞増殖、アポトーシスおよび量調節をセットする際に重要な役割を果たす。Ｋｖ１．３チャネルの変化した発現は乳、結腸、膵臓、平滑筋、骨格筋、肺、腎臓および前立腺がんのようないくつかのがん疾患で見出されている。Ｋｖ１．３チャネルの阻害剤は、例えば乳および肺がん、黒色腫、または慢性リンパ球性白血病のようなＫｖ１．３チャネルの過剰発現により特徴付けられるいくつかのがん障害の治療における臨床的応用を証拠立てる。
【0225】
[00191]チャネルの活性に対するクロファジミンの影響を、電位ランププロトコール（ｖｏｌｔａｇｅ ｒａｍｐ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）をヒトＪｕｒｋａｔ Ｅ６－１細胞系に適用することにより研究した。細胞系を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で培養し、継代した。－１００ｍＶから１００ｍＶまでの細胞膜を脱分極する電位ランプを２ｓ毎に適用し；ランプ継続時間は５０ｍｓ、保持電位は－７０ｍＶであった。電位ランププロトコールの適用の際、Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６－１細胞内のＫｖ１．３電流が安定した後、試験製剤を加え、検出した。ＤＭＳＯ中０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、および２０μＭのクロファジミンの製剤を下記表３０に示す。クロファジミンはＪｕｒｋａｔ Ｅ６－１細胞内でＫｖ１．３電流を阻害することが見出され、適したＩＣ５０値は３．３μＭ±６５７．０ｎＭであった。
【0226】
【表30】
【0227】
実施例２２：活性化されたＪｕｒｋａｔ細胞のＩＬ－２分泌の阻害
[00192]Ｊｕｒｋａｔ細胞を５つの群：陰性（処置なし）、陽性対照（ＰＭＡ＋ＰＨＡ）、ならびにＤＭＳＯ中１μＭ、３μＭ、および１０μＭのクロファジミンの製剤に分割した。各群で、Ｊｕｒｋａｔ細胞を対応する製剤と共にインキュベートした。２４ｈ後、ＩＬ－２の分泌をＥＬＩＳＡにより検出した。陽性対照群におけるＩＬ－２の分泌は顕著に増大し；クロファジミン製剤により顕著に阻害された（図１１）。
[00192]Ｊｕｒｋａｔ細胞を５つの群：陰性（処置なし）、陽性対照（ＰＭＡ＋ＰＨＡ）、ならびにＤＭＳＯ中１μＭ、３μＭ、および１０μＭのクロファジミンの製剤に分割した。各群で、Ｊｕｒｋａｔ細胞を対応する製剤と共にインキュベートした。２４ｈ後、ＩＬ－２の分泌をＥＬＩＳＡにより検出した。陽性対照群におけるＩＬ－２の分泌は顕著に増大し；クロファジミン製剤により顕著に阻害された（図１１）。
【0228】
実施例２３：マウスにおいて乾癬を処置するためのクロファジミン製剤
【0229】
【表31】
【0230】
[00193]イミキモド誘発乾癬様マウスにおけるベンビチモドクリーム（１％）（Ｚｈｏｎｇｈａｏ Ｐｈａｒｍａ、Ｃｈｉｎａ）、カルシポトリオール軟膏（１５ｇ：７５ｍｇ）（Ｄａｉｖｏｎｅｘ， ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ Ａ／Ｓ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、製剤１０（クロファジミン０．０１％）、製剤１１（クロファジミン０．０３％）および製剤１２（クロファジミン０．１％）の１日一回局所処置の効果を比較する研究を行なった。乾癬様皮膚炎症マウスモデルは、イミキモドクリーム（５％）（Ａｌｄａｒａ， ＩＮＯＶＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）をマウスの背中に連続９日毎日局所適用することにより発生させた。
【0231】
[00194]ベンビチモドクリーム（１％）は皮膚病変を顕著に低減することが見出された。カルシポトリオール軟膏（１５ｇ：７５ｍｇ）は皮膚紅斑を改善したが、皮膚の損傷を起こし、皮膚の損傷のため皮が剥げ肥厚し、結果としてスケールおよび皮膚肥厚の点で改良に至らなかった。製剤１０－１２（クロファジミン０．０１％、０．０３％および０．１％）は濃度依存的に皮膚病変を顕著に低減した。製剤１２（０．１％）の有効性は皮膚炎症の低減に関してベンビチモドクリーム（０．１％）より優れていた。
【0232】
[00195]ベンビチモドクリーム（１％）、カルシポトリオール軟膏（１５ｇ：７５ｍｇ）および製剤１０－１２（クロファジミン０．０１％、０．０３％および０．１％）は各々甘皮内の微小膿瘍を低減し、甘皮の肥厚を減らし、真皮内への炎症性の浸潤を低減した。ベンビチモドクリームはこれらの点でカルシポトリオールクリームより多少優れていた。製剤１０および１１（クロファジミン０．０１％および０．０３％）の効果はカルシポトリオール軟膏に匹敵し、製剤１２（０．１％）の効果はベンビチモドクリームに匹敵していた。
【0233】
実施例２４：ミニブタにおけるクロファジミン血中濃度
[00196]Ｂａｍａミニブタにおいて製剤１０－１２（クロファジミン０．０１％、０．０３％および０．１％）の局所適用後の血中濃度－時間曲線を評価する研究を行なった。２４匹のＢａｍａミニブタ（１２匹の雄および１２匹の雌）をランダムに４つの群（ｎ＝６）に分割し、３つの群が製剤１０－１２（クロファジミン０．０１％、０．０３％および０．１％）の単一の局所適用を受けた。４つ目の群には製剤１１（クロファジミン０．０３％、ｂｉｄ、１２ｈ間隔、合計で９の適用）の局所適用を繰り返した。上の４つの群には、製剤１０－１２をＢａｍａミニブタの５％の体表面積に、すなわち、１．５ｍｇの軟膏／ｃｍ２（それぞれ０．１５、０．４５、１．５μｇのＡＰＩ／ｃｍ２に対応する）を塗布した。単一用量の群について、薬物適用後ベースライン、０．１６７、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８および７２時間で血液試料を集めた。繰返し投与群における血液試料は５ｔｈ～８ｔｈの局所適用前、薬物適用の０．１６７、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８および７２時間後に集めた。検証済みのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿中のクロファジミンの濃度を決定し、薬物動態パラメーターを計算した（クロファジミンの標準曲線範囲は０．０１００～１０．０ｎｇ／ｍＬである）。
[00196]Ｂａｍａミニブタにおいて製剤１０－１２（クロファジミン０．０１％、０．０３％および０．１％）の局所適用後の血中濃度－時間曲線を評価する研究を行なった。２４匹のＢａｍａミニブタ（１２匹の雄および１２匹の雌）をランダムに４つの群（ｎ＝６）に分割し、３つの群が製剤１０－１２（クロファジミン０．０１％、０．０３％および０．１％）の単一の局所適用を受けた。４つ目の群には製剤１１（クロファジミン０．０３％、ｂｉｄ、１２ｈ間隔、合計で９の適用）の局所適用を繰り返した。上の４つの群には、製剤１０－１２をＢａｍａミニブタの５％の体表面積に、すなわち、１．５ｍｇの軟膏／ｃｍ２（それぞれ０．１５、０．４５、１．５μｇのＡＰＩ／ｃｍ２に対応する）を塗布した。単一用量の群について、薬物適用後ベースライン、０．１６７、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８および７２時間で血液試料を集めた。繰返し投与群における血液試料は５ｔｈ～８ｔｈの局所適用前、薬物適用の０．１６７、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８および７２時間後に集めた。検証済みのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿中のクロファジミンの濃度を決定し、薬物動態パラメーターを計算した（クロファジミンの標準曲線範囲は０．０１００～１０．０ｎｇ／ｍＬである）。
【0234】
[00197]単一用量群については、０．０１％および０．１％群の少数の試料が非常に低いレベルのクロファジミン（機器の検出限界に近い）を示した。試料の大半でクロファジミンは検出できなかった。繰返し投与群では、非常に低いレベルのクロファジミンを血漿で検出することができた。クロファジミン吸収に有意な性別による差は観察されなかった。
【0235】
実施例２５：ミニブタにおけるクロファジミン組織分布
[00198]Ｂａｍａミニブタにおいて製剤１１（クロファジミン０．０３％）の単一用量局所適用後薬物動態および組織分布を評価する研究を実行した。２４匹のＢａｍａミニブタを６つの群（ｎ＝４）に分割し、各群のミニブタが１．５ｍｇ軟膏／ｃｍ２の用量で製剤１１（０．０３％）の単一の局所適用を受けた。血液試料、表皮、真皮、皮下組織および皮下筋肉を薬物適用後０．５、４、２４、４８、７２および９６時間（１つの群について１つの時点）で収集した。検証済みのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿、表皮、真皮、皮下組織および皮下筋肉中のクロファジミンの濃度を決定し、薬物動態パラメーターを計算した（クロファジミンの標準曲線範囲は０．０１００～１０．０ｎｇ／ｍＬである）。
[00198]Ｂａｍａミニブタにおいて製剤１１（クロファジミン０．０３％）の単一用量局所適用後薬物動態および組織分布を評価する研究を実行した。２４匹のＢａｍａミニブタを６つの群（ｎ＝４）に分割し、各群のミニブタが１．５ｍｇ軟膏／ｃｍ２の用量で製剤１１（０．０３％）の単一の局所適用を受けた。血液試料、表皮、真皮、皮下組織および皮下筋肉を薬物適用後０．５、４、２４、４８、７２および９６時間（１つの群について１つの時点）で収集した。検証済みのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿、表皮、真皮、皮下組織および皮下筋肉中のクロファジミンの濃度を決定し、薬物動態パラメーターを計算した（クロファジミンの標準曲線範囲は０．０１００～１０．０ｎｇ／ｍＬである）。
【0236】
[00199]各々の時点で、クロファジミンの分布傾向は：表皮＞真皮＞皮下組織≒皮下筋肉＞血漿の通りであった。ピークの表皮および皮下筋肉濃度に達するまでのメジアン時間は約０．５ｈであったが、ピークの真皮および皮下組織濃度に達するまでのメジアン時間は約４ｈであった。表皮および真皮のクロファジミンの濃度は皮下組織および筋肉よりずっと高かったが、これはクロファジミンが主に表皮および真皮に分布し、血液に吸収されなかったことを示している。研究の結果を下記表３１に示す。
【0237】
【表32】
【0238】
実施例２６：ウサギにおける真皮刺激
[00200]製剤１１および１２によるＪａｐａｎｅｓｅ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂｉｔの局所処置の２８日後の真皮刺激を評価するために研究を行なった。２４匹のウサギ（１２匹の雄および１２匹の雌）を、３つの傷のない皮膚群および３つの傷んだ皮膚群を含む６つの群（ｎ＝４）に分割した。普通の（Ｐｌａｉｎ）軟膏、製剤１１（０．０３％）および製剤１２（０．１％）を、０．４ｇ／ウサギの用量で、傷んだ皮膚および傷のない皮膚の右の毛をそった部分に１日二回塗布した。同様な量のただの生理食塩水を対照として左脇に連続２８日塗布した。すべての群の全身状態は良好であり、投与部位に皮膚の刺激は観察されなかった。
[00200]製剤１１および１２によるＪａｐａｎｅｓｅ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂｉｔの局所処置の２８日後の真皮刺激を評価するために研究を行なった。２４匹のウサギ（１２匹の雄および１２匹の雌）を、３つの傷のない皮膚群および３つの傷んだ皮膚群を含む６つの群（ｎ＝４）に分割した。普通の（Ｐｌａｉｎ）軟膏、製剤１１（０．０３％）および製剤１２（０．１％）を、０．４ｇ／ウサギの用量で、傷んだ皮膚および傷のない皮膚の右の毛をそった部分に１日二回塗布した。同様な量のただの生理食塩水を対照として左脇に連続２８日塗布した。すべての群の全身状態は良好であり、投与部位に皮膚の刺激は観察されなかった。
【0239】
実施例２７：モルモット背中皮膚における皮膚光毒性
[00201]モルモットにおける製剤１１および１２の皮膚光毒性を評価するために研究を行なった。４０匹のＨａｒｔｌｅｙモルモット（２０匹の雄および２０匹の雌）を５つの群（ｎ＝８）に分割した。背中皮膚の５×５ｃｍ／部位の２つの部分の毛をそった。ただの生理食塩水（陰性対照、０．１８ｍＬ／脇）、０．１％の８－ＭＯＰ（陽性対照、０．２ｍＬ／脇）、普通の軟膏（０．１８ｇ／脇）、製剤１１（０．０３％、０．１８ｇ／脇）および製剤１２（０．１％、０．１８ｇ／脇）を、毛をそった皮膚に塗布した。３０ｍｉｎ後薬物を洗い流し、右脇は１０Ｊ／ｃｍ２で１８ｍｉｎＵＶ照射し、左脇は一枚のアルミホイルで覆った（非照射部分）。刺激後１、２４、４８、および７２ｈの皮膚反応を評価した。毒性反応または光毒性は観察されなかった。
[00201]モルモットにおける製剤１１および１２の皮膚光毒性を評価するために研究を行なった。４０匹のＨａｒｔｌｅｙモルモット（２０匹の雄および２０匹の雌）を５つの群（ｎ＝８）に分割した。背中皮膚の５×５ｃｍ／部位の２つの部分の毛をそった。ただの生理食塩水（陰性対照、０．１８ｍＬ／脇）、０．１％の８－ＭＯＰ（陽性対照、０．２ｍＬ／脇）、普通の軟膏（０．１８ｇ／脇）、製剤１１（０．０３％、０．１８ｇ／脇）および製剤１２（０．１％、０．１８ｇ／脇）を、毛をそった皮膚に塗布した。３０ｍｉｎ後薬物を洗い流し、右脇は１０Ｊ／ｃｍ２で１８ｍｉｎＵＶ照射し、左脇は一枚のアルミホイルで覆った（非照射部分）。刺激後１、２４、４８、および７２ｈの皮膚反応を評価した。毒性反応または光毒性は観察されなかった。
【0240】
実施例２８：モルモット頂部皮膚における皮膚光毒性
[00202]モルモットにおいて製剤１１および１２の皮膚光毒性を評価するために研究を行なった。５０匹のＨａｒｔｌｅｙモルモット（２５匹の雄および２５匹の雌）を５つの群（ｎ＝１０）に分割した。各対象の頂部の皮膚（４×４ｃｍ）の毛をそった。ただの生理食塩水（陰性対照、０．１８ｍＬ）、１％ＴＣＳＡ（陽性対照、０．２ｍＬ）、普通の軟膏（０．１８ｇ）、製剤１１（０．０３％、０．１８ｇ）および製剤１２（０．１％、０．１８ｇ）を毛をそった皮膚に５日間（１回／ｄ）塗布した。最後の感作後、２週間モルモットはチャレンジされた（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）。ＮＳ（０．１８ｍＬ／脇）、０．５％ＴＣＳＡ（０．０３ｍＬ／脇）、普通の軟膏（０．１８ｇ／脇）、製剤１１（０．０３％、０．１８ｇ／脇）および製剤１２（０．１％、０．１８ｇ／脇）を毛をそった背中の皮膚の各々の脇に塗布した。３０ｍｉｎ後薬物を洗い流し、右脇に１０Ｊ／ｃｍ２で１９ｍｉｎＵＶ照射し、左脇は一枚のアルミホイルで覆った。チャレンジ後１、２４、４８、および７２ｈでの皮膚反応を評価した。フォト過敏性反応は観察されなかった。
[00202]モルモットにおいて製剤１１および１２の皮膚光毒性を評価するために研究を行なった。５０匹のＨａｒｔｌｅｙモルモット（２５匹の雄および２５匹の雌）を５つの群（ｎ＝１０）に分割した。各対象の頂部の皮膚（４×４ｃｍ）の毛をそった。ただの生理食塩水（陰性対照、０．１８ｍＬ）、１％ＴＣＳＡ（陽性対照、０．２ｍＬ）、普通の軟膏（０．１８ｇ）、製剤１１（０．０３％、０．１８ｇ）および製剤１２（０．１％、０．１８ｇ）を毛をそった皮膚に５日間（１回／ｄ）塗布した。最後の感作後、２週間モルモットはチャレンジされた（ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）。ＮＳ（０．１８ｍＬ／脇）、０．５％ＴＣＳＡ（０．０３ｍＬ／脇）、普通の軟膏（０．１８ｇ／脇）、製剤１１（０．０３％、０．１８ｇ／脇）および製剤１２（０．１％、０．１８ｇ／脇）を毛をそった背中の皮膚の各々の脇に塗布した。３０ｍｉｎ後薬物を洗い流し、右脇に１０Ｊ／ｃｍ２で１９ｍｉｎＵＶ照射し、左脇は一枚のアルミホイルで覆った。チャレンジ後１、２４、４８、および７２ｈでの皮膚反応を評価した。フォト過敏性反応は観察されなかった。
【0241】
実施例２９：モルモットにおけるアナフィラキシー
[00203]モルモットにおいて製剤１１および１２の能動的皮膚アナフィラキシーを評価するために研究を行なった。５０匹のＨａｒｔｌｅｙモルモット（２５匹の雄および２５匹の雌）を５つの群（ｎ＝１０）に分割した。各モルモットについて背中皮膚の左脇の毛をそった。ただの生理食塩水（陰性対照、０．１８ｍＬ）、１％ＤＮＣＢ（陽性対照、０．２ｍＬ）、普通の軟膏（０．１８ｇ）、製剤１１（０．０３％、０．１８ｇ）および製剤１２（０．１％、０．１８ｇ）を１、８および１５日目に毛をそった皮膚に塗布した。最後の感作の１４日後、モルモットはチャレンジされた。ＮＳ（０．１８ｍＬ）、０．５％ＤＮＣＢ（０．２ｍＬ）、普通の軟膏（０．１８ｇ）、０．０３％製剤１１（０．１８ｇ）および０．１％製剤１２（０．１８ｇ）を毛をそった背中皮膚の右脇に塗布した。各群の投与部位を密閉および固定のために約６時間ガーゼおよびセロファンで覆い、次いでガーゼおよびセロファンを除き、その後１、２４、４８、および７２ｈの皮膚反応を評価した。能動的皮膚アナフィラキシーの結果は陰性であった。
[00203]モルモットにおいて製剤１１および１２の能動的皮膚アナフィラキシーを評価するために研究を行なった。５０匹のＨａｒｔｌｅｙモルモット（２５匹の雄および２５匹の雌）を５つの群（ｎ＝１０）に分割した。各モルモットについて背中皮膚の左脇の毛をそった。ただの生理食塩水（陰性対照、０．１８ｍＬ）、１％ＤＮＣＢ（陽性対照、０．２ｍＬ）、普通の軟膏（０．１８ｇ）、製剤１１（０．０３％、０．１８ｇ）および製剤１２（０．１％、０．１８ｇ）を１、８および１５日目に毛をそった皮膚に塗布した。最後の感作の１４日後、モルモットはチャレンジされた。ＮＳ（０．１８ｍＬ）、０．５％ＤＮＣＢ（０．２ｍＬ）、普通の軟膏（０．１８ｇ）、０．０３％製剤１１（０．１８ｇ）および０．１％製剤１２（０．１８ｇ）を毛をそった背中皮膚の右脇に塗布した。各群の投与部位を密閉および固定のために約６時間ガーゼおよびセロファンで覆い、次いでガーゼおよびセロファンを除き、その後１、２４、４８、および７２ｈの皮膚反応を評価した。能動的皮膚アナフィラキシーの結果は陰性であった。
【0242】
実施例３０：製剤１０－１２の安定性
[00204]製剤１０、製剤１１、および製剤１２に対して促進および長期安定性実験を行なった。アッセイ手順はＵＳＰ ４０クロファジミンカプセル法に従い、その詳細を下記表３２に示す。
[00204]製剤１０、製剤１１、および製剤１２に対して促進および長期安定性実験を行なった。アッセイ手順はＵＳＰ ４０クロファジミンカプセル法に従い、その詳細を下記表３２に示す。
【0243】
【表33】
【0244】
[00205]不純物をＨＰＬＣにより測定した。ＨＰＬＣのパラメーターおよび手順は以下、および表３３に示す。フェニルシラン結合シリカゲルを充填剤（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ ２５０ｍｍ ４．６ｍｍ、５μｍまたは等価なカラム）として使用した。移動相Ａ、アセトニトリルおよびメタノールを、ｐＨ３．０の緩衝塩溶液（４．５ｇドデシル硫酸ナトリウム、１．７ｇ硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよび１．８ｇリン酸水素二ナトリウム十二水和物を９００ｍＬの水に溶かし、８．５％リン酸でｐＨ値を３．０に調整し、次いで水で１Ｌに希釈した）と共に移動相Ｃとして使用した。流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎであった。検出波長は２８０ｎｍであった。勾配溶離を下記表３３に示すようにカラム温度３０で行なった。
【0245】
【表34】
【0246】
[00206]実験の結果を下記表３４－３９に示す。促進安定性実験は４０℃および７５％ＲＨで行なった。長期安定性実験は２５℃および６０％ＲＨで行なった。略語「ＮＴ」は、試料がその時点で試験されなかったことを意味する。
【0247】
【表35】
【0248】
【表36】
【0249】
【表37】
【0250】
【表38】
【0251】
【表39】
【0252】
【表40】
【0253】
実施例３１：本明細書に記載される局所用クロファジミン製剤の患者への投与
[00207]この研究は尋常性乾癬の処置におけるクロファジミン軟膏の有効性および安全性の単一施設、二重盲検、無作為化、プラシーボ対照臨床試験である。研究は約３２人の対象を登録する。対象は８人ずつ１：１：１：１の比で４つの群にランダムに割り当てた。
[00207]この研究は尋常性乾癬の処置におけるクロファジミン軟膏の有効性および安全性の単一施設、二重盲検、無作為化、プラシーボ対照臨床試験である。研究は約３２人の対象を登録する。対象は８人ずつ１：１：１：１の比で４つの群にランダムに割り当てた。
【0254】
[00208]この研究の試験対象患者基準は以下の１つまたは複数を含むことができる：
１．臨床研究に参加する意思があり、研究を十分に理解し、知らされ、インフォームドコンセントに署名し、すべての試験手順に自発的に従い完了することができる；
２．性別制限なし、インフォームドコンセント署名時年齢１８～６５歳；
３．女性患者は妊娠していてはならず、試験中妊娠するつもりがなく、試験中効果的な避妊手段を知らなければならない；
４．男性患者は試験中性交を控えるかまたは避妊法を使用することに同意しなければならない；
５．少なくとも６月間臨床的に尋常性乾癬と診断されている；
６．総皮膚病変部位：体表面積の２－１０％；
７．治験責任医師の総括評価（ＰＧＡ）≧２；
８．標的部位の皮膚病変直径≧３ｃｍが観察され、外用薬処置に適合する；
９．心臓疾患、肝臓、腎臓、消化管、神経系、精神疾患および代謝異常のような既往症。
１．臨床研究に参加する意思があり、研究を十分に理解し、知らされ、インフォームドコンセントに署名し、すべての試験手順に自発的に従い完了することができる；
２．性別制限なし、インフォームドコンセント署名時年齢１８～６５歳；
３．女性患者は妊娠していてはならず、試験中妊娠するつもりがなく、試験中効果的な避妊手段を知らなければならない；
４．男性患者は試験中性交を控えるかまたは避妊法を使用することに同意しなければならない；
５．少なくとも６月間臨床的に尋常性乾癬と診断されている；
６．総皮膚病変部位：体表面積の２－１０％；
７．治験責任医師の総括評価（ＰＧＡ）≧２；
８．標的部位の皮膚病変直径≧３ｃｍが観察され、外用薬処置に適合する；
９．心臓疾患、肝臓、腎臓、消化管、神経系、精神疾患および代謝異常のような既往症。
【0255】
[00209]この研究の除外基準は以下の１つまたは複数を含むことができる：
１．標的疾患に基づく除外
（ａ）．現在尋常ではない乾癬（例えば紅皮症、膿疱性、および関節症性乾癬）、および進行した尋常性乾癬と診断されている；
（ｂ）．薬物（例えば、リチウム剤、ベータブロッカー、抗マラリア薬、アンジオテンシン変換阻害剤（ＡＣＥＩ）等）を原因とする乾癬；
（ｃ）．体表面積の１０％を超える乾癬病変；
（Ｄ）．手掌足底乾癬（Ｐａｌｍ－ｐｌａｎｔａｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）；
（ｅ）．その患者の状態の評価に干渉し得る他の皮膚疾患の患者；
（ｆ）．病変部位に重度の皮膚破損および感染症がある患者；
２．病歴および付随する疾患に基づく除外
（ａ）重度の臓器および全身性の疾患、例えば、心臓血管（例えば、心不全、不安定狭心症）、肝臓（例えば肝臓の肝硬変）、腎臓（例えば腎不全）、肺（例えば慢性閉塞性肺疾患）、内分泌腺（例えばＣｕｓｈｉｎｇ症候群、糖尿病、肥満（ＢＭＩ＞２５））、変形性関節症、消化管、神経系および血液系疾患等、ならびに他の自己免疫疾患、悪性腫瘍を有するか、または研究者がこの研究において他の疾患に参加するのにふさわしくないと考える；
（ｂ）．以下の異常のいずれかがスクリーニング中の臨床試験で見出される：末梢血白血球数＜３．０×１０９／Ｌまたは＞１５×１０９／Ｌ；ヘモグロビン＜９０ｇ／Ｌ；血小板＜１００×１０９／Ｌ；ＡＬＴおよびＡＳＴの上限＞正常値が１．５倍である；血清クレアチニンおよびＢＵＮが正常の上限より高い。
（ｃ）．患者の順守に影響し得る状態、例えば長期の事業または休暇、精神疾患；
３．以前および現在の処置に基づく除外
（ａ）．スクリーニング前２週以内に局所乾癬薬物（例えばグルココルチコイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノアート、ジアントラセン、コールタール、サリチル酸、カルシニューレン阻害剤および局所用免疫変調成分）を受けた；
（ｂ）．スクリーニング前４週以内に光線療法（ＵＶＡ、ＵＶＢ）を受けた；
（ｃ）．スクリーニング前４週以内に全身薬（レチノイド、ＭＴＸ、シクロスポリン、グルココルチコイド、中国特許医薬（Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｅｎｔ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）等）を受けた；
（ｄ）．スクリーニング前の規定の期間内に（上市されていようといまいと）乾癬に作用することが知られている全身性生物製剤を受けた：ウステキヌマブ、最初の処置の前３２週；セクキヌマブ、最初の投与前２２週；エファリズマブ、最初の投与前１８週；アレファセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、最初の処置前８週；エタネルセプト、最初の投与前４週；他の薬物については、最初の投与前４週／５半減期（いずれか長い方）；
（ｅ）．他の臨床研究に参加しているか、または先の臨床研究における薬物処置の終了後３月未満でこの研究における処置を始めることになる；
（ｆ）．植物薬または鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤および他の常習性薬物の常用；
４．参加者が研究薬物の有効成分または賦形剤に対するアレルギーの病歴を有する；
５．妊婦、授乳中の女性、参入時または研究薬物の投与前に妊娠検査に陽性の女性；
６．研究者の判断により、参加者が参入に適さないその他の条件を有する。
１．標的疾患に基づく除外
（ａ）．現在尋常ではない乾癬（例えば紅皮症、膿疱性、および関節症性乾癬）、および進行した尋常性乾癬と診断されている；
（ｂ）．薬物（例えば、リチウム剤、ベータブロッカー、抗マラリア薬、アンジオテンシン変換阻害剤（ＡＣＥＩ）等）を原因とする乾癬；
（ｃ）．体表面積の１０％を超える乾癬病変；
（Ｄ）．手掌足底乾癬（Ｐａｌｍ－ｐｌａｎｔａｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）；
（ｅ）．その患者の状態の評価に干渉し得る他の皮膚疾患の患者；
（ｆ）．病変部位に重度の皮膚破損および感染症がある患者；
２．病歴および付随する疾患に基づく除外
（ａ）重度の臓器および全身性の疾患、例えば、心臓血管（例えば、心不全、不安定狭心症）、肝臓（例えば肝臓の肝硬変）、腎臓（例えば腎不全）、肺（例えば慢性閉塞性肺疾患）、内分泌腺（例えばＣｕｓｈｉｎｇ症候群、糖尿病、肥満（ＢＭＩ＞２５））、変形性関節症、消化管、神経系および血液系疾患等、ならびに他の自己免疫疾患、悪性腫瘍を有するか、または研究者がこの研究において他の疾患に参加するのにふさわしくないと考える；
（ｂ）．以下の異常のいずれかがスクリーニング中の臨床試験で見出される：末梢血白血球数＜３．０×１０９／Ｌまたは＞１５×１０９／Ｌ；ヘモグロビン＜９０ｇ／Ｌ；血小板＜１００×１０９／Ｌ；ＡＬＴおよびＡＳＴの上限＞正常値が１．５倍である；血清クレアチニンおよびＢＵＮが正常の上限より高い。
（ｃ）．患者の順守に影響し得る状態、例えば長期の事業または休暇、精神疾患；
３．以前および現在の処置に基づく除外
（ａ）．スクリーニング前２週以内に局所乾癬薬物（例えばグルココルチコイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノアート、ジアントラセン、コールタール、サリチル酸、カルシニューレン阻害剤および局所用免疫変調成分）を受けた；
（ｂ）．スクリーニング前４週以内に光線療法（ＵＶＡ、ＵＶＢ）を受けた；
（ｃ）．スクリーニング前４週以内に全身薬（レチノイド、ＭＴＸ、シクロスポリン、グルココルチコイド、中国特許医薬（Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｅｎｔ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）等）を受けた；
（ｄ）．スクリーニング前の規定の期間内に（上市されていようといまいと）乾癬に作用することが知られている全身性生物製剤を受けた：ウステキヌマブ、最初の処置の前３２週；セクキヌマブ、最初の投与前２２週；エファリズマブ、最初の投与前１８週；アレファセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、最初の処置前８週；エタネルセプト、最初の投与前４週；他の薬物については、最初の投与前４週／５半減期（いずれか長い方）；
（ｅ）．他の臨床研究に参加しているか、または先の臨床研究における薬物処置の終了後３月未満でこの研究における処置を始めることになる；
（ｆ）．植物薬または鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤および他の常習性薬物の常用；
４．参加者が研究薬物の有効成分または賦形剤に対するアレルギーの病歴を有する；
５．妊婦、授乳中の女性、参入時または研究薬物の投与前に妊娠検査に陽性の女性；
６．研究者の判断により、参加者が参入に適さないその他の条件を有する。
【0256】
[00210]局所用クロファジミン製剤は３つの用量（たとえば、製剤１０、１１および１２）で投与される。プラシーボ（ブランクマトリックス）も投与される。
【0257】
[00211]治療介入：外部皮膚用には、冒された領域を洗浄し、皮膚が乾燥した後、正常な皮膚との接触を避けて、適当な量のこの製品を冒された領域に１日一回朝夕むらなく塗布する。各塗布の少なくとも１時間後、拭き取るかまたは清浄することができ、皮膚病変の塗布は新しい乾癬皮膚病変の処置を含む。すべての最初の冒された領域については、病変が消失した後でも研究の終了まで投与を続けなければならない。この研究の目的から、この薬物は顔、腋窩、外陰部およびその他の部分には適用できない。
【0258】
[00212]研究過程：この研究は３つの段階に分割される：
・スクリーニング期；
・処置期（１、４、８週、容認できない毒性が生じるか、参加者もしくは医師が処置を止める決心をするか、またはプロトコールにより規定されたその他の理由の、いずれかが最初に起きるまで）；
・薬物の使用中止後再受診期（２、４週）
[00213]評価項目：主要評価項目はＰＡＳＩ７５およびＰＧＡであり、二次評価項目はＰＡＳＩ５０およびＰＡＳＩ９０であり、安全性評価項目はＡＤＲおよびその出現を含む。
・スクリーニング期；
・処置期（１、４、８週、容認できない毒性が生じるか、参加者もしくは医師が処置を止める決心をするか、またはプロトコールにより規定されたその他の理由の、いずれかが最初に起きるまで）；
・薬物の使用中止後再受診期（２、４週）
[00213]評価項目：主要評価項目はＰＡＳＩ７５およびＰＧＡであり、二次評価項目はＰＡＳＩ５０およびＰＡＳＩ９０であり、安全性評価項目はＡＤＲおよびその出現を含む。
【0259】
[00214]データ統計学は統計ソフトウエアを用いて生物統計学者により行なわれる。すべての仮説検定は両側であり、Ｐ＜０．０５は統計上有意であると考えられる。
【0260】
[00215]プロセス図。代表的なプロセス図を下記スキーム１に示す：
【0261】
【表41】
【0262】
[00216]
【0263】
【化10】
【0264】
[00217]この研究の目的から、すべての参加者は研究関連の検査を行なう前にインフォームドコンセントフォームに署名し、出産可能な年齢の女性は陰性結果の尿妊娠検査を受け、研究期間中効果的な避妊法を供与される。日常の血液検査、例えば、ヘモグロビン、赤血球数、白血球数、および血小板数が含まれることができる。血液生化学検査、例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、尿素窒素、クレアチニン、トリグリセリド、および総コレステロールが含まれることができる。
【0265】
[00218]代表的な全訪問の段取り：参加者の訪問はベースライン時、投薬の１、４、および８週、ならびに薬物使用中止後２、４週であり得る。２つの訪問間に疾患が進行したら、参加者は随時治験責任医師に接触し、適時に病院を訪問することができる。患者が再発していると治験責任医師が判断したら、薬物を再び投与する。
【0266】
実施例３２：表１のＡＰＩの製剤
[00219]製剤は製剤１－１２中のクロファジミンを表１中の（クロファジミン以外の）ＡＰＩと置き換えて作製される。調製手順はそれぞれの実施例に掲げた製剤１－１２の調製手順と同じである。
[00219]製剤は製剤１－１２中のクロファジミンを表１中の（クロファジミン以外の）ＡＰＩと置き換えて作製される。調製手順はそれぞれの実施例に掲げた製剤１－１２の調製手順と同じである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【国際調査報告】