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特表2023-522070ヒト酸性α－グルコシダーゼの新規の薬理学的シャペロン化合物およびその治療用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-26
(54)【発明の名称】ヒト酸性α－グルコシダーゼの新規の薬理学的シャペロン化合物およびその治療用途
(51)【国際特許分類】
C07D 211/46 20060101AFI20230519BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20230519BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20230519BHJP
C07D 455/02 20060101ALI20230519BHJP
C07H 15/26 20060101ALI20230519BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20230519BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20230519BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/4523 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/4353 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20230519BHJP
【ＦＩ】
C07D211/46
C07D401/12
C07D401/04
C07D455/02
C07H15/26
C07D471/04 102
C07D471/04
A61P3/00
A61P43/00 105
A61K31/445
A61K31/4523
A61K31/454
A61K31/706
A61K31/437
A61K31/4353
A61K31/4375
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022563028
(86)(22)【出願日】2021-04-22
(85)【翻訳文提出日】2022-10-17
(86)【国際出願番号】 EP2021060572
(87)【国際公開番号】W WO2021214245
(87)【国際公開日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】2004065
(32)【優先日】2020-04-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516247100
【氏名又は名称】ユニヴェルシテ・グルノーブル・アルプ
【氏名又は名称原語表記】Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｇｒｅｎｏｂｌｅ Ａｌｐｅｓ
(71)【出願人】
【識別番号】519208029
【氏名又は名称】セントレ ナシオナル ドゥ ラ レシェルシェ サイエンティフィク
(74)【代理人】
【識別番号】100098394
【弁理士】
【氏名又は名称】山川 茂樹
(72)【発明者】
【氏名】ピー，サンドリーヌ
(72)【発明者】
【氏名】カナザワ，アリス
(72)【発明者】
【氏名】ヴィエイラ・ダ・クルス，アナイス
(72)【発明者】
【氏名】タンガラ，サリア
【テーマコード（参考）】
4C057
4C063
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C057BB02
4C057DD01
4C057JJ55
4C063AA01
4C063BB01
4C063BB08
4C063CC12
4C063CC42
4C063DD10
4C063EE01
4C065AA01
4C065AA03
4C065BB01
4C065BB04
4C065BB20
4C065CC01
4C065DD01
4C065HH04
4C065JJ05
4C065KK02
4C065KK04
4C065LL01
4C065PP03
4C065PP04
4C065QQ02
4C065QQ04
4C065QQ05
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC21
4C086CB02
4C086CB05
4C086CB09
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA23
4C086MA34
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA43
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZB21
4C086ZC21
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、ピペリジン環を持ち、Ｄ－グルコ構成を有し、ピペリジン環の窒素のα位に４級中心を有するイミノ糖クラスの特定の化合物に関する。これらの化合物は、ヒト酸性α－グルコシダーゼを安定化させる能力を有すると同時に、他のグリコシダーゼに対して選択的である。これらは特に、ポンペ病の治療のためにこの酵素のシャペロン分子として使用するのに有利である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬剤として使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩のうちの１つであって、【化1】
－ Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ１が水素原子を表すとき、前記炭化水素ラジカルは少なくとも２個の炭素原子を含み、
－ またはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した３～６員の複素環を形成し、任意に、それぞれヒドロキシル基、アミノ基、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭素ラジカルから選択される、同一でも異なっていてもよい１つまたは複数のラジカルによって置換されており、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む
化合物。
【請求項2】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は－ＣＨ（Ｒ３）－Ｒ４基を表し、式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっており、それぞれが、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ１が水素原子を表すとき、Ｒ３およびＲ４は同時には水素原子を表さない、
請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項3】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は－（ＣＨＲ７）－ＳＯ２－Ａｒ１基を表し、式中、Ａｒ１はアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルを表し、任意に置換されており、ならびにＲ７は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む炭化水素ラジカルを表す、
請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項4】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２はトリアゾール基を表し、任意に置換されている、
請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項5】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は－（ＣＨ２）２－Ｒ８基を表し、式中、Ｒ８は以下を表す：
－ 水素原子；
－ Ｃ１－Ｃ１２アルキル基またはシクロアルキル基、任意に置換されており、任意に、単環または複数の縮合環を含む；
－ －（ＣＨ２）ａ－ＯＨ基、式中、ａは０～１８の整数である；
－ －（ＣＨ２）ｂ－Ａｒ２基、式中、Ａｒ２はアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルを表し、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにｂは０～１８の整数である；
－ －（ＣＨ２）ｃ－Ｓｉ（Ｒ９）３基、式中、Ｒ９は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表し、およびｃは０～１８の整数である；
－ または－（ＣＨ２）ｄ－Ｚ－Ｒ１０基、式中、Ｚは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８アルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、アリールラジカル、もしくはアシルラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、ならびにｄは０～１８の整数である、
請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項6】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ６、直鎖状、分岐状、および／または環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている、
請求項１～５のうちいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項7】
一般式（Ｉ’ａ）において、【化2】
Ｒ１は、水素原子またはＣ１－Ｃ１８の直鎖状、分岐状、および／もしくは環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
Ｒ８は以下を表す：水素原子；メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、ブチルラジカル、ペンチルラジカル、ヘキシルラジカル、シクロアルキルラジカル、アダマンチルラジカル、アルキルシクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、またはアリールラジカル、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており；ヒドロキシル基；Ｓｉ（Ｒ１２）３基、式中、Ｒ１２は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表し；－（ＣＨ２）ｆ－Ｙ－Ｒ１３基、式中、ｆは０～６の整数であり、Ｙは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ならびにＲ１３は、Ｃ１－Ｃ１８アルキルラジカルまたはＣ１－Ｃ１８アリールラジカルもしくはヘテロアリールラジカルを表し；－（ＣＨ２）ｇ－ＣＯ－Ｒ１３基、式中、ｇは０～６の整数であり；または－（ＣＨ２）ｈ－ＳＯｅ－Ｒ１３基、式中、ｈは０～６の整数であり、ならびにｅは１または２に等しく、
Ｒ１がプロピル基を表さないとき、Ｒ８は水素原子を表さない、
請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項8】
一般式（Ｉ’’ａ）において、【化3】
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８の直鎖状、分岐状、および／または環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
Ｒ１８は直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、４～１８個の炭素原子を含み、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む、
請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項9】
一般式（Ｉ’ｂ）において、【化4】
Ｒ１４は、水素原子、カルボニルラジカル、またはＣ１－Ｃ１８アルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アルキルアリールラジカル、もしくはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
ならびにＲ１５は、水素原子、ヒドロキシルラジカル、アミノラジカル、またはＣ１－Ｃ１８アルキルラジカル、アルケニルラジカル、またはアリールラジカルを表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている、
請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項10】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した３員の複素環を形成し、任意に、－Ｘ－Ｒ５基によって置換されており、式中、－ Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＲ６）－ラジカルを表し、式中、Ｒ６は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにＲ５は、水素原子、アミノ基、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
－ またはＸは－ＣＨ（ＯＨ）－ラジカルを表し、ならびにＲ５は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む、
請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項11】
ポンペ病を治療するための、請求項１～１０のうちいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項12】
ヒト酸性α－グルコシダーゼを安定化させるための、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項13】
経口投与に好適な形態を有する組成物に含有されている、請求項１～１２のうちいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項14】
薬学的に許容される賦形剤中に、請求項１～１０のうちいずれか一項に定義される化合物を含有する医薬組成物。
【請求項15】
経口投与に好適な形態である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
一般式（Ｉ’）の化合物であって、【化5】
－ Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は－ＣＨ（Ｒ３）－Ｒ４基を表し、式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっており、それぞれが、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素原子を表すとき、Ｒ４が水素原子またはフェニルラジカルを表さないものとなり、
ならびにＲ１およびＲ２は、それぞれ同時にはプロピルラジカルおよびエチルラジカルを表さないものとなり、
－ またはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した４員の複素環を形成し、任意に、それぞれがヒドロキシル基、アミノ基、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭素ラジカルから選択される、同一でも異なっていてもよい１つまたは複数のラジカルによって置換されており、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
－ またはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した３員の複素環を形成し、任意に－Ｘ－Ｒ５基で置換されており、式中、
・Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＲ６）－ラジカルを表し、式中、Ｒ６は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにＲ５は、水素原子、アミノ基、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み；
・またはＸは－ＣＨ（ＯＨ）－ラジカルを表し、ならびにＲ５は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ５は、ｎ－プロピルラジカル、シクロヘキシルラジカル、もしくはフェニルラジカル、または薬学的に許容されるこれらの塩のうちの１つを表さない、
化合物。
【請求項17】
前記一般式（Ｉ’）において、Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は－（ＣＨＲ７）－ＳＯ２－Ａｒ１基を表し、式中、Ａｒ１はアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルを表し、任意に置換されており、ならびにＲ７は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項18】
前記一般式（Ｉ’）において、Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２はトリアゾール基を表し、任意に置換されている、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項19】
前記一般式（Ｉ’）において、Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は－（ＣＨ２）２－Ｒ８基を表し、式中、Ｒ８は以下を表す：
－ 水素原子；
－ Ｃ１－Ｃ１２アルキル基またはシクロアルキル基、任意に置換されており、任意に、単環または複数の縮合環を含む；
－ －（ＣＨ２）ａ－ＯＨ基、式中、ａは０～１８の整数である；
－ －（ＣＨ２）ｂ－Ａｒ２基、式中、Ａｒ２はアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルを表し、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにｂは０～１８の整数である；
－ －（ＣＨ２）ｃ－Ｓｉ（Ｒ９）３基、式中、Ｒ９は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表し、ならびにｃは０～１８の整数である、
－ または－（ＣＨ２）ｄ－Ｚ－Ｒ１０基、式中、Ｚは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ１８アルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、アリールラジカル、もしくはアシルラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、ならびにｄは０～１８の整数である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項20】
一般式（Ｉ’ａ）の化合物であって、【化6】
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８の直鎖状、分岐状、および／または環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
Ｒ８は以下を表す：水素原子；ヒドロキシル基；メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、ブチルラジカル、ペンチルラジカル、ヘキシルラジカル、シクロヘキシルラジカル、アダマンチルラジカル、アルキルシクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、またはアリールラジカル、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており；－Ｓｉ（Ｒ１２）３基、式中、Ｒ１２は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表し；－（ＣＨ２）ｆ－Ｙ－Ｒ１３基、式中、ｆは０～６の整数であり、Ｙは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ならびにＲ１３は、Ｃ１－Ｃ１８アルキルラジカル、またはＣ１－Ｃ１８アリールラジカルもしくはヘテロアリールラジカルを表し；－（ＣＨ２）ｇ－ＣＯ－Ｒ１３基、式中、ｇは０～６の整数であり；または－（ＣＨ２）ｈ－ＳＯｅ－Ｒ１３基、式中、ｈは０～６の整数であり、ｅは１または２に等しく、
Ｒ１がプロピルラジカルを表すとき、Ｒ８は水素原子を表さない、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項21】
一般式（Ｉ’’ａ）の化合物であって、【化7】
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８の直鎖状、分岐状、および／もしくは環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
Ｒ１８は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、４～１８個の炭素原子を含み、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項22】
一般式（Ｉ’ｂ）の化合物であって、【化8】
Ｒ１４は、水素原子、カルボニルラジカル、またはＣ１－Ｃ１８のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アルキルアリールラジカル、もしくはアリールラジカル、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
ならびにＲ１５は、水素原子、ヒドロキシルラジカル、アミノラジカル、またはＣ１－Ｃ１８アルキルラジカル、アルケニルラジカル、もしくはアリールラジカルを表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項23】
一般式（Ｉ’ｃ）の化合物であって、【化9】
請求項１６に記載の化合物。
【請求項24】
請求項１９～２１のうちいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、以下の連続的なステップ：ａ／一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との反応であって、
【化10】
ｂ／任意に、ヒドロキシルアミン官能基のアミンへの還元、
ｃ／任意に、ピペリジン環の窒素原子のアルキル化、
ｄ／ならびに、ステップａ／の最後、適用可能な場合はステップｂ／またはステップｃ／の最後に得られた生成物の水素化分解
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ライソゾーム病の治療、より具体的にはポンペ病の治療の分野に関する。
【0002】
より具体的には、本発明は、特にポンペ病を治療する薬剤として使用するために、ヒトα－グルコシダーゼと選択的に相互作用すること、および特に内在性（ＧＡＡ）または遺伝子組換え（ｒｈＧＡＡ）のヒト酸性α－グルコシダーゼを、ライソゾームに輸送するのに有利な形態で安定化させることが可能なクラスのイミノ糖に属する化合物；ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。また本発明は、ヒト酸性α－グルコシダーゼと選択的に相互作用が可能なクラスのイミノ糖に属する化合物にも関する。さらに本発明は、そのような化合物を調製する方法にも関する。
【背景技術】
【0003】
糖原病ＩＩ型とも呼ばれるポンペ病は、ヒト酸性α－グルコシダーゼ（ＧＡＡ）ライソゾーム酵素をコードするＧＡＡ遺伝子に１つまたは複数の変異があるために、この酵素の活性が欠損し、その結果、この酵素が加水分解型生分解を行うグリコーゲンがライソゾームに蓄積し、それにより筋肉や心臓の細胞機能不全が生じることを特徴とする、まれな遺伝性疾患である。症状は多岐にわたり、出生時か成人後のいずれの時期に発症するかによって、進行が早くも遅くもなる。全身の筋肉、特に呼吸筋と心筋が侵される。そのため患者の寿命は短くなり、特に乳幼児では、生後１年以内に死亡することもある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６：２７０５－２７２５
【非特許文献2】Ｍａｒｋｈａｍ，２０１６，Ｄｒｕｇｓ ７６：１１４７－１１５２
【非特許文献3】Ｆｌａｎａｇａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．３０：１６８３－１６９２
【非特許文献4】Ｐａｒｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１５（３）：５０８－５１４
【非特許文献5】Ｂｏｉｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１５，１７（１５）、３６６２－３６６５
【非特許文献6】Ｔａｎｇａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１７，１９（１８）、４８４２－４８４５
【非特許文献7】Ｖｉｅｉｒａ Ｄａ Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，８２（１８）、９８６６－９８７２
【非特許文献8】Ａｈｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９：６２８２－６２８６
【非特許文献9】Ｂｏｒｎｓｃｈｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９１５－１９１９
【非特許文献10】Ｘｉｅ ａｎｄ Ｄｉｘｏｎ，２０１７，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．８：７４９２－７４９７
【非特許文献11】Ｓｔｅｃｋｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ７０：７８１７－７８４４
【非特許文献12】Ｋｈａｎｇａｒｏｔ ＆ Ｋａｌｉａｐｐａｎ，２０１３，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７６６４－７６７７
【非特許文献13】Ｔａｎｇａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．４２：１６７３５－１６７４３
【非特許文献14】Ｌａｈａｖ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３９：１４１９２－１４１９７
【非特許文献15】Ｐｏｒｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０：２２０１－２２１１
【非特許文献16】Ｎｉｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．２：２２１２－２２２１
【非特許文献17】Ａｒｔｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１７，ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．３：７８４－７９３
【非特許文献18】Ｂｒａｄｆｏｒｄ，１９７６，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８－２５４
【非特許文献19】Ｂｒｕｃｋｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ７：１９４３－１９５３
【非特許文献20】Ｄ’Ａｌｏｎｚｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６０：９４６２－９４６９
【非特許文献21】Ａｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：２３４９－５６
【非特許文献22】Ｗｅｎｎｅｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：６８９－６９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
現在、販売承認を得ているポンペ病の治療法は１つしかない。酵素補充療法（ＥＲＴ）として知られるこの治療は、疾患の症状を安定化させることが可能な組換えヒト酸性α－グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）を有効成分とするＭｙｏｚｙｍｅ（登録商標）を静脈内投与するものである。しかしながらこの治療法は、非常に高価であり、病院環境で２週間ごとに点滴を行う必要があるため患者の負担が大きく、また多くの場合、有効性が限定的であるなど、多くの欠点がある。有効性や治療対象者の耐性に影響を与える免疫反応を引き起こす可能性もある。さらに、組換え酵素は血液中で比較的不安定であり、必要投与量は、他のライソゾーム病の治療のために投与される量よりもはるかに多い。
【0006】
そのため、現在もなお、ポンペ病に対する満足のいく治療が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明はそのような治療を目的としている。より具体的には、本発明は、ポンペ病の有効な治療をもたらす化合物を提供することを目的とし、さらにこの治療は、投与が容易で、先行技術に基づく酵素補充療法による治療よりも安価である。
【0008】
本発明のもう１つの目的は、これらの化合物を先行技術の酵素補充療法と同時に投与することで、後者の有効性を有意に向上させることである。
【0009】
これらの目的を達成しようと、本発明者らは、現時点でライソゾーム病の治療に最も有望なものの１つと考えられている治療アプローチ、いわゆる薬理学的シャペロン分子の使用に興味を持った。シャペロン分子は、変異酵素が正しく折りたたまれるよう誘導し、小胞体で分解されずにライソゾームに輸送されるのを可能にする小分子である（非特許文献１）。この治療アプローチは、別のライソゾーム病であるファブリー病で成功を収めており、この疾患に対しては、現在、酸性αガラクトシダーゼの薬理学的シャペロンとして、イミノ糖であるミガーラスタット（Ｇａｌａｆｏｌｄ（登録商標））が処方されている（非特許文献２）。
【0010】
そのため本発明者らは、ポンペ病の治療に使用するために、活性のある折りたたまれた形態でヒト酸性α－グルコシダーゼを安定化させ、さらに、酵素補充療法による治療で使用する組換えヒト酸性α－グルコシダーゼの有効性を高めることができる化合物を探索した。
【0011】
既存の化合物の中で、次式で表されるイミノ糖であるデオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）は、ヒト酸性α－グルコシダーゼの有望なシャペロン分子として先行技術で提示されている（非特許文献３）。
【0012】
【化1】
【0013】
次式で表される、ＮＢ－ＤＮＪと呼ばれるＤＮＪの誘導体も、同じ用途向けに先行技術で提示されている（非特許文献４）。
【0014】
【化2】
【0015】
しかしながら、これらの化合物はこの酵素に対する選択性が低く、他のヒト酵素であるα－グリコシダーゼとβ－グリコシダーゼ、およびグリコシルトランスフェラーゼを阻害し、そのため被験者に投与すると、多くの望ましくない副作用を引き起こす。
【0016】
非特許文献５は、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅおよびコメのα－グルコシダーゼを阻害する能力の高い、インドリジジンの特定のポリヒドロキシル化誘導体を説明している。
【0017】
非特許文献６は、特定のアジリジニル－イミノ糖を説明している。
【0018】
非特許文献７は、特定のポリヒドロキシル化キノリジジン、ならびに酵母およびコメのα－グルコシダーゼを阻害するそれらの能力を説明している。
【0019】
現在、本発明者らは、イミノ糖クラスに属し、ＤＮＪに由来する特定の構造に適合する特定の化合物が、ヒト酸性α－グルコシダーゼ（ＧＡＡ）に結合してこれを安定化させること、さらにこれを高選択的に、すなわち、他のヒトグリコシダーゼと、具体的には、ヒトβ－グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ１およびＧＢＡ２）、ヒトβ－グルコシルセラミドトランスフェラーゼ（ＧＣＳ）、またはヒト小胞体α－グルコシダーゼＩＩ（ＧＡＮＡＢ）と少なくとも大きく相互作用することなく行うことを見出している。それに加え、これらの化合物がＧＡＡを安定化させる効果は特に優れている。したがって、これらの化合物は、ポンペ病患者に投与すると、患者の内因性酸α－グルコシダーゼを正しく折りたたまれた形態で安定化させ、これらのライソゾームへの輸送を改善し、グリコーゲンの加水分解活性を高め、それにより、この疾患を効果的に治療すると同時に、治療時の望ましくない副作用を低減することができる。これらの化合物は、酵素補充療法（ＥＲＴ）と併用すると、組換え酵素（ｒｈＧＡＡ）を安定化させ、それによりこれらの有効性を高めることもできる。
【0020】
ＤＮＪやＮＢ－ＤＮＪなど、似てはいるが異なる構造を持つ分子では、治療レベルでそのような特に有利な結果を得ることはできない。
【0021】
よって、第１の態様に従って、本発明は、薬剤として、特に薬理学的シャペロンとして使用するための、特にポンペ病を治療するための、特にヒト酸性α－グルコシダーゼを安定化させるための、以下の一般式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩のうちの１つに関し、
【0022】
【化3】
【0023】
式中、
－ Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ１が水素原子を表すとき、前記炭化水素ラジカルは少なくとも２個の炭素原子を含み、
－ またはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した３～６員の複素環を形成し、任意に、それぞれヒドロキシル基、アミノ基、または炭素ラジカルから選択される、同一でも異なっていてもよい１つまたは複数のラジカルによって置換されており、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む。このような構成は、炭素ラジカルが炭素原子によって３～６員の複素環に分岐している場合に加え、炭素ラジカルが、それが含むヘテロ原子によってそれに分岐している場合も包含する。
－ Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ１が水素原子を表すとき、前記炭化水素ラジカルは少なくとも２個の炭素原子を含み、
－ またはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した３～６員の複素環を形成し、任意に、それぞれヒドロキシル基、アミノ基、または炭素ラジカルから選択される、同一でも異なっていてもよい１つまたは複数のラジカルによって置換されており、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む。このような構成は、炭素ラジカルが炭素原子によって３～６員の複素環に分岐している場合に加え、炭素ラジカルが、それが含むヘテロ原子によってそれに分岐している場合も包含する。
【0024】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書では、それ自体従来的に、炭素と水素以外の元素に属する任意の原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、リン、ケイ素、ハロゲンなどを指す。
【0025】
優先的に、Ｒ１が水素原子を表すとき、Ｒ２はメチルラジカルまたはベンジル基を表さない。
【0026】
本明細書では、「薬学的に許容される塩」は、それ自体従来的に、被験者、特に哺乳動物に投与したときに、何らかの有害反応やアレルギー反応などの望ましくない反応を引き起こさない物質を対イオンとして含む一般式（Ｉ）の化合物の任意の塩を意味する。
【0027】
一般式（Ｉ）の化合物の従来の薬学的に許容される塩はいずれも、本発明に従って使用することができる。例として、塩化物、臭化物、ギ酸塩、酢酸塩などが挙げられる。
【0028】
本明細書では、用語「治療」は、所望の薬理効果または生理効果を得ることを意味する。本明細書で使用する「治療」という語は、１つもしくは複数の疾患症状の予防もしくは部分的な予防、および／または疾患の部分的もしくは完全な治癒、および／または１つもしくは複数のそれらの症状の完全もしくは部分的な消失を含む。
【0029】
ヒト酸性α－グルコシダーゼは、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号ＡＢＩ５３７１８．１の９５２アミノ酸のタンパク質である。
【0030】
本発明に従って使用する、一般式（Ｉ）を有する化合物はこれらのリガンドである。さらに、この酵素に対して特に強い選択性を有する。特にこの選択性は、グリコシダーゼと相互作用する、ＤＮＪまたはＮＢ－ＤＮＪなど他のイミノ糖よりもはるかに強い。
【0031】
本発明に従って使用する化合物の特徴、特に、そのような有利な特性を得ることを可能にするその三次元構造に関連する特徴を、ここで早計に判断することはしない。しかしながら、ピペリジン核の窒素のα位に４級中心が存在すること、化合物のＤ－グルコ構成、ならびにピペリジン核の窒素のα位にある４級炭素およびこの窒素上に存在する特定の置換基がこれに関与していると想定できる。少なくとも部分的には、これらの特性ゆえに、本発明に従って使用する化合物は、酵素と非共有結合することで、その折りたたみを安定化し、これに、ライソゾームにおける欠損した酵素の輸送および活性の回復を可能にするシャペロンの役割を与えることになる。
【0032】
よって、本発明に従って使用する化合物は、低濃度でヒト酸性α－グルコシダーゼを安定化させ、ポンペ病の治療に好適な薬理学的シャペロンの必須特性を有する。特に、１００μＭの濃度では、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ｐＨ４．０でヒト酸性α－グルコシダーゼの熱変性温度を８℃から１２℃に、ｐＨ７．４でヒト酸性α－グルコシダーゼの熱変性温度を１０℃から１３℃に上昇させる。ヒト酸性α－グルコシダーゼに対する、本発明に従って使用する化合物のシャペロン効果は、培養下のヒト細胞、より具体的には、疾患を有する患者の線維芽細胞、およびマウスのｉｎ ｖｉｖｏにおける実験によって確認されている。
【0033】
よって、本発明に従って使用する化合物は、ヒト酸性α－グルコシダーゼに選択的に結合してこれを安定化させ、それにより患者の欠損酵素の活性を回復させる、および／またはｒｈＧＡＡ酵素補充療法において、本発明に従って使用する化合物と併用した場合に、投与されるｒｈＧＡＡ組換え酵素のバイオアベイラビリティを向上させることから、ポンペ病を治療するための薬理学的シャペロンとしての使用に完全に適合し、有利である。
【0034】
したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、活性のある折りたたまれた形態でヒト酸性α－グルコシダーゼを安定化させ、さらに、一般式（Ｉ）の化合物と組換えヒト酸性α－グルコシダーゼを患者に併用投与する酵素補充療法による治療で使用する組換えヒト酸性α－グルコシダーゼの有効性を高めるために使用できる。
【0035】
本発明に従って使用する化合物は、有利には、患者に容易に、特に経口で投与でき、かつ安価に調製できる。
【0036】
本化合物は、毒性リスクが低く、バイオアベイラビリティが良好である。
【0037】
さらに、酵素補充療法と併用すると、本発明に従って使用する化合物は、有利には、投与した組換え酵素のバイオアベイラビリティを向上させ、それにより、その用量を低減しながらも、治療において同じ有効性、あるいはさらに優れた有効性を得ることが可能となる。
【0038】
本発明に従って使用される一般式（Ｉ）の化合物は、それを必要とする、すなわち疾患を有する、または疾患にかかる可能性の高い任意の被験者に投与できる。この被験者は、特に哺乳動物、とりわけヒトであり得る。
【0039】
本発明に従って使用する化合物は、好ましくは治療上有効量で被験者に投与する。
【0040】
「治療上有効量」は、疾患を治療するために被験者に投与した場合に、疾患のそのような治療を確保するのに十分な化合物の量を意味する。
【0041】
本発明に従って使用する化合物の治療上有効量は、疾患およびその重篤度、被験者の年齢、体重など、使用する特定の化合物、投与経路、剤型など、いくつかの要因によって異なる。本発明に従って使用する化合物の治療上有効量は、症例ごとに医師が決定する。
【0042】
本発明に従って使用する化合物は、治療対象者に、従来の任意の方法で、特に非経口的に、例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、脳内、動脈内、病巣内、鼻腔内、直腸内、例えば噴霧もしくは吸入で肺内に、または局所的に投与できる。優先的には、経口投与する。
【0043】
本発明に従って使用する化合物の投与量を決定することは、医師の能力の範囲内である。本化合物は、例えば、酵素補充療法との併用療法において、１日１回または２回、長期にわたって、一定間隔で、または標的化方式で、これを必要とする被験者に投与できる。
【0044】
上記に開示するように、本発明に従って使用する化合物は、有利には、酵素補充療法に使用する酵素と併用して、特に、Ｍｙｏｚｙｍｅ（登録商標）という名称で販売されている組換え酵素などの組換えヒト酸性α－グルコシダーゼと併用して被験者に投与できる。その後で本化合物は、有利には、その有効性を向上させる。
【0045】
本発明の特定の実施形態である一般式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合していない、特に、化合物のピペリジン核と縮合した環を一緒に形成していないという意味において互いに独立している。
【0046】
特に、一般式（Ｉ）において、
－ Ｒ１はここで、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は、－ＣＨ（Ｒ３）－Ｒ４基を表すことがあり、式中、Ｒ３およびＲ４は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ１が水素原子を表すとき、Ｒ３およびＲ４は同時には水素原子を表さない。
－ Ｒ１はここで、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は、－ＣＨ（Ｒ３）－Ｒ４基を表すことがあり、式中、Ｒ３およびＲ４は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ１が水素原子を表すとき、Ｒ３およびＲ４は同時には水素原子を表さない。
【0047】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は同時には水素原子を表さない。
【0048】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同時にはプロピルラジカルおよびエチルラジカルを表さないものとなる。
【0049】
優先的に、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素原子を表すとき、Ｒ４がフェニルラジカルを表さないものとなる。
【0050】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ（Ｒ３）－Ｒ４基を表し、式中、Ｒ３は上記に定義されており、ならびにＲ４は炭化水素ラジカルを表し、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにそれぞれ酸素、窒素、硫黄、およびケイ素から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子ならびに／またはそれぞれカルボニル基、スルホキシド基、スルホニル基、およびシラン基から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含む。
【0051】
そうでなければ、Ｒ１は水素原子または炭化水素ラジカルを表し、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ２は－（ＣＨＲ７）－ＳＯ２－Ａｒ１基を表してよく、式中、Ａｒ１はアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルを表し、任意に置換されており、特に５～１８個の原子を含み、ならびにＲ７は水素原子または炭化水素ラジカルを表し、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む。本発明の特定の実施形態では、Ａｒ１は芳香族複素環、特にピリジン環を表し、任意に置換されており、および／またはＲ７は水素原子を表す。
【0052】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ２はトリアゾール基を表してよく、任意に置換されている。
【0053】
本発明の他の変形では、Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ２は－（ＣＨ２）２－Ｒ８基を表し、式中、Ｒ８は以下を表す。
－ 水素原子；
－ Ｃ１－Ｃ１２アルキル基またはシクロアルキル基、任意に、単環または複数の縮合環、例えばアダマンチル基を含む；
－ －（ＣＨ２）ａ－ＯＨ基、式中、ａは、０～１８、好ましくは０～１２、および特に０～６の整数である；
－ －（ＣＨ２）ｂ－Ａｒ２基、式中、Ａｒ２はアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルを表し、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにｂは、０～１８、好ましくは０～１２、および特に０～６の整数である；
－ －（ＣＨ２）ｃ－Ｓｉ（Ｒ９）３基、式中、Ｒ９は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表し、ならびにｃは、０～１８、好ましくは０～１２、および特に０～６の整数である；
－ または－（ＣＨ２）ｄ－Ｚ－Ｒ１０基、式中、Ｚは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、アリールラジカル、もしくはアシルラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基、特にスルホニルラジカルによって中断および／または置換されており、ならびにｄは、０～１８、好ましくは０～１２、および特に０～６の整数である。
－ 水素原子；
－ Ｃ１－Ｃ１２アルキル基またはシクロアルキル基、任意に、単環または複数の縮合環、例えばアダマンチル基を含む；
－ －（ＣＨ２）ａ－ＯＨ基、式中、ａは、０～１８、好ましくは０～１２、および特に０～６の整数である；
－ －（ＣＨ２）ｂ－Ａｒ２基、式中、Ａｒ２はアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルを表し、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにｂは、０～１８、好ましくは０～１２、および特に０～６の整数である；
－ －（ＣＨ２）ｃ－Ｓｉ（Ｒ９）３基、式中、Ｒ９は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表し、ならびにｃは、０～１８、好ましくは０～１２、および特に０～６の整数である；
－ または－（ＣＨ２）ｄ－Ｚ－Ｒ１０基、式中、Ｚは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、アリールラジカル、もしくはアシルラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基、特にスルホニルラジカルによって中断および／または置換されており、ならびにｄは、０～１８、好ましくは０～１２、および特に０～６の整数である。
【0054】
本発明の特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ６、例えばＣ１－Ｃ３、およびより詳細にはＣ１－Ｃ２、直鎖状、分岐状、および／もしくは環状のアルキル基を表し、このアルキル基は、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている。
【0055】
本発明に従って使用する化合物は、特に一般式（Ｉ’ａ）に適合することがあり、
【0056】
【化4】
【0057】
式中、
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ６、直鎖状、分岐状、および／もしくは環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、ならびにＲ８は以下を表す。
－ 水素原子；
－ メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、ブチルラジカル、ペンチルラジカル、ヘキシルラジカル、シクロアルキルラジカル、アダマンチルラジカル、アルキルシクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、またはアリールラジカル、特にフェニルラジカル、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている；
－ ヒドロキシル基；
－ －Ｓｉ（Ｒ１２）３基、式中、Ｒ１２は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表す；
－ －（ＣＨ２）ｆ－Ｙ－Ｒ１３基、式中、ｆは０～６の整数であり、Ｙは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ならびにＲ１３は、Ｃ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアリールラジカルもしくはヘテロアリールラジカルを表す；
－ －（ＣＨ２）ｇ－ＣＯ－Ｒ１３基、式中、ｇは０～６の整数であり、ならびにＲ１３は上記に定義されている；
－ または－（ＣＨ２）ｈ－ＳＯｅ－Ｒ１３基、式中、ｈは０～６の整数であり、ｅは１または２に等しく、ならびにＲ１３は上記に定義されており、
Ｒ１がプロピルラジカルを表すとき、Ｒ８は水素原子を表さない。
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ６、直鎖状、分岐状、および／もしくは環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、ならびにＲ８は以下を表す。
－ 水素原子；
－ メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、ブチルラジカル、ペンチルラジカル、ヘキシルラジカル、シクロアルキルラジカル、アダマンチルラジカル、アルキルシクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、またはアリールラジカル、特にフェニルラジカル、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている；
－ ヒドロキシル基；
－ －Ｓｉ（Ｒ１２）３基、式中、Ｒ１２は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表す；
－ －（ＣＨ２）ｆ－Ｙ－Ｒ１３基、式中、ｆは０～６の整数であり、Ｙは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ならびにＲ１３は、Ｃ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアリールラジカルもしくはヘテロアリールラジカルを表す；
－ －（ＣＨ２）ｇ－ＣＯ－Ｒ１３基、式中、ｇは０～６の整数であり、ならびにＲ１３は上記に定義されている；
－ または－（ＣＨ２）ｈ－ＳＯｅ－Ｒ１３基、式中、ｈは０～６の整数であり、ｅは１または２に等しく、ならびにＲ１３は上記に定義されており、
Ｒ１がプロピルラジカルを表すとき、Ｒ８は水素原子を表さない。
【0058】
本発明の特定の実施形態では、使用する化合物は、一般式（Ｉ’’ａ）に適合し、
【0059】
【化5】
【0060】
式中、
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８の直鎖状、分岐状、および／もしくは環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
Ｒ１８は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、４～１８個の炭素原子、好ましくは４～１２個の炭素原子、および特に５～１２個の炭素原子を含み、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む。
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８の直鎖状、分岐状、および／もしくは環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
Ｒ１８は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、４～１８個の炭素原子、好ましくは４～１２個の炭素原子、および特に５～１２個の炭素原子を含み、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む。
【0061】
Ｒ１８は、特にブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、またはアダマンチル基を表してよい。
【0062】
優先的に、式（Ｉ’’ａ）において、Ｒ１は水素原子を表す。
【0063】
本発明に従って使用できる特定の化合物は、次の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩｂ２）、（ＩＩｂ３）、（ＩＩｂ４）、（ＩＩｂ５）、（ＩＩｂ６）、（ＩＩｂ７）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ１）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）、（ＩＩｐ１）、（ＩＩｑ）、（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）、（ＩＩｔ）、（ＩＩｕ）、（ＩＩｖ）、（ＩＩｗ）、（ＩＩｗ１）、（ＩＩｘ）、（ＩＩｘ１）、および（ＩＩｙ）に適合する。
【0064】
【化6】
【0065】
本発明の別の実施形態では、使用する化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した６員の複素環を形成し、任意に、それぞれヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、または炭素ラジカルから選択される、同一でも異なっていてもよい１つまたは複数のラジカルによって置換されており、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含むものとなる。
【0066】
本発明に従って使用できる特定の化合物は、式（ＩＩｆ）に適合する。
【0067】
【化7】
【0068】
本発明の他の実施形態では、使用する化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した５員の複素環を形成し、任意に、それぞれヒドロキシル基、アミノ基、カルボニル基、または炭素ラジカルから選択される、同一でも異なっていてもよい１つまたは複数のラジカルによって置換されており、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含むものとなる。
【0069】
本発明に従って使用できる特定の化合物は、式（ＩＩｇ）に適合する。
【0070】
【化8】
【0071】
本発明のさらに別の実施形態では、使用する化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した４員の複素環を形成し、任意に、それぞれヒドロキシル基、アミノ基、または炭素ラジカルから選択される、同一でも異なっていてもよい１つまたは複数のラジカルによって置換されており、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含むものとなる。
【0072】
本化合物は、特に、一般式（Ｉ’ｂ）に適合してよく、
【0073】
【化9】
【0074】
式中、
Ｒ１４は、水素原子、カルボニルラジカル、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ１６のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アルキルアリールラジカル、もしくはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
ならびにＲ１５は、水素原子、ヒドロキシルラジカル、アミノラジカル、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、もしくはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている。
Ｒ１４は、水素原子、カルボニルラジカル、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ１６のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アルキルアリールラジカル、もしくはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
ならびにＲ１５は、水素原子、ヒドロキシルラジカル、アミノラジカル、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、もしくはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている。
【0075】
本発明に従って使用できる特定の化合物は、特に、式（ＩＩｈ）、（ＩＩｚ１）、（ＩＩｚ２）、（ＩＩｚ３）、（ＩＩｚ４）、および（ＩＩｚ５）に適合する。
【0076】
【化10】
【0077】
本発明のさらに別の実施形態では、使用する化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した３員の複素環を形成し、任意に－Ｘ－Ｒ５基で置換されており、式中、
－ Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＲ６）－ラジカルを表し、式中、Ｒ６は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにＲ５は、水素原子、アミノ基、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
－ またはＸは－ＣＨ（ＯＨ）－ラジカルを表し、ならびにＲ５は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含むものとなる。後者の構成では、特にＲ５は、優先的に、非置換のｎ－プロピルラジカル、非置換のｃ－ヘキシルラジカル、または非置換のフェニルラジカルを表さない。
－ Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＲ６）－ラジカルを表し、式中、Ｒ６は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにＲ５は、水素原子、アミノ基、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
－ またはＸは－ＣＨ（ＯＨ）－ラジカルを表し、ならびにＲ５は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含むものとなる。後者の構成では、特にＲ５は、優先的に、非置換のｎ－プロピルラジカル、非置換のｃ－ヘキシルラジカル、または非置換のフェニルラジカルを表さない。
【0078】
本発明に従って使用する化合物は、特に、一般式（Ｉ’ｃ）に適合してよく、
【0079】
【化11】
【0080】
式中、Ｒ１６は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および優先的にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている。
【0081】
特にＲ１６は、－ＣＨ２－ＯＨ基、メチルラジカル、またはエチルラジカルを表してよい。
【0082】
本発明に従って使用できる特定の化合物は、式（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、および（ＩＩｎ）に適合する。
【0083】
【化12】
【0084】
本発明は、疾患、特にポンペ病を有する被験者、またはこれにかかる可能性の高い被験者を治療する方法に関して表すこともでき、本方法は、それを必要とする前記被験者に、一般式（Ｉ）に適合する化合物または薬学的に許容されるこれらの塩のうちの１つの治療上有効量を投与するステップを含む。本方法は、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩のうちの１つの、薬剤としての治療用途に関して、上述の特徴の１つまたは複数に適合し得る。
【0085】
また本発明は、薬剤、特にポンペ病を治療する薬剤を製造するための、上記に定義する、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩のうちの１つの使用にも関する。
【0086】
別の態様に従って、本発明は、有効成分として、一般式（Ｉ）に適合する化合物または薬学的に許容されるこれらの塩のうちの１つを、薬学的に許容される賦形剤中に含有する医薬組成物に関する。
【0087】
本明細書では、「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物を調製するのに有用であり、かつ一般的に安全で、毒性がなく、治療対象者、特に哺乳動物、とりわけヒトにとって生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない任意の賦形剤を意味する。
【0088】
本発明による医薬組成物の賦形剤は、固体または半固体または液体のいずれであってもよい。また、希釈剤、アジュバント、または医薬組成物を形成するためのそれ自体従来の任意の他の賦形剤であってよい。
【0089】
本発明による医薬組成物は、任意のガレノス形態、特に、非経口、鼻腔内、直腸内、肺内、または局所投与に適合した形態であってよい。優先的に、本医薬組成物は経口投与に好適な形態である。本発明の非限定的なこのようなガレノス形態の例として、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、丸薬、シロップ、溶液、または飲用懸濁液などの形態に言及できる。
【0090】
本発明による医薬組成物は、例えば、保存料、甘味料、香料、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤、分散剤、潤滑剤、安定剤、緩衝剤、抗菌剤、抗真菌剤など、もしくはそれらの混合物のいずれか１つから選択される、医薬組成物を形成するための、それ自体従来の１つもしくは複数の賦形剤／添加剤；ならびに／または被験者へのその投与後に、有効成分の急速、持続、もしくは遅延、および／または標的化放出を可能にする任意の化合物を含有してよい。
【0091】
さらに、本発明による医薬組成物は、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩のうちの１つ以外の１つまたは複数の有効成分を含有してよく、これらの有効成分は、前記化合物と相乗的に作用できる、またはできない。
【0092】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、単位用量の形態で処方する。
【0093】
本発明は、疾患、特にポンペ病を治療するための、上記に定義する、本発明による医薬組成物の治療用途にも関する。本用途は、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩のうちの１つの治療用途に関連して、上記に定義する１つまたは複数の特徴に適合し得る。
【0094】
別の態様に従って、本発明は、次の一般式（Ｉ’）に適合する化合物に関し、この一般式（Ｉ’）は、上述の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩のうちの１つの亜群を定義し、
【0095】
【化13】
【0096】
式中、
－ Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は－ＣＨ（Ｒ３）－Ｒ４基を表し、式中、Ｒ３およびＲ４は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素原子を表すとき、Ｒ４が水素原子またはフェニルラジカルを表さないものとなり、
ならびにＲ１およびＲ２は、同時にはそれぞれプロピルラジカルおよびエチルラジカルを表さず、
－ またはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した４員の複素環を形成し、任意に、それぞれヒドロキシル基、アミノ基、または炭素ラジカルから選択される、同一でも異なっていてもよい１つまたは複数のラジカルによって置換されており、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
－ またはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した３員の複素環を形成し、任意に－Ｘ－Ｒ５基で置換されており、式中、
・Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＲ６）－ラジカルを表し、式中、Ｒ６は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにＲ５は、水素原子、アミノ基、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み；
・またはＸは－ＣＨ（ＯＨ）－ラジカルを表し、ならびにＲ５は水素原子または炭化水素ラジカルを表し、例えば１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ５は、ｎ－プロピルラジカル、ｃ－ヘキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表さない。ここで、ｎ－プロピルラジカル、ｃ－ヘキシルラジカル、およびフェニルラジカルは、これらの非置換形態のラジカルを意味する。したがって、Ｒ５は、置換ｎ－プロピルラジカル、置換ｃ－ヘキシルラジカル、または置換フェニルラジカルを表してよい。
－ Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は－ＣＨ（Ｒ３）－Ｒ４基を表し、式中、Ｒ３およびＲ４は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素原子を表すとき、Ｒ４が水素原子またはフェニルラジカルを表さないものとなり、
ならびにＲ１およびＲ２は、同時にはそれぞれプロピルラジカルおよびエチルラジカルを表さず、
－ またはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した４員の複素環を形成し、任意に、それぞれヒドロキシル基、アミノ基、または炭素ラジカルから選択される、同一でも異なっていてもよい１つまたは複数のラジカルによって置換されており、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
－ またはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した３員の複素環を形成し、任意に－Ｘ－Ｒ５基で置換されており、式中、
・Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＣＨ（ＯＲ６）－ラジカルを表し、式中、Ｒ６は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにＲ５は、水素原子、アミノ基、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み；
・またはＸは－ＣＨ（ＯＨ）－ラジカルを表し、ならびにＲ５は水素原子または炭化水素ラジカルを表し、例えば１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ５は、ｎ－プロピルラジカル、ｃ－ヘキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表さない。ここで、ｎ－プロピルラジカル、ｃ－ヘキシルラジカル、およびフェニルラジカルは、これらの非置換形態のラジカルを意味する。したがって、Ｒ５は、置換ｎ－プロピルラジカル、置換ｃ－ヘキシルラジカル、または置換フェニルラジカルを表してよい。
【0097】
本発明の特定の実施形態では、化合物は式（Ｉ’）において以下のようなものとなる。
Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は－ＣＨ（Ｒ３）－Ｒ４基を表し、式中、Ｒ３は上記に定義されており、ならびにＲ４は炭化水素ラジカルを表し、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにそれぞれ酸素、窒素、硫黄、およびケイ素から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子ならびに／またはそれぞれカルボニル基、スルホキシド基、スルホニル基、およびシラン基から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み；Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素原子を表すとき、Ｒ４はフェニルラジカルを表さない。
Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、
ならびにＲ２は－ＣＨ（Ｒ３）－Ｒ４基を表し、式中、Ｒ３は上記に定義されており、ならびにＲ４は炭化水素ラジカルを表し、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにそれぞれ酸素、窒素、硫黄、およびケイ素から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子ならびに／またはそれぞれカルボニル基、スルホキシド基、スルホニル基、およびシラン基から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み；Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素原子を表すとき、Ｒ４はフェニルラジカルを表さない。
【0098】
特に、式（Ｉ’）において、Ｒ１が、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含むとき、Ｒ２は－（ＣＨＲ７）－ＳＯ２－Ａｒ１基を表してよく、式中、Ａｒ１はアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルを表し、任意に置換されており、好ましくは５～１８個の原子を含み、ならびにＲ７は水素原子または炭化水素ラジカルを表し、好ましくは、１～１８個、優先的に１～１２個、および特に１～６個の炭素原子を含み、直鎖状、分岐状、および／または環状、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む。
【0099】
本発明による化合物は、例えば一般式（Ｉ’ｄ）に適合してよく、
【0100】
【化14】
【0101】
式中、Ｒ１、Ｒ７、およびＡｒ１は上記に定義されている。
【0102】
そうでなければ、式（Ｉ’）において、Ｒ１が、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含むとき、Ｒ２はトリアゾール基を表してよく、任意に置換されている。
【0103】
本発明による化合物は、特に式（Ｉ’ｅ）に適合してよく、
【0104】
【化15】
【0105】
式中、Ｒ１は上記に定義されており、ならびにＲ１９は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８のアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、トリアルキルシリルラジカル、もしくはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている。
【0106】
本発明の変形では、一般式（Ｉ’）において、Ｒ１は、水素原子、または直鎖状、分岐状、および／もしくは環状の炭化水素ラジカルを表し、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、Ｒ２は－（ＣＨ２）２－Ｒ８基を表し、式中、Ｒ８は以下を表す。
－ 水素原子；
－ Ｃ１－Ｃ１２のアルキル基またはシクロアルキル基、任意に置換されており、任意に、単環または複数の縮合環、例えばアダマンチルラジカルを含む；
－ －（ＣＨ２）ａ－ＯＨ基、式中、ａは、０～１８、優先的に０～１２、および特に０～６の整数であり；任意に、Ｒ１が水素原子を表すとき、ａは１とは異なっていてよい；
－ －（ＣＨ２）ｂ－Ａｒ２基、式中、Ａｒ２はアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルを表し、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにｂは、０～１８、優先的に０～１２、および特に０～６の整数であり；任意に、Ｒ１が水素原子を表すとき、ｂは１とは異なっていてよく、ならびにＡｒ２はフェニルラジカルを表す；
－ －（ＣＨ２）ｃ－Ｓｉ（Ｒ９）３基、式中、Ｒ９は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表し、ならびにｃは、０～１８、優先的に０～１２、および特に０～６の整数である；
－ または－（ＣＨ２）ｄ－Ｚ－Ｒ１０基、式中、Ｚは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、アリールラジカル、もしくはアシルラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基、例えばスルホニル基によって中断および／または置換されており、ならびにｄは、０～１８、優先的に０～１２、および特に０～６の整数である。
－ 水素原子；
－ Ｃ１－Ｃ１２のアルキル基またはシクロアルキル基、任意に置換されており、任意に、単環または複数の縮合環、例えばアダマンチルラジカルを含む；
－ －（ＣＨ２）ａ－ＯＨ基、式中、ａは、０～１８、優先的に０～１２、および特に０～６の整数であり；任意に、Ｒ１が水素原子を表すとき、ａは１とは異なっていてよい；
－ －（ＣＨ２）ｂ－Ａｒ２基、式中、Ａｒ２はアリールラジカルまたはヘテロアリールラジカルを表し、任意に置換されており、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含み、ならびにｂは、０～１８、優先的に０～１２、および特に０～６の整数であり；任意に、Ｒ１が水素原子を表すとき、ｂは１とは異なっていてよく、ならびにＡｒ２はフェニルラジカルを表す；
－ －（ＣＨ２）ｃ－Ｓｉ（Ｒ９）３基、式中、Ｒ９は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表し、ならびにｃは、０～１８、優先的に０～１２、および特に０～６の整数である；
－ または－（ＣＨ２）ｄ－Ｚ－Ｒ１０基、式中、Ｚは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ１０は、Ｃ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、アリールラジカル、もしくはアシルラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基、例えばスルホニル基によって中断および／または置換されており、ならびにｄは、０～１８、優先的に０～１２、および特に０～６の整数である。
【0107】
本発明の特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ６、直鎖状、分岐状、および／または環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている。
【0108】
本発明による化合物は、例えば一般式（Ｉ’ａ）に適合してよく、
【0109】
【化16】
【0110】
式中、
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、特にＣ１－Ｃ６、例えばＣ１－Ｃ３、およびより詳細／具体的にはＣ１－Ｃ２、直鎖状、分岐状、および／または環状のアルキル基を表し、前記アルキル基は、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
Ｒ８は以下を表す。
－ 水素原子；
－ ヒドロキシル基；
－ メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、ブチルラジカル、ペンチルラジカル、ヘキシルラジカル、シクロアルキルラジカル、アダマンチルラジカル、アルキルシクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、またはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている；
－ －Ｓｉ（Ｒ１２）３基、式中、Ｒ１２は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表す；
－ －（ＣＨ２）ｆ－Ｙ－Ｒ１３基、式中、ｆは０～６の整数であり、Ｙは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ならびにＲ１３は、Ｃ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、またはアリールラジカルもしくはヘテロアリールラジカル、好ましくはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６を表す；
－ －（ＣＨ２）ｇ－ＣＯ－Ｒ１３基、式中、ｇは０～６の整数であり、ならびにＲ１３は上記に定義されている；
－ または－（ＣＨ２）ｈ－ＳＯｅ－Ｒ１３基、式中、ｈは０～６の整数であり、ならびにｅは１または２に等しく、ならびにＲ１３は上記に定義されている；
Ｒ１がプロピルラジカルを表すとき、Ｒ８は水素原子を表さない。
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、特にＣ１－Ｃ６、例えばＣ１－Ｃ３、およびより詳細／具体的にはＣ１－Ｃ２、直鎖状、分岐状、および／または環状のアルキル基を表し、前記アルキル基は、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
Ｒ８は以下を表す。
－ 水素原子；
－ ヒドロキシル基；
－ メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、ブチルラジカル、ペンチルラジカル、ヘキシルラジカル、シクロアルキルラジカル、アダマンチルラジカル、アルキルシクロアルキルラジカル、アルキルアリールラジカル、またはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている；
－ －Ｓｉ（Ｒ１２）３基、式中、Ｒ１２は、ヒドロキシルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシルラジカル、またはフェニルラジカルを表す；
－ －（ＣＨ２）ｆ－Ｙ－Ｒ１３基、式中、ｆは０～６の整数であり、Ｙは、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、ならびにＲ１３は、Ｃ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、またはアリールラジカルもしくはヘテロアリールラジカル、好ましくはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６を表す；
－ －（ＣＨ２）ｇ－ＣＯ－Ｒ１３基、式中、ｇは０～６の整数であり、ならびにＲ１３は上記に定義されている；
－ または－（ＣＨ２）ｈ－ＳＯｅ－Ｒ１３基、式中、ｈは０～６の整数であり、ならびにｅは１または２に等しく、ならびにＲ１３は上記に定義されている；
Ｒ１がプロピルラジカルを表すとき、Ｒ８は水素原子を表さない。
【0111】
本発明による化合物は、一般式（Ｉ’’ａ）に適合してよく、
【0112】
【化17】
【0113】
式中、
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８の直鎖状、分岐状、および／または環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
Ｒ１８は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカル、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、４～１８個の炭素原子、好ましくは４～１２個の炭素原子、および優先的に５～１２個の炭素原子を含み、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む。
Ｒ１は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８の直鎖状、分岐状、および／または環状のアルキル基を表し、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
Ｒ１８は、直鎖状、分岐状、および／または環状の炭化水素ラジカル、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり、任意に置換されており、４～１８個の炭素原子、好ましくは４～１２個の炭素原子、および優先的に５～１２個の炭素原子を含み、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基を含み、ならびに任意に、単環または任意に縮合した複数の環を含む。
【0114】
Ｒ１８は、特に、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、またはアダマンチル基を表してよい。
【0115】
特定の本発明による化合物は、上述の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩｂ２）、（ＩＩｂ３）、（ＩＩｂ４）、（ＩＩｂ５）、（ＩＩｂ６）、（ＩＩｂ７）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ１）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）、（ＩＩｐ１）、（ＩＩｑ）、（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）、（ＩＩｔ）、（ＩＩｕ）、（ＩＩｖ）、（ＩＩｗ）、（ＩＩｗ１）、（ＩＩｘ）、（ＩＩｘ１）、および（ＩＩｙ）の化合物である。
【0116】
本発明の別の実施形態では、化合物は一般式（Ｉ’ｂ）に適合してよく、
【0117】
【化18】
【0118】
式中、Ｒ１４は、水素原子、カルボニルラジカル、またはアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、またはアルキルアリールラジカル、例えばベンジル、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており；そのようなラジカルの一例は、式－ＣＨ２－ＴＭＳに適合し、式中、ＴＭＳはトリメチルシリル残基を表す；
ならびにＲ１５は、水素原子、ヒドロキシルラジカル、アミノラジカル、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、またはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている。
ならびにＲ１５は、水素原子、ヒドロキシルラジカル、アミノラジカル、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および特にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、またはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている。
【0119】
本定義に適合する特定の化合物は、上述の式（ＩＩｈ）、（ＩＩｚ１）、（ＩＩｚ２）、（ＩＩｚ３）、（ＩＩｚ４）、および（ＩＩｚ５）の化合物である。
【0120】
本発明の他の変形では、化合物は一般式（Ｉ’ｃ）に適合し、
【0121】
【化19】
【0122】
式中、Ｒ１６は、水素原子、またはＣ１－Ｃ１８、好ましくはＣ１－Ｃ１２、および優先的にＣ１－Ｃ６のアルキルラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている。
【0123】
特にＲ１６は、－ＣＨ２－ＯＨ基、メチルラジカル、またはエチルラジカルを表してよい。
【0124】
本定義に適合する特定の化合物は、上述の式（ＩＩｊ）および（ＩＩｋ）の化合物である。
【0125】
一般式（Ｉ’）に適合する本発明による化合物はすべて、有利には、本発明による、特にポンペ病を治療するための薬剤として使用できる。
【0126】
本発明に従って使用する一般式（Ｉ）の化合物、特に、上述の一般式（Ｉ’）に適合する化合物は、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法によって合成できる。特に、特定の化合物ごとに、どの出発物質を使用し、どの合成方法を適用するかを決定することは、当業者の能力の範囲内である。
【0127】
さらに本発明は、一般式（Ｉ）、および特に一般式（Ｉ’）の化合物を調製するために発明者らが開発した新規の合成方法に関する。
【0128】
本発明による調製方法の一部によって、一般式（Ｉ’）の化合物を得ることができ、式中、Ｒ１およびＲ２は、特に、上記の一般式（Ｉ’ａ）または一般式（Ｉ’’ａ）に適合し、互いに独立している。
【0129】
本発明によるそのような特定の調製方法の一例に、以下の連続的なステップがある。
ａ／一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との反応であって、
ａ／一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との反応であって、
【0130】
【化20】
【0131】
式中、Ｂｎはベンジルラジカルを表し、Ｒ８は、本発明による一般式（Ｉ’）の化合物に関連して上記に定義されているが、有機金属化合物が存在する場合、Ｒ８は、水素原子もヒドロキシル基－ＯＨもアミノ基－ＮＨ２も表さない、
ｂ／任意に、ヒドロキシルアミン官能基のアミンへの還元、
ｃ／任意に、ピペリジン環の窒素原子のアルキル化、
ｄ／ならびに、特に、ベンジルラジカルの開裂を起こしてヒドロキシル基を形成するための、ステップａ／の最後、適用可能な場合はステップｂ／またはステップｃ／の最後に得られた生成物の水素化分解、ならびに、適用可能な場合はヒドロキシルアミン官能基のアミンへの変換、および三重結合の水素化。
ｂ／任意に、ヒドロキシルアミン官能基のアミンへの還元、
ｃ／任意に、ピペリジン環の窒素原子のアルキル化、
ｄ／ならびに、特に、ベンジルラジカルの開裂を起こしてヒドロキシル基を形成するための、ステップａ／の最後、適用可能な場合はステップｂ／またはステップｃ／の最後に得られた生成物の水素化分解、ならびに、適用可能な場合はヒドロキシルアミン官能基のアミンへの変換、および三重結合の水素化。
【0132】
ステップａ／に使用する有機金属化合物は、有機亜鉛、有機リチウム、有機マグネシウム、有機アラン、有機銅などの化合物、またはこれらの混合物のいずれか１つであり得る。優先的に、ステップａ／において、反応は、ジアルキル亜鉛、特にジエチル亜鉛Ｅｔ２Ｚｎまたはブチルリチウムの存在下で行う。
【0133】
より一般的に、有機金属化合物は、一般式（ＶＩＩ）に適合してよく、
Ｒ１７－Ｍ （ＶＩＩ）
式中、
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ１８アルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アルキルアリールラジカル、またはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
ならびにＭは金属元素、例えば、リチウム、亜鉛、銅、アルミニウム、もしくはマグネシウムを表し、またはＭはＭｇ－Ｘ２表し、式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す。
Ｒ１７－Ｍ （ＶＩＩ）
式中、
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ１８アルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アルキルアリールラジカル、またはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
ならびにＭは金属元素、例えば、リチウム、亜鉛、銅、アルミニウム、もしくはマグネシウムを表し、またはＭはＭｇ－Ｘ２表し、式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す。
【0134】
ヒドロキシルアミン官能基をアミンに還元するステップｂ／、およびＮ－アルキル化のステップｃ／は、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従って実施できる。
【0135】
水素化分解のステップｄ／は、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法によって、特に接触水素化によって実行してもよい。
【0136】
まったく驚くことに、有利には、そのような方法によって、完全に立体選択的に、一般式（Ｉ’）、特に一般式（Ｉ’ａ）、または一般式（Ｉ’’ａ）の化合物を調製することが可能となる。
【0137】
そのような方法の例は、一般式（Ｉ’ａ）に適合する化合物の特定の例について、図１に示す合成スキーム１によって表すことができる。
【0138】
そうでなければ、一般式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’’ａ）の化合物は、例えば、以下の連続的なステップを含む方法によって調製してよい。
ａ／一般式（ＩＩＩ）の化合物とトリメチルシリルアセチレンとの環化付加反応、
ｂ／例えば非特許文献８に記載されているものと同様のプロトコルによる、得られた環化付加物と、テトラブチルアンモニウムフッ化物などのフッ化物との反応、
ｃ／金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、もしくは水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）などによる還元、またはボラン、例えばジメチルスルフィド－ボラン錯体（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）、ボラン－ピリジン錯体（ＢＨ３・ピリジン）、ジボランＢ２Ｈ６、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）などによる還元が特に好ましい、
ｄ／任意に、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従って実施できる、Ｏ－アルキル化、Ｏ－アシル化、またはＯ－スルホニル化のステップ、
ｅ／任意に、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従って実施できる、Ｎ－アルキル化のステップ、
ｆ／ならびに、特に、ベンジルラジカルの開裂を起こしてヒドロキシル基を形成するための、ステップｃ／の最後、適用可能な場合はステップｄ／またはステップｅ／の最後に得られた生成物の水素化分解。
ａ／一般式（ＩＩＩ）の化合物とトリメチルシリルアセチレンとの環化付加反応、
ｂ／例えば非特許文献８に記載されているものと同様のプロトコルによる、得られた環化付加物と、テトラブチルアンモニウムフッ化物などのフッ化物との反応、
ｃ／金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、もしくは水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）などによる還元、またはボラン、例えばジメチルスルフィド－ボラン錯体（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（ＢＨ３・ＴＨＦ）、ボラン－ピリジン錯体（ＢＨ３・ピリジン）、ジボランＢ２Ｈ６、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）などによる還元が特に好ましい、
ｄ／任意に、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従って実施できる、Ｏ－アルキル化、Ｏ－アシル化、またはＯ－スルホニル化のステップ、
ｅ／任意に、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従って実施できる、Ｎ－アルキル化のステップ、
ｆ／ならびに、特に、ベンジルラジカルの開裂を起こしてヒドロキシル基を形成するための、ステップｃ／の最後、適用可能な場合はステップｄ／またはステップｅ／の最後に得られた生成物の水素化分解。
【0139】
本合成方法は、以下の場合に特に有利である。
－ ステップａ／は実行しやすく、Ｄ－グルコ構成の生成物に有利に、完全に位置選択的およびジアステレオ選択的である；
－ ステップａ／で形成された環化付加物は、容易にかつ効果的にβ－ラクタムに変換され、それ自体、容易にかつ効果的にピペリジンアルコールに還元される（そうでなければ、得られたβ－ラクタムは、シランによる還元によって、または金属触媒の存在下での還元アルキル化によって飽和４員環に変換され得る）。
－ ステップａ／は実行しやすく、Ｄ－グルコ構成の生成物に有利に、完全に位置選択的およびジアステレオ選択的である；
－ ステップａ／で形成された環化付加物は、容易にかつ効果的にβ－ラクタムに変換され、それ自体、容易にかつ効果的にピペリジンアルコールに還元される（そうでなければ、得られたβ－ラクタムは、シランによる還元によって、または金属触媒の存在下での還元アルキル化によって飽和４員環に変換され得る）。
【0140】
そのような方法の一例は、一般式（Ｉ’ａ）に適合する化合物の特定の例について、図２に示す合成スキーム２によって表すことができる。
【0141】
上記の式（Ｉ’ｄ）の化合物は、上記の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と、一般式（ＶＩ）：
【0142】
【化21】
【0143】
の化合物との、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）などのリチウム化塩基の存在下、好ましくはＬｉＨＭＤＳの存在下における低温、好ましくは－７８℃での反応；次いで、任意に、ヒドロキシルアミン官能基をアミンに還元するステップ、および任意に、ピペリジン環の窒素原子のアルキル化ステップの後に、得られた生成物を水素化分解することを含む方法によって調製できる。
【0144】
そのような方法の一例は、一般式（Ｉ’ｄ）に適合する化合物の特定の例について、図３に示す合成スキーム３によって表すことができる。
【0145】
そうでなければ、一般式（Ｉ）および特に一般式（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物から、以下の連続的なステップを含む方法によって調製できる。
－ ａ／一般式（ＶＩＩ）の化合物との、特にルイス酸の存在下での反応であって、
Ｒ１７－Ｍ （ＶＩＩ）
式中、
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ１８アルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アルキルアリールラジカル、またはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
ならびにＭは金属元素、例えば、リチウム、亜鉛、銅、アルミニウム、もしくはマグネシウムを表し、またはＭはＭｇ－Ｘ２を表し、式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す、
－ ｂ／次いで、任意に、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従った、特に亜鉛粉末を用いた処理による、酸性媒体中でのヒドロキシルアミン官能基のアミンへの還元、
－ ｃ／次いで、任意に、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法によるピペリジン環の窒素原子のアルキル化、
－ ｄ／次いで、任意に、ルテニウムをベースとする錯体、優先的に第２世代グラブス触媒によって触媒したオレフィンの環化メタセシスのステップ、
－ ｅ／ならびに最終的に、ステップａ／の最後、適用可能な場合は、ステップｂ／、ステップｃ／、またはステップｄ／の最後に得られた生成物を、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従って、特に水素、および炭素上の触媒量のパラジウムの存在下で、酸媒体中で水素化分解すること。
－ ａ／一般式（ＶＩＩ）の化合物との、特にルイス酸の存在下での反応であって、
Ｒ１７－Ｍ （ＶＩＩ）
式中、
Ｒ１７は、Ｃ１－Ｃ１８アルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アルキルアリールラジカル、またはアリールラジカルを表し、前記ラジカルは、任意に、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されており、
ならびにＭは金属元素、例えば、リチウム、亜鉛、銅、アルミニウム、もしくはマグネシウムを表し、またはＭはＭｇ－Ｘ２を表し、式中、Ｘ２はハロゲン原子を表す、
－ ｂ／次いで、任意に、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従った、特に亜鉛粉末を用いた処理による、酸性媒体中でのヒドロキシルアミン官能基のアミンへの還元、
－ ｃ／次いで、任意に、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法によるピペリジン環の窒素原子のアルキル化、
－ ｄ／次いで、任意に、ルテニウムをベースとする錯体、優先的に第２世代グラブス触媒によって触媒したオレフィンの環化メタセシスのステップ、
－ ｅ／ならびに最終的に、ステップａ／の最後、適用可能な場合は、ステップｂ／、ステップｃ／、またはステップｄ／の最後に得られた生成物を、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従って、特に水素、および炭素上の触媒量のパラジウムの存在下で、酸媒体中で水素化分解すること。
【0146】
一般式（Ｉ）に適合する化合物を得るのに使用する合成経路は、図４に示す一般合成スキーム４に該当する。
【0147】
本発明による他の調製方法によって、一般式（Ｉ’）の化合物を得ることができ、式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した４員の複素環を形成する。
【0148】
そのような方法の例は、以下の連続的なステップを含む。
－ ａ／一般式（ＩＩＩ）の化合物とトリメチルシリルアセチレンとの環化付加反応と、それに続く、例えば、非特許文献８に記載されているものと同様のプロトコルに従った、テトラブチルアンモニウムフッ化物などのフッ化物との反応；次いで
－ ｂ／非特許文献９に記載されているものと同様のプロトコルに従った、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＢＦ４などのロジウムをベースとした触媒および１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下での、フェニルシランＰｈＳｉＨ３などのシランによるβ－ラクタムカルボニルの還元；
またはｂ’／非特許文献１０に記載されているものと同様のプロトコルに従った、バスカ触媒の存在下で、環境温度でのテトラメチルジシロキサンとの反応によるβ－ラクタムカルボニルの還元アルキル化と、それに続く、－７８℃での、上記に定義した式（ＶＩＩ）の化合物の添加のいずれか；
ならびに最終的に
－ ｃ／特に、ベンジルラジカルを開裂してヒドロキシル基を形成するための、ステップｂ／またはｂ’／の最後に得られた生成物の水素化分解。
－ ａ／一般式（ＩＩＩ）の化合物とトリメチルシリルアセチレンとの環化付加反応と、それに続く、例えば、非特許文献８に記載されているものと同様のプロトコルに従った、テトラブチルアンモニウムフッ化物などのフッ化物との反応；次いで
－ ｂ／非特許文献９に記載されているものと同様のプロトコルに従った、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＢＦ４などのロジウムをベースとした触媒および１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下での、フェニルシランＰｈＳｉＨ３などのシランによるβ－ラクタムカルボニルの還元；
またはｂ’／非特許文献１０に記載されているものと同様のプロトコルに従った、バスカ触媒の存在下で、環境温度でのテトラメチルジシロキサンとの反応によるβ－ラクタムカルボニルの還元アルキル化と、それに続く、－７８℃での、上記に定義した式（ＶＩＩ）の化合物の添加のいずれか；
ならびに最終的に
－ ｃ／特に、ベンジルラジカルを開裂してヒドロキシル基を形成するための、ステップｂ／またはｂ’／の最後に得られた生成物の水素化分解。
【0149】
水素化分解のステップｃ／は、特に接触水素化によって、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従って実施できる。
【0150】
ステップｂ／およびｂ’／は、窒素原子がピペリジン環に含まれるβ－ラクタムを還元または還元アルキル化し、コニジン系の複素環を形成することを可能にする点で、特に有利であり、新規である。
【0151】
そのような方法の例は、一般式（Ｉ’ｂ）に適合する化合物の特定の例について、図５に示す合成スキーム５によって表すことができる。
【0152】
そのような方法の別の例は、以下の連続的なステップを含む。
ａ／一般式（ＩＩＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩＩ）の化合物との、非特許文献１１または１２による考察に記載されている衣笠反応であって、
ａ／一般式（ＩＩＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩＩ）の化合物との、非特許文献１１または１２による考察に記載されている衣笠反応であって、
【0153】
【化22】
【0154】
式中、Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ１８アルキルラジカル、アルケニルラジカル、またはアリールラジカルを表し、任意に、Ｃｕ（Ｉ）塩およびアミンの存在下で、１つもしくは複数のヘテロ原子および／または少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つもしくは複数の基によって中断および／または置換されている；次いで
ｂ／非特許文献１０に記載されているものと同様のプロトコルに従った、バスカ触媒の存在下で、環境温度でのテトラメチルジシロキサンとの反応によるβ－ラクタムカルボニルの還元アルキル化と、それに続く、－７８℃での、上記に定義した式（ＶＩＩ）の化合物の添加；ならびに最終的に
－ ｃ／特に、ベンジルラジカルの開裂を起こしてヒドロキシル基を形成するための、ステップｂ／の最後に得られた生成物の水素化分解。
ｂ／非特許文献１０に記載されているものと同様のプロトコルに従った、バスカ触媒の存在下で、環境温度でのテトラメチルジシロキサンとの反応によるβ－ラクタムカルボニルの還元アルキル化と、それに続く、－７８℃での、上記に定義した式（ＶＩＩ）の化合物の添加；ならびに最終的に
－ ｃ／特に、ベンジルラジカルの開裂を起こしてヒドロキシル基を形成するための、ステップｂ／の最後に得られた生成物の水素化分解。
【0155】
水素化分解のステップｃ／は、特に接触水素化によって、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従って実施できる。
【0156】
ステップｂ／は、窒素原子がピペリジン環に含まれるβ－ラクタムを還元アルキル化し、コニジン系の複素環を形成することを可能にする点で、特に有利であり、新規である。
【0157】
そのような方法の一例は、一般式（Ｉ’ｂ）に適合する化合物の特定の例について、図６に示す合成スキーム６によって表すことができる。
【0158】
本発明による他の調製方法によって、一般式（Ｉ’）の化合物を得ることができ、式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれが結合しているピペリジン環の原子と一緒に、ピペリジン環と縮合した３員の複素環を形成する。
【0159】
そのような方法の一例は、以下の連続的なステップを含む。
－ ａ／一般式（ＩＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ’）の化合物と上述の一般式（Ｖ）の化合物との環化付加反応であって、
－ ａ／一般式（ＩＩＩ）の化合物または一般式（ＩＩＩ’）の化合物と上述の一般式（Ｖ）の化合物との環化付加反応であって、
【0160】
【化23】
【0161】
式中、Ａｃはアセチルラジカルを表し、Ｒ８は、本発明による一般式（Ｉ’）の化合物に関連して上記に定義されているが、水素原子もヒドロキシル基－ＯＨもアミノラジカル－ＮＨ２も表さない、
－ ｂ／非特許文献６に記載されているものと同様のプロトコルに従った、アシルアジリジンを形成することを可能にするＢａｌｄｗｉｎの熱転位であって、本ステップは優先的に、マイクロ波放射による照射下で、１１０℃で実施する、
－ ｃ／このようにして、金属水素化物、優先的にＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４との反応によって得られたアシルアジリジンカルボニルの還元、
－ ｄ／ならびに、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従った、特に、低温、好ましくは－７８℃で液体アンモニアに溶解した金属の存在下でのバーチ還元による脱ベンジル化であって、使用する金属は、好ましくはリチウムである。
－ ｂ／非特許文献６に記載されているものと同様のプロトコルに従った、アシルアジリジンを形成することを可能にするＢａｌｄｗｉｎの熱転位であって、本ステップは優先的に、マイクロ波放射による照射下で、１１０℃で実施する、
－ ｃ／このようにして、金属水素化物、優先的にＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４との反応によって得られたアシルアジリジンカルボニルの還元、
－ ｄ／ならびに、当業者にとって任意のそれ自体従来の方法に従った、特に、低温、好ましくは－７８℃で液体アンモニアに溶解した金属の存在下でのバーチ還元による脱ベンジル化であって、使用する金属は、好ましくはリチウムである。
【0162】
そのような方法の一例は、一般式（Ｉ’ｃ）に適合する化合物の特定の例について、図７に示す合成スキーム７によって表すことができる。
【0163】
上記の一般式（Ｉ’ｅ）の化合物を調製する方法の一例は、図８に示す合成スキーム８によって表すことができ、Ｒ２０はＲ１９と同一だが、Ｒ２０は水素原子を表さない。
【0164】
本発明の特徴および利点は、簡単な説明による、決して本発明を限定するものではない以下の例示的な実施形態に照らして、図１～８を参照することで、より明確になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0165】
【図1】本発明による式（Ｉ’ａ）の化合物を調製するための一般合成スキームの第１の実施例（合成スキーム１）を示す。
【図2】本発明による式（Ｉ’ａ）の化合物を調製するための、一般合成スキームの第２の実施例（合成スキーム２）を示す。
【図3】本発明による式（Ｉ’ｄ）の化合物を調製するための、一般合成スキームの実施例（合成スキーム３）を示す。
【図4】式（Ｉ’ａ）の化合物、より一般的に、本発明に従って使用する一般式（Ｉ）の化合物を調製するための、一般合成スキームの第３の実施例（合成スキーム４）を示す。
【図5】本発明による式（Ｉ’ｂ）の化合物を調製するための、一般合成スキームの第１の実施例（合成スキーム５）を示す。
【図6】本発明による式（Ｉ’ｂ）の化合物を調製するための、一般合成スキームの第２の実施例（合成スキーム６）を示す。
【図7】本発明による式（Ｉ’ｃ）の化合物を調製するための、一般合成スキームの実施例（合成スキーム７）を示す。
【図8】本発明による式（Ｉ’ｅ）の化合物を調製するための、一般合成スキームの実施例（合成スキーム８）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0166】
Ａ／本発明に従って使用する化合物の合成および特徴付け
マイクロ波照射下での反応を除き、反応はすべて、不活性雰囲気下で、あらかじめ乾燥させたガラス器具を用い、器具を磁気撹拌機の上に置き、磁気棒で撹拌しながら実施した。マイクロ波照射下での反応は、マイクロ波反応器内に設置した、磁気棒を備えた密閉チューブ内で、内部の赤外線プローブで温度を調節しながら実施した。反応溶媒として使用したトルエン、エーテル、ジクロロメタンは、あらかじめＩｎｅｒｔ ＰｕｒｅＳｏｌｖ（登録商標）精製システムでろ過しておいた。アセトニトリルおよびジクロロエタンはＣａＨ２で蒸留した。ＴＨＦは、ベンゾフェノン存在下で、ナトリウムで蒸留した。市販の試薬、メタノール、およびエタノールは精製せずに使用した。反応は、シリカが塗布されたアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０ Ｆ２５４）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で、紫外線を照射して、次に１０％（ｗ／ｖ）水酸化カリウム溶液中の３％過マンガン酸カリウム溶液で追跡した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ６０（７０－２３０メッシュ）を用いて行った。旋光能はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ３４１偏光計で測定した。赤外スペクトルはＡＴＲ（全反射減衰）モジュール付きのＮｉｃｏｌｅｔのＭａｇｎａ５５０分光計で得て、生成物はここに純粋な固体または液体の状態で蒸着した。データはｃｍ－１で表す。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ｛ＤＥＰＴ－Ｑ｝は、Ａｖａｎｃｅ５００（１Ｈ：５００ＭＨｚ，１３Ｃ：１２５ＭＨｚ）またはＡｖａｎｃｅ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ，１３Ｃ：１００ＭＨｚ）分光計で得た。１Ｈスペクトルの化学シフトは、ＣＤＣｌ３（δ７．２６ｐｐｍ）またはＣＤ３ＯＤ（δ３．３１ｐｐｍ）に含まれる残留溶媒の化学シフトを基準として表す。１３Ｃスペクトルの化学シフトは、溶媒ＣＤＣｌ３（δ７７．１６ｐｐｍ）またはＣＤ３ＯＤ（δ４９．００ｐｐｍ）を基準として表す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｂｒ：ｂｒｏａｄ；ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｄｄ：ダブルダブレット；ｔ：トリプレット；ｐｓｔ：偽トリプレット；ｍ：マルチプレット）、結合定数（Ｈｚ）、および積分で報告する。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＥＳＩ／ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬ（登録商標）またはＷａｔｅｒｓ Ｇ２－Ｓ Ｑ－ＴＯＦ質量分析計で記録した。
マイクロ波照射下での反応を除き、反応はすべて、不活性雰囲気下で、あらかじめ乾燥させたガラス器具を用い、器具を磁気撹拌機の上に置き、磁気棒で撹拌しながら実施した。マイクロ波照射下での反応は、マイクロ波反応器内に設置した、磁気棒を備えた密閉チューブ内で、内部の赤外線プローブで温度を調節しながら実施した。反応溶媒として使用したトルエン、エーテル、ジクロロメタンは、あらかじめＩｎｅｒｔ ＰｕｒｅＳｏｌｖ（登録商標）精製システムでろ過しておいた。アセトニトリルおよびジクロロエタンはＣａＨ２で蒸留した。ＴＨＦは、ベンゾフェノン存在下で、ナトリウムで蒸留した。市販の試薬、メタノール、およびエタノールは精製せずに使用した。反応は、シリカが塗布されたアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０ Ｆ２５４）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で、紫外線を照射して、次に１０％（ｗ／ｖ）水酸化カリウム溶液中の３％過マンガン酸カリウム溶液で追跡した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ６０（７０－２３０メッシュ）を用いて行った。旋光能はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ３４１偏光計で測定した。赤外スペクトルはＡＴＲ（全反射減衰）モジュール付きのＮｉｃｏｌｅｔのＭａｇｎａ５５０分光計で得て、生成物はここに純粋な固体または液体の状態で蒸着した。データはｃｍ－１で表す。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ｛ＤＥＰＴ－Ｑ｝は、Ａｖａｎｃｅ５００（１Ｈ：５００ＭＨｚ，１３Ｃ：１２５ＭＨｚ）またはＡｖａｎｃｅ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ，１３Ｃ：１００ＭＨｚ）分光計で得た。１Ｈスペクトルの化学シフトは、ＣＤＣｌ３（δ７．２６ｐｐｍ）またはＣＤ３ＯＤ（δ３．３１ｐｐｍ）に含まれる残留溶媒の化学シフトを基準として表す。１３Ｃスペクトルの化学シフトは、溶媒ＣＤＣｌ３（δ７７．１６ｐｐｍ）またはＣＤ３ＯＤ（δ４９．００ｐｐｍ）を基準として表す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｂｒ：ｂｒｏａｄ；ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｄｄ：ダブルダブレット；ｔ：トリプレット；ｐｓｔ：偽トリプレット；ｍ：マルチプレット）、結合定数（Ｈｚ）、および積分で報告する。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＥＳＩ／ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬ（登録商標）またはＷａｔｅｒｓ Ｇ２－Ｓ Ｑ－ＴＯＦ質量分析計で記録した。
【0167】
Ａ．１／合成方法１
上記の一般式（Ｉ’ａ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図１に示す一般合成スキームに該当する。
上記の一般式（Ｉ’ａ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図１に示す一般合成スキームに該当する。
【0168】
１）一般プロトコルＡ－式（ＩＩＩ）のニトロンをアルキニル化して、式Ａ－１のプロパルギルヒドロキシアミンを得る
ヘキサン中の１Ｍジエチル亜鉛溶液（１．５当量）を、０℃、アルゴン雰囲気下で、無水トルエン中の式（Ｖ）のアルキン溶液（４当量）に滴下する。得られた混合液を、０℃で３０分間撹拌する。次いで、無水トルエン中の式（ＩＩＩ）のケトニトロン溶液（１当量）を０℃で滴下し、続いて、反応が完了するまで反応混合液を撹拌する（その後ＴＬＣを行う）。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、次いで、得られた混合液をジエチルエーテルで希釈する。有機相を分離し、水相はジエチルエーテルで２回抽出する。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で蒸発させる。それにより形成された式Ａ－１のヒドロキシルアミンは、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、以下の一般プロトコルＢに従って、還元および脱ベンジル化する。
ヘキサン中の１Ｍジエチル亜鉛溶液（１．５当量）を、０℃、アルゴン雰囲気下で、無水トルエン中の式（Ｖ）のアルキン溶液（４当量）に滴下する。得られた混合液を、０℃で３０分間撹拌する。次いで、無水トルエン中の式（ＩＩＩ）のケトニトロン溶液（１当量）を０℃で滴下し、続いて、反応が完了するまで反応混合液を撹拌する（その後ＴＬＣを行う）。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、次いで、得られた混合液をジエチルエーテルで希釈する。有機相を分離し、水相はジエチルエーテルで２回抽出する。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で蒸発させる。それにより形成された式Ａ－１のヒドロキシルアミンは、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、以下の一般プロトコルＢに従って、還元および脱ベンジル化する。
【0169】
２）一般プロトコルＡ’－式（ＩＩＩ）のニトロンをアルキニル化して式Ａ－１のプロパルギルヒドロキシアミンを得る
ヘキサン中の１．４Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（２．５当量）を、－１０℃、アルゴン雰囲気下で、無水ＴＨＦ中の式（Ｖ）のアルキン溶液（２．５当量）に滴下する。得られた混合液を、－１０℃で１５分間撹拌し、続いて－７８℃に冷却する。次いで、無水ＴＨＦ中の式（ＩＩＩ）のケトニトロン溶液（１当量）を－７８℃で滴下し、続いて、反応が完了するまで反応混合液を撹拌する（その後ＴＬＣを行う）。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、混合液を環境温度に上げ、次いで、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を回収してブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。それにより単離した式Ａ－１のヒドロキシルアミンは、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、以下の一般プロトコルＢに従って、還元および脱ベンジル化する。
ヘキサン中の１．４Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（２．５当量）を、－１０℃、アルゴン雰囲気下で、無水ＴＨＦ中の式（Ｖ）のアルキン溶液（２．５当量）に滴下する。得られた混合液を、－１０℃で１５分間撹拌し、続いて－７８℃に冷却する。次いで、無水ＴＨＦ中の式（ＩＩＩ）のケトニトロン溶液（１当量）を－７８℃で滴下し、続いて、反応が完了するまで反応混合液を撹拌する（その後ＴＬＣを行う）。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、混合液を環境温度に上げ、次いで、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を回収してブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。それにより単離した式Ａ－１のヒドロキシルアミンは、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、以下の一般プロトコルＢに従って、還元および脱ベンジル化する。
【0170】
３）一般プロトコルＢ
１．５当量の塩酸ＨＣｌ（無水エーテル中２Ｍ溶液）および０．２当量のＰｄ／Ｃ１０％を、無水エタノール中のＯ－ベンジル化イミノ糖溶液（１当量）に添加する。得られた懸濁液を、室温で１７時間、水素の圧力（５ｂａｒ）下で撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮してイミノ糖塩酸塩を得る。この塩は、あらかじめＨＣｌで活性化させたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗ－Ｘ２イオン交換樹脂で精製し、水性ＮＨ４ＯＨで溶出して、溶媒を蒸発させた後に、式（Ｉ’ａ）の対応する中性化合物を得る。
１．５当量の塩酸ＨＣｌ（無水エーテル中２Ｍ溶液）および０．２当量のＰｄ／Ｃ１０％を、無水エタノール中のＯ－ベンジル化イミノ糖溶液（１当量）に添加する。得られた懸濁液を、室温で１７時間、水素の圧力（５ｂａｒ）下で撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮してイミノ糖塩酸塩を得る。この塩は、あらかじめＨＣｌで活性化させたＤｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗ－Ｘ２イオン交換樹脂で精製し、水性ＮＨ４ＯＨで溶出して、溶媒を蒸発させた後に、式（Ｉ’ａ）の対応する中性化合物を得る。
【0171】
式（ＩＩｃ）の化合物
上記の式（ＩＩｃ）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェネチルピペリジン－３，４，５－トリオール：３６．７ｍｇ；２つのステップで７３％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（１１０．０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（Ｖａ：Ｒ８＝Ｐｈ，０．０３４ｍＬ；０．３０７ｍｍｏｌ）から調製した。
上記の式（ＩＩｃ）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－フェネチルピペリジン－３，４，５－トリオール：３６．７ｍｇ；２つのステップで７３％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（１１０．０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（Ｖａ：Ｒ８＝Ｐｈ，０．０３４ｍＬ；０．３０７ｍｍｏｌ）から調製した。
【0172】
以下の特徴を有する黄色の固体を得る。
［α］２０ Ｄ＋４．７（ｃ０．９８，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２９１、２９１８、２８６４、１６３２、１４９４、１４５５、１３６３、１２７０、１１９８、１０９４、１０７６、１０４０、１００４ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１－７．０８（ｍ，５Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６８－２．５１（ｍ，３Ｈ）、１．９１－１．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４４．４（ＡｒＣｑ）、１２９．４（ＡｒＣＨ）、１２９．３（ＡｒＣＨ）、１２６．７（ＡｒＣＨ）、７６．５（ＣＨ）、７５．２（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、６５．６（ＣＨ２）、６０．５（Ｃｑ）、４５．９（ＣＨ２）、３０．７（ＣＨ２）、２９．９（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６８．１５４３３；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２６８．１５３７２。
［α］２０ Ｄ＋４．７（ｃ０．９８，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２９１、２９１８、２８６４、１６３２、１４９４、１４５５、１３６３、１２７０、１１９８、１０９４、１０７６、１０４０、１００４ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１－７．０８（ｍ，５Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６８－２．５１（ｍ，３Ｈ）、１．９１－１．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４４．４（ＡｒＣｑ）、１２９．４（ＡｒＣＨ）、１２９．３（ＡｒＣＨ）、１２６．７（ＡｒＣＨ）、７６．５（ＣＨ）、７５．２（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、６５．６（ＣＨ２）、６０．５（Ｃｑ）、４５．９（ＣＨ２）、３０．７（ＣＨ２）、２９．９（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６８．１５４３３；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２６８．１５３７２。
【0173】
化合物（ＩＩｘ１）
上記の式（ＩＩｘ１）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（２－（トリメチルシリル）エチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール：７．１ｍｇ；２つのステップで２９％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（１０２．１ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（Ｖｂ：Ｒ８＝ＴＭＳ，０．１０５ｍＬ；０．７５９ｍｍｏｌ）から調製した。
上記の式（ＩＩｘ１）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（２－（トリメチルシリル）エチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール：７．１ｍｇ；２つのステップで２９％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（１０２．１ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（Ｖｂ：Ｒ８＝ＴＭＳ，０．１０５ｍＬ；０．７５９ｍｍｏｌ）から調製した。
【0174】
以下の特徴を有する白色の発泡体を得る。
［α］２０ Ｄ＋４．５１（ｃ０．７１，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．５６－０．４４（ｍ，１Ｈ）、０．３９－０．２９（ｍ，１Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．６（ＣＨ）、７５．５（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、６５．６（ＣＨ２）、６０．５（Ｃｑ）、４５．８（ＣＨ２）、２１．０（ＣＨ２）、８．６０（ＣＨ２）、－１．８６（ＣＨ３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２６ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６４．１６２５６；Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝２６４．１６２８２。
［α］２０ Ｄ＋４．５１（ｃ０．７１，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．５６－０．４４（ｍ，１Ｈ）、０．３９－０．２９（ｍ，１Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．６（ＣＨ）、７５．５（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、６５．６（ＣＨ２）、６０．５（Ｃｑ）、４５．８（ＣＨ２）、２１．０（ＣＨ２）、８．６０（ＣＨ２）、－１．８６（ＣＨ３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２６ＮＯ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６４．１６２５６；Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ＝２６４．１６２８２。
【0175】
化合物（ＩＩｒ）
上記の式（ＩＩｒ）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）エチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール：１５．０ｍｇ；２つのステップで２７％）を、一般手順Ａ’およびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（１００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）およびアダマンチルアセチレン（Ｖｈ：Ｒ８＝アダマンチル、７４．５ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）から調製した。
上記の式（ＩＩｒ）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル）エチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール：１５．０ｍｇ；２つのステップで２７％）を、一般手順Ａ’およびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（１００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）およびアダマンチルアセチレン（Ｖｈ：Ｒ８＝アダマンチル、７４．５ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）から調製した。
【0176】
以下の特徴を有する黄色がかったラッカーを得る。
［α］２０ Ｄ＋７．４６（ｃ０．６３，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４－３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．８２－１．６３（ｍ，８Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．１９－１．０３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７４．９（ＣＨ）、７２．５（ＣＨ）、７０．８（ＣＨ）、６３．７（Ｃｑ）、６２．５（ＣＨ２）、４４．２（ＣＨ２）、４３．３（ＣＨ２）、３８．２（ＣＨ２）、３７．０（ＣＨ２）、３０．１（ＣＨ）、２０．７（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３２６．２３２５８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝３２６．２３２２５。
［α］２０ Ｄ＋７．４６（ｃ０．６３，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４－３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．００－１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．８２－１．６３（ｍ，８Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．１９－１．０３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７４．９（ＣＨ）、７２．５（ＣＨ）、７０．８（ＣＨ）、６３．７（Ｃｑ）、６２．５（ＣＨ２）、４４．２（ＣＨ２）、４３．３（ＣＨ２）、３８．２（ＣＨ２）、３７．０（ＣＨ２）、３０．１（ＣＨ）、２０．７（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３２６．２３２５８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝３２６．２３２２５。
【0177】
化合物（ＩＩｂ７）
上記の式（ＩＩｂ７）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（２－シクロヘキシルエチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール：５７．３ｍｇ；２つのステップで５９％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（９９．８ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ）および１－エチニルシクロヘキセン（Ｖｄ：Ｒ８＝シクロヘキセン；８７μＬ；０．７４２ｍｍｏｌ）から調製した。
上記の式（ＩＩｂ７）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（２－シクロヘキシルエチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール：５７．３ｍｇ；２つのステップで５９％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（９９．８ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ）および１－エチニルシクロヘキセン（Ｖｄ：Ｒ８＝シクロヘキセン；８７μＬ；０．７４２ｍｍｏｌ）から調製した。
【0178】
以下の特徴を有する白色の固体を得る。
［α］２０ Ｄ＋３．６３（ｃ１．４３，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ，７ＣＨ２）、３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ，３ＣＨ，４ＣＨ）、３．４３－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ）、２．４９（ｐｓ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３－１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．０６（ｍ，６Ｈ）、１．０１－０．８６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．５（ＣＨ）、７５．１（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、６５．５（ＣＨ２）、６０．３（Ｃｑ）、４５．８（ＣＨ２）、３９．９（ＣＨ）、３４．６（ＣＨ２）、３４．５（ＣＨ２）、３０．６（ＣＨ２）、２７．８（ＣＨ２）、２７．５（ＣＨ２）、２４．８（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２７４．２０１２８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２７４．２０１３９。
［α］２０ Ｄ＋３．６３（ｃ１．４３，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ，７ＣＨ２）、３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ，３ＣＨ，４ＣＨ）、３．４３－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ）、２．４９（ｐｓ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３－１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．０６（ｍ，６Ｈ）、１．０１－０．８６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．５（ＣＨ）、７５．１（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、６５．５（ＣＨ２）、６０．３（Ｃｑ）、４５．８（ＣＨ２）、３９．９（ＣＨ）、３４．６（ＣＨ２）、３４．５（ＣＨ２）、３０．６（ＣＨ２）、２７．８（ＣＨ２）、２７．５（ＣＨ２）、２４．８（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２７４．２０１２８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２７４．２０１３９。
【0179】
化合物（ＩＩｂ１）
上記の式（ＩＩｂ１）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－ペンチルピペリジン－３，４，５－トリオール：３２．８ｍｇ；２つのステップで６７％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン９６．８ｍｇ；０．１８０ｍｍｏｌ）および１－ペンチン（Ｖｅ：Ｒ８＝Ｃ３Ｈ７；７１μＬ；０．７２０ｍｍｏｌ）から調製した。
上記の式（ＩＩｂ１）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－ペンチルピペリジン－３，４，５－トリオール：３２．８ｍｇ；２つのステップで６７％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン９６．８ｍｇ；０．１８０ｍｍｏｌ）および１－ペンチン（Ｖｅ：Ｒ８＝Ｃ３Ｈ７；７１μＬ；０．７２０ｍｍｏｌ）から調製した。
【0180】
以下の特徴を有する黄色の固体を得る。
［α］２０ Ｄ－１．２９（ｃ１．０１，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２－３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｐｓ ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．１７（ｍ，６Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．５（ＣＨ）、７５．２（ＣＨ）、７３．９（ＣＨ）、６５．７（ＣＨ２）、６０．２（Ｃｑ）、４５．９（ＣＨ２）、３３．９（ＣＨ２）、２７．７（ＣＨ２）、２３．６（ＣＨ２）、２２．９（ＣＨ２）、１４．４（ＣＨ３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２４ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２３４．１６９９８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２３４．１７００４。
［α］２０ Ｄ－１．２９（ｃ１．０１，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２－３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｐｓ ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．１７（ｍ，６Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．５（ＣＨ）、７５．２（ＣＨ）、７３．９（ＣＨ）、６５．７（ＣＨ２）、６０．２（Ｃｑ）、４５．９（ＣＨ２）、３３．９（ＣＨ２）、２７．７（ＣＨ２）、２３．６（ＣＨ２）、２２．９（ＣＨ２）、１４．４（ＣＨ３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２４ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２３４．１６９９８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２３４．１７００４。
【0181】
化合物（ＩＩｂ３）
上記の式（ＩＩｂ３）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－ヘプチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール：３３．２ｍｇ；２つのステップで６９％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（１００．７ｍｇ；０．１８７ｍｍｏｌ）および１－ヘプチン（Ｖｆ：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ１１；９８μＬ；０．７４９ｍｍｏｌ）から調製した。
上記の式（ＩＩｂ３）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－ヘプチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール：３３．２ｍｇ；２つのステップで６９％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（１００．７ｍｇ；０．１８７ｍｍｏｌ）および１－ヘプチン（Ｖｆ：Ｒ８＝Ｃ５Ｈ１１；９８μＬ；０．７４９ｍｍｏｌ）から調製した。
【0182】
以下の特徴を有する黄色の固体を得る。
［α］２０ Ｄ＋１．０４（ｃ０．９６，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｐｓ ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．５（ＣＨ）、７５．１（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、６５．６（ＣＨ２）、６０．３（Ｃｑ）、４５．９（ＣＨ２）、３３．０（ＣＨ２）、３１．７（ＣＨ２）、３０．４（ＣＨ２）、２３．７（ＣＨ２）、２３．２（ＣＨ２）、２７．８（ＣＨ２）、１４．４（ＣＨ３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６１．２０１２８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２６１．２０１３１。
［α］２０ Ｄ＋１．０４（ｃ０．９６，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｐｓ ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．５（ＣＨ）、７５．１（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、６５．６（ＣＨ２）、６０．３（Ｃｑ）、４５．９（ＣＨ２）、３３．０（ＣＨ２）、３１．７（ＣＨ２）、３０．４（ＣＨ２）、２３．７（ＣＨ２）、２３．２（ＣＨ２）、２７．８（ＣＨ２）、１４．４（ＣＨ３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６１．２０１２８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２６１．２０１３１。
【0183】
化合物（ＩＩｃ１）
上記の式（ＩＩｃ１）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－３，４，５－トリオール：２０．２ｍｇ；２つのステップで４５％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（９６．７ｍｇ；０．１７９ｍｍｏｌ）および３－フェニル－１－プロピン（Ｖｇ：Ｒ８＝ＣＨ２Ｐｈ；８９μＬ；０．７１９ｍｍｏｌ）から調製した。
上記の式（ＩＩｃ１）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－３，４，５－トリオール：２０．２ｍｇ；２つのステップで４５％）を、一般手順ＡおよびＢに従って、式（ＩＩＩ）のニトロン（９６．７ｍｇ；０．１７９ｍｍｏｌ）および３－フェニル－１－プロピン（Ｖｇ：Ｒ８＝ＣＨ２Ｐｈ；８９μＬ；０．７１９ｍｍｏｌ）から調製した。
【0184】
以下の特徴を有する黄色のラッカーを得る。
［α］２０ Ｄ＋１．６８（ｃ１．３７，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０－７．１０（ｍ，５Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９－３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９－２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５－１．４９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４３．６（ＡｒＣｑ）、１２９．４（ＡｒＣＨ）、１２９．３（ＡｒＣＨ）、１２６．７（ＡｒＣＨ）、７６．５（ＣＨ）、７５．１（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、６５．６（ＣＨ２）、６０．３（Ｃｑ）、４５．８（ＣＨ２）、３７．６（ＣＨ２）、２７．５（ＣＨ２）、２５．３（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８２．１６９９８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２８２．１６９６８。
［α］２０ Ｄ＋１．６８（ｃ１．３７，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０－７．１０（ｍ，５Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９－３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９－２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５－１．４９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４３．６（ＡｒＣｑ）、１２９．４（ＡｒＣＨ）、１２９．３（ＡｒＣＨ）、１２６．７（ＡｒＣＨ）、７６．５（ＣＨ）、７５．１（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、６５．６（ＣＨ２）、６０．３（Ｃｑ）、４５．８（ＣＨ２）、３７．６（ＣＨ２）、２７．５（ＣＨ２）、２５．３（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８２．１６９９８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２８２．１６９６８。
【0185】
Ａ．２／合成方法２
下記の一般式（Ｉ’ａ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図２に示す一般合成スキーム２に該当する。
下記の一般式（Ｉ’ａ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図２に示す一般合成スキーム２に該当する。
【0186】
式（ＩＩｄ）の化合物
上記の式（ＩＩｄ）の化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールを以下の方法で調製する。ニトロン（ＩＩＩ）（５６６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレンアルキン（Ｖｂ：Ｒ８＝ＳｉＭｅ３，２．２ｍＬ，１５．７５ｍｍｏｌ）の混合液を環境温度で２１時間撹拌し、次いで、余分なアルキンを減圧下で蒸発させた。そうして得られた未処理のイソキサゾリンＢ－２（６６７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，１．０５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液は０℃で４５分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水を添加した。水相はＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、二環性β－ラクタムＣ－２（４４０．６ｍｇ，２つのステップで７４％）を得た。エーテル（１．５ｍＬ）中のこのβ－ラクタムＣ－２溶液（７１．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に、０℃でＬｉＡｌＨ４（９．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を環境温度で２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２、水性ＮＨ４Ｃｌ、および数滴の水性ＮａＯＨで希釈して塩基性ｐＨにした。水相はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、溶媒を減圧下で蒸発させて、クロマトグラフィーによる精製後にピペリジンＤ－２（半透明の油，６１．１ｍｇ，８５％）を得た。この化合物（２６．３ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｂに従って脱ベンジル化して、ピペリジン（ＩＩｄ）（９．３ｍｇ，９７％）を得た。
上記の式（ＩＩｄ）の化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールを以下の方法で調製する。ニトロン（ＩＩＩ）（５６６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレンアルキン（Ｖｂ：Ｒ８＝ＳｉＭｅ３，２．２ｍＬ，１５．７５ｍｍｏｌ）の混合液を環境温度で２１時間撹拌し、次いで、余分なアルキンを減圧下で蒸発させた。そうして得られた未処理のイソキサゾリンＢ－２（６６７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，１．０５ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液は０℃で４５分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と水を添加した。水相はＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、二環性β－ラクタムＣ－２（４４０．６ｍｇ，２つのステップで７４％）を得た。エーテル（１．５ｍＬ）中のこのβ－ラクタムＣ－２溶液（７１．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に、０℃でＬｉＡｌＨ４（９．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を環境温度で２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２、水性ＮＨ４Ｃｌ、および数滴の水性ＮａＯＨで希釈して塩基性ｐＨにした。水相はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、溶媒を減圧下で蒸発させて、クロマトグラフィーによる精製後にピペリジンＤ－２（半透明の油，６１．１ｍｇ，８５％）を得た。この化合物（２６．３ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）を一般手順Ｂに従って脱ベンジル化して、ピペリジン（ＩＩｄ）（９．３ｍｇ，９７％）を得た。
【0187】
以下の特徴を有する淡黄色のラッカーを得た。
［α］２０ Ｄ＋８．２（ｃ０．６１，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２８７、２９２０、１６４４、１４３１、１０８１ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４－３．７６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３０．５（ＣＨ２）、４５．８（ＣＨ２）、５８．８（ＣＨ２）、６０．９（Ｃｑ）、６５．７（ＣＨ２）、７３．５（ＣＨ）、７４．６（ＣＨ）、７６．３（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１８ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０８．１１８５；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２０８．１１８４。
［α］２０ Ｄ＋８．２（ｃ０．６１，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２８７、２９２０、１６４４、１４３１、１０８１ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４－３．７６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３０．５（ＣＨ２）、４５．８（ＣＨ２）、５８．８（ＣＨ２）、６０．９（Ｃｑ）、６５．７（ＣＨ２）、７３．５（ＣＨ）、７４．６（ＣＨ）、７６．３（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１８ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０８．１１８５；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２０８．１１８４。
【0188】
Ａ．３／合成方法３
下記の一般式（Ｉ’ｄ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図３に示す一般合成スキーム３に該当する。
下記の一般式（Ｉ’ｄ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図３に示す一般合成スキーム３に該当する。
【0189】
式（ＩＩｗ）の化合物
上記の式（ＩＩｗ）の化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－１－オールを以下の方法で調製する。アルゴン雰囲気下の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の式（ＩＩＩ）のニトロン（１９６ｍｇ；０．３６６ｍｍｏｌ）および２－ピリジル－メチルスルホン（ＶＩａ）（７４．６ｍｇ；０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５４８μＬ；０．５４８ｍｍｏｌ）中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳを滴下し、次いで、反応が完了するまで、反応混合液をこれと同じ温度で撹拌した。水と酢酸エチルを添加した後、水相を酢酸エチルで抽出した（３回）。回収した有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、式Ａ－３ａの化合物（Ｒ７＝Ｈ）（１１５ｍｇ；５５％）を得た。この化合物を一般手順Ｂの変形に従って脱ベンジル化して、ピペリジン（ＩＩｗ）を得た。
上記の式（ＩＩｗ）の化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（ピリジン－２－イルスルホニル）ピペリジン－１－オールを以下の方法で調製する。アルゴン雰囲気下の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の式（ＩＩＩ）のニトロン（１９６ｍｇ；０．３６６ｍｍｏｌ）および２－ピリジル－メチルスルホン（ＶＩａ）（７４．６ｍｇ；０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５４８μＬ；０．５４８ｍｍｏｌ）中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳを滴下し、次いで、反応が完了するまで、反応混合液をこれと同じ温度で撹拌した。水と酢酸エチルを添加した後、水相を酢酸エチルで抽出した（３回）。回収した有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、式Ａ－３ａの化合物（Ｒ７＝Ｈ）（１１５ｍｇ；５５％）を得た。この化合物を一般手順Ｂの変形に従って脱ベンジル化して、ピペリジン（ＩＩｗ）を得た。
【0190】
Ａ．４／合成方法４
一般式（Ｉ）に適合する化合物、特に以下の一般式（Ｉ’ａ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図４に示す一般合成スキーム４に該当する。
一般式（Ｉ）に適合する化合物、特に以下の一般式（Ｉ’ａ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図４に示す一般合成スキーム４に該当する。
【0191】
式（ＩＩａ）の化合物
上記の式（ＩＩａ）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－エチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール）を、合成方法１に記載する一般プロトコルＢに従って、非特許文献５に記載のように得られたピペリジンＤ－４ｂ（Ｒ１７＝ビニル，７４．０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）から調製し、９５％（２４．９ｍｇ）の収率で単離した。
上記の式（ＩＩａ）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－エチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール）を、合成方法１に記載する一般プロトコルＢに従って、非特許文献５に記載のように得られたピペリジンＤ－４ｂ（Ｒ１７＝ビニル，７４．０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）から調製し、９５％（２４．９ｍｇ）の収率で単離した。
【0192】
以下の特徴を有する淡黄色のラッカーを得る。
［α］２０ Ｄ＋１．６（ｃ１．２２，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２８６、２９３９、１６４３、１４４５、１０９６ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５－１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０（ＣＨ３）、２０．１（ＣＨ２）、４５．７（ＣＨ２）、６０．５（Ｃｑ）、６５．０（ＣＨ２）、７３．６（ＣＨ）、７５．１（ＣＨ）、７６．４（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１７ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１９２．１２３６；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝１９２．１２３７。
［α］２０ Ｄ＋１．６（ｃ１．２２，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２８６、２９３９、１６４３、１４４５、１０９６ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５－１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０（ＣＨ３）、２０．１（ＣＨ２）、４５．７（ＣＨ２）、６０．５（Ｃｑ）、６５．０（ＣＨ２）、７３．６（ＣＨ）、７５．１（ＣＨ）、７６．４（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１７ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１９２．１２３６；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝１９２．１２３７。
【0193】
式（ＩＩｂ）の化合物
上記の式（ＩＩｂ）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－プロピルピペリジン－３，４，５－トリオール）を、合成方法１に記載する一般プロトコルＢに従って、非特許文献７に記載のように得られたピペリジンＤ－４ａ（Ｒ１７＝アリル，３９．７ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から調製し、７９％（１１．４ｍｇ）の収率で単離した。
上記の式（ＩＩｂ）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－プロピルピペリジン－３，４，５－トリオール）を、合成方法１に記載する一般プロトコルＢに従って、非特許文献７に記載のように得られたピペリジンＤ－４ａ（Ｒ１７＝アリル，３９．７ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）から調製し、７９％（１１．４ｍｇ）の収率で単離した。
【0194】
以下の特徴を有する無色のラッカーを得る。
［α］２０ Ｄ＋５．４（ｃ０．５５，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２９１、２９３２、１６２５、１４５４、１０９０ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５．３（ＣＨ３）、１６．６（ＣＨ２）、３０．４（ＣＨ２）、４５．７（ＣＨ２）、６０．７（Ｃｑ）、６５．３（ＣＨ２）、７３．５（ＣＨ）、７４．９（ＣＨ）、７６．３（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ２０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０６．１３９２；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２０６．１３９６。
［α］２０ Ｄ＋５．４（ｃ０．５５，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２９１、２９３２、１６２５、１４５４、１０９０ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５．３（ＣＨ３）、１６．６（ＣＨ２）、３０．４（ＣＨ２）、４５．７（ＣＨ２）、６０．７（Ｃｑ）、６５．３（ＣＨ２）、７３．５（ＣＨ）、７４．９（ＣＨ）、７６．３（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ２０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０６．１３９２；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２０６．１３９６。
【0195】
式（ＩＩｅ）の化合物
上記の式（ＩＩｅ）の化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－１－プロピルピペリジン－３，４，５－トリオールを、以下の方法で調製する。非特許文献５に記載のように得られたピペリジンＥ－４ｂ（Ｒ１＝アリル，Ｒ１７＝ビニル；６２ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）で、次いでヒドラジン一水和物（０．０８ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で滴下した。この反応混合液を環境温度で２８時間撹拌しながら維持し、次いで水を添加し、水相をジクロロメタンで抽出した（３回）。回収した有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製後、アリル基のみの水素化生成物とアリル基およびビニル基の水素化生成物の混合物を単離した（５８ｍｇ，９４％，３：７混合物）。この混合物を、メタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、次いで、水素雰囲気（１気圧）下で激しく撹拌しながら４０時間、パールマンの試薬（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ，１６．８ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液，０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールで数回すすぎ、次いで、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水中で可溶化し、カチオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ－Ｘ８，Ｈ＋を形成；１Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出）で精製して、生成物（ＩＩｅ）を得た（１１．９ｍｇ，４９％）。
上記の式（ＩＩｅ）の化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－１－プロピルピペリジン－３，４，５－トリオールを、以下の方法で調製する。非特許文献５に記載のように得られたピペリジンＥ－４ｂ（Ｒ１＝アリル，Ｒ１７＝ビニル；６２ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１８６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）で、次いでヒドラジン一水和物（０．０８ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で滴下した。この反応混合液を環境温度で２８時間撹拌しながら維持し、次いで水を添加し、水相をジクロロメタンで抽出した（３回）。回収した有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製後、アリル基のみの水素化生成物とアリル基およびビニル基の水素化生成物の混合物を単離した（５８ｍｇ，９４％，３：７混合物）。この混合物を、メタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、次いで、水素雰囲気（１気圧）下で激しく撹拌しながら４０時間、パールマンの試薬（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ，１６．８ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液，０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールで数回すすぎ、次いで、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水中で可溶化し、カチオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ－Ｘ８，Ｈ＋を形成；１Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出）で精製して、生成物（ＩＩｅ）を得た（１１．９ｍｇ，４９％）。
【0196】
以下の特徴を有するベージュの固体を得る。
［α］２０ Ｄ－４０．７（ｃ０．６０，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３３６３、２９６２、２９３２、２８７４、２８２６、１６５３、１４６４、１３７９、１０９７、１０４８、１０１６ｃｍ－１
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２６－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４２－２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７６－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９３－３．００（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．５２（ｍ，３Ｈ）、３，６５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６（ＣＨ３）、１１．９（ＣＨ３）、１９．２（ＣＨ２）、２３．２（ＣＨ２）、５２．０（ＣＨ２）、５２．２（ＣＨ２）、６２．５（ＣＨ２）、７１．５（ＣＨ）、７４．９（ＣＨ）、７６．４（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２４ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２３４．１７００；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２３４．１６９６。
［α］２０ Ｄ－４０．７（ｃ０．６０，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３３６３、２９６２、２９３２、２８７４、２８２６、１６５３、１４６４、１３７９、１０９７、１０４８、１０１６ｃｍ－１
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２６－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４２－２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７６－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９３－３．００（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．５２（ｍ，３Ｈ）、３，６５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６（ＣＨ３）、１１．９（ＣＨ３）、１９．２（ＣＨ２）、２３．２（ＣＨ２）、５２．０（ＣＨ２）、５２．２（ＣＨ２）、６２．５（ＣＨ２）、７１．５（ＣＨ）、７４．９（ＣＨ）、７６．４（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２４ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２３４．１７００；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２３４．１６９６。
【0197】
式（ＩＩｆ）の化合物
上記の式（ＩＩｆ）の化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，９ａＲ）－９ａ－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－キノリジン－１，２，３－トリオールを以下の方法で調製する。非特許文献７に記載のように得られたピペリジンＥ－４ａ（Ｒ１＝Ｒ１７＝アリル；３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。この溶液を慎重に脱気し、次いで、第２世代グラブス触媒（１．３ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を添加した。混合液を環境温度で２０時間撹拌しながら維持し、次いで、シリカでろ過した。シリカを酢酸エチルとメタノールですすぎ、溶媒を減圧下で蒸発させた。そのようにして得た残渣をクロマトグラフィーで精製した後、Ｆ－４ａオレフィン（３２ｍｇ，９５％）のメタセシスによる環化生成物を単離した。この生成物（３４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いで、水素雰囲気（５ｂａｒ）下で激しく撹拌しながら１７時間、パールマンの試薬（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ，１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液，０．０４５ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールで数回すすぎ、次いで、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水中で可溶化し、カチオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｗ－Ｘ８，Ｈ＋を形成；１Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出）で精製して、生成物（ＩＩｆ）を得た（９ｍｇ，７３％）。
上記の式（ＩＩｆ）の化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，９ａＲ）－９ａ－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ－１Ｈ－キノリジン－１，２，３－トリオールを以下の方法で調製する。非特許文献７に記載のように得られたピペリジンＥ－４ａ（Ｒ１＝Ｒ１７＝アリル；３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。この溶液を慎重に脱気し、次いで、第２世代グラブス触媒（１．３ｍｇ，２．５ｍｏｌ％）を添加した。混合液を環境温度で２０時間撹拌しながら維持し、次いで、シリカでろ過した。シリカを酢酸エチルとメタノールですすぎ、溶媒を減圧下で蒸発させた。そのようにして得た残渣をクロマトグラフィーで精製した後、Ｆ－４ａオレフィン（３２ｍｇ，９５％）のメタセシスによる環化生成物を単離した。この生成物（３４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いで、水素雰囲気（５ｂａｒ）下で激しく撹拌しながら１７時間、パールマンの試薬（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ，１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液，０．０４５ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールで数回すすぎ、次いで、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水中で可溶化し、カチオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｗ－Ｘ８，Ｈ＋を形成；１Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出）で精製して、生成物（ＩＩｆ）を得た（９ｍｇ，７３％）。
【0198】
以下の特徴を有する無色の油を得る。
［α］２０ Ｄ＋１６，６（ｃ０．４１，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３３３６、２９４２、２８６９、１０５３ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７－１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．８１－１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｐｓｔｄ，Ｊ＝３．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｐｓｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１８．７（ＣＨ２）、１９．２（ＣＨ２）、２０．７（ＣＨ２）、４８．５（ＣＨ２）、５３．３（ＣＨ２）、６０．７（ＣＨ２）、６２．０（Ｃｑ）、７１．４（ＣＨ）、７４．１（ＣＨ）、７５．９（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ２０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２１８．１３９２；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２１８．１３９６。
［α］２０ Ｄ＋１６，６（ｃ０．４１，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３３３６、２９４２、２８６９、１０５３ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７－１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．８１－１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｐｓｔｄ，Ｊ＝３．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｐｓｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１８．７（ＣＨ２）、１９．２（ＣＨ２）、２０．７（ＣＨ２）、４８．５（ＣＨ２）、５３．３（ＣＨ２）、６０．７（ＣＨ２）、６２．０（Ｃｑ）、７１．４（ＣＨ）、７４．１（ＣＨ）、７５．９（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ２０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２１８．１３９２；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２１８．１３９６。
【0199】
式（ＩＩｇ）の化合物
上記の式（ＩＩｇ）の化合物（６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－８ａ－（ヒドロキシメチル）－オクタヒドロインドリジン－６，７，８－トリオールを以下の方法で調製する。非特許文献５に記載のように得られたピペリジンＥ－４ｂ（Ｒ１＝アリル，Ｒ１７＝ビニル；７４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．３ｍＬ）に溶解した。この溶液を慎重に脱気し、次いで、第２世代グラブス触媒（５．３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を撹拌しながら４０℃で３時間加熱した。環境温度に冷却した後、シリカでろ過し、シリカをエーテルですすぎ、溶媒を減圧下で蒸発させた。そのようにして得た残渣をクロマトグラフィーで精製した後、オレフィンＦ－４ｂ（６５ｍｇ，９３％）のメタセシスによる環化生成物を単離した。この生成物（５０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．４ｍＬ）に溶解し、次いで、水素雰囲気（５ｂａｒ）下で激しく撹拌しながら１７時間、パールマンの試薬（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ，１７．９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液，０．０６６ｍＬ，０．１３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールで数回すすぎ、次いで、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水中で可溶化し、カチオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ－Ｘ８，Ｈ＋を形成；１Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出）で精製して、生成物（ＩＩｇ）を得た（１６ｍｇ，８９％）。
上記の式（ＩＩｇ）の化合物（６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）－８ａ－（ヒドロキシメチル）－オクタヒドロインドリジン－６，７，８－トリオールを以下の方法で調製する。非特許文献５に記載のように得られたピペリジンＥ－４ｂ（Ｒ１＝アリル，Ｒ１７＝ビニル；７４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．３ｍＬ）に溶解した。この溶液を慎重に脱気し、次いで、第２世代グラブス触媒（５．３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を撹拌しながら４０℃で３時間加熱した。環境温度に冷却した後、シリカでろ過し、シリカをエーテルですすぎ、溶媒を減圧下で蒸発させた。そのようにして得た残渣をクロマトグラフィーで精製した後、オレフィンＦ－４ｂ（６５ｍｇ，９３％）のメタセシスによる環化生成物を単離した。この生成物（５０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．４ｍＬ）に溶解し、次いで、水素雰囲気（５ｂａｒ）下で激しく撹拌しながら１７時間、パールマンの試薬（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ，１７．９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（エーテル中２Ｍ溶液，０．０６６ｍＬ，０．１３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールで数回すすぎ、次いで、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水中で可溶化し、カチオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ－Ｘ８，Ｈ＋を形成；１Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出）で精製して、生成物（ＩＩｇ）を得た（１６ｍｇ，８９％）。
【0200】
以下の特徴を有するベージュの固体を得る。
［α］２０ Ｄ＋２７．９（ｃ０．４１，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３３３０、２９２４、１６５２、１０３１ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９８－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｐｓｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０－２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０９－３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２１．０（ＣＨ２）、２６．１（ＣＨ２）、５３．８（ＣＨ２）、５５．９（ＣＨ２）、６３．６（ＣＨ２）、７１．０（ＣＨ）、７３．０（ＣＨ）、７３．２（Ｃｑ）、７６．５（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０４．１２３６；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２０４．１２３４。
［α］２０ Ｄ＋２７．９（ｃ０．４１，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３３３０、２９２４、１６５２、１０３１ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９８－２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｐｓｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０－２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．０９－３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２１．０（ＣＨ２）、２６．１（ＣＨ２）、５３．８（ＣＨ２）、５５．９（ＣＨ２）、６３．６（ＣＨ２）、７１．０（ＣＨ）、７３．０（ＣＨ）、７３．２（Ｃｑ）、７６．５（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０４．１２３６；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２０４．１２３４。
【0201】
Ａ．５／合成方法５
上記の一般式（Ｉ’ｂ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図５に示す一般合成スキーム５に該当する。
上記の一般式（Ｉ’ｂ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図５に示す一般合成スキーム５に該当する。
【0202】
化合物（ＩＩｈ）
上記の式（ＩＩｈ）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３，４，５－トリオール）を以下の方法で調製する。［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＢＦ４（２．５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．７ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）およびＰｈＳｉＨ３（２５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を、蒸留ＴＨＦ中のβ－ラクタムＣ－５溶液（上記の化合物（ＩＩｄ）を調製するプロトコルに記載の合成方法２の中間体として得た化合物Ｃ－２に相当）（５７．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に添加した。溶液は５０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水性ＮａＯＨ（１Ｍ）で希釈した。水相はＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、溶媒を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーによる精製後、コニジンＧ－５（３３．２ｍｇ，６０％）を得た。この化合物（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｂに従って脱ベンジル化し、化合物（ＩＩｈ）（６．３ｍｇ，９３％）を得た。
上記の式（ＩＩｈ）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３，４，５－トリオール）を以下の方法で調製する。［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＢＦ４（２．５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．７ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）およびＰｈＳｉＨ３（２５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を、蒸留ＴＨＦ中のβ－ラクタムＣ－５溶液（上記の化合物（ＩＩｄ）を調製するプロトコルに記載の合成方法２の中間体として得た化合物Ｃ－２に相当）（５７．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に添加した。溶液は５０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水性ＮａＯＨ（１Ｍ）で希釈した。水相はＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、溶媒を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーによる精製後、コニジンＧ－５（３３．２ｍｇ，６０％）を得た。この化合物（２０．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｂに従って脱ベンジル化し、化合物（ＩＩｈ）（６．３ｍｇ，９３％）を得た。
【0203】
以下の特徴を有する淡黄色の油を得る。
［α］２０ Ｄ－５．１７（ｃ０．５８，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２３４、２９１７、１４２９、１０３０ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．１８－２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．５５－２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９－３．８０（ｍ，５Ｈ）、３．９９（ｐｓｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２１．３（ＣＨ２）、５１．４（ＣＨ２）、５２．９（ＣＨ２）、６５．５（ＣＨ２）、７１．２（ＣＨ）、７２．７（ＣＨ）、７３．２（Ｃｑ）、７６．８（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１６ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ＝１９０．１０７４；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝１９０．１０７４。
［α］２０ Ｄ－５．１７（ｃ０．５８，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２３４、２９１７、１４２９、１０３０ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．１８－２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．５５－２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９－３．８０（ｍ，５Ｈ）、３．９９（ｐｓｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２１．３（ＣＨ２）、５１．４（ＣＨ２）、５２．９（ＣＨ２）、６５．５（ＣＨ２）、７１．２（ＣＨ）、７２．７（ＣＨ）、７３．２（Ｃｑ）、７６．８（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１６ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ＝１９０．１０７４；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝１９０．１０７４。
【0204】
一般プロトコルＣ－β－ラクタムＣ－５を還元アルキル化して一般式（Ｉ’ｂ）のコニジンを得る
アルゴン雰囲気下の無水ジクロロメタン中のβ－ラクタムＣ－５（１当量）およびバスカ触媒（４％ｍｏｌ）の溶液を、環境温度でテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ，２当量）に添加する。混合液を４５分間撹拌し、次いで、－７８℃に冷却する。グリニャール試薬（２当量）を滴下し、次いで、混合液をこれと同じ温度で７～１０分間、環境温度に上昇するまで撹拌する。続いて２１時間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、次いで、得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機相を分離し、水相はＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で蒸発させる。そのようにして形成した式（Ｉ’ｂ）のコニジンは、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、上記の一般プロトコルＢに従って、還元および脱ベンジル化する。
アルゴン雰囲気下の無水ジクロロメタン中のβ－ラクタムＣ－５（１当量）およびバスカ触媒（４％ｍｏｌ）の溶液を、環境温度でテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ，２当量）に添加する。混合液を４５分間撹拌し、次いで、－７８℃に冷却する。グリニャール試薬（２当量）を滴下し、次いで、混合液をこれと同じ温度で７～１０分間、環境温度に上昇するまで撹拌する。続いて２１時間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、次いで、得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機相を分離し、水相はＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で蒸発させる。そのようにして形成した式（Ｉ’ｂ）のコニジンは、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、上記の一般プロトコルＢに従って、還元および脱ベンジル化する。
【0205】
化合物（ＩＩｚ２）
上記の式（ＩＩｚ２）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）－８－ベンジル－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３，４，５－トリオール：２０．３ｍｇ；２つのステップで６５％）を、一般手順ＣおよびＢに従って、ＴＨＦ（Ｒ１４＝Ｂｎ；３６．３μＬ；０．２４８ｍｍｏｌ）中のβ－ラクタムＣ－５（７０．１ｍｇ；０．１２４ｍｍｏｌ）および２Ｍベンジルマグネシウムクロリドから調製した。
上記の式（ＩＩｚ２）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）－８－ベンジル－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３，４，５－トリオール：２０．３ｍｇ；２つのステップで６５％）を、一般手順ＣおよびＢに従って、ＴＨＦ（Ｒ１４＝Ｂｎ；３６．３μＬ；０．２４８ｍｍｏｌ）中のβ－ラクタムＣ－５（７０．１ｍｇ；０．１２４ｍｍｏｌ）および２Ｍベンジルマグネシウムクロリドから調製した。
【0206】
以下の特徴を有する半透明のラッカーを得る。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９－７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．４５－４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１３７．１（ＡｒＣｑ）、１３０．１（ＡｒＣＨ）、１２９．７（ＡｒＣＨ）、１２８．０（ＡｒＣＨ）、７６．５（ＣＨ）、７１．５（ＣＨ）、７１．１（ＣＨ）、６５．７（ＣＨ）、６４．１（ＣＨ２）、５１．４（ＣＨ２）、４１．０（ＣＨ２）、２７．３（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８０．１５４３３；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２８０．１５４３７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９－７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．４５－４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１３７．１（ＡｒＣｑ）、１３０．１（ＡｒＣＨ）、１２９．７（ＡｒＣＨ）、１２８．０（ＡｒＣＨ）、７６．５（ＣＨ）、７１．５（ＣＨ）、７１．１（ＣＨ）、６５．７（ＣＨ）、６４．１（ＣＨ２）、５１．４（ＣＨ２）、４１．０（ＣＨ２）、２７．３（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８０．１５４３３；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２８０．１５４３７。
【0207】
化合物（ＩＩｚ３）
上記の式（ＩＩｚ３）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３，４，５－トリオール：８．５ｍｇ；２つのステップで４６％）を、一般手順ＣおよびＢに従って、ＴＨＦ（Ｒ１４＝Ｍｅ；２２８μＬ；０．６８３ｍｍｏｌ）中のβ－ラクタムＣ－５（１９２．６ｍｇ；０．３４２ｍｍｏｌ）および３Ｍメチルマグネシウムクロリドから調製した。
上記の式（ＩＩｚ３）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３，４，５－トリオール：８．５ｍｇ；２つのステップで４６％）を、一般手順ＣおよびＢに従って、ＴＨＦ（Ｒ１４＝Ｍｅ；２２８μＬ；０．６８３ｍｍｏｌ）中のβ－ラクタムＣ－５（１９２．６ｍｇ；０．３４２ｍｍｏｌ）および３Ｍメチルマグネシウムクロリドから調製した。
【0208】
以下の特徴を有する黄色がかった固体を得る。
［α］２０ Ｄ－２２．９（ｃ１．０７，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７７．２（ＣＨ）、７４．７（ＣＨ）、７１．７（ＣＨ）、６８．３（Ｃｑ）、６７．４（ＣＨ２）、５８．４（ＣＨ）、５２．４（ＣＨ２）、２９．１（ＣＨ２）、２２．０（ＣＨ３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０４．１２３０３；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２０４．１２２３２。
［α］２０ Ｄ－２２．９（ｃ１．０７，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７７．２（ＣＨ）、７４．７（ＣＨ）、７１．７（ＣＨ）、６８．３（Ｃｑ）、６７．４（ＣＨ２）、５８．４（ＣＨ）、５２．４（ＣＨ２）、２９．１（ＣＨ２）、２２．０（ＣＨ３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０４．１２３０３；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２０４．１２２３２。
【0209】
化合物（ＩＩｚ４）
上記の式（ＩＩｚ４）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｓ）－８－シクロペンチル－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３，４，５－トリオール：１４．６ｍｇ；２つのステップで６２％）を、一般手順ＣおよびＢに従って、エーテル（Ｒ１４＝ｃＰｅｎｔ；３６．４μＬ；０．２４８ｍｍｏｌ）中のβ－ラクタムＣ－５（７０．０ｍｇ；０．１２４ｍｍｏｌ）および２Ｍシクロペンチルマグネシウムクロリドから調製した。
上記の式（ＩＩｚ４）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｓ）－８－シクロペンチル－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３，４，５－トリオール：１４．６ｍｇ；２つのステップで６２％）を、一般手順ＣおよびＢに従って、エーテル（Ｒ１４＝ｃＰｅｎｔ；３６．４μＬ；０．２４８ｍｍｏｌ）中のβ－ラクタムＣ－５（７０．０ｍｇ；０．１２４ｍｍｏｌ）および２Ｍシクロペンチルマグネシウムクロリドから調製した。
【0210】
以下の特徴を有する黄色がかった固体を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６－３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７４－１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．３６－１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１５－１．００（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７７．７（ＣＨ）、７５．０（ＣＨ）、７１．９（ＣＨ）、６７．５（ＣＨ２）、６７．２（ＣＨ）、６６．３（Ｃｑ）、５４．２（ＣＨ２）、４８．９（ＣＨ）、３１．０（ＣＨ２）、２９．１（ＣＨ２）、２７．０（ＣＨ２）、２６．４（ＣＨ２）、２５．９（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２５８．１６９９８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２５８．１６９８７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６－３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５８－３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７４－１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．３６－１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．１５－１．００（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７７．７（ＣＨ）、７５．０（ＣＨ）、７１．９（ＣＨ）、６７．５（ＣＨ２）、６７．２（ＣＨ）、６６．３（Ｃｑ）、５４．２（ＣＨ２）、４８．９（ＣＨ）、３１．０（ＣＨ２）、２９．１（ＣＨ２）、２７．０（ＣＨ２）、２６．４（ＣＨ２）、２５．９（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２５８．１６９９８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２５８．１６９８７。
【0211】
化合物（ＩＩｚ５）
上記の式（ＩＩｚ５）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－８－ペンチル－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３，４，５－トリオール：１９．１ｍｇ；２つのステップで４５％）を、一般手順ＣおよびＢに従って、ＴＨＦ（Ｒ１４＝ｎ－Ｐｅｎｔ；３３．６μＬ；０．２４８ｍｍｏｌ）中のβ－ラクタムＣ－５（７０．０ｍｇ；０．１２４ｍｍｏｌ）および２Ｍペンチルマグネシウムクロリドから調製した。
上記の式（ＩＩｚ５）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－８－ペンチル－１－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３，４，５－トリオール：１９．１ｍｇ；２つのステップで４５％）を、一般手順ＣおよびＢに従って、ＴＨＦ（Ｒ１４＝ｎ－Ｐｅｎｔ；３３．６μＬ；０．２４８ｍｍｏｌ）中のβ－ラクタムＣ－５（７０．０ｍｇ；０．１２４ｍｍｏｌ）および２Ｍペンチルマグネシウムクロリドから調製した。
【0212】
以下の特徴を有する黄色の固体を得る。
［α］２０ Ｄ－３１．１（ｃ０．４６，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．２１（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７７．５（ＣＨ）、７５．２（ＣＨ）、７１．９（ＣＨ）、６７．８（ＣＨ２）、６６．４（Ｃｑ）、６２．４（ＣＨ）、５３．８（ＣＨ２）、３８．８（ＣＨ２）、３３．０（ＣＨ２）、２７．９（ＣＨ２）、２６．５（ＣＨ２）、２３．７（ＣＨ２）、１４．３（ＣＨ３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２６ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６０．１８５６３；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２６０．１８５６１。
［α］２０ Ｄ－３１．１（ｃ０．４６，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４－３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．２１（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７７．５（ＣＨ）、７５．２（ＣＨ）、７１．９（ＣＨ）、６７．８（ＣＨ２）、６６．４（Ｃｑ）、６２．４（ＣＨ）、５３．８（ＣＨ２）、３８．８（ＣＨ２）、３３．０（ＣＨ２）、２７．９（ＣＨ２）、２６．５（ＣＨ２）、２３．７（ＣＨ２）、１４．３（ＣＨ３）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２６ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６０．１８５６３；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２６０．１８５６１。
【0213】
Ａ．６／合成方法７
以下の一般式（Ｉ’ｃ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図７に示す一般合成スキーム７に該当する。
以下の一般式（Ｉ’ｃ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図７に示す一般合成スキーム７に該当する。
【0214】
化合物（ＩＩｋ）
上記の式（ＩＩｋ）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－６，７－ビス（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４，５－トリオール）を、以下の方法で得る。ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．４ｍＬ）中のニトロン（ＩＩＩ）（Ｐ＝Ｂｎ；１９３ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）とアルキンＶｃ（Ｒ８＝ＮＢｎＴｓ；３０８ｍｇ，１．０７９ｍｍｏｌ）の混合液を環境温度で３日間撹拌し、次いで、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣（未処理の環化付加物Ｂ－７ｃ）をエタノール（０．１Ｍ）に溶解し、封管に移し、１１０℃（ＩＲプローブ）、マイクロ波照射下で１５分間加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣をクロマトグラフィーで精製してアシルアジリジンＨ－７ｃ（Ｐ＝Ｂｎ，Ｒ８＝ＮＢｎＴｓ；２３８ｍｇ，２つのステップで８０％）を得た。この化合物の分画（５８ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬｉＡｌＨ４（６ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合液を環境温度で１．５時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）とＮａＯＨの１０％水溶液（０．１ｍＬ）を添加した後、反応混合液を環境温度で２時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。減圧下で濃縮したろ液をクロマトグラフィーで精製して、アジリジンアルコールＪ－７ｃ（Ｐ＝Ｂｎ，Ｒ１６＝Ｈ；３４．２ｍｇ，８６％）を単離した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のこのアジリジンアルコールＪ－７ｃ溶液（２８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（１０ｍＬ）中のリチウム溶液（５４ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ）に－７８℃で添加した。混合液を－７８℃で４５分間撹拌し、次いで、ミリＱ水（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。溶液を環境温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をミリＱ水に溶解し、あらかじめ１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ－１２０（２２．８ｇ）で中和した。樹脂をカラムに導入し、水で洗浄した後、化合物（ＩＩｋ）を水性ＮＨ４ＯＨの１Ｍ溶液で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得られた溶液をクロマトグラフィーで精製して、純粋なイミノ糖（ＩＩｋ）（Ｒ１６＝Ｈ；７ｍｇ，６０％）を得た。
上記の式（ＩＩｋ）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－６，７－ビス（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４，５－トリオール）を、以下の方法で得る。ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．４ｍＬ）中のニトロン（ＩＩＩ）（Ｐ＝Ｂｎ；１９３ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）とアルキンＶｃ（Ｒ８＝ＮＢｎＴｓ；３０８ｍｇ，１．０７９ｍｍｏｌ）の混合液を環境温度で３日間撹拌し、次いで、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣（未処理の環化付加物Ｂ－７ｃ）をエタノール（０．１Ｍ）に溶解し、封管に移し、１１０℃（ＩＲプローブ）、マイクロ波照射下で１５分間加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣をクロマトグラフィーで精製してアシルアジリジンＨ－７ｃ（Ｐ＝Ｂｎ，Ｒ８＝ＮＢｎＴｓ；２３８ｍｇ，２つのステップで８０％）を得た。この化合物の分画（５８ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬｉＡｌＨ４（６ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合液を環境温度で１．５時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）とＮａＯＨの１０％水溶液（０．１ｍＬ）を添加した後、反応混合液を環境温度で２時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。減圧下で濃縮したろ液をクロマトグラフィーで精製して、アジリジンアルコールＪ－７ｃ（Ｐ＝Ｂｎ，Ｒ１６＝Ｈ；３４．２ｍｇ，８６％）を単離した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のこのアジリジンアルコールＪ－７ｃ溶液（２８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（１０ｍＬ）中のリチウム溶液（５４ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ）に－７８℃で添加した。混合液を－７８℃で４５分間撹拌し、次いで、ミリＱ水（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。溶液を環境温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をミリＱ水に溶解し、あらかじめ１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ－１２０（２２．８ｇ）で中和した。樹脂をカラムに導入し、水で洗浄した後、化合物（ＩＩｋ）を水性ＮＨ４ＯＨの１Ｍ溶液で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得られた溶液をクロマトグラフィーで精製して、純粋なイミノ糖（ＩＩｋ）（Ｒ１６＝Ｈ；７ｍｇ，６０％）を得た。
【0215】
以下の特徴を有する白色の固体を得る。
［α］２０ Ｄ＝＋２．９０（ｃ０，３４，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３４０９、３０１０、２９２６、１０８４、１０３２ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０－３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．０（ＣＨ）、７３．２（ＣＨ）、７０．６（ＣＨ）、６３．２（ＣＨ２）、６２．０（ＣＨ２）、５７．０（ＣＨ２）、５１．９（Ｃｑ）、５１．６（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１６ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ＝２０６．１０２８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２０６．１０２８。
［α］２０ Ｄ＝＋２．９０（ｃ０，３４，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３４０９、３０１０、２９２６、１０８４、１０３２ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０－３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．０（ＣＨ）、７３．２（ＣＨ）、７０．６（ＣＨ）、６３．２（ＣＨ２）、６２．０（ＣＨ２）、５７．０（ＣＨ２）、５１．９（Ｃｑ）、５１．６（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１６ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ＝２０６．１０２８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２０６．１０２８。
【0216】
化合物（ＩＩｊ）
上記の式（ＩＩｊ）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４，５トリオール）を以下のように得る。非特許文献６に記載のように得られたアシルアジリジンＨ－７ｄ（Ｐ＝Ｂｎ，Ｒ８＝ＣＨ２ＯＡｃ；３３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬｉＡｌＨ４（３８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合液を環境温度で１時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）とＮａＯＨの１０％水溶液（０．１ｍＬ）を添加した後、反応混合液を環境温度で２時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。減圧下で濃縮したろ液をクロマトグラフィーで精製して、半透明の油Ｊ－７ｄ（Ｒ１６＝ＣＨ２ＯＨ；２６ｍｇ，８３％）を単離した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のこのアジリジンアルコールＪ－７ｄ溶液（４０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（１０ｍＬ）中のリチウム溶液（２５ｍｇ，３．５７１ｍｍｏｌ）に－７８℃で添加した。混合液を－７８℃で４５分間撹拌し、次いで、ミリＱ水（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。溶液を環境温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をミリＱ水に溶解し、あらかじめ１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ－１２０（８．５ｇ）で中和した。樹脂をカラムに導入し、水で洗浄した後、化合物（ＩＩｊ）を水性ＮＨ４ＯＨの１Ｍ溶液で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得られた固体をクロマトグラフィーで精製して、純粋なイミノ糖（ＩＩｊ）（Ｒ１６＝ＣＨ２ＯＨ；１０．１ｍｇ，６４％）を得た。
上記の式（ＩＩｊ）の化合物（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４，５トリオール）を以下のように得る。非特許文献６に記載のように得られたアシルアジリジンＨ－７ｄ（Ｐ＝Ｂｎ，Ｒ８＝ＣＨ２ＯＡｃ；３３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬｉＡｌＨ４（３８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合液を環境温度で１時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）とＮａＯＨの１０％水溶液（０．１ｍＬ）を添加した後、反応混合液を環境温度で２時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。減圧下で濃縮したろ液をクロマトグラフィーで精製して、半透明の油Ｊ－７ｄ（Ｒ１６＝ＣＨ２ＯＨ；２６ｍｇ，８３％）を単離した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のこのアジリジンアルコールＪ－７ｄ溶液（４０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（１０ｍＬ）中のリチウム溶液（２５ｍｇ，３．５７１ｍｍｏｌ）に－７８℃で添加した。混合液を－７８℃で４５分間撹拌し、次いで、ミリＱ水（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。溶液を環境温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をミリＱ水に溶解し、あらかじめ１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ－１２０（８．５ｇ）で中和した。樹脂をカラムに導入し、水で洗浄した後、化合物（ＩＩｊ）を水性ＮＨ４ＯＨの１Ｍ溶液で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得られた固体をクロマトグラフィーで精製して、純粋なイミノ糖（ＩＩｊ）（Ｒ１６＝ＣＨ２ＯＨ；１０．１ｍｇ，６４％）を得た。
【0217】
以下の特徴を有する白色の固体を得る。
［α］２０ Ｄ＝＋５．９０（ｃ０．３４，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ：ν ３２４９、２９３９、２８８５、１７４８、１６５６、１４０４、１０３１、９９５ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７５．９（ＣＨ）、７３．１（ＣＨ）、７２．４（ＣＨ）、７０．７（ＣＨ）、６６．１（ＣＨ２）、６３．８（ＣＨ２）、５６．５（ＣＨ２）、５２．０（Ｃｑ）、５１．２（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１８ＮＯ６［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ＝２３６．１１２９；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２３６．１１２４。
［α］２０ Ｄ＝＋５．９０（ｃ０．３４，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ：ν ３２４９、２９３９、２８８５、１７４８、１６５６、１４０４、１０３１、９９５ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７５．９（ＣＨ）、７３．１（ＣＨ）、７２．４（ＣＨ）、７０．７（ＣＨ）、６６．１（ＣＨ２）、６３．８（ＣＨ２）、５６．５（ＣＨ２）、５２．０（Ｃｑ）、５１．２（ＣＨ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ９Ｈ１８ＮＯ６［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ＝２３６．１１２９；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２３６．１１２４。
【0218】
化合物（ＩＩｍ）
上記の式（ＩＩｍ）の化合物（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（（Ｓ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４，５－トリオールを以下のように得る。非特許文献１３に記載のように得られた環化付加物Ｂ－７ｅ（Ｐ＝Ａｃ，Ｒ８＝Ｐｈ；１５．２ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，４：１ジアステレオマーの混合物）を封管内のジクロロエタン（０．１Ｍ溶液）に溶解した。溶液を１１０℃（ＩＲプローブ）、マイクロ波照射下で４５分間（３０＋１５）加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、アシルアジリジンＨ－７ｅ（Ｐ＝Ａｃ，Ｒ８＝Ｐｈ；１２ｍｇ，７９％）を２つのジアステレオマーの９：１混合物の形態でアシルアジリジンＨ－７ｅ（Ｐ＝Ａｃ，Ｒ８＝Ｐｈ；１２ｍｇ，７９％）を単離することができた。これらのアシルアジリジン（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで、ＬｉＡｌＨ４（５．６ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を環境温度で１．５時間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）とＮａＯＨの１０％水溶液（０．１ｍＬ）をこれに添加した。環境温度で１．５時間撹拌した後、この混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してから、残渣をクロマトグラフィーで精製して、アジリジニルイミノ糖（ＩＩｍ）（Ｒ１６＝Ｐｈ；１５ｍｇ，８２％）を単一ジアステレオマーの形態で得た。
上記の式（ＩＩｍ）の化合物（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（（Ｓ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４，５－トリオールを以下のように得る。非特許文献１３に記載のように得られた環化付加物Ｂ－７ｅ（Ｐ＝Ａｃ，Ｒ８＝Ｐｈ；１５．２ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，４：１ジアステレオマーの混合物）を封管内のジクロロエタン（０．１Ｍ溶液）に溶解した。溶液を１１０℃（ＩＲプローブ）、マイクロ波照射下で４５分間（３０＋１５）加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、アシルアジリジンＨ－７ｅ（Ｐ＝Ａｃ，Ｒ８＝Ｐｈ；１２ｍｇ，７９％）を２つのジアステレオマーの９：１混合物の形態でアシルアジリジンＨ－７ｅ（Ｐ＝Ａｃ，Ｒ８＝Ｐｈ；１２ｍｇ，７９％）を単離することができた。これらのアシルアジリジン（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで、ＬｉＡｌＨ４（５．６ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を環境温度で１．５時間撹拌し、次いで、水（０．１ｍＬ）とＮａＯＨの１０％水溶液（０．１ｍＬ）をこれに添加した。環境温度で１．５時間撹拌した後、この混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してから、残渣をクロマトグラフィーで精製して、アジリジニルイミノ糖（ＩＩｍ）（Ｒ１６＝Ｐｈ；１５ｍｇ，８２％）を単一ジアステレオマーの形態で得た。
【0219】
以下の特徴を有する無色の油を得る。
［α］２０ Ｄ－４．１（ｃ１．５８，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２９６、２９３１、１５５７、１４０９、１０５３、６９７ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４４．６（ＡｒＣｑ）、１２９．５（ＡｒＣＨ）、１２８．６（ＡｒＣＨ）、１２７．１（ＡｒＣＨ）、７５．８（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、７３．１（ＣＨ）、７０．７（ＣＨ）、６３．６（ＣＨ２）、５６．４（ＣＨ２）、５６．０（ＣＨ）、５２．８（Ｃｑ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８２．１３４１；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２８２．１３４６。
［α］２０ Ｄ－４．１（ｃ１．５８，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３２９６、２９３１、１５５７、１４０９、１０５３、６９７ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４４．６（ＡｒＣｑ）、１２９．５（ＡｒＣＨ）、１２８．６（ＡｒＣＨ）、１２７．１（ＡｒＣＨ）、７５．８（ＣＨ）、７３．８（ＣＨ）、７３．１（ＣＨ）、７０．７（ＣＨ）、６３．６（ＣＨ２）、５６．４（ＣＨ２）、５６．０（ＣＨ）、５２．８（Ｃｑ）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８２．１３４１；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２８２．１３４６。
【0220】
化合物（ＩＩｎ）
上記の式（ＩＩｎ）の化合物（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（（Ｒ）－シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４，５－トリオールを以下のように得る。非特許文献６に記載のように得られたアシルアジリジンＨ－７ｆ（Ｐ＝Ｂｎ，Ｒ８＝ｃ－Ｈｅｘ；７７ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、エタノール（１．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、ＮａＢＨ４（１３ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を同じ温度で３．３時間撹拌し、次いで、水、ＮａＯＨの１０％水溶液、およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。水相はＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、有機相は回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた残渣をシリカでろ過し、アジリジンアルコールＪ－７ｆ（Ｒ１６＝ｃ－Ｈｅｘ；７２ｍｇ，９４％）を油の形態で単離した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のこのアジリジンアルコールＪ－７ｆ溶液（４２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（１０ｍＬ）中のリチウム（１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）溶液に－７８℃で添加した。反応混合液を－７８℃で４５分間撹拌し、次いで、ミリＱ水（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。溶液を環境温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をミリＱ水に溶解し、あらかじめ１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ－１２０（３．５ｇ）で中和した。樹脂をカラムに導入し、水で洗浄した後、化合物（ＩＩｎ）を水性ＮＨ４ＯＨの１Ｍ溶液で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得られた固体をクロマトグラフィーで精製して、純粋なイミノ糖（ＩＩｎ）（Ｒ１６＝ｃ－Ｈｅｘ；１３ｍｇ，７２％）を得た。
上記の式（ＩＩｎ）の化合物（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－７－（（Ｒ）－シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）－６－（ヒドロキシメチル）－１－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４，５－トリオールを以下のように得る。非特許文献６に記載のように得られたアシルアジリジンＨ－７ｆ（Ｐ＝Ｂｎ，Ｒ８＝ｃ－Ｈｅｘ；７７ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、エタノール（１．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、ＮａＢＨ４（１３ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を同じ温度で３．３時間撹拌し、次いで、水、ＮａＯＨの１０％水溶液、およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。水相はＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、有機相は回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた残渣をシリカでろ過し、アジリジンアルコールＪ－７ｆ（Ｒ１６＝ｃ－Ｈｅｘ；７２ｍｇ，９４％）を油の形態で単離した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のこのアジリジンアルコールＪ－７ｆ溶液（４２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を液体アンモニア（１０ｍＬ）中のリチウム（１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）溶液に－７８℃で添加した。反応混合液を－７８℃で４５分間撹拌し、次いで、ミリＱ水（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。溶液を環境温度に戻した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をミリＱ水に溶解し、あらかじめ１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ－１２０（３．５ｇ）で中和した。樹脂をカラムに導入し、水で洗浄した後、化合物（ＩＩｎ）を水性ＮＨ４ＯＨの１Ｍ溶液で溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得られた固体をクロマトグラフィーで精製して、純粋なイミノ糖（ＩＩｎ）（Ｒ１６＝ｃ－Ｈｅｘ；１３ｍｇ，７２％）を得た。
【0221】
以下の特徴を有する白色の固体を得る。
［α］２０ Ｄ＋２．８（ｃ０．８０，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３３３５、２９１６、２８４６、１４５１、１０８７、１０５４、１００８、６６０ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９－１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．５３－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３６－１．０３（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．３（ＣＨ）、７６．０（ＣＨ）、７３．３（ＣＨ）、７０．８（ＣＨ）、６４．１（ＣＨ２）、５６．０（ＣＨ２）、５２．９（ＣＨ）、５１．１（Ｃｑ）、４５．３（ＣＨ）、３０．１（ＣＨ２）、２９．７（ＣＨ２）、２７．７（ＣＨ２）、２７．４（ＣＨ２）、２７．２（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８８．１８１１；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２８８．１８１０。
［α］２０ Ｄ＋２．８（ｃ０．８０，ＣＨ３ＯＨ）；
ＩＲ ν ３３３５、２９１６、２８４６、１４５１、１０８７、１０５４、１００８、６６０ｃｍ－１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９－１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．５３－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３６－１．０３（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７６．３（ＣＨ）、７６．０（ＣＨ）、７３．３（ＣＨ）、７０．８（ＣＨ）、６４．１（ＣＨ２）、５６．０（ＣＨ２）、５２．９（ＣＨ）、５１．１（Ｃｑ）、４５．３（ＣＨ）、３０．１（ＣＨ２）、２９．７（ＣＨ２）、２７．７（ＣＨ２）、２７．４（ＣＨ２）、２７．２（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８８．１８１１；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２８８．１８１０。
【0222】
Ａ．７／合成方法８
以下の一般式（Ｉ’ｅ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図８に示す一般合成スキーム８に該当する。
以下の一般式（Ｉ’ｅ）に適合する化合物を得るために使用する合成方法は、図８に示す一般合成スキーム８に該当する。
【0223】
化合物（ＩＩｗ１）
上記の式（ＩＩｗ１）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－３，４，５－トリオールを以下の方法で調製する。ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨの４：１混合液（５ｍＬ）中の式Ａ－１ａのヒドロキシルアミン（２４０．０ｍｇ；０．３７７ｍｍｏｌ）と亜鉛粉末（２４７．０ｍｇ；３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃、超音波下で、反応が完了するまで撹拌した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅでろ過し、次いで、減圧下で蒸発させる。未処理の生成物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、次いで、水性１Ｍ ＮａＯＨで処理する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、相当するピペリジンＤ－８（１７８．０ｍｇ；７６％）を得た。無水ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１２１μＬ；０．８５２ｍｍｏｌ）のこのピペリジンＤ－８（１７６．０ｍｇ；０．２８４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１５７．０ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）の混合液を、反応が完了するまで環境温度で撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合液を、反応が完了するまで環境温度で撹拌した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、式Ｋ－８の化合物（１６４．０ｍｇ；２つのステップで７８％）を得た。ヨウ化銅（３．５ｍｇ；０．０１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０８μＬ；０．６１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のこれと同じ化合物Ｋ－８（４６．８ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）とベンジルアジド（２４７μＬ；０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加した。反応混合物は反応が完了するまで環境温度で撹拌した。未処理の生成物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで数回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、式Ｌ－８の化合物（３８．２ｍｇ；７６％）を得た。この化合物（３２．１ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｂに従って脱ベンジル化して、ピペリジン（ＩＩｗ１）（１１．０ｍｇ；１００％）を得た。
上記の式（ＩＩｗ１）の化合物（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－３，４，５－トリオールを以下の方法で調製する。ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨの４：１混合液（５ｍＬ）中の式Ａ－１ａのヒドロキシルアミン（２４０．０ｍｇ；０．３７７ｍｍｏｌ）と亜鉛粉末（２４７．０ｍｇ；３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃、超音波下で、反応が完了するまで撹拌した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅでろ過し、次いで、減圧下で蒸発させる。未処理の生成物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、次いで、水性１Ｍ ＮａＯＨで処理する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、相当するピペリジンＤ－８（１７８．０ｍｇ；７６％）を得た。無水ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１２１μＬ；０．８５２ｍｍｏｌ）のこのピペリジンＤ－８（１７６．０ｍｇ；０．２８４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１５７．０ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）の混合液を、反応が完了するまで環境温度で撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合液を、反応が完了するまで環境温度で撹拌した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、式Ｋ－８の化合物（１６４．０ｍｇ；２つのステップで７８％）を得た。ヨウ化銅（３．５ｍｇ；０．０１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０８μＬ；０．６１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のこれと同じ化合物Ｋ－８（４６．８ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）とベンジルアジド（２４７μＬ；０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加した。反応混合物は反応が完了するまで環境温度で撹拌した。未処理の生成物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで数回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させてから、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、式Ｌ－８の化合物（３８．２ｍｇ；７６％）を得た。この化合物（３２．１ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）を、一般手順Ｂに従って脱ベンジル化して、ピペリジン（ＩＩｗ１）（１１．０ｍｇ；１００％）を得た。
【0224】
以下の特徴を有する無色のラッカーを得る。
［α］２０ Ｄ－１７．２（ｃ１．０９，ＣＨ３ＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４４．５（Ｃｑ）、１３１．０（ＣＨ）、７６．９（ＣＨ）、７４．５（ＣＨ）、７３．０（ＣＨ）、６８．１（ＣＨ２）、６２．５（Ｃｑ）、４７．２（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１５Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２３１．１０８７８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２３１．１０８６１。
［α］２０ Ｄ－１７．２（ｃ１．０９，ＣＨ３ＯＨ）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４４．５（Ｃｑ）、１３１．０（ＣＨ）、７６．９（ＣＨ）、７４．５（ＣＨ）、７３．０（ＣＨ）、６８．１（ＣＨ２）、６２．５（Ｃｑ）、４７．２（ＣＨ２）ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８Ｈ１５Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２３１．１０８７８；Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ＝２３１．１０８６１。
【0225】
Ｂ／生物学的評価
以下のさまざまな生物活性試験を、上述の化合物（ＩＩａ）～（ＩＩｎ）で実施する。
以下のさまざまな生物活性試験を、上述の化合物（ＩＩａ）～（ＩＩｎ）で実施する。
【0226】
Ｂ．１／Ｆｌｕｏｐｏｌ－ＡＢＰＰによるｒｈＧＡＡの阻害率の決定
組換えヒト酸性α－グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）に対する化合物の阻害活性は、非特許文献１４に記載のＦｌｕｏｐｏｌ－ＡＢＰＰ法（蛍光偏光活性に基づくタンパク質プロファイリング）を用いて確認する。この技術は、酵素の活性部位に共有結合できる蛍光プローブと阻害剤の競合に基づくもので、ライデン大学ライデン化学研究所（オランダ）のＨｅｒｍａｎ Ｓ．Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆｔ教授とＪｏｈａｎｅｓ Ｍ．Ｆ．Ｇ．Ａｅｒｔｓ教授の研究室が今回の実験で使用したｒｈＧＡＡ酵素の活性部位に対するこの阻害剤の親和性を測定することが可能で、酵素はＭｙｏｚｙｍｅ（登録商標）という名称で市販されている。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、９６ウェルプレート（Ｇｒｉｅｎｅｒ）で、０．１％（ｗ／ｖ）ウシγグロブリンおよび０．５ｍｇ／ｍＬのＣｈａｐｓ界面活性剤（Ｓｉｇｍａ）の存在下、マッキルベイン緩衝液（クエン酸・リン酸）１５０ｍＭ（ｐＨ５．０）で測定する。ｒｈＧＡＡ酵素（１０μｇ／ｍＬ）を、緩衝液中で、さまざまな濃度［Ｉ］の阻害剤溶液（化合物の母液の調製に用いた２．５％ＤＭＳＯを含む）と共に３７℃で４５分間プレインキュベートする。次に、緩衝液中のテトラアミノメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）の蛍光プローブ溶液（２５ｎＭ）を混合液に添加する。４時間後、試料に偏光（λ＝５３０ｎｍ）を照射し、発せられた蛍光（λ＝５８０ｎｍ）をＩｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）Ｍ１０００Ｐｒｏ分光蛍光光度計（Ｔｅｃａｎ）を用いて測定する。各阻害剤の濃度について、酵素の阻害率は、式：
阻害率（％）＝［Ｆ測定－Ｆ対照１）／Ｆ対照２）Ｘ１００
で決定し、式中、Ｆ測定はイミノ糖の存在下で測定した蛍光に相当し；Ｆ対照１は、陽性対照となるヒト酸性α－グルコシダーゼの強力な阻害剤（阻害率１００％）であるＣＦ０２２（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－７－（８－アジドオクチル）－７－アザ－ビシクロ［４．１．０］ヘプタン）に相当し、Ｆ対照２は、阻害剤の非存在下（阻害率０％）で測定したプローブの蛍光を表す。
組換えヒト酸性α－グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）に対する化合物の阻害活性は、非特許文献１４に記載のＦｌｕｏｐｏｌ－ＡＢＰＰ法（蛍光偏光活性に基づくタンパク質プロファイリング）を用いて確認する。この技術は、酵素の活性部位に共有結合できる蛍光プローブと阻害剤の競合に基づくもので、ライデン大学ライデン化学研究所（オランダ）のＨｅｒｍａｎ Ｓ．Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆｔ教授とＪｏｈａｎｅｓ Ｍ．Ｆ．Ｇ．Ａｅｒｔｓ教授の研究室が今回の実験で使用したｒｈＧＡＡ酵素の活性部位に対するこの阻害剤の親和性を測定することが可能で、酵素はＭｙｏｚｙｍｅ（登録商標）という名称で市販されている。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、９６ウェルプレート（Ｇｒｉｅｎｅｒ）で、０．１％（ｗ／ｖ）ウシγグロブリンおよび０．５ｍｇ／ｍＬのＣｈａｐｓ界面活性剤（Ｓｉｇｍａ）の存在下、マッキルベイン緩衝液（クエン酸・リン酸）１５０ｍＭ（ｐＨ５．０）で測定する。ｒｈＧＡＡ酵素（１０μｇ／ｍＬ）を、緩衝液中で、さまざまな濃度［Ｉ］の阻害剤溶液（化合物の母液の調製に用いた２．５％ＤＭＳＯを含む）と共に３７℃で４５分間プレインキュベートする。次に、緩衝液中のテトラアミノメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）の蛍光プローブ溶液（２５ｎＭ）を混合液に添加する。４時間後、試料に偏光（λ＝５３０ｎｍ）を照射し、発せられた蛍光（λ＝５８０ｎｍ）をＩｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）Ｍ１０００Ｐｒｏ分光蛍光光度計（Ｔｅｃａｎ）を用いて測定する。各阻害剤の濃度について、酵素の阻害率は、式：
阻害率（％）＝［Ｆ測定－Ｆ対照１）／Ｆ対照２）Ｘ１００
で決定し、式中、Ｆ測定はイミノ糖の存在下で測定した蛍光に相当し；Ｆ対照１は、陽性対照となるヒト酸性α－グルコシダーゼの強力な阻害剤（阻害率１００％）であるＣＦ０２２（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－７－（８－アジドオクチル）－７－アザ－ビシクロ［４．１．０］ヘプタン）に相当し、Ｆ対照２は、阻害剤の非存在下（阻害率０％）で測定したプローブの蛍光を表す。
【0227】
ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０ソフトウェアを用いて、濃度［Ｉ］の関数として、阻害率（％）の非線形回帰によって算出する。結果は同一の実験３回（トリプリケート）の平均値である。
【0228】
Ｂ．２／ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける阻害剤存在下での残存活性測定によるｒｈＧＡＡの阻害率の決定
補完的に、フェデリコ２世ナポリ大学生物学部（イタリア）のＭａｒｃｏ Ｍｏｒａｃｃｉ教授のチームが、非特許文献１５に記載の方法を用いて、組換えヒト酸性α－グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）に対する化合物の阻害活性を評価した。使用したＭｙｏｚｙｍｅ（登録商標）の名称で販売されているｒｈＧＡＡ酵素は、フェデリコ２世ナポリ大学トランスレーショナル・メディカル・サイエンス学部（イタリア）でポンペ病患者を酵素療法で治療するのに使用される組換え酵素の残基から得たものである。
補完的に、フェデリコ２世ナポリ大学生物学部（イタリア）のＭａｒｃｏ Ｍｏｒａｃｃｉ教授のチームが、非特許文献１５に記載の方法を用いて、組換えヒト酸性α－グルコシダーゼ（ｒｈＧＡＡ）に対する化合物の阻害活性を評価した。使用したＭｙｏｚｙｍｅ（登録商標）の名称で販売されているｒｈＧＡＡ酵素は、フェデリコ２世ナポリ大学トランスレーショナル・メディカル・サイエンス学部（イタリア）でポンペ病患者を酵素療法で治療するのに使用される組換え酵素の残基から得たものである。
【0229】
化合物は、さまざまな濃度で、１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）および４－ニトロフェニル－α－Ｄ－グルコピラノシド基質（２０ｍＭ）で可溶化する。３７℃で２分間温度均衡を行った後、同じ緩衝液中のｒｈＧＡＡ酵素を添加する（総量：２００μＬ）。３７℃で２分間反応させた後、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（８００μＬ）（ｐＨ１１．０）を添加し、混合液を氷上で冷却する。溶液の吸光度は、環境温度で４２０ｎｍで測定する。基質の自然加水分解は、酵素を含まない対照（ブランク）の吸光度を測定して差し引く。提示する結果は、少なくとも２回の同一実験の平均値である。データはＰｒｉｓｍ ５．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて処理、解析する。
【0230】
Ｂ．３／ｒｈＧＡＡの熱安定性の決定
化合物存在下でのｒｈＧＡＡの安定性を、非特許文献１６に記載の方法に従って決定する。ｒｈＧＡＡ酵素（２．５μｇ，０．１ｍｇ／ｍＬ）を、各化合物（濃度［Ｉ］＝１００μＭ）、ＳＹＰＲＯ（登録商標）オレンジ染料（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、およびリン酸ナトリウム緩衝液（２５ｍＭ）とＮａＣｌ（１５０ｍＭ）（ｐＨ７．４）または酢酸ナトリウム緩衝液（２５ｍｍｏｌ）とＮａＣｌ（１５０ｍＭ）（ｐＨ４．０）の非存在下または存在下でインキュベートする。これらのさまざまな条件における酵素の熱安定性は、２５～９５℃の範囲で１℃／分ずつ温度を変化させ、Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｃｙｃｌｅｒ分光蛍光光度計（Ｂｉｏｒａｄ）を用いてＳＹＰＲＯ（登録商標）オレンジ染料の蛍光を毎分測定し、ＤＳＦ（示差走査蛍光定量法）で評価する。スキャンごとに、測定された各蛍光値をＳＹＰＲＯ（登録商標）オレンジ染料の最大蛍光値と比較して相対蛍光を決定する。結果は同一の実験３回（トリプリケート）の平均値である。
化合物存在下でのｒｈＧＡＡの安定性を、非特許文献１６に記載の方法に従って決定する。ｒｈＧＡＡ酵素（２．５μｇ，０．１ｍｇ／ｍＬ）を、各化合物（濃度［Ｉ］＝１００μＭ）、ＳＹＰＲＯ（登録商標）オレンジ染料（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、およびリン酸ナトリウム緩衝液（２５ｍＭ）とＮａＣｌ（１５０ｍＭ）（ｐＨ７．４）または酢酸ナトリウム緩衝液（２５ｍｍｏｌ）とＮａＣｌ（１５０ｍＭ）（ｐＨ４．０）の非存在下または存在下でインキュベートする。これらのさまざまな条件における酵素の熱安定性は、２５～９５℃の範囲で１℃／分ずつ温度を変化させ、Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｃｙｃｌｅｒ分光蛍光光度計（Ｂｉｏｒａｄ）を用いてＳＹＰＲＯ（登録商標）オレンジ染料の蛍光を毎分測定し、ＤＳＦ（示差走査蛍光定量法）で評価する。スキャンごとに、測定された各蛍光値をＳＹＰＲＯ（登録商標）オレンジ染料の最大蛍光値と比較して相対蛍光を決定する。結果は同一の実験３回（トリプリケート）の平均値である。
【0231】
Ｂ．４／他のヒト由来酵素の阻害率の評価
化合物の選択性は、ライデン大学ライデン化学研究所（オランダ）のＨｅｒｍａｎ Ｓ．Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆｔ教授とＪｏｈａｎｅｓ Ｍ．Ｆ．Ｇ．Ａｅｒｔｓ教授の研究室で実施した。さまざまなヒト酵素に対する化合物の阻害の選択性を決定するのに使用する酵素は、小胞体（ＧＡＮＡＢ）のα－グルコシダーゼＩＩ、組換えヒトライソゾームβ－グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ１）、ヒト非ライソゾームβ－グルコシルセラミダーゼ（ＧＢＡ２）、およびβ－グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）である。これらのさまざまな酵素に対する化合物の阻害活性は、非特許文献１７に記載されているように決定する。Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）という名称で販売されている酵素ＧＢＡ１と、Ｍｙｏｚｙｍｅ（登録商標）という名称で販売されている酵素ｒｈＧＡＡを使用する。本研究で使用したヒトＧＡＮＡＢ酵素は、ＧＡＡ活性が欠損していると診断されたポンペ病患者およびボランティアのドナーの線維芽細胞のものである。これらの線維芽細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を添加したＨＡＭＦ１２－ＤＭＥＭ培地（Ｓｉｇｍａ）で培養した。ＧＢＡ２酵素は、１０％ＮＢＳ（新生仔ウシ血清）と１００単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を添加したグルコース（Ｇｉｂｃｏ）を含むＤＭＥＭ培地と５％ＣＯ２で３７℃で培養したＨＥＫ２９８Ｔ細胞で過剰発現させた。ヒトβ－グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）に対する化合物の活性は、１０％ＦＣＳ、１ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ、１００単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を添加したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）と５％ＣＯ２で３７℃で培養したＲＡＷ２６４．７細胞でｉｎ ｓｉｔｕ評価する。
化合物の選択性は、ライデン大学ライデン化学研究所（オランダ）のＨｅｒｍａｎ Ｓ．Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆｔ教授とＪｏｈａｎｅｓ Ｍ．Ｆ．Ｇ．Ａｅｒｔｓ教授の研究室で実施した。さまざまなヒト酵素に対する化合物の阻害の選択性を決定するのに使用する酵素は、小胞体（ＧＡＮＡＢ）のα－グルコシダーゼＩＩ、組換えヒトライソゾームβ－グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ１）、ヒト非ライソゾームβ－グルコシルセラミダーゼ（ＧＢＡ２）、およびβ－グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）である。これらのさまざまな酵素に対する化合物の阻害活性は、非特許文献１７に記載されているように決定する。Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）という名称で販売されている酵素ＧＢＡ１と、Ｍｙｏｚｙｍｅ（登録商標）という名称で販売されている酵素ｒｈＧＡＡを使用する。本研究で使用したヒトＧＡＮＡＢ酵素は、ＧＡＡ活性が欠損していると診断されたポンペ病患者およびボランティアのドナーの線維芽細胞のものである。これらの線維芽細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を添加したＨＡＭＦ１２－ＤＭＥＭ培地（Ｓｉｇｍａ）で培養した。ＧＢＡ２酵素は、１０％ＮＢＳ（新生仔ウシ血清）と１００単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を添加したグルコース（Ｇｉｂｃｏ）を含むＤＭＥＭ培地と５％ＣＯ２で３７℃で培養したＨＥＫ２９８Ｔ細胞で過剰発現させた。ヒトβ－グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）に対する化合物の活性は、１０％ＦＣＳ、１ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ、１００単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を添加したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）と５％ＣＯ２で３７℃で培養したＲＡＷ２６４．７細胞でｉｎ ｓｉｔｕ評価する。
【0232】
ＧＡＮＡＢ、ＧＢＡ２、およびＧＣＳ酵素のＩＣ５０値は、ｐＨ７．０の緩衝液（２０ｍＭ ｈｅｐｅｓ，２ｍＭ ＤＴＴ，０．２５Ｍスクロース，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，２．５Ｕ／ｍＬベンゾナーゼ）で調製し、氷上に３０分間静置した細胞可溶化物で決定する。これらの細胞可溶化物は、ＳｉｌｅｎｔＣｒｕｓｈｅｒグラインダー（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ（登録商標））を用いてホモジナイズし、次いで、３２，０００ｒｐｍ、４℃で３０分間超遠心分離する。総タンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ ＢｉｏＲａｄ Ｑｕｉｃｋ Ｓｔａｒｔ（登録商標）キット（Ｐｉｅｒｃｅ）とＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を用いて、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（非特許文献１８）に従って決定する。次に、可溶化物を分取し、使用するまで－８０℃で保管する。
【0233】
ＧＡＮＡＢ酵素のＩＣ５０値は、緩衝液として１５０ｍＭのマッキルベイン（ｐＨ７．０）、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、濃度が２．４ｍＭの基質（４－メチル－ウンベリフェロン－α－Ｄ－グルコピラノシド）を用いて、２時間インキュベーションして決定する。
【0234】
ＧＢＡ１酵素のＩＣ５０値は、緩衝液として１５０ｍＭのマッキルベイン（ｐＨ５．２）、０．２％（ｗ／ｖ）タウロコール酸塩、０．１％（ｖ／ｖ）トリトンＸ－１００、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、濃度が０．７ｎＭの酵素、濃度が３．０ｍＭの基質（４－メチル－ウンベリフェロン－β－Ｄ－グルコピラノシド）を用いて、３０分間インキュベーションして決定する。
【0235】
化合物存在下でのＧＢＡ２の残存活性を、ＧＢＡ１の阻害剤であるコンズリトールＢエポキシド（Ｓｉｇｍａ）を１ｍＭの濃度で用いて、ＧＢＡ２を過剰発現させたＨＥＫ２９８Ｔ細胞のホモジネートを３０分間プレインキュベートした後に決定する。ＩＣ５０値は、緩衝液として１５０ｍＭのマッキルベイン（ｐＨ５．８）、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、濃度が３．０ｍＭの基質（４－メチル－ウンベリフェロン－β－Ｄ－グルコピラノシド）を用いて、１時間インキュベーションして決定する。
【0236】
化合物存在下でのＧＣＳの残存活性を、ＧＢＡ１の阻害剤であるコンズリトールＢエポキシド（Ｓｉｇｍａ）を３００μＭの濃度で用いて、ＲＡＷ２６４．７細胞のホモジネートを１時間プレインキュベートした後に決定する。ＧＣＳ酵素のＩＣ５０値は、前述の非特許文献１４に記載されているように、基質として１μＭのＮＢＤ－セラミド（Ｎ－［１２－［（７－ニトロ－２－１，３－ベンゾオキサジアゾール－４－イル）アミノ］ドデカノイル］－Ｄ－エリスロ－スフィンゴシン）を用いて、ｐＨ７．０の細胞培養培地でｉｎ ｓｉｔｕで決定する。
【0237】
これらすべての試験について得られた結果を、以下の表１および２に示す。これらの表には、比較として、先行技術文献に記載のＤＮＪおよびＮＢ－ＤＮＪの化合物について得られた値も示す。表中、ａは非特許文献１５を示し；ｂは非特許文献１９を示し；ｃは非特許文献３を示し；ｄは非特許文献２０を示し；＊は［化合物］＝Ｋｉの１０倍の値で測定したΔＴｍを示し；ｅは非特許文献２１を示し；ｆは非特許文献２２を示す。
【0238】
【表1】
【0239】
これらすべての結果は、試験した他のヒト酵素と比べて、本発明に従って使用する化合物のヒト酸性α－グルコシダーゼに対する選択性を実証している。この選択性は、先行技術であるＤＮＪおよびＮＢ－ＤＮＪで提案された分子よりもはるかに高い。さらに、本発明に従って使用する化合物は、ＤＮＪおよびＮＢ－ＤＮＪに匹敵する重要なｒｈＧＡＡ安定化効果を有する。
【0240】
さらに、一般式（Ｉ’’ａ）に適合する化合物（ＩＩｂ７）、（ＩＩｂ３）、（ＩＩｃ１）、（ＩＩｒ）、および（ＩＩｃ）、ならびに化合物（ＩＩｘ１）は、本発明による他の化合物よりも優れた性能を有する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】