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特表2023-522078１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン誘導体及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-26
(54)【発明の名称】１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン誘導体及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20230519BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20230519BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20230519BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20230519BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20230519BHJP
C07D 471/10 20060101ALI20230519BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230519BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230519BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230519BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04 CSP
A61K31/551
C07D401/14
A61K31/55
A61K31/444
C07D471/04 108X
C07D471/10 101
A61P25/16
A61P25/18
A61P25/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022563189
(86)(22)【出願日】2021-04-25
(85)【翻訳文提出日】2022-10-17
(86)【国際出願番号】 CN2021089660
(87)【国際公開番号】W WO2021218863
(87)【国際公開日】2021-11-04
(31)【優先権主張番号】202010330893.1
(32)【優先日】2020-04-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110288141.8
(32)【優先日】2021-03-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522405923
【氏名又は名称】ジャンスー・エンファ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＮＨＷＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】シュ，シアンチン
(72)【発明者】
【氏名】チュ，インリー
(72)【発明者】
【氏名】グオ，チャン
(72)【発明者】
【氏名】ユ，ミンチュアン
(72)【発明者】
【氏名】ジャオ，ソン
(72)【発明者】
【氏名】リ，チーシャン
(72)【発明者】
【氏名】ジン，ペン
(72)【発明者】
【氏名】ホウ，ヤンヤン
(72)【発明者】
【氏名】ドン，インイン
(72)【発明者】
【氏名】ウー，グオシェン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，シュアン
(72)【発明者】
【氏名】ルウ，アイジュン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB02
4C063CC37
4C063DD10
4C063EE01
4C065AA03
4C065AA15
4C065AA18
4C065BB06
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH08
4C065HH09
4C065JJ02
4C065JJ04
4C065KK09
4C065LL02
4C065LL04
4C065PP13
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC53
4C086CB05
4C086CB11
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA15
4C086ZA18
(57)【要約】
本発明は、化学医学の分野に関し、特に、１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン誘導体及びその使用に関する。本発明によって提供される１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン誘導体は式Ｉで表される化合物であり、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体に作用し、５－ＨＴ２Ａに対する選択性がピマバンセリンより優れているか、それに類似している。統合失調症又はパーキンソン病、認知症の行動・心理症状の治療に用いられる。本願の化合物は、抗精神障害活性がピマバンセリンと同等であり、鎮静及び運動低下の副作用がピマバンセリンよりも少なく、また、心毒性がピマバンセリンよりも少ない。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉで表される化合物。【化1】
（式Ｉ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はそれぞれ独立して、かつ、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ７はＣ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基及び
【化2】
（式中、Ｒ８、 Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
【化3】
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味し、
【化4】
結合が存在しないことを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩで表される化合物であり、
【化5】
（式ＩＩ中、ｎ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｗ、Ｚは上記と同じ定義である。）
或いは、
【化6】
結合が単結合で存在することを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩＩで表される化合物である。
【化7】
（式ＩＩＩ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキル基から選択され、
Ｒ７はＣ１～８の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基及び
【化8】
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、前記アルキル基及びシクロアルキル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。））
【請求項2】
前記Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基から選択され、及び／又は、前記Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基はＣ２～Ｃ５のアルケニル基であり、及び／又は、
前記Ｃ２～Ｃ８のアルキニル基はＣ２～Ｃ５のアルキニル基であり、及び／又は、
前記Ｃ１～Ｃ８のハロアルキル基はＣ１～Ｃ５のハロアルキル基であり、及び／又は、
前記シクロアルキル基はＣ３～Ｃ１０のシクロアルキル基であり、好ましくはＣ３～Ｃ６のシクロアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項3】
前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項4】
前記Ｃ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基から選択され、前記シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基から選択され、
Ｃ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であることを特徴とする請求項２に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項5】
ＺはＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ１、ｎ２、Ｑ及び
【化9】
結合は請求項１～４のいずれか１項において定義されているとおりであり、
好ましくは、
Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基であり、
Ｒ２は水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ７はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ３～Ｃ６のシクロアルキル基から選択されることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項6】
前記式Ｉで表される化合物は式Ｉ－１で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。【化10】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ１、ｎ２及びＱは請求項１～４のいずれか１項において定義されているとおりであり、
好ましくは、
Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基であり、
Ｒ２は水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ７はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ３～Ｃ６のシクロアルキル基から選択され、
ＱはＮである。）
【請求項7】
前記式Ｉで表される化合物は式ＩＶで表される化合物であることを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物。【化11】
（式中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基から選択され、
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、フッ素、塩素から選択され、
Ｒ７はイソプロピル基、イソブチル基、エチル基、プロピル基、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
【化12】
から選択され、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
【化13】
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味する。）
【請求項8】
前記式Ｉで表される化合物は、【化14】
結合が存在しないことを意味する場合、式Ｖで表される化合物であることを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物。
【化15】
（式中、ｎ２は１～２の整数であり、
Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基から選択され、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素から選択され、
Ｒ７はイソプロピル基、イソブチル基、エチル基、プロピル基、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
【化16】
から選択される。）
【請求項9】
前記式Ｉで表される化合物は、【化17】
結合が単結合で存在することを意味する場合、式ＶＩで表される化合物であることを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物。
【化18】
（式中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１はメチル基であり、
Ｒ２はフッ素、水素から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、フッ素、塩素から選択され、
Ｒ７はイソプロピル基、シクロプロピル基、イソブチル基、メチル基、
【化19】
から選択され、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。）
【請求項10】
前記化合物は下記のいずれか１つの化合物であることを特徴とする請求項１～９のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物。【化20】
【化21】
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物を含み、所望により薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒又はそれらの組み合わせをさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項12】
請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１１に記載の医薬組成物の、精神疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
【請求項13】
前記精神疾患は統合失調症、精神障害であることを特徴とする請求項１２に記載の使用。
【請求項14】
前記精神疾患はパーキンソン病、認知症の行動・心理症状であることを特徴とする請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、２０２０年４月２６日に提出された「１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン誘導体及びその使用」を発明の名称とする２０２０１０３３０８９３．１号中国特許出願の優先権、及び２０２１年３月１７日に提出された「１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン誘導体及びその使用」を発明の名称とする２０２１１０２８８１４１．８号中国特許出願の優先権を主張し、その全内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【0002】
［技術分野］
本発明は化学医薬分野に関し、特に１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン誘導体及びその使用に関する。
本発明は化学医薬分野に関し、特に１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン誘導体及びその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
統合失調症（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）は早期発見が難しく、入院率が低く、生涯有病率が高い。現在、世界の人口の約０．３～０．７％は生涯にわたって統合失調症の影響を受けており、２０１６年に、全世界では統合失調症患者が２１００万人を超えたと推定されている。現在、統合失調症の治療薬として、主に定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬は挙げられるが、統合失調症の治療薬はドーパミン受容体を強力に遮断するため、錐体外路症状（ＥＰＳ）、遅発性ジスキネジア及びプロラクチンの増加等の副作用が生じる。医療分野では、睡眠障害の治療は、異なる標的に作用する様々な種類の活性化合物が利用されるようになっているが、依存症、薬剤耐性、後遺症等の副作用は今でも未解決のままである。
【0004】
通常、ドーパミンＤ２受容体を遮断することで薬理作用を発揮する抗精神病薬を第１世代抗精神病薬、即ち「定型」抗精神病薬（例えば、ハロペリドール）と呼ぶ。これら治療薬は、統合失調症の陽性症状の治療において画期的な効果を示したが、陰性症状及び認知機能障害を治療できない。定型抗精神病薬は通常、深刻なＥＰＳ副作用があり、また、統合失調症患者の３分の１では効果がない。
【0005】
１９６０年代以後、例えばジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）等、第２世代抗精神病薬、即ち新規抗精神病薬と呼ばれる一連の新世代抗精神病薬が次々と開発された。これら治療薬は薬理作用が全く一致していないが、同じ薬理学的特徴を示しており、即ちセロトニン（５－ＨＴ）受容体（５－ＨＴ１Ａ、２Ａ、２ｃ）及びノルエピネフリン（ＮＡ）受容体（α１．α２）に対する親和性がＤ２受容体に対する親和性よりも高いため、Ｄ２／５－ＨＴ２Ａの比が低い。その臨床効果として、第１世代抗精神病薬と比べると、より多くの利点があり、陽性症状に対して従来の抗精神病薬と同様に効果的であるのみならず、陰性症状、認知機能障害にも効果的であり、作用範囲が一層広くなっている。しかし、これら医薬品は、ＱＴ間隔延長、高プロラクチン血症及び体重増加等の副作用がある。したがって、統合失調症の陽性症状、陰性症状及び認知機能障害に効果的でありながら、副作用が少ない医薬品の開発は現在注目を集めている。
【0006】
セロトニンシステムは、感情制御、認知行動、作業記憶など、前頭前野（ＰＦＣ）の機能を調節する上で重要な役割を果たす。ＰＦＣの錐体ニューロン及びＧＡＢＡ介在ニューロンにはいくつかの特に高密度のセロトニン受容体サブタイプ５－ＨＴ１Ａ及び５－ＨＴ２Ａが含まれている。最近、ＰＦＣ及びＮＭＤＡ受容体チャネルは５－ＨＴ１ＡＲの標的であり、この２つの受容体は大脳皮質興奮性神経細胞を調節することで認知機能に影響を与えることが証明されている。実際に、様々な前臨床データにより、５－ＨＴ１ＡＲは抗精神病薬開発の新たな目標であることが示されている。非定型抗精神病薬（例えばｏｌａｎｚａｐｉｎｅ、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ等）の５－ＨＴ１ＡＲに対する高い親和性及び低いＥＰＳ副作用から、セロトニンシステムは、感情制御、認知行動、作業記憶など、前頭前野（ＰＦＣ）の機能を調節する上で重要な役割を果たすことが証明されている。ＰＦＣの錐体ニューロン及びＧＡＢＡ介在ニューロンにはいくつかの特に高密度のセロトニン受容体サブタイプ５－ＨＴ１Ａ及び５－ＨＴ２Ａが含まれている。最近の研究では、５－ＨＴ１Ａアゴニストは非定型抗精神病薬による治療に関連し、陰性症状及び認知機能障害を改善できることが示されている。非定型抗精神病薬であるクロザピンによる統合失調症の治療では、５－ＨＴ２Ａは知覚、感情調節及び運動制御などを含む様々な側面において重要な役割を果たすことがわかった。５－ＨＴ２Ａ受容体を遮断することでドーパミンの放出を正常化することができるため、抗精神病薬として機能する。また、５－ＨＴ２Ｃ受容体は体重増加に密接に関係している。
【0007】
ピマバンセリンは５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ２Ｃに対して高い親和性を示すインバースアゴニストであり、ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験では、５－ＨＴ２Ａ受容体に対する親和性［阻害定数（Ｋｉ）：０．４ｎｍ］は５－ＨＴ２Ｃ（Ｋｉ＝１６ｎｍ）よりも高かったが、５－ＨＴ２Ｂ受容体、ドーパミン受容体（Ｄ２受容体を含む）、アドレナリン受容体、ムスカリン受容体又はカルシウムチャネル受容体に対しては顕著な親和性（Ｋｉ＞３００ｎｍ）が見られなかった。この医薬品はＮｕｐｌａｚｉｄＴＭを医薬品名として、幻覚や妄想などパーキンソン病による精神症状の治療に用いられるものとして、２０１６年４月にアメリカ食品医薬品局に承認された。
【0008】
したがって、陽性症状、陰性症状のいずれにも効果的であり、認知機能障害を改善でき、かつ、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病を含む錐体外路系副作用を抑制でき、さらに、体重増加を減らせる統合失調症治療薬を開発する必要がある。
【発明の概要】
【0009】
本発明は従来の技術で存在した課題の少なくとも１つを解決することを意図するものである。そこで、本発明の１つの目的は、式Ｉで表される化合物を提供することにある。
（式Ｉ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はそれぞれ独立して、かつ、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基及び
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、上記アルキル基及びシクロアルキル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味し、
結合が存在しないことを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩで表される化合物であり、
（式ＩＩ中、ｎ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｗ、Ｚは上記と同じ定義である。）
或いは、
結合が単結合で存在することを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩＩで表される化合物である。
（式ＩＩＩ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキル基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１～８の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基、
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、上記アルキル基及びシクロアルキル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。））
【化1】
（式Ｉ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はそれぞれ独立して、かつ、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基及び
【化2】
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、上記アルキル基及びシクロアルキル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
【化3】
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味し、
【化4】
結合が存在しないことを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩで表される化合物であり、
【化5】
（式ＩＩ中、ｎ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｗ、Ｚは上記と同じ定義である。）
或いは、
【化6】
結合が単結合で存在することを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩＩで表される化合物である。
【化7】
（式ＩＩＩ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキル基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１～８の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基、
【化8】
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、上記アルキル基及びシクロアルキル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。））
【0010】
１つの実施の形態において、上記Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基は、Ｃ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基から選択され、及び／又は、上記Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基はＣ２～Ｃ５のアルケニル基であり、及び／又は、上記Ｃ２～Ｃ８のアルキニル基はＣ２～Ｃ５のアルキニル基であり、及び／又は上記ハロアルキル基はＣ１～Ｃ５のハロアルキル基であり、及び／又は、上記シクロアルキル基はＣ３～Ｃ１０のシクロアルキル基であり、好ましくはＣ３～Ｃ６のシクロアルキル基である。
【0011】
別の一側面において、本発明は、治療有効量の上述した式Ｉで表される化合物を含み、所望により薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒又はそれらの組み合わせをさらに含む医薬組成物を提供する。
【0012】
別の一側面において、本発明は、式Ｉで表される化合物及びその医薬組成物の、精神疾患（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。
【0013】
１つの実施の形態において、上記精神疾患は統合失調症、精神障害（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）である。
【0014】
別の実施の形態において、上記精神疾患はパーキンソン病、認知症の行動・心理症状（ＢＰＳＤ）である。
【発明を実施するための形態】
【0015】
特に断りのない限り、本明細書における技術用語及び科学用語はすべて当業者が一般に理解している意味と同じ意味で使用される。齟齬が生じる場合、本明細書の定義に準じる。本明細書で記載されている商品名は、かかる商品またはその有効成分を指す。本明細書で引用されたすべての特許、公開された特許出願及び出版物はすべて引用により、本明細書に組み込まれる。
【0016】
一般用語及びその定義
【0017】
用語「含む」はオープン形式の表現であり、つまり、本発明に明記されている内容を含むが、その他の内容も除外されていない。用語「含む」は、「からなる」のようなクローズド形式の意味も含んでいると理解されるべきである。
【0018】
本明細書に記載されているように、本発明の化合物は、例えば、上述した一般式で表される化合物又は実施例における特定の実例、サブクラスのように、所望により１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。用語「置換されていてもよい」は用語「置換又は非置換の」に読み替えることができると理解されるべきである。一般には、指定する原子のその場での通常の原子価を超えておらず、かつ、上記の置換により安定した化合物を形成する前提では、用語「置換の」とは、その構造における１つ又は複数の水素原子が特定の置換基で置換されたことを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせにより安定した化合物を形成した場合にのみ許容される。ある置換基が存在しないという記載について、上記の構造により化合物が安定した状態になりうる前提で、当該置換基が１つ又は複数の水素原子であってもよいと理解されるべきである。特に断りのない限り、置換されていてもよい基は、その任意の置換可能な位置で置換されていてもよい。その構造式では、特定の基から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい位置が１つ以上の場合、各位置で同一又は異なる置換基で置換することができる。
【0019】
特に断りのない限り、本明細書では、置換基の結合点は置換基の任意の適切な位置であってもよい。置換基の結合が環内に２つの原子をつなぐ結合を通したものである場合、このような置換基は当該置換可能な環におけるいずれかの環形成原子に結合してもよい。
【0020】
また、特に断りのない限り、本発明における「それぞれ独立して」は広い意味で理解されるべきであり、異なる基では、同じ符号で示される具体的な選択肢は互いに影響しないことを意味することもできれば、同じ基では、同じ符号で示される具体的な選択肢は互いに影響しないことを意味することもできる。
【0021】
数値範囲の下限及び上限が公開されている場合、当該範囲に入るすべての数値及び含まれている任意の範囲がいずれも具体的に公開されている。特に、本明細書に公開された各数値の範囲は、より広い範囲に入る各数値及び範囲を含むと理解されるべきである。いずれの変数（例えばＲ）、及び符号付き変数（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７等）が化合物の組成又は構造において１回以上現れた場合、それぞれの場合での定義は独立したものである。例えば、１つの基が０、１、２、３又は４個のＲ置換基で置換される場合、上記の基は所望により最大で４つのＲ置換基で置換されていてもよく、かつ、それぞれの場合の各Ｒ置換基の選択肢は独立したものである。
【0022】
本明細書の様々な部分において、本発明で公開された化合物の置換基は、基の種類又は範囲によって公開されている。特に、本発明は、これら基の種類及び範囲のうちの各メンバーの各独立したサブコンビネーションを含む。例えば本明細書における表現ｍ～ｎとは、ｍからｎまでの範囲、及びそのうちの各数値からなるサブ範囲並びに各数値を指す。例えば、用語「Ｃ１～Ｃ５アルキル基」は特に、それぞれ公開されたメチル基、エチル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基を指す。アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル基（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル基（ｎ－Ｐｒ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル基（ｉ－Ｐｒ、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル基（ｉ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ－ブチル（ｓ－Ｂｕ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）等を含むが、これらに限定されない。例えば、用語「Ｃ２～Ｃ８」又は「Ｃ２～８」は２～８個の炭素原子の範囲を含むものであるが、また、例えばＣ２～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ５等、及びＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８等そのうちのいずれかのサブ範囲及び各数値も含むと理解されるべきである。例えば、用語「Ｃ３～Ｃ１０」又は「Ｃ３～１０」も同じように、例えばＣ３～Ｃ９、Ｃ６～Ｃ９、Ｃ６～Ｃ８、Ｃ６～Ｃ７、Ｃ７～Ｃ１０、Ｃ７～Ｃ９、Ｃ７～Ｃ８、Ｃ８～Ｃ９等及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０等そのうちのいずれかのサブ範囲及び数値も含み得ると理解されるべきである。さらに、例えば、用語「Ｃ１～Ｃ５」又は「Ｃ１～５」は１～５個の炭素原子の範囲を含むものであるが、また、例えばＣ２～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５等、及びＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５等そのうちのいずれかのサブ範囲及び各数値も含むと理解されるべきである。さらに、例えば、用語「Ｃ２～Ｃ５」又は「Ｃ２～５」は２～５個の炭素原子の範囲を含むものであるが、また、例えばＣ２～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ４～Ｃ５等、及びＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５等そのうちのいずれかのサブ範囲及び各数値も含むと理解されるべきである。さらに、例えば、用語「Ｃ３～Ｃ６」又は「Ｃ３～６」は３～６個の炭素原子の範囲を含むものであるが、また、例えばＣ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ５～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５等、及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６等そのうちのいずれかのサブ範囲及び各数値も含むと理解されるべきである。さらに、例えば、用語「Ｃ１～Ｃ８」又は「Ｃ１～８」は１～８個の炭素原子の範囲を含むものであるが、また、例えばＣ２～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ７、Ｃ４～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ５等、及びＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８等そのうちのいずれかのサブ範囲及び各数値も含むと理解されるべきである。さらに、例えば、用語「３員～１０員」は、例えば３員～５員、３員～６員、３員～７員、３員～８員、４員～５員、４員～６員、４員～７員、４員～８員、５員～７員、５員～８員、６員～７員、６員～８員、９員～１０員等、及び３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員等そのうちのいずれかのサブ範囲及び各数値も含むと理解されるべきである。本明細書におけるその他の同じような表現も同じように理解されるべきである。
【0023】
本明細書で例示されている範囲（例えば、数値範囲）は、そのうちの１つ１つの数値及び各数値から形成される各サブ範囲を含むことができる。したがって、例えば表現「ｎ２は０～３のうちのいずれか１つの整数である」とは、例えば０～２のうちのいずれか１つの整数、２～３のうちのいずれか１つの整数等、例えば１、２、３を含む。
【0024】
表現「１つ（種）又は複数（種）」又は同じような表現「少なくとも１つ（種）」は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ（種）又はそれ以上（種）を指す。
【0025】
用語「…から選択される」とは、その前に例示されている群のうちの１つ又は複数の元素を独立選択し、かつ、２つ又は複数の元素の組み合わせを含むことができることを意味する。
【0026】
基における各炭素原子は所望によりヘテロ原子で置換されていてもよいという記載は、基におけるすべての原子がその場での通常の原子価を超えておらず、かつ、安定した化合物を形成することを前提とするものである。
【0027】
用語「水素（Ｈ）」は１つの水素原子を指す。このような原子団は、その他の基と結合することができ、例えば酸素原子と結合し、ヒドロキシル基を形成することができる。
【0028】
用語「ハロゲン」又は「ハロゲン化」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）、好ましくはフッ素、塩素、臭素原子、より好ましくはフッ素原子を表すと理解されるべきである。
【0029】
用語「アルキル基」とは、単結合により分子の残りの部分に結合し、炭素原子と水素原子からなる直鎖又は分岐の飽和脂肪族炭化水素基を指す。「アルキル基」は１～５個の炭素原子を有してもよく、つまり、例えばＣ１～４アルキル基、Ｃ１～３アルキル基、Ｃ１～２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ１～５アルキル基、Ｃ３～５アルキル基等の「Ｃ１～Ｃ５アルキル基」であってもよく、また、１～３個の炭素原子を有してもよく、つまり、例えばＣ１～３アルキル基、Ｃ１～２アルキル基、Ｃ３アルキル基等の「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」であってもよい。さらに、例えば、用語「Ｃ１～Ｃ５アルキル基」は特に、独立して公開されたメチル基、エチル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基及びＣ５アルキル基を表す。アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル基（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル基（ｎ－Ｐｒ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル基（ｉ－Ｐｒ、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル基（ｎ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル基（ｉ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ－ブチル基（ｓ－Ｂｕ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ－ブチル基（ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－ヘキシル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル基（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基等を含むが、これらに限定されない。
【0030】
用語「アルケニル基」とは、炭素原子と水素原子からなり、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は２～５個の炭素原子を有してもよく、つまり、例えばＣ２－４アルケニル基、Ｃ３－４アルケニル基等の「Ｃ２－５アルケニル基」であってもよい。アルケニル基の非限定的な実例は、ビニル基、アリル基、（Ｅ）－２－メチルビニル基、（Ｚ）－２－メチルビニル基、（Ｅ）－ブタ－２－エニル基、（Ｚ）－ブタ－２－エニル基、（Ｅ）－ブタ－１－エニル基、（Ｚ）－ブタ－１－エニル基等を含むが、これらに限定されない。
【0031】
用語「シクロアルキル基」とは、炭素原子と水素原子からなる飽和環状炭化水素基を指し、好ましくは１つ又は２つの環を含む。上記シクロアルキル基は単環式、縮合多環式、架橋環式又はスピロ環式構造であってもよい。シクロアルキル基は３～６個の炭素原子を有してもよく、つまり、例えばＣ６シクロアルキル基、Ｃ５シクロアルキル基、Ｃ４シクロアルキル基、Ｃ３シクロアルキル基等の「Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基」であってもよい。シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等を含むが、これらに限定されない。当該用語は、Ｃ原子がオキソ（＝Ｏ）で置換された場合も含んでいる。
【0032】
用語「アルキニル基」とは、炭素原子と水素原子からなり、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分岐の不飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は２～５個の炭素原子を有してもよく、つまり、例えばＣ２～３アルキニル基、Ｃ２～４アルキニル基等の「Ｃ２～５アルキニル基」であってもよい。アルキニル基の非限定的な実例は、エチニル基、プロプ－１－イニル基、プロプ－２－イニル基、ブタ－１－イニル基、ブタ－２－イニル基、ブタ－３－イニル基等を含むが、これらに限定されない。
【0033】
結合「---」は、単結合「―」か、存在しないかのいずれか１つを意味する。
【0034】
１つの化学結合が存在しないとは、当該化学結合によって結合されている２つの原子のうちの１つのみ存在し、かつ、化合物構造が安定していることを前提とし、上記原子がその他の部分の原子に結合し、上記その他の部分の原子が元の化学結合によって結合されている２つの原子に結合していることを指す。
【0035】
本明細書では、式Ｉにおける「---」結合が存在しないとは、「---」結合の両端にある炭素原子及びＱ原子のうちの１つの炭素原子のみ存在し、かつ、化合物構造が安定していることを前提とし、上記存在している１つの炭素原子がその他の部分の原子に結合することで、式ＩＩで表される化合物を形成することを意味する。
【化9】
【0036】
用語「薬学的に許容される」とは、このような物質は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー性反応等がなく、患者の組織と接触させて使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合い、その目的のために効果的に使用されうることを意味する。
【0037】
用語「薬学的に許容される担体」とは、生体に著しく刺激せず、また、当該活性化合物の生物学的活性及び特性を損なわない物質を指す。「薬学的に許容される担体」は、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防食剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、安定剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【0038】
用語「投与」または「投与する」等とは、化合物又は組成物を所望の生物学的作用部位に送達することができる方法を指す。これら方法は、経口投与又は非経口投与（包括脳室内、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射又は注入）、局所投与、直腸投与等、特に注射又は経口投与を含むが、これらに限定されない。
【0039】
本明細書に記載の用語「治療」とは、疾患又は症状の緩和、軽減又は改善、その他の症状の予防、症状の潜在的代謝因子の改善又は予防を含み、例えば、疾患又は症状の進行への抑制、疾患又は症状の軽減、疾患又は症状の緩和への促進、又は疾患又は症状の消失、ひいては予防を含む。「治療」はまた、治療による利益及び／又は予防による利益を達成することを含む。治療による利益は治療対象となる病症を根絶又は改善することを指す。さらに、治療による利益は、１つ又は複数の潜在的疾病に関連する生理学的徴候を根絶又は改善することで達成され、患者が潜在的疾病に罹っている可能性はあるものの、この疾病の改善が見られる。予防による利益とは、患者がある疾患に罹るリスクを予防するためにこの組成物を使用するか、又はこの疾患に罹ったことは診断されていないが、１つ又は複数の疾患の生理学的徴候が生じたためこの組成物を服用することを指す。
【0040】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、目標となる障害、疾患又は病症を有効に治療又は予防できる化学物質を指す。
【0041】
用語「精神疾患」とは、神経系の障害的病気である。
【0042】
医薬品、医薬品ユニット又は活性成分に関して、用語「有効量」、「治療有効量」又は「予防有効量」とは、副作用が許容できる範囲なものであり、所望の効果を達成するのに十分な医薬品又は薬剤の使用量を指す。有効量の決定は人により異なり、患者の年齢や一般状況に依存し、また、具体的な活性物質にも依存する。各ケースでは、適切な有効量は、当業者によって一般の実験で決定され得る。
【0043】
本明細書に記載の「個体」は、ヒト、又はヒト以外の動物を含む。例示的ヒト個体は、疾患（例えば本明細書に記載の疾患を含む）に罹っているヒト個体（患者という。）又は正常な個体を含む。本発明に記載の「ヒト以外の動物」は、例えば非哺乳動物（例えば鳥類、両生類、爬虫類）、及び例えば非ヒト霊長類、家畜及び／又は家畜化された動物（例えば羊、犬、猫、牛、豚等）等の哺乳動物を含むすべての脊椎動物を含む。
【0044】
以下の詳細な説明は、当業界のその他の技術者は本発明に係る発明、その原理及び実際の利用を一層十分に理解し、特定の利用要求に答えられるように、本発明を自由に変更したり実施したりできるように、例を挙げて非限定的な実施の形態を説明することを意図するものである。
【0045】
式Ｉで表される化合物
【0046】
一側面において、本発明は、式Ｉで表される化合物を提供する。
（式Ｉ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はそれぞれ独立して、かつ、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ７はＣ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基及び
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、上記アルキル基及びシクロアルキル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味し、
結合が存在しないことを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩで表される化合物であり、
（式ＩＩ中、ｎ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｗ、Ｚは上記と同じ定義である。）
或いは、
結合が単結合で存在することを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩＩで表される化合物である。
（式ＩＩＩ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキル基から選択され、
Ｒ７はＣ１～８の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基及び
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、上記アルキル基及びシクロアルキル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。））
【化10】
（式Ｉ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はそれぞれ独立して、かつ、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ７はＣ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基及び
【化11】
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、上記アルキル基及びシクロアルキル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
【化12】
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味し、
【化13】
結合が存在しないことを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩで表される化合物であり、
【化14】
（式ＩＩ中、ｎ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｗ、Ｚは上記と同じ定義である。）
或いは、
【化15】
結合が単結合で存在することを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩＩで表される化合物である。
【化16】
（式ＩＩＩ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキル基から選択され、
Ｒ７はＣ１～８の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基及び
【化17】
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、上記アルキル基及びシクロアルキル基は、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。））
【0047】
１つの実施の形態において、ｎ１及びｎ２は１～３から選択される整数である。例えばｎ１及びｎ２はそれぞれ独立して、１、２及び３から選択され、例えば１、２又は３である。１つの好ましい実施の形態において、ｎ１は２及び３から選択される。１つのより好ましい実施の形態において、ｎ１は１である。別の好ましい実施の形態において、ｎ２は１である。１つのより好ましい実施の形態において、ｎ１は２である。別のより好ましい実施の形態において、ｎ２は２である。１つのより好ましい実施の形態において、ｎ１は３である。別のより好ましい実施の形態において、ｎ２は３である。１つの特に好ましい実施の形態において、ｎ１は２であり、ｎ２は１である。
【0048】
１つの実施の形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ８のアルキニル基から選択され、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はそれぞれ独立して、かつ、所望によりハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい。１つの好ましい実施の形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基であり、上記アルキル基は所望により、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ８直鎖又は直鎖アルキル基である。１つの特に好ましい実施の形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基である。別の特に好ましい実施の形態において、Ｒ１はＣ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基である。１つの具体的な実施の形態において、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ１はメチル基、エチル基及びプロピル基から選択され、例えばメチル基、エチル基又はプロピル基である。１つの特に具体的な実施の形態において、Ｒ１はメチル基である。別の特に具体的な実施の形態において、Ｒ１はエチル基である。さらに別の特に具体的な実施の形態において、Ｒ１はプロピル基である。
【0049】
１つの実施の形態において、Ｒ２は水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される。１つの好ましい実施の形態において、Ｒ２は水素及びハロゲンから選択される。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ２は水素である。別のより好ましい実施の形態において、Ｒ２はハロゲンである。１つの具体的な実施の形態において、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ２はフッ素である。別のより具体的な実施の形態において、Ｒ２は塩素である。さらに別のより具体的な実施の形態において、Ｒ２は臭素である。
【0050】
１つの実施の形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される。
【0051】
１つの好ましい実施の形態において、Ｒ３は水素及びハロゲンから選択される。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ３は水素である。別のより好ましい実施の形態において、Ｒ３はハロゲンである。１つの特に好ましい実施の形態において、Ｒ３はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ３はフッ素、塩素及び臭素から選択される。１つの具体的な実施の形態において、Ｒ３は水素、フッ素、塩素及び臭素から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ３は水素、フッ素及び塩素から選択される。１つの特に具体的な実施の形態において、Ｒ３はフッ素である。別の特に具体的な実施の形態において、Ｒ３は塩素である。
【0052】
１つの好ましい実施の形態において、Ｒ４は水素及びハロゲンから選択される。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ４は水素である。別のより好ましい実施の形態において、Ｒ４はハロゲンである。１つの特に好ましい実施の形態において、Ｒ４はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ４はフッ素、塩素及び臭素から選択される。１つの具体的な実施の形態において、Ｒ４は水素、フッ素、塩素及び臭素から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ４は水素、フッ素及び塩素から選択される。１つの特に具体的な実施の形態において、Ｒ４はフッ素である。別の特に具体的な実施の形態において、Ｒ４は塩素である。
【0053】
１つの好ましい実施の形態において、Ｒ５は水素及びハロゲンから選択される。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ５は水素である。別のより好ましい実施の形態において、Ｒ５はハロゲンである。１つの特に好ましい実施の形態において、Ｒ５はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ５はフッ素、塩素及び臭素から選択される。１つの具体的な実施の形態において、Ｒ５は水素、フッ素、塩素及び臭素から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ５は水素、フッ素及び塩素から選択される。１つの特に具体的な実施の形態において、Ｒ５はフッ素である。別の特に具体的な実施の形態において、Ｒ５は塩素である。
【0054】
１つの好ましい実施の形態において、Ｒ６は水素及びハロゲンから選択される。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ６は水素である。別のより好ましい実施の形態において、Ｒ６はハロゲンである。１つの特に好ましい実施の形態において、Ｒ６はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ６はフッ素、塩素及び臭素から選択される。１つの具体的な実施の形態において、Ｒ６は水素、フッ素、塩素及び臭素から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ６は水素、フッ素及び塩素から選択される。１つの特に具体的な実施の形態において、Ｒ６はフッ素である。別の特に具体的な実施の形態において、Ｒ６は塩素である。
【0055】
１つの実施の形態において、Ｒ７はＣ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基及び
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、上記アルキル基及びシクロアルキル基は所望により、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい。
【化18】
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、上記アルキル基及びシクロアルキル基は所望により、ハロゲン及びＣ１～Ｃ８のハロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい。
【0056】
１つの好ましい実施の形態において、Ｒ７はＣ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基である。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ７はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基である。１つの特に好ましい実施の形態において、Ｒ７はＣ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基である。１つの具体的な実施の形態において、Ｒ７はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ７はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基から選択され、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はイソブチル基である。１つの特に具体的な実施の形態において、Ｒ７はイソプロピル基である。
【0057】
１つの好ましい実施の形態において、Ｒ７はシクロアルキル基である。１つのより好ましい実施の形態において、Ｒ７はＣ３～Ｃ１０のシクロアルキル基である。１つの特に好ましい実施の形態において、Ｒ７はＣ３～Ｃ６のシクロアルキル基である。１つの具体的な実施の形態において、Ｒ７はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロへキシル基から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ７はシクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基から選択され、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基である。
【0058】
１つの好ましい実施の形態において、Ｒ７は
（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）である。１つの好ましい実施の形態において、Ｒ７は
（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）である。１つの具体的な実施の形態において、Ｒ７は
（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基及びペンチル基から選択される。）である。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ７は
（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基及びプロピル基から選択され、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、及びイソプロピル基であり、１つの特に具体的な実施の形態において、Ｒ８及びＲ９はメチル基である。）である。
【化19】
（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）である。１つの好ましい実施の形態において、Ｒ７は
【化20】
（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）である。１つの具体的な実施の形態において、Ｒ７は
【化21】
（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基及びペンチル基から選択される。）である。１つのより具体的な実施の形態において、Ｒ７は
【化22】
（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基及びプロピル基から選択され、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、及びイソプロピル基であり、１つの特に具体的な実施の形態において、Ｒ８及びＲ９はメチル基である。）である。
【0059】
１つの実施の形態において、ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択される。１つの好ましい実施の形態において、ＺはＣである。別の好ましい実施の形態において、ＺはＯである。さらに別の好ましい実施の形態において、ＺはＮである。
【0060】
１つの実施の形態において、Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。１つの好ましい実施の形態において、ＱはＮである。１つの好ましい実施の形態において、ＱはＣである。１つの好ましい実施の形態において、ＷはＣである。１つの好ましい実施の形態において、ＷはＮである。
【0061】
１つの実施の形態において、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。１つの具体的な実施の形態において、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びイソペンチル基から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｃ１～Ｃ８の直鎖又は分岐アルキル基、Ｃ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基から選択される。
【0062】
１つの実施の形態において、上記プロピル基は、ｎ－プロピル基（ｎ－Ｐｒ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）又はイソプロピル基（ｉ－Ｐｒ、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含むが、これらに限定されない。上記ブチル基は、ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル基（ｉ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ－ブチル基（ｓ－Ｂｕ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）又はｔｅｒｔ－ブチル基（ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＨ３）３）を含むが、これらに限定されない。上記ペンチル基は、ｎ－ペンチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）又は２－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）を含むが、これらに限定されない。
【0063】
１つの実施の形態において、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基はＣ２～Ｃ５のアルケニル基である。１つの具体的な実施の形態において、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ５のアルケニル基はそれぞれ独立して、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基及びペンテニル基から選択される。１つのより好ましい実施の形態において、Ｃ２～Ｃ８のアルケニル基及びＣ２～Ｃ５のアルケニル基はそれぞれ独立して、ビニル基、プロペニル基及びブテニル基から選択される。
【0064】
１つの実施の形態において、上記プロペニル基は、－ＣＨ２－ＣＨ２＝ＣＨ２．－ＣＨ２＝ＣＨ２－ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。上記ブテニル基は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２＝ＣＨ２．－ＣＨ２－ＣＨ２＝ＣＨ２－ＣＨ３．－ＣＨ２＝ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３．－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２．－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２ＣＨ３．－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２を含むが、これらに限定されない。上記ペンテニル基は、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３．－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３．－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３．－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２．－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３．－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３．－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を含むが、これらに限定されない。
【0065】
１つの実施の形態において、Ｃ２～Ｃ８のアルキニル基はＣ２～Ｃ５のアルキニル基である。１つの具体的な実施の形態において、Ｃ２～Ｃ８のアルキニル基及びＣ２～Ｃ５のアルキニル基はそれぞれ独立して、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基及びペンチニル基から選択される。１つのより具体的な実施の形態において、Ｃ２～Ｃ８のアルキニル基及びＣ２～Ｃ５のアルキニル基はそれぞれ独立して、エチニル基、プロピニル基及びブチニル基から選択される。
【0066】
１つの実施の形態において、上記プロピニル基は、－Ｈ２Ｃ－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。上記ブチニル基は、－Ｈ２Ｃ－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、－Ｈ２Ｃ－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３．Ｈ３Ｃ－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－を含むが、これらに限定されない。上記ペンチニル基は、Ｈ３Ｃ－Ｈ２Ｃ－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｈ２Ｃ－Ｈ２Ｃ－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３．Ｈ３Ｃ－Ｈ２Ｃ－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、（Ｈ３Ｃ）２Ｃ－Ｃ≡Ｃ－を含むが、これらに限定されない。
【0067】
１つの実施の形態において、Ｃ１～Ｃ８のハロアルキル基はＣ１～Ｃ５のハロアルキル基である。１つの具体的な実施の形態において、Ｃ１～Ｃ８のハロアルキル基及びＣ１～Ｃ５のハロアルキル基において、Ｃ１～Ｃ８アルキル基又はＣ１～Ｃ５アルキル基は１、２、３又は４個のハロゲンで置換される。１つの好ましい実施の形態において、Ｃ１～Ｃ８アルキル基又はＣ１～Ｃ５アルキル基は－（ＣＨ２）ａＣＸ３（式中、ａは１、２、３、４、５、６及び７から選択され、Ｘはハロゲンを示す。）である。１つの具体的な実施の形態において、上記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。１つの好ましい実施の形態において、ａは１、２、３及び４から選択される。１つの好ましい実施の形態において、上記ハロゲンはフッ素である。
【0068】
１つの実施の形態において、上記Ｃ１～Ｃ８のハロアルキル基又はＣ１～Ｃ５のハロアルキル基は、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＢｒ３、－ＣＨ２ＣＩ３、－（ＣＨ２）２ＣＦ３、－（ＣＨ２）２ＣＣｌ３、－（ＣＨ２）２ＣＢｒ３、－（ＣＨ２）２ＣＩ３等を含むが、これらに限定されない。
【0069】
１つの実施の形態において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。１つの好ましい実施の形態において、ハロゲンはフッ素、塩素及び臭素から選択され、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。１つの具体的な実施の形態において、ハロゲンはフッ素である。
【0070】
１つの具体的な実施の形態において、ＺはＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ１、ｎ２、Ｑ及び
結合は上記で定義されているとおりである。１つのより具体的な実施の形態において、ＺはＯであり、Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基であり、Ｒ２は水素及びハロゲンから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ７はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ３～Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。１つの好ましい実施の形態において、ＺはＯであり、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びイソブチル基から選択され、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、Ｒ７はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基から選択される。
【化23】
結合は上記で定義されているとおりである。１つのより具体的な実施の形態において、ＺはＯであり、Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基であり、Ｒ２は水素及びハロゲンから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ７はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ３～Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。１つの好ましい実施の形態において、ＺはＯであり、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びイソブチル基から選択され、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、Ｒ７はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基から選択される。
【0071】
１つの具体的な実施の形態において、ＺはＯであり、
結合は単結合であり、式Ｉで表される化合物は式Ｉ－１で表される化合物である。
【化24】
結合は単結合であり、式Ｉで表される化合物は式Ｉ－１で表される化合物である。
【化25】
【0072】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ１、ｎ２及びＱは上記で定義されているとおりである。１つの好ましい実施の形態において、ＺはＯであり、
結合は単結合であり、式Ｉで表される化合物は式Ｉ－１で表される化合物であり、Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基であり、Ｒ２は水素及びハロゲンから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ７はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ３～Ｃ６のシクロアルキル基から選択され、ＱはＮである。１つの好ましい実施の形態において、ＺはＯであり、
結合は単結合であり、式Ｉで表される化合物は式Ｉ－１で表される化合物であり、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びイソブチル基から選択され、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、Ｒ７はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基から選択される。
【化26】
結合は単結合であり、式Ｉで表される化合物は式Ｉ－１で表される化合物であり、Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基であり、Ｒ２は水素及びハロゲンから選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素及びハロゲンから選択され、Ｒ７はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、及びＣ３～Ｃ６のシクロアルキル基から選択され、ＱはＮである。１つの好ましい実施の形態において、ＺはＯであり、
【化27】
結合は単結合であり、式Ｉで表される化合物は式Ｉ－１で表される化合物であり、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びイソブチル基から選択され、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、Ｒ７はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基から選択される。
【0073】
１つの実施の形態において、式Ｉで表される化合物は式ＩＶで表される化合物である。
（式中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基から選択され、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、フッ素、塩素から選択され、Ｒ７はイソプロピル基、イソブチル基、エチル基、プロピル基、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
から選択され、ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味する。）
【化28】
（式中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基から選択され、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、フッ素、塩素から選択され、Ｒ７はイソプロピル基、イソブチル基、エチル基、プロピル基、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
【化29】
から選択され、ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
【化30】
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味する。）
【0074】
１つの具体的な実施の形態において、式Ｉで表される化合物における
結合は存在せず、式Ｉで表される化合物は式Ｖで示される化合物である。
（式中、ｎ２は１～２の整数であり、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基から選択され、Ｒ３は水素、フッ素、塩素から選択され、Ｒ７はイソプロピル基、イソブチル基、エチル基、プロピル基、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
から選択される。）
【化31】
結合は存在せず、式Ｉで表される化合物は式Ｖで示される化合物である。
【化32】
（式中、ｎ２は１～２の整数であり、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基から選択され、Ｒ３は水素、フッ素、塩素から選択され、Ｒ７はイソプロピル基、イソブチル基、エチル基、プロピル基、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
【化33】
から選択される。）
【0075】
１つの実施の形態において、式Ｉで表される化合物における
結合は単結合であり、式Ｉで表される化合物は式ＶＩで示される化合物である。
（、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はフッ素、水素から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、フッ素、塩素から選択され、Ｒ７はイソプロピル基、シクロプロピル基、イソブチル基、メチル基、
から選択され、ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。）
【化34】
結合は単結合であり、式Ｉで表される化合物は式ＶＩで示される化合物である。
【化35】
（、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はフッ素、水素から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、フッ素、塩素から選択され、Ｒ７はイソプロピル基、シクロプロピル基、イソブチル基、メチル基、
【化36】
から選択され、ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。）
【0076】
１つの実施の形態において、式Ｉで表される化合物は下式で示されるいずれか１つの化合物から選択される。
【化37】
【化38】
【0077】
式Ｉで表される化合物の製造方法
【0078】
本発明は、アミノ基がＢｏｃ保護された置換のｏ－カルボキシベンジルアミンを第一級アミンと縮合反応させて中間体Ｉ－ａを得、次に、中間体Ｉ－ａに塩酸を加えてＢｏｃ脱保護され、中間体Ｉ－ｂを得、Ｉ－ｂをさらに置換のアリールアルデヒドと還元的アミノ化反応させ、中間体Ｉ－ｃを得、次に、Ｉ－ｃをボランと反応させ、アミド部分を還元し、中間体Ｉ－ｄを得、Ｉ－ｄをトリホスゲンと環化反応させ、中間体Ｉ－ｅを得、最後に、Ｉ－ｅをアルキル化反応させて式Ｉで表される化合物を得ること、を含む式Ｉで表される化合物の製造方法を提供する。
【化39】
【0079】
医薬組成物及び医薬品制剤
【0080】
本発明の別の目的は、治療有効量の本発明の化合物を含み、所望により薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物を提供することにある。
【0081】
本発明の医薬組成物に用いられる薬学的に許容される担体は、例えば水及び油状物等の滅菌液体を含むが、これらに限定されない。上記組成物はまた、必要に応じて少量の湿潤剤、乳化剤、潤滑剤、安定剤又はｐＨ緩衝液等を含むことができる。経口投与制剤は標準的な担体を含むことができる。
【0082】
本発明の１つの実施の形態では、医薬組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容される担体を常法により調製されることができる。したがって、本発明の活性化合物は、経口投与、口腔内投与、鼻腔内投与、非経口（例えば静脈内、筋肉内又は皮下）投与又は直腸投与用剤型、又は吸入又は吹送による投与に適する剤型に調製されることができる。
【0083】
本発明の医薬組成物は、ヒト又は動物の患者の症状を予防、軽減、防止又は治癒する効果を達成できれば、任意の方法で投与されることができる。例えば、投与経路に応じて様々な適切な剤型、特に例えば凍結乾燥粉末注射剤、注射液又は注射用滅菌粉末等の注射剤に調製されることができる。
【0084】
本発明の１つの実施の形態では、有効量の本発明の化合物は、例えば不活性稀釈剤又はある担体と共に経口投与されることができる。本発明のいくつかの実施例によれば、本発明の化合物をゼラチンカプセルにカプセル化するか、又は錠剤にプレスすることができる。経口投与治療の目的のために、本発明の化合物は賦形剤と共に、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤等の形態で使用されることができる。本発明の実施例によれば、上記制剤は本発明の活性化合物を少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）含むべきであるが、特定の剤型に応じて変化することができ、重量あたりの４％～約７０％は便利である。このような医薬組成物における活性化合物の量が適切な投与量に達成すべきである。
【0085】
本発明の１つの実施の形態では、経口投与に関して、本発明の活性化合物は例えば一般の手段により、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤又は湿潤剤等薬学的に許容される賦形剤と共に錠剤又はカプセルに調製されることができる。錠剤は当業界熟知の方法によりコーティングされることもできる。経口投与用液体制剤として、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液、又は乾燥生成物に揮発され、使用前に水又はその他の適切の担体で再構成されるものを使用できる。このような液体制剤は、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性担体及び防食剤等の薬学的に許容される添加剤を用い、一般の手段により調製されることができる。
【0086】
本発明の１つの実施の形態では、本発明の活性化合物が非経口投与用である場合、本発明で提供される化合物を滅菌水又は有機ビヒクルと組み合わせて注射可能溶液又は懸濁液に調製することができる。
【0087】
本発明の１つの実施の形態では、本発明の活性化合物は、例えば、カカオ脂又はその他のグリセリド等通常の坐剤基剤を含む坐剤又は浣腸剤等の直腸組成物に調製されることができる。
【0088】
治療用途及び方法
【0089】
本発明はまた、精神疾患を治療するための医薬品の製造における式Ｉに記載の化合物の使用を提供する。
【0090】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物又はその医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、精神疾患を治療するための方法を提供する。上記方法は、所望により精神疾患を治療するための別の活性剤を投与することを含んでもよい。
【0091】
本発明はまた、精神疾患を治療するための式Ｉに記載の化合物又はその医薬組成物を提供する。
【0092】
１つの実施の形態において、上記精神疾患は統合失調症、精神障害から選択される。
【0093】
別の実施の形態において、上記精神疾患はパーキンソン病、認知症の行動・心理症状から選択される。
【0094】
例示的実施の形態
【0095】
１．式Ｉで表される化合物。
（式Ｉ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ７はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基、
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味し、
結合が存在しないことを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩで表される化合物であり、
（式ＩＩ中、ｎ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｗ、Ｚは上記と同じ定義である。）
結合が単結合で存在することを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩＩで表される化合物である。
（式ＩＩＩ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ７はＣ１－５の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基、
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。））
【化40】
（式Ｉ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ７はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基、
【化41】
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
【化42】
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味し、
【化43】
結合が存在しないことを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩで表される化合物であり、
【化44】
（式ＩＩ中、ｎ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｗ、Ｚは上記と同じ定義である。）
【化45】
結合が単結合で存在することを意味する場合、式Ｉで表される化合物は式ＩＩＩで表される化合物である。
【化46】
（式ＩＩＩ中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１はＣ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基であり、
Ｒ２は水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンから選択され、
Ｒ７はＣ１－５の直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基、
【化47】
（式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基から選択される。）から選択され、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。））
【0096】
２．前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素であることを特徴とする第１項に記載の式Ｉで表される化合物。
【0097】
３．前記Ｃ１～Ｃ５の直鎖又は分岐アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基から選択され、前記シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基から選択され、Ｃ１～Ｃ３の直鎖又は分岐アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であることを特徴とする第１項に記載の式Ｉで表される化合物。
【0098】
４．前記式Ｉで表される化合物は式ＩＶで表される化合物であることを特徴とする第１項に記載の式Ｉで表される化合物。
（式中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基から選択され、
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、フッ素、塩素から選択され、
Ｒ７はイソプロピル基、イソブチル基、エチル基、プロピル基、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
から選択され、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味する。）
【化48】
（式中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基から選択され、
Ｒ２は水素、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、フッ素、塩素から選択され、
Ｒ７はイソプロピル基、イソブチル基、エチル基、プロピル基、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
【化49】
から選択され、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択され、
【化50】
結合は存在しないか、又は単結合で存在することを意味する。）
【0099】
５．前記式Ｉで表される化合物は、
結合が存在しないことを意味する場合、式Ｖで表される化合物であることを特徴とする第１項に記載の式Ｉで表される化合物。
（式中、ｎ２は１～２の整数であり、
Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基から選択され、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素から選択され、
Ｒ７はイソプロピル基、イソブチル基、エチル基、プロピル基、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
から選択される。）
【化51】
結合が存在しないことを意味する場合、式Ｖで表される化合物であることを特徴とする第１項に記載の式Ｉで表される化合物。
【化52】
（式中、ｎ２は１～２の整数であり、
Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基から選択され、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素から選択され、
Ｒ７はイソプロピル基、イソブチル基、エチル基、プロピル基、メチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
【化53】
から選択される。）
【0100】
６．前記式Ｉで表される化合物は、
結合が単結合で存在することを意味する場合、式ＶＩで表される化合物であることを特徴とする第１項に記載の式Ｉで表される化合物。
（式中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１はメチル基であり、
Ｒ２はフッ素、水素から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、フッ素、塩素から選択され、
Ｒ７はイソプロピル基、シクロプロピル基、イソブチル基、メチル基、
から選択され、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。）
【化54】
結合が単結合で存在することを意味する場合、式ＶＩで表される化合物であることを特徴とする第１項に記載の式Ｉで表される化合物。
【化55】
（式中、ｎ１、ｎ２は１～３の整数であり、
Ｒ１はメチル基であり、
Ｒ２はフッ素、水素から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ、水素、フッ素、塩素から選択され、
Ｒ７はイソプロピル基、シクロプロピル基、イソブチル基、メチル基、
【化56】
から選択され、
ＺはＣ、Ｏ、Ｎから選択され、
Ｑ、ＷはそれぞれＣ、Ｎから選択される。）
【0101】
７．前記化合物は下記のいずれか１つの化合物であることを特徴とする第１～４項のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物。
【化57】
【化58】
【0102】
８．第１～７項のいずれか１項に記載の化合物を含み、所望により薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒又はそれらの組み合わせをさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
【0103】
９．第１～７項のいずれか１項に記載の化合物又は第８項に記載の医薬組成物の、精神疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
【0104】
１０．前記精神疾患は統合失調症、精神障害であることを特徴とする第９項に記載の使用。
【0105】
１１．前記精神疾患はパーキンソン病、認知症の行動・心理症状であることを特徴とする第９項に記載の使用。
有利な効果
有利な効果
【0106】
本発明で提供される化合物は、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体に作用し、５－ＨＴ２Ａに対する選択性がピマバンセリンより優れているか、それに類似している。本発明で提供される化合物は、統合失調症又はパーキンソン病、認知症の行動・心理症状の治療に用いられる。本発明の化合物は、抗精神障害活性がピマバンセリンと同等であり、鎮静及び運動低下の副作用がピマバンセリンよりも少なく、また、心毒性がピマバンセリンよりも少ない。
実施例
実施例
【0107】
以下実施例により本発明をさらに説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。当業者であれば、本発明の精神及び趣旨を逸脱しない範囲で様々な変更及び修正を行うことができる。
【0108】
合成実施例
【0109】
実施例１：２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９０２０）
【化59】
【0110】
合成経路
【化60】
【0111】
１．１ ２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ベンジルアルコールの製造
１，２－ベンゼンジメタノール（２２．０ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２４．０ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．１ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００．００ｍＬ）を５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガス保護下、室温で一晩撹拌した。次に、水を加えて反応をクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次に２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、ＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、濃縮し、無色の油状物を３０ｇ（収率７４．６４％）得た。
１，２－ベンゼンジメタノール（２２．０ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２４．０ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．１ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００．００ｍＬ）を５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガス保護下、室温で一晩撹拌した。次に、水を加えて反応をクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次に２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、ＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、濃縮し、無色の油状物を３０ｇ（収率７４．６４％）得た。
【0112】
１．２ ２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシメチル］ベンズアルデヒドの製造
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシメチル］ベンジルアルコール（３０．００ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）、ＤｅｓｓＭａｒｔｉｎ（５０．４ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を１Ｌの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガス保護下、室温で４ｈ反応させ、次に、水を加えて反応をクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次に２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、ＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油状物エーテル（１／３５））によって分離し、無色の油状物を１７ｇ（収率５８．６２％）得た。
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシメチル］ベンジルアルコール（３０．００ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）、ＤｅｓｓＭａｒｔｉｎ（５０．４ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を１Ｌの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガス保護下、室温で４ｈ反応させ、次に、水を加えて反応をクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次に２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、ＤＣＭ相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油状物エーテル（１／３５））によって分離し、無色の油状物を１７ｇ（収率５８．６２％）得た。
【0113】
１．３ ２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシメチル］フェニル－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メタンアミンの製造
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシメチル］ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、１－（４－イソプロポキシフェニル）メタンアミン（０．６６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガスでパージして保持し、室温で３ｈ反応させ、次に、ＮａＢＨ４（０．７６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌した。水を３０ｍｌ加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、次に３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、無色の油状物を１．６ｇ（収率９６．８５％）得た。
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシメチル］ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、１－（４－イソプロポキシフェニル）メタンアミン（０．６６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガスでパージして保持し、室温で３ｈ反応させ、次に、ＮａＢＨ４（０．７６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌した。水を３０ｍｌ加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、次に３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、無色の油状物を１．６ｇ（収率９６．８５％）得た。
【0114】
１．４ ベンジル－［Ｎ－２－［（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル］フェニル］－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］カーバメートの製造
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシメチル］フェニル－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メタンアミン（１．６ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（０．７９ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、トルイル酸カリウム（１．０８ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、５０℃で２ｈ撹拌し、次に、水を３０ｍｌ加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、次に５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、油状物を２．２７ｇ得た。
２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシメチル］フェニル－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メタンアミン（１．６ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（０．７９ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、トルイル酸カリウム（１．０８ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、５０℃で２ｈ撹拌し、次に、水を３０ｍｌ加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、次に５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、油状物を２．２７ｇ得た。
【0115】
１．５ ベンジル－［Ｎ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］カーバメートの製造
ベンジル－［Ｎ－２－［（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル］フェニル］－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］カーバメート（２．２７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）（２０．００ｍＬ）、ＨＣｌ（５．２ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、不活性窒素ガスでパージして保持した。室温で１ｈ撹拌した。次に、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油状物エーテル（１／５））によって分離し、無色の油状物を０．８７ｇ（収率４８．６％）得た。
ベンジル－［Ｎ－２－［（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル］フェニル］－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］カーバメート（２．２７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）（２０．００ｍＬ）、ＨＣｌ（５．２ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、不活性窒素ガスでパージして保持した。室温で１ｈ撹拌した。次に、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油状物エーテル（１／５））によって分離し、無色の油状物を０．８７ｇ（収率４８．６％）得た。
【0116】
１．６ ベンジル－［Ｎ－２－（ホルミルフェニル）］－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］カーバメートの製造
ベンジル－［Ｎ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］カーバメート（０．８７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（２．６２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、８０℃に昇温して一晩撹拌し、次に、固体をろ過し、ろ液をそのまま濃縮し、油状物０．７５ｇ（収率８６．６１％）を得た。
ベンジル－［Ｎ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］カーバメート（０．８７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（２．６２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、８０℃に昇温して一晩撹拌し、次に、固体をろ過し、ろ液をそのまま濃縮し、油状物０．７５ｇ（収率８６．６１％）を得た。
【0117】
１．７ ベンジル－［Ｎ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン）フェニル］アミノ－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）カーバメートの製造
ベンジル－［Ｎ－２－（ホルミルフェニル）］－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］カーバメート（０．７５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４－アミノ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン（０．４２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．１０ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガスでパージして保持し、室温で３ｈ撹拌し、さらに、ＮａＢＨ４（０．３３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌し、次に、水を３０ｍｌ加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、油状物を１．１ｇ得た。
ベンジル－［Ｎ－２－（ホルミルフェニル）］－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］カーバメート（０．７５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４－アミノ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン（０．４２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．１０ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガスでパージして保持し、室温で３ｈ撹拌し、さらに、ＮａＢＨ４（０．３３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌し、次に、水を３０ｍｌ加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、油状物を１．１ｇ得た。
【0118】
１．８ Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン）フェニル］アミノ－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）アミノの製造
ベンジル－［Ｎ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン）フェニル］アミノ－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）カーバメート（１．１ｇ）、パラジウム炭素（０．１ｇ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、水素ガスを導入し、室温で３ｈ撹拌し、次に、固体をろ過し、ろ液をそのまま濃縮し、油状物を０．６５ｇ得た。
ベンジル－［Ｎ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン）フェニル］アミノ－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）カーバメート（１．１ｇ）、パラジウム炭素（０．１ｇ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、水素ガスを導入し、室温で３ｈ撹拌し、次に、固体をろ過し、ろ液をそのまま濃縮し、油状物を０．６５ｇ得た。
【0119】
１．９ ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン）フェニル］アミノ－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）アミノ（０．６５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、不活性窒素ガスでパージして保持し、－４０℃でＢＴＣ（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、保温しながら１ｈ反応させ、次に、水を３０ｍｌ加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、油状物を０．７８ｇ得た。
Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン）フェニル］アミノ－Ｎ－［４－（２－メチルプロポキシ）アミノ（０．６５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、不活性窒素ガスでパージして保持し、－４０℃でＢＴＣ（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、保温しながら１ｈ反応させ、次に、水を３０ｍｌ加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに、５０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、油状物を０．７８ｇ得た。
【0120】
１．１０ ２－（ピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン（０．７８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＨＣｌ／ジオキサン４Ｍ（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で１ｈ撹拌し、次に、反応液をそのまま濃縮し、油状物を０．６６ｇ得た。
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン（０．７８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＨＣｌ／ジオキサン４Ｍ（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で１ｈ撹拌し、次に、反応液をそのまま濃縮し、油状物を０．６６ｇ得た。
【0121】
１．１１ ２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
２－（ピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン（０．６６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で３ｈ撹拌し、次に、ＮａＢＨ４（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌し、次に水を３０ｍｌ加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、最後に、Ｉｎｔｅｌ Ｆｌａｓｈ－１カラムによって精製し、淡黄色の油状物を１１．６ｍｇ（収率１．７％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４０－７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１-６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２１～３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３２－２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（ピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン（０．６６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で３ｈ撹拌し、次に、ＮａＢＨ４（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌し、次に水を３０ｍｌ加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、最後に、Ｉｎｔｅｌ Ｆｌａｓｈ－１カラムによって精製し、淡黄色の油状物を１１．６ｍｇ（収率１．７％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４０－７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１-６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２１～３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３２－２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0122】
実施例２：７－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９００１）
【化61】
【0123】
合成経路
【化62】
【0124】
２．１ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－安息香酸メチルの製造
２－シアノ－５－フルオロ安息香酸メチル（１．８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（０．５ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６３ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．６９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、水素ガスを導入し、５０℃で４８ｈ撹拌し、次に、反応液をろ過し、ろ液をそのまま濃縮し、固体を２ｇ（７０．２６％）得た。
２－シアノ－５－フルオロ安息香酸メチル（１．８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（０．５ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６３ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．６９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、水素ガスを導入し、５０℃で４８ｈ撹拌し、次に、反応液をろ過し、ろ液をそのまま濃縮し、固体を２ｇ（７０．２６％）得た。
【0125】
２．２ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－安息香酸の製造
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－安息香酸メチル（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．４１ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０／１０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌し、次に、３Ｎ ＨＣｌでｐＨを５に調節し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、固体を１．２ｇ（収率６３．１３％）得た。
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－安息香酸メチル（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．４１ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０／１０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌し、次に、３Ｎ ＨＣｌでｐＨを５に調節し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、固体を１．２ｇ（収率６３．１３％）得た。
【0126】
２．３ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）ベンズアミドの製造
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－安息香酸（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、４－イソブトキシベンジルアミン（０．８８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌し、次に、水を３０ｍＬ加え、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油状物エーテル（１／３））によって分離し、固体を１ｇ（収率５２．１２％）得た。
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－安息香酸（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、４－イソブトキシベンジルアミン（０．８８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌し、次に、水を３０ｍＬ加え、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油状物エーテル（１／３））によって分離し、固体を１ｇ（収率５２．１２％）得た。
【0127】
２．４ ２－（アミノメチル）－５－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニルカルボキサミドの製造
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、油状物を１ｇ得た。
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、油状物を１ｇ得た。
【0128】
２．５ ２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）カルボキサミドの製造
２－（アミノメチル）－５－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニルカルボキサミド１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－オン（０．４１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を３０ｍＬ加え、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（１０／１））によって分離し、固体を０．７５ｇ（収率５７．９６％）得た。
２－（アミノメチル）－５－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニルカルボキサミド１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－オン（０．４１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を３０ｍＬ加え、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、さらに３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（１０／１））によって分離し、固体を０．７５ｇ（収率５７．９６％）得た。
【0129】
２．６ ２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）ベンジルアミンの製造
２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）カルボキサミド（０．３ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ＢＨ３－ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌し、次に、２Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）を加え、水相をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次に、１５％ＮａＯＨ溶液で水相のｐＨを１０に調節し、ＤＣＭで抽出し、溶媒を除去し、さらに逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を０．１ｇ（収率３４．４６％）得た。
２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－５－フルオロ－４－（２－メチルプロポキシ）カルボキサミド（０．３ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ＢＨ３－ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌し、次に、２Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）を加え、水相をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次に、１５％ＮａＯＨ溶液で水相のｐＨを１０に調節し、ＤＣＭで抽出し、溶媒を除去し、さらに逆相クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を０．１ｇ（収率３４．４６％）得た。
【0130】
２．６ ７－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
【0131】
実施例１の１．９の方法に従って製造し、白色の固体を２．８ｍｇ（収率２．６３％）得た。Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：δ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１－６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．４３-４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２１-３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｄｐ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0132】
実施例３：７－クロロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９００１７）
【化63】
【0133】
合成経路
【化64】
【0134】
３．１ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－４－クロロ－安息香酸メチルの製造
実施例２の２．１の方法に従って製造し、白色の固体を１．５８ｇ（１０３．１０％）得た。
実施例２の２．１の方法に従って製造し、白色の固体を１．５８ｇ（１０３．１０％）得た。
【0135】
３．２ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－４－クロロ－安息香酸の製造
実施例２の２．２の方法に従って製造し、白色の固体を１．１２ｇ（７４．３７％）得た。
実施例２の２．２の方法に従って製造し、白色の固体を１．１２ｇ（７４．３７％）得た。
【0136】
３．３ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－４－クロロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例２の２．３の方法に従って製造し、黄色の油状物を２ｇ（１０１．６３％）得た。
実施例２の２．３の方法に従って製造し、黄色の油状物を２ｇ（１０１．６３％）得た。
【0137】
３．４ ２－（アミノメチル）－４－クロロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、白色の固体を２ｇ（１２４．９１％）得た。
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、白色の固体を２ｇ（１２４．９１％）得た。
【0138】
３．５ ２－（２－メチルプロポキシ）－ベンジルアミン－４－クロロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例２の２．５の方法に従って製造し、黄色の油状物を１ｇ（３５．６２％）得た。
実施例２の２．５の方法に従って製造し、黄色の油状物を１ｇ（３５．６２％）得た。
【0139】
３．６ ２－（２－メチルプロポキシ）－ベンジルアミン－４－クロロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンジルアミンの製造
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．２２ｇ（２２．５６％）得た。
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．２２ｇ（２２．５６％）得た。
【0140】
３．７ ７－クロロ－２－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．２１ｇ（収率９１．１５％）得た。
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．２１ｇ（収率９１．１５％）得た。
【0141】
３．８ ７－クロロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
７－クロロ－２－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン（０．２１ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７７．５８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（４３．７８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で１０ｈ撹拌し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、分取液体クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を２．４ｍｇ（収率１．４４％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ４）δ９．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ，６Ｈ）、６．９０－６．８３（ｍ，３Ｈ）、４．３７－４．３０（ｍ，８Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，４Ｈ）、２．１８－２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
７－クロロ－２－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン（０．２１ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７７．５８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（４３．７８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、室温で１０ｈ撹拌し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、分取液体クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を２．４ｍｇ（収率１．４４％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ４）δ９．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ，６Ｈ）、６．９０－６．８３（ｍ，３Ｈ）、４．３７－４．３０（ｍ，８Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，４Ｈ）、２．１８－２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0142】
実施例４：８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９００５）
【化65】
【0143】
合成経路
【化66】
【0144】
４．１ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－４－（１－ピペリジン）ベンズアミドの製造
実施例２の２．３の方法に従って製造し、油状物を８ｇ（８４．２１％）得た。
実施例２の２．３の方法に従って製造し、油状物を８ｇ（８４．２１％）得た。
【0145】
４．２ ２－（２－メチルプロポキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（１－ピペリジン）ベンズアミドの製造
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、油状物を２ｇ得た。
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、油状物を２ｇ得た。
【0146】
４．３ ２－（２－メチルプロポキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例２の２．５の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．６５ｇ（２０．１７％）得た。
実施例２の２．５の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．６５ｇ（２０．１７％）得た。
【0147】
４．４ ２－（２－メチルプロポキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンジルアミンの製造
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．２５ｇ（１２．３１％）得た。
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．２５ｇ（１２．３１％）得た。
【0148】
８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、白色の固体を３５ｍｇ（収率１３．１７％）得た。Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０－６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．５２－４．３６（ｍ，７Ｈ）、４．３１（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，０Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１の１．９の方法に従って製造し、白色の固体を３５ｍｇ（収率１３．１７％）得た。Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０－６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．５２－４．３６（ｍ，７Ｈ）、４．３１（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，０Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【0149】
実施例５：８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロピルアミノ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９００７）
【化67】
【0150】
合成経路
【化68】
【0151】
５．１ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－安息香酸メチルの製造
実施例２の２．１の方法に従って製造し、油状物を４．７ｇ得た。
実施例２の２．１の方法に従って製造し、油状物を４．７ｇ得た。
【0152】
５．２ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－安息香酸の製造
実施例２の２．２の方法に従って製造し、油状物を４．０ｇ（８９．５４％）得た。
実施例２の２．２の方法に従って製造し、油状物を４．０ｇ（８９．５４％）得た。
【0153】
５．３ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミド
実施例２の２．３の方法に従って製造し、油状物を４．６ｇ得た。
実施例２の２．３の方法に従って製造し、油状物を４．６ｇ得た。
【0154】
５．４ ２－（アミノメチル）－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、油状物を５．６ｇ得た。
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、油状物を５．６ｇ得た。
【0155】
５．５ ２－（４－ブロモベンズアミド）－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例２の２．３の方法に従って製造し、白色の固体を３．２ｇ（３８．７５％）得た。
実施例２の２．３の方法に従って製造し、白色の固体を３．２ｇ（３８．７５％）得た。
【0156】
５．６ ２－［（２－メチルプロピル）アミノベンズアミド］－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
２－（４－ブロモベンズアミド）－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミド（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（０．１９３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（８２．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、トルエン（１３ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、８０℃に昇温して１ｈ撹拌し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）によって分離し、黄色の固体を０．７９７ｇ（収率８０．８％）得た。
２－（４－ブロモベンズアミド）－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミド（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（０．１９３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（８２．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、トルエン（１３ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、８０℃に昇温して１ｈ撹拌し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）によって分離し、黄色の固体を０．７９７ｇ（収率８０．８％）得た。
【0157】
５．７ ８－フルオロ－２－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［４－（２－メチルプロピルアミノ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、油状物を０．２６ｇ得た。
実施例１の１．９の方法に従って製造し、油状物を０．２６ｇ得た。
【0158】
５．８ ８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロピルアミノ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例３の３．７の方法に従って製造し、白色の固体を４．１ｍｇ（収率２．６１％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．４８（ｓ，１Ｈ，ＦＡ）、７．１０－６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，４Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．３０－４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９６－２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２５－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６－１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３の３．７の方法に従って製造し、白色の固体を４．１ｍｇ（収率２．６１％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．４８（ｓ，１Ｈ，ＦＡ）、７．１０－６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，４Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．３０－４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９６－２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２５－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６－１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0159】
化合物Ａ１９００６、Ａ１９００８、Ａ１９００９、Ａ１９０１１、Ａ１９０１２、Ａ１９０１３、Ａ１９０１５の一般合成法は以下のとおりである。
【化69】
【0160】
実施例６：８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（シクロプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９００６）
【化70】
【0161】
６．１ ２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノメチル］－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例２の２．３の方法に従って製造し、黄色の固体を２３ｇ（６３．７７％）得た。
実施例２の２．３の方法に従って製造し、黄色の固体を２３ｇ（６３．７７％）得た。
【0162】
６．２ ２－（２－メチルプロポキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－５－（１－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、油状物を１．９ｇ得た。
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、油状物を１．９ｇ得た。
【0163】
６．３ ２－（シクロプロポキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－５－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例１の１．７の方法に従って製造し、油状物を１．３ｇ得た。
実施例１の１．７の方法に従って製造し、油状物を１．３ｇ得た。
【0164】
６．４ ２－（シクロプロポキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンジルアミンの製造
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．２３ｇ（１８．１７％）得た。
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．２３ｇ（１８．１７％）得た。
【0165】
６．５ ８－フルオロ－２－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［４－（シクロプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、油状物を０．２ｇ得た。
実施例１の１．９の方法に従って製造し、油状物を０．２ｇ得た。
【0166】
６．６ ８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（シクロプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例３の３．７の方法に従って製造し、茶色の固体を３７．９ｍｇ（収率２４．３２％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３０－７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５－６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｔｔ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．８１－０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．６７－０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３の３．７の方法に従って製造し、茶色の固体を３７．９ｍｇ（収率２４．３２％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３０－７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５－６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｔｔ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．８１－０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．６７－０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0167】
実施例７：８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロピル）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９００８）
【化71】
【0168】
７．１ ２－（２－メチルプロピル）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を２．３ｇ（収率６１．７６％）得た。
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を２．３ｇ（収率６１．７６％）得た。
【0169】
７．２ ２－（２－メチルプロピル）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンジルアミンの製造
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．６９ｇ得た。
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．６９ｇ得た。
【0170】
７．３ ８－フルオロ－２－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［４－（２－メチルプロピル）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．７ｇ得た。
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．７ｇ得た。
【0171】
７．４ ８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロピル）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例３の３．７の方法に従って製造し、黄色の固体を２１ｍｇ（収率３．８５％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２３－６．９６（ｍ，７Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．３４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．１１－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４－２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｄｐ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３の３．７の方法に従って製造し、黄色の固体を２１ｍｇ（収率３．８５％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２３－６．９６（ｍ，７Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．３４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．１１－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４－２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｄｐ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0172】
実施例８：８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９００９）
【化72】
【0173】
８．１ ２－（４－メトキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．４８ｇ得た。
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．４８ｇ得た。
【0174】
８．２ ２－（４－メトキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンジルアミンの製造
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．１３ｇ得た。
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．１３ｇ得た。
【0175】
８．３ ８－フルオロ－２－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．０９ｇ得た。
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．０９ｇ得た。
【0176】
８．４ ８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例３の３．７の方法に従って製造し、白色の固体を９ｍｇ（収率１３．２％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０３－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，２Ｈ）、１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３の３．７の方法に従って製造し、白色の固体を９ｍｇ（収率１３．２％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０３－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，２Ｈ）、１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0177】
実施例９：８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（２－フルオロ－４－イソプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９０１１）
【化73】
【0178】
９．１ ２－（２－フルオロ－４－イソプロポキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．８８ｇ得た。
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．８８ｇ得た。
【0179】
９．２ ２－（２－フルオロ－４－イソプロポキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンジルアミンの製造
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．１１７ｇ得た。
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．１１７ｇ得た。
【0180】
９．３ ８－フルオロ－２－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［（２－フルオロ－４－イソプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．０９ｇ得た。
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．０９ｇ得た。
【0181】
９．４ ８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（２－フルオロ－４－イソプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例３の３．７の方法に従って製造し、オレンジ色の固体を５．３ｍｇ（収率７．５％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２２－７．００（ｍ，４Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３の３．７の方法に従って製造し、オレンジ色の固体を５．３ｍｇ（収率７．５％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２２－７．００（ｍ，４Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0182】
実施例１０：８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（３－フルオロ－４－イソプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９０１２）
【化74】
【0183】
１０．１ ２－（３－フルオロ－４－イソプロポキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を１．０ｇ得た。
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を１．０ｇ得た。
【0184】
１０．２ ２－（３－フルオロ－４－イソプロポキシ）－ベンジルアミン－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンジルアミンの製造
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．１１８ｇ得た。
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．１１８ｇ得た。
【0185】
１０．３ ８－フルオロ－２－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［（３－フルオロ－４－イソプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．１１ｇ得た。
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．１１ｇ得た。
【0186】
１０．４ ８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（３－フルオロ－４－イソプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例３の３．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を４．３ｍｇ（収率４．９％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５－７．０１（ｍ，５Ｈ）、４．５８（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０－４．３２（ｍ，６Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，１２Ｈ）、２．０５（ｑ，Ｊ＝１２．９，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３の３．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を４．３ｍｇ（収率４．９％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５－７．０１（ｍ，５Ｈ）、４．５８（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０－４．３２（ｍ，６Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，１２Ｈ）、２．０５（ｑ，Ｊ＝１２．９，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0187】
実施例１１：８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（４－イソプロポキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９０１３）
【化75】
【0188】
１１．１ ２－［（４－イソプロポキシピリジン－３－イル）］－アミノメチル－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を２．４ｇ得た。
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を２．４ｇ得た。
【0189】
１１．２ ２－［４－（４－イソプロポキシピリジン－３－イル）］－アミノメチル－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンジルアミンの製造
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．３８ｇ得た。
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．３８ｇ得た。
【0190】
１１．３ ８－フルオロ－２－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［（４－イソプロポキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．３７ｇ得た。
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．３７ｇ得た。
【0191】
１１．４ ８－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（４－イソプロポキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例３の３．７の方法に従って製造し、白色の固体を５０．６ｍｇ（収率１７．３％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９－４．３１（ｍ，６Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｄｔ，Ｊ＝２８．７，１２．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３の３．７の方法に従って製造し、白色の固体を５０．６ｍｇ（収率１７．３％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９－４．３１（ｍ，６Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｄｔ，Ｊ＝２８．７，１２．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0192】
実施例１２：８－フルオロ－２－（１－メチルピロール－３－イル）－４－｛［（４－イソプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９０１５）
【化76】
【0193】
１２．１ ２－［（４－イソプロポキシピロール－３－イル）］－アミノメチル－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンズアミドの製造
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を３．３ｇ得た。
実施例１の１．７の方法に従って製造し、黄色の油状物を３．３ｇ得た。
【0194】
１２．２ ２－［４－（４－イソプロポキシピロール－３－イル）］－アミノメチル－５－フルオロ－４－（ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）ベンジルアミンの製造
実施例２の２．６の方法に従って製造し、無色の油状物を０．３２ｇ得た。
実施例２の２．６の方法に従って製造し、無色の油状物を０．３２ｇ得た。
【0195】
１２．３ ８－フルオロ－２－（ピロール－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［（４－イソプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．３１ｇ得た。
実施例１の１．９の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．３１ｇ得た。
【0196】
１２．４ ８－フルオロ－２－（１－メチルピロール－３－イル）－４－｛［（４－イソプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例３の３．７の方法に従って製造し、白色の固体を４７．３ｍｇ（収率１８．６％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３．５，５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．６７－４．２８（ｍ，７Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５５－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３の３．７の方法に従って製造し、白色の固体を４７．３ｍｇ（収率１８．６％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３．５，５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．６７－４．２８（ｍ，７Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５５－２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0197】
実施例１３：７－フルオロ－１－メチル－２－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロスピロ［２－ベンゾジアゼピン－４，４－ピペリジン］－３－オンの製造（Ａ１９０１９）
【化77】
【0198】
合成経路
【化78】
【0199】
１３．１ １－ｔｅｒｔ－ブチル－４－エチル４－［（２－シアノ－５－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボン酸の製造
２－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１１．６８０ｍｍｏｌ）、ＬＤＡ（１．３８ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌し、窒素ガスで３０ｍｉｎパージし、次に、－７８℃で１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボン酸（３．０１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後に、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）溶液で反応をクエンチし、さらにＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１））によって溶出し、黄色の固体を３．５ｇ（７６．７４％）得た。
２－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１１．６８０ｍｍｏｌ）、ＬＤＡ（１．３８ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、室温で一晩撹拌し、窒素ガスで３０ｍｉｎパージし、次に、－７８℃で１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボン酸（３．０１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後に、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）溶液で反応をクエンチし、さらにＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１））によって溶出し、黄色の固体を３．５ｇ（７６．７４％）得た。
【0200】
１３．２ １－ｔｅｒｔ－ブチル－４－エチル４－［（２－アミノメチル－５－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボン酸の製造
実施例２の２．１の方法に従って製造し、白色の固体を１．５ｇ（５５．４％）得た。
実施例２の２．１の方法に従って製造し、白色の固体を１．５ｇ（５５．４％）得た。
【0201】
１３．３ １－ｔｅｒｔ－ブチル－７－フルオロ－３－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［２－ベンゾジアゼピン－４，４－ピペリジン］－１－カルボン酸の製造
１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－エチル４－［（２－アミノメチル－５－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボン酸（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４８ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガスでパージし、８０℃で２ｈ撹拌した。次に、ろ過し、ろ液に水を２０ｍＬ加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した後に、ろ液を減圧濃縮し、黄色の固体を０．８３ｇ（９３．９％）得た。
１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－エチル４－［（２－アミノメチル－５－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－１，４－ジカルボン酸（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４８ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガスでパージし、８０℃で２ｈ撹拌した。次に、ろ過し、ろ液に水を２０ｍＬ加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した後に、ろ液を減圧濃縮し、黄色の固体を０．８３ｇ（９３．９％）得た。
【0202】
１３．４ １－ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－２－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－３－オキソ－１，５－ジヒドロスピロ［２－ベンゾジアゼピン－４，４－ピペリジン］－１－カルボン酸の製造
１－ｔｅｒｔ－ブチル－７－フルオロ－３－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［２－ベンゾジアゼピン－４，４－ピペリジン］－１－カルボン酸（０．８３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下、０℃でＮａＨ（９１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、次に、室温で１－（クロロメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼン（０．８３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応終了後に、水を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した後に、ろ液を減圧濃縮し、黄色の固体を０．５ｇ（８５．２％）得た。
１－ｔｅｒｔ－ブチル－７－フルオロ－３－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［２－ベンゾジアゼピン－４，４－ピペリジン］－１－カルボン酸（０．８３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下、０℃でＮａＨ（９１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、次に、室温で１－（クロロメチル）－４－（２－メチルプロポキシ）ベンゼン（０．８３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応終了後に、水を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した後に、ろ液を減圧濃縮し、黄色の固体を０．５ｇ（８５．２％）得た。
【0203】
１３．４ ７－フルオロ－２－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロスピロ［２－ベンゾジアゼピン－４，４－ピペリジン］－３－オンの製造
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、油状物を０．４ｇ得た。
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、油状物を０．４ｇ得た。
【0204】
１３．５ ７－フルオロ－１－メチル－２－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロスピロ［２－ベンゾジアゼピン－４，４－ピペリジン］－３－オンの製造
７－フルオロ－２－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロスピロ［２－ベンザラジン－４，４－ピペリジン］－３－オン（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（５８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下、３０ｍｉｎ撹拌し、次に、室温でＳＴＡＢ（３０９ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を加え、反応終了後に、水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、ろ過した後に、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を７．６ｍｇ（収率１．８４％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２０－７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１－６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２-２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
７－フルオロ－２－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロスピロ［２－ベンザラジン－４，４－ピペリジン］－３－オン（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（５８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（２９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガス雰囲気下、３０ｍｉｎ撹拌し、次に、室温でＳＴＡＢ（３０９ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を加え、反応終了後に、水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、ろ過した後に、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィーによって精製し、白色の固体を７．６ｍｇ（収率１．８４％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２０－７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１－６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２-２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0205】
化合物Ａ１９０１４－０及びＡ１９０１４－０Ａの一般合成法は以下のとおりである。
【化79】
【0206】
実施例１４：（３Ｒ，４Ｒ）－８－フルオロ－２－（１－メチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９０１４－０）
【化80】
【0207】
１４．１ ４－アミノ－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの製造
ベンジル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、アセトアミド（２．３５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガスでパージし、室温で一晩反応させ、反応終了後に、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチル／石油状物エーテル（１：１）系を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、無色の油状物を０．７ｇ（収率３４．８６％）得た。
ベンジル３－フルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、アセトアミド（２．３５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）を２５ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、窒素ガスでパージし、室温で一晩反応させ、反応終了後に、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、得られた混合物を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチル／石油状物エーテル（１：１）系を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、無色の油状物を０．７ｇ（収率３４．８６％）得た。
【0208】
１４．２ ４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝－５－フルオロベンズアミド｝－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの製造
実施例２の２．３の方法に従って製造し、油状物を１．３ｇ得た。
実施例２の２．３の方法に従って製造し、油状物を１．３ｇ得た。
【0209】
１４．３ ４－［２－（アミノメチル）－５－フルオロベンゾイル］－３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの製造
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、淡黄色の油状物を１ｇ得た。
実施例１の１．１０の方法に従って製造し、淡黄色の油状物を１ｇ得た。
【0210】
１４．４ ３－フルオロ－４－［５－フルオロ－２－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチルアミノ｝ベンズアミド－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの製造
実施例２の２．５の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．６ｇ（４２．８％）得た。
実施例２の２．５の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．６ｇ（４２．８％）得た。
【0211】
１４．５ ３－フルオロ－４－［５－フルオロ－２－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチルアミノ｝ベンジルアミノ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの製造
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．２３ｇ（１８．３２％）得た。
実施例２の２．６の方法に従って製造し、黄色の油状物を０．２３ｇ（１８．３２％）得た。
【0212】
１４．６ ８－フルオロ－２－（３－フルオロピペリジン－１－カルボン酸ベンジル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例１の１．９の方法に従って製造し、無色の油状物を０．１３ｇ（収率８８．７％）得た。
実施例１の１．９の方法に従って製造し、無色の油状物を０．１３ｇ（収率８８．７％）得た。
【0213】
１４．７ （３Ｒ，４Ｒ）－８－フルオロ－２－（１－メチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
実施例３の３．７の実験方法に従ってラセミ体を製造し、次に、Ｆｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって黄色の固体を１８．１ｍｇ（収率１７．０３％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９－４．４０（ｍ，５Ｈ）、４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，５．３Ｈｚ，０Ｈ）、２．９８ ２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２２１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８７ １．７１（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３の３．７の実験方法に従ってラセミ体を製造し、次に、Ｆｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって黄色の固体を１８．１ｍｇ（収率１７．０３％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８５－４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９－４．４０（ｍ，５Ｈ）、４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，５．３Ｈｚ，０Ｈ）、２．９８ ２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２２１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８７ １．７１（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0214】
実施例１５：（３Ｓ，４Ｒ）－８－フルオロ－２－（１－メチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）－４－｛［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル｝－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９０１４－０Ａ）
実施例１４の実験方法に従って製造し、無色の油状物を８４ｍｇ（収率７４．２５％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９-６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８０－４．１９（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９－２．１７（ｍ，６Ｈ）、２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９－０．９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【化81】
実施例１４の実験方法に従って製造し、無色の油状物を８４ｍｇ（収率７４．２５％）得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９-６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８０－４．１９（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９－２．１７（ｍ，６Ｈ）、２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．０９－０．９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0215】
実施例１６：７，８－ジフルオロ－２－（４－イソブトキシベンジル）－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１．３］ジアザ－３－オンの製造（Ａ２０００１）
実施例１の実験方法に従って製造し、白色の固体を５１．９ｍｇ得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０-６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．４０-４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１-３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【化82】
実施例１の実験方法に従って製造し、白色の固体を５１．９ｍｇ得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０-６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．４０-４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１-３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0216】
実施例１７：６－フルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－［［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］メチル］－３－オキソイミダゾール［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミドの製造（Ａ１９０１６）
実施例１４の実験方法に従って製造し、赤色の固体を３０８ｍｇ得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，１．９、０，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９-７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４-６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９-３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．７８-２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０６-１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｑｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化83】
実施例１４の実験方法に従って製造し、赤色の固体を３０８ｍｇ得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，１．９、０，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９-７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４-６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９-３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．７８-２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０６-１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｑｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0217】
実施例１８：７－フルオロ－２－［［４－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピル）フェニル］メチル］－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９０１０）
【化84】
【0218】
合成経路
【化85】
【0219】
１８．１ ベンジル４－［４－［（４－ブロモフェニル）メチル］－８－フルオロ－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
実施例４の方法に従って製造し、淡黄色の油状物を１ｇ得た。
実施例４の方法に従って製造し、淡黄色の油状物を１ｇ得た。
【0220】
１８．２ ４－［４－（［４－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］フェニル］メチル）－８－フルオロ－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
１００ｍｌの三つ口フラスコに４－［４－［（４－ブロモフェニル）メチル］－８－フルオロ－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）、２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソラン（０．７０ｇ、３．５３１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０．００ｍＬ）、水（２．００ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（１．１２ｇ、５．２９６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で得られた溶液を１０分間撹拌し、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温して２時間反応させた。反応終了後に、系に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、１Ｎの塩酸溶液（２ｘ２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、さらに飽和食塩水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、加圧して溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０）によって分離して精製し、化合物４－［４－（［４－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］フェニル］メチル）－８－フルオロ－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率４０．６３％、茶色の油状物）を得た。
１００ｍｌの三つ口フラスコに４－［４－［（４－ブロモフェニル）メチル］－８－フルオロ－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）、２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソラン（０．７０ｇ、３．５３１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０．００ｍＬ）、水（２．００ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４（１．１２ｇ、５．２９６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で得られた溶液を１０分間撹拌し、それにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温して２時間反応させた。反応終了後に、系に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、１Ｎの塩酸溶液（２ｘ２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、さらに飽和食塩水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、加圧して溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０）によって分離して精製し、化合物４－［４－（［４－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］フェニル］メチル）－８－フルオロ－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率４０．６３％、茶色の油状物）を得た。
【0221】
１８．３ ４－（８－フルオロ－３－オキソ－４－［［４－（２－オキソエチル）フェニル］メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの製造
５０ｍＬの三つ口フラスコに４－［４－（［４－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］フェニル］メチル）－８－フルオロ－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及びＨＣｌ（６Ｍ）（２．００ｍＬ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間撹拌した。反応終了後に、水を加えて反応をクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、３０ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発させ、化合物４－（８－フルオロ－３－オキソ－４－［［４－（２－オキソエチル）フェニル］メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、収率１０５．３０％、黄色の油状物）を得た。
５０ｍＬの三つ口フラスコに４－［４－（［４－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］フェニル］メチル）－８－フルオロ－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及びＨＣｌ（６Ｍ）（２．００ｍＬ）をそれぞれ加え、２５℃で２時間撹拌した。反応終了後に、水を加えて反応をクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、３０ｍＬの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発させ、化合物４－（８－フルオロ－３－オキソ－４－［［４－（２－オキソエチル）フェニル］メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、収率１０５．３０％、黄色の油状物）を得た。
【0222】
１８．４ ベンジル－４－（８－フルオロ－４－［［４－（２－ヒドロキシプロピル）フェニル］メチル］－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
５０ｍＬの三つ口フラスコに４－（８－フルオロ－３－オキソ－４－［［４－（２－オキソエチル）フェニル］メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２００．００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）をそれぞれ加え、０℃に降温して５分間撹拌し、それにブロモ（メチル）マグネシウム（１８０．１２ｍｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）を加えて６０℃に昇温して２時間反応させた。反応終了後に、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、２０ｍｌの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発させ、化合物ベンジル－４－（８－フルオロ－４－［［４－（２－ヒドロキシプロピル）フェニル］メチル］－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率９７．０６％、黄色の油状物）を得た。
５０ｍＬの三つ口フラスコに４－（８－フルオロ－３－オキソ－４－［［４－（２－オキソエチル）フェニル］メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２００．００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）をそれぞれ加え、０℃に降温して５分間撹拌し、それにブロモ（メチル）マグネシウム（１８０．１２ｍｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）を加えて６０℃に昇温して２時間反応させた。反応終了後に、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、２０ｍｌの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発させ、化合物ベンジル－４－（８－フルオロ－４－［［４－（２－ヒドロキシプロピル）フェニル］メチル］－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率９７．０６％、黄色の油状物）を得た。
【0223】
１８．５ ４－（８－フルオロ－３－オキソ－４－［［４－（２－オキソプロピル）フェニル］メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
５０ｍＬの三つ口フラスコにベンジル－４－（８－フルオロ－４－［［４－（２－ヒドロキシプロピル）フェニル］メチル］－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０．００ｍＬ）をそれぞれ加え、窒素ガス保護下、０℃に降温して５分間撹拌し、さらに、ＤＭＰ（３１０．９２ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で撹拌して３時間反応させた。反応終了後に、ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発させ、化合物４－（８－フルオロ－３－オキソ－４－［［４－（２－オキソプロピル）フェニル］メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率９０．３３％、黄色の油状物）を得た。
５０ｍＬの三つ口フラスコにベンジル－４－（８－フルオロ－４－［［４－（２－ヒドロキシプロピル）フェニル］メチル］－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０．００ｍＬ）をそれぞれ加え、窒素ガス保護下、０℃に降温して５分間撹拌し、さらに、ＤＭＰ（３１０．９２ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で撹拌して３時間反応させた。反応終了後に、ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発させ、化合物４－（８－フルオロ－３－オキソ－４－［［４－（２－オキソプロピル）フェニル］メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率９０．３３％、黄色の油状物）を得た。
【0224】
１８．６ ベンジル－４－（８－フルオロ－４－［［４－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピル）フェニル］メチル］－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
５０ｍＬの三つ口フラスコに４－（８－フルオロ－３－オキソ－４－［［４－（２－オキソプロピル）フェニル］メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＭｅＭｇＢｒ（２．００ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、窒素ガス保護下、６０℃に昇温して３時間反応させた。反応終了後に、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、１０ｍｌの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発させ、化合物ベンジル－４－（８－フルオロ－４－［［４－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピル）フェニル］メチル］－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率９０．６６％、黄色の油状物）を得た。
５０ｍＬの三つ口フラスコに４－（８－フルオロ－３－オキソ－４－［［４－（２－オキソプロピル）フェニル］メチル］－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＭｅＭｇＢｒ（２．００ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、窒素ガス保護下、６０℃に昇温して３時間反応させた。反応終了後に、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、１０ｍｌの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発させ、化合物ベンジル－４－（８－フルオロ－４－［［４－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピル）フェニル］メチル］－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率９０．６６％、黄色の油状物）を得た。
【0225】
１８．７ ７－フルオロ－２－［［４－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピル）フェニル］メチル］－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造
１００ｍｌの三つ口フラスコにベンジル－４－（８－フルオロ－４－［［４－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピル）フェニル］メチル］－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、メタノール（１０．００ｍＬ、２４６．９８９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２．００ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０．００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、反応系に水素ガスを導入し、２５℃で５時間撹拌し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、１０ｍｌの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって分離して精製し、化合物７－フルオロ－２－［［４－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピル）フェニル］メチル］－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン（４５ｍｇ、収率３８．１９％、黄色の油状物）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．４８（ｓ，１Ｈ，ＦＡ）、７．１０-６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，４Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．３０-４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４６-３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９６-２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２５-２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６-１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．３６-１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋
１００ｍｌの三つ口フラスコにベンジル－４－（８－フルオロ－４－［［４－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピル）フェニル］メチル］－３－オキソ－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、メタノール（１０．００ｍＬ、２４６．９８９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２．００ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０．００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、反応系に水素ガスを導入し、２５℃で５時間撹拌し、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、１０ｍｌの飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって分離して精製し、化合物７－フルオロ－２－［［４－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピル）フェニル］メチル］－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オン（４５ｍｇ、収率３８．１９％、黄色の油状物）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．４８（ｓ，１Ｈ，ＦＡ）、７．１０-６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，４Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．３０-４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４６-３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９６-２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２５-２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６-１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．３６-１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋
【0226】
実施例１９：４－［（４－シクロプロポキシフェニル）メチル］－７－フルオロ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－２，４－ベンゾジアゼピン－３－オンの製造（Ａ１９０２２）
実施例２の実験方法に従って製造し、白色の固体を９．５ｍｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４-６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｐ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、２．４２-２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋１］＋
【化86】
実施例２の実験方法に従って製造し、白色の固体を９．５ｍｇ得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４-６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｐ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、２．４２-２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋１］＋
【0227】
薬理実験実施例
実施例２０：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受容体結合実験
実施例２０：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受容体結合実験
【0228】
実験方法
【0229】
１．実験に必要な溶液の調製
Ａ：（５－ＨＴ２Ｃ受容体膜製造用）：５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液：９６．８ｇのＴｒｉｓを再蒸留水に溶解し、総体積を４０００ｍｌとし、ＨＣｌでｐＨを７．５に調節し、１６０００ｍＬまで希釈し、ｐＨ＝７．４である。
Ｂ：（５－ＨＴ２Ａ受容体膜製造用）：１１．７ｍｇのＥＤＴＡ、３８０．８４ｍｇのＭｇＣｌ２を秤量し、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液を加え、総体積を４００ｍＬとし、ｐＨ＝７．４に調節した。その最終濃度はそれぞれＥＤＴＡ０．１ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭである。
Ｃ：（Ｄｏｐａｍｉｎｅ受容体膜製造用）：２．９７８ｇのＨＥＰＥＳ、１．１７ｇのＮａＣｌ、０．１１９ｇのＭｇＣｌ２．３６．５ｍｇのＥＤＴＡを秤量し、純水を加え、総体積を２５０ｍｌとし、ｐＨ＝７．４に調節した。その最終濃度はそれぞれ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２．０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４である。
Ａ：（５－ＨＴ２Ｃ受容体膜製造用）：５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液：９６．８ｇのＴｒｉｓを再蒸留水に溶解し、総体積を４０００ｍｌとし、ＨＣｌでｐＨを７．５に調節し、１６０００ｍＬまで希釈し、ｐＨ＝７．４である。
Ｂ：（５－ＨＴ２Ａ受容体膜製造用）：１１．７ｍｇのＥＤＴＡ、３８０．８４ｍｇのＭｇＣｌ２を秤量し、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液を加え、総体積を４００ｍＬとし、ｐＨ＝７．４に調節した。その最終濃度はそれぞれＥＤＴＡ０．１ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭである。
Ｃ：（Ｄｏｐａｍｉｎｅ受容体膜製造用）：２．９７８ｇのＨＥＰＥＳ、１．１７ｇのＮａＣｌ、０．１１９ｇのＭｇＣｌ２．３６．５ｍｇのＥＤＴＡを秤量し、純水を加え、総体積を２５０ｍｌとし、ｐＨ＝７．４に調節した。その最終濃度はそれぞれ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２．０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４である。
【0230】
２．受容体膜の製造
１）ＣＨＯ－５－ＨＴ２Ａ受容体膜の製造
ＣＨＯ－５－ＨＴ２Ａ細胞を－８０℃の冷蔵庫から取り出し、自然解凍し、２０００ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。沈殿物を取り出し、上澄み液を捨てた。沈殿物にＢ液を加えた。細胞を２０～３０秒間均一に混合し、次に、５００００ｇ、４℃で２５ｍｉｎ遠心分離した。上澄み液を注意深く捨て、再度Ｂ液を加えて均一に混合し、５００００ｇ、４℃で２５ｍｉｎ遠心分離した。沈殿物を－８０℃で保管する。
１）ＣＨＯ－５－ＨＴ２Ａ受容体膜の製造
ＣＨＯ－５－ＨＴ２Ａ細胞を－８０℃の冷蔵庫から取り出し、自然解凍し、２０００ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。沈殿物を取り出し、上澄み液を捨てた。沈殿物にＢ液を加えた。細胞を２０～３０秒間均一に混合し、次に、５００００ｇ、４℃で２５ｍｉｎ遠心分離した。上澄み液を注意深く捨て、再度Ｂ液を加えて均一に混合し、５００００ｇ、４℃で２５ｍｉｎ遠心分離した。沈殿物を－８０℃で保管する。
【0231】
２）５－ＨＴ２Ｃ膜の製造
－８０℃の冷蔵庫からラット皮質を取り出し、自然解凍し、Ａ液を加えて４段階の速度で３～４ｓホモジナイズし、４回行った後に、５００００ｇ、４℃で２５ｍｉｎ遠心分離し、上澄み液を捨て、Ａ液を加え、ボルテックスミキサーで均一に混合し、５００００ｇ、４℃で２５ｍｉｎ遠心分離し、２回繰り返した。遠心分離終了後に、上澄み液を捨て、沈殿物を－８０℃で保管しておく。
－８０℃の冷蔵庫からラット皮質を取り出し、自然解凍し、Ａ液を加えて４段階の速度で３～４ｓホモジナイズし、４回行った後に、５００００ｇ、４℃で２５ｍｉｎ遠心分離し、上澄み液を捨て、Ａ液を加え、ボルテックスミキサーで均一に混合し、５００００ｇ、４℃で２５ｍｉｎ遠心分離し、２回繰り返した。遠心分離終了後に、上澄み液を捨て、沈殿物を－８０℃で保管しておく。
【0232】
３）ＣＨＯ－Ｄ２受容体膜の製造
細胞ＣＨＯ－Ｄ２を－８０℃の冷蔵庫から取り出し、自然解凍し、２０００ｇで１５ｍｉｎ遠心分離し、沈殿物にホモジネートＣを加え、ボルテックスミキサーで均一に混合し、５００００ｇ、４℃で２５ｍｉｎ遠心分離し、上澄み液を捨てた。沈殿物を取り出し、再度緩衝液Ｃを加えて洗浄し、再懸濁して遠心分離した。遠心分離終了後に、上澄み液を捨て、沈殿物を－８０℃で保管しておく。
細胞ＣＨＯ－Ｄ２を－８０℃の冷蔵庫から取り出し、自然解凍し、２０００ｇで１５ｍｉｎ遠心分離し、沈殿物にホモジネートＣを加え、ボルテックスミキサーで均一に混合し、５００００ｇ、４℃で２５ｍｉｎ遠心分離し、上澄み液を捨てた。沈殿物を取り出し、再度緩衝液Ｃを加えて洗浄し、再懸濁して遠心分離した。遠心分離終了後に、上澄み液を捨て、沈殿物を－８０℃で保管しておく。
【0233】
３．受容体競合結合実験
１）５－ＨＴ２Ａ受容体競合結合実験
ステップ１：まず、製造した膜をホモジネートＢで１０ｍｇ／ｍＬの膜懸濁液と調製しておく。
ステップ２：各反応チューブにそれぞれ１００μＬの膜調製品を加える。
ステップ３：総結合チューブ（ＴＢ）に１００μＬのＢ液を加え、非特異的結合チューブ（ＮＢ）に１００μＬのＭｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ（最終濃度１．０×１０－５Ｍ）を加え、各被験化合物チューブ（ＣＢ）に１００μＬの被験化合物を加える。
ステップ４：各反応チューブにそれぞれ１０μＬの放射性リガンド３Ｈ－Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎを加え、最終濃度を２．９８ｎＭとする。
ステップ５：各反応チューブを３７℃で２５ｍｉｎインキュベートし、反応終了後に、結合したリガンドを減圧下で素早くろ過し（Ｗｈａｔｍａｎ試験紙ＧＦ／Ｃプレートを０．５％ＰＥＩで事前に１ｈ以上含浸しており）、ろ過した後にろ膜を６０℃で乾燥させ、下地膜を貼り付けた後に、４０μＬのシンチレーション液を加え、上部膜を密封し、静置する。
ステップ６：シンチレーションカップを液体シンチレーションカウンターに入れてカウントする。
１）５－ＨＴ２Ａ受容体競合結合実験
ステップ１：まず、製造した膜をホモジネートＢで１０ｍｇ／ｍＬの膜懸濁液と調製しておく。
ステップ２：各反応チューブにそれぞれ１００μＬの膜調製品を加える。
ステップ３：総結合チューブ（ＴＢ）に１００μＬのＢ液を加え、非特異的結合チューブ（ＮＢ）に１００μＬのＭｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ（最終濃度１．０×１０－５Ｍ）を加え、各被験化合物チューブ（ＣＢ）に１００μＬの被験化合物を加える。
ステップ４：各反応チューブにそれぞれ１０μＬの放射性リガンド３Ｈ－Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎを加え、最終濃度を２．９８ｎＭとする。
ステップ５：各反応チューブを３７℃で２５ｍｉｎインキュベートし、反応終了後に、結合したリガンドを減圧下で素早くろ過し（Ｗｈａｔｍａｎ試験紙ＧＦ／Ｃプレートを０．５％ＰＥＩで事前に１ｈ以上含浸しており）、ろ過した後にろ膜を６０℃で乾燥させ、下地膜を貼り付けた後に、４０μＬのシンチレーション液を加え、上部膜を密封し、静置する。
ステップ６：シンチレーションカップを液体シンチレーションカウンターに入れてカウントする。
【0234】
２）５－ＨＴ２Ｃ受容体競合結合実験
ステップ１：まず、製造した膜をホモジネートＢで２１０ｍｇ／ｍＬの膜懸濁液と調製しておく。
ステップ２：各反応チューブにそれぞれ１００μＬの膜調製品を加える。
ステップ３：総結合チューブ（ＴＢ）に１００μＬのＢ液を加え、非特異的結合チューブ（ＮＢ）に１００μＬのＫｅｔａｎｓｅｒｉｎ（最終濃度１．０×１０－５Ｍ）を加え、各被験化合物チューブ（ＣＢ）に１００μＬの被験化合物を加える。
ステップ４：各反応チューブにそれぞれ１０μＬの放射性リガンド３Ｈ－Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅを加え、最終濃度を３ｎＭとする。
ステップ５：各反応チューブを３７℃で２５ｍｉｎインキュベートし、反応終了後に、結合したリガンドを減圧下で素早くろ過し（１ｈ前にＷｈａｔｍａｎ試験紙ＧＦ／Ｃを０．５％ＰＥＩ溶液で飽和させており）、氷冷したＴｒｉｓ緩衝液で十分に洗浄し、フィルターシートを取り出して４ｍＬのシンチレーションカップに入れ、１ｍＬのトルエンシンチレーション液を加えて均一に混合する。
ステップ６：シンチレーションカップを液体シンチレーションカウンターに入れてカウントする。
ステップ１：まず、製造した膜をホモジネートＢで２１０ｍｇ／ｍＬの膜懸濁液と調製しておく。
ステップ２：各反応チューブにそれぞれ１００μＬの膜調製品を加える。
ステップ３：総結合チューブ（ＴＢ）に１００μＬのＢ液を加え、非特異的結合チューブ（ＮＢ）に１００μＬのＫｅｔａｎｓｅｒｉｎ（最終濃度１．０×１０－５Ｍ）を加え、各被験化合物チューブ（ＣＢ）に１００μＬの被験化合物を加える。
ステップ４：各反応チューブにそれぞれ１０μＬの放射性リガンド３Ｈ－Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅを加え、最終濃度を３ｎＭとする。
ステップ５：各反応チューブを３７℃で２５ｍｉｎインキュベートし、反応終了後に、結合したリガンドを減圧下で素早くろ過し（１ｈ前にＷｈａｔｍａｎ試験紙ＧＦ／Ｃを０．５％ＰＥＩ溶液で飽和させており）、氷冷したＴｒｉｓ緩衝液で十分に洗浄し、フィルターシートを取り出して４ｍＬのシンチレーションカップに入れ、１ｍＬのトルエンシンチレーション液を加えて均一に混合する。
ステップ６：シンチレーションカップを液体シンチレーションカウンターに入れてカウントする。
【0235】
３）ＣＨＯ－Ｄ２受容体競合結合実験
ステップ１：まず、製造した膜をホモジネートＣで８ｍｇ／ｍＬの膜懸濁液と調製しておく。
ステップ２：各反応チューブにそれぞれ１００μＬの膜調製品を加える。
ステップ３：総結合チューブ（ＴＢ）に１００μＬのＣ液を加え、非特異的結合チューブ（ＮＢ）に１００μＬのＨａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ（最終濃度１．０×１０－５Ｍ）を加え、各被験化合物結合チューブ（ＣＢ）に１００μＬの被験化合物を加える。
ステップ４：各反応チューブにそれぞれ１０μＬの放射性リガンド３Ｈ－Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅを加え、最終濃度を１．１７６ｎＭとする。
ステップ５：各反応チューブを３７℃で２５ｍｉｎインキュベートし、反応終了後に、結合したリガンドを減圧下で素早くろ過し（Ｗｈａｔｍａｎ試験紙ＧＦ／Ｂプレートを０．５％ＰＥＩで事前に１ｈ以上含浸しており）、ろ過した後にろ膜を６０℃で乾燥させ、下地膜を貼り付けた後に、４０μＬのシンチレーション液を加え、上部膜を密封し、静置する。
ステップ６：吸引ろ過したプレートを液体シンチレーションカウンターに入れてカウントする。
ステップ１：まず、製造した膜をホモジネートＣで８ｍｇ／ｍＬの膜懸濁液と調製しておく。
ステップ２：各反応チューブにそれぞれ１００μＬの膜調製品を加える。
ステップ３：総結合チューブ（ＴＢ）に１００μＬのＣ液を加え、非特異的結合チューブ（ＮＢ）に１００μＬのＨａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ（最終濃度１．０×１０－５Ｍ）を加え、各被験化合物結合チューブ（ＣＢ）に１００μＬの被験化合物を加える。
ステップ４：各反応チューブにそれぞれ１０μＬの放射性リガンド３Ｈ－Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅを加え、最終濃度を１．１７６ｎＭとする。
ステップ５：各反応チューブを３７℃で２５ｍｉｎインキュベートし、反応終了後に、結合したリガンドを減圧下で素早くろ過し（Ｗｈａｔｍａｎ試験紙ＧＦ／Ｂプレートを０．５％ＰＥＩで事前に１ｈ以上含浸しており）、ろ過した後にろ膜を６０℃で乾燥させ、下地膜を貼り付けた後に、４０μＬのシンチレーション液を加え、上部膜を密封し、静置する。
ステップ６：吸引ろ過したプレートを液体シンチレーションカウンターに入れてカウントする。
【0236】
４．実験結果
ピマバンセリンの５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対するＫｉ値はそれぞれ０．０３６、２．９４ｎＭであり、化合物ＮＨ－Ｋ－Ａ１９０１６－ＯＡの５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対するＫｉ値はそれぞれ０．００２、２６．１ｎＭであり、ピマバンセリンよりも優れた。化合物ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１の５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対するＫｉ値はそれぞれ０．０２８、２．４ｎＭであり、ピマバンセリンよりも優れた。化合物ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５及び５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対するＫｉ値それぞれは０．４２９、３．３９ｎＭであり、ピマバンセリンと同等レベルだった。詳細を下表に示す。
ピマバンセリンの５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対するＫｉ値はそれぞれ０．０３６、２．９４ｎＭであり、化合物ＮＨ－Ｋ－Ａ１９０１６－ＯＡの５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対するＫｉ値はそれぞれ０．００２、２６．１ｎＭであり、ピマバンセリンよりも優れた。化合物ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１の５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対するＫｉ値はそれぞれ０．０２８、２．４ｎＭであり、ピマバンセリンよりも優れた。化合物ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５及び５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｃ受容体に対するＫｉ値それぞれは０．４２９、３．３９ｎＭであり、ピマバンセリンと同等レベルだった。詳細を下表に示す。
【0237】
【表1】
【0238】
実施例２１：ｉｎ ｖｉｔｒｏでのｈＥＲＧ実験
【0239】
１．化合物の調製
ａ．ＤＭＳＯで実験化合物ストック溶液を０．３ｍＭ、１ｍＭ及び３ｍＭの稀釈液に順次希釈した。
ｂ．細胞外液で実験化合物ストック溶液を希釈し、濃度が０．３μΜ、１μΜ、３μＭ、１０μΜ、３０μΜである被験化合物作業溶液を得、すべての被験化合物作業溶液を２０ｍｉｎ超音波処理した。
ｃ．１０ｍｇのシサプリド（陽性対照化合物）を２００２．４２μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０．１１３ｍＭのストック溶液に調製した。
ｄ．ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でシサプリドストック溶液を１μＭ、１０μＭ、１００μＭ及び１ｍＭに順次希釈した。
ｅ．ＤＭＳＯ濃度が０．１％となるように、１０ｍＬの細胞外液に各濃度のものをそれぞれ１０μＬ加えた。
ｆ．シサプリドの最終の作業溶液の濃度は１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ及び１０００ｎＭであった。
ｇ．すべての被験作業溶液の濃度を肉眼で観察した結果、目に見えるような沈殿物がなかった。
ａ．ＤＭＳＯで実験化合物ストック溶液を０．３ｍＭ、１ｍＭ及び３ｍＭの稀釈液に順次希釈した。
ｂ．細胞外液で実験化合物ストック溶液を希釈し、濃度が０．３μΜ、１μΜ、３μＭ、１０μΜ、３０μΜである被験化合物作業溶液を得、すべての被験化合物作業溶液を２０ｍｉｎ超音波処理した。
ｃ．１０ｍｇのシサプリド（陽性対照化合物）を２００２．４２μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０．１１３ｍＭのストック溶液に調製した。
ｄ．ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でシサプリドストック溶液を１μＭ、１０μＭ、１００μＭ及び１ｍＭに順次希釈した。
ｅ．ＤＭＳＯ濃度が０．１％となるように、１０ｍＬの細胞外液に各濃度のものをそれぞれ１０μＬ加えた。
ｆ．シサプリドの最終の作業溶液の濃度は１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ及び１０００ｎＭであった。
ｇ．すべての被験作業溶液の濃度を肉眼で観察した結果、目に見えるような沈殿物がなかった。
【0240】
２．細胞株情報
本実験では、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ－２９３細胞株を用いて実験を行った。
本実験では、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ－２９３細胞株を用いて実験を行った。
【0241】
ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ－２９３細胞株を１０％ウシ胎児血清及び０．８ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含むＤＭＥＭ培地で培養し、培養温度を３７℃とし、二酸化炭素の濃度を５％とした。
【0242】
細胞継代：古い培地を除去し、ＰＢＳで１回洗浄し、次に、０．５ｍＬのＴｒｙｐＬＥＴＭＥｘｐｒｅｓｓ溶液を加え、３７℃で１分間インキュベートした。細胞が皿の底から脱離したら、３ｍＬの３７℃に予熱した完全培地を加えた。細胞懸濁液をピペッティングして、凝集した細胞を解離させた。細胞懸濁液を滅菌遠沈管に移し、３００Ｇで５分間遠心分離して細胞を収集した。増殖又は維持培養のために、細胞を６ｃｍの細胞培養皿に播種し、各細胞培養皿における播種量が１×１０５個の細胞であった（最終容量：５ｍＬ）。
【0243】
パッチクランプ実験の場合、５×１０３個の細胞をカバーガラス上にプレーティングし、２４ウェルプレートで培養し（最終容量：５００μＬ）、１８個時間後に、検出した。
【0244】
細胞の電気生理学的活性を維持するために、細胞密度は８０％を超えてはならない。
【0245】
３．パッチクランプ実験
倒立顕微鏡下で、ガラス電極マイクロマニピュレーター（マイクロマニピュレーター）を操作して記録電極を細胞に接触させ、次に、負圧をかけて細胞にＧΩシールの形成を促進した。ＧΩシールの形成後に、高速静電容量補償し、次に、負圧を継続的にかけ、細胞膜を破壊し、全細胞記録モードを形成した。全細胞記録モードで、低速静電容量補償し、膜静電容量及直列抵抗の値を記録した。
倒立顕微鏡下で、ガラス電極マイクロマニピュレーター（マイクロマニピュレーター）を操作して記録電極を細胞に接触させ、次に、負圧をかけて細胞にＧΩシールの形成を促進した。ＧΩシールの形成後に、高速静電容量補償し、次に、負圧を継続的にかけ、細胞膜を破壊し、全細胞記録モードを形成した。全細胞記録モードで、低速静電容量補償し、膜静電容量及直列抵抗の値を記録した。
【0246】
細胞ｈＥＲＧカリウム電流の電圧刺激プロトコル：細胞膜のクランプ電圧を－８０ｍＶとし、次に、２．５秒間で－８０ｍＶから＋３０ｍＶに脱分極し、次に、直ちに－５０ｍＶで４秒間維持し、ｈＥＲＧチャネルのテール電流を励起した。１０秒ごとにデータ収集を繰り返した。－５０ｍＶで漏れ電流検出を行った。
【数1】
【0247】
細胞を播種したカバーガラスを倒立顕微鏡の記録室に置き、陰性対照及び被験化合物を重力による灌流法で低濃度から高濃度まで順次記録室に流し、細胞に迅速に作用させた。記録時に、真空ポンプを使用して外液を連続的に循環させた。各細胞の陰性対照で検出された電流を細胞自体の対照群とした。各医薬品濃度は、５分間又は電流が安定するまで作用した。すべての実験は室温で行われた。
【0248】
４．データ分析
まず、各医薬品濃度が作用した後の電流
を正規化し、次に、対応する阻害率
を計算し、各濃度について、平均値（Ｍｅａｎ）、標準偏差（ＳＤ）、標準誤差（ＳＥ）及び繰り返し回数（ｎ）を含む基本的な統計量を計算した。用量依存曲線を下式に当てはめ、被験化合物の半阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
式中、Ｃは被験化合物の濃度を表し、ＩＣ５０は半阻害濃度を表し、ｈはヒル係数を表す。曲線あてはめ及びＩＣ５０の計算はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアにより実行された。
まず、各医薬品濃度が作用した後の電流
【数2】
を正規化し、次に、対応する阻害率
【数3】
を計算し、各濃度について、平均値（Ｍｅａｎ）、標準偏差（ＳＤ）、標準誤差（ＳＥ）及び繰り返し回数（ｎ）を含む基本的な統計量を計算した。用量依存曲線を下式に当てはめ、被験化合物の半阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【数4】
式中、Ｃは被験化合物の濃度を表し、ＩＣ５０は半阻害濃度を表し、ｈはヒル係数を表す。曲線あてはめ及びＩＣ５０の計算はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアにより実行された。
【0249】
５．実験結果
ピマバンセリンのｈＥＲＧ実験のＩＣ５０は２０８ｎＭであり、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６のｈＥＲＧ実験のＩＣ５０はそれぞれ２０６、３１７３、１１９４ｎＭであり、この３つの化合物は心毒性がピマバンセリンよりも小さいことから、ピマバンセリンに比べ、本発明の化合物はより低い心毒性であることが示された。結果を下表に示す。
ピマバンセリンのｈＥＲＧ実験のＩＣ５０は２０８ｎＭであり、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６のｈＥＲＧ実験のＩＣ５０はそれぞれ２０６、３１７３、１１９４ｎＭであり、この３つの化合物は心毒性がピマバンセリンよりも小さいことから、ピマバンセリンに比べ、本発明の化合物はより低い心毒性であることが示された。結果を下表に示す。
【0250】
【表2】
【0251】
実施例２２：動物実験
【0252】
１．実験方法
【0253】
１．１ ＭＰＴＰ＋ＭＫ－８０１パーキンソン精神障害マウスモデル（抗ＰＤＰ薬効モデル）に対する影響実験
午前中に、動物に異なる投与量のＭＰＴＰを５日間連続腹腔内投与し、５日目に、午前中にＭＰＴＰを注射し、１．５ｈ後にピマバンセリン又はＮＳを腹腔内注射し、さらに、０．５ｈ後にＭＫ－８０１ ０．３ｍｇ／ｋｇ（又はＮＳ）を腹腔内注射し、また、０．２５ｈ後に、マウスを自発活動ボックス（規格２９ｃｍ×２９ｃｍ×３０ｃｍの黒いポリエチレンボックス）に入れ、ビデオ撮影した。撮影時間を２０ｍｉｎとし、撮影終了後にビデオ分析を行い、マウスの活動を評価した。
午前中に、動物に異なる投与量のＭＰＴＰを５日間連続腹腔内投与し、５日目に、午前中にＭＰＴＰを注射し、１．５ｈ後にピマバンセリン又はＮＳを腹腔内注射し、さらに、０．５ｈ後にＭＫ－８０１ ０．３ｍｇ／ｋｇ（又はＮＳ）を腹腔内注射し、また、０．２５ｈ後に、マウスを自発活動ボックス（規格２９ｃｍ×２９ｃｍ×３０ｃｍの黒いポリエチレンボックス）に入れ、ビデオ撮影した。撮影時間を２０ｍｉｎとし、撮影終了後にビデオ分析を行い、マウスの活動を評価した。
【0254】
１．２ ＭＰＴＰ＋ＡＰＯによる雄マウスの登攀行動への影響（ＤＡ運動低下モデル）
午前中に、動物に異なる投与量のＭＰＴＰを５日間連続腹腔内投与し、５日目に、午前中にＭＰＴＰを注射し、１．５ｈ後にピマバンセリン、クロザピン、クエチアピン又はＮＳを腹腔内注射し、さらに、０．５ｈ後に１ｍｇ／ｋｇのＡＰＯ（投与量：０．１ｍｌ／１０ｇ体重）を皮下注射し、皮下注射後に、直ちにクライミングケージ（直径０．１ｃｍ程度のステンレス金網から製造され、底部が半透明のポリエチレン板であり、蓋がステンレス製蓋である、直径１３ｃｍ、高さ１５ｃｍの自社製円筒系ケージ。）に入れ、ＡＰＯ注射後１０～１１分間、２０～２１分間、３０～３１分間の行為を観察し、採点した。
午前中に、動物に異なる投与量のＭＰＴＰを５日間連続腹腔内投与し、５日目に、午前中にＭＰＴＰを注射し、１．５ｈ後にピマバンセリン、クロザピン、クエチアピン又はＮＳを腹腔内注射し、さらに、０．５ｈ後に１ｍｇ／ｋｇのＡＰＯ（投与量：０．１ｍｌ／１０ｇ体重）を皮下注射し、皮下注射後に、直ちにクライミングケージ（直径０．１ｃｍ程度のステンレス金網から製造され、底部が半透明のポリエチレン板であり、蓋がステンレス製蓋である、直径１３ｃｍ、高さ１５ｃｍの自社製円筒系ケージ。）に入れ、ＡＰＯ注射後１０～１１分間、２０～２１分間、３０～３１分間の行為を観察し、採点した。
【0255】
採点基準：４本の足がすべて床につくマウスは０点；両前足がケージにつくマウスは１点；４本の足がすべてケージにつくマウスは２点。
【0256】
１．３鎮静の副作用の考察実験（抗鎮静モデル）
合格したＳＰＦ級Ｃ５７ＢＬ／６ｊマウスを採用し、ブランク群、ピマバンセリン投与群、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００投与群、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５投与群、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６投与群を含む各群８匹の１３組にランダムに分けた。各群それぞれの投与量に応じて、異なる濃度の溶液をそれぞれ配合し、腹腔内注射した。最終投与量は１０ｍｌ／ｋｇであった。
合格したＳＰＦ級Ｃ５７ＢＬ／６ｊマウスを採用し、ブランク群、ピマバンセリン投与群、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００投与群、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５投与群、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６投与群を含む各群８匹の１３組にランダムに分けた。各群それぞれの投与量に応じて、異なる濃度の溶液をそれぞれ配合し、腹腔内注射した。最終投与量は１０ｍｌ／ｋｇであった。
【0257】
ピマバンセリン等化合物の投与４５ｍｉｎ後に、すべての群の自発活動をモニタニングし、０～２０ｍｉｎの運動状況をビデオ撮影し、ＴｏｐＳｃａｎ３．００ソフトウェアにより２０ｍｉｎの運動距離を分析した。ブランク群に対する各群投与後の阻害率を計算し、また、統計学的結論を参考にし、化合物の鎮静作用を総合的に評価した。
【0258】
１．４ 実験結果
実験から明らかなように、ピマバンセリンのＰＤＰ薬効、鎮静、運動低下ＥＤ５０はそれぞれ０．３７ｍｇ／ｋｇ、６．７９ｍｇ／ｋｇ、＞３０ｍｇ／ｋｇであり、その鎮静／ＰＤＰ薬効の比が１８．３５であり、運動低下／ＰＤＰ薬効の比が＞８１．０８であった。ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１のＰＤＰ薬効、鎮静ＥＤ５０はそれぞれ０．３３ｍｇ／ｋｇ、３．７４ｍｇ／ｋｇであり、その鎮静／ＰＤＰ薬効の比が１１．３３であった。ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５のＰＤＰ薬効は１．８５ｍｇ／ｋｇであった。ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６のＰＤＰ薬効、鎮静ＥＤ５０はそれぞれ０．３１ｍｇ／ｋｇ、１１．９ｍｇ／ｋｇであった。このように、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６の薬効はピマバンセリンと同等であった。ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５のＰＤＰ有効量がピマバンセリンより少し高かった。また、本発明の化合物（例えばＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５及びＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１６）はＤＡ作用機序を有せず、運動低下が見られなかった。
実験から明らかなように、ピマバンセリンのＰＤＰ薬効、鎮静、運動低下ＥＤ５０はそれぞれ０．３７ｍｇ／ｋｇ、６．７９ｍｇ／ｋｇ、＞３０ｍｇ／ｋｇであり、その鎮静／ＰＤＰ薬効の比が１８．３５であり、運動低下／ＰＤＰ薬効の比が＞８１．０８であった。ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１のＰＤＰ薬効、鎮静ＥＤ５０はそれぞれ０．３３ｍｇ／ｋｇ、３．７４ｍｇ／ｋｇであり、その鎮静／ＰＤＰ薬効の比が１１．３３であった。ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５のＰＤＰ薬効は１．８５ｍｇ／ｋｇであった。ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６のＰＤＰ薬効、鎮静ＥＤ５０はそれぞれ０．３１ｍｇ／ｋｇ、１１．９ｍｇ／ｋｇであった。このように、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６の薬効はピマバンセリンと同等であった。ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５のＰＤＰ有効量がピマバンセリンより少し高かった。また、本発明の化合物（例えばＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５及びＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１６）はＤＡ作用機序を有せず、運動低下が見られなかった。
【0259】
【表3】
【0260】
実施例２３：ピマバンセリンプロジェクトＡ０１シリーズ化合物のｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ実験方法及びデータ
【0261】
１．マウスの首振り実験
【0262】
１．１ 実験方法
マウスを体重別で分けた後に、モデル対照群、ブランク群及び各投与群にランダムに分けた。動物に溶媒又は医薬品を胃内投与して１ｈ後に、動物を新鮮な敷物が敷き詰められたビーカー（直径１３ｃｍ、高さ１９ｃｍ）に入れ、１ｍｇ／ｋｇの投与量でモデリング薬物ＤＯＩ（（±）－１－（２．５－ジメトキシ－４－ヨウドフェニル）－２－アミノプロパン塩酸塩、（±）－２．５－ジメトキシ－４－ヨウドアンフェタミン塩酸塩）を腹腔内注射し、マウスにＤＯＩを腹腔内注射して０～２０分間の首振り回数を記録した。首振り行動とは、通常のグルーミングや探索行動とは異なり、マウスの頭の素早い回転的けいれんや濡れた犬のような揺れ行動を指す。
マウスを体重別で分けた後に、モデル対照群、ブランク群及び各投与群にランダムに分けた。動物に溶媒又は医薬品を胃内投与して１ｈ後に、動物を新鮮な敷物が敷き詰められたビーカー（直径１３ｃｍ、高さ１９ｃｍ）に入れ、１ｍｇ／ｋｇの投与量でモデリング薬物ＤＯＩ（（±）－１－（２．５－ジメトキシ－４－ヨウドフェニル）－２－アミノプロパン塩酸塩、（±）－２．５－ジメトキシ－４－ヨウドアンフェタミン塩酸塩）を腹腔内注射し、マウスにＤＯＩを腹腔内注射して０～２０分間の首振り回数を記録した。首振り行動とは、通常のグルーミングや探索行動とは異なり、マウスの頭の素早い回転的けいれんや濡れた犬のような揺れ行動を指す。
【0263】
１．２ 実験データ
本実験結果によれば、マウスのＤＯＩ誘発性首振り行動の阻害におけるピマバンセリンのＥＤ５０は０．３９ｍｇ／ｋｇであり、マウスのＭＫ－８０１誘発性多活動行動の阻害におけるＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９０１２のＥＤ５０はそれぞれ０．０６、０．１５、０．０１２及び０．３０ｍｇ／ｋｇであり、本発明の化合物はより優れた抗精神疾患効果を有し、より優れた薬効を有することが示された。詳細な結果を下表に示す。
本実験結果によれば、マウスのＤＯＩ誘発性首振り行動の阻害におけるピマバンセリンのＥＤ５０は０．３９ｍｇ／ｋｇであり、マウスのＭＫ－８０１誘発性多活動行動の阻害におけるＮＨ－Ｋ－Ａ１９００１、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９０１２のＥＤ５０はそれぞれ０．０６、０．１５、０．０１２及び０．３０ｍｇ／ｋｇであり、本発明の化合物はより優れた抗精神疾患効果を有し、より優れた薬効を有することが示された。詳細な結果を下表に示す。
【0264】
【表4】
【0265】
２．マウスのＭＫ－８０１誘発性多活動実験
【0266】
２．１ 実験方法
マウスを体重別で分けた後に、モデル対照群、ブランク群及び各投与群にランダムに分けた。被験物質（又は対照物質）を投与した後、マウスを自発活動ボックス（規格２９ｃｍ×２９ｃｍ×３０ｃｍの黒色ポリエチレン箱）に入れて馴染ませ、胃内投与１ｈ後に０．３ｍｇ／ｋｇのＭＫ－８０１を腹腔内注射し、さらに、マウスを自発活動ボックスに入れてビデオ撮影し、撮影時間を６０ｍｉｎとし、撮影終了後にビデオ分析を行い、マウスの活動を評価した。
マウスを体重別で分けた後に、モデル対照群、ブランク群及び各投与群にランダムに分けた。被験物質（又は対照物質）を投与した後、マウスを自発活動ボックス（規格２９ｃｍ×２９ｃｍ×３０ｃｍの黒色ポリエチレン箱）に入れて馴染ませ、胃内投与１ｈ後に０．３ｍｇ／ｋｇのＭＫ－８０１を腹腔内注射し、さらに、マウスを自発活動ボックスに入れてビデオ撮影し、撮影時間を６０ｍｉｎとし、撮影終了後にビデオ分析を行い、マウスの活動を評価した。
【0267】
２．２ 実験結果
本実験結果によれば、マウスのＭＫ－８０１誘発性多活動行動の阻害におけるピマバンセリンのＥＤ５０は３．２８８ｍｇ／ｋｇであり、マウスのＭＫ－８０１誘発性多活動行動の阻害におけるＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９０１２のＥＤ５０はそれぞれ１．０１．０．２６４８、３．７２８ｍｇ／ｋｇであり、本発明の化合物はより優れた抗精神疾患効果を有し、より優れた薬効を有することが示された。詳細な結果を下表に示す。
本実験結果によれば、マウスのＭＫ－８０１誘発性多活動行動の阻害におけるピマバンセリンのＥＤ５０は３．２８８ｍｇ／ｋｇであり、マウスのＭＫ－８０１誘発性多活動行動の阻害におけるＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９０１２のＥＤ５０はそれぞれ１．０１．０．２６４８、３．７２８ｍｇ／ｋｇであり、本発明の化合物はより優れた抗精神疾患効果を有し、より優れた薬効を有することが示された。詳細な結果を下表に示す。
【0268】
【表5】
【0269】
３．ＤＯＩ（（±）－１－（２．５－ジメトキシ－４－ヨウドフェニル）－２－アミノプロパン塩酸塩、（±）－２．５－ジメトキシ－４－ヨウドアンフェタミン塩酸塩）によるラットのＰＰＩ損傷に対する影響実験
【0270】
３．１ 実験方法
【0271】
介入試験
動物の胃内投与（又は溶媒投与）の３０ｍｉｎ後に、首へ０．５ｍｇ／ｋｇのＤＯＩを皮下注射して３０ｍｉｎ後に、即ち胃内投与の６０ｍｉｎ後に、ラットを驚愕反射試験箱に入れて試験を実施した。
動物の胃内投与（又は溶媒投与）の３０ｍｉｎ後に、首へ０．５ｍｇ／ｋｇのＤＯＩを皮下注射して３０ｍｉｎ後に、即ち胃内投与の６０ｍｉｎ後に、ラットを驚愕反射試験箱に入れて試験を実施した。
【0272】
実験方法として、文献及び予備実験を参照して実施し、具体的に以下のとおりである。まず、５ｍｉｎの順応時間（６２ｄＢの背景音）を与え、順応期終了後に、驚愕反射刺激を単独で５回提示し（ｂｌｏｃｋ１、動物の初期反応を１つの基礎レベルに下げるためであり、結果を分析用としない。）、次に、１）単独の驚愕反射刺激（ｐｕｌｓｅ－ａｌｏｎｅ、１２０ｄＢ、２０ｍｓ継続）、２）背景音よりも１３ｄＢ高い単独のプレパルス刺激（ｐｒｅｐｕｌｓｅ－ａｌｏｎｅ、７５ｄＢ、２０ｍｓ継続）、３）プレパルス刺激＋驚愕反射刺激（ｐｒｅｐｕｌｓｅ＋ｐｕｌｓｅ、それぞれ２０ｍｓ継続、刺激間隔：１００ｍｓ）、４）背景音のみを提示する無刺激実験（ｎｏ ｓｔｉｍｕｌｕｓ）という４つの異なる実験（ｔｒｉａｌ）（ｂｌｏｃｋ２）を疑似ランダムにそれぞれ５回実施し、各実験間の平均間隔は２０ｓ（１０～３０ｓ）であった。
【0273】
単独の驚愕反射刺激又はプレパルス刺激＋驚愕反射刺激の反応の大きさをＡＶＧ（機器専用単位）値で表し、ＡＶＧ値によりラットの体のひるみ反応の大きさが間接的に示された。
【0274】
評価指標：ＰＰＩ％＝（１－プレパルス刺激＋驚愕反射刺激の反応の大きさ／単独の驚愕反射刺激の反応の大きさ）×１００。数値が高いほど抑制率が高くなる。
【0275】
投与試験
上記各群の動物に投与された０．５ｍｇ／ｋｇのＤＯＩを生理食塩水（ＮＳ）に変更した以外は、投与、測定等も含めて介入試験と同じように行った。
上記各群の動物に投与された０．５ｍｇ／ｋｇのＤＯＩを生理食塩水（ＮＳ）に変更した以外は、投与、測定等も含めて介入試験と同じように行った。
【0276】
３．２ 実験結果
ＰＰＩとは、強い驚愕反射刺激よりも前（３０～５００ｍｓ）の弱い刺激による驚愕反射への抑制作用を指す。研究によると、ヒトと齧歯類動物とは、ＰＰＩを調節する神経核及びその薬理学的機序が非常に似ていることから、種を超えた行動学指標であることが分かる。臨床研究では、統合失調症の患者はＰＰＩの損傷が発生したが、一部の抗精神病薬は改善作用を示していることも分かった。上記の特徴のため、このモデルは統合失調症の病因及び抗精神病薬の薬理作用に関する研究で広く利用されており、また、抗精神病薬を選出するためのツールとしても使用されており、特に統合失調症の陰性症状及び認知機能障害に対する治療効果を予測するために用いられることができる。
ＰＰＩとは、強い驚愕反射刺激よりも前（３０～５００ｍｓ）の弱い刺激による驚愕反射への抑制作用を指す。研究によると、ヒトと齧歯類動物とは、ＰＰＩを調節する神経核及びその薬理学的機序が非常に似ていることから、種を超えた行動学指標であることが分かる。臨床研究では、統合失調症の患者はＰＰＩの損傷が発生したが、一部の抗精神病薬は改善作用を示していることも分かった。上記の特徴のため、このモデルは統合失調症の病因及び抗精神病薬の薬理作用に関する研究で広く利用されており、また、抗精神病薬を選出するためのツールとしても使用されており、特に統合失調症の陰性症状及び認知機能障害に対する治療効果を予測するために用いられることができる。
【0277】
本実験では、ラットに０．５ｍｇ／ｋｇのＤＯＩを投与すると、ＰＰＩに有意な損傷（Ｐ＜０．０５）が見られ、０．３ｍｇ／ｋｇのＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６、３ｍｇ／ｋｇのＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５、３ｍｇ／ｋｇのピマバンセリンでは、ラットのＤＯＩ誘発性ＰＰＩ損傷（Ｐ＜０．０５）を有意に逆転させた。詳細を下表に示す。表では、「ＭＥＡＮ」は平均値を示し、「ＳＤ」は標準差を示し、「Ｐ」はＰ値を示す。表における数値は損傷の逆転を示し、数値が高いほど、モデル群と比較して症状の軽減が多くなることを示す。
【0278】
本研究によると、０．３ｍｇ／ｋｇのＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６、３ｍｇ／ｋｇのＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５はラットのＤＯＩ誘発性ＰＰＩを有意に逆転させることができ、かつ、この投与量では、正常なラットに有意な影響がないことから、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００５、ＮＨ－Ｋ－Ａ１９００６は精神疾患に効果的であり、かつ、統合失調症の陰性症状及び認知機能障害に効果的であることが分かった。
【0279】
【表6】
【0280】
【表7】
【0281】
【表8】
【0282】
【表9】
【国際調査報告】