知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ アイツーオー・セラピューティクス・インコーポレイテッドの特許一覧
特表2023-522081長時間作用型ペプチドチロシンチロシン（ＰＹＹ）類似体及び使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-26
(54)【発明の名称】長時間作用型ペプチドチロシンチロシン（ＰＹＹ）類似体及び使用方法
(51)【国際特許分類】
C07K 14/435 20060101AFI20230519BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230519BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230519BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230519BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230519BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230519BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20230519BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230519BHJP
【ＦＩ】
C07K14/435 ZNA
A61P43/00 121
A61P3/04
A61P3/10
A61P3/06
A61P1/16
A61K38/16
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022563207
(86)(22)【出願日】2021-04-16
(85)【翻訳文提出日】2022-12-16
(86)【国際出願番号】 US2021027759
(87)【国際公開番号】W WO2021212023
(87)【国際公開日】2021-10-21
(31)【優先権主張番号】63/011,649
(32)【優先日】2020-04-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/076,459
(32)【優先日】2020-09-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】522406160
【氏名又は名称】アイツーオー・セラピューティクス・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアム・ブラックウェル
(72)【発明者】
【氏名】ヴェド・ピー・スリヴァスタヴァ
(72)【発明者】
【氏名】ジェームズ・エム・ウェイ
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA07
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA19
4C084BA23
4C084CA59
4C084MA02
4C084MA13
4C084MA16
4C084MA17
4C084MA21
4C084MA28
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA41
4C084MA43
4C084MA44
4C084MA52
4C084MA55
4C084MA56
4C084MA60
4C084MA63
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA701
4C084ZA702
4C084ZA751
4C084ZA752
4C084ZC331
4C084ZC332
4C084ZC351
4C084ZC352
4C084ZC412
4C084ZC751
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045EA20
4H045FA34
(57)【要約】
本発明は、ヒトＰＹＹの長時間作用型類似体である単離ポリペプチドに関する。開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドは、内因性ＰＹＹ及び既知の合成ＰＹＹ類似体ポリペプチドと比較して、より長い（すなわち、「長時間作用する」）消失半減期（ｔ１／２）、ならびに改善された溶解度及び熱安定性などの有益な物理化学的特性を有する。本発明はまた、現在開示されているＰＹＹ類似体ポリペプチドを様々な治療適応症において使用する方法、及びそれを製造する方法にも関する。開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドは、２型糖尿病などの代謝性疾患または障害を治療する方法、肥満を治療する方法、及び減量を行う方法において、ならびに非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法において特に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号９０のアミノ酸配列：Ｘ０ＰＸ２ＰＸ４Ｘ５ＰＸ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＳＰＸ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６ＲＸ１８Ｘ１９Ｘ２０ＤＸ２２Ｘ２３ＨＸ２５Ｘ２６Ｘ２７ＷＬＴＲＸ３２ＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９０）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ０は、不存在であるかまたはＫであり；
Ｘ２は、Ｋであり；
Ｘ４は、ＥまたはＫであり；
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ９は、ＤまたはＫであり；
Ｘ１０は、ＡまたはＫであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１４は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ１８は、ＫまたはＹであり；
Ｘ１９は、ＫまたはＹであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ｋ、またはＤａｐであり；
Ｘ２２は、Ａ、Ｄ、Ｋ、またはＬであり；
Ｘ２３は、ＫまたはＲであり；
Ｘ２５は、ＫまたはＹであり；
Ｘ２６は、Ｅ、Ｋ、またはＬであり；
Ｘ２７は、ＫまたはＮであり；
Ｘ３２は、ＫまたはＱであり；
Ｘ３４は、Ｆ、ｙ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ０、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、Ｘ２０、Ｘ２３、Ｘ２５、Ｘ２７、またはＸ３２がＫである場合、前記リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、前記Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、前記ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
前記ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、前記ラクタム架橋を形成する前記残基は、Ｘ９及びＸ１３位またはＸ１６及びＸ２０位またはＸ２２及びＸ２６位に位置する）。
【請求項2】
配列番号９１のアミノ酸配列：ＰＫＰＥＸ５ＰＸ７Ｘ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＸ１５Ｘ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９１）を含む、請求項１に記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｓ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、Ｆ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、前記リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、前記Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、前記ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
前記ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、前記ラクタム架橋を形成する前記残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
【請求項3】
配列番号９２のアミノ酸配列：ＰＫＰＥＸ５ＰＸ７Ｘ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＸ１５Ｘ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９２）を含む、請求項１または請求項２に記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｓ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、Ｆ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、前記リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、前記Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、前記ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
前記ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、前記ラクタム架橋を形成する前記残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
【請求項4】
配列番号９３のアミノ酸配列：ＰＫＰＥＸ５ＰＸ７Ｘ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＸ１５Ｘ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９３）を含む、請求項１または請求項２に記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｓ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ２０は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、Ｆ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、前記リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、前記Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、前記ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
前記ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、前記ラクタム架橋を形成する前記残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
【請求項5】
配列番号９４のアミノ酸配列：ＰＫＰＥＸ５ＰＧＸ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＷＸ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９４）を含む、請求項１または請求項２に記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはＮであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、ＦまたはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、前記リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、前記Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、前記ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
前記ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、前記ラクタム架橋を形成する前記残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
【請求項6】
配列番号９５のアミノ酸配列：ＰＫＰＥＸ５ＰＧＫ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＷＸ１６ＲＹＹＸ２０ＤＬＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＦ－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９５）を含む、請求項１、２、または５のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはＮであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ１３またはＸ２０がＫである場合、前記リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ２０がｋである場合、前記Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、前記ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
前記ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、前記ラクタム架橋を形成する前記残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
【請求項7】
Ｘ１５がＬである場合、Ｘ２２はＡである、請求項１～４のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項8】
Ｘ１６がＮである場合、Ｘ２０はＡではない、請求項１、２、または５～７のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項9】
Ｘ８がＥであり、Ｘ５がＫであり、Ｘ２０がＫである場合、Ｘ５またはＸ２０のいずれかの前記リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している、請求項１～５、７、または８のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項10】
Ｘ３４が、Ｆである、請求項１～５または７～９のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項11】
Ｘ８が、Ｋである、請求項１～５、７、８、または１０のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項12】
前記ポリペプチド配列の８位の前記リジン残基が、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している、請求項６または請求項１１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項13】
Ｘ１６が、Ｋであり、Ｘ２０が、ＤまたはＥであり、前記ポリペプチドが、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する前記残基の側鎖間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋を含む、請求項１～７または１０～１２のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項14】
Ｘ１６が、ＤまたはＥであり、Ｘ２０が、Ｋであり、前記ポリペプチドが、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する前記残基の側鎖間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋を含む、請求項１～７または１０～１２のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の単離ポリペプチドであって、前記単離ポリペプチドのアミノ基と前記親油性置換基のＣＯ－基との間にアミド結合を形成する、前記単離ポリペプチド。
【請求項16】
前記親油性置換基が式Ｉ： －ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式Ｉ
のものである、請求項１５に記載の単離ポリペプチド
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４である）。
【請求項17】
Ｚが、－ＣＯ２Ｈである、請求項１６に記載の単離ポリペプチド。
【請求項18】
ｍが１４～２０である、請求項１６または請求項１７に記載の単離ポリペプチド。
【請求項19】
ｍが１６、１７、または１８である、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項20】
請求項１～１４のいずれかに記載の単離ポリペプチドであって、前記親油性置換基が、スペーサーを介して前記単離ポリペプチドに共有結合している、前記単離ポリペプチド。
【請求項21】
請求項２０に記載の単離ポリペプチドであって、前記親油性置換基、すなわち－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚが、前記スペーサーを介して前記単離ポリペプチドのアミノ基に連結し、前記スペーサーは、前記単離ポリペプチドの前記アミノ基と前記親油性置換基の前記ＣＯ－基との間に架橋を形成する、前記単離ポリペプチド。
【請求項22】
前記親油性置換基及び前記スペーサーが、式ＩＩ：－（Ｙ）ｎ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＩＩ
のものである、請求項２０または請求項２１に記載の単離ポリペプチド
（式中、
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０である）。
【請求項23】
Ｚが、－ＣＯ２Ｈである、請求項２２に記載の単離ポリペプチド。
【請求項24】
ｍが１４～２０である、請求項２２または請求項２３に記載の単離ポリペプチド。
【請求項25】
ｍが１６、１７、または１８である、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項26】
ＹがγＧｌｕである、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項27】
ｎが１～５である、請求項２２～２６のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項28】
ｎが２である、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項29】
前記親油性置換基及び前記スペーサーが。式ＩＶ：－（Ｙ１）ｎ１－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＩＶ
のものである、請求項２０または請求項２１に記載の単離ポリペプチド
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
Ｙ１は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｙ２は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｄｐｅｇは、－［ＣＯ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ＮＨ］－であり；
ｒは、１～８であり；
ｎ１は、０～１０であり；
ｎ２は、０～１０である）。
【請求項30】
Ｚが、－ＣＯ２Ｈである、請求項２９に記載の単離ポリペプチド。
【請求項31】
ｍが１４～２０である、請求項２９または請求項３０に記載の単離ポリペプチド。
【請求項32】
ｍが１６、１７、または１８である、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項33】
Ｙ１がγＧｌｕである、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項34】
ｎ１が０～３である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項35】
Ｙ２がγＧｌｕである、請求項２９～３４のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項36】
ｎ２が０～３である、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項37】
ｒが１～３である、請求項２９～３６のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項38】
前記カルボキシ末端アミノ酸、すなわちＸ３４が、－Ｘ３４－（ＮＨ２）である、請求項１～３７のいずれか１項に記載の単離ポリペプチド。
【請求項39】
配列番号１～７８のいずれかのアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項40】
配列番号１３、２４、４２、及び４３によって表されるものからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３９に記載の単離ポリペプチド。
【請求項41】
配列番号１３のアミノ酸配列を含む、請求項３９に記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項42】
配列番号２４のアミノ酸配列を含む、請求項３９に記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項43】
配列番号４２のアミノ酸配列を含む、請求項３９に記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項44】
配列番号４３のアミノ酸配列を含む、請求項３９に記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項45】
請求項１～４４のいずれかに記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるアジュバント、担体、もしくはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項46】
請求項１～４４のいずれかに記載の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩、及びＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む医薬組合せ。
【請求項47】
請求項１～４４のいずれかに記載の単離ポリペプチド、請求項４５に記載の医薬組成物、または請求項４６に記載の医薬組合せを含む、浸透圧送達デバイス。
【請求項48】
内面及び外面ならびに第１及び第２の開口端を含む不浸透性リザーバと；前記リザーバの前記第１の開口端と密閉関係にある半透膜と；
前記リザーバ内にあり前記半透膜に隣接する浸透圧エンジンと；
前記浸透圧エンジンに隣接するピストンであって、前記ピストンは、前記リザーバの前記内面と可動シールを形成し、前記ピストンは前記リザーバを第１チャンバーと第２チャンバーとに分割し、前記第１のチャンバーは前記浸透圧エンジンを含む、前記ピストンと；
懸濁製剤であって、前記第２のチャンバーは前記懸濁製剤を含み、前記懸濁製剤は流動性であり、前記単離ポリペプチドを含む、前記懸濁製剤と；
前記リザーバの前記第２の開口端に挿入された拡散モデレータであって、前記懸濁製剤に隣接する、前記拡散モデレータと、を含む、請求項４７に記載の浸透圧送達デバイス。
【請求項49】
ヒト対象の肥満を治療する、前記ヒト対象に減量を行う、または前記ヒト対象の食欲を抑制する方法であって、請求項１～４４のいずれか１項に記載の単離ポリペプチドを含む医薬組成物、請求項４５に記載の医薬組成物、請求項４６に記載の医薬組合せ、または請求項４７もしくは４８に記載の浸透圧送達デバイスを、前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項50】
ヒト対象の糖尿病を治療する方法であって、請求項１～４４のいずれか１項に記載の単離ポリペプチドを含む医薬組成物、請求項４５に記載の医薬組成物、請求項４６に記載の医薬組合せ、または請求項４７もしくは４８に記載の浸透圧送達デバイスを、前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項51】
前記糖尿病が１型糖尿病である、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項５０に記載の方法。
【請求項53】
ヒト対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、請求項１～４４のいずれか１項に記載の単離ポリペプチドを含む医薬組成物、請求項４５に記載の医薬組成物、請求項４６に記載の医薬組合せ、または請求項４７もしくは４８に記載の浸透圧送達デバイスを、前記対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０２０年４月１７日出願の米国仮特許出願第６３／０１１，６４９号、及び２０２０年９月１０日出願の米国仮特許出願第６３／０７６，４５９号の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年４月１７日出願の米国仮特許出願第６３／０１１，６４９号、及び２０２０年９月１０日出願の米国仮特許出願第６３／０７６，４５９号の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本発明は、ペプチドチロシンチロシン（ＰＹＹ）類似体である化合物及びその調製方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び種々の障害の治療において前記組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【0003】
ペプチドチロシンチロシンとしても知られるペプチドＹＹ（ＰＹＹ）は、ヒトではＰＹＹ遺伝子によってコードされるペプチドである。ペプチドＹＹは、摂食に応答して回腸及び結腸の細胞から放出される短い（３６アミノ酸）ペプチドである。血液、腸、及び末梢の他の要素では、ＰＹＹは食欲を低下させるように作用し；同様に、中枢神経系に直接注射すると、ＰＹＹはまた食欲抑制的になる、すなわち食欲を低下させる。
【発明の概要】
【0004】
本開示の化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、ＰＹＹ類似体として有効であることがここで見出された。このような化合物は、以下の一般式：
配列番号９０のアミノ酸配列：
Ｘ０ＰＸ２ＰＸ４Ｘ５ＰＸ７Ｘ８ＤＸ１０ＳＰＸ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６ＲＸ１８Ｘ１９Ｘ２０ＤＸ２２Ｘ２３ＨＸ２５ＬＸ２７ＷＬＴＲＸ３２ＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２） （配列番号９０）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を有する
（式中、各変数は、本明細書で定義及び説明されているとおりである）。
配列番号９０のアミノ酸配列：
Ｘ０ＰＸ２ＰＸ４Ｘ５ＰＸ７Ｘ８ＤＸ１０ＳＰＸ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６ＲＸ１８Ｘ１９Ｘ２０ＤＸ２２Ｘ２３ＨＸ２５ＬＸ２７ＷＬＴＲＸ３２ＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２） （配列番号９０）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を有する
（式中、各変数は、本明細書で定義及び説明されているとおりである）。
【0005】
そのような例示的な化合物を、本明細書の表３に提供する。
【0006】
本発明の化合物は、長い消失半減期（ｔ１／２）を達成するように設計されており、したがって、本明細書では「長時間作用型」ＰＹＹ類似体として記載される。
【0007】
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、ＰＹＹ受容体に関連する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そのような疾患、障害、または状態には、２型糖尿病、肥満、及び減量を達成する必要性などの代謝疾患または障害が含まれる。ある特定の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】長時間作用型ＧＬＰ－１類似体と組み合わせた長時間作用型ＰＹＹ類似体のベースライン及びビヒクル対照（ΔΔ％）からの平均減量（％）を示す。
【図2】長時間作用型ＧＬＰ－１類似体と組み合わせた長時間作用型ＰＹＹ類似体のベースライン及びビヒクル対照（ΔΔ％）からの平均ＨｂＡ１ｃ（％）を示す。
【図3】薬物送達用の代表的な浸透圧ミニポンプの断面図を示す。
【図4】ボーラス注入または静脈内注入後のＡ１３の血漿濃度の変化を示す。
【図5】ボーラス注入または静脈内注入後のＡ２４の血漿濃度の変化を示す。
【図6】肥満の食餌誘発性肥満ラットモデルにおける減量を示し、ＰＹＹ類似体ペプチドＡ１３と長時間作用型ＧＬＰ－１受容体アゴニストとの組合せが、業界のベンチマークであるエキセナチドまたはセマグルチド単独よりも有意に効果的かつ強力であることを強調するグラフである。
【図7】２型糖尿病のズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおける抗糖尿病効果を示し、ＰＹＹアナログペプチドＡ１３と長時間作用型ＧＬＰ－１受容体アゴニストとの組合せが、チルゼパチド及びセマグルチド単独よりも有意に効果的かつ強力であることを強調するグラフである。
【図8】肥満の食餌誘発性肥満ラットモデルにおける、異なる用量での異なる治療期間にわたる食物摂取量の変化（ΔΔｇ）（左パネル）及び対応する体重の変化（ΔΔｇ、右パネル）を示すグラフのパネルである。上部パネルは、ＰＹＹ類似体Ａ２４単独の反復投与に対応し、下部パネルは、ＰＹＹ類似体Ａ２４と長時間作用型ＧＬＰ－１受容体アゴニストの組合せ投与に対応する。
【発明を実施するための形態】
【0009】
本発明のある特定の実施形態の一般的な説明
本発明の化合物及びその医薬組成物は、ＰＹＹ受容体のアゴニストとして、特にＮＰＹ１Ｒ、ＮＰＹ２Ｒ、ＮＰＹ４Ｒ、及びＮＰＹ５Ｒを含むヒトＰＹＹ受容体のアゴニストとして有用である。本発明はまた、そのような化合物、すなわちＰＹＹ類似体ポリペプチドを製造及び使用する方法にも関する。本発明の化合物は長時間作用型ＰＹＹ類似体である。これらのＰＹＹ類似体ポリペプチドは、２型糖尿病、肥満などの代謝性疾患または障害を治療する方法、及び減量を行う方法において特に有用である。ある特定の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法にも関する。
本発明の化合物及びその医薬組成物は、ＰＹＹ受容体のアゴニストとして、特にＮＰＹ１Ｒ、ＮＰＹ２Ｒ、ＮＰＹ４Ｒ、及びＮＰＹ５Ｒを含むヒトＰＹＹ受容体のアゴニストとして有用である。本発明はまた、そのような化合物、すなわちＰＹＹ類似体ポリペプチドを製造及び使用する方法にも関する。本発明の化合物は長時間作用型ＰＹＹ類似体である。これらのＰＹＹ類似体ポリペプチドは、２型糖尿病、肥満などの代謝性疾患または障害を治療する方法、及び減量を行う方法において特に有用である。ある特定の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法にも関する。
【0010】
ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号９０のアミノ酸配列：
Ｘ０ＰＸ２ＰＸ４Ｘ５ＰＸ７Ｘ８ＤＸ１０ＳＰＸ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６ＲＸ１８Ｘ１９Ｘ２０ＤＸ２２Ｘ２３ＨＸ２５ＬＸ２７ＷＬＴＲＸ３２ＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２） （配列番号９０）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｘ０ＰＸ２ＰＸ４Ｘ５ＰＸ７Ｘ８ＤＸ１０ＳＰＸ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６ＲＸ１８Ｘ１９Ｘ２０ＤＸ２２Ｘ２３ＨＸ２５ＬＸ２７ＷＬＴＲＸ３２ＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２） （配列番号９０）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0011】
定義
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、制限することを意図しないことを理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別様に明確に示されない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「溶媒」への言及は、２つ以上のそのような溶媒の組合せを含み、「ペプチド」への言及は、１つ以上のペプチドまたはペプチドの混合物を含み、「薬物」への言及は、１つ以上の薬物を含み、「浸透圧送達デバイス」への言及は、１つ以上の浸透圧送達デバイスを含む、などである。具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本発明で使用される場合、「または」という用語は、包括的であると理解され、「または」と「及び」の両方を包含する。
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、制限することを意図しないことを理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別様に明確に示されない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「溶媒」への言及は、２つ以上のそのような溶媒の組合せを含み、「ペプチド」への言及は、１つ以上のペプチドまたはペプチドの混合物を含み、「薬物」への言及は、１つ以上の薬物を含み、「浸透圧送達デバイス」への言及は、１つ以上の浸透圧送達デバイスを含む、などである。具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本発明で使用される場合、「または」という用語は、包括的であると理解され、「または」と「及び」の両方を包含する。
【0012】
具体的に述べられるか、文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当該技術分野における通常の許容範囲内、例えば、平均の２標準偏差内にあるものと理解される。約は、述べられる値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％以内にあるものと理解され得る。別段文脈から明確でない限り、本明細書において提供される全ての数値は、「約」という用語によって修飾されているものとする。
【0013】
具体的に述べられるか、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、当技術分野における狭い範囲の変動または別様に通常の許容範囲内であると理解される。実質的には、記載値の５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、または０．００１％以内として理解することができる。
【0014】
別段に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び材料と同様または同等の他の方法及び材料を、本発明の実践において使用することができるが、本明細書において好ましい材料及び方法が説明される。
【0015】
本発明を説明及び請求する上で、以下の用語が、以下に記載される定義に従って使用される。
【0016】
「薬物」、「治療剤」、及び「有益な薬剤」という用語は、交換可能に使用され、対象に送達されて所望の有益な効果をもたらす任意の治療活性物質を指す。本発明の一実施形態では、薬物はポリペプチドである。本発明の別の実施形態では、薬物は小分子、例えばアンドロゲンまたはエストロゲンなどのホルモンである。本発明のデバイス及び方法は、タンパク質、小分子、及びそれらの組合せの送達に非常に好適である。
【0017】
「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、典型的には、２つ以上のアミノ酸の鎖を含む分子を指す（例えば、最も典型的にはＬ－アミノ酸であるが、例えば、Ｄ－アミノ酸、修飾アミノ酸、アミノ酸類似体、及びアミノ酸模倣体も含む）。
【0018】
いくつかの実施形態では、天然に存在するＬ－アミノ酸は、表１の従来の３文字または大文字１文字のアミノ酸表記によって表される。他の実施形態では、天然に存在するＬ－アミノ酸及びＤ－アミノ酸は両方とも、表１の従来の３文字または大文字１文字のアミノ酸表記によって表される。さらに他の実施形態では、Ｄ－アミノ酸は、表２の１文字表記に対応する小文字１文字のアミノ酸表記、すなわち、ａ、ｌ、ｍ、ｆ、ｗ、ｋ、ｑ、ｅ、ｓ、ｐ、ｖ、ｉ、ｃ、ｙ、ｈ、ｒ、ｎ、ｄ、及びｔに対応する。
【表1】
【表2】
【0019】
ペプチドは、天然に存在するものであっても、合成的に生成されたものであっても、組換え発現されたものであってもよい。ペプチドはまた、アミノ酸鎖を修飾する追加の基、例えば、翻訳後修飾によって付加された官能基を含んでもよい。翻訳後修飾の例には、アセチル化、アルキル化（メチル化を含む）、ビオチン化、グルタミル化、グリシル化、グリコシル化、イソプレニル化、リポイル化、ホスホパンテテイニル化、リン酸化、セレン化、及びＣ末端アミド化が含まれるが、これらに限定されない。ペプチドという用語には、アミノ末端及び／またはカルボキシ末端の修飾を含むペプチドも含まれる。末端アミノ基の修飾としては、デスアミノ修飾、Ｎ－低級アルキル修飾、Ｎ－ジ－低級アルキル修飾、及びＮ－アシル修飾が挙げられるが、これらに限定されない。末端カルボキシ基の修飾としては、アミド修飾、低級アルキルアミド修飾、ジアルキルアミド修飾、及び低級アルキルエステル修飾（例えば、低級アルキルはＣ１～Ｃ４アルキルである）が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドという用語はまた、アミノ末端とカルボキシ末端との間にあるアミノ酸の、上記のものなどであるがこれらに限定されない修飾を含む。一実施形態では、ペプチドは、小分子薬物の添加によって修飾され得る。
【0020】
ペプチド鎖の一端の末端アミノ酸は、典型的には遊離アミノ基（すなわち、アミノ末端）を有する。鎖のもう一方の末端の末端アミノ酸は、典型的には、遊離カルボキシル基（すなわち、カルボキシ末端）を有する。典型的には、ペプチドを構成するアミノ酸は、アミノ末端から始まり、ペプチドのカルボキシ末端の方向に増加するように、順番に付番される。
【0021】
本明細書で使用される「アミノ酸残基」という句は、アミド結合またはアミド結合模倣体によってペプチドに組み込まれるアミノ酸を指す。
【0022】
本明細書で使用される「インスリン分泌性」という用語は、典型的には、化合物、例えばペプチドが、インスリンの産生及び／または活性を刺激するかまたはそれらに影響を与える能力を指す（例えば、インスリン分泌性ホルモン）。そのような化合物は、典型的には、対象におけるインスリンの分泌または生合成を刺激するか、別様に影響を与える。したがって、「インスリン分泌性ペプチド」は、インスリンの分泌または生合成を刺激するか、別様に影響を与えることができるアミノ酸含有分子である。
【0023】
本明細書で使用される「アシル化」という用語は、開示されたポリペプチドに関して、開示されたポリペプチドが、それぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基で置換されていることを意味し、「親油性置換基」及び「スペーサー」は本明細書で定義される。ある特定の親油性置換基は、それぞれ任意選択でスペーサーを介して、アルブミンに結合し、アルブミンへの親和性を、得られたアシル化ポリペプチドに付与することができる。親油性置換基がそれぞれ任意選択でスペーサーを介してアルブミンに結合し、得られたアシル化ポリペプチドにアルブミンへの親和性を付与する程度には、ばらつきがあり、多くの要因により異なっている。多くの要因には、親油性置換基、任意選択のスペーサー、ポリペプチド、及びポリペプチドへの共有結合部位の同一性が含まれる。
【0024】
「直鎖状」または「線状ポリペプチド」という用語は、「非アシル化」ポリペプチド、換言すれば、それぞれ任意選択でスペーサーを介した親油性置換基を有していない開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドを指し、「親油性置換基」及び「スペーサー」は本明細書で定義される。
【0025】
本明細書で使用される「コンジュゲート」またはコンジュゲートポリペプチドという用語は、「アシル化」ポリペプチド、換言すれば、それぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基を有する開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドを指す。
【0026】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、開示されたポリペプチドの誘導体であって、親ポリペプチドが、存在する酸または塩基部分をその塩の形態に変換することによって修飾されている誘導体を指す。好適な塩のリストは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８ ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に認められる。
【0027】
本明細書で使用される「ビヒクル」という用語は、化合物、例えば薬物または薬物を含有する粒子を運ぶために使用される媒体を指す。本発明のビヒクルは、典型的には、ポリマー及び溶媒などの成分を含む。本発明の懸濁ビヒクルは、典型的には、薬物粒子製剤をさらに含む懸濁製剤を調製するために使用される溶媒及びポリマーを含む。
【0028】
本明細書で使用される「相分離」という句は、懸濁ビヒクルが水性環境に接触する場合など、懸濁ビヒクルにおける複数の相（例えば、液相及びゲル相）の形成を指す。本発明のいくつかの実施形態では、懸濁ビヒクルは、水がおよそ１０％未満の水性環境と接触すると相分離を呈するように製剤化される。
【0029】
本明細書で使用される「単相」という句は、全体にわたって物理的及び化学的に均一である固体、半固体、または液体の均質な系を指す。
【0030】
本明細書で使用される「分散」という用語は、化合物、例えば、薬物粒子製剤を懸濁ビヒクル中に溶解、分散、懸濁、または別様に分布させることを指す。
【0031】
本明細書で使用される「化学的に安定な」という句は、脱アミド化（通常は加水分解による）、凝集、または酸化などの化学経路によって定義された期間にわたって生成された分解生成物が、許容される百分率で製剤に形成されていることを指す。
【0032】
本明細書で使用される「物理的に安定な」という句は、凝集体（例えば、二量体及び他の高分子量生成物）が、許容される百分率で製剤に形成されていることを指す。さらに、物理的に安定な製剤は、例えば、液体から固体へ、または非晶質から結晶形へのように、その物理的状態を変化させない。
【0033】
本明細書で使用される「粘度」という用語は、典型的には、本質的に以下のように、剪断応力対剪断速度の比率から決定される値を指す（例えば、Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ， Ｄ． Ｍ． ＆ Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ， Ｇ． Ｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ， Ｒｅｉｎｈｏｌｄ， Ｎ．Ｙ．， １９８４を参照のこと）：
Ｆ／Ａ＝μ＊Ｖ／Ｌ（等式１）
式中、Ｆ／Ａ＝剪断応力（単位面積あたりの力）、
μ＝ａ比例定数（粘度）、及び
Ｖ／Ｌ＝層厚みあたりの速度（剪断速度）。
Ｆ／Ａ＝μ＊Ｖ／Ｌ（等式１）
式中、Ｆ／Ａ＝剪断応力（単位面積あたりの力）、
μ＝ａ比例定数（粘度）、及び
Ｖ／Ｌ＝層厚みあたりの速度（剪断速度）。
【0034】
この関係から、剪断速度に対する剪断応力の比率が粘度を定義する。剪断応力及び剪断速度の測定値は、典型的には、選択された条件下（例えば、約３７℃の温度）で行われる平行平板レオメトリーを使用して決定される。粘度を決定するための他の方法としては、粘度計、例えば、キャノンフェンスケ粘度計、キャノンフェンスケ不透明溶液用のウベローデ粘度計、またはオストワルド粘度計を使用する動粘度の測定が挙げられる。一般に、本発明の懸濁ビヒクルは、その中に懸濁した粒子製剤が、保存中に沈降するのを防ぎ、かつ送達方法、例えば、植込み型薬物送達デバイスにおいて使用するのに十分である粘度を有する。
【0035】
本明細書で使用される「非水性」という用語は、典型的には約１０重量％以下、例えば、約７重量％以下、約５重量％以下、及び／または約４重量％未満の、例えば懸濁製剤の全含水量を指す。また、本発明の粒子製剤は、約１０重量％未満、例えば約５重量％未満の残留水分を含む。
【0036】
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒト、ならびにアカゲザル及び他のサル種、ならびにチンパンジー及び他の類人猿種などの非ヒト霊長類を含む他の霊長類；ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ及びウマなどの家畜；イヌ及びネコなどの飼育用哺乳類；マウス、ラット及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物；ニワトリ、シチメンチョウ及び他の家禽、アヒル、及びガチョウなどの、飼育用鳥、野生鳥及び狩猟鳥を含む鳥など含むがこれらに限定されない、脊索動物亜門の任意のメンバーを指す。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成体及び新生体の両方を包含することが意図される。
【0037】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状を逆転させ、緩和し、その発症を遅延させ、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に施してもよい。他の実施形態では、症状がなくても治療を施すことができる。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）感受性の高い個体に施すことができる。症状が回復した後、例えばその再発を予防または遅延させるために、治療を継続してもよい。
【0038】
本明細書で使用される「浸透圧送達デバイス」という用語は、典型的には、対象への薬物（例えば、開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチド）の送達に使用されるデバイスを指し、デバイスは、例えば、薬物（例えば、開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチド）及び浸透圧剤配合物を含む懸濁製剤を含有する内腔を有するリザーバ（例えば、チタン合金から作製された）を含む。内腔内に位置するピストンアセンブリは、浸透圧剤配合物から懸濁製剤を分離する。半透膜は、浸透圧剤配合物に隣接するリザーバの第１の遠位端に位置し、拡散モデレータ（懸濁製剤がデバイスを出る際に通る送達オリフィスを画定する）は、懸濁製剤に隣接する、リザーバの第２の遠位端に位置する。典型的には、浸透圧送達デバイスは、対象内の、例えば真皮下または皮下（例えば、上腕の内側、外側または後ろ側及び腹部領域）に植え込まれる。例示的な浸透圧送達デバイスは、ＤＵＲＯＳ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．）送達デバイスである。「浸透圧送達デバイス」と同義の用語の例としては、「浸透圧薬物送達デバイス」、「浸透圧薬物送達システム」、「浸透圧デバイス」、「浸透圧送達デバイス」、「浸透圧送達システム」、「浸透圧ポンプ」、「植込み型薬物送達デバイス」、「薬物送達システム」、「薬物送達デバイス」、「植込み型浸透圧ポンプ」、「植込み型薬物送達システム」、及び「植込み型送達システム」、が挙げられるが、これらに限定されない。「浸透送達デバイス」の他の用語は、当技術分野で知られている。
【0039】
本明細書で使用される「連続送達」という用語は、典型的には、浸透圧送達デバイスから植込み部位の近くの組織、例えば、真皮下及び皮下組織への薬物の実質的に連続的な放出を指す。例えば、浸透圧送達デバイスは、浸透の原理に基づいて、本質的に所定の速度で薬物を放出する。細胞外液は、半透膜を通って浸透圧送達デバイスの浸透圧エンジン内に直接入り、この浸透圧エンジンが拡張して、緩徐かつ一定の移動速度でピストンを動かす。ピストンの動きにより、薬物製剤は拡散モデレータのオリフィスを通って強制的に放出される。したがって、浸透圧送達デバイスからの薬物の放出は、緩徐な、制御された、一定の速度で行われる。
【0040】
本明細書で使用される「実質的な定常状態送達」という用語は、典型的には、定義された期間にわたる、目標濃度で、または目標濃度近くでの薬物の送達を指し、浸透圧送達デバイスから送達される薬物の量は、実質的にゼロ次送達である。活性剤（例えば、開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチド）の実質的なゼロ次送達は、送達される薬物の速度が一定であり、送達システムで利用可能な薬物とは無関係であることを意味し、例えば、ゼロ次送達については、標準的な方法（例えば、線形回帰）によって決定する場合、送達される薬物の速度が時間に対してグラフ化され、直線がデータに適合する場合、直線はおよそゼロの傾きを有する。
【0041】
本明細書で使用される「薬物半減期」という句は、薬物がその濃度の半分まで血漿から排出されるのにかかる時間を指す。薬物の半減期は通常、注射によりまたは静脈内投与されたときに薬物がどのように分解するかを監視することによって測定される。薬物は通常、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、クロマトグラフィー法、エレクトロケミルミネッセンス（ＥＣＬ）アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、または免疫酵素サンドイッチアッセイ（ＩＥＭＡ）を使用して検出される。
【0042】
「μｇ」及び「ｍｃｇ」及び「ｕｇ」という用語は、「マイクログラム」を意味すると理解される。同様に、「μｌ」及び「ｕＬ」という用語は「マイクロリットル」を意味すると理解され、「μＭ」及び「ｕＭ」という用語は「マイクロモル」を意味すると理解される。
【0043】
「血清」という用語は、物質を検出することができる血液産物を意味することが意図される。したがって、血清という用語には、少なくとも全血、血清、及び血漿が含まれる。例えば、「対象の血清中の［物質］の量」は、「対象の血漿中の［物質］の量」を包含するであろう。
【0044】
ベースラインは、浸透圧送達デバイス（薬物またはプラセボを含有する）の最初の配置の日またはその前日の最後の評価として定義される。
【0045】
ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）は、（ＹＰＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬＶＴＲＱＲＹ－ＮＨ２）、配列番号８００のアミノ酸配列を有する３６アミノ酸残基のペプチドアミドである。ＰＹＹは、腸の運動性及び血流を阻害し（Ｌａｂｕｒｔｈｅ， Ｍ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ． １（３）：１６８－７４ （１９９０）、腸分泌を媒介し（Ｃｏｘ， Ｈ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １０１（２）：２４７－５２ （１９９０）；Ｐｌａｙｆｏｒｄ， Ｒ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ ３３５（８７０５）：１５５５－７ （１９９０））、正味吸収を刺激する（ＭａｃＦａｙｄｅｎ， Ｒ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ７（３）：２１９－２７ （１９８６））。２つの主要なインビボバリアントである、ＰＹＹ（１－３６）及びＰＹＹ（３－３６）が同定されている（例えば、Ｅｂｅｒｌｅｉｎ， Ｇ． Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １０（４）， ７９７－８０３ （１９８９））。ＰＹＹの配列、ならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体は、当技術分野において既知である（例えば、米国特許第５，５７４，０１０号及び第５，５５２，５２０号）。
【0046】
例示的な化合物ＰＹＹ類似体ポリペプチド
以下の表３のものを含む、ある特定の開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドは、優れた溶解度、安定性、生物学的利用能、生物学的活性及び特異性、ならびに内因性ＰＹＹ及び既知のＰＹＹ類似体よりも長い半減期、のうちの１つ以上を呈する。ある特定の開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドは、既知のＰＹＹ類似体に必要とされるよりも少ない頻度の投与に対応するように開発された。ある特定の開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドは、毎週または毎月の注射による投与のために開発された。ある特定の開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＰＹＹ類似体ポリペプチドを含む送達デバイスの植込みを介した投与のために開発され、送達デバイスは、最長３か月、６か月、９か月、１年、１８か月、または２年のＰＹＹ類似体ポリペプチドの用量を含む。
以下の表３のものを含む、ある特定の開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドは、優れた溶解度、安定性、生物学的利用能、生物学的活性及び特異性、ならびに内因性ＰＹＹ及び既知のＰＹＹ類似体よりも長い半減期、のうちの１つ以上を呈する。ある特定の開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドは、既知のＰＹＹ類似体に必要とされるよりも少ない頻度の投与に対応するように開発された。ある特定の開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドは、毎週または毎月の注射による投与のために開発された。ある特定の開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＰＹＹ類似体ポリペプチドを含む送達デバイスの植込みを介した投与のために開発され、送達デバイスは、最長３か月、６か月、９か月、１年、１８か月、または２年のＰＹＹ類似体ポリペプチドの用量を含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、本開示の単離ポリペプチドは、表３に列挙される以下のペプチドからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む：
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表3-5】
【表3-6】
【表3-7】
【表3-8】
【表3-9】
【表3-10】
【表3-11】
【表3-12】
【表3-13】
【表3-14】
【0048】
表３のある特定のペプチドの構造表示を以下の表４に提供する：
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【0049】
【化1】
・カルボキシ末端アミノ酸、すなわち－Ｆ３４－（ＮＨ２）として示されているＦ３４は、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）－ＣＯＮＨ２として表される。
【0050】
いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号１～７８からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0051】
いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号１３、２４、４２及び４３からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号１３のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２４のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号４２のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号４３のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0053】
いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表３に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では本発明は、配列番号１～７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸（ＨＣｌ）塩である。
【0054】
一実施形態では、化合物は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドの酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＴＦＡ塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＨＣｌ塩である。
【0055】
一実施形態では、化合物は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドの酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＴＦＡ塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＨＣｌ塩である。
【0056】
一実施形態では、化合物は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドの酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＴＦＡ塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＨＣｌ塩である。
【0057】
一実施形態では、化合物は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドの酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＴＦＡ塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＨＣｌ塩である。
【0058】
いくつかの実施形態では、本開示の単離ポリペプチドは、表５に列挙される以下のペプチドからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む：
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【表5-4】
【0059】
いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号１０１～１８１からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号１１３、１２４、及び１４３からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0061】
いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号１１３のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号１２４のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号１４３のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0062】
いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表５に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では本発明は、配列番号１０１～１８１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸（ＨＣｌ）塩である。
【0063】
一実施形態では、化合物は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドの酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＴＦＡ塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＨＣｌ塩である。
【0064】
一実施形態では、化合物は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドの酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＴＦＡ塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＨＣｌ塩である。
【0065】
一実施形態では、化合物は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドの酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＴＦＡ塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＨＣｌ塩である。
【0066】
いくつかの実施形態では、本開示の単離ポリペプチドは、表６に列挙される以下のペプチドからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む：
【表6】
【0067】
いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0068】
いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２３９のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２４０のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２４１のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２４２のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２４３のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２４４のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２４５のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２４６のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２４７のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２４８のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２８０のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、単離ポリペプチドは、配列番号２８１のアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0069】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸（ＨＣｌ）塩である。
【0070】
一実施形態では、化合物は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドの酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＴＦＡ塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＨＣｌ塩である。
【0071】
一実施形態では、化合物は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドの酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＴＦＡ塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドのＨＣｌ塩である。
【0072】
例示的実施形態の説明
ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号９０のアミノ酸配列：
Ｘ０ＰＸ２ＰＸ４Ｘ５ＰＸ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＳＰＸ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６ＲＸ１８Ｘ１９Ｘ２０ＤＸ２２Ｘ２３ＨＸ２５Ｘ２６Ｘ２７ＷＬＴＲＸ３２ＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９０）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｘ０は、不存在であるかまたはＫであり；
Ｘ２は、Ｋであり；
Ｘ４は、ＥまたはＫであり；
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ９は、ＤまたはＫであり；
Ｘ１０は、ＡまたはＫであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１４は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ１８は、ＫまたはＹであり；
Ｘ１９は、ＫまたはＹであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ｋ、またはＤａｐであり；
Ｘ２２は、Ａ、Ｄ、Ｋ、またはＬであり；
Ｘ２３は、ＫまたはＲであり；
Ｘ２５は、ＫまたはＹであり；
Ｘ２６は、Ｅ、Ｋ、またはＬであり；
Ｘ２７は、ＫまたはＮであり；
Ｘ３２は、ＫまたはＱであり；
Ｘ３４は、Ｆ、ｙ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ０、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、Ｘ２０、Ｘ２３、Ｘ２５、Ｘ２７、またはＸ３２がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ９及びＸ１３位またはＸ１６及びＸ２０位またはＸ２２及びＸ２６位に位置する）。
ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号９０のアミノ酸配列：
Ｘ０ＰＸ２ＰＸ４Ｘ５ＰＸ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＳＰＸ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６ＲＸ１８Ｘ１９Ｘ２０ＤＸ２２Ｘ２３ＨＸ２５Ｘ２６Ｘ２７ＷＬＴＲＸ３２ＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９０）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｘ０は、不存在であるかまたはＫであり；
Ｘ２は、Ｋであり；
Ｘ４は、ＥまたはＫであり；
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ９は、ＤまたはＫであり；
Ｘ１０は、ＡまたはＫであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１４は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ１８は、ＫまたはＹであり；
Ｘ１９は、ＫまたはＹであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ｋ、またはＤａｐであり；
Ｘ２２は、Ａ、Ｄ、Ｋ、またはＬであり；
Ｘ２３は、ＫまたはＲであり；
Ｘ２５は、ＫまたはＹであり；
Ｘ２６は、Ｅ、Ｋ、またはＬであり；
Ｘ２７は、ＫまたはＮであり；
Ｘ３２は、ＫまたはＱであり；
Ｘ３４は、Ｆ、ｙ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ０、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、Ｘ２０、Ｘ２３、Ｘ２５、Ｘ２７、またはＸ３２がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ９及びＸ１３位またはＸ１６及びＸ２０位またはＸ２２及びＸ２６位に位置する）。
【0073】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５がＬである場合、Ｘ２２はＡである。
【0074】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６がＮである場合、Ｘ２０はＡではない。
【0075】
いくつかの実施形態では、Ｘ８がＥであり、Ｘ５がＫであり、Ｘ２０がＫである場合、Ｘ５またはＸ２０のいずれかのリジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0076】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、ポリペプチド配列の８位のリジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0077】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗである。
【0078】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。
【0079】
いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ９及びＸ１３位で、それぞれリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ９及びＸ１３位で、それぞれアスパラギン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。
【0080】
いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれアスパラギン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれグルタミン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ２２及びＸ２６位で、それぞれリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ２２及びＸ２６位で、それぞれアスパラギン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、Ｘ０は、不存在である。いくつかの実施形態では、Ｘ０はＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0082】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0083】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0084】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0085】
いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0086】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。
【0087】
本明細書で使用される場合、ｋは、Ｄ－リジンを指す。
【0088】
いくつかの実施形態では、Ｘ９はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、Ｋである。
【0089】
いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0090】
いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0091】
いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、Ｋである。
【0092】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗである。
【0093】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｑである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、α－メチルセリンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、ホモセリンである。
【0094】
いくつかの実施形態では、Ｘ１８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１８は、Ｙである。
【0095】
いくつかの実施形態では、Ｘ１９は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１９は、Ｙである。
【0096】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｄａｐである。
【0097】
本明細書で使用される場合、Ｄａｐは、ジアミノピメリン酸を指す。
【0098】
いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｌである。
【0099】
いくつかの実施形態では、Ｘ２３は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２３は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２３は、Ｒである。
【0100】
いくつかの実施形態では、Ｘ２５は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２５は、Ｙである。
【0101】
いくつかの実施形態では、Ｘ２６は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２６は、Ｌである。
【0102】
いくつかの実施形態では、Ｘ２７は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２７は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２７は、Ｎである。
【0103】
いくつかの実施形態では、Ｘ３２は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ３２は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ３２は、Ｑである。
【0104】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ｙである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、３－ピリジニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－ピリジニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－カルボキシフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－フルオロフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－メチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ホモフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、β－ホモチロシンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ホモチロシンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルチロシンである。
【0105】
本明細書で使用される場合、ｙは、Ｄ－チロシンを指す。
【0106】
いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸、すなわちＸ３４は、－Ｘ３４－（ＮＨ２）である。いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸Ｘ３４は、－Ｘ３４－（ＯＨ）である。
【0107】
いくつかの実施形態では、配列番号９０のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
【0108】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0109】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0110】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0111】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0112】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0113】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0114】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0115】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0116】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0117】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0118】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0119】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0120】
いくつかの実施形態では、配列番号９０のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
【0121】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0122】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0123】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0124】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0125】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0126】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0127】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0128】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0129】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0130】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0131】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0132】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0133】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＤであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0134】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0135】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0136】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0137】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0138】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0139】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0140】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0141】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0142】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0143】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0144】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0145】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0146】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0147】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0148】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0149】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0150】
ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号９１のアミノ酸配列：
ＰＫＰＥＸ５ＰＸ７Ｘ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＸ１５Ｘ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９１）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｓ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、Ｆ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
ＰＫＰＥＸ５ＰＸ７Ｘ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＸ１５Ｘ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９１）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｓ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、Ｆ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
【0151】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５がＬである場合、Ｘ２２はＡである。
【0152】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６がＮである場合、Ｘ２０はＡではない。
【0153】
いくつかの実施形態では、Ｘ８がＥであり、Ｘ５がＫであり、Ｘ２０がＫである場合、Ｘ５またはＸ２０のいずれかのリジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0154】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、ポリペプチド配列の８位のリジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0155】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗである。
【0156】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。
【0157】
いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれアスパラギン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれグルタミン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。
【0158】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0159】
いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0160】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。
【0161】
いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0162】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗである。
【0163】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、α－メチルセリンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、ホモセリンである。
【0164】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。
【0165】
いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｌである。
【0166】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、３－ピリジニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－ピリジニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－カルボキシフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－フルオロフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－メチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ホモフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、β－ホモチロシンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ホモチロシンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルチロシンである。
【0167】
いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸、すなわちＸ３４は、－Ｘ３４－（ＮＨ２）である。いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸Ｘ３４は、－Ｘ３４－（ＯＨ）である。
【0168】
いくつかの実施形態では、配列番号９１のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
【0169】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0170】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0171】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0172】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0173】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0174】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0175】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0176】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0177】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0178】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0179】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0180】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0181】
いくつかの実施形態では、配列番号９１のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0182】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0183】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0184】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0185】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0186】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0187】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0188】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0189】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0190】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0191】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0192】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0193】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＤであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0194】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0195】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0196】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0197】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0198】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0199】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0200】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0201】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0202】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0203】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0204】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0205】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0206】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0207】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0208】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0209】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0210】
ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号９２のアミノ酸配列：
ＰＫＰＥＸ５ＰＸ７Ｘ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＸ１５Ｘ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９２）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｓ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、Ｆ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
ＰＫＰＥＸ５ＰＸ７Ｘ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＸ１５Ｘ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９２）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｓ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、Ｆ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
【0211】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５がＬである場合、Ｘ２２はＡである。
【0212】
いくつかの実施形態では、Ｘ８がＥであり、Ｘ５がＫであり、Ｘ２０がＫである場合、Ｘ５またはＸ２０のいずれかのリジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0213】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、ポリペプチド配列の８位のリジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0214】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗである。
【0215】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。
【0216】
いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれアスパラギン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれグルタミン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。
【0217】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0218】
いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0219】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。
【0220】
いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0221】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗである。
【0222】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、α－メチルセリンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、ホモセリンである。
【0223】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。
【0224】
いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｌである。
【0225】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、３－ピリジニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－ピリジニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－カルボキシフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－フルオロフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－メチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ホモフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、β－ホモチロシンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ホモチロシンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルチロシンである。
【0226】
いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸、すなわちＸ３４は、－Ｘ３４－（ＮＨ２）である。いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸Ｘ３４は、－Ｘ３４－（ＯＨ）である。
【0227】
いくつかの実施形態では、配列番号92のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
【0228】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0229】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0230】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0231】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0232】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0233】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0234】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0235】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0236】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0237】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0238】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0239】
いくつかの実施形態では、配列番号９２のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0240】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0241】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0242】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0243】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0244】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0245】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0246】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0247】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0248】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0249】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0250】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＤであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0251】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0252】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0253】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0254】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0255】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0256】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0257】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0258】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0259】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0260】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0261】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0262】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0263】
ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号９３のアミノ酸配列：
ＰＫＰＥＸ５ＰＸ７Ｘ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＸ１５Ｘ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９３）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｓ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ２０は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、Ｆ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
ＰＫＰＥＸ５ＰＸ７Ｘ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＸ１５Ｘ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９３）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｓ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ２０は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、Ｆ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
【0264】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５がＬである場合、Ｘ２２はＡである。
【0265】
いくつかの実施形態では、Ｘ８がＥであり、Ｘ５がＫであり、Ｘ２０がＫである場合、Ｘ５またはＸ２０のいずれかのリジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0266】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、ポリペプチド配列の８位のリジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0267】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗである。
【0268】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。
【0269】
いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれアスパラギン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれグルタミン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。
【0270】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0271】
いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0272】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。
【0273】
いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0274】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗである。
【0275】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、α－メチルセリンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、ホモセリンである。
【0276】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。
【0277】
いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｌである。
【0278】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、３－ピリジニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－ピリジニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－カルボキシフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－フルオロフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－メチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ホモフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、β－ホモチロシンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ホモチロシンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルチロシンである。
【0279】
いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸、すなわちＸ３４は、－Ｘ３４－（ＮＨ２）である。いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸Ｘ３４は、－Ｘ３４－（ＯＨ）である。
【0280】
いくつかの実施形態では、配列番号９３のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅである。Ｘ５は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅである。Ｘ５は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0281】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0282】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0283】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0284】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0285】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0286】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0287】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0288】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0289】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0290】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0291】
いくつかの実施形態では、配列番号９３のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
【0292】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0293】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0294】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0295】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0296】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0297】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0298】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0299】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0300】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0301】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0302】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0303】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＤであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0304】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0305】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0306】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0307】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0308】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0309】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0310】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0311】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0312】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0313】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0314】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0315】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0316】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0317】
ある特定の実施形態では、本発明は、配列番号９４のアミノ酸配列：
ＰＫＰＥＸ５ＰＧＸ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＷＸ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９４）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはＮであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、ＦまたはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
ＰＫＰＥＸ５ＰＧＸ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＷＸ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９４）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはＮであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、ＦまたはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
【0318】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６がＮである場合、Ｘ２０はＡではない。
【0319】
いくつかの実施形態では、Ｘ８がＥであり、Ｘ５がＫであり、Ｘ２０がＫである場合、Ｘ５またはＸ２０のいずれかのリジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0320】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、ポリペプチド配列の８位のリジン残基は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0321】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。
【0322】
いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれアスパラギン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれグルタミン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。
【0323】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0324】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。
【0325】
いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0326】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎである。
【0327】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。
【0328】
いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｌである。
【0329】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルチロシンである。
【0330】
いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸、すなわちＸ３４は、－Ｘ３４－（ＮＨ２）である。いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸Ｘ３４は、－Ｘ３４－（ＯＨ）である。
【0331】
いくつかの実施形態では、配列番号９４のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0332】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0333】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0334】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0335】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0336】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0337】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0338】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0339】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0340】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0341】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0342】
いくつかの実施形態では、配列番号９４のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
【0343】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0344】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0345】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0346】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0347】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0348】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0349】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0350】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0351】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0352】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＤであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0353】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＫであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0354】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＮであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＮであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６はＮであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0355】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0356】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0357】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0358】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0359】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0360】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0361】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0362】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋであり、Ｘ３４は、Ｆである。
【0363】
ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号９５のアミノ酸配列：
ＰＫＰＥＸ５ＰＧＫ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＷＸ１６ＲＹＹＸ２０ＤＬＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＦ－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９５）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはＮであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ１３またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
ＰＫＰＥＸ５ＰＧＫ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＷＸ１６ＲＹＹＸ２０ＤＬＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＦ－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号９５）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはＮであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ１３またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に任意選択で共有結合しており、
ただし、ポリペプチドは、任意選択でスペーサーを介して、親油性置換基に共有結合した少なくとも１つの残基を含むことを条件とし；
ポリペプチドは、リジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間、またはリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されたラクタム架橋を任意選択でさらに含み、ラクタム架橋を形成する残基は、Ｘ１６及びＸ２０位に位置する）。
【0364】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６がＮである場合、Ｘ２０はＡではない。
【0365】
いくつかの実施形態では、Ｋは、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している）。
【0366】
いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とアスパラギン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれリジン側鎖とグルタミン酸側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれアスパラギン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、Ｘ１６及びＸ２０位で、それぞれグルタミン酸側鎖とリジン側鎖との間のアミド結合を介して形成されるラクタム架橋をさらに含む。
【0367】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0368】
いくつかの実施形態では、Ｋ８は、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。
【0369】
いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0370】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎである。
【0371】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したｋである。
【0372】
いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸、すなわちＦ３４は、－Ｆ３４－（ＮＨ２）である。いくつかの実施形態では、カルボキシ末端アミノ酸Ｆ３４は、－Ｆ３４－（ＯＨ）である。
【0373】
いくつかの実施形態では、配列番号９５のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａである。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合している。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ２０は、Ａである。
【0374】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫであり、Ｘ２０は、Ｋである。
【0375】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合したＫである。
【0376】
いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ２０は、Ａである。
【0377】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。
【0378】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。
【0379】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。
【0380】
いくつかの実施形態では、配列番号９５のコンセンサス配列によって表されるある特定のアミノ酸には、以下が含まれる：
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ２０は、Ａである。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ２０は、Ａである。
【0381】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｄであり、Ｘ２０は、Ｋである。
【0382】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｄである。
【0383】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａであり、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。
【0384】
いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６はＤであり、Ｘ２０は、Ｋである。
【0385】
いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６はＫであり、Ｘ２０は、Ｄである。
【0386】
いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｋ８は、任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に共有結合しており、Ｘ１６は、Ｎであり、Ｘ２０は、Ｋである。
【0387】
任意選択でスペーサーを介した、任意のペプチドへの親油性置換基のコンジュゲーション
いくつかの実施形態では、開示されたポリペプチドのいずれかが、それぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基で任意選択で置換され、「親油性置換基」及び「スペーサー」は本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、配列番号１から配列番号７８までのコンセンサス配列のいずれかによって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、開示されるポリペプチドのいずれかは、それぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基を含むか、または修飾することができるか、またはそれぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基の共有結合によってさらに修飾することができる。いくつかの実施形態では、配列番号１０１から配列番号１８１までのコンセンサス配列のいずれかによって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、開示されるポリペプチドのいずれかは、それぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基の共有結合によってさらに修飾することができる。いくつかの実施形態では、配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、または２８１のコンセンサス配列のいずれかによって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、開示されるポリペプチドのいずれかは、それぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基の共有結合によって修飾することができる。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、親油性置換基のカルボキシル基、または任意選択でスペーサーのアミノ基によって、ポリペプチドのアミノ基（例えば、リジン残基のε－アミノ基）に結合することができ、ここで、スペーサーのカルボキシル基はリジン残基のε－アミノ基とアミド結合を形成する。
いくつかの実施形態では、開示されたポリペプチドのいずれかが、それぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基で任意選択で置換され、「親油性置換基」及び「スペーサー」は本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、配列番号１から配列番号７８までのコンセンサス配列のいずれかによって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、開示されるポリペプチドのいずれかは、それぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基を含むか、または修飾することができるか、またはそれぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基の共有結合によってさらに修飾することができる。いくつかの実施形態では、配列番号１０１から配列番号１８１までのコンセンサス配列のいずれかによって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、開示されるポリペプチドのいずれかは、それぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基の共有結合によってさらに修飾することができる。いくつかの実施形態では、配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、または２８１のコンセンサス配列のいずれかによって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、開示されるポリペプチドのいずれかは、それぞれ任意選択でスペーサーを介して１つ以上の親油性置換基の共有結合によって修飾することができる。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、親油性置換基のカルボキシル基、または任意選択でスペーサーのアミノ基によって、ポリペプチドのアミノ基（例えば、リジン残基のε－アミノ基）に結合することができ、ここで、スペーサーのカルボキシル基はリジン残基のε－アミノ基とアミド結合を形成する。
【0388】
親油性置換基
本発明の開示されたポリペプチドのいずれかへの、それぞれ任意選択で「スペーサー」を介した１つ以上の「親油性置換基」のコンジュゲーションは、血清アルブミンへの結合を促進して、コンジュゲートされたポリペプチドの腎クリアランスを遅延させることによってポリペプチドの作用を延長することを意図する。本明細書で使用される場合、「親油性置換基」は、４～４０個の炭素原子、８～２５個の炭素原子、１２～２２個の炭素原子、または６～２０個の炭素原子を含む置換基を含む。親油性置換基は、親油性置換基のカルボキシル基によって、ポリペプチドのアミノ基（例えば、リジン残基のε－アミノ基）に結合することができ、または任意選択でスペーサーのアミノ基に結合することができ、スペーサーのカルボキシル基は、さらに、それが結合しているアミノ酸（例えば、リジン）残基のアミノ基とアミド結合を形成する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれが任意選択のスペーサーを伴うかまたは伴わない、３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含み、これは以下により詳細に定義される。
本発明の開示されたポリペプチドのいずれかへの、それぞれ任意選択で「スペーサー」を介した１つ以上の「親油性置換基」のコンジュゲーションは、血清アルブミンへの結合を促進して、コンジュゲートされたポリペプチドの腎クリアランスを遅延させることによってポリペプチドの作用を延長することを意図する。本明細書で使用される場合、「親油性置換基」は、４～４０個の炭素原子、８～２５個の炭素原子、１２～２２個の炭素原子、または６～２０個の炭素原子を含む置換基を含む。親油性置換基は、親油性置換基のカルボキシル基によって、ポリペプチドのアミノ基（例えば、リジン残基のε－アミノ基）に結合することができ、または任意選択でスペーサーのアミノ基に結合することができ、スペーサーのカルボキシル基は、さらに、それが結合しているアミノ酸（例えば、リジン）残基のアミノ基とアミド結合を形成する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれが任意選択のスペーサーを伴うかまたは伴わない、３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含み、これは以下により詳細に定義される。
【0389】
いくつかの実施形態では、親油性置換基は、直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、直鎖または分岐鎖脂肪酸のアシル基である。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、１つ以上のカルボン酸及び／またはヒドロキサム酸基でさらに置換された、直鎖または分岐鎖脂肪酸のアシル基である。
【0390】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれ任意選択のスペーサーを伴わない３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、－ＣＯ（ＣＨ２）１６ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、－ＣＯ（ＣＨ２）１８ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、－ＣＯ（ＣＨ２）２０ＣＯ２Ｈである。
【0391】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれ任意選択のスペーサーを伴わない３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、式Ｉ：
－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式Ｉ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり、
この親油性置換基は、開示されたポリペプチドのアミノ基（例えば、リジンのε－アミノ基）と親油性置換基のＣＯ－基との間にアミド結合を形成する）
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、スペーサーを介して単離ポリペプチドに共有結合する。いくつかの実施形態では、親油性置換基－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚは、スペーサーを介して単離ポリペプチドのアミノ基に連結され、スペーサーは、単離ポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間に架橋を形成する。
－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式Ｉ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり、
この親油性置換基は、開示されたポリペプチドのアミノ基（例えば、リジンのε－アミノ基）と親油性置換基のＣＯ－基との間にアミド結合を形成する）
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、スペーサーを介して単離ポリペプチドに共有結合する。いくつかの実施形態では、親油性置換基－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚは、スペーサーを介して単離ポリペプチドのアミノ基に連結され、スペーサーは、単離ポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間に架橋を形成する。
【0392】
いくつかの実施形態では、ｍは、４～２０、８～２０、１２～２０、１４～２０、１６～２０、１４、１６、１８、及び２０からなる群から選択される。
【0393】
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、親油性置換基は、式－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ２Ｈを有する。いくつかの実施形態では、－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚは、－ＣＯ－（ＣＨ２）４－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）５－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）６－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）７－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）８－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）９－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１１－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１３－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１５－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１６－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１７－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）１９－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ２Ｈ、からなる群から選択される。
【0394】
いくつかの実施形態では、親油性置換基は、－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、－ＣＯ－（ＣＨ２）１６－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、親油性置換基は、－ＣＯ－（ＣＨ２）２０－ＣＯ２Ｈである。
【0395】
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＨ３であり、親油性置換基は、式－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３を有する。いくつかの実施形態では、－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚは、－ＣＯ－（ＣＨ２）４－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）５－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）６－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）７－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）８－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）９－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１０－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１１－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１２－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１３－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１４－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１５－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１６－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１７－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１８－ＣＨ３、－ＣＯ－（ＣＨ２）１９－ＣＨ３、及び－ＣＯ－（ＣＨ２）２０－ＣＨ３、からなる群から選択される。
【0396】
親油性置換基及びスペーサー
いくつかの実施形態では、親油性置換基は、「スペーサー」によって親ペプチドに結合している。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、親油性を含む、配列番号１から配列番号１４３のコンセンサス配列のいずれかによって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、開示されるポリペプチドのいずれかであり、親油性置換基は、スペーサーを介してリジンのε－アミノ基に連結されており、このスペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する。
いくつかの実施形態では、親油性置換基は、「スペーサー」によって親ペプチドに結合している。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、親油性を含む、配列番号１から配列番号１４３のコンセンサス配列のいずれかによって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、開示されるポリペプチドのいずれかであり、親油性置換基は、スペーサーを介してリジンのε－アミノ基に連結されており、このスペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する。
【0397】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、１つ以上のアミノ酸、例えば、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、またはＬｙｓなどの単一アミノ酸、２（Ｇｌｕ）、Ｇｌｕ－Ｇｌｙなどのジペプチド、または３（Ｇｌｕ）、４（Ｇｌｕ）、２（Ｇｌｕ）－Ｇｌｙなどのポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーが１つ以上のアミノ酸、例えば、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、ＧｌｙまたはＬｙｓを含む場合、スペーサーの１つのカルボキシル基は、開示されたポリペプチドのアミノ基とアミド結合を形成することができ、スペーサーのアミノ基は、親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成することができる。
【0398】
いくつかの実施形態では、スペーサーが、カルボン酸末端側鎖をさらに含むＧｌｕまたはＡｓｐを含む場合、ＧｌｕまたはＡｓｐ含有スペーサーの側鎖の末端カルボキシル基は、開示されたポリペプチドのアミノ基とアミド結合を形成することができ、ＧｌｕまたはＡｓｐ含有スペーサー、すなわちγＧｌｕまたはβＡｓｐのアミノ基は、親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成することができる。
【0399】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－ｄｐｅｇ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－γＧｌｕ－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨ］２－γＧｌｕ－である。
【0400】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれスペーサーを伴う３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの非限定的な実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、表７に列挙されたものからなる群から選択される一価基を形成する：
【表7】
【0401】
好ましくは、親油性置換基及びスペーサーは、ポリペプチドのアミノ基に結合している。特に、親油性置換基のカルボキシル基、または任意選択でスペーサーのカルボキシル基は、リジン残基のε－アミノ基とアミド結合を形成する。任意選択でスペーサーを介して親油性置換基に結合したリジン残基は、Ｌ－リジンまたはＤ－リジンであり得る。代表的なスペーサー部分及び親油性置換基の構造表示を表８に提供する：
【表8-1】
【表8-2】
【表8-3】
【0402】
いくつかの実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、式ＩＩ：
－（Ｙ）ｎ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＩＩ
の一価基を形成する
（式中、
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０である）。
－（Ｙ）ｎ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＩＩ
の一価基を形成する
（式中、
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０である）。
【0403】
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、Ｙは、γＧｌｕである。いくつかの実施形態では、ｎは、１～５である。
【0404】
いくつかの実施形態では、Ｙは、γＧｌｕ及びＧｌｙからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、γＧｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｇｌｙである。
【0405】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれスペーサーを伴う３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、式ＩＩＩ：
－（Ｖ）ｒ－（Ｙ）ｎ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＩＩＩ
の一価基である
（式中、
Ｖは、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＮＨ］－であり；
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０であり；
ｒは、１～６であり；
ｔは、１～６である）。
－（Ｖ）ｒ－（Ｙ）ｎ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＩＩＩ
の一価基である
（式中、
Ｖは、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＮＨ］－であり；
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０であり；
ｒは、１～６であり；
ｔは、１～６である）。
【0406】
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＨ３である。
【0407】
いくつかの実施形態では、Ｙは、γＧｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｇｌｙである。
【0408】
いくつかの実施形態では、ｍは、４～２０、８～２０、１２～２０、１４～２０、１６～２０、１４、１６、１８、及び２０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｍは１４～２０である。
【0409】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～５である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
【0410】
いくつかの実施形態では、ｒは１～３である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ｒは３である。いくつかの実施形態では、ｒは４である。いくつかの実施形態では、ｒは５である。
【0411】
いくつかの実施形態では、ｔは１～３である。いくつかの実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５及び６からなる群から選択される。
【0412】
いくつかの実施形態では、ＹはγＧｌｕであり；Ｚは－ＣＯ２Ｈであり；ｍは１６であり；ｎは１であり；ｒは２であり；ｔは２である。
【0413】
一実施形態では、－（Ｖ）ｒ－（Ｙ）ｎ－は、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨ］２－γＧｌｕ－である。
【0414】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれスペーサーを伴う３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、式ＩＶ：
－（Ｙ１）ｎ１－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＩＶ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
Ｙ１は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｙ２は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｄｐｅｇは、－［ＣＯ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ＮＨ］－であり；
ｒは、１～８であり；
ｎ１は、０～１０であり；
ｎ２は、０～１０である）。
－（Ｙ１）ｎ１－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＩＶ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
Ｙ１は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｙ２は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｄｐｅｇは、－［ＣＯ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ＮＨ］－であり；
ｒは、１～８であり；
ｎ１は、０～１０であり；
ｎ２は、０～１０である）。
【0415】
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＨ３である。
【0416】
いくつかの実施形態では、ｍは、４～２０、８～２０、１２～２０、１４～２０、１６～２０、１４、１６、１８、及び２０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｍは１４～２０である。
【0417】
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、γＧｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｇｌｙである。
【0418】
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、γＧｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｇｌｙである。
【0419】
いくつかの実施形態では、ｎ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎ１は、０～３である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、５である。
【0420】
いくつかの実施形態では、ｎ２は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎ２は、０～３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、５である。
【0421】
いくつかの実施形態では、ｒは１～３である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ｒは３である。いくつかの実施形態では、ｒは４である。いくつかの実施形態では、ｒは５である。いくつかの実施形態では、ｒは６である。いくつかの実施形態では、ｒは７である。いくつかの実施形態では、ｒは８である。
【0422】
いくつかの実施形態では、ｒは１であり、ｎ１は２であり、ｎ２は０である。
【0423】
いくつかの実施形態では、ｒは1であり、ｎ１は2であり、ｎ２は2である。
【0424】
いくつかの実施形態では、Ｙ１はγＧｌｕであり、Ｙ２はγＧｌｕである。
【0425】
いくつかの実施形態では、Ｙ１はγＧｌｕであり、ｎ２は０である。
【0426】
いくつかの実施形態では、Ｙ１はγＧｌｕであり、ｒは１であり、ｎ１は２であり、ｎ２は０である。
【0427】
いくつかの実施形態では、－（Ｙ１）ｎ１－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－は、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－γＧｌｕ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－ｄｐｅｇ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－、－ｄｐｅｇ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－、及び－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－からなる群から選択される。
【0428】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれスペーサーを伴う３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、式Ｖ：
－（γＧｌｕ）ｎ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式Ｖ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０である）。
－（γＧｌｕ）ｎ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式Ｖ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０である）。
【0429】
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。
【0430】
いくつかの実施形態では、ｍは１４～２０である。
【0431】
いくつかの実施形態では、ｍは、４～２０、８～２０、１２～２０、１４～２０、１６～２０、１４、１６、１８、及び２０からなる群から選択される。
【0432】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
【0433】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれスペーサーを伴う３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、式ＶＩ：
－（γＧｌｕ）ｎ－（Ｇｌｙ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＶＩ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０である）。
－（γＧｌｕ）ｎ－（Ｇｌｙ）－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＶＩ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０である）。
【0434】
いくつかの実施形態では、（γＧｌｕ）ｎは、γＧｌｕ；２（γＧｌｕ）；３（γＧｌｕ）；４（γＧｌｕ）；および５（γＧｌｕ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、－（γＧｌｕ）ｎ－（Ｇｌｙ）－は、２（γＧｌｕ），Ｇｌｙ；および３（γＧｌｕ），Ｇｌｙからなる群から選択される。
【0435】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれスペーサーを伴う３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、式ＶＩＩ：
－（Ｇｌｙ）－（γＧｌｕ）ｎ－（ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＶＩＩ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０である）。
－（Ｇｌｙ）－（γＧｌｕ）ｎ－（ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＶＩＩ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｎは、１～１０である）。
【0436】
いくつかの実施形態では、いくつかの先行式の特定の変数には、以下が含まれる：
【0437】
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。
【0438】
いくつかの実施形態では、ｍは、４～２０、８～２０、１２～２０、１４～２０、１６～２０、１４、１６、１８、及び２０からなる群から選択される。
【0439】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
【0440】
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｚは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｚは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、Ｚは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｚは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ｎは、５であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、５であり、Ｚは、－ＣＨ３である。
【0441】
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１８である。
【0442】
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１８である。
【0443】
いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１８である。
【0444】
いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１８である。
【0445】
いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１８である。
【0446】
いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１８である。
【0447】
いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１８である。
【0448】
いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、４であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１８である。
【0449】
いくつかの実施形態では、ｎは、５であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｎは、５であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、５であり、Ｚは、－ＣＯ２Ｈであり、ｍは１８である。
【0450】
いくつかの実施形態では、ｎは、５であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｎは、５であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、５であり、Ｚは、－ＣＨ３であり、ｍは１８である。
【0451】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれスペーサーを伴う３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、式ＶＩＩＩ：
－（Ｙ１）ｎ１－（Ｖ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＶＩＩＩ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
Ｙ１は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｙ２は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｖは、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＮＨ］－であり；
ｒは、１～６であり；
ｎ１は、０～１０であり；
ｎ２は、０～１０であり；
ｔは、１～６である）。
－（Ｙ１）ｎ１－（Ｖ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＶＩＩＩ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
Ｙ１は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｙ２は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｖは、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＮＨ］－であり；
ｒは、１～６であり；
ｎ１は、０～１０であり；
ｎ２は、０～１０であり；
ｔは、１～６である）。
【0452】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれスペーサーを伴う３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、式ＩＸ：
－（Ｙ）ｎ－（Ｖ）ｒ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＩＸ：の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｖは、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＮＨ］－であり；
ｒは、１～６であり；
ｎは、１～１０であり；
ｔは、１～６である）。
－（Ｙ）ｎ－（Ｖ）ｒ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＩＸ：の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｖは、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＮＨ］－であり；
ｒは、１～６であり；
ｎは、１～１０であり；
ｔは、１～６である）。
【0453】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれスペーサーを伴う３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、式Ｘ：
－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式Ｘ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｄｐｅｇは、－［ＣＯ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ＮＨ］－であり；
Ｙ２は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｒは、１～８であり；
ｎ２は、０～１０である）。
－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式Ｘ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
ｄｐｅｇは、－［ＣＯ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ＮＨ］－であり；
Ｙ２は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｒは、１～８であり；
ｎ２は、０～１０である）。
【0454】
いくつかの実施形態では、－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－は、ｄｐｅｇ，γＧｌｕ；及びｄｐｅｇ，ｄｐｅｇ，γＧｌｕからなる群から選択される。
【0455】
一実施形態では、－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－は、－ｄｐｅｇ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－である。
【0456】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それぞれスペーサーを伴う３つ、２つ、または好ましくは１つの親油性置換基を含む。いくつかの実施形態では、親油性置換基及びスペーサーは、式ＸＩ：
－（Ｙ１）ｎ１－（ｄｐｅｇ）ｒ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＸＩ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
Ｙ１は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｄｐｅｇは、－［ＣＯ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ＮＨ］－であり；
ｒは、１～８であり；
ｎ１は、０～１０である）。
－（Ｙ１）ｎ１－（ｄｐｅｇ）ｒ－ＣＯ－（ＣＨ２）ｍ－Ｚ
式ＸＩ
の一価基である
（式中、
Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＯ２Ｈであり；
ｍは、４～２４であり；
Ｙ１は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｄｐｅｇは、－［ＣＯ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ＮＨ］－であり；
ｒは、１～８であり；
ｎ１は、０～１０である）。
【0457】
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＯ２Ｈである。
【0458】
いくつかの実施形態では、ｍは、４～２０、８～２０、１２～２０、１４～２０、１６～２０、１４、１６、１８、及び２０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｍは１４～２０である。
【0459】
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、γＧｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｇｌｙである。
【0460】
いくつかの実施形態では、ｎ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎ１は、０～３である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、５である。
【0461】
いくつかの実施形態では、ｒは１～３である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ｒは３である。いくつかの実施形態では、ｒは４である。いくつかの実施形態では、ｒは５である。いくつかの実施形態では、ｒは６である。いくつかの実施形態では、ｒは７である。いくつかの実施形態では、ｒは８である。
【0462】
いくつかの実施形態では、ｒは１であり、ｎ１は２である。
【0463】
いくつかの実施形態では、Ｙ１はγＧｌｕであり、ｒは１であり、ｎ１は２である。
【0464】
いくつかの実施形態では、－（Ｙ１）ｎ１－（ｄｐｅｇ）ｒ－は、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－ｄｐｅｇ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－、及び－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－からなる群から選択される。
【0465】
さらなる例示的なスペーサー
いくつかの実施形態では、スペーサーは、式ＸＩＩ：
－Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ２）ｐＣＯ－［Ｎ（Ｒ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ＣＯ－］ｒ 式ＸＩＩ
の二価基を含む
（式中、
各Ｒ１及びＲ３は、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２は、ＨまたはＣＯ２Ｈであり；
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｑは、１、２、または３であり；
ｒは、０または１であり、
このスペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する）。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、式ＸＩＩ：
－Ｎ（Ｒ１）（ＣＨＲ２）ｐＣＯ－［Ｎ（Ｒ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ＣＯ－］ｒ 式ＸＩＩ
の二価基を含む
（式中、
各Ｒ１及びＲ３は、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ２は、ＨまたはＣＯ２Ｈであり；
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｑは、１、２、または３であり；
ｒは、０または１であり、
このスペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する）。
【0466】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、式ＸＩＩＩ：
［－Ｎ（Ｒ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ＣＯ－］ｒ 式ＸＩＩＩ
の二価基を含む
（式中、
Ｒ３は、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
ｑは、１、２、または３であり；
ｒは、０または１であり、
このスペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する）。
［－Ｎ（Ｒ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ＣＯ－］ｒ 式ＸＩＩＩ
の二価基を含む
（式中、
Ｒ３は、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
ｑは、１、２、または３であり；
ｒは、０または１であり、
このスペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する）。
【0467】
いくつかの実施形態では、ある特定の式で表されるある特定の変数には、以下が含まれる：
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１及び各Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１及び各Ｒ３は、水素である。
【0468】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、１つのＲ２は、ＣＯ２Ｈである。
【0469】
一部の実施形態では、ｐは１である。一部の実施形態では、ｐは２である。一部の実施形態では、ｐは３である。一部の実施形態では、ｐは４である。一部の実施形態では、ｐは５である。一部の実施形態では、ｐは６である。
【0470】
一部の実施形態では、ｑは１である。一部の実施形態では、ｑは２である。一部の実施形態では、ｑは３である。
【0471】
いくつかの実施形態では、ｒは０である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。
【0472】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、γ－グルタミル、すなわち－ＮＨ（ＣＨＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ－－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、γ－アミノブタノイル、すなわち－ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ－－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、スペーサーは、β－アスパラギル、すなわち－ＮＨ（ＣＨＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）ＣＯ－－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ－－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、グリシルである。いくつかの実施形態では、スペーサーは、β－アラニルである。
【0473】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、－ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ－－［Ｎ（Ｒ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ＣＯ－］ｒである。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ－－［Ｎ（Ｒ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ＣＯ－］ｒである。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ－ＮＨ（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ）２（ＣＨ２）ＣＯ－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ－ＮＨ（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ）２（ＣＨ２）ＣＯ－である。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ－－［Ｎ（Ｒ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ＣＯ－］ｒである。いくつかの実施形態では、スペーサーは、－ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ－－［Ｎ（Ｒ３）（（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ＣＯ－］ｒである。
【0474】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、式ＸＩＶ：
－（Ｙ）ｎ－ 式ＸＩＶ
の二価基を含む
（式中、
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｎは、１～１０である）。
－（Ｙ）ｎ－ 式ＸＩＶ
の二価基を含む
（式中、
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｎは、１～１０である）。
【0475】
いくつかの実施形態では、Ｙは、γＧｌｕ及びＧｌｙからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、γＧｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｇｌｙである。
【0476】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する。いくつかの実施形態では、スペーサーの一端は、開示されたポリペプチドのアミノ基と共有結合を形成し、スペーサーの他端は、水素原子または保護基と共有結合を形成する。
【0477】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、式ＸＶ：
－（γＧｌｕ）ｎ－ 式ＸＶ
の二価基を含む
(式中、
ｎは、１～１０である）。
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
－（γＧｌｕ）ｎ－ 式ＸＶ
の二価基を含む
(式中、
ｎは、１～１０である）。
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
【0478】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する。いくつかの実施形態では、スペーサーの一端は、開示されたポリペプチドのアミノ基と共有結合を形成し、スペーサーの他端は、水素原子または保護基と共有結合を形成する。
【0479】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、式ＸＶＩ：
－（γＧｌｕ）ｎ－（Ｇｌｙ）－ 式ＸＶＩ
の二価基を含む。
ｎは、１～１０である）。
いくつかの実施形態では、（γＧｌｕ）ｎは、γＧｌｕ；２（γＧｌｕ）；３（γＧｌｕ）；４（γＧｌｕ）；および５（γＧｌｕ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、－（γＧｌｕ）ｎ－（Ｇｌｙ）－は、２（γＧｌｕ），Ｇｌｙ；および３（γＧｌｕ），Ｇｌｙからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、スペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する。いくつかの実施形態では、スペーサーの一端は、開示されたポリペプチドのアミノ基と共有結合を形成し、スペーサーの他端は、水素原子または保護基と共有結合を形成する。
－（γＧｌｕ）ｎ－（Ｇｌｙ）－ 式ＸＶＩ
の二価基を含む。
ｎは、１～１０である）。
いくつかの実施形態では、（γＧｌｕ）ｎは、γＧｌｕ；２（γＧｌｕ）；３（γＧｌｕ）；４（γＧｌｕ）；および５（γＧｌｕ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、－（γＧｌｕ）ｎ－（Ｇｌｙ）－は、２（γＧｌｕ），Ｇｌｙ；および３（γＧｌｕ），Ｇｌｙからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、スペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する。いくつかの実施形態では、スペーサーの一端は、開示されたポリペプチドのアミノ基と共有結合を形成し、スペーサーの他端は、水素原子または保護基と共有結合を形成する。
【0480】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、式ＸＶＩＩ：
－（Ｇｌｙ）－（γＧｌｕ）ｎ－ 式ＸＶＩＩ
の二価基を含む
（式中、
ｎは、１～１０である）。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する。いくつかの実施形態では、スペーサーの一端は、開示されたポリペプチドのアミノ基と共有結合を形成し、スペーサーの他端は、水素原子または保護基と共有結合を形成する。
－（Ｇｌｙ）－（γＧｌｕ）ｎ－ 式ＸＶＩＩ
の二価基を含む
（式中、
ｎは、１～１０である）。
いくつかの実施形態では、スペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する。いくつかの実施形態では、スペーサーの一端は、開示されたポリペプチドのアミノ基と共有結合を形成し、スペーサーの他端は、水素原子または保護基と共有結合を形成する。
【0481】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
【0482】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、式ＸＶＩＩＩ：
－（Ｖ）ｒ－（Ｙ）ｎ－ 式ＸＶＩＩＩ
の二価基を含む
（式中、
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｖは、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＮＨ］－であり；
ｒは、１～６であり；
ｎは、１～１０であり；
ｔは、１～６である）。
－（Ｖ）ｒ－（Ｙ）ｎ－ 式ＸＶＩＩＩ
の二価基を含む
（式中、
Ｙは、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｖは、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＮＨ］－であり；
ｒは、１～６であり；
ｎは、１～１０であり；
ｔは、１～６である）。
【0483】
いくつかの実施形態では、Ｙは、γＧｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｇｌｙである。
【0484】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～５である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。いくつかの実施形態では、ｎは５である。
【0485】
いくつかの実施形態では、ｒは１～３である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ｒは３である。いくつかの実施形態では、ｒは４である。いくつかの実施形態では、ｒは５である。
【0486】
いくつかの実施形態では、ｔは１～３である。いくつかの実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５及び６からなる群から選択される。
【0487】
一実施形態では、－（Ｖ）ｒ－（Ｙ）ｎ－は、－［ＣＯＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨ］２－γＧｌｕ－である。
【0488】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する。いくつかの実施形態では、スペーサーの一端は、開示されたポリペプチドのアミノ基と共有結合を形成し、スペーサーの他端は、水素原子または保護基と共有結合を形成する。
【0489】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、式ＸＩＸ：
－（Ｙ１）ｎ１－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－ 式ＸＩＸ
の二価基を含む
（式中、
Ｙ１は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｙ２は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｄｐｅｇは、－［ＣＯ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ＮＨ］－であり；
ｒは、１～８であり；
ｎ１は、０～１０であり；
ｎ２は、０～１０である）。
－（Ｙ１）ｎ１－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－ 式ＸＩＸ
の二価基を含む
（式中、
Ｙ１は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
Ｙ２は、γＧｌｕ、Ａｓｐ、及びＧｌｙからなる群から選択され；
ｄｐｅｇは、－［ＣＯ（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ＮＨ］－であり；
ｒは、１～８であり；
ｎ１は、０～１０であり；
ｎ２は、０～１０である）。
【0490】
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、γＧｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｇｌｙである。
【0491】
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、γＧｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｇｌｙである。
【0492】
いくつかの実施形態では、ｎ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎ１は、０～３である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ１は、５である。
【0493】
いくつかの実施形態では、ｎ２は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｎ２は、０～３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、４である。いくつかの実施形態では、ｎ２は、５である。
【0494】
いくつかの実施形態では、ｒは１～３である。いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ｒは３である。いくつかの実施形態では、ｒは４である。いくつかの実施形態では、ｒは５である。いくつかの実施形態では、ｒは６である。いくつかの実施形態では、ｒは７である。いくつかの実施形態では、ｒは８である。
【0495】
いくつかの実施形態では、ｒは１であり、ｎ１は２であり、ｎ２は０である。
【0496】
いくつかの実施形態では、ｒは１であり、ｎ１は２であり、ｎ２は２である。
【0497】
いくつかの実施形態では、Ｙ１はγＧｌｕであり、Ｙ２はγＧｌｕである。
【0498】
いくつかの実施形態では、Ｙ１はγＧｌｕであり、ｎ２は０である。
【0499】
いくつかの実施形態では、Ｙ１はγＧｌｕであり、ｒは１であり、ｎ１は２であり、ｎ２は０である。
【0500】
いくつかの実施形態では、－（Ｙ１）ｎ１－（ｄｐｅｇ）ｒ－（Ｙ２）ｎ２－は、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－γＧｌｕ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－ｄｐｅｇ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－、－ｄｐｅｇ－ｄｐｅｇ－γＧｌｕ－、－γＧｌｕ－γＧｌｕ－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－、及び－γＧｌｕ－ｄｐｅｇ－からなる群から選択される。
【0501】
いくつかの実施形態では、スペーサーは、開示されたポリペプチドのアミノ基と親油性置換基のＣＯ－基との間の架橋を形成する。いくつかの実施形態では、スペーサーの一端は、開示されたポリペプチドのアミノ基と共有結合を形成し、スペーサーの他端は、水素原子または保護基と共有結合を形成する。
【0502】
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単離ポリペプチドは、配列番号１０１～配列番号１８１及び配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１、からなる群から選択されるコンセンサス配列によって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含み、単離ペプチドは親油性置換基をさらに含み、任意選択でスペーサーを含む。
【0503】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単離ポリペプチドは、配列番号１０１～配列番号１８１及び配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１、からなる群から選択されるコンセンサス配列によって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含み、単離ペプチドは、式Ｉの親油性置換基をさらに含む。
【0504】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単離ポリペプチドは、配列番号１０１～配列番号１８１及び配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１、からなる群から選択されるコンセンサス配列によって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含み、単離ペプチドは、式Ｉの親油性置換基と、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、及びＸＩＸによって記載されるものからなる群から選択されるスペーサーとをさらに含む。
【0505】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単離ポリペプチドは、配列番号１０１～配列番号１５７及び配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１、からなる群から選択されるコンセンサス配列によって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含み、単離ペプチドは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及びＸＩによって記載されるものからなる群から選択される親油性置換基とスペーサーとをさらに含む。
【0506】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単離ポリペプチドは、配列番号１０１～配列番号１８１及び配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１、からなる群から選択されるコンセンサス配列によって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含み、単離ペプチドは、式Ｉによって記載されるものからなる群から選択される親油性置換基及びスペーサーをさらに含む。
【0507】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単離ポリペプチドは、配列番号１０１～配列番号１８１及び配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１、からなる群から選択されるコンセンサス配列によって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含み、単離ペプチドは、式ＩＩによって記載されるものからなる群から選択される親油性置換基及びスペーサーをさらに含む。
【0508】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単離ポリペプチドは、配列番号１０１～配列番号１８１及び配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１、からなる群から選択されるコンセンサス配列によって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含み、単離ペプチドは、式ＩＩＩによって記載されるものからなる群から選択される親油性置換基及びスペーサーをさらに含む。
【0509】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単離ポリペプチドは、配列番号１０１～配列番号１８１及び配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１、からなる群から選択されるコンセンサス配列によって表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはその薬学的に許容される塩を含み、単離ペプチドは、式ＩＶによって記載されるものからなる群から選択される親油性置換基及びスペーサーをさらに含む。本明細書で使用される場合、（γＧｌｕ）２及び２（γＧｌｕ）は両方とも、－（γＧｌｕ）－（γＧｌｕ）－または－ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－を意味する；（γＧｌｕ）３及び３（γＧｌｕ）は両方とも、－（γＧｌｕ）－（γＧｌｕ）－（γＧｌｕ）－または－ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＮＨ－を意味する；などであり；変数が所与の数式に複数回存在する場合、その変数の各出現は独立して決定される。例えば、ＹがγＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、またはＧｌｙであり得る－（Ｙ）３－基については、各Ｙは、４つのアミノ酸のうちの１つであるように独立して選択される。したがって、非限定的な例によれば、－（Ｙ）３－は、－（γＧｌｕ）－（γＧｌｕ）－（γＧｌｕ）－、－（γＧｌｕ）－（Ａｓｐ）－（γＧｌｕ）－、－（Ｇｌｙ）－（Ａｓｐ）－（γＧｌｕ）－、または－（Ｇｌｙ）－（γＧｌｕ）－（γＧｌｕ）－であり得る。
【0510】
架橋部分
いくつかの実施形態では、開示されたポリペプチドのいずれかが、１つ以上の架橋部分で任意選択で置換される。本明細書で使用される場合、「架橋部分」という用語は、共有結合または任意の二価リンカーまたは２つの別個のアミノ酸残基の２つの側鎖を連結する部分を意味する。いくつかの実施形態では、開示されたポリペプチドのいずれかが、１つ以上のラクタム架橋部分で任意選択で置換される。本明細書で使用される場合、「ラクタム架橋部分」という用語は、２つの別個のアミノ酸残基のアミノ含有側鎖とカルボキシ含有側鎖を連結するラクタム架橋またはラクタム結合を意味する。いくつかの実施形態では、ラクタム架橋部分は、リジン残基とアスパラギン酸残基との間に形成され、リジンのアミノ含有側鎖とアスパラギン酸のカルボキシ含有側鎖は、水を失って共有結合し、ラクタム架橋部分を形成する。いくつかの実施形態では、ラクタム架橋部分は、リジン残基とグルタミン酸残基との間に形成され、リジンのアミノ含有側鎖とグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖は、水を失って共有結合し、ラクタム架橋部分を形成する。いくつかの実施形態では、ラクタム架橋部分は、ペプチド上で３、４、または５残基離れた２つのアミノ酸の間に形成される。いくつかの実施形態では、ラクタム架橋部分は、ペプチド上で４残基離れた２つのアミノ酸の間に形成される。
いくつかの実施形態では、開示されたポリペプチドのいずれかが、１つ以上の架橋部分で任意選択で置換される。本明細書で使用される場合、「架橋部分」という用語は、共有結合または任意の二価リンカーまたは２つの別個のアミノ酸残基の２つの側鎖を連結する部分を意味する。いくつかの実施形態では、開示されたポリペプチドのいずれかが、１つ以上のラクタム架橋部分で任意選択で置換される。本明細書で使用される場合、「ラクタム架橋部分」という用語は、２つの別個のアミノ酸残基のアミノ含有側鎖とカルボキシ含有側鎖を連結するラクタム架橋またはラクタム結合を意味する。いくつかの実施形態では、ラクタム架橋部分は、リジン残基とアスパラギン酸残基との間に形成され、リジンのアミノ含有側鎖とアスパラギン酸のカルボキシ含有側鎖は、水を失って共有結合し、ラクタム架橋部分を形成する。いくつかの実施形態では、ラクタム架橋部分は、リジン残基とグルタミン酸残基との間に形成され、リジンのアミノ含有側鎖とグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖は、水を失って共有結合し、ラクタム架橋部分を形成する。いくつかの実施形態では、ラクタム架橋部分は、ペプチド上で３、４、または５残基離れた２つのアミノ酸の間に形成される。いくつかの実施形態では、ラクタム架橋部分は、ペプチド上で４残基離れた２つのアミノ酸の間に形成される。
【0511】
ポリペプチド中間体及び本化合物を提供する一般的な方法
本発明の化合物は、一般に、類似化合物について当業者に知られている合成及び／または半合成の方法、及び本明細書の実施例に詳細に記載されている方法によって調製または単離することができる。
本発明の化合物は、一般に、類似化合物について当業者に知られている合成及び／または半合成の方法、及び本明細書の実施例に詳細に記載されている方法によって調製または単離することができる。
【0512】
以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ」）、脱離基（「ＬＧ」）、または変換条件が示されている場合、当業者は、他の保護基、脱離基、及び変換条件も好適であり、かつ企図されていることを理解するであろう。このような基及び変換については、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｍ． Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ． Ｍａｒｃｈ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２００１， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９で詳細に説明されており、これらのそれぞれの全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0513】
本明細書で使用される場合、「脱離基」（ＬＧ）という句には、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0514】
本明細書で使用される場合、「酸素保護基」という句には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９で詳細に説明されているものを含み、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。好適なヒドロキシル保護基の例としては、エステル（例えば、アセチル、ベンジル）、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、ベンジルエーテル及びアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、及びスルホン酸エステルが挙げられる。具体例としては、ギ酸エステル、ベンゾイルホルメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート（トリメチルアセチル）、クロトネート、４－メトキシクロトネート、安息香酸エステル、ｐ－ベンジルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート、炭酸エステル、例としてメチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ－ニトロベンジルが挙げられる。このようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、３，４－ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ－ブチルエーテル、アリルエーテル、及びアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、アセタール、例としてメトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２－メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、及びテトラヒドロピラニルエーテルが含まれる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、及び２－及び４－ピコリルが挙げられる。
【0515】
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９で詳細に説明されているものを含み、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。好適なアミノ保護基としては、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、アミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（Ｃｂｚ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル（Ｄｍｂ）、１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【0516】
ある特定の実施形態では、本発明は、開示されたＰＹＹ類似体の合成ペプチド中間体にも関する。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチド中間体は、配列番号１０１～配列番号１８１、または配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１のいずれかのアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドであり、少なくとも１つのアミノ酸が保護基に共有結合している。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチド中間体は、配列番号１０１～配列番号１８１、または配列番号２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２８０、及び２８１のいずれかのアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドであり、少なくとも１つのアミノ酸が、本明細書で定義されるスペーサーに共有結合しており、スペーサーは、保護基または水素原子にさらに共有結合している。いくつかの実施形態では、ポリペプチド中間体は、その側鎖のアミノ基を介して保護基に結合したリジン残基を含む。いくつかの実施形態では、リジン残基は、ＡｌｌｏｃまたはｉｖＤｄｅに共有結合している。いくつかの実施形態では、ポリペプチド中間体は、その側鎖のカルボキシル基を介して保護基に結合したアスパラギン酸残基を含む。いくつかの実施形態では、アスパラギン酸残基はアリル基に共有結合している。いくつかの実施形態では、ポリペプチド中間体は、その側鎖のカルボキシル基を介して保護基に結合したグルタミン酸残基を含む。いくつかの実施形態では、グルタミン酸残基はアリル基に共有結合している。
【0517】
例示的なポリペプチド中間体
本発明の化合物は、一般に、類似化合物について当業者に知られている合成及び／または半合成の方法、及び本明細書の実施例に詳細に記載されている方法によって調製または単離することができる。
本発明の化合物は、一般に、類似化合物について当業者に知られている合成及び／または半合成の方法、及び本明細書の実施例に詳細に記載されている方法によって調製または単離することができる。
【0518】
ある特定の実施形態では、本発明は、開示されたＰＹＹ類似体の合成ペプチド中間体にも関する。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチド中間体は、配列番号３９０：
Ｘ０ＰＸ２ＰＸ４Ｘ５ＰＸ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＳＰＸ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６ＲＸ１８Ｘ１９Ｘ２０ＤＸ２２Ｘ２３ＨＸ２５Ｘ２６Ｘ２７ＷＬＴＲＸ３２ＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号３９０）のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｘ０は、不存在であるかまたはＫであり；
Ｘ２は、Ｋであり；
Ｘ４は、ＥまたはＫであり；
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ９は、ＤまたはＫであり；
Ｘ１０は、ＡまたはＫであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１４は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ１８は、ＫまたはＹであり；
Ｘ１９は、ＫまたはＹであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ｋ、またはＤａｐであり；
Ｘ２２は、Ａ、Ｄ、Ｋ、またはＬであり；
Ｘ２３は、ＫまたはＲであり；
Ｘ２５は、ＫまたはＹであり；
Ｘ２６は、Ｅ、Ｋ、またはＬであり；
Ｘ２７は、ＫまたはＮであり；
Ｘ３２は、ＫまたはＱであり；
Ｘ３４は、Ｆ、ｙ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ０、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、Ｘ２０、Ｘ２３、Ｘ２５、Ｘ２７、またはＸ３２がＫである場合、リジン残基は、保護基または保護基に任意選択で結合したスペーサーに任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、は、保護基または保護基に任意選択で結合したスペーサーに任意選択で共有結合している）。
Ｘ０ＰＸ２ＰＸ４Ｘ５ＰＸ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＳＰＸ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６ＲＸ１８Ｘ１９Ｘ２０ＤＸ２２Ｘ２３ＨＸ２５Ｘ２６Ｘ２７ＷＬＴＲＸ３２ＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号３９０）のアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩である（式中、
Ｘ０は、不存在であるかまたはＫであり；
Ｘ２は、Ｋであり；
Ｘ４は、ＥまたはＫであり；
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ７は、ＧまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ９は、ＤまたはＫであり；
Ｘ１０は、ＡまたはＫであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１４は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１５は、ＬまたはＷであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、α－メチルセリン、またはホモセリンであり；
Ｘ１８は、ＫまたはＹであり；
Ｘ１９は、ＫまたはＹであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ｋ、またはＤａｐであり；
Ｘ２２は、Ａ、Ｄ、Ｋ、またはＬであり；
Ｘ２３は、ＫまたはＲであり；
Ｘ２５は、ＫまたはＹであり；
Ｘ２６は、Ｅ、Ｋ、またはＬであり；
Ｘ２７は、ＫまたはＮであり；
Ｘ３２は、ＫまたはＱであり；
Ｘ３４は、Ｆ、ｙ、３－ピリジニルアラニン、４－ピリジニルアラニン、４－カルボキシフェニルアラニン、４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、β－ホモチロシン、ホモチロシン、またはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ０、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１３、Ｘ２０、Ｘ２３、Ｘ２５、Ｘ２７、またはＸ３２がＫである場合、リジン残基は、保護基または保護基に任意選択で結合したスペーサーに任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、は、保護基または保護基に任意選択で結合したスペーサーに任意選択で共有結合している）。
【0519】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５がＬである場合、Ｘ２２はＡである。
【0520】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６がＮである場合、Ｘ２０はＡではない。
【0521】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｋである。
【0522】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0523】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗである。
【0524】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。
【0525】
いくつかの実施形態では、Ｘ０は、不存在である。いくつかの実施形態では、Ｘ０はＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ０は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ０は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0526】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0527】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0528】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0529】
いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0530】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に共有結合したｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したｋである。
【0531】
いくつかの実施形態では、Ｘ９はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、Ｋである。
【0532】
いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0533】
いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0534】
いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、Ｋである。
【0535】
いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｗである。
【0536】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｑである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｔである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、α－メチルセリンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、ホモセリンである。
【0537】
いくつかの実施形態では、Ｘ１８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１８は、Ｙである。
【0538】
いくつかの実施形態では、Ｘ１９は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１９は、Ｙである。
【0539】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、保護基に共有結合したｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｄａｐである。
【0540】
いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｄである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｌである。
【0541】
いくつかの実施形態では、Ｘ２３は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２３は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２３は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２３は、Ｒである。
【0542】
いくつかの実施形態では、Ｘ２５は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２５は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２５は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２５は、Ｙである。
【0543】
いくつかの実施形態では、Ｘ２６は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２６は、Ｌである。
【0544】
いくつかの実施形態では、Ｘ２７は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２７は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２７は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２７は、Ｎである。
【0545】
いくつかの実施形態では、Ｘ３２は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ３２は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ３２は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ３２は、Ｑである。
【0546】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ｙである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、３－ピリジニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－ピリジニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－カルボキシフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－フルオロフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、４－メチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ホモフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、β－ホモチロシンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、ホモチロシンである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルチロシンである。
【0547】
いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチド中間体は、配列番号３９４：
ＰＫＰＥＸ５ＰＧＸ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＷＸ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号３９４）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩である
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはＮであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、ＦまたはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、保護基または保護基に任意選択で結合したスペーサーに任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、保護基または保護基に任意選択で結合したスペーサーに任意選択で共有結合している）。
ＰＫＰＥＸ５ＰＧＸ８ＤＡＳＰＸ１３ＥＷＸ１６ＲＹＹＸ２０ＤＸ２２ＲＨＹＬＮＷＬＴＲＱＲＸ３４－（ＯＨ／ＮＨ２）（配列番号３９４）を含む、単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩である
（式中、
Ｘ５は、ＡまたはＫであり；
Ｘ８は、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ１３は、ＥまたはＫであり；
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはＮであり；
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、またはｋであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＬであり；
Ｘ３４は、ＦまたはＮ－メチルチロシンであり；
ここで、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ２０がＫである場合、リジン残基は、保護基または保護基に任意選択で結合したスペーサーに任意選択で共有結合しており、
ここで、Ｘ８またはＸ２０がｋである場合、Ｄ－リジン残基は、保護基または保護基に任意選択で結合したスペーサーに任意選択で共有結合している）。
【0548】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６がＮである場合、Ｘ２０はＡではない。
【0549】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅであり、Ｘ５は、Ｋであり、Ｘ２０は、Ｋである。
【0550】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0551】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。
【0552】
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0553】
いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ８はｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に共有結合したｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したｋである。
【0554】
いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。
【0555】
いくつかの実施形態では、Ｘ１６はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｎである。
【0556】
いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０はＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｅである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、保護基に共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したＫである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、ｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、保護基に共有結合したｋである。いくつかの実施形態では、Ｘ２０は、保護基に任意選択で結合したスペーサーに共有結合したｋである。
【0557】
いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ａである。いくつかの実施形態では、Ｘ２２は、Ｌである。
【0558】
いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘ３４は、Ｎ－メチルチロシンである。
【0559】
いくつかの実施形態では、本開示の単離ポリペプチドは、表９、１０、１１、及び１２に列挙される以下のペプチドからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【化2-1】
【化2-2】
【表9】
【0560】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ２４（配列番号２４）のペプチド中間体を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ２４のペプチド中間体は、保護基に共有結合した少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａ２４のペプチド中間体は、その側鎖のアミノ基を介して保護基に結合したリジン残基を含む。いくつかの実施形態では、リジン残基は、ＡｌｌｏｃまたはｉｖＤｄｅに共有結合している。いくつかの実施形態では、化合物Ａ２４のペプチド中間体は、その側鎖のカルボキシル基を介して保護基に結合したアスパラギン酸残基を含む。いくつかの実施形態では、アスパラギン酸残基はアリル基に共有結合している。いくつかの実施形態では、化合物Ａ２４のペプチド中間体は、その側鎖のカルボキシル基を介して保護基に結合したグルタミン酸残基を含む。いくつかの実施形態では、グルタミン酸残基はアリル基に共有結合している。いくつかの実施形態では、化合物Ａ２４のペプチド中間体は、本明細書で定義されるスペーサーに共有結合した少なくとも１つのアミノ酸を含む。スペーサーは、保護基または水素原子にさらに共有結合している。いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１０に示されるペプチド中間体を提供する。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号３２４のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号4２４のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号124のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号524のアミノ酸配列を有するペプチドである。
【0561】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ２４（配列番号２４）などの本発明の化合物を調製する方法であって、以下のスキーム１に例示されるように、化合物Ｄ２４（配列番号３２４）などのポリペプチド中間体を、以下の活性化アシル基、すなわち（ＬＧ）ＣＯ（ＣＨ２）ｚｚＣＯ２Ｈでアシル化するステップであって、ＺＺは１４～２２であり、ＬＧは、本明細書で定義される脱離基である、ステップを含む、方法を提供する：
【0562】
【表10】
【表11】
【0563】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ４２（配列番号４２）のペプチド中間体を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ４２のペプチド中間体は、保護基に共有結合した少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａ４２のペプチド中間体は、その側鎖のアミノ基を介して保護基に結合したリジン残基を含む。いくつかの実施形態では、リジン残基は、ＡｌｌｏｃまたはｉｖＤｄｅに共有結合している。いくつかの実施形態では、化合物Ａ４２のペプチド中間体は、その側鎖のカルボキシル基を介して保護基に結合したアスパラギン酸残基を含む。いくつかの実施形態では、アスパラギン酸残基はアリル基に共有結合している。いくつかの実施形態では、化合物Ａ４２のペプチド中間体は、その側鎖のカルボキシル基を介して保護基に結合したグルタミン酸残基を含む。いくつかの実施形態では、グルタミン酸残基はアリル基に共有結合している。いくつかの実施形態では、化合物Ａ４２のペプチド中間体は、本明細書で定義されるスペーサーに共有結合した少なくとも１つのアミノ酸を含む。スペーサーは、保護基または水素原子にさらに共有結合している。いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１１に示されるペプチド中間体を提供する。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号３４２のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号４４２のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号２４２のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号５４２のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号６４２のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号７４２のアミノ酸配列を有するペプチドである。
【0564】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ４２（配列番号４２）などの本発明の化合物を調製する方法であって、以下のスキーム２に例示されるように、化合物Ｄ４２（配列番号３４２）などのポリペプチド中間体を、以下の活性化アシル基、すなわち（ＬＧ）ＣＯ（ＣＨ２）ｚｚＣＯ２Ｈでアシル化するステップであって、ＺＺは１４～２２であり、ＬＧは、本明細書で定義される脱離基である、ステップを含む、方法を提供する：
【0565】
【表12】
【表13】
【0566】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ４３（配列番号４３）のペプチド中間体を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ４３のペプチド中間体は、保護基に共有結合した少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ａ４３のペプチド中間体は、その側鎖のアミノ基を介して保護基に結合したリジン残基を含む。いくつかの実施形態では、リジン残基は、ＡｌｌｏｃまたはｉｖＤｄｅに共有結合している。いくつかの実施形態では、化合物Ａ４３のペプチド中間体は、その側鎖のカルボキシル基を介して保護基に結合したアスパラギン酸残基を含む。いくつかの実施形態では、アスパラギン酸残基はアリル基に共有結合している。いくつかの実施形態では、化合物Ａ４３のペプチド中間体は、その側鎖のカルボキシル基を介して保護基に結合したグルタミン酸残基を含む。いくつかの実施形態では、グルタミン酸残基はアリル基に共有結合している。いくつかの実施形態では、化合物Ａ４３のペプチド中間体は、本明細書で定義されるスペーサーに共有結合した少なくとも１つのアミノ酸を含む。スペーサーは、保護基または水素原子にさらに共有結合している。いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１２に示されるペプチド中間体を提供する。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号３４３のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号４４３のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号５４３のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号６４３のアミノ酸配列を有するペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド中間体は、配列番号７４３のアミノ酸配列を有するペプチドである。
【0567】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ４３（配列番号４３）などの本発明の化合物を調製する方法であって、以下のスキーム３に例示されるように、化合物Ｄ４３（配列番号３４３）などのポリペプチド中間体を、以下の活性化アシル基、すなわち（ＬＧ）ＣＯ（ＣＨ２）ｚｚＣＯ２Ｈでアシル化するステップであって、ＺＺは１４～２２であり、ＬＧは、本明細書で定義される脱離基である、ステップを含む、方法を提供する：
【0568】
【表14】
【0569】
使用方法
別の実施形態によれば、本発明は、治療を必要とする対象における代謝性疾患または障害を治療する方法であって、本開示の有効量のＰＹＹ類似体ポリペプチドまたはその医薬組成物を対象に提供することを含む、方法に関する。代謝性疾患または障害には、１型糖尿病、２型糖尿病、及び肥満が含まれる。さらに、本発明は、糖尿病対象を含む対象において減量を達成する方法であって、本開示の有効量のＰＹＹ類似体ポリペプチドを対象に提供することを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法にも関する。
別の実施形態によれば、本発明は、治療を必要とする対象における代謝性疾患または障害を治療する方法であって、本開示の有効量のＰＹＹ類似体ポリペプチドまたはその医薬組成物を対象に提供することを含む、方法に関する。代謝性疾患または障害には、１型糖尿病、２型糖尿病、及び肥満が含まれる。さらに、本発明は、糖尿病対象を含む対象において減量を達成する方法であって、本開示の有効量のＰＹＹ類似体ポリペプチドを対象に提供することを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法にも関する。
【0570】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の肥満を治療する、前記ヒト対象に減量を行う、または前記ヒト対象の食欲を抑制する方法であって、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれか、開示されるポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物、または開示されるポリペプチドのいずれかを含む浸透圧送達デバイスを、対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0571】
いくつかの実施形態では、ヒト対象の糖尿病を治療する方法であって、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれか、開示されるポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物、または開示されるポリペプチドのいずれかを含む浸透圧送達デバイスを、対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、糖尿病は１型糖尿病である。いくつかの実施形態では、糖尿病は２型糖尿病である。
いくつかの実施形態では、ヒト対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する方法であって、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれか、開示されるポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物、または開示されるポリペプチドのいずれかを含む浸透圧送達デバイスを、対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ヒト対象における非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する方法であって、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれか、開示されるポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物、または開示されるポリペプチドのいずれかを含む浸透圧送達デバイスを、対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0572】
いくつかの実施形態では、ヒト対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法であって、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれか、開示されるポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物、または開示されるポリペプチドのいずれかを含む浸透圧送達デバイスを、対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0573】
本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、糖尿病の治療に特に有用であり、本方法は、糖尿病対象に有効量のＰＹＹ類似体ポリペプチドを提供することを含む。いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、１型または２型糖尿病の対象を治療するために使用して、対象の血糖値を制御または低下させ、ここでは糖化ヘモグロビン（ヘモグロビンＡ１ｃ、ＨｂＡ１ｃ）の測定された血中濃度に基づいて血糖値を監視または概算することができる。
【0574】
（ｉ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、１型糖尿病を有する対象の治療のために使用される；
（ｉｉ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、２型糖尿病を有する対象の治療のために使用される；
（ｉｉｉ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、肥満の治療のために使用される；
（ｉｖ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、糖尿病対象などの対象に減量を行うために使用される、
（ｖ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療のために使用される、
（ｖｉ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のために使用される、
ここで、用法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、配列番号１から配列番号７８までのコンセンサス配列のいずれかによって表されるものを含む、本開示の任意の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
（ｉｉ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、２型糖尿病を有する対象の治療のために使用される；
（ｉｉｉ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、肥満の治療のために使用される；
（ｉｖ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、糖尿病対象などの対象に減量を行うために使用される、
（ｖ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療のために使用される、
（ｖｉ）いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のために使用される、
ここで、用法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、配列番号１から配列番号７８までのコンセンサス配列のいずれかによって表されるものを含む、本開示の任意の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0575】
いくつかの実施形態では、用法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、配列番号１３、２４、４２、及び４３からなる群から選択されるものを含む、本開示の任意の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0576】
いくつかの実施形態では、用法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、配列番号１３の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、用法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、配列番号２４の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、用法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、配列番号４２の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、用法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、配列番号４３の単離ポリペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0577】
いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、１型糖尿病を有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号１３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、１型糖尿病を有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号２４の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、１型糖尿病を有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４２の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、１型糖尿病を有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。
【0578】
いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、２型糖尿病を有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号１３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、２型糖尿病を有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号２４の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、２型糖尿病を有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４２の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、２型糖尿病を有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。
【0579】
いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、肥満の対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号１３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、肥満の対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号２４の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、肥満の対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４２の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、肥満の対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。
【0580】
いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、対象に減量を行うのに使用され、単離ポリペプチドは、配列番号１３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、対象に減量を行うのに使用され、単離ポリペプチドは、配列番号２３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、対象に減量を行うのに使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４２の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、対象に減量を行うのに使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。
【0581】
いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＮＡＦＬＤを有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号１３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＮＡＦＬＤを有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号２４の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＮＡＦＬＤを有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４２の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＮＡＦＬＤを有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。
【0582】
いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＮＡＳＨを有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号１３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＮＡＳＨを有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号２４の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＮＡＳＨを有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４２の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＮＡＳＨを有する対象の治療に使用され、単離ポリペプチドは、配列番号４３の単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩である。
【0583】
本開示の特定のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、ＧＬＰ－１受容体アゴニストと組み合わせて投与すると、食欲抑制及び減量効果を誘発することができるが、単独で投与すると、用量依存的な食欲促進及び体重増加効果を誘発し得る。本開示の選択されたＰＹＹ類似体ポリペプチドのこの特性は、様々な消耗障害の治療に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、神経性食欲不振、サルコペニア、フレイル、悪液質などの治療に使用される。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体は配列番号１３である。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体は配列番号２４である。
【0584】
本明細書で使用される「患者」または「対象」という用語は、げっ歯類または動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0585】
組合せ
いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、第２の薬剤と組み合わせて合剤にされる。いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、第２の薬剤と組み合わせて合剤にされ、第２の薬剤は、インクレチン模倣体である。いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、第２の薬剤と組み合わせて合剤にされ、第２の薬剤は、インスリン分泌性化合物である。
いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、第２の薬剤と組み合わせて合剤にされる。いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、第２の薬剤と組み合わせて合剤にされ、第２の薬剤は、インクレチン模倣体である。いくつかの実施形態では、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、第２の薬剤と組み合わせて合剤にされ、第２の薬剤は、インスリン分泌性化合物である。
【0586】
本明細書で使用される「インクレチン模倣体」という句には、
ＧＬＰ－１ペプチド；ＧＬＰ－１（７－３６）；ＧＬＰ－１受容体アゴニスト；ＧＬＰ－１のペプチド誘導体；ＧＬＰ－１のペプチド類似体；エキセナチド；エキセンジン－４のアミノ酸配列を有するエキセナチド（エキセナチドの天然型；エキセナチド－ＬＡＲ；リキシセナチド；リラグルチド；セマグルチド；デュラグルチド；アルビグルチド；タスポグルチド；チルゼパチド（Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙのＬＹ３２９８１７６またはＹ－（Ａｉｂ）－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－（Ａｉｂ）－ＬＤＫＩＡＱ－［ｄｉａｃｉｄ－ｇａｍｍａ－Ｇｌｕ－（ＡＥＥＡ）２－Ｌｙｓ］－ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２）配列番号：８０５）；グルカゴンならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体；グルカゴン様ポリペプチド－２（ＧＬＰ－２）；ＰＹＹならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体；ＰＹＹ（３－３６）；オキシントモジュリンならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体）；アミリンならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体；及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、が含まれるが、これらに限定されない。インクレチン模倣体は、本明細書では「インスリン分泌性ペプチド」とも呼ばれる。ＧＬＰ－１受容体を標的とするインクレチン模倣体は、文献では「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」または「ＧＬＰ－１アゴニスト」としても知られており、本明細書では両方の用語を交換可能に使用している。
ＧＬＰ－１ペプチド；ＧＬＰ－１（７－３６）；ＧＬＰ－１受容体アゴニスト；ＧＬＰ－１のペプチド誘導体；ＧＬＰ－１のペプチド類似体；エキセナチド；エキセンジン－４のアミノ酸配列を有するエキセナチド（エキセナチドの天然型；エキセナチド－ＬＡＲ；リキシセナチド；リラグルチド；セマグルチド；デュラグルチド；アルビグルチド；タスポグルチド；チルゼパチド（Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙのＬＹ３２９８１７６またはＹ－（Ａｉｂ）－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－（Ａｉｂ）－ＬＤＫＩＡＱ－［ｄｉａｃｉｄ－ｇａｍｍａ－Ｇｌｕ－（ＡＥＥＡ）２－Ｌｙｓ］－ＡＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２）配列番号：８０５）；グルカゴンならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体；グルカゴン様ポリペプチド－２（ＧＬＰ－２）；ＰＹＹならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体；ＰＹＹ（３－３６）；オキシントモジュリンならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体）；アミリンならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体；及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）、が含まれるが、これらに限定されない。インクレチン模倣体は、本明細書では「インスリン分泌性ペプチド」とも呼ばれる。ＧＬＰ－１受容体を標的とするインクレチン模倣体は、文献では「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」または「ＧＬＰ－１アゴニスト」としても知られており、本明細書では両方の用語を交換可能に使用している。
【0587】
本発明のいくつかの実施形態は、非限定的な例として、インスリン分泌性ペプチドなどの第２のポリペプチドなどの第２の治療剤と組み合わせた、本発明の開示されたＰＹＹ類似体ポリペプチドの使用を含む。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドを第２の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物は、２型糖尿病を治療するために使用される。
【0588】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される単離ポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される単離ポリペプチドのいずれかを含み、第２のポリペプチドをさらに含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドはグルカゴン類似体である。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドはアミリン類似体である。好ましい実施形態では、第２のポリペプチドはＧＬＰ－１受容体アゴニストである。
【0589】
「ＧＬＰ－１」という用語は、ポリペプチド、グルカゴン様ペプチド－１（７－３６）アミド、栄養素消費後に腸Ｌ細胞から放出される３０残基ペプチドホルモンを指す。ＧＬＰ－１は、（ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ２）、配列番号８０１のアミノ酸配列を有する。ＧＬＰ－１は、β細胞上のＧタンパク質共役受容体であるＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）の細胞外領域に結合する調節ペプチドであり、アデニルシクラーゼ活性及びｃＡＭＰの産生を介して、腸から吸収される栄養素に対するインスリン応答を刺激する［Ｂａｇｇｉｏ ２００７， “Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｉｎｃｒｅｔｉｎｓ： ＧＬＰ－１ ａｎｄ ＧＩＰ，” Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． １３２（６）：２１３１－５７；Ｈｏｌｓｔ ２００８， “Ｔｈｅ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，” Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． ２９７（１－２）：１２７－３６］。ＧＬＰ－１Ｒの作動作用は多彩である。ＧＬＰ－１は、内因性グルコース依存性インスリン分泌を増強し、β細胞のグルコース受容性を高めてＧＬＰ－１に対する感受性を高め、グルカゴン放出を抑制し、第１段階及び第２段階のインスリン分泌を回復し、胃内容排出を遅らせ、食物摂取量を減少させ、満腹感を高めることにより、グルコースの恒常性を維持する［Ｈｏｌｓｔ ２００８ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ；Ｋｊｅｍｓ ２００３ “Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＧＬＰ－１ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｅｔａ－ｃｅｌｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ａｎｄ ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｕｂｊｅｃｔｓ，” Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ｖｏｌ． ５２（２）： ３８０－８６；Ｈｏｌｓｔ ２０１３ “Ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｓａｔｉａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ，” Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ （Ｌｏｎｄ）， ｖｏｌ． ３７（９）：１１６１－６９；Ｓｅｕｆｅｒｔ ２０１４， “Ｔｈｅ ｅｘｔｒａ－ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＧＬＰ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ： ａ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ， ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ， ｖｏｌ． １６（８）： ６７３－８８］。ＧＬＰ－１の作用機序を考えると、低血糖のリスクは最小限である。
【0590】
グルカゴン様ペプチド－１（７－３６）アミド（ＧＬＰ－１）は、栄養消費後に腸Ｌ細胞から放出される３０残基ペプチドホルモンである。膵臓ベータ細胞からのグルコース誘導インスリン分泌を増強し、インスリン発現を増加させ、ベータ細胞アポトーシスを阻害し、ベータ細胞の新生を促進し、グルカゴン分泌を減少させ、胃排出を遅らせ、満腹感を促進し、末梢グルコース処理を増加させる。これらの複数の効果により、２型糖尿病を治療するためのＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）の長期持続性アゴニストの発見に大きな関心が生じている。本明細書で使用される「エキセナチド」という用語には、限定されないが、エキセナチド、（ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２）、配列番号８０２のアミノ酸配列を有するエキセナチド、天然エキセンジン－４、エキセナチドペプチド、エキセナチドペプチド類似体、及びエキセナチドペプチド誘導体が含まれる。
【0591】
内因性ＧＬＰ－１は、栄養素の摂取に応答して腸から放出される。食物の摂取及び消化に続いて、炭水化物及び脂肪が腸の内腔に現れ、いわゆるインクレチン効果、つまり腸のＬ細胞からのＧＬＰ－１などのインクレチンの放出を刺激する。ＧＬＰ－１は、放出されると膵臓を標的とし、そこで「グルコース依存的に」インスリンの分泌を促進する。言い換えれば、インスリンに対するこのＧＬＰ－１媒介効果は、血糖値が高い場合には持続するが、血糖値が低下すると安全に消散する。したがって、ＧＬＰ－１活性は自己調節して、低血糖（危険なレベルまで血糖値が低下する状態）のリスクを軽減する。ＧＬＰ－１の消失半減期（ｔ１／２）は５分未満で短いため、この内因性ペプチドは、治療薬としての使用には不適当に短命である。
【0592】
ＧＬＰ－１の合成類似体は、２型糖尿病の治療や減量を行うのに使用するために、より長い半減期を有し、内因性ＧＬＰ－１のように、グルコース依存的にインスリンの分泌を同様に高めるように設計されている。
【0593】
インスリン分泌促進作用を示す多数のＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、ＧＬＰ－１ペプチド誘導体及びペプチド類似体）が当技術分野において（例えば、米国特許第５，１１８，６６６号；同５，１２０，７１２号；同５，５１２，５４９号；同５，５４５，６１８号；同５，５７４，００８号；同５，５７４，００８号；同５，６１４，４９２号；同５，９５８，９０９号；同６，１９１，１０２号；同６，２６８，３４３号；同６，３２９，３３６号；同６，４５１，９７４号；同６，４５８，９２４号；同６，５１４，５００号；同６，５９３，２９５号；同６，７０３，３５９号；同６，７０６，６８９号；同６，７２０，４０７号；同６，８２１，９４９号；同６，８４９，７０８号；同６，８４９，７１４号；同６，８８７，４７０号；同６，８８７，８４９号；同６，９０３，１８６号；同７，０２２，６７４号；同７，０４１，６４６号；同７，０８４，２４３号；同７，１０１，８４３号；同７，１３８，４８６号；同７，１４１，５４７号；同７，１４４，８６３号；及び同７，１９９，２１７を参照のこと）、及び臨床試験（例えば、タスポグルチド及びアルビグルチド）において知られている。
【0594】
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｏｆ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｕ．Ｋ．によって販売されているＢｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標）（エキセナチド）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．， ｏｆ Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、Ｕ．Ｓ．Ａによって販売されているＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）（デュラグルチド）；ならびにＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ ｏｆ Ｂａｇｓｖａｅｒｄ、Ｄｅｎｍａｒｋによって販売されているＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）（リラグルチド）、Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）（注射用セマグルチド）、及びＲｙｂｅｌｓｕｓ（登録商標）（経口投与セマグルチド）を含むある特定のＧＬＰ－１受容体アゴニストが、それぞれ、２型糖尿病に罹患している患者の治療について米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ）を含む多数の規制当局によって承認されている。これらの市販されているＧＬＰ－１受容体アゴニストは、患者への注射用及び／または経口投与用に開発及び製剤化された。しかし、２型糖尿病の注射及び経口投与による治療への患者のアドヒアランスは不十分であることがよく知られており、このことによって、多くの患者はＧＬＰ－１受容体アゴニストの完全かつ持続的な治療の可能性を実現することができない。多くの患者は、処方された注射及び経口投与されるＧＬＰ－１受容体アゴニストの定期的な自己投与をスキップまたは中止し、そのため、自己の２型糖尿病状態を適切に治療しかつ制御することができない。
【0595】
ＧＬＰ－１受容体アゴニストと組合せた本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドは、減量のための肥満手術様の有効性をもたらすことが見出された。肥満または肥満のＴ２Ｄ患者におけるルーワイ胃バイパス手術（Ｒｏｕｘ－ｅｎ－Ｙ ｇａｓｔｒｉｃ ｂｙｐａｓｓ ｓｕｒｇｅｒｙ）（ＲＹＧＢ）後の血糖制御の改善が、ＲＹＧＢ後に見られる減量に先行するという観察結果は、腸の外科的再編成が、減量によってのみ促進されるものを超えた生理学的適応につながることを示唆している。実際、ＲＹＧＢはＧＬＰ－１及びＰＹＹの食後の分泌を促進し、それらのどちらも遠位腸の内側を覆うＬ細胞から放出される。腸ペプチドホルモンであるＧＬＰ－１及びペプチドチロシン－チロシン（ＰＹＹ）はそれぞれ、エネルギー入力に対するいくつかの重複する生物学的応答を通じて、全身のエネルギーバランスに関与している。これらの応答には、主に、グルコース誘導インスリン分泌の増強、胃内容排出の阻害、満腹感の誘発、及び食物摂取の阻害が含まれる。
【0596】
したがって、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドとＧＬＰ－１受容体アゴニストとの組合せは、本明細書に開示される疾患及び障害の治療に好適である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは長時間作用型ＧＬＰ－１受容体アゴニストである。
【0597】
オキシントモジュリンは、結腸に見出される天然に存在する３７アミノ酸ペプチドホルモンであり、食欲を抑制し、減量を促進することがわかっている（Ｗｙｎｎｅ Ｋ，ｅｔａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ （Ｌｏｎｄ） ３０（１２）：１７２９－３６（２００６））。オキシントモジュリン、ならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体の配列は、当技術分野で知られている（例えば、Ｂａｔａｉｌｌｅ Ｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２（Ｓｕｐｐｌ ２）：４１－４４ （１９８１）；及び米国特許出願公開第２００５／００７０４６９号及び同２００６／００９４６５２号）。
【0598】
胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）は、インスリン分泌性ペプチドホルモンであり（Ｅｆｅｎｄｉｃ， Ｓ．，ｅｔ ａｌ．， Ｈｏｒｍ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ． ３６：７４２－６ （２００４））、吸収された脂肪及び炭水化物に応答して十二指腸及び空腸の粘膜によって分泌され、膵臓を刺激してインスリンを分泌する。ＧＩＰは、生物学的に活性な４２アミノ酸のペプチドとして循環する。ＧＩＰは、グルコース依存性インスリン分泌促進タンパク質としても知られている。ＧＩＰは、グルコースの存在下で膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を刺激する４２アミノ酸の胃腸調節ペプチドである（Ｔｓｅｎｇ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ９０：１９９２－１９９６ （１９９３））。ＧＩＰの配列、ならびにそのペプチド類似体及びペプチド誘導体は、当技術分野で知られている（例えば、Ｍｅｉｅｒ Ｊ． Ｊ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ Ｒｅｖ． ２１（２）：９１－１１７ （２００５） 及びＥｆｅｎｄｉｃ Ｓ．， Ｈｏｒｍ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ． ３６（１１－１２）：７４２－６ （２００４））。
【0599】
グルカゴンは、膵臓のアルファ細胞によって産生されるペプチドホルモンであり、血流中のグルコース濃度を上昇させる。その効果は、グルコース濃度を低下させるインスリンの反対である。血流中のグルコース濃度が低くなりすぎると、膵臓はグルカゴンを放出する。グルカゴンは、肝臓に貯蔵されたグリコーゲンをグルコースに変換させて、グルコースは血流に放出される。血糖値が高いと、インスリンの放出が刺激される。インスリンによって、インスリン依存性組織によるグルコースの取り込み及び使用が可能になる。したがって、グルカゴン及びインスリンは、血糖値を安定なレベルに保つフィードバックシステムの一部である。
【0600】
ヒトアミリン、または膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）は、３７残基のポリペプチドホルモンである。アミリンは、膵臓β細胞からインスリンとおよそ１００：１（インスリン：アミリン）の比率で共分泌される。プロ膵島アミロイドポリペプチド（すなわち、プロＩＡＰＰ）は、膵臓β細胞において６７アミノ酸、７４０４ダルトンプロペプチドとして産生され、プロテアーゼ切断を含む翻訳後修飾を受けて、３７残基のアミリンを産生する。１型糖尿病の初期に発生し、２型糖尿病の後期に発生する可能性のあるβ細胞機能の喪失は、インスリン及びアミリンの分泌の欠乏につながる。
【0601】
アミリンは、ホルモンを合成及び分泌する膵臓内の細胞である膵内分泌組織の一部として機能する。アミリンは血糖制御に寄与しており、膵島から血液循環に分泌され、腎臓のペプチダーゼによってクリアランスされる。アミリンの代謝機能は、血漿中のグルコースなどの栄養素の出現の阻害剤としてよく特徴付けられている。したがって、アミリンは、血糖値を調節し、グルコースの体内の分布及び取り込みを調整するペプチドであるインスリンの相乗的パートナーとして機能する。体内でのインスリンの役割は、とりわけ、特に食後に血糖値が高くなりすぎるのを防ぐことである。
【0602】
アミリンは、胃内容物排出を遅らせ、満腹感（すなわち、膨満感）を促進することにより、血糖調節において役割を果たし、それにより、摂食後（すなわち、食後）の血糖値の急上昇を防ぐと考えられている。全体的な効果は、食べた後の血中グルコースの出現速度を遅らせることである。アミリンはまた、膵臓によるグルカゴンの分泌を低下させる。体内でのグルカゴンの役割は、とりわけ、血糖値が低くなりすぎるのを防ぐことである。例えば、ある特定の１型糖尿病患者は、食事直後に血糖を上昇させる過剰量のグルカゴンを分泌する傾向があるため、このことは重要である。
【0603】
多くの理由から、血清中での半減期が約１３分のヒトアミリンは、治療剤としての使用には適していない。代わりに、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）、Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡによって開発され、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｌｃ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫによって販売されている）が、食事時インスリンを使用しているが、最適なインスリン療法にもかかわらず所望の血糖制御を達成することができない１型または２型糖尿病患者の処置のためのヒトアミリンの合成類似体として開発された。プラムリンチドは、その３７個のアミノ酸のうち３個がヒトアミリンと異なる。これらの修飾により、プラムリンチドには、ヒトにおいておよそ４８分のより長い半減期が与えられ、ヒトアミリンに見られる特徴である凝集する傾向が低下する。ヒトアミリンのさらなる類似体が開示されており、例えば、米国特許出願第１６／５９８，９１５号（ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５５６９６に対応）におけるものなどがあり、どちらも２０１９年１０月１０日に出願されている。
【0604】
植込み型送達
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドのいずれか、または長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物を含む、本明細書に記載される浸透圧送達デバイスが提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドのいずれか、または長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物を含む、本明細書に記載される浸透圧送達デバイスが提供される。
【0605】
いくつかの実施形態では、浸透圧送達デバイスは、内面及び外面ならびに第１及び第２の開口端を含む不浸透性リザーバと；リザーバの第１の開口端と密閉関係にある半透膜と；リザーバ内にあり半透膜に隣接する浸透圧エンジンと；浸透圧エンジンに隣接するピストンであって、ピストンは、リザーバの内面と可動シールを形成し、ピストンはリザーバを第１のチャンバーと第２のチャンバーとに分割し、第１のチャンバーは浸透圧エンジンを含む、ピストンと；懸濁製剤であって、第２のチャンバーが懸濁製剤を含み、懸濁製剤が流動性であり、単離されたポリペプチドを含む、懸濁製剤と；リザーバの第２の開口端に挿入された拡散モデレータであって、懸濁製剤に隣接する拡散モデレータと、を含む。
【0606】
植込み型浸透圧送達デバイスは、典型的には、それを通って懸濁製剤が送達される少なくとも１つのオリフィスを有するリザーバを含む。懸濁製剤は、リザーバ内に保存することができる。好ましい実施形態では、植込み型薬物送達デバイスは浸透圧送達デバイスであり、薬物の送達は浸透圧的に駆動される。いくつかの浸透性送達装置及びそれらの構成部品、例えば、ＤＵＲＯＳ（登録商標）送達バイスまたは類似のデバイスが記載されている（例えば、米国特許第５，６０９，８８５号；同第５，７２８，３９６号；同第５，９８５，３０５号；同第５，９９７，５２７号；同第６，１１３，９３８号；同第６，１３２，４２０号；同第６，１５６，３３１号；同第６，２１７，９０６号；同第６，２６１，５８４号；同第６，２７０，７８７号；同第６，２８７，２９５号；同第６，３７５，９７８号；同第６，３９５，２９２号；同第６，５０８，８０８号；同第６，５４４，２５２号；同第６，６３５，２６８号；同第６，６８２，５２２号；同第６，９２３，８００号；同第６，９３９，５５６号；同第６，９７６，９８１号；同第６，９９７，９２２号；同第７，０１４，６３６号；同第７，２０７，９８２号；及び同第７，１１２，３３５号；同第７，１６３，６８８号；米国特許出願公開第２００５／０１７５７０１号、同第２００７／０２８１０２４号、同第２００８／００９１１７６、及び同第２００９／０２０２６０８号を参照のこと）。
【0607】
浸透圧送達デバイスは、典型的には、浸透圧エンジン、ピストン、及び薬物製剤を含有する円筒形のリザーバからなる。リザーバは、一方の端部が制御された速度の半透膜によって覆われ、他方の端部が拡散モデレータによって覆われ、それを通って薬物を含む懸濁製剤が薬物リザーバから放出される。ピストンは、薬物製剤を浸透圧エンジンから分離し、シールを利用して、浸透圧エンジン区分内の水が薬物リザーバに入るのを防ぐ。拡散モデレータは、薬物製剤と合わせて、体液がオリフィスを通って薬物リザーバに入るのを防ぐように設計されている。
【0608】
浸透圧デバイスは、浸透の原理に基づいて所定の速度で薬物を放出する。細胞外液は、半透膜を通って浸透圧送達デバイスの塩エンジン内に直接入り、この塩エンジンが拡張して、緩徐かつ均一な送達速度でピストンを駆動する。ピストンの動きにより、薬物製剤は、所定の剪断速度でオリフィスまたは出口ポートを通って強制的に放出される。本発明の一実施形態では、浸透圧デバイスのリザーバには、懸濁製剤が充填され、デバイスは、長期間にわたって（例えば、約１、約３、約６、約９、約１０、及び約１２か月）、所定の、治療上有効な送達速度で懸濁製剤を対象に送達することができる。
【0609】
浸透圧送達デバイスからの薬物の放出速度は、典型的には、薬物の所定の目標用量、例えば、１日の間に送達される治療上有効な１日用量を対象に提供する；すなわち、デバイスからの薬物の放出速度により、治療濃度での薬物の実質的な定常状態送達が対象に提供される。
【0610】
典型的には、浸透圧送達デバイスの場合、有益な薬剤製剤を含む有益な薬剤チャンバーの容積は、約１００μｌ～約１０００μｌの間、より好ましくは約１２０μｌ～約５００μｌの間、より好ましくは約１５０μｌ～約２００μｌの間である。
【0611】
典型的には、浸透圧送達デバイスは、皮下薬物送達を提供するために、対象内の例えば、真皮下または皮下に植え込まれる。デバイス（複数可）は、片方の腕もしくは両腕（例えば、上腕の内側、外側、または後ろ）または腹部の真皮下もしくは皮下に植え込むことができる。腹部領域における好ましい部位は、肋骨から下及びベルトラインから上に広がっている領域における腹部皮膚の下である。腹部内に１つ以上の浸透圧送達デバイスを植え込むための複数の部位を提供するために、腹壁を以下のように４つの象限、すなわち、右肋骨から下に少なくとも２～３センチメートル、例えば、右肋骨から下に少なくとも約５～８センチメートル、及び正中線の右側に少なくとも２～３センチメートル、例えば、正中線の右側に少なくとも約５～８センチメートル広がっている、右上象限；ベルトラインから上に少なくとも２～３センチメートル、例えば、ベルトラインから上に少なくとも約５～８センチメートル、及び正中線の右側に少なくとも２～３センチメートル、例えば、正中線の右側に少なくとも約５～８センチメートル広がっている、右下象限；左肋骨から下に少なくとも２～３センチメートル、例えば、左肋骨から下に少なくとも約５～８センチメートル、及び正中線の左側に少なくとも２～３センチメートル、例えば、正中線の左側に少なくとも約５～８センチメートル広がっている、左上象限；ベルトラインから上に少なくとも２～３センチメートル、例えば、ベルトラインから上に少なくとも約５～８センチメートル、及び正中線の左側に少なくとも２～３センチメートル、例えば、正中線の左側に少なくとも約５～８センチメートル広がっている、左下象限、に分割することができる。これにより、１回以上の機会に１つ以上のデバイスを植え込むための複数の利用可能な部位が提供される。浸透圧送達デバイスの植込み及び除去は、一般に、局所麻酔（例えば、リドカイン）を使用して医療専門家によって行われる。
【0612】
対象からの浸透圧送達デバイスの除去による治療の終了は簡単であり、このことは対象への薬物の送達を即時停止する重要な利点をもたらす。
【0613】
好ましくは、浸透圧送達デバイスは、それを通って薬物製剤が送達される出口（拡散モデレータ）の閉塞または詰まりなどの理論的状況において、偶発性の薬物の過剰またはボーラス送達を防ぐためのフェイルセーフ機構を有する。偶発性の薬物の過剰またはボーラス送達を防止するために、浸透圧送達デバイスは、拡散モデレータをリザーバから部分的または完全に取り除くまたは排出するのに必要な圧力が、リザーバを減圧するのに必要な程度まで半透膜を部分的または完全に取り除くまたは排出するのに必要な圧力を超えるように設計及び構築されている。このようなシナリオでは、デバイスが他方の端部で半透膜を外側に押し、それによって浸透圧を解放するまで、デバイス内に圧力が高まるであろう。その後、浸透圧送達デバイスは静的になり、ピストンがリザーバと密閉関係にある場合、もはや薬物製剤を送達しない。
【0614】
用量及び送達速度は、デバイスを植え込んだ後、一般に対象内の薬物の半減期の約６倍未満のうちに薬物の所望の血中濃度を達成するように選択することができる。薬物の血中濃度は、薬物の過剰濃度によって誘発される場合がある望ましくない副作用を回避しながら、同時に、薬物のピークまたはトラフ血漿濃度に関連する副作用を誘発する可能性のあるピーク及びトラフを回避しながら、薬物の最適な治療効果を与えるように選択される。
【0615】
懸濁製剤はまた、注入ポンプ、例えば、実験動物（例えば、マウス及びラット）の連続投薬用の微小の注入ポンプであるＡＬＺＥＴ（登録商標）（ＤＵＲＥＣＴ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、Ｃａｌｉｆ．）浸透圧ポンプで使用することができる。
【0616】
投与様式
いくつかの実施形態では、この方法は、治療を必要とする対象に、注射を介して、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドまたはその医薬組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、治療を必要とする対象に、経口投与用に製剤化された、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドまたはその医薬組成物を提供することを含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、治療を必要とする対象に、注射を介して、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドまたはその医薬組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、治療を必要とする対象に、経口投与用に製剤化された、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドまたはその医薬組成物を提供することを含む。
【0617】
いくつかの実施形態では、この方法は、治療を必要とする対象に、植込みを介して、本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドまたはその医薬組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、浸透圧送達デバイスから、治療を必要とする対象に、ＰＹＹ類似体ポリペプチドの連続送達を提供することを含む。浸透圧送達デバイスなどの送達デバイスは、最長３か月、６か月、９か月、１２か月、１８か月、または２４か月の連続投与のための本開示の十分なＰＹＹ類似体ポリペプチドを含む。したがって、浸透圧送達デバイスを介した本開示のＰＹＹ類似体ポリペプチドの連続投与によって、市販のＰＹＹ類似体ポリペプチドの１日投薬または複数回の１日投薬が省かれる。
【0618】
浸透圧送達デバイスからのＰＹＹ類似体ポリペプチドの実質的な定常状態送達は、投与期間にわたって連続的である。いくつかの実施形態では、対象または患者は、ヒト対象またはヒト患者である。
【0619】
本発明のいくつかの実施形態では、投与期間は、例えば、少なくとも約３か月、少なくとも約３か月～約１年、少なくとも約４か月～約１年、少なくとも約５か月～約１年、少なくとも約６か月～約１年、少なくとも約８か月～約１年、少なくとも約９か月～約１年、少なくとも約１０か月～約１年、少なくとも約１年～約２年、少なくとも約２年～約３年、である。
【0620】
さらなる実施形態では、本発明の治療方法は、（浸透圧送達デバイスの植込み前の対象の空腹時血漿グルコース濃度と比較して）対象における浸透圧送達デバイスの植込み後の対象の空腹時血漿グルコース濃度の有意な低下を提供し、この低下は、対象における浸透圧送達デバイスの植込み後、約７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日以下のうちに達成される。空腹時血漿グルコースの有意な低下は、適切な統計的検定の適用によって実証されるように、典型的には、統計的に有意であるか、または医師によって対象にとって有意であると考えられる。植込み前のベースラインと比較した空腹時血漿グルコースの有意な低下は、典型的には、投与期間にわたって維持される。
【0621】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象における疾患または状態を治療する方法に関する。この方法は、浸透圧送達デバイスからの薬物の連続送達を提供することを含み、治療濃度での薬物の実質的な定常状態送達が対象において達成される。浸透圧送達デバイスからの薬物の実質的な定常状態送達は、少なくとも約３か月の投与期間にわたって連続的である。薬物は、典型的な対象において、既知のまたは決定された半減期を有する。ヒトは、本発明の実施に好ましい対象である。本発明は、疾患または状態の治療に有効な薬物、ならびに治療を必要とする対象における疾患または状態を治療する本方法において使用するための薬物を含む浸透圧送達デバイスを含む。本発明の利点としては、ピーク関連薬物毒性の軽減、及びトラフに関連する最適ではない薬物療法の減弱が含まれる。
【0622】
いくつかの実施形態では、治療濃度での薬物の実質的な定常状態送達は、対象に浸透圧送達デバイスを植え込んだ後、約１か月、７日、５日、３日または１日の期間内に達成される。
【0623】
本発明はまた、減量の促進を必要とする対象における減量を促進するための方法、過剰な体重または肥満の治療を必要とする対象における過剰な体重または肥満を治療するための方法、及び／または食欲の抑制を必要とする対象における食欲を抑制するための方法を提供する。この方法は、単離ＰＹＹ類似体ポリペプチドの送達を提供することを含む。いくつかの実施形態では、単離ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、植込み型浸透圧送達デバイスから連続的に送達される。いくつかの実施形態では、浸透圧送達デバイスからのＰＹＹ類似体ポリペプチドの実質的な定常状態送達が達成され、投与期間にわたって実質的に連続的である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0624】
本発明は、治療を必要とする対象において本方法で使用するためのＰＹＹ類似体ポリペプチドを含む浸透圧送達デバイスを含む。対象は２型糖尿病であり得る。治療を必要とする対象は、１０．０％を超えるベースラインＨｂＡ１ｃ％を有し得、すなわち、高ベースライン（ＨＢＬ）対象であり得る。対象は、２型糖尿病を治療するための薬物を以前に受けたことがない場合がある。
【0625】
さらなる実施形態では、本発明の治療方法は、（浸透圧送達デバイスの植込み前の対象の空腹時血漿グルコース濃度と比較して）対象における浸透圧送達デバイスの植込み後の対象の空腹時血漿グルコース濃度の有意な低下をもたらし、この有意な低下は、対象における浸透圧送達デバイスの植込み後約７日以下のうちに、対象における浸透圧送達デバイスの植込み後約６日以下のうちに、浸透圧送達デバイスの植込み後約５日以下のうちに対象において、対象における浸透圧送達デバイスの植込み後約４日以下のうちに、対象における浸透圧送達デバイスの植込み後約３日以下のうちに、浸透圧送達の植込み後約２日以下のうちに、対象における浸透圧送達デバイスの植込み後約１日以下のうちに達成される。本発明の好ましい実施形態では、植込み前の対象の空腹時血漿グルコース濃度と比較して、浸透圧送達デバイスの植込み後の対象の空腹時血漿グルコース濃度の有意な低下は、対象における浸透圧送達デバイスの植込み後約２日以下のうちに、好ましくは約１日以下のうちに、またはより好ましくは、対象における浸透圧送達デバイスの植込み後約１日以内で達成される。空腹時血漿グルコースの有意な低下は、適切な統計的検定の適用によって実証されるように、典型的には、統計的に有意であるか、または医師によって対象にとって有意であると考えられる。植込み前のベースラインと比較した空腹時血漿グルコースの有意な低下は、典型的には、投与期間にわたって維持される。
【0626】
対象における疾患または状態を治療する方法に関する本発明のすべての態様の実施形態では、例示的な浸透圧送達デバイスは、以下、すなわち、内面及び外面ならびに第１及び第２の開口端を含む不浸透性リザーバと；リザーバの第１の開口端と密閉関係にある半透膜と；リザーバ内にあり半透膜に隣接する浸透圧エンジンと；浸透圧エンジンに隣接するピストンであって、ピストンは、リザーバの内面と可動シールを形成し、ピストンはリザーバを第１チャンバーと第２チャンバーとに分割し、第１のチャンバーは浸透圧エンジンを含む、ピストンと；薬物製剤または薬物を含む懸濁製剤であって、第２のチャンバーが薬物製剤または懸濁製剤を含み、流動性である薬物製剤または懸濁製剤と；リザーバの第２の開口端に挿入された拡散モデレータであって、懸濁製剤に隣接する拡散モデレータと、を含む。好ましい実施形態では、リザーバはチタンまたはチタン合金を含む。
【0627】
対象の疾患または状態を治療する方法に関する本発明のすべての態様の実施形態では、薬物製剤は、薬物及びビヒクル製剤を含むことができる。あるいは、懸濁製剤が方法において使用され、例えば、薬物を含む粒子製剤及びビヒクル製剤を含むことができる。本発明の懸濁製剤を形成する際に使用するビヒクル製剤は、例えば、溶媒及びポリマーを含むことができる。
【0628】
浸透圧送達デバイスのリザーバは、例えば、チタンまたはチタン合金を含み得る。
【0629】
本発明のすべての態様の実施形態では、植え込まれた浸透圧送達デバイスを使用して、皮下送達を提供することができる。
【0630】
本発明のすべての態様の実施形態では、連続送達は、例えば、ゼロ次制御連続送達であり得る。
【0631】
医薬組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、すなわち単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される誘導体、ならびに薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、すなわち単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される誘導体、ならびに薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
【0632】
いくつかの実施形態では、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩または塩酸塩などの薬学的に許容されるその塩として製剤化された開示されたポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物を提供さする。いくつかの実施形態では、トリフルオロ酢酸塩として製剤化された開示されたポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、酢酸塩として製剤化された開示されたポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、塩酸塩として製剤化された開示されたポリペプチドのいずれかを含む医薬組成物を提供する。
【0633】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。
【0634】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬投与と適合する、ありとあらゆる溶媒、ポリマー、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことを意図している。好適な担体は、本分野における標準的参照テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。このような担体または希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソーム及び不揮発性油等の非水性媒体が用いられてもよい。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補足的活性成分を組成物に組み込むこともできる。
【0635】
本発明の組成物に使用してもよい代表的な薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとして、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【0636】
いくつかの実施形態では、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、または塩酸塩などの薬学的に許容されるその塩として製剤化された、開示されるポリペプチドのいずれかの薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される誘導体」とは、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物、またはその活性な代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【0637】
医薬組成物は薬物を含み、以下でより詳細に説明するように「粒子製剤」として製剤化することができる。医薬組成物及び／または粒子製剤は、安定化成分（本明細書では「賦形剤」とも呼ばれる）を含んでもよい。安定化成分の例としては、炭水化物、抗酸化剤、アミノ酸、緩衝液、無機化合物、及び界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0638】
本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料または患者において（例えば、ヒト、ラット、サルなど）、１つ以上のＰＹＹ受容体を測定可能に活性化するのに有効であるような量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料または患者において、ヒト血清アルブミンの非存在下または存在下において、ヒトＰＹＹ受容体を測定可能に活性化するのに有効であるような量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者への注射剤投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、浸透圧送達デバイスなどの植込み型送達デバイスを介して患者に投与するために製剤化される。
【0639】
本開示の単離ポリペプチド（本明細書では「活性化合物」とも呼ばれる）、及びそれらの誘導体、断片、類似体、及びホモログを、投与に好適な医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物は、典型的には、単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む。
【0640】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内、皮内、真皮下、皮下）、経口（例えば、吸入）、経皮（すなわち、局所）、経粘膜、直腸、またはそれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物または単離ポリペプチドは、局所投与による投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物または単離ポリペプチドは、吸入投与による投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、真皮下または皮下植込みに好適であり、医薬組成物を皮下に送達するデバイスまたは他の好適な送達機構による投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、真皮下または皮下植込みに好適であり、医薬組成物を皮下に送達する植込みデバイスによる投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、真皮下または皮下植込みに好適であり、医薬組成物を皮下に送達する浸透圧送達デバイス、例えば、植込み型浸透圧送達デバイスによる投与のために製剤化される。非経口適用、皮内適用、真皮下適用、皮下適用、またはそれらの組合せに使用される溶液または懸濁液としては、以下の成分を挙げることができる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性調節のための薬剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基により調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与バイアル内に封入することができる。
【0641】
注射使用に好適な医薬組成物としては、滅菌注射液または分散体を用時調製するための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散体及び滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は、滅菌でなければならず、容易に注射することができる程度に流動性であるべきである。組成物は、製造及び保存の条件下において安定でなければならず、細菌または真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、砂糖、ポリアルコール（マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムなど）を組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
【0642】
滅菌注射液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上に列挙された成分のうちの１つまたはその組合せと共に適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって、調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒及び上で列挙されたものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって、調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、減圧乾燥及びフリーズドライであり、これにより、活性成分と任意の追加的な所望の成分を添加した粉末が、その事前に滅菌濾過された溶液から得られる。
【0643】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入するか、錠剤内に圧縮することができる。経口治療投与の目的で、活性化合物を、賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、口腔洗浄薬として使用するために流動性担体を使用して調製することができ、流動性担体中の化合物は、経口的に適用され、口の中でごろごろされ（ｓｗｉｓｈｅｄ）、吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合性のある結合剤、及び／またはアジュバント材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムやＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；または、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの香味剤。
【0644】
吸入による投与の場合、化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガス、またはネブライザーを含有する加圧容器またはディスペンサーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【0645】
全身投与はまた、経粘膜的または経皮的手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与のために、浸透すべき障壁に適した浸透剤を、製剤に使用する。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与用に、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは座薬を使用して行うことができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
【0646】
一実施形態では、活性化合物は、植込み体及びマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者には明らかであろう。材料はまた、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃから商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【0647】
投与の容易性及び投薬量の均一性のために、経口または非経口組成物を投薬単位形態で製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される投薬単位形態は、対象を治療するための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と共に所望の治療効果をもたらすように算出された、所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態の仕様は、活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに個体の治療のためにこのような活性化合物を調合する当技術分野の本質的な制限によって決まり、またそれに直接依存している。
【0648】
医薬組成物は、投与のための使用説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサー内に含めることができる。
【0649】
薬物粒子製剤
本発明の実施に使用するための化合物、すなわち、単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を、典型的には、粒子製剤に加え、これを使用して、懸濁ビヒクル中に均一に懸濁、溶解または分散するポリペプチド含有粒子を作製して、懸濁製剤を形成する。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、粒子製剤に製剤化して、粒子に変換する（例えば、噴霧乾燥させる）。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドを含む粒子を、ビヒクル製剤中に懸濁させ、その結果、ＰＹＹ類似体ポリペプチドを含む懸濁粒子の懸濁製剤が得られる。
本発明の実施に使用するための化合物、すなわち、単離ポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩を、典型的には、粒子製剤に加え、これを使用して、懸濁ビヒクル中に均一に懸濁、溶解または分散するポリペプチド含有粒子を作製して、懸濁製剤を形成する。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、粒子製剤に製剤化して、粒子に変換する（例えば、噴霧乾燥させる）。いくつかの実施形態では、ＰＹＹ類似体ポリペプチドを含む粒子を、ビヒクル製剤中に懸濁させ、その結果、ＰＹＹ類似体ポリペプチドを含む懸濁粒子の懸濁製剤が得られる。
【0650】
好ましくは、粒子製剤は、噴霧乾燥、凍結乾燥、乾燥、フリーズドライ、粉砕、造粒、超音波液滴生成、結晶化、沈殿、または成分の混合物から粒子を形成するための当技術分野で利用可能な他の技術などのプロセスを使用して粒子に形成可能である。本発明の一実施形態では、粒子を噴霧乾燥させる。粒子は、好ましくは、形状及び粒径が実質的に均一である。
【0651】
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬使用のための薬物粒子製剤を提供する。粒子製剤は、典型的には薬物を含み、１つ以上の安定化成分（本明細書では「賦形剤」とも呼ばれる）を含む。安定化成分の例としては、炭水化物、抗酸化剤、アミノ酸、緩衝液、無機化合物、及び界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。粒子製剤中の安定剤の量は、本明細書の教示を考慮して、安定剤の活性及び製剤の所望の特性に基づいて、実験的に決定することができる。
【0652】
実施形態のいずれにおいても、粒子製剤は、約５０重量％～約９０重量％の薬物、約５０重量％～約８５重量％の薬物、約５５重量％～約９０重量％の薬物、約６０重量％～約９０重量％の薬物、約６５重量％～約８５重量％の薬物、約６５重量％～約９０重量％の薬物、約７０重量％～約９０重量％の薬物、約７０重量％～約８５重量％の薬物、約７０重量％～約８０重量％の薬物、または約７０重量％～約７５重量％の薬物を含み得る。
【0653】
典型的には、粒子製剤中の炭水化物の量は、凝集の懸念によって決定される。一般に、炭水化物の量は、薬物に結合していない過剰な炭水化物による水の存在下での結晶成長の促進を回避するために、高すぎてはならない。
【0654】
典型的には、粒子製剤中の抗酸化剤の量は、酸化の懸念によって決定され、一方、製剤中のアミノ酸の量は、酸化の懸念及び／または噴霧乾燥中の粒子の成形性によって決定される。
【0655】
典型的には、粒子製剤中の緩衝液の量は、前処理の懸念、安定性の懸念、及び噴霧乾燥中の粒子の成形性によって決定される。すべての安定剤が可溶化されている場合、例えば、溶液調製及び噴霧乾燥などの処理中に薬物を安定化させるために緩衝液が必要になる場合がある。
【0656】
粒子製剤に含まれ得る炭水化物の例としては、単糖（例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、及びソルボース）、二糖（例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、及びセロビオース）、多糖（例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキトラン、及びデンプン）、及びアルジトール（非環式ポリオール；例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、ピラノシルソルビトール、及びミオイノシトール（ｍｙｏｉｎｓｉｔｏｌ））が挙げられるが、これらに限定されない。好適な炭水化物には、二糖及び／または非還元糖、例としてスクロース、トレハロース、及びラフィノースが含まれる。
【0657】
粒子製剤に含めることができる抗酸化剤の例としては、メチオニン、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、カタラーゼ、白金、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオソルビトール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘａｎｉｓｏｌ）、ブチル化ヒドロキシルトルエン、及び没食子酸プロピル、が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、容易に酸化するアミノ酸、例えば、システイン、メチオニン、及びトリプトファンを抗酸化剤として使用することができる。
【0658】
粒子製剤に含めることができるアミノ酸の例としては、アルギニン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、ロイシン、グルタミン酸、イソロイシン、Ｌ－スレオニン、２－フェニルアミン、バリン、ノルバリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、アスパラギン、システイン、チロシン、リジン、及びノルロイシン、が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸としては、容易に酸化するもの、例えば、システイン、メチオニン、及びトリプトファンが挙げられる。
【0659】
粒子製剤に含まれ得る緩衝液の例としては、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、トリス、酢酸塩、炭水化物、及びグリシルグリシンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な緩衝液としては、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、及びトリスが挙げられる。
【0660】
粒子製剤に含まれ得る無機化合物の例としては、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４、ＮａＨＣＯ３、ＫＣｌ、ＫＨ２ＰＯ４、ＣａＣｌ２、及びＭｇＣｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【0661】
さらに、粒子製剤は、界面活性剤及び塩などの他の安定剤／賦形剤を含み得る。界面活性剤の例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ、ＮＪ）Ｆ６８、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。塩の例としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【0662】
粒子は、典型的には、植込み型浸透圧送達デバイスを介して送達できるようにサイズ設定される。粒子の均一な形状及びサイズは、典型的には、そのような送達デバイスからの一貫した均一な放出速度を提供するのに役立つ；しかし、非正規（ｎｏｎ－ｎｏｒｍａｌ）粒径分布プロファイルを有する粒子調製物を使用することもできる。例えば、送達オリフィスを有する典型的な植込み型浸透圧送達デバイスにおいて、粒径は、送達オリフィスの直径の約３０％未満、より好ましくは約２０％未満、より好ましくは約１０％未満である。植込み体の送達オリフィス直径が約０．５ｍｍである、浸透圧送達システムと共に使用するための粒子製剤の一実施形態では、粒径は、例えば、約１５０ミクロン未満～約５０ミクロンであり得る。植込み体の送達オリフィス直径が約０．１ｍｍである、浸透圧送達システムと共に使用するための粒子製剤の一実施形態では、粒径は、例えば、約３０ミクロン未満～約１０ミクロンであり得る。一実施形態では、オリフィスは約０．２５ｍｍ（２５０ミクロン）であり、粒径は約２ミクロン～約５ミクロンである。
【0663】
当業者は、粒子の集団が粒径分布の原理に従うことを理解するであろう。粒径分布を記述するために広く使用されている、当技術分野で認められている方法には、例えば、平均直径及びＤ５０値などのＤ値が含まれ、これは、所与の試料の粒径の範囲の平均直径を表すために一般的に使用される。
【0664】
粒子製剤の粒子は、約２ミクロン～約１５０ミクロンの間の直径を有し、例えば、直径１５０ミクロン未満、直径１００ミクロン未満、直径５０ミクロン未満、直径３０ミクロン未満、直径１０ミクロン未満、直径５ミクロン未満、及び直径約２ミクロンである。好ましくは、粒子は、約２ミクロン～約５０ミクロンの間の直径を有する。
【0665】
単離ＰＹＹ類似体ポリペプチドを含む粒子製剤の粒子は、約０．３ミクロン～約１５０ミクロンの間の平均直径を有する。単離ＰＹＹ類似体ポリペプチドを含む粒子製剤の粒子は、約２ミクロン～約１５０ミクロンの間の平均直径を有し、例えば、平均直径が１５０ミクロン未満、平均直径が１００ミクロン未満、平均直径が５０ミクロン未満、平均直径が３０ミクロン未満、平均直径が１０ミクロン未満、平均直径が５ミクロン未満、及び平均直径が約２ミクロンである。いくつかの実施形態では、粒子は、約０．３ミクロン～５０ミクロンの間、例えば、約２ミクロン～約５０ミクロンの間の平均直径を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０．３ミクロン～５０ミクロンの間、例えば、約２ミクロン～約５０ミクロンの間の平均直径を有し、各粒子は、直径が約５０ミクロン未満である。
【0666】
典型的には、粒子製剤の粒子は、懸濁ビヒクルに組み込まれた場合、送達温度で約３か月未満では沈降せず、好ましくは約６か月未満では沈降せず、より好ましくは約１２か月未満では沈降せず、より好ましくは、送達温度で約２４か月未満では沈降せず、最も好ましくは、送達温度で約３６か月未満では沈降しない。懸濁ビヒクルは、典型的には、約５０００～約３０，０００ポアズの間、好ましくは約８０００～約２５，０００ポアズの間、より好ましくは約１０，０００～約２０，０００ポアズの間の粘度を有する。一実施形態では、懸濁ビヒクルは、約１５，０００ポアズプラスまたはマイナス約３０００ポアズの粘度を有する。一般的に言えば、小さい粒子ほど、大きめの粒子よりも粘性懸濁ビヒクルにおける沈降速度が遅い傾向がある。したがって、ミクロン～ナノサイズの粒子が典型的には望ましい。粘性懸濁製剤では、本発明の約２ミクロン～約７ミクロンの粒子は、シミュレーションモデリング研究に基づいて、室温で少なくとも２０年間沈降しないであろう。本発明の粒子製剤の一実施形態では、植込み型浸透圧送達デバイスにおいて使用するために、約５０ミクロン未満、より好ましくは約１０ミクロン未満、より好ましくは約２ミクロン～約７ミクロンの範囲のサイズの粒子を含む。
【0667】
要約すると、開示されたポリペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、固体状態粒子の乾燥粉末に製剤化され、これは、薬物の最大の化学的及び生物学的安定性を維持する。粒子は、高温での長期保存安定性を提供し、したがって、長期間にわたって安定で生物学的に有効な薬物を対象へ送達することが可能になる。粒子を、懸濁ビヒクルに中に懸濁して患者に投与する。
【0668】
ビヒクル中の粒子懸濁液
一態様では、懸濁ビヒクルは、薬物粒子製剤が分散している安定な環境を提供する。薬物粒子製剤は、懸濁ビヒクル中で（上記のように）化学的及び物理的に安定である。懸濁ビヒクルは、典型的には、薬物を含む粒子を均一に懸濁させるのに十分な粘度の溶液を形成する１種以上のポリマー及び１種以上の溶媒を含む。懸濁ビヒクルは、界面活性剤、抗酸化剤、及び／またはビヒクルに可溶性である他の化合物を含むがこれらに限定されないさらなる成分を含み得る。
一態様では、懸濁ビヒクルは、薬物粒子製剤が分散している安定な環境を提供する。薬物粒子製剤は、懸濁ビヒクル中で（上記のように）化学的及び物理的に安定である。懸濁ビヒクルは、典型的には、薬物を含む粒子を均一に懸濁させるのに十分な粘度の溶液を形成する１種以上のポリマー及び１種以上の溶媒を含む。懸濁ビヒクルは、界面活性剤、抗酸化剤、及び／またはビヒクルに可溶性である他の化合物を含むがこれらに限定されないさらなる成分を含み得る。
【0669】
懸濁ビヒクルの粘度は、典型的には、保存中に薬物粒子製剤が沈降するのを防ぐのに十分であり、かつ、送達方法において、例えば、植込み型浸透圧送達デバイスにおいて使用するのに十分である。懸濁ビヒクルは、懸濁ビヒクルが生物学的環境に応答してある期間にわたって崩壊または分解するという点で生分解性であり、一方、薬物粒子は生物学的環境で溶解し、粒子中の活性医薬成分（すなわち、薬物）が吸収される。
【0670】
実施形態では、懸濁ビヒクルは「単相」懸濁ビヒクルであり、これは、全体にわたって物理的及び化学的に均一である固体、半固体、または液体の均質な系である。
【0671】
ポリマーが溶解している溶媒は、保存中の薬物粒子製剤の挙動など、懸濁製剤の特性に影響を与える場合がある。溶媒を、得られる懸濁ビヒクルが水性環境との接触時に相分離を呈するように、ポリマーと組み合わせて選択することができる。本発明のいくつかの実施形態では、溶媒を、得られる懸濁ビヒクルが、およそ１０％未満の水を有する水性環境と接触した際に相分離を呈するように、ポリマーと組み合わせて選択することができる。
【0672】
溶媒は、水と混和しない許容可能な溶媒であり得る。溶媒はまた、ポリマーが約３０％より高いポリマー濃度などの高濃度で溶媒に可溶性であるように選択することができる。本発明の実施に有用な溶媒の例としては、ラウリルアルコール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、乳酸ラウリル、デカノール（デシルアルコールとも呼ばれる）、乳酸エチルヘキシル、及び長鎖（Ｃ８～Ｃ２４）脂肪族アルコール、エステル、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁ビヒクルに使用される溶媒は、含水量が低いという点で「乾燥」していてもよい。懸濁ビヒクルの製剤に使用するための好ましい溶媒としては、乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、安息香酸ベンジル、及びそれらの混合物が挙げられる。
【0673】
本発明の懸濁ビヒクルの製剤のためのポリマーの例としては、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸及びポリ乳酸ポリグリコール酸）、ピロリドンを含むポリマー（例えば、およそ２，０００～およそ１，０００，０００の範囲の分子量を有するポリビニルピロリドン）、不飽和アルコールのエステルまたはエーテル（例えば、酢酸ビニル）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリビニルピロリドンは、粘度指数であるそのＫ値（例えば、Ｋ－１７）によって特徴付けることができる。一実施形態では、ポリマーは、分子量が２０００～１，０００，０００のポリビニルピロリドンである。好ましい実施形態では、ポリマーは、ポリビニルピロリドンＫ－１７（典型的には、約７，９００～１０，８００のおよその平均分子量範囲を有する）である。懸濁ビヒクルに使用されるポリマーは、１つ以上の異なるポリマーを含んでもよく、または異なる等級の単一ポリマーを含んでもよい。懸濁ビヒクルに使用されるポリマーはまた、乾燥していてもよく、または含水量が低くてもよい。
【0674】
一般的に言えば、本発明で使用するための懸濁ビヒクルは、所望の性能特性に基づいて組成が変化し得る。一実施形態では、懸濁ビヒクルは、約４０重量％～約８０重量％のポリマー（複数可）及び約２０重量％～約６０重量％の溶媒（複数可）を含み得る。懸濁ビヒクルの好ましい実施形態は、以下の比率：約２５重量％の溶媒及び約７５重量％のポリマー；約５０重量％の溶媒及び約５０重量％のポリマー；約７５重量％の溶媒及び約２５重量％のポリマー、で混合したポリマー（複数可）及び溶媒（複数可）から形成されたビヒクルを含む。したがって、いくつかの実施形態では、懸濁ビヒクルは、選択された成分を含むことができ、他の実施形態では、選択された成分から本質的になる。
【0675】
懸濁ビヒクルは、ニュートン挙動を呈する場合がある。懸濁ビヒクルは、典型的には、所定の期間、粒子製剤の均一な分散を維持する粘度を提供するように製剤化される。これは、薬物粒子製剤に含まれる薬物の制御送達を提供するように調整された懸濁製剤の製造を容易にするのに役立つ。懸濁ビヒクルの粘度は、所望の用途、粒子製剤のサイズ及びタイプ、ならびに懸濁ビヒクル中の粒子製剤の充填量に応じて変化し得る。懸濁ビヒクルの粘度は、使用される溶媒またはポリマーのタイプまたは相対量を変えることによって変化し得る。
【0676】
懸濁ビヒクルは、約１００ポアズ～約１，０００，０００ポアズ、好ましくは約１，０００ポアズ～約１００，０００ポアズの範囲の粘度を有し得る。好ましい実施形態では、懸濁ビヒクルは、典型的には、３３℃で、約５，０００～約３０，０００ポアズの間、好ましくは約８，０００～約２５，０００ポアズの間、より好ましくは約１０，０００～約２０，０００ポアズの間の粘度を有する。一実施形態では、懸濁ビヒクルは、３３℃で約１５，０００ポアズプラスマイナス約３，０００ポアズの粘度を有する。粘度は、平行平板型レオメーターを使用して、３３℃で、１０－４／秒の剪断速度で測定することができる。
懸濁ビヒクルは、水性環境と接触すると相分離を呈する場合がある；しかし、典型的には、懸濁ビヒクルは、温度に応じて実質的に相分離を示さない。例えば、およそ０℃～およそ７０℃の範囲の温度で、及び４℃～３７℃～４℃のサイクルなどの温度サイクル時に、懸濁ビヒクルは、典型的には、相分離を呈さない。
懸濁ビヒクルは、水性環境と接触すると相分離を呈する場合がある；しかし、典型的には、懸濁ビヒクルは、温度に応じて実質的に相分離を示さない。例えば、およそ０℃～およそ７０℃の範囲の温度で、及び４℃～３７℃～４℃のサイクルなどの温度サイクル時に、懸濁ビヒクルは、典型的には、相分離を呈さない。
【0677】
懸濁ビヒクルは、ドライボックス内などの乾燥条件下でポリマーと溶媒とを組み合わせることによって調製することができる。ポリマーと溶媒を、およそ４０℃～およそ７０℃などの昇温で合わせ、液化させて単相を形成することができる。乾燥成分から生成された気泡を除去するために、成分を減圧下でブレンドしてもよい。成分は、約４０ｒｐｍの速度に設定された、二重螺旋刃または同様のミキサーなどの従来のミキサーを使用して合わせることができる。ただし、より高速を使用して成分を混合することもできる。成分の液体溶液が得られたら、懸濁ビヒクルを室温まで冷却することができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、懸濁ビヒクルが単相であることを確認することができる。さらに、ビヒクルの成分（例えば、溶媒及び／またはポリマー）は、過酸化物を実質的に低減するかまたは実質的に除去するように処理され得る（例えば、メチオニンを用いる処理によって；例えば、米国特許出願公開第２００７－００２７１０５号を参照のこと）。
【0678】
薬物粒子製剤を、懸濁ビヒクルに加えて、懸濁製剤を形成する。いくつかの実施形態では、懸濁製剤は、薬物粒子製剤及び懸濁ビヒクルを含んでもよく、他の実施形態では、薬物粒子製剤及び懸濁ビヒクルから本質的になる。
【0679】
懸濁製剤は、懸濁ビヒクル中に粒子製剤を分散させることによって調製することができる。懸濁ビヒクルを加熱し、粒子製剤を、乾燥条件下で懸濁ビヒクルに加えてもよい。成分は、約４０℃～約７０℃などの昇温にて減圧下で混合することができる。成分は、約４０ｒｐｍ～約１２０ｒｐｍなどの十分な速度で、及び約１５分などの十分な時間で混合して、懸濁ビヒクル中の粒子製剤の均一な分散を達成することができる。ミキサーは、二重螺旋刃であっても他の好適なミキサーであってもよい。得られた混合物を、ミキサーから取り出し、水が懸濁製剤を汚染するのを防ぐために乾燥容器に密閉し、さらに使用する前に、例えば、植込み型薬物送達デバイス、単位用量容器、または複数回用量容器に充填する前に、室温まで冷却することができる。
【0680】
懸濁製剤は、典型的には、約１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、より好ましくは約４重量％未満の全含水量を有する。
【0681】
好ましい実施形態では、本発明の懸濁製剤は、実質的に均質かつ流動性であり、浸透圧送達デバイスから対象への薬物粒子製剤の送達を提供する。
【0682】
要約すると、懸濁ビヒクルの成分は、生体適合性を提供する。懸濁ビヒクルの成分は、薬物粒子製剤の安定な懸濁液を形成するための好適な化学的物理的特性を提供する。これらの特性としては、以下のもの、すなわち、懸濁液の粘度；ビヒクルの純度；ビヒクルの残留水分；ビヒクルの密度；乾燥粉末との適合性；植込み型デバイスとの適合性、ポリマーの分子量；ビヒクルの安定性；ならびにビヒクルの疎水性及び親水性、が挙げられるが、これらに限定されない。これらの特性は、例えば、ビヒクル組成の変化及び懸濁ビヒクルにおいて使用される成分の比率を操作することによって、操作及び制御することができる。
【0683】
本明細書に記載の懸濁製剤を、植込み型浸透圧送達デバイスにおいて使用して、長期間にわたって、例として数週間、数か月、または最大約１年以上にわたって、化合物のゼロ次、連続、制御、及び持続送達を提供することができる。そのような植込み型浸透圧送達デバイスは、典型的には、薬物を含む懸濁製剤を、所望の期間にわたって所望の流量で送達することができる。懸濁製剤を、従来の技術によって、植込み型浸透圧送達デバイスに充填することができる。
【実施例】
【0684】
以下の例は、当業者に、本発明を実践する方法の完全な開示及び説明を提供するために記載されるものであり、本発明者が発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、濃度、及びパーセント変化）に対する正確さを確保する努力がなされているが、いくつかの実験誤差及び偏差が考慮されるべきである。別段に指定されない限り、温度は摂氏温度であり、気圧は、大気圧また大気圧に近い気圧である。
【0685】
実施例１：長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドの生成
表３に提供される本発明の長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、Ｐｒｅｌｕｄｅペプチド合成装置（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｔｕｃｓｏｎ、ＡＺ））において、Ν，Ν－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＮ－［（（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（ＨＡＴＵ）または２－（６－クロロ－１－Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）活性化（アミノ酸に対して５倍モル過剰）によるＦｍｏｃ戦略を使用した固相法によって合成され、Ｎ’Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を塩基として使用した。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液を、Ｆｍｏｃ脱保護に使用した。使用した樹脂は、（２０～４００）μｍｏｌスケールで（０．３０～０．４０）ｍｍｏｌ／ｇの担持量のＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ ＬＬ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）であった。
表３に提供される本発明の長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドは、Ｐｒｅｌｕｄｅペプチド合成装置（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｔｕｃｓｏｎ、ＡＺ））において、Ν，Ν－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＮ－［（（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（ＨＡＴＵ）または２－（６－クロロ－１－Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）活性化（アミノ酸に対して５倍モル過剰）によるＦｍｏｃ戦略を使用した固相法によって合成され、Ｎ’Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を塩基として使用した。２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液を、Ｆｍｏｃ脱保護に使用した。使用した樹脂は、（２０～４００）μｍｏｌスケールで（０．３０～０．４０）ｍｍｏｌ／ｇの担持量のＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ ＬＬ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）であった。
【0686】
直鎖状ポリペプチドの固相合成が完了すると、樹脂をジクロロメタン（ＤＣＭ）で洗浄し、真空下で３０分間乾燥させた。アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）保護基を含有する類似体の場合、その除去を、（クロロホルム／酢酸／ｎ－メチルモルホリン、３７：２：１）中のＰｄ（ＰＰｈ３）３の溶液を介して行った。ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）－Ｌｙｓ－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）－ＯＨを含有する類似体の場合、２０％ピペリジン／ＤＭＦを使用してＦｍｏｃ保護基を除去した。得られたＦｍｏｃ脱保護樹脂をＤＭＦで洗浄した（６×３０秒）。次に、スペーサー領域の伸長を、事前活性化条件下において各ビルディングブロックを手動で加えることにより段階的に実施した。親油性置換基（「アシル鎖」とも呼ばれる）の付加を、事前活性化ステップなしで固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）条件下で実施した。ペプチドの最終的な脱保護及び固体支持体からの切断は、樹脂を（９５％ＴＦＡ、２％水、２％チオアニソール、及び１％トリイソプロピルシラン）で２～３時間処理することによって行った。冷ジエチルエーテルを使用して、切断されたペプチドを沈殿させた。ジエチルエーテル層をデカントし、固体を再び冷ジエチルエーテルで粉砕し、遠心分離によりペレット化した。
【0687】
ラクタム架橋を含む類似体の場合、適切なアリル保護アミノ酸ビルディングブロックを、上記の通常の固相条件下で設置した。また、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ε－１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨをハンドルとして設置して、後でアシルスペーサー及び側鎖を組み込んだ。直鎖状ペプチドが完成したら、アリル保護基を上記のように除去した。ラクタム架橋形成は、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、０．５Ｍ）活性化及び塩基としてＤＩＥＡを使用する固相プロトコルによって得られた。Ｆｍｏｃ及びｉｖＤｄｅ基の脱保護は、ＤＭＦ中のヒドラジンの４％溶液を介して得られた。得られたＦｍｏｃ脱保護樹脂をＤＭＦで洗浄した（６×３０秒）。スペーサー領域の伸長及び親油性置換基の付加を、前の段落で説明したように行った。ペプチドの最終的な脱保護及び固体支持体からの切断は、樹脂を（９５％ＴＦＡ、２％水、２％チオアニソール、及び１％トリイソプロピルシラン）で２～３時間処理することによって行った。冷ジエチルエーテルを使用して、切断されたペプチドを沈殿させた。ジエチルエーテルをデカントし、固体を再び冷ジエチルエーテルで粉砕し、遠心分離によりペレット化した。
【0688】
次に、粗生成物を、アセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡの溶液に溶解した。酢酸の１０％溶液を粗ペプチド生成物の各溶液に加え、ＬＣ／ＭＳによる分析がＣＯ２付加物の除去を示すまで撹拌した。溶液を凍結し、凍結乾燥した。精製は、実施例２に記載の方法により行った。
【0689】
実施例２：親油性置換基及び任意選択のスペーサーを含まない長時間作用型ＰＹＹ受容体アゴニストポリペプチド、すなわち直鎖状ポリペプチドの精製及び特徴付け
実施例１の生成物を凍結乾燥し、エレクトロスプレーイオン化－液体クロマトグラフィー／質量分析（ＥＳＩ－ＬＣ／ＭＳ）及び分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析し、純粋であることを実証した（＞９８％）。質量の結果は、計算値と一致していた。
実施例１の生成物を凍結乾燥し、エレクトロスプレーイオン化－液体クロマトグラフィー／質量分析（ＥＳＩ－ＬＣ／ＭＳ）及び分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析し、純粋であることを実証した（＞９８％）。質量の結果は、計算値と一致していた。
【0690】
ペプチド類似体の特性評価を、方法Ａ、方法Ｂ、方法Ｃ、または方法Ｄのいずれかを使用して、Ｃ１８ ＨＰＬＣ及びＬＣ／ＭＳ分析（Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）、ならびに２１５ｎｍと２８０ｎｍの二重吸光度シグナルによって得られるＵＶ検出によって行った。
【0691】
方法Ａ、ＬＣ／ＭＳ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＨＰＬＣ Ａｅｒｉｓ（商標）Ｐｅｐｔｉｄｅ ＸＢ Ｃｌ８ ３５カラム、１．７ｐｍ、２．１×１００ｍｍ、またはＡＣＱＵｉＴＹ ＢＥＨ３００もしくはＢＥＨ１３０ ＣＴ８カラム、１．７７ｐｍ、２．１×１００ｍｍを使用し、３０分間にわたって、流量０．５ｍＬ／分、λ－２１５ｎｍ、２８０ｎｍで、０．０５％のＴＦＡを含む５～６５％のアセトニトリル／水を使用して行った。
【0692】
方法Ｂ、Ｃ１８ ＨＰＬＣ条件：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ１３０、Ｃ１８カラム、１．７μｍ、１００×２．１０ｍｍカラム上で、２５℃で、３０分間にわたって、流量０．５ｍＬ／分、λ－２１５ｎｍ、２８０ｎｍで、０．０５％のＴＦＡを含む５～６５％のアセトニトリル／水にてＨＰＬＣ分析を実施した。
【0693】
方法Ｃ、ＨＰＬＣ条件：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ１３０、Ｃ１８カラム、１．７μｍ、１００×２．１０ｍｍカラム上で、２５℃で、２０分間にわたって、流量０．５ｍＬ／分、λ－２１５ｎｍ、２８０ｎｍで、０．０５％のＴＦＡを含む５～６５％のアセトニトリル／水にてＨＰＬＣ分析を実施した。
【0694】
方法Ｄ、ＨＰＬＣ条件：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ１３０、Ｃ１８カラム、１．７μｍ、１００×２．１０ｍｍカラム上で、２５℃で、１０分間にわたって、流量０．５ｍＬ／分、λ－２１５ｎｍ、２８０ｎｍで、０．０５％のＴＦＡを含む５～６５％のアセトニトリル／水にてＨＰＬＣ分析を実施した。ＰＬＮＯ（ニードルオーバーフィルをともなう部分ループ）注入モードを使用して、５．０μＬの試料を注入した。
【0695】
親油性置換基及び任意選択のスペーサーを有していないポリペプチド類似体は、本明細書では「直鎖状ポリペプチド」と呼ばれることがある。少なくとも１つの共有結合した親油性置換基及び任意選択のスペーサーを有するポリペプチド類似体は、本明細書では「コンジュゲートポリペプチド」と呼ばれることがある。表１３は、本開示の例示的な長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドの特徴付けデータを提供する。
【0696】
親油性置換基及び任意選択のスペーサーを有していないポリペプチド類似体は、本明細書では「直鎖状ポリペプチド」と呼ばれることがある。少なくとも１つの共有結合した親油性置換基及び任意選択のスペーサーを有するポリペプチド類似体は、本明細書では「コンジュゲートポリペプチド」と呼ばれることがある。
【表15-1】
【表15-2】
【0697】
実施例３：長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドの安定性及び溶解度
本明細書に記載の類似体ポリペプチドを、生理食塩水中または水中（ＤＩ水中）の溶解度について室温で試験した。試料の透明度、濁りまたは曇りの外観について、試料を視覚的に検査した。この分析の結果を表１４に示す。
本明細書に記載の類似体ポリペプチドを、生理食塩水中または水中（ＤＩ水中）の溶解度について室温で試験した。試料の透明度、濁りまたは曇りの外観について、試料を視覚的に検査した。この分析の結果を表１４に示す。
【0698】
本明細書に記載のいくつかの長時間作用型ＰＹＹ類似体を、トリフルオロ酢酸塩として、水中（すなわち、ＤＩ水中）または生理食塩水（１ｍｇ／ｍｌ溶液）中での安定性について試験した。これらの類似体ポリペプチドを３７℃でインキュベートし、種々の時間間隔で試料を回収し、親ペプチドの純度と質量、及び分解生成物の程度を、ＬＣ／ＭＳ及びＨＰＬＣ測定によって分析した。これらの分析の純度結果を、表１４に示し、安定性の指標と見なす。
【表16】
【0699】
実施例４：ヒト及びラットのＮＰＹ受容体機能アッセイ
Ｇタンパク質共役受容体のＮＰＹファミリーには、ヒト及びラットのＹ１、Ｙ２、Ｙ４、及びＹ５が含まれる。各受容体は、ＮＰＹファミリーに属する内因性ペプチドアゴニストホルモンまたは神経伝達物質の薬理学的に異なるセットに結合し、これらには、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）、ペプチドチロシン－チロシン（ＰＹＹ）、及び膵臓ポリペプチド（ＰＰ）が含まれる。ＮＰＹ及びＰＹＹ（１－３６）は比較的高い親和性でＹ１、Ｙ２、及びＹ５受容体に結合するが、ＰＹＹ（３－３６）はＹ２受容体に選択的に結合し、ＰＰはＹ４受容体に選択的に結合する。アゴニスト結合に続いて、受容体－Ｇタンパク質複合体は下流の細胞内シグナル伝達カスケードを活性化し、アデニル酸シクラーゼの阻害及び細胞内ｃＡＭＰレベルの低下をもたらす。
Ｇタンパク質共役受容体のＮＰＹファミリーには、ヒト及びラットのＹ１、Ｙ２、Ｙ４、及びＹ５が含まれる。各受容体は、ＮＰＹファミリーに属する内因性ペプチドアゴニストホルモンまたは神経伝達物質の薬理学的に異なるセットに結合し、これらには、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）、ペプチドチロシン－チロシン（ＰＹＹ）、及び膵臓ポリペプチド（ＰＰ）が含まれる。ＮＰＹ及びＰＹＹ（１－３６）は比較的高い親和性でＹ１、Ｙ２、及びＹ５受容体に結合するが、ＰＹＹ（３－３６）はＹ２受容体に選択的に結合し、ＰＰはＹ４受容体に選択的に結合する。アゴニスト結合に続いて、受容体－Ｇタンパク質複合体は下流の細胞内シグナル伝達カスケードを活性化し、アデニル酸シクラーゼの阻害及び細胞内ｃＡＭＰレベルの低下をもたらす。
【0700】
細胞処理及びｃＡＭＰ蓄積アッセイ
ヒトまたはラットのＹ１、Ｙ２、Ｙ４、またはＹ５受容体を安定して発現するＨＥＫ－ＣＮＧ細胞（Ｃｏｄｅｘ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を使用して、ＡｃｔＯｎｅ（商標）膜電位色素キット（Ｃｏｄｅｘ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を使用してペプチドアゴニストの機能的効力を特徴付けた。各ＮＰＹ受容体に加えて、各細胞株は独自の外因性環状ヌクレオチド作動性（ＣＮＧ）チャネル（Ｃｏｄｅｘ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）をコードする。チャネルは、ｃＡＭＰの細胞内レベルの上昇によって活性化され、カルシウム感受性色素または蛍光膜電位（ＭＰ）色素で検出することができるイオンフラックス及び細胞膜脱分極をもたらす。細胞を、１５継代以下で９０％ ＤＭＥＭ、１０％ ＦＢＳ、２５０ｍｃｇ／ｍＬ Ｇ４１８、及び１ｍｃｇ／ｍＬピューロマイシンを含有する増殖培地中に保有した。
ヒトまたはラットのＹ１、Ｙ２、Ｙ４、またはＹ５受容体を安定して発現するＨＥＫ－ＣＮＧ細胞（Ｃｏｄｅｘ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を使用して、ＡｃｔＯｎｅ（商標）膜電位色素キット（Ｃｏｄｅｘ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を使用してペプチドアゴニストの機能的効力を特徴付けた。各ＮＰＹ受容体に加えて、各細胞株は独自の外因性環状ヌクレオチド作動性（ＣＮＧ）チャネル（Ｃｏｄｅｘ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）をコードする。チャネルは、ｃＡＭＰの細胞内レベルの上昇によって活性化され、カルシウム感受性色素または蛍光膜電位（ＭＰ）色素で検出することができるイオンフラックス及び細胞膜脱分極をもたらす。細胞を、１５継代以下で９０％ ＤＭＥＭ、１０％ ＦＢＳ、２５０ｍｃｇ／ｍＬ Ｇ４１８、及び１ｍｃｇ／ｍＬピューロマイシンを含有する増殖培地中に保有した。
【0701】
試験に先だって、細胞を計数し、ウェルあたり１４，０００細胞（Ｙ１、Ｙ４、及びＹ５）またはウェルあたり２８，０００細胞（Ｙ２）で、黒色の３８４ウェルポリＤ－リジンプレートにウェルあたり２０ｍｃＬで分注した。次に、被覆プレートを室温で３０分間インキュベートし、続いて５％ ＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を除去し、ウェルを４０ｍｃＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。２０マイクロリットルのＤＭＥＭ、続いて１Ｘ ＡＣＴＯｎｅ（商標）膜電位色素希釈バッファー、１Ｘ ＡＣＴＯｎｅ（商標）膜電位色素溶液（Ｃｏｄｅｘ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）及び５０ｍｃＭのホスホジエステラーゼ阻害剤Ｒｏ２０－１７２４を含有する２０ｍｃＬの色素負荷溶液を各ウェルに加え、覆いをして暗所で室温にて２時間プレインキュベートした。このプレインキュベーション中に、実験用ペプチド及び標準（Ｙ１及びＹ５の場合はＮＰＹ、Ｙ２の場合はＰＹＹ（３－３６）、ならびにＹ４の場合はＰＰ）を、１Ｘ ＤＰＢＳ、０．５％カゼイン、１２５ｍｃＭ Ｒｏ２０－１７２４及び１．５ｍｃＭイソプロテレノールを含有するアゴニスト希釈緩衝液中にて１２種類の濃度で５倍の濃度（５ｘ１０－７Ｍ～５ｘ１０－１３Ｍの範囲）まで段階的に希釈し、ｂ１／ｂ２アドレナリン受容体媒介ｃＡＭＰ産生を刺激した。プレインキュベーションに続いて、最初の読み取り（Ｅｘ５３０／Ｅｍ５９０）をＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で実行した。１０マイクロリットルの実験用ペプチドまたはペプチド標準を３連でウェルに加え、暗所で室温にて５０分間インキュベートした。このインキュベーションステップに続いて、プレートを、以前と同様に再度読み取った（最終読み取り）。
【0702】
データ分析及び解釈
細胞内ｃＡＭＰレベルの低下をもたらすＮＰＹ受容体活性化は、イソプロテラノール誘導蛍光シグナルの減少として検出される。ペプチドの標準値及び実験値を、式：最終読み取り値／初期読み取り値、を使用して、最初にＥｘｃｅｌで変換した。次に、変換された値を、次の式：（試験値－標準最小平均）／（標準最大平均－標準最小平均）＊１００、を使用して、受容体固有の標準値（最小１×１０－１３Ｍ及び最大１×１０－７Ｍ）に正規化した。正規化された実験値は、各アッセイの対照ペプチド（Ｙ１Ｒ及びＹ５Ｒの場合はＮＰＹ、Ｙ２Ｒの場合はＰＹＹ（３－３６）、Ｙ４Ｒの場合はＰＰ）によって生成される受容体系の最大応答のベースライン補正パーセンテージを表す。活性が対照ペプチドの最大値の≦７０％であった類似体を、部分アゴニストとして同定する。正規化されたデータを、３回のテストから分析し、これを使用して各受容体の各試験ペプチドのＥＣ５０を推定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ｖ８．２．１）において、３パラメータロジスティック曲線モデル：Ｙ＝底部＋（上部－底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）））を使用して、データを適合させた。式：ｐＥＣ５０＝－Ｌｏｇ（ＥＣ５０）を使用して、ＥＣ５０値をｐＥＣ５０値に変換した。報告されたすべての値は、曲線フィッティングパラメーターｒ２≧０．８を満たした。
細胞内ｃＡＭＰレベルの低下をもたらすＮＰＹ受容体活性化は、イソプロテラノール誘導蛍光シグナルの減少として検出される。ペプチドの標準値及び実験値を、式：最終読み取り値／初期読み取り値、を使用して、最初にＥｘｃｅｌで変換した。次に、変換された値を、次の式：（試験値－標準最小平均）／（標準最大平均－標準最小平均）＊１００、を使用して、受容体固有の標準値（最小１×１０－１３Ｍ及び最大１×１０－７Ｍ）に正規化した。正規化された実験値は、各アッセイの対照ペプチド（Ｙ１Ｒ及びＹ５Ｒの場合はＮＰＹ、Ｙ２Ｒの場合はＰＹＹ（３－３６）、Ｙ４Ｒの場合はＰＰ）によって生成される受容体系の最大応答のベースライン補正パーセンテージを表す。活性が対照ペプチドの最大値の≦７０％であった類似体を、部分アゴニストとして同定する。正規化されたデータを、３回のテストから分析し、これを使用して各受容体の各試験ペプチドのＥＣ５０を推定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ｖ８．２．１）において、３パラメータロジスティック曲線モデル：Ｙ＝底部＋（上部－底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）））を使用して、データを適合させた。式：ｐＥＣ５０＝－Ｌｏｇ（ＥＣ５０）を使用して、ＥＣ５０値をｐＥＣ５０値に変換した。報告されたすべての値は、曲線フィッティングパラメーターｒ２≧０．８を満たした。
【0703】
これらの分析の結果を、表１５に報告する。
【表17-1】
【表17-2】
【0704】
実施例５：ＰＹＹ類似体のインビトロ代謝安定性薬物動態研究（Ｔ１／２）
ラット及びヒトの腎臓刷子縁膜
腎刷子縁膜（ｋＢＢＭ）調製物でのインビトロインキュベーションを使用して、ペプチドが体循環におけるプロテアーゼ及びペプチダーゼによる分解に抵抗する能力を特徴付けた。ｋＢＢＭを選択したのは、多様なセットのプロテアーゼ及びペプチダーゼが高濃度で含まれており、その多くが体全体に存在するためである。一般に、インビボＣＬが低いペプチドは、このアッセイでは安定であるが、インビボＣＬが高いペプチドは、このアッセイでは不安定である。
ラット及びヒトの腎臓刷子縁膜
腎刷子縁膜（ｋＢＢＭ）調製物でのインビトロインキュベーションを使用して、ペプチドが体循環におけるプロテアーゼ及びペプチダーゼによる分解に抵抗する能力を特徴付けた。ｋＢＢＭを選択したのは、多様なセットのプロテアーゼ及びペプチダーゼが高濃度で含まれており、その多くが体全体に存在するためである。一般に、インビボＣＬが低いペプチドは、このアッセイでは安定であるが、インビボＣＬが高いペプチドは、このアッセイでは不安定である。
【0705】
ラット及びヒト腎臓組織からの刷子縁膜を遠心分離により調製し、－７０°Ｃで保存した。ラットまたはヒトｋＢＢＭの解凍ストックを、１％カゼインを含有する２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で適切な濃度に希釈し、９６ウェルプレートに分注した。ｋＢＢＭ溶液を、３７℃で１０分間予熱した。反応を、１％カゼインを含有する２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）にも溶解した試験ペプチド（最終濃度１ｍｃＭ）の添加により開始させた。各インキュベーションにおけるｋＢＢＭの最終濃度は、５０ｍｃｇタンパク質／ｍＬであった。反応を、振盪水浴中で３７℃に維持した。開始後０、０．２５、０．５、１．０、２．０、及び４．０時間で、３０ｍｃＬの反応混合物を取り出し、２．５％ギ酸を含有する１２０ｍｃＬの氷冷メタノールを含有する９６ウェルプレートに入れた。クエンチした試料を、２１７８×ｇで１０分間遠心分離した後、上清の一部をきれいな９６ウェルプレートに移し、水で１：１に希釈した。試料をＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。これらの分析の結果を、表１６、１７及び１８に示す。
【0706】
ヒト皮下組織ホモジネート
皮下（ＳＣ）組織ホモジネートでのインビトロインキュベーションを使用して、ペプチドがＳＣ投与後のプロテアーゼ及びペプチダーゼによる前全身性（ｐｒｅ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ）分解に抵抗する能力を特徴付けた。インビボの非臨床研究では、ＳＣ空間でのペプチダーゼ活性が、ＳＣ投与後のペプチドの生物学的利用能を制限する可能性があることが示されている。このアッセイでは、ＳＣ生物学的利用能が高いペプチドは安定であるが、ＳＣ生物学的利用能が低いペプチドはこのアッセイでは不安定である。
皮下（ＳＣ）組織ホモジネートでのインビトロインキュベーションを使用して、ペプチドがＳＣ投与後のプロテアーゼ及びペプチダーゼによる前全身性（ｐｒｅ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ）分解に抵抗する能力を特徴付けた。インビボの非臨床研究では、ＳＣ空間でのペプチダーゼ活性が、ＳＣ投与後のペプチドの生物学的利用能を制限する可能性があることが示されている。このアッセイでは、ＳＣ生物学的利用能が高いペプチドは安定であるが、ＳＣ生物学的利用能が低いペプチドはこのアッセイでは不安定である。
【0707】
ヒトＳＣ組織を、２５ｍＭ 冷ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４、試料重量の１０倍量）でホモジナイズし、二重層のチーズクロスで濾過した。濾液を等分し、メタノール／ドライアイス浴で急速冷凍し、－８０℃で保存した。プールされた各バッチのタンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して決定した。解凍したヒトＳＣ組織ホモジネートのストックを、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で１．０ｍｇタンパク質／ｍＬに希釈し、９６ウェルプレートに分注した。希釈されたＳＣホモジネートを、３７℃で１０分間予熱した。反応を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）にも溶解した試験ペプチド（最終濃度１０ｍｃＭ）の添加により開始させた。反応を、振盪水浴中で３７℃に維持した。開始後０、０．２５、０．５、１．０、２．０、及び４．０時間で、５０ｍｃＬの反応混合物を取り出し、２．５％ギ酸を含有する１５０ｍｃＬの氷冷メタノールを含有する９６ウェルプレートに入れた。クエンチした試料を、２１７８×ｇで１０分間遠心分離した後、上清の一部をきれいな９６ウェルプレートに移し、水で１：１０に希釈した。試料をＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。これらの分析の結果を、表１６、１７及び１８に示す。
【0708】
血漿中の非結合画分（ｆｕ）
ペプチドは、プラスチックチューブ、透析膜、分子量カットオフフィルターの表面に吸着する傾向があるため、平衡透析、限外濾過、超遠心分離などの血漿タンパク質結合を測定する従来の方法は信頼できない。したがって、アシル化ペプチドが血清アルブミンに結合する程度は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して評価した。血漿タンパク質に結合した薬物の割合を合理的に推定するためのこの手法の有用性は、文献で実証されている。化合物Ａ１３（配列番号２４）及びＡ２４（配列番号２４）についてのこの分析の結果を、表１７及び１８に示す。このデータに基づくヒトにおける化合物Ａ１３及びＡ２４の推定半減期は、それぞれおよそ４日である。
ペプチドは、プラスチックチューブ、透析膜、分子量カットオフフィルターの表面に吸着する傾向があるため、平衡透析、限外濾過、超遠心分離などの血漿タンパク質結合を測定する従来の方法は信頼できない。したがって、アシル化ペプチドが血清アルブミンに結合する程度は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して評価した。血漿タンパク質に結合した薬物の割合を合理的に推定するためのこの手法の有用性は、文献で実証されている。化合物Ａ１３（配列番号２４）及びＡ２４（配列番号２４）についてのこの分析の結果を、表１７及び１８に示す。このデータに基づくヒトにおける化合物Ａ１３及びＡ２４の推定半減期は、それぞれおよそ４日である。
【表18】
【表19】
【0709】
実施例６：ＰＹＹ類似体ポリペプチドの薬物動態分析
ペプチドのクリアランス（ＣＬ）を評価するための長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドの静脈内注入
ペプチドをＰＢＳ中０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０（ｐＨ７．４）に溶解し、非絶食雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（群あたりｎ＝３）に、最終用量０．０３３ｍｇ／ｋｇで、大腿静脈に配置されたカニューレを介して、１時間の皮下注入として投与した。製剤を、０．１５０ｍＬ／時間／ｋｇの速度で投与した。血液試料（約２５０μＬ）を、注入開始から０．２５、０．５、０．７５、１、１．１７、１．３３、１．５、２、４、８、２４、４８、７２、９６、及び１２０時間後に、頸静脈カニューレを介して薬物動態分析用に、抗凝固剤としてのＫ２ＥＤＴＡ及び２５μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有するマイクロティナチューブに収集した。遠心分離によって血漿を調製し、分析するまで－８０℃で保存した。
ペプチドのクリアランス（ＣＬ）を評価するための長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドの静脈内注入
ペプチドをＰＢＳ中０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０（ｐＨ７．４）に溶解し、非絶食雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（群あたりｎ＝３）に、最終用量０．０３３ｍｇ／ｋｇで、大腿静脈に配置されたカニューレを介して、１時間の皮下注入として投与した。製剤を、０．１５０ｍＬ／時間／ｋｇの速度で投与した。血液試料（約２５０μＬ）を、注入開始から０．２５、０．５、０．７５、１、１．１７、１．３３、１．５、２、４、８、２４、４８、７２、９６、及び１２０時間後に、頸静脈カニューレを介して薬物動態分析用に、抗凝固剤としてのＫ２ＥＤＴＡ及び２５μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有するマイクロティナチューブに収集した。遠心分離によって血漿を調製し、分析するまで－８０℃で保存した。
【0710】
ポリペプチドの生物学的利用能（Ｆ）を評価するための長時間作用型ＰＹＹ類似体ポリペプチドの皮下ボーラス注射
ペプチドを滅菌生理食塩水に溶解し、非絶食雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（群あたりｎ＝３）に、最終用量０．１ｍｇ／ｋｇで肩甲骨の間の皮下スペースへの単回ボーラス注射を介して投与した。血液試料（約２５０μＬ）を、投与から０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、４８、７２、９６、及び１２０時間後に、頸静脈カニューレを介して薬物動態分析用に、抗凝固剤としてのＫ２ＥＤＴＡ及び２５μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有するマイクロティナチューブに収集した。遠心分離によって血漿を調製し、分析するまで－８０℃で保存した。
ペプチドを滅菌生理食塩水に溶解し、非絶食雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（群あたりｎ＝３）に、最終用量０．１ｍｇ／ｋｇで肩甲骨の間の皮下スペースへの単回ボーラス注射を介して投与した。血液試料（約２５０μＬ）を、投与から０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、４８、７２、９６、及び１２０時間後に、頸静脈カニューレを介して薬物動態分析用に、抗凝固剤としてのＫ２ＥＤＴＡ及び２５μＬのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有するマイクロティナチューブに収集した。遠心分離によって血漿を調製し、分析するまで－８０℃で保存した。
【0711】
薬物動態研究のための血漿試料調製
各血漿試料の７０μＬアリコートを、９６ウェルプレートに入れた。適切な内部標準を含有する２：１エタノール：アセトニトリル中の２１０μＬの０．１％ＴＦＡを、各ウェルに加えた。プレートを、１３００ｒｐｍで１０分間ボルテックスして混合し、次に５００×ｇで１０分間遠心分離した。上清（２１０μＬ）をきれいな９６ウェルプレートに入れ、４５℃の窒素流下で蒸発させた。残留物を、０．１％ギ酸を含有する８０μＬの２０％アセトニトリル（水溶液）中で再構成した。
各血漿試料の７０μＬアリコートを、９６ウェルプレートに入れた。適切な内部標準を含有する２：１エタノール：アセトニトリル中の２１０μＬの０．１％ＴＦＡを、各ウェルに加えた。プレートを、１３００ｒｐｍで１０分間ボルテックスして混合し、次に５００×ｇで１０分間遠心分離した。上清（２１０μＬ）をきれいな９６ウェルプレートに入れ、４５℃の窒素流下で蒸発させた。残留物を、０．１％ギ酸を含有する８０μＬの２０％アセトニトリル（水溶液）中で再構成した。
【0712】
血漿中のＰＹＹ類似体ポリペプチドのＬＣ／ＭＳ定量化
Ｋ２ＥＤＴＡ及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する対照ラット血漿中で、すべての較正標準を調製した。
Ｋ２ＥＤＴＡ及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する対照ラット血漿中で、すべての較正標準を調製した。
【0713】
ＣＴＣ ＨＴＳ ＰＡＬ自動インジェクター（ＬｅａｐＣａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）、カラムオーブンを備えるＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２９０システム（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）、Ｖａｌｃｏスイッチング弁（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）及びＳｃｉｅｘ ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ（商標）５６００質量分析計（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）からなるシステムを使用したエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって、試料及び標準を分析した。２．１×５０ｍｍの逆相Ｃ１８分析カラム、典型的には、Ｗａｔｅｒｓ ＣＯＲＴＥＣＳ ＵＰＬＣ Ｃ１８＋、１．６μｍ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）または同様のものに、試料を注入した。移動相として０．１％ギ酸を含有する水（Ａ）及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）を使用する勾配方法を用いて、クロマトグラフィー分離を行った。初期条件は、９５％Ａ及び５％Ｂで構成されていた。ペプチドに応じて、３～４分かけて、有機成分を９５％Ｂまで増加させた。典型的な流量は、５５０μＬ／分であった。カラム温度を、４５℃で一定に保った。多価親イオンから生成された１つ以上の生成物を監視することによって、ペプチドを定量化した。これらの分析の結果を、表１９に提供する。化合物Ａ１３（配列番号１３）及びＡ２４（配列番号２４）の包括的な薬物動態及びＡＤＭＥプロファイルを、それぞれ表２０及び２１に示す。ボーラス及び静脈内注入後のＡ１３及びＡ２４ の血漿濃度の変化を、図４及び５に示す。
【表20】
【0714】
実施例７ａ：ＬＥ ＤＩＯラットにおける長時間作用型ＧＬＰ－１受容体アゴニストと組み合わせたＰＹＹ類似体の減量有効性
長時間作用型ＰＹＹ類似体（複数可）単独及び長時間作用型ＧＬＰ－１類似体（ＬＡ ＧＬＰ－１）と組み合わせた場合の有効性及び耐久性を調査するために、肥満のロングエバンス（ＬＥ）食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）ラットのげっ歯類モデルにおいて、長期の減量の有効性研究を行った。雄ＬＥ ＤＩＯラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用し、離乳から始めて、ラットに高脂肪飼料（Ｔｅｋｌａｄ ＴＤ ９５２１７、脂肪由来、４０％ｋｃａｌ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を与えた。ラットをケージごとに１匹ずつ飼育し、高脂肪食（Ｈａｒｌａｎ ＴＤ．９５２１７）及び水を自由に摂取させ、２１℃及び相対湿度５０％で、午前５時から午後５時まで１２時間の明／暗サイクルで維持し、使用前に出荷後少なくとも１０日間順応させた。研究開始時、ラットは１６～１８週齢であった。すべての手順を、ＵＳＤＡの規則である動物福祉法（Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ）に準拠して実行し、この手順は、Ｍｉｓｐｒｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。動物を、体重及び脂肪量に従って、処置群に無作為抽出した（ｎ＝８ラット／群）。ＤＩＯ ＬＥラットに、指定用量の長期作用型ＰＹＹ及び／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストポリペプチドまたはビヒクル対照（生理食塩水）のいずれかを隔日投与（ｅｏｄ）で、皮下（ＳＣ）注射により投与した。化合物Ａ１３（配列番号１３）とＬＡ ＧＬＰ－１との長期の組合せ研究からのベースライン及びビヒクル対照（ΔΔ）からの平均減量（％）±ＳＥＭを、図１に示す。エキセナチド及びセマグルチドに関する比較データを、図６に示す。
長時間作用型ＰＹＹ類似体（複数可）単独及び長時間作用型ＧＬＰ－１類似体（ＬＡ ＧＬＰ－１）と組み合わせた場合の有効性及び耐久性を調査するために、肥満のロングエバンス（ＬＥ）食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）ラットのげっ歯類モデルにおいて、長期の減量の有効性研究を行った。雄ＬＥ ＤＩＯラット（Ｅｎｖｉｇｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用し、離乳から始めて、ラットに高脂肪飼料（Ｔｅｋｌａｄ ＴＤ ９５２１７、脂肪由来、４０％ｋｃａｌ、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を与えた。ラットをケージごとに１匹ずつ飼育し、高脂肪食（Ｈａｒｌａｎ ＴＤ．９５２１７）及び水を自由に摂取させ、２１℃及び相対湿度５０％で、午前５時から午後５時まで１２時間の明／暗サイクルで維持し、使用前に出荷後少なくとも１０日間順応させた。研究開始時、ラットは１６～１８週齢であった。すべての手順を、ＵＳＤＡの規則である動物福祉法（Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ）に準拠して実行し、この手順は、Ｍｉｓｐｒｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。動物を、体重及び脂肪量に従って、処置群に無作為抽出した（ｎ＝８ラット／群）。ＤＩＯ ＬＥラットに、指定用量の長期作用型ＰＹＹ及び／またはＧＬＰ－１受容体アゴニストポリペプチドまたはビヒクル対照（生理食塩水）のいずれかを隔日投与（ｅｏｄ）で、皮下（ＳＣ）注射により投与した。化合物Ａ１３（配列番号１３）とＬＡ ＧＬＰ－１との長期の組合せ研究からのベースライン及びビヒクル対照（ΔΔ）からの平均減量（％）±ＳＥＭを、図１に示す。エキセナチド及びセマグルチドに関する比較データを、図６に示す。
【0715】
実施例７ｂ：ＬＥ ＤＩＯラットに単独投与されたＰＹＹ類似体の体重増加有効性
実施例７ａに記載の実験では、長時間作用型ＧＬＰ－１アゴニストと組み合わせた長時間作用型ＰＹＹアゴニストに対する応答を分析し、長時間作用型ＰＹＹアゴニスト（化合物Ａ２４；配列番号２４）単独を受けたＬＥ ＤＩＯラットについて、別々に分析した。驚くべきことに、図８の下部パネルとして示される化合物Ａ２４（配列番号２４）と長時間作用型ＧＬＰ－１受容体アゴニストとの組合せの食物摂取の相乗的減少及び相乗的減量とは対照的に、ＰＹＹアゴニスト単独では、図８の上部パネルに示すように、用量依存的な食物摂取量の増加及び体重の増加を引き起こした。単独で投与した場合、別の長時間作用型ＰＹＹアゴニスト（化合物Ａ１３；配列番号１３）でも同様のパターンの食物摂取の増加及び体重増加が観察された。単独で投与された両方のＰＹＹアゴニスト（Ａ１３及びＡ２４）の食欲促進（食物摂取刺激）及び体重増加効果は、同様に選択的な（Ｙ２）ＰＹＹアゴニストによる以前に説明された体重変化のパターンとは対照的である。これは、単独では食欲促進性であるが、ＧＬＰ－１アゴニストと組み合わせた場合に、ＧＬＰ－１アゴニスト単独で観察されるよりも強力な食欲抑制効果を促進する薬剤の最初の例である。
実施例７ａに記載の実験では、長時間作用型ＧＬＰ－１アゴニストと組み合わせた長時間作用型ＰＹＹアゴニストに対する応答を分析し、長時間作用型ＰＹＹアゴニスト（化合物Ａ２４；配列番号２４）単独を受けたＬＥ ＤＩＯラットについて、別々に分析した。驚くべきことに、図８の下部パネルとして示される化合物Ａ２４（配列番号２４）と長時間作用型ＧＬＰ－１受容体アゴニストとの組合せの食物摂取の相乗的減少及び相乗的減量とは対照的に、ＰＹＹアゴニスト単独では、図８の上部パネルに示すように、用量依存的な食物摂取量の増加及び体重の増加を引き起こした。単独で投与した場合、別の長時間作用型ＰＹＹアゴニスト（化合物Ａ１３；配列番号１３）でも同様のパターンの食物摂取の増加及び体重増加が観察された。単独で投与された両方のＰＹＹアゴニスト（Ａ１３及びＡ２４）の食欲促進（食物摂取刺激）及び体重増加効果は、同様に選択的な（Ｙ２）ＰＹＹアゴニストによる以前に説明された体重変化のパターンとは対照的である。これは、単独では食欲促進性であるが、ＧＬＰ－１アゴニストと組み合わせた場合に、ＧＬＰ－１アゴニスト単独で観察されるよりも強力な食欲抑制効果を促進する薬剤の最初の例である。
【0716】
配列番号１３及び配列番号２４の食欲促進効果は、これらのペプチドの効果自体の持続時間が長いことに起因すると容易には考えられない。例えばＰＥＧ化またはＦｍｏｃへの結合によって効果の持続時間が長くなった他の選択的ＰＹＹアゴニストは、食欲抑制効果のみを示し、食欲促進効果は示さなかった。同様に、ＰＹＹ－アルブミンコンジュゲートはこの効果を示さず、食欲抑制のみを示すため、これらのペプチドの食欲促進効果は、アルブミン結合自体に起因すると容易には考えられない。アルブミンに可逆的に結合するアシル化ＰＹＹアゴニストも、食物摂取及び体重増加を刺激することは、以前には報告されていない。
【0717】
化合物Ａ１３及びＡ２４に代表されるＰＹＹアゴニストのクラスの食欲促進効果（図８の左上のパネルを参照のこと）は、病原性減量または身体エネルギー量の減少のある特定の条件において有用である。そのような状態の例としては、神経性食欲不振が挙げられ、これは、薬理学的選択肢がほとんどなく、主に若者において約１０％の死亡率と関連している状態である。その他の例としては、悪性腫瘍の治療に関連し、治療を複雑化する悪液質の形態が挙げられる。別の例は、「フレイル」、すなわち加齢による栄養障害である。サルコペニアと呼ばれる筋肉量の減少によって表されるこの状態の構成要素は、複数の加齢に伴う罹病及び生活の質の低下に関与しており、これには、可動性の喪失、主要な骨の骨折の傾向、及びそのような骨折の回復の遅延が含まれる。
【0718】
化合物Ａ１３及びＡ２４によって代表されるＰＹＹアゴニストのクラスのそのような治療上有用な体重増加効果（図８の右上パネル及び図９の右上象限を参照のこと）は、これらの薬剤を単独で投与するか、または別の機序を介して有益な効果を引き起こす他の薬剤と組み合わせて投与することによって引き起こすことができる。別個の有益な薬剤の例としては、グレリン及び／またはモチリンアゴニストなどの食欲促進剤、またはアナボリックステロイド及び成長ホルモン／イヌリン様成長因子軸の活性化剤などの筋肉成長を促進する薬剤が挙げられる。上記の状態に有益な組合せは、このような組合せが、減量に関連しているため、ＧＬＰ－１受容体アゴニストと関連した化合物Ａ１３及びＡ２４に代表されるＰＹＹアゴニストを含まない（図８の下部パネル及び図９の左下象限）。
【0719】
実施例８：ＺＤＦラットにおけるＧＬＰ－１アゴニストと組み合わせたＰＹＹ類似体の抗糖尿病有効性
ズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおける２７日間の処置後のＨｂＡ１ｃ（一次抗糖尿病パラメータ）に対するＰＹＹ類似体ポリペプチドとＧＬＰ－１受容体アゴニストとの組合せによる連続投与の抗糖尿病効果を決定するために、長期の研究を実施した。雄ＺＤＦラットを６週齢で入手し（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ）、８週齢で研究に使用した。受領後、ラットをケージごとに１匹の動物で飼育し、Ｐｕｒｉｎａ５００８飼料（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び水を自由に摂取させ、２１℃及び相対湿度５０％で、午前５時から午後５時まで１２時間の明／暗サイクルで維持し、研究開始前に９日間順応させた。採血前（－３日目）に尾静脈から血液試料を採取し、血糖値及びＨｂＡ１ｃを測定した。ＺＤＦラットを、同様の平均ＨｂＡ１ｃ及びグルコースを有する処置群（ｎ＝１０／群）に無作為抽出した。それらのＺＤＦラットには、指定用量のＰＹＹ類似体ポリペプチド及び／またはＧＬＰ－１受容体アゴニスト（１０ｍｃｇ／ｋｇ／日）またはビヒクル（水中２０％ＤＭＳＯ）のいずれかを含有するＡｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ（２つのポンプ／動物）を皮下（ＳＣ）に植え込んだ（ｎ＝１０動物／処置群）。ＰＫが隔日投与を支持するＰＹＹ類似体を、ミニポンプ投与の代わりにＳＣ注射によって投与した。他のすべての手順は、前の例で説明したものと同じであった。１４日目と２７日目（研究の終了時）に血液試料を再度採取し、血糖値及びＨｂＡ１ｃを測定した。最終全血試料を、イソフルラン麻酔下での心臓穿刺によって収集した（２７日目）。ＨｂＡ１ｃ分析を、Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｉｅｓ ＣＬＣ７２０ｉ臨床化学分析装置（Ｍｉｎｄｒａｙ Ｉｎｃ．、Ｍａｈｗａｈ、ＮＹ）を使用して、製造元により記載されたプロトコル及び方法パラメーターを使用して実行した。化合物Ａ１３（配列番号１３）とＧＬＰ－１受容体アゴニストとの長期の組合せ研究からのベースライン及びビヒクル対照（ΔΔ）からの平均％変化として表されるＨｂＡ１ｃの結果を図２に示す。チルゼパチド及びセマグルチドに関する比較データを、図７に示す。
ズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットにおける２７日間の処置後のＨｂＡ１ｃ（一次抗糖尿病パラメータ）に対するＰＹＹ類似体ポリペプチドとＧＬＰ－１受容体アゴニストとの組合せによる連続投与の抗糖尿病効果を決定するために、長期の研究を実施した。雄ＺＤＦラットを６週齢で入手し（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ）、８週齢で研究に使用した。受領後、ラットをケージごとに１匹の動物で飼育し、Ｐｕｒｉｎａ５００８飼料（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び水を自由に摂取させ、２１℃及び相対湿度５０％で、午前５時から午後５時まで１２時間の明／暗サイクルで維持し、研究開始前に９日間順応させた。採血前（－３日目）に尾静脈から血液試料を採取し、血糖値及びＨｂＡ１ｃを測定した。ＺＤＦラットを、同様の平均ＨｂＡ１ｃ及びグルコースを有する処置群（ｎ＝１０／群）に無作為抽出した。それらのＺＤＦラットには、指定用量のＰＹＹ類似体ポリペプチド及び／またはＧＬＰ－１受容体アゴニスト（１０ｍｃｇ／ｋｇ／日）またはビヒクル（水中２０％ＤＭＳＯ）のいずれかを含有するＡｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ（２つのポンプ／動物）を皮下（ＳＣ）に植え込んだ（ｎ＝１０動物／処置群）。ＰＫが隔日投与を支持するＰＹＹ類似体を、ミニポンプ投与の代わりにＳＣ注射によって投与した。他のすべての手順は、前の例で説明したものと同じであった。１４日目と２７日目（研究の終了時）に血液試料を再度採取し、血糖値及びＨｂＡ１ｃを測定した。最終全血試料を、イソフルラン麻酔下での心臓穿刺によって収集した（２７日目）。ＨｂＡ１ｃ分析を、Ｃａｒｏｌｉｎａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｉｅｓ ＣＬＣ７２０ｉ臨床化学分析装置（Ｍｉｎｄｒａｙ Ｉｎｃ．、Ｍａｈｗａｈ、ＮＹ）を使用して、製造元により記載されたプロトコル及び方法パラメーターを使用して実行した。化合物Ａ１３（配列番号１３）とＧＬＰ－１受容体アゴニストとの長期の組合せ研究からのベースライン及びビヒクル対照（ΔΔ）からの平均％変化として表されるＨｂＡ１ｃの結果を図２に示す。チルゼパチド及びセマグルチドに関する比較データを、図７に示す。
【0720】
その他の実施形態
本発明を、その詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を説明することを意図し、限定するものではない。その他の態様、利点、及び改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
本発明を、その詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を説明することを意図し、限定するものではない。その他の態様、利点、及び改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【配列表】
【国際調査報告】