特表 2023-522099 ＧＡＢＡ Ａガンマ１ ＰＡＭとしてのベンゾジアゼピン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-26

(54)【発明の名称】ＧＡＢＡ Ａガンマ１ ＰＡＭとしてのベンゾジアゼピン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20230519BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230519BHJP

   A61K 31/5517 20060101ALI20230519BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 156

C07D487/04 CSP

A61P25/00

A61K31/5517

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022563361

(86)(22)【出願日】2021-04-19

(85)【翻訳文提出日】2022-10-25

(86)【国際出願番号】 EP2021060021

(87)【国際公開番号】W WO2021213952

(87)【国際公開日】2021-10-28

(31)【優先権主張番号】20170326.1

(32)【優先日】2020-04-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】チェチェーレ，ジュゼッペ

(72)【発明者】

【氏名】ゴッビ，ルカ

(72)【発明者】

【氏名】ヘルナンデス，マリア－クレメンシア

(72)【発明者】

【氏名】クノフラハ，フレデリック

(72)【発明者】

【氏名】コブレット，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】オコナー，オーエン・コルネリウス

(72)【発明者】

【氏名】オリバーレス・モラレス，アンドレス・ミゲル

(72)【発明者】

【氏名】ランツ－シュミット，ヴァレリー

(72)【発明者】

【氏名】ワムスティーカー・カスリン，ジャクリーン

(72)【発明者】

【氏名】ゾーン，ニコラ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050AA07

4C050BB06

4C050CC11

4C050EE04

4C050FF05

4C050GG02

4C050HH01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB13

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

(57)【要約】

本発明は、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＸは本明細書に記載の通りである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容され得る塩。

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ_１～６－アルコキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいＣ_３～８－シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）アミノ－Ｃ_１～６－アルキル
ｉｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいヘテロアリール、並びに
ｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ^３は、
ｉ）Ｃｌ、及び
ｉｉ）Ｆから選択され：
Ｘは、
ｉ）ＣＲ^６、及び
ｉｉ）Ｎから選択され；
Ｒ^６は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃｌ、及び
ｉｉｉ）Ｆから選択され；
Ｒ^４は、
ｉ）Ｂｒ、及び
ｉｉ）Ｃｌから選択され；
Ｒ^５は、
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）シアノ、及び
ｖｉ）Ｃ_３～８－シクロアルキルから選択され；
Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、及び
ｉｉ）Ｃ_１－６－アルコキシから選択される）

【請求項2】

Ｒ^１が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ_１～６－アルコキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいＣ_３～８－シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）アミノ－Ｃ_１～６－アルキル
ｉｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピラゾリル、
ｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリジニル、
ｘｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリミジニル、
ｘｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリダジニル、並びに
ｘｉｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルから選択され；
Ｒ^３が、
ｉ）Ｃｌ、及び
ｉｉ）Ｆから選択され；
Ｘが、
ｉ）ＣＲ^６、及び
ｉｉ）Ｎから選択され；
Ｒ^６が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃｌ、及び
ｉｉｉ）Ｆから選択され；
Ｒ^４が、
ｉ）Ｂｒ、及び
ｉｉ）Ｃｌから選択され；
Ｒ^５が、
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）Ｃ_３～８－シクロアルキルから選択され；
Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、及び
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシから選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいＣ_３～８－シクロアルキル、
ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピラゾリル、
ｖｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリミジニル、
ｖｉｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリダジニル、並びに
ｉｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルから選択され；
Ｒ^３がＦであり；
Ｘが、
ｉ）ＣＲ^６、及び
ｉｉ）Ｎから選択され；
Ｒ^６が、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｆから選択され；
Ｒ^４が、
ｉ）Ｂｒ、及び
ｉｉ）Ｃｌから選択され；
Ｒ^５が、
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）ハロ－Ｃ_１～６－アルキルから選択され；
Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が、独立して、Ｃ_１～６－アルキルから選択される、
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容され得る塩。

【請求項4】

Ｒ^１がＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^３がＦであり、
ＸがＣＲ^６であり、
Ｒ^６がＦであり、
Ｒ^４がＣｌであり、
Ｒ^５がハロ－Ｃ_１～６－アルキルである、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容され得る塩。

【請求項5】

８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－シクロプロピル－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，８－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタノール；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタンアミン塩酸塩；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－クロロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－クロロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－（３－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メトキシ－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
ｔｒａｎｓ－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩。

【請求項6】

前記化合物が、
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容され得る塩。

【請求項7】

前記化合物が、
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容され得る塩。

【請求項8】

式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物との反応を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。

【化2】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は請求項１～４のいずれか一項に定義されている通りである）

【請求項9】

治療活性物質としての使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、治療的不活性担体とを含む、医薬組成物。

【請求項11】

自閉症スペクトラム障害、レット症候群、心的外傷後ストレス障害及び脆弱Ｘ障害の処置又は予防における使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、哺乳動物における、不安症及び易刺激性を含む中核症状及び関連する併存症を標的とするそのような自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、脆弱Ｘ障害、統合失調症（精神病、認知障害及び陰性症状を含む）、遅発性ジスキネジア、不安、分離不安障害、選択性無言症、特定の恐怖症、社交不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／薬物誘発性不安障害、破壊的、衝動制御及び行動障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害（ナルコレプシー・カタプレキシーを含む）、神経変性状態（パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）認知症を含む）、神経変性症状における行動及び心理的症状（ＢＰＳ）、多発性梗塞性認知症、精神病及び攻撃性、摂食障害（神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害を含む）うつ病及び治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、慢性無関心、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害を含む関連症状産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかん、並びに疼痛の治療又は予防に有用な有機化合物、具体的には、ＧＡＢＡ_Ａ γ１受容体活性の調節によって治療できる、ＧＡＢＡ_Ａ γ１受容体関連疾患及び疾患又は症状の処置又は予防のためのＧＡＢＡ_Ａ γ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）に関する。

【0002】

本発明は、式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシ、
ｉｖ）ｉＣ_１～６－アルコキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいＣ_３～８－シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）アミノ－Ｃ_１～６－アルキル
ｉｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいヘテロアリール、並びに
ｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ^３は、
ｉ）Ｃｌ、及び
ｉｉ）Ｆから選択され；
Ｘは、
ｉ）ＣＲ^６、及び
ｉｉ）Ｎから選択され；
Ｒ^６は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃｌ、及び
ｉｉｉ）Ｆから選択され；
Ｒ^４は、
ｉ）Ｂｒ、及び
ｉｉ）Ｃｌから選択され；
Ｒ^５は、
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）シアノ、及び
ｖｉ）Ｃ_３～８－シクロアルキルから選択され；
Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、及び
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシから選択される）
の新規化合物又は薬学的に許容され得る塩を提供する。

【背景技術】

【0003】

主要な抑制性神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、主に２つのクラス、（１）リガンド結合型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体と、（２）Ｇタンパク質結合型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ｂ受容体に分かれている。膜結合型ヘテロペンタメリックタンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体複合体は、主にα、β、γのサブユニットから構成されている。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、リガンド結合した塩化物チャネルであり、ヒトの脳における抑制性神経伝達の主要な媒介者である。

【0004】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体のサブユニットをコードする遺伝子は１９個あり、最も一般的な化学量論では、２個のα、２個のβ、及び１個のγサブユニットがペンタマーとして集合している。ＧＡＢＡ_Ａサブユニットの組み合わせは、機能的、回路的、行動的特異性をもたらす（Ｓｉｅｇｈａｒｔ，２００６；Ｖｉｔｈｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。γ１サブユニットを含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体（ＧＡＢＡ_Ａ γ１）は、辺縁系におけるそれらの豊富な発現（Ｓｅｅｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９０；Ｐｉｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｅｓｍａｅｉｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｄｕｒｉｓｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１７；Ｓｅｑｕｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１９）並びに独特の生理学的及び薬理学的特性（Ｍｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｗｉｎｇｒｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｓｉｅｇｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００５）のために特に興味深い。ＧＡＢＡ_Ａ γ１サブユニット含有受容体は、γ２サブユニット含有受容体よりもあまり豊富ではないが（脳におけるＧＡＢＡ_Ａ受容体の全発現の約５～１０％）、扁桃体延長部（分界条の中心核、内側核、及び床核）、外側中隔、視床下部及び淡蒼球／黒質等の重要な脳領域における濃縮された脳ｍＲＮＡ及びタンパク質分布を示す。これらの構造は、動機付けされた社会的及び情動的行動を調節する皮質下辺縁回路の相互接続されたコアを形成する。異常な状態又は疾患状態では、この回路の過剰な動員は、摂食及び社会的相互作用を阻害しながら、不安、覚醒、攻撃、恐怖及び防御を促進する（Ｇｏｏｓｓｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｈｏｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｍａｒｔｉｎ－Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｃａｌｈｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

【0005】

社会的及び感情的に関連する刺激を処理するための重要な領域である辺縁皮質領域（扁桃体延長部／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている）における活動亢進は、様々な精神障害、神経障害、神経発達障害、神経変性障害、気分障害、動機付け障害及び代謝障害の共通の特徴である。そのような疾患状態では、γ１サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的な解剖学的分布を考えると、ＧＡＢＡ_Ａ γ１ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、対症剤又は疾患修飾剤として有効な処置であり得る。

【0006】

複数の証拠から、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達系の機能不全から生じる興奮性／抑制性（Ｅ／Ｉ）神経伝達の不均衡が、様々なＣＮＳ障害の病因の中核にあることが示唆されている。ＣＮＳにおけるＧＡＢＡ_Ａ γ１サブユニット含有受容体の分布及び機能を考慮すると、それらは重要な脳回路内の阻害レベルを回復させるための非常に魅力的な標的であり、その結果、これらの条件におけるＥ／Ｉバランスを回復させるための非常に魅力的な標的である。

【0007】

したがって、本明細書に記載される化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩及びエステルは、単独で又は他の薬物と組み合わせて、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、脆弱Ｘ障害、統合失調症、遅発性ジスキネジア、不安、社交不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、秩序破壊的・衝動制御及び素行症群、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性疾患における行動及び心理的症状（ＢＰＳ）、多発性梗塞認知症、激越、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ病、慢性無関心、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかん及び疼痛を処置又は予防するための疾患修飾剤又は対症剤として使用することができる。

【0008】

本発明による最も好ましい適応症は、社交不安障害（社会恐怖症）及び全般性不安障害を標的とする不安症、並びに不安症及び易刺激性を含む中核症状及び関連する併存症を標的とする自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。

【0009】

ＡＳＤは、２つのコアドメインにおける障害、すなわち社会的交流及びコミュニケーションの障害、並びに反復的又は制限された行動、興味又は活動の存在を特徴とする複雑で不均一な神経発達障害である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２０１３）。

【0010】

社会的欠損の中核症状及びＡＳＤの制限された／反復的な行動について承認された薬理学的処置は存在しないが、ＡＳＤの情動的及び生理学的な併存症の大部分については不十分な治療選択肢しか利用できない。結果として、この障害は依然として満たされていない医学的必要性の高い領域である。現在承認されているＡＳＤの関連症状に対する処置は、ＡＳＤ症状に伴う過敏性の処置に適応のある抗精神病薬（リスペリドン、アリピプラゾール）に限られている。新たに出てきた証拠は、脳内の主要な抑制性神経伝達系であるＧＡＢＡ作動系がＡＳＤの病態生理学において重要な役割を果たすことを示唆している（Ｄｈｏｓｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｐｉｚｚａｒｅｌｌｉ ａｎｄ Ｃｈｅｒｕｂｉｎｉ，２０１１；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

【0011】

陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）と磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を用いた遺伝学的研究と画像学的研究の両方とも、ＡＳＤにおけるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達の変化を示唆している。ＧＡＢＡ_Ａ γ１をコードする遺伝子：ＧＡＢＲＧ １は、α２、α４及びβ１ ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコードする遺伝子のクラスター内の第４染色体（マウスＣｈｒ．５）に位置する。ＧＡＢＲＧ１を破壊する染色体４ｐ１２の逆位を含む稀なＣＮＶが自閉症の兄弟姉妹（Ｈｏｒｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）において、また同様に、ＡＤＨＤの１つの症例のＧＡＢＲＧ１喪失において認められている。４ｐ１２遺伝子クラスターにおける突然変異は、不安症、物質乱用及び摂食障害のリスク増加に関連しており、ＧＡＢＲＧ１／４ｐ１２と情動機能障害との間の関連性を提供する。ＭＲＳ研究は、ＡＳＤにおいてＧＡＢＡレベルの変化を見出し（Ｇａｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｒｏｊａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、特に最近のいくつかの研究は、ＡＳＤを有する小児においてＧＡＢＡの減少及び体性感覚機能の変化を示した（（Ｐｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。これらの観察と一致して、ＡＳＤ及びＴＳ患者の死後組織から抑制性介在ニューロンの数の減少が見出された（Ｒａｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。更に、低下したＧＡＢＡ合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）６５及び６７が自閉症患者の頭頂皮質及び小脳皮質において見出された（Ｆａｔｅｍｉ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ヒトにおける強力な証拠は、ＧＡＢＡ_Ａ γ１サブユニット含有扁桃体延長部／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている辺縁皮質領域のＡＳＤにおける特異的機能不全を指摘している。これらの領域：皮質／外側扁桃体、島、ＰＦＣ、及び帯状は、社会的及び感情的に関連する刺激を処理するための鍵であると認識されている。行動転帰を調整するこれらの領域との特定のパートナーシップを形成する皮質下核は、空間分解能の限界のために研究が困難であることが多いが、多くの証拠は、ＡＳＤにおけるこれらの皮質から皮質下への接続の過剰動員を指摘している。更に、近年の高分解能研究は、扁桃体延長部の活動／機能的な接続性と、感情状態との間の明確なつながりを提供する（Ｋｌｅｉｎｈａｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００９，２０１６；Ｓｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｎｏｒｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｅｈｒｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７；Ａｖｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１８；Ｉｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。新皮質と比較して実質的な分子及び細胞の多様性を示すそのような非常に特異的な辺縁皮質下領域を標的とすることは、全体的な脳状態の広範な調節を回避しながら、ＡＳＤの影響を受ける社会的感情回路の安全かつ特異的な治療的調節のための正確なエントリポイントを作り出す。非選択的ＢＺＤによるＧＡＢＡ_Ａ受容体活性の増強は、ＡＳＤのマウスモデルにおいて行動障害を改善することが示されてきたが、ＧＡＢＡ_Ａ α１γ２サブタイプを媒介とした鎮静により、治療効果の限界は非常に狭いことが観察された（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，２０１４；Ｓｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。これらの知見は、ＧＡＢＡ_Ａ γ１受容体を介したＧＡＢＡ作動性伝達のリバランスが、非選択的ベンゾジアゼピン系薬剤の副作用なしにＡＳＤの症状を改善するという考えを支持している。

【0012】

本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩及びエステル、上記の化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、並びに自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、脆弱Ｘ障害、統合失調症、遅発性ジスキネジア、不安、分離不安障害、選択性無言症、特定の恐怖症、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／薬物誘発性不安障害、破壊的、衝動制御及び行動障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害（ナルコレプシー・カタプレキシーを含む）、神経変性状態（パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）認知症を含む）、神経変性症状における行動及び心理的症状（ＢＰＳ）、多発性梗塞性認知症、精神病及び攻撃性、摂食障害（神経性無食欲症、神経性過食症、過食性障害を含む）うつ病及び治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、慢性無関心、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害を含む関連症状産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかん、並びに疼痛等のＧＡＢＡ_Ａ γ１受容体機能障害に関連する疾患及びＧＡＢＡ_Ａ γ１受容体活性の増強によって処置することができる疾患又は症状の処置又は予防における上記の化合物の使用である。

【0013】

本発明の化合物は、所与の濃度（例えばＥＣ_２０）のガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）でＧＡＢＡ作動性電流（塩化物の流入）を増加させることによってγ１含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体の機能を選択的に増強することから、選択的ＧＡＢＡ_Ａ γ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。本発明の化合物は、γ２含有サブタイプ（例えば、α１γ２、α２γ２、α３γ２及びα５γ２）と比較して、γ１含有サブタイプ（α５γ１、α２γ１、α１γ１）に対して高いＰＡＭ有効性及び結合選択性を有する。したがって、本発明の化合物は、γ２含有ＧＡＢＡ_Ａサブタイプに対して選択的であり、γ１含有サブタイプに対して低い親和性を有するアルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、ミダゾラム等の古典的なベンゾジアゼピン薬物から強く区別される。γ１サブタイプの脳分布に適合して、選択的ＧＡＢＡ_Ａγ１ ＰＡＭは、非選択的ＧＡＢＡ_Ａ調節因子（例えばベンゾジアゼピン）の副作用なしに、重要な脳領域（例えば、扁桃体延長部：分界条、外側中隔、視床下部及び淡蒼球／黒質の中心核、内側核及び床核）においてＧＡＢＡ作動性シグナル伝達を回復させるであろう。

【0014】

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を表す。

【0015】

「アミノ－Ｃ_１～６－アルキル」という用語は、Ｃ_１～６－アルキル基の水素原子の１つがアミノ基で置換されたＣ_１～６－アルキル基を表す。アミノ－Ｃ_１～６－アルキルの例としては、アミノメチル、アミオネチル、アミノプロピル、アミノメチルプロピル、アミノメチルエチル及びアミノブチルが挙げられる。具体的な例には、アミノメチルが含まれる。

【0016】

「Ｃ_１～６－アルコキシ」という用語は、式－Ｏ－Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はＣ_１～６－アルキル基を表す。Ｃ_１～６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。具体的な例は、メトキシ及びエトキシである。より具体的な例は、メトキシである。

【0017】

「Ｃ_１～６－アルコキシ－Ｃ_１～６－アルキル」という用語は、Ｃ_１～６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つがＣ_１～６－アルコキシ基で置換されたＣ_１～６－アルキル基を示す。例示的なＣ_１～６－アルコキシ－Ｃ_１～６－アルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル等が挙げられる。具体的な例には、メトキシエチルが含まれる。

【0018】

「Ｃ_１～６－アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。Ｃ_１～６－アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びペンチルが挙げられる。具体的なＣ_１～６－アルキル基は、メチル及びエチルである。より具体的な例はメチルである。

【0019】

「Ｃ_３～８－シクロアルキル」という用語は、３～８個の環炭素原子を有する一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を表す。二環式とは、共通して１個又は２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式Ｃ_３～８－シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式Ｃ_３～８－シクロアルキルの例は、スピロ［３．３］ヘプタニルである。具体的な単環式Ｃ_３～８－シクロアルキル基は、シクロプロピル及びシクロブタニルである。より具体的な単環式Ｃ_３～８－シクロアルキル基としては、シクロプロピルが挙げられる。

【0020】

「シアノ」という用語は－ＣＮ基を表す。

【0021】

「ハロ－Ｃ_１～６－アルキル」という用語は、Ｃ_１～６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同一又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ_１～６－アルキル基を表す。「ペルハロ－Ｃ_１～６－アルキル－Ｃ_１～６－アルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ_１～６－アルキル－Ｃ_１～６－アルキル基を表す。ハロ－Ｃ_１～６－アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル及びトリフルオロエチルが挙げられる。具体的なハロ－Ｃ_１～６－アルキル基としては、トリフルオロメチル及びジフルオロエチルが挙げられる。より具体的には、ハロ－_１～６－アルキル基は、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。

【0022】

「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。具体的なハロゲンとしては、フルオロ、クロロ等が挙げられる。

【0023】

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子からなる５～１２個の環原子からなる一価の芳香族複素環又は単環若しくは二環式環系を示し、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、及びキノキサアリルが挙げられる。特定のヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル及びイソオキサゾリルが挙げられる。より具体的には、ヘテロアリール基は、ピラゾリル、ピリミジニル及びピリダジニルである。

【0024】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～１１個の環原子からなる一価飽和又は部分的に不飽和の一環式又は二環式環系を表す。二環式とは、１個又は２個の環原子を共通に有する２個の環からなるものを意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４，５－ジヒドロ－オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジン－３－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、３－オキサ－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３－チア－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、又はジヒドロピラニルである。具体的なヘテロシクロアルキルはテトラヒドロピラニルである。

【0025】

「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。

【0026】

「ヒドロキシ－Ｃ_１～６－アルキル」という用語は、Ｃ_１～６－アルキル基の水素原子の１つがヒドロキシ基で置換されたＣ_１～６－アルキル基を表す。ヒドロキシＣ_１～６－アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。特定の例には、ヒドロキシメチルが含まれる。

【0027】

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、具体的には塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機酸で形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の具体的な薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。

【0028】

「薬学的に許容され得るエステル」とは、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、生体内で親化合物に戻すことが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイロキシメチルエステル等の生理的に許容可能であり、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が挙げられる。更に、一般式（Ｉ）の親化合物を生体内で産生することができる代謝的に不安定なエステルに類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容され得る等価物も、本発明の範囲内である。

【0029】

「保護基」（ＰＧ）という用語は、多官能性化合物の反応性部位を選択的に遮断し、他の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を行うことができるようにする基を意味し、合成化学では従来の意味で用いられている。保護基は、適切なポイントで除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基及びベンジル（Ｂｎ）基である。更に具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。

【0030】

略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。

【0031】

略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。

【0032】

略語ｕｇはマイクログラムを意味し、記号μｇに相当する。

【0033】

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

【0034】

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。

【0035】

また、本発明の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容され得る塩又はエステル、具体的な本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。

【0036】

本発明の具体的な実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ^１は、
ｉｉｉ）Ｈ、
ｉｖ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）Ｃ_１～６－アルコキシ、
ｖｉ）Ｃ_１～６－アルコキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖｉｉ）ヒドロキシ、
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいＣ_３～８－シクロアルキル、
ｘ）アミノ－Ｃ_１～６－アルキル
ｘｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピラゾリル、
ｘｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリジニル、
ｘｉｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリミジニル、
ｘｉｖ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリダジニル、並びに
ｘｖ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルから選択され；
Ｒ^３は、
ｉ）Ｃｌ、及び
ｉｉ）Ｆから選択され；
Ｘは、
ｉ）ＣＲ^６、及び
ｉｉ）Ｎから選択され；
Ｒ^６は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃｌ、及び
ｉｉｉ）Ｆから選択され；
Ｒ^４は、
ｉ）Ｂｒ、及び
ｉｉ）Ｃｌから選択され；
Ｒ^５は、
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）Ｃ_３～８－シクロアルキルから選択され；
Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、及び
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシから選択される
化合物又は薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0037】

本発明のより具体的な実施形態は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１は、
ｉｉｉ）Ｈ、
ｉｖ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいＣ_３～８－シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピラゾリル、
ｉｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリミジニル、
ｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリダジニル、並びに
ｘｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルから選択され；
Ｒ^３はＦであり；
Ｘは、
ｉ）ＣＲ^６、及び
ｉｉ）Ｎから選択され；
Ｒ^６は、
ｉ）Ｈ、及び
ｉｉ）Ｆから選択され；
Ｒ^４は、
ｉ）Ｂｒ、及び
ｉｉ）Ｃｌから選択され；
Ｒ^５は、
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）ハロ－Ｃ_１～６－アルキルから選択され；
Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、Ｃ_１～６－アルキルから選択される
化合物又は薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0038】

本発明の更なる具体的な実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ^１がＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ^３がＦであり；
ＸがＣＲ^６であり；
Ｒ^６がＦであり；
Ｒ^４がＣｌであり；
Ｒ^５がハロ－Ｃ_１～６－アルキルである
化合物又は薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0039】

本発明の別の実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ^１は
ｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいＣ_３～８－シクロアルキル、
ｉｉ）アミノ－Ｃ_１～６－アルキル
ｉｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピラゾリル、
ｉｖ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリジニル、
ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリミジニル、
ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリダジニル、並びに
ｖｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルから選択される化合物を提供する。

【0040】

本発明の別の実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ^１は
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｈ、
ｉｖ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいＣ_３～８－シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピラゾリル、
ｉｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリミジニル、
ｘ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいピリダジニル、並びに
ｘｉ）Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９で置換されていてもよいテトラヒドロピラニルから選択される化合物を提供する。

【0041】

本発明の別の実施形態は、Ｒ^１がＣ_１～６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。

【0042】

本発明の別の実施形態は、Ｒ^３がＦである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。

【0043】

本発明の別の実施形態は、ＸがＣＲ^６である、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。

【0044】

本発明の別の実施形態は、Ｒ^６がＦである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。

【0045】

本発明の別の実施形態は、Ｒ^４がＣｌである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。

【0046】

本発明の別の実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ^５は
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ_１～６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、
ｖ）Ｃ_３～８－シクロアルキルから選択される化合物を提供する。

【0047】

本発明の別の実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ^５は
ｉ）Ｃ_１～６－アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）ハロ－Ｃ_１～６－アルキルから選択される化合物を提供する。

【0048】

本発明の別の実施形態は、Ｒ^５がハロ－Ｃ_１～６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。

【0049】

本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が独立してＣ_１～６－アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。

【0050】

本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の具体例は、
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－シクロプロピル－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，８－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタノール；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタンアミン塩酸塩；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－クロロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－クロロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－（３－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メトキシ－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
ｔｒａｎｓ－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
又はそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。

【0051】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の更なる具体的な例は：
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
又はそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。

【0052】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の更により具体的な例は、
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
又はそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。

【0053】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その中の１つ以上の原子を、異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えることにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、それぞれ、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組込みの容易さ及び即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９％で濃縮することができる。

【0054】

より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなるか又は必要な投与量が少なくなることにより、ある特定の治療的利点が得られ得る。

【0055】

１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、通常、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、後述する実施例に記載されるものに類似の方法により、又は当業者に既知の従来技術により、調製することができる。

【0056】

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法もまた、本発明の目的である。

【0057】

本発明の式（Ｉ）の化合物の製造は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。反応及びその結果得られる生成物の精製を実行するために必要な技能は、当業者に既知である。プロセスの以下の記載において使用される置換基及び指標は、別段の断りがない限り、本明細書に前述した有意性を有する。

【0058】

より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造し得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１～３に表示されているものに限定されないが、出発原料やそれぞれの反応性に応じて、反応ステップの順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができる。

【0059】

本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、以下に記載される工程（スキーム１）によって製造することができる。

【化2】

【0060】

スキーム１：全ての定義が上記及び特許請求の範囲に記載のとおりであるベンゾジアゼピン（Ｉ）の合成

【0061】

スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のラクタムビルディングブロック（Ａ～Ｆ、Ｈ～Ｋ、Ｎ、Ｐ）から出発して２工程で製造することができる。Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬又はＰ_２Ｓ_５を使用したチオ化反応の後、ラクタム（ＩＩ）は対応するチオラクタム（ＩＩＩ）に変換される。Ｐｅｌｌｉｚｚａｒｉ型プロセスを介したヒドラジド（ＩＶ）とのそれらの反応により、一般式（Ｉ）の１，２，４－トリアゾールが得られる。あるいは、１，２，４－トリアゾール（Ｉ）は、チオラクタム（ＩＩ）とヒドラジンとの反応によってヒドラゾン（Ｖ）を形成し、続いてオルト酢酸トリエチル又はオルトギ酸トリエチルで処置することによって得ることができる。

【0062】

Ｒ^１がヒドロキシル（ＯＨ）である本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）のベンゾジアゼピンは、スキーム２に記載の方法に従って２工程で得ることができる。３－ヒドロキシ－１，２，４トリアゾールが２つの互変異性体形態として存在することは広く受け入れられており、本発明では、それらはそれらの最も安定な形態（トリアゾロン）で排他的に表される。この目的のために、ヒドラゾン（Ｖ）を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、式（Ｉ）のトリアゾロンを得ることができる（スキーム２）。

【化3】

【0063】

スキーム２：Ｒ^１がヒドロキシルであるベンゾジアゼピン（Ｉ）の合成；他の全ての定義は、上記及び特許請求の範囲に記載されているとおりである。

【0064】

式（ＩＩ）のビルディングブロック（Ａ～Ｆ、Ｈ～Ｋ、Ｎ、Ｐ）の合成をスキーム３で強調する。市販の２－アミノ－６－クロロ安息香酸又は２－アミノ－６－ブロモ安息香酸を無水酢酸中で加熱して、それぞれ５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン及び５－ブロモ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンを形成することができる。式（ＶＩ）のグリニャール試薬又は有機リチウム試薬（対応する臭化アリールからの金属化反応によって又は速度論的脱プロトン化を介して調製）をベンゾオキサジン－４－オン（求電子剤）と制御された温度で反応させて、式（ＶＩＩ）のケトンを得ることができる。酸性条件下（ＨＣｌ）でのＮ－アセトアミド加水分解の後、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）のアニリンに変換する。好都合には、この接合部において、Ｒ^５のハロゲンを、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）又はＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）で処置することによって導入して、式（ＩＸ）の中間体を得ることができる。ピリジン中のエチル２－アミノ酢酸塩酸塩との最終熱環化反応により、おそらくイミン中間体（Ｘ）の形成を介して所望のベンゾジアゼピン（ＩＩ）が得られる。

【化4】

【0065】

スキーム３：Ｒ^５がＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、他の全ての定義が上記及び特許請求の範囲に記載のとおりであるビルディングブロック（Ａ～Ｆ、Ｈ～Ｋ、Ｎ、Ｐ）の合成

【0066】

また、本発明の実施形態は、溶媒、具体的にはブタン－１－オール等のアルコール中、室温と溶媒の還流の間、具体的には溶媒の還流の温度で、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物との反応を含む、上で定義されている式（Ｉ）の化合物の製造方法である。

【化5】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書において定義されるとおりである）。

【0067】

また、本発明の目的は、治療活性物質としての使用のために本明細書に記載されているような、式（Ｉ）の化合物、より具体的に式（Ｉ）の化合物である。

【0068】

同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物、より具体的に式（Ｉ）の化合物と、治療不活性担体とからなる医薬組成物である。

【0069】

本発明の特定の実施形態は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う認知機能低下、統合失調症に関連する陰性症状及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、より詳しくは自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、エンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する陰性症状及び／又は認知症状の処置又は予防における使用のための、より具体的には処置における使用のための本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。

【0070】

本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う認知機能低下、統合失調症に関連する陰性症状及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、より詳しくは自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、エンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する陰性症状及び／又は認知症状の処置又は予防用、より具体的には処置用の薬剤の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容され得る塩、より具体的には式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。

【0071】

また、本発明の目的は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う認知機能低下、統合失調症に関連する陰性症状及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、より詳しくは自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、エンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する陰性症状及び／又は認知症状の処置又は予防のための、より具体的には処置のための方法であって、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物、より具体的には式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0072】

また、本発明の一実施形態は、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物、より具体的には式（Ｉ）の化合物であって、記載されているいずれかの工程による製造された場合に、本明細書に記載されているような化合物である。

【0073】

アッセイ手順
γ１含有ＧＡＢＡ_Ａサブタイプのための膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ_Ａ γ１サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α５β２γ１，α２β２γ１，α１β２γ１のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｒ ７９００７）からの膜への［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１（６７．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）結合についての競合によって測定した。α２サブユニット含有受容体のより良好なタンパク質発現のために、ヒトＧＡＢＡ_Ａα２サブユニットの２８アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ａｌａ２８）をヒトＧＡＢＡ_Ａα５サブユニットの３１アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ｓｅｒ３１）で置換した。

【0074】

異なるＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から収集したペレットを、マンニトールバッファーｐＨ７．２～７．４（マンニトール０．２９Ｍ、トリエチルアミン１０ｍＭ、酢酸１０ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ＋プロテアーゼ阻害剤（１リットルあたり２０錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号０５ ０５６ ４８９ ００１））に再懸濁し、２回洗浄し、次いで、同じバッファーに１：１０～１：１５の希釈で再懸濁した。Ｐａｒｒ容器＃４６３７中、４３５ｐｓｉで１５分間懸濁液を撹拌することによって細胞破壊を行い、次いで懸濁液を１０００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－ＨＣ；ロータＪＳ－４．２）。上清（Ｓ１）を２ｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレット（Ｐ１）をマンニトールバッファーで１７５ｍｌまで再懸濁した。再懸濁したペレットを２５０ｍｌ Ｃｏｒｎｉｎｇ遠心ビーカーに移し、１５００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－ＨＣ；ロータＪＳ－４．２）。次いで、上清（Ｓ１）を２ｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレットを廃棄した。上清（Ｓ１）を５００ｍｌのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心ビーカー内、１５’０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２０ ＸＰ；ロータＪＬＡ－１０．５００）。ペレット（Ｐ２）をマンニトールバッファー１：１に再懸濁し、－８０℃で凍結した。上清（Ｓ２）を１００ｍｌのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心管内で、４８０００×ｇで５０分間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２０ ＸＰ；ロータＪＡ－１８）。上清（Ｓ３）を廃棄し、ペレット（Ｐ３）を１：１マンニトールバッファーで再懸濁した。Ｐ２及びＰ３タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを用いるＢＩＯＲＡＤ Ｓｔａｎｄａｒｄアッセイ法を用いて決定し、ＮＡＮＯ－Ｄｒｏｐ１０００で測定した。膜懸濁液をアリコート（５００μｌ／チューブ）にし、必要になるまで－８０℃で保存した。

【0075】

膜ホモジネートを再懸濁し、ｐＨ７．４のリン酸カリウム１０ｍＭ、ＫＣｌ １００ｍＭ結合緩衝液中でポリトロン化し（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００Ｅ Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ）、以前の実験で決定した最終アッセイ濃度にした。

【0076】

放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１．５ｎＭ（α５β２γ１）又は２０～３０ｎＭ（α１β２γ１、α２β２γ１）の濃度の［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１、及び［０．３～１００００］×１０^－９Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬ（９６ウェルプレート）の体積で行った。非特異的結合は、１０×１０^－６（α５β２γ１）及び３０×１０^－６Ｍ ＲＯ ７２３５１３６によって定義され、典型的には全結合の５％未満（α５β２γ１）及び２０％未満（α１β２γ１、α２β２γ１）を表した。アッセイを４℃で１時間平衡までインキュベートし、次いで、膜を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用いてユニフィルタ（０．３％ポリエチレンイミン中で２０～５０分間プレインキュベーションしたＧＦ／Ｃフィルタが結合した９６ウェル白色マイクロプレート）上でフィルタにかけ、冷リン酸カリウム１０ｍＭ ｐＨ７．４、ＫＣｌ １００ｍＭ結合緩衝液で４回洗浄した。乾燥後、液体シンチレーション計数により、フィルタに保持された放射能を検出した。Ｋ_ｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。

【0077】

添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物は、１００ｎＭ以下のＧＡＢＡ_Ａ γ１サブユニット含有受容体（例えばα５β２γ１、α２β２γ１、α１β２γ１）からの［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１の置換に対してＫ_ｉ値を有することが分かった。Ｋｉ（ｎＭ）＜５０を有する化合物が最も好ましい。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を表１に示す。

【0078】

［^３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンの調製

【化6】

【0079】

ａ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
マイクロ波管に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１、３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＡ（下記参照）、４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２０５ｍｇ、２２８μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．４ｍｇ、５８．４μｍｏｌ）を装入した。脱気した１，４－ジオキサン（８．１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．７ｍｌ）を添加し、次いで、バイアルに蓋をした。懸濁液をマイクロ波中１３０℃で３０分間反応させて完全に変換した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で処置し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン１０％～４０％～７０％中のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製すると、表題化合物（３４４ｍｇ、９２％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

【0080】

ｂ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（ｔｒｉｔｒｉｔｉｏメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ＴＨＦ（２００μＬ）中の［^３Ｈ］メチルノシレート（１．８５ ＧＢｑ、５０ ｍＣｉ、０．６１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２００μＬ）に溶解したＮ－デスメチル前駆物質６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（０．４３ｍｇ、１．３４μｍｏｌ）及び１０当量のナトリウムｔｅｒｔブチレート（ＴＨＦ中０．５ｍ、１３．４μｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏで処置し、蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（Ｘ－Ｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ－１８、１０×１５０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５％のＭｅＣＮを含有）４０：６０、４ｍｌ／分、２３０ｎｍ）によって精製した。固相抽出（Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｐｌｕｓ Ｃ１８）によって純粋なトリチウム標識化合物を単離し、エタノール溶液としてカートリッジから溶出し、質量分析（ＭＳ）によって決定した場合、放射性化学純度９９％超及び特異的活性２．４９ ＴＢｑ／ｍｍｏｌ（６７．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の標的化合物１．６ ＧＢｑ（４３．２ｍＣｉ）が得られた。標識化合物の同一性は、ＨＰＬＣ（非標識参照標準を同時注入することによって）及びＭＳによって確認した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］^＋（１６％），３３７［Ｍ（^３Ｈ）＋Ｈ］^＋（０％），３３９［Ｍ（^３Ｈ_２）＋Ｈ］^＋（１６％），３４１［Ｍ（^３Ｈ_３）＋Ｈ］^＋（６８％）．

【0081】

γ２含有ＧＡＢＡ_Ａサブタイプのための膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ_Ａ γ２サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α１β３γ２のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞への［^３Ｈ］フルマゼニル（８１．１ Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ロッシュ）結合についての競合によって測定した。

【0082】

異なるＧＡＢＡ_Ａ γ２受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から収集したペレットをマンニトールバッファーｐＨ７．２～７．４に再懸濁し、ＧＡＢＡ_Ａ γ１サブユニット含有受容体を発現する細胞について上記のように処理した。

【0083】

放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１ｎＭの濃度の［^３Ｈ］フルマゼニル及び０．１×１０^－９～３０×１０^－６Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬの体積（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合は１０^－５Ｍジアゼパムによって定義され、典型的には全結合の５％未満であった。アッセイは、４℃で１時間平衡にインキュベートし、パッカードハーベスターを使用して濾過し、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）で洗浄することにより、ＧＦ／Ｃユニフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に収穫した。乾燥後、液体シンチレーション計数により、フィルタに保持された放射能を検出した。Ｋ_ｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。

【0084】

添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物は、１００ｎｍ以上のヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１β３γ２サブタイプからの［^３Ｈ］フルマゼニルの置換について大きなＫ_ｉ値を有することが分かった。Ｋ_ｉ α１β３γ２（ｎＭ）＞３００を有する化合物が最も好ましい。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、γ２サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体と比べてγ１サブユニット含有ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対して結合選択的である。具体的には、本発明の化合物は、１０倍を超える「Ｋ_ｉα１β３γ２（ｎＭ）／Ｋ_ｉα２β２γ１（ｎＭ）」として定義されるγ２／γ１の選択比、又は１を超える「Ｌｏｇ［Ｋ_ｉα１β３γ２（ｎＭ）／Ｋ_ｉα２β２γ１（ｎＭ）］」として定義されるＬｏｇＳｅｌを有する。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を以下の表１に示す。

【表1】

【0085】

ＧＡＢＡ_Ａ受容体の機能発現；
ゼノパス卵母細胞の調製
成熟段階Ｖ－ＶＩのＸｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ卵母細胞を、ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコードするクローン化されたｍＲＮＡの発現に使用した。ＲＮＡマイクロインジェクションの準備ができた卵母細胞をドイツ、カストロップ・ラウクセルのＥｃｏｃｙｔｅから購入し、実験まで２０℃で改変バース培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ_３ ２．４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ_４ ０．８２、ＣａＮＯ_３ ０．３３、ＣａＣｌ_２ ０．３３、ｐＨ＝７．５）に保存した。

【0086】

ゼノパス卵母細胞マイクロインジェクション
卵母細胞を、Ｒｏｂｏｉｎｊｅｃｔ自動装置（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、ドイツ国ロイトリンゲン）を使用するマイクロインジェクションのために９６ウェルプレートに蒔いた。所望のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプのサブユニットのＲＮＡ転写物を含有する約５０ｎＬの水溶液を各卵母細胞に注射した。ＲＮＡ濃度は２０～２００ｐｇ／μＬ／サブユニットの間の範囲であり、パイロット実験で調整して、ＧＡＢＡ_Ａ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位における参照ベンゾジアゼピンポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であるフルニトラゼパム、トリアゾラム及びミダゾラムの適切なサイズ及び最大効果のＧＡＢＡ応答を得た。卵母細胞を実験まで２０℃の改変バース培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ_３ ４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ_４ ０．８２、ＣａＮＯ_３ ０．３３、ＣａＣｌ_２ ０．３３、ｐＨ＝７．５）に保った。

【0087】

電気生理学
ｍＲＮＡの微量注射後３～５日目に、Ｒｏｂｏｏｃｙｔｅ機器（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、ドイツ国ロイトリンゲン）を使用して電気生理学的実験を行った。実験の間、卵母細胞は常に（ｍＭで）ＮａＣｌ ９０、ＫＣｌ １、ＨＥＰＥＳ ５、ＭｇＣｌ_２ １、ＣａＣｌ_２ １（ｐＨ７．４）を含む溶液でスーパーフュージョンされた。卵母細胞を、ＫＣｌ １Ｍ＋Ｋ－酢酸１．５Ｍを含む溶液で満たし、－８０ ｍＶに電圧クランプした２つのガラス微小電極（抵抗：０．５～０．８ＭΩ）でインピンジした。記録は、ロボサイト二電極電圧クランプシステム（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌｓｙｓｔｅｍ）を用いて室温で行った。１．５分ＧＡＢＡの最初の平衡化期間の後、最大電流応答（ＥＣ_２０）の約２０％を喚起する濃度で１．５分間添加した。２．５分ＧＡＢＡの別の休息間隔が再び追加された後、同様の振幅と形状の応答を誘発された。０．５ 分後にこの第２のＧＡＢＡアプリケーションを起こした後、約３０倍のＫ_ｉ α２β２γ１に対応する濃度で、ＧＡＢＡがまだ存在している間に試験化合物を追加した。電流トレースは、ＧＡＢＡアプリケーションの間及びその前後に１０Ｈｚのデジタル化速度で記録された。

【0088】

各化合物及び濃度は、少なくとも３個の卵母細胞で試験した。異なる化合物濃度に対して異なる卵母細胞を使用した。参照ＰＡＭ、フルニトラゼパム、トリアゾラム及びミダゾラムは、卵母細胞を発現するα２β２γ１ ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプにおけるＧＡＢＡ誘導電流をおよそ６０％増強した。

【0089】

データ分析
分析のために、第１及び第２のＧＡＢＡ応答のデジタル化された電流トレースを重ね合わせ、必要に応じて、等しく最大振幅に再スケーリングした。試験化合物実験の時間間隔中の２つの応答間の比率をポイントごとに計算した。得られた「比率トレース」の極値を、「ＧＡＢＡ ＥＣ_２０の％変調」（１００＊（増加倍数－１））として表される化合物の有効性（「増加倍数」）として採用した。

【0090】

結果を表２に示す。

【表2】

【0091】

参照化合物
以下に列挙する参照化合物（古典的な市販のベンゾジアゼピン）及びそれらの構造類似体も、ＧＡＢＡ_Ａ受容体α１β２γ１及びα２β２γ１サブタイプ並びにＧＡＢＡ_Ａ受容体α１β３γ２サブタイプに対する親和性について試験した。結果を表３に示す。

【化7】

【表3】

【0092】

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、医薬品（例えば薬学的調製物の形態）として使用することができる。本発明の薬学的調製物は、経口投与（例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形）、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形）、直腸投与（例えば、座薬の形）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形）等の内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。

【0093】

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして、使用することができる。

【0094】

軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。

【0095】

液剤及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。

【0096】

注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

【0097】

座剤に適したアジュバントは、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。

【0098】

眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野で公知の多くの他の担体及び添加物である。

【0099】

更に、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。本発明の薬学的調製物は更に、他の治療上有用な物質を含むことができる。

【0100】

投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与し、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１％～１５重量％の医薬を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。

【0101】

本発明の化合物からなる医薬組成物の調製
以下の組成の錠剤は、通常の方法で製造される：

【表4】

【0102】

製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．材料５を加えて３分間混合し、適当なプレス機で圧縮する。

【0103】

以下の組成のカプセル剤を製造する。

【表5】

【0104】

製造手順
１．材料１、２及び３を適当なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

【0105】

式Ｉの化合物、乳糖及びコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えておおよそ（ｔｈｏａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｖｅｌｙ）混合する。この混合物を、機械によって適当なカプセル剤、例えば硬ゼラチンカプセル剤に充填する。

【0106】

以下の組成の注射液を製造する。

【表6】

【0107】

以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0108】

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法、又は当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化によって得ることができる。

【実施例】

【0109】

ビルディングブロックＡ
７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化8】

【0110】

ａ）５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン
無水酢酸（１２５０ｍＬ）中の２－アミノ－６－クロロ安息香酸（２５０ｇ、１．４６ｍｏｌ）の溶液を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌し、フィルタにかけ、真空中で乾燥させると、表題化合物（２３８ｇ、８４％）が灰色固体として得られた。^１ＨｎｍＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ ＭＨｚ）：δ：７．８０（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．

【0111】

ｂ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンソイル）フェニル］アセトアミド
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（１００ｇ、５１１．２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１，３－ジフルオロベンゼン（１１８．４ｇ、６１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下－７０℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３ｍ、５００ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間以内に室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、フィルタにかけ、真空中で乾燥させると、表題化合物（１１３ｇ、７１％）が灰白色固体として得られた。^１ＨｎｍＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ ＭＨｚ）：δ：９．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．

【0112】

ｃ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
エタノール（２５０ｍＬ）中のＮ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド（１１３ｇ、３６４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸水溶液（１２ｍ、２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１１００ｍＬ）及びブライン（１１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。石油エーテル（１２０ｍＬ）を粗生成物に添加し、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。固体をフィルタにかけ、乾燥させると、表題化合物（８８ｇ、９０％）が黄色固体として得られた。^１ＨｎｍＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ ＭＨｚ）：δ：７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．

【0113】

ｄ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
ジクロロメタン（２２５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２５ｍＬ）中の（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（８８．０ｇ、３２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（６４．４ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）及びブライン（４×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、１：０～２：１）によって精製した。固体を石油エーテル（２００ｍＬ）に懸濁し、室温で２０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、固体を 真空中で乾燥させると、表題化合物（９６．０ｇ、８４％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：３４５．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３４７．８（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0114】

ｅ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ピリジン（６２５ｍＬ）中の（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（２５．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）の溶液に２－アミノ酢酸エチル塩酸塩（７０．５ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してピリジンを除去した。残渣を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０ｍ、３×１５００ｍＬ）、水（２０００ｍＬ）及びブライン（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１から２：１）によって精製すると、表題化合物（１０．１ｇ、１２％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３８５．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0115】

ビルディングブロックＢ
７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化9】

【0116】

ａ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロベンソイル）フェニル］アセトアミド
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の５－クロロ－２－メチル－３、１－ベンゾオキサジン－４－オン（２０．０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（１７．９ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７０℃でテトラヒドロフラン（２．５ｍ、４９ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）中のｎ－ＢｕＬｉを滴下した。反応混合物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をテトラヒドロフラン（２×２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル２０：１～３：１）による精製によって、表題化合物（２１ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＭＳ：２９２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0117】

ｂ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン
ビルディングブロックＡｃの実験と同様に、Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミドを表題化合物（１０ｇ、５８％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：２５０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0118】

ｃ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン
ビルディングブロックＡｄの実験と同様に、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノンを表題化合物（３２．４ｇ、７０％）に変換し、これを黄色固体として得たＭＳ：３２７．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３３０．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0119】

ｄ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ピリジン（２１０ｍＬ）中の（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン（３５．０ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－アミノ酢酸塩酸塩（９６．０ｇ、６８８ｍｍｏｌ）を９０℃で添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ピリジンの大部分を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（１２５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨＣｌ水溶液（１．０ｍ、１２５０ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、１：０、２５：１、１：１）によって精製した。生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解した。石油エーテル（４５ｍＬ）を滴下して白色スラリーを得た。固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させると、表題化合物（３０．４ｇ、３９％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３６７．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３６８．９（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0120】

ビルディングブロックＣ
６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化10】

【0121】

ａ）（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン
ビルディングブロックＡ ｄの実験と同様に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを用いて（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノンを表題化合物（２３４ｍｇ、５３％）に変換し、これを橙黄色固体として得た。ＭＳ：２８４．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0122】

ｂ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＢｄの実験と同様に、（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノンを表題化合物（１９３ｍｇ、７４％）に変換し、これを灰色固体として得た。ＭＳ：３２３．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0123】

ビルディングブロックＤ
６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化11】

【0124】

ａ）（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
ビルディングブロックＡ ｄの実験と同様に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを用いて（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを表題化合物（３．４４ｍｇ、４７％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３０２．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0125】

ｂ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＡｅの実験と同様に、（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを表題化合物（２．６ｇ、５３％）に変換し、これを黄色固体として得たＭＳ：３４１．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0126】

ビルディングブロックＥ
７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化12】

【0127】

ａ）Ｎ－［３－クロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミド
メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロピリジン（１８．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（テトラヒドロフラン中２．５ｍ、３６．８ｍＬ、９２．０２ｍｍｏｌ）を－６０℃でゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（１０．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を－６０℃で１時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５０：１～２０：１）による精製によって、表題化合物（５．２０ｇ、２３．２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：２９３．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0128】

ｂ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノン
塩酸（メタノール中４ｍ、６８ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）中のＮ－［３－クロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミド（４．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をｐＨ ８～９に滴下した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３：１～２０：１）による精製によって、表題化合物（３．００ｇ、８６％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：２５１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0129】

ｃ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノン
ビルディングブロックＡｄの実験と同様に、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノンを表題化合物（４．５０ｇ、７４％）に変換し、これを黄色固体として得たＭＳ：３２８．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0130】

ｄ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＢｄの実験と同様に、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノンを表題化合物（５５０ｍｇ、２４％）に変換し、これを淡紅色固体として得た。ＭＳ：３６８．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0131】

ビルディングブロックＦ
６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化13】

【0132】

ａ）（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン
ビルディングブロックＡ ｄの実験と同様に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオンを使用して（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノンを表題化合物（３．２ｇ、７６％）に変換し、これを褐色固体として得た。粗生成物を更に特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。

【0133】

ｂ）６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＢｄの実験と同様に、（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノンを表題化合物（１．１ｇ、４５％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４１５．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0134】

ビルディングブロックＨ
６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化14】

ａ）（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
ビルディングブロックＡｄの実験と同様に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオンを使用して、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを表題化合物（７．１ｇ、８５％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３９３．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0135】

ｂ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＡｅの実験と同様に、（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを表題化合物（２．７ｇ、６８％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４３２．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0136】

ビルディングブロックＩ
６，７－ジブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化15】

【0137】

ａ）５－ブロモ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン
構成要素Ａａの実験と同様に、２－アミノ－６－ブロモ安息香酸を表題化合物（１５．４ｇ、９２％）に変換し、これを淡褐色粉末として得た。ＭＳ：２４０．１（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0138】

ｂ）Ｎ－［３－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロベンソイル）フェニル］アセトアミド
ビルディングブロックＡｂの実験と同様に、５－ブロモ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンを表題化合物（８．３ｇ、６２％）に変換し、これを褐色固体として得た。ＭＳ：３５４．０（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0139】

ｃ）Ｎ－［３，４－ジブロモ－２－（２，６－ジフルオロベンソイル）フェニル］アセトアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）及び酢酸（４４ｍＬ、７６７ｍｍｏｌ）中のＮ－［３－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド（５．４３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（４．０９ｇ、２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６０℃で２２時間撹拌した。更なる量の１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１．３６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を６０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル、１：０～１：１）によって精製すると、表題化合物（６．１８ｇ、９３％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：４３１．９（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４３３．９（［｛^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0140】

ｄ）（６－アミノ－２，３－ジブロモ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
ビルディングブロックＡｃの実験と同様に、Ｎ－［３，４－ジブロモ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミドを表題化合物（３．９３ｇ、７０％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３８９．９（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３９１．８（［｛^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0141】

ｅ）６，７－ジブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＡｅの実験と同様に、（６－アミノ－２，３－ジブロモフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを表題化合物（２７０ｍｇ、３７％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４２９．０（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４３０．９（［｛^７９Ｂｒ，^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0142】

ビルディングブロックＪ
７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－クロロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化16】

【0143】

ａ）Ｎ－［３－クロロ－２－（３－クロロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミド
ビルディングブロックＥａの実験と同様に、２－ブロモ－３－フルオロ－ピリジンを用いて５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンを表題化合物（３．６ｇ、４０％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：３０９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0144】

ｂ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（３－クロロ－２－ピリジル）メタノン
ビルディングブロックＡｃの実験と同様に、Ｎ－［３－クロロ－２－（３－クロロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミドを表題化合物（２．２ｇ、７１％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：２６７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0145】

ｃ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（３－クロロ－２－ピリジル）メタノン
ビルディングブロックＢｃの実験と同様に、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（３－クロロ－２－ピリジル）メタノンを表題化合物（２．９ｇ、６６％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３４４．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0146】

ｄ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－クロロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＢｄの実験と同様に、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（３－クロロ－２－ピリジル）メタノンを表題化合物（３８０ｍｇ、２４％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３８３．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0147】

ビルディングブロックＫ
７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化17】

【0148】

ａ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンソイル）フェニル］アセトアミド
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中１－クロロ－３－フルオロ－ベンゼン（７．２７ｇ、５５．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（５１２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（７．０６ｇ、６０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５ｍ、２４．３ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－６５℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（１０．０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を－６５℃で０．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１～５：１～３：１）によって精製すると、表題化合物（２．４ｇ、１５％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３２５．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0149】

ｂ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）メタノン
ビルディングブロックＡｃの実験と同様に、Ｎ－［３－クロロ－２－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンゾイル）フェニル］アセトアミドを表題化合物（１．９ｇ、９１％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：２８４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0150】

ｃ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）メタノン
ビルディングブロックＡｄの実験と同様に、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）メタノンを表題化合物（１．７４ｇ、７２％）に変換し、これを黄色固体として得た。粗生成物を更に特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。

【0151】

ｄ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＡｅの実験と同様に、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）メタノンを表題化合物（３２．５ｍｇ、１５％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４００．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０２．８（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0152】

ビルディングブロックＮ
６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化18】

【0153】

ａ）Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミド
ビルディングブロックＡ ｄの実験と同様に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを使用してＮ－［３－クロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミドを表題化合物（３６ｇ、８４％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３２７．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0154】

ｂ）（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノン
ビルディングブロックＥｂの実験と同様に、Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミドを表題化合物（１１．０ｇ、８５％）に変換し、これを橙色固体として得た。ＭＳ：２８５．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0155】

ｃ）６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＢｄの実験と同様に、Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミドを表題化合物（３．７６ｇ、２８％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３２３．７（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0156】

ビルディングブロックＰ
６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン

【化19】

【0157】

ａ）（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノン
ビルディングブロックＡｄの実験と同様に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオンを用いて（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノンを表題化合物（２８ｇ、９３％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３７６．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0158】

ｂ）６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＢｄの実験と同様に、（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノンを表題化合物（９．０ｇ、５８％）に変換し、これを淡紅色固体として得た。ＭＳ：４１６．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0159】

実施例１
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化20】

【0160】

ａ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
室温のトルエン（１６７ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＡ、６．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ローソン試薬（８．４３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した後、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１５～３０％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（６．９８ｇ、１００％）が黄色固体として得られた。ＭＳ：４００．８（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０２．９（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0161】

ｂ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
マイクロ波バイアルに、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１、３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（４．５３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（１．６７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びブタン－１－オール（４５ｍＬ）を装入した。バイアルに蓋をし、電子レンジ中で１５０℃に１時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５％メタノール含有ジクロロメタン）によって直接精製すると、表題化合物（３．０１ｇ、６３％）が黄色泡状物として得られた。ＭＳ：４２３．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４２５．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0162】

実施例２
８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化21】

【0163】

ａ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＢ）を表題化合物（３９０ｍｇ、５４％）に変換し、これを黄色固体として得た。粗生成物を更に特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。

【0164】

ｂ）８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ブタン－１－オール（１．５ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボヒドラジド（４１ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ、水／アセトニトリル中０．０５％水酸化アンモニア）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（５．５ｍｇ、６％）を白色固体として得た。ＭＳ：４３１．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４３３．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0165】

実施例３
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化22】

【0166】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２９４ｍｇ、７３％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４６９．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４７１．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0167】

実施例４
７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化23】

【0168】

１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＣ、７０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ローソン試薬（１１４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に４時間加熱した後、室温に冷却した。１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中のアセトヒドラジド（３２．１ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を電子レンジ内で１時間１４０℃に加熱した。更なる量のアセトヒドラジド（６４．２ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を電子レンジ内で１４０℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル中０～２０％メタノール）によって精製すると、表題化合物（１７．２ｍｇ、２２％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３６１．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0169】

実施例５
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化24】

【0170】

実施例４の実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＤ）を表題化合物（２１ｍｇ、３２％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：３７９．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0171】

実施例６
７－クロロ－８－シクロプロピル－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化25】

【0172】

脱気したトルエン（７０ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）中の８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５．２９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（７．９５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に１６時間加熱した後、酢酸エチル及び水で希釈した。相を分離し、次いで、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％メタノール含有ジクロロメタン）によって精製した。固体を酢酸エチル中で再結晶させると、表題化合物（１．７８ｇ、３５％）が白色固体として得られた。ＭＳ：３８５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0173】

実施例７
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化26】

【0174】

実施例２ｂの実験と同様に、ホルモヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２．４ｇ、３２％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４０９．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４１１．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0175】

実施例８
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化27】

【0176】

実施例２ｂの実験と同様に、ホルモヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（３５．９ｍｇ、２０％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３９１．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３９３．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0177】

実施例９
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン

【化28】

【0178】

ａ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－チオン
ジグリム（３．７ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＤ、４０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で五硫化リン（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、続いて炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１７時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を氷（２０ｍＬ）に注ぎ、更に１時間撹拌した後、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた暗赤色ジグリム溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の酢酸エチル０～４０％）によって精製した。最終生成物を高真空中７０℃で１時間乾燥させると、表題化合物（３３４ｍｇ、７８％）が淡赤色固体として得られた。ＭＳ：３５７．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0179】

ｂ）６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン
プロパン－２－オール（０．８８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４．４ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－チオン（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヒドラジン一水和物（５４．３μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下室温で３時間撹拌した。懸濁液を真空中で濃縮して、淡黄色固体を得た。残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１ｍＬ）及びペンタン（２ｍＬ）と一緒にし、１０分間撹拌した懸濁液を得た。固体を濾過によって回収し、ペンタン（２×３ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させると、表題化合物（１９９ｍｇ、１００％）が橙色固体として得られた。ＭＳ：３５５．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0180】

ｃ）７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン
テトラヒドロフラン（１．２５ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン（６４．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（３５．３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に２．５時間加熱した後、室温に冷却し、一晩放置した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン２０～１００％中酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（３３ｍｇ、４８％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３８１．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0181】

実施例１０
７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化29】

【0182】

ａ）６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例９ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＣ）を表題化合物（２．６２ｇ、７８％）に変換し、これを橙色固体として得た。ＭＳ：３３９．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0183】

ｂ）７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（３１２ｍｇ、７０％）に変換し、灰白色固体として得た。ＭＳ：４２５．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0184】

実施例１１
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－テトラヒドロピラン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化30】

【0185】

実施例１ｂの実験と同様に、テトラヒドロピラン－４－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２９ｍｇ、４６％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４４９．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0186】

実施例１２
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化31】

【0187】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２１ｍｇ、３４％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：４４３．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0188】

実施例１３
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン

【化32】

【0189】

ａ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン
実施例９ｂの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１２７ｍｇ、８０％）に変換し、これを淡褐色固体として得た。ＭＳ：３９９．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０１．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0190】

ｂ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン
実施例９ｃの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾンを表題化合物（５１ｍｇ、３８％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４２５．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４２７．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0191】

実施例１４
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化33】

【0192】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（３３ｍｇ、５３％）に変換し、灰白色固体として得た。ＭＳ：４４３．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0193】

実施例１５
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化34】

【0194】

実施例１ｂの実験と同様に、ホルモヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（５１２ｍｇ、６７％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：３６５．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0195】

実施例１６
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン

【化35】

【0196】

ａ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
マイクロ波バイアルに、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１、３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＡ、５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１９．５ｍｇ、２１．８μｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６．９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．４９ｍｇ、６．４８μｍｏｌ）を装入した。脱気した１，４－ジオキサン（０．９ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、電子レンジ内で３０分間１３０℃に加熱した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～７０％酢酸エチル）によって直接精製すると、表題化合物（２４ｍｇ、５８％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0197】

ｂ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－チオン
ジグリム（０．９ｍＬ）中の６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－オン（９６．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で五硫化リン（７５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、続いて重炭酸ナトリウム（７５．１ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を氷（１０ｍＬ）に注ぎ、更に１時間撹拌した。得られた沈殿物を焼結漏斗でフィルタにかけた。回収した残渣を水（４×３ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させると、表題化合物（９４ｍｇ、９３％）が淡褐色固体として得られた。ＭＳ：３３７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0198】

ｃ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン
実施例９ｂの実験と同様に、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－２ Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２５ｍｇ、６３％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：３３５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0199】

ｄ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン
実施例９ｃの実験と同様に、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾンを表題化合物（１７ｍｇ、６３％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３６１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0200】

実施例１７
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化36】

【0201】

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１１０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０ｍ、０．２ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（５１．６ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＭＳ：３４５．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0202】

実施例１８
７，８－ジクロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化37】

【0203】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（４２ｍｇ、６７％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４２５．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0204】

実施例１９
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（２－メトキシエチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化38】

【0205】

実施例１ｂの実験と同様に、３－メトキシプロパンヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２０ｍｇ、３８％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４２３．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0206】

実施例２０
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，８－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化39】

【0207】

実施例１７の実験と同様に、８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（２５ｍｇ、２９％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３５９．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0208】

実施例２１
７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化40】

【0209】

ａ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（１－エトキシビニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（３５２ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６．４２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１、ジクロロメタン／メタノール８０：１）によって精製すると、表題化合物（１６０ｍｇ、８２％）が黄色ゴム状物として得られた。粗生成物を更に特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。

【0210】

ｂ）１－［７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル］エタノン
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（１－エトキシビニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１６０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸水溶液（２．０ｍ、０．９９ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（７０ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＭＳ：３７２．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0211】

ｃ）７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の１－［７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル］エタノン（６０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１２０時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、水中の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１０．５ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＭＳ：３９５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0212】

実施例２２
７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化41】

【0213】

ａ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（１－エトキシビニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２１ａの実験と同様に、８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（２５０ｍｇ、８５％）に変換し、これを灰色固体として得た。ＭＳ：４１４．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0214】

ｂ）１－［７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル］エタノン
実施例２１ｂの実験と同様に、７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（１－エトキシビニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（１１０ｍｇ、４７％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３８６．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0215】

ｃ）７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２１ｃの実験と同様に、１－［７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル］エタノンを表題化合物（３３．６ｍｇ、３１％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４０９．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0216】

実施例２３
７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化42】

ａ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ビニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【0217】

エタノール（６ｍＬ）中の８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３００．０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１９６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８℃で１２時間撹拌した後、水（６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／エタノール２０：３：１～８：３：１）によって精製すると、表題化合物（１８０ｍｇ、６９％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ：３５７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0218】

ｂ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－カルバルデヒド
アセトン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ビニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール２００：１から６０：１）によって精製すると、表題化合物（１２０ｍｇ、７０％）が黒色固体として得られた。ＭＳ：３５９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0219】

ｃ）７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３５９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。添加すると、反応混合物を室温まで温め、更に１２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（８．８ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＭＳ：３８１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0220】

実施例２４
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化43】

【0221】

ａ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＥ）を表題化合物（１１０ｍｇ、５３％）に変換し、これを褐色固体として得た。ＭＳ：３８４．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３８６．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0222】

ｂ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（９．５ｍｇ、８．５％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４０６．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０８．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0223】

実施例２５
７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化44】

【0224】

ａ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－ビニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２３ａの実験と同様に、８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（１２０ｍｇ、６９％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：３７１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0225】

ｂ）１－［７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル］エタノン
実施例２３ｂの実験と同様に、７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－ビニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（１００ｍｇ、８３％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：３８７．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0226】

ｃ）７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２３ｃの実験と同様に、１－［７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル］エタノンを表題化合物（１０．１ｍｇ、１９％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３９５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0227】

実施例２６
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン

【化45】

【0228】

ａ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン
実施例９ｂの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（７９８ｍｇ、９１％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：３８１．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３８３．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0229】

ｂ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン
実施例９ｃの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾンを表題化合物（３８ｍｇ、３１％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４０７．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０９．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0230】

実施例２７
７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化46】

【0231】

ａ）６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）中の６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＦ、２５０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ヨード銅（２２９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、メチル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（２８９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をフィルタにかけ、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、水中の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１５０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＭＳ：３５６．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0232】

ｂ）６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（２４６ｍｇ、８９％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３７２．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0233】

ｃ）７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（６．９ｍｇ、４％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４５８．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0234】

実施例２８
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化47】

【0235】

実施例１ｂの実験と同様に、１－メチルピラゾール－４－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（３１ｍｇ、４６％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：４４５．２（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0236】

実施例２９
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化48】

【0237】

実施例１ｂの実験と同様に、ホルモヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（８．０ｍｇ、７．０％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：３９２．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３９４．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0238】

実施例３３
［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタノール

【化49】

【0239】

実施例１ｂの実験と同様に、２－ヒドロキシアセトヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを白色粉末として表題化合物（３４８ｍｇ、７７％）に変換した。ＭＳ：４３９．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４４１．２（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0240】

実施例３４
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化50】

【0241】

ａ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＨ）を表題化合物（４６０ｍｇ）に変換し、これを暗緑色固体として得た。粗生成物を更に特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。

【0242】

ｂ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂの実験と同様に、ホルモヒドラジドを使用して６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１３４ｍｇ、２８％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４５６．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0243】

実施例３６
［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタンアミン塩酸塩

【化51】

【0244】

ａ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メチル］カルバメート
実施例１ｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル）カルバメートを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを白色粉末として表題化合物（１２６ｍｇ、６３％）に変換した。ＭＳ：５３８．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５４０．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0245】

ｂ）［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタンアミン塩酸塩
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メチル］カルバメート（１２６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩酸（１，４－ジオキサン中４．０ｍ、５８５μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、真空中で乾燥させ、表題化合物（１００ｍｇ、９０％）を淡橙色固体として得た。ＭＳ：４３８．１（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４４０．２（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0246】

実施例３７
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化52】

【0247】

ａ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例２７ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＨ）を表題化合物（１２０ｍｇ、６９％）に変換し、これを暗赤色油として得た。ＭＳ：３７５．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0248】

ｂ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（７２ｍｇ、５７％）に変換し、これを黄色固体として得た。粗生成物を更に特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。

【0249】

ｃ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂの実験と同様に、ホルモヒドラジドを使用して６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（８．０ｍｇ、１０％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３９９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0250】

実施例３８
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化53】

【0251】

実施例２ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（３１ｍｇ、２４％）に変換し、これを淡紅色固体として得た。ＭＳ：４７７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0252】

実施例３９
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化54】

【0253】

実施例２ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（実施例３４ａ）を表題化合物（１９．４ｍｇ、１３％）に変換し、これを淡紅色固体として得た。ＭＳ：５３５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0254】

実施例４０
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化55】

【0255】

実施例２ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（３９．６ｍｇ、３１％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４１３．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0256】

実施例４１
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化56】

【0257】

実施例２ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１８．０ｍｇ、１２％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４７１．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0258】

実施例４２
７，８－ジブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化57】

【0259】

ａ）６，７－ジブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、６，７－ジブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＩ）を表題化合物（１７０ｍｇ、４９％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：４４４．９（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４４６．８（［｛^８１Ｂｒ，^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４４８．９（［｛^８１Ｂｒ，^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0260】

ｂ）７，８－ジブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（５７ｍｇ、５６％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：５３１．１（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５３３．０（［｛^８１Ｂｒ，^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５３５．１（［｛^８１Ｂｒ，^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0261】

実施例４３
７，８－ジブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化58】

【0262】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（５１ｍｇ、５０％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：５３１．１（［｛^７９Ｂｒ，^７９Ｂｒｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５３３．１（［｛^８１Ｂｒ，^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），５３５．１（［｛^８１Ｂｒ，^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0263】

実施例４４
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－クロロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化59】

【0264】

ａ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－クロロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－クロロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＪ）を表題化合物（４９０ｍｇ、９７％）に変換し、これを褐色固体として得た。ＭＳ：３９９．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４０１．９（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0265】

ｂ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－クロロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－クロロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（６．６ｍｇ、５．３％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４８６．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４８８．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0266】

実施例４５
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化60】

【0267】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（８．６ｍｇ、７％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４７０．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４７２．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0268】

実施例４６
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化61】

【0269】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（６．７ｍｇ、５．４％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４７０．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４７２．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0270】

実施例４７
８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－クロロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化62】

【0271】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－クロロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１８ｍｇ、２５％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４８５．８（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４８７．９（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0272】

実施例４８
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化63】

【0273】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１５．５ｍｇ、１２％）に変換し、これを淡紅色固体として得た。ＭＳ：４２３．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0274】

実施例４９
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化64】

【0275】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（６．３ｍｇ、５％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４２３．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0276】

実施例５０
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化65】

【0277】

ａ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＫ）を表題化合物（８８ｍｇ、９５％）に変換し、これを黄色固体として得た。粗生成物を更に特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。

【0278】

ｂ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２２．５ｍｇ、２４％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４３９．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４４１．０（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0279】

実施例５４
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化66】

【0280】

ａ）６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＮ）を表題化合物（２．５６ｇ、６７％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：３４０．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0281】

ｂ）７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１１１ｍｇ、４４％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：４２６．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0282】

実施例５５
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化67】

【0283】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（実施例５４ａ）を表題化合物（１１１ｍｇ、４４％）に変換し、灰白色固体として得た。ＭＳ：４２６．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0284】

実施例５７
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化68】

【0285】

８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１１０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を８０℃に１６時間加熱した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅプラグを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、水中の０．０７５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって直接精製すると、表題化合物（４７ｍｇ、４６％）が淡紅色固体として得られた。ＭＳ：４３９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0286】

実施例５８
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化69】

【0287】

実施例１ｂの実験と同様に、１－メチルピラゾール－４－カルボヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（７４ｍｇ、２９％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４２８．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0288】

実施例５９
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン

【化70】

【0289】

ａ）６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン ヒドラゾン
実施例９ｂの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（４００ｍｇ、８０％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３３８．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0290】

ｂ）７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン
実施例９ｃの実験と同様に、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾンを表題化合物（９８ｍｇ、６０％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３６４．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0291】

実施例６０
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化71】

【0292】

実施例１ｂの実験と同様に、ホルモヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（５４ｍｇ、３５％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：３４８．０（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0293】

実施例６１
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化72】

【0294】

ａ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１３３ｍｇ、３３％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４８６．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４８８．９（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0295】

ｂ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５７の実験と同様に、８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（２４ｍｇ、２０％）に変換し、これを灰白色固体として得た。ＭＳ：４３９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0296】

実施例６２
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－（３－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化73】

【0297】

ａ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂの実験と同様に、ニコチン酸ヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１８８ｍｇ、３１％）に変換し、これを褐色固体として得た。ＭＳ：４８５．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４８７．９（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0298】

ｂ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－（３－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５７の実験と同様に、８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（２９ｍｇ、１７％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４３８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0299】

実施例６５
７，８－ジクロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化74】

【0300】

実施例１ｂの実験と同様に、シクロプロパンカルボヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（７７ｍｇ、４４％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３８７．９（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３８９．８（［｛^３５Ｃｌ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0301】

実施例６９
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化75】

【0302】

ａ）６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
実施例２７ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（ビルディングブロックＰ）を表題化合物（１．０ｇ、２６％）に変換し、これを褐色固体として得た。ＭＳ：３５８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0303】

ｂ）６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（４３０ｍｇ、９１％）に変換し、これを褐色固体として得た。ＭＳ：３７３．８（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0304】

ｃ）７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリミジン－４－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２０ｍｇ、２７％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４６０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0305】

実施例７０
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化76】

【0306】

実施例１ｂの実験と同様に、１－メチルピラゾール－４－カルボヒドラジドを使用して、６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１４ｍｇ、１８％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４６２．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0307】

実施例７１
７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化77】

【0308】

実施例１ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して、６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（６０ｍｇ、４７％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３６２．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0309】

実施例７２
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－ピリダジン－３－イル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化78】

【0310】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して、６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１５ｍｇ、３２％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４６０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0311】

実施例７７
８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化79】

【0312】

実施例１ｂの実験と同様に、シクロプロパンカルボヒドラジドを使用して、７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２８３ｍｇ、３１％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４３２．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４３４．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0313】

実施例７８
７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化80】

【0314】

実施例１ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して、６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（３８ｍｇ、５２％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３９６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0315】

実施例７９
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化81】

【0316】

ａ）８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｂの実験と同様に、シクロプロパンカルボヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（１８０ｍｇ、５４％）に変換し、これを褐色固体として得た。ＭＳ：４４８．９（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４５０．９（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0317】

ｂ）７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５７の実験と同様に、８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（６ｍｇ、５％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４０１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0318】

実施例９０
７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メトキシ－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化82】

【0319】

ａ）１－ブロモ－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
トルエン（２５ｍＬ）中の７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（２１４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２．５時間撹拌した後、６０℃に２時間加熱した。更なる量の１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（２１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で更に３０分間保持した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン０～６０％中酢酸エチル／エタノール３：１）によって精製すると、表題化合物（４９６ｍｇ、８６％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：４４３．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４４５．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0320】

ｂ）７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メトキシ－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
シュレンク管に、１－ブロモ－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（８．４ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６ｍｇ、２０３μｍｏｌ）及びトルエン（０．９ｍＬ）を装入した。反応混合物にアルゴンを５分間バブリングすることによって、管を脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０３ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、管を密封し、反応混合物を３０分間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン０～１００％中酢酸エチル／エタノール（３：１））、続いて分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、水中０．１％ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル）によって精製すると、表題化合物（６．４ｍｇ、２４％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ：３９５．１（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0321】

実施例９１
ｔｒａｎｓ－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（３－メトキシシクロブチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化83】

【0322】

実施例２ｂの実験と同様に、３－メトキシシクロブタンカルボヒドラジドを使用して６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（実施例９ａ）を表題化合物（６９ｍｇ、６０％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４４９．３（［｛^３５Ｃｌ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0323】

実施例１０４
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化84】

【0324】

実施例１ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２０．７ｍｇ、１７％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４８７．０（［｛^７９Ｂｒ，^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），４８９．１（［｛^８１Ｂｒ，^３５Ｃｌ又は^７９Ｂｒ，^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0325】

参照化合物
ＲＥ－Ａ
８－ブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化85】

【0326】

ａ）Ｎ－［２－（２，６－ジフルオロベンソイル）フェニル］アセトアミド
ビルディングブロックＡｂの実験と同様に、２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（ＣＡＳ番号５２５－７６－８）を表題化合物（４０ｇ、８０％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：２７６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0327】

ｂ）（２－アミノフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
ビルディングブロックＡｃの実験と同様に、Ｎ－［２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミドを表題化合物（１９．５ｇ、７５％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：２３４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0328】

ｃ）（２－アミノ－５－ブロモ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２－アミノフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（５．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．０２ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）を－１５℃で少しずつ添加した。出発物質が完全に消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって判断）、反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８、水／アセトニトリル中の０．２２５％トリフルオロ酢酸）によって精製した。合わせた分画を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して、表題化合物（４．４４ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３１１．９（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３１４．０（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0329】

ｄ）７－ブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＡｅの実験と同様に、（２－アミノ－５－ブロモ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを表題化合物（３００ｍｇ、１３％）に変換し、これを黄色固体として得たＭＳ：３５１．０（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３５３．０（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0330】

ｅ）７－ブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、７－ブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（３１０ｍｇ、９２％）に変換すると、黄色固体として得られた。粗生成物を更に特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。

【0331】

ｆ）８－ブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して７－ブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（５．１ｍｇ、４％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：３８９．０（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），３９１．０（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0332】

ＲＥ－Ｂ
６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化86】

【0333】

ａ）（２－アミノ－５－ヨード－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２－アミノフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（１．６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．６２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（２．０ｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３６０．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0334】

ｂ）５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＡｅの実験と同様に、（２－アミノ－５－ヨード－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを表題化合物（６５０ｍｇ、１２％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３９９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0335】

ｃ）５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（２００ｍｇ、８２％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４１４．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0336】

ｄ）５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン ヒドラゾン
実施例６４ａの実験と同様に、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２２０ｍｇ、９８％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４１３．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0337】

ｅ）６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例９８ｃの実験と同様に、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾンを表題化合物（１５０ｍｇ、６４％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４３７．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0338】

ｆ）６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例９２ａの実験と同様に、６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを表題化合物（５ｍｇ、６％）に変換するし、これを白色固体として得た。ＭＳ：３７９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0339】

ＲＥ－Ｃ
６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化87】

【0340】

メタノール（０．５ｍＬ）中の８－ブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｍｇ、２．４μｍｏｌ）を添加し、得られた黒色懸濁液を排気によってパージし、次いで水素流（バルーン）で３回バックフィルした。混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次いで、ダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）のパッドを通してフィルタにかけた。濾過ケークをメタノールですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）、続いて分取ＴＬＣ（シリカ、ジクロロメタン／メタノール、２０：１）によって精製すると、表題化合物（５ｍｇ、２０％）が白色固体として得られた。ＭＳ：２７６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0341】

ＲＥ－Ｇ
７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン

【化88】

【0342】

ａ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ビルディングブロックＡｅの実験と同様に、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを表題化合物（３．０ｇ、４４ ％）に変換し、これを黄色固体として得たＭＳ：３０７．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0343】

ｂ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例１ａの実験と同様に、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを表題化合物（２．８ｇ、８９％）に変換すると、黄色固体として得られた。ＭＳ：３２３．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0344】

ｃ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン ヒドラゾン
実施例９ｂの実験と同様に、６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを表題化合物（２２０ｍｇ、９８％）に変換し、これを更に精製することなくそのまま使用した。ＭＳ：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【0345】

ｄ）７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
トルエン（３ｍＬ）中の６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン（２２０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトアセテート（５５６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に加熱した。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２×２０ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって直接精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（７３ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＭＳ：３４４．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

【国際調査報告】