▶ エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-30
(54)【発明の名称】滑らかな融合フィルムを有する口腔内フィルム製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 9/70 20060101AFI20230523BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230523BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230523BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230523BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230523BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230523BHJP
A61P 5/00 20060101ALI20230523BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230523BHJP
A61K 31/57 20060101ALI20230523BHJP
A61K 31/192 20060101ALI20230523BHJP
【ＦＩ】
A61K9/70
A61K47/10
A61K45/00
A61P25/00
A61P25/04
A61P43/00
A61P5/00
A61P29/00
A61K31/57
A61K31/192
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022562661
(86)(22)【出願日】2021-04-13
(85)【翻訳文提出日】2022-11-25
(86)【国際出願番号】 EP2021059596
(87)【国際公開番号】W WO2021209472
(87)【国際公開日】2021-10-21
(31)【優先権主張番号】20169697.8
(32)【優先日】2020-04-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】300005035
【氏名又は名称】エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】ミヒャエル・リン
(72)【発明者】
【氏名】ザビーネ・ヴァルヌス
(72)【発明者】
【氏名】クラウディア・ノレッリ
(72)【発明者】
【氏名】マーリオ・フィッカー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA89
4C076BB22
4C076DD37
4C076DD38
4C076DD61
4C076EE23A
4C084AA17
4C084NA03
4C084NA10
4C084NA20
4C084ZA021
4C084ZA022
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZC031
4C084ZC032
4C084ZC421
4C084ZC422
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA10
4C086MA57
4C086NA03
4C086NA10
4C086NA20
4C086ZC11
4C206AA01
4C206AA02
4C206DA24
4C206DA25
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA05
4C206MA52
4C206MA77
4C206NA03
4C206NA10
4C206NA20
4C206ZA07
4C206ZA08
4C206ZB11
(57)【要約】
本発明は、ポリマーマトリックスおよびポリマーマトリックス中に分散された少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分を含む口腔内フィルム製剤であって、マトリックスポリマーは、少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）であり、少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）の量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、少なくとも４０重量％であり、口腔内フィルム製剤は、以下の工程：ａ）マトリックスポリマー、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分、ならびに水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である溶媒を含む懸濁液を製造する工程、ｂ）得られた懸濁液を、支持体上にまたは鋳型中にキャスティングする工程、およびｃ）ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度より高い温度で懸濁液を乾燥させる工程、を含むプロセスによって得られる、口腔内フィルム製剤に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリマーマトリックスおよびポリマーマトリックス中に分散された少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分を含む口腔内フィルム製剤であって、マトリックスポリマーは、少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）であり、少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）の量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、少なくとも４０重量％であり、該口腔内フィルム製剤は、以下の工程：ａ）マトリックスポリマー、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分、ならびに水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である溶媒を含む懸濁液を製造する工程、
ｂ）得られた懸濁液を、支持体、コーティングライナー上にまたは鋳型中にキャスティングまたはコーティングする工程、ならびに
ｃ）ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度より高い温度で懸濁液を乾燥させることで、口腔内フィルム製剤を得る工程
を含むプロセスによって得られる、前記口腔内フィルム製剤。
【請求項2】
少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分は、ホルモン、オピオイド、非ステロイド系抗炎症薬、ドーパミン受容体アゴニスト、抗精神病薬、抗コリン薬、合成オピオイド、テルペン、ホルモン類似体および／またはイミダゾリンから選択される、請求項１に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項3】
少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分は、ウリプリスタル酢酸エステル、イブプロフェンまたはケトプロフェンから選択される、請求項１または２に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項4】
少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分の量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、８重量％から６０重量％、好ましくは１５重量％から４０重量％である、請求項１から３のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項5】
少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）は、５０，０００ダルトンから１８０，０００ダルトン、好ましくは７５，０００ダルトンから１５０，０００ダルトンの範囲における分子量を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項6】
少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）は、ポリ（エチレンオキシド）ＷＳＲ Ｎ－１０である、請求項１から５のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項7】
少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）の量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、４０重量％から８５重量％、好ましくは５５重量％から８２重量％である、請求項１から６のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項8】
マトリックスポリマー対少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分（ＰＥＯ／ＡＰＩ）の重量比は、１／１から１０／１、好ましくは１．６／１から２．８／１、より好ましくは１．８／１から２．４／１の範囲である、請求項１から７のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項9】
１種またはそれ以上の可塑剤、好ましくはグリセリンおよび／またはトリアセチンをさらに含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項10】
１種またはそれ以上の可塑剤、好ましくはグリセリンおよび／またはトリアセチンの量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、０．５重量％から２０重量％、好ましくは３重量％から７重量％である、請求項９に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項11】
溶媒は、水およびアルコール、好ましくはエタノールの混合物であり、ここで、水対有機溶媒、好ましくはエタノールの重量比は、好ましくは９５／５から３０／７０の範囲である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項12】
懸濁液は、ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度よりも少なくとも２℃高い、好ましくは少なくとも４℃高い温度で乾燥される、および／または懸濁液は、ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度よりも３０℃以下高い、好ましくは２０℃以下高い温度で乾燥される、および／または
懸濁液は、６０℃から８０℃、好ましくは６５℃から７５℃の範囲における温度で乾燥される、
請求項１から１１のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項13】
懸濁液は、工程ｂ）の前にガスで発泡される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項14】
口腔内フィルム製剤の両側の表面粗さＲａは、１μｍ未満、好ましくは０．８μｍ未満、より好ましくは０．４μｍ未満である、および／または口腔内フィルム製剤の少なくとも片側の表面粗さＲａは、０．３μｍ未満である、
請求項１から１３のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【請求項15】
ポリマーマトリックスおよびポリマーマトリックス中に分散された少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分を含む口腔内フィルム製剤を製造するための方法であって、マトリックスポリマーは、少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）であり、少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）の量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、少なくとも４０重量％であり、該方法は、以下の工程：ａ）マトリックスポリマー、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分、ならびに水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である溶媒を含む懸濁液を製造する工程、
ｂ）得られた懸濁液を、支持体、コーティングライナー上にまたは鋳型中にキャスティングまたはコーティングする工程、ならびに
ｃ）ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度より高い温度で懸濁液を乾燥させることで、口腔内フィルム製剤を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項16】
口腔内フィルム製剤および／または方法工程は、請求項１から１４に定義されている通りである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
医薬としての使用のための、請求項１から１４のいずれか１項に記載の口腔内フィルム製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、経口投与のための医薬として適当な水不溶性粒子状医薬活性成分を含む口腔内フィルム製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
口腔内フィルム製剤（ＯＴＦ）は、ポリマーマトリックスに基づく薄い可撓性フィルムであり、薬物送達のための活性物質が負荷されている。口腔内フィルム製剤は経口的に摂取され、口の中で直ちに溶解するまたは粘膜に適用される。それらは、舌の上もしくは下、または頬側に置かれ、そこで、それらは次いで溶解または崩解する。
【0003】
薬物の一般的な剤形は、錠剤である。例えば、ウリプリスタル酢酸エステルは、よく知られている緊急避妊薬（「モーニングアフターピル」）であり、これは、３０ｍｇの微粒子化されたウリプリスタル酢酸エステル、ならびにさらなる成分としてラクトース一水和物、ポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤（「ＥｌｌａＯｎｅ（登録商標）」）として投与される。ＥｌｌａＯｎｅ（登録商標）は、２００９年に欧州連合において承認された。特許文献１は、医薬活性成分ウリプリスタル酢酸エステルを開示している。
【0004】
ＥｌｌａＯｎｅ（登録商標）のような錠剤は、通常、嚥下を簡便にするために水とともに摂取される。清浄な飲料水への迅速なアクセスがない場所において、錠剤を摂取することは、したがって、殊に医薬品を嚥下するのに困難を有する、即ち嚥下困難を患うある特定の患者群にとって難しいことがある。口腔における適用で迅速に溶解する口腔内フィルム製剤の投与は、追加の水を必要とせず、そのため有利である。
【0005】
特許文献２は、高い量の医薬剤およびポリマーを組み込むフィルム、ならびにそれの製造のための方法に関する。ポリマーについて記述されている例としては、とりわけ、酸化ポリエチレンが挙げられる。該フィルムは、フィルムの均一性を実現するために、制御された乾燥プロセスによって形成することができる。望ましくは、該フィルムは、フィルムの単位面積あたり１０％変動以下の活性薬剤で薬学的活性薬剤を含有する。該実施例において、穀物っぽい味を有するフィルムが得られる。
【0006】
口腔内フィルム製剤の投与のための高い患者コンプライアンスを実現するため、医薬活性成分（例えばウリプリスタル酢酸エステル）を結合し、投与の際口腔中に心地よい感覚（心地よい「口当たり」）を作り出し、粘膜によく付着するポリマーマトリックスが必要である。
【0007】
医薬活性成分は、しばしば、環境条件に対し感度が高いので、ある種の保護または安定化も望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】ＥＰ４２２１００Ｂ１
【特許文献2】ＷＯ２００８／０８９１５１Ａ２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
したがって、本発明の目的は、医薬活性成分を安定して封入し、異物感覚がないまたは少ししかない良好な口当たりを作り出す口腔内フィルム製剤を提供することであった。加えて、口腔内フィルム製剤は、口腔粘膜によく付着するべきである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
請求項１に定義されている通りの口腔内フィルム製剤は、この目的を実現することができる。したがって、本発明は、ポリマーマトリックスおよびポリマーマトリックス中に分散された少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分を含む口腔内フィルム製剤であって、マトリックスポリマーは、少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）であり、少なくとも５５℃の融点（ＤＳＣ融点（ピーク）温度）を有するポリ（エチレンオキシド）の量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて少なくとも４０重量％であり、口腔内フィルム製剤は、以下の工程：
ａ）マトリックスポリマー、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分、ならびに水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である溶媒を含む懸濁液を製造する工程、
ｂ）得られた懸濁液を、支持体、コーティングライナー上にまたは鋳型中にキャスティングまたはコーティングする工程、ならびに
ｃ）ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度より高い温度で懸濁液を乾燥させることで、口腔内フィルム製剤を得る工程
を含むプロセスによって得られる、口腔内フィルム製剤に関する。
ａ）マトリックスポリマー、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分、ならびに水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である溶媒を含む懸濁液を製造する工程、
ｂ）得られた懸濁液を、支持体、コーティングライナー上にまたは鋳型中にキャスティングまたはコーティングする工程、ならびに
ｃ）ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度より高い温度で懸濁液を乾燥させることで、口腔内フィルム製剤を得る工程
を含むプロセスによって得られる、口腔内フィルム製剤に関する。
【0011】
ポリ（エチレンオキシド）マトリックスポリマーおよび該医薬活性成分を含有する懸濁液の乾燥は、ポリマー中に分散された医薬活性成分とともに乾燥期間中ポリマーの短期溶融を導くことが見出された。結果として、医薬活性成分（例えばウリプリスタル酢酸エステル）は、ポリマーマトリックス中に密に包埋され、外部の影響に対して保護される。
【0012】
さらに、こうしたプロセスは、非常に滑らか（滑らかなプラスチック箔と同様）である口腔内フィルム製剤の表面を作り出し、これが、口腔における摂取で良好な口当たりを提供する。同時に、該口腔内フィルム製剤は、ポリ（エチレンオキシド）の低いガラス転移温度により粘膜によく付着する。
【0013】
ＡＰＩは、医薬活性成分のための共通の略語である。示されている通り、口腔内フィルム製剤は、一般に知られており、ＯＴＦと省略される。口腔中で容易に溶解する口腔内フィルム製剤は、その上、口内分散性フィルムとして共通して参照される。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明のＯＴＦは、例えば、０．３ｃｍ２から２０ｃｍ２、好ましくは１ｃｍ２から１０ｃｍ２の範囲におけるサイズを有する。ＯＴＦの厚みは、例えば１０μｍから１０００μｍ、好ましくは４０μｍから４００μｍの範囲であってよい。本発明のＯＴＦは、単一層フィルムまたは多層フィルムの形態をとることができ、単一層フィルムが好ましい。
【0015】
本発明のＯＴＦは、ポリマーマトリックスおよびポリマーマトリックス中に分散された少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分を含む。
【0016】
本明細書において、水不溶性ＡＰＩは、２５℃の温度で１．０ｇ／Ｌ以下、好ましくは０．３ｇ／Ｌ以下の水中可溶性を有するＡＰＩを指す。
【0017】
一般に、ＡＰＩは、親油性ＡＰＩである。本明細書において、親油性ＡＰＩは、２５℃の温度で１．５超、好ましくは２．５超のｌｏｇ Ｐ（ｎ－オクタノール／水分配係数）を有するＡＰＩを指す。
【0018】
適当なＡＰＩは、その結果として、とりわけ、感染を処置するための薬剤；ウイルス増殖抑制剤；フェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィンなどの鎮痛薬；麻酔薬；食欲低下薬；テルブタリンなど、関節炎および喘息の処置のための活性成分；抗けいれん薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；抗ヒスタミン薬；抗下痢薬；片頭痛、そう痒、病的状態および悪心に対する薬剤；スコポラミンおよびオンダンセトロンなどの酔い止め；パーキンソン薬；抗精神病薬；解熱薬、鎮痙薬、抗コリン薬、ラニチジンなど潰瘍に対する薬剤；交感神経刺激薬；ニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；ベータ遮断薬；ドブタミンなどのベータアゴニスト；抗不整脈薬；抗高張薬；ＡＣＥ阻害剤；フルマゼニルなどのベンゾジアゼピンアゴニスト；冠動脈、末梢および大脳の血管拡張薬；中枢神経系のための刺激；ホルモン；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；Ｎ－メチルＤアスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；副交感神経遮断薬；副交感神経刺激薬；プロスタグランジン；精神刺激薬；鎮静薬；トランキライザー；デキストロメトルファンなどの鎮咳薬である。
【0019】
好ましい実施形態において、少なくとも１種の水不溶性粒子状ＡＰＩは、ホルモン、テルペン、ホルモン類似体、オピオイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ドーパミン受容体アゴニスト、抗精神病薬、抗コリン薬、合成オピオイドおよび／またはイミダゾリン、好ましくはホルモンから選択される。
【0020】
適当なホルモンの例は、ステロイドホルモンまたはプロスタグランジンである。ＮＳＡＩＤＳについての例は、イブプロフェンおよびケトプロフェンである。
【0021】
好ましい実施形態において、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分は、ウリプリスタル酢酸エステル、イブプロフェンまたはケトプロフェンから選択される。特に好ましい実施形態において、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分は、ウリプリスタル酢酸エステルである。ウリプリスタル酢酸エステルは、好ましくは、微粒子化されたウリプリスタル酢酸エステルである。
【0022】
ウリプリスタル酢酸エステルは、以下の化学式を有する１７α－アセトキシ－１１α－（４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノフェニル）－１９－ノルプレグナ－４，９－ジエン－３，２０－ジオン）である：
【化1】
【0023】
粒子状水不溶性ＡＰＩは、ポリマーマトリックス中に分散される。ＡＰＩは、好ましくは結晶性形態である。粒子は、ポリマーマトリックスに堅く付着されている。光学評価によると、ウリプリスタル酢酸エステルなどのＡＰＩは、均質のＯＴＦが得られるようなやり方でマトリックス中に包埋される（「ＡＰＩ小片」でない）。
【0024】
口腔内フィルム製剤における少なくとも１種の水不溶性粒子状ＡＰＩの量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、好ましくは８重量％から６０重量％、より好ましくは１５重量％から４０重量％である。
【0025】
口腔内フィルム製剤のマトリックスのポリマーは、少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）である。ポリ（エチレンオキシド）は、水溶性ポリマーである。１つ、２つまたはそれ以上の型のポリ（エチレンオキシド）を使用することができるが、好ましくは、１つの型のポリ（エチレンオキシド）が使用される。一般に、適当なポリ（エチレンオキシド）は、５５℃から７５℃の範囲における融点を有する。
【0026】
本明細書で使用される場合の融点は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定される通りの溶融ピーク温度として定義される。アルミニウムるつぼにおいて窒素雰囲気（２０ｍｌ／ｍｉｎの窒素）下で１０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度（２つの加熱サイクル）を用いて、－６０℃の出発温度から＋２１０℃の最終温度を適用するＤＳＣ ２０４ ＦＩ Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）（Ｎｅｔｚｓｃｈ）上で、ＤＳＣを行った。
【0027】
水溶性ポリマーとして使用されるポリ（エチレンオキシド）は、好ましくは、５０，０００ダルトンから１８０，０００ダルトン、好ましくは７５，０００ダルトンから１５０，０００ダルトンの範囲における分子量を有する。特に好ましいポリ（エチレンオキシド）は、約１００，０００ダルトンの分子量および約６５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）ＷＳＲ Ｎ－１０（ＰＥＯ ＷＳＲ Ｎ－１０）である。ＰＥＯ ＷＳＲ Ｎ－１０は、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ Ｎ－１０またはＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ Ｎ－１０ ＮＦとして、それぞれＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。
【0028】
少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）、好ましくはＰＥＯ ＷＳＲ Ｎ－１０の量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、少なくとも４０重量％であり、該量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、好ましくは４０重量％から８５重量％、または５０重量％から８５重量％、より好ましくは５５重量％から８２重量％である。
【0029】
好ましい実施形態において、マトリックスポリマー対少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分（ＰＥＯ／ＡＰＩ）の重量比は、１／１から１０／１、好ましくは１．６／１から２．８／１、より好ましくは１．８／１から２．４／１の範囲である。
【0030】
ポリマーマトリックスの融点より高い温度での乾燥工程と一緒に、本発明による口腔内フィルム製剤におけるポリ（エチレンオキシド）マトリックスの高い割合および高いＰＥＯ／ＡＰＩ比は、それぞれ、ＡＰＩがポリマーマトリックス中に密に包埋されることで、外部の影響に対するＡＰＩの保護の改善が実現されるのを可能にする。これは、それぞれ貯蔵安定性および分解反応の阻害の点から見て有利である。
【0031】
特に好ましい実施形態において、口腔薄層は、１種またはそれ以上の可塑剤をさらに含む。適当な可塑剤についての例は、ポリオール、例えば、グリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、または脂肪酸とのグリセリンモノエステル、およびグリセリントリエステル、例えば、トリアセチン、クエン酸のエステル、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、水、エタノール、α－トコフェロール安息香酸ベンジル、ステアリン酸ブチル、クロロブタノール、フタル酸ジプチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、トリカプリリンである。可塑剤は、好ましくは、グリセリンおよび／またはトリアセチンである。
【0032】
可塑剤は、主に、融点を低下させることおよびガラス転移温度を低減することに寄与する。可塑剤の添加は、口腔内フィルム製剤の粘膜付着特性を増強する。さらなる利益は、触覚的に可撓性のＯＴＦが可塑剤の添加によって得ることができることである。
【0033】
存在するならば、可塑剤、好ましくはグリセリンおよび／またはトリアセチンの総量は、通常、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、０．５重量％から２０重量％、好ましくは３重量％から７重量％の範囲である。
【0034】
口腔薄層は、この技術分野において共通である１種またはそれ以上のさらなる賦形剤をさらに含むことができる。適当な賦形剤についての例は、矯味剤、甘味剤、香味剤、滑沢剤、顔料、着色剤、安定剤、充填剤、唾液刺激剤、乳化剤、界面活性剤、増強剤、ｐＨ調節剤、緩衝液、緩衝剤、放出調整剤、軟化剤、保湿剤、鋳型離型剤、接着剤、抗付着剤および抗酸化剤である。好ましくは、１種またはそれ以上の甘味剤は、口腔内フィルム製剤中で使用される。甘味剤についての例は、サッカリンナトリウムおよびスクラロースである。
【0035】
甘味剤など任意選択のさらなる賦形剤の総量は、通常、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、１５重量％以下、好ましくは５重量％以下である。
【0036】
抗酸化剤についての例は、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、トコフェロールである。
【0037】
得られた口腔内フィルム製剤における、即ち乾燥工程ｃ）後の残留溶媒含有量は、好ましくは、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、０．２重量％から１０重量％、好ましくは０．８重量％から６重量％の範囲である。含有される残留溶媒は、水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒であり得る。
【0038】
口腔内フィルム製剤は、以下の工程：
ａ）マトリックスポリマー、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分、ならびに水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である溶媒を含む懸濁液を製造する工程、
ｂ）得られた懸濁液を、支持体、コーティングライナー上にまたは鋳型中にキャスティングまたはコーティングする工程、ならびに
ｃ）ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度より高い温度で懸濁液を乾燥させることで、口腔内フィルム製剤を得る工程
を含むプロセスによって得られる。
ａ）マトリックスポリマー、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分、ならびに水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である溶媒を含む懸濁液を製造する工程、
ｂ）得られた懸濁液を、支持体、コーティングライナー上にまたは鋳型中にキャスティングまたはコーティングする工程、ならびに
ｃ）ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度より高い温度で懸濁液を乾燥させることで、口腔内フィルム製剤を得る工程
を含むプロセスによって得られる。
【0039】
製造されるべき口腔内フィルム製剤の材料およびその適当な割合は、上記で考察されており、これが参照される。
【0040】
最初に、マトリックスポリマー、少なくとも１種の水不溶性粒子状ＡＰＩ、ならびに水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である溶媒を含む懸濁液が製造される。懸濁液において、少なくとも１種の水不溶性粒子状ＡＰＩは、溶媒中に懸濁される。マトリックスポリマーは、一般に、溶媒中に溶解される。
【0041】
使用される溶媒は、水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物であり、ここで、水の使用が好ましい。適当な有機溶媒についての例は、水と混和性である有機溶媒、例えば、アルコール、特にエタノールおよびエチレングリコール、またはケトン、特にアセトン、またはエーテル、特にテトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサンである。水および１種またはそれ以上の有機溶媒の混合物が使用される場合において、水対有機溶媒、好ましくはエタノールの重量比は、例えば、９５／５から３０／７０の範囲であり得る。
【0042】
好ましい実施形態において、１種またはそれ以上の可塑剤、好ましくはグリセリンおよび／またはトリアセチンは、懸濁液に組み込まれる。場合により、甘味剤など１種またはそれ以上のさらなる賦形剤は、任意の順序で添加することができる。
【0043】
懸濁液を製造するための成分を組み合わせるための、いかなる順序も適当である。例えば、マトリックスポリマーが溶媒中に溶解され、次いで、少なくとも１種の水不溶性粒子状ＡＰＩが添加されることで、懸濁液を製造することができる。１種もしくはそれ以上の可塑剤および／または１種もしくはそれ以上のさらなる賦形剤は、少なくとも１種のＡＰＩの添加前、添加中または添加後に添加することができる。
【0044】
本発明のＯＴＦは、非発泡フィルムまたは非多孔質フィルムであってよい。代わりに、ＯＴＦは、ガス、ガス混合物、液体または液体混合物で充填される空間または空洞を有する固化された泡の形態で存在するマトリックスを含むことができる。こうしたＯＴＦは、共通して、「泡－ＯＴＦ」と称される。
【0045】
泡ＯＴＦ（発泡フィルム）を製造する場合において、懸濁液は、一般に、ガスで発泡される。発泡は、一般に、キャスティング工程ｂ）の前に実施される。発泡するための適当なガスについての例は、空気、アルゴン、Ｎ２またはＣＯ２である。
【0046】
得られた懸濁液は、支持体、コーティングライナー上にまたは鋳型中にキャスティングまたはコーティングされる。懸濁液は、それ自体で拡散することができる、および／または懸濁液は、所望の湿潤厚に拡散される。懸濁液の製造およびキャスティングまたはコーティングおよび任意選択の拡散は、当業者によって知られている共通のプロセス工程である。
【0047】
支持体上にまたは鋳型中にキャスティングされ、場合により拡散される懸濁液は、ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度より高い温度で乾燥される。乾燥工程において、溶媒が蒸発されることで、口腔内フィルム製剤を得る。得られたフィルムは、所望の寸法の断片にカットすることができる。
【0048】
好ましい実施形態において、懸濁液は、ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度よりも少なくとも２℃高い、好ましくは少なくとも４℃高い温度で乾燥される。代わりにまたは加えて、懸濁液は、ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度よりも３０℃以下高い、好ましくは２０℃以下高い温度で乾燥されることが好ましい。懸濁液は、好ましくは、６０℃から８０℃、好ましくは６５℃から７５℃の範囲における温度で乾燥される。
【0049】
懸濁液を乾燥させるための熱処理は、例えば４分間から６０分間、好ましくは８分間から３０分間実施することができる。
【0050】
例えば、およそ６５℃の融点を有するＰＥＯ ＷＳＲ Ｎ１０（Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ Ｎ１０）が使用される好ましい実施形態において、約７０℃の温度で懸濁液を乾燥させるのが適当である。
【0051】
本発明において、融点が懸濁液の乾燥温度より低いポリ（エチレンオキシド）を使用した。これは、乾燥中のフィルムマトリックスの短時間の融合を確実にした。これの結果として、ＡＰＩ、例えばウリプリスタル酢酸エステルを安定して封入する非常に滑らかなフィルムが生成される。非常に滑らかな表面（滑らかなプラスチック箔と同様）を有する生成された口腔内フィルム製剤は、経口投与で良好な口当たりを提供する。ＡＰＩは、ポリマーマトリックスの溶融中に懸濁されるので、固化の後に外部の影響に対するＡＰＩに対する保護の増強をもたらす、ポリマーマトリックス中へのＡＰＩの密な内包が実現される。
【0052】
したがって、口腔内フィルム製剤の両側の表面粗さＲａは、１μｍ未満、好ましくは０．８μｍ未満、より好ましくは０．４μｍ未満である、および／または口腔内フィルム製剤の少なくとも片側の表面粗さＲａは、０．３μｍ未満であることが好ましい。
【0053】
さらに、使用されるポリ（エチレンオキシド）は、口腔中の良好な接着を確実にする、体温（＜３７℃）より低いガラス転移温度を有する。口腔内フィルム製剤は、粘膜への良好な接着を提供する。
【0054】
本発明は、ポリマーマトリックスおよびポリマーマトリックス中に分散された少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分を含む本発明による口腔内フィルム製剤を製造するための方法であって、マトリックスポリマーは、少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）であり、少なくとも５５℃の融点を有するポリ（エチレンオキシド）の量は、口腔内フィルム製剤の総重量に基づいて、少なくとも４０重量％であり、該方法は、以下の工程：
ａ）マトリックスポリマー、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分、ならびに水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である溶媒を含む懸濁液を製造する工程、
ｂ）得られた懸濁液を、支持体、コーティングライナー上にまたは鋳型中にキャスティングまたはコーティングする工程、ならびに
ｃ）ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度より高い温度で懸濁液を乾燥させることで、口腔内フィルム製剤を得る工程
を含む、方法にも関する。
ａ）マトリックスポリマー、少なくとも１種の水不溶性粒子状医薬活性成分、ならびに水または水および１種もしくはそれ以上の有機溶媒の混合物である溶媒を含む懸濁液を製造する工程、
ｂ）得られた懸濁液を、支持体、コーティングライナー上にまたは鋳型中にキャスティングまたはコーティングする工程、ならびに
ｃ）ポリ（エチレンオキシド）の溶融温度より高い温度で懸濁液を乾燥させることで、口腔内フィルム製剤を得る工程
を含む、方法にも関する。
【0055】
使用される材料、その適当な割合およびプロセス工程に関する詳細は、上記で考察されているので、それが参照される。
【0056】
本発明は、医薬として使用のための、上記の本発明による口腔内フィルム製剤にも関する。ＡＰＩがウリプリスタル酢酸エステルを含むならば、口腔内フィルム製剤は、緊急避妊薬としての使用に、即ち、性交後の、特に、保護されていない性交後の妊娠の防止における使用に適当である。
【0057】
口腔フィルムは、口腔中に投与され、ここで、ＡＰＩの放出とともにフィルムの早い崩解が実現される。飲料水の添加は必要でない。
【0058】
本発明は、ここで、以下の実施例を参照して、より具体的に説明されるが、それらは、この発明の例示のために示され、それらについて限定することは意図されない。
【実施例】
【0059】
ＡＰＩとしてウリプリスタル酢酸エステルを用いる全ての実施例において、以下の粒子径分布を有するウリプリスタル酢酸エステルを使用した：
ｄ１０＝１．４８μｍ±１１．２０％；ｄ５０＝３．６４μｍ±８．７１％；ｄ９０＝６．７３μｍ±１０．４０％；ｄ９５＝７．８６μｍ±１１．０８％；ｄ９９＝１０．５２μｍ±１６．３０％。
ｄ１０＝１．４８μｍ±１１．２０％；ｄ５０＝３．６４μｍ±８．７１％；ｄ９０＝６．７３μｍ±１０．４０％；ｄ９５＝７．８６μｍ±１１．０８％；ｄ９９＝１０．５２μｍ±１６．３０％。
【0060】
実施例１
ＡＰＩとしてウリプリスタル酢酸エステルを用いるＰＥＯベースのＯＴＦ
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒（水）中でＡＰＩ、マトリックスポリマーおよび賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、それらを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０を予備溶液（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０：水中２１％）として使用した。
ＡＰＩとしてウリプリスタル酢酸エステルを用いるＰＥＯベースのＯＴＦ
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒（水）中でＡＰＩ、マトリックスポリマーおよび賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、それらを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０を予備溶液（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０：水中２１％）として使用した。
【0061】
以下の製剤（乾量基準として明記されている）を有する口腔内フィルム製剤を、プロセス溶媒（固形分３０％）として水および７０℃の乾燥温度を用いて懸濁製剤として製造した：
【表1】
【0062】
断裂抵抗性口腔内フィルム製剤を実現した。得られたＯＴＦの触覚的および光学的判定は、非常に滑らかなフィルム表面、およびポリマーマトリックス中のＡＰＩの良好な包埋を明らかにした。
【0063】
実施例２
ＡＰＩとしてウリプリスタル酢酸エステル、代替プロセス溶媒混合物を用いるＰＥＯベースのＯＴＦ
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒（エタノール／水 １０％／９０％混合物）中でＡＰＩ、マトリックスポリマーおよび賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、それらを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。
ＡＰＩとしてウリプリスタル酢酸エステル、代替プロセス溶媒混合物を用いるＰＥＯベースのＯＴＦ
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒（エタノール／水 １０％／９０％混合物）中でＡＰＩ、マトリックスポリマーおよび賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、それらを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。
【0064】
以下の製剤（乾燥組成物として明記されている）を有する口腔内フィルム製剤を、プロセス溶媒（固形分３０％）として水および７０℃の乾燥温度を用いて懸濁製剤として製造した：
【表2】
【0065】
断裂抵抗性口腔内フィルム製剤を実現した。得られたＯＴＦの触覚的および光学的判定は、非常に滑らかなフィルム表面、およびポリマーマトリックス中のＡＰＩの良好な包埋を明らかにした。
【0066】
以下の表は、実施例１からのＯＴＦ試料の融点（ピーク温度）を示す（３つの測定）。フィルム中に残留の水分および／または残留の可塑剤が依然としてある。これは、純粋なポリマーと比較して融点を低下させることがある（融点低下）。
【0067】
【表3】
【0068】
図１は、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０マトリックスポリマーの溶融ピーク（ピーク１）およびＡＰＩウリプリスタル酢酸エステルの溶融ピーク（ピーク２）を示す実施例１のＯＴＦのＤＳＣを示す。上に記述されている通り、融点低下は、水分／可塑剤残留物により起こりうる。
【0069】
実施例３
ＡＰＩとしてイブプロフェンを用いるＰＥＯベースのＯＴＦ
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒中でＡＰＩ、マトリックスポリマーおよび賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、それらを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０を予備溶液（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０：水中２１％）として使用した。
ＡＰＩとしてイブプロフェンを用いるＰＥＯベースのＯＴＦ
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒中でＡＰＩ、マトリックスポリマーおよび賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、それらを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０を予備溶液（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０：水中２１％）として使用した。
【0070】
以下の製剤（乾燥組成物として明記されている）を有する口腔内フィルム製剤を、プロセス溶媒（固形分２４％）として水および７０℃の乾燥温度を用いて懸濁製剤として製造した：
【表4】
【0071】
断裂抵抗性口腔内フィルム製剤を実現した。得られたＯＴＦの触覚的および光学的判定は、非常に滑らかなフィルム表面、およびポリマーマトリックス中のＡＰＩの良好な包埋を明らかにした。
【0072】
実施例４
ＡＰＩとしてケトプロフェンを用いるＰＥＯベースのＯＴＦ
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒中でＡＰＩ、マトリックスポリマーおよび賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、それらを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０を予備溶液（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０：水中２１％）として使用した。
ＡＰＩとしてケトプロフェンを用いるＰＥＯベースのＯＴＦ
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒中でＡＰＩ、マトリックスポリマーおよび賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、それらを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０を予備溶液（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０：水中２１％）として使用した。
【0073】
以下の製剤（乾燥組成物として明記されている）を有する口腔内フィルム製剤を、プロセス溶媒（固形分３５％）として水および７０℃の乾燥温度を用いて懸濁製剤として製造した：
【表5】
【0074】
断裂抵抗性口腔内フィルム製剤を実現した。得られたＯＴＦの触覚的および光学的判定は、非常に滑らかなフィルム表面、およびポリマーマトリックス中のＡＰＩの良好な内包を明らかにした。
【0075】
実施例５
表面形態測定
２μｍの触針先端半径を用いるＫＬＡ Ｔｅｎｃｏｒ Ｐ１５表面プロファイラーで、表面形態測定を行った。実施例１のＯＴＦの両側で、表面スキャンを２ｍｍ×２ｍｍの部域に行った。この部域上で、３つの異なる線スキャンを測定し、表面粗さについてＲａ（判定されたプロファイルの算術平均偏差）、Ｒｑ（二乗平均平方根）、Ｒｐ（最大ピーク高さ）およびＲｖ（最大谷深さ）振幅パラメータを決定し、下記の表Ａおよび表Ｂに図示した。値は、２つの側が両方とも非常に滑らかであることを示し、Ｒａ値は、磨かれた鋼など非常に滑らかな材料に匹敵する。
表面形態測定
２μｍの触針先端半径を用いるＫＬＡ Ｔｅｎｃｏｒ Ｐ１５表面プロファイラーで、表面形態測定を行った。実施例１のＯＴＦの両側で、表面スキャンを２ｍｍ×２ｍｍの部域に行った。この部域上で、３つの異なる線スキャンを測定し、表面粗さについてＲａ（判定されたプロファイルの算術平均偏差）、Ｒｑ（二乗平均平方根）、Ｒｐ（最大ピーク高さ）およびＲｖ（最大谷深さ）振幅パラメータを決定し、下記の表Ａおよび表Ｂに図示した。値は、２つの側が両方とも非常に滑らかであることを示し、Ｒａ値は、磨かれた鋼など非常に滑らかな材料に匹敵する。
【0076】
ＯＴＦサイドＡ：
【表6】
【0077】
ＯＴＦサイドＢ：
【表7】
【0078】
比較例１－ＰＶＡベースのＯＴＦ
以下の製剤（乾燥組成物として明記されている）を有する口腔内フィルム製剤を、プロセス溶媒（固形分４０％）として水を用いて懸濁製剤として製造し、発泡するために空気を使用し、乾燥させるために７０℃の温度を適用した。使用されたポリマーは、ＰＶＡ ４－８８（水溶性ポリマー、分子量約３１，０００ダルトン、加水分解度約８６．７～８８．７ｍｏｌ％、１８０℃より高い融点／分解）であった。ＰＶＡ ４－８８を予備溶液（ＰＶＡ ４－８８：水中３５％）として使用した。
以下の製剤（乾燥組成物として明記されている）を有する口腔内フィルム製剤を、プロセス溶媒（固形分４０％）として水を用いて懸濁製剤として製造し、発泡するために空気を使用し、乾燥させるために７０℃の温度を適用した。使用されたポリマーは、ＰＶＡ ４－８８（水溶性ポリマー、分子量約３１，０００ダルトン、加水分解度約８６．７～８８．７ｍｏｌ％、１８０℃より高い融点／分解）であった。ＰＶＡ ４－８８を予備溶液（ＰＶＡ ４－８８：水中３５％）として使用した。
【0079】
【表8】
【0080】
得られたＯＴＦの触覚的および光学的判定は、粗いフィルム表面を明らかにした。
【0081】
ＯＴＦサイドＡ：
【表9】
【0082】
ＯＴＦサイドＢ：
【表10】
【0083】
比較例２－Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲベースの製剤
以下の製剤（乾燥組成物として明記されている）を有する口腔内フィルム製剤を、プロセス溶媒（固形分３３．７％）として水および７０℃の乾燥温度を用いて懸濁製剤として製造した。使用されたポリマーは、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ＢＡＳＦから、水溶性ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールコポリマー（融点およそ２０８℃））である。
以下の製剤（乾燥組成物として明記されている）を有する口腔内フィルム製剤を、プロセス溶媒（固形分３３．７％）として水および７０℃の乾燥温度を用いて懸濁製剤として製造した。使用されたポリマーは、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ＢＡＳＦから、水溶性ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールコポリマー（融点およそ２０８℃））である。
【0084】
【表11】
【0085】
脆性口腔内フィルム製剤を実現した。得られたＯＴＦの触覚的および光学的判定は、でこぼこしたおよび非連続的なフィルム表面、ならびにポリマーマトリックス中のＡＰＩの不十分な包埋を明らかにした。
【0086】
比較例３－融点未満で乾燥させた、ＡＰＩとしてウリプリスタル酢酸エステルを用いるＰＥＯベースのＯＴＦ
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒（水）中でＡＰＩ、マトリックスポリマーおよび賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、それらを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０を予備溶液（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０：水中３３％）として使用した。
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒（水）中でＡＰＩ、マトリックスポリマーおよび賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、それらを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０を予備溶液（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０：水中３３％）として使用した。
【0087】
以下の製剤（乾量基準として明記されている）を有する口腔内フィルム製剤を、プロセス溶媒（固形分３０％）として水および５０℃（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０の融点より低い）の乾燥温度を用いて懸濁製剤として製造した：
【表12】
【0088】
断裂抵抗性口腔内フィルム製剤を実現した。得られたＯＴＦの触覚的および光学的判定は、集塊化されたＡＰＩを有するマットフィルム表面を明らかにした。
【0089】
得られたＯＴＦの触覚的および光学的判定は、片側（サイドＢ）の滑らかな表面、ならびに他の側（サイドＡ）の粗いおよびマットフィルム表面を明らかにした。
【0090】
ＯＴＦサイドＡ：
【表13】
【0091】
ＯＴＦサイドＢ：
【表14】
【0092】
比較例４－融点未満で乾燥させた、ＡＰＩとしてウリプリスタル酢酸エステルを有するＨＰＭＣベースのＯＴＦ
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒（水）中でＡＰＩ、マトリックスポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）６０３およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）６０ＳＨ５０）および賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、これを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。
ＯＴＦ積層体を標準的な実験室的方法（攪拌機、ガラス容器、コーティングツール、乾燥オーブン）によって製造した。適当な時間の間プロセス溶媒（水）中でＡＰＩ、マトリックスポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）６０３およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）６０ＳＨ５０）および賦形剤を混合すること、次いで、製造された塊を適当なライナー上にコーティングすること、続いて、乾燥オーブン中で乾燥させることによって、製剤を懸濁製剤として製造した。このプロセスは、積層片をもたらし、これを適当なサイズのＯＴＦに抜き出した。
【0093】
以下の製剤（乾量基準として明記されている）を有する口腔内フィルム製剤を、プロセス溶媒（固形分３２％）として水、および７０℃（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ１０の融点より低い）の乾燥温度を用いて懸濁製剤として製造した：
【表15】
【0094】
断裂抵抗性口腔内フィルム製剤を実現した。得られたＯＴＦの触覚的および光学的判定は、集塊化されたＡＰＩを有するマットフィルム表面を明らかにした。
【0095】
得られたＯＴＦの触覚的および光学的判定は、片側（サイドＡ）のマット表面および他の側（サイドＢ）の粗いフィルム表面を明らかにした。
【0096】
ＯＴＦサイドＡ：
【表16】
【0097】
ＯＴＦサイドＢ：
【表17】
【0098】
実施例２
安定性試験
ＯＴＦの試料を４０℃の温度および７５％の相対湿度で貯蔵することによって、実施例１および比較例１のＯＴＦに対する安定性試験を実施した。貯蔵後、試料をウリプリスタル酢酸エステルの分解生成物についてＨＰＬＣによって試験した。検出された主な分解生成物は、Ｎ－デメチルウリプリスタルアセテート（ＤＭＵＡ）であった。以下の表１および２は、貯蔵前のＯＴＦ中のウリプリスタル酢酸エステルの初期量に基づき重量％でＤＭＵＡの量および検出された分解生成物の総量（合計）を示す。
安定性試験
ＯＴＦの試料を４０℃の温度および７５％の相対湿度で貯蔵することによって、実施例１および比較例１のＯＴＦに対する安定性試験を実施した。貯蔵後、試料をウリプリスタル酢酸エステルの分解生成物についてＨＰＬＣによって試験した。検出された主な分解生成物は、Ｎ－デメチルウリプリスタルアセテート（ＤＭＵＡ）であった。以下の表１および２は、貯蔵前のＯＴＦ中のウリプリスタル酢酸エステルの初期量に基づき重量％でＤＭＵＡの量および検出された分解生成物の総量（合計）を示す。
【0099】
Ｎ－デメチルウリプリスタルアセテート（ＤＭＵＡ）は、以下の式を有する：
【化2】
【0100】
実施例１の製剤は、比較例１の製剤よりも安定であると見出された。これは、マトリックスポリマーとしてのＰＥＯの利益をもたらす影響を示し、ここで、ＡＰＩは製造プロセスにより密に包埋された。
【0101】
【表18】
【0102】
【表19】
【図面の簡単な説明】
【0103】
【図1】
【国際調査報告】