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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-30
(54)【発明の名称】癌の治療のための投薬レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4745 20060101AFI20230523BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230523BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20230523BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230523BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230523BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20230523BHJP
A61K 31/439 20060101ALI20230523BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4745
A61P35/00
A61P15/00
A61K45/00
A61K31/519
A61K31/506
A61K31/439
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022564300
(86)(22)【出願日】2021-04-22
(85)【翻訳文提出日】2022-12-19
(86)【国際出願番号】 EP2021060589
(87)【国際公開番号】W WO2021214253
(87)【国際公開日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】63/014,914
(32)【優先日】2020-04-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391008951
【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】モレンティン グティエレス，パブロ
(72)【発明者】
【氏名】ガングル，エリック トッド
(72)【発明者】
【氏名】ジ アウメイダ，カミラ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZA811
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC202
4C086AA01
4C086BC43
4C086CB05
4C086CB09
4C086CB22
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA10
4C086ZA81
4C086ZB26
(57)【要約】
本明細書は、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３及びＡＺＤ９８３３の投与を含む癌の治療方法に関し、いずれの場合も、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。ＡＺＤ９８３３は、単独で投与することもでき、又はＣＤＫ阻害剤、エベロリムス、若しくはＡＫＴ阻害剤などの追加の抗癌剤と組み合わせて使用することもできる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３であって、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される、ＡＺＤ９８３３。
【請求項2】
ＡＺＤ９８３３の前記用量が、２５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び４５０ｍｇから選択される、請求項１に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項3】
前記ＡＺＤ９８３３が、単回用量単位又は複数回用量単位として投与される、請求項１又は２に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項4】
前記ＡＺＤ９８３３が、単一錠剤として投与される、請求項３に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項5】
前記ＡＺＤ９８３３が、更なる抗癌療法と組み合わせて投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項6】
前記ＡＺＤ９８３３が、ＣＤＫ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項7】
前記ＡＺＤ９８３３が、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、又はトリラシクリブと組み合わせて投与される、請求項６に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項8】
前記ＡＺＤ９８３３が、パルボシクリブと組み合わせて投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項9】
前記ＡＺＤ９８３３が、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項10】
前記ＡＺＤ９８３３が、エベロリムスと組み合わせて投与される、請求項９に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項11】
前記癌が、乳癌及び婦人科癌から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項12】
前記癌が、ＥＲ陽性ＨＥＲ２陰性進行性乳癌である、請求項１１に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項13】
前記ＡＺＤ９８３３が、閉経前又は閉経後の女性に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項14】
前記癌が、これまでにＥＲ陽性ＨＥＲ２陰性進行性乳癌に対する１種以上の内分泌療法と、２種以下の化学療法とによって治療されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項15】
前記ＡＺＤ９８３３が、癌が非ステロイド性アロマターゼ阻害剤に対して抵抗性である患者に投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項16】
ＡＺＤ９８３３の前記用量が、癌患者において１０～１０００ｎｇ／ｍＬの平均最高血漿中濃度に達する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項17】
ＡＺＤ９８３３の前記用量が、癌患者において８時間～１４時間の終末相半減期の中央値に達する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項18】
ＡＺＤ９８３３の前記用量が、癌患者において１２時間の終末相半減期の中央値に達する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項19】
ＡＺＤ９８３３の前記用量が、１０％～２０％の客観的奏効率を達成する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項20】
ＡＺＤ９８３３の前記用量が、癌患者に重篤な副作用を引き起こさない、請求項１～１９のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ９８３３。
【請求項21】
癌の治療を必要とするヒト又は動物患者の前記癌を治療する方法であって、ＡＺＤ９８３３を２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で前記患者に１日１回経口投与することを含む、方法。
【請求項22】
癌の治療用の薬剤を製造する際のＡＺＤ９８３３の使用であって、前記ＡＺＤ９８３３が、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される、使用。
【請求項23】
２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、１日１回の経口投与のための医薬組成物。
【請求項24】
ＡＺＤ９８３３の量が、２５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び４５０ｍｇから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
単一錠剤の形態である、請求項２３又は請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
癌の治療に使用するための、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項27】
ＡＺＤ９８３３と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と、癌の治療における前記医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキットであって、前記ＡＺＤ９８３３が、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回投与するためのものである、キット。
【請求項28】
ＡＺＤ９８３３と組み合わせて投与するための追加の抗癌剤を更に含む、請求項２７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書は、癌の治療に使用するための、Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミン（ＡＺＤ９８３３、下記の化合物（Ｉ））に関し、本化合物は、規定用量で１日１回経口投与するためのものであることを特徴とする。本明細書はまた、ＡＺＤ９８３３を規定用量で１日１回、それを必要とする患者へ経口投与することを含む治療方法、規定用量で１日１回経口投与するためのものである薬剤を製造するためのＡＺＤ９８３３の使用、ある特定の量のＡＺＤ９８３３を含む医薬組成物、及びかかる医薬組成物のキットに関する。
【化1】
【背景技術】
【0002】
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα、ＥＳＲ１、ＮＲ３Ａ）及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ、ＥＳＲ２、ＮＲ３ｂ）は、大きな核内受容体ファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体である。全ての核内受容体と構造的に類似して、ＥＲαは、６つの機能ドメイン（Ａ～Ｆと名付けられている）から構成され（非特許文献１）、また、特異的なリガンド（女性性ステロイドホルモン１７ｂエストラジオール（Ｅ２））との会合後に、複合体が、エストロゲン受容体エレメント（ＥＲＥ）と名付けられたゲノム配列に結合し、共調節因子と相互作用して標的遺伝子の転写を調節することから、リガンド依存性転写因子に分類される。ＥＲα遺伝子は、６ｑ２５．１に位置し、５９５ＡＡのタンパク質をコードし、選択的スプライシング及び翻訳開始部位に起因して複数のアイソフォームが産生され得る。この受容体は、ＤＮＡ結合ドメイン（ドメインＣ）及びリガンド結合ドメイン（ドメインＥ）に加えて、Ｎ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＣドメインとＥドメインとを連結させるヒンジ（Ｄ）ドメイン及びＣ末端伸長部（Ｆドメイン）を含有する。ＥＲα及びＥＲβのＣ及びＥドメインは、完全に保存されているが（それぞれ９６％及び５５％のアミノ酸同一性）、一方、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦドメインは、良好に保存されていない（３０％未満のアミノ酸同一性）。どちらの受容体も、女性生殖器官の調節及び発達に関与し、更に、中枢神経系、心血管系、及び骨代謝において役割を果たす。ＥＲのゲノム作用は、この受容体がＥＲＥと、直接的に（直接的活性化又は古典的経路）、又は間接的に（間接的活性化又は非古典的経路）結合したときに、細胞の核内で生じる。ＥＲは、リガンドの非存在下では、熱ショックタンパク質であるＨｓｐ９０及びＨｓｐ７０と会合し、会合されたシャペロン機構は、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を安定化し、リガンドと接触できるようにする。リガンド結合したＥＲは、熱ショックタンパク質から解離し、受容体の立体構造変化がもたらされ、二量体形成、ＤＮＡ結合、コアクチベーター又はコリプレッサーとの相互作用、及び標的遺伝子発現の調節が可能になる。非古典的経路では、ＡＰ－１及びＳｐ－１は、遺伝子発現を調節するために受容体の両方のアイソフォームによって使用される代替の調節ＤＮＡ配列である。この例では、ＥＲは、ＤＮＡと直接的にではなく、他のＤＮＡ結合転写因子、例えばｃ－Ｊｕｎ又はｃ－Ｆｏｓとの会合を介して相互作用する（非特許文献２）。ＥＲが遺伝子転写に作用する正確な機構は、十分には解明されていないが、ＤＮＡ結合受容体によって動員される多数の核内因子によって媒介されると思われる。共調節因子の動員は、主として、それぞれＥドメイン及びＡ／Ｂドメインに位置する、２つのタンパク質表面であるＡＦ２及びＡＦ１によって媒介される。ＡＦ１は、増殖因子によって調節され、その活性は、細胞環境及びプロモーター環境に依存するが、他方ＡＦ２の活性は、リガンド結合に完全に依存する。これら２つのドメインは、独立して作用し得るが、最大のＥＲ転写活性は、これら２つのドメインを介した相乗的な相互作用を通して達成される（非特許文献３）。ＥＲは、転写因子と見なされているが、Ｅ２投与後の組織における、ゲノム作用にしては早すぎると考えられる時間尺度での迅速なＥＲ効果から明らかなように、非ゲノム機構を通して作用することもできる。エストロゲンの迅速な作用の原因である受容体が、同じ核内ＥＲか、別のＧ－タンパク質共役型ステロイド受容体かどうかは不明確である（非特許文献４）が、Ｅ２によって誘導される経路、例えば、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の数の増加、並びに内皮の一酸化窒素合成酵素及びＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化が確認されている。リガンド依存性経路に加えて、ＥＲαは、増殖因子シグナル伝達、例えば、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ－１）及び上皮増殖因子（ＥＧＦ）を介したＭＡＰＫの刺激と関連する、ＡＦ－１を介したリガンド非依存性活性を有することが示されている。ＡＦ－１の活性は、Ｓｅｒ１１８のリン酸化に依存しており、ＥＲと増殖因子シグナル伝達とのクロストークの例は、ＩＧＦ－１及びＥＧＦなどの増殖因子に応答するＭＡＰＫによるＳｅｒ１１８のリン酸化である（非特許文献５）。
【0003】
構造的に異なる多くの化合物が、ＥＲに結合することが示されている。内因性リガンドＥ２などの、受容体アゴニストとして作用する化合物もあれば、Ｅ２結合を競合的に阻害し、受容体アンタゴニストとして作用する化合物もある。これらの化合物は、それらの機能的効果に応じて２つのクラスに分けることができる。タモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、細胞状況及びプロモーター状況並びに標的とされるＥＲアイソフォームに応じて、受容体アゴニストとアンタゴニストとの両方として作用する能力を有する。例えば、タモキシフェンは、乳房ではアンタゴニストとして作用するが、骨、心血管系、及び子宮では部分アゴニストとして作用する。全てのＳＥＲＭは、ＡＦ２アンタゴニストとして作用し、ＡＦ１を介してそれらの部分アゴニスト特性を導出するように思われる。フルベストラントが一例である第２の群は、完全アンタゴニストに分類され、化合物結合上のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の特有の立体構造変化（これは、ヘリックス１２とＬＢＤの残部との間の相互作用を完全に阻止し、補助因子動員を遮断する）の誘導を介して、ＡＦ１及びＡＦ２ドメインを完全に阻害することによってエストロゲン活性を遮断することが可能である（非特許文献６；非特許文献７）。
【0004】
ＥＲαの細胞内レベルは、Ｅ２の存在下でユビキチン／プロテアソーム（Ｕｂ／２６Ｓ）経路を介してダウンレギュレートされる。リガンド結合したＥＲαのポリユビキチン化は、少なくとも３種の酵素によって触媒される。ユビキチン活性化酵素Ｅ１によって活性化されたユビキチンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼによるイソペプチド結合を通してＥ２によってリジン残基とコンジュゲートされ、次いで、ポリユビキチン化されたＥＲαは、分解のためにプロテアソームに誘導される。ＥＲ依存性転写調節及びプロテアソーム媒介性ＥＲ分解は連動しているが（非特許文献８）、それ自体における転写は、ＥＲα分解には必要とされず、ＥＲαを核内プロテアソーム分解の標的とするには転写開始複合体のアセンブリで十分である。このＥ２誘導性分解プロセスは、細胞の増殖、分化、及び代謝に関する要求に応答して、転写を迅速に活性化させるその能力に必要であると考えられる（非特許文献９）。フルベストラントは、２６Ｓプロテアソーム経路を介したＥＲαの迅速なダウンレギュレーションを誘導することもできるアンタゴニストのサブセットである、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）にも分類される。対照的に、タモキシフェンなどのＳＥＲＭは、ＥＲαレベルを増大させることができるが、転写に対する効果は、ＳＥＲＤで見られる効果と同様である。
【0005】
およそ７０％の乳癌が、ＥＲ及び／又はプロゲステロン受容体を発現するが、これは、これらの腫瘍細胞の増殖がホルモン依存性であることを示唆している。卵巣及び子宮内膜などの他の癌も、増殖がＥＲαシグナル伝達に依存していると考えられる。このような患者のための治療法は、ＥＲに結合するリガンドに拮抗すること、例えば閉経前及び閉経後の両方の状況における初期及び進行性のＥＲ陽性乳癌を治療するために使用されるタモキシフェン；ＥＲαと拮抗し、それをダウンレギュレートすること、例えばタモキシフェン若しくはアロマターゼ阻害剤による治療法を行ったにもかかわらず進行した女性の乳癌を治療するために使用されるフルベストラント；又はエストロゲン合成を遮断すること、例えば初期及び進行性のＥＲ陽性乳癌を治療するために使用されるアロマターゼ阻害剤、のいずれかにより、ＥＲシグナル伝達を阻害することができる。これらの治療法は、乳癌治療に非常に良い影響を与えてきたが、腫瘍がＥＲを発現している相当数の患者が、既存のＥＲ療法に対する新規の抵抗性を示すか、又はこれらの治療法に対する抵抗性を時間とともに発現する。初回タモキシフェン療法に対する抵抗性を説明するために、いくつかの異なる機構が記載されている。これには主に、タモキシフェン－ＥＲα複合体への、特定の補助因子結合のより低い親和性（これらの補助因子の過剰発現によって相殺される）による、又は、タモキシフェン－ＥＲα複合体と、通常はこの複合体には結合しない補助因子との相互作用を促進する二次的部位の形成による、タモキシフェンのアンタゴニストとしての作用からアゴニストとしての作用への切り替えが含まれる。したがって、タモキシフェン－ＥＲα活性を推進する特異的な補助因子を発現している細胞の増殖の結果として、抵抗性が生じる可能性がある。他の増殖因子シグナル伝達経路が、ＥＲ受容体又はコアクチベーターを直接的に活性化させて、リガンドシグナル伝達とは無関係に細胞増殖を推進する可能性も存在する。
【0006】
より最近では、ＥＳＲ１の変異が、転移性ＥＲ陽性患者由来の腫瘍試料及び患者由来異種移植片モデル（ＰＤＸ）において、１７～２５％の変動する頻度で起こり得る抵抗性機構であると確認されている。これらの変異は、リガンド結合ドメインにおいて、優勢であるが、独占的ではなく、変異した機能性タンパク質をもたらす。アミノ酸変化の例としては、Ｓｅｒ４６３Ｐｒｏ、Ｖａｌ５４３Ｇｌｕ、Ｌｅｕ５３６Ａｒｇ、Ｔｙｒ５３７Ｓｅｒ、Ｔｙｒ５３７Ａｓｎ、及びＡｓｐ５３８Ｇｌｙが挙げられ、アミノ酸５３７及び５３８での変化は、現在説明されている変化のうちの大多数を構成する。これらの変異は、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓデータベースで特徴付けられた原発性乳癌試料由来のゲノムにおいて、これまで検出されていなかった。ＥＲ発現陽性である３９０個の原発性乳癌試料のうち、ＥＳＲ１には１つの変異も検出されなかった（非特許文献１０）。リガンド結合ドメインの変異は、これらの変異受容体がエストラジオールの非存在下で基礎転写活性を示すことから、アロマターゼ阻害剤内分泌療法に対する抵抗性の応答として発現していると考えられる。アミノ酸５３７及び５３８で変異したＥＲの結晶構造は、どちらの変異も、ヘリックス１２の位置をシフトさせ、コアクチベーター動員を可能にし、それによりアゴニストによって活性化された野生型ＥＲを模倣することによってＥＲのアゴニスト立体構造に有利に働くことを示した。公表データは、内分泌療法、例えばタモキシフェン及びフルベストラントが、ＥＲ変異体に依然として結合することができ、転写活性化をある程度阻害できること、また、フルベストラントは、Ｔｒｙ５３７Ｓｅｒを分解することができるが、完全な受容体阻害には、より高い用量が必要である可能性があることを示している（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３）。したがって、この段階では、ＥＳＲ１変異が臨床転帰の変化と関係しているか否かは不明であるが、化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩（後述）が、変異ＥＲをダウンレギュレートさせることができ、変異ＥＲと拮抗することができるという可能性がある。
【0007】
どの抵抗性機構又は機構の組み合わせが起こるかにかかわらず、多くは、やはりＥＲ依存性活性に依拠しており、ＳＥＲＤ機構を介して受容体を除去することで、細胞からＥＲα受容体を除去する最良の方法が得られる。フルベストラントは、現在、臨床的使用が承認されている唯一のＳＥＲＤであるが、その機構的特性にもかかわらず、現状では１ヶ月の用量が５００ｍｇと制限されており、これにより、インビトロの乳房細胞株実験において見られる受容体の完全なダウンレギュレーションと比較して、患者試料中での受容体の代謝回転が５０％未満となることによって、この薬物の薬理学的特性は、その効力が制限されてきた（非特許文献１４）。
【0008】
ＡＺＤ９８３３、即ちＮ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミン（任意選択でその薬学的に許容される塩として提供される）は、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）として作用する能力を有する化合物として同定されている。ＡＺＤ９８３３は、特許文献１の実施例１７として記載されており、化合物の合成方法並びにインビトロ及びインビボ実験でのその生物学的活性が開示されている。更に、筋肉内注射により投与される、臨床的使用が現在承認されている唯一のＳＥＲＤであるフルベストラントとは対照的に、ＡＺＤ９８３３は、経口投与に適合する物理化学的プロファイルを有することが前臨床試験で示された。
【0009】
その有利な特性を考慮すると、連日経口投与されるＡＺＤ９８３３は、フルベストラントによってなされるものよりも優れたエストロゲン受容体分解を実現する可能性があることが想定された。本明細書に初めて記載されるように、ＡＺＤ９８３３の連日経口投与に関する臨床試験の予備的結果は、重度の前治療を受けた患者において、ＲＥＣＩＳＴ基準に従って（例えば、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従って（ｈｔｔｐｓ：／／ｒｅｃｉｓｔ．ｅｏｒｔｃ．ｏｒｇ／；非特許文献１５を参照されたい））立証された部分奏効を導いた用量範囲を見出すことにつながった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】国際公開第２０１８／０７７６３０Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Ｄａｈｌｍａｎ－Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２００６，５８：７７３－７８１
【非特許文献2】Ｋｕｓｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３，７５：１７５７－１７６９
【非特許文献3】Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，８：２１－３０
【非特許文献4】Ｗａｒｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ２００６ ７１：９１－９５
【非特許文献5】Ｋａｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０：１４９１－１４９４
【非特許文献6】Ｗａｋｅｌｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９１，５１：３８６７－３８７３
【非特許文献7】Ｐｉｋｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２００１，９：１４５－１５３
【非特許文献8】Ｌｏｎａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２０００ ５：９３９－９４８
【非特許文献9】Ｓｔｅｎｏｉｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００１，２１：４４０４－４４１２
【非特許文献10】Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ，２０１２ Ｎａｔｕｒｅ ４９０：６１－７０
【非特許文献11】Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０１３，４５：１４３９－１４４５
【非特許文献12】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０１３，４５：１４４６０１４５１
【非特許文献13】Ｌｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．４，１１１６－１１３０（２０１３）
【非特許文献14】Ｗａｒｄｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．，２０１１，８２：１２２－１３０
【非特許文献15】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２０１６，６２，Ｐａｇｅｓ １３２－１３７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
本明細書の目的は、癌の治療におけるＡＺＤ９８３３の使用のための、例えば乳癌の治療における使用のための適切な用量及び投与レジメンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本明細書の第１の態様では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【0014】
本明細書の第２の態様では、ＡＺＤ９８３３を２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量でそれを必要とする患者に１日１回投与することを含む、癌の治療方法が提供される。
【0015】
本明細書の第３の態様では、癌の治療用の薬剤を製造する際のＡＺＤ９８３３の使用が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【0016】
本明細書の第４の態様では、２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３と薬学的に許容される賦形剤とを含む、１日１回の経口投与のための医薬組成物が提供される。
【0017】
本明細書の第５の態様では、癌の治療に使用するための２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３と薬学的に許容される賦形剤とを含む、１日１回の経口投与のための医薬組成物が提供される。
【0018】
本明細書の第６の態様では、ＡＺＤ９８３３と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と、癌の治療における医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキットが提供され、ここで、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回投与するためのものである。
【0019】
本明細書がより良く理解され得るように、以下の図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】用量範囲間でＡＺＤ９８３３治療の利益を実証するのに適した、重度の前治療を受けた患者、乳癌患者における第Ｉ相臨床試験の用量漸増相の模式図。
【図2】ＡＺＤ９８３３の漸増用量による治療後の患者応答に関するスイマープロット。
【図3】様々な用量のＡＺＤ９８３３で治療された患者の、ベースラインからの腫瘍サイズの最良の変化を示す複合ウォーターフォールプロット。
【図4】様々な用量でＡＺＤ９８３３を投与した後の平均血漿中濃度の経時的プロット。
【発明を実施するための形態】
【0021】
本明細書で詳述される本発明は、列挙された実施形態又は実施例のいずれかに限定されると解釈されるべきではない。当業者である読者には、他の実施形態が容易に明らかになるであろう。
【0022】
「ａ」又は「ａｎ」は、「少なくとも１つ」を意味する。「ａ」又は「ａｎ」が所与の要素を示すために使用される任意の実施形態では、「ａ」又は「ａｎ」は、１つを意味し得る。「ａ」又は「ａｎ」が所与の要素を示すために使用される任意の実施形態では、「ａ」又は「ａｎ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個を意味し得る。
【0023】
「いくつかの実施形態では～」と言及されている場合、特定の特徴が存在している場合があり、その特徴は、本明細書の同じセクション又は本文領域の適切な実施形態のみならず、本明細書の任意の部分における適切な実施形態に存在していてもよい。
【0024】
特許請求の範囲は、実施形態である。
【0025】
療的使用
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【0026】
一実施形態では、抗増殖効果を生じさせるのに使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【0027】
一実施形態では、ＥＲαを選択的に阻害するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【0028】
一実施形態では、癌の治療用の薬剤を製造する際のＡＺＤ９８３３の使用が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【0029】
一実施形態では、抗増殖効果を生じさせるための薬剤を製造する際のＡＺＤ９８３３の使用が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【0030】
一実施形態では、ＥＲαを選択的に阻害するための薬剤を製造する際のＡＺＤ９８３３の使用が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【0031】
一実施形態では、癌の治療を必要とするヒト又は動物患者の癌を治療する方法であって、ＡＺＤ９８３３を２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で患者に１日１回経口投与することを含む、方法が提供される。
【0032】
一実施形態では、抗増殖効果を必要とするヒト又は動物患者においてかかる効果を生じさせる方法であって、ＡＺＤ９８３３を２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で患者に１日１回経口投与することを含む、方法が提供される。
【0033】
一実施形態では、かかる効果を必要とするヒト又は動物患者においてＥＲαを選択的に阻害する方法であって、ＡＺＤ９８３３を２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で患者に１日１回経口投与することを含む、方法が提供される。
【0034】
化合物
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミン又はその薬学的に許容される塩であり得る。Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミンは、上述の化合物（Ｉ）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミン又はその薬学的に許容される塩であり得る。Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミンは、上述の化合物（Ｉ）の構造を有する。
【0035】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、塩遊離形態の（例えば、中性形態若しくは双性イオン形態の、又は例えば遊離塩基形態の）Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミンであり得る。
【0036】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミンの薬学的に許容される塩であり得る。
【0037】
「薬学的に許容される」という用語は、対象（例えば、塩、剤形、又は賦形剤）が、患者に使用する上で好適であることを明示するために使用される。薬学的に許容される塩の例示的なリストは、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ“，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＦｉＣＡ，２００２又は後続版に見ることができる。
【0038】
Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミンの好適な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩である。Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミンの酸付加塩は、当業者に公知の条件下で、化合物を好適な無機酸又は有機酸と接触させることによって形成され得る。
【0039】
酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸から選択される無機酸を用いて形成され得る。酸付加塩はまた、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、Ｄ，Ｌ－乳酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、塩酸、Ｌ－酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸（ｎａｐａｄｉｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、サッカリン、コハク酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸から選択される有機酸を用いて形成され得る。
【0040】
Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミンの更なる好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｎ－（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）－６－（（６Ｓ，８Ｒ）－８－メチル－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］イソキノリン－６－イル）ピリジン－３－アミンをヒト又は動物の体内に投与した後に、上記ヒト又は動物の体内で形成される塩である。
【0041】
用量レベル
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の用量は、２５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び４５０ｍｇから選択され得る。
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の用量は、２５ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び４５０ｍｇから選択され得る。
【0042】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の用量は、２５ｍｇであり得る。
【0043】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の用量は、７５ｍｇであり得る。
【0044】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の用量は、１５０ｍｇであり得る。
【0045】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の用量は、３００ｍｇであり得る。
【0046】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の用量は、４５０ｍｇであり得る。
【0047】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の用量は、経口１日用量であり得る。
【0048】
「経口１日用量」は、２４時間で経口投与されるＡＺＤ９８３３の量である。
【0049】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、単回用量として投与され得る。
【0050】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、分割用量として投与され得る。
【0051】
「分割用量」は、総用量（例えば、経口１日用量）が複数回（例えば、１、２、３、４又は５回）に分けて投与される用量である。
【0052】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、単回用量単位又は複数回用量単位として投与され得る。
【0053】
「投与単位」は、個々の剤形、例えば、特定数（例えば、１、２、３、４又は５つ）の錠剤又はカプセル剤である。
【0054】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、単一錠剤として投与され得る。
【0055】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、１日１回、単一錠剤として投与され得る。
【0056】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、１日１回、単一錠剤として経口投与され得る。
【0057】
疑義を回避するために述べると、ＡＺＤ９８３３の用量範囲が本明細書に示されている場合、例えば２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量では、その範囲には、範囲の端点の用量、及びそれらの端点の間にある用量、即ち、２５ｍｇ及び４５０ｍｇ並びにその間の量が含まれる。
【0058】
癌
「癌」は、本明細書中では、腫瘍及び病変と同義に使用される。癌には、原発癌のみならず、二次癌及び転移も含まれる場合がある。
「癌」は、本明細書中では、腫瘍及び病変と同義に使用される。癌には、原発癌のみならず、二次癌及び転移も含まれる場合がある。
【0059】
「癌の治療」、「癌を治療すること」及び類似の用語は、現存する癌を治療すること及び／又は癌を予防することを包含する。
【0060】
いくつかの実施形態では、癌の治療又は癌を治療することは、癌を治療すること及び予防することを意味し得る。
【0061】
いくつかの実施形態では、癌の治療又は癌を治療することは、癌を治療することを意味し得る。
【0062】
いくつかの実施形態では、癌の治療又は癌を治療することは、癌を予防することを意味し得る。
【0063】
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌及び婦人科癌から選択され得る。
【0064】
「婦人科癌」には、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、及び膣癌が含まれる。
【0065】
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、及び膣癌から選択され得る。
【0066】
いくつかの実施形態では、癌は、ＥＲ陽性ＨＥＲ２陰性乳癌であり得る。
【0067】
「ＥＲ陽性ＨＥＲ２陰性乳癌」は、高レベルのＨＥＲ２遺伝子又はＨＥＲ２タンパク質を有さない（ＨＥＲ２陰性である）エストロゲン受容体を有する（ＥＲ陽性である）腫瘍を含む。ＥＲ陽性且つＨＥＲ２陰性の状態は、市販キットの使用を含む、当該技術分野において公知の方法によって測定することができる。
【0068】
いくつかの実施形態では、乳癌は、ＥＲ陽性乳癌であり得る。
【0069】
いくつかの実施形態では、乳癌は、ＨＥＲ２陰性乳癌であり得る。
【0070】
いくつかの実施形態では、癌は、ＥＲ陽性ＨＥＲ２陰性の進行性乳癌であり得る。
【0071】
いくつかの実施形態では、乳癌は、ＥＲ陽性進行性乳癌であり得る。
【0072】
いくつかの実施形態では、乳癌は、ＨＥＲ２陰性進行性乳癌であり得る。
【0073】
患者の選択
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、閉経前又は閉経後の女性に投与され得る。
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、閉経前又は閉経後の女性に投与され得る。
【0074】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、閉経前の女性に投与され得る。
【0075】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、閉経後の女性に投与され得る。
【0076】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がＥＲ陽性である閉経前又は閉経後の女性に投与され得る。
【0077】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がＨＥＲ２陰性である閉経前又は閉経後の女性に投与され得る。
【0078】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がＥＲ陽性且つＨＥＲ２陰性である閉経前又は閉経後の女性に投与され得る。
【0079】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がＥＳＲ１変異を有する閉経前又は閉経後の女性に投与され得る。
【0080】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がＥＳＲ１変異を有していない閉経前又は閉経後の女性に投与され得る。
【0081】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がこれまでに１～１５種の抗癌療法によって治療されている患者に投与され得る。
【0082】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がこれまでに１～１０種の抗癌療法によって治療されている患者に投与され得る。
【0083】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がこれまでに１～５種の抗癌療法によって治療されている患者に投与され得る。
【0084】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がこれまでに５～１０種の抗癌療法によって治療されている患者に投与され得る。
【0085】
患者が「これまでに治療されている」場合、これは、ＡＺＤ９８３３の投与前に患者に施された任意の治療を指す。これまでの治療とは、当該治療法が成功したこと又は治癒的であったことを意味するものではなく、単に、患者がその治療法による治療を受けたことを意味する（例えば、適切な資格を有する医療従事者によって治療法が処方された結果として）。
【0086】
「抗癌療法」には、癌の治療を目的とした薬剤、薬物、化合物、又は他の医学的手法（例えば、患者自身の免疫作用物質を使用した治療）が含まれる。抗癌療法の例は、内分泌療法及び化学療法である。
【0087】
「内分泌療法」は、患者のホルモン経路を調節することによって作用するものである。例としては、エストロゲン阻害剤（タモキシフェン又はフルベストラントなど）、アロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、又はエキセメスタンなど）、プロゲストゲン（酢酸メゲストロールなど）、及び黄体形成ホルモン遮断薬（ロイプロリド又はゴセレリンなど）が挙げられる。
【0088】
「化学療法」は、内分泌療法ではない癌療法である。化学療法には、例えば、以下が含まれる：
ｉ．従来の抗増殖／抗悪性腫瘍薬及びその組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン並びに葉酸代謝拮抗剤、例えば、フルオロピリミジン（５－フルオロウラシル及びテガフールなど）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、並びにヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンなど））；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンなど）、並びにタキソイド（タキソール及びタキソテールなど）、並びにポロキナーゼ阻害剤）；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシド及びテノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）など）、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）；
ｉｉ．増殖因子機能及びその下流のシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，５４，ｐｐ１１－２９によって概説されているものなどの任意の増殖因子又は増殖因子受容体標的のＡｂモジュレーター；かかる標的の低分子阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤。具体例としては、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］及びペルツズマブ［Ｐｅｒｊｅｔａ（商標）］、ＨＥＲ－２を標的とする抗体－薬物コンジュゲートであるトラスツズマブデルクステカン［Ｅｎｈｅｒｔｕ（商標）］及びトラスツズマブエムタンシン［Ｋａｄｃｙｌａ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、並びにチロシンキナーゼ阻害剤（ｅｒｂＢ受容体ファミリー、例えば、上皮増殖因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ１）の阻害剤、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、又はエルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、及びアファチニブなどのｅｒｂ１／２の混合阻害剤を含む）が挙げられる。他の例示的なクラスの増殖因子及びそれらの受容体モジュレーターとしては、例えば、肝細胞増殖因子ファミリー又はそれらの受容体（ｃ－ｍｅｔ及びｒｏｎを含む）の阻害剤；インスリン及びインスリン増殖因子ファミリー又はそれらの受容体（ＩＧＦＲ、ＩＲ）の阻害剤、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦＲ）ファミリー又はそれらの受容体の阻害剤、並びに他の受容体チロシンキナーゼ、例えば、ｃ－ｋｉｔ、ＡｎＬＫ、及びＣＳＦ－１Ｒによって媒介されるシグナル伝達の阻害剤；ＰＩ３－キナーゼシグナル伝達経路のシグナル伝達タンパク質を標的とするモジュレーター、例えば、ＰＩ３－キナーゼアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋ－α、ＰＩ３Ｋ－β）の阻害剤が挙げられる。ＰＩ３Ｋ－γ及びＰＩ３Ｋ－δ、並びにｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ、例えば、ＡＫＴ（例えば、カピバセルチブ、アフレセルチブ、ミランセルチブ（ｍｉｒａｎｓｅｒｔｉｂ）、ＡＲＱ７５１、イパタセリブ（ｉｐａｔａｓｅｒｉｂ）、ＭＫ－２２０６、又はペリフォシン）、ｍＴＯＲ（例えば、ＡＺＤ２０１４若しくはエベロリムス）、ＰＤＫ、ＳＧＫ、ＰＩ４Ｋ、又はＰＩＰ５Ｋ；上に列挙されていないセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、ベムラフェニブなどのｒａｆ阻害剤、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）などのＭＥＫ阻害剤、イマチニブ又はニロチニブなどのＡｂｌ阻害剤、イブルチニブ、アカラブルチニブ、及びザヌブルチニブなどのＢｔｋ阻害剤、フォスタマチニブなどのＳｙｋ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、他のｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ（例えば、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、及びＩＲＡＫ４）の阻害剤、並びにサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、及びＣＤＫ４／６の阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、及びトリラクリシブ）；
ｉｉｉ．ＤＮＡ損傷シグナル伝達経路のモジュレーター、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、及びタラゾパリブ）、ＡＴＲ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６７３８）、又はＡＴＭ阻害剤；
ｉｖ．アポトーシス経路及び細胞死経路のモジュレーター、例えば、Ｂｃｌファミリーモジュレーター（例えば、ＡＢＴ－２６３／Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ、ＡＢＴ－１９９）；
ｖ．抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を抑制するもの、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、若しくはバンデタニブ（及び他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリン機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
ｖｉ．血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４；
ｖｉｉ．抗浸潤剤、例えば、ｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤様（ダサチニブ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８－６６６１）及びボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、並びにメタロプロテアーゼ阻害剤（マリマスタットなど）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体）；
ｖｉｉｉ．免疫療法（例えば、サイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）のトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボ及びインビボ手法、Ｔ細胞アネルギーを減少させるための手法、サイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用する手法、及び抗イディオタイプ抗体を使用する手法が含まれる）。具体例としては、ＰＤ－１を標的とするモノクローナル抗体（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ）、ＰＤ－Ｌ１を標的とするモノクローナル抗体（例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、若しくはアベルマブ）、又はＣＴＬＡ４を標的とするモノクローナル抗体（例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ）が挙げられる；
ｉｘ．アンチセンス又はＲＮＡｉをベースとする治療法、例えば、本明細書に列挙されている標的を対象とするもの；並びに
ｘ．遺伝子療法手法（例えば、異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換えるための手法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用する手法、及び化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための手法、例えば多剤耐性遺伝子療法が含まれる）。
ｉ．従来の抗増殖／抗悪性腫瘍薬及びその組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン並びに葉酸代謝拮抗剤、例えば、フルオロピリミジン（５－フルオロウラシル及びテガフールなど）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、並びにヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンなど））；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンなど）、並びにタキソイド（タキソール及びタキソテールなど）、並びにポロキナーゼ阻害剤）；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシド及びテノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）など）、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）；
ｉｉ．増殖因子機能及びその下流のシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，５４，ｐｐ１１－２９によって概説されているものなどの任意の増殖因子又は増殖因子受容体標的のＡｂモジュレーター；かかる標的の低分子阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤。具体例としては、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］及びペルツズマブ［Ｐｅｒｊｅｔａ（商標）］、ＨＥＲ－２を標的とする抗体－薬物コンジュゲートであるトラスツズマブデルクステカン［Ｅｎｈｅｒｔｕ（商標）］及びトラスツズマブエムタンシン［Ｋａｄｃｙｌａ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、並びにチロシンキナーゼ阻害剤（ｅｒｂＢ受容体ファミリー、例えば、上皮増殖因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ１）の阻害剤、ゲフィチニブ、オシメルチニブ、又はエルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、及びアファチニブなどのｅｒｂ１／２の混合阻害剤を含む）が挙げられる。他の例示的なクラスの増殖因子及びそれらの受容体モジュレーターとしては、例えば、肝細胞増殖因子ファミリー又はそれらの受容体（ｃ－ｍｅｔ及びｒｏｎを含む）の阻害剤；インスリン及びインスリン増殖因子ファミリー又はそれらの受容体（ＩＧＦＲ、ＩＲ）の阻害剤、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦＲ）ファミリー又はそれらの受容体の阻害剤、並びに他の受容体チロシンキナーゼ、例えば、ｃ－ｋｉｔ、ＡｎＬＫ、及びＣＳＦ－１Ｒによって媒介されるシグナル伝達の阻害剤；ＰＩ３－キナーゼシグナル伝達経路のシグナル伝達タンパク質を標的とするモジュレーター、例えば、ＰＩ３－キナーゼアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋ－α、ＰＩ３Ｋ－β）の阻害剤が挙げられる。ＰＩ３Ｋ－γ及びＰＩ３Ｋ－δ、並びにｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ、例えば、ＡＫＴ（例えば、カピバセルチブ、アフレセルチブ、ミランセルチブ（ｍｉｒａｎｓｅｒｔｉｂ）、ＡＲＱ７５１、イパタセリブ（ｉｐａｔａｓｅｒｉｂ）、ＭＫ－２２０６、又はペリフォシン）、ｍＴＯＲ（例えば、ＡＺＤ２０１４若しくはエベロリムス）、ＰＤＫ、ＳＧＫ、ＰＩ４Ｋ、又はＰＩＰ５Ｋ；上に列挙されていないセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、ベムラフェニブなどのｒａｆ阻害剤、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）などのＭＥＫ阻害剤、イマチニブ又はニロチニブなどのＡｂｌ阻害剤、イブルチニブ、アカラブルチニブ、及びザヌブルチニブなどのＢｔｋ阻害剤、フォスタマチニブなどのＳｙｋ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、他のｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ（例えば、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、及びＩＲＡＫ４）の阻害剤、並びにサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、及びＣＤＫ４／６の阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、及びトリラクリシブ）；
ｉｉｉ．ＤＮＡ損傷シグナル伝達経路のモジュレーター、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、及びタラゾパリブ）、ＡＴＲ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６７３８）、又はＡＴＭ阻害剤；
ｉｖ．アポトーシス経路及び細胞死経路のモジュレーター、例えば、Ｂｃｌファミリーモジュレーター（例えば、ＡＢＴ－２６３／Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ、ＡＢＴ－１９９）；
ｖ．抗血管新生剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を抑制するもの、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、若しくはバンデタニブ（及び他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリン機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
ｖｉ．血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４；
ｖｉｉ．抗浸潤剤、例えば、ｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤様（ダサチニブ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８－６６６１）及びボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、並びにメタロプロテアーゼ阻害剤（マリマスタットなど）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体）；
ｖｉｉｉ．免疫療法（例えば、サイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）のトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボ及びインビボ手法、Ｔ細胞アネルギーを減少させるための手法、サイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用する手法、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用する手法、及び抗イディオタイプ抗体を使用する手法が含まれる）。具体例としては、ＰＤ－１を標的とするモノクローナル抗体（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ）、ＰＤ－Ｌ１を標的とするモノクローナル抗体（例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、若しくはアベルマブ）、又はＣＴＬＡ４を標的とするモノクローナル抗体（例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ）が挙げられる；
ｉｘ．アンチセンス又はＲＮＡｉをベースとする治療法、例えば、本明細書に列挙されている標的を対象とするもの；並びに
ｘ．遺伝子療法手法（例えば、異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換えるための手法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用する手法、及び化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための手法、例えば多剤耐性遺伝子療法が含まれる）。
【0089】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がこれまでに１種以上の内分泌療法と、２種以下の化学療法とによって治療されている患者に投与され得る。
【0090】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がこれまでにＥＲ陽性ＨＥＲ２陰性乳癌に対する１種以上の内分泌療法と、２種以下の化学療法とによって治療されている患者に投与され得る。
【0091】
「ＥＲ陽性ＨＥＲ２陰性乳癌に対する化学療法」は、２１日以上投与される少なくとも１種の細胞毒性剤を含む任意の抗癌レジメンを含み得る。
【0092】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がこれまでにＥＲ陽性ＨＥＲ２陰性進行性乳癌に対する１種以上の内分泌療法と、２種以下の化学療法とによって治療されている患者に投与され得る。
【0093】
いくつかの実施形態では、１種以上の内分泌療法は、エストロゲン阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲストゲン、及び黄体形成ホルモン遮断薬から選択され得る。
【0094】
いくつかの実施形態では、１種以上の内分泌療法は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、レトロゾール、アナストロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、酢酸メゲストロール、ロイプロリド、及びゴセレリンから選択され得る。
【0095】
いくつかの実施形態では、２種以下の化学療法は、ＣＤＫ阻害剤（例えば、ＣＤ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６二重阻害剤）、及びｍＴＯＲ阻害剤から選択され得る。
【0096】
いくつかの実施形態では、２種以下の化学療法は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びエベロリムスから選択され得る。
【0097】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がアロマターゼ阻害剤に対して抵抗性である患者に投与され得る。
【0098】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌が非ステロイド性アロマターゼ阻害剤に対して抵抗性である患者に投与され得る。
【0099】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がレトロゾール及びアナストロゾールから選択されるアロマターゼ阻害剤に対して抵抗性である患者に投与され得る。
【0100】
患者の癌が特定の薬物又は治療法に対して「抵抗性」（又は難治性）である場合、その癌がもはや治療に十分に応答せず、その治療はそれ以降、適切な医療選択肢と見なされなくなるため、主治医は別の治療手法を推奨する。
【0101】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がタモキシフェンに対して抵抗性である患者に投与され得る。
【0102】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がフルベストラントに対して抵抗性である患者に投与され得る。
【0103】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３は、癌がＣＤＫ阻害剤に対して抵抗性である患者に投与され得る。
【0104】
薬物動態特性及び薬力学的特性
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、癌患者において１０～１０００ｎｇ／ｍＬの平均最高血漿中濃度に達する。
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、癌患者において１０～１０００ｎｇ／ｍＬの平均最高血漿中濃度に達する。
【0105】
「最高平均血漿中濃度」とは、治療後に患者の血漿中で達するＡＺＤ９８３３の最大量を指す。
【0106】
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、癌患者において８時間～１４時間の終末相半減期の中央値に達する。
【0107】
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、癌患者において１２時間の終末相半減期の中央値に達する。
【0108】
「終末相半減期の中央値」は、疑似平衡に達した後、患者の薬物血漿中濃度が半減するまでの時間の中央値である。
【0109】
臨床特性
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、１０％～２０％の客観的奏効率を達成する。
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、１０％～２０％の客観的奏効率を達成する。
【0110】
「客観的奏効率」とは、ベースライン時に測定可能な疾患を有しており、初回投与日から１７週間以上、又は治療後のスキャン日から１５週間以上でＲＥＣＩＳＴ基準で測定した奏効が確認されたことを示す患者の割合である。
【0111】
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、２５％～１００％の臨床的有用率を達成する。
【0112】
「臨床的有用率」とは、初回投与日から２５週間以上、又は治療後のスキャン日から２３週間以上で、治療後２３週間超に関するＲＥＣＩＳＴ基準で測定した奏効の確認又は安定を示す患者の割合である。
【0113】
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、２５％を超える臨床的有用率を達成する。
【0114】
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、２５％～９０％の臨床的有用率を達成する。
【0115】
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、２５％～８０％の臨床的有用率を達成する。
【0116】
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、２５％～７５％の臨床的有用率を達成する。
【0117】
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与され、癌患者にいかなる重篤な副作用も引き起こさない。
【0118】
いくつかの実施形態では、重篤な副作用は、グレード４又は５の有害事象と定義され得る。
【0119】
「グレード４又は５の有害事象」は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）に従って分類することができる。
【0120】
併用治療
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、更なる抗癌療法と組み合わせて、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
一実施形態では、癌の治療に使用するためのＡＺＤ９８３３が提供され、ＡＺＤ９８３３は、更なる抗癌療法と組み合わせて、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回経口投与される。
【0121】
薬物がＡＺＤ９８３３と「組み合わせて」投与される場合、その組み合わせは、薬物の別個の、逐次的な、又は同時の投与を含み得る。治療が別個及び／又は逐次的である場合、ＡＺＤ９８３３の用量と更なる抗癌療法の用量との間の間隔は、併用治療効果が確実に生じるように選択され得る。
【0122】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の投与と更なる抗癌療法の投与は、別個である。
【0123】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の投与と更なる抗癌療法の投与は、逐次的である。
【0124】
いくつかの実施形態では、ＡＺＤ９８３３の投与と更なる抗癌療法の投与は、別個且つ逐次的である。
【0125】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、ＣＤＫ阻害剤であり得る。
【0126】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、ＣＤＫ４阻害剤であり得る。
【0127】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、ＣＤＫ６阻害剤であり得る。
【0128】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６二重阻害剤であり得る。
【0129】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、又はトリラシクリブから選択されるＣＤＫ阻害剤であり得る。
【0130】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、パルボシクリブであり得る。
【0131】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、ｍＴＯＲ阻害剤であり得る。
【0132】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、シロリムス、デフォロリムス、エベロリムス、及びテムシロリムスから選択されるｍＴＯＲ阻害剤であり得る。
【0133】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、エベロリムスであり得る。
【0134】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、最大１０ｍｇの用量で１日１回経口投与されるエベロリムスであり得る。
【0135】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、トリラシクリブ、及びエベロリムスから選択され得る。
【0136】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、及びトリラシクリブから選択され得る。
【0137】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、ＡＫＴ阻害剤であり得る。
【0138】
いくつかの実施形態では、更なる抗癌療法は、カピバセルチブ、アフレセルチブ、ミランセルチブ、ＡＲＱ７５１、イパタセリブ、ＭＫ－２２０６、又はペリフォシンから選択され得る。
【0139】
組成物
一実施形態では、２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３と薬学的に許容される賦形剤とを含む、１日１回の経口投与のための組成物が提供される。
一実施形態では、２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３と薬学的に許容される賦形剤とを含む、１日１回の経口投与のための組成物が提供される。
【0140】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、不活性希釈剤（例えば、微結晶セルロース又はリン酸二カルシウム無水物）、造粒剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）、結合剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、保存剤、抗酸化剤、及びキレート剤から選択され得る。
【0141】
いくつかの実施形態では、１日１回の経口投与のための組成物は、２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３、例えば、２５ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇのＡＺＤ９８３３と、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、リン酸二カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）、マンニトール、ラクトース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、ケイ化微結晶セルロース、それらの共処理された組み合わせ、ポリデキストロース、トレハロース、スクロース、グルコース、シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される少なくとも１つの希釈剤とを含む。
【0142】
１日１回の経口投与のための組成物は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）から選択される少なくとも１つの崩壊剤を更に含み得る。
【0143】
１日１回の経口投与のための組成物は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸から選択される少なくとも１つの滑沢剤を更に含み得る。
【0144】
剤形
一実施形態では、１日１回の経口投与用の錠剤又はカプセル剤の形態である、２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
一実施形態では、１日１回の経口投与用の錠剤又はカプセル剤の形態である、２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３と薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【0145】
錠剤製剤は、コーティングされていなくてもよく、又はその崩壊及びその後の有効成分の胃腸管内での吸収を調整するために、若しくはその安定性及び／若しくは外観を改善するためにコーティングされていてもよく、いずれの場合であっても、当該技術分野において公知の従来のコーティング剤及び手順が用いられる。例えば、錠剤製剤は、有効成分を即時に放出するように処理され得る。
【0146】
一実施形態では、２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３、例えば、２５～１００ｍｇのＡＺＤ９８３３と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供され、この組成物は、即時放出組成物である。
【0147】
一実施形態では、１日１回の経口投与用の単一錠剤の形態である、２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３、例えば、２５～１００ｍｇのＡＺＤ９８３３と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【0148】
錠剤に加えて、経口使用のための組成物は、代わりに、有効成分が不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、又は有効成分が水若しくは油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としてであってもよい。
【0149】
一実施形態では、１日１回の経口投与用の単一カプセル剤の形態である、２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３、例えば、２５～１００ｍｇのＡＺＤ９８３３と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
【0150】
一実施形態では、癌の治療における、２５ｍｇ～４５０ｍｇのＡＺＤ９８３３、例えば、２５～１００ｍｇのＡＺＤ９８３３と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用が提供され、この医薬組成物は１日１回投与される。
【0151】
キット
一実施形態では、ＡＺＤ９８３３と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と、癌の治療における医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキットが提供され、ここで、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回投与するためのものである。
一実施形態では、ＡＺＤ９８３３と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と、癌の治療における医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキットが提供され、ここで、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回投与するためのものである。
【0152】
一実施形態では、
－ ＡＺＤ９８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物と；
－ ＡＺＤ９８３３と組み合わせて投与するための追加の抗癌剤と；
－ 癌の治療における医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキットが提供され、ここで、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回投与するためのものである。
－ ＡＺＤ９８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物と；
－ ＡＺＤ９８３３と組み合わせて投与するための追加の抗癌剤と；
－ 癌の治療における医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキットが提供され、ここで、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回投与するためのものである。
【0153】
一実施形態では、
－ ＡＺＤ９８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物と；
－ ＡＺＤ９８３３と組み合わせて投与するための追加の抗癌剤と；
－ 癌の治療における医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキットが提供され、ここで、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回投与するためのものである。
－ ＡＺＤ９８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物と；
－ ＡＺＤ９８３３と組み合わせて投与するための追加の抗癌剤と；
－ 癌の治療における医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキットが提供され、ここで、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回投与するためのものである。
【0154】
一実施形態では、
－ ＡＺＤ９８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物と；
－ ＡＺＤ９８３３と組み合わせて投与するための、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、又はトリラシクリブから選択される追加の抗癌剤と；
－ 癌の治療における医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキットが提供され、ここで、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回投与するためのものである。
－ ＡＺＤ９８３３と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物と；
－ ＡＺＤ９８３３と組み合わせて投与するための、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、又はトリラシクリブから選択される追加の抗癌剤と；
－ 癌の治療における医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキットが提供され、ここで、ＡＺＤ９８３３は、２５ｍｇ～４５０ｍｇの用量で１日１回投与するためのものである。
【実施例】
【0155】
臨床試験プロトコル
概要：ＡＺＤ９８３３の最適な投与レジメンを決定するために、ＥＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性乳癌患者において以下の基本プロトコルに従って第１相用量漸増及び用量拡大を実施した。
概要：ＡＺＤ９８３３の最適な投与レジメンを決定するために、ＥＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性乳癌患者において以下の基本プロトコルに従って第１相用量漸増及び用量拡大を実施した。
【0156】
論拠：ＡＺＤ９８３３は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌患者における、（筋肉内投与されるフルベストラントと比較した）バイオアベイラビリティの向上並びに標的（エストロゲン受容体）結合及び調節の向上を通じて、既存の内分泌療法に優れた臨床的利益をもたらす可能性がある。本試験の主要目的は、ＥＲ＋ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）進行性乳癌を有する女性におけるＡＺＤ９８３３の安全性及び忍容性を判定することである。更に、ＡＺＤ９８３３の薬物動態及び予備的な抗腫瘍活性を調査する。
【0157】
主要目的及び評価項目：
【0158】
【表1】
【0159】
副次的目的及び評価項目：
【0160】
【表2】
【0161】
探索的目的及び評価項目：
【0162】
【表3】
【0163】
全般的デザイン：本試験は、治癒目的の治療に不適な内分泌抵抗性ＥＲ＋ＨＥＲ２－乳癌を有する女性におけるＡＺＤ９８３３単独の安全性及び忍容性を評価するために設計された、初めてヒトを対象とした多施設用量漸増及び用量拡大試験（パートＡ及びＢ）である。
【0164】
試験のパートＡでは、ＡＺＤ９８３３単独の用量漸増が可能である。これらのパートについて、「コホート」は、図１に示す用量漸増スキームで、その特定の用量レベルで投与された全ての患者を構成する。試験のパートＢ（拡大）では、パートＡでの調査結果に基づいて、ＡＺＤ９８３３の選択された用量が投与されるように適格被験者をランダム化する。
【0165】
試験全体を通じて、閉経前の被験者は、ＬＨＲＨアゴニストの基礎治療と共にＡＺＤ９８３３を服用する（基礎治療薬を参照されたい）。
【0166】
パートＡ：閉経前及び閉経後の適格被験者に、ＡＺＤ９８３３を投与する。初回投与では、各コホートの最初の患者を８日目まで追跡調査し、その後、更なる患者をその用量レベルのコホートに割り付ける。セクション６．１．５．５を参照されたい。用量漸増に関する決定に十分な評価可能な被験者（被験者３～６名）が存在する場合、任意選択で、コホートを追加の被験者を含むように拡張させることができ（１つのコホートに最大１２名の評価可能な被験者まで）、及び／又はコホートを次の用量レベルで開設することができる。試験のパートＡでは、最大８つの用量レベルのコホートが予想される。ＭＴＤ／ＭＦＤで漸増を停止する。パートＡには、各用量レベルに、対にした腫瘍生検材料を有する少なくとも２名の被験者が含まれる。
【0167】
試験の用量漸増相では、連日投与の最初の２８日間に収集した安全性、忍容性、及びＰＫデータの評価に基づいて、ＡＺＤ９８３３のＭＴＤ又はＭＦＤを決定する。ＡＺＤ９８３３を評価するための用量漸増及び漸減計画は、用量－毒性関係に関する事前予想を組み合わせ、各コホートの終了時にデータを適用し次のコホートの用量を推奨する、ベイズ流アダプティブデザインスキーム（Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ．２００８，１５：２４２０）に従う。各用量レベルコホートの最初の被験者を少なくとも７日間治療した後に安全性及び忍容性を確立したら、最大３名の追加の被験者を組み入れ、２８日間で少なくとも３名の評価可能な被験者を確保する。
【0168】
用量漸増中の任意選択での拡大がＡＺＤ９８３３の用量で含まれ、これらの用量は、ＥＲに対する前臨床で予測された薬力学的効果が、この疾患状況の適切な標準治療であるフルベストラント以上である。これにより、被験者は、治療的であり得る用量で薬物を投与される機会、並びにＡＺＤ９８３３の安全性、忍容性、並びに薬理学的及び生物学的活性プロファイルを更に調査することができる機会が早期に得られる。拡大される用量レベルは、新たに得られるデータに基づいており、安全性審査委員会（ＳＲＣ）によって承認される。
【0169】
試験のパートＡの拡大は、パートＢにおいて検討するものよりも広い範囲の用量にわたる腫瘍薬力学的作用の予備的評価を可能にするために、対にした試験中腫瘍生検に適した少なくとも２名の被験者の募集も行う。
【0170】
パートＢ：閉経前の適格被験者（ｎ＝１２）に、ＡＺＤ９８３３ ３００ｍｇ（パートＡの選択した３つの用量レベルのうちで最高）を投与し、閉経後の被験者（ｎ＝３６）は、ＡＺＤ９８３３ ３００ｍｇ、ＡＺＤ９８３３ １５０ｍｇ、又はＡＺＤ９８３３ ７５ｍｇのいずれかが投与されるように１：１：１でランダム化する。パートＢには、４つの治療群（閉経前で用量３００ｍｇ、閉経後で用量３００ｍｇ、閉経後で用量１５０ｍｇ、閉経後で用量７５ｍｇ）のそれぞれに、対にした生検材料が評価可能な少なくとも５名の被験者が含まれる。
【0171】
パートＢでは、閉経後の被験者のより大きな群において、３つの異なる用量レベルでＡＺＤ９８３３の安全性プロファイルを更に評価することが可能になる。３つの用量レベルを検討することの目的は、今後のＡＺＤ９８３３試験において、進行性乳癌の状況と、場合によっては早期疾患／補助療法の状況との両方で、更なる臨床調査に推奨される用量を確実に選択できるようにすることである。パートＡの３つの耐用量レベルのうちの１つへの被験者３６名の割り付けにランダム化デザインを適用し、割り付けバイアス又は生じ得るあらゆる他の実験バイアスを回避することにより、安全性プロファイルの確実な比較を容易にする。パートＢでは、最大１２名の閉経前被験者を、パートＡの安全且つ忍容性が良好であると見なされた３つの用量の最高用量（３００ｍｇ）に割り付けることもできる。
【0172】
パートＢには、腫瘍薬力学的作用の更なる評価が可能となるように、対にした試験中腫瘍生検に適した被験者のサブセット（閉経後がｎ＝１５（即ち各用量レベルに５名）、及び閉経前が３００ｍｇの用量レベルでｎ＝５）を募集することも含まれる。
【0173】
試験集団：プロトコルの放棄又は免除としても知られる、募集基準及び組み入れ基準に対するプロトコルからの逸脱の将来的な承認は許可されない。ＡＺＤ９８３３に割り当てる／ランダム化するには、各被験者は、全ての選択基準を満たし、除外基準のいずれも満たさないことが必要である。いかなる状況においても、この規則に例外を設けることはできない。登録要件を満たしていない被験者は、スクリーニング不合格である。
【0174】
組み入れた被験者を、インフォームドコンセントに署名した者と定義する。治療された被験者は、ＡＺＤ９８３３を少なくとも１用量投与された被験者である。パートＢ及びＤでは、組み入れた被験者を治療群にランダム化する。ランダム化した被験者を、ランダム化され、ランダム化番号を受領する者と定義する。
【0175】
選択基準：患者は、以下の選択基準の全てに合致し、且つ除外基準のいずれにも合致しない場合にのみ、本試験へ含めるのに適格である。
１．何らかの必須の試験特有の手順、試料採取、及び分析の前に、署名及び日付入りの書面によるインフォームドコンセントを提供すること。被験者が、随意の探索的研究及び／又は試験の遺伝に関する構成部分への参加を拒否した場合、被験者に対する罰則又は利益の損失はなく、試験の他の側面から除外されることもない。
２．１８歳以上であること。
３．以下の閉経状態であること。
（ａ）閉経前の女性は、ＡＺＤ９８３３を開始する少なくとも４週間前にＬＨＲＨアゴニストによる治療を開始している必要があり、試験期間中、ＬＨＲＨアゴニスト療法を継続する意思がなければならない。
（ｂ）以下の基準の少なくとも１つを満たすと定義される閉経後：
（ｉ）両側卵巣摘出術を受けたことがある。
（ｉｉ）６０歳以上である。
（ｉｉｉ）５０歳以上であり、規則的な月経が１２ヶ月以上停止しており、子宮は健全であり、乳癌の診断前に経口避妊又はホルモン補充療法を受けていない。
（ｉｖ）６０歳未満であり、規則的な月経が１２ヶ月以上停止しており、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及びエストラジオールのレベルが閉経後の範囲にある（現地の臨床検査施設による範囲を使用）。
（ｃ）閉経後の定義を満たさない者は、閉経前と見なされる。
４．乳房腺癌の組織学的又は細胞学的確認。
５．現地の臨床検査パラメータに従う、文書で記録された原発性又は転移性腫瘍組織のエストロゲン受容体陽性状態（それらの臨床検査パラメータが、許容される診断ガイドライン、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ（Ｈａｍｍｏｎｄ ｅｔ．ａｌ．２０１０）に準拠していること）。免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアが０若しくは１＋、又はｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ；ＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ／ＳＩＳＨ）が陰性として定義されるＨＥＲ２－。ＩＨＣ２＋の場合、ＩＳＨは陰性でなければならない。ＥＲ及びＨＥＲ２の状態の評価は、入手可能である場合、最新の腫瘍生検試料に基づくものであることとする。
６．臨床的利益をもたらすことが知られている既存の治療法に対して難治性又は不耐容である、転移性疾患又は局所領域再発性疾患。
７．以下の通りの、過去の化学療法、内分泌療法、及び他の治療法。
（ａ）進行性疾患に対する２ライン以下の化学療法。
（ｂ）進行性／転移性疾患の状況における、内分泌療法の少なくとも１つのラインでの再発又は進行。
（ｃ）過去の内分泌療法のライン数に制限はない。
（ｄ）ＣＤＫ４／６阻害剤による過去の治療は許可される。
進行性疾患の化学療法ラインは、少なくとも１つの細胞傷害性化学療法剤を含み、２１日以上投与される抗癌レジメンである。細胞傷害性化学療法レジメンが疾患進行以外の理由で中止され、継続が２１日未満であった場合、このレジメンは化学療法の過去のラインとしてカウントしない。
離れた時期での同じ抗癌レジメンの反復投与は、化学療法の新たなラインとしてカウントしない。
８．臨床的利益をもたらすことが知られている既存の療法に対して難治性又は不耐容である、転移性疾患又は局所領域再発性疾患。
９．妊娠可能な女性は、スクリーニング時からＡＺＤ９８３３の中止の４週間後まで、１つの極めて有効な避妊法（セクション５．３．１の避妊法で定義した通り）の使用に同意しなければならず、授乳中であってはならず、投与開始前に妊娠検査で陰性でなければならない。
１０．少なくとも１つの病変（固形癌の治療効果判定基準第１．１版［ＲＥＣＩＳＴ １．１］に従って測定可能及び／又は測定不可能であり、ベースライン時に正確に評価することができ、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、若しくは単純Ｘ線；又は臨床検査による反復評価に適しているもの）。骨内の芽細胞のみの病変（Ｂｌａｓｔｉｃ－ｏｎｌｙ ｌｅｓｉｏｎ）は、評価可能であると見なされない。
１１．米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）／世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）のパフォーマンスステータスが０～１であり、過去２週間にわたり悪化しておらず、最短余命が１２週間である。
１．何らかの必須の試験特有の手順、試料採取、及び分析の前に、署名及び日付入りの書面によるインフォームドコンセントを提供すること。被験者が、随意の探索的研究及び／又は試験の遺伝に関する構成部分への参加を拒否した場合、被験者に対する罰則又は利益の損失はなく、試験の他の側面から除外されることもない。
２．１８歳以上であること。
３．以下の閉経状態であること。
（ａ）閉経前の女性は、ＡＺＤ９８３３を開始する少なくとも４週間前にＬＨＲＨアゴニストによる治療を開始している必要があり、試験期間中、ＬＨＲＨアゴニスト療法を継続する意思がなければならない。
（ｂ）以下の基準の少なくとも１つを満たすと定義される閉経後：
（ｉ）両側卵巣摘出術を受けたことがある。
（ｉｉ）６０歳以上である。
（ｉｉｉ）５０歳以上であり、規則的な月経が１２ヶ月以上停止しており、子宮は健全であり、乳癌の診断前に経口避妊又はホルモン補充療法を受けていない。
（ｉｖ）６０歳未満であり、規則的な月経が１２ヶ月以上停止しており、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及びエストラジオールのレベルが閉経後の範囲にある（現地の臨床検査施設による範囲を使用）。
（ｃ）閉経後の定義を満たさない者は、閉経前と見なされる。
４．乳房腺癌の組織学的又は細胞学的確認。
５．現地の臨床検査パラメータに従う、文書で記録された原発性又は転移性腫瘍組織のエストロゲン受容体陽性状態（それらの臨床検査パラメータが、許容される診断ガイドライン、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ（Ｈａｍｍｏｎｄ ｅｔ．ａｌ．２０１０）に準拠していること）。免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアが０若しくは１＋、又はｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＩＳＨ；ＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ／ＳＩＳＨ）が陰性として定義されるＨＥＲ２－。ＩＨＣ２＋の場合、ＩＳＨは陰性でなければならない。ＥＲ及びＨＥＲ２の状態の評価は、入手可能である場合、最新の腫瘍生検試料に基づくものであることとする。
６．臨床的利益をもたらすことが知られている既存の治療法に対して難治性又は不耐容である、転移性疾患又は局所領域再発性疾患。
７．以下の通りの、過去の化学療法、内分泌療法、及び他の治療法。
（ａ）進行性疾患に対する２ライン以下の化学療法。
（ｂ）進行性／転移性疾患の状況における、内分泌療法の少なくとも１つのラインでの再発又は進行。
（ｃ）過去の内分泌療法のライン数に制限はない。
（ｄ）ＣＤＫ４／６阻害剤による過去の治療は許可される。
進行性疾患の化学療法ラインは、少なくとも１つの細胞傷害性化学療法剤を含み、２１日以上投与される抗癌レジメンである。細胞傷害性化学療法レジメンが疾患進行以外の理由で中止され、継続が２１日未満であった場合、このレジメンは化学療法の過去のラインとしてカウントしない。
離れた時期での同じ抗癌レジメンの反復投与は、化学療法の新たなラインとしてカウントしない。
８．臨床的利益をもたらすことが知られている既存の療法に対して難治性又は不耐容である、転移性疾患又は局所領域再発性疾患。
９．妊娠可能な女性は、スクリーニング時からＡＺＤ９８３３の中止の４週間後まで、１つの極めて有効な避妊法（セクション５．３．１の避妊法で定義した通り）の使用に同意しなければならず、授乳中であってはならず、投与開始前に妊娠検査で陰性でなければならない。
１０．少なくとも１つの病変（固形癌の治療効果判定基準第１．１版［ＲＥＣＩＳＴ １．１］に従って測定可能及び／又は測定不可能であり、ベースライン時に正確に評価することができ、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、若しくは単純Ｘ線；又は臨床検査による反復評価に適しているもの）。骨内の芽細胞のみの病変（Ｂｌａｓｔｉｃ－ｏｎｌｙ ｌｅｓｉｏｎ）は、評価可能であると見なされない。
１１．米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）／世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）のパフォーマンスステータスが０～１であり、過去２週間にわたり悪化しておらず、最短余命が１２週間である。
【0176】
除外基準：以下の除外基準のいずれかを充足する場合、患者は試験に参加してはならない。
１．以下のいずれかによる治療介入：
（ａ）ＡＺＤ９８３３の初回投与の１４日以内の過去の治療レジメン又は臨床試験による、進行性乳癌治療用のあらゆる細胞傷害性化学療法、被験薬、又は他の抗癌薬。
（ｂ）シトクロムＰ４５０ ３Ａ４／５（ＣＹＰ３Ａ４／５）基質及び高感受性シトクロムＰ４５０ ２Ｂ６（ＣＹＰ２Ｂ６）基質の強力な阻害剤／誘導剤であることが知られている医薬品又はハーブ系サプリメント（一般的に処方される薬物は付録Ｂに列挙されている）、又はＡＺＤ９８３３の初回用量を投与される前に、付録Ｂで規定されているウォッシュアウト期間内に使用を中止することができない医薬品又はハーブサプリメント。
（ｃ）ＱＴを延長することが知られており、トルサード・ド・ポワントのリスクがあることが知られている薬物。
（ｄ）ＡＺＤ９８３３の初回投与の１週間以内である、緩和を目的とした限られた放射線照射野の放射線療法。但し、ＡＺＤ９８３３の初回投与の４週間以内に骨髄の３０％超への又は広い照射野への放射線照射を受ける患者を除く。
（ｅ）ＡＺＤ９８３３の初回投与の４週間以内の治験責任医師が判断した大手術処置若しくは著しい外傷、又は試験中に、大手術及び／若しくは全身麻酔を必要とする何らかの手術の必要性が予想されること。
２．ＡＺＤ９８３３の開始時点での、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）グレード１を超える、過去の治療法によるあらゆる未解決の毒性（脱毛症を除く）。
３．治験責任医師が判断した生命を脅かす転移性内臓疾患、コントロール不良の中枢神経系（ＣＮＳ）転移性疾患の存在。脊髄圧迫及び／又は脳転移を有する患者は、根治的に治療され（例えば、手術又は放射線療法）、ＡＺＤ９８３３の開始前の少なくとも４週間、ステロイドオフで安定している場合、組み入れることができる。
４．重度の又はコントロール不良の全身性疾患（コントロール不良の高血圧及び活動性出血性素因を含む）、又は例えば、静脈内抗生物質療法を必要とする感染症であって、治験責任医師の見解で、患者が試験に参加することが望ましくないもの、若しくはプロトコルの遵守を脅かすもの、又はＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む活動性感染症（抗ウイルス治療を必要とする）の任意のエビデンス。
５．以下の心臓基準のいずれか：
（ａ）３回の心電図（ＥＣＧ）から得た、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）によって補正した安静時ＱＴ間隔の平均が４７０ミリ秒を超える。
（ｂ）安静時ＥＣＧのリズム、伝導、又は形態におけるあらゆる臨床的に重要な異常（ｅｇｏ、完全左脚ブロック、第２度心ブロック、及び第３度心ブロック）、又は臨床的に重要な洞停止。心房細動がコントロールされている患者は組み入れることができる。
（ｃ）ＱＴｃ延長のリスク又は不整脈事象のリスクを高めるあらゆる要因、例えば、症候性心不全、低カリウム血症、先天性ＱＴ延長症候群、直接の家族歴（ＱＴ延長症候群又は４０歳未満での原因不明の突然死の家族歴）。肥大型心筋症及び臨床的に重要な狭窄弁疾患。
（ｄ）過去６ヶ月間における以下のいずれかの処置又は状態の経験：冠動脈バイパス移植、血管形成術、血管ステント、心筋梗塞、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）グレード２以上のうっ血性心不全、脳血管障害、又は一過性虚血性発作。
（ｅ）コントロール不良の高血圧。高血圧患者は適格である場合があるが、ベースライン時に血圧が適切にコントロールされている必要がある。血圧要件に関して、患者を再スクリーニングする場合がある。
６．以下の臨床検査値のいずれかによって示される不十分な骨髄予備能又は臓器機能：
（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）が＜１．５×１０ ９／Ｌ。
（ｂ）血小板数が＜１００×１０ ９／Ｌ。
（ｃ）ヘモグロビンが＜９０ｇ／Ｌ。
（ｄ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が正常上限（ＵＬＮ）の２．５倍超。
（ｅ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）がＵＬＮの２．５倍超。
（ｆ）総ビリルビン（ＴＢＬ）がＵＬＮの１．５倍超、又は文書で記録されたジルベール症候群（非抱合型高ビリルビン血症）の存在下でＵＬＮの３倍超。
（ｇ）糸球体濾過率（ＧＦＲ）が＜５０ｍＬ／分。
７．本試験の計画及び実施への関与。
８．難治性の悪心及び嘔吐、コントロール不良の慢性胃腸（ＧＩ）疾患、処方された製品が嚥下不能であること、又はＡＺＤ９８３３の適切な吸収を妨げる過去の重大な腸切除術。ＡＺＤ９８３３の活性若しくは不活性賦形剤、又はＡＺＤ９８３３と同様の化学構造若しくはクラスを有する薬物に対する過敏症の既往。
９．患者が試験の手順、制限、及び要件を遵守する可能性が低い場合、患者が試験に参加してはならないとする治験責任医師による判断。
１０．男性被験者は本試験から除外する。
１．以下のいずれかによる治療介入：
（ａ）ＡＺＤ９８３３の初回投与の１４日以内の過去の治療レジメン又は臨床試験による、進行性乳癌治療用のあらゆる細胞傷害性化学療法、被験薬、又は他の抗癌薬。
（ｂ）シトクロムＰ４５０ ３Ａ４／５（ＣＹＰ３Ａ４／５）基質及び高感受性シトクロムＰ４５０ ２Ｂ６（ＣＹＰ２Ｂ６）基質の強力な阻害剤／誘導剤であることが知られている医薬品又はハーブ系サプリメント（一般的に処方される薬物は付録Ｂに列挙されている）、又はＡＺＤ９８３３の初回用量を投与される前に、付録Ｂで規定されているウォッシュアウト期間内に使用を中止することができない医薬品又はハーブサプリメント。
（ｃ）ＱＴを延長することが知られており、トルサード・ド・ポワントのリスクがあることが知られている薬物。
（ｄ）ＡＺＤ９８３３の初回投与の１週間以内である、緩和を目的とした限られた放射線照射野の放射線療法。但し、ＡＺＤ９８３３の初回投与の４週間以内に骨髄の３０％超への又は広い照射野への放射線照射を受ける患者を除く。
（ｅ）ＡＺＤ９８３３の初回投与の４週間以内の治験責任医師が判断した大手術処置若しくは著しい外傷、又は試験中に、大手術及び／若しくは全身麻酔を必要とする何らかの手術の必要性が予想されること。
２．ＡＺＤ９８３３の開始時点での、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）グレード１を超える、過去の治療法によるあらゆる未解決の毒性（脱毛症を除く）。
３．治験責任医師が判断した生命を脅かす転移性内臓疾患、コントロール不良の中枢神経系（ＣＮＳ）転移性疾患の存在。脊髄圧迫及び／又は脳転移を有する患者は、根治的に治療され（例えば、手術又は放射線療法）、ＡＺＤ９８３３の開始前の少なくとも４週間、ステロイドオフで安定している場合、組み入れることができる。
４．重度の又はコントロール不良の全身性疾患（コントロール不良の高血圧及び活動性出血性素因を含む）、又は例えば、静脈内抗生物質療法を必要とする感染症であって、治験責任医師の見解で、患者が試験に参加することが望ましくないもの、若しくはプロトコルの遵守を脅かすもの、又はＢ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む活動性感染症（抗ウイルス治療を必要とする）の任意のエビデンス。
５．以下の心臓基準のいずれか：
（ａ）３回の心電図（ＥＣＧ）から得た、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）によって補正した安静時ＱＴ間隔の平均が４７０ミリ秒を超える。
（ｂ）安静時ＥＣＧのリズム、伝導、又は形態におけるあらゆる臨床的に重要な異常（ｅｇｏ、完全左脚ブロック、第２度心ブロック、及び第３度心ブロック）、又は臨床的に重要な洞停止。心房細動がコントロールされている患者は組み入れることができる。
（ｃ）ＱＴｃ延長のリスク又は不整脈事象のリスクを高めるあらゆる要因、例えば、症候性心不全、低カリウム血症、先天性ＱＴ延長症候群、直接の家族歴（ＱＴ延長症候群又は４０歳未満での原因不明の突然死の家族歴）。肥大型心筋症及び臨床的に重要な狭窄弁疾患。
（ｄ）過去６ヶ月間における以下のいずれかの処置又は状態の経験：冠動脈バイパス移植、血管形成術、血管ステント、心筋梗塞、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）グレード２以上のうっ血性心不全、脳血管障害、又は一過性虚血性発作。
（ｅ）コントロール不良の高血圧。高血圧患者は適格である場合があるが、ベースライン時に血圧が適切にコントロールされている必要がある。血圧要件に関して、患者を再スクリーニングする場合がある。
６．以下の臨床検査値のいずれかによって示される不十分な骨髄予備能又は臓器機能：
（ａ）絶対好中球数（ＡＮＣ）が＜１．５×１０ ９／Ｌ。
（ｂ）血小板数が＜１００×１０ ９／Ｌ。
（ｃ）ヘモグロビンが＜９０ｇ／Ｌ。
（ｄ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が正常上限（ＵＬＮ）の２．５倍超。
（ｅ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）がＵＬＮの２．５倍超。
（ｆ）総ビリルビン（ＴＢＬ）がＵＬＮの１．５倍超、又は文書で記録されたジルベール症候群（非抱合型高ビリルビン血症）の存在下でＵＬＮの３倍超。
（ｇ）糸球体濾過率（ＧＦＲ）が＜５０ｍＬ／分。
７．本試験の計画及び実施への関与。
８．難治性の悪心及び嘔吐、コントロール不良の慢性胃腸（ＧＩ）疾患、処方された製品が嚥下不能であること、又はＡＺＤ９８３３の適切な吸収を妨げる過去の重大な腸切除術。ＡＺＤ９８３３の活性若しくは不活性賦形剤、又はＡＺＤ９８３３と同様の化学構造若しくはクラスを有する薬物に対する過敏症の既往。
９．患者が試験の手順、制限、及び要件を遵守する可能性が低い場合、患者が試験に参加してはならないとする治験責任医師による判断。
１０．男性被験者は本試験から除外する。
【0177】
試験治療：２５ｍｇ及び１００ｍｇの錠剤として投与するＡＺＤ９８３３。ＡＺＤ９８３３を、経口用量として、初めは１日１回で投与する。ＡＺＤ９８３３は、食事の有無にかかわらず、朝のほぼ同じ時間帯に摂取することとする。ＳＲＣは、新たに得られる試験データに応じて、ＡＺＤ９８３３の摂食下投与又は絶食下投与（即ち、各ＡＺＤ９８３３投与の最低２時間前及び投与後１時間は絶食する）を要求することを決定する場合がある。新たに得られる安全性、忍容性、及びＰＫデータに応じたＳＲＣの推奨に従って、ＡＺＤ９８３３の別の投与頻度又は間欠的スケジュールを開始する場合がある。
【0178】
投与は、１日１回７５ｍｇから開始する。各用量レベルで、被験者１名を曝露させ、８日目までモニタリングする。詳細については。試験の用量漸増相中の各用量レベルの後、ＳＲＣは利用可能な全ての安全性情報を評価する。各コホートのデータを精査した後、ＳＲＣは、後続のコホートの用量又は募集を停止する決定に同意する。用量漸増及び漸減は、ＳＲＣが決定する。提案された用量漸増スキームでは、原則として各コホートで用量を倍増させること（例えば、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇなど）が可能である。但し、ＳＲＣが安全性データを精査した後、別の又は中間の用量レベルを試験する場合がある。
【0179】
パートＡの各用量レベルの少なくとも２名の被験者、及びパートＢの各コホートの少なくとも５名の被験者を、被験者が治療前１つと治療中１つで対にした生検試料の提供に適しており、その提供に同意するように選択する。対にした生検材料の提供のために被験者を選択し、これら被験者の治療の過程でこれが臨床的に実行不可能となった場合、個々のコホートを、各コホートで必要な数の評価可能な生検対が収集されるまで、追加の生検適格被験者を募集することによって拡大してもよい。
【0180】
治療の最大期間はなく、被験者には、治験責任医師が判断した臨床的利益を示し続けている限り、ＡＺＤ９８３３を投与し続けてもよい。疾患進行以外の理由でＡＺＤ９８３３を中止する場合、被験者は、疾患進行まで、又は更なるラインの抗癌療法が投与されるまで、腫瘍評価を継続する必要がある。
【0181】
用量制限毒性（ＤＬＴ）：ＤＬＴは、ＡＺＤ９８３３の初回投与から２８日目、サイクル１（ＤＬＴ期間）までに発生するＡＥ又は異常な臨床検査値として定義され、疾患進行、併発疾病、又は併用薬とは無関係であると評価され、最適な治療的介入にもかかわらず、以下の基準のいずれかを満たすものである：
（ａ）基礎疾患又は外因によることが明確ではないあらゆる死亡
（ｂ）以下の血液毒性（ＣＴＣＡＥ）：
（ｉ）グレード４以上の任意の血液毒性が４日を超えて連続して存在するか、又は輸血、Ｇ－ＣＳＦ、又はエリスロポエチンを必要とする。
（ｉｉ）３８．５℃以上の発熱及び／又は全身性感染症を伴う任意の持続期間のグレード３以上の好中球減少症。
（ｉｉｉ）出血を伴う任意の持続期間のグレード３以上の血小板減少症。
（ｉｖ）グレード４の血小板減少症（持続期間又は出血を問わない）
（ｃ）ＣＴＣＡＥグレード３以上の任意の非血液毒性、但し以下の条件付き規定を満たす：
（ｉ）最大限の制吐療法を施したにもかかわらず、３日を超えて連続するＣＴＣＡＥグレード３以上の悪心。
（ｉｉ）最大限の制吐療法を施したにもかかわらず、３日を超えて連続するＣＴＣＡＥグレード３以上の嘔吐。
（ｉｉｉ）ＣＴＣＡＥグレード４以上の嘔吐（持続期間を問わない）
（ｉｖ）最大限の止瀉療法を施したにもかかわらず、３日を超えて連続するＣＴＣＡＥグレード３以上の下痢。
（ｖ）ＣＴＣＡＥグレード４以上の下痢（持続期間を問わない）
（ｖｉ）４日を超えて持続するＣＴＣＡＥグレード３以上の疲労。
（ｖｉｉ）ＣＴＣＡＥグレード３以上のクレアチニン上昇。
（ｄ）他の毒性：
（ｉ）少なくとも２回の別個のＥＣＧで確認された、５００ミリ秒を超えるＱＴｃＦ値、又はベースラインからのＱＴｃＦ延長が６０ミリ秒であり、４８０ミリ秒を超えるＱＴｃＦ値。
（ｉｉ）ＣＴＣＡＥグレード４以上の心電図ＱＴ補正間隔延長。
（ｉｉｉ）血清／血漿ＡＳＴの増加、又はＵＬＮの３倍以上のＡＬＴと同時にＴＢＬがＵＬＮの２倍以上。
（ｅ）以下の他の任意の毒性：
（ｉ）ベースライン時を上回り、最適な治療的介入にもかかわらず臨床的に重要である、且つ／若しくは許容できず、ＳＲＣがＤＬＴと判断したもの、又は
（ｉｉ）最適な治療的介入にもかかわらず、１４日を超えて投与スケジュールが中断するもの。
（ａ）基礎疾患又は外因によることが明確ではないあらゆる死亡
（ｂ）以下の血液毒性（ＣＴＣＡＥ）：
（ｉ）グレード４以上の任意の血液毒性が４日を超えて連続して存在するか、又は輸血、Ｇ－ＣＳＦ、又はエリスロポエチンを必要とする。
（ｉｉ）３８．５℃以上の発熱及び／又は全身性感染症を伴う任意の持続期間のグレード３以上の好中球減少症。
（ｉｉｉ）出血を伴う任意の持続期間のグレード３以上の血小板減少症。
（ｉｖ）グレード４の血小板減少症（持続期間又は出血を問わない）
（ｃ）ＣＴＣＡＥグレード３以上の任意の非血液毒性、但し以下の条件付き規定を満たす：
（ｉ）最大限の制吐療法を施したにもかかわらず、３日を超えて連続するＣＴＣＡＥグレード３以上の悪心。
（ｉｉ）最大限の制吐療法を施したにもかかわらず、３日を超えて連続するＣＴＣＡＥグレード３以上の嘔吐。
（ｉｉｉ）ＣＴＣＡＥグレード４以上の嘔吐（持続期間を問わない）
（ｉｖ）最大限の止瀉療法を施したにもかかわらず、３日を超えて連続するＣＴＣＡＥグレード３以上の下痢。
（ｖ）ＣＴＣＡＥグレード４以上の下痢（持続期間を問わない）
（ｖｉ）４日を超えて持続するＣＴＣＡＥグレード３以上の疲労。
（ｖｉｉ）ＣＴＣＡＥグレード３以上のクレアチニン上昇。
（ｄ）他の毒性：
（ｉ）少なくとも２回の別個のＥＣＧで確認された、５００ミリ秒を超えるＱＴｃＦ値、又はベースラインからのＱＴｃＦ延長が６０ミリ秒であり、４８０ミリ秒を超えるＱＴｃＦ値。
（ｉｉ）ＣＴＣＡＥグレード４以上の心電図ＱＴ補正間隔延長。
（ｉｉｉ）血清／血漿ＡＳＴの増加、又はＵＬＮの３倍以上のＡＬＴと同時にＴＢＬがＵＬＮの２倍以上。
（ｅ）以下の他の任意の毒性：
（ｉ）ベースライン時を上回り、最適な治療的介入にもかかわらず臨床的に重要である、且つ／若しくは許容できず、ＳＲＣがＤＬＴと判断したもの、又は
（ｉｉ）最適な治療的介入にもかかわらず、１４日を超えて投与スケジュールが中断するもの。
【0182】
基礎治療薬：閉経前の女性は、ＡＺＤ９８３３を開始する少なくとも４週間前にＬＨＲＨアゴニストによる治療法を開始している必要があり、試験期間全体を通して、ＬＨＲＨアゴニスト療法を継続する必要がある。
【0183】
有効性評価：抗腫瘍活性は、治験責任医師の評価によりＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して評価する。ベースラインの腫瘍評価は、評価中の疾患における既知の全ての転移好発領域を包含する必要があり、個々の被験者の徴候及び症状に基づいて、影響を受ける可能性のある領域を更に調査する必要がある。ベースライン評価は、ＡＺＤ９８３３の開始の２８日以内前に、理想的にはＡＺＤ９８３３の開始に可能な限り近い時点で実施することとする。ベースラインで使用した評価方法を、試験の治療パート及び追跡調査パート中の、後続の各評価で使用することとする。新規疾患が疑われる任意の他の部位もまた、適切に画像化することとする。
【0184】
予定外の評価を実施して被験者が進行していない場合、被験者がＡＺＤ９８３３の服用を継続している間、又は被験者が進行するまで、予定来院時に後続の評価を実施するためのあらゆる試みを行うこととする。客観的腫瘍奏効評価の分類は、奏効に関するＲＥＣＩＳＴ １．１ガイドライン（完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、及び進行（ＰＤ））に基づく。ベースライン時に有しているのが測定不可能な疾患のみである被験者の場合、客観的腫瘍奏効評価の分類は、非標的病変（ＮＴＬ）の奏効に関するＲＥＣＩＳＴ １．１ガイドライン（ＣＲ、ＰＤ、及び非ＣＲ／非ＰＤ）に基づく。治験責任医師が、進行が生じたか否かの確信が持てない場合（特にＮＴＬに対する奏効又は新規病変の出現を伴う場合）は、ＡＺＤ９８３３を継続し、予定されている次の評価時に、又は臨床的に必要とされる場合はそれよりも早く、被験者の状態を再評価することが推奨される。非標的疾患に基づく「明らかな増悪（ｕｎｅｑｕｉｖｏｃａｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」に到達するためには、標的疾患にＳＤ又はＰＲが存在したとしても、治療中止に値するほどに全腫瘍量が十分に増加している程度に、非標的疾患における全体的レベルが実質的に悪化する必要がある。１つ以上のＮＴＬのサイズが多少増加することは、通常、明らかな疾患進行の状態と見なすには十分ではない。
【0185】
安全性及び臨床評価：ＡＺＤ９８３３の安全性及び忍容性は、本試験の主要目的である。関連する転帰指標は、ＤＬＴ、ＡＥ／ＳＡＥ、バイタルサイン、臨床化学／血液学、及びＥＣＧである。
【0186】
臨床安全性の臨床検査評価：臨床化学、血液学、尿検査、及び凝固は、治験責任医師の試験施設又はその近傍にある現地の臨床検査室で実施する。試料チューブ及び試料サイズは、使用される検査方法及び試験施設での日常的慣習によって異なる場合がある。
【0187】
薬物動態：ＡＺＤ９８３３の単回用量及び複数回用量の薬物動態の特徴付けは、本試験の副次的目的である。ＰＫ分析を実施した後に残存する残余試料があれば、血漿中のＡＺＤ９８３３代謝産物及び薬物関連生成物の濃度を特定するため、特徴付けるため、及び確立するため、並びに／又は探索的バイオマーカー研究を行うために使用してもよい。血漿中及び尿中のＡＺＤ９８３３の分析は、適切な生物学的分析法を使用して実施する。使用する分析法に関する全詳細は、別の生物学的分析報告書に記載される。
【0188】
生物学的検査室が受領した時点で目的の分析物の既知の安定性内にある、全ての試料を分析する。更に、ＰＫ試料を更なる分析に供して、血漿中の代謝産物の濃度を特定すること、特徴付けること、及び確立することができる。かかる分析の結果は、治験総括報告書とは別個に報告される。投与後試料（ｉｎｃｕｒｒｅｄ ｓａｍｐｌｅ）の再現性分析がある場合は、試験試料の生物学的分析と共に実施する。評価の結果は、治験総括報告書には報告されないが、生物学的分析報告書に別途報告される。
【0189】
薬力学：薬力学的測定を、いくつかのバイオマーカー（例えば、任意選択の腫瘍生検材料、血漿中ｃｔＤＮＡ、ＣＴＣ、及び保管用腫瘍組織）について行う。生体試料（保管用腫瘍組織、該当する場合は必須の及び任意選択の生検材料）を、本試験の探索的目的として腫瘍ＤＮＡの分析用に収集する。本試験の遺伝分析に関する構成部分に参加することに同意した被験者から、ＡＺＤ９８３３の初回用量を投与する前に、ＤＮＡ単離用の血液試料２ｍＬを収集する。何らかの理由で投与前に試料が採取されない場合は、最終試験来院までの任意の来院時に採取してもよい。試験中、遺伝子研究用の試料は、被験者１名につき１つのみ収集することとする。参加は任意である。遺伝子研究への参加を希望しない被験者は、なおも本試験に参加することができる。
【0190】
バイオマーカー：探索的バイオマーカー研究用の以下の試料は、示されているように任意選択であるか又は必須であり、適切な被験者から収集する。
【0191】
パートＡでは、各用量レベルで少なくとも２名の被験者から対にした腫瘍生検試料を採取する。パートＢでは、これらの生検材料を、ＡＺＤ９８３３の用量レベル（３００ｍｇ、１５０ｍｇ、及び７５ｍｇ）ごとに少なくとも５名の閉経後の被験者から、並びに３００ｍｇの少なくとも５名の閉経前の被験者から採取する。被験者が本試験のこのパートに参加する意思がある場合、被験者は生検専用の書面によるインフォームドコンセントに署名する。対にした腫瘍生検材料は、生検に同意した入手可能な腫瘍を有する被験者から得る。入手可能な病変を、生検可能であり、生検を反復するのに適した腫瘍病変として定義する。
【0192】
治療前の生検材料は、治療開始に可能な限り近いスクリーニング中に採取する。治療中の試料は、サイクル２の１日目（±７日）に採取することとするが、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａとの合意があれば、この時間枠以外でも採取することができる。疾患進行時又は治療終了時に、更なる（任意選択の）腫瘍生検材料も採取することとする。腫瘍試料を使用して調査するバイオマーカーには、ＥＲ、ＰｇＲ、Ｋｉ６７、ゲノム／遺伝子変化、及び他のＥＲ調節性遺伝子発現が含まれ得るが、必ずしもこれらに限定されない。実施可能であれば、疾患進行時に腫瘍生検材料を収集することが奨励される。この試料は、経路シグナル伝達の変化及び抵抗性の潜在的機構（即ち、遺伝子変化又は代替経路活性化のエビデンス）を調査するために使用する。
【0193】
利用可能な場合、パラフィンブロックに包埋した、保管用のホルマリン固定腫瘍組織を全ての被験者から回収する。ベースライン時の生検試料も収集することができる場合、腫瘍が診断からどのように発達したかに関するデータを提供するために、保管用の診断用腫瘍材料の回収がなおも必要である。保管用試料は、原発腫瘍及び／又は転移部位から得ることができ、可能な場合は、直近に入手した保管用試料が必要である。腫瘍ブロックを提出することができない場合は、保管用腫瘍ブロックから新たに調製した未染色のスライドが許容される。提出された保管用腫瘍ブロックからコアを除去して、後のバイオマーカー分析用の組織マイクロアレイを構築することができる。腫瘍ブロックの残部は施設に返却される場合がある。
【0194】
癌抗原ＣＡ１５の評価用に、各時点につき２ｍＬの血液試料を１つ採取する。
【0195】
各時点で血液試料を採取する。これらの試料は、薬力学的バイオマーカーの変化（ＥＲ、Ｋｉ６７タンパク質、及びＥＲ調節性遺伝子の全数及び発現レベルが含まれ得るが、これらに限定されない）を評価することによって、腫瘍のＡＺＤ９８３３活性に関する予備的評価を得るために採取する。
【0196】
以下の時点で１０ｍＬの血液試料を１つ採取して、時点ごとに血漿試料２つ及び血清試料１つが得られるようにする。後向き探索的バイオマーカー分析が可能となるように試料を収集及び保存し、薬物応答と相関する可能性のある一連の腫瘍学バイオマーカーについて試料を分析する。
【0197】
ＲＮＡ及びマイクロＲＮＡ／ＲＮＡ試料の調製用に、２．５ｍＬの全血試料２つをＰＡＸｇｅｎｅチューブに収集する。ＲＮＡの分析を行って、試験で評価した分子の作用機構に関連する仮説を立てることができ、また場合によっては、治療応答と相関する遺伝子発現の変化を特定することができる。
【0198】
スクリーニング時に２０ｍＬの血液試料を１つ採取し、他の全ての時点で１０ｍＬの血液試料を採取して血漿を得られるようにする。これを、予測バイオマーカー及び薬力学的バイオマーカーを分析し、遺伝子変化の変化及び抵抗性の潜在的機構を調べるために、ｃｔＤＮＡの抽出及び分析に使用する。
【0199】
臨床試験の結果
上述のプロトコルに従う臨床試験を、患者６０名を用いて行った。次のように結果を要約することができる。
上述のプロトコルに従う臨床試験を、患者６０名を用いて行った。次のように結果を要約することができる。
【0200】
患者６０名（年齢中央値は６１歳（範囲３９～７９歳））を５回の投与にわたり治療した（２５ｍｇ ＱＤ ｎ＝１２、７５ｍｇ ＱＤ ｎ＝１２、１５０ｍｇ ＱＤ ｎ＝１３、３００ｍｇ ＱＤ ｎ＝１３、５０ｍｇ ＱＤ ｎ＝１０）。ＡＺＤ９８３３への曝露は、複数回投与後の用量に比例し、終末相ｔ１／２の中央値は１２時間であった。
【0201】
患者の１０％以上が経験した治療関連ＡＥは、視覚障害（５３％；Ｇ１が９１％、Ｇ２が６％、Ｇ３が３％）、徐脈／洞徐脈（４５％；Ｇ１が９３％、Ｇ２が７％）、悪心（１８％；Ｇ１が４６％、Ｇ２が５５％）、疲労（１３％；Ｇ１が３８％、Ｇ２が６３％）、めまい（１０％；Ｇ１が８３％、Ｇ３が１７％） 嘔吐（１０％；Ｇ１が５０％、Ｇ２が３３％、Ｇ３が１７％）、及び無力症（１０％；Ｇ１が６７％、Ｇ２が３３％）であった。患者３名がＤＬＴを経験し、Ｇ３のＱＴｃＦ延長（３００ｍｇ）；Ｇ３の嘔吐（４５０ｍｇ）；及びＧ２の視覚障害と、Ｇ２の頭痛と、Ｇ２の歩行障害との併発（４５０ｍｇ）であった。ＤＬＴ症例は減量により対処した。Ｇ４又は５のＡＥの報告はなかった。観察されたＡＥのいずれも、臨床的に意義があるとは見なされなかった。
【0202】
有効性データ（２４週時点の客観的奏効率（ＯＲＲ）及び臨床的有用率（ＣＢＲ））を以下の表に示す。
【0203】
【表4】
【0204】
ＥＲシグナル伝達経路の調節が、全ての用量コホートで観察された。臨床奏効が生じ、対にした生検材料が得られた患者では、Ｋｉ６７の９８％の減少が測定された。
【0205】
これらのデータは、ＡＺＤ９８３３が有望な有効性及び用量依存的な安全性プロファイルを有していることを示している。ＣＤＫ４／６阻害剤及びフルベストラントで前治療された患者、並びにＥＳＲ１変異を有する患者を含めた、ＥＲ＋ＡＢＣの女性の全ての用量レベルで、臨床的利益及び標的結合に関するエビデンスが認められた。
【図1】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】