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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-30
(54)【発明の名称】インターロイキン阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 409/04 20060101AFI20230523BHJP
C07D 239/49 20060101ALI20230523BHJP
C07D 253/075 20060101ALI20230523BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20230523BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20230523BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20230523BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230523BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230523BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230523BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20230523BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230523BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230523BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230523BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20230523BHJP
A61P 31/06 20060101ALI20230523BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20230523BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20230523BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20230523BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20230523BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230523BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230523BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20230523BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230523BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230523BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20230523BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230523BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230523BHJP
【ＦＩ】
C07D409/04 CSP
C07D239/49
C07D253/075
A61K31/53
A61K31/505
A61P11/06
A61P37/06
A61P17/00
A61P37/08
A61P17/06
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P29/00
A61P35/00
A61P35/04
A61P31/06
A61P25/08
A61P27/06
A61P27/02
A61P17/02
A61P9/10
A61P11/00
A61P25/06
A61P25/18
A61P25/16
A61P25/22
A61P25/28
A61P25/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022564388
(86)(22)【出願日】2021-04-26
(85)【翻訳文提出日】2022-12-13
(86)【国際出願番号】 GB2021051004
(87)【国際公開番号】W WO2021214494
(87)【国際公開日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】2006076.0
(32)【優先日】2020-04-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012865
【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ グリニッジ
(74)【代理人】
【識別番号】110001195
【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リーチ，マイク
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアムズ，ポール
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB01
4C063CC92
4C063DD44
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC42
4C086BC64
4C086GA04
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA22
4C086ZA33
4C086ZA59
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB15
4C086ZB26
(57)【要約】
本発明は、インターロイキン阻害剤、特にインターロイキン１ベータ、２、４、６、８、１３および１７としての活性を有するジアジンおよびトリアジン化合物、ならびに関連する障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、喘息、固形臓器移植の拒絶反応の治療における使用のための化合物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移性増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核から選択される障害または状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物【化1】
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであるか、または
ＸおよびＹは両方ともＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有するか、または
Ａは基
【化2】
（式中、・は結合点を示す）であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、前記ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、前記フェニルまたは前記ナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）。
【請求項2】
３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－１，２，４－トリアジン；３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（２－チエニル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（２－チエニル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（３－チエニル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（３－チエニル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（ジフェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（ジフェニルメチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－（９－キサンチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（９－キサンチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（９－キサンチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピラジン；および
２，４－ジアミノ－５－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピリミジン；
から選択される、請求項１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項3】
式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物【化3】
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換または二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有し、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または前記ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環であり、
ただし、ＸがＣであり、ＹがＮであり、Ａがハロゲンで任意に置換されたチエニルである場合、Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキルではない）。
【請求項4】
２，６－ジアミノ－３－（２－チエニル）－ピラジン；２，４－ジアミノ－５－（２－チエニル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（３－チエニル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（３－チエニル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－エチル－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン；および
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン；
から選択される式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項5】
請求項３または請求項４に記載の式（ＩＡ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項6】
医薬品としての使用のための、請求項３または４に記載の式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項7】
喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核、ならびに癲癇、多発性硬化症、緑内障およびブドウ膜炎、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、外科的外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、認知障害、統合失調症、および三叉神経の自律神経性頭蓋痛から選択される障害または状態の治療における使用のための、請求項３または請求項４に記載の式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項8】
喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移性増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核から選択される障害または状態の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物【化4】
（式中、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、前記フェニルまたは前記ナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素の場合はアミノ、Ｒ１が置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）。
【請求項9】
Ｒ３がフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換された、請求項８に記載の使用のための式（ＩＢ）の化合物。
【請求項10】
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；３，５－ジアミノ－６－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－１，２，４－トリアジン
３，５－ジアミノ－６－（９－キサンチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
および
３，５－ジアミノ－６－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－１，２，４－トリアジン；
から選択される、請求項８に記載の使用のための式（ＩＢ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
発明の分野
本発明は、インターロイキン阻害剤、特にインターロイキン１ベータ、２、４、６、８、１３および１７としての活性を有するジアジンおよびトリアジン化合物、ならびに関連の障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、喘息、固形臓器移植の拒絶反応の治療における使用のための化合物に関する。
本発明は、インターロイキン阻害剤、特にインターロイキン１ベータ、２、４、６、８、１３および１７としての活性を有するジアジンおよびトリアジン化合物、ならびに関連の障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、喘息、固形臓器移植の拒絶反応の治療における使用のための化合物に関する。
【0002】
発明の背景
ＷＯ２００９０９０４３１Ａは、次式のトリアジンを開示しており、ここでのＡ環は、任意に置換されたチエニルおよびベンゾチエニルのような硫黄含有ヘテロ環であり得る。
ＷＯ２００９０９０４３１Ａは、次式のトリアジンを開示しており、ここでのＡ環は、任意に置換されたチエニルおよびベンゾチエニルのような硫黄含有ヘテロ環であり得る。
【化1】
【0003】
ＷＯ２００９０９０４３１Ａは、さらに次式のトリアジンを開示している。
【化2】
【0004】
ＷＯ２００９０９０４３１Ａの化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルブロッカーとしての活性を有すると述べられている。
【0005】
文献（Ｆｏｒｅｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ８９（２００８年）、５２３～５３４頁）は化合物ＪＺＰ－４の研究について述べており、これは抗痙攣作用、抗躁病作用、および抗鬱作用の動物モデルにおけるカルシウムおよびナトリウムチャネルブロッカーであると述べられている。ＺＰ－４の構造は次のとおりである。
【化3】
【0006】
ＧＢ７３５７０２Ｂは、２，４－ジアミノピリミジンおよびその調製方法について述べている。この化合物は、マラリア感染症の治療に有効であると述べられている。インターロイキンの阻害は、多くの疾患および症状において有用であることが知られている。インターロイキン１ベータの阻害は、なかでも癲癇、特に薬剤難治性癲癇（Ｖｅｚｚａｎｉら、２０１９年、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１５巻８号、４５９～４７２頁、およびＫｕｍａｒら、２０１９年、ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ、４巻８号）、全身性若年性関節炎（ｈｔｔｐｓ：／／ｊｕｖｅｎｉｌｅａｒｔｈｒｉｔｉｓｎｅｗｓ．ｃｏｍ／ａｒｃａｌｙｓｔ－ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ／）、腫瘍学、特に乳がん（より具体的には転移性乳がん）、結腸がん、肺がん、頭頸部のがん、および黒色腫 （Ｔｕｌｏｔｔａ、およびＯｔｔｅｒｗｅｌｌ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ、２０１８年、２５巻７号、Ｒ４２１～Ｒ４３４頁；およびＢａｋｅｒら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１９年、１０）の治療において有用である。ＩＬ－１ベータは、緑内障、脳卒中、脳損傷、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、および多発性硬化症（Ｍｅｎｄｉｏｌａ，Ａ．およびＣａｒｄｏｎａ，Ａ．、２０１７年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、１２５巻５号、７８１～７９５頁）、急性脳損傷（Ｂｒｏｕｇｈら、２０１１年、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、３２巻１０号、６１７～６２２頁）、脊髄損傷（Ｂｏａｔｏら、２０１３年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１０巻１号）、運動ニューロン疾患（Ｍｅｉｓｓｎｅｒら、２０１０年、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１０７巻２９号、１３０４６～１３０５０頁）、パーキンソン病（ＥｒｅｋａｔおよびＡｌ－Ｊａｒｒａｈ、２０１８年、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｏｎｉｔｏｒ、２４巻、７５２４～７５３１頁）、神経因性疼痛（Ｈｕｎｇら、２０１７年、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ、１７巻１号、２８７～２９３頁）、片頭痛（Ｈｅら、２０１９年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１６巻１号）、不安（ＭｃＫｉｍら、２０１７年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２３巻６号、１４２１～１４３１頁）、三叉神経自律神経性頭蓋痛（Ｎｅｅｂら、２０１６年、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ Ｐａｉｎ、１７巻１号）、炎症性疼痛（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏら、２０１２年、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１１巻８号、６３３～６５２頁）の治療にも有用である。
【0007】
インターロイキン２阻害剤は、免疫抑制剤および抗炎症剤としての活性を有することが知られており、臓器移植の拒絶反応を軽減するために有用である（Ｋａｒａｈａｎら、２０１９年、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、５１巻４号、１０７４～１０７７頁）。ＩＬ－２阻害剤は、再発型多発性硬化症の治療のためにＦＤＡによって承認されている（Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｔｏｄａｙ、２０１６年８月、２２巻、８号、３８頁）。
【0008】
インターロイキン６阻害剤は、ブドウ膜炎の治療（Ｋａｒｋｈｕｒら、Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｉｎｆｌａｍｍ Ｉｎｆｅｃｔ ９巻、１７頁、２０１９年）、関節リウマチの治療（Ｎａｖａｒｒｏら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２０１４年、４３巻４号：４５８～４６９頁）、および全身性若年性特発性関節炎の治療（Ｙｏｋｏｔａら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、２００５年、５２巻３号：８１８～８２５頁）に有用であることが知られている。
【0009】
インターロイキン４および１３は２型炎症の重要な駆動因子であり、したがってＩＬ－４およびＩＬ－１３阻害剤は、アトピー性皮膚炎、喘息、鼻ポリポーシスを伴う慢性副鼻腔炎、好酸球性食道炎、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、円形脱毛症、肺結核、ホジキン病、および食物および環境アレルギーを含む、アレルギーおよび他の２型炎症によって引き起こされる疾患および状態に対する有用な潜在的治療法である。特に、ＩＬ－４は慢性喘息の治療（Ｓｔｅｉｎｋｅ ａｎｄ Ｂｏｒｉｓｈ，Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２００１年； ２巻２号：６６～７０頁）、アトピー性皮膚炎、慢性鼻副鼻腔炎、睡眠時無呼吸および湿疹の治療（Ｊｕｎｔｔｉｌａ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１８年、９巻、８８８頁）に有用である。ＩＬ－１３は、ホジキン病の治療にも有用である（Ｊｕｎｔｔｉｌａ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１８年、９巻、８８８頁）。
【0010】
インターロイキン１７阻害剤は、多発性硬化症の治療（Ｋｏｌｂｉｎｇｅｒら、２０１６年、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２０１６）１７巻、１８８２頁）、虚血性脳卒中の治療（Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら、２０１２年、Ｂｌｏｏｄ、１２０巻１８号、３７９３～３８０２頁）、および神経障害性疼痛の治療（Ｈｕｎｇら、Ａ．、２０１７年、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ、１７巻１号、２８７～２９３頁）において有用である。
【0011】
概要
本発明は、喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移性増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核から選択される障害または状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであるか、または
ＸおよびＹは両方ともＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有するか、または
Ａは基
（式中、・は結合点を示す）であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、フェニルまたはナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
本発明は、喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移性増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核から選択される障害または状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
【化4】
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであるか、または
ＸおよびＹは両方ともＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有するか、または
Ａは基
【化5】
（式中、・は結合点を示す）であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、フェニルまたはナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【0012】
本発明はさらに、喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移性増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核から選択される障害または状態を治療する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を、それを必要としている被験者に対して投与するステップを含む方法を提供する。
【0013】
本発明はさらに、癲癇、多発性硬化症、緑内障およびブドウ膜炎、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、外科的外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、認知障害、統合失調症、および三叉神経の自律神経性頭蓋痛から選択される障害または状態の治療における使用のための式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換または二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有し、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、またはＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【化6】
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換または二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有し、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、またはＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【0014】
本発明はさらに、癲癇、多発性硬化症、緑内障およびブドウ膜炎、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、外科的外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、認知障害、統合失調症、および三叉神経自律神経性脳痛から選択される障害または状態を治療する方法であって、治療的有効量の式（ＩＡ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を、それを必要としている被験者に対して投与するステップを含む方法を提供する。
【0015】
本発明はさらに、式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有し、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシから選択される置換基で任意に置換されるか、またはＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊はＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環であり、
ただし、ＸがＣであり、ＹがＮであり、Ａがハロゲンで任意に置換されていてもよいチエニルである場合、Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキルではない）
を提供する。
【化7】
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有し、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシから選択される置換基で任意に置換されるか、またはＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊はＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環であり、
ただし、ＸがＣであり、ＹがＮであり、Ａがハロゲンで任意に置換されていてもよいチエニルである場合、Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキルではない）
を提供する。
【0016】
本発明はさらに、喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞が、肺および肝臓におけるがんの転移性増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核から選択される障害または状態の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、フェニルまたはナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されていてよく；
Ｒ５は水素であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、またはＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素の場合はアミノであり、Ｒ１が置換基の場合には＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【化8】
（式中、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、フェニルまたはナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されていてよく；
Ｒ５は水素であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、またはＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素の場合はアミノであり、Ｒ１が置換基の場合には＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【0017】
本発明はさらに、喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移性増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核から選択される障害または状態を治療する方法であって、治療的有効量の式（ＩＢ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を、それを必要としている被験者に対して投与するステップを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】インターロイキン（ＩＬ）１ベータに対する３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジンの阻害効果を示す図である。
【図2】インターロイキン（ＩＬ）６に対する３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジンの阻害効果を示す図である。
【図3】インターロイキン（ＩＬ）８に対する３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジンの阻害効果を示す図である。
【図4】インターロイキン（ＩＬ）１７Ａに対する３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジンの阻害効果を示す図である。
【図5】インターロイキン（ＩＬ）１７Ａに対する３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンの阻害効果を示す図である。
【図6】インターロイキン（ＩＬ）－８に対する３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－の阻害効果を示す図である。
【図7】インターロイキン（ＩＬ）－６に対する３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－の阻害効果を示す図である。
【0019】
詳細な説明
式（ＩＡ）および（ＩＢ）は、式（Ｉ）のサブフォーミュラであることが認識されるであろう。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）は、式（Ｉ）のサブフォーミュラであることが認識されるであろう。
【0020】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、インターロイキン１ベータ、２、４、６、８、１３または１７の阻害剤であり、したがって多くの障害および状態の治療において有用である。
【0021】
実施形態１として、本発明は、喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移性増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核から選択される障害または状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであるか、または
ＸおよびＹは両方ともＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有するか、または
Ａは基
（式中、・は結合点を示す）であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、フェニルまたはナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【化9】
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであるか、または
ＸおよびＹは両方ともＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有するか、または
Ａは基
【化10】
（式中、・は結合点を示す）であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、フェニルまたはナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【0022】
実施形態１で定義される使用のための化合物は、好ましくは、下記から選択される化合物、即ち、
３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン。
２，６－ジアミノ－３－（２－チエニル）－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－（２－チエニル）－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－（３－チエニル）－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－（３－チエニル）－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［３－（２，５―ジクロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（３，４，５ トリクロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５ トリクロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジン）とも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン（３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジンともいう）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン（３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（ジフェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（ジフェニルメチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－（９－キサンチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（９－キサンチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（９－キサンチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピラジン；および
２，４－ジアミノ－５－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピリミジン；
またはそれらの塩、互変異性体もしくは溶媒和物である。
３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン。
２，６－ジアミノ－３－（２－チエニル）－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－（２－チエニル）－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－（３－チエニル）－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－（３－チエニル）－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［３－（２，５―ジクロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（３，４，５ トリクロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５ トリクロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジン）とも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン（３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジンともいう）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン（３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（ジフェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（ジフェニルメチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－（９－キサンチル）－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－（９－キサンチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（９－キサンチル）－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピリミジン；
３，５－ジアミノ－６－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－１，２，４－トリアジン；
２，６－ジアミノ－３－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピラジン；および
２，４－ジアミノ－５－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピリミジン；
またはそれらの塩、互変異性体もしくは溶媒和物である。
【0023】
上に列挙した特定のピラジンおよびピリミジン化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法とともに、トリアジンの実施形態に使用される番号付けに従って番号付けされている。すなわち、Ｘ原子は１位にあり、Ｙ原子は２位にあり、Ｎ＊で置換されたＣ原子は３位にある等であり、Ａ環で置換されたＣ原子は６位にある。
【0024】
実施形態２として、本発明は、癲癇、多発性硬化症、緑内障およびブドウ膜炎、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、外科的外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、認知障害、統合失調症、ならびに三叉神経の自律神経性頭蓋痛の治療における使用のための次式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、ヘテロ環は、（ｉ）ハロゲン（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換または二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有しており、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【化11】
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、ヘテロ環は、（ｉ）ハロゲン（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換または二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有しており、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【0025】
実施形態３として、本発明は、Ａがチエニルまたはベンゾチエニルである、実施形態２で定義した使用のための式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0026】
実施形態４として、本発明は、Ａがハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキルおよびハロＣ１－６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている、前の実施形態の何れかで定義した使用のための式（ＩＡ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0027】
実施形態５として、本発明は、Ａが１、２、または３個の塩素原子または臭素原子で置換されている、前の実施形態の何れかで定義した使用のための、式（ＩＡ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0028】
実施形態６として、本発明は、式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、ヘテロ環は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換または二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有し、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環であり、
ただし、ＸがＣであり、ＹがＮであり、Ａがハロゲンで任意に置換されたチエニルである場合、Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキルではない）
を提供する。
【化12】
（式中、
ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＸはＣで、ＹはＮであり、
Ａは、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、ヘテロ環は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換または二置換アミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有し、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素または置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環であり、
ただし、ＸがＣであり、ＹがＮであり、Ａがハロゲンで任意に置換されたチエニルである場合、Ｒ２はＣ１－Ｃ３アルキルではない）
を提供する。
【0029】
実施形態７として、本発明は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物、即ち、
２，６－ジアミノ－３－（２－チエニル）－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－（２－チエニル）－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－（３－チエニル）－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－（３－チエニル）－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピラジン）；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピリミジン）；
２（６）－アミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－エチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、および
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
またはそれらの塩、互変異生体もしくは溶媒和物を提供する。
２，６－ジアミノ－３－（２－チエニル）－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－（２－チエニル）－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－（３－チエニル）－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－（３－チエニル）－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピラジン）；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピリミジン）；
２（６）－アミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピラジンとも呼ばれる）、
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－エチル－ピリミジン（別名として、５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、
２，４－ジアミノ－５－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジンとも呼ばれる）、および
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン（別名として、３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジンとも呼ばれる）、
またはそれらの塩、互変異生体もしくは溶媒和物を提供する。
【0030】
上記に列挙した特定のピラジンおよびピリミジン化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法とともに、トリアジンの実施形態に使用される番号付けに従って番号付けされている。すなわち、Ｘ原子は１位にあり、Ｙ原子は２位にあり、Ｎ＊で置換されたＣ原子は３位にある等であり、Ａ環で置換されたＣ原子は６位にある。
【0031】
式（Ｉ）の化合物はインターロイキン１ベータを阻害することが分かっており、したがって、他のインターロイキンは多くの障害および状態の治療に有用である。
【0032】
実施形態８として、本発明は、実施形態６または７で定義した式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0033】
実施形態９として、本発明は、医薬品としての使用のための、実施形態６または７で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0034】
実施形態１０として、本発明は、喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核から選択される、被験者の障害または状態を治療する方法であって、治療的有効量の、実施形態１～７の何れか１つに定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験者に投与するステップを含む方法を提供する。
【0035】
本発明はさらに、喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核、または癲癇、多発性硬化症、緑内障およびブドウ膜炎、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、外科的外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安、認知障害、統合失調症、および三叉神経の自律神経性頭蓋痛から選択される障害または状態の治療における使用のための、実施形態６および７で定義した式（ＩＡ）の化合物、またはその塩、互変異性体を提供する。
【0036】
式（ＩＢ）の化合物は、インターロイキン２、４および１３の阻害剤としての活性を有することが見出されており、したがって、多くの疾患または状態の治療に有用である。
【0037】
実施形態１１として、本発明は、
Ａは基
（式中、・は結合点を示す）であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３は、フェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、フェニルまたはナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されてよく、
Ｒ５は水素である、
実施形態１で定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
Ａは基
【化13】
（式中、・は結合点を示す）であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２は、アミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３は、フェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、フェニルまたはナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されてよく、
Ｒ５は水素である、
実施形態１で定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0038】
実施形態１２として、本発明は、喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移性増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核から選択される疾患または状態の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
（式中、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、フェニルまたはナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素の場合はアミノ、Ｒ１が置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【化14】
（式中、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、フェニルまたはナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個、好ましくは２～５個の置換基で任意に置換されてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルまたはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮであり、かつ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素の場合はアミノ、Ｒ１が置換基である場合は＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、ＮＲａＲｂ基であり、ＲａおよびＲｂは独立してＨまたはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つまたは複数のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【0039】
実施形態１２として、本発明は、Ｒ３はフェニルであり、１つまたは複数のハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２つまたは３つの置換基で任意に置換され、
Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニルから選択され、フェニルは、１つ以上のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～３個の置換基で任意に置換されてよい、
実施形態１０で定義した使用のための、式（ＩＢ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニルから選択され、フェニルは、１つ以上のハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～３個の置換基で任意に置換されてよい、
実施形態１０で定義した使用のための、式（ＩＢ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0040】
実施形態１３として、本発明は、化合物が、
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－１，２，４－トリアジン
３，５－ジアミノ－６－（９－キサンチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
および
３，５－ジアミノ－６－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－１，２，４－トリアジン；
またはそれらの塩、互変異性体または溶媒和物から選択される、
実施形態１１で定義した使用のための、式（ＩＢ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－１，２，４－トリアジン
３，５－ジアミノ－６－（９－キサンチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
および
３，５－ジアミノ－６－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－１，２，４－トリアジン；
またはそれらの塩、互変異性体または溶媒和物から選択される、
実施形態１１で定義した使用のための、式（ＩＢ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0041】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の塩の使用は、本発明の一態様を形成する。好ましい塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩である。適切な薬学的に許容可能な酸付加塩には、有機酸および無機酸の両方、例えば、塩酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、およびイセチオン酸を用いて形成されたものが含まれる。エタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マンダル酸塩、安息香酸塩、およびサリチル酸塩も適している。塩基付加塩もまた、本発明の一態様を形成する。
【0042】
式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の調製において、化合物またはその塩は、反応溶媒または結晶化溶媒またはその成分の溶媒和物として得ることができる。このような溶媒和物の使用は、本発明の別の側面を形成する。適切な薬学的に許容される溶媒和物には水和物が含まれる。
【0043】
構造（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）のある特定の化合物はキラル中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体は全て本発明に含まれる。式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の全ての幾何異性体も、個々の異性体またはそれらの混合物として、本発明の範囲内に含まれる。したがって、トランス配置およびシス配置の構造（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は、本発明のさらなる態様を形成する。また、構造（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の全ての他の互変異性形態（それらの混合物を含む）。さらに、構造（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在する場合があり、これらは全て本発明に含まれる。式（ＩＡ）の化合物は、ＥＰ－０３７２９３４Ａに記載されているものと同様の手順によって調製することができる。ＥＰ－０３７２９３４Ａに開示されている式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の反応物は、本件で特許請求されている化合物を調製するために、対応する硫黄含有ヘテロ環類似体で置き換えることができる。
【0044】
式（ＩＢ）の化合物は、ＷＯ２００９０９０４３１Ａに記載の手順に従って調製することができる。
【0045】
上記の特定の化合物の調製については、本明細書において後述する。本発明の範囲内の関連化合物は、式（ＩＡ）の範囲内の化合物の所望の置換基および部分を導入するために適切な出発物質を使用する、開示されたプロセスの明白なまたは日常的な変形によって調製され得る。
【0046】
式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の塩は、調製プロセスにおける残留酸の存在によって得ることができる。あるいは、塩は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物を遊離塩基として適切な溶媒中で薬学的に許容される酸と混合し、溶媒を除去して塩を回収するか、または溶媒から塩を結晶化することによって調製することができる。さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される担体との混合物中に式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは溶媒和物を含む、上記実施形態で詳述したような障害を治療するための医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中において、有効な単位剤形で、即ち、インビボで障害に対して有効であるために十分な量で提供する。
【0047】
本発明の組成物中に存在する薬学的に許容される担体は、薬剤を投与する目的で従来から使用されている物質であり得る。これらは、その他の点では不活性または医学的に許容可能であり、かつ活性成分と適合する液体または固体材料であり得る。
【0048】
これら医薬組成物は、経口または非経口で、例えば座薬、軟膏、クリーム、粉末または経皮パッチとして投与することができる。しかしながら、組成物の経口投与および静脈内注射が好ましい。経口投与の場合、微粉末または顆粒は希釈剤、分散剤、および／または界面活性剤を含み、生薬（ドラフト）、水またはシロップ、乾燥状態のカプセルまたはサシェー、または懸濁剤が含まれ得る非水性懸濁液、または水もしくはシロップ中の懸濁液で提供され得る。望ましいまたは必要な場合、香味料、保存料、懸濁剤、または増粘剤を含めることができる。乾燥粉末または顆粒は、圧縮して錠剤を形成するか、カプセルに入れることができる。注射のために、当該化合物は滅菌水性注射溶液中に存在させてよく、これは抗酸化剤または緩衝剤を含有することができる。
【0049】
遊離塩基またはその塩もしくは溶媒和物は、他の添加剤と組合せていない純粋な形で投与することもでき、その場合、カプセルまたはサシェーが好ましい担体である。あるいは、活性化合物は、例えば錠剤などとして圧縮された有効な単位用量として、純粋な形態で提供されてもよい。含まれ得る他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分、例えば、ラクトース、デンプン、または錠剤またはカプセル用のリン酸カルシウムのような固体および液体希釈剤、ソフトカプセル用のオリーブオイルまたはオレイン酸エチル、懸濁液またはエマルジョン用の水または植物油、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド粘土などのゲル化剤、トラガントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの増粘剤、および、そのような製剤の担体として有用な湿潤剤、防腐剤、緩衝剤、および抗酸化剤などのような他の治療上許容される補助成分である。
【0050】
個別の単位で提供される錠剤または他の形態の提示は、そのような投与量またはその倍数で有効な量の式Ｉの化合物を好都合に含むことができ、例えば単位は５ｍｇ～５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ～２５０ｍｇを含む。本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体と混合することによって調製することができる。必要に応じて、従来の医薬品賦形剤を混合することができる。適切な製剤の例は、上記で述べた米国特許第４，６４９，１３９号に与えられている。
【0051】
本発明は、インターロイキン、特にインターロイキン１ベータ、２、４、６、８、１３および１７の阻害を受けやすい哺乳動物における障害、特に癲癇、多発性硬化症、緑内障およびブドウ膜炎、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、外科的外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安および認知障害、統合失調症および三叉神経自律神経性頭蓋痛、哺乳類のがんの治療、マラリアの治療のため、または喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸がん、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移性増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核などの障害の治療方法であって、非毒性で有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは溶媒和物、または上記で定義した組成物の投与による方法を提供する。
【0052】
本発明はまた、インターロイキン、特にインターロイキン１ベータ、２、４、６、８、１３および１７の阻害を受けやすい哺乳動物の障害、特に癲癇、多発性硬化症、緑内障およびブドウ膜炎、脳外傷および脳虚血、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、外科的外傷、神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、慢性炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、双極性障害、気分、不安認知障害、統合失調症、三叉神経の自律神経性頭蓋痛、哺乳類のがんの治療、マラリアの治療のため、または喘息、固形臓器移植拒絶反応、アトピー性皮膚炎、湿疹、ホジキン病、乾癬、強直性脊椎炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、転移性黒色腫、腎細胞癌、結腸直腸がん、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、転移性腎がん、乳がん、結腸癌、腎細胞がん、肺および肝臓におけるがんの転移増殖、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺結核のような障害の治療のための、または医薬品の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは溶媒和物、または上記で定義した組成物を提供する。
【0053】
上記に示したように、式（Ｉ）の化合物は、一般に、経口投与または静脈内注射によるそのような障害の治療において有用である。式（Ｉ）の化合物は、通常、１日当り０．０１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当り０．１～５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【実施例】
【0054】
実験
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、ＷＯ２００９／０９０４３１Ａ１に開示された方法に従って、適切な出発物質を使用して調製することができる。
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、ＷＯ２００９／０９０４３１Ａ１に開示された方法に従って、適切な出発物質を使用して調製することができる。
【0055】
実施例１：２，４－ジアミノ－５－（ジフェニルメチル）－ピリミジン
化学式： Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４
分子量： ２７６．３４
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝２７７．２０、プロトン付加された親イオン（Ｍ＋Ｈ）＋と一致
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １Ｈ－ＮＭＲスペクトルは上記の構造と一致することが分かった
純度： ＞９９％（ＨＰＬＣによる）
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標：Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）での遠心分離により新鮮なヒトバフィーコートから分離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）において、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）１β、２、４、６、８、１３および１７Ａの阻害について調べることができる。全てのヒト細胞を、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５％熱不活化ウシ胎児血清を添加した細胞培養培地ＲＰＭＩ－１６４０で増殖させる。
【化15】
化学式： Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４
分子量： ２７６．３４
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝２７７．２０、プロトン付加された親イオン（Ｍ＋Ｈ）＋と一致
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １Ｈ－ＮＭＲスペクトルは上記の構造と一致することが分かった
純度： ＞９９％（ＨＰＬＣによる）
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標：Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）での遠心分離により新鮮なヒトバフィーコートから分離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）において、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）１β、２、４、６、８、１３および１７Ａの阻害について調べることができる。全てのヒト細胞を、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５％熱不活化ウシ胎児血清を添加した細胞培養培地ＲＰＭＩ－１６４０で増殖させる。
【0056】
ＬＰＳ（サルモネラ・エンテリカ血清型チフィムリウム）で刺激したＰＢＭＣを、研究中の化合物を含めて２４時間インキュベートし、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で再構成する。分泌されたインターロイキン１βのレベルを、細胞培養上清中でサイトメトリービーズアレイを使用して測定し、トリパンブルーを使用して細胞の生存率を定量する。
【0057】
ＰＭＡ／イオノマイシンで刺激したＰＢＭＣを、研究中の化合物を含めて２４時間インキュベートし、ＤＭＳＯで再構成する。インターロイキン１７Ａの分泌レベルは、サイトメトリービーズアレイを使用して細胞培養上清で測定され、細胞生存率はトリパンブルーを使用して定量する。
【0058】
式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、ＣＤ４陽性Ｔ細胞分離キットを用いて新鮮な単離ＰＢＭＣＳから単離されたヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞において、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン２、４および１３の阻害について調べることができる。
ＣＤ２、ＣＤ３、およびＣＤ２８に対する抗体でコーティングしたビーズで刺激されたＣＤ４陽性Ｔ細胞を、研究中の化合物を含めて４８時間インキュベートし、ＤＭＳＯで再構成する。インターロイキン２、４、および１３の分泌レベルは、サイトメトリービーズアレイを使用して細胞培養上清中で測定され、細胞生存率はＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）アッセイを使用して測定される。分泌されたＩＬ－４レベルは電気化学発光（ＭＳＤキット、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して測定できるのに対して、分泌されたＩＬ－２レベルは近接均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を使用して測定でき、また生細胞の量はレサズリン（ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ［登録商標］）の添加により測定できる。
ＣＤ２、ＣＤ３、およびＣＤ２８に対する抗体でコーティングしたビーズで刺激されたＣＤ４陽性Ｔ細胞を、研究中の化合物を含めて４８時間インキュベートし、ＤＭＳＯで再構成する。インターロイキン２、４、および１３の分泌レベルは、サイトメトリービーズアレイを使用して細胞培養上清中で測定され、細胞生存率はＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）アッセイを使用して測定される。分泌されたＩＬ－４レベルは電気化学発光（ＭＳＤキット、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して測定できるのに対して、分泌されたＩＬ－２レベルは近接均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を使用して測定でき、また生細胞の量はレサズリン（ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ［登録商標］）の添加により測定できる。
【0059】
化合物３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンは、上記の方法を使用して研究され、図１～６に示すように、インターロイキンＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－８の高い阻害、およびＩＬ－１βおよびＩＬ－６の中程度の阻害を示すことが分かった。
【0060】
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジン：
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンは、ＷＯ２００９／０９０４３１Ａ１に開示されたプロセスによって調製することができる。
【化16】
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンは、ＷＯ２００９／０９０４３１Ａ１に開示されたプロセスによって調製することができる。
【0061】
ＩＬ－２およびＩＬ－４阻害アッセイで試験した場合、３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンは、それぞれ２８．０および５０．５ｎＭの相対ＥＣ５０を示すことが分かった。
【0062】
【表1】
【0063】
これらのデータは、３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンによるＩＬ－２およびＩＬ－４の両方の、細胞生存率の有意な阻害を伴わない良好なレベルの阻害を証明している。
【0064】
さらなるデータを図に示す。
図１は、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジンのインターロイキン（ＩＬ）－１ベータに対する阻害効果を示し、バーは、ｎ＝９～１０人の被験者についての平均±ＳＥＭを示す。
図１は、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジンのインターロイキン（ＩＬ）－１ベータに対する阻害効果を示し、バーは、ｎ＝９～１０人の被験者についての平均±ＳＥＭを示す。
【0065】
図２は、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジンのインターロイキン（ＩＬ）－６対する阻害効果を示し、バーはｎ＝９～１０人の被験者についての平均±ＳＥＭを示す。
【0066】
図３は、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジンのインターロイキン（ＩＬ）－８対する阻害効果を示し、バーはｎ＝８～１２人の被験者についての平均±ＳＥＭを示す。
【0067】
図４は、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジンオンのインターロイキン（ＩＬ）－１７Ａ対する阻害効果を示し、バーはｎ＝５～７人の被験者についての平均±ＳＥＭを示す。
【0068】
図５は、３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンのインターロイキン（ＩＬ）－１７Ａに対する阻害効果を示しており、バーはｎ＝９～１２人の被検者についての平均±ＳＥＭを示す。
【0069】
図６は、３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－のインターロイキン（ＩＬ）－８に対する阻害効果を示し、バーはｎ＝５～８人の被験者についての平均±ＳＥＭを示す。
【0070】
図７は、３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－のインターロイキン（ＩＬ）－６に対する阻害効果を示し、バーはｎ＝９～１０人の被験者についての平均±ＳＥＭを示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】