特表2023-522444サイトカインストーム症候群を治療するためのジアジンおよびトリアジン化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-30
(54)【発明の名称】サイトカインストーム症候群を治療するためのジアジンおよびトリアジン化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 409/04 20060101AFI20230523BHJP
C07D 253/075 20060101ALI20230523BHJP
C07D 239/49 20060101ALI20230523BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20230523BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20230523BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20230523BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230523BHJP
【ＦＩ】
C07D409/04 CSP
C07D253/075
C07D239/49
A61K31/505
A61K31/53
A61P31/00
A61P29/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022564400
(86)(22)【出願日】2021-04-26
(85)【翻訳文提出日】2022-12-06
(86)【国際出願番号】 GB2021051005
(87)【国際公開番号】W WO2021214495
(87)【国際公開日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】2006080.2
(32)【優先日】2020-04-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012865
【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ グリニッジ
(74)【代理人】
【識別番号】110001195
【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リーチ，マイク
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアムズ，ポール
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB01
4C063CC92
4C063DD44
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC42
4C086BC64
4C086GA04
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB32
4C086ZC54
(57)【要約】
本発明は、インターフェロンおよびインターロイキン阻害剤、特にインターフェロン－ガンマ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αおよびインターロイキン１β、２、４、６、８、１３および１７阻害剤としての活性を有するジアジンおよびトリアジン化合物、ならびにサイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療における使用のための当該化合物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物【化1】
（式中、
ＸはＮで、且つＹはＣであるか、または
ＸはＣで、且つＹはＮであるか、または
ＸおよびＹは両方ともＮであり、
Ａは、１、２もしくは３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てが１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、もしくはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換のアミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有するか、または
Ａは次式の基
【化2】
（式中、・は結合点を示す）
であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮで且つ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、前記フェニルまたは前記ナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素もしくは置換基であるときには＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は基ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは独立してＨもしくはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つもしくは複数のハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）。
【請求項2】
感染によって誘発されたサイトカインストーム症候群の治療における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項3】
敗血症、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、およびデングウイルスから選択される感染によって誘発されたサイトカインストーム症候群の治療における使用のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項4】
コロナウイルスによって誘発されたサイトカインストーム症候群の治療における使用のための、先行する請求項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項5】
ＸおよびＹが両方ともＮである、先行する請求項の何れかに記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項6】
Ｒ１が水素である、先行する請求項の何れかに記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項7】
Ｒ２がアミノである、先行する請求項の何れかに記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項8】
Ａが１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換または二置換のアミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有する、先行する請求項の何れかに記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項9】
Ａがチエニルまたはベンゾチエニルである、先行する請求項の何れかに記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項10】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、およびハロＣ１－６アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項８または９に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項11】
Ａが１、２、または３個の塩素原子または臭素原子で置換された、請求項８～１０の何れか１項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項12】
前記化合物が、３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジンメタンスルホネート；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジンメタンスルホネート；
３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン；および
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体もしくは溶媒和物からなる群から選択されるか、
または前記化合物が
２，６－ジアミノ－３－（２－チエニル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（２－チエニル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（３－チエニル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（３－チエニル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－エチル－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン；および
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体または溶媒和物からなる群から選択される、先行する請求項の何れかに記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項13】
Ａが次式の基【化3】
（式中、・は結合点を示す）
であり、
Ｒ３が、フェニル、キサンチルまたはナフチルであり、各々が１つまたは複数のハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、前記フェニルまたは前記ナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ５が水素である、
請求項１～７の何れか１項に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項14】
Ｒ３が、１つまたは複数のハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２または３個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニルから選択され、前記フェニルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～３個の置換基で任意に置換されてもよい、
請求項１３に記載の使用のための、式１の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項15】
前記化合物が、３，５－ジアミノ－６－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－１，２，４－トリアジン
３，５－ジアミノ－６－（９－キサンチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－１，２，４－トリアジン；および
２，４－ジアミノ－５－（ジフェニルメチル）－ピリミジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体もしくは溶媒和物からなる群から選択されるか、
または前記化合物が
２，６－ジアミノ－３－（ジフェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（ジフェニルメチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（９－キサンチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（９－キサンチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピラジン；および
２，４－ジアミノ－５－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピリミジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用のための、式１の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物。
【請求項16】
サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群を治療するための方法であって、それを必要とする被検者に対して、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を投与する工程を含み、前記式（Ｉ）の化合物は先行する請求項の何れかに記載した通りである方法。
【請求項17】
サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療に使用するための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含有し、前記式（Ｉ）の化合物は請求項１～１５の何れか１項に記載した通りである医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
発明の分野
本発明は、インターフェロンおよびインターロイキン阻害剤、特にインターフェロン－ガンマ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αおよびインターロイキン１β、２、４、６、８、１３および１７阻害剤としての活性を有するジアジンおよびトリアジン化合物、ならびにサイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療における使用のための化合物に関する。
本発明は、インターフェロンおよびインターロイキン阻害剤、特にインターフェロン－ガンマ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αおよびインターロイキン１β、２、４、６、８、１３および１７阻害剤としての活性を有するジアジンおよびトリアジン化合物、ならびにサイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療における使用のための化合物に関する。
【0002】
発明の背景
ＷＯ２００９０９０４３１Ａは次式のトリアジンを開示しており、Ａ環は、任意に置換されたチエニルおよびベンゾチエニルのような含硫黄ヘテロ環であり得る。
ＷＯ２００９０９０４３１Ａは次式のトリアジンを開示しており、Ａ環は、任意に置換されたチエニルおよびベンゾチエニルのような含硫黄ヘテロ環であり得る。
【化1】
【0003】
ＷＯ２００９０９０４３１Ａは、さらに次式のトリアジンを開示している。
【化2】
【0004】
ＷＯ２００９０９０４３１Ａの化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルブロッカーとしての活性を有すると述べられている。
【0005】
サイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）は、２０１２年にＣａｎｎａおよびＢｅｈｒｅｎｓによって、「圧倒的な全身性炎症、血行動態の不安定性、多臓器不全、および潜在的な死という最終的な一般的結果を伴った、さまざまな炎症性病因を表す一群の障害」と定義された。文献（Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．、２０１２年４月５９（２）、３２９～３４４頁）を参照されたい。サイトカインストーム症候群は、ウイルスなどの感染症や敗血症感染（Ｃｈａｕｄｈｒｙら、Ｉｎ Ｖｉｖｏ．、２０１３年 ２７（６）、６６９～６８４頁）、または特定の薬による治療（Ｎｅｂｅｌｓｉｅｋら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ、２０１２年７、１７０～４頁）などを含む、さまざまな要因によって引き起こされる可能性がある。サイトカイン放出症候群とは、モノクローナル抗体による治療に対する有害な全身性炎症反応を指す（Ｗｉｎｋｌｅｒら、Ｂｌｏｏｄ、１９９９年、９４、２２１７～２４頁）。Ｔｉｓｏｎｃｉｋらは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、インフルエンザウイルス、およびデングウイルス感染に誘発されるサイトカインストーム症候群によって引き起こされる免疫病因について議論している（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１２年３月、７６巻１号、１６～３２頁）。Ｔｉｓｏｎｃｉｋらは、サイトカインストームの病態についてさらに議論しており、インターフェロンガンマ、インターロイキン（ＩＬ）１ベータ、６、８、および１７は全て、ＩＬ－６およびＩＬ－１７とともにサイトカインストームに関連しており、遺伝子ノックアウトマウスの研究で重要なサイトカインストームメディエーターとして同定されると述べている。Ｒｕｓｓｅｌｌらは、インターフェロン阻害剤と、インターロイキン（ＩＬ）１、２、および６阻害剤の臨床試験を再考察している（ｅｃａｎｃｅｒ、２０２０年１４：１０２２）。彼らは、血清中のＩＬ－２ＲおよびＩＬ－６の発現増加が、２０１９－ｎＣｏＶ肺炎の重症度および患者の予後を予測すると思われること、および発症後少なくとも２週間は、ＣＯＶＩＤ－１９が高レベルのＩＬ－６を誘発することが観察されると報告している。この著者らはさらに、コロナウイルスに感染した患者ではＩＬ－１が上昇すると結論付けている。
【0006】
ＲｉｄｅｒらおよびＬｉｎらは、特定のサイトカイン活性またはメカニズムがブロックされたときに観察される代償メカニズムについて議論している。Ｒｉｄｅｒら（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１６巻、論文ＩＤ９２５９６４６、１１ページ）は、「サイトカイン療法の欠点は、サイトカインの基本的な特性によるものである。（ｉ）サイトカインは多面的であり、複数のプロセスに並行して影響を与えることを意味している。（ｉｉ）サイトカインには冗長性があることも知られており、１つの特定のサイトカイン活性をブロックすることによって達成される効果が他のサイトカイン活性で補われ得ることを意味する」と述べているのに対して、Ｌｉｎら（Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ、１０（２０１４）、３７４７～３７５５頁）は、摩耗粒子誘発性骨溶解の緩和に関する研究について議論しており、「個々のサイトカインをブロックすると有望な効果が示されたが…、ヒトでの臨床研究では、中和抗体によるＴＮＦ－αのブロックは骨溶解を緩和しないことが示された。これは、他の炎症誘発因子の代償的アップレギュレーションによって説明できるであろう」と述べている（強調を付加した）。
【0007】
概要
本発明は、サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
（式中、
ＸはＮで、且つＹはＣであるか、または
ＸはＣで、且つＹはＮであるか、または
ＸおよびＹは両方ともＮであり、
Ａは、１、２もしくは３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てが１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、もしくはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換のアミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有するか、または
Ａは次式の基
（式中、・は結合点を示す）
であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮで且つ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、前記フェニルまたは前記ナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素もしくは置換基であるときには＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、基ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは独立してＨもしくはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つもしくは複数のハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
本発明は、サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
【化3】
（式中、
ＸはＮで、且つＹはＣであるか、または
ＸはＣで、且つＹはＮであるか、または
ＸおよびＹは両方ともＮであり、
Ａは、１、２もしくは３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てが１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、もしくはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換のアミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有するか、または
Ａは次式の基
【化4】
（式中、・は結合点を示す）
であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮで且つ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、前記フェニルまたは前記ナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素もしくは置換基であるときには＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は、基ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは独立してＨもしくはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つもしくは複数のハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【0008】
本発明はさらに、サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群を治療するための方法であって、それを必要とする被検者に対して、治療的有効量の、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法を提供する。
【0009】
本発明はさらに、サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療に使用するための医薬品の製造における、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【0010】
本発明はさらに、サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療に使用するための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】刺激されたヒト末梢血単核細胞からのサイトカイン産生に対する化合物１の効果を示す図。
【図2】インターロイキン（ＩＬ）１ベータに対する化合物１の阻害効果を示す図。
【図3】インターロイキン（ＩＬ）６に対する化合物１の阻害効果を示す図。
【図4】インターロイキン（ＩＬ）８に対する化合物１の阻害効果を示す図。
【図5】腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αに対する化合物１の阻害効果を示す図。
【図6】インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）に対する化合物１の阻害効果を示す図。
【図7】インターロイキン（ＩＬ）１７Ａに対する化合物１の阻害効果を示す図。
【図8】インターロイキン（ＩＬ）１７Ａに対する化合物２の阻害効果を示す図。
【図9】腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αに対する化合物２の阻害効果を示す図。
【図10】インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）に対する化合物２の阻害効果を示す図。
【図11】インターロイキン（ＩＬ）８に対する化合物２の阻害効果を示す図。
【図12】インターロイキン（ＩＬ）６に対する化合物２の阻害効果を示す。
【0012】
詳細な説明
式（Ｉ）の化合物は、インターフェロンガンマ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αおよびインターロイキン１ベータ、２、４、６、８、１３または１７の阻害剤としての活性を示すことが見出されており、したがって、サイトカインストーム症候群およびサイトカイン放出症候群の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物により示される複数のメカニズムを介した活性は、１つの因子が阻害されたときに観察される他の炎症誘発因子の代償的アップレギュレーションに対処すると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、インターフェロンガンマ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αおよびインターロイキン１ベータ、２、４、６、８、１３または１７の阻害剤としての活性を示すことが見出されており、したがって、サイトカインストーム症候群およびサイトカイン放出症候群の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物により示される複数のメカニズムを介した活性は、１つの因子が阻害されたときに観察される他の炎症誘発因子の代償的アップレギュレーションに対処すると考えられる。
【0013】
実施形態１として、本発明は、サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物
（式中、
ＸはＮで、且つＹはＣであるか、または
ＸはＣで、且つＹはＮであるか、または
ＸおよびＹは両方ともＮであり、
Ａは、１、２もしくは３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てが１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、もしくはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換のアミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有するか、または
Ａは次式の基
（式中、・は結合点を示す）
であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮで且つ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、前記フェニルまたは前記ナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素もしくは置換基であるときには＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は基ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは独立してＨもしくはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つもしくは複数のハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【化5】
（式中、
ＸはＮで、且つＹはＣであるか、または
ＸはＣで、且つＹはＮであるか、または
ＸおよびＹは両方ともＮであり、
Ａは、１、２もしくは３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てが１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、もしくはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換もしくは二置換のアミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有するか、または
Ａは次式の基
【化6】
（式中、・は結合点を示す）
であり、
Ｒ１は、水素、またはＣ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、ベンジル、ピペリジン－メチル、チエニル－メチル、フリル－メチルもしくはＣ３－１０シクロアルキルから選択される置換基であり、これらは何れもヒドロキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されるか、または、ＹはＮで且つ非置換であり、
Ｒ２はアミノ、Ｃ１－１０アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３はフェニル、キサンチルまたはナフチルであり、それぞれハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、前記フェニルまたは前記ナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてよく、
Ｒ５は水素であり、
Ｎ＊は、Ｒ１が水素もしくは置換基であるときには＝ＮＨであるか、または
Ｎ＊は基ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは独立してＨもしくはアルキル基であるか、または
Ｎ＊は、１つもしくは複数のハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基で任意に置換されたピペラジニル環である）
を提供する。
【0014】
実施形態２として、本発明は、感染によって誘発されたサイトカインストーム症候群の治療における使用のための、実施形態１で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0015】
実施形態３として、本発明は、敗血症、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、およびデングウイルスから選択される感染によって誘発されたサイトカインストーム症候群の治療における使用のための、実施形態１で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0016】
実施形態４として、本発明は、コロナウイルスによって誘発されたサイトカインストーム症候群の治療における使用のための、実施形態１で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0017】
実施形態５として、本発明は、ＸおよびＹが両方ともＮである、先行する実施形態の何れかに定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0018】
実施形態６として、本発明は、Ｒ１が水素である、先行する実施形態の何れかで定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0019】
実施形態７として、本発明は、Ｒ２がアミノである、先行する実施形態の何れかで定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0020】
実施形態８として、本発明は、Ａが、１、２または３個の硫黄原子を含む置換された３～１０員のヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）全てがハロゲン、ヒドロキシ、およびアリールの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ１－６アルコキシ、ならびに（ｉｉｉ）アミノ、一置換または二置換のアミノ、アルケニルオキシ、アシル、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アリールおよびＣ１－６アルキルチオ基から選択される２つ以上の置換基を有する、先行する実施形態の何れかで定義した使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0021】
実施形態９として、本発明は、Ａがチエニルまたはベンゾチエニルである、先行する実施形態の何れかで定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0022】
実施形態１０として、本発明は、Ａが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル、およびハロＣ１－６アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、実施形態８または９で定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0023】
実施形態１１として、本発明は、Ａが１、２、または３個の塩素原子または臭素原子で置換された、実施形態８～１０の何れか１つで定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0024】
実施形態１２として、本発明は、化合物が、
３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジンメタンスルホネート；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジンメタンスルホネート；
３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン；および
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体もしくは溶媒和物からなる群から選択されるか、
または化合物が
２，６－ジアミノ－３－（２－チエニル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（２－チエニル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（３－チエニル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（３－チエニル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－エチル－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン；および
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体または溶媒和物からなる群から選択される、実施形態８～１１の何れか１つで定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジンメタンスルホネート；
５（３）－アミノ－６－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジンメタンスルホネート；
３，５－ジアミノ－６－（２－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（３－チエニル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－メチル－１，２，４－トリアジン；
５（３）－アミノ－６－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－３（５）－イミノ－２－エチル－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－ブロモチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（５－クロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン；および
３，５－ジアミノ－６－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－１，２，４－トリアジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体もしくは溶媒和物からなる群から選択されるか、
または化合物が
２，６－ジアミノ－３－（２－チエニル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（２－チエニル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（３－チエニル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（３－チエニル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［３－（２，５ジクロロチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３，４，５トリクロロチエニル）］－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－（２－チエニル）－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－エチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－［３－（２，５－ジクロロチエニル）］－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－メチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－１－メチル－ピリミジン；
２（６）－アミノ－３－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－６（２）－イミノ－５－エチル－ピラジン；
４（２）－アミノ－５－｛２－（３，４，５－トリクロロ）チエニル｝－２，３（２，５）－ジヒドロ－２（４）－イミノ－２－エチル－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（４，５－ジブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－ブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－ブロモチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（５－クロロチエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（５－クロロチエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［２－（ベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピラジン；および
２，４－ジアミノ－５－［２－（３－クロロベンゾ［ｂ］チエニル）］－ピリミジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体または溶媒和物からなる群から選択される、実施形態８～１１の何れか１つで定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0025】
実施形態１３として、本発明は、Ａが次式の基
（式中、・は結合点を示す）
であり、
Ｒ３が、フェニル、キサンチルまたはナフチルであり、各々が１つまたは複数のハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、前記フェニルまたは前記ナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ５が水素である、実施形態１～７の何れか１つで定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【化7】
（式中、・は結合点を示す）
であり、
Ｒ３が、フェニル、キサンチルまたはナフチルであり、各々が１つまたは複数のハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１～５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ４が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニル、キサンチルまたはナフチルから選択され、前記フェニルまたは前記ナフチルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ５が水素である、実施形態１～７の何れか１つで定義した使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0026】
実施形態１４として、本発明は、Ｒ３が、１つまたは複数のハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２または３個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニルから選択され、前記フェニルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～３個の置換基で任意に置換されてもよい、実施形態１３で定義した使用のための、式１の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、フェニルから選択され、前記フェニルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される２～３個の置換基で任意に置換されてもよい、実施形態１３で定義した使用のための、式１の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0027】
実施形態１５として、本発明は、化合物が、
３，５－ジアミノ－６－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－１，２，４－トリアジン
３，５－ジアミノ－６－（９－キサンチル）－１，２，４－トリアジン；および
３，５－ジアミノ－６－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－１，２，４－トリアジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体もしくは溶媒和物からなる群から選択されるか、
または化合物が、
２，６－ジアミノ－３－（ジフェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（ジフェニルメチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（９－キサンチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（９－キサンチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピラジン；および
２，４－ジアミノ－５－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピリミジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体または溶媒和物からなる群から選択される、実施形態１４で定義した使用のための、式１の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
３，５－ジアミノ－６－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－１，２，４－トリアジン；
３，５－ジアミノ－６－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－１，２，４－トリアジン
３，５－ジアミノ－６－（９－キサンチル）－１，２，４－トリアジン；および
３，５－ジアミノ－６－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－１，２，４－トリアジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体もしくは溶媒和物からなる群から選択されるか、
または化合物が、
２，６－ジアミノ－３－（ジフェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（ジフェニルメチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－シクロペンチル－１－フェニル－メチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）メチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１－（６－メトキシナフタレン）エチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（１－イソプロピル－１－フェニルメチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－（９－キサンチル）－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－（９－キサンチル）－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１ビス－（４－クロロフェニル）メチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピラジン；
２，４－ジアミノ－５－［１，１－ビス－（４－フルオロフェニル）メチル］－ピリミジン；
２，６－ジアミノ－３－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピラジン；および
２，４－ジアミノ－５－｛１－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル｝エチル－ピリミジン；
もしくはそれらの塩、互変異性体または溶媒和物からなる群から選択される、実施形態１４で定義した使用のための、式１の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【0028】
実施形態１６として、本発明は、サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群を治療するための方法であって、それを必要とする被検者に対して、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物を投与する工程を含み、式（Ｉ）の化合物は先行する実施形態の何れかで定義した通りである方法を提供する。
【0029】
実施形態１７として、本発明は、サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療に使用するための医薬品の製造における、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物の使用であって、式（Ｉ）の化合物は実施形態１～１５の何れか１つにおいて定義した通りである、使用を提供する。
【0030】
実施形態１８として、本発明はさらに、サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群の治療に使用するための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩、互変異性体もしくは溶媒和物、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含有し、式（Ｉ）の化合物は実施形態１～１５の何れか１つで定義した通りである医薬組成物を提供する。
【0031】
式（Ｉ）の化合物の塩の使用は、本発明の一態様を形成する。好ましい塩は、薬学的に許容される酸付加塩である。適切な薬学的に許容される酸付加塩には、有機酸および無機酸の両方、例えば、塩酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、およびイセチオン酸からの有機酸および無機酸を用いて形成されたものが含まれる。エタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マンダル酸塩、安息香酸塩、およびサリチル酸塩も適している。塩基付加塩も本発明の一態様を形成する。
【0032】
式（Ｉ）の化合物の調製において、当該化合物またはその塩は、反応溶媒または結晶化溶媒またはそれらの成分の溶媒和物として得ることができる。このような溶媒和物の使用は本発明の別の側面を形成する。適切な薬学的に許容される溶媒和物には水和物が含まれる。
【0033】
構造（Ｉ）の或る特定の化合物はキラル中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体は全て本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物の全ての幾何異性体もまた、個々の異性体であろうとその混合物であろうと、本発明の範囲内に含まれる。したがって、トランス配置およびシス配置の構造（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる態様を形成する。また、それらの混合物を含む構造（Ｉ）の他の全ての互変異性形態。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態の幾つかは多形体として存在する可能性があり、それらは全て本発明に含まれる。
【0034】
式（Ｉ）のジアジン化合物は、ＥＰ－０３７２９３４Ａに記載された手順と類似の手順によって調製することができる。ＥＰ－０３７２９３４Ａに開示された式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の反応物は、本発明において有用な化合物を調製するために、対応する硫黄含有ヘテロ環類似体で置き換えることができる。
【0035】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００９０９０４３１Ａに記載の手順に従って調製することができる。
【0036】
上記の特定の化合物の調製については本明細書で後述する。本発明の範囲内の関連化合物は、適切な出発物質を使用して、式（Ｉ）の範囲内の化合物の所望の置換基および部分を導入する、開示されたプロセスの明白なまたは日常的な変形によって調製され得る。
【0037】
式（Ｉ）の化合物の塩は、調製プロセスにおける残留酸の存在によって得ることができる。あるいは、塩は適切な溶媒中で、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される酸と混合し、溶媒を除去して塩を回収するか、または溶媒から塩を結晶化することによって調製することができる。
【0038】
さらなる態様において、本発明は、サイトカインストーム症候群またはサイトカイン放出症候群などの障害の治療のための医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは溶媒和物を、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤との混合物として提供する。
【0039】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中において有効な単位剤形で、すなわちインビボで障害に対して有効である十分な量で存在する。
【0040】
本発明の組成物中に存在する薬学的に許容される担体は、薬剤を投与する目的で従来から使用されている物質であり得る。さもなければ、これらは不活性または医学的に許容される、活性成分と適合する液体または固体材料であり得る。
【0041】
これらの医薬組成物は、経口または非経口で、例えば座薬、軟膏、クリーム、粉末または経皮パッチとして投与することができる。しかしながら、当該組成物の経口投与および静脈内注射が好ましい。
【0042】
経口投与の場合、微粉末または顆粒は、希釈剤、分散剤、および／または界面活性剤を含み、水薬、水もしくはシロップ、乾燥状態のカプセルもしくはサシェー、または懸濁剤を含んでもよい非水性懸濁液、または水もしくはシロップ中の懸濁液中に提供されてもよい。望ましいか、または必要な場合には、香味料、保存料、懸濁剤、または増粘剤を含めることができる。乾燥粉末または顆粒は、圧縮して錠剤を形成するか、カプセルに入れることができる。
【0043】
注射について、当該化合物は、抗酸化剤または緩衝剤を含み得る滅菌水性注射溶液中に存在し得る。
【0044】
遊離塩基またはその塩もしくは溶媒和物は、他の添加剤と結合していない純粋な形態で投与することもでき、その場合には、カプセルまたはサシェーが好ましい担体である。
【0045】
あるいは、活性化合物は、有効な単位用量として純粋な形態で、例えば錠剤などとして圧縮して提示されてもよい。
【0046】
含有され得る他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分、例えば、ラクトース、デンプン、または錠剤またはカプセル用のリン酸カルシウムなどの固体および液体希釈剤、軟質カプセル用のオリーブオイルまたはオレイン酸エチル、懸濁液またはエマルジョン用の水または植物油、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド粘土などのゲル化剤、トラガントガムまたはアルギン酸ナトリウムなどの増粘剤、ならびにそのような製剤において担体として有用な保湿剤、防腐剤、緩衝剤、および抗酸化剤などの他の治療上許容される補助成分である。
【0047】
別個の単位で提供される錠剤または他の形態の提示は、そのような用量で有効である量の式Ｉの化合物、またはその倍数、例えば、５ｍｇ～５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ～２５０ｍｇを含む単位を好都合に含むことができる。
【0048】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体と混合することによって調製することができる。必要に応じて、従来の医薬賦形剤を混合することができる。適切な製剤の例は、米国特許第４，６４９，１３９号で述べられている。
【0049】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、一般に経口投与または静脈内注射による斯かる障害の治療に有用である。
【0050】
式（Ｉ）の化合物は、通常、１日当り０．０１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当り０．１～５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0051】
ＷＯ２０１６／１９８８７８Ａ１は、本発明において有用な特定の化合物についてのインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）阻害活性を開示している。以下に詳述するように、本発明のジアジンおよびトリアジン化合物は、ＴＮＦ－α、ならびにインターロイキン１β、２、４、６、８、１３および１７の阻害剤としての活性をも有することが見出された。したがって、この治療活性の組み合わせにより、当該化合物類はサイトカインストーム症候群およびサイトカイン放出症候群の治療に有用である。
【実施例】
【0052】
実験
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００９／０９０４３１Ａ１に開示された方法に従って、適切な出発物質を使用して調製することができる。
実施例１：２，４－ジアミノ－５－（ジフェニルメチル）－ピリミジン
式： Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４
分子量： ２７６．３４
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝２７７．２０、プロトン付加された親イオン（Ｍ＋Ｈ）＋と一致
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １Ｈ－ＮＭＲスペクトルは上記の構造と一致することが分かった
純度： ＨＰＬＣにより、＞９９％
式（Ｉ）の化合物は、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標）（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）での遠心分離により新鮮なヒトバフィーコートから単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）において、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）１β、６、８および１７Ａ、インターフェロン（ＩＦＮ）ガンマおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αの阻害について調べることができる。全てのヒト細胞を、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５％熱不活化ウシ胎児血清を添加した細胞培養培地ＲＰＭＩ－１６４０で増殖させる。
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００９／０９０４３１Ａ１に開示された方法に従って、適切な出発物質を使用して調製することができる。
実施例１：２，４－ジアミノ－５－（ジフェニルメチル）－ピリミジン
【化8】
式： Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４
分子量： ２７６．３４
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝２７７．２０、プロトン付加された親イオン（Ｍ＋Ｈ）＋と一致
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １Ｈ－ＮＭＲスペクトルは上記の構造と一致することが分かった
純度： ＨＰＬＣにより、＞９９％
式（Ｉ）の化合物は、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（商標）（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）での遠心分離により新鮮なヒトバフィーコートから単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）において、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）１β、６、８および１７Ａ、インターフェロン（ＩＦＮ）ガンマおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αの阻害について調べることができる。全てのヒト細胞を、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５％熱不活化ウシ胎児血清を添加した細胞培養培地ＲＰＭＩ－１６４０で増殖させる。
【0053】
研究中の化合物を含む、ＬＰＳ（サルモネラ・エンテリカ血清型チフィムリウム）で刺激したＰＢＭＣを、２４時間インキュベートし、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で再構成する。分泌されたインターロイキン１βおよびインターロイキン６のレベルを、細胞培養上清中でサイトメトリービーズアレイを使用して測定し、トリパンブルーを使用して細胞生存率を定量する。
【0054】
ＴＮＦ－αとＩＬ－１７Ａの間の混合物で刺激されたＰＢＭＣを、研究中の化合物を含めながら２４時間インキュベートし、ＤＭＳＯで再構成する。分泌されたインターロイキン８のレベルを、サイトメトリービーズアレイを使用して細胞培養上清中で測定し、トリパンブルーを使用して細胞生存率を定量化する。
【0055】
研究中の化合物を含む、ＰＭＡ／イオノマイシンで刺激したＰＢＭＣを２４時間インキュベートし、ＤＭＳＯで再構成する。インターロイキン１７Ａの分泌レベルは、サイトメトリービーズアレイを使用して細胞培養上清中で測定し、細胞生存率はトリパンブルーを使用して定量化する。
【0056】
調査中の化合物を含む、ＰＭＡ／イオノマイシンで刺激したＰＢＭＣを２４時間インキュベートし、ＤＭＳＯで再構成する。ヒトＱｕａｎｔｉｋｉｎｅＥＬＩＳＡキットを使用して、細胞培養上清中のインターフェロンガンマおよび腫瘍壊死因子αの分泌レベルを測定し、トリパンブルーを使用して細胞生存率を定量化する。
【0057】
化合物は、ＣＤ４陽性Ｔ細胞単離キットを使用して新鮮な単離ＰＢＭＣＳから単離されたヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞において、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン－２、４および１３の阻害について調べることができる。
【0058】
研究中の化合物を含む、ＣＤ２、ＣＤ３、およびＣＤ２８に対する抗体でコーティングされたビーズで刺激したＣＤ４陽性Ｔ細胞を４８時間インキュベートし、ＤＭＳＯで再構成する。インターロイキン２、４、および１３の分泌レベルは、サイトメトリービーズアレイを使用して細胞培養上清中で測定し、細胞生存率を、ＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイを使用して測定する。
【0059】
分泌されたＩＬ－４レベルは電気化学発光（ＭＳＤキット、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して測定できるのに対して、分泌されたＩＬ－２レベルは近接均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を使用して測定でき、生細胞の量はレサズリン（ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標））の添加により測定できる。
【0060】
化合物１、３，５－ジアミノ－６－［２－（３，４，５－トリクロロチエニル）］－１，２，４－トリアジン、および化合物２、３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンを、上記の方法を使用して研究した。化合物１は、図１～７に示すように、炎症誘発性サイトカインＩＬ－１β、ＩＬ－８、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αの高度な阻害、およびＩＬ－１７の中程度の阻害を示すことが分かった。化合物２は、図８～１２に示すように、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α（最高濃度）の高い阻害と、ＩＬ－１βおよびＩＬ－６の中程度の阻害を示すことが分かった。
【0061】
化合物１は下記の構造を有する。
【化9】
【0062】
化合物２は下記の構造を有する。
【化10】
【0063】
化合物１および２は、ＷＯ２００９／０９０４３１Ａ１に開示されたプロセスによって調製することができる。
【0064】
ＩＬ－２およびＩＬ－４阻害アッセイで試験した場合、３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンは、それぞれ２８．０および５０．５ｎＭの相対ＥＣ５０を示すことが分かった。
【0065】
【表1】
【0066】
これらのデータは、３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンによる、Ｔ細胞増殖の有意な阻害を伴わない、ＩＬ－２およびＩＬ－４の両方の良好なレベルの阻害を証明している。
【0067】
３，５－ジアミノ－６－（ジフェニルメチル）－１，２，４－トリアジンについては、ヒトＰＢＭＣモデルにおけるＩＬ－７Ａ阻害についても研究した。
【0068】
【表2】
【0069】
さらなるデータを図に示す。
図１は、刺激されたヒト末梢血単核細胞からのサイトカイン産生に対する化合物１の効果を示しており、バーはｎ＝９～１２人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
図１は、刺激されたヒト末梢血単核細胞からのサイトカイン産生に対する化合物１の効果を示しており、バーはｎ＝９～１２人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【0070】
図２は、インターロイキン（ＩＬ）１ベータに対する化合物１の阻害効果を示しており、バーは、ｎ＝９～１０人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【0071】
図３は、インターロイキン（ＩＬ）６に対する化合物１の阻害効果を示しており、バーは、ｎ＝９～１０人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【0072】
図４は、インターロイキン（ＩＬ）８に対する化合物１の阻害効果を示しており、バーは、ｎ＝８～１２人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【0073】
図５は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αに対する化合物１の阻害効果を示しており、バーは、ｎ＝８～１２人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【0074】
図６は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）に対する化合物１の阻害効果を示しており、バーは、ｎ＝５～７人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【0075】
図７は、インターロイキン（ＩＬ）１７Ａに対する化合物１の阻害効果を示しており、バーは、ｎ＝５～７人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【0076】
図８は、インターロイキン（ＩＬ）１７Ａに対する化合物２の阻害効果を示しており、バーは、ｎ＝９～１２人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【0077】
図９は、化合物２の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αに対する阻害効果を示しており、バーはｎ＝９～１２人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【0078】
図１０は、化合物２のインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）に対する阻害効果を示しており、バーはｎ＝５～８人の被験者について平均±ＳＥＭを示している。
【0079】
図１１は、インターロイキン（ＩＬ）８に対する化合物２の阻害効果を示しており、バーは、ｎ＝５～８人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【0080】
図１２は、インターロイキン（ＩＬ）６に対する化合物２の阻害効果を示しており、バーは、ｎ＝９～１０人の被験者についての平均±ＳＥＭを示している。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】