▶ グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-31
(54)【発明の名称】レシニフェラトキシン組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/357 20060101AFI20230524BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20230524BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230524BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230524BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230524BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230524BHJP
【ＦＩ】
A61K31/357
A61P29/02
A61K47/22
A61K47/10
A61K47/02
A61K47/18
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022548441
(86)(22)【出願日】2021-04-13
(85)【翻訳文提出日】2022-08-09
(86)【国際出願番号】 EP2021059562
(87)【国際公開番号】W WO2021209450
(87)【国際公開日】2021-10-21
(31)【優先権主張番号】20169668.9
(32)【優先日】2020-04-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】390035404
【氏名又は名称】グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100069556
【弁理士】
【氏名又は名称】江崎 光史
(74)【代理人】
【識別番号】100111486
【弁理士】
【氏名又は名称】鍛冶澤 實
(74)【代理人】
【識別番号】100139527
【弁理士】
【氏名又は名称】上西 克礼
(74)【代理人】
【識別番号】100164781
【弁理士】
【氏名又は名称】虎山 一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100221981
【弁理士】
【氏名又は名称】石田 大成
(72)【発明者】
【氏名】ベルンコプ－シュニュルヒ・アンドレアス
(72)【発明者】
【氏名】ヴァルドネール・オリヴィエ
(72)【発明者】
【氏名】ギラー・トーマス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA30
4C076CC03
4C076DD09
4C076DD23
4C076DD50Z
4C076DD58
4C076EE23
4C076FF61
4C076FF63
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA16
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA16
4C086MA34
4C086MA43
4C086NA03
4C086ZA08
(57)【要約】
本発明は、レシニフェラトキシンと、界面活性剤とを含む非水性固体及び液体組成物を提供する。本非水性固体及び液体組成物は、疼痛、特に変形性関節症関連関節痛の処置に使用される水性組成物を調製するために使用することができる。さらに、本発明は、非水性固体及び液体組成物と、希釈剤とを含むキットならびに本組成物を調製する方法を提供する。非水性固体及び液体組成物は、希釈剤による再構成の前にレシニフェラトキシン単独と比較してレシニフェラトキシンの長い保存及び回復を可能にさせる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
レシニフェラトキシンの非水性組成物であって、（ａ）レシニフェラトキシンと、
（ｂ）界面活性剤と
を含み、
前記界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである、前記組成物。
【請求項2】
前記組成物は、固体組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記固体組成物は、凍結乾燥組成物である、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
（ｄ）ポリエチレングリコール及び／または（ｅ）さらなる界面活性剤を
さらに含み、
前記さらなる界面活性剤は、任意にポロクサマーである、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項5】
水性希釈剤中への前記固体の溶解後に、前記レシニフェラトキシンの少なくとも９０％が回復する、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項6】
前記組成物は、レシニフェラトキシン、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、ＫＣｌ、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項7】
（ａ）請求項２から６のいずれか１項に記載の組成物を含む第１のキット構成成分と、（ｂ）希釈剤を含む第２のキット構成成分と
を含む、キット。
【請求項8】
前記組成物は、液体組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項9】
レシニフェラトキシンの濃度は、約０．００５μＭから約１０μＭであり、前記界面活性剤の濃度は、約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％である、請求項８に記載の組成物。
【請求項10】
（ａ）請求項８から９のいずれか１項に記載の組成物を含む第１のキット構成成分と、（ｂ）希釈剤を含む第２のキット構成成分と
を含む、キット。
【請求項11】
レシニフェラトキシンの水性組成物であって、（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシンと、
（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤と、
（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤と
を含み、
前記組成物は、約７．７から約８．３のｐＨを有し、前記界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである、前記組成物。
【請求項12】
疼痛の処置のための方法において使用するための請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項13】
前記組成物は、単糖または糖アルコールを含まない、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬剤学の分野に関するものであり、レシニフェラトキシンの組成物、その製造及びその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）は、モロッコ産のサボテンＥｕｐｈｏｒｂｉａ ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａによって産生される天然に存在する化合物であり、赤唐辛子の活性成分であるカプサイシンの極めて強力な類似体である。非常に少量のレシニフェラトキシンが、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーＶメンバー１（ＴＲＰＶ１）アゴニストとして知られており、鎮痛、過活動膀胱、間質性膀胱炎、及び鼻炎などのさまざまな疾患または病気における治療効果に関して調査されてきた。
【0003】
レシニフェラトキシンは、さまざまな物質及び表面に容易に結合することが知られており、それが低投与量の化合物に必要とされる極めて非常に少量を取り扱うのを困難にする。さらに、解凍されると、それは、破片に分解するため、分解を防ぐために使用直前に解凍され、エタノールまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中で希釈される。
【0004】
したがって、本発明の目的は、大幅な分解なく長期間保存可能なレシニフェラトキシンの組成物、特に、任意にその他の構成成分を伴うレシニフェラトキシン及び界面活性剤の非水性固体及び液体組成物を提供することである。非水性組成物は、治療用途に使用するために水性希釈剤などの希釈剤で希釈されてもよい。レシニフェラトキシン組成物のキット、製造の方法、及び使用の方法も提供される。本発明のさらなる目的は、本発明の以下の説明、実施例及び請求項に基づいて明らかになるであろう。
【発明の概要】
【0005】
第１の態様において、本発明は、（ａ）レシニフェラトキシンと、（ｂ）界面活性剤とを含むレシニフェラトキシンの非水性固体または非水性液体組成物に関する。特定の実施形態において、非水性固体組成物は、凍結乾燥固体である。本発明はまた、（ａ）非水性固体または非水性液体組成物を含む第１のキット構成成分と、（ｂ）希釈剤を含む第２のキット構成成分とを含むキットに関する。疼痛の処置のための医薬の製造に非水性固体及び非水性液体組成物を使用する方法も想定される。特定の実施形態において、疼痛は、変形性関節症関連関節痛である。
【0006】
さらなる態様において、本発明は、レシニフェラトキシンの水性組成物であって、（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシンと、（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤とを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有する、組成物を提供する。本水性組成物は、疼痛の処置に使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療有効量の本明細書中で開示されている水性組成物を投与することを含む、疼痛を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、水性組成物は、関節腔内投与用に適合させられる。特定の実施形態において、疼痛は、変形性関節症関連関節痛である。
【0007】
［発明の詳細な説明］
定義
属性または値に関連する「約」または同種の用語は、正確な属性または厳密な値、ならびに技術分野、及び上記属性または値を測定または判定する方法と関連する通常のまたは許容される変動性の範囲内にあると一般に見なされるあらゆる属性または値を含む。「約」という用語は通常、指定された値の±１０％の値の範囲を指す。例えば、「約２００」という語句は、２００の±１０％、すなわち１８０から２２０を含む。
定義
属性または値に関連する「約」または同種の用語は、正確な属性または厳密な値、ならびに技術分野、及び上記属性または値を測定または判定する方法と関連する通常のまたは許容される変動性の範囲内にあると一般に見なされるあらゆる属性または値を含む。「約」という用語は通常、指定された値の±１０％の値の範囲を指す。例えば、「約２００」という語句は、２００の±１０％、すなわち１８０から２２０を含む。
【0008】
「キット」という用語は、本明細書中で使用される場合、上記キットに含まれる構成要素が異なる構成要素として互いに物理的に分離可能及び識別可能に提供されるが、一緒に投与、または使用される目的で一緒に提供または販売されることを意味する。
【0009】
「凍結乾燥される」、「凍結乾燥」、及び「凍結乾燥する」という用語は、本明細書中で使用される場合、サンプルがまず凍結され、一般に減圧下で乾燥されて、水及び／またはその他の溶媒を除去するフリーズドライのプロセスを指す。
【0010】
「非水性」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、熱重量測定などの標準的な技術によって測定される場合に、（水和の水以外）水を実質的に含まない、好ましくは、２重量パーセント未満の水である固体または液体のいずれかの組成物を指す。本明細書に記載の非水性組成物は、周囲の水分から吸収された少量の水を含む場合もある。
【0011】
「レシニフェラトキシン」及び「ＲＴＸ」という用語は、本明細書中で使用される場合、モロッコ産のサボテンＥｕｐｈｏｒｂｉａ ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａによって産生されたか、または合成的に生産された天然に存在する化学物質を指し、以下の構造及び６２８．７１のモル重量を有する。
【化1】
【0012】
「Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート」という用語は、本明細書では「Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート」及び略語「ＴＰＧＳ」という用語と同義に使用される。Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートは、非イオン性界面活性剤である。
【0013】
「固体組成物」という用語は、本明細書中で使用される場合、結晶、粉末、及び／または非結晶形態の固体、あるいはそれらの任意の混合物を指す。これは、ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＮＩＳＴ）によって定義されるとおり標準温度および標準圧力（ＮＴＰ）で固体状態である。本明細書に記載の固体組成物は、（水和のあらゆる水に加えて）微量の水またはその他の溶媒、好ましくは、２ｗｔ％未満の水またはその他の溶媒を含む場合もある。固体組成物は、液体溶媒による再構成の前に室温以下、好ましくは、約４℃、約１０℃、または約２５℃で保存されてもよい。
【0014】
「バッファー」または「緩衝液」という用語は、酸または塩基の添加時にｐＨ値を緩衝する（すなわち、その変化を最小限にする）２つ以上の成分の組み合わせを意味する。バッファーまたは緩衝液は、緩衝効果にはほとんど寄与しないが、例えば、緩衝液の重量オスモル濃度を調節するために生理学的理由で組み込まれる塩化ナトリウムのような中性塩などの付加的な化合物をさらに含んでもよい。
【0015】
固体組成物
一態様において、本発明は、レシニフェラトキシンと、界面活性剤とを含むレシニフェラトキシンの非水性固体組成物を提供する。任意に、本組成物は、１つ以上のその他の添加剤を含む。好適な実施形態のいくつかにおいて、固体組成物は、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅまたはｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）とも呼ばれる凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよい。例となる非イオン性界面活性剤としては、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＰＥＧ－２０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－１００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－１０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－２０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０００水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、及びポリソルベート１００が挙げられる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油、及びポリソルベート８０からなる群から選択される。特定の実施形態において、界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートまたはポリソルベート８０である。さらに具体的な実施形態において、界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである。
一態様において、本発明は、レシニフェラトキシンと、界面活性剤とを含むレシニフェラトキシンの非水性固体組成物を提供する。任意に、本組成物は、１つ以上のその他の添加剤を含む。好適な実施形態のいくつかにおいて、固体組成物は、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅまたはｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）とも呼ばれる凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよい。例となる非イオン性界面活性剤としては、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＰＥＧ－２０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－１００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－１０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－２０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０００水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、及びポリソルベート１００が挙げられる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油、及びポリソルベート８０からなる群から選択される。特定の実施形態において、界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートまたはポリソルベート８０である。さらに具体的な実施形態において、界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである。
【0016】
本組成物は、ポリエチレングリコール及び／またはさらなる界面活性剤をさらに含んでもよく、さらなる界面活性剤は、任意にポロクサマーである。例となるポリエチレングリコールとしては、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１６００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、及びＰＥＧ２００００が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ６０００である。ポロクサマーは、例えば、ポロクサマー１０１、１８２、１８８、２３７、３３１、３３８、または４０７であってもよい。いくつかの実施形態において、ポロクサマーは、ポロクサマー１８８、２３７または４０７である。別の実施形態において、ポロクサマーは、ポロクサマー１８８である。
【0017】
その他の任意の添加剤としては、緩衝液の固体構成成分が挙げられる。構成成分としては、例えば、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、ＫＣｌ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。特定の実施形態において、非水性固体組成物は、レシニフェラトキシン、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、ＫＣｌ、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、好ましくは凍結乾燥される。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示されている非水性固体組成物は、単糖または糖アルコールを含まない。
【0018】
レシニフェラトキシンの非水性固体組成物は、レシニフェラトキシン、界面活性剤、及びあれば任意の添加剤を溶媒中で混合して、溶液または分散液を形成した後、溶液または分散液を乾燥することによって得られ得る。例えば、約０．１から約１０００μｇ／ｍＬ、約０．２から約２００μｇ／ｍＬ、または約２０から約５０μｇ／ｍＬの濃度の無水エタノールなどの有機溶媒中のレシニフェラトキシンの原液が調製されてもよい。使用することができるその他の有機溶媒としては、グリセリンまたはＤＭＳＯが挙げられる。原液（例えば、５０μＬ）は、界面活性剤及び任意にポリエチレングリコールまたはさらなる界面活性剤（例えば、ポロクサマー）を含む希釈剤（例えば、９５０μＬ）により希釈され、続いて乾燥されてもよい。いくつかの実施形態において、希釈剤は水性希釈剤である。いくつかの実施形態において、水性希釈剤は、少なくとも１つの緩衝剤及び任意に少なくとも１つの等張化剤を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝剤は、ｐＨを約７．７から約８．３に維持するように適合させられる。他の実施形態において、水性希釈剤は、約１４０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、約３～５ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約３～５ｍＭのＫＣｌ、約８～１２ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有する。特定の実施形態において、水性希釈剤は、約１４７ｍＭのＮａＣｌ、約４ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約４ｍＭのＫＣｌ、約１０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約８．０のｐＨを有する。
【0019】
乾燥または溶媒除去は、真空蒸発、噴霧乾燥、マイクロカプセル化、凍結乾燥、その他の乾燥技術、またはそれらの組み合わせを含むさまざまな技術によって行われてもよい。いくつかの実施形態において、溶液は、凍結乾燥によって凍結及び乾燥される。
【0020】
非水性固体組成物は、一般に室温以下で固体レシニフェラトキシン単独またはレシニフェラトキシンの水性液体組成物よりも安定である。固体は、再構成及び使用の前に室温以下で保存されてもよい。例となる保存温度としては、約０℃、約４℃、または約２５℃または約－５℃から約２５℃、約０℃から約２５℃、約０℃から約１５℃、もしくは約０℃から約１０℃、もしくは約０℃から約５℃の範囲内が挙げられる。
【0021】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明の非水性固体組成物は、水性担体または希釈剤に容易に溶解できることを特徴とする。これらの実施形態において、固体組成物は、振盪時に溶解した状態のレシニフェラトキシンを含む液体溶液が得られるよう、好ましくは、滅菌した水性希釈剤と混合されてもよい。いくつかの実施形態において、水性希釈剤中への固体の溶解後に、レシニフェラトキシンの少なくとも９０％が回復する。他の実施形態において、水性希釈剤中への固体の溶解後に、レシニフェラトキシンの少なくとも９５％が回復する。いくつかの実施形態において、約－５℃から約２５℃、約０℃から約２５℃、約０℃から約１５℃、もしくは約０℃から約１０℃、または約０℃から約５℃で、最大約１から約２４か月、約６から約２４か月、または約１２から約２４か月の保存後に、レシニフェラトキシンの少なくとも９０％が回復する。特定の実施形態において、約０℃から約２５℃で最大約３から約２４か月の保存後に、レシニフェラトキシンの少なくとも９０％が回復する。別の特定の実施形態において、約０℃から約２５℃で最大約３から約１２か月の保存後に、レシニフェラトキシンの少なくとも９５％が回復する。
【0022】
液体組成物
別の態様において、本発明は、レシニフェラトキシンと、界面活性剤とを含むレシニフェラトキシンの非水性液体組成物を提供する。任意に、本組成物は、１つ以上のその他の添加剤を含む。本明細書に記載の非水性固体組成物と同様に、非水性液体組成物は、例えば、有効量のレシニフェラトキシンを、それを必要とする患者に送達するための注射用溶液として使用可能な液体水性組成物に容易に変換できるレシニフェラトキシンの安定な製剤を提供する。本発明の非水性液体組成物はまた、それぞれ、濃縮製剤または前濃縮製剤と呼ばれる場合もある。
別の態様において、本発明は、レシニフェラトキシンと、界面活性剤とを含むレシニフェラトキシンの非水性液体組成物を提供する。任意に、本組成物は、１つ以上のその他の添加剤を含む。本明細書に記載の非水性固体組成物と同様に、非水性液体組成物は、例えば、有効量のレシニフェラトキシンを、それを必要とする患者に送達するための注射用溶液として使用可能な液体水性組成物に容易に変換できるレシニフェラトキシンの安定な製剤を提供する。本発明の非水性液体組成物はまた、それぞれ、濃縮製剤または前濃縮製剤と呼ばれる場合もある。
【0023】
レシニフェラトキシンの非水性液体組成物は、レシニフェラトキシン、界面活性剤、及び任意にその他の添加剤を溶媒中で混合して、非水溶液を形成することによって得られ得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、無水エタノールである。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよい。いくつかの実施形態において、非水性液体組成物は、（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、さらにより好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンを含む。例となる非イオン性界面活性剤としては、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＰＥＧ－２０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－１００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－１０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－２０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０００水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、及びポリソルベート１００が挙げられる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油、及びポリソルベート８０からなる群から選択される。特定の実施形態において、界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである。他の実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。任意の添加剤としては、ポリエチレングリコール及び／またはさらなる界面活性剤を挙げることができ、さらなる界面活性剤は、任意にポロクサマーである。例となるポリエチレングリコールとしては、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１６００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、及びＰＥＧ２００００が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ６０００である。ポロクサマーは、例えば、ポロクサマー１０１、１８２、１８８、２３７、３３１、３３８、または４０７でもよい。いくつかの実施形態において、ポロクサマーは、ポロクサマー１８８、２３７または４０７である。別の実施形態において、ポロクサマーは、ポロクサマー１８８である。
【0024】
特定の実施形態において、非水性液体組成物は、レシニフェラトキシン及びポリソルベート８０を含む。別の特定の実施形態において、非水性液体組成物は、レシニフェラトキシン及びＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示されている非水性液体組成物は、単糖または糖アルコールを含まない。
【0025】
レシニフェラトキシンの非水性液体組成物は、レシニフェラトキシン、界面活性剤、及び任意の添加剤を溶媒中で混合して、非水性液体組成物を形成することによって得られ得る。例えば、所望の濃度のＲＴＸならびに対応する界面活性剤及び／またはポロクサマーを含む無水ＥｔＯＨ中の無菌溶液が調製され、一定分量のこの溶液がバイアルに分注され、栓で密閉され、圧着される。
【0026】
本発明者らは、非水性液体組成物が、室温以下で固体レシニフェラトキシン単独またはレシニフェラトキシンの水性液体組成物よりも安定であることを見出した。例となる保存温度としては、約０℃、約４℃、または約２５℃または約－５℃から約２５℃、約０℃から約２５℃、約０℃から約１５℃、もしくは約０℃から約１０℃、もしくは約０℃から約５℃の範囲内が挙げられる。いくつかの実施形態において、約－５℃から約２５℃、約０℃から約２５℃、約０℃から約１５℃、もしくは約０℃から約１０℃、または約０℃から約５℃で、最大約１から約２４か月、約６から約２４か月、または約１２から約２４か月の保存後に、レシニフェラトキシンの少なくとも９０％が回復する。特定の実施形態において、約０℃から約２５℃で最大約３から約２４か月の保存後に、レシニフェラトキシンの少なくとも９０％が回復する。別の特定の実施形態において、約０℃から約２５℃で最大約３から約１２か月の保存後に、レシニフェラトキシンの少なくとも９５％が回復する。
【0027】
キット
別の態様において、本発明は、（ａ）本明細書に記載の非水性固体組成物または非水性液体組成物を含む第１のキット構成成分と、（ｂ）希釈剤を含む第２のキット構成成分とを含む、キットを提供する。
別の態様において、本発明は、（ａ）本明細書に記載の非水性固体組成物または非水性液体組成物を含む第１のキット構成成分と、（ｂ）希釈剤を含む第２のキット構成成分とを含む、キットを提供する。
【0028】
いくつかの実施形態において、希釈剤は、水溶液または有機溶媒であってもよい。例となる有機溶媒としては、無水エタノール、グリセリン、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。特定の希釈剤は、水性希釈剤である。水性希釈剤は、水のみを含んでもよく、または少なくとも１つの緩衝剤及び任意に少なくとも１つの等張化剤を含んでもよい。緩衝剤は、第１及び第２のキット構成成分を混合するときにｐＨを約７．７から約８．３に維持するよう適合させられてもよい。いくつかの実施形態において、水性希釈剤は、約１４０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、約３～５ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約３～５ｍＭのＫＣｌ、約８～１２ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有する。特定の実施形態において、水性希釈剤は、約１４７ｍＭのＮａＣｌ、約４ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約４ｍＭのＫＣｌ、約１０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約８．０のｐＨを有する。
【0029】
いくつかの実施形態において、第１のキット構成成分は、レシニフェラトキシン、界面活性剤、ならびに任意に少なくとも１つの緩衝剤及び任意に少なくとも１つの等張化剤を含む非水性固体組成物であり、第２のキット構成成分は水である。特定の実施形態において、非水性固体組成物は、凍結乾燥される。いくつかの実施形態において、緩衝剤及び任意の等張化剤は、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、ＫＣｌ、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む。特定の実施形態において、第１のキット構成成分（非水性固体組成物）が第２のキット構成成分（水）と混合されると、得られる水溶液は約７．７から約８．３のｐＨを有する。
【0030】
他の実施形態において、第１のキット構成成分は、レシニフェラトキシン及び界面活性剤を含む非水性液体組成物であり、第２のキット構成成分は、少なくとも１つの緩衝剤及び任意に少なくとも１つの等張化剤を含む水性希釈剤である。いくつかの実施形態において、第１のキット構成成分（非水性液体組成物）が第２のキット構成成分（少なくとも１つの緩衝剤及び任意に少なくとも１つの等張化剤を含む水性希釈剤）と混合されると、得られる水溶液は約７．７から約８．３のｐＨを有する。
【0031】
いくつかの実施形態において、キットは、以下の形態で供給されてもよい。
（ａ）１つの一次パッケージの分離した区画（例えば、ラミネートミシン目によって２つ以上の「サブパウチ」に分割された小袋、または一方のキット構成成分が充填されたガラスバイアル及び上記ガラスバイアルのスクリュートップのフタに保持された他方のキット構成成分）；
（ｂ）１つの二次パッケージ内に一緒に包装された別々の一次パッケージ（例えば、２つ以上のキット構成成分用の小袋またはガラスバイアルの別々のセット、２つ以上の小袋セットまたはガラスバイアルセットが同一の折りたたみボックスに入れて販売される）；
（ｃ）紙またはプラスチック包装材、リボン、スリーブなどによって結果として一緒に保持される２つ以上の別々の二次パッケージに包装された別々の一次パッケージ（例えば、２つ以上のキット構成成分用の小袋またはガラスバイアルの別々のセット、２つ以上の小袋セットまたはガラスバイアルセットが２つ以上の厚紙ボックスに入れて販売され、後者は、収縮ホイル包装機で包装される）；あるいは
（ｄ）それらの組み合わせ（例えば、任意に投薬スプーンとともに複数用量の厚紙ドラムに入れて提供される第１のキット構成成分、厚紙ドラムは、多数のガラスバイアルと一緒に折りたたみボックスに入れて販売され、各ガラスバイアルは第２のキット構成成分を含む）。
（ａ）１つの一次パッケージの分離した区画（例えば、ラミネートミシン目によって２つ以上の「サブパウチ」に分割された小袋、または一方のキット構成成分が充填されたガラスバイアル及び上記ガラスバイアルのスクリュートップのフタに保持された他方のキット構成成分）；
（ｂ）１つの二次パッケージ内に一緒に包装された別々の一次パッケージ（例えば、２つ以上のキット構成成分用の小袋またはガラスバイアルの別々のセット、２つ以上の小袋セットまたはガラスバイアルセットが同一の折りたたみボックスに入れて販売される）；
（ｃ）紙またはプラスチック包装材、リボン、スリーブなどによって結果として一緒に保持される２つ以上の別々の二次パッケージに包装された別々の一次パッケージ（例えば、２つ以上のキット構成成分用の小袋またはガラスバイアルの別々のセット、２つ以上の小袋セットまたはガラスバイアルセットが２つ以上の厚紙ボックスに入れて販売され、後者は、収縮ホイル包装機で包装される）；あるいは
（ｄ）それらの組み合わせ（例えば、任意に投薬スプーンとともに複数用量の厚紙ドラムに入れて提供される第１のキット構成成分、厚紙ドラムは、多数のガラスバイアルと一緒に折りたたみボックスに入れて販売され、各ガラスバイアルは第２のキット構成成分を含む）。
【0032】
任意に、本発明のキットは、２つ以上のキット構成成分を最良に、または好ましく組み合わせて使用する方法に関する書面の説明書をさらに含んでもよい。
【0033】
注射および使用のための水性組成物
別の態様において、本発明は、（ａ）レシニフェラトキシンと、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤とを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有するレシニフェラトキシンの水性組成物を提供する。本水性組成物は、上記の第１及び第２のキット構成成分を混合することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、水性組成物は、（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、さらにより好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンと、（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤、好ましくは、約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、より好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．２ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤とを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有する。他の実施形態において、水性組成物は、（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、さらにより好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンと、（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤、好ましくは、約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、より好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．２ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤と、（ｃ）約１４０～１５０ｍＭのＮａＣｌと、（ｄ）約３～５ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏと、（ｅ）約３～５ｍＭのＫＣｌと、（ｆ）約８～１２ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有する。特定の実施形態において、水性組成物は、（ａ）約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンと、（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、より好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．２ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤と、（ｃ）約１４７ｍＭのＮａＣｌと、（ｄ）約４ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏと、（ｅ）約４ｍＭのＫＣｌと、（ｆ）約１０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約８．０のｐＨを有する。特定の実施形態において、水性組成物は、単糖または糖アルコールを含まない。
別の態様において、本発明は、（ａ）レシニフェラトキシンと、（ｂ）界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤とを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有するレシニフェラトキシンの水性組成物を提供する。本水性組成物は、上記の第１及び第２のキット構成成分を混合することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、水性組成物は、（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、さらにより好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンと、（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤、好ましくは、約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、より好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．２ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤と、（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤とを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有する。他の実施形態において、水性組成物は、（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、さらにより好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンと、（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤、好ましくは、約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、より好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．２ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤と、（ｃ）約１４０～１５０ｍＭのＮａＣｌと、（ｄ）約３～５ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏと、（ｅ）約３～５ｍＭのＫＣｌと、（ｆ）約８～１２ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有する。特定の実施形態において、水性組成物は、（ａ）約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンと、（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、より好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．２ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤と、（ｃ）約１４７ｍＭのＮａＣｌと、（ｄ）約４ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏと、（ｅ）約４ｍＭのＫＣｌと、（ｆ）約１０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約８．０のｐＨを有する。特定の実施形態において、水性組成物は、単糖または糖アルコールを含まない。
【0034】
使用の方法
本明細書中で開示されているレシニフェラトキシンの非水性固体組成物、非水性液体組成物及び／または水性組成物は、疼痛の処置のための医薬の製造に使用することができる。したがって、本発明は、医薬として使用するための本明細書中で開示されているレシニフェラトキシンの非水性固体組成物、非水性液体組成物及び／または水性組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示されている組成物は、疼痛の処置に使用される。したがって、本発明は、疼痛の処置のための方法において使用するための本明細書中で開示されているレシニフェラトキシンの非水性固体組成物、非水性液体組成物及び／または水性組成物を提供する。疼痛の処置のための医薬の製造のための本明細書中で開示されているレシニフェラトキシンの非水性固体組成物、非水性液体組成物及び／または水性組成物も提供される。他の実施形態において、本開示は、対象に治療有効量の本明細書に記載の非水性固体組成物、非水性液体組成物及び／または水性組成物のいずれかを投与することを含む、疼痛を処置するための方法を提供する。特定の実施形態において、水性組成物は、関節腔内投与用に適合させられる。特定の実施形態において、疼痛は、変形性関節症関連関節痛である。
本明細書中で開示されているレシニフェラトキシンの非水性固体組成物、非水性液体組成物及び／または水性組成物は、疼痛の処置のための医薬の製造に使用することができる。したがって、本発明は、医薬として使用するための本明細書中で開示されているレシニフェラトキシンの非水性固体組成物、非水性液体組成物及び／または水性組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示されている組成物は、疼痛の処置に使用される。したがって、本発明は、疼痛の処置のための方法において使用するための本明細書中で開示されているレシニフェラトキシンの非水性固体組成物、非水性液体組成物及び／または水性組成物を提供する。疼痛の処置のための医薬の製造のための本明細書中で開示されているレシニフェラトキシンの非水性固体組成物、非水性液体組成物及び／または水性組成物も提供される。他の実施形態において、本開示は、対象に治療有効量の本明細書に記載の非水性固体組成物、非水性液体組成物及び／または水性組成物のいずれかを投与することを含む、疼痛を処置するための方法を提供する。特定の実施形態において、水性組成物は、関節腔内投与用に適合させられる。特定の実施形態において、疼痛は、変形性関節症関連関節痛である。
【0035】
以下の実施例は、本発明を説明するために役立つものであり、本発明の範囲を制限するものと理解されるべきではない。
【実施例】
【0036】
材料
本明細書に記載の例となる非水性固体及び液体組成物を調製するために以下の材料を使用した：アセトニトリル（ロット：ＳＴＢＨ６７９１、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）；アンモニウムホルマート（ロット：ＢＣＢＤ３１４７Ｖ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）；塩化カルシウム二水和物（ロット：Ｓ２８２３８－１５６、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）；クレモフォールＥＬ（ロット：８６７４１４３６Ｗ０、ＢＡＳＦ；Ｇｅｒｍａｎｙ）；クレモフォールＲＨ６０（ロット：９１１９１６５６Ｐ０、ＢＡＳＦ；Ｇｅｒｍａｎｙ）；ギ酸（ロット：３９６２３６４７６、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；塩酸（ロット：Ｈ２１１６Ｋ１、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；マンニトール（ロット：１５６０４５３、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｕｓｔｒｉａ）；ＨＰＬＣ用オルトリン酸８５％（ロット：Ｚ０４４０９２８、Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＰＥＧ６０００（ポリエチレングリコール６０００；ロット：２００５ＴＳ１５８６、Ｃｒｏｄａ；Ｇｅｒｍａｎｙ）；塩化カリウム（ロット：３５１１７３７４８、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ｍｅｓｔｅｘが提供したＲＴＸ溶液１０ｍｇ・ｍＬ－１（ロット：ＬＩＭＳ２００９４９１４５、Ｃａｒｂｏｇｅｎ Ａｍｃｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；塩化ナトリウム（ロット：１７７２５５２４２、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；リン酸一ナトリウム一水和物（ロット：ＢＣＢＧ８９８３Ｖ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）；ＴＰＧＳ（Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート；ロット：ＢＣＢＸ８７９５、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）；トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｔｒｉｚｅｍａ欧州薬局方（ロット：Ｓ２８２３８－１５６、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）；及びＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０、ロット：Ｋ４７１７６９６１ ６０２、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）。
本明細書に記載の例となる非水性固体及び液体組成物を調製するために以下の材料を使用した：アセトニトリル（ロット：ＳＴＢＨ６７９１、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）；アンモニウムホルマート（ロット：ＢＣＢＤ３１４７Ｖ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）；塩化カルシウム二水和物（ロット：Ｓ２８２３８－１５６、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）；クレモフォールＥＬ（ロット：８６７４１４３６Ｗ０、ＢＡＳＦ；Ｇｅｒｍａｎｙ）；クレモフォールＲＨ６０（ロット：９１１９１６５６Ｐ０、ＢＡＳＦ；Ｇｅｒｍａｎｙ）；ギ酸（ロット：３９６２３６４７６、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；塩酸（ロット：Ｈ２１１６Ｋ１、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；マンニトール（ロット：１５６０４５３、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｕｓｔｒｉａ）；ＨＰＬＣ用オルトリン酸８５％（ロット：Ｚ０４４０９２８、Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＰＥＧ６０００（ポリエチレングリコール６０００；ロット：２００５ＴＳ１５８６、Ｃｒｏｄａ；Ｇｅｒｍａｎｙ）；塩化カリウム（ロット：３５１１７３７４８、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ｍｅｓｔｅｘが提供したＲＴＸ溶液１０ｍｇ・ｍＬ－１（ロット：ＬＩＭＳ２００９４９１４５、Ｃａｒｂｏｇｅｎ Ａｍｃｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；塩化ナトリウム（ロット：１７７２５５２４２、Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；リン酸一ナトリウム一水和物（ロット：ＢＣＢＧ８９８３Ｖ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）；ＴＰＧＳ（Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート；ロット：ＢＣＢＸ８７９５、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）；トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｔｒｉｚｅｍａ欧州薬局方（ロット：Ｓ２８２３８－１５６、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）；及びＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０、ロット：Ｋ４７１７６９６１ ６０２、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）。
【0037】
実施例１
非水性固体ＲＴＸ組成物の調製
無水ＥｔＯＨ中の１ｍｇ／ｍｌ ＲＴＸの原液を調製した。この原液から、ＥｔＯＨ中の所望のＲＴＸ濃度を含む使用溶液を調製した。５０μｌのＲＴＸ使用溶液を対応する界面活性剤及び／またはポロクサマーを含む９５０μｌのバッファーと混合することによって試験バイアルを調製した。調製したすべてのバイアルを均質化し、パラフィルムで覆い、凍結した後、凍結乾燥して、非水性固体ＲＴＸ組成物を生成した。
非水性固体ＲＴＸ組成物の調製
無水ＥｔＯＨ中の１ｍｇ／ｍｌ ＲＴＸの原液を調製した。この原液から、ＥｔＯＨ中の所望のＲＴＸ濃度を含む使用溶液を調製した。５０μｌのＲＴＸ使用溶液を対応する界面活性剤及び／またはポロクサマーを含む９５０μｌのバッファーと混合することによって試験バイアルを調製した。調製したすべてのバイアルを均質化し、パラフィルムで覆い、凍結した後、凍結乾燥して、非水性固体ＲＴＸ組成物を生成した。
【0038】
例となる組成物
調製した例となる非水性固体組成物の概要を下記表１に示す。
調製した例となる非水性固体組成物の概要を下記表１に示す。
【表1】
【0039】
表１は、調製した非水性固体組成物を示す。「Ｍｅｓｔｅｘバッファー」（ＭＢ）は、１４７ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、４ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約８．０のｐＨを有する。
【0040】
安定性試験
本明細書に記載の特定の例となる非水性組成物に関する、凍結乾燥及び再構成後にＨＰＬＣによって検出されたレシニフェラトキシンの量の％値を下記表２に示す。凍結乾燥プロセス後に、すべてのバイアルを密閉し、表１に示した対応する条件で保存した。各時点（か月（ｍ））において、凍結乾燥生成物が完全に溶解するまでバイアルを穏やかに振盪することによって、必要な数のバイアルを１ｍＬの注射用水で再構成した。５分後に、サンプルを採取し、エタノールで１：１に希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。さらに、得られたデータの比較性を確保するために、原液から生成したＲＴＸ希釈物を使用して各時点における検量線を確立した。
本明細書に記載の特定の例となる非水性組成物に関する、凍結乾燥及び再構成後にＨＰＬＣによって検出されたレシニフェラトキシンの量の％値を下記表２に示す。凍結乾燥プロセス後に、すべてのバイアルを密閉し、表１に示した対応する条件で保存した。各時点（か月（ｍ））において、凍結乾燥生成物が完全に溶解するまでバイアルを穏やかに振盪することによって、必要な数のバイアルを１ｍＬの注射用水で再構成した。５分後に、サンプルを採取し、エタノールで１：１に希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。さらに、得られたデータの比較性を確保するために、原液から生成したＲＴＸ希釈物を使用して各時点における検量線を確立した。
【表2】
【0041】
表２は、１２か月にわたる非水性固体の安定性データを示す。再構成されたすべての溶液は、無色透明であった。ｐＨは、８．０±０．２であった。
【0042】
実施例２
非水性液体ＲＴＸ組成物の調製
無水ＥｔＯＨ中の所望の濃度のＲＴＸならびに対応する界面活性剤及び／またはポロクサマーを含む無菌溶液を調製した。０．５ｍｌのこの溶液を１０Ｒバイアルに分注し、栓で密閉し、圧着した。このような調製物を５℃で保存する。
非水性液体ＲＴＸ組成物の調製
無水ＥｔＯＨ中の所望の濃度のＲＴＸならびに対応する界面活性剤及び／またはポロクサマーを含む無菌溶液を調製した。０．５ｍｌのこの溶液を１０Ｒバイアルに分注し、栓で密閉し、圧着した。このような調製物を５℃で保存する。
【0043】
調製した例となる非水性液体組成物の概要を下記表３に示す。
【0044】
非水性固体組成物に加えて、さまざまな界面活性剤とともにＥｔＯＨ（無水）中のＲＴＸを液体前濃縮製剤として製剤化した。各時点において、バイアルの内容物を、界面活性剤を含まないＭｅｓｔｅｘバッファーで１対２０に希釈した。５分後に、サンプルを採取し、エタノールで１：１に希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。さらに、得られたデータの比較性を確保するために、原液から生成したＲＴＸ希釈物を使用して各時点における検量線を確立した。
【0045】
下記表３にそのような組成物中におけるＲＴＸ安定性の結果を最初のろ過及び遠心分離後に測定したＴ０値のパーセンテージとして示す。
【表3】
【0046】
表３は、非水性液体組成物の安定性データを示す。再構成されたすべての溶液は、無色透明であった。
【0047】
すべての非水性液体組成物が依然として５％の溶媒を含み、そのような製剤に対して対応するバッファーを用いて追加のバイアルを調製し、送達しなければならないという事実と併せて、非水性液体製剤の使用は、ここに記載されている非水性固体組成物と比較してあまり好ましくない。
【0048】
実施例３
非水性固体ＲＴＸ組成物の再水和及び短期安定性
実施例１で調製した、ＴＰＧＳ／Ｍｅｓｔｅｘバッファー（３つの異なる濃度０．１％、０．３５％及び０．７％で上の表２で指定された「ＴＰＧＳ／ＭＢ」）を含む凍結乾燥したＲＴＸ組成物の入ったバイアルに適量の注射用水（ＷＦＩ）を添加して、関節への関節内注射にすぐに使える薬剤を調製した。下記表４からわかるとおり、再水和された凍結乾燥したＲＴＸ組成物は、使用したＴＰＧＳ濃度とは無関係に４時間の全測定期間にわたり安定である。
非水性固体ＲＴＸ組成物の再水和及び短期安定性
実施例１で調製した、ＴＰＧＳ／Ｍｅｓｔｅｘバッファー（３つの異なる濃度０．１％、０．３５％及び０．７％で上の表２で指定された「ＴＰＧＳ／ＭＢ」）を含む凍結乾燥したＲＴＸ組成物の入ったバイアルに適量の注射用水（ＷＦＩ）を添加して、関節への関節内注射にすぐに使える薬剤を調製した。下記表４からわかるとおり、再水和された凍結乾燥したＲＴＸ組成物は、使用したＴＰＧＳ濃度とは無関係に４時間の全測定期間にわたり安定である。
【表4】
【0049】
表４は、製剤ＲＴＸ／ＥｔＯＨ／０．１０、０．３５または０．７０％ＴＰＧＳ／Ｍｅｓｔｅｘバッファーの安定性試験の結果を示す。サンプルは、ＨＰＬＣ分析の前にＥｔＯＨで１：１に希釈した。示した値は、平均（ｎ≧３）±ＳＤである。
【0050】
条項
とりわけ、本発明は、以下の特定の実施形態に関する。
とりわけ、本発明は、以下の特定の実施形態に関する。
【0051】
１．レシニフェラトキシンの非水性組成物であって、
（ａ）レシニフェラトキシンと、
（ｂ）界面活性剤と
を含む、前記組成物。
（ａ）レシニフェラトキシンと、
（ｂ）界面活性剤と
を含む、前記組成物。
【0052】
２．前記組成物は、固体組成物である、条項１に記載の組成物。
【0053】
３．前記固体組成物は、凍結乾燥組成物である、条項２に記載の組成物。
【0054】
４．前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である、条項２から３のいずれか１項に記載の組成物。
【0055】
５．前記界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＰＥＧ－２０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－１００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－１０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－２０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０００水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、及びポリソルベート１００からなる群から選択される、条項４に記載の組成物。
【0056】
６．前記界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油、及びポリソルベート８０からなる群から選択される、条項５に記載の組成物。
【0057】
７．前記界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである、条項６に記載の組成物。
【0058】
８．前記界面活性剤は、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油である、条項６に記載の組成物。
【0059】
９．前記界面活性剤は、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油である、条項６に記載の組成物。
【0060】
１０．前記界面活性剤は、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油である、条項６に記載の組成物。
【0061】
１１．前記界面活性剤は、ポリソルベート８０である、条項６に記載の組成物。
【0062】
１２．（ｄ）ポリエチレングリコール及び／または
（ｅ）さらなる界面活性剤を
さらに含み、
前記さらなる界面活性剤は、任意にポロクサマーである、条項２から１１のいずれか１項に記載の組成物。
（ｅ）さらなる界面活性剤を
さらに含み、
前記さらなる界面活性剤は、任意にポロクサマーである、条項２から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【0063】
１３．前記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１６００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、またはＰＥＧ２００００である、条項１２に記載の組成物。
【0064】
１４．前記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ６０００である、条項１３に記載の組成物。
【0065】
１５．水性希釈剤中への前記固体の溶解後に、前記レシニフェラトキシンの少なくとも９０％が回復する、条項２から１４のいずれか１項に記載の組成物。
【0066】
１６．水性希釈剤中への前記固体の溶解後に、前記レシニフェラトキシンの少なくとも９５％が回復する、条項１５に記載の組成物。
【0067】
１７．約０℃から約２５℃で最大約３から約２４か月の保存後に、前記レシニフェラトキシンの少なくとも９０％が回復する、条項２から１６のいずれか１項に記載の組成物。
【0068】
１８．０℃から２５℃で最大約３から約１２か月の保存後に、前記レシニフェラトキシンの少なくとも９５％が回復する、条項１７に記載の組成物。
【0069】
１９．前記組成物は、ＮａＣｌをさらに含む、条項２から１８のいずれか１項に記載の組成物。
【0070】
２０．前記組成物は、ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏをさらに含む、条項２から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【0071】
２１．前記組成物は、ＫＣｌをさらに含む、条項２から２０のいずれか１項に記載の組成物。
【0072】
２２．前記組成物は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンをさらに含む、条項２から２１のいずれか１項に記載の組成物。
【0073】
２３．前記組成物は、レシニフェラトキシン、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、ＫＣｌ、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む、条項２から７及び１２から２２のいずれか１項に記載の組成物。
【0074】
２４．疼痛の処置のための医薬の製造に使用するための条項２から２３のいずれか１項に記載の組成物。
【0075】
２５．前記疼痛は、変形性関節症関連関節痛である、条項２４に記載の組成物。
【0076】
２６．（ａ）条項２から２５のいずれか１項に記載の組成物を含む第１のキット構成成分と、
（ｂ）希釈剤を含む第２のキット構成成分と
を含む、キット。
（ｂ）希釈剤を含む第２のキット構成成分と
を含む、キット。
【0077】
２７．前記希釈剤は、水性希釈剤である、条項２６に記載のキット。
【0078】
２８．前記水性希釈剤は、少なくとも１つの緩衝剤及び任意に少なくとも１つの等張化剤を含む、条項２７に記載のキット。
【0079】
２９．前記少なくとも１つの緩衝剤は、前記第１及び前記第２のキット構成成分を混合するときにｐＨを約７．７から約８．３に維持するよう適合させられる、条項２８に記載のキット。
【0080】
３０．前記水性希釈剤は、約１４０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、約３～５ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約３～５ｍＭのＫＣｌ、約８～１２ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有する、条項２９に記載のキット。
【0081】
３１．前記水性希釈剤は、約１４７ｍＭのＮａＣｌ、約４ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約４ｍＭのＫＣｌ、約１０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約８．０のｐＨを有する、条項３０に記載のキット。
【0082】
３２．レシニフェラトキシンの非水性固体組成物を調製する方法であって、
（ａ）レシニフェラトキシン及び界面活性剤を溶媒中で混合することと、
（ｂ）前記溶媒を除去することと
を含む、前記方法。
（ａ）レシニフェラトキシン及び界面活性剤を溶媒中で混合することと、
（ｂ）前記溶媒を除去することと
を含む、前記方法。
【0083】
３３．ステップ（ａ）において、バッファーは、前記レシニフェラトキシン及び界面活性剤と溶媒中で混合される、条項３２に記載の方法。
【0084】
３４．前記溶媒は、凍結乾燥によって除去される、条項３２から３３のいずれか１項に記載の方法。
【0085】
３５．条項３２から３４のいずれか１項に記載の方法により調製される、レシニフェラトキシンの非水性固体組成物。
【0086】
３６．前記組成物は、液体組成物である、条項１に記載の組成物。
【0087】
３７．レシニフェラトキシンの濃度は、約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、さらにより好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシン；（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤、好ましくは、約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤である、条項３６に記載の組成物。
【0088】
３８．前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である、条項３６または３７に記載の組成物。
【0089】
３９．前記界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＰＥＧ－２０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－１００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－１０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－２０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０００水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０００水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、及びポリソルベート１００からなる群から選択される、条項３８に記載の組成物。
【0090】
４０．前記界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナート、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油、及びポリソルベート８０からなる群から選択される、条項３９に記載の組成物。
【0091】
４１．前記界面活性剤は、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールスクシナートである、条項４０に記載の組成物。
【0092】
４２．前記界面活性剤は、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油である、条項４０に記載の組成物。
【0093】
４３．前記界面活性剤は、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油である、条項４０に記載の組成物。
【0094】
４４．前記界面活性剤は、ＰＥＧ－３５水素化ヒマシ油である、条項４０に記載の組成物。
【0095】
４５．前記界面活性剤は、ポリソルベート８０である、条項４０に記載の組成物。
【0096】
４６．（ｄ）ポリエチレングリコール及び／または
（ｅ）さらなる界面活性剤をさらに含み、
前記さらなる界面活性剤は、任意にポロクサマーである、条項３６から４５のいずれか１項に記載の組成物。
（ｅ）さらなる界面活性剤をさらに含み、
前記さらなる界面活性剤は、任意にポロクサマーである、条項３６から４５のいずれか１項に記載の組成物。
【0097】
４７．前記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１６００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、及びＰＥＧ２００００である、条項４６に記載の組成物。
【0098】
４８．前記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ６０００である、条項４７に記載の組成物。
【0099】
４９．約０℃から約２５℃で最大約３から約２４か月の保存後に、前記レシニフェラトキシンの少なくとも９０％が回復する、条項３６から４８のいずれか１項に記載の組成物。
【0100】
５０．約０℃から約２５℃で最大約３から約１２か月の保存後に、前記レシニフェラトキシンの少なくとも９５％が回復する、条項４９に記載の組成物。
【0101】
５１．疼痛の処置のための医薬の製造に使用するための条項３６から５０のいずれか１項に記載の組成物。
【0102】
５２．前記疼痛は、変形性関節症関連関節痛である、条項５１に記載の組成物。
【0103】
５３．（ａ）条項３６から５２のいずれか１項に記載の組成物を含む第１のキット構成成分と、
（ｂ）希釈剤を含む第２のキット構成成分と
を含む、キット。
（ｂ）希釈剤を含む第２のキット構成成分と
を含む、キット。
【0104】
５４．前記希釈剤は、水性希釈剤である、条項５３に記載のキット。
【0105】
５５．前記水性希釈剤は、少なくとも１つの緩衝剤及び任意に少なくとも１つの等張化剤を含む、条項５４に記載のキット。
【0106】
５６．前記少なくとも１つの緩衝剤は、前記第１及び前記第２のキット構成成分を混合するときにｐＨを約７．７から約８．３に維持するよう適合させられる、条項５５に記載のキット。
【0107】
５７．前記水性希釈剤は、約１４０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、約３～５ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約３～５ｍＭのＫＣｌ、約８～１２ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約７．７から約８．３のｐＨを有する、条項５６に記載のキット。
【0108】
５８．前記水性バッファー希釈剤は、約１４７ｍＭのＮａＣｌ、約４ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約４ｍＭのＫＣｌ、約１０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含み、約８．０のｐＨを有する、条項５７に記載のキット。
【0109】
５９．レシニフェラトキシンの非水性液体組成物を調製する方法であって、レシニフェラトキシン、界面活性剤及び非水性溶媒を混合することを含む、前記方法。
【0110】
６０．条項５９に記載の方法により調製される、レシニフェラトキシンの非水性液体組成物。
【0111】
６１．レシニフェラトキシンの水性組成物であって、
（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、さらにより好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンと、
（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤、好ましくは、約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、より好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤と、
（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤と
を含み、
約７．７から約８．３のｐＨを有する、前記組成物。
（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、さらにより好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンと、
（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤、好ましくは、約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、より好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤と、
（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤と
を含み、
約７．７から約８．３のｐＨを有する、前記組成物。
【0112】
６２．約１４０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、約３～５ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約３～５ｍＭのＫＣｌ、約８～１２ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む、条項６１に記載の組成物。
【0113】
６３．約１４７ｍＭのＮａＣｌ、約４ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約４ｍＭのＫＣｌ、約１０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む、条項６２に記載の組成物。
【0114】
６４．前記組成物は、関節腔内投与用に適合させられる、条項６１から６３のいずれか１項に記載の組成物。
【0115】
６５．前記組成物は、条項２６から３１または条項５３から５８のいずれか一項に記載の前記第１及び前記第２のキット構成成分を混合することによって得られる、条項６１から６４のいずれか１項に記載の組成物。
【0116】
６６．疼痛の処置に使用するための条項６１から６５のいずれか１項に記載の組成物。
【0117】
６７．前記疼痛は、変形性関節症関連関節痛である、条項６６に記載の組成物。
【0118】
６８．対象に治療有効量の条項６１から６５のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、疼痛を処置する方法。
【0119】
６９．前記疼痛は、変形性関節症関連関節痛である、条項６８に記載の方法。
【0120】
７０．前記組成物は、単糖または糖アルコールを含まない、条項１から２５、３５から５２、及び６０から６７のいずれか１項に記載の組成物。
【0121】
７１．条項１から６のいずれか１項に記載の組成物の希釈物であって、前記組成物の希釈物は、
（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、さらにより好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンと、
（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤、好ましくは、約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、より好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤と、
（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤と
を含み、
前記組成物は、約７．７から約８．３のｐＨを有する、前記組成物の希釈物。
（ａ）約０．００５μＭから約１０μＭのレシニフェラトキシン、好ましくは、約０．０１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、より好ましくは、約０．１μＭから約１μＭのレシニフェラトキシン、さらにより好ましくは、約０．１μＭから約０．２μＭのレシニフェラトキシンと、
（ｂ）約０．０１ｖｏｌ％から約１０ｖｏｌ％の界面活性剤、好ましくは、約０．０１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、より好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約１ｖｏｌ％の界面活性剤、さらにより好ましくは、約０．１ｖｏｌ％から約０．５ｖｏｌ％の界面活性剤、特に、０．３５ｖｏｌ％の界面活性剤と、
（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤と
を含み、
前記組成物は、約７．７から約８．３のｐＨを有する、前記組成物の希釈物。
【0122】
７２．約１４０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、約３～５ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約３～５ｍＭのＫＣｌ、約８～１２ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む、条項７１に記載の組成物の希釈物。
【0123】
７３．約１４７ｍＭのＮａＣｌ、約４ｍＭのＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ、約４ｍＭのＫＣｌ、約１０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む、条項７２に記載の組成物の希釈物。
【0124】
７４．前記組成物は、関節腔内投与用に適合させられる、条項７１から７３のいずれか１項に記載の組成物の希釈物。
【0125】
７５．前記組成物は、条項２６から３１または条項５３から５８のいずれか一項に記載の前記第１及び前記第２のキット構成成分を混合することによって得ることができる、条項７１から７４のいずれか１項に記載の組成物の希釈物。
【0126】
７６．疼痛の処置に使用するための条項７１から７５のいずれか１項に記載の組成物の希釈物。
【0127】
７７．前記疼痛は、変形性関節症関連関節痛である、条項７６に記載の組成物の希釈物。
【0128】
７８．対象に治療有効量の条項７１から７５のいずれか１項に記載の組成物の希釈物を投与することを含む、疼痛を処置する方法。
【0129】
７９．前記疼痛は、変形性関節症関連関節痛である、条項７８に記載の方法。
【0130】
８０．前記組成物は、単糖または糖アルコールを含まない、条項１から２５、３５から５２、及び７１から７７のいずれか１項に記載の組成物の希釈物。
【国際調査報告】