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特表2023-522693ＢＴＫ阻害剤を使用するサイトカインストームを包含する急性呼吸窮迫症候群および他の障害の処置
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-31
(54)【発明の名称】ＢＴＫ阻害剤を使用するサイトカインストームを包含する急性呼吸窮迫症候群および他の障害の処置
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230524BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230524BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230524BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230524BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230524BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230524BHJP
A61K 31/341 20060101ALI20230524BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P11/00
A61P29/00
A61P43/00 111
A61P43/00 121
A61K39/395 M
A61K31/519
A61K31/341
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022563376
(86)(22)【出願日】2021-04-21
(85)【翻訳文提出日】2022-11-09
(86)【国際出願番号】 US2021028381
(87)【国際公開番号】W WO2021216696
(87)【国際公開日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】63/013,784
(32)【優先日】2020-04-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513288724
【氏名又は名称】プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】クレア・ラングリッシュ
(72)【発明者】
【氏名】ドルカ・トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ステファニ・ウォルフ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084AA19
4C084AA20
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA591
4C084ZA592
4C084ZB082
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB332
4C084ZC201
4C084ZC202
4C084ZC751
4C085AA14
4C085CC23
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA03
4C086CB05
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZB11
4C086ZB33
4C086ZC75
(57)【要約】
治療有効量の低分子ＢＴＫ阻害剤を使用して哺乳動物において急性呼吸窮迫症候群、敗血症、敗血症誘導急性肺損傷、びまん性肺胞傷害、マクロファージ活性化症候群、続発性血球貪食性リンパ組織球症、サイトカイン放出症候群、および全身性炎症反応症候群から選択される疾患を処置する方法が開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
急性呼吸窮迫症候群、敗血症、敗血症誘導急性肺損傷、びまん性肺胞傷害、マクロファージ活性化症候群、続発性血球貪食性リンパ組織球症、サイトカイン放出症候群、および全身性炎症反応症候群から選択される疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に小分子であるブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項2】
ＢＴＫ阻害剤は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法：【化1】
Ｚ２は－Ｎ－またはＣＲ２であり、ここでＲ２は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから選択され；
－Ｚ－ＥＷＧ－は－アルキレン－ＮＲ’ＣＯ－、－アルキレン－ＮＲ’ＳＯ２－、
【化2】
【化3】
－アルキレン－ＮＲ’ＣＯ－、－アルキレン－ＮＲ’ＳＯ２－、
【化4】
Ｒ’は独立して水素およびアルキルから選択され；
Ｒｃはアルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレン－ＮＲｄＲｅ、およびシクロアルキレン－アルキレン－ＮＲｄＲｅから選択され；
ＲｄおよびＲｅは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、および３～６員飽和単環式ヘテロシクリルから選択され、ここで
ヘテロシクリルはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含み；
ヘテロシクリルはヒドロキシ、アルキル、およびフルオロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されている。
【請求項3】
Ｚ２は－Ｎ－である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
－Ｚ－ＥＷＧ－は【化5】
【化6】
【化7】
【請求項5】
－Ｚ－ＥＷＧ－は【化8】
【請求項6】
ＢＴＫ阻害剤は（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
２－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（３，４－ジクロロフェノキシ）－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（４－（３，４－ジクロロフェノキシ）－３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－（フェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；および
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；
または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
－Ｚ－ＥＷＧ－は【化9】
【請求項8】
ＢＴＫ阻害剤は２－（２－（（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－２－（２－（（４－アミノ－３－（４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（２－（（４－アミノ－３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（２－（（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（２－（（４－アミノ－３－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（２－（（４－アミノ－３－（４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（２－（（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）－２－｛２－［４－アミノ－５－（４－フェノキシ－フェニル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イルメチル］－ピロリジン－１－カルボニル｝－３－シクロプロピル－アクリロニトリル；
（Ｓ）－２－（２－（（４－アミノ－６－メチル－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）－２－（２－（（４－アミノ－６－メチル－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；
（Ｓ）－２－（２－（（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｒ）－２－（２－（（４－アミノ－３－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
（Ｓ）－２－（２－（（４－アミノ－３－（４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－シクロプロピルアクリロニトリル；
２－（（Ｓ）－２－（（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－（エチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；
２－（（Ｒ）－２－（（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－（エチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；
２－（（Ｓ）－２－（（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－（シクロプロピルアミノ）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；
２－（（Ｓ）－２－（（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－（２－メトキシエチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－２－（２－（（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボニル）－３－（１－アミノシクロプロピル）アクリロニトリル；
２－［（２Ｓ）－２－［［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－モルホリノ－ペンタ－２－エンニトリル；
２－［（２Ｒ）－２－［［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－モルホリノ－ペンタ－２－エンニトリル；
２－［（２Ｒ）－２－［［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－（１－ピペリジル）ペンタ－２－エンニトリル；
２－［（２Ｓ）－２－［［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－（１－ピペリジル）ペンタ－２－エンニトリル；および
２－［（２Ｓ）－２－［［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル］－ピロリジン－１－カルボニル］－３－（３－メチルオキセタン－３－イル）プロパ－２－エンニトリル；
または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
Ｒｃはアルキルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
Ｒｃはｔ－ブチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
ＢＴＫ阻害剤は（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル（化合物（ＩＡ））、および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
化合物は（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル（化合物（ＩＡ））、および／またはその薬学的に許容される塩の実質的に純粋な（Ｅ）または（Ｚ）異性体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの少なくとも約８５％（ｗ／ｗ）または（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの薬学的に許容される塩の少なくとも約８５％（ｗ／ｗ）は（Ｅ）異性体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
Ｒｃは置換アルキルである、請求項５に記載の方法。
【請求項15】
Ｒｃは－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－Ｒ８－ピペラジン－１－イル）であり；Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシル、およびオキセタン－３－イルより選択され；
ピペラジニル環はさらに場合により独立して１個または２個のアルキルで置換されている、
請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
ＢＴＫ阻害剤は２－［［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］－ピリミジン－１－イル］－ピペリジン－１－イル］カルボニル］－４－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ペンタ－２－エンニトリル；
２－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）ペンタ－２－エンニトリル；
２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］－ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メチル－ペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ペンタ－２－エンニトリル；
２－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）ペンタ－２－エンニトリル；
２－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－メチル－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタ－２－エンニトリル；
（Ｒ）－４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－メチルペンタ－２－エンニトリル；および
（Ｒ）－メチル－４－（５－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－シアノ－２－メチル－５－オキソペンタ－３－エン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
Ｒ８はオキセタン－３－イルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
ＢＴＫ阻害剤は２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（化合物（ＩＢ））；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
ＢＴＫ阻害剤は２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（化合物（ＩＢ））、またはその薬学的に許容される塩の実質的に純粋な（Ｅ）または（Ｚ）異性体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの少なくとも約８５％（ｗ／ｗ）または２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの薬学的に許容される塩の少なくとも約８５％（ｗ／ｗ）は（Ｅ）異性体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
医薬組成物は副腎皮質ステロイド療法の代わりに投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
医薬組成物は副腎皮質ステロイド療法との組合せで投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
医薬組成物は非副腎皮質ステロイド性免疫抑制剤および／または抗炎症剤との組合せで投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
医薬組成物は副腎皮質ステロイド維持療法との組合せで投与される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
哺乳動物はヒトである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
医薬組成物はインターフェロンα、インターフェロンγ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤、抗ＴＮα剤、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ６剤、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１７剤、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１剤、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ２剤、抗ＣＤ２剤、抗ＣＤ３剤、抗ＣＤ８０／８６剤、抗スフィンゴシン－１－リン酸受容体剤、抗Ｃ５剤、抗ｍＴＯＲ剤、抗カルシニューリン剤、抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤、レフルノミド、およびテリフルノミドから選択される医薬品有効成分との組合せで投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
医薬組成物はリツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、もしくはベルツズマブ、または上記のいずれかのバイオ後続品との組合せで投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
医薬組成物は少なくとも１つの抗ウイルス剤との組合せで投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
抗ウイルス剤は、侵入阻害剤、脱殻阻害剤、逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、転写阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの薬剤を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
抗ウイルス剤はレムデシビルを含む、請求項２８または２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２０年４月２２日に出願の米国仮出願第６３／０１３，７８４号の優先権を主張するものであり、その内容はあらゆる目的で参照によって本明細書に組み入れられる。
本出願は、２０２０年４月２２日に出願の米国仮出願第６３／０１３，７８４号の優先権を主張するものであり、その内容はあらゆる目的で参照によって本明細書に組み入れられる。
【0002】
発明の概要
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症、敗血症誘導急性肺損傷、びまん性肺胞傷害（ＤＡＤ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、続発性血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＩＨ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）から選択される疾患を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に小分子であるブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、疾患はＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるかまたはそれに関連している。
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症、敗血症誘導急性肺損傷、びまん性肺胞傷害（ＤＡＤ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、続発性血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＩＨ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）から選択される疾患を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に小分子であるブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（ＢＴＫｉ）と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、疾患はＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるかまたはそれに関連している。
【背景技術】
【0003】
新たな臨床データは、多くの重症ＣＯＶＩＤ－１９患者において炎症性免疫応答の調節不全が生じていることを示唆している。重症ＣＯＶＩＤ－１９患者は、静脈血栓合併症、補体活性化、および血餅が線維素溶解により分解される際に作り出される小さなタンパク質断片である高レベルのＤ－ダイマーを示し（非特許文献１）、これらの因子は高い死亡率に強力に関連している。さらに、一部のＣＯＶＩＤ－１９患者は「サイトカインストーム」に罹患しており（非特許文献２）、これは急性肺損傷（ＡＬＩ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の発生の一因となることがある（非特許文献３）。
【0004】
肺への好中球の遊走の有意な増加はＡＲＤＳの特徴である。複数の研究は肺胞腔内の好中球の数とＡＲＤＳ疾患の重症度との間の相関を示している（非特許文献４）。ＣＯＶＩＤ－１９患者においては、好中球数および好中球対リンパ球比の増加が、疾患重症度の上昇および臨床予後の不良を示すようである（非特許文献５）。常在性肺胞マクロファージおよび動員マクロファージも、ＡＲＤＳ患者において生じる炎症反応プロセスにおいて重要な役割を果たすようであり（非特許文献６）、単球／マクロファージの過剰活性化および関連サイトカインストームと重症ＣＯＶＩＤ－１９疾患関連合併症とを結び付ける証拠は増え続けている（非特許文献７）。
【0005】
したがって、ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるかまたはそれに関連している疾患、例えばＡＲＤＳ、敗血症、敗血症誘導急性肺損傷、ＤＡＤ、マクロファージ活性化症候群ＭＡＳ、ｓＨＩＨ、ＣＲＳ、およびＳＩＲＳを処置する新規方法が求められている。
【0006】
酵素ＢＴＫはＴｅｃファミリー非受容体チロシンキナーゼのメンバーである。ＢＴＫは、Ｂ細胞を含む大部分の造血細胞、ならびに好中球、マクロファージ、およびマスト細胞などの自然免疫細胞において発現される免疫標的である。この酵素は、炎症反応に関与する血小板内でも発現されて、補体生成を支援し、サイトカイン放出、凝固、および好中球ＮＥＴ形成を促進する（非特許文献８）。ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生および活性化において役割を果たし、Ｂ細胞受容体、Ｆｃ受容体、インテグリン、Ｔｏｌｌ様受容体、およびケモカイン受容体を包含するシグナル伝達経路を含む種々のシグナル伝達経路を通じて免疫細胞の機能を制御する（非特許文献９）。さらに、ＢＴＫは、損傷組織中の好中球の脱顆粒、遊走、および保持（非特許文献１０）、ならびに単球／マクロファージの活性化および分化のプロセス（非特許文献９）において重要な役割を果たす。ＢＴＫ阻害により、免疫細胞を枯渇させることなく、増殖、分化、およびサイトカイン産生などの様々な炎症性免疫細胞の活性が調節される（非特許文献９）。
【0007】
理論により拘束されることは望ましくないが、ＢＴＫ阻害剤は、様々な免疫応答を調節する上で潜在的可能性があることから、ＡＲＤＳ、敗血症、敗血症誘導急性肺損傷、ＤＡＤ、マクロファージ活性化症候群ＭＡＳ、ｓＨＩＨ、ＣＲＳ、およびＳＩＲＳの処置において有用でありうる。ＢＴＫ阻害剤はＡＬＩおよびＡＲＤＳのげっ歯類モデルにおいて保護性であり、ＢＴＫ阻害剤が投与されたげっ歯類において肺病態、炎症、および肺機能不全の減弱が観察される。肺内では、ＢＴＫｉ処置により肺胞マクロファージおよび全身性好中球の活性化が減少し、単球および好中球のさらなる流入が実質的に減少した。また、ＢＴＫ阻害により、急性肺損傷の病因となる炎症性サイトカインの放出、好中球ＮＥＴ形成、およびマトリックスメタロプロテアーゼが防止された（非特許文献１１；非特許文献６；非特許文献１２）。肝モデルでは、ＢＴＫｉ処置は、組織炎症および組織損傷の部位において、好中球の活性化および遊走を阻害し、好中球蓄積の潜在的に有害な効果を逆転させることが可能であった（非特許文献１０）。ＢＴＫ阻害後に、炎症性血小板機構の阻害による抗血栓効果も観察された。幸いなことに、ＢＴＫ阻害により血小板の正常な止血機能が保存される（非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｔｈａｃｈｉｌ Ｊ，ｅｔ ａｌ．ＩＳＴＨ ｉｎｔｅｒｉｍ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏａｇｕｌｏｐａｔｈｙ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９．Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ．２０２０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ＪＴＨ．１４８１０
【非特許文献2】Ｍｅｈｔａ Ｐ，ｅｔ ａｌ．ＣＯＶＩＤ－１９：ｃｏｎｓｉｄｅｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｏｒｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ．２０２０．３９５ （１０２２９）：１０３３－１０３４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（２０）３０６２８－０
【非特許文献3】Ｍｕｒｐｈｙ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｅ ｆｏｒ Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ Ｉｌｌ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９．ＪＡＭＡ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ．２０２０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００１／ｊａｍａ．２０２０．３６３３
【非特許文献4】Ｋｒｕｐａ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ａｌｖｅｏｌａｒ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ ＬＰＳ／ｉｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０７（６）：Ｌ４３５－Ｌ４４８，２０１４．
【非特許文献5】Ｃａｏ Ｘ．ＣＯＶＩＤ－１９：ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５７７－０２０－０３０８－３
【非特許文献6】Ｈｕａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＡＬＩ／ＡＲＤＳ．Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ．２０１８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１８／１２６４９１３
【非特許文献7】Ｚｈａｎｇ Ｄ，ｅｔ ａｌ．ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅａｄｉｌｙ ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｗｈｉｃｈ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｐａｔｉｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅ．２０２０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０３．２４．２００４２６５５
【非特許文献8】Ｂｕｓｙｇｉｎａ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｏｒａｌ Ｂｒｕｔｏｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｌｏｃｋ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｔｈｒｏｍｂｕｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｂｌｏｏｄ．２０１８．１３１（２４）：２６０５－２６１６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１７－０９－８０８８０８
【非特許文献9】Ｒｉｐ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３８（１）：１７－６２，２０１８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１６１５／ＣｒｉｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．２０１８０２５１８４．
【非特許文献10】Ｈｅｒｔｅｒ ＪＭ，ｅｔ ａｌ．ＰＲＮ４７３，ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｖｉａ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｎｔｉｇｅｎ－１ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，１７５（３）：４２９－４３９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１１１／ｂｐｈ．１４０９０
【非特許文献11】Ｆｌｏｒｅｎｃｅ ＪＭ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｓｃｕｅｓ ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ ｌｅｔｈａｌ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１８．３１５（１）：Ｌ５２－Ｌ５８．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５２／ａｊｐｌｕｎｇ．０００４７．２０１８
【非特許文献12】ＤｅＰｏｒｔｏ ＡＰ，ｅｔ ａｌ．Ｂｔｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｙｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ｄｕｒｉｎｇ ｍｕｒｉｎｅ ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１９．２５（３）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／ｓ１００２０－０１８－００６９－７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
ＡＲＤＳ、敗血症、敗血症誘導急性肺損傷、ＤＡＤ、マクロファージ活性化症候群ＭＡＳ、ｓＨＩＨ、ＣＲＳ、およびＳＩＲＳから選択される疾患を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に小分子であるＢＴＫ阻害剤と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書で開示される。本開示のいくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である：
【化1】
【0010】
式中、
Ｚ２は－Ｎ－またはＣＲ２であり、ここでＲ２は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから選択され；
－Ｚ－ＥＷＧ－は－アルキレン－ＮＲ’ＣＯ－、－アルキレン－ＮＲ’ＳＯ２－、
から選択され、ここで
はそれぞれ独立して、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されており；
－アルキレン－ＮＲ’ＣＯ－、－アルキレン－ＮＲ’ＳＯ２－、
中のカルボニル基またはスルホニル基は－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに結合しており；
Ｒ’は独立して水素およびアルキルから選択され；
Ｒｃはアルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレン－ＮＲｄＲｅ、およびシクロアルキレン－アルキレン－ＮＲｄＲｅから選択され；
ＲｄおよびＲｅは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、および３～６員飽和単環式ヘテロシクリルから選択され、ここで
複素環はＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含み；
複素環はヒドロキシ、アルキル、およびフルオロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されている。
Ｚ２は－Ｎ－またはＣＲ２であり、ここでＲ２は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、メチル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから選択され；
－Ｚ－ＥＷＧ－は－アルキレン－ＮＲ’ＣＯ－、－アルキレン－ＮＲ’ＳＯ２－、
【化2】
【化3】
－アルキレン－ＮＲ’ＣＯ－、－アルキレン－ＮＲ’ＳＯ２－、
【化4】
Ｒ’は独立して水素およびアルキルから選択され；
Ｒｃはアルキル、ハロアルコキシ、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレン－ＮＲｄＲｅ、およびシクロアルキレン－アルキレン－ＮＲｄＲｅから選択され；
ＲｄおよびＲｅは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、および３～６員飽和単環式ヘテロシクリルから選択され、ここで
複素環はＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含み；
複素環はヒドロキシ、アルキル、およびフルオロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されている。
【0011】
式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１２／１５８７６４号として公開されているＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３８０９２、および国際公開第２０１４／０３９８９９号として公開されているＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５８６１４に開示されている。
【0012】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｚ２は－Ｎ－である。
【0013】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
－Ｚ－ＥＷＧ－は
であり、ここで
は独立して、アルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されており、
中のカルボニル基は－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに結合している。
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化5】
【化6】
【化7】
【0014】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
である。
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化8】
【0015】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
である。
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化9】
【0016】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、下記表１に示される化合物のいずれか、または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選択される。
【0017】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【0018】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
である。
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化10】
【0019】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
である。
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化11】
【0020】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、下記表２に示される化合物のいずれか、または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選択される。
【0021】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【表2-8】
【0022】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
であり、ここで
はアルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されており；
中のカルボニル基は－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに結合しており；
Ｒｃはアルキルである。
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化12】
【化13】
【化14】
Ｒｃはアルキルである。
【0023】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
であり、ここで
はアルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されており；
中のカルボニル基は－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに結合しており；
Ｒｃはｔ－ブチルである。
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化15】
【化16】
【化17】
Ｒｃはｔ－ブチルである。
【0024】
本開示のいくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル（化合物（ＩＡ））、または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選択される。化合物（ＩＡ）の非フッ素化類似体は国際公開第２０１２／１５８７６４号の実施例３に開示されている。化合物（ＩＡ）は下記構造を有する。
【化18】
【0025】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル（化合物（ＩＡ））、またはその薬学的に許容される塩の実質的に純粋な（Ｅ）または（Ｚ）異性体である。
【0026】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
であり、ここで
はアルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されており；
中のカルボニル基は－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに結合しており；
Ｒｃは置換アルキルである。
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化19】
【化20】
【化21】
Ｒｃは置換アルキルである。
【0027】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
であり、ここで
はアルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されており；
中のカルボニル基は－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに結合しており；
Ｒｃは－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－Ｒ８－ピペラジン－１－イル）であり、ここで
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシル、およびオキセタン－３－イルより選択され；
ピペラジニル環はさらに場合により１個または２個の独立して選択されるアルキルで置換されている。
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化22】
【化23】
【化24】
Ｒｃは－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－Ｒ８－ピペラジン－１－イル）であり、ここで
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシル、およびオキセタン－３－イルより選択され；
ピペラジニル環はさらに場合により１個または２個の独立して選択されるアルキルで置換されている。
【0028】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
であり、ここで
はアルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されており；
中のカルボニル基は－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに結合しており；
Ｒｃは－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－Ｒ８－ピペラジン－１－イル）であり、ここで
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシル、およびオキセタン－３－イルより選択され；
ピペラジニル環はさらに場合により１個または２個の独立して選択されるアルキルで置換されている。
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化25】
【化26】
【化27】
Ｒｃは－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－Ｒ８－ピペラジン－１－イル）であり、ここで
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシル、およびオキセタン－３－イルより選択され；
ピペラジニル環はさらに場合により１個または２個の独立して選択されるアルキルで置換されている。
【0029】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、下記表３に示される化合物のいずれか、または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選択される。
【0030】
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【0031】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
であり、ここで
はアルキル、ヒドロキシ、およびハロから独立して選択される０個、１個、または２個の置換基で置換されており；
中のカルボニル基は－Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＲｃに結合しており；
Ｒｃは－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－Ｒ８－ピペラジン－１－イル）であり、ここでＲ８はオキセタン－３－イルである。
Ｚ２は－Ｎ－であり；
－Ｚ－ＥＷＧ－は
【化28】
【化29】
【化30】
Ｒｃは－Ｃ（ＣＨ３）２－（４－Ｒ８－ピペラジン－１－イル）であり、ここでＲ８はオキセタン－３－イルである。
【0032】
本開示のいくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（化合物（ＩＢ））；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、ならびに（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物から選択される。
【0033】
化合物（ＩＢ）はＰＲＮ１００８またはリルザブルチニブ（ｒｉｌｚａｂｒｕｔｉｎｉｂ）としても知られており、下記化学構造を有する。
【化31】
【0034】
化合物（ＩＢ）中のアルケン炭素における
線は、化合物（ＩＢ）またはその薬学的に許容される塩が（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物であることができることを示す。
【化32】
【0035】
化合物（ＩＢ）は、２０１３年９月６日に出願されて国際公開第２０１４／０３９８９９号として公開されているＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０５８６１４の実施例３１に開示されている。開示されている合成は、化合物（ＩＢ）が、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要としており、溶媒の除去後に泡状物を生じさせ、これを破砕することで粉末を得ることができるということを示している。
【0036】
化合物（ＩＡ）、化合物（ＩＢ）、およびそのいずれかの薬学的に許容される塩は強力なブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。化合物（ＩＢ）はＢＴＫ経路の経口阻害剤である。それは循環から速やかに除去されるように設計された可逆的共有結合性阻害剤であり、ベースラインＢＴＫ活性（占有率により測定）は数日以内に回復する。現在、化合物（ＩＢ）は尋常性天疱瘡（ＰＶ）および免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）の両方の処置について臨床試験中である。
【0037】
ＢＴＫｉは、ＣＯＶＩＤ－１９患者の処置のための代替的な免疫調節アプローチを実現する。ＢＴＫ阻害剤、例えば式（Ｉ）の化合物、例えば化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）による免疫調節は、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＡＲＤＳおよび炎症の処置に有益であることができる。ＢＴＫｉは、肺内で基礎組織炎症ならびに有害な好中球およびマクロファージの蓄積を標的とするための抗炎症アプローチを実現することができる。また、ＢＴＫｉは、血小板の正常な止血機能を保存しながら、血小板の炎症性機構の阻害を通じて抗血栓効果を示すこともできる。
【0038】
本開示のいくつかの実施形態では、化合物（ＩＡ）もしくは化合物（ＩＢ）またはそのいずれかの薬学的に許容される塩の少なくとも約８０％ （ｗ／ｗ）、少なくとも約８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９６％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）、または少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）は（Ｅ）異性体である。（Ｅ）異性体対（Ｚ）異性体の比は、当技術分野において周知の方法により計算することができる。このような１つの方法の非限定的な例としてはＨＰＬＣ総面積正規化法がある。
【0039】
いくつかの実施形態では、本開示は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症、敗血症誘導急性肺損傷、びまん性肺胞傷害（ＤＡＤ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、続発性血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＩＨ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）から選択される疾患を処置するための副腎皮質ステロイド療法の代替物として式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を使用する方法を提供する。
【0040】
いくつかの実施形態では、本開示は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症、敗血症誘導急性肺損傷、びまん性肺胞傷害（ＤＡＤ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、続発性血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＩＨ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）から選択される疾患を処置するための代替治療薬として式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイドは前記疾患を処置するための第一選択または第二選択療法として使用される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物は副腎皮質ステロイドの代わりに使用される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物は副腎皮質ステロイドとの組合せで使用される。いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイドは前記疾患のための第一選択または第二選択維持療法として使用される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物は副腎皮質ステロイドの代わりに使用される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物は副腎皮質ステロイドとの組合せで使用される。
【0041】
いくつかの実施形態では、本開示は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症、敗血症誘導急性肺損傷、びまん性肺胞傷害（ＤＡＤ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、続発性血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＩＨ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）から選択される疾患の処置における慢性維持療法において使用される副腎皮質ステロイドの治療量を無くすかまたは減少させることを、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイドは第一選択または第二選択処置薬として使用される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物は副腎皮質ステロイドの代わりに使用される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物は副腎皮質ステロイドとの組合せで使用される。
【0042】
本開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は非副腎皮質ステロイド性免疫抑制剤および／または抗炎症剤との組合せで投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物はインターフェロンα、インターフェロンγ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤（例えばリツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、もしくはベルツズマブ、または上記のいずれかのバイオ後続品）、抗ＴＮα剤（例えばエタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、もしくはセルトリズマブペゴル、または上記のいずれかのバイオ後続品）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ６剤（例えばトシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、エルシリルマブ（ｅｌｓｉｌｉｌｕｍａｂ）、もしくはシルツキシマブ、または上記のいずれかのバイオ後続品）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１７剤（例えばセクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、もしくはイキセキズマブ、または上記のいずれかのバイオ後続品）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１剤（例えばリロナセプト、カナキヌマブ、もしくはアナキンラ、または上記のいずれかのバイオ後続品）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ２剤（例えばバシリキシマブもしくはダクリズマブ、またはそのいずれかのバイオ後続品）、抗ＣＤ２剤（例えばアレファセプトまたはそのバイオ後続品）、抗ＣＤ３剤（例えばムロモナブ－ｃｄ３またはそのバイオ後続品）、抗ＣＤ８０／８６剤（例えばアバタセプトもしくはベラタセプト、またはそのいずれかのバイオ後続品）、抗スフィンゴシン－１－リン酸受容体剤（例えばフィンゴリモドまたはそのバイオ後続品）、抗Ｃ５剤（例えばエクリズマブまたはそのバイオ後続品）、抗インテグリンα４剤（例えばナタリズマブまたはそのバイオ後続品）、抗α４β７剤（例えばベドリズマブまたはそのバイオ後続品）、抗ｍＴＯＲ剤（例えばシロリムスまたはエベロリムス）、抗カルシニューリン剤（例えばタクロリムス）、抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤（例えばベリムマブ、ＶＡＹ７３６、もしくはブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、または上記のいずれかのバイオ後続品）、レフルノミド、およびテリフルノミドから選択される医薬品有効成分との組合せで投与される。
【0043】
本開示のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は少なくとも１つの抗ウイルス剤、例えばレムデシビルとの組合せで投与される。抗ウイルス剤としては、例えば侵入阻害剤、脱殻阻害剤、逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【0044】
【図1】ＰＲＮ１００８処置による抗ＧＢＭ（抗糸球体基底膜）マウス糸球体腎炎モデルにおける用量依存性阻害を調査するための試験設計を示す。マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルは抗体媒介性自己免疫を包含するものであり、このモデルはヒトにおける糸球体腎炎に組織学的および機構的に類似している。このモデルは、糸球体基底膜を標的とする免疫複合体（ＩＣ）の腎沈着も含む。
【図2】マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおけるＰＲＮ１００８処置による血清血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルの用量依存的阻害を示す。ＢＵＮレベルは腎機能の尺度を示す。
【図3】マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおけるＰＲＮ１００８処置による重症蛋白尿の用量依存的阻害を示す。
【図4】マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおけるＰＲＮ１００８処置による蛋白尿の減少を示す。
【図5】マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおけるＰＲＮ１００８処置による腎重量増加の用量依存的阻害を示す。腎重量増加は腎炎症の代替指標である。
【図6】マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおいてＰＲＮ１００８が腎病態をステロイド比較物質（Ｄｅｘ）よりも優れて著しく減少させたことを示す。図１～図６中、Ｄｅｘとは、ステロイドホルモンの糖質コルチコイドクラスの強力な合成メンバーであるデキサメタゾンを意味する。
【図7】生物学的経路に関連するＢｉｏＭＡＰバイオマーカー活性の解釈、ならびにインビボでの相関および予測において使用される、ＢｉｏＭＡＰ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ＰＬＵＳパネルを示す。
【図8-1】ＰＲＮ１００８のＢｉｏＭＡＰプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0045】
定義
本明細書において使用される実体「ａ」または「ａｎ」とは、１つまたは複数の当該実体を意味し、例えば、「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」とは、別途記載がない限り、１つもしくは複数の化合物、または少なくとも１つの化合物を意味する。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書において使用される実体「ａ」または「ａｎ」とは、１つまたは複数の当該実体を意味し、例えば、「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」とは、別途記載がない限り、１つもしくは複数の化合物、または少なくとも１つの化合物を意味する。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用される。
【0046】
本明細書において使用される用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、「概して（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、「～の近く（ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ）」、「ほぼ（ｒｏｕｇｈｌｙ）」、または「およそ（ａｒｏｕｎｄ）」を意味する。用語「約」は、数値範囲との組合せで使用される際に、記載される数値の上方および下方に境界を広げることで当該範囲を修正する。一般に、用語「約」は、本明細書において、数値を、記載される値の上方および下方に１０％の変動で修正するように使用される。
【0047】
本明細書において使用される「小分子」とは、分子量５００ｇ／ｍｏｌ未満を有する、化合物の原子が炭素、水素、酸素、窒素、リン、および硫黄を含む有機化合物を意味する。
【0048】
本明細書において使用される「化合物（ＩＡ）」とは、下記構造を有する（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物を意味する。
【化33】
【0049】
本明細書において使用される「化合物（ＩＢ）」とは、下記構造を有する２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル、またはその薬学的に許容される塩の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物を意味する。
【化34】
【0050】
化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）中のアルケン炭素における
線は、化合物（ＩＡ）もしくは化合物（ＩＢ）、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩が（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物であることができることを示す。
【化35】
【0051】
化合物（ＩＡ）および化合物（ＩＢ）のすべての多形および水和物は、本明細書およびそれに添付される特許請求の範囲の範囲内である。
【0052】
当業者であれば、化合物が（Ｒ）異性体として示される場合、該化合物が対応する（Ｓ）立体異性体を不純物として、すなわち（Ｓ）立体異性体を約１重量％未満で含むことがあり、逆もまた同じであるということを理解するであろう。
【0053】
幾何形態または異性形態に関して本明細書において使用される「実質的に純粋な」とは、化合物の７０重量％超が所与の異性形態として存在する、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）などの化合物を意味する。例えば、「化合物（ＩＡ）は実質的に純粋な（Ｅ）異性体である」という語句は、化合物（ＩＡ）が少なくとも７０重量％またはモル％の（Ｅ）異性形態を有することを意味し、「化合物（ＩＡ）は実質的に純粋な（Ｚ）異性体である」という語句は、化合物（ＩＡ）が少なくとも７０重量％またはモル％の（Ｚ）異性形態を有することを意味する。上記は化合物（ＩＢ）にも同等に当てはまる。いくつかの実施形態では、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも８０重量％またはモル％は（Ｅ）形態であり、あるいは、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも８０重量％またはモル％は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態では、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも８５重量％またはモル％は（Ｅ）形態であり、あるいは、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも８５重量％またはモル％は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態では、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも９０重量％またはモル％は（Ｅ）形態であり、あるいは、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも９０重量％またはモル％は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態では、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも９５重量％またはモル％は（Ｅ）形態であり、あるいは、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも９５重量％またはモル％は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態では、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも９７重量％もしくはモル％または少なくとも９８重量％もしくはモル％は（Ｅ）形態であり、あるいは、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも９７重量％もしくはモル％または少なくとも９８重量％もしくはモル％は（Ｚ）形態である。いくつかの実施形態では、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも９９重量％またはモル％は（Ｅ）形態であり、あるいは、化合物（ＩＡ）または化合物（ＩＢ）の少なくとも９９重量％またはモル％は（Ｚ）形態である。固体混合物中の（Ｅ）および（Ｚ）異性体の相対量は、当技術分野において公知である標準的な方法および技術に従って確定可能である。
【0054】
本明細書において使用される「急性」とは、急速な発症および／または短い過程を伴う疾患を意味する。
【0055】
本明細書において使用される、化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する、塩を意味する。これらの塩としては以下が挙げられるがそれに限定されない：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸によって形成されるか；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸によって形成される酸付加塩；または
親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基に配位する際に形成される塩。薬学的に許容される塩が無毒であることが理解されよう。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸によって形成されるか；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸によって形成される酸付加塩；または
親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基に配位する際に形成される塩。薬学的に許容される塩が無毒であることが理解されよう。
【0056】
好適な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見ることができ、好適な薬学的に許容される塩に関するその一部分は参照によって本明細書に組み入れられる。Ｂｅｒｇｅ ａｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１，Ｖｏｌｕｍｅ ６６，Ｎｕｍｂｅｒ １，Ｊａｎｕａｒｙ １９９７を参照。
【0057】
多くの場合、処置の決定は公式または非公式のアルゴリズムガイドラインに従う。多くの場合、処置選択肢を治療方式、すなわち第一選択治療、第二選択治療、第三選択治療などにランク付けまたは優先付けすることができる。第一選択治療とは、試行される第１の治療のことである。通常、他の選択肢に対してそれが優先されることは、（１）効能、安全性、および忍容性に関するその最良利用可能な組合せについての臨床試験エビデンスに基づいて公式に推奨され；または（２）医師の臨床経験に基づいて選択される。第一選択治療が問題を解決できないかまたは忍容されない副作用を生じさせる場合、さらなる（第二選択）治療、続いて第三選択治療などを代わりに使用するかまたは処置レジメンに追加することができる。したがって、本明細書において使用される「第一選択」治療とは、誰かが特定の疾患または状態であると診断される際に通常行われる治療を意味する。第一選択治療は標準治療と分類されることがある。
【0058】
本明細書において使用される「維持治療」とは、疾患を有する患者に実行される初期治療過程に続いて実行される治療、治療レジメン、または治療過程を意味する。維持治療を使用することで、疾患の進行を停止させ、鈍化させ、さらには逆転させること、初期処置により実現された健康の改善を維持すること、および／または初期治療により実現された利益を増大させることができる。
【0059】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」とは、概して安全で、無毒で、かつ生物学的にも他の点でも望ましくないということがない医薬組成物を製造する上で有用な担体または賦形剤を意味するものであり、獣医学用途およびヒト薬学用途に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体または賦形剤」とは、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を意味する。
【0060】
本明細書において使用される「処置すること」、「処置する」、または「処置」とは
（１）疾患を阻害すること、すなわち疾患もしくはその臨床症状の発生を停止もしくは減少させること；または
（２）疾患を軽減させること、すなわち疾患もしくはその臨床症状の退行を引き起こすことを含む。
（１）疾患を阻害すること、すなわち疾患もしくはその臨床症状の発生を停止もしくは減少させること；または
（２）疾患を軽減させること、すなわち疾患もしくはその臨床症状の退行を引き起こすことを含む。
【0061】
本明細書において使用される「治療有効量」とは、疾患を処置するために哺乳動物、特にヒトに投与される際に、疾患について当該処置を実行するために十分である、本開示の化合物の量を意味する。「治療有効量」とは、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
【0062】
本明細書において使用される「ＱＤ」とは１日１回を意味する。
【0063】
本明細書において使用される「ＢＩＤ」とは１日２回を意味する。
【0064】
本明細書において使用される「哺乳動物」とは、イヌ、ネコ、およびヒトなどの動物を意味する。
【0065】
急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）とは、息切れ、呼吸促迫、および／または帯青色の皮膚着色を特徴とする状態のことである。それは肺内での炎症を含む呼吸不全の一種である。ＡＲＤＳは、酸素と二酸化炭素とを交換する肺の能力を損なうものである。ＡＲＤＳの原因としては敗血症、膵炎、外傷、肺炎、および誤嚥を挙げることができる。本開示のいくつかの実施形態では、ＡＲＤＳはコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）によって引き起こされるかまたはそれに関連している。ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるＡＲＤＳは、ＣＯＶＩＤ－１９ウイルスに感染した患者における主な死因である（Ｍｅｈｔａ ２０２０；Ｒｙａｎ ２０２０）。
【0066】
続発性血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＬＨ）とは、多臓器不全を伴う劇症性（すなわち重症かつ突然発症する）および致死性の高サイトカイン血症（高度に上昇したレベルの様々なサイトカインを伴う、サイトカインと免疫細胞との間のポジティブフィードバックループを示す免疫反応）を特徴とする、過剰炎症症候群のことである（Ｍｅｈｔａ ２０２０）。ｓＨＬＨは、感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患、または他の免疫負荷によって誘発される後天型の血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）である。ｓＨＬＨを有する救命医療患者の症状としては発熱、臓器機能不全、リンパ節腫脹、ならびに潜在的には肝腫大および／または脾腫大がある。本開示のいくつかの実施形態では、ｓＨＬＨはＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるかまたはそれに関連している。
【0067】
敗血症（敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）および血液中毒としても知られる）とは、感染症によって引き起こされる炎症性免疫応答のことである。それは、感染症に応答している間に身体が自身の組織および臓器に対する損傷を引き起こす際に存在する、生命を脅かす状態である。感染症は細菌（最も一般的である）、真菌、ウイルス、および原虫により引き起こされることがある。敗血症の症状としては発熱、心拍数増加、低血圧、呼吸数増加、および錯乱を挙げることができる。本開示のいくつかの実施形態では、敗血症はＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるかまたはそれに関連している。
【0068】
急性炎症症候群としても知られる、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）とは、全身を冒す炎症状態のことである。ＳＩＲＳは、感染性または非感染性の攻撃に対する身体の応答である。ＳＩＲＳは炎症性成分および抗炎症性成分の両方を有する。ＳＩＲＳは、全身炎症、臓器機能不全、および臓器不全に関連しており、様々なサイトカインが異常制御されるサイトカインストームのサブセットである。また、それは敗血症にも密接に関連するものであり、この場合、患者はＳＩＲＳの判定基準を満たしており、感染症を有することが疑われるかまたは証明されている。ＳＩＲＳの合併症としては急性腎損傷、ショック、および多臓器機能不全症候群を挙げることができる。ＳＩＲＳの原因としては微生物感染症、マラリア、外傷、火傷、膵炎、虚血、出血、手術合併症、副腎不全、肺塞栓症、大動脈瘤、心タンポナーデ、アナフィラキシー、および薬物過剰投与を挙げることができる。本開示のいくつかの実施形態では、ＳＩＲＳはＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるかまたはそれに関連している。
【0069】
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）またはサイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）は、ＳＩＲＳの一形態であり、感染症および特定の薬物などの種々の因子によって誘発されることがある。薬物投与の結果として生じる場合のＣＲＳは輸注関連反応（ＩＲＲ）または輸注反応としても知られている。多数の白血球が活性化されて炎症性サイトカインを放出し、炎症性サイトカインがさらなる白血球を活性化する際に、この症候群が生じる。ＣＲＳは、いくつかのモノクローナル抗体薬および養子Ｔ細胞治療薬の有害作用であることがある。ＣＲＳの症状としては発熱、疲労、食欲不振、筋肉痛および関節痛、悪心、嘔吐、下痢、発疹、頻呼吸、頻拍、低血圧、発作、頭痛、錯乱、せん妄、幻覚、振戦、ならびに調整失調を挙げることができる。本開示のいくつかの実施形態では、ＣＲＳはＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるかまたはそれに関連している。
【0070】
敗血症誘導急性肺損傷（ＡＬＩ）は浮腫、炎症性細胞浸潤、およびガス交換障害を特徴とする。患者の状態は、低酸素症によって悪化することがあり、多臓器不全を引き起こすことがある。敗血症患者の約４０％はＡＬＩを発生させる。本開示のいくつかの実施形態では、敗血症性ＡＬＩはＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるかまたはそれに関連している。
【0071】
びまん性肺胞傷害（ＤＡＤ）とは、肺組織中の損傷に対する応答のことである。それは肺胞内滲出液（多くの場合、硝子膜と記述される）と、細胞学的に多形性であることがあるＩＩ型肺細胞の過形成とからなる（Ｋｉｎｇ ２００７）。ＤＡＤは、ＡＩＤＳ／ＨＩＶ－１感染症による死亡者での剖検において観察されており、ありうる病因としてはウイルス感染症または日和見感染症（例えばニューモシスチス肺炎菌（Ｐ．ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ））、成人呼吸窮迫症候群、および酸素中毒を挙げることができる。臨床的には、それは呼吸窮迫およびびまん性肺浸潤を特徴とする（Ｋａｔｔａｎ ｅｔ ａｌ．２０１２）。ＤＡＤは、死後検査および肺生検でのＡＲＤＳに関する黄金律の病理所見と考えられている（Ｍａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．２０２０）。本開示のいくつかの実施形態では、ＤＡＤはＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるかまたはそれに関連している。
【0072】
マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）とは、リウマチ状態に関連する血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）の一形態のことである。それは、Ｔリンパ球およびマクロファージの活性化および無制御の増殖により生じる、血球貪食およびサイトカインの過剰産生を特徴とする（Ｍａｎａｐｐａｌｌｉｌ ２０１６）。本開示のいくつかの実施形態では、ＭＡＳはＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされるかまたはそれに関連している。重症ＣＯＶＩＤ－１９関連肺炎患者は、続発性血球貪食性リンパ組織球症（ｓＨＬＨ）としても知られているマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）またはサイトカインストームという総称で呼ばれる全身性過剰炎症の特徴を示すことがある。これは、原発性ＨＬＨと呼ばれる免疫不全状態に関連するＨＬＨとは明確に異なっており、両状況では治療戦略が根本的に異なる。通常、ＭＡＳを伴うＣＯＶＩＤ－１９感染は、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有する患者において生じ、歴史的には、ＡＲＤＳにおける非生存はＩＬ－６およびＩＬ－１上昇の持続に関連していた（ＭｃＧｏｎａｇｌｅ ｅｔ ａｌ．２０２０）。
【0073】
本明細書において使用される「アシル」とは、Ｒがアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、さらに、単独での、または別の基、例えばアラルキルの一部としてのアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環が場合によりアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されている、－ＣＯＲ基、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、またはピリジニルカルボニルを意味する。Ｒがアルキルである場合、この基は本明細書においてアルキルカルボニルとも呼ばれる。
【0074】
本明細書において使用される「アルキル」とは、１～６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または３～６個の炭素原子の分枝飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ブチル（すべての異性形態を含む）、またはペンチル（すべての異性形態を含む）を意味する。
【0075】
本明細書において使用される「アルキレン」とは、１～６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基または３～６個の炭素原子の分枝飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、またはペンチレンを意味する。
【0076】
本明細書において使用される「アルキルチオ」とは、Ｒがアルキルである－ＳＲ基、例えばメチルチオまたはエチルチオを意味する。
【0077】
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」とは、Ｒがアルキルである－ＳＯ２基、例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニルを意味する。
【0078】
本明細書において使用される「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルである－ＯＲ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２－プロポキシ、ｎ－、イソ－、またはｔｅｒｔ－ブトキシを意味する。
【0079】
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」とは、少なくとも１個のアルコキシ基、例えば１個または２個のアルコキシ基で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６個の炭素の分枝一価炭化水素基、例えば２－メトキシエチル、１－、２－、もしくは３－メトキシプロピル、または２－エトキシエチルを意味する。
【0080】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」とは、Ｒがアルキルである－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基、例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを意味する。
【0081】
本明細書において使用される「アラルキル」とは、Ｒがアリールである－（アルキレン）－Ｒ基を意味する。
【0082】
本明細書において使用される「アリール」とは、６～１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
【0083】
本明細書において使用される「カルボキシ」とは－ＣＯＯＨを意味する。
【0084】
本明細書において使用される「シクロアルキル」とは、１個または２個の炭素原子がオキソ基で置き換えられることがある、３～１０個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。
【0085】
本明細書において使用される「シクロアルキルアルキル」とは、Ｒがシクロアルキルである－（アルキレン）－Ｒ基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチルを意味する。
【0086】
本明細書において使用される「シクロアルキレン」とは、１個または２個の炭素原子がオキソ基で置き換えられることがある、３～１０個の炭素原子の環状飽和二価炭化水素基、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレンを意味する。
【0087】
本明細書において使用される「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【0088】
本明細書において使用される「ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子、例えば１～５個のハロゲン原子、例えばフッ素または塩素で置換された、上記定義のアルキル基（異なるハロゲンで置換されたものを含む）、例えば－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、または－ＣＦ（ＣＨ３）２を意味する。
【0089】
本明細書において使用される「ハロアルコキシ」とは、Ｒがハロアルキルである－ＯＲ基を意味する。
【0090】
本明細書において使用される「ヘテロアラルキル」とは、Ｒがヘテロアリールである－（アルキレン）－Ｒ基を意味する。
【0091】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」とは、１個または複数、例えば２個または３個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５～１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族基を意味する。非限定的な例としてはピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
【0092】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」とは、１個または２個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０～２の整数である）から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４～８個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。ヘテロシクリル環は場合によって１個のアリール環またはヘテロアリール環に縮合しているが、これはアリール環およびヘテロアリール環が単環式であることが条件である。単環式アリール環またはヘテロアリール環に縮合しているヘテロシクリル環は、本明細書において「二環式ヘテロシクリル」環とも呼ばれる。さらに、ヘテロシクリル環中の１個または２個の環炭素原子は場合によって－ＣＯ－基で置き換えられることがある。ヘテロシクリルの非限定的な例としてはピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、２－オキソピロリジニル基、２－オキソピペリジニル基、モルホリノ基、ピペラジノ基、テトラヒドロピラニル基、およびチオモルホリノ基が挙げられる。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、環が芳香族ではないという条件で、１個または２個の環二重結合を含んでもよい。ヘテロシクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含む場合、本明細書においてヘテロシクロアミノとも呼ばれ、ヘテロシクリル基のサブセットとなる。ヘテロシクリル基が飽和環であって上記のようにアリール環またはヘテロアリール環に縮合していない場合、本明細書においては飽和単環式ヘテロシクリルとも呼ばれる。
【0093】
本明細書において使用される「ヘテロシクリルアルキル」とは、Ｒがヘテロシクリルである－（アルキレン）－Ｒ基、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、またはモルホリニルエチルを意味する。
【0094】
本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」とは、２個のヒドロキシ基が存在する場合は両方が同じ炭素原子上にあることがないという条件で１個または２個のヒドロキシ基で置換された、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６個の炭素の分枝一価炭化水素基を意味する。非限定的な例としてはヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル、および２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピル、好ましくは２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、および１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチルが挙げられる。
【0095】
本明細書において使用される「オキソ」または「カルボニル」とはＣ＝（Ｏ）基を意味する。
【0096】
本明細書において使用される「置換アルキル」とは、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、－ＣＯＮＲＲ、－ＮＲＲ、およびヘテロシクリル（例えばヘテロシクロアミノ）から独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されたアルキル基を意味し、ここで
各Ｒは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルから選択され；
各Ｒ’は独立して水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
ヘテロシクリル基は場合により、アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、および－ＣＯＮＲ＊Ｒ’’から独立して選択される１個または２個の基で置換され；
Ｒ＊は水素、アルキル、シクロアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ’’は水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択される。
各Ｒは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルから選択され；
各Ｒ’は独立して水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
ヘテロシクリル基は場合により、アシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、および－ＣＯＮＲ＊Ｒ’’から独立して選択される１個または２個の基で置換され；
Ｒ＊は水素、アルキル、シクロアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択され；
Ｒ’’は水素、アルキル、およびシクロアルキルから選択される。
【0097】
製剤および投与
一般に、本開示の化合物は、治療有効量で、同様の有用性を提供する薬剤について許容される投与様式のいずれか（例えば経口投与）で投与される。本開示の化合物の治療有効量は１日当たり患者体重１ｋｇ当たり約０．０１～約５００ｍｇの範囲とすることができ、これを単一用量または複数用量で投与することができる。好適な投与量レベルは１日当たり約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇであることができる。
一般に、本開示の化合物は、治療有効量で、同様の有用性を提供する薬剤について許容される投与様式のいずれか（例えば経口投与）で投与される。本開示の化合物の治療有効量は１日当たり患者体重１ｋｇ当たり約０．０１～約５００ｍｇの範囲とすることができ、これを単一用量または複数用量で投与することができる。好適な投与量レベルは１日当たり約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇであることができる。
【0098】
また、好適な投与量レベルは１日当たり約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに例えば１日当たり約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇであることもできる。この範囲内で、投与量は１日当たり約０．０５～約０．５、例えば約０．５～約５、さらに例えば約５～約５０ｍｇ／ｋｇであることができる。経口投与では、組成物を、有効成分約１～約１０００ミリグラム、特に有効成分約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムを含む錠剤の形態で与えることができる。本開示の化合物、すなわち有効成分の実際の投与される量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および相対的健康、利用される化合物の効力、投与経路および投与形態、ならびに他の要因などの数多くの要因に依存する。
【0099】
一般に、本開示の化合物は、医薬組成物として、以下の経路、すなわち経口投与、全身投与（例えば経皮投与、鼻腔内投与、もしくは坐薬による投与）、または非経口投与（例えば筋肉内投与、静脈内投与、もしくは皮下投与）のうちいずれか１つにより投与される。好ましい投与様式は、罹患度に従って調節可能である好都合な１日投与量レジメンを使用する経口投与である。組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の適切な組成物の形態を取ることができる。
【0100】
製剤の選択は薬物投与の様式（例えば、経口投与では、腸溶コーティングまたは遅延放出型の錠剤、丸剤、またはカプセル剤を含む錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および原薬のバイオアベイラビリティなどの様々な要因に依存する。近年、特に低いバイオアベイラビリティを示す薬物の医薬製剤が、表面積を増加させることで、すなわち粒径を減少させることでバイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づいて開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号では、有効物質が巨大分子の架橋マトリックスに担持されている粒径範囲１０～１，０００ｎｍの粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号では、原薬を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に微粉砕した後、液体媒体に分散させることで、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得るという、医薬製剤の製造が記載されている。医薬製剤に関する両特許の部分は参照によって本明細書に組み入れられる。
【0101】
一般に、組成物は薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本開示の化合物を含む。薬学的に許容される賦形剤は無毒であり、投与を促進するものであり、本開示の化合物の治療効果に悪影響を与えることがない。これらの賦形剤は、当業者に一般に利用可能な任意の固体賦形剤、液体賦形剤、半固体賦形剤、またはエアロゾル組成物の場合は気体賦形剤であることができる。
【0102】
固体医薬賦形剤としてはデンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体賦形剤および半固体賦形剤はグリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油起源、動物起源、植物起源、または合成起源の油を含む様々な油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などから選択可能である。特に注射用溶液剤向けの、好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、およびグリコールが挙げられる。
【0103】
圧縮ガスを使用して本開示の化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスとしては窒素、二酸化炭素などがある。
【0104】
他の好適な薬学的賦形剤およびそれらの製剤化はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，２０ｔｈ ｅｄ．，２０００）に記載されており、薬学的賦形剤およびそれらの製剤化に関する部分について参照によって本明細書に組み入れられる。
【0105】
製剤中の化合物のレベルは、当業者により使用される最大範囲内で変動することがある。通常、製剤は、製剤全体に対する重量パーセント（重量％）比で０．０１～９９．９９重量％の本開示の化合物を含み、残りは好適な薬学的賦形剤である。例えば、本化合物は約１～８０重量％のレベルで存在する。数値範囲０．０１～９９．９９に関して、「約」は０．０１％未満を示す。数値範囲１～８０に関して、「約」は１に対して０．０５を示し、８０に対して１０を示し、したがって０．０５～９０重量％の範囲を網羅する。
【0106】
本開示の化合物を、１つまたは複数の他の薬物との組合せで、本開示の化合物または他の薬物が有用性を示すことができる疾患または状態の処置において使用することができる。これらの他の薬物は、そのために一般的に使用される経路および量で、本開示の化合物と同時に、例えば固定用量の組合せとして、または本開示の化合物と連続的に、投与可能である。本開示の化合物を１つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、これらの他の薬物および本開示の化合物を含む単位投与形態での医薬組成物、すなわち固定用量調合物が好ましい。しかし、併用治療は、本開示の化合物および１つまたは複数の他の薬物を異なる重複するスケジュールで、さらには重複しないスケジュールで投与する治療を含んでもよい。また、１つまたは複数の他の有効成分との組合せで使用される場合に、本開示の化合物および他の有効成分が、それぞれが単独で使用される場合に比べて少ない用量で使用可能であるという状況が生じることも想定される。
【0107】
本明細書において言及されるすべての刊行物および特許は、本開示の特定の部分が具体的に組み入れられない限り、個々の各刊行物または特許が参照によって組み入れられるように具体的かつ個々に指示されるかのように、全体として参照によって本明細書に組み入れられる。
【0108】
群の少なくとも２つのメンバー間の「または（ｏｒ）」または「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を含む主張または記述は、背反する指示がない限り、または文脈から別途明らかではない限り、群のメンバーのうち１つ、２つ以上、またはすべてが所与の生成物または方法に存在するか、それに使用されるか、または他のやり方でそれに関連する場合に、満たされるものと見なされる。本開示は、群のうちちょうど１つのメンバーが所与の生成物または方法に存在するか、それに使用されるか、または他のやり方でそれに関連する実施形態を含む。本開示は、群のメンバーのうち２つ以上またはすべてが所与の生成物または方法に存在するか、それに使用されるか、または他のやり方でそれに関連する実施形態を含む。
【0109】
さらに、本開示は、列挙される請求項のうち少なくとも１項に由来する少なくとも１つの限定、要素、文節、および記述語が別の請求項に導入されるすべての変形、組合せ、および順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基礎請求項に従属する任意の他の請求項に見られる少なくとも１つの限定を含むように修正されることがある。要素がリストとして例えばマーカッシュ群の形式で提示される場合、要素の各部分群も開示されるものとし、任意の（１つまたは複数の）要素が群から除外可能である。一般に、本開示または本開示の態様が特定の要素および／または特徴を含むものと称される場合、本開示または本開示の態様の実施形態が当該の要素および／もしくは特徴からなるかまたはそれから本質的になるということを理解すべきである。単純化する目的で、本明細書においては、それらの実施形態はその通りの言葉で具体的に記載されていない。範囲が示される場合は終点が含まれる。さらに、別途指示がない限り、または文脈および当業者の理解から別途明らかでない限り、範囲として表される値は、本開示の多様な実施形態において、記載される範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈上別途明らかに指示がない限り、当該範囲の下限の単位の１０分の１まで想定可能である。
【0110】
当業者は、ごく日常的な実験を使用して、本明細書に記載の開示の特定の実施形態の多くの均等物を認識するかまたは確認可能であるであろう。これらの均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるように意図されている。
【0111】
実施例
以下の実施例は例示的であるように意図されており、本開示の範囲を限定するようには決して意図されていない。
以下の実施例は例示的であるように意図されており、本開示の範囲を限定するようには決して意図されていない。
【実施例1】
【0112】
マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデル
化合物（ＩＢ）（ＰＲＮ１００８とも呼ばれる）の効能を、副腎皮質ステロイドデキサメタゾン（Ｄｅｘ）との比較で、マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおいて、図１に示す設計に従って試験した。簡潔に言えば、糸球体腎炎を誘発するために、マウスをヒツジＩｇＧ／ＦＣＡで予備感作した（試験－５日目）。５日後（試験０日目）、マウスは抗ＧＢＭヒツジＩｇＧを投与された。様々な投与レジメンでの媒体、化合物（ＩＢ）、またはＤｅｘによる処置（化合物（ＩＢ）：１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、もしくは４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤまたは２０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ；Ｄｅｘ：１ｍｇ／ｋｇ ＱＤ；媒体：ＱＤまたはＢＩＤ）が、試験－１日目、すなわち抗ＧＢＭヒツジＩｇＧの注射の１日前に始まった。処置は試験１０日目まで続き、処置は合計１１日間であった。尿タンパク質分析を試験－６、－４、－１、１、３、６、８、および１０日目に行った。試験１０日目の後、マウス血清ＢＵＮレベルを腎機能の尺度として分析し、腎組織診断を行った。マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおいて、血清ＢＵＮレベル（図２）、重症蛋白尿（図３）、および腎重量増加（腎炎症の代替指標）（図５）の用量依存的阻害が観察された。さらに、化合物（ＩＢ）での処置により試験中の蛋白尿が減少し（図４）、化合物（ＩＢ）により腎病態が減少し（図６）、Ｄｅｘに比べて好ましい結果が得られた。
化合物（ＩＢ）（ＰＲＮ１００８とも呼ばれる）の効能を、副腎皮質ステロイドデキサメタゾン（Ｄｅｘ）との比較で、マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおいて、図１に示す設計に従って試験した。簡潔に言えば、糸球体腎炎を誘発するために、マウスをヒツジＩｇＧ／ＦＣＡで予備感作した（試験－５日目）。５日後（試験０日目）、マウスは抗ＧＢＭヒツジＩｇＧを投与された。様々な投与レジメンでの媒体、化合物（ＩＢ）、またはＤｅｘによる処置（化合物（ＩＢ）：１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、もしくは４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤまたは２０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ；Ｄｅｘ：１ｍｇ／ｋｇ ＱＤ；媒体：ＱＤまたはＢＩＤ）が、試験－１日目、すなわち抗ＧＢＭヒツジＩｇＧの注射の１日前に始まった。処置は試験１０日目まで続き、処置は合計１１日間であった。尿タンパク質分析を試験－６、－４、－１、１、３、６、８、および１０日目に行った。試験１０日目の後、マウス血清ＢＵＮレベルを腎機能の尺度として分析し、腎組織診断を行った。マウス抗ＧＢＭ糸球体腎炎モデルにおいて、血清ＢＵＮレベル（図２）、重症蛋白尿（図３）、および腎重量増加（腎炎症の代替指標）（図５）の用量依存的阻害が観察された。さらに、化合物（ＩＢ）での処置により試験中の蛋白尿が減少し（図４）、化合物（ＩＢ）により腎病態が減少し（図６）、Ｄｅｘに比べて好ましい結果が得られた。
【実施例2】
【0113】
ＢｉｏＭＡＰ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ＰＬＵＳパネル
ＢｉｏＭＡＰ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｌｕｓパネル（図７）は、薬学的に有効な薬剤の広範な表現型プロファイルを示す。このパネルは、複数の組織および疾患状態に対する薬物効果を予測的にモデリングするための１２の個々のＢｉｏＭＡＰヒト初代細胞ベース共培養系を使用することで、１４８の臨床的に関連するバイオマーカー読取値を与える。ＢｉｏＭＡＰプロファイルにより例示されるＰＲＮ１００８のいくつかの主要活性（図８）としては抗増殖活性、炎症関連活性、免疫調節活性、組織リモデリング活性、止血関連活性、およびＬＤＬＲ減少が挙げられる。ＬＤＬＲ遺伝子は、血中でコレステロールを運ぶ低密度リポタンパク質に結合する低密度リポタンパク質受容体に関連している。内皮細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、冠動脈平滑筋細胞、および線維芽細胞に関する抗増殖活性を灰色の矢印で示す。ＭＣＰ－１、ｓＴＮＦα、エオタキシン－３、ＩＣＡＭ－１、ＩＬ－１α、およびＩＬ－８の減少ならびにｓＰＧＥ２の増加はＰＲＮ１００８の炎症関連活性に関連している。ＣＤ３８、ｓＩｇＧ、ｓＩＬ－１７Ａ、ｓＩＬ－２、ｓＩＬ－６、およびＭ－ＣＳＦの減少ならびにＣＤ６９の増加はＰＲＮ１００８の免疫調節活性に関連している。ＭＭＰ－９、ｕＰＡ、およびＰＡＩ－Ｉの減少はＰＲＮ１００８の組織リモデリング活性に関連している。トロンボモジュリン（ＴＭ）の減少および組織因子（ＴＦ）の調節はＰＲＮ１００８の止血関連活性に関連している。したがって、ＰＲＮ１００８のＢｉｏＭＡＰ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｌｕｓパネルデータはその抗炎症機構およびサイトカイン阻害機構を裏付けるものである。
ＢｉｏＭＡＰ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｌｕｓパネル（図７）は、薬学的に有効な薬剤の広範な表現型プロファイルを示す。このパネルは、複数の組織および疾患状態に対する薬物効果を予測的にモデリングするための１２の個々のＢｉｏＭＡＰヒト初代細胞ベース共培養系を使用することで、１４８の臨床的に関連するバイオマーカー読取値を与える。ＢｉｏＭＡＰプロファイルにより例示されるＰＲＮ１００８のいくつかの主要活性（図８）としては抗増殖活性、炎症関連活性、免疫調節活性、組織リモデリング活性、止血関連活性、およびＬＤＬＲ減少が挙げられる。ＬＤＬＲ遺伝子は、血中でコレステロールを運ぶ低密度リポタンパク質に結合する低密度リポタンパク質受容体に関連している。内皮細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、冠動脈平滑筋細胞、および線維芽細胞に関する抗増殖活性を灰色の矢印で示す。ＭＣＰ－１、ｓＴＮＦα、エオタキシン－３、ＩＣＡＭ－１、ＩＬ－１α、およびＩＬ－８の減少ならびにｓＰＧＥ２の増加はＰＲＮ１００８の炎症関連活性に関連している。ＣＤ３８、ｓＩｇＧ、ｓＩＬ－１７Ａ、ｓＩＬ－２、ｓＩＬ－６、およびＭ－ＣＳＦの減少ならびにＣＤ６９の増加はＰＲＮ１００８の免疫調節活性に関連している。ＭＭＰ－９、ｕＰＡ、およびＰＡＩ－Ｉの減少はＰＲＮ１００８の組織リモデリング活性に関連している。トロンボモジュリン（ＴＭ）の減少および組織因子（ＴＦ）の調節はＰＲＮ１００８の止血関連活性に関連している。したがって、ＰＲＮ１００８のＢｉｏＭＡＰ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｌｕｓパネルデータはその抗炎症機構およびサイトカイン阻害機構を裏付けるものである。
【実施例3】
【0114】
好中球遊走試験
癒着後補強の後に、好中球は、遊出前に血管壁の血管側に対するＭａｃ－１（インテグリンの１つ）依存性遊走活性を示す（Ｈｅｒｔｅｒ ａｎｄ Ｚａｒｂｏｃｋ ２０１３）。以前の研究は、この段階が好中球動員の成功に重要であることを強調した（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００６）。白血球動員カスケードのこの段階に対するＢｔｋ阻害の効果を調査するために、インビボでのｆＭＬＰ（Ｎ－ホルミルメチオニン－ロイシル－フェニルアラニン）媒介停止後の腔内クローリングを調査した。
癒着後補強の後に、好中球は、遊出前に血管壁の血管側に対するＭａｃ－１（インテグリンの１つ）依存性遊走活性を示す（Ｈｅｒｔｅｒ ａｎｄ Ｚａｒｂｏｃｋ ２０１３）。以前の研究は、この段階が好中球動員の成功に重要であることを強調した（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００６）。白血球動員カスケードのこの段階に対するＢｔｋ阻害の効果を調査するために、インビボでのｆＭＬＰ（Ｎ－ホルミルメチオニン－ロイシル－フェニルアラニン）媒介停止後の腔内クローリングを調査した。
【0115】
生体内顕微鏡観察を使用して、好中球の血管内クローリングを以前に記載のように調査した（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００６）。簡潔に言えば、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、米国オレゴン州ユージーン）で標識された抗Ｇｒ－１抗体（クローンＲＢ６－８Ｃ５）を、実験前にカニューレ挿入済み頸動脈を通じて注射した。準備および体外露出の後、精巣挙筋をｆＭＬＰ（１０μＭ）で灌流し、経時的顕微鏡観察を２時間行った。接着細胞の数を確定した。
【0116】
化合物（ＩＡ）で処置された動物において、好中球の遊走活性が、クローリングした停止細胞に関して、媒体対照に比べて著しく減少した（図９Ａ）。また、化合物（ＩＡ）は、無菌性肝損傷後に好中球動員を消失させることがわかった（図９Ｂ）。図９Ｂは、スピニングディスク経時的顕微鏡観察を使用して得られた熱傷４時間後の壊死区域（ヨウ化プロピジウム、赤色）への好中球（ｅＧＦＰ、緑色）動員の代表的顕微鏡写真を示す。
【0117】
参考文献
Busygina K, et al. Oral Bruton tyrosine kinase inhibitors selectively block atherosclerotic plaque-triggered thrombus formation in humans. Blood. 2018. 131(24):2605-2616.
https://doi.org/10.1182/blood-2017-09-808808
Cao X. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy. Nat Rev Immunol. 2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0308-3
DePorto AP, et al. Btk inhibitor ibrutinib reduces inflammatory myeloid cell responses in the lung during murine pneumococcal pneumonia. Mol Med. 2019. 25(3).
https://doi.org/10.1186/s10020-018-0069-7
Florence JM, et al. Inhibiting Bruton's tyrosine kinase rescues mice from lethal influenza-induced acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018. 315(1):L52-L58. https://doi.org/10.1152/ajplung.00047.2018
Herter JM, et al. PRN473, an inhibitor of Bruton's tyrosine kinase, inhibits neutrophil recruitment via inhibition of macrophage antigen-1 signalling. Br J Pharmacol, 2018, 175(3):429-439.
https://doi.org/10.1111/bph.14090
Herter JM, et al. (2013). Integrin regulation during leukocyte recruitment. J Immunol 190: 4451-4457.
Huang X, et al. The Role of Macrophages in the Pathogenesis of ALI/ARDS. Mediators Inflamm. 2018. https://doi.org/10.1155/2018/1264913
Kattan M, et al. "Respiratory Disorders in Pediatric HIV Infection" in Kendig & Chernick's Disorders of the Respiratory Tract in Children (Eighth Edition), 2012
King T, "Respiratory Tract and Pleura" in Elsevier's Integrated Pathology, 2007
Krupa A,et al. Silencing Bruton's tyrosine kinase in alveolar neutrophils protects mice from LPS/immune complex-induced acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 307(6): L435-L448, 2014.
Manappallil R, "A Case of Macrophage Activation Syndrome with Acute Respiratory Distress Syndrome" Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2016 Sep, Vol-10(9): OD11-OD12
McGonagle D, et al. "The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease." Autoimmun Rev. 2020 Apr 3:102537. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537
Mehta P, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet. 2020. 395 (10229):1033-1034. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0
Murphy S, et al. Care for Critically Ill Patients With COVID-19. JAMA Insights. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.3633
Phillipson M et al. (2006). Intraluminal crawling of neutrophils to emigration sites: a molecularly distinct process from adhesion in the recruitment cascade. J Exp Med 203: 2569-2575.
Rip J, et al. The role of Bruton's Tyrosine Kinase in immune cell signaling and systemic autoimmunity. Crit Rev Immunol, 38(1):17-62, 2018. https://doi.org/10.1615/CritRevImmunol.2018025184.
Thachil J, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Hemostasis. 2020. https://doi.org/ 10.1111/JTH.14810
Zhang D, et al. COVID-19 infection induces readily detectable morphological and inflammation-related phenotypic changes in peripheral blood monocytes, the severity of which correlate with patient outcome. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042655
Jason H. Maley, B. Taylor Thompson, "ARDS: Are the current definitions useful?", in Evidence-Based Practice of Critical Care (Third Edition), 2020 .
Busygina K, et al. Oral Bruton tyrosine kinase inhibitors selectively block atherosclerotic plaque-triggered thrombus formation in humans. Blood. 2018. 131(24):2605-2616.
https://doi.org/10.1182/blood-2017-09-808808
Cao X. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy. Nat Rev Immunol. 2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0308-3
DePorto AP, et al. Btk inhibitor ibrutinib reduces inflammatory myeloid cell responses in the lung during murine pneumococcal pneumonia. Mol Med. 2019. 25(3).
https://doi.org/10.1186/s10020-018-0069-7
Florence JM, et al. Inhibiting Bruton's tyrosine kinase rescues mice from lethal influenza-induced acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018. 315(1):L52-L58. https://doi.org/10.1152/ajplung.00047.2018
Herter JM, et al. PRN473, an inhibitor of Bruton's tyrosine kinase, inhibits neutrophil recruitment via inhibition of macrophage antigen-1 signalling. Br J Pharmacol, 2018, 175(3):429-439.
https://doi.org/10.1111/bph.14090
Herter JM, et al. (2013). Integrin regulation during leukocyte recruitment. J Immunol 190: 4451-4457.
Huang X, et al. The Role of Macrophages in the Pathogenesis of ALI/ARDS. Mediators Inflamm. 2018. https://doi.org/10.1155/2018/1264913
Kattan M, et al. "Respiratory Disorders in Pediatric HIV Infection" in Kendig & Chernick's Disorders of the Respiratory Tract in Children (Eighth Edition), 2012
King T, "Respiratory Tract and Pleura" in Elsevier's Integrated Pathology, 2007
Krupa A,et al. Silencing Bruton's tyrosine kinase in alveolar neutrophils protects mice from LPS/immune complex-induced acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 307(6): L435-L448, 2014.
Manappallil R, "A Case of Macrophage Activation Syndrome with Acute Respiratory Distress Syndrome" Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2016 Sep, Vol-10(9): OD11-OD12
McGonagle D, et al. "The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease." Autoimmun Rev. 2020 Apr 3:102537. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537
Mehta P, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet. 2020. 395 (10229):1033-1034. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0
Murphy S, et al. Care for Critically Ill Patients With COVID-19. JAMA Insights. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.3633
Phillipson M et al. (2006). Intraluminal crawling of neutrophils to emigration sites: a molecularly distinct process from adhesion in the recruitment cascade. J Exp Med 203: 2569-2575.
Rip J, et al. The role of Bruton's Tyrosine Kinase in immune cell signaling and systemic autoimmunity. Crit Rev Immunol, 38(1):17-62, 2018. https://doi.org/10.1615/CritRevImmunol.2018025184.
Thachil J, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Hemostasis. 2020. https://doi.org/ 10.1111/JTH.14810
Zhang D, et al. COVID-19 infection induces readily detectable morphological and inflammation-related phenotypic changes in peripheral blood monocytes, the severity of which correlate with patient outcome. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042655
Jason H. Maley, B. Taylor Thompson, "ARDS: Are the current definitions useful?", in Evidence-Based Practice of Critical Care (Third Edition), 2020 .
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8-1】
【図8-2】
【図8-3】
【図9】
【国際調査報告】