特表 2023-522928 インターロイキン阻害剤と組み合わせたＣＬＥＶＥＲ－１阻害による疾患の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-01

(54)【発明の名称】インターロイキン阻害剤と組み合わせたＣＬＥＶＥＲ－１阻害による疾患の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20230525BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230525BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20230525BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230525BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20230525BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61K39/395 U

A61K38/21

A61P35/00

G01N33/68

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022563492

(86)(22)【出願日】2021-04-19

(85)【翻訳文提出日】2022-12-16

(86)【国際出願番号】 FI2021050281

(87)【国際公開番号】W WO2021214382

(87)【国際公開日】2021-10-28

(31)【優先権主張番号】20205400

(32)【優先日】2020-04-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504459559

【氏名又は名称】ファロン ファーマシューティカルズ オサケ ユキチュア

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】弁理士法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヤルカネン、ユホ

(72)【発明者】

【氏名】マンデリン、ヤミ

(72)【発明者】

【氏名】カルボネン、マッチ

【テーマコード（参考）】

2G045

4C084

4C085

【Ｆターム（参考）】

2G045AA25

2G045CA25

2G045CA26

2G045DA36

4C084AA02

4C084AA20

4C084BA44

4C084DA21

4C084NA14

4C084ZA59

4C084ZB26

4C084ZB32

4C084ZB33

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE03

(57)【要約】

疾患の治療において、インターロイキン及び／又はそれぞれの受容体の阻害剤と組み合わせた、及び任意選択的に更に、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤と組み合わせた、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すこと又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤の使用。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がん、感染性疾患、慢性感染症、重度インフルエンザ又はコロナウイルス感染症、敗血症、及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群から選択される疾患の治療又は予防に使用するための、治療有効量の
（ａ）ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤と、
（ｂ）インターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤と、
の組み合わせであって、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な前記薬剤が、インターロイキンの阻害剤及び／又は前記それぞれのインターロイキン受容体の阻害剤の投与前に個体に、並びにＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な前記薬剤の投与開始後に、インターロイキンＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８レベルの上昇を診断された、治療される個体に、投与される、組み合わせ。

【請求項2】

ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な前記薬剤が、抗体又はその断片、ペプチド、ＲＮＡ、小分子又は高分子、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項3】

ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な前記薬剤が、ヒト化モノクローナル抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体、好ましくはベクスマリリマブ（ＤＳＭ ＡＣＣ３３６１）又はベクスマリリマブバリアント又はベクスマリリマブバイオシミラーにおける抗体を含む、請求項１又は２に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項4】

インターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤が、ＩＬ－１阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、ＩＬ－６阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、ＩＬ－８阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項5】

インターロイキン又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤が、前記インターロイキンと前記それぞれの受容体との間の相互作用を遮断することが可能な、抗体又はその断片、ペプチド、ＲＮＡ、小分子又は高分子、及びそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項6】

前記組み合わせが、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤を更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項7】

インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な前記薬剤が、外因性１型インターフェロンである、請求項６に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項8】

ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な前記薬剤が、インターロイキンの阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤と同時に、並びに／又はインターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤と同時に、個体に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項9】

ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な前記薬剤の投与が、インターロイキンの阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤の投与後に、並びに／又はインターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤の投与後に、個体に継続される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項10】

インターロイキンの阻害剤及び／又はそれぞれの受容体の阻害剤が、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤と同時に個体に投与される、請求項６～９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項11】

インターロイキンの阻害剤及び／又はそれぞれの受容体の阻害剤が、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤の後に個体に投与される、請求項６～１０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項12】

前記ヒト化抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ベクスマリリマブが、患者の体重に応じて、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される、請求項３～１１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。

【請求項13】

ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤が患者に投与されたときに、抗ＣＬＥＶＥＲ－１療法に対する患者の反応をモニタリングし、インターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤を含む組み合わせ療法の必要性を評価するための方法であって、前記方法が、
－ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与する前の最初の時点で、前記患者から試料を得ることと、
－ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後のより遅い時点で、前記患者から試料を得ることと、
－前記得られた試料からインターロイキンＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８のレベルを測定することと、
－より遅い時点で得られた前記試料から測定されたＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８のレベルを、最初の時点で得られた前記試料から測定されたＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８の発現レベルと比較することであって、インターロイキンＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８のレベルの上昇が、ＩＬ－１阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、ＩＬ－６阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、ＩＬ－８阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの同時投与を開始するための指標である、比較することと、を含む、方法。

【請求項14】

前記方法が、ＩＦＮγ反応を測定することを更に含み、ＩＦＮγが、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与する前の最初の時点で得られた前記試料と、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後のより遅い時点で得られた前記試料と、から測定され、前記測定されたレベルが、比較される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記試料が、血液試料、好ましくは血清試料である、請求項１３又は１４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、疾患の治療における、インターロイキン及び／又はそれぞれの受容体の阻害剤と組み合わせた、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すること、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤の使用に関する。本発明はまた、抗ＣＬＥＶＥＲ－１療法に対する患者の反応をモニタリングし、インターロイキン及び／又はそれぞれの受容体の阻害剤を含む組み合わせ療法の必要性を評価するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

過去１０年間に、炎症の概念は、熱、腫れ、痛み、及び発赤から先に進み、炎症における細胞経路及び分子メディエーターに関する詳細な理解が、現在、がん、心臓疾患、自己免疫、及び感染性疾患などの研究領域に適用されている［非特許文献１］。

【0003】

炎症は、損傷細胞及び瀕死細胞、化学性刺激物、並びに病原体などの多種多様な刺激に起因し、これらの反応は、病原性侵襲中の有効な免疫反応に重要である。炎症反応の２つの主要な柱は、先天性サイトカインである、インターロイキン及び１型インターフェロンである［非特許文献１］。

【0004】

結核及び肝炎などの疾患、インフルエンザ及びコロナウイルスなどのウイルス生物、並びにがんは、いずれも疾患部位の周囲に炎症を引き起こし、炎症誘発性サイトカインによる炎症の柱を通過し、インターロイキン及び１型インターフェロンは、宿主反応の開始である［非特許文献１］。

【0005】

最近、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のような感染性生物が、ウイルスとその下流の苦痛及び合併症との両方に対処するための様々な開発戦略の巨大な波を引き起こしている。重篤な合併症には、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び多臓器不全（ＭＯＦ）が含まれ、これらは、生死に関わる状態である。ＡＲＤＳ及びＭＯＦは、危機的な状態であり、この合併症を有する患者は、ＩＣＵで治療されるが、ＩＣＵで可能なその状態についての治療は限定的であり、かつ特定の治療が存在しない。患者は、その病気の治療としてステロイドを投与されるか又は人工呼吸器を装着される［非特許文献２］。炎症誘発性サイトカインのレベルの増加は、ＡＲＤＳにおける予後不良と関連している［非特許文献３］。

【0006】

ステロイドなどの現在の治療の選択肢は、臨床的利益を示さない。ステロイドは呼吸不全及び循環性ショックの解消を加速させたが、二次感染のリスクも増加した。敗血症、重度のＣＯＶＩＤ－１９感染症、及びがんで見られる一般的な特徴は、免疫系の疲弊である。最近、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のパンデミックにおいて、Ｔ細胞における疲弊マーカーが、がん及び慢性感染症患者に見られるものと同等であることが観察されている［非特許文献５～８］。

【0007】

がん細胞は、宿主免疫系のために多くの腫瘍関連抗原を産生する膨大な数の遺伝子変化及びエピジェネティックな変化を有し、それによって、腫瘍が、上述の炎症の機序に対する特定の免疫耐性を発達させることが必要になる。

【0008】

がん、ＡＲＤＳ、ＣＯＶＩＤ－１９感染症、及び敗血症に関与する重要な免疫耐性機序は、免疫阻害経路であり、そこで、単一分子は、免疫系活性（免疫チェックポイントと呼ばれる）を制御し、側副組織の損傷を軽減するために免疫寛容を正常に媒介し得る。最近の免疫系活性の制御における大部分の突破口は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原－４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）、及びそのリガンドＰＤ－Ｌ１の発見、理解、及び調節に起因する。過去の研究では、がんのマウスモデルにおけるＣＴＬＡ－４の抗体遮断が抗腫瘍免疫を誘発したことが示されている。更に、ＰＤ－１のような免疫チェックポイント受容体は、組織内のＴ細胞エフェクター機能を制限する。ＰＤ－１のリガンドを上方調節することにより、腫瘍細胞は、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫反応を遮断する［非特許文献９、１０］。臨床での使用について承認されている免疫チェックポイント調節剤が多く存在し、患者の約１０～２０％で有効な結果を示した転移性黒色腫から始まり、他の腫瘍（例えば、前立腺がん、乳がん、及び直腸結腸がん）において試験されているが、これらのレジームは依然としてそれらに対して難治性である。チェックポイント阻害に良好に反応する患者は、通常、高密度のインターフェロン（ＩＦＮ）－γ－産生ＣＤ８⁺Ｔ細胞を特徴とする既存の抗腫瘍免疫反応を有する［非特許文献１０、１１］。

【0009】

これらの利用可能な薬物に対する腫瘍の反応率を増加させるために、腫瘍が炎症状態でなければならないことが理論化され、したがって炎症腫瘍状態を達成するための戦略の開発が合理的である。

【0010】

これを達成するための多くのアプローチが、診療所で試みられてきたが、これらはすべて、腫瘍に対する長期持続免疫を刺激するための新抗原の量を増加させるために、アントラサイクリンなどのアポトーシス細胞死を誘発する化学療法レジメンに基づいている［非特許文献１２、１３］。アポトーシス細胞死の間、インターロイキン発現が炎症性シグナルの結果として増加し、主にインターロイキン１（ＩＬ－１）、インターロイキン６（ＩＬ－６）、及びインターロイキン８（ＩＬ－８）並びにそれらの受容体が一般的であり、これは、アポトーシスシグナル中の腫瘍増殖及び細胞死に対する耐性に不可欠である［非特許文献１、１０］。ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８は、多くの下流経路を有し、近年、両方ともが、臨床開発のためではあるが異なる理由のための興味深い治療標的となっている。ＩＬ－１活性化は、下流に腫瘍壊死因子関連因子（ＴＲＡＦ）６活性化をもたらし、更に、活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦ－κＢ）活性化が生じる。ＩＬ－６は、下流のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）並びに下流のシグナル伝達因子及び転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）のリン酸化を停止させることを標的としているが、一方、対処するために、ＩＬ－８は、２つのＧタンパク質結合受容体（ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２）を標的とすることに関与しているため、この経路における下流シグナル伝達を停止する。

【0011】

ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８又はそれらの受容体を阻害する承認された抗がん剤は存在しない。抗ＩＬ－１及び抗ＩＬ－１受容体阻害剤は、遺伝性障害だけでなく筋骨格障害のために市販されている。抗ＩＬ－６又は抗ＩＬ－６受容体抗体は、リウマチ性疾患の抗炎症薬として市販されている。

【0012】

ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８は、炎症誘発性サイトカインであり、１型インターフェロンと並行して、炎症プロセスにおける主要な役割を果たしている。これらのサイトカインは、腫瘍表面上、並びに結核又は敗血症及びＡＲＤＳなどの急性重症疾患状態における肉芽腫などの慢性感染症に関連する組織で豊富に過剰発現された受容体に結合する。

【0013】

ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８受容体は、腫瘍浸潤性好中球及び腫瘍関連マクロファージなどの腫瘍微小環境（ＴＭＥ）での腫瘍及び炎症に関連する他の細胞にも豊富に存在する［非特許文献１２］。ＴＭＥは、結核及び肝炎における肉芽腫と比較され得る。

【0014】

しかしながら、がんと結核及び肝炎などの慢性感染症との両方に見られるマクロファージなどの先天性免疫細胞［非特許文献７］は、Ｔ細胞活性化を抑制し、腫瘍細胞の高い突然変異荷重にもかかわらず腫瘍の進行に寄与し得る。腫瘍に関連する免疫抑制に寄与し、かつ腫瘍増殖を補助するシグナルを提供するマクロファージは、これらの細胞が、様々な腫瘍に豊富に存在し、非常に塑性であり、Ｔ細胞活性化及び腫瘍又は感染拒絶を補助する炎症誘発性マクロファージに変換することができるため、標的療法のための非常に適格な候補であり得る［非特許文献１５、１６］。これまで、臨床開発中のマクロファージ標的化戦略は、マクロファージコロニー刺激因子受容体の阻害を利用して、腫瘍中のマクロファージ集団を枯渇させる［非特許文献１７］。しかしながら、これらのアプローチに対する耐性が、すでに報告されている［非特許文献１８］。したがって、これらの細胞を利用してがんと闘うための新規の方式を見つける必要性がある。

【0015】

近年、異なる刺激に対するマクロファージ反応の調節におけるスカベンジャー受容体の寄与に、ますます注目が払われている。ＣＬＥＶＥＲ－１（Ｓｔａｂｉｌｉｎ－１としても知られている）は、抗炎症性マクロファージのサブセットに捕捉能力を付与する多機能分子である［非特許文献１９、２０］。これらの細胞では、ＣＬＥＶＥＲ－１は、受容体媒介性エンドサイトーシス及びリサイクリング、細胞内選別、並びに変化した自己構成要素及び正常な自己構成要素のトランスサイトーシスに関与する。より最近、がん増殖及び転移の進行が、Ｓｔａｂ１^-/-（ＣＬＥＶＥＲ－１ノックアウト）マウス、及び抗ＣＬＥＶＥＲ－１療法で治療したマウスにおいて減衰することが見出されている［非特許文献２０］。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】国際公開第０３／０５７１３０号

【特許文献2】国際公開第２０１７／１８２７０５号

【非特許文献】

【0017】

【非特許文献1】Mayer-Barber K.D. and Yan B. Clash of the Cytokine Titans: Counter-regulation of interleukin-1 and type I interferon-mediated inflammatory responses. Cellular & Molecular Immunology, 2017, 14 (1) 22-35.

【非特許文献2】Griffiths MJD et al. Guidelines on the management of acute respiratory distress syndrome. BMJ Open Respiratory Research 2019; 6 (1).

【非特許文献3】Meduri, GU et al. Persistent elevation of inflammatory cytokines predicts a poor outcome in ARDS. Plasma IL-1 beta and IL-6 levels are consistent and efficient predictors of outcome over time. Chest. 1995 107 (4) 1062-73.

【非特許文献4】Bauer TT et al. Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory distress syndrome, severe pneumonia, and controls. Thorax. 2000. 55. 46-52.

【非特許文献5】Waugh JJD and Wilson C., The Interleukin-8 Pathway in Cancer, Molecular Pathways, 2008, 14(21).

【非特許文献6】Diao B. et al. Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). medRxiv preprint https://doi.org/10.1101/2020.02.18.20024364, posted February 20, 2020.

【非特許文献7】Dong, Y. et al. CD4+ T cell exhaustion revealed by high PD-1 and LAG-3 expression and the loss of helper T cell function in chronic hepatitis B. BMC Immunology. 2019. 20 (27).

【非特許文献8】Fasoulakis, Z. et al. Interleukins in breast cancer. Cureus. 2018. 10 (11).

【非特許文献9】Pardoll DM., The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy, Nature reviews cancer, 2012, 12(4): 252-264).

【非特許文献10】Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017; 541(7637): 321-30.

【非特許文献11】Donini, C., D’Ambrosio, L., Grignani, G., Aglietta, M. and Sangiolo, D. Next generation immune-checkpoints for cancer therapy. Journal of Thoracic Disease 2018; 10 (Suppl 13): S1581-S1601.

【非特許文献12】Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The Where, the When, and the How of Immune Monitoring for Cancer Immunotherapies in the Era of Checkpoint Inhibition. Clin Cancer Res 2016;22(8):1865-74 doi 10.1158/1078-0432.CCR-15-1507.

【非特許文献13】Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, Fimia GM, Apetoh L, Perfettini JL, et. al. Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death. Nat Med 2007; 13(1):54-61.

【非特許文献14】Guerriero JL, Sotayo A, Ponichtera HE, Castrillon JA, Pourzia AL, Schad S, et al. Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastases through anti-tumour macrophages. Nature 2017; 543(7645):428-32.

【非特許文献15】Qian BZ, Pollard JW. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 2010; 141(1):39-51.

【非特許文献16】Ries CH, Cannarile MA, Hoves S, Benz J, Wartha K, Runza V, et al. Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy. Cancer Cell 2014; 25(6):846-59.

【非特許文献17】Quail DF, Bowman RL, Akkari L, Quick ML, Schuhmacher AJ, Huse JT, et al. The tumor microenvironment underlies acquired resistance to CSF-1R inhibition in gliomas. Science 2016;352(6288): aad3018.

【非特許文献18】Kzhyshkowska J, Gratchev A, Goerdt S. Stabilin-1, a homeostatic scavenger receptor with multiple functions. J Cell Mol Med 2006;10(3):635-49.

【非特許文献19】Kzhyshkowska J, Workman G, Cardo-Vila M, Arap W, Pasqualini R, Gratchev A, et al. Novel function of alternatively activated macrophages: stabilin-1-mediated clearance of SPARC. J Immunol 2006;176(10):5825-32.

【非特許文献20】Karikoski M, Marttila-Ichihara F, Elima K, Rantakari P, Hollmen M, Kelkka T, et al. Clever-1/Stabilin-1 Controls Cancer Growth and Metastasis. Clinical Cancer Research 2014;20(24):6452-64.

【発明の概要】

【0018】

ここで、驚くべきことに、深く免疫抑制されたがん患者におけるがんの抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療が、宿主免疫系が敗血症及び完全な免疫疲弊と闘うことを可能にする免疫系の活性化をもたらすことが見出された。また、驚くべきことに、ＣＬＥＶＥＲ－１阻害により駆動されるか、又は疾患進行及び免疫耐性により駆動される免疫反応からのインターロイキンの増加が存在する場合を除いて、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療が、抗腫瘍反応をもたらすことも見出された。したがって、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療は、インターロイキン阻害療法と一緒に、並びに／又は抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療にかかわらずＩＬ－６及び／若しくはＩＬ－８などのインターロイキン発現レベルの増加を有する患者において、Ｉ型インターフェロンをＣＬＥＶＥＲ－１阻害と共に投与することにより抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤により達成される免疫反応を更に誘導することによって、使用することが有益であることが見出された。抗インターロイキン療法は、インターロイキン及びそれらのそれぞれの受容体、例えば、ＩＬ－６若しくはＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）、ＩＬ－８若しくはＩＬ－８受容体（ＩＬ－８Ｒ）、並びに／又はＩＬ－１若しくはＩＬ－１受容体ＩＬ－１Ｒａ及び／若しくはＩＬ－１Ｒｂを阻害している。この免疫反応はまた、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症、又はがんなどの他の点では反応性でない状態におけるより有効な疾患療法のためのＣＬＥＶＥＲ－１阻害と組み合わせた外因性Ｉ型インターフェロンなどのインターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤によって引き起こされ得る。

【0019】

特に、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すること、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤と、インターロイキン及び／又はそれらのそれぞれの受容体の阻害剤との組み合わせが、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すること、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤の単独療法に反応しない腫瘍、慢性感染症、及び免疫疲弊をもたらす急性炎症性感染症の治療に好適であることが見出された。更に、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤は、免疫反応を誘導するための治療に使用することができる。抗ＩＬ－１及び／若しくは抗ＩＬ－６及び／若しくは抗ＩＬ－８治療並びに／又はＩ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ）の活性化は、単独療法として有効ながん治療ではないが、他の適応症において活性を示している。抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤と組み合わせることで、抗腫瘍及び抗感染活性を有することが見出された。

【0020】

したがって、本発明の目的は、がんのための新規の治療を提供することであり、特に、現在治療することができないか、又は抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療に所望の反応を提供しない腫瘍型に対して治療方法を提供することである。

【0021】

本発明の更なる目的は、最初の深刻な状態と闘うために必要とされた疲弊した免疫系を利用して、原因生物又は後の日和見感染に対する免疫反応を補助するための、感染性疾患及びそれらの致命的な急性疾患状態、例えば、敗血症及びＡＲＤＳのための新規の治療を提供することである。

【0022】

更に、本発明の目的は、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤がすでに患者に投与されている場合に、抗ＣＬＥＶＥＲ－１療法に対する患者の反応をモニタリングし、インターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤を含む組み合わせ療法の必要性を評価するための方法を提供することである。

【0023】

とりわけ、上述の目的を達成するために、本発明は、添付の独立請求項の特徴付け部分で提示されるものによって特徴付けられる。本発明のいくつかの好ましい実施形態は、他の請求項に記載される。

【0024】

この文書で言及される実施形態及び利点は、該当する場合、必ずしも常に具体的に言及されるものではないが、上記薬剤の組み合わせ、方法、及び本発明による使用の両方に関する。

【0025】

本発明の第１の態様によれば、本発明は、がん、感染性疾患、慢性感染症、重度インフルエンザ又はコロナウイルス感染症、敗血症、及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、治療有効量の
（ａ）ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すること、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤と、
（ｂ）インターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤と、
の組み合わせであって、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤が、インターロイキンの阻害剤及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤の投与前に個体に投与され、並びに抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療を開始した後（すなわち、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な上記薬剤の投与開始後）に、インターロイキンＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８レベルの上昇を診断された、治療される個体に投与される、組み合わせに関する。

【0026】

特に、本発明は、治療有効量の
（ａ）ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すること、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤と、
（ｂ）ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８などのインターロイキン並びに／又はそれらのそれぞれの受容体ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１Ｒｂ、ＩＬ－６Ｒ、及びＩＬ－８Ｒの阻害剤と、
の組み合わせであって、
炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８）の高発現を示す、及び／又は抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療単独に反応しないか、若しくは抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療中に循環インターロイキンのレベルの増加を示す、適応症と診断された個体における、がん、感染性疾患、慢性感染症、重度インフルエンザ又はコロナウイルス感染症、敗血症及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、組み合わせに関する。更に、外因性１型インターフェロンなどのインターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤は、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すること、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤と、免疫反応を誘導し、かつＩＬ－６及び／又はＩＬ－８発現レベルに影響を及ぼすためのＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８などのインターロイキン並びに／又はそれらのそれぞれの受容体ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１Ｒｂ、ＩＬ－６Ｒ、及びＩＬ－８Ｒの阻害剤とに加えて使用することができる。

【0027】

本発明によれば、インターロイキン及び／若しくはそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤は、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療と組み合わせて使用されるか、又はインターロイキン及び／若しくはそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤並びにインターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤は、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療と組み合わせて使用される。

【0028】

抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療に対する反応性は、典型的には、ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８レベルの低下に関連しているが、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療に対する非反応性は、ＩＬ－６及びＩＬ－８血漿／血清レベルの増加に関連している。抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療は、Ｔ細胞の腫瘍及び肉芽腫への浸潤の増加をもたらし、このようにして、抗ＩＬ－１及び／若しくは抗ＩＬ－６及び／若しくはＩＬ－８阻害剤、並びに／又はＩＦＮＡＲのアゴニストのいずれかによる標的とする療法の改善のために、ＩＬ－１Ｒ及び／又はＩＬ－６Ｒ及び／又はＩＬ－８Ｒ発現を減少させる。したがって、本発明は、がん、慢性感染症、感染性疾患、又は他の免疫疲弊状態、例えば、敗血症及びＡＲＤＳにおけるＴ細胞の負の調節を遮断することを標的とする抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療と組み合わせる場合に、抗ＩＬ－１及び／若しくは抗ＩＬ－６及び／若しくはＩＬ－８治療、並びに／又は１型インターフェロン（ＩＦＮ）の改善された有効性を提供する。ＣＯＶＩＤ－１９感染症においても最近観察されたＴ細胞上の疲弊マーカーは、がん及び慢性感染症患者に見られるものと同等である［非特許文献５～８］。したがって、本発明による組み合わせ治療は、免疫疲弊をもたらす重度インフルエンザ、及び新型コロナウイルス（Ｓａｒｓ－Ｃｏｖ及びＳａｒｓ－Ｃｏｖ２）などのコロナ感染症の治療にも好適である。本発明は、免疫系の活性化を必要とする患者のための、抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤との、インターロイキン阻害及び／又は１型インターフェロンの組み合わせた治療を提供する。

【0029】

一態様によれば、本発明は、個体におけるがんを治療するか、又はがんの進行を遅らせるための方法であって、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すること、又はＣＬＥＶＥＲ－１を結合することが可能な治療有効量の薬剤を、インターロイキン及び／又はそれらのそれぞれの受容体の阻害剤と組み合わせて、並びに任意選択的に更に、１型インターフェロンなどのインターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤と組み合わせて、個体に投与することを含む、方法を提供する。

【0030】

別の態様によれば、本発明は、個体における慢性感染症、感染性疾患、他の免疫疲弊状態、例えば、敗血症及びＡＲＤＳを治療及び予防するための方法であって、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すること、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な治療有効量の薬剤を、インターロイキン及び／又はそれらのそれぞれの受容体の阻害剤と組み合わせて、並びに任意選択的に更に、１型インターフェロンなどのインターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤と組み合わせて、個体に投与することを含む、方法を提供する。

【0031】

更に、本発明の一態様によれば、本発明は、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤が患者に投与されたときに、抗ＣＬＥＶＥＲ－１療法に対する患者の反応をモニタリングし、インターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤を含む組み合わせ療法の必要性を評価するための方法を提供し、この方法は、
－ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与する前の最初の時点で、患者から試料を得ることと、
－ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後のより遅い時点で、患者から試料を得ることと、
－得られた試料からインターロイキンＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８のレベルを測定することと、
－より遅い時点で得られた試料から測定されたＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８のレベルを、最初の時点で得られた試料から測定されたＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８の発現レベルと比較することであって、インターロイキンＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８のレベルの上昇が、ＩＬ－１阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、ＩＬ－６阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、ＩＬ－８阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの同時投与を開始するための指標である、比較することと、を含む。

【0032】

加えて、好ましい用量範囲が、本発明による上記疾患の治療のための免疫刺激を提供するためのベクスマリリマブなどのヒト化抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体を使用するために、患者の体重に応じて、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇであることが見出されている。最大耐量で使用される従来の薬理学的疾患治療とは異なり、抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体治療は、免疫反応を作り出す。低用量では、免疫反応は発生せず、高用量では、免疫系は、例えば、ＣＬＥＶＥＲ－１発現の増加又はＩＬ－８の分泌を通して、達成された免疫活性化のバランスを取るための新しい方式を作り出す。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療中の患者の血清中のＩＦＮγ、ＩＬ－６、及びＩＬ－８の変化、並びに進行性疾患（ＰＤ）を有する患者と比較した、抗腫瘍反応、すなわち、安定した疾患又は部分反応（ＳＤ／ＰＲ）を有する患者間の比較。ＩＬ－６及びＩＬ－８の下方調節以外のＩＦＮγの上方調節は、抗腫瘍に関連している。

【図2】ＩＦＮγ、ＩＬ－６、及びＩＬ－８は、異なる用量に応じて、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療中に変化する。最も好ましい免疫学的反応は、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び３ｍｇ／ｋｇの用量で見られる。

【図3】抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体（ＦＰ－１３０５）による、深く免疫抑制されたがん患者の免疫再活性化。これにより、患者１は敗血症を克服することができた。抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療の前に、患者の末梢血細胞は、ＬＰＳ刺激に決して反応しなかった。ＬＰＳは、細菌断片からなる。ヒト化抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体を投与した後、患者の血液細胞は、ＬＰＳ刺激に「正常に」反応し、感染に対抗するために必要なサイトカインを産生した。免疫疲弊からの免疫活性化が達成された。Ｃ＝治療サイクル、Ｄ＝日

【発明を実施するための形態】

【0034】

ＣＬＥＶＥＲ－１は、特許文献１のＣｏｍｍｏｎ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－１に開示されているタンパク質である。ＣＬＥＶＥＲ－１（Ｓｔａｂｉｌｉｎ－１としても知られている）は、抗炎症性マクロファージのサブセットに捕捉能力を付与する多機能分子である［非特許文献１９、２０］。

【0035】

「ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤」、「ＣＬＥＶＥＲ－１阻害剤」、及び「抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤」という用語は、置き換え可能であり、ＣＬＥＶＥＲ－１の機能を遮断するため、又はＣＬＥＶＥＲ－１と疾患病因に関与する細胞との相互作用を遮断するために、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すること、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能である、抗体及びその断片、ペプチドなどを含む薬剤を指す。この薬剤は、任意の他の阻害剤、例えば、ＲＮＡ療法、ＣＬＥＶＥＲ－１受容体に結合するのに十分な親和性若しくはその発現を低減する及び／若しくはそのタンパク質活性を阻害する能力を有する、小分子阻害剤又は高分子であってもよい。「抗体、その断片又は分子」という用語は、最も広い意味で、個体においてＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害すること、又はＣＬＥＶＥＲ－１分子に結合することが可能である抗体、その断片又は小分子であるかどうかにかかわらず、任意の療法剤を包含するように使用される。特に、所望の生物学的活性を示す限り、キメラ抗体、ヒト化抗体、又は霊長類化抗体、並びに抗体断片及び一本鎖抗体（例えば、Ｆａｂ、Ｆｖ）を含むと理解されなければならない。特に有用な薬剤は、抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体及びその断片である。したがって、本発明のある実施形態によれば、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤、すなわち、ＣＬＥＶＥＲ－１阻害剤又は抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤は、抗体又はその断片、ペプチド、ＲＮＡ、小分子又は高分子、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療又は抗ＣＬＥＶＥＲ－１療法は、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤の投与を含む、治療又は療法を指す。

【0036】

本発明によるある実施形態では、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤は、ヒト化モノクローナル抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体を含む。本発明のある実施形態では、抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体は、ヒト化モノクローナル免疫グロブリンＧ４κ抗体ベクスマリリマブ（提案されたＩＮＮとしてＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．４（２０１９）において、及び推奨されたＩＮＮとしてＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．３（２０２０），ｐａｇｅｓ ６９９－７００において開示されているような、国際一般名称（ＩＮＮ））、又はベクスマリリマブバリアント若しくはベクスマリリマブバイオシミラーにおける抗体である。

【0037】

ベクスマリリマブバイオシミラーとは、ベクスマリリマブバイオシミラーとして上市するために、いずれかの国において規制当局によって承認される生物学的製品を意味する。ある実施形態では、ベクスマリリマブバイオシミラーは、薬物物質としてベクスマリリマブバリアントを含む。ある実施形態では、ベクスマリリマブバイオシミラーは、ベクスマリリマブと実質的に同じアミノ酸配列の重鎖及び軽鎖を有する。本明細書で使用される場合、「ベクスマリリマブバリアント」とは、軽鎖ＣＤＲの外側に位置する位置に１つ以上の保存的アミノ酸置換、及び／又は重鎖ＣＤＲの外側に位置する１つ以上の保存的アミノ酸置換を有する、例えば、バリアント位置が、フレームワーク領域又は定常領域中に位置する以外は、ベクスマリリマブと同一の重鎖及び軽鎖の配列を含む抗体を意味する。換言すれば、ベクスマリリマブ及びベクスマリリマブバリアントは、同一のＣＤＲ配列を含むが、その全長軽鎖及び重鎖の配列中の他の位置に保存的アミノ酸置換を有することに起因して、互いに異なっている。ベクスマリリマブバリアントは、ＣＬＥＶＥＲ－１に対する結合親和性に関して、ベクスマリリマブと実質的に同じである。

【0038】

本発明のある実施形態によれば、療法用抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ベクスマリリマブ（ＦＰ－１３０５）を産生する細胞株は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項に基づいて、ＤＳＭＺ－ジャーマン コレクション オブ マイクロオーガニズム アンド セルカルチャー ゲーエムベーハー（German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH）、ドイツ連邦共和国、デー－３８１２４ ブラウンシュヴァイク、インホッフェンシュトラーセ ７ベー（Inhoffenstrasse 7B, D-38124 Braunschweig, Germany）に２０２０年５月２７日に寄託されており、受託番号ＤＳＭ ＡＣＣ３３６１を有する。寄託された実施形態は、本発明の一態様の単一の例示として意図されており、機能的に同等である任意の培養物が、本発明の範囲内であるため、本発明は、寄託された培養物によって範囲が限定されるべきではない。本明細書における材料の寄託は、本明細書に含まれる文書による説明が、そのベストモードを含む本発明の任意の態様の実施を可能にするのに不十分であることを認めることを構成するものではなく、また、それが表す特定の例示に特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0039】

本発明によれば、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤は、免疫系の活性化において、インターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤と組み合わせて使用される。加えて、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体ＩＦＮＡＲに結合することが可能な薬剤は、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤、並びにインターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤と一緒に使用することができる。特に、上記組み合わせは、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８）の高発現を示す、及び／又は抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療単独に反応しないか、若しくは抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療中に循環インターロイキンのレベルの増加を示す、適応症と診断された個体における治療に使用される。本発明によれば、上記組み合わせ治療は、がん、感染性疾患、慢性感染症、重度インフルエンザ又はコロナウイルス感染症、敗血症、重度インフルエンザ又はコロナウイルス感染症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び多臓器不全（ＭＯＦ）からなる群から選択される疾患の治療又は予防に使用される。

【0040】

「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患又は障害の完全な治癒、並びに上記疾患又は障害の改善又は軽減を含むと理解されなければならない。「治療有効量」という用語は、所望の療法結果をもたらすのに十分な、本発明による任意の量の薬剤を含むことを意味する。

【0041】

本発明のある実施形態では、インターロイキン及び／若しくはそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤は、ＩＬ－１阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、ＩＬ－６阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、ＩＬ－８阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本発明において、抗ＩＬ－１及び／又は抗ＩＬ－６及び／又は抗ＩＬ－８療法は、ＩＬ－１／ＩＬ－１Ｒ又はＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ又はＩＬ－８／ＣＸＣＲ１又はＣＸＣＲ２であるＩＬ－８Ｒシグナル伝達経路のいずれかを遮断することが可能である阻害剤を指す。

【0042】

ＩＬ－１及びＩＬ－１Ｒ阻害剤は、ＩＬ－１及びその受容体ＩＬ－１Ｒの会合を阻害するように作用する。ＩＬ－１が下流の腫瘍壊死因子関連因子（ＴＲＡＦ）ＴＲＡＦ６と結合すると。

【0043】

ＩＬ－６及びＩＬ－６Ｒ阻害剤は、ＩＬ－６及びその受容体ＩＬ－６Ｒの会合を阻害するように作用する。シグナル伝達因子及び転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）の活性化された下流リン酸化においてＩＬ－６が下流のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）に結合すると。

【0044】

ＩＬ－８及びＩＬ－８Ｒ阻害剤は、ＩＬ－８のその受容体ＣＸＣＲ１及び／又はＣＸＣＲ２（ＩＬ－８Ｒ）との会合を阻害するように作用する。ＩＬ－８がいずれかの受容体に結合すると、複数の経路の下流シグナル伝達を引き起こす。ＩＬ－８シグナル伝達は、その一次エフェクターホスファチジル－イノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）又はホスホリパーゼＣの活性化を促進し、Ａｋｔ、ＰＫＣ、カルシウム動員、及び／又はＭＡＰＫシグナル伝達カスケードの下流活性化を促進する。

【0045】

本発明のある実施形態によれば、インターロイキン又はそれぞれの受容体の阻害剤は、上記インターロイキンとそれぞれの受容体との間の相互作用を遮断することが可能な、抗体又はその断片、ペプチド、ＲＮＡ、小分子又は高分子、及びそれらの任意の組み合わせを含む。本発明によるある実施形態では、ＩＬ－１／ＩＬ－１Ｒ阻害剤は、ＩＬ－１／ＩＬ－１Ｒ結合アンタゴニストであり、これは、ＩＬ－１とその受容体ＩＬ－１Ｒとの間の相互作用を遮断する抗体若しくはその断片、ペプチド、又は分子であり得る。抗体若しくはその断片、ペプチド、又はその分子は、ＩＬ－１とＩＬ－１Ｒとの間の相互作用を中断し、下流シグナル伝達を阻害するために、ＩＬ－１又はＩＬ－１Ｒに特異的に結合し得る。抗ＩＬ１／ＩＬ－１Ｒ抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体若しくはモノクローナル抗体、又はその任意の断片若しくは分子であり得る。本発明によれば、ＩＬ－１／ＩＬ－１Ｒ阻害剤は、任意の好適なＩＬ－１／ＩＬ－１Ｒ阻害剤であり得、それは、必要な治療に基づいて選択される。本発明による例示的な実施形態では、抗ＩＬ－１／ＩＬ－１Ｒ抗体若しくはその断片、ペプチド、又は分子は、選択された任意の現在の開発資産、例えば、Ａｎａｋｉｎｒａ（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｉｕｍ）及びそれらの任意の組み合わせであり得る。これらの開発的な抗ＩＬ－１／ＩＬ－１Ｒ抗体若しくはその断片、ペプチド、又は分子は、当該分野で開発されている、現在開示され、かつ既知の開発抗体、断片、ペプチド、及び分子の例に過ぎず、本発明はこれらに限定されない。

【0046】

本発明によるある実施形態では、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ結合アンタゴニストであり、これは、ＩＬ－６とその受容体ＩＬ－６Ｒとの間の相互作用を遮断する抗体若しくはその断片、ペプチド、又は分子であり得る。抗体若しくはその断片、ペプチド、又はその分子は、ＩＬ－６とＩＬ－６Ｒとの間の相互作用を中断し、下流シグナル伝達を阻害するために、ＩＬ－６又はＩＬ－６Ｒに特異的に結合し得る。抗ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体若しくはモノクローナル抗体、又はその任意の断片若しくは分子であり得る。本発明によれば、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ阻害剤は、任意の好適なＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ阻害剤であり得、それは、必要な治療に基づいて選択される。本発明による例示的な実施形態では、その断片の抗ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ抗体、ペプチド、又は分子は、選択された任意の現在の開発資産、例えば、Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＳＡ）及びＳｉｌｔｕｘｉｍａｂ（ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ－ｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ）並びにそれらの任意の組み合わせであり得る。これらの開発的な抗ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ抗体若しくはその断片、ペプチド、又は分子は、当該分野で開発されている、現在開示され、かつ既知の開発抗体、断片、ペプチド、及び分子の例に過ぎず、本発明はこれらに限定されない。

【0047】

本発明によるある実施形態では、ＩＬ－８／ＩＬ－８Ｒ阻害剤は、ＩＬ－８／ＩＬ－８Ｒ結合アンタゴニストであり、これは、ＩＬ－８とその受容体ＩＬ－８Ｒとの間の相互作用を遮断する抗体若しくはその断片、ペプチド、又はその分子であり得る。抗体若しくはその断片、ペプチド、又はその分子は、ＩＬ－８とＩＬ－８Ｒとの間の相互作用を中断し、下流シグナル伝達を阻害するために、ＩＬ－８又はＩＬ－８Ｒに特異的に結合し得る。抗ＩＬ－８／ＩＬ－８Ｒ抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体若しくはモノクローナル抗体、又はその任意の断片若しくは分子であり得る。本発明によれば、ＩＬ－８／ＩＬ－８Ｒ阻害剤は、任意の好適なＩＬ－８／ＩＬ－８Ｒ阻害剤であり得、それは、必要な治療に基づいて選択される。本発明による例示的な実施形態では、抗ＩＬ－８／ＩＬ－８Ｒ抗体、断片、又は分子は、選択された任意の現在の開発資産、例えば、Ｒｅｐａｒｉｘｉｎ（Ｄｏｍｐｅ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ ＳｐＡ）、ＡＺＤ－５０６９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｌｃ）、ＢＭＳ－９８６２５３（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、及びＮａｖａｒｉｘｉｎ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ Ｉｎｃ）又はそれらの任意の組み合わせであり得る。これらの開発的な抗ＩＬ－８／ＩＬ－８Ｒ抗体、断片、又は分子は、当該分野で開発されている、現在開示され、かつ既知の開発抗体又はその断片、ペプチド、及び分子の例に過ぎず、本発明はこれらに限定されない。

【0048】

インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤は、受容体に結合し、Ｔｙｋ２及びＪａｋ１を誘導することが可能な薬剤であり、これにより、シグナル伝達因子及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）が生じる。

【0049】

本発明のある実施形態によれば、ＩＦＮＡＲに結合することが可能である薬剤は、任意の１型インターフェロン（Ｉ型ＩＦＮ）結合アゴニストであり得、これは、下流経路を誘導する受容体ＩＦＮＡＲに結合する抗体若しくはその断片、ペプチド、又はその分子であり得る。抗体、その断片又は分子は、Ｉ型インターフェロン受容体ＩＦＮＡＲに特異的に結合し、下流シグナル伝達を誘導する。１型ＩＦＮ抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体若しくはモノクローナル抗体、又はその任意の断片若しくは分子であり得る。本発明のある実施形態によれば、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤は、外因性１型インターフェロン又は同様の効果を誘導することが可能な薬剤である。外因性１型インターフェロンには、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータのサブタイプが含まれる。本発明のある実施形態では、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤は、インターフェロンアルファ又はインターフェロンベータを含む。本発明のある実施形態によれば、外因性Ｉ型インターフェロンは、インターフェロンベータ－１ａ又はインターフェロンベータ－１ｂであり得る。本発明によれば、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤は、必要な治療に基づいて選択される。本発明による例示的な実施形態では、ＩＦＮＡＲに結合することが可能な薬剤は、選択された任意の現在の開発資産、例えば、インターフェロンベータ－１ａを含むＲｅｂｉｆ（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ）、インターフェロンベータ－１ａを含むＡｖｏｎｅｘ（Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンベータ－１ｂを含むＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Ｂａｙｅｒ）、及びインターフェロンベータ－１ａを含むＴｒａｕｍａｋｉｎｅ（Ｆａｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。これらの１型ＩＦＮ薬物製品は、現在開示され、かつ既知の開発Ｉ型ＩＦＮアゴニストの例に過ぎず、本発明はこれらに限定されない。

【0050】

本発明のある実施形態によれば、がん、感染性疾患、慢性感染症、敗血症、重度インフルエンザ又はコロナウイルス感染症、及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群から選択される疾患を治療又は予防するための方法は、個体に、治療有効量の
－ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤、例えば、抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体又はその断片、ペプチド、ＲＮＡ、小分子又は高分子、及びそれらの任意の組み合わせと、
－抗ＩＬ－１及び／又はＩＬ－１Ｒ阻害剤、例えば、ＩＬ－１又は受容体ＩＬ－１Ｒα又はＩＬ－１Ｒβに特異的に結合し、これらの手段によってＩＬ－１の活性を阻害する、抗ＩＬ－１／ＩＬ－１Ｒ抗体、その断片又は分子、
－抗ＩＬ－６及び／又はＩＬ－６Ｒ阻害剤、例えば、ＩＬ－６又は受容体（ＩＬ－６Ｒ）に特異的に結合し、これらの手段によってＩＬ－６の活性を阻害する、抗ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ抗体、その断片又は分子、及び
－抗ＩＬ－８及び／又はＩＬ－８Ｒ阻害剤、例えば、インターロイキン８（ＩＬ－８）又は受容体ＣＸＣＲ１若しくはＣＸＣＲ２に特異的に結合し、これらの手段によってＩＬ－８の活性を阻害する、抗ＩＬ－８／ＩＬ－８Ｒ抗体、その断片又は分子、並びに
任意選択的に更に、外因性１型インターフェロンなどのインターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤である、阻害剤／薬剤のうちの少なくとも１つと、を投与することを、含む。

【0051】

本発明は、単一薬剤としての抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤又はインターロイキン阻害剤及び／若しくはそれらのそれぞれの受容体又は１型インターフェロンに反応しない、疲弊した免疫反応を有する疾患状態を治療するために有用であり得る。本発明のある実施形態によれば、インターロイキン阻害剤及び／又はそれらのそれぞれの受容体と組み合わせた、並びに任意選択的に１型インターフェロンと組み合わせた、抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤は、がん、感染症、敗血症、及びＡＲＤＳに関連する免疫疲弊の疾患状態と診断された個体の治療に使用される。本発明によれば、インターロイキン阻害剤と組み合わせた、及び任意選択的に１型インターフェロンと組み合わせた、抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤は、がん、感染性疾患、慢性感染症、敗血症、重度のインフルエンザ又はコロナ感染症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群から選択される疾患の治療又は予防に使用することができる。感染性疾患は、細菌、ウイルス、寄生虫、又は真菌などの病原性微生物によって引き起こされ、疾患は、ある人物から別の人物へ直接的又は間接的に拡散され得る。感染性疾患は、インフルエンザ及びコロナウイルスなどのウイルス生物によって引き起こされ得る。免疫疲弊を伴う炎症組織又は感染組織は、高マクロファージ浸潤及び／若しくは低Ｔ細胞浸潤によって、又は血液試料を介して得られたＴ細胞集団に対するチェックポイント阻害剤の発現の上昇によって特徴付けられ得る。

【0052】

本発明のある実施形態によれば、インターロイキン阻害剤及び／又はそれらのそれぞれの受容体と組み合わせた、並びに任意選択的に１型インターフェロンと組み合わせた、抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤は、悪性腫瘍増殖を低減することによって、及び／又は転移形態を阻害することによって、がんを治療するために使用され、これは、すべての形態のがんに適用可能である。したがって、任意の良性若しくは悪性腫瘍又は悪性腫瘍の転移を治療することができる。本発明のある実施形態によれば、インターロイキン阻害剤と組み合わせた、並びに任意選択的にそれらのそれぞれの受容体及び／又は１型インターフェロンと組み合わせた、抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤は、感染性病原体に対する免疫反応を作り出すために使用される。

【0053】

本発明は、ＣＬＥＶＥＲ－１阻害によるＩＬ－６及びＩＬ－８などの血漿／血清インターロイキンの増加が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及び血漿ＩＦＮγの増加によって観察されている免疫活性化の達成にもかかわらず、抗腫瘍反応と関連していないという発見に基づく。血漿中のインターロイキンの減少は、腫瘍の縮小に関連している。本発明は、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－８の高発現と関連する腫瘍と診断された患者にとって最も有用であり、これは、ＣＬＥＶＥＲ－１の阻害が、冷たい腫瘍を高温に変換し、このような療法に正常に反応をしない患者における免疫療法の有効性を増加させることができるからである。

【0054】

本発明のある実施形態によれば、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療の開始後のインターロイキンレベル、典型的には、ＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８の発現レベルなどの血漿／血清インターロイキンレベルの上昇と診断された個体が治療される。

【0055】

本発明のある実施形態では、ＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８の発現レベルは、同時インターロイキン阻害剤及び／又はそれらのそれぞれの受容体治療の必要性を決定するために、並びにまた、同時１型インターフェロン治療の必要性を決定するために、患者から測定される。本発明のある実施形態では、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤が患者に投与されたときに、抗ＣＬＥＶＥＲ－１療法に対する患者の反応をモニタリングし、組み合わせ療法の必要性を評価するための方法は、
－ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与する前の最初の時点で、患者から試料を得ることと、
－ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後のより遅い時点で、患者から試料を得ることと、
－得られた試料からインターロイキンＩＬ－１、インターロイキンＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８のレベルを測定することと、
－より遅い時点で得られた試料から測定されたＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８のレベルを、最初の時点で得られた試料から測定されたＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８の発現レベルと比較することであって、インターロイキンＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８のレベルの上昇が、ＩＬ－１阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、ＩＬ－６阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、ＩＬ－８阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの同時投与を開始するための指標である、比較することと、を含む。本発明によるある実施形態では、インターロイキンＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８レベルは、血液試料、好ましくは血清試料から測定される。

【0056】

本発明のある実施形態によれば、この方法は、ＩＦＮγ反応を測定することを更に含み、ＩＦＮγは、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与する前の最初の時点で得られた試料と、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤を患者に投与した後のより遅い時点で得られた試料と、から測定され、測定されたレベルは、比較される。本発明のある実施形態では、同時インターロイキン阻害剤及び／又はそれらのそれぞれの受容体治療を開始すること、並びにまた、同時１型インターフェロン治療の必要性を決定することの決定は、ＩＦＮγの上昇とインターロイキンＩＬ－１、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－８レベルの上昇との両方が観察された後に行われる。

【0057】

本発明はまた、がん、感染性疾患、慢性感染症、敗血症、重度インフルエンザ又はコロナウイルス感染症、及び免疫疲弊を伴う急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群から選択される疾患を患者が患っている場合に、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤の患者への投与を、ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８などのインターロイキン並びに／又はそれらのそれぞれの受容体ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１Ｒｂ、ＩＬ－６Ｒ、及びＩＬ－８Ｒの阻害剤の投与と組み合わせて、並びに任意選択的に更に、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤の投与と組み合わせて含む、治療方法に関する。特に、本発明の実施形態による上記組み合わせの治療方法は、患者が最初に抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療単独で治療され、患者が炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８）の高発現を示す、及び／又は抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療中の循環インターロイキンのレベルの増加を示す場合に有益である。

【0058】

本発明によるある実施形態では、治療の方法は、抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤を患者に投与することと、その後、インターフェロン－ガンマ並びに／又はＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／若しくはＩＬ－８レベルなどのインターロイキンを測定することと、を含む。所望の反応が観察されない場合、ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８などのインターロイキン並びに／又はそれらのそれぞれの受容体ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１Ｒｂ、ＩＬ－６Ｒ、及びＩＬ－８Ｒの阻害剤と組み合わせて抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤を投与することによって、治療を継続する。測定されたインターフェロンガンマ並びにＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８などのインターロイキンの値を、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療の開始前に上記患者から測定された値、又は抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療中の以前の測定値と比較する。ＩＬ－１、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－８反応が所望されない場合、ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８などのインターロイキン並びに／又はそれらのそれぞれの受容体ＩＬ－１Ｒａ、ＩＬ－１Ｒｂ、ＩＬ－６Ｒ、及びＩＬ－８Ｒの阻害剤を投与することによって、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療の有効性が改善され得る。更に、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤を投与することによって、反応が改善され得る。

【0059】

本発明のある実施形態によれば、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合すること可能な薬剤は、インターロイキンの阻害剤及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤の投与前に個体に投与される。本発明のある実施形態によれば、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤は、ＩＦＮＡＲに結合することが可能な薬剤の投与の前に、個体に投与される。本発明の別の実施形態によれば、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤は、インターロイキンの阻害剤及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤と同時に個体に投与され、それらは、単一の組成物として混合されてもよく、又は同時に投与されてもよい。本発明のある実施形態では、ＩＦＮＡＲに結合することが可能な薬剤はまた、ＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤、並びに／又はインターロイキンの阻害剤、及び／若しくはそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤と同時に投与され、それらは、単一の組成物として混合されてもよく、又は同時に投与されてもよい。本発明によるある実施形態では、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤、並びにインターロイキンの阻害剤及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤、並びに任意選択的にまた、ＩＦＮＡＲに結合することが可能な薬剤は、順次投与されてもよく、抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤の少なくとも一部は、インターロイキン阻害剤及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤及び／又はＩＦＮＡＲに結合することが可能な薬剤の前に投与される。投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１つ以上の延長期間にわたって実行されてもよい。

【0060】

本発明のある実施形態によれば、ＣＬＥＶＥＲ－１発現を阻害することが可能な、又はＣＬＥＶＥＲ－１に結合することが可能な薬剤の投与は、インターロイキンの阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤の投与後、並びに／又はインターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤の投与後に、個体に継続される。本発明のある実施形態では、患者は、最初に、インターロイキン阻害剤及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤で、１型ＩＦＮと組み合わせて治療され得、所望の治療反応が達成されていないことを通知した後に、抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤を、インターロイキン阻害剤及び／若しくはそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤並びに／又は１型ＩＦＮ阻害剤と組み合わせて投与することによって、治療を継続することができる。

【0061】

本発明のある実施形態によれば、インターロイキン阻害剤若しくはそれぞれの受容体の阻害剤は、ＩＦＮＡＲに結合することが可能な薬剤の前に個体に投与されるか、又はインターロイキン阻害剤及び／若しくはそれぞれの受容体の阻害剤は、最初の治療の後に反応が見られない場合に、ＩＦＮＡＲに結合することが可能な薬剤の後に個体に投与される。本発明のある実施形態では、インターロイキン阻害剤及び／又はそれぞれの受容体の阻害剤は、ＩＦＮＡＲに結合することが可能な薬剤と同時に個体に投与される。

【0062】

「投与すること」は、当業者に既知の様々な方法及び送達システムのいずれかを使用した、個体への上記療法剤を含む組成物の物理的な導入を指す。本発明で使用される薬剤は、その意図した目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、経口、吸入、静脈内、筋肉内、腹腔内、腫瘍内、皮下、又は例えば、注射による他の非経口投与経路であり得る。薬理学的に活性な化合物に加えて、上記薬剤の薬学的調製物は、好ましくは、活性薬剤を、薬学的に使用可能な調製物に処理するのを容易にする賦形剤及び補助剤を含む好適な薬学的に許容される担体を含有する。選択される用量は、悪性腫瘍増殖を低減する、並びに／又は転移形成を阻害する、並びに／又はがん、慢性感染症、感染性疾患、若しくは他の免疫疲弊状態、例えば、敗血症及びＡＲＤＳにおけるＴ細胞の負の調節を遮断するのに十分でなければならない。

【0063】

本発明による治療方法では、インターロイキン阻害剤及び／又は１型インターフェロン並びに抗ＣＬＥＶＥＲ－１薬剤に加えて、任意の他の抗がん剤も使用してもよい。

【0064】

本発明のある実施形態によれば、ヒト化モノクローナル抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体は、患者の体重に応じて、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。本発明によるある実施形態では、ヒト化モノクローナル抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体は、療法用抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ベクスマリリマブ（ＦＰ－１３０５）を含み、それは、患者の体重に応じて、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される。上記用量範囲は、上記疾患の免疫刺激を提供するための提示された組み合わせ治療においても好ましい。本発明によるある実施形態では、患者の体重に応じた０．３～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３～３ｍｇ／ｋｇのベクスマリリマブ（ＦＰ－１３０５）などのヒト化モノクローナル抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体は、インターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤と組み合わせて、並びに任意選択的にまた、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤と組み合わせて使用される。典型的には、治療される患者は、療法用抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ベクスマリリマブ（ＦＰ－１３０５）治療単独などの抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療に所望の反応を示さなかった、及び／又はＩＦＮ－ガンマレベルが上昇し、かつ反応を示したが、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療開始後にＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８などのインターロイキンレベルの上昇を診断した。

【実施例】

【0065】

以下の研究は、本発明の原理を例示するものに過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【0066】

がんの治療のためのＣｌｅｖｅｒ－１阻害に関するヒト試験
ＣＬＥＶＥＲ－１阻害剤である抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＦＰ－１３０５は、進行した固形腫瘍を有する患者における第Ｉ／ＩＩ相試験において、安全性及び予備的有効性について現在試験されている（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０３７３３９９０：Ａ Ｓｔｕｄｙ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＦＰ－１３０５ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ（ＭＡＴＩＮＳ））。

【0067】

抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＦＰ－１３０５は、以前に特許文献２に提示されているヒト化モノクローナルＣＬＥＶＥＲ－１抗体である。より正確には、ＦＰ－１３０５（ＤＳＭ ＡＣＣ３３６１）は、ヒト化モノクローナル免疫グロブリンＧ４κ抗体ベクスマリリマブである（提案されたＩＮＮとしてＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．４（２０１９）において、及び推奨されたＩＮＮとしてＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．３（２０２０），ｐａｇｅｓ ６９９－７００に開示されているような国際一般名称（ＩＮＮ））。

【0068】

本研究では、第１の（投与前）血清試料がＦＰ－１３０５を開始する前に採取される。第２の血清試料（投与後）がＦＰ－１３０５治療を開始してから７日後に採取され、その後は、抗ＣＬＥＶＥＲ－１治療を開始してから１４日目、２１日目、及び４２日目及び６３日目に採取される。その後、抗Ｃｌｅｖｅｒ－１治療を開始する前に行った既存のスキャンと比較したＣＴスキャンを繰り返して、腫瘍の進行又は退縮を評価する（図１）。進行性疾患（ＰＤ）は、がんが増殖していることを意味する。ＭＡＴＩＮＳ試験などにおいて、進行性あるいは治療不可であるがんにおいては肯定的な効果である、腫瘍サイズに有意な変化がないことは、安定疾患（ＳＤ）と表示され、良好な反応とみなされる。腫瘍縮小は、治療反応を評価するために使用されるＲＥＣＩＳＴ基準によれば、部分反応（ＰＲ）と称される。

【0069】

血漿／血清ＩＬ６及びＩＬ８の増加は、抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体（ＦＰ－１３０５）で治療したがん患者における非反応と関連している。
抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＦＰ－１３０５は、上に説明した設定で、臨床開発を開始した。このファーストインヒューマン試験（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０３７３３９９０）では、任意の利用可能な療法に反応しなかった転移性結腸直腸がん、黒色腫、及び卵巣がん患者が、抗腫瘍反応を示した。これらは、これまでのところ、すべてが治療中の血清ＩＦＮγレベルの増加と関連している（図１）。ＩＦＮγ、ＩＬ－６、及びＩＬ－８血清レベルを、多重サイトカインパネルを使用して測定した。驚くべきことに、ＩＦＮγ反応とは反対に、ＩＬ－６レベル及びＩＬ－８レベルの増加は、非反応、すなわち進行性疾患と関連していた。したがって、抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＦＰ－１３０５治療は、インターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤を、並びに任意選択的にまた、ＩＬ－６及び／又はＩＬ－８レベルを低下させるために、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤と共に、患者に投与することによって、改善され得る。

【0070】

加えて、異なる用量を比較した場合、ＩＦＮγ上昇によって測定された最良の免疫活性化は、患者の体重に応じて０．３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの範囲のＦＰ－１３０５用量を使用して達成された。同様に、ＩＬ－６及びＩＬ－８における最も好ましい変化は、患者の体重に応じて０．３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの範囲のＦＰ－１３０５用量で見られた。最小用量の０．１ｍｇ／ｋｇのＦＰ－１３０５は、有意な免疫学的変化を有さなかったが、最高用量の１０ｍｇ／ｋｇは、ＩＬ－６及びＩＬ－８における最大の上昇と関連していた（図２）。したがって、患者の体重に応じた０．３～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇの用量範囲のヒト化モノクローナル抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＦＰ－１３０５は、インターロイキン及び／又はそれぞれのインターロイキン受容体の阻害剤と組み合わせて、並びに任意選択的にまた、インターフェロン－アルファ／ベータ受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合することが可能な薬剤と組み合わせて使用することができる。

【0071】

抗ＣＬＥＶＥＲ－１は、疲弊した免疫系を再活性化させ、敗血症と闘う一助となる。
進行中の抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＦＰ－１３０５ファーストインヒューマン試験（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０３７３３９９０）では、極度に疲弊した免疫系を有する結腸直腸がん患者（図３の患者１）を参加させて、患者の体重に応じて１ｍｇ／ｋｇの用量で抗Ｃｌｅｖｅｒ－１抗体ＦＰ－１３９５治療を受けさせた。抗ＣＬＥＶＥＲ－１抗体ＦＰ－１３０５療法を受ける前に、細菌の末梢血球断片、すなわちリポ多糖（ＬＰＳ）を患者に与えることによって、完全な免疫疲弊が見られた。患者の血液細胞は、与えられたＬＰＳに反応することができず、これは、重大な感染の場合、患者の免疫系が必要な免疫反応を生成することができず、感染が患者の死をもたらす可能性が最も高いことを意味する。第１の用量のＦＰ－１３０５の投与から２４時間後、ＬＰＳ実験を繰り返した。今では、患者の末梢神経はＬＰＳ刺激に対して正常に作用し、外来病原体に対する免疫反応を上昇させるために必要なサイトカイン及び炎症シグナルを生成した。その後、患者は、胆汁うっ滞により敗血症となったが、ＦＰ－１３０５を受けたため敗血症を克服することができた。治療を受けなければ、患者は、敗血症に適切に反応することができなかっただろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】