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▶ ゼノ ロイアルティー アンド マイルストーンズ リミテッド ライアビリティー カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-01
(54)【発明の名称】選択的エストロゲン受容体分解薬の調製
(51)【国際特許分類】
C07D 209/16 20060101AFI20230525BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20230525BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20230525BHJP
【ＦＩ】
C07D209/16
C07D471/04 103A
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022564005
(86)(22)【出願日】2021-04-21
(85)【翻訳文提出日】2022-12-20
(86)【国際出願番号】 US2021028344
(87)【国際公開番号】W WO2021216671
(87)【国際公開日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】63/013,686
(32)【優先日】2020-04-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518346476
【氏名又は名称】リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ピーター キンファ
(72)【発明者】
【氏名】ヘグデ，サイー ガジャナン
(72)【発明者】
【氏名】バンカー，ケビン デュアン
(72)【発明者】
【氏名】ナイト，ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ピンチマン，ジョセフ ロバート
(72)【発明者】
【氏名】ウンニ，アディティア クリシュナ
(72)【発明者】
【氏名】シト，ラケシュ クマール
(72)【発明者】
【氏名】ジュー，シュグアン
(72)【発明者】
【氏名】ホプキンス，チャド ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】スコット，イアン
【テーマコード（参考）】
4C065
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C065AA05
4C065BB04
4C065CC09
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ01
4C065KK02
4C065KK04
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP03
4C065QQ01
4C065QQ05
4C065QQ10
4H039CB30
(57)【要約】
本明細書には、選択的エストロゲン受容体分解薬、及び選択的エストロゲン受容体分解薬の調製に使用される化合物を得るための方法が記載されている。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｂ）：【化1】
の化合物を得るプロセスであって、
式（Ａ）の化合物、塩基、及び［１．１．１］プロペランを合わせて、式（Ｂ）の化合物を得る工程を含み、前記式（Ａ）の化合物は、構造
【化2】
を有し、各ＰＧ１は保護基である、プロセス。
【請求項2】
反応は、室温で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
反応は、約２５～約３５℃の範囲の温度で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項4】
ＰＧ１は、非置換又は置換ベンジル、シリル系保護基、及び非置換アリルからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項5】
ＰＧ１は、非置換又は置換ベンジルである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項6】
ＰＧ１は、非置換ベンジルである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項7】
前記塩基は、有機金属塩基である、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
前記有機金属塩基は、有機金属マグネシウム塩基である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項9】
前記有機金属マグネシウム塩基は、グリニャール試薬である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項10】
前記有機金属塩基は、有機金属リチウム塩基である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項11】
前記有機金属リチウム塩基は、ｎ－ブチルリチウムである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項12】
前記有機金属塩基は、有機金属マグネシウム－リチウム塩基である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項13】
前記有機金属マグネシウム－リチウム有機金属塩基は、（非置換Ｃ１～４アルキル）Ｍｇ（ハロゲン化物）－Ｌｉ（ハロゲン化物）である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項14】
（非置換Ｃ１～４アルキル）Ｍｇ（ハロゲン化物）－Ｌｉ（ハロゲン化物）は、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項15】
前記式（Ｂ）の化合物から前記ＰＧ１を除去して、式（Ｃ）の化合物を得る工程を更に含み、前記式（Ｃ）の化合物は、構造【化3】
を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項16】
前記式（Ｂ）の化合物の前記ＰＧ１は、金属触媒水素化又は酸を介して除去される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項17】
金属触媒水素化は、パラジウム触媒水素化、白金触媒水素化、又はニッケル触媒水素化である、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項18】
前記触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、シリカ担持Ｐｄ、樹脂担持Ｐｄ、ポリマー担持Ｐｄ、ラネーニッケル、漆原ニッケル、ＳｉＯ２担持Ｎｉ、ＴｉＯ２－ＳｉＯ２担持Ｎｉ、Ｐｔ／Ｃ、ＳｉＯ２担持Ｐｔ、及びＴｉＯ２－ＳｉＯ２担持Ｐｔからなる群から選択される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項19】
前記式（Ｂ）の化合物の前記ＰＧ１は、Ｈ２及びＰｄ化合物を使用して除去される、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項20】
前記式（Ｂ）の化合物の前記ＰＧ１は、フッ化物源又は酸を使用して除去される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項21】
前記式（Ｂ）の化合物の前記ＰＧ１は、フッ化水素ピリジン複合体、フッ化水素トリエチルアミン複合体、ＮａＦ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、及び１：１フッ化テトラブチルアンモニウム／ＡｃＯＨからなる群から選択されるフッ化物源を使用して除去される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項22】
前記式（Ｃ）の化合物と式（Ｄ）の化合物とを、任意選択的に酸の存在下で合わせて、式（Ｅ）の化合物を形成する工程を更に含み、前記式（Ｄ）の化合物は、構造【化4】
を有し、前記式（Ｅ）の化合物は、構造
【化5】
を有し、式中、各Ｒ１は非置換Ｃ１～４アルキルである、請求項１５～２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項23】
前記酸は、酢酸である、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項24】
前記式（Ｃ）の化合物及び前記式（Ｄ）の化合物は、前記式（Ｃ）の化合物の第２級アミンと前記式（Ｄ）の化合物のアルデヒドとの間での縮合反応、次いで環化反応を受けて、前記式（Ｅ）の化合物を形成する、請求項２２又は２３に記載のプロセス。
【請求項25】
Ｒ１は、メチルである、請求項２２～２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項26】
前記式（Ｅ）の化合物のアルキルエステル（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、式中、Ｒ１は非置換Ｃ１～４アルキルである）をカルボン酸に加水分解し、式（Ｆ）の化合物を得る工程を更に含み、前記式（Ｆ）の化合物は、構造【化6】
を有する、請求項２２～２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項27】
前記加水分解は、塩基を使用して行われる、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項28】
前記塩基は、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、及びＫＯＨからなる群から選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項29】
硫酸水素源を使用して、前記式（Ｆ）の化合物の硫酸水素塩を形成する工程を更に含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項30】
前記硫酸水素源は、Ｈ２ＳＯ４である、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項31】
Ｍｇ（０）又は有機リチウム試薬を使用して、ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンから［１．１．１］プロペランを更に調製する、請求項１～３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項32】
前記有機リチウム試薬は、ＰｈＬｉ又は（Ｃ１～８アルキル）Ｌｉである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項33】
前記式（Ｂ）の化合物の調製における２，２，６，６－テトラメチルピペリジンの使用を更に含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項34】
前記式（Ａ）の化合物を提供するための、アルデヒド及び還元剤を使用した式（１）の化合物の還元的アミノ化工程を更に含み、前記式（１）の化合物は構造【化7】
を有する、請求項１～３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項35】
前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項36】
前記アルデヒドは、非置換若しくは置換ベンジルアルデヒド、又は非置換若しくは置換Ｃ１～６アルキルアルデヒドである、請求項３４又は３５に記載のプロセス。
【請求項37】
前記アルデヒドは、非置換又は置換ベンジルアルデヒドである、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項38】
前記化合物は、結晶性化合物（Ｃ）である、結晶性化合物。
【請求項39】
前記結晶性化合物は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、８．０～９．６ °２θ、１４．８～１６．４ °２θ、１６．６～１８．３ °２θ、１９．８～２１．４ °２θ、２０．５～２２．１ °２θ、及び２３．７～２５．３ °２θの範囲のピークから選択される、請求項３８に記載の結晶性化合物。
【請求項40】
前記結晶性化合物は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、８．８ °２θ±０．２ °２θ、１５．６ °２θ±０．２ °２θ、及び１７．４ °２θ±０．２ °２θから選択される、請求項３８に記載の結晶性化合物。
【請求項41】
前記結晶性化合物は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし、前記１つ以上のピークは、２０．６ °２θ±０．２ °２θ、２１．３ °２θ±０．２°２θ、及び２４．５ °２θ±０．２ °２θから選択される、請求項３８に記載の結晶性化合物。
【請求項42】
前記結晶性化合物は、図１に示される、代表的なＸＲＰＤスペクトルに対応するＸ線粉末回折パターンスペクトルを有する、請求項３８に記載の結晶性化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
任意の優先権出願を参照することによる組み込み
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれ、これには、２０２０年４月２２日に出願された米国特許仮出願第６３／０１３６８６号が含まれる。
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれ、これには、２０２０年４月２２日に出願された米国特許仮出願第６３／０１３６８６号が含まれる。
【0002】
本出願は、化学及び医学の分野に関する。より具体的には、抗癌剤として使用され得る選択的エストロゲン分解薬であり得る化合物を調製するための方法が本明細書に開示される。
【背景技術】
【0003】
望ましくない副生成物を最小限に抑えながら、高鏡像異性体純度を有するキラル化合物を調製するための新しい方法は、非常に価値がある。いくつかのキラル化合物は、医薬品として使用され得る。有用な医薬品の１つのクラスは、乳癌の治療に使用され得る選択的エストロゲン受容体分解薬（selective estrogen receptor degrader、ＳＥＲＤ）である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、概して、式（Ｂ）の化合物、及びそれを得る方法に関する。
【0005】
本明細書に開示される他の実施形態は、概して、式（Ｆ）の化合物、及びそれを得る方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図1】結晶性化合物（Ｃ）のＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【0007】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開済出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開済出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
【0008】
本明細書で使用される場合、限定するものではないが、Ｒ１など任意の「Ｒ」基は、示された原子に結合することができる置換基を表す。かかるＲ基は、本明細書において総じて「Ｒ」基と称され得る。
【0009】
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」は、アルキル基における炭素原子の数を指す。つまり、当該アルキル基は、「ａ」～「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。アルキルに関して「ａ」及
び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
【0010】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合のない）炭化水素基を含む直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１～１０」など数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～１０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も包含する）。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」又は類似の表記で表示されてもよい。一例にすぎないが、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。
【0011】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン化合物」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素など元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
【0012】
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途記載のない限り、その一般的な使用、認識されている略語、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２～９４４（１９７２）を参照）と一致する。
【0013】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。
【0014】
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
【0015】
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【0016】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。
【0017】
同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
【0018】
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。
【0019】
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【0020】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【0021】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、概して、式（Ｂ）の化合物、及びそれを得る方法に関し、式（Ｂ）の化合物は、構造
を有する。
【化1】
を有する。
【0022】
本明細書に開示される他の実施形態は、概して、式（Ｆ）の化合物、及びそれを得る方法に関し、式（Ｆ）の化合物は、構造
を有する。
【化2】
を有する。
【0023】
【化3】
【0024】
スキーム１に示されるように、式（１）の化合物は、アルデヒド及び還元剤を使用して還元的にアミノ化されて、式（Ａ）の化合物を提供することができる。
【0025】
【化4】
【0026】
式（１）の化合物の還元的アミノ化には、様々な還元剤を使用することができる。適切な還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。同様に、様々なアルデヒドを使用して、式（Ａ）の化合物を提供することができる。例示的なアルデヒドは、非置換若しくは置換ベンジルアルデヒド又は非置換若しくは置換Ｃ１～
６アルキルアルデヒドである。いくつかの実施形態では、アルデヒドは、非置換又は置換ベンジルアルデヒドであり得る。
６アルキルアルデヒドである。いくつかの実施形態では、アルデヒドは、非置換又は置換ベンジルアルデヒドであり得る。
【0027】
式（Ｂ）の化合物は、式（Ａ）の化合物、塩基、及び［１．１．１］プロペランを合わせることによって得て、式（Ｂ）の化合物を得ることができ、各ＰＧ１は保護基であり得る。
【0028】
【化5】
【0029】
ＰＧ１ごとに様々な保護基を使用することができる。好適な保護基の例としては、非置換又は置換ベンジル、シリル系保護基、及び非置換アリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、各ＰＧ１は、非置換又は置換ベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、各ＰＧ１は、非置換ベンジルであり得る。
【0030】
様々な塩基を使用して、式（Ａ）の化合物から式（Ｂ）の化合物を得ることができる。いくつかの実施形態では、塩基は有機金属塩基であり得る。好適な有機金属塩基は、当業者に既知である。好適な有機金属塩基の２つの例は、有機金属マグネシウム塩基（例えば、グリニャール試薬）又は有機金属リチウム塩基（ｎ－ブチルリチウムなど）である。好適な有機金属塩基の別の例は、有機金属マグネシウム－リチウム塩基である。いくつかの実施形態では、有機金属マグネシウム－リチウム塩基は、式（非置換Ｃ１～４アルキル）Ｍｇ（ハロゲン化物）－Ｌｉ（ハロゲン化物）（例えばｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ）を有し得る。
【0031】
式（Ｂ）の化合物からＰＧ１を除去して、式（Ｃ）の化合物を得ることができる。
【0032】
【化6】
【0033】
式（Ｂ）の化合物のＰＧ１を除去するための１つの方法は、金属触媒水素化による方法である。例示的な金属触媒水素化は、パラジウム触媒水素化、白金触媒水素化、及びニッケル触媒水素化であり得る。金属触媒水素化には様々な触媒を使用することができ、例としては、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、シリカ担持Ｐｄ、樹脂担持Ｐｄ、ポリマー担持Ｐｄ、ラネーニッケル、漆原ニッケル、ＳｉＯ２担持Ｎｉ、ＴｉＯ２－ＳｉＯ２担持Ｎｉ、Ｐｔ／Ｃ、ＳｉＯ２担持Ｐｔ、及びＴｉＯ２－ＳｉＯ２担持Ｐｔから選択される触媒が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物のＰＧ１は、Ｈ２及びＰｄ化合物を使用して除去することができる。式（Ｂ）の化合物のＰＧ１を除去するための別の方法は、フッ化物源又は酸を使用することによる方法である。様々なフッ
化物源を使用することができる。フッ化物源の例としては、ピリジンフッ化水素複合体、トリエチルアミンフッ化水素複合体、ＮａＦ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、及び１：１フッ化テトラブチルアンモニウム／ＡｃＯＨが挙げられる。
化物源を使用することができる。フッ化物源の例としては、ピリジンフッ化水素複合体、トリエチルアミンフッ化水素複合体、ＮａＦ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、及び１：１フッ化テトラブチルアンモニウム／ＡｃＯＨが挙げられる。
【0034】
任意選択的に酸の存在下で、式（Ｃ）の化合物及び式（Ｄ）の化合物を合わせて、式（Ｅ）の化合物を形成することができる。
【0035】
【化7】
各Ｒ１は、非置換Ｃ１～４アルキルである。
【0036】
いくつかの酸を使用して、式（Ｃ）の化合物及び式（Ｄ）の化合物から式（Ｅ）の化合物を形成することができる。いくつかの実施形態では、酸は、酢酸であり得る。当業者は、式（Ｃ）の化合物及び式（Ｄ）の化合物が、式（Ｃ）の化合物の第２級アミンと式（Ｄ）の化合物のアルデヒドとの間の縮合反応、次いで環化反応を受けて、式（Ｅ）の化合物を形成することができることを理解している。いくつかの実施形態では、式（Ｄ）の化合物及び式（Ｅ）の化合物のＲ１は、メチルであり得る。
【0037】
式（Ｅ）の化合物のアルキルエステル（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）１、式中、Ｒ１は非置換Ｃ１～４アルキルである）をカルボン酸に加水分解し、式（Ｆ）の化合物を得る。
【0038】
【化8】
【0039】
いくつかの実施形態では、加水分解は、塩基を使用して行うことができる。様々な塩基を使用することができ、例としては、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、及びＫＯＨが挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｅ）の化合物のＲ１は、メチルであり得る。
【0040】
式（Ｆ）の化合物の硫酸水素塩は、適切な硫酸水素源を使用することによって得ることができる。例示的な硫酸水素源は、Ｈ２ＳＯ４である。
【0041】
本明細書で提供されるいくつかの化合物は、［１．１．１］プロペランを含む。いくつ
かの実施形態では、［１．１．１］プロペランは、Ｍｇ（０）又は有機リチウム試薬を使用してジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンから得ることができる。ＰｈＬｉ及び（Ｃ１～８アルキル）Ｌｉなど適切な有機リチウム試薬は、当業者に既知である。
かの実施形態では、［１．１．１］プロペランは、Ｍｇ（０）又は有機リチウム試薬を使用してジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンから得ることができる。ＰｈＬｉ及び（Ｃ１～８アルキル）Ｌｉなど適切な有機リチウム試薬は、当業者に既知である。
【0042】
スキーム１に示される合成にはいくつかの利点がある。非限定的な利点のリストとしては、これまでに既知の合成と比較して増加した収率、カラム精製（シリカゲル、ＨＰＬＣ、若しくはＳＦＣを用いたアキラル精製若しくはキラル精製など）が不要であるか、若しくはほぼ不要であること、最小限の材料損失（例えば、スキーム１での合成は、ラセミ出発材料を使用する同じ手順と比較してキラル的に純粋な、若しくはキラル的に濃縮された出発材料を使用する）、より少ない精製ステップ、高キラル純度の化合物（本明細書に記載の合成スキームに示されるものなど）、改善した、及び／若しくはより信頼性の高い不純物制御、並びに／又はキログラム規模を超えるキログラムについて本明細書に記載の化合物を製造するために最適化された手順が挙げられる。
【0043】
本明細書に記載の［１．１．１］プロペランを得ることに関しても、当該技術分野で既知のそれらの手順と比較していくつかの利点がある。利点の例としては、選択された出発材料に起因する（例えば、マグネシウムのコストに起因する）コスト対効果、より簡略な手順（例えば、反応で使用される温度（例えば、＞０℃若しくは＞２５℃）のために、本明細書に記載の手順はより簡略である、［１．１．１］プロペランの調製にマグネシウムが使用される場合、極低温冷凍装置の使用はほぼ不要であるか、若しくは不要である、及び／又は未反応出発物質の回収が容易である）、よりクリーンな反応（例えば、プロペランの調製にマグネシウムが使用される場合のより少ない廃棄物及び／若しくは有機金属試薬の必要性の低減に起因する）、並びに／又は反応規模を拡大する（例えば、＞１０ｋｇ規模、＞２０ｋｇ規模、若しくは＞３０ｋｇ規模に）能力が挙げられる。
【0044】
本明細書に記載の手順の更なる利点は、結晶形態での本明細書に記載の化合物の調製であり得る。例えば、化合物（Ｃ）は、結晶形態で得ることができる。結晶性化合物（Ｃ）のＸ線粉末回折パターンを図１に提供し、ピーク、°２θ、ｄ間隔［Å］、及び相対強度［％］を表１に示す。
【0045】
【表1】
【0046】
いくつかの実施形態では、結晶性化合物（Ｃ）は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし得、１つ以上のピークは、８．０～９．６ °２θ、１４．８～１６．４ °２θ、１６．６～１８．３ °２θ、１９．８～２１．４ °２θ、２０．５～２２．１ °２θ、及び２３．７～２５．３ °２θの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、結晶性化合物（Ｃ）は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴とし得、１つ以上のピークは、８．８ °２θ±０．２ °２θ、１５．６ °２θ±０．２ °２θ、及び１７．４ °２θ±０．２ °２θから選択され得る。いくつかの実施形態では、結晶性化合物（Ｃ）は、Ｘ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークを特徴付とし得、１つ以上のピークは、２０．６ °２θ±０．２ °２θ、２１．３ °２θ±０．２ °２θ、及び２４．５ °２θ±０．２ °２θから選択され得る。いくつかの実施形態では、結晶性化合物（Ｃ）は、図１に示されるようにＸ線粉末回折パターンを示し得る。本明細書で提供される全てのＸＲＰＤパターンは、度２シータ（２θ）スケールで測定される。Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機械ごとに、又は試料ごとで変動し得るので、引用された数値は、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、±０．２度２シータ（２θ）以上など許容される変動性があると理解されたい。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピークを依然として記載しながら、最大±０．２度２θだけ変動し得る。
【実施例】
【0047】
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
【0048】
【化9】
【0049】
実施例１：化合物（Ｂ１）の合成
温度計及び機械撹拌機を備えた、乾燥した三口フラスコ（２０Ｌ）に、ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（１．６０ｋｇ、５．３９ｍｏｌ、１．０当量）及びｎ－Ｂｕ２Ｏを充填した。ドライアイス－ＥｔＯＨ浴中で混合物を－６０±５℃（Ｔｉｎ）に冷却し、黄色の懸濁液を形成した。混合物に、滴下漏斗を介してｎ－Ｂｕ２Ｏ中のＰｈＬｉ（１．４４Ｍ、６．２５ｋｇ、１０．８ｍｏｌ、２．０当量）溶液を、－６０±５℃（Ｔｉｎ）で３時間かけて滴下した。混合物を－６０±５℃（Ｔｉｎ）で１時間撹拌した。次いで、０．５ｈにわたって混合物を０±５℃（Ｔｉｎ）に加温し、次いで、氷水浴中、０±５℃ｏＣ（Ｔｉｎ）で２時間攪拌した。並行して、１００Ｌのガラス反応器に、ＴＨＦ中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．０５Ｍ、４７．８ｋｇ、５０．５３ｍｏｌ、１．８７５当量）溶液を添加した。混合物を１０±５℃（Ｔｉｎ）に冷却した。この混合物に、１０～２５℃で、ＴＨＦ（２８．５ｋｇ、４．０ｖ）中の化合物（Ａ１）（８．９１ｋｇ、３３．７ｍｏｌ、１．２５当量）溶液を１時間かけてゆっくり添加した。添加の完了後に、２０±５℃（Ｔｉｎ）で混合物を更に１時間攪拌した。２００Ｌの反応器に、［１．１．１］プロペラン溶液、続いて、化合物（Ａ１）のジアニオンを激しく撹拌しながら移した。反応器を密閉し、３５～４０℃、４０～４５℃、及び４５～５０℃に順に加温した。各段階を５時間維持した。次いで、反応物を、冷却した（０±５℃）塩化アンモニウム水溶液中へと激しく攪拌しながら移した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで１時間以上にわたって無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃの大部分を除去した。残渣を１００Ｌのガラス反応器に移し、２５℃で、純粋なギ酸（未反応化合物（Ａ１）の量に対して１．０５当量を混合物に添加した。３時間後、懸濁した固体を濾過した。４５～５０℃で母液を濃縮して、ｎ－Ｂｕ２Ｏの大部分を除去し、１０ｖのｎ－へプタンに溶解され、ＥｔＯＡｃ／ｎ－へプタン勾配を用いて４ｗ／ｗの６０～１００メッシュシリカゲル溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製された化合物（Ｂ１）（１２．１ｋｇ）を得た。画分の濃縮により、化合物（Ｂ１）（５．１ｋｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ７．８５－７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３２－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
温度計及び機械撹拌機を備えた、乾燥した三口フラスコ（２０Ｌ）に、ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（１．６０ｋｇ、５．３９ｍｏｌ、１．０当量）及びｎ－Ｂｕ２Ｏを充填した。ドライアイス－ＥｔＯＨ浴中で混合物を－６０±５℃（Ｔｉｎ）に冷却し、黄色の懸濁液を形成した。混合物に、滴下漏斗を介してｎ－Ｂｕ２Ｏ中のＰｈＬｉ（１．４４Ｍ、６．２５ｋｇ、１０．８ｍｏｌ、２．０当量）溶液を、－６０±５℃（Ｔｉｎ）で３時間かけて滴下した。混合物を－６０±５℃（Ｔｉｎ）で１時間撹拌した。次いで、０．５ｈにわたって混合物を０±５℃（Ｔｉｎ）に加温し、次いで、氷水浴中、０±５℃ｏＣ（Ｔｉｎ）で２時間攪拌した。並行して、１００Ｌのガラス反応器に、ＴＨＦ中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．０５Ｍ、４７．８ｋｇ、５０．５３ｍｏｌ、１．８７５当量）溶液を添加した。混合物を１０±５℃（Ｔｉｎ）に冷却した。この混合物に、１０～２５℃で、ＴＨＦ（２８．５ｋｇ、４．０ｖ）中の化合物（Ａ１）（８．９１ｋｇ、３３．７ｍｏｌ、１．２５当量）溶液を１時間かけてゆっくり添加した。添加の完了後に、２０±５℃（Ｔｉｎ）で混合物を更に１時間攪拌した。２００Ｌの反応器に、［１．１．１］プロペラン溶液、続いて、化合物（Ａ１）のジアニオンを激しく撹拌しながら移した。反応器を密閉し、３５～４０℃、４０～４５℃、及び４５～５０℃に順に加温した。各段階を５時間維持した。次いで、反応物を、冷却した（０±５℃）塩化アンモニウム水溶液中へと激しく攪拌しながら移した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで１時間以上にわたって無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃの大部分を除去した。残渣を１００Ｌのガラス反応器に移し、２５℃で、純粋なギ酸（未反応化合物（Ａ１）の量に対して１．０５当量を混合物に添加した。３時間後、懸濁した固体を濾過した。４５～５０℃で母液を濃縮して、ｎ－Ｂｕ２Ｏの大部分を除去し、１０ｖのｎ－へプタンに溶解され、ＥｔＯＡｃ／ｎ－へプタン勾配を用いて４ｗ／ｗの６０～１００メッシュシリカゲル溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製された化合物（Ｂ１）（１２．１ｋｇ）を得た。画分の濃縮により、化合物（Ｂ１）（５．１ｋｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ７．８５－７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３２－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0050】
実施例２：化合物（Ｃ）の合成
ＥｔＯＨ（８．４Ｌ、５ｖ）中の化合物（Ｂ１）（１．６７ｋｇ、５．０５ｍｏｌ、１．０当量）溶液を排気し、Ｎ２で再充填した（３回）。２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｇ、１２重量％の充填量）をフラスコに入れた。システムを排気し、Ｎ２で再充填し（３回）、続いて排気し、Ｈ２で再充填した（３回）。１ａｔｍのＨ２下、２５～３０℃で反応物を１６時間撹拌した。Ｎ２の雰囲気下、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。Ｎ２の雰囲気下、触媒／珪藻土パッドでＥｔＯＨ（２Ｖで２回）で洗浄した。濾液を、濃縮した。得られた油性生成物をＥｔＯＡｃに溶解し（～１ｖで２回）、減圧下、４５℃で濃縮した（２回）。ｎ－ヘプタン（２Ｖ）に油性生成物を溶解し、減圧下、４５℃で濃縮した。一晩攪拌して、ｎ－ヘプタン（１２９０ｍＬ、３Ｖ）中で得られた油をスラリーにした。スラリーを濾過し、減圧下、４５℃で濾過ケーキを一定重量に乾燥させた。上記の手順を合計で更に４回繰り返した（１．６７ｋｇで３回＋０．９ｋｇロットの開始材料）。バッチをプールして、化合物（Ｃ）（３．４ｋｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ８．１６－７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＨ（８．４Ｌ、５ｖ）中の化合物（Ｂ１）（１．６７ｋｇ、５．０５ｍｏｌ、１．０当量）溶液を排気し、Ｎ２で再充填した（３回）。２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｇ、１２重量％の充填量）をフラスコに入れた。システムを排気し、Ｎ２で再充填し（３回）、続いて排気し、Ｈ２で再充填した（３回）。１ａｔｍのＨ２下、２５～３０℃で反応物を１６時間撹拌した。Ｎ２の雰囲気下、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。Ｎ２の雰囲気下、触媒／珪藻土パッドでＥｔＯＨ（２Ｖで２回）で洗浄した。濾液を、濃縮した。得られた油性生成物をＥｔＯＡｃに溶解し（～１ｖで２回）、減圧下、４５℃で濃縮した（２回）。ｎ－ヘプタン（２Ｖ）に油性生成物を溶解し、減圧下、４５℃で濃縮した。一晩攪拌して、ｎ－ヘプタン（１２９０ｍＬ、３Ｖ）中で得られた油をスラリーにした。スラリーを濾過し、減圧下、４５℃で濾過ケーキを一定重量に乾燥させた。上記の手順を合計で更に４回繰り返した（１．６７ｋｇで３回＋０．９ｋｇロットの開始材料）。バッチをプールして、化合物（Ｃ）（３．４ｋｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ８．１６－７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），１．９５－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0051】
実施例３：化合物（Ｅ１）の合成
８０Ｌのガラス反応器に、メタノール（１１．７ｋｇ）及び酢酸（３．３ｋｇ）を添加した。化合物（Ｄ１）（（Ｅ）－メチル３－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェニル（formyphenyl））アクリレート）（６．９ｋｇ）を、ソリッド添加漏斗を用いて混合物に添加した。ソリッド添加漏斗をメタノール（２．７ｋｇ）ですすぎ、反応器に添加した。混合物を５～１５℃／ｈの基準速度で６０～７０℃に加熱した。別々のドラムに、化合物（Ｃ）（６．６ｋｇ）をソリッド添加漏斗を用いて添加し、ＭｅＯＨ（４．２ｋｇ）
を使用して添加漏斗をすすいだ６０～７０℃で、化合物（Ｃ）の溶液を６～１２ｋｇ／ｈの基準速度で反応器に添加した。混合物を６０～７０℃で１４～１６時間反応させた。次いで、混合物を、１０～２０℃／ｈの基準速度で１５～２５℃に冷却した。混合物を維持し、２～３時間撹拌した。２０ＬのＮｕｔｓｃｈｅフィルタで混合物を濾過した。Ｔ≦４０℃での乾燥前に、濾過ケーキを追加のメタノールで洗浄して、化合物（Ｅ１）（１０．９ｋｇ、収率８８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
８０Ｌのガラス反応器に、メタノール（１１．７ｋｇ）及び酢酸（３．３ｋｇ）を添加した。化合物（Ｄ１）（（Ｅ）－メチル３－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェニル（formyphenyl））アクリレート）（６．９ｋｇ）を、ソリッド添加漏斗を用いて混合物に添加した。ソリッド添加漏斗をメタノール（２．７ｋｇ）ですすぎ、反応器に添加した。混合物を５～１５℃／ｈの基準速度で６０～７０℃に加熱した。別々のドラムに、化合物（Ｃ）（６．６ｋｇ）をソリッド添加漏斗を用いて添加し、ＭｅＯＨ（４．２ｋｇ）
を使用して添加漏斗をすすいだ６０～７０℃で、化合物（Ｃ）の溶液を６～１２ｋｇ／ｈの基準速度で反応器に添加した。混合物を６０～７０℃で１４～１６時間反応させた。次いで、混合物を、１０～２０℃／ｈの基準速度で１５～２５℃に冷却した。混合物を維持し、２～３時間撹拌した。２０ＬのＮｕｔｓｃｈｅフィルタで混合物を濾過した。Ｔ≦４０℃での乾燥前に、濾過ケーキを追加のメタノールで洗浄して、化合物（Ｅ１）（１０．９ｋｇ、収率８８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0052】
実施例４：化合物Ｆ及びそのＨ２ＳＯ４塩の合成
１５～２５℃で８０Ｌの反応器にＴＨＦ（１３．３ｋｇ）を添加し、続いて１５～２５℃で化合物（Ｅ１）（７．５ｋｇ）を添加した。１５～２５℃で、この混合物に精製水（３０．０ｋｇ）中のＮａＯＨ（１．０ｋｇ）溶液を、１０～１５ｋｇ／ｈの速度で添加した。１５～２５℃で混合物を反応させた。１８～２０時間後、２００Ｌのグラスライニング反応器に混合物を移した。次いで、３．３～４．０Ｖが残るまで、減圧下、Ｔ≦４０℃で混合物を濃縮した。Ｔ≦４０℃で精製水（７．５ｋｇ）を混合物に添加した。次いで、３．３～４．０Ｖが残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）、Ｔ≦４０℃で混合物を濃縮した。１０～１５℃／ｈの基準速度で混合物を５～１５℃に冷却した。Ｔ≦１５℃で、精製水（２９．９ｋｇ）中の硫酸（１．５ｋｇ）溶液を用いて、混合物のｐＨを７．５～８．０に調整した。酢酸エチル（２３．６ｋｇ）を添加し、目視で固体が完全に溶解するまで、混合物を１０～３０分間撹拌した。混合物の温度を５～１５℃に調整した。Ｔ≦１５℃で、硫酸溶液を用いて混合物のｐＨを６．０～６．３に調整した。Ｔ≦１５℃で、精製水（１５．０ｋｇ）中の硫酸（０．４ｋｇ）溶液を用いて、混合物のｐＨを５．１～５．４に調整した。Ｔ≦１５℃で混合物を１５～３０分間撹拌し、次いで０．５～１時間沈殿させた後、分離した。Ｔ≦１５℃で、酢酸エチル（合計～５０ｋｇ）を用いて水相を、抽出した（２回）。混合物を１５～３０分間撹拌し、０．５～１時間沈殿させた後、分離した。８０Ｌのガラス反応器中の混合物を、１４～１６Ｌが残るまで、減圧下、Ｔ≦４０℃で濃縮した。ＴＨＦ（合計５０ｋｇ）を反応器に添加し、続いて濃縮を４回繰り返した。最後に、１４～１６Ｌが残るまで、減圧下、Ｔ≦４０℃で混合物を濃縮した。ＴＨＦ（１３．４ｋｇ）を混合物に添加し、混合物を２００Ｌのハステロイ反応器に移した。ＴＨＦ（５．７ｋｇ）を加え、続いて精製水（１．９ｋｇ）を加えた。混合物を５～１５℃に冷却し、アセトニトリル（２８．７ｋｇ）中の硫酸（１．７ｋｇ）溶液を５～１５ｋｇ／ｈの基準速度で添加した。温度を１５～２５℃に調整し、撹拌しながら３～５時間維持した。混合物を２２０Ｌのハステロイ合金の撹拌フィルタ乾燥機で濾過し、続いてアセトニトリルで更にすすいだ。固体をＴ≦４０℃で乾燥させて、化合物（Ｆ）を純度＞９９％のＨ２ＳＯ４塩（６．９ｋｇ、収率７６．９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３８－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５～２５℃で８０Ｌの反応器にＴＨＦ（１３．３ｋｇ）を添加し、続いて１５～２５℃で化合物（Ｅ１）（７．５ｋｇ）を添加した。１５～２５℃で、この混合物に精製水（３０．０ｋｇ）中のＮａＯＨ（１．０ｋｇ）溶液を、１０～１５ｋｇ／ｈの速度で添加した。１５～２５℃で混合物を反応させた。１８～２０時間後、２００Ｌのグラスライニング反応器に混合物を移した。次いで、３．３～４．０Ｖが残るまで、減圧下、Ｔ≦４０℃で混合物を濃縮した。Ｔ≦４０℃で精製水（７．５ｋｇ）を混合物に添加した。次いで、３．３～４．０Ｖが残るまで、減圧下（Ｐ≦－０．０８ＭＰａ）、Ｔ≦４０℃で混合物を濃縮した。１０～１５℃／ｈの基準速度で混合物を５～１５℃に冷却した。Ｔ≦１５℃で、精製水（２９．９ｋｇ）中の硫酸（１．５ｋｇ）溶液を用いて、混合物のｐＨを７．５～８．０に調整した。酢酸エチル（２３．６ｋｇ）を添加し、目視で固体が完全に溶解するまで、混合物を１０～３０分間撹拌した。混合物の温度を５～１５℃に調整した。Ｔ≦１５℃で、硫酸溶液を用いて混合物のｐＨを６．０～６．３に調整した。Ｔ≦１５℃で、精製水（１５．０ｋｇ）中の硫酸（０．４ｋｇ）溶液を用いて、混合物のｐＨを５．１～５．４に調整した。Ｔ≦１５℃で混合物を１５～３０分間撹拌し、次いで０．５～１時間沈殿させた後、分離した。Ｔ≦１５℃で、酢酸エチル（合計～５０ｋｇ）を用いて水相を、抽出した（２回）。混合物を１５～３０分間撹拌し、０．５～１時間沈殿させた後、分離した。８０Ｌのガラス反応器中の混合物を、１４～１６Ｌが残るまで、減圧下、Ｔ≦４０℃で濃縮した。ＴＨＦ（合計５０ｋｇ）を反応器に添加し、続いて濃縮を４回繰り返した。最後に、１４～１６Ｌが残るまで、減圧下、Ｔ≦４０℃で混合物を濃縮した。ＴＨＦ（１３．４ｋｇ）を混合物に添加し、混合物を２００Ｌのハステロイ反応器に移した。ＴＨＦ（５．７ｋｇ）を加え、続いて精製水（１．９ｋｇ）を加えた。混合物を５～１５℃に冷却し、アセトニトリル（２８．７ｋｇ）中の硫酸（１．７ｋｇ）溶液を５～１５ｋｇ／ｈの基準速度で添加した。温度を１５～２５℃に調整し、撹拌しながら３～５時間維持した。混合物を２２０Ｌのハステロイ合金の撹拌フィルタ乾燥機で濾過し、続いてアセトニトリルで更にすすいだ。固体をＴ≦４０℃で乾燥させて、化合物（Ｆ）を純度＞９９％のＨ２ＳＯ４塩（６．９ｋｇ、収率７６．９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３８－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0053】
実施例５：ＭｅＬｉ生成［１．１．１］プロペランを使用した化合物（Ｃ）の大規模調製
反応器にＭｅＬｉ（３２１．１０ｋｇ、ＤＥＭ中２．０Ｍ）を添加し、－５０～－６５℃に冷却し、続いて、内部温度を－５０～－６５℃に保ちつつ、ＤＥＭ（２．０Ｖ）中の溶液としてジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（（９９．７４ｋｇ、１．０当量）を添加した。混合物を少なくとも４時間撹拌し、次いで、少なくとも３．０時間かけて、混合物を－３０±５℃に加温した。少なくとも３時間かけて、混合物を０±５℃に加温して、出発物質が確実に消費されるようにした。混合物を－５℃に冷却し、次いで、ＤＥＭ（１．０Ｖ）中のＮ－メチルピペラジン（８４．２５ｋｇ、２．５当量）を添加した。混合物を１０±５℃に加温し、約１２時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで蒸留を行って、受容容器を－５５±５℃に冷却しつつ、反応器の内部温度が確実に２８℃以下（真空≦－０．０９５ＭＰａ）に上昇するようにした。留出物を１５±５℃に加温し、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（３．９０ｋｇ、１．２当量）を添加して、留出物中の残留Ｎ－メチルピペラジンをクエンチした。混合物を少なくとも２時間撹拌した。もう一度蒸留が完了すると、ＤＥＭ中の［１．１．１］プロペラン溶液を得た。
反応器にＭｅＬｉ（３２１．１０ｋｇ、ＤＥＭ中２．０Ｍ）を添加し、－５０～－６５℃に冷却し、続いて、内部温度を－５０～－６５℃に保ちつつ、ＤＥＭ（２．０Ｖ）中の溶液としてジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（（９９．７４ｋｇ、１．０当量）を添加した。混合物を少なくとも４時間撹拌し、次いで、少なくとも３．０時間かけて、混合物を－３０±５℃に加温した。少なくとも３時間かけて、混合物を０±５℃に加温して、出発物質が確実に消費されるようにした。混合物を－５℃に冷却し、次いで、ＤＥＭ（１．０Ｖ）中のＮ－メチルピペラジン（８４．２５ｋｇ、２．５当量）を添加した。混合物を１０±５℃に加温し、約１２時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで蒸留を行って、受容容器を－５５±５℃に冷却しつつ、反応器の内部温度が確実に２８℃以下（真空≦－０．０９５ＭＰａ）に上昇するようにした。留出物を１５±５℃に加温し、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（３．９０ｋｇ、１．２当量）を添加して、留出物中の残留Ｎ－メチルピペラジンをクエンチした。混合物を少なくとも２時間撹拌した。もう一度蒸留が完了すると、ＤＥＭ中の［１．１．１］プロペラン溶液を得た。
【0054】
別個の反応器に、ＴＨＦ溶液（１．３Ｍ）中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２１１．７０ｋｇ、２．２当量）を、２５±５℃で反応器に添加した。混合物を冷却し、温度を２０±１０℃に維持しつつ、化合物（Ａ１）をＴＨＦ中の溶液（３３．６重量／重量％、１．０当量、３１ｋｇの化合物（Ａ１））として、少なくとも１時間かけて添加した。上記［１．１．１］プロペラン（１．５％アッセイ、１．０当量）を少なくとも２時間かけて添加した。混合物を５０±５℃で加熱した。１５時間後、混合物を冷却した。１５重量／重量％の塩化アンモニウム（３８２．４ｋｇ、１０．０Ｖ）を３時間かけて添加し、次いで、少なくとも１時間にわたって２５℃に加温した。混合物を分離し、有機相を軟水で洗浄した（５Ｖで２回）。真空中４５℃以下の外部温度で、分離した有機相を、２～３Ｖに濃縮した。ＭＴＢＥとの溶媒交換を行って（５Ｖで３回）、ＤＥＭ及びＴＨＦを予め指定されたレベル未満に除去した。ＭＴＢＥ中の適量のギ酸（計算された化合物（Ａ１）に基づいて１．０５当量）を１時間かけて添加し、続いて２０℃で少なくとも１時間撹拌することによって、残留出発材料（化合物（Ａ１））を除去した。化合物（Ａ１）のギ酸塩を濾過した。濾液を軟水で洗浄し、真空中で２～３Ｖに濃縮し、続いてジクロロメタン（２２８．１０ｋｇ、５Ｖ）で溶媒交換した。シリカゲル（１００～２００メッシュ）（７８．６０Ｋｇ、当初使用された（initiated used）化合物（Ａ１）の～２．５倍（重量））、石英砂（５．０３ｋｇ）、続いてヘプタン（１７６．５５Ｋｇ、８Ｖ）を添加し、Ｎｕｔｓｃｈｅフィルタに通して混合物を濾過した。ジクロロメタンを使用して、パッドを洗浄した。次いで、合わせた濾液を微多孔質フィルタにかけた。有機相を、内部温度を４０℃以下に維持しながら真空中で２～３Ｖに濃縮した。ＥｔＯＨとの溶媒交換により、ＥｔＯＨ中の粗混合物の溶液を得た（収率：９．７重量／重量％のアッセイに基づいて３９％；ＨＰＬＣ純度：９７．６％）。
【0055】
化合物（Ｂ１）の粗エタノール混合物（１６３．４５ｋｇ、１．０当量、アッセイ：９．７重量／重量％）を反応器に充填し、続いてＮ２流下で軟水（５．０５ｋｇ、３％重量）及びクエン酸（０．２０６ｋｇ、０．０２当量）を充填した。水酸化パラジウム（１．９０ｋｇ、１２％重量／重量）を添加した。０．５±０．２ＭＰａの圧力までオートクレーブに水素を充填し、次いでオートクレーブを２０±１０℃までゆっくりと加熱した。仕様に基づいて３６時間後に反応を停止させ、濾過した。追加のＥｔＯＨ（（７５．７０ｋｇ、６Ｖ）でケーキを洗浄した。内部温度を４０℃以下に制御しつつ、真空中で濾液を約２０Ｌに濃縮した。真空中でヘプタン（７５Ｌ、５Ｖ）との溶媒交換を２回行った。次いで、混合物を７５±５℃に加熱し、微粒子を除去した。混合物を冷却し、次いで、濾過して、化合物（Ｃ）（２．１５ｋｇ生成物、純度９９．６％）を得た。残留物質をＭＴＢＥ（５０Ｌ）に溶解し、水（３０Ｌ）中１０％のアンモニアで処理した。次いで、有機相をシリカゲルの短いパッド（１４ｋｇ、化合物（Ａ１）の元の量に対して０．８８重量／重量）に供し、続いて追加のＭＴＢＥ（５５Ｌ）に供した。濾液と以前に得られた化合物（Ｃ）（２．１５ｋｇ）とを合わせた後、ヘプタン（７５Ｌ、５Ｖ）との溶媒交換を２回行った。１時間後に、混合物を５±５℃に冷却して、化合物（Ｃ）（９．０７ｋｇ、収率７８％、ＨＰＬＣ純度９８．２％）を提供した。
【0056】
実施例６：プロペラン溶液の調製
削りくず状のマグネシウム（７．２９ｇ（３００ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を収容した、オーブン乾燥された５００ｍＬの一口フラスコに添加した。熱電対の先端がフラスコの基部にあるようにデジタル熱電対を備えるゴムセプタムをフラスコに取り付けた。まだ熱い間にフラスコを排気し、Ｎ２で充填した。室温に達した後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液を滴下した。削りくず状のマグネシウムをフラスコ内で１～３時間撹拌して、削りくずの反応を十分に促進した。１～３時間後、追加のＴＨＦ（３０ｍＬ）を、削りくず状のＭｇを含むフラスコに添加し、これを室温に維持された水浴に浸漬して、反応温度を緩和した。ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（ＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解した３０ｇ）溶液を、カニューレを介して削りくず状のマグネシウムの溶液に６０分かけて滴下し、溶液の温度を確実に２０～３５℃に維持した。添加が完了した後、反応物を周囲温度で更に１時間撹拌した。マグネシウム塩の大部分を沈殿させるために、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を、短時間撹拌した反応物に添加し、更に３０分間放置した。次いで、正のＮ２ガス圧を使用して、粗物質をセライトの小型パッドに通して濾過して、別個の２５０ｍＬのフラスコに入れた。薄茶色の濾液をセプタムでキャップし、－２０℃で保管した。ｑ－ＮＭＲを使用してＴＨＦ中のプロペラン含有量を測定し、５５％の収率を示した。粗又は蒸留プロペラン溶液を化合物（Ｆ）の合成で使用した。
削りくず状のマグネシウム（７．２９ｇ（３００ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を収容した、オーブン乾燥された５００ｍＬの一口フラスコに添加した。熱電対の先端がフラスコの基部にあるようにデジタル熱電対を備えるゴムセプタムをフラスコに取り付けた。まだ熱い間にフラスコを排気し、Ｎ２で充填した。室温に達した後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液を滴下した。削りくず状のマグネシウムをフラスコ内で１～３時間撹拌して、削りくずの反応を十分に促進した。１～３時間後、追加のＴＨＦ（３０ｍＬ）を、削りくず状のＭｇを含むフラスコに添加し、これを室温に維持された水浴に浸漬して、反応温度を緩和した。ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（ＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解した３０ｇ）溶液を、カニューレを介して削りくず状のマグネシウムの溶液に６０分かけて滴下し、溶液の温度を確実に２０～３５℃に維持した。添加が完了した後、反応物を周囲温度で更に１時間撹拌した。マグネシウム塩の大部分を沈殿させるために、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を、短時間撹拌した反応物に添加し、更に３０分間放置した。次いで、正のＮ２ガス圧を使用して、粗物質をセライトの小型パッドに通して濾過して、別個の２５０ｍＬのフラスコに入れた。薄茶色の濾液をセプタムでキャップし、－２０℃で保管した。ｑ－ＮＭＲを使用してＴＨＦ中のプロペラン含有量を測定し、５５％の収率を示した。粗又は蒸留プロペラン溶液を化合物（Ｆ）の合成で使用した。
【0057】
実施例７：化合物（Ａ１）と反応するマグネシウムで合成した［１．１．１］プロペラン（添加剤としてＴＭＰが存在する）
オーブン乾燥された３５０ｍＬの圧力容器を窒素充填バルーンで冷却し、化合物（Ａ１）（５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３７ｍＬ）を充填した。３０～３２℃に内部温度を制御することによって、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム（３０．３ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。蒸留された２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（６．４４ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）、続いて［１．１．１］プロペラン溶液（１．１当量、ＴＨＦ中０．４６Ｍ、４５．２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応容器を密閉し、６８℃で２０時間加熱した。ＮＭＲは、生成物への８７％の変換を示した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で水性画分を抽出した。合わせた有機画分を１５％の塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を５％のクエン酸水溶液で更に洗浄し（１５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物（Ｂ１）（５ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
オーブン乾燥された３５０ｍＬの圧力容器を窒素充填バルーンで冷却し、化合物（Ａ１）（５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３７ｍＬ）を充填した。３０～３２℃に内部温度を制御することによって、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム（３０．３ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。蒸留された２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（６．４４ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）、続いて［１．１．１］プロペラン溶液（１．１当量、ＴＨＦ中０．４６Ｍ、４５．２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応容器を密閉し、６８℃で２０時間加熱した。ＮＭＲは、生成物への８７％の変換を示した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で水性画分を抽出した。合わせた有機画分を１５％の塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を５％のクエン酸水溶液で更に洗浄し（１５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物（Ｂ１）（５ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【0058】
実施例８：化合物（Ａ１）と反応するマグネシウムで合成した［１．１．１］プロペラン（添加剤としてＴＭＰが存在しない）
オーブン乾燥された３５０ｍＬの圧力容器を窒素充填バルーンで冷却し、化合物（Ａ１）（５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３７ｍＬ）を充填した。３０～３０℃に内部温度を制御することによって、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム（３０．３ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。［１．１．１］プロペラン（１．１当量、ＴＨＦ４９．５ｍＬ中０．４２Ｍ、２０．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応容器を密閉し、６８℃で２０時間加熱した。ＮＭＲは、生成物への７０％の変換を示した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で水性画分を抽出した。合わせた有機画分を１５％の塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を５％のクエン酸水溶液で更に洗浄し（２００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物（Ｂ１）（３．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
オーブン乾燥された３５０ｍＬの圧力容器を窒素充填バルーンで冷却し、化合物（Ａ１）（５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３７ｍＬ）を充填した。３０～３０℃に内部温度を制御することによって、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム（３０．３ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。［１．１．１］プロペラン（１．１当量、ＴＨＦ４９．５ｍＬ中０．４２Ｍ、２０．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応容器を密閉し、６８℃で２０時間加熱した。ＮＭＲは、生成物への７０％の変換を示した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で水性画分を抽出した。合わせた有機画分を１５％の塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を５％のクエン酸水溶液で更に洗浄し（２００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物（Ｂ１）（３．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
【0059】
実施例９：Ｍｇで生成した［１．１．１］プロペランを使用した化合物（Ｃ）の大規模調製
５００Ｌの反応器に、ジクロロメタン（２７２．０ｋｇ）を添加し、続いて化合物（Ａ１）のＨＣｌ塩（４１．０ｋｇ）を添加した。混合物を１０～２５℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１４２．９ｋｇ、７．９％）。５～１５℃で混合物を２時間撹拌した。有機相をジクロロメタン（１８９ｋｇ）で抽出した。プールされた有機相を、ＮａＣｌ（２２．５重量／重量％、７４ｋｇ）水溶液で乾燥させ、次いで硫酸ナトリウム（１９．０ｋｇ）で乾燥させた。塩を濾過し、真空中で濾液を濃縮した。ＴＨＦ（１３２ｋｇ）を充填し、真空中で溶媒を除去した。ＴＨＦを再充填して、ＴＨＦ中の溶液を得た（アッセイ：合計３５ｋｇの化合物（Ａ１）を表す３５．６４％）。２回のバッチを実行して化合物（Ｂ１）を調製した。削りくず状のＭｇ（５．８ｋｇ、２３８．６ｍｏｌ）を乾燥した５００Ｌの反応器に添加し、ＴＨＦ（１３２ｋｇ）を添加し、続いてＤｉｂａｌ－Ｈ（５．０ｋｇ、ヘキサン中１．０Ｍ）を添加した。混合物を２０±５℃で１時間撹拌した。混合物を３０～３５℃に加温した。ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンの溶液（ＴＨＦ（７８ｋｇ）中に溶解した２９．５ｋｇ）の一部（総体積の約５％）を添加し、次いで６時間かけて残りの部分を添加した。２時間にわたって混合物を４０～４５℃に加熱した。化合物（Ａ１）の溶液（アッセイに基づいて１７．５ｋｇ）を、５０分かけて０～１０℃で添加し、続いて２．５時間かけて、５～１５℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０６．０ｋｇ、ＴＨＦ中１．２５Ｍ）を添加した。反応器を密閉し、１８時間にわたって５５℃に加温した。混合物を０～５℃に冷却した。０～１０℃でフラスコに５％のクエン酸水溶液（２０ｋｇ）を充填して、反応物をクエンチした。内容物を１０００Ｌの反応器に移した後、０～１０℃で追加の５％のクエン酸溶液（２２０ｋｇ）を添加して、ｐＨを７～８に調整した。２時間後、層を分離させ、水性層を、ＭＴＢＥで抽出した（１６０ｋｇで２回）。同規模で２回目のバッチを実行し、同様の方法で処理した。プールされた、両バッチからの有機抽出物を５％の重炭酸ナトリウム水溶液（３５０ｋｇ）で洗浄した。真空下、３５～４０℃で溶液を４００～５００Ｌに濃縮し、ＭＴＢＥ（３２４ｋｇ）で希釈した。溶液を５％のクエン酸で洗浄し、続いて水及び５％の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ジクロロメタン（５０ｋｇ）でケーキを洗浄した。真空下、３５～４０℃で濾液を濃縮し、ヘプタン（１３６ｋｇ）及びジクロロメタン（５０ｋｇ）を充填した。混合物を再び濃縮し、残渣をジクロロメタン及び石油エーテルで希釈した。溶液をシリカゲルのパッド（６０～１００メッシュ）に通した。４０℃で濾液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１３０ｋｇ）で溶解した。化合物（Ｂ１）を作製するためのこのステップでは、純度で補正された収率は３５％である。５００Ｌの反応器に溶液を充填し、窒素でシステムをパージした（３回）。２０％の湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．５ｋｇ）を添加し、窒素でシステムをパージし（３回）、続いて水素でパージした（３回）。０．０６～０．０８ＭｐａのＨ２下、２５～３０℃でスラリーを４０時間撹拌した。セライトのパッドに通して混合物を濾過し、ケーキをジクロロメタン（１００ｋｇ）で洗浄した。真空下、３５℃～４０℃で濾液を～２５Ｌに濃縮し、追加のジクロロメタンを添加した。溶液を５～１５℃に冷却した。５～１５℃で４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１４．５ｋｇ、５５．２ｍｏｌ、１．２当量）を１時間かけて添加し、スラリーを２時間撹拌した。酢酸エチル（１２０ｋｇ）を添加した。スラリーを更に２時間撹拌し、遠心分離によって固体を収集した。固体をジクロロメタン（３５０ｋｇ）に溶解した。溶液を１０％の炭酸カリウム水溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させた。真空下、３５～４０℃で濾液を少量（～３０Ｌ）に濃縮した。ＭＴＢＥ（４０ｋｇ）及びｎ－ヘプタン（１００ｋｇ）を添加した。混合物を３０～４０℃で２時間撹拌し、次いで真空下、３０～４０℃で～８０Ｌに濃縮した。遠心分離によって固体を収集し、３５～４０℃でケーキを１０時間乾燥させて、化合物（Ｃ）（９．８ｋｇ、収率３１％（２ステップで）、ＨＰＬＣによる純度９９．８％）を提供した。
５００Ｌの反応器に、ジクロロメタン（２７２．０ｋｇ）を添加し、続いて化合物（Ａ１）のＨＣｌ塩（４１．０ｋｇ）を添加した。混合物を１０～２５℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１４２．９ｋｇ、７．９％）。５～１５℃で混合物を２時間撹拌した。有機相をジクロロメタン（１８９ｋｇ）で抽出した。プールされた有機相を、ＮａＣｌ（２２．５重量／重量％、７４ｋｇ）水溶液で乾燥させ、次いで硫酸ナトリウム（１９．０ｋｇ）で乾燥させた。塩を濾過し、真空中で濾液を濃縮した。ＴＨＦ（１３２ｋｇ）を充填し、真空中で溶媒を除去した。ＴＨＦを再充填して、ＴＨＦ中の溶液を得た（アッセイ：合計３５ｋｇの化合物（Ａ１）を表す３５．６４％）。２回のバッチを実行して化合物（Ｂ１）を調製した。削りくず状のＭｇ（５．８ｋｇ、２３８．６ｍｏｌ）を乾燥した５００Ｌの反応器に添加し、ＴＨＦ（１３２ｋｇ）を添加し、続いてＤｉｂａｌ－Ｈ（５．０ｋｇ、ヘキサン中１．０Ｍ）を添加した。混合物を２０±５℃で１時間撹拌した。混合物を３０～３５℃に加温した。ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンの溶液（ＴＨＦ（７８ｋｇ）中に溶解した２９．５ｋｇ）の一部（総体積の約５％）を添加し、次いで６時間かけて残りの部分を添加した。２時間にわたって混合物を４０～４５℃に加熱した。化合物（Ａ１）の溶液（アッセイに基づいて１７．５ｋｇ）を、５０分かけて０～１０℃で添加し、続いて２．５時間かけて、５～１５℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０６．０ｋｇ、ＴＨＦ中１．２５Ｍ）を添加した。反応器を密閉し、１８時間にわたって５５℃に加温した。混合物を０～５℃に冷却した。０～１０℃でフラスコに５％のクエン酸水溶液（２０ｋｇ）を充填して、反応物をクエンチした。内容物を１０００Ｌの反応器に移した後、０～１０℃で追加の５％のクエン酸溶液（２２０ｋｇ）を添加して、ｐＨを７～８に調整した。２時間後、層を分離させ、水性層を、ＭＴＢＥで抽出した（１６０ｋｇで２回）。同規模で２回目のバッチを実行し、同様の方法で処理した。プールされた、両バッチからの有機抽出物を５％の重炭酸ナトリウム水溶液（３５０ｋｇ）で洗浄した。真空下、３５～４０℃で溶液を４００～５００Ｌに濃縮し、ＭＴＢＥ（３２４ｋｇ）で希釈した。溶液を５％のクエン酸で洗浄し、続いて水及び５％の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ジクロロメタン（５０ｋｇ）でケーキを洗浄した。真空下、３５～４０℃で濾液を濃縮し、ヘプタン（１３６ｋｇ）及びジクロロメタン（５０ｋｇ）を充填した。混合物を再び濃縮し、残渣をジクロロメタン及び石油エーテルで希釈した。溶液をシリカゲルのパッド（６０～１００メッシュ）に通した。４０℃で濾液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１３０ｋｇ）で溶解した。化合物（Ｂ１）を作製するためのこのステップでは、純度で補正された収率は３５％である。５００Ｌの反応器に溶液を充填し、窒素でシステムをパージした（３回）。２０％の湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．５ｋｇ）を添加し、窒素でシステムをパージし（３回）、続いて水素でパージした（３回）。０．０６～０．０８ＭｐａのＨ２下、２５～３０℃でスラリーを４０時間撹拌した。セライトのパッドに通して混合物を濾過し、ケーキをジクロロメタン（１００ｋｇ）で洗浄した。真空下、３５℃～４０℃で濾液を～２５Ｌに濃縮し、追加のジクロロメタンを添加した。溶液を５～１５℃に冷却した。５～１５℃で４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１４．５ｋｇ、５５．２ｍｏｌ、１．２当量）を１時間かけて添加し、スラリーを２時間撹拌した。酢酸エチル（１２０ｋｇ）を添加した。スラリーを更に２時間撹拌し、遠心分離によって固体を収集した。固体をジクロロメタン（３５０ｋｇ）に溶解した。溶液を１０％の炭酸カリウム水溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させた。真空下、３５～４０℃で濾液を少量（～３０Ｌ）に濃縮した。ＭＴＢＥ（４０ｋｇ）及びｎ－ヘプタン（１００ｋｇ）を添加した。混合物を３０～４０℃で２時間撹拌し、次いで真空下、３０～４０℃で～８０Ｌに濃縮した。遠心分離によって固体を収集し、３５～４０℃でケーキを１０時間乾燥させて、化合物（Ｃ）（９．８ｋｇ、収率３１％（２ステップで）、ＨＰＬＣによる純度９９．８％）を提供した。
【0060】
実施例１０：Ｍｇ生成［１．１．１］プロペランを使用した化合物（Ｃ）の大規模調製
【化10】
【0061】
１０～２５℃で、１０００Ｌの反応器内のＤＣＭ（２５０ｋｇ）中の化合物（Ａ１）（３５．０ｋｇ）のＨＣｌ塩の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（１２９．５ｋｇ、７．６重量／重量％）をゆっくり添加した。１０～２５℃で混合物を２時間撹拌した。有機層を単離させ、水層をＤＣＭ（１６９ｋｇ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＯＨ水溶液（１００ｋｇ、５重量／重量％）及びブライン（５８．２ｋｇ、２２重量／重量％）で洗浄し、追加の化合物（Ａ１）（２９．１ｋｇ、この実施例と同様の方法で作製）を添加し、次いで、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４（２０．０ｋｇ）で乾燥させた。塩を濾別し、ケーキをＤＣＭ（５３．４ｋｇ）で洗浄した。真空下で濾液を濃縮した。残渣にＴＨＦ（１６８ｋｇ）を添加し、真空下で溶媒を除去した。残渣に対する、２回目のＴＨＦ（１６８ｋｇ）の添加を行い、真空下で溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（１６８ｋｇ）に溶解して、ＴＨＦ中の化合物（Ａ１）の溶液を提供した（アッセイ：２０．６５％、５８．３ｋｇの化合物（Ａ１））。
【0062】
２０００Ｌの反応器内のＴＨＦ（４８０ｋｇ）中の削りくず状のＭｇ（２６．０ｋｇ、１０６９．５２ｍｏｌ）の混合物に、Ｄｉｂａｌ－Ｈ（９．１ｋｇ、ヘキサン中１．０Ｍ）を添加した。２０±５℃で混合物を２０分間撹拌した。内部温度を＜４０℃に維持しつつ、ＴＨＦ（２４０ｋｇ）中のジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（１３２．０ｋｇ）溶液の一部（～８％）をゆっくり添加した。次いで、残りの溶液を１３時間かけて添加した。４時間にわたって混合物を２５～３５℃に加熱し、次いで０～１０℃に冷却して、［１．１．１］プロペラン混合物を提供した。
【0063】
内部温度を０～１０℃に維持しつつ、化合物（Ａ１）（アッセイに基づいて５８．０ｋｇ）の溶液を、３０分かけて上記の［１．１．１］プロペン溶液に添加した。１０分後、内部温度を５～１５℃に維持しつつ、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（３１４．０ｋｇ、ＴＨＦ中１．２５Ｍ）を３時間かけて添加した。反応器を密閉し、１００時間にわたって混合物を２５～３５℃に加温した。混合物を５～１５℃に冷却し、次いで、水（１ｋｇ）を添加した。反応器を密閉し、３６時間にわたって２５～３５℃に加温した。
【0064】
混合物を０～１０℃に冷却した。０～１０℃で冷水（８０ｋｇ）を添加して、反応物をクエンチした。混合物を５０００Ｌの反応器に移し、０～１０℃で追加の冷水（８００ｋｇ）を添加した。混合物をＭＴＢＥ（２０２ｋｇ）で抽出した。２０％のクエン酸（１３５ｋｇ）を使用して水層をｐＨ７～８に調整し、次いでＭＴＢＥ（６００ｋｇ）で抽出した。真空下、３５～４０℃で合わせた有機抽出物を７５０～９００Ｌに濃縮し、次いでＭＴＢＥ（５５０ｋｇ）で希釈した。溶液を５％のクエン酸（５００ｋｇ）、続いて水（５００ｋｇ）及び１％のＮａＯＨ水溶液（３００ｋｇ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（４１ｋｇ）で乾燥させた。無機塩を濾別し、ＤＣＭ（１００ｋｇ）でケーキを洗浄した。真空下、３５～４０℃で濾液を濃縮した。ヘプタン（２５０ｋｇ）及びＤＣＭ（１００ｋｇ）を残渣に添加した。混合物を再度濃縮した。ＤＣＭ（４０ｋｇ）及びヘプタン（８０ｋｇ）で残渣を希釈した。溶液をシリカゲルのパッド（５０ｋｇ、６０～１００メッシュ）に通した。真空下、４０℃で濾液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（２５４ｋｇ）に溶解して、ＴＨＦ中の化合物（Ｂ１）溶液を提供した（純度を補正した収率は６４％）。
【0065】
ＴＨＦ中の化合物（Ｂ１）の溶液を２０００Ｌの反応器に充填した。システムをＮ２でパージした（３回）。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．２ｋｇ、２０重量／重量％、湿式触媒）を添加した。システムをＮ２でパージし（３回）、Ｈ２でパージした（３回）。０．０６～０．０８Ｍｐａ Ｈ２下、２５～３０℃で得られたスラリーを４０時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｋｇ、２０％湿式）を添加した。０．０６～０．０８Ｍｐａ Ｈ２下、２５～３０℃でスラリーを４０時間撹拌した。システムをＮ２でパージした（３回）。セライトのパッドに通して混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭ（２５０ｋｇ）で洗浄した。真空下、３５～４０℃で濾液を５０～７０Ｌに濃縮し、ＤＣＭ（２００ｋｇ）に溶解した。溶液を５～１５℃に冷却した。５～１５℃で、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（４０．５ｋｇ、１．１当量）を１時間かけて添加した。得られたスラリーを２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２６７ｋｇ）を添加した。スラリーを２時間撹拌し、遠心分離によって固体を収集した。
【0066】
ウェットケーキをＤＣＭ（５９５ｋｇ）に懸濁した。１０％のＫ２ＣＯ３溶液（１５０ｋｇ）をゆっくり添加した。３０分後、有機層を単離し、水層をＤＣＭ（１００ｋｇ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％のＫ２ＣＯ３（１５０ｋｇ）で洗浄した。化合物（Ｃ）（最終キャンペーンから回収された２．５ｋｇ）を溶液に添加した。次いで、シリカゲルのパッド（６０～１００メッシュ、５０ｋｇ）に通し、ＭＴＢＥ（３００ｋｇ）で洗浄した。真空下、３５～４０℃で濾液を１５０～２００Ｌに濃縮した。ｎ－ヘプタン（２２０ｋｇ）を添加した。３０～４０℃で混合物を２時間撹拌し、次いで真空下、３０～４０℃で１５０～２００Ｌに濃縮した。遠心分離によって固体を回収し、３５～４０℃でケーキを１０時間乾燥させて、化合物（Ｃ）（３１．８ｋｇ、２ステップでの収率５５％、ＨＰＬＣによる純度９９．８％）を提供した。
【0067】
実施例１１
１５～２５℃で５００Ｌの反応器にＴＨＦ（１３．３ｋｇ）を添加し、続いて１５～２５℃で化合物（Ｅ１）（１７．８ｋｇ）を添加した。追加のＴＨＦ（７．８ｋｇ）を使用して、反応器の壁から固体を洗い流した。１５～２５℃でこの混合物に、精製水（７１．６ｋｇ）中のＮａＯＨ（２．４ｋｇ）溶液を１０～１５ｋｇ／ｈの速度で添加した。混合物を１５～２５℃で撹拌した。１８～２０時間後、混合物を５～１５℃に冷却した。≦１５℃の温度で、精製水（７１．２ｋｇ）中の硫酸（３．５ｋｇ）溶液を添加して、混合物のｐＨを、７．０～８．０に調整した。酢酸エチル（５６．２ｋｇ）を混合物に添加し、０．５～１．０時間撹拌した。混合物の温度を５～１５℃に調整した。≦１５℃の温度で、前のｐＨ調整ステップから得た、精製水（７１．２ｋｇ）中の残りの硫酸（３．５ｋｇ）溶液で、混合物のｐＨを、６．０～７．０に調整した。最後に、≦１５℃の温度で、精製水（５３．４ｋｇ）中の硫酸（１．４ｋｇ）溶液で、混合物のｐＨを、５．１～５．４に調整した。≦１５℃の温度で混合物を１５～３０分間撹拌し、相を分離させた。有機層を収集した。５～１５℃で酢酸エチル（５６．１ｋｇ）を水相に添加した。相を分離させ、有機層を収集した。１５～２５℃で精製水（７１．２ｋｇ）を有機相に添加し、１５～３０分間撹拌し、相を分離させた。この洗浄シーケンスを更に２回行った後、３～４Ｖが残るまで、減圧下、≦４０℃の温度で合わせた有機相を濃縮した。３つの部分（６３．２ｋｇ、６３．１ｋｇ、６１．４ｋｇ）中のＴＨＦを混合物に添加し、３～４Ｖが残るまで、減圧下、≦４０℃の温度で濃縮を行った。ＴＨＦ（６３．５ｋｇ）を添加し、続いて追加のＴＨＦ（合計１８８．７ｋｇ）を添加して、残留酢酸エチル≦０．２％及び含水量≦０．８％を確保した。カプセルフィルタに通して別の５００Ｌのグラスライニング反応器に混合物を移し、撹拌を開始した。精製水（４．７ｋｇ）を添加し、混合物を５～１５℃に冷却した。５～１５℃の温度を維持しつつ、アセトニトリル（６７．４ｋｇ）中の硫酸（４．１ｋｇ）溶液を、６～８ｋｇ／ｈの速度で添加した。次いで、混合物の温度を１５～２５℃に調整し、撹拌しながら４～６時間維持した。１４０Ｌの撹拌フィルタ乾燥機で混合物を濾過した。アセトニトリル（５４．５ｋｇ及び２回目に充填した５４．１ｋｇ）を使用して反応器を洗浄し、濾過ケーキに移した。次いで、混合物を撹拌Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過乾燥機に移し、０．５～１時間撹拌し、濾過した。ＴＨＦレベルは仕様を超え、その結果、追加のアセトニトリル（２回充填した５４．１ｋｇ＋５４．２ｋｇ）を撹拌しながら混合物に添加し、ＴＨＦレベルが仕様を満たすまで再度濾過した。濾過乾燥機を窒素で少なくとも２時間掃引し、≦４５℃の温度で固体を～２４に乾燥させた。アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、及びメタノール含有量について固体をサンプリングした。アセトニトリル含有量は、所望の量よりも高かったため、６０メッシュに通して固体をふるい分けし、次いで得られた固体を同様に（≦５０℃の温度）乾燥させて、Ｈ２ＳＯ４塩として化合物（Ｆ）を得た（１６．２０ｋｇ、収率７６．６％）。純度は＞９９％であった。
１５～２５℃で５００Ｌの反応器にＴＨＦ（１３．３ｋｇ）を添加し、続いて１５～２５℃で化合物（Ｅ１）（１７．８ｋｇ）を添加した。追加のＴＨＦ（７．８ｋｇ）を使用して、反応器の壁から固体を洗い流した。１５～２５℃でこの混合物に、精製水（７１．６ｋｇ）中のＮａＯＨ（２．４ｋｇ）溶液を１０～１５ｋｇ／ｈの速度で添加した。混合物を１５～２５℃で撹拌した。１８～２０時間後、混合物を５～１５℃に冷却した。≦１５℃の温度で、精製水（７１．２ｋｇ）中の硫酸（３．５ｋｇ）溶液を添加して、混合物のｐＨを、７．０～８．０に調整した。酢酸エチル（５６．２ｋｇ）を混合物に添加し、０．５～１．０時間撹拌した。混合物の温度を５～１５℃に調整した。≦１５℃の温度で、前のｐＨ調整ステップから得た、精製水（７１．２ｋｇ）中の残りの硫酸（３．５ｋｇ）溶液で、混合物のｐＨを、６．０～７．０に調整した。最後に、≦１５℃の温度で、精製水（５３．４ｋｇ）中の硫酸（１．４ｋｇ）溶液で、混合物のｐＨを、５．１～５．４に調整した。≦１５℃の温度で混合物を１５～３０分間撹拌し、相を分離させた。有機層を収集した。５～１５℃で酢酸エチル（５６．１ｋｇ）を水相に添加した。相を分離させ、有機層を収集した。１５～２５℃で精製水（７１．２ｋｇ）を有機相に添加し、１５～３０分間撹拌し、相を分離させた。この洗浄シーケンスを更に２回行った後、３～４Ｖが残るまで、減圧下、≦４０℃の温度で合わせた有機相を濃縮した。３つの部分（６３．２ｋｇ、６３．１ｋｇ、６１．４ｋｇ）中のＴＨＦを混合物に添加し、３～４Ｖが残るまで、減圧下、≦４０℃の温度で濃縮を行った。ＴＨＦ（６３．５ｋｇ）を添加し、続いて追加のＴＨＦ（合計１８８．７ｋｇ）を添加して、残留酢酸エチル≦０．２％及び含水量≦０．８％を確保した。カプセルフィルタに通して別の５００Ｌのグラスライニング反応器に混合物を移し、撹拌を開始した。精製水（４．７ｋｇ）を添加し、混合物を５～１５℃に冷却した。５～１５℃の温度を維持しつつ、アセトニトリル（６７．４ｋｇ）中の硫酸（４．１ｋｇ）溶液を、６～８ｋｇ／ｈの速度で添加した。次いで、混合物の温度を１５～２５℃に調整し、撹拌しながら４～６時間維持した。１４０Ｌの撹拌フィルタ乾燥機で混合物を濾過した。アセトニトリル（５４．５ｋｇ及び２回目に充填した５４．１ｋｇ）を使用して反応器を洗浄し、濾過ケーキに移した。次いで、混合物を撹拌Ｎｕｔｓｃｈｅ濾過乾燥機に移し、０．５～１時間撹拌し、濾過した。ＴＨＦレベルは仕様を超え、その結果、追加のアセトニトリル（２回充填した５４．１ｋｇ＋５４．２ｋｇ）を撹拌しながら混合物に添加し、ＴＨＦレベルが仕様を満たすまで再度濾過した。濾過乾燥機を窒素で少なくとも２時間掃引し、≦４５℃の温度で固体を～２４に乾燥させた。アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、及びメタノール含有量について固体をサンプリングした。アセトニトリル含有量は、所望の量よりも高かったため、６０メッシュに通して固体をふるい分けし、次いで得られた固体を同様に（≦５０℃の温度）乾燥させて、Ｈ２ＳＯ４塩として化合物（Ｆ）を得た（１６．２０ｋｇ、収率７６．６％）。純度は＞９９％であった。
【0068】
実施例１２：［１．１．１］プロペランの調製のための調製全般手順
【化11】
【0069】
オーブン乾燥された５．０Ｌの圧力容器を窒素充填バルーンで冷却し、ＭｅＬｉ（１．３７Ｌ、体積で２．７４倍）を充填し、－６５～－６０℃に冷却した。－６０～－５０℃で、ＤＥＭ（１．００Ｌ）中のジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（５００ｇ、１．６８ｍｏｌ、１．００当量）溶液を滴下した。添加後、－６０～－６５℃で混合物を２時間撹拌した。混合物を－３０℃に加温し、－３０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃に加温し、０℃で２時間撹拌した。ＤＥＭ（０．５Ｌ）中のＮ－エチルピペラジン（３８５ｇ、３．３７ｍｏｌ、２．００当量）溶液を、－５～０℃で滴下した。添加後、－５～０℃で混合物を１２時間撹拌した。真空下で混合物を蒸留して、［１．１．１］プロペラン溶液（４．３９ｋｇ、ＱＮＭＲで４．１０％、収率８０．８％）を得た。
全体としては、２回のバッチで、５００ｇのジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンを［１．１．１］プロペランに変換した。
全体としては、２回のバッチで、５００ｇのジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンを［１．１．１］プロペランに変換した。
【0070】
実施例１３：化合物（Ｂ１）の調製のための調製全般手順
【化12】
【0071】
オーブン乾燥された５．０Ｌの圧力容器を窒素充填バルーンで冷却し、０～１０℃（内部温度）で、化合物（Ａ１）（２５０ｇ、重量の１．００倍、ＫＦ：１４４．２ｐｐｍ）及びＴＨＦ（１．７５Ｌ、体積の７．００倍、ＫＦ：４２．６ｐｐｍ）、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３５Ｌ、１．７５ｍｏｌ、１．８５当量）を滴下した。０～１０℃で混合物を２時間撹拌した。０～１０℃で、蒸留された２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（１４６．９４ｇ、１．０４ｍｏｌ、１．１０当量、ＫＦ：１２０．１ｐｐｍ）を混合物に添加した。次いで、０～１０℃で［１．１．１］プロペラン（２７５０．４ｇ、１．０４ｍｏｌ、１．１０当量、ＫＦ：２６２．７ｐｐｍ）を混合物に滴下した。反応容器を密閉し、６５～７０℃で９０時間加熱した。混合物を０～１０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４．００Ｌ）を滴下した。有機層を分離させ、追加のＭＴＢＥ（４．８Ｌ）で水層を抽出した。２０％のクエン酸溶液（０．７２Ｌ）で合わせた有機層を洗浄した。有機層を５％のＮａＨＣＯ３水溶液（６Ｌ）で更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物（Ｂ１）（２７０ｇ、収率８６．４０％、純度９７．２７％）を褐色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．９４（ｍ，３Ｈ）。
【0072】
驚くべきことに、実施例１０の条件は、温和な温度条件下で化合物（Ａ１）の化合物（Ｂ１）への容易な変換を可能にすることが見出された。プロペランは３５℃で沸騰するため、驚くほど低い反応温度が有益である。更に、化合物（Ｂ１）の収率は、より低い温度においてであっても６０％を超えた。
【0073】
【表2】
【0074】
ＸＲＰＤ分析では、Ｘ線粉末回折計としてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３を使用した。
【0075】
【表3】
【0076】
（ａ）化合物（Ｃ）（１４ｇ）の遊離塩基（ＨＰＬＣ純度９９．７％、９７．０％ｅｅ）を５０ｍＬのフラスコに充填し、（ｂ）ＥｔＯＡｃ（２１ｍＬ）をフラスコに充填し、（Ｃ）懸濁液を７５℃に加温して透明溶液を提供し、（ｄ）１時間かけて混合物を周囲温度に冷却し、（ｅ）３０分かけて混合物を０～５℃に冷却し、（ｆ）０～５℃でスラリーを３０分間撹拌し、（ｇ）濾過によって固体を収集し、（ｈ）真空下、４０℃でケーキを１８時間乾燥させることによって、化合物（Ｃ）を再結晶化させて、白色固体（１０ｇ、ＨＰＬＣによる純度９９．９６％、９９．８％ｅｅ、収率７１％）を提供した。
【0077】
その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図しておらず、それどころか本明細書に提供される開示の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。
【図1】
【国際調査報告】