特表2023-522975アリールシクロプロピルカルボン酸の形成に関するプロセス
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-01
(54)【発明の名称】アリールシクロプロピルカルボン酸の形成に関するプロセス
(51)【国際特許分類】
C07C 51/285 20060101AFI20230525BHJP
C07C 61/40 20060101ALI20230525BHJP
C07C 67/08 20060101ALI20230525BHJP
C07C 69/753 20060101ALI20230525BHJP
C07C 51/09 20060101ALI20230525BHJP
C07C 43/313 20060101ALI20230525BHJP
C07C 47/353 20060101ALI20230525BHJP
C07C 43/305 20060101ALI20230525BHJP
A01N 53/02 20060101ALI20230525BHJP
A01P 7/04 20060101ALI20230525BHJP
【ＦＩ】
C07C51/285 ZNA
C07C61/40
C07C67/08
C07C69/753 A
C07C51/09
C07C43/313
C07C47/353
C07C43/305
A01N53/02
A01P7/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022564216
(86)(22)【出願日】2021-04-21
(85)【翻訳文提出日】2022-10-21
(86)【国際出願番号】 US2021028280
(87)【国際公開番号】W WO2021216629
(87)【国際公開日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】63/014,758
(32)【優先日】2020-04-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】501035309
【氏名又は名称】コルテバ アグリサイエンス エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】カブレラ，ベンチュラ，パブロ ジョゼ
(72)【発明者】
【氏名】チョイ，ナクイェン
(72)【発明者】
【氏名】グッド，ステファン エヌ．
(72)【発明者】
【氏名】リー，ファンチェン
(72)【発明者】
【氏名】マッカスカー，エリザベス オー．
(72)【発明者】
【氏名】ネルソン，パトリック ジェームズ
(72)【発明者】
【氏名】ニッセン，ジェフリー
(72)【発明者】
【氏名】ロビンソン，マシュー アーネル
(72)【発明者】
【氏名】ローゼンタール，テイ
【テーマコード（参考）】
4H006
4H011
【Ｆターム（参考）】
4H006AA01
4H006AA02
4H006AA03
4H006AB02
4H006AC46
4H006AC48
4H006BA66
4H006BE60
4H006BJ20
4H006BJ50
4H006BM10
4H006BM20
4H006BM71
4H006BM72
4H006BS20
4H006GP01
4H006KA03
4H006KC20
4H011AC01
4H011BB15
(57)【要約】
本開示は、節足動物門（Ｐｈｙｌａ Ａｒｔｈｒｏｐｏｄａ）、軟体動物門（Ｍｏｌｌｕｓｃａ）及び線形動物門（Ｎｅｍａｔｏｄａ）の害虫に対する殺虫用途を有する分子を形成するのに有用なアリールシクロプロピルカルボン酸を形成するためのプロセスに関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
極性溶媒の存在下において、酸化剤でＳ１ａをＳ１ｂに酸化させること【化1】
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）（１）各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又は
（２）両方のＲｎは、２つの酸素原子間の（Ｃ２～Ｃ６）アルキル結合を形成する）
を含むプロセス。
【請求項2】
酸及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコールの存在下において、Ｓ１ｂをＳ２ａにエステル化すること【化2】
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルである）
を含むプロセス。
【請求項3】
水及び任意選択的に水性緩衝液の存在下において、１つ以上のカルボキシルエステルヒドロラーゼを使用して、Ｓ２ａをＳ３ａに加水分解すること【化3】
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルである）
を含むプロセス。
【請求項4】
（Ａ）極性溶媒の存在下において、酸化剤でＳ１ａをＳ１ｂに酸化させる工程【化4】
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）（１）各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又は
（２）両方のＲｎは、２つの酸素原子間の（Ｃ２～Ｃ６）アルキル結合を形成する）、続いて、
（Ｂ）酸及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコールの存在下において、Ｓ１ｂをＳ２ａにエステル化する工程
【化5】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、（Ａ）において上記の通りであり；及び
Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルである）；続いて、
（Ｃ）水及び任意選択的に水性緩衝液の存在下において、１つ以上のカルボキシルエステルヒドロラーゼを使用して、Ｓ２ａをＳ３ａに加水分解する工程
【化6】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲｘは、（Ｂ）において上記の通りである）
を含むプロセス。
【請求項5】
アリールシクロプロピルカルボン酸を生成するのに有用な分子であって、（ａ）
【化7】
（Ｅ）－１－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｂ）
【化8】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルバルデヒド；
（ｃ）
【化9】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｄ）
【化10】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート；
（ｅ）
【化11】
（Ｅ）－４－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｆ）
【化12】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド、
（ｇ）
【化13】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－４－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｈ）
【化14】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート；
（ｉ）
【化15】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，４－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート；
（ｊ）
【化16】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート；及び
（ｋ）
【化17】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
からなる群から選択される分子。
【請求項6】
Ｓ３ａ【化18】
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；及び
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
のエナンチオマーに富む調製物であって、Ｓ３ａの（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマーのエナンチオマー過剰率は、８０％超、９０％超又は９５％超である、エナンチオマーに富む調製物。
【請求項7】
前記Ｓ３ａの（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマーの前記エナンチオマー過剰率は、９６％超、９７％超又は９８％超である、請求項６に記載の調製物。
【請求項8】
請求項６又は７に記載のエナンチオマーに富む調製物を含む殺虫製剤。
【請求項9】
Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；且つＲ７及びＲ８は、Ｃｌである【化19】
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸
、請求項６又は７に記載の調製物。
【請求項10】
Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；且つＲ７及びＲ８は、Ｃｌである【化20】
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸
、請求項８に記載の殺虫製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０１４７５８号明細書の利益を主張するものであり、この出願は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本出願は、２０２０年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０１４７５８号明細書の利益を主張するものであり、この出願は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【0002】
本開示は、節足動物門（Ｐｈｙｌａ Ａｒｔｈｒｏｐｏｄａ）、軟体動物門（Ｍｏｌｌｕｓｃａ）及び線形動物門（Ｎｅｍａｔｏｄａ）の害虫に対する殺虫用途を有する分子を形成するのに有用なアリールシクロプロピルカルボン酸を形成するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【0003】
アリールシクロプロピルカルボン酸の形成は、国際公開第２０１６／１６８０５６号パンフレット、国際公開第２０１６／１６８０５８号パンフレット、国際公開第２０１６／１６８０５９号パンフレット、国際公開第２０１８／０７１３２０号パンフレット及び国際公開第２０１８／０７１３２７号パンフレットに記載されている。
【0004】
電子的に提出された配列表の参照
配列表の正式な写しは、１２キロバイトのサイズを有し、本明細書と同時に提出される、２０２１年４月１９日に作成された８１３０６＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイルによるＡＳＣＩＩフォーマットの配列表として、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出される。このＡＳＣＩＩフォーマット文書に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
配列表の正式な写しは、１２キロバイトのサイズを有し、本明細書と同時に提出される、２０２１年４月１９日に作成された８１３０６＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイルによるＡＳＣＩＩフォーマットの配列表として、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出される。このＡＳＣＩＩフォーマット文書に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
本開示で使用される定義
これらの定義に与えられる例は、網羅的なものではなく、本開示を限定するものと解釈するべきではない。置換基は、それが結合している特定の分子に関して、化学結合規則及び立体的適合性の制限に従うべきであることを理解されたい。これらの定義は、本開示の目的のためにのみ使用されるものである。
これらの定義に与えられる例は、網羅的なものではなく、本開示を限定するものと解釈するべきではない。置換基は、それが結合している特定の分子に関して、化学結合規則及び立体的適合性の制限に従うべきであることを理解されたい。これらの定義は、本開示の目的のためにのみ使用されるものである。
【0006】
「アルコキシ」という用語は、さらに炭素－酸素単結合からなるアルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを意味する。
【0007】
「アルキル」という用語は、炭素及び水素からなる非環式、飽和、分岐又は非分岐置換基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを意味する。
【0008】
「アリール」という用語は、水素及び炭素からなる環式の芳香族置換基、例えばフェニル、ナフチル及びビフェニルを意味する。
【0009】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【0010】
「ハロアルコキシ」という用語は、さらに１～可能な最大数の同一の又は異なるハロからなるアルコキシ、例えばフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ及びペンタフルオロエトキシを意味する。
【0011】
「ハロアルキル」という用語は、さらに１～可能な最大数の同一の又は異なるハロからなるアルキル、例えばフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２－ジフルオロプロピル、クロロメチル、トリクロロメチル及び１，１，２，２－テトラフルオロエチルを意味する。
【0012】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基を含有するアルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソブチル、１，３－ジヒドロキシブチル及び１，３，５－トリヒドロキシヘキシルを意味する。
【発明を実施するための形態】
【0013】
以下は、アリールシクロプロピルカルボン酸の形成に関するプロセスである。
【0014】
スキーム１の実施形態１では、
スキーム１
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）（１）各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又は
（２）両方のＲｎは、２つの酸素原子間の（Ｃ２～Ｃ６）アルキル結合を形成する。
スキーム１
【化1】
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）（１）各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又は
（２）両方のＲｎは、２つの酸素原子間の（Ｃ２～Ｃ６）アルキル結合を形成する。
【0015】
スキーム１の実施形態２では、Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；Ｒ７及びＲ８は、Ｃｌであり；且つ各Ｒｎは、Ｃ２Ｈ５である。この分子（「Ｓ１ａ－１」）は、以下のように表される。
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化2】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
【0016】
スキーム１の反応は、Ｓ１ａをＳ１ｂに酸化させる酸化剤の存在下で実施される。換言すれば、酸化剤により、－Ｃ（ＯＲｎ）２又は－Ｃ（－Ｏ（（Ｃ２～Ｃ６）アルキル）Ｏ－）が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨに機能的に酸化する。酸化剤の例は、酸素（Ｏ２）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、オゾン（Ｏ３）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、有機過酸（－ＯＯＨ）及び他の無機酸化剤、例えばカリウムペルオキシモノサルフェート、カリウムペルサルフェート、カリウム水素ペルオキシモノサルフェートサルフェート（ＯＸＯＮＥ（登録商標）（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ又はその関連会社の登録商標）としてＥ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ又はその関連会社から入手可能である、式２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４［ＣＡＳ ７０６９３－６２－８］を有する３つの塩）である。一般に、Ｓ１ａの１モル当たり約０．１モル～約３モルの酸化剤、より好ましくはＳ１ａの１モル当たり約０．５モル～約１．５モルの酸化剤が使用され得る。一般に、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）溶液を使用する場合、約１ｗ／ｗ％～約７０ｗ／ｗ％の濃度を使用し得るが、しかしながら、現在では約２０ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％が好ましい。酸化剤の混合物を使用し得る。
【0017】
スキーム１の反応は、極性溶媒の存在下で実施される。極性溶媒の例は、極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒である。極性非プロトン性溶媒の例は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）及びジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）である。極性プロトン性溶媒の例は、酢酸（「ＡｃＯＨ」）、ｎ－ブタノール（「ｎ－ＢｕＯＨ」）、イソプロパノール（「ｉ－ＰｒＯＨ」）、ｎ－プロパノール（「ｎ－ＰｒＯＨ」）、エタノール（「ＥｔＯＨ」）、メタノール（「ＭｅＯＨ」）、ギ酸（「ＨＣＯＯＨ」）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（「ｔ－ＢｕＯＨ」）及び水（「Ｈ２Ｏ」）である。任意選択的に、そのような極性溶媒の混合物を使用し得、例を下記の表Ｓ１－ＭＲに示す。
【0018】
【表1】
【0019】
スキーム１の反応は、周囲温度及び周囲圧力で実施され得る。しかしながら、より高い及びより低い温度及び圧力を使用し得る。一般に、約０℃～約８０℃の温度を使用し得、好ましくは約２０℃～約６０℃の温度を使用し得る。一般に、約１０キロパスカル（ｋＰａ）～約１０００ｋＰａの圧力を使用し得、好ましくは５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力を使用し得る。
【0020】
任意選択的に、酸触媒及び水を使用してアセタールからアルデヒドの転化を促進し得、続いて酸への酸化を受けることができる。酸触媒の好適な例は、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸）、無機酸、例えば塩化水素又は塩酸（ＨＣｌ）、シリコアルミネート（ゼオライト、アルミナ、シリコアルミノホスフェート）、硫酸化ジルコニア（硫酸化ジルコニウム（ＩＶ）酸化物）及び多くの遷移金属酸化物（チタン、ジルコニウム及びニオビウム）である。強酸性スルホン酸基を含むポリスチレン系イオン交換樹脂を使用することが好ましく、その一例は、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（ＣＡＳ番号３９３８９－２０－３）である。（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＤｏｗの関連会社の登録商標である）。硫酸（Ｈ２ＳＯ４）を使用することがさらにより好ましい。一般に、酸と酸化剤とのモル比は、１：４～１：４００、より好ましくは１：２０～１：２００の範囲で変動し得る。酸の混合物を使用することができる。
【0021】
スキーム２の実施形態１では、
スキーム２
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルである。
スキーム２
【化3】
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルである。
【0022】
スキーム２の実施形態２では、Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；Ｒ７及びＲ８は、Ｃｌであり；且つＲｘは、ＣＨ３である。この分子（「Ｓ２ａ－１」）は、以下のように表される。
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート
【化4】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート
【0023】
スキーム２の実施形態３では、Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；Ｒ７及びＲ８は、Ｃｌであり；且つＲｘは、ＣＨ２ＣＨ３である。この分子（「Ｓ２ａ－６」）は、以下のように表される。
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート
【化5】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート
【0024】
スキーム２の反応は、酸の存在下で実施され、アルコールの存在下でＳ１ｂのエステル化を促進すると、Ｓ２ａが得られる。酸の例は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレート及び他の酸性樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５、Ｎａｆｉｏｎ（商標）（ペルフルオロ化樹脂（ＣＡＳ番号：３１１７５－２０－９）；Ｎａｆｉｏｎ（商標）はＣｈｅｍｏｕｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ ＦＣ、ＬＬＣの商標である）並びにこれらの混合物である。一般に、Ｓ１ｂの１モル当たり約０．００１モル～約５モルの酸、より好ましくはＳ１ｂの１モル当たり約０．０５モル～約０．５モルの酸が使用され得る。
【0025】
スキーム２の反応は、（Ｃ１～Ｃ６）アルコールの存在下で実施される。（Ｃ１～Ｃ６）アルコールの例は、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール及びこれらの混合物である。任意選択的に、このようなアルコールの混合物を多様なモル比においてトルエン、四塩化炭素、ベンゼン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン及びジクロロメタンなどの溶媒の存在下で使用し得る。例えば、２つの成分の混合物の場合、１：１、１：５；１：１０、１：５０及び１：１００の比率を使用し得る。
【0026】
スキーム２の反応は、周囲温度及び周囲圧力で実施され得る。しかしながら、より高い又はより低い温度及び圧力を使用し得る。一般に、約０℃～約１００℃の温度を使用し得、好ましくは約５０℃～約７０℃の温度を使用し得る。一般に、約１０ｋＰａ～約１０００ｋＰａの圧力を使用し得、好ましくは約５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力を使用し得る。
【0027】
反応によって生成された水を除去するために任意の有機又は無機乾燥剤を使用し得る。Ｓ１ｂの１モル当たり約０．１～約５モルの乾燥剤を使用し得、好ましくはＳ１ｂの１モル当たり約０．２～約２モルの乾燥剤を使用し得る。乾燥剤として、オルトエステル、特に式［Ｒｙ１Ｃ（ＯＲｙ２）３］（式中、Ｒｙ１は、水素又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、及びＲｙ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである）のオルトエステルを使用することが好ましい。そのような乾燥剤の例は、オルト酢酸トリエチル、ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ３）３；オルト酢酸トリメチル、ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ３）３；オルトギ酸トリエチル、ＨＣ（ＯＣＨ２ＣＨ３）３；及びオルトギ酸トリメチル、ＨＣ（ＯＣＨ３）３である。加えて、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム及び硫酸ナトリウムを使用し得る。任意選択的に、乾燥剤の混合物を使用し得る。
【0028】
スキーム３の実施形態１では、
スキーム３
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルである。
スキーム３
【化6】
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルである。
【0029】
スキーム３の実施形態２では、Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；Ｒ７及びＲ８は、Ｃｌであり；且つＲｘは、ＣＨ３であり、この分子は、上記のスキーム２に示され、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１としても知られている）と命名されている。
【0030】
スキーム３の実施形態３では、Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；且つＲ７及びＲ８は、Ｃｌである。この分子（「Ｓ３ａ－１」）は、以下のように表される。
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸
【化7】
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸
【0031】
スキーム３における転化は、一方のエナンチオマー（この場合、Ｓ２ａの（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマー）の他方（Ｓ２ａの（Ｓ，Ｓ）－エナンチオマー）に対する選択的転化を促進するためにキラル触媒又は試薬を使用することと、化学的及び／又は物理的方法によって分離することができるエナンチオマーに富む出発物質及び生成物の混合物を得ることとを含む不斉速度論的分割であり得る。ラセミ混合物（この場合、Ｓ２ａ）が同量の２つのエナンチオマーから構成される場合、同様の速度論的分割の理論収量は、約５０％である。参考文献：Ｋｅｉｔｈ，Ｊ．Ｍ．；Ｌａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｆ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００１，３４３，５。スキーム３の実施形態２では、２つの主要成分、（Ｓ，Ｓ）－エステル及び（Ｒ，Ｒ）－酸生成物のエナンチオマーに富む部分がこの転化によって生成され、少量の（Ｓ，Ｓ）－酸及び（Ｒ，Ｒ）－エステルも存在し得る。この転化後、従来の分離及び単離手法を使用して（Ｒ，Ｒ）－酸を回収することができる。
【0032】
スキーム３の転化は、ヒドロラーゼ、好ましくは酵素委員会番号ＥＣ３の「ヒドロラーゼ」の下で分類されたヒドロラーゼ；より好ましくは酵素委員会番号ＥＣ３．１の下で分類されたヒドロラーゼ（エステル結合に作用する）；最も好ましくは酵素委員会番号ＥＣ３．１．１の下で分類されたヒドロラーゼ（カルボキシルエステルヒドロラーゼ）の存在下で実施する。好適な加水分解は、Ｓ２ａのラセミ混合物中のエステルを、エナンチオマーに富むＳ３ａの混合物に加水分解する。Ｓ２ａの生成値（ＰＶ、式１で計算される）は、２０％超、より好ましくは３０％超、最も好ましくは４０％超である場合が好ましい。好ましくは、（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマーである場合のＳ３ａのエナンチオマー過剰率（ｅｅ、式２で計算される）は、８０％超、好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超、最も好ましくは９９％超である。使用するのに好適なカルボキシルエステルヒドロラーゼは、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼ、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）リパーゼＥ、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）リパーゼＣ、シュードモナス・フルオレンセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｎｃｅｎｓ）リパーゼ、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＡ及びバークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＢから選択され得る。他の酵素を使用し得るが、これらの酵素の相同性は、上述のカルボキシルエステルヒドロラーゼの少なくとも１つと少なくとも９０％相同であること、好ましくは少なくとも９５％相同であることが好ましい。ヒドロラーゼ、エステラーゼ及びリパーゼの量は、Ｓ２ａに対して約０．０１重量％～約２００重量％、好ましくはＳ２ａに対して約０．１重量％～１重量％であり得る。商業的に、ヒドロラーゼは、種々の供給者、例えばＡｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ；Ａｍａｎｏ Ｅｎｚｙｍｅ ＵＳＡ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．；ｃ－ＬＥｃｔａ ＧｍｂＨ；Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｅｎｚｙｍｅｓ；Ｃｏｄｅｘｉｓ Ｉｎｃ．；Ｅｎｚｙｍａｓｔｅｒ（Ｎｉｎｇｂｏ）Ｂｉｏ－Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．；名糖産業株式会社；Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ａ／Ｓから入手可能である。詳細は、Ｅｎｚｙｍｅ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ Ｖｏｌｕｍｅ Ｓｅｔ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋａｒｌｈｅｉｎｚ Ｄｒａｕｚ，Ｈａｒａｌｄ Ｇｒｏｅｇｅｒ，ａｎｄ Ｏｌｉｖｅｒ Ｍａｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ４６，ｂｙ Ｄａｖｉｄ Ｒｏｚｚｅｌｌ（例えば、１８５２～１８５４ページを参照されたい）；及び“Ｔａｂｕｌａｒ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｅｎｚｙｍｅｓ”ｐ １８４９－１９８５，ｃｏｐｙｒｉｇｈｔｅｄ ２０１２ ｂｙ Ｗｉｌｅｙ－ＶＣｈ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，ａｎｄ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０１２ Ｗｉｌｅｙ－ＶＣｈ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡを参照されたい。任意選択的に、酵素をさらなる使用のために回収できるように、ヒドロラーゼは、ポリマー、シリカ又は他の支持材料に固定化又は支持され得る。この転化のために、以下の配列又は９０％超のアミノ酸配列相同性を有する配列が使用され得る：ＡＮＤ６１３８６（配列番号１）；ＡＡＡ５０４６６（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２２０８８）（配列番号２）；ＡＡＣ６０４００（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２５２７５）（配列番号３）；ＥＧＤ０５４９０（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｆ０ＦＺ４１）（配列番号４）；ＣＡＡ８３１２２（配列番号５）；ＢＢＣ４７７９６（配列番号６）；ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２０２６１（配列番号７）。
【0033】
スキーム３の転化は、水（Ｈ２Ｏ）、好ましくは脱イオン水の存在下で実施される。
【0034】
スキーム３の転化は、任意選択的に水性緩衝液の存在下で実施され、この場合、ヒドロラーゼは、可溶性であることが好ましい。好適な緩衝液の例は、リン酸ナトリウム、２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（「ビス－トリスメタン」）、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタンスルホン酸（「ＨＥＰＥＳ」）、リン酸カリウム、３－モルホリノプロパン－１－スルホン酸（「ＭＯＰＳ」）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）（「ＰＩＰＥＳ」）、クエン酸ナトリウム、３－｛［１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル］アミノ｝プロパン－１－スルホン酸（「ＴＡＰＳ」）、リシン、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（「ＴＲＩＳ」）及びこれらの混合物である。緩衝液の濃度は、約０．０００１モル（Ｍ）～約０．５Ｍ、好ましくは約０．０５Ｍ～約０．２Ｍであり得る。
【0035】
スキーム３の転化は、任意選択的に、アミン塩基の存在下で実施され得る。アミン塩基の例は、リシン、エタノールアミン、グリシン及びこれらの混合物である。従って、リシンは、緩衝液としても使用され得る。アミン塩基の量は、Ｓ２ａの重量を基準にして約０．１ｗｔ％～約１５０ｗｔ％、好ましくは約１０ｗｔ％～約４０ｗｔ％である。
【0036】
スキーム３の転化は、共溶媒の存在下で実施され得る。共溶媒の例は、アセトン、アセトニトリル、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン、トルエン、メチルエチルケトン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン及びこれらの混合物である。共溶媒は、Ｓ２ａの溶解度を増大させるのに有用であり得る。使用される共溶媒の量は、全体積の約１体積％～約９０体積％、好ましくは全体積を基準にして約１０体積％～約４０体積％であり得る。
【0037】
スキーム３の転化は、周囲温度及び周囲圧力で実施され得る。しかしながら、より高い又はより低い温度及び圧力を使用し得る。一般に、約０℃～約８０℃の温度を使用し得、好ましくは約１５℃～約６０℃の温度を使用し得、より好ましくは約２５℃～約５０℃の温度を使用し得る。一般に、約１０ｋＰａ～約１０００ｋＰａの圧力を使用し得、好ましくは約５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力を使用し得る。転化混合物のｐＨは、約ｐＨ５～約ｐＨ１１、好ましくは約ｐＨ６～約ｐＨ１０の範囲でなければならない。
【実施例】
【0038】
これらの実施例は、例示の目的のためであり、本開示をこれらの実施例に開示される実施形態のみに限定するものと解釈するべきではない。
【0039】
商業的供給源から入手した出発物質、試薬及び溶媒は、さらに精製することなく使用した。無水溶媒は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）として購入し、そのまま使用した。融点は、Ｔｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒ Ｕｎｉｍｅｌｔキャピラリー融点装置又はＳｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製ＯｐｔｉＭｅｌｔ自動融点システムで取得し、補正しない。「室温」という語を用いた実施例は、約２０℃～約２４℃の範囲の温度において、温度及び湿度が調節された実験室で行った。分子は、ＩＳＩＳ Ｄｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗ又はＡＣＤ Ｎａｍｅ Ｐｒｏ内の命名プログラムに従って命名された公知の名称で示す。このようなプログラムによって分子を命名することができない場合、従来の命名規則を使用してこのような分子を命名する。特に明記しない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、ｐｐｍ（δ）であり、３００、４００、５００又は６００ＭＨｚで記録し、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルデータは、ｐｐｍ（δ）であり、７５、１００又は１５０ＭＨｚで記録し、１９Ｆ ＮＭＲスペクトルデータは、ｐｐｍ（δ）であり、３７６ＭＨｚで記録した。
【0040】
実施例１ａ：（Ｅ）－１－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
撹拌棒を装着した３リットル（Ｌ）の一口フラスコ内において、（Ｅ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒド（２９０グラム（ｇ）、１０８１ミリモル（ｍｍｏｌ））をエタノール（３６０ミリリットル（ｍＬ））中で撹拌した。オルトギ酸トリエチル（１８７ｍＬ、１１２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピリジン－１－イウム４－メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ；０．５４４ｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２０℃で撹拌した。４時間後、４－メチルモルホリン（２．３７８ｍＬ、２１．６３ｍｍｏｌ）を添加して酸をクエンチした。回転蒸発（４５℃）によって混合物を濃縮し、エタノールを除去した。濃縮物をヘプタンと水（ｐＨ７）との間で分配した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し（４５℃、＜１トール）、黄色の油状物を得た（３４１ｇ、９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．３５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６３．０５．
【化8】
撹拌棒を装着した３リットル（Ｌ）の一口フラスコ内において、（Ｅ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒド（２９０グラム（ｇ）、１０８１ミリモル（ｍｍｏｌ））をエタノール（３６０ミリリットル（ｍＬ））中で撹拌した。オルトギ酸トリエチル（１８７ｍＬ、１１２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピリジン－１－イウム４－メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ；０．５４４ｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２０℃で撹拌した。４時間後、４－メチルモルホリン（２．３７８ｍＬ、２１．６３ｍｍｏｌ）を添加して酸をクエンチした。回転蒸発（４５℃）によって混合物を濃縮し、エタノールを除去した。濃縮物をヘプタンと水（ｐＨ７）との間で分配した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し（４５℃、＜１トール）、黄色の油状物を得た（３４１ｇ、９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．３５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６３．０５．
【0041】
実施例１ａに開示及び例示される手順に従い、以下の分子を調製した。
（Ｅ）－４－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＧＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．１．
（Ｅ）－４－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化9】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｑ，Ｊ＝９．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＧＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．１．
【0042】
実施例１ｂ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１）の合成
オーバーヘッドスターラー、バッフル、冷却管、温度プローブ及び窒素導入口を備えた５Ｌのジャケット付き反応器内において、（Ｅ）－１－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２５ｇ、３６５ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．４１２ｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１１８０ｍＬ）及びヘプタン（５３５ｍＬ）の混合物中で撹拌した。５０％の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、水性；４８４ｍＬ、９１３０ｍｍｏｌ）を添加漏斗により３０分かけて添加した。ジャケット温度を４５℃に設定した。反応が９０～９５％の転化率に達するまで反応混合物を４５℃で激しく撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却した後、反応器に水（１．２Ｌ）を充填し、混合物を５分間撹拌した。層を分離した後に水層を除去し、有機層をさらなる水（１．２Ｌ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、所望の生成物、Ｓ１ａ－１を含有する茶色の油状物を得た（８５％、ポット内）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －６２．８７．
【化10】
オーバーヘッドスターラー、バッフル、冷却管、温度プローブ及び窒素導入口を備えた５Ｌのジャケット付き反応器内において、（Ｅ）－１－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２５ｇ、３６５ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．４１２ｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１１８０ｍＬ）及びヘプタン（５３５ｍＬ）の混合物中で撹拌した。５０％の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、水性；４８４ｍＬ、９１３０ｍｍｏｌ）を添加漏斗により３０分かけて添加した。ジャケット温度を４５℃に設定した。反応が９０～９５％の転化率に達するまで反応混合物を４５℃で激しく撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却した後、反応器に水（１．２Ｌ）を充填し、混合物を５分間撹拌した。層を分離した後に水層を除去し、有機層をさらなる水（１．２Ｌ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、所望の生成物、Ｓ１ａ－１を含有する茶色の油状物を得た（８５％、ポット内）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －６２．８７．
【0043】
実施例１ｂに開示及び例示される手順に従い、以下の分子を調製した。
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－４－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＧＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．１．
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－４－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－２）
【化11】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＧＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３７５．１．
【0044】
実施例１ｃ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１）の合成
メカニカルスターラー、温度プローブ及び冷却管を装着した３Ｌの四つ口フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；９６．５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を酢酸（７７９ｍＬ）中で撹拌した。水（８２ｍＬ）を添加した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１４０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃に加熱した。３０分後、温度を４５℃までゆっくりと上昇させた。２０時間後、混合物を２５℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（２３．６ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を添加し、残留過酸化物をクエンチした。３０分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（ＫＩ）紙で検査すると、過酸化物は、存在しなかった。アセトニトリル（１．５Ｌ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（５００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル部分を濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。油状物をアセトニトリル（５００ｍＬ）とヘプタン（３００ｍＬ）との間で分配した。ヘプタン部分をアセトニトリル（１００ｍＬ）で抽出した。アセトニトリル部分を濃縮し、オレンジ色の油状物として生成物Ｓ１ｂ－１を得た（８１．８ｇ、９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９０．
【化12】
メカニカルスターラー、温度プローブ及び冷却管を装着した３Ｌの四つ口フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；９６．５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を酢酸（７７９ｍＬ）中で撹拌した。水（８２ｍＬ）を添加した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１４０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃に加熱した。３０分後、温度を４５℃までゆっくりと上昇させた。２０時間後、混合物を２５℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（２３．６ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を添加し、残留過酸化物をクエンチした。３０分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（ＫＩ）紙で検査すると、過酸化物は、存在しなかった。アセトニトリル（１．５Ｌ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（５００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル部分を濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。油状物をアセトニトリル（５００ｍＬ）とヘプタン（３００ｍＬ）との間で分配した。ヘプタン部分をアセトニトリル（１００ｍＬ）で抽出した。アセトニトリル部分を濃縮し、オレンジ色の油状物として生成物Ｓ１ｂ－１を得た（８１．８ｇ、９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９０．
【0045】
実施例１ｄ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１）の合成
メカニカルスターラー、温度プローブ、冷却管及び窒素導入口を備えた１Ｌのジャケット付き反応器内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；１２７ｇ、２９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４７８ｍＬ）中で撹拌した。水（１１８ｍＬ）を添加した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１８４ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃に加熱した。２４時間後、分析によって完全に転化したことが示された。反応混合物を２０℃に冷却した。混合物を検査すると、過酸化物が陽性であった。混合物の検査で過酸化物が陰性となるまで、亜硫酸水素ナトリウム（１０．８８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。酢酸エチル（１．５Ｌ）を添加した。有機部分を分離して濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物をアセトニトリル（６００ｍＬ）中に取り込み、ｎ－ヘプタン（２×２００ｍＬ）で分配した。アセトニトリル層を濃縮した。アセトニトリル部分を濃縮して乾燥させ、残渣をｎ－ヘプタン（８００ｍＬ）中で撹拌して、一晩撹拌した。混合物を水浴で冷却した。２時間後、スラリーを真空濾過し、固体を回収して真空乾燥し、Ｓ１ｂ－１を得た（１０２．６ｇ、９５％）。
【化13】
メカニカルスターラー、温度プローブ、冷却管及び窒素導入口を備えた１Ｌのジャケット付き反応器内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；１２７ｇ、２９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４７８ｍＬ）中で撹拌した。水（１１８ｍＬ）を添加した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１８４ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃に加熱した。２４時間後、分析によって完全に転化したことが示された。反応混合物を２０℃に冷却した。混合物を検査すると、過酸化物が陽性であった。混合物の検査で過酸化物が陰性となるまで、亜硫酸水素ナトリウム（１０．８８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。酢酸エチル（１．５Ｌ）を添加した。有機部分を分離して濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物をアセトニトリル（６００ｍＬ）中に取り込み、ｎ－ヘプタン（２×２００ｍＬ）で分配した。アセトニトリル層を濃縮した。アセトニトリル部分を濃縮して乾燥させ、残渣をｎ－ヘプタン（８００ｍＬ）中で撹拌して、一晩撹拌した。混合物を水浴で冷却した。２時間後、スラリーを真空濾過し、固体を回収して真空乾燥し、Ｓ１ｂ－１を得た（１０２．６ｇ、９５％）。
【0046】
実施例１ｅ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－２）の合成
温度プローブ、冷却管及び窒素導入口を備えた１Ｌの四つ口フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－４－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－２；３０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を酢酸（２７６ｍＬ）中で撹拌した。水（２７．６ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃に加熱した。１６時間後、１Ｈ－ＮＭＲ分析により、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルバルデヒドが完全に形成されたことが示された（＞９９％の転化率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６１．５１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），－１１３．９７（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）．
【化14】
温度プローブ、冷却管及び窒素導入口を備えた１Ｌの四つ口フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－４－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－２；３０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を酢酸（２７６ｍＬ）中で撹拌した。水（２７．６ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃に加熱した。１６時間後、１Ｈ－ＮＭＲ分析により、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルバルデヒドが完全に形成されたことが示された（＞９９％の転化率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６１．５１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），－１１３．９７（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）．
【0047】
従って、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（３０．４ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。混合物を２３℃まで放冷した。亜硫酸水素ナトリウム（３．９５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、残留過酸化物をクエンチした。混合物をアセトニトリル（５００ｍＬ）で希釈した。１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分を乾燥させて濃縮し、オレンジ色の油状物としてＳ１ｂ－２を得た（２４ｇ、９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５３－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６１．４９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），－１１４．２７（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）．
【0048】
実施例１ｆ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１）の合成
温度プローブ及び窒素導入口を備えた１００ｍＬの反応器に酢酸（２８０ｍＬ）及び水（２８．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；３０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応の進行を１Ｈ－ＮＭＲ及びＧＣ－ＭＳ分析によってモニターした。６０分後、出発物質からｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルバルデヒドに完全に転化したことが観察された（＞９９％の転化率）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９２；ＧＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３１５．
【化15】
温度プローブ及び窒素導入口を備えた１００ｍＬの反応器に酢酸（２８０ｍＬ）及び水（２８．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；３０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応の進行を１Ｈ－ＮＭＲ及びＧＣ－ＭＳ分析によってモニターした。６０分後、出発物質からｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルバルデヒドに完全に転化したことが観察された（＞９９％の転化率）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９２；ＧＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ３１５．
【0049】
従って、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（４３．４ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加した。穏やかな発熱が観察された。３時間後、１Ｈ ＮＭＲ分析により、所望のカルボン酸生成物に完全に転化したことが示された。混合物を２０℃に冷却し、一晩撹拌した。混合物を５℃に冷却し、水（３０ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（９．５４ｇ、９２ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を２５℃に温め、水（２００ｍＬ）で希釈した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；３００ｍＬ）を添加した。水層をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２００ｍＬ）で洗浄して回収し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、濃縮して乾燥させた。固体のラセミ生成物の結晶核を添加した。固体の形成が始まった。この固体をｎ－ヘプタン（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過してｎ－ヘプタンで洗浄し、所望の生成物を得た（２３．５ｇ、９１％）。
【0050】
実施例１ｇ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１）の合成
温度プローブ、窒素導入口及びオーバーヘッドスターラーを装着したジャケット付き反応器内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；１２７ｇ、７８．６ｗｔ％の純度、２３５ｍｍｏｌ）を酢酸（５３８ｍＬ、９３９１ｍｍｏｌ）中に溶解させた。硫酸（０．６３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで温めた。過酸化水素（３０ｗｔ％；４８ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）を８時間かけて添加した。過酸化水素の添加を完了した後、混合物を５０℃で１４時間保持した。亜硫酸水素ナトリウム（２９．３ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を１０ｗｔ％の水溶液として添加した。３０分後、反応混合物をヨウ化カリウム（ＫＩ）デンプン紙で検査すると、残留過酸化物が陰性であった。６０６．８ｇの蒸留物が取り出されるまで、混合物を蒸留した（１５～３８トール、６０～７０℃）。残渣にヘプタン（７４３ｍＬ）を６０～７０℃で添加し、層を分離した。ヘプタン層を水（１２７ｍＬ）で２回洗浄した。２５５ｇの蒸留物が回収されるまで、ヘプタン層を蒸留することによって濃縮した。濃縮物を－５℃に冷却し、６０分間保持した。得られた固体を真空濾過によって回収し、真空乾燥させてＳ１ｂ－１を得た（７１．７ｇ、８２％）。
【化16】
温度プローブ、窒素導入口及びオーバーヘッドスターラーを装着したジャケット付き反応器内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；１２７ｇ、７８．６ｗｔ％の純度、２３５ｍｍｏｌ）を酢酸（５３８ｍＬ、９３９１ｍｍｏｌ）中に溶解させた。硫酸（０．６３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで温めた。過酸化水素（３０ｗｔ％；４８ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）を８時間かけて添加した。過酸化水素の添加を完了した後、混合物を５０℃で１４時間保持した。亜硫酸水素ナトリウム（２９．３ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を１０ｗｔ％の水溶液として添加した。３０分後、反応混合物をヨウ化カリウム（ＫＩ）デンプン紙で検査すると、残留過酸化物が陰性であった。６０６．８ｇの蒸留物が取り出されるまで、混合物を蒸留した（１５～３８トール、６０～７０℃）。残渣にヘプタン（７４３ｍＬ）を６０～７０℃で添加し、層を分離した。ヘプタン層を水（１２７ｍＬ）で２回洗浄した。２５５ｇの蒸留物が回収されるまで、ヘプタン層を蒸留することによって濃縮した。濃縮物を－５℃に冷却し、６０分間保持した。得られた固体を真空濾過によって回収し、真空乾燥させてＳ１ｂ－１を得た（７１．７ｇ、８２％）。
【0051】
実施例１ｈ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－２，２－ジクロロ－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－３）の合成
撹拌棒を装着した１００ｍＬの一口フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－２－クロロ－４－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－１－フルオロベンゼン（Ｈｅｅｍｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．，国際公開第２０１６１６８０５９ Ａ１号パンフレットの通りに調製した；４．２４６ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）を酢酸（２８．５ｍＬ）中で撹拌した。硫酸（０．６１ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱した。過酸化水素（３０ｗｔ％、２．５４ｍＬ、２４．８６ｍｍｏｌ）を８時間かけて添加した。２２時間後、混合物を２５℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（１．５５２ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を１０ｗｔ％の水溶液として添加し、残留過酸化物をクエンチした。混合物を真空下で約２分の１の体積まで濃縮した。水（１４ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物を真空下で濃縮し、Ｓ１ｂ－３を得た（３．１８ｇ、９０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５８．１６（ｄ，Ｊ＝２５０．６Ｈｚ），１２９．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１２８．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１２１．５７（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），１１６．９９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１５．２０．
【化17】
撹拌棒を装着した１００ｍＬの一口フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－２－クロロ－４－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－１－フルオロベンゼン（Ｈｅｅｍｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．，国際公開第２０１６１６８０５９ Ａ１号パンフレットの通りに調製した；４．２４６ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）を酢酸（２８．５ｍＬ）中で撹拌した。硫酸（０．６１ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱した。過酸化水素（３０ｗｔ％、２．５４ｍＬ、２４．８６ｍｍｏｌ）を８時間かけて添加した。２２時間後、混合物を２５℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（１．５５２ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を１０ｗｔ％の水溶液として添加し、残留過酸化物をクエンチした。混合物を真空下で約２分の１の体積まで濃縮した。水（１４ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物を真空下で濃縮し、Ｓ１ｂ－３を得た（３．１８ｇ、９０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５８．１６（ｄ，Ｊ＝２５０．６Ｈｚ），１２９．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１２８．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１２１．５７（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），１１６．９９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１５．２０．
【0052】
実施例２ａ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）の合成
メカニカルスターラー、温度プローブ及び冷却管を装着した３Ｌの一口フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１；１２３．６ｇ、３３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１３６２ｍＬ、３３７００ｍｍｏｌ）中で撹拌した。硫酸（１．０７７ｍＬ、２０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して緩やかに還流した（約６５℃）。２０時間後、混合物を放冷した。４－メチルモルホリン（３．３３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮した。濃縮物をヘキサン（１．５Ｌ）中に取り込み、水（５００ｍＬ）で洗浄した。ヘキサン部分を乾燥させて濃縮し、固体としてＳ２ａ－１を得た（１２３．７２ｇ、９２％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９３．
【化18】
メカニカルスターラー、温度プローブ及び冷却管を装着した３Ｌの一口フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１；１２３．６ｇ、３３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１３６２ｍＬ、３３７００ｍｍｏｌ）中で撹拌した。硫酸（１．０７７ｍＬ、２０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して緩やかに還流した（約６５℃）。２０時間後、混合物を放冷した。４－メチルモルホリン（３．３３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮した。濃縮物をヘキサン（１．５Ｌ）中に取り込み、水（５００ｍＬ）で洗浄した。ヘキサン部分を乾燥させて濃縮し、固体としてＳ２ａ－１を得た（１２３．７２ｇ、９２％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９３．
【0053】
スキーム２に開示され、実施例２ａに例示される手順に従い、以下の分子を調製した。
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５２－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），－１１４．６０（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）．
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，４－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－２）
【化19】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５２－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），－１１４．６０（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）．
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，４－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－３）
【化20】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【0054】
実施例２ｂ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）の合成
電磁撹拌棒を装着したガラス製バイアル内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１；１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（０．３４３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（５．４５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４４１ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）溶液を一度に添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、１９時間撹拌した。温度を７５℃まで上昇させ、揮発物を１時間蒸留して除いた。残渣を５０～５５℃に冷却し、続いてヘプタン（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中炭酸カリウム（０．０１５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、続いて層を分離した。ヘプタン層を真空下で濃縮し、Ｓ２ａ－１を得た（１．０ｇ、９６％）。
【化21】
電磁撹拌棒を装着したガラス製バイアル内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１；１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（０．３４３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（５．４５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４４１ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）溶液を一度に添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、１９時間撹拌した。温度を７５℃まで上昇させ、揮発物を１時間蒸留して除いた。残渣を５０～５５℃に冷却し、続いてヘプタン（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中炭酸カリウム（０．０１５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、続いて層を分離した。ヘプタン層を真空下で濃縮し、Ｓ２ａ－１を得た（１．０ｇ、９６％）。
【0055】
スキーム２に開示され、実施例２ｂに例示される手順に従い、以下の分子を調製した。
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－４）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６６．６２，１３５．９４，１３５．３２，１２８．６３，１２７．４７，６１．３０，５３．２１，３９．３７，３７．４６．
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－４）
【化22】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １６６．６２，１３５．９４，１３５．３２，１２８．６３，１２７．４７，６１．３０，５３．２１，３９．３７，３７．４６．
【0056】
実施例２ｃ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）の合成
電磁撹拌棒を装着したガラス製バイアル内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１；１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（０．３４３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（５．４５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４４１ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）溶液を一度に添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、１９時間撹拌した。温度を７５℃まで上昇させ、揮発物を１時間蒸留して除いた。残渣を周囲温度まで冷却し、所望の生成物Ｓ２ａ－１を得た（１．０ｇ、９６％）。残渣を５０～５５℃に冷却し、続いてヘプタン（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中炭酸カリウム（０．０１５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、続いて層を分離した。ヘプタン層を真空下で濃縮し、Ｓ２ａ－１を得た（１．０ｇ、９６％）。任意選択的に、残渣をヘプタン（４．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）中炭酸カリウム（０．０１５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）との間で５０～５５℃において分配し得る。ヘプタン層を真空下で濃縮してＳ２ａ－１を得ることができる。
【化23】
電磁撹拌棒を装着したガラス製バイアル内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１；１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（０．３４３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（５．４５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４４１ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）溶液を一度に添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、１９時間撹拌した。温度を７５℃まで上昇させ、揮発物を１時間蒸留して除いた。残渣を周囲温度まで冷却し、所望の生成物Ｓ２ａ－１を得た（１．０ｇ、９６％）。残渣を５０～５５℃に冷却し、続いてヘプタン（４．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中炭酸カリウム（０．０１５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、続いて層を分離した。ヘプタン層を真空下で濃縮し、Ｓ２ａ－１を得た（１．０ｇ、９６％）。任意選択的に、残渣をヘプタン（４．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）中炭酸カリウム（０．０１５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）との間で５０～５５℃において分配し得る。ヘプタン層を真空下で濃縮してＳ２ａ－１を得ることができる。
【0057】
実施例２ｄ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）の合成
メカニカルスターラー及び還流冷却器を装着したガラス製反応器内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１；９３ｗｔ％、２６０ｇ、６５９ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（８０．４ｇ、７５８ｍｍｏｌ）を添加した。メタノール（８４．４ｇ、２６３８ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、１２時間撹拌した。温度を７５℃まで上昇させ、揮発物を蒸留によって除去した。残渣を５０～５５℃に冷却した。ヘプタン（７１２．４ｇ）を添加した。炭酸カリウム（３．６４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の水（５２０ｇ）溶液を添加した。混合物を１５～３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を真空蒸留によって濃縮して、所望の生成物Ｓ２ａ－１を得た（２５９ｇ、９６ｗｔ％、９６％）。
【化24】
メカニカルスターラー及び還流冷却器を装着したガラス製反応器内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１；９３ｗｔ％、２６０ｇ、６５９ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（８０．４ｇ、７５８ｍｍｏｌ）を添加した。メタノール（８４．４ｇ、２６３８ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、１２時間撹拌した。温度を７５℃まで上昇させ、揮発物を蒸留によって除去した。残渣を５０～５５℃に冷却した。ヘプタン（７１２．４ｇ）を添加した。炭酸カリウム（３．６４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の水（５２０ｇ）溶液を添加した。混合物を１５～３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を真空蒸留によって濃縮して、所望の生成物Ｓ２ａ－１を得た（２５９ｇ、９６ｗｔ％、９６％）。
【0058】
実施例２ｅ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－５）の合成
撹拌棒及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ１ｂ－３；５．９３ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２．６６ｍＬ、２４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（３．３８ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）溶液を一度に添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、１９時間撹拌した。温度を７５℃まで上昇させ、揮発物を１時間蒸留して除いた。残渣を周囲温度まで冷却した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と重炭酸カリウム溶液（１．１６ｗｔ％、１０ｍＬ）との間で分配した。ジクロロメタン部分を分離して濃縮し、所望の生成物Ｓ２ａ－５を得た（５．９０ｇ、９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３０（ｄｑ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【化25】
撹拌棒及び還流冷却器を装着した１００ｍＬの一口フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ１ｂ－３；５．９３ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２．６６ｍＬ、２４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（３．３８ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）溶液を一度に添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、１９時間撹拌した。温度を７５℃まで上昇させ、揮発物を１時間蒸留して除いた。残渣を周囲温度まで冷却した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と重炭酸カリウム溶液（１．１６ｗｔ％、１０ｍＬ）との間で分配した。ジクロロメタン部分を分離して濃縮し、所望の生成物Ｓ２ａ－５を得た（５．９０ｇ、９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３０（ｄｑ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【0059】
実施例２ｆ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－６）の合成
電磁撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入口を備えた３０ｍＬのバイアル内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１；３．０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（１．５６ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）と混合した。硫酸（１６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．９１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を７５℃に加熱した。１日撹拌した後、エタノール（１．９１ｍＬ）を添加した。３日間撹拌した後、混合物を５０℃に冷却し、油状物になるまで濃縮した。油状物をヘプタン（１０ｍＬ）と１０ｗｔ％の重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。ヘプタン層を濃縮し、黄色の油状物として表題化合物Ｓ２ａ－６を得た（２．５６ｇ、７９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９１．
【化26】
電磁撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入口を備えた３０ｍＬのバイアル内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ１ｂ－１；３．０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（１．５６ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）と混合した。硫酸（１６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１．９１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を７５℃に加熱した。１日撹拌した後、エタノール（１．９１ｍＬ）を添加した。３日間撹拌した後、混合物を５０℃に冷却し、油状物になるまで濃縮した。油状物をヘプタン（１０ｍＬ）と１０ｗｔ％の重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。ヘプタン層を濃縮し、黄色の油状物として表題化合物Ｓ２ａ－６を得た（２．５６ｇ、７９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９１．
【0060】
スキーム１及び２の代わりとして、Ｓ１ａのＳ２ａへの転化は、実施例２．５ａ及び２．５ｂに例示されるように実施することができる。
【0061】
実施例２．５ａ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－６）の合成
電磁撹拌棒、温度プローブ及び窒素導入口を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；２．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（９．３９ｍＬ）中で撹拌した。水（０．２５ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（２．８９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃に加熱した。７２時間後、分析によって完全に転化したことが示された。反応混合物を２３℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（０．５３８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。混合物をヨウ化カリウム（ＫＩ）紙で検査すると、過酸化物が陰性であった。混合物を濾過した。濾液を油状物となるまで濃縮した。油状物を水（１０ｍＬ）とヘプタン（１０ｍＬ）との間で分配した。ヘプタン層を濃縮し、黄色の油状物として表題化合物Ｓ２ａ－６を得た（１．３８４ｇ、７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９１．
【化27】
電磁撹拌棒、温度プローブ及び窒素導入口を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；２．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（９．３９ｍＬ）中で撹拌した。水（０．２５ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（２．８９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃に加熱した。７２時間後、分析によって完全に転化したことが示された。反応混合物を２３℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（０．５３８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。混合物をヨウ化カリウム（ＫＩ）紙で検査すると、過酸化物が陰性であった。混合物を濾過した。濾液を油状物となるまで濃縮した。油状物を水（１０ｍＬ）とヘプタン（１０ｍＬ）との間で分配した。ヘプタン層を濃縮し、黄色の油状物として表題化合物Ｓ２ａ－６を得た（１．３８４ｇ、７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９１．
【0062】
実施例２．５ｂ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－６）の合成
電磁撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入口を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（４．７０ｍＬ）中で撹拌した。過炭酸ナトリウム（０．３６９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（０．２８ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱した。２０時間後、分析によって約７８％の転化が示された。反応混合物を２３℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（０．０７３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した。混合物を検査すると、過酸化物が陰性であった（ＫＩ紙）。混合物をヘプタン（１０ｍｌ）で希釈し、混合物を５分間撹拌した。混合物を濾過した。固形の濾滓をヘプタン（５ｍｌ）で洗浄した。濾液を油状物となるまで濃縮した。油状物をヘプタン（１０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過して濾液を濃縮し、黄色の油状物として表題化合物Ｓ２ａ－６を得た（６５％、ポット内）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９１．
【化28】
電磁撹拌棒、還流冷却器及び窒素導入口を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｓ１ａ－１；１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（４．７０ｍＬ）中で撹拌した。過炭酸ナトリウム（０．３６９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸（０．２８ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱した。２０時間後、分析によって約７８％の転化が示された。反応混合物を２３℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（０．０７３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した。混合物を検査すると、過酸化物が陰性であった（ＫＩ紙）。混合物をヘプタン（１０ｍｌ）で希釈し、混合物を５分間撹拌した。混合物を濾過した。固形の濾滓をヘプタン（５ｍｌ）で洗浄した。濾液を油状物となるまで濃縮した。油状物をヘプタン（１０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過して濾液を濃縮し、黄色の油状物として表題化合物Ｓ２ａ－６を得た（６５％、ポット内）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －６２．９１．
【0063】
実施例３ａ：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）の合成
直径９ｃｍのラシュトン型インペラを備えたメカニカルスターラー、２枚の１ｃｍ幅のバッフル、温度プローブ及び冷却管を装着した５Ｌのジャケット付き反応器容器（直径１８．４センチメートル（ｃｍ））内において、Ｌ－リシン一水和物（６０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）の脱イオン水（１８００ｍＬ）溶液を充填した。２８０毎分回転数（ＲＰＭ）で激しく撹拌しながら、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）；３００ｇ、７７１ｍｍｏｌ）のアセトン（１２００ｍＬ）溶液を反応器に添加した。容器の内容物の温度を３０℃に上昇させ、３０分間混合した。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能；９ｇ）を固体として反応物に添加した。反応が、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）から（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）への生成値の４５％に到達すると、反応混合物を２８０ＲＰＭ及び３０℃で２４時間撹拌した。
【化29】
直径９ｃｍのラシュトン型インペラを備えたメカニカルスターラー、２枚の１ｃｍ幅のバッフル、温度プローブ及び冷却管を装着した５Ｌのジャケット付き反応器容器（直径１８．４センチメートル（ｃｍ））内において、Ｌ－リシン一水和物（６０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）の脱イオン水（１８００ｍＬ）溶液を充填した。２８０毎分回転数（ＲＰＭ）で激しく撹拌しながら、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）；３００ｇ、７７１ｍｍｏｌ）のアセトン（１２００ｍＬ）溶液を反応器に添加した。容器の内容物の温度を３０℃に上昇させ、３０分間混合した。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能；９ｇ）を固体として反応物に添加した。反応が、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）から（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）への生成値の４５％に到達すると、反応混合物を２８０ＲＰＭ及び３０℃で２４時間撹拌した。
【0064】
生成値を、式１を用いて計算した。
式１
式１
【数1】
【0065】
ＨＰＬＣ分析方法は、以下の通りであった：キラルＨＰＬＣカラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ－３Ｒ（内径１５０×４．６ミリメートル（ｍｍ）、３．０ミクロン（μｍ））；温度：３０℃；流量：０．６２５ｍＬ／分；定組成５０：５０のアセトニトリル中０．１％ギ酸－水中０．１％ギ酸；２２０ナノメートル（ｎｍ）のＵＶ検出器。（Ｓ，Ｓ）－エステルの予想溶出時間が１８．０分及び（Ｒ，Ｒ）－エステルは１８．８分。
【0066】
実施例３ｂ：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）の単離
傾斜翼型インペラを備えたメカニカルスターラーを装着した１Ｌのジャケット付き反応器容器内において、０．２Ｍの２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール緩衝溶液（ｐＨ７）（１３１．２５ｍＬ）及び１００ｍｇ／ｍＬのリシン溶液（７０ｍＬ）を添加した。２００ＲＰＭで混合しながら、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１；７ｇ、７７１ｍｍｏｌ）のアセトン（７９ｍＬ）溶液を反応器に添加した。容器の内容物の温度を３０℃に上昇させ、３０分間混合した。脱イオン水（３５ｍＬ）中に溶解させたシュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能；７０ｇ）を反応器に添加した。反応混合物を２５０ＲＰＭ及び３０℃で２４時間撹拌した。
【化30】
傾斜翼型インペラを備えたメカニカルスターラーを装着した１Ｌのジャケット付き反応器容器内において、０．２Ｍの２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール緩衝溶液（ｐＨ７）（１３１．２５ｍＬ）及び１００ｍｇ／ｍＬのリシン溶液（７０ｍＬ）を添加した。２００ＲＰＭで混合しながら、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１；７ｇ、７７１ｍｍｏｌ）のアセトン（７９ｍＬ）溶液を反応器に添加した。容器の内容物の温度を３０℃に上昇させ、３０分間混合した。脱イオン水（３５ｍＬ）中に溶解させたシュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能；７０ｇ）を反応器に添加した。反応混合物を２５０ＲＰＭ及び３０℃で２４時間撹拌した。
【0067】
反応溶液を１Ｌの遠心分離用ボトルに採取し、４４０２相対遠心力（「ＲＣＦ」）で５分間、Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２６床置き遠心分離機で遠心分離した。Ｓ３ａ－１生成物の大部分を含有する上清をより高濃度の油相からデカントした。未反応のＳ２ａ－１を大量に含有するより高濃度の油相を５０ｍＬのポリプロピレン製コニカルバイアルに移し、さらにＳ３ａ－１を回収するために、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＴ８内において、３１００ＲＣＦで相分離を生じさせるのに十分な時間遠心分離した。この上清を前述の上清と混ぜ合わせた。残留物にＳ，Ｓ－メチルエステルの豊富なより高濃度の油相を含んだ、反応器から採取された２９８．２２ｇの物質から、合計２８７．５５ｇの上清を回収した。
【0068】
上清（４７．７５ｇ）を２５０ｍＬのガラス製ビーカーに添加した。０．１規定（Ｎ）の塩酸（２１４．８ｇ）を、Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ ５２０ＳＵ臑動ポンプを０．６ＲＰＭで使用して、１時間かけて添加した。塩酸が溶液のｐＨを低下させ、それによりＳ３ａ－１の溶解限度が低下し、結晶化が生じた。結晶化スラリーを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＴ８内において、５０ｍＬのコニカルバイアル中３１００ＲＣＦで結晶が沈降するのに十分な時間遠心分離した。濡れた結晶をガラス製シンチレーションバイアルに移し、２５ｍｍＨｇの減圧及び周囲温度で一晩乾燥させた。これにより、９２．０％の純度の０．２０４１３ｇのＳ３ａ－１が得られた。
【0069】
実施例３ｃ：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）の単離
実施例３ａに記載した（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）の合成後、減圧下で蒸発させることによって反応混合物からアセトンを除去した。残りの混合物を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ１１．５の塩基性にした。続いて、水性混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回抽出した。残りの水層に反応晶析を行い、そこで３Ｍの塩酸水溶液をゆっくりと添加して、混合物のｐＨをｐＨ４．０に調整した。得られたスラリーを室温で５時間撹拌し、続いてフリットガラス漏斗に通して濾過し、オフホワイトの固体としてＳ３ａ－１を得た（４２％の単離収率）。
実施例３ａに記載した（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）の合成後、減圧下で蒸発させることによって反応混合物からアセトンを除去した。残りの混合物を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ１１．５の塩基性にした。続いて、水性混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回抽出した。残りの水層に反応晶析を行い、そこで３Ｍの塩酸水溶液をゆっくりと添加して、混合物のｐＨをｐＨ４．０に調整した。得られたスラリーを室温で５時間撹拌し、続いてフリットガラス漏斗に通して濾過し、オフホワイトの固体としてＳ３ａ－１を得た（４２％の単離収率）。
【0070】
実施例４ａ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）を加水分解し、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）を合成するための酵素の活性及び選択性についてのスクリーニング
反応：
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）のアセトン溶液を１ミリリットル当たり２００ミリグラム（ｍｇ／ｍＬ；「基質溶液」）の濃度となるように調製した。リシンの溶液を水中で２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（０．２５ｍＬ）、基質溶液（１．０ｍＬ）、アセトン（０．５ｍＬ）及び脱イオン水（３．２５ｍＬ）を充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。表４ａ－２に示されるリストから選択したリパーゼを別の１５ｍＬのコニカルバイアルに秤量した（４０ｍｇ）。リパーゼを含有する各バイアルに水（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルを３０００ＲＰＭで３分間ボルテックスしてリパーゼを分散させ、部分的に溶解させた。基質、アセトン及びリシン溶液の内容物を、酵素を含有するバイアルに移した。バイアルを３０℃で２４時間４０ＲＰＭにおいて反転させ、リパーゼが触媒する加水分解を進行させた。２４時間後、ＨＰＬＣで分析するために２つの試料を取り出し、Ｓ２ａ－１の概算転化率及びＳ３ａ－１生成物のエナンチオマー過剰率を評価した。
【化31】
反応：
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）のアセトン溶液を１ミリリットル当たり２００ミリグラム（ｍｇ／ｍＬ；「基質溶液」）の濃度となるように調製した。リシンの溶液を水中で２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（０．２５ｍＬ）、基質溶液（１．０ｍＬ）、アセトン（０．５ｍＬ）及び脱イオン水（３．２５ｍＬ）を充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。表４ａ－２に示されるリストから選択したリパーゼを別の１５ｍＬのコニカルバイアルに秤量した（４０ｍｇ）。リパーゼを含有する各バイアルに水（１．０ｍＬ）を添加した。バイアルを３０００ＲＰＭで３分間ボルテックスしてリパーゼを分散させ、部分的に溶解させた。基質、アセトン及びリシン溶液の内容物を、酵素を含有するバイアルに移した。バイアルを３０℃で２４時間４０ＲＰＭにおいて反転させ、リパーゼが触媒する加水分解を進行させた。２４時間後、ＨＰＬＣで分析するために２つの試料を取り出し、Ｓ２ａ－１の概算転化率及びＳ３ａ－１生成物のエナンチオマー過剰率を評価した。
【0071】
アキラルＨＰＬＣによる概算転化率の分析：
十分に混合した反応溶液（３３３μＬ）を２５ｍＬのメスフラスコに秤量した。このフラスコに内部標準溶液（２００μＬ）を添加した。４，４’－ジヒドロキシジフェニルメタン（８．３３ｍｇ）で構成される内部標準溶液をアセトニトリル（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させた。さらに１：１の体積のアセトニトリル／水を添加し、全体積を２５ｍＬとした。この溶液を３０秒間ボルテックスした。一定分量をＨＰＬＣバイアルに移し、以下の方法を用いてＨＰＬＣで分析した：ＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ－Ｐｈｅｎｙｌ（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径３．５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ部品番号８６３９５３－９１２）；温度：周囲温度（約２０℃）；流量：１．０ｍＬ／分；注入量：５μｍ；２１０ｎｍのＵＶ検出；溶媒勾配は、下記の表に従う。
十分に混合した反応溶液（３３３μＬ）を２５ｍＬのメスフラスコに秤量した。このフラスコに内部標準溶液（２００μＬ）を添加した。４，４’－ジヒドロキシジフェニルメタン（８．３３ｍｇ）で構成される内部標準溶液をアセトニトリル（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させた。さらに１：１の体積のアセトニトリル／水を添加し、全体積を２５ｍＬとした。この溶液を３０秒間ボルテックスした。一定分量をＨＰＬＣバイアルに移し、以下の方法を用いてＨＰＬＣで分析した：ＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ－Ｐｈｅｎｙｌ（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径３．５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ部品番号８６３９５３－９１２）；温度：周囲温度（約２０℃）；流量：１．０ｍＬ／分；注入量：５μｍ；２１０ｎｍのＵＶ検出；溶媒勾配は、下記の表に従う。
【0072】
【表2】
【0073】
内部標準は、３．９分で、Ｓ３ａ－１は、６．２分で、及びＳ２ａ－１は、７．３分で溶出することが予想される。概算転化率は、アキラルＨＰＬＣの結果から、内部標準に基づいた定量化及び下記の式を用いて計算した。
【数2】
【0074】
キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率の分析：
コニカル反応バイアルから５０μＬの試料を取り出し、アセトニトリル（４００μＬ）が添加された濾過ＨＰＬＣバイアルに入れた。フィルタープランジャを挿入し、濾過した溶液を、以下の方法を用いてＨＰＬＣで分析した：キラルＨＰＬＣカラム：株式会社ダイセルのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ－３Ｒ（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍシリカゲル）；温度：３０℃；流量：０．６２５ｍＬ／分；定組成５０％：５０％の水中０．１％ギ酸－アセトニトリル中０．１％ギ酸；２２０ｎｍのＵＶ検出；５．０μＬの注入量。（Ｓ，Ｓ）－酸の予想溶出時間が７．２分、（Ｒ，Ｒ）－酸が７．７分、（Ｓ，Ｓ）－エステルが１８．０分及び（Ｒ，Ｒ）－エステルが１８．８分。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣの結果から以下の式を用いて計算した。
コニカル反応バイアルから５０μＬの試料を取り出し、アセトニトリル（４００μＬ）が添加された濾過ＨＰＬＣバイアルに入れた。フィルタープランジャを挿入し、濾過した溶液を、以下の方法を用いてＨＰＬＣで分析した：キラルＨＰＬＣカラム：株式会社ダイセルのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ－３Ｒ（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍシリカゲル）；温度：３０℃；流量：０．６２５ｍＬ／分；定組成５０％：５０％の水中０．１％ギ酸－アセトニトリル中０．１％ギ酸；２２０ｎｍのＵＶ検出；５．０μＬの注入量。（Ｓ，Ｓ）－酸の予想溶出時間が７．２分、（Ｒ，Ｒ）－酸が７．７分、（Ｓ，Ｓ）－エステルが１８．０分及び（Ｒ，Ｒ）－エステルが１８．８分。エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣの結果から以下の式を用いて計算した。
【数3】
【0075】
【表3】
【0076】
実施例４ｂ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－４）を加水分解して、（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジクロロ－３－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－４）を合成するためのシュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼの活性及び選択性の評価
反応：
リシンの溶液を水中で８０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。４本の１５ｍＬのコニカルバイアルに２００ｍｇのｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－４）、リシン溶液（０．５ｍＬ）及び以下の溶媒の１つ：アセトン（２．４ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（０．４５ｍＬ）、アセトニトリル（０．６ｍＬ）又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３ｍＬ）を充填した。バイアルの充填体積を脱イオン水により合計で５ｍＬにした。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐ、ＡＨ－０４）を脱イオン水に溶解させることによってリパーゼ溶液を調製し、２ｍｇ／ｍＬの濃度とした（「リパーゼ溶液」）。リパーゼ溶液（１．０ｍＬ）を１５ｍＬのコニカルバイアルにそれぞれ添加した。１５ｍＬのコニカルバイアルを３０℃で２４時間４０ＲＰＭにおいて反転させ、リパーゼが触媒する加水分解を進行させた。
【化32】
反応：
リシンの溶液を水中で８０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。４本の１５ｍＬのコニカルバイアルに２００ｍｇのｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－４）、リシン溶液（０．５ｍＬ）及び以下の溶媒の１つ：アセトン（２．４ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（０．４５ｍＬ）、アセトニトリル（０．６ｍＬ）又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３ｍＬ）を充填した。バイアルの充填体積を脱イオン水により合計で５ｍＬにした。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐ、ＡＨ－０４）を脱イオン水に溶解させることによってリパーゼ溶液を調製し、２ｍｇ／ｍＬの濃度とした（「リパーゼ溶液」）。リパーゼ溶液（１．０ｍＬ）を１５ｍＬのコニカルバイアルにそれぞれ添加した。１５ｍＬのコニカルバイアルを３０℃で２４時間４０ＲＰＭにおいて反転させ、リパーゼが触媒する加水分解を進行させた。
【0077】
２４時間後、１Ｎの塩酸（０．２５ｍＬ）を１５ｍＬのコニカルバイアルの各々に添加した。混合物を３ｍＬのジクロロメタンを添加することによってジクロロメタンによる抽出を２回行い、ボルテックスし、沈殿させて、ピペット操作によりジクロロメタンを除去した。２回の抽出のためにプロセスを繰り返した。ジクロロメタン抽出物を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。得られた油状物をアセトニトリル中に溶解させ、ＨＰＬＣで分析してＳ２ａ－４の概算転化率を評価し、キラルＨＰＬＣによってＳ３ａ－４生成物のエナンチオマー過剰率を評価した。分析結果を表４ｂ－１に示す。
【0078】
【表4】
【0079】
実施例４ｃ：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－５）を加水分解して、（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジクロロ－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－５）を合成するためのシュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼの活性及び選択性の評価
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－５）のアセトン溶液を２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「基質溶液」）。リシンの溶液を水中で８０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（０．５ｍＬ）、基質溶液（１．０ｍＬ）、アセトン（１．４ｍＬ）及び脱イオン水（２．１ｍＬ）を充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐ、ＡＨ－０４）を脱イオン水に溶解させることによってリパーゼ溶液を調製し、２ｍｇ／ｍＬの濃度とした（「リパーゼ溶液」）。リパーゼ溶液（１．０ｍＬ）を１５ｍＬのコニカルバイアルにそれぞれ添加した。バイアルを３０℃で２４時間４０ＲＰＭにおいて反転させ、リパーゼが触媒する加水分解を進行させた。
【化33】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－５）のアセトン溶液を２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「基質溶液」）。リシンの溶液を水中で８０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（０．５ｍＬ）、基質溶液（１．０ｍＬ）、アセトン（１．４ｍＬ）及び脱イオン水（２．１ｍＬ）を充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐ、ＡＨ－０４）を脱イオン水に溶解させることによってリパーゼ溶液を調製し、２ｍｇ／ｍＬの濃度とした（「リパーゼ溶液」）。リパーゼ溶液（１．０ｍＬ）を１５ｍＬのコニカルバイアルにそれぞれ添加した。バイアルを３０℃で２４時間４０ＲＰＭにおいて反転させ、リパーゼが触媒する加水分解を進行させた。
【0080】
反応溶液に１Ｎの塩酸（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を３ｍＬのジクロロメタンを添加することによってジクロロメタンによる抽出を２回行い、ボルテックスし、沈殿させて、ピペット操作によりジクロロメタンを除去した。２回の抽出のためにプロセスを繰り返した。ジクロロメタン抽出物を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。得られた油状物をアセトニトリル中に溶解させ、ＨＰＬＣで分析してＳ２ａ－５の概算転化率を評価し、キラルＨＰＬＣによってＳ３ａ－５生成物のエナンチオマー過剰率を評価した。ＨＰＬＣ分析によって２６％の転化率が示され、キラルＨＰＬＣの結果により、９４．４％の反応生成物のエナンチオマー過剰率が示された。
【0081】
実施例５：（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジクロロ－３－（３－トリフルオロメチル－４－フルオロフェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－２）の合成
１００ｍＬのフラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－２；５００ｍｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）並びに緩衝溶液（０．１Ｍの二塩基性及び一塩基性リン酸カリウム、ｐＨ７．０；１００ｍＬ）中に溶解させた。酵素（シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ、Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能；２５０ｍｇ）を添加し、懸濁液を３０℃で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び６Ｎの塩酸で希釈した。酢酸エチルを主に含有する有機層を分離し、追加の水で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させることによって濃縮し、（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た（１５０ｍｇ、３１．３％の単離モル収率、９６％のエナンチオマー過剰率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －６１．４８，－１１４．２５；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１６（［Ｍ－Ｈ］－）．キラルＨＰＬＣ方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＠ＺＷＩＸ（＋）、粒径３μｍ、寸法３ｍｍ×１５０ｍｍ、ＤＡＩＣ ５１１５８４；移動相：４９％アセトニトリル－４９％メタノール－５０ミリモル（ｍＭ）のギ酸及びジエチルアミンを含む水；流量：０．５ｍＬ／分；溶出時間：９分；温度：２５℃。
【化34】
１００ｍＬのフラスコ内において、ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－２；５００ｍｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）並びに緩衝溶液（０．１Ｍの二塩基性及び一塩基性リン酸カリウム、ｐＨ７．０；１００ｍＬ）中に溶解させた。酵素（シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ、Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能；２５０ｍｇ）を添加し、懸濁液を３０℃で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び６Ｎの塩酸で希釈した。酢酸エチルを主に含有する有機層を分離し、追加の水で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させることによって濃縮し、（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た（１５０ｍｇ、３１．３％の単離モル収率、９６％のエナンチオマー過剰率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ －６１．４８，－１１４．２５；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１６（［Ｍ－Ｈ］－）．キラルＨＰＬＣ方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＠ＺＷＩＸ（＋）、粒径３μｍ、寸法３ｍｍ×１５０ｍｍ、ＤＡＩＣ ５１１５８４；移動相：４９％アセトニトリル－４９％メタノール－５０ミリモル（ｍＭ）のギ酸及びジエチルアミンを含む水；流量：０．５ｍＬ／分；溶出時間：９分；温度：２５℃。
【0082】
実施例６：（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジクロロ－３－（３，４－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－３）の合成
ＤＭＳＯ（５０μＬ）中のｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，４－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－３；約５ｍｇ）を４本の２ｍＬのエッペンドルフチューブの各々に添加した。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能）の溶液をｐＨ７．０の０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液中で調製した。十分な体積のリパーゼ溶液及びリン酸カリウム緩衝溶液を調製し、緩衝液（９５０μＬ）中０．０５ｍｇ～１５ｍｇのリパーゼを各２ｍＬのエッペンドルフチューブに添加し、各チューブの全体積を１ｍＬとした。反応混合物を表６－１に従ってチューブ反転器を用いて進行させ、バイアルを３０℃で４０～８０時間、４０ＲＰＭで回転させた。混合物を酢酸エチル及び６Ｎの塩酸で希釈した。主に酢酸エチルを含有する有機層を回収し、ＨＰＬＣで分析した。それぞれの反応物の得られた転化率及びエナンチオマー過剰率を表６－１に示す。
【化35】
ＤＭＳＯ（５０μＬ）中のｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，４－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－３；約５ｍｇ）を４本の２ｍＬのエッペンドルフチューブの各々に添加した。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能）の溶液をｐＨ７．０の０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液中で調製した。十分な体積のリパーゼ溶液及びリン酸カリウム緩衝溶液を調製し、緩衝液（９５０μＬ）中０．０５ｍｇ～１５ｍｇのリパーゼを各２ｍＬのエッペンドルフチューブに添加し、各チューブの全体積を１ｍＬとした。反応混合物を表６－１に従ってチューブ反転器を用いて進行させ、バイアルを３０℃で４０～８０時間、４０ＲＰＭで回転させた。混合物を酢酸エチル及び６Ｎの塩酸で希釈した。主に酢酸エチルを含有する有機層を回収し、ＨＰＬＣで分析した。それぞれの反応物の得られた転化率及びエナンチオマー過剰率を表６－１に示す。
【0083】
キラルＨＰＬＣ方法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＠ＺＷＩＸ（＋）、粒径３μｍ、寸法３ｍｍ×１５０ｍｍ、ＤＡＩＣ ５１１５８４；移動相：４９％アセトニトリル－４９％メタノール－５０ｍＭのギ酸及びジエチルアミンを含む水；流量：０．５ｍＬ／分；溶出時間：９分；温度：２５℃。
【0084】
【表5】
【0085】
【数4】
【0086】
実施例７：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）の合成
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）のアセトン溶液を２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「基質溶液」）。リシンの溶液を水中で１００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能）の水溶液を２ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「酵素溶液」）。１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（０．２５ｍＬ）、エステル溶液（０．５ｍＬ）、アセトン（１ｍＬ）及び水（４．１２５ｍＬ）を充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。この１５ｍＬのコニカルバイアルに酵素溶液（０．１２５ｍＬ）を添加し、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼの質量をＳ２ａ－１の質量の０．２５％と等しくなるようにした。チューブを３０℃で４８時間４０ＲＰＭにおいて反転させ、リパーゼの分解を進行させた。コニカルバイアルから５０μＬの試料を取り出し、アセトニトリル（４００μＬ）が添加された濾過ＨＰＬＣバイアルに入れた。フィルタープランジャを挿入し、濾過した溶液をＨＰＬＣで分析した。
【化36】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）のアセトン溶液を２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「基質溶液」）。リシンの溶液を水中で１００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能）の水溶液を２ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「酵素溶液」）。１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（０．２５ｍＬ）、エステル溶液（０．５ｍＬ）、アセトン（１ｍＬ）及び水（４．１２５ｍＬ）を充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。この１５ｍＬのコニカルバイアルに酵素溶液（０．１２５ｍＬ）を添加し、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼの質量をＳ２ａ－１の質量の０．２５％と等しくなるようにした。チューブを３０℃で４８時間４０ＲＰＭにおいて反転させ、リパーゼの分解を進行させた。コニカルバイアルから５０μＬの試料を取り出し、アセトニトリル（４００μＬ）が添加された濾過ＨＰＬＣバイアルに入れた。フィルタープランジャを挿入し、濾過した溶液をＨＰＬＣで分析した。
【0087】
ＨＰＬＣ分析方法は、以下の通りであった：キラルＨＰＬＣカラム：株式会社ダイセルのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ－３Ｒ（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍシリカゲル）；温度：３０℃；流量：０．６２５ｍＬ／分；定組成５０：５０の水中０．１％ギ酸－アセトニトリル中０．１％ギ酸；２２０ｎｍのＵＶ検出；５．０μＬの注入量。（Ｓ，Ｓ）－酸の予想溶出時間が７．２分、（Ｒ，Ｒ）－酸が７．７分、（Ｓ，Ｓ）－エステルが１８．０分及び（Ｒ，Ｒ）－エステルが１８．８分。
【0088】
ＨＰＬＣ分析によって９８．８％のエナンチオマー過剰率を有する４７．７％の生成値が示され、生成値は、以下のように計算した。
【数5】
【0089】
実施例８：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－６）からの（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）の合成
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－６）のアセトン溶液を２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「基質溶液」）。無水リシンの溶液を水中で８０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（名糖産業株式会社の製品コード、リパーゼＴＬから入手可能）の水溶液を２ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リパーゼ溶液」）。２本の１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（０．５ｍＬ）、基質溶液（１．０ｍＬ）、アセトン（０．５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）をそれぞれ充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。一方の１５ｍＬのコニカルバイアルにリパーゼ溶液（１．０ｍＬ）を添加し、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼの質量をＳ２ａ－６の質量の１．０％と等しくなるようにした。チューブを３０℃で２４時間、４０ＲＰＭで反転させた。各コニカルバイアルから５０μＬの試料を取り出し、アセトニトリル（４００μＬ）が添加された濾過ＨＰＬＣバイアルに入れた。フィルタープランジャを挿入し、濾過した溶液をＨＰＬＣで分析した。
【化37】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－６）のアセトン溶液を２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「基質溶液」）。無水リシンの溶液を水中で８０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（名糖産業株式会社の製品コード、リパーゼＴＬから入手可能）の水溶液を２ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リパーゼ溶液」）。２本の１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（０．５ｍＬ）、基質溶液（１．０ｍＬ）、アセトン（０．５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）をそれぞれ充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。一方の１５ｍＬのコニカルバイアルにリパーゼ溶液（１．０ｍＬ）を添加し、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼの質量をＳ２ａ－６の質量の１．０％と等しくなるようにした。チューブを３０℃で２４時間、４０ＲＰＭで反転させた。各コニカルバイアルから５０μＬの試料を取り出し、アセトニトリル（４００μＬ）が添加された濾過ＨＰＬＣバイアルに入れた。フィルタープランジャを挿入し、濾過した溶液をＨＰＬＣで分析した。
【0090】
ＨＰＬＣ分析方法は、以下の通りであった：キラルＨＰＬＣカラム：株式会社ダイセルのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ－３Ｒ（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍシリカゲル）；温度：３０℃；流量：０．６２５ｍＬ／分；定組成５０：５０の水中０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；２２０ｎｍのＵＶ検出；５．０μＬの注入量。（Ｓ，Ｓ）－酸の予想溶出時間が７．２分、（Ｒ，Ｒ）－酸が７．７分、（Ｓ，Ｓ）－エステルが１８．０分及び（Ｒ，Ｒ）－エステルが１８．８分。
【0091】
エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣの結果から、式を用いて計算した。
【数6】
【0092】
生成値は、キラルＨＰＬＣの結果から、式を用いて計算した。
【数7】
【0093】
結果を表８－１に示す。
【0094】
【表6】
【0095】
実施例９：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）を立体選択的加水分解し、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）を合成するためのシュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼの使用
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）のアセトン溶液を２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「基質溶液」）。無水リシンの溶液を水中で８０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（名糖産業株式会社の製品コード、リパーゼＴＬから入手可能）の水溶液を２ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リパーゼＴＬ溶液」）。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能）の水溶液を２ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「ＡＨ－０４溶液」）。２本の１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（１．０ｍＬ）、基質溶液（１．０ｍＬ）、アセトン（０．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）をそれぞれ充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。一方の１５ｍＬのコニカルバイアルにリパーゼ溶液（１．０ｍＬ）を添加し、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼの質量をＳ２ａ－１の質量の１．０％と等しくなるようにした。他方の１５ｍＬのコニカルバイアルにエステラーゼ溶液（１．０ｍＬ）を添加し、エステラーゼの質量をＳ２ａ－１の質量の１．０％と等しくなるようにした。チューブを３０℃で２４時間、４０ＲＰＭで反転させた。コニカルバイアルの各々から５０μＬの試料を取り出し、アセトニトリル（４００μＬ）が添加された濾過ＨＰＬＣバイアルに入れた。フィルタープランジャを挿入し、濾過した溶液をＨＰＬＣで分析した。
【化38】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）のアセトン溶液を２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「基質溶液」）。無水リシンの溶液を水中で８０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（名糖産業株式会社の製品コード、リパーゼＴＬから入手可能）の水溶液を２ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リパーゼＴＬ溶液」）。シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ（Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐの製品コード、ＡＨ－０４から入手可能）の水溶液を２ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「ＡＨ－０４溶液」）。２本の１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（１．０ｍＬ）、基質溶液（１．０ｍＬ）、アセトン（０．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）をそれぞれ充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。一方の１５ｍＬのコニカルバイアルにリパーゼ溶液（１．０ｍＬ）を添加し、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼの質量をＳ２ａ－１の質量の１．０％と等しくなるようにした。他方の１５ｍＬのコニカルバイアルにエステラーゼ溶液（１．０ｍＬ）を添加し、エステラーゼの質量をＳ２ａ－１の質量の１．０％と等しくなるようにした。チューブを３０℃で２４時間、４０ＲＰＭで反転させた。コニカルバイアルの各々から５０μＬの試料を取り出し、アセトニトリル（４００μＬ）が添加された濾過ＨＰＬＣバイアルに入れた。フィルタープランジャを挿入し、濾過した溶液をＨＰＬＣで分析した。
【0096】
ＨＰＬＣ分析方法は、以下の通りであった：キラルＨＰＬＣカラム：株式会社ダイセルのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ－３Ｒ（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍシリカゲル）；温度：３０℃；流量：０．６２５ｍＬ／分；定組成５０：５０の水中０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；２２０ｎｍのＵＶ検出；５．０μＬの注入量。（Ｓ，Ｓ）－酸の予想溶出時間が７．２分、（Ｒ，Ｒ）－酸が７．７分、（Ｓ，Ｓ）－エステルが１８．０分及び（Ｒ，Ｒ）－エステルが１８．８分。
【0097】
エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣの結果から、式を用いて計算した。
【数8】
【0098】
生成値は、キラルＨＰＬＣの結果から、式を用いて計算した。
【数9】
【0099】
結果を表９－１に示す。
【0100】
【表7】
【0101】
実施例１０：ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）を立体選択的加水分解し、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｓ３ａ－１）を合成するためのシュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）リパーゼの使用
反応：
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）のアセトン溶液を１００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「基質溶液」）。リシンの溶液を、出発物質として無水リシンを用いて、水中で１００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウムの溶液を、ｐＨ７．０を生じさせるような比率において、水中で０．１Ｍの濃度となるように調製した（「緩衝溶液」）。１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（１．０ｍＬ）、基質溶液（１．０ｍＬ）、アセトン（０．５ｍＬ）及び緩衝溶液（２．５ｍＬ）を充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）リパーゼ（ＡＨ－３５、Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐ）の溶液を緩衝溶液中に溶解させることによって調製し、２０ｍｇ／ｍＬの濃度となるようにした（「酵素溶液」）。１５ｍＬのコニカルバイアルに１ｍＬの酵素溶液を添加した。バイアルを３０℃で２４時間、４０ＲＰＭで反転させ、酵素が触媒する加水分解を進行させた。２４時間後、ＨＰＬＣで分析するために試料を取り出し、Ｓ３ａ－１生成物の生成値及びエナンチオマー過剰率を評価した。
【化39】
反応：
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｓ２ａ－１）のアセトン溶液を１００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「基質溶液」）。リシンの溶液を、出発物質として無水リシンを用いて、水中で１００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように調製した（「リシン溶液」）。一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウムの溶液を、ｐＨ７．０を生じさせるような比率において、水中で０．１Ｍの濃度となるように調製した（「緩衝溶液」）。１５ｍＬのコニカルバイアルにリシン溶液（１．０ｍＬ）、基質溶液（１．０ｍＬ）、アセトン（０．５ｍＬ）及び緩衝溶液（２．５ｍＬ）を充填した。蓋をした１５ｍＬのコニカルバイアルをチューブ反転器上で４０ＲＰＭにおいて３０分間回転させた。シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）リパーゼ（ＡＨ－３５、Ａｌｍａｃ Ｇｒｏｕｐ）の溶液を緩衝溶液中に溶解させることによって調製し、２０ｍｇ／ｍＬの濃度となるようにした（「酵素溶液」）。１５ｍＬのコニカルバイアルに１ｍＬの酵素溶液を添加した。バイアルを３０℃で２４時間、４０ＲＰＭで反転させ、酵素が触媒する加水分解を進行させた。２４時間後、ＨＰＬＣで分析するために試料を取り出し、Ｓ３ａ－１生成物の生成値及びエナンチオマー過剰率を評価した。
【0102】
キラルＨＰＬＣによる分析：
コニカル反応バイアルから５０μＬの試料を取り出し、アセトニトリル（４００μＬ）が添加された濾過ＨＰＬＣバイアルに入れた。フィルタープランジャを挿入し、濾過した溶液を以下の方法を用いてＨＰＬＣで分析した：キラルＨＰＬＣカラム：株式会社ダイセルのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ－３Ｒ（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍシリカゲル）；温度：３０℃；流量：０．６２５ｍＬ／分；定組成５０％：５０％の水中０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；２２０ｎｍのＵＶ検出；５．０μＬの注入量。（Ｓ，Ｓ）－酸の予想溶出時間が７．２分、（Ｒ，Ｒ）－酸が７．７分、（Ｓ，Ｓ）－エステルが１８．０分及び（Ｒ，Ｒ）－エステルが１８．８分。
コニカル反応バイアルから５０μＬの試料を取り出し、アセトニトリル（４００μＬ）が添加された濾過ＨＰＬＣバイアルに入れた。フィルタープランジャを挿入し、濾過した溶液を以下の方法を用いてＨＰＬＣで分析した：キラルＨＰＬＣカラム：株式会社ダイセルのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ－３Ｒ（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍシリカゲル）；温度：３０℃；流量：０．６２５ｍＬ／分；定組成５０％：５０％の水中０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；２２０ｎｍのＵＶ検出；５．０μＬの注入量。（Ｓ，Ｓ）－酸の予想溶出時間が７．２分、（Ｒ，Ｒ）－酸が７．７分、（Ｓ，Ｓ）－エステルが１８．０分及び（Ｒ，Ｒ）－エステルが１８．８分。
【0103】
エナンチオマー過剰率は、キラルＨＰＬＣの結果から、式を用いて計算した。
【数10】
【0104】
生成値は、キラルＨＰＬＣの結果から、式を用いて計算した。
【数11】
【0105】
反応バイアルの分析により、７．９％の生成値と、９５％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）とが得られた。
【0106】
従って、上記の見地から、以下のさらなる非網羅的な開示の詳細（ｄ）が提供される。
【0107】
１ｄ．極性溶媒の存在下において、酸化剤でＳ１ａをＳ１ｂに酸化させること
スキーム１
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）（１）各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又は
（２）両方のＲｎは、２つの酸素原子間の（Ｃ２～Ｃ６）アルキル結合を形成する）
を含むプロセス。
スキーム１
【化40】
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）（１）各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又は
（２）両方のＲｎは、２つの酸素原子間の（Ｃ２～Ｃ６）アルキル結合を形成する）
を含むプロセス。
【0108】
２ｄ．Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；Ｒ７及びＲ８は、Ｃｌであり；且つ各Ｒｎは、Ｃ２Ｈ５である
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
、１ｄに記載のプロセス。
【化41】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
、１ｄに記載のプロセス。
【0109】
３ｄ．前記酸化剤は、酸素、次亜塩素酸ナトリウム、オゾン、過酸化水素、有機過酸、カリウムペルオキシモノサルフェート、カリウムペルサルフェート、カリウム水素ペルオキシモノサルフェートサルフェート又はこれらの混合物である、１ｄ又は２ｄに記載のプロセス。
【0110】
４ｄ．使用される酸化剤の量は、Ｓ１ａの１モル当たり約０．１モル～約３モルの酸化剤である、３ｄに記載のプロセス。
【0111】
５ｄ．使用される酸化剤の量は、Ｓ１ａの１モル当たり約０．５モル～約１．５モルの酸化剤である、３ｄに記載のプロセス。
【0112】
６ｄ．前記極性溶媒は、極性非プロトン性溶媒である、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。
【0113】
７ｄ．前記極性溶媒は、極性プロトン性溶媒である、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。
【0114】
８ｄ．前記極性溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合物である、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。
【0115】
９ｄ．前記極性溶媒は、酢酸、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、ギ酸、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、水又はこれらの混合物である、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。
【0116】
１０ｄ．前記溶媒は、２つ以上の極性溶媒の混合物であり、前記極性溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、ギ酸、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、水、これらの混合物又は表Ｓ１－ＭＲから選択される混合物である、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。
【0117】
１１ｄ．約０℃～約８０℃の温度で実施される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。
【0118】
１２ｄ．約２０℃～約６０℃の温度で実施される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。
【0119】
１３ｄ．約１０ｋＰａ～約１０００ｋＰａの圧力で実施される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。
【0120】
１４ｄ．約５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力で実施される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。
【0121】
１５ｄ．酸触媒の存在下で実施される、前述の詳細のいずれかに記載のプロセス。
【0122】
１６ｄ．酸及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコールの存在下において、Ｓ１ｂをＳ２ａにエステル化すること
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
（ｃ）Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；
任意選択的に、前記Ｓ１ｂは、１ｄ～１５ｄに従って生成される）
を含むプロセス。
【化42】
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
（ｃ）Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；
任意選択的に、前記Ｓ１ｂは、１ｄ～１５ｄに従って生成される）
を含むプロセス。
【0123】
１７ｄ．Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；Ｒ７及びＲ８は、Ｃｌであり；且つＲｘは、ＣＨ３である
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート
、１６ｄに記載のプロセス。
【化43】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート
、１６ｄに記載のプロセス。
【0124】
１７．５ｄ．Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；Ｒ７及びＲ８は、Ｃｌであり；且つＲｘは、ＣＨ２ＣＨ３である
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート
、１６ｄに記載のプロセス。
【化44】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート
、１６ｄに記載のプロセス。
【0125】
１８ｄ．前記酸は、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレート、これらの混合物又は酸樹脂である、１６ｄ、１７ｄ又は１７．５ｄに記載のプロセス。
【0126】
１９ｄ．Ｓ１ｂの１モル当たり約０．００１モル～約５モルの酸である、１８ｄに記載のプロセス。
【0127】
２０ｄ．Ｓ１ｂの１モル当たり約０．０５モル～約０．５モルの酸である、１８ｄに記載のプロセス。
【0128】
２１ｄ．前記アルコールは、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、エチレングリコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール又はこれらの混合物である、前述の詳細１６ｄ～２０ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0129】
２２ｄ．前記アルコールは、トルエン、四塩化炭素、ベンゼン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン又はジクロロメタンから選択される少なくとも１つの溶媒との混合物中に存在する、前述の詳細１６ｄ～２１ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0130】
２３ｄ．反応は、約０℃～約１００℃の温度で実施される、前述の詳細１６ｄ～２２ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0131】
２４ｄ．反応は、約５０℃～約７０℃の温度で実施される、前述の詳細１６ｄ～２３ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0132】
２５ｄ．反応は、約１０ｋＰａ～約１０００ｋＰａの圧力で実施される、前述の詳細１６ｄ～２４ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0133】
２６ｄ．反応は、約５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力で実施される、前述の詳細１６ｄ～２５ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0134】
２７ｄ．乾燥剤は、使用される、前述の詳細１６ｄ～２６ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0135】
２８ｄ．Ｓ１ｂの１モル当たり約０．１～約５モルの乾燥剤は、使用され得る、前述の詳細１６ｄ～２７ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0136】
２９ｄ．Ｓ１ｂの１モル当たり約０．２～約２モルの乾燥剤は、使用され得る、前述の詳細１６ｄ～２７ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0137】
３０ｄ．前記乾燥剤は、式Ｒｙ１Ｃ（ＯＲｙ）３を有するオルトエステルであり、式中、Ｒｙ１は、水素又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、及びＲｙ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、前述の詳細１６ｄ～２９ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0138】
３１ｄ．前記乾燥剤は、オルト酢酸トリエチル、ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ３）３；オルト酢酸トリメチル、ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ３）３；オルトギ酸トリエチル、ＨＣ（ＯＣＨ２ＣＨ３）３；オルトギ酸トリメチル、ＨＣ（ＯＣＨ３）３、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム及び硫酸ナトリウム又は乾燥剤の混合物である、前述の詳細１６ｄ～３０ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0139】
３２ｄ．水及び任意選択的に水性緩衝液の存在下において、１つ以上のカルボキシルエステルヒドロラーゼを使用して、Ｓ２ａをＳ３ａに加水分解すること
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
（ｃ）Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；及び
任意選択的に、Ｓ２ａは、１６ｄ～３１ｄによって生成される）
を含むプロセス。
【化45】
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
（ｃ）Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；及び
任意選択的に、Ｓ２ａは、１６ｄ～３１ｄによって生成される）
を含むプロセス。
【0140】
３３ｄ．Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；Ｒ７及びＲ８は、Ｃｌであり；且つＲｘは、ＣＨ３である
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート
、３２ｄに記載のプロセス。
【化46】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート
、３２ｄに記載のプロセス。
【0141】
３４ｄ．前記１つ以上のカルボキシルエステルヒドロラーゼは、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼ、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）リパーゼＥ、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）リパーゼＣ、シュードモナス・フルオレンセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｎｃｅｎｓ）リパーゼ、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＡ、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＢ又はそれらの混合物である、３２ｄ又は３３ｄに記載のプロセス。
【0142】
３５ｄ．Ｓ２ａの生成値は、２０パーセント超である、３４ｄに記載のプロセス。
【0143】
３６ｄ．Ｓ２ａの生成値は、３０パーセント超である、３４ｄに記載のプロセス。
【0144】
３７ｄ．Ｓ２ａの生成値は、４０パーセント超である、３４ｄに記載のプロセス。
【0145】
３８ｄ．Ｓ３ａのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）であって、（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマーは、８０パーセント超である、３４ｄに記載のプロセス。
【0146】
３９ｄ．Ｓ３ａのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）であって、（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマーは、９０パーセント超である、３４ｄに記載のプロセス。
【0147】
４０ｄ．Ｓ３ａのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）であって、（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマーは、９５パーセント超である、３４ｄに記載のプロセス。
【0148】
４１ｄ．Ｓ３ａのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）であって、（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマーは、９９パーセント超である、３４ｄに記載のプロセス。
【0149】
４２ｄ．前記カルボキシルエステルヒドロラーゼは、以下のリパーゼ：シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼ、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）リパーゼＥ、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）リパーゼＢ、シュードモナス・フルオレンセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｎｃｅｎｓ）リパーゼ、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＡ又はバークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＢの１つと比較して少なくとも９０％の相同性を有する、詳細３２ｄ～４１ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0150】
４３ｄ．前記カルボキシルエステルヒドロラーゼは、以下のカルボキシルエステルヒドロラーゼ：シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼ、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）リパーゼＥ、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）リパーゼＢ、シュードモナス・フルオレンセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｎｃｅｎｓ）リパーゼ、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＡ又はバークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＢの１つと比較して少なくとも９５％の相同性を有する、詳細３２ｄ～４１ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0151】
４４ｄ．前記カルボキシルエステルヒドロラーゼは、以下のカルボキシルエステルヒドロラーゼ：シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）リパーゼ、シュードモナス・セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼ、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）リパーゼＥ、カンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）リパーゼＢ、シュードモナス・フルオレンセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｎｃｅｎｓ）リパーゼ、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＡ又はバークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）リパーゼＢの１つと比較して少なくとも９９％の相同性を有する、詳細３２ｄ～４１ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0152】
４５ｄ．使用されるカルボキシルエステルヒドロラーゼの量は、Ｓ２ａに対して約０．０１重量％～約２００重量％である、詳細３２ｄ～４４ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0153】
４６ｄ．使用されるカルボキシルエステルヒドロラーゼの量は、Ｓ２ａに対して約０．１重量％～約５重量％である、詳細３２ｄ～４４ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0154】
４７ｄ．カルボキシルエステルヒドロラーゼは、ポリマー、シリカ又は他の支持材料に固定化又は支持され得る、詳細３２ｄ～４６ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0155】
４８ｄ．前記水性緩衝液は、リン酸ナトリウム、２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタンスルホン酸、リン酸カリウム、３－モルホリノプロパン－１－スルホン酸、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）、クエン酸ナトリウム、３－｛［１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル］アミノ｝プロパン－１－スルホン酸、リシン、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール又はこれらの混合物である、詳細３２ｄ～４７ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0156】
４９ｄ．緩衝液の濃度は、約０．０００１モル～約０．５Ｍである、詳細３２ｄ～４８ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0157】
５０ｄ．緩衝液の濃度は、０．０５Ｍ～約０．２Ｍである、詳細３２ｄ～４８ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0158】
５１ｄ．反応混合物のｐＨは、約ｐＨ５～約ｐＨ１１である、詳細３２ｄ～５０ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0159】
５２ｄ．反応混合物のｐＨは、約ｐＨ６～約ｐＨ１０である、詳細３２ｄ～５０ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0160】
５３ｄ．アミン塩基の存在下で実施される、詳細３２ｄ～５２ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0161】
５４ｄ．前記アミン塩基は、リシン、エタノールアミン、グリシン又はこれらの混合物である、５３ｄに記載のプロセス。
【0162】
５５ｄ．アミン塩基の量は、Ｓ２ａの重量を基準にして約０．１重量パーセント（ｗｔ％）～約１５０重量パーセントである、５３ｄ又は５４ｄに記載のプロセス。
【0163】
５６ｄ．アミン塩基の量は、Ｓ２ａの重量を基準にして約１０重量パーセント～約４０重量パーセントである、５３ｄ又は５４ｄに記載のプロセス。
【0164】
５７ｄ．前記反応は、共溶媒の存在下で実施され、前記共溶媒は、アセトン、アセトニトリル、メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン、トルエン、メチルエチルケトン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン又はこれらの混合物である、詳細３２ｄ～５６ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0165】
５８ｄ．前記反応は、共溶媒の存在下で実施され、共溶媒の量は、反応物の体積を基準にして全体の体積の約１体積％～約９０体積％である、５７ｄに記載のプロセス。
【0166】
５９ｄ．前記反応は、共溶媒の存在下で実施され、共溶媒の量は、反応物の体積を基準にして全体の体積の約１０体積％～約４０体積％である、５７ｄに記載のプロセス。
【0167】
６０ｄ．反応は、約０℃～約８０℃の温度で実施される、前述の３２ｄ～５９ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0168】
６１ｄ．反応は、約１５℃～約６０℃の温度で実施される、前述の３２ｄ～６０ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0169】
６２ｄ．反応は、約２５℃～約５０℃の温度で実施される、前述の３２ｄ～６０ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0170】
６３ｄ．反応は、約１０ｋＰａ～約１０００ｋＰａの圧力で実施される、前述の３２ｄ～６２ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0171】
６４ｄ．反応は、約５０ｋＰａ～約１５０ｋＰａの圧力で実施される、前述の３２ｄ～６２ｄのいずれかに記載のプロセス。
【0172】
６５ｄ．アリールシクロプロピルカルボン酸を生成するのに有用な分子であって、
（ａ）
（Ｅ）－１－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｂ）
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルバルデヒド；
（ｃ）
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｄ）
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート；
（ｅ）
（Ｅ）－４－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｆ）
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド、
（ｇ）
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－４－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｈ）
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート；
（ｉ）
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，４－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート；
（ｊ）
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート；及び
（ｋ）
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
からなる群から選択される分子。
（ａ）
【化47】
（Ｅ）－１－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｂ）
【化48】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルバルデヒド；
（ｃ）
【化49】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－１－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｄ）
【化50】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート；
（ｅ）
【化51】
（Ｅ）－４－（３，３－ジエトキシプロパ－１－エン－１－イル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｆ）
【化52】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド、
（ｇ）
【化53】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－４－（２，２－ジクロロ－３－（ジエトキシメチル）シクロプロピル）－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン；
（ｈ）
【化54】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート；
（ｉ）
【化55】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３，４－ジクロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート；
（ｊ）
【化56】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－エチル３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボキシレート；及び
（ｋ）
【化57】
ｔｒａｎｓ－ｒａｃ－メチル２，２－ジクロロ－３－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
からなる群から選択される分子。
【0173】
６６ｄ．（Ａ）極性溶媒の存在下において、酸化剤でＳ１ａをＳ１ｂに酸化させる工程
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）（１）各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又は
（２）両方のＲｎは、２つの酸素原子間の（Ｃ２～Ｃ６）アルキル結合を形成し、
任意選択的に、詳細２ｄ、３ｄ、４ｄ、５ｄ、６ｄ、７ｄ、８ｄ、９ｄ、１０ｄ、１１ｄ、１２ｄ、１３ｄ、１４ｄ及び１５ｄのいずれか１つ以上は、（Ａ）においても使用される）；続いて、
（Ｂ）酸及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコールの存在下において、Ｓ１ｂをＳ２ａにエステル化する工程
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、（Ａ）において上記の通りであり；及び
Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、
任意選択的に、詳細１７ｄ、１７．５ｄ、１８ｄ、１９ｄ、２０ｄ、２１ｄ、２２ｄ、２３ｄ、２４ｄ、２５ｄ、２６ｄ、２７ｄ、２８ｄ、２９ｄ、３０ｄ及び３１ｄのいずれか１つ以上は、（Ｂ）においても使用される）；続いて、
（Ｃ）水及び任意選択的に水性緩衝液の存在下において、１つ以上のカルボキシルエステルヒドロラーゼを使用して、Ｓ２ａをＳ３ａに加水分解する工程
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲｘは、（Ｂ）において上記の通りであり；
任意選択的に、詳細３３ｄ、３４ｄ、３５ｄ、３６ｄ、３７ｄ、３８ｄ、３９ｄ、４０ｄ、４１ｄ、４２ｄ、４３ｄ、４４ｄ、４５ｄ、４６ｄ、４７ｄ、４８ｄ、４９ｄ、５０ｄ、５１ｄ、５２ｄ、５３ｄ、５４ｄ、５５ｄ、５６ｄ、５７ｄ、５８ｄ、５９ｄ、６０ｄ、６１ｄ、６２ｄ、６３ｄ及び６４ｄのいずれか１つ以上は、（Ｃ）においても使用される）
を含むプロセス。
【化58】
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；及び
（ｃ）（１）各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又は
（２）両方のＲｎは、２つの酸素原子間の（Ｃ２～Ｃ６）アルキル結合を形成し、
任意選択的に、詳細２ｄ、３ｄ、４ｄ、５ｄ、６ｄ、７ｄ、８ｄ、９ｄ、１０ｄ、１１ｄ、１２ｄ、１３ｄ、１４ｄ及び１５ｄのいずれか１つ以上は、（Ａ）においても使用される）；続いて、
（Ｂ）酸及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコールの存在下において、Ｓ１ｂをＳ２ａにエステル化する工程
【化59】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、（Ａ）において上記の通りであり；及び
Ｒｘは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり、
任意選択的に、詳細１７ｄ、１７．５ｄ、１８ｄ、１９ｄ、２０ｄ、２１ｄ、２２ｄ、２３ｄ、２４ｄ、２５ｄ、２６ｄ、２７ｄ、２８ｄ、２９ｄ、３０ｄ及び３１ｄのいずれか１つ以上は、（Ｂ）においても使用される）；続いて、
（Ｃ）水及び任意選択的に水性緩衝液の存在下において、１つ以上のカルボキシルエステルヒドロラーゼを使用して、Ｓ２ａをＳ３ａに加水分解する工程
【化60】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲｘは、（Ｂ）において上記の通りであり；
任意選択的に、詳細３３ｄ、３４ｄ、３５ｄ、３６ｄ、３７ｄ、３８ｄ、３９ｄ、４０ｄ、４１ｄ、４２ｄ、４３ｄ、４４ｄ、４５ｄ、４６ｄ、４７ｄ、４８ｄ、４９ｄ、５０ｄ、５１ｄ、５２ｄ、５３ｄ、５４ｄ、５５ｄ、５６ｄ、５７ｄ、５８ｄ、５９ｄ、６０ｄ、６１ｄ、６２ｄ、６３ｄ及び６４ｄのいずれか１つ以上は、（Ｃ）においても使用される）
を含むプロセス。
【0174】
６７ｄ．Ｓ３ａ
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；及び
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
のエナンチオマーに富む調製物であって、Ｓ３ａの（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマーのエナンチオマー過剰率は、８０％超、９０％超又は９５％超である、エナンチオマーに富む調製物。
【化61】
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈではなく；及び
（ｂ）Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
のエナンチオマーに富む調製物であって、Ｓ３ａの（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマーのエナンチオマー過剰率は、８０％超、９０％超又は９５％超である、エナンチオマーに富む調製物。
【0175】
６８ｄ．Ｓ３ａの（Ｒ，Ｒ）－エナンチオマーのエナンチオマー過剰率は、９６超、９７％超又は９８％超である、詳細６７ｄの調製物。
【0176】
６９ｄ．詳細６７ｄ又は６８ｄのエナンチオマーに富む調製物を含む殺虫製剤。
【0177】
７０ｄ．Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；且つＲ７及びＲ８は、Ｃｌである
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸
、詳細６７ｄ又は６８ｄに記載の調製物。
【化62】
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸
、詳細６７ｄ又は６８ｄに記載の調製物。
【0178】
７１ｄ．Ｒ２及びＲ４は、ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、Ｈであり；且つＲ７及びＲ８は、Ｃｌである
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸
、詳細６９ｄに記載の殺虫製剤。
【化63】
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－２，２－ジクロロシクロプロパン－１－カルボン酸
、詳細６９ｄに記載の殺虫製剤。
【配列表】
【国際調査報告】