特表 2023-523213 生理活性フェノラートイオン性錯体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-02

(54)【発明の名称】生理活性フェノラートイオン性錯体

(51)【国際特許分類】

   C07C 39/23 20060101AFI20230526BHJP

   C07C 211/63 20060101ALI20230526BHJP

   C07C 69/84 20060101ALI20230526BHJP

   C07C 49/84 20060101ALI20230526BHJP

   C07C 235/46 20060101ALI20230526BHJP

   C07F 9/10 20060101ALI20230526BHJP

   C07C 39/06 20060101ALI20230526BHJP

   C07C 37/66 20060101ALI20230526BHJP

   C07C 37/00 20060101ALI20230526BHJP

   C07C 45/61 20060101ALI20230526BHJP

   C07C 67/30 20060101ALI20230526BHJP

   C07C 231/12 20060101ALI20230526BHJP

   A61K 31/05 20060101ALI20230526BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230526BHJP

   C07D 223/16 20060101ALI20230526BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20230526BHJP

   A61K 31/191 20060101ALI20230526BHJP

   A61K 8/35 20060101ALI20230526BHJP

   A61Q 17/04 20060101ALI20230526BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230526BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230526BHJP

   A61K 8/37 20060101ALI20230526BHJP

   A61K 36/54 20060101ALI20230526BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230526BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20230526BHJP

【ＦＩ】

C07C39/23

C07C211/63

C07C69/84

C07C49/84 E

C07C235/46

C07F9/10 B

C07C39/06

C07C37/66

C07C37/00

C07C45/61

C07C67/30

C07C231/12

A61K31/05

A61P43/00 111

C07D223/16

A61K31/55

A61K31/191

A61K8/35

A61Q17/04

A61P17/00

A61P29/00

A61K8/37

A61K36/54

A61P31/12

A61P31/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022563902

(86)(22)【出願日】2021-04-21

(85)【翻訳文提出日】2022-12-07

(86)【国際出願番号】 IL2021050450

(87)【国際公開番号】W WO2021214762

(87)【国際公開日】2021-10-28

(31)【優先権主張番号】62/704,121

(32)【優先日】2020-04-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】510126427

【氏名又は名称】イッサム リサーチ ディべロップメント カンパニー オブ ザ ヘブライ ユニバーシティー オブ エルサレム，リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＹＩＳＳＵＭ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＣＯＭＰＡＮＹ ＯＦ ＴＨＥ ＨＥＢＲＥＷ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＪＥＲＵＳＡＬＥＭ，ＬＴＤ．

(71)【出願人】

【識別番号】508133411

【氏名又は名称】ハダシット メディカルリサーチサービセス アンド ディベロップメント リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001302

【氏名又は名称】弁理士法人北青山インターナショナル

(72)【発明者】

【氏名】ドムバ，エイブラハム ジャコブ

(72)【発明者】

【氏名】スタインマン，ノーム

(72)【発明者】

【氏名】ロッテンバーグ，ヤキル

【テーマコード（参考）】

4C083

4C086

4C088

4C206

4H006

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C083AC212

4C083AC342

4C083CC19

4C083EE17

4C086AA01

4C086AA03

4C086BC32

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4C088MA13

4C088MA52

4C088MA55

4C088MA56

4C088MA59

4C088MA60

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4C088MA66

4C088NA14

4C088ZB33

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4C206ZB11

4C206ZC41

4H006AA01

4H006AA02

4H006AA03

4H006AB03

4H006AB20

4H006AC40

4H006AC42

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4H006FE19

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4H050AA01

4H050AA02

4H050AA03

4H050BB14

4H050BB31

(57)【要約】

本発明は、単離された材料、又はフェノラート形態の少なくとも１つのフェノール含有活性材料を提供し、その単離材料は、１つ又は複数のフェノラート種及び金属塩、ホスホニウム又はアンモニウムの形態の対イオン（カチオン）を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１つのフェノール含有活性材料及び金属塩、ホスホニウム又はアンモニウム塩対イオンを含む単離された材料であって、前記活性材料が、フェノール（Ｃ_６Ｈ_６Ｏ）、メチルフェノール、ブロモフェノール、ジブロモフェノール、トリブロモフェノール、ペンタクロロフェノール、ビスフェノールＡ、テトラブロモビスフェノールＡ、レゾルシノール、ヒドロキノン、ヒドロキノン又はナフトールではない、単離された材料。

【請求項2】

前記金属カチオンと前記フェノラート材料上の荷電した酸素原子を結び付ける結合がイオン結合である金属カチオン及びフェノラート活性材料を含む、請求項１に記載の材料。

【請求項3】

前記金属カチオンが、一価、二価、及び多価カチオンから選択される、請求項２に記載の材料。

【請求項4】

前期金属カチオンが二価又は三価金属カチオンである、請求項３に記載の材料。

【請求項5】

前記金属カチオンが一価カチオンではない、請求項２又は３に記載の材料。

【請求項6】

前記金属カチオンが、アルカリ金属、アルカリ金属及び遷移金属のなかから選択される、請求項３に記載の材料。

【請求項7】

前記金属カチオンがアルカリ金属ではない、請求項６に記載の材料。

【請求項8】

前記金属カチオンが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、アルミニウム、亜鉛、ニッケル、鉄、銀、金バリウム金属カチオンから選択される、請求項６に記載の材料。

【請求項9】

アンモニウム塩の形態である、請求項１に記載の材料。

【請求項10】

ホスホニウム塩の形態である、請求項１に記載の材料。

【請求項11】

前記フェノール性活性材料が、前記フェノール－ＯＨ基から水素原子を引き抜くことによって前記フェノラート形態に変換された、薬、化粧品、獣医学又は農業に使用されるフェノール含有活性材料である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の材料。

【請求項12】

フェノール含有活性材料が１つ又は複数の－ＯＨ基を含む、請求項１１に記載の材料。

【請求項13】

二価金属及び２つのフェノラート活性材料を含む、請求項１に記載の材料。

【請求項14】

２つ以上のフェノール性活性材料を含み、各活性材料が１つ又は複数のフェノラート基を有し、前記フェノラート基のそれぞれが、金属カチオン、ホスホニウムカチオン及びアンモニウムカチオンから選択される異なるカチオンと結合している、請求項１に記載の材料。

【請求項15】

前記２つのフェノラート活性材料が同じ又は異なる、請求項１３又は１４に記載の材料。

【請求項16】

三価金属及び３つのフェノラート活性材料を含む、請求項１に記載の材料。

【請求項17】

前記３つのフェノラート活性材料のそれぞれが互いに異なる、請求項１６に記載の材料。

【請求項18】

前記３つのフェノラート活性材料の２つが、前記フェノラート活性材料の３つめと異なる。請求項１６に記載の材料。

【請求項19】

前記３つのフェノラート活性材料のそれぞれが同じである、請求項１６に記載の材料。

【請求項20】

前記フェノラート活性材料の１つ又は複数が、治療薬、化粧品又は獣医学材料である、請求項１４～１９に記載のいずれか一項に記載の材料。

【請求項21】

前記フェノラート活性材料の１つ又は複数が農業材料である、請求項１４～１９に記載のいずれか一項に記載の材料。

【請求項22】

１つ又は複数のフェノラート活性材料及び１つ又は複数の非活性フェノラート材料を含む、請求項１に記載の材料。

【請求項23】

前記フェノラート活性材料が、カンナビノイド、フェノルドパム、チロシン、キシレノール、チモール、プロポフォール、アポモルヒネ、モルヒネ及びその誘導体、ミトキサントロン、デキソルビシン、ヘキサクロロフェン、アセトアミノフェン、ｐ－クマル酸、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、ブチルパラベン、バニリン酸、グアイアコール、コーヒー酸、トルテロジン、ラロキシフィア、スコポレチン、デカルシノール、ドーパミン、Ｌ－ドーパ、クルクミン、チアニン並びにポリフェノールから選択される、請求項１に記載の材料。

【請求項24】

前記活性な薬物実体がカンナビノイド材料である、請求項２３に記載の材料。

【請求項25】

前記カンナビエルソイン（カンナビノイド材料が、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロル（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）及びカンナビシトラン（ＣＢＴ）のなかから選択される、請求項２４に記載の材料。

【請求項26】

前記カンナビノイドがＴＨＣ又はＣＢＤ及びその化学誘導体である、請求項２４に記載の材料。

【請求項27】

前記フェノール活性材料が、サルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）、タピナロフ及びシナモン抽出物由来の材料から選択される、請求項２３に記載の材料。

【請求項28】

前記フェノール活性材料がフィトマテリアルである、請求項１に記載の材料。

【請求項29】

前記フェノール活性材料が、メサラジン、サルブタモール、ピルブテロール、カプサイシン、サルメテロール、ビランテロール、バルサラジド、ラベタロール、ミコフェノール酸、ピリドキシン、フェニレフリン、エドロホニウム、パラセタモール、モノベンゾン、タペンタドール、メタラミノール、メチロシン、オキシメタゾリン、ナイロン、ジフルニサル、オルサラジン、リオチロニンナトリウム、デスベンラファキシン、ロチゴチン、フェントラミン、オキシフェンブタゾン、アモジアキン、オロダテロール、トログリタゾン、エルトロンボパグ、イバカフトル、インダカテロール、セファドロキシル、セフプロジル、テトラヒドロカンナビノール、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、レバロルファン、オキシモルフォン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナロキソン、レボルファノール、ナルトレキソン、デゾシン、モルヒネ、ナロキセゴール、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、メタサイクリン、サレサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、エクイリン、フルテメタモール、ジエチルスチルベストロール、ジエンエストロール、プロブコール、ミトキサントロン、バゼドキシフェン、ラロキシフェン、アルブタミン、ドブタミン、マソプロコール、カンナビジオール、テルブタリン、オルシプレナリン、デノルドパム、ノルエピネフリン、コルバドリン、イソプレナリン、イソエタリン、ドロキシドパ、カルビドパ、プロトキロール、アポモルヒネ、エンタカポン、トールカポン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン及びバルルビシンから選択される、請求項１に記載の材料。

【請求項30】

フェノラートの形態の少なくとも１つのカンナビノイド並びに金属カチオン、ホスホニウム及びアンモニウムから選択されるカチオンを含む材料。

【請求項31】

前記金属カチオンが、一価、二価又は三価の金属原子である、請求項３０に記載の材料。

【請求項32】

前記金属カチオンが二価又は三価のカチオンである、請求項３０に記載の材料。

【請求項33】

前記金属カチオンが一価カチオンではない、請求項３０に記載の材料。

【請求項34】

二価金属原子及び１つ又は２つのカンナビノイドを含む、請求項３２に記載の材料。

【請求項35】

１つのカンナビノイド及び１つの非カンナビノイドを含む、請求項３２に記載の材料。

【請求項36】

三価金属原子及び１つ又は２つ又は３つのカンナビノイドを含む、請求項３２に記載の材料。

【請求項37】

１つのカンナビノイド及び２つの非カンナビノイドを含む、請求項３６に記載の材料。

【請求項38】

２つのカンナビノイド及び１つの非カンナビノイドを含む、請求項３６に記載の材料。

【請求項39】

前記カンナビノイドがＣＢＤ又はＴＨＣである、請求項３０～３８に記載のいずれか一項に記載の材料。

【請求項40】

前記金属カチオンが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、アルミニウム、亜鉛、ニッケル、鉄、銀、金バリウム金属カチオンから選択される、請求項３９に記載の材料。

【請求項41】

前記金属カチオンがナトリウム又はカルシウムである、請求項４０に記載の材料。

【請求項42】

１つのＣＤＢ及び任意選択で別の非カンナビノイド又は２つのＣＢＤを含むカルシウムＣＢＤ塩。

【請求項43】

前記アンモニウムが、任意選択で置換されたアンモニウムカチオンである請求項１に記載の材料。

【請求項44】

任意選択で置換されたアンモニウムカチオン及びフェノラート活性化合物を含む、請求項４３に記載の材料。

【請求項45】

前記アンモニウムカチオンがテトラアルキルアンモニウムであり、任意選択で、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラペンチルアンモニウム、テトラヘキシルアンモニウムコリン及びコリン誘導体から選択される、請求項４４に記載の材料。

【請求項46】

少なくとも１つのフェノール活性材料のコール酸塩である材料。

【請求項47】

前記活性材料が、カンナビノイド、フェノルドパム、チロシン、キシレノール、チモール、プロポフォール、アポモルヒネ、モルヒネ及びその誘導体、ミトキサントロン、デキソルビシン、ヘキサクロロフェン、アセトアミノフェン、ｐ－クマル酸、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、ブチルパラベン、バニリン酸、グアイアコール、コーヒー酸、トルテロジン、ラロキシフィア、スコポレチン、デカルシノール、ドーパミン、Ｌ－ドーパ、クルクミン、チアニン並びにポリフェノールから選択される、請求項４６に記載の材料。

【請求項48】

前記活性な薬物実体がカンナビノイド材料である、請求項４６に記載の材料。

【請求項49】

前記カンナビエルソイン（カンナビノイド材料が、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロル（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）及びカンナビシトラン（ＣＢＴ）のなかから選択される、請求項４８に記載の材料。

【請求項50】

前記カンナビノイドがＴＨＣ又はＣＢＤ及びその化学誘導体である、請求項４８に記載の材料。

【請求項51】

前記フェノール活性材料が、サルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）、タピナロフ及びシナモン抽出物由来の材料から選択される、請求項４６に記載の材料。

【請求項52】

前記フェノール活性材料がフィトマテリアルである、請求項４６に記載の材料。

【請求項53】

前記フェノール活性材料が、メサラジン、サルブタモール、ピルブテロール、カプサイシン、サルメテロール、ビランテロール、バルサラジド、ラベタロール、ミコフェノール酸、ピリドキシン、フェニレフリン、エドロホニウム、パラセタモール、モノベンゾン、タペンタドール、メタラミノール、メチロシン、オキシメタゾリン、ナイロン、ジフルニサル、オルサラジン、リオチロニンナトリウム、デスベンラファキシン、ロチゴチン、フェントラミン、オキシフェンブタゾン、アモジアキン、オロダテロール、トログリタゾン、エルトロンボパグ、イバカフトル、インダカテロール、セファドロキシル、セフプロジル、テトラヒドロカンナビノール、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、レバロルファン、オキシモルフォン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナロキソン、レボルファノール、ナルトレキソン、デゾシン、モルヒネ、ナロキセゴール、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、メタサイクリン、サレサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、エクイリン、フルテメタモール、ジエチルスチルベストロール、ジエンエストロール、プロブコール、ミトキサントロン、バゼドキシフェン、ラロキシフェン、アルブタミン、ドブタミン、マソプロコール、カンナビジオール、テルブタリン、オルシプレナリン、デノルドパム、ノルエピネフリン、コルバドリン、イソプレナリン、イソエタリン、ドロキシドパ、カルビドパ、プロトキロール、アポモルヒネ、エンタカポン、トールカポン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン及びバルルビシンから選択される、請求項４６に記載の材料。

【請求項54】

医薬、化粧品、獣医学又は農業製剤から選択される製剤であって、請求項１～５３に記載のいずれか一項に記載の単離材料を含む、製剤。

【請求項55】

局所、経皮、経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、直腸又は膣内投与に適合された医薬製剤である請求項５４に記載の製剤。

【請求項56】

０．１～９９％の前記単離材料を含む、請求項５４に記載の製剤。

【請求項57】

製剤の調製における少なくとも１つの請求項１に記載の材料の使用。

【請求項58】

少なくとも１つの障害又は病態を予防又は治療する方法における少なくとも１つの請求項１に記載の材料の使用。

【請求項59】

少なくとも１つのフェノール含有活性材料を、金属を含有する塩基及びアンモニア又はその均等物から選択される塩基で処理することを含む、請求項１に記載の材料を調製する方法。

【請求項60】

前記塩基が、金属水素化物、金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、金属炭酸塩、金属カルバニオン又は金属アミドから選択される、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記塩基が、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣａＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、Ｚｎ（ＯＨ）_２及びＮａＨから選択される、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

請求項１に記載の材料を調製する方法であって、少なくとも１つのフェノール含有活性材料を、金属を含有する塩基及びアンモニア又はその均等物から選択される塩基で処理して前記材料を得ること並びに対イオンの交換を可能にする条件下で前記材料を処理することを含む、方法。

【請求項63】

請求項５９～６２のいずれか一項に記載の方法によって調製される請求項１に記載の材料。

【請求項64】

２つ以上のフェノール含有活性材料を含み、それぞれがカチオンとイオン結合し、前記カチオンが多価金属カチオン又はポリアンモニウムである多分子材料の形態である、請求項１～４０に記載のいずれか一項に記載の材料。

【請求項65】

前記多価金属カチオンが、二価、三価又は四価のカチオンである、請求項６４に記載の材料。

【請求項66】

ポリフェノールと前記多価カチオン又はポリアンモニウムの反応によって形成される、請求項６５に記載の材料。

【請求項67】

ナノ粒子又はマイクロ粒子の調製に使用するための請求項６５に記載の材料。

【請求項68】

コーティング材料の調製に使用するための請求項６５に記載の材料。

【請求項69】

請求項６５又は１に記載の材料を含む粒子。

【請求項70】

ミクロ粒子又はナノ粒子である請求項６９に記載の粒子。

【請求項71】

前記材料が緑茶抽出物に由来するポリフェノールを含む、請求項６９に記載の粒子。

【請求項72】

前記材料がタンニン酸を含む、請求項６９に記載の粒子。

【請求項73】

２つ以上のフェノール含有材料を含み、それぞれがカチオンとイオン結合し、前記カチオンが多価金属カチオン又はポリアンモニウムである、多分子材料の形態の材料。

【請求項74】

前記多価金属カチオンが、二価、三価又は四価のカチオンである、請求項７３に記載の材料。

【請求項75】

ポリフェノールと前記多価カチオン又はポリアンモニウムの反応によって形成される、請求項７３に記載の材料。

【請求項76】

ナノ粒子又はマイクロ粒子の調製に使用するための請求項７３に記載の材料。

【請求項77】

コーティング材料の調製に使用するための請求項７３に記載の材料。

【請求項78】

請求項７３に記載の材料を含む粒子。

【請求項79】

前記材料によって治療可能であることがわかっている疾患又は障害を治療する、寛解させる、又は予防するための、請求項１に記載の少なくとも１つのフェノール含有材料の金属又はアンモニウム材料の形態にある材料の使用。

【請求項80】

そのような製剤／組成物／医薬によって治療可能であることがわかっている疾患又は障害を治療する、予防する、又は寛解させるための製剤、医薬組成物又は医薬を調製するための請求項１に記載の少なくとも１つの材料の使用。

【請求項81】

細菌及び／又は真菌感染症から植物及び作物を保護及び治療するための製剤を調製するための請求項１に記載の少なくとも１つの材料の使用。

【請求項82】

前記材料が、亜塩素酸ナトリウム、サリチル酸銅、ブロモクロロジメチルヒダントイン、チモール銅、及びポリグアニジンから選択される、請求項８１に記載の使用。

【請求項83】

前記細菌及び／又は真菌感染症が、エルウィニア、ピチウム、マクロフォミナ・ファゼオリナ、アテリア・ロルフシイ及びジャガイモそうか病から選択される、請求項８１に記載の使用。

【請求項84】

材料を含む組成物又は製剤であって、前記材料が、少なくとも（^２＋）の価数を有する多価金属カチオン及び前記多価金属カチオンにイオン結合した、フェノラートの形態の少なくとも１つの活性フェノール含有材料を含み、前記組成物又は前記製剤の治療有効量を対象に投与することによって治療可能である疾患又は障害を治療するのに使用するための、組成物又は製剤。

【請求項85】

材料を含む組成物又は製剤であって、前記材料が、アンモニウムカチオン又はポリアンモニウム、及び前記アンモニウム又は前記ポリアンモニウムカチオンにイオン結合した少なくとも１つのフェノラート部分を含む少なくとも１つの活性材料を含み、前記組成物又は前記製剤の治療有効量を対象に投与することによって治療可能である疾患又は障害を治療するのに使用するための、組成物又は製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は全体として、活性剤である新規なイオン性の金属、ホスホニウム及びアンモニウムフェノラート並びにその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

自然界にはフェノール基を含有する多種多様な生理活性材料があり、人間の食事に欠かせない役割を担っている。フェノール含有材料はまた、いくつかの重要な合成及び天然の薬物（ｄｒｕｇｓ）にも見られ、例えば、アポモルヒネ、エストロン、エストラジオール、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｐｆｏｌ）、Ｏ－フェニルフェノール、Ｌ－ドーパ、ドキソルビシン、テトラヒドロカンナビジオール（ＴＨＣ）やカンナビジオール（ＣＢＤ）などのカンナビノイド活性分子、及びチロシンを含有するペプチド又はタンパク質分子である。別の例は、ペプチド及びビタミン用の経口吸収促進剤であるサルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）、クルクミンや、フラボン、フラバノール、アントシアニン、没食子酸、コーヒー酸、チモール、サリチル酸、ヒドロキシスチルベン、セラリシニンなど、天然及び改変（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）ポリフェノールである。

【0003】

オルソ－又はパラ－カテコールなどのフェノール性物質は、酸化又はアルデヒド及び求核剤との反応のために、水溶液中で化学的安定性が低いことがよく知られている。さらに、これらのフェノール性薬物は、多くの場合、溶解性及びバイオアベイラビリティーが低いことが知られている。したがって、経口での送達には限界があり、経口投与のためのプロドラッグ代用品が作られるようになった。場合によっては、フェノラート塩の形成によって達成できる日焼け止め分子など、皮膚を通した浸透を低減又は増強する必要がある。

【0004】

国際公開第２０１６／１２７１１１号は、３つのヘプタフルオロアルキル配位子で錯化されたＣＢＤとランタノイド金属の付加物を教示し、そこではＣＢＤのＯＨはフェノラートアニオンに変換されていない。

【発明の概要】

【0005】

フェノール含有活性材料に関連する多くの困難を克服するために、本明細書に開示の技術の発明者らは、これらの活性材料を塩の形態のプロドラッグ実体（ｅｎｔｉｔｉｅｓ）に変換し、それらに以下を付与した。
－化学的安定性の向上、
－酸化に対する感受性の減少、及び
－水溶性や、結晶化しやすさ、純度などの物理的特性の向上。

【0006】

本発明者らは、それらの化合物をそれぞれの塩に変換することによって、１つ又は複数の、同じ又は異なる薬物実体を含む多薬物ビヒクル（ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇ ｖｅｈｉｃｌｅｓ）を単一剤形内に形成することを可能にした。言い換えれば、単一のカチオンが、単位として投与又は使用できる２つ以上の、同じ又は異なる、薬物物質と結合することができる。

【0007】

したがって、全体として言えば、本発明は、単離された材料、又は少なくとも１つのフェノール含有活性材料のフェノラート形態を提供し、単離された材料が、１つ又は複数のフェノラート種及び金属塩、ホスホニウム又はアンモニウムの形態の対イオン（カチオン）を含み、活性材料が、フェノール（Ｃ_６Ｈ_６Ｏ）、メチルフェノール、ブロモフェノール、ジブロモフェノール、トリブロモフェノール、ペンタクロロフェノール、ビスフェノールＡ、テトラブロモビスフェノールＡ、レゾルシノール、ヒドロキノン、ヒドロキノン又はナフトールではない。１つ又は複数のフェノラート種は、安定性の向上、水性溶媒（ｍｅｄｉａ）への効率的な溶解、より効率的な送達、及びバイオアベイラビリティーの向上を可能にする形態で提示される。本発明の材料生成物はそれぞれ、フェノール含有化合物と金属カチオンに解離するので、本発明の材料は、当該技術分野で公知のような金属付加物や金属配位化合物であってはならない（ｍｕｓｔ ｎｏｔ）。

【0008】

本発明の材料は、単離された材料とみなされる。「単離された」という用語は、材料が、偶発的な材料でもなく、それが作られ、単離されていないスープ（ｓｏｕｐ）や溶媒に残留する中間材料でもないことを意味する。したがって、単離された材料は純度が高い。純度は１００％であっても、８０％超であってもよい。また、純度は、材料が意図された使用又は実用のそれぞれに必要な純度に依存することもある。いくつかの実施形態では、発明の単離された材料は、当該技術分野で規定される医薬グレード、化粧品グレード、又は農業グレードである。

【0009】

単離されていない材料は、本発明の一部を構成しない。

【0010】

本発明の材料は、親油性又は水不溶性の活性材料の水に可溶な形態である。この水溶性の形態はイオン性であり、対イオンは以下に定義する通りである。理論に縛られることを望むものではないが、本発明の材料は、投与後、体内でそれぞれの活性種、すなわち活性フェノール化合物に変換されることもあり、又はイオン化されたままであることもあると考えられる。例えば、活性材料がカンナビノイドである場合、それはイオン化されたフェノラート形態で発明の材料に提示され、体内で、非イオン化形態に変換されて戻る可能性がある。

【0011】

当該技術分野で公知のように、フェノール含有活性材料は、１つ又は複数の環炭素原子に結合した１つ又は複数のヒドロキシル基（－ＯＨ）を有する芳香族炭化水素基（ベンゼン環、フェニル環、ナフチル基、縮合芳香環など）を有する化合物である。フェノール含有活性材料は、典型的には、薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、化粧品、獣医学又は農業に使用される生理活性化合物である。活性材料は、合成であっても、植物由来であってもよい。塩形態は、金属塩形態、アンモニウム塩形態、ニトロニウム塩形態、又はホスホニウム塩形態である。金属塩形態は、金属カチオン及びフェノラート化合物を含有する。言い換えれば、金属カチオンとフェノラート化合物の荷電酸素原子を結び付ける結合は、典型的にカチオンとアニオンを結び付けるような類のイオン性である（ｉｏｎｉｃ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｒｔｓ）。金属カチオンと形成されるイオン結合の数は、金属カチオンの価数に依存する。

【0012】

金属カチオンは、薬（ヒト及び動物対象の治療と診断の両方）、化粧品分野又は農業に使用される一価、二価、又はそれより高い価数のカチオンから選択することができる。したがって、金属カチオンは、医薬用途に使用されるときには、薬学的に許容されなければならず、化粧品用途に使用されるときには、化粧品的に許容されなければならず、農業用途に使用されるときには、農業的に許容されなければならない。一般に、「薬学的に許容される」とは、実質的、主要、又は致死的な有害事象がなく、ヒト及び動物（特に哺乳類）への投与に適していることを意味する。「化粧品的に許容される」とは、皮膚領域上に用いられるレベルで、ヒト及び動物（特に哺乳類）に対して無毒且つ安全と考えられることを意味し、「農業的に許容される」とは、その材料が植物又はその環境に対して実質的に有害又は有毒でなく、偶発的な（受動的な）露出又は接触又は摂取によって直接又は間接的にそれに曝される可能性がある使用者又は他の人にとって危険でないことを示唆する。

【0013】

カチオンは、アルカリ金属、アルカリ金属、及び遷移金属のなかから選択することができる。非限定的な例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、アルミニウム、亜鉛、ニッケル、鉄、銀、金、バリウムなどが挙げられる。

【0014】

いくつかの実施形態では、金属は、ナトリウム、カリウム及びカルシウムから選択される。

【0015】

いくつかの他の実施形態では、材料は、ホスホニウムカチオン及びフェノラート化合物を含む。

【0016】

アンモニウム塩形態は、アンモニウムカチオン及びフェノラート化合物を含むものである。アンモニウムカチオンは、中央の正荷電窒素原子を有する任意のアンモニウムカチオンから選択することができる。言い換えれば、アンモニウムは、ＮＨ_４ ^＋、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２ＲＲ’^＋、ＮＨＲＲ’Ｒ’’^＋又はＮＲＲ’Ｒ’’Ｒ’’’^＋の形態であることができ、式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’のそれぞれは、窒素原子、例えばアルキル基又はアリール基に共有結合する官能基でありうる。例えば、材料が単一のフェノール含有活性材料、すなわち単一のフェノラート基を含む場合、カチオンはＮＨ_４ ^＋であってもよく、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２ＲＲ’^＋、ＮＨＲＲ’Ｒ’’^＋及びＮＲＲ’Ｒ’’Ｒ’’’^＋のいずれかであってもよく、それぞれのＲ基は同じでも異なってもよく、独立してアルキル及びアリールから選択されてよい。

【0017】

上記Ｒ基の１つ若しくは複数（又はそれぞれ）が「アルキル」である場合、材料は、水溶性ある状態のままであることを条件として、典型的に、１～２０個の炭素原子を含有する。したがって、いくつかの実施形態では、アルキルは、直鎖又は分枝の形態で、１～６個の炭素原子を含む。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソヘキシルなどが挙げられる。

【0018】

アルキル基はまた、「シクロアルキル」基、すなわち、ある特定の実施形態では３～１０個の炭素原子、他の実施形態では３～６個の炭素原子の飽和単環式又は多環式環系を包含する。シクロアルキルの環系は、一緒になって縮合、架橋、又はスピロ（ｓｐｒｉｏ）の形で結合できる１つの環又は２つ以上の環から構成されうる。

【0019】

「アリール」基は、６～２０個の炭素原子を含有する芳香族単環式又は多環式基である。アリール基としては、非置換又は置換フルオレニル、非置換又は置換フェニル、及び非置換又は置換ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0020】

アリール基はまた、ある特定の実施形態では３～１５個の原子の単環式又は多環式芳香環系を含み、環系内の１個又は複数個の、いくつかの実施形態では１～３個の原子が、窒素、酸素、硫黄及び他の非炭素原子から選択されるヘテロ原子である「ヘテロアリール」基を包含する。ヘテロアリール基は、任意選択でフェニル環に縮合していてもよい。

【0021】

いくつかの実施形態では、アンモニウムカチオンは、ＮＨ_４ ^＋又はテトラアルキルアンモニウムカチオンであることができる。テトラアルキルアンモニウムカチオンの非限定的な例としては、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラペンチルアンモニウム及びテトラヘキシルアンモニウム、又は混合アルキル形態が挙げられる。別の例は、コリン、又はコリン誘導体、又は当該技術分野で公知のジ－コリンやトリ－コリンなどのポリコリンである。

【0022】

いくつかの実施形態では、アンモニウムカチオンは、複数の（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｎｕｍｂｅｒ）アミン基（例えば、一級、二級、及び三級アミンを含む）を有するポリアミンの一部であることができ、複数の（ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）活性フェノール材料をそれと結合させることによって本明細書に記載の材料に変換することができる。

【0023】

材料が（単一のフェノール含有材料上に）２つ以上のフェノラート基を含む場合、フェノラート基はそれぞれ、異なるカチオンとイオン結合していてもよく、例えば、１つの基はアンモニウムカチオンと結合していてもよく、一方で別の基は金属カチオンと結合していてもよい、又はフェノラートはそれぞれ、異なる若しくは同じ金属カチオンと結合していてもよい。

【0024】

フェノラート実体を含む材料は、フェノール－ＯＨ基から水素原子を引き抜いてフェノラート形態に変換されている、薬、化粧品、獣医学又は農業に使用される（医薬成分、化粧品成分又は農業成分でありうる）任意のフェノール含有活性材料である。本明細書に記載のように、フェノラート化合物は、芳香族炭素環基（ベンゼン環又はフェニル環）上に１つ又は２つ以上の－ＯＨ基を含むことができる。

【0025】

金属錯体の形態の材料は、１つ以上のフェノラート基とイオン結合した荷電形態（カチオン）の１つの金属を含むことができ、フェノラート基の数は、金属イオンの価数によって決まる。例えば、リチウムなどのアルカリ金属原子が使用される場合、材料はリチウムイオン及び単一のフェノラート化合物を含むことができる。単一のフェノラート化合物は、１つ又は複数の－ＯＨ基を有する化合物であることができるが、金属イオンとフェノラート化合物の結合は、単一のフェノラート基を介するものであることができる。

【0026】

同様に、金属錯体は二価金属イオンと２つのフェノラート化合物を含むことができ、その２つは同じでも異なってもよく、すなわち、ベンゼン環を置換する－ＯＨは同じベンゼン環上にあっても異なったベンゼン環上にあってもよく、あるいは２つのフェノラート化合物は同じ分子でも異なった分子でもよい２つの別個のフェノール含有化合物である。違った言い方をすれば、フェノラート化合物とイオン結合を形成する金属イオン、アンモニウムイオン、又はホスホニウムイオンは、次の１つ又は複数として提供することができる。
（１）単一ベンゼン環を置換する－ＯＨ基が、１つの金属イオン、アンモニウムイオン、又はホスホニウムイオンとイオン結合を形成する。
（２）同一分子上であるが（ポリフェノール又は複素環化合物など）上にあるが異なるベンゼン環を置換する－ＯＨ基が、１つ又は複数の金属イオン、アンモニウムイオン、又はホスホニウムイオンとイオン結合を形成する。
（３）２つの別個の分子（同一又は異なる）上の同一又は異なるベンゼン環を置換する－ＯＨ基が、１つ又は複数の金属イオン、アンモニウムイオン、又はホスホニウムイオンとイオン結合を形成する。
（４）上記の任意の組み合わせ。

【0027】

金属イオンとフェノラート基の間のイオン結合は、本明細書に記載のように、その価数に応じて、１つの金属イオンとでも、複数の金属イオンとでもよい。例えば、二価のイオンは、上記（１）～（４）のいずれかで１つ又は２つのイオン結合を形成することができる。

【0028】

下のスキーム１は、本発明の金属錯体のいくつかの一般的な描写を示し、式中Ｒ＝は、フェノール含有活性材料上の置換基を示し、その置換基は、アルキル、アリール、又は上記で定義された複素環基、又はフェノールに縮合した環であることができ、Ｍは一価、二価及び三価金属イオン又はアンモニウムカチオンである。

【0029】

上記スキーム１では、本発明の４つの異なる例示的な実施形態が示されている。いずれの場合も、フェノールは一般的に描かれ、Ｒは置換基、フェノールに縮合した環、又はフェノール含有材料の任意の派生物（ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ）である。描かれているフェノールは、単一のフェノール性－ＯＨ基を含んでもよく、２つ以上（ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｅ）のフェノール性－ＯＨ基を含んでもよい。言い換えれば、表記のフェノールはそれぞれ、芳香族炭素環に直接結合する１つ、２つの又はそれより多いヒドロキシル基を含みうる。

【0030】

スキーム１に示される第１の場合では、フェノール含有材料は、一価金属Ｍ^＋１（アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシドなど、一般にＭ－Ｘの形態（式中Ｍは金属カチオンであり、Ｘはアニオンを表す）でありうる塩基の形態）又はアンモニア（若しくはその均等物）と反応して、フェノラート化合物（塩基との相互作用によって形成されるフェノールのアニオン）と、金属カチオン又はアンモニウムカチオンとの間の錯体をそれぞれ形成する。

【0031】

スキーム１に示される第２及び第３の場合では、フェノール含有材料は、二価金属Ｍ^＋２（アルカリ土類金属水素化物、アルカリ土類金属アルコキシドなど、一般にＭ－Ｘ（式中、Ｍは二価金属カチオンであり、Ｘはジアニオンを表す）でありうる塩基の形態）と反応して、２つフェノラート基との金属塩又は単位一のフェノラート基と（フェノラートではない）別のアニオンとの間の金属塩を形成する。２つのフェノラート基は、同じでも異なっていてもよい。

【0032】

スキーム１に示される第４の場合では、フェノール含有材料は、三価金属Ｍ^＋３（三価金属三水素物、三価金属トリアルコキシドなど、一般にＭ－Ｘ（式中、Ｍは三価金属カチオンであり、Ｘはトリアニオンを表す）の形態でありうる塩基の形態）と反応して、３つのフェノラート基と三価金属カチオンとの間の金属錯体を形成する。いくつかの実施形態では、３つのフェノラート化合物は同じであり、他の場合では、それらは異なる。いくつかの実施形態では、３つのうち２つは同じであり、３つ目は異なる。いくつかの実施形態では、３つはそれぞれ、上記に関してすべて、他と異なる。フェノラートの対イオンは、溶液中で対イオンを置換することによって調製することができ、例えば、ナトリウム対イオンが溶液中のイオンと置換されるようにフェノラートナトリウム塩をカルシウム塩又はコリン塩の溶液に浸漬することによってカルシウム塩又はコリン塩に変換することができる。

【0033】

２つのフェノール性－ＯＨ基が同じ芳香環上でオルトである、そうでなければ互いに近接しているカテコール分子の場合、以下のスキーム２に描かれているように、カルシウム、マグネシウム、鉄などの１つの二価又は三価の金属イオンとイオン性錯体を形成することができる（ここでＲ及びＭはスキーム１の定義と同じ）。

【0034】

鉄やアルミナなどの二価又は三価の金属イオンの場合、他の官能基との混合相互作用が形成されることがある。例えば、カルシウムイオンはフェノラートアニオン及びカルボン酸アニオンに結合でき（下記スキーム３に示される通り）、また、鉄の場合、１つ又は２つのフェノラートアニオンが三価の鉄イオンと結合し、３つ目の価のものが配位付加物を形成することができる。

【0035】

２つ以上のフェノラート化合物が金属カチオンに結合している本発明の材料では、それぞれのフェノラート基が活性材料である場合がある、フェノラート基の少なくとも１つが活性薬物（ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ）材料である場合がある、フェノラート基の１つのみが活性材料である、又は大多数のフェノラート基が活性材料である。２つ以上のフェノラート化合物が金属カチオンに結合しているいくつかの実施形態では、フェノラート化合物の１つは活性材料であり、フェノラート化合物の別のものは異なる活性材料又は非活性薬物（ｎｏｎ－ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ）材料である。

【0036】

本明細書で使用される場合、活性材料は、障害若しくは病態の治療若しくは予防の方法において、又は皮膚領域の状態（ｓｔａｔｅ）若しくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を改善する方法（若しくは一般に化粧品の使用方法）若しくは人体若しくは動物の体に関する任意の状態を改善する方法において、又は植物の疾患及び障害の治療若しくはファシリテーションの方法において、又は一般に植物保護若しくは他の農法において、それぞれ、典型的に使用される任意の治療薬、化粧品又は獣医学材料である。

【0037】

農業に使用されるフェノール含有化合物は、除草剤、殺菌剤、殺虫剤、殺鼠剤、植物生育調節剤、ホルモン、誘引剤、忌避剤、栄養剤、肥料などとして使用さているそのような化合物のいずれかである。

【0038】

フェノラート化合物又はフェノール含有生理活性物質（ｂｉｏａｃｔｉｖｅ）は、フェノール（Ｃ_６Ｈ_６ＯＨ）でもその任意の置換形態でもない。

【0039】

いくつかの実施形態では、フェノール含有は、１つのフェノール性－ＯＨ基及び少なくとも１つの他の官能基を含む活性材料である。いくつかの実施形態では、活性材料は、２つ以上のフェノール性－ＯＨ基及び少なくとも１つの他の官能基を含む材料である。いくつかの実施形態では、活性材料は、複数のフェノール性－ＯＨ基及び任意選択で少なくとも１つの他の官能基を含む材料である。場合によっては、－ＯＨ基をもつ芳香環は、１つ、ときには２つ、ときには３つ、ときには４つ、ときには５つ及びときには６つの－ＯＨ基を含みうる。

【0040】

「少なくとも１つの他の官能基」は、－ＯＨとは異なる基であり、ヒドロキシル基（－ＯＨ）でも、水素原子（－Ｈ）でもない、芳香環上の位置を置換する任意の官能基でありうる。官能基は、ハロゲン原子（ｈａｌｉｄｅ ａｔｏｍ）、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ハロアルコキシ、カルボン酸、エステル、エーテル、アミド、アルキルアミノカルボニル、カルボキサミド、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル（ａｒｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アザアルキレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリレン、ヘテロシクリレン、サルフィニル、サルフォ、アミンなどから選択することができる。

【0041】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、縮合芳香族基、すなわち、ヒドロキシル基で直接置換されたベンゼン環又はフェニル環を含む。縮合環系は、芳香族でも非芳香族でもよい環状炭素環又は複素環（Ｎ、Ｓ、Ｏなどの１つ又は複数のヘテロ原子も含有）に縮合したフェノール基の形態であることができる。そのような系は、一般に複素環系と呼ばれる。

【0042】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、単純フェノールなどの単一のフェノール基（但し、フェノール及びその単純誘導体を除く）並びにベンゾキノンを含む。そのような化合物の非限定的な例としては、カテコール、ヒドロキシキノン及び２，６－ジメトキシベンゾキノンが挙げられる。

【0043】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、没食子酸やサリチル酸などのフェノール酸やフェノールアルデヒドである。

【0044】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、アセトフェノン、チロシン誘導体及びフェニル酢酸のなかから選択される。非限定的な例としては、３－アセチル－６－メトキシベンズアルデヒド、チロソール及びｐ－ヒドロキシフェニル酢酸が挙げられる。

【0045】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、ヒドロキシケイ皮酸、フェニルプロペン及びクマリンのなかから選択される。非限定的な例としては、コーヒー酸、フェルラ酸、ミリスチシン、オイゲノール、ウンベリフェロン、エスクレチン、ベルゲノン（ｂｅｒｇｅｎｏｎ）及びオイゲニンが挙げられる。

【0046】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料はナフトキノンのなかから選択される。非限定的な例としては、ジュグロン及びプルンバギンが挙げられる。

【0047】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、マンギフェリンなどのキサントノイドから選択される。

【0048】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、スチルベノイド及びアントラキノンから選択される。非限定的な例としては、レスベラトロール及びエモジンが挙げられる。

【0049】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、カルコノイド、フラボノイド、イソフラボノイド及びネオフラボノイドから選択される。非限定的な例としては、ケルセチン、シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎｇ）及びゲニステインが挙げられる。

【0050】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、リグナン及びネオリグナンから選択される。非限定的な例としては、ピノレジノール及びユーシデリン（ｅｕｓｉｄｅｒｉｎ）が挙げられる。

【0051】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料はバイオフラボノイドから選択される。非限定的な例としては、アメントフラボンが挙げられる。

【0052】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、リグニン、カテコールメラニン、フラボラン（縮合タンニンなど）、ポリフェノールタンパク質及びポリフェノールから選択される。非限定的な例としては、ラズベリーエラギタンニン及びタンニン酸が挙げられる。

【0053】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、エストラジオール、チロキシン、レボチロキシン、トリヨードチロニン、アドレナリンなどから選択されるホルモンである。

【0054】

そのようなフェノール含有活性材料のさらなる非限定的な例としては、カンナビノイド、フェノルドパム、チロシン、キシレノール、チモール、プロポフォール、アポモルヒネ、モルヒネ及びその誘導体、ミトキサントロン、デキソルビシン、ヘキサクロロフェン、アセトアミノフェン、ｐ－クマル酸、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、ブチルパラベン、バニリン酸、グアイアコール、コーヒー酸、トルテロジン、ラロキシフィア、スコポレチン、デカルシノール、ドーパミン、Ｌ－ドーパ、クルクミン、ポリフェノール、チアニンなどが挙げられる。

【0055】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料はサルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）である。

【0056】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料はタピナロフである。

【0057】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料はシナモン抽出物のものである。

【0058】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料は、メサラジン、サルブタモール、ピルブテロール、カプサイシン、サルメテロール、ビランテロール、バルサラジド、ラベタロール、ミコフェノール酸、ピリドキシン、フェニレフリン、エドロホニウム、パラセタモール、モノベンゾン、タペンタドール、メタラミノール、メチロシン、オキシメタゾリン、ナイロン、ジフルニサル、オルサラジン、リオチロニンナトリウム、デスベンラファキシン、ロチゴチン、フェントラミン、オキシフェンブタゾン、アモジアキン、オロダテロール、トログリタゾン、エルトロンボパグ、イバカフトル、インダカテロール、セファドロキシル、セフプロジル、テトラヒドロカンナビノール、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、レバロルファン、オキシモルフォン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナロキソン、レボルファノール、ナルトレキソン、デゾシン、モルヒネ、ナロキセゴール、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、メタサイクリン、サレサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、エクイリン、フルテメタモール、ジエチルスチルベストロール、ジエンエストロール、プロブコール、ミトキサントロン、バゼドキシフェン、ラロキシフェン、アルブタミン、ドブタミン、マソプロコール、カンナビジオール、テルブタリン、オルシプレナリン、デノルドパム、ノルエピネフリン、コルバドリン、イソプレナリン、イソエタリン、ドロキシドパ、カルビドパ、プロトキロール、アポモルヒネ、エンタカポン、トールカポン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン及びバルルビシンのいずれか１つ又は複数である。

【0059】

いくつかの実施形態では、フェノール含有活性材料はカンナビノイド材料である。カンナビノイド材料は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロル（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）などのなかから選択することができる。

【0060】

いくつかの実施形態では、カンナビノイドはＴＨＣ又はＣＢＤである。

【0061】

いくつかの実施形態では、材料は、フェノラート形態の少なくとも１つのカンナビノイド並びにナトリウム、カリウム及びカルシウムから選択される１つ又は複数の金属カチオンを含む。

【0062】

フェノール含有活性材料、例えばＣＢＤとの金属錯体は、芳香環からの電子密度の除去による酸化又はチオール置換を防ぐことによって化学的安定性を向上させ、イオンという性質があるので水溶性を向上させ、希酸を添加することで容易に可逆的にフェノールを再形成することができる。

【0063】

カンナビノイド材料は、合成若しくは天然のカンナビノイド（単数若しくは複数）、カンナビス抽出物（単数若しくは複数）又はそれらの画分でありうる。最も広い意味では、これは、内在性カンナビノイド受容体（ＣＢ１及びＣＢ２）に対して様々な親和性で作用する化学化合物、カンナビノイド／カンナビノイドアゴニスト／カンナビノイド関連化合物の全体（ｅｎｔｉｒｅ ｃｌａｓｓ）を指す用語である。このリガンドのグループには、エンドカンナビノイド（ヒト及び動物によって天然で生成される）、フィトカンナビノイド（カンナビス及び他のいくつかの植物に見られる）、並びに合成カンナビノイド（人工的に製造される）が含まれる。さらに、そのような用語は、カンナビス植物の天然のカンナビノイドに由来する、又はそれを模倣した古典的なカンナビノイドを意味する。

【0064】

いくつかの実施形態では、カンナビノイド材料（フェノール基を含む）は、上記材料のいずれか１つから選択することができる。

【0065】

カンナビスをベースとする組成物の別の利点は、様々な組み合わせ及び割合で存在し、より使いやすいという意味において、吸収、活性、さらに風味－、香り－、及び色－付与特性に寄与する、テルペン、セスキテルペン、カロテン、フラボノイドといったその追加の内容物にある。したがって、フェノール含有活性材料は、カンナビス植物に存在し、その中にフェノール基を含有するテルペン、セスキテルペン、カロテン、フラボノイドのいずれでありうる。

【0066】

様々な薬物実体のフェノール性の塩が、周囲条件での簡単な化学反応によって調製されてきた。スキーム１は、これらの調製のための一般的なアプローチを示している。形成される錯体のなかには、以下のスキーム４、５及び６に示されるように、ＣＢＤなどのカンナビノイドがある。

【0067】

下のスキーム４に描かれるように、ＣＢＤ金属錯体は、塩基性条件下で、ＣＢＤと、対応する金属水酸化物又は塩化物塩との反応から容易に調整される。ＣＢＤ錯体は希ＨＣｌの添加によって変換されてフェノール形態に戻る。各Ｍは、スキーム１について上で定義した通りである。

【0068】

本発明の金属錯体は、下の表１にまとめたように、劇的な水溶性（１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＢＤよりも８００倍近くよく溶ける）を示した。

【0069】

多価金属の中心を使用して、複数のＣＢＤ分子との塩を形成することができる（スキーム５）。ＣＢＤのフェノールを介した金属塩は、ＣＢＤの化学的安定性及び物理的特性をさらに増強させることができる。スキーム５は、ＣＢＤ二量体又は三量体金属塩を示し、塩基性条件下でＣＢＤと、対応する二価の金属硫酸塩又は塩化金属塩との反応によるそれらの簡単な合成を描く。ＣＢＤ塩は、希ＨＣｌの添加によって変換されてフェノール形態に戻った。各Ｍは、スキーム１について上で定義した通りである。

【0070】

さらにＣＢＤを、Ｌ－ドーパ、ドーパミン、及びクルクミンなどの他のフェノール性の生物活性化合物とともに反応させた（スキーム６）。ＣＢＤヘテロ二量体金属塩は、塩基性条件下で、ＣＢＤ及び他のフェノール性化合物（Ｌ－ドーパ、ドーパミン、クルクミン）と、対応する二価の金属硫酸塩又は塩化金属塩を反応させることから合成された。

【0071】

本発明はさらに、ナトリウム又はカルシウムを含むＣＢＤ塩を提供する。したがって、金属錯体は、ナトリウム－ＣＢＤ及びカルシウム ジ－ＣＢＤである。

【0072】

本発明はさらに、定義されたような少なくとも１つの金属カチオン、及び少なくとも１つのカンナビノイドの金属塩を提供し、少なくとも１つのカンナビノイドは、単離されたカンナビノイドである、又は本発明の金属錯体の形態ではない少なくとも１つの他のカンナビノイドとの組成物、例えばカンナビス植物抽出物中に存在する。そのような混合形態は、塩基性条件下でカンナビス抽出物を金属カチオンと反応させ、フェノラートイオンを生じさせて、金属カチオンと結合させることによって形成させることができる。天然のカンナビノイド又はカンナビノイド抽出物に存在する天然の植物成分のすべてが、フェノール基を含有するわけではないので、フェノール系生理活性物質と金属カチオンの間の選択的な結合が生じるはずである。場合によっては、イオン結合は、ＣＢＤなどのカンナビノイドと、テルペン、セスキテルペン、カロテン又はフラボノイドなどのカンナビス植物に含有される別の材料との間で形成されることがある。

【0073】

一般的に言うと、本発明のフェノール含有活性材料は、単離形態、抽出物形態、精製形態で、医薬用、化粧品用、獣医学用又は農業用の製剤中の薬物活性物質（ａｃｔｉｖｅｓ）として提供される。活性物質が単離されたとき、それらは実質的に純粋な形態、すなわち９５～１００％の純度でありうる。

【0074】

本発明はさらに、少なくとも１つの本発明による材料を含む医薬、化粧品、農業、食品又は獣医学の製剤又は組成物を提供する。

【0075】

数多くの実施形態では、本発明の組成物は、様々な組み合わせで、抗酸化剤、吸収促進剤、色及び風味付与剤、防腐剤、安定剤、塩をさらに含むことができる。当該技術分野で周知の様々な甘味料、味覚修飾物質、抗酸化剤、防腐剤としては、人工甘味料などの味覚修飾物質、イチゴやペパーミントオイルのような香料、例えば、植物甘味料、砂糖、蜂蜜、ステビア、ステビオール、グリコシド、クエン酸塩、酸、メントール、アニス、ユーカリオイル、フェンネル、天然抗菌物質及び天然抗酸化剤（例えばマートル、オレガノ、ローズマリー、ボリジの抽出物）、ビタミンＥ（トコフェロール）やＣ及びそれらの誘導体などの抗酸化剤、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ＧＲＡＳと認識されているブチル化ヒドロキシトルエン（ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｎｅ）（ＢＨＴ）、及び硫化物；砂糖、グルコース、スクラロース、グリシン、シクラメート、スクロース、サッカリン、フルクトース、マルトース、ステビア抽出物、サッカリンナトリウムなどの経口投与が可能な任意の甘味料；ＮａＣｌ、クエン酸塩などの塩などが挙げられる。

【0076】

本発明の組成物は、医学又は獣医学で知られているように、あらゆるタイプの投与に適応可能であることが留意されるべきである。本発明の製剤は、局所投与（例えばクリーム及び軟膏の形態）、経腸投与（例えば経口投与など胃腸管を介した投与を伴うすべての全身投与経路を含む）、又は非経口投与（例えば、胃腸管を介した投与を伴わないすべての全身投与経路を含む）に構成又は設計又は適応又は選択又は使用されうる。本発明の製剤の投与に有効な非限定的な投与経路としては、経口、舌下、粘膜、エアゾール、吸入、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、直腸及び膣内の投与が挙げられる。

【0077】

これまで述べてきたように、前述の製剤を含む経口又は舌下投与用の剤形を提供することが、本発明の別の態様である。

【0078】

さらに、本発明の材料は、乳化基剤や水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐剤にすることができる。膣内投与に適した製剤は、有効成分にくわえて、そのような使用に適切であることが当技術分野で公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤として提供されうる。

【0079】

数多くの実施形態では、本発明の経口剤形は、ＴＨＣ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＬ、ＣＢＶ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＣＢＣＶ、ＣＢＧＶ、ＣＢＧＭである少なくとも１つの合成又は天然のカンナビノイド金属又はアンモニウム塩を、誘導体又は前駆体として含むことができる。

【0080】

さらに他の実施形態では、本発明の経口剤形は、カンナビス抽出物又は品種Ｃ．サティバ（Ｓａｔｉｖａ）、Ｃ．インディカ（Ｉｎｄｉｃａ）、Ｃ．ルデラリス（Ｒｕｄｅｒａｌｉｓ）若しくはそれらの組み合わせから得られる画分を含むことができ、その中の材料のいくつかは、それらのフェノール金属塩の形態である。

【0081】

上述のように、本発明の経口投与形態は、様々な濃度及び組み合わせで、追加の治療剤、ミネラル、栄養素、ビタミンをさらに含むことができる。

【0082】

特に興味深いのは、放出制御特性をもつ経口剤形である。「放出制御」という用語は、薬物の時間依存放出、持続放出、延長放出、さらにパルス放出、すなわち遅延放出を達成することを可能にする特性又は改変を指す。この用語はさらに、胃耐性（ｇａｓｔｒｏ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、すなわち、ｐＨによって制御された薬物放出、消化管ターゲッティング、結腸送達、酸に敏感な活性物質の保護、攻撃的な（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）活性物質からの胃粘膜の保護を達成することを可能にする特性又は改変に関するものである。この意味で、胃耐性は標的薬物放出でもある。また、胃耐性コーティング及び改変は、保存安定性を向上させることが知られている。

【0083】

胃耐性の向上及び／又は放出制御は、ポリ（メタ）アクリレートの使用又は積層化など、様々な薬理学的技術を用いた改変及び／又はコーティングによって達成することができる。標的化及び制御された薬物放出を達成するために製薬産業で広く使用されてきたポリ（メタ）アクリレートコーティングのよく知られた例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）である。ポリ（メタ）アクリレートコーティングの別の重要な特徴は、外的影響（湿気）からの保護又は患者のコンプライアンスを高めるための味／臭いのマスキングである。

【0084】

ある種特定の固形油（ｓｏｌｉｄ ｏｉｌ）は、制御放出を促進するために添加することができ、例えば一般に、モノ－、ジ－及びトリグリセリド油、並びに特に、トリラウリン、トリカプリン、トリパルミチン、トリミリスチン、グリセリル、水素化パーム油ジステアレート、水添ひまし油、水素化植物油である。

【0085】

ある特定の実施形態では、本発明の経口剤形は、マトリックス修飾（ｍａｔｒｉｘ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）／制御放出材料を含むことができ、限定されないが、グリセリド、ワックス、脂肪酸、アクリル酸メチル又はメタクリル酸メチルのポリマー、エチルセルロース、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、スターチ、キトサンなどが挙げられる。

【0086】

他の実施形態では、本発明の経口剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレート、アクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、及び他の種類のコーティングで被覆することができる。

【0087】

数多くの実施形態では、本発明の経口剤形は、錠剤又はカプセル剤の形態で提供でき、ともに経口薬物送達の最も一般的で且つ便利な方法である。カプセルは、ＧＲＡＳをベースとする材料を使用した胃耐性コーティングであるコーティングを備えることができる。

【0088】

さらなる実施形態では、剤形は、ブリスター（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ－Ａｌｕｆｏｉｌ）、ボトル、アルミニウムパウチなど、二次パッケージを使用することができる。

【0089】

別の態様では、本発明の製剤及び組成物は、いくつかの疾患及び病的状態（ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の治療及び緩和に適用することができる。そのような病的状態は、組成物を投与したときに有益な治療効果を示すものでありうる。本発明の組成物又は製剤はすべて、フェノール基を有する少なくとも１つの活性材料及びイオン結合した金属、アンモニウム又はホスホニウムカチオンを含む。

【0090】

さらに別の態様では、本発明の上記製剤、組成物及び剤形は、いくつかの疾患及び病的状態、特にカンナビノイド又はカンナビスをベースとする薬の有益な効果が、これまでに実証されているものを治療及び緩和するのに適用することができる。言い換えれば、本発明は、現在記載されている製剤、組成物、又は剤形を適用することによって、カンナビノイド又はカンナビスの有益な効果に関連する疾患又は病的状態を治療するための様々な治療方法を提供する。留意すべきことに、本発明の治療方法は、炎症性、神経性、精神性障害、悪性腫瘍、さらに免疫、代謝障害、栄養欠乏、感染症、及び複数のタイプの胃腸障害、心血管障害、並びに慢性及び神経障害性疼痛を含む様々なタイプの疼痛を含む広範囲のヒトの状態に適用することができる。

【0091】

若年患者及び高齢患者におけるカンナビノイドの臨床用途に関する現在の知識レベルを考慮すると、現在記載されている調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）及び方法は、以下に限らないが、それらに適用できると予測される。うつ病、睡眠障害、摂食障害、がん、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、パーキンソン病、てんかん、自閉症、結核、潰瘍性大腸炎、クローン病（ｍｏｒｂｕｓ Ｃｒｏｈｎ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、食欲増進剤、食欲抑制剤、肥満、吐き気、神経障害性疼痛、不安、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、胃腸障害、高血圧、失禁、そう痒症、関節炎、関節症、リウマチ性炎症、不眠症、真菌症、局所及び／又は慢性疼痛、炎症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＤＨ）、嘔吐、アトピー性皮膚炎、線維筋痛症、エイズ、気分障害、勃起不全、早漏、栄養欠乏。

【0092】

現在記載されている調製物及び方法は、乳幼児（ｉｎｆａｎｔｓ）、青年、又は成人である対象に適用できることが理解されるべきである。

【0093】

また、本発明の製剤、組成物、及び剤形は、治療有効量で適用されることにも留意されるべきである。一般的に、「治療有効量」（薬理学的又は薬学的又は生理学的に有効な量とも）は、予想される又は所望の生理学的反応を達成するために必要な本発明の材料の量を意味する。正確な量は、多数の要因、例えば、薬剤の種類、活性及び意図された使用（例えば、１日当たりの投与数）に依存し、これらは当該技術分野で公知の技術及び方法によって決められうる。有効量は、治療するヘルスケア（ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ）専門家及び／又は個人によってなされる経験的且つ／又は個別（ケースバイケース）の決定の結果でありうることが理解される。より大量の治療投与を施行する場合は、１日に複数回投与を必要としうる。

【0094】

用語「治療すること」、「治療」若しくは「療法」、又はそれらの任意の言語的変形は、治癒療法、寛解療法又は予防療法を等しく指す。この用語は、生理学的、代謝学的、又は生化学的パラメーターによって臨床的に確立されうる、有益な又は所望の治療効果を得るためのいずれの方法も包含している。有益な又は所望の臨床結果としては、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、症状の安定化、進行の遅延又は鈍化、状態又は症状の改善又は緩和、及び寛解（部分寛解であれ完全寛解であれ）が挙げられるが、それらに限定されない。「緩和」という用語は、ここでは、同じであるが未治療の状態と比較して、軽減されている生理状態若しくは症状の望ましくない発現及び／又は遅延若しくは延長されている進行を含む。それらの用語は疾患又は障害の予防に関連しうる。

【0095】

さらに、ある特定の実施形態では、本発明の調製物及び方法は、他の方法及び薬物（治療剤でもある）と同時又は連続して投与される併用療法を含む。

【0096】

関連する治療薬は、限定はされないが、よくみられるヒト疾患に対する臨床効果及び適用可能性に応じてＦＤＡによって分類された次の一般医薬品区分（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ）であることができる。鎮痛剤、制酸剤、抗不安薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗生物質、抗菌剤、抗凝固剤、抗けいれん剤、抗うつ剤、止瀉薬、制吐剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、抗精神病薬、解熱剤、抗ウイルス剤、バルビツール酸塩、β－ブロッカー、気管支拡張剤、風邪薬（ｃｏｌｄ ｃｕｒｅｓ）、コレステロール低下剤、副腎皮質ステロイド、鎮咳剤、細胞毒性薬、充血除去剤、利尿剤、去痰剤、ホルモン剤、血糖降下剤、免疫抑制剤、緩下薬、筋弛緩剤、鎮静剤、性ホルモン剤、睡眠薬、精神安定剤及びビタミン剤。

【0097】

治療効果の観点からは、少なくとも約５％の改善、又は１０％の改善、又は少なくとも２５％、又は少なくとも５０％、又は少なくとも７５％、又は少なくとも１００％の改善又はより多くあれば、治療の結果としての改善が認識される。本明細書において改善とは、集団の改善（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）と同様に個人の改善という意味で解釈されうる。

【0098】

本文に現れる登場するすべてにおいて「約」という用語は、特定の値及び／又は範囲からの±１０％までのばらつき、より具体的には、そこからの最大１％、±２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％又は±１０％までばらつきを示す。

【0099】

本発明はさらに、製剤の調製における、又は本明細書に記載の少なくとも１つの障害又は病態を予防又は治療する方法における本発明の少なくとも１つの金属又はアンモニウム塩の使用を提供する。

【0100】

さらに提供されるのは、フェノール含有材料（例えばＣＢＤ）を利用することによって治療可能であることがわかっている疾患又は障害を治療するための、本明細書に記載の少なくとも１つの金属又はアンモニウム塩の使用である。

【0101】

さらに提供されるのは、そのような材料の組成物によって治療可能であることがわかっている疾患又は障害を治療する、予防する又は寛解させるための本明細書に記載の製剤、医薬組成物又は医薬品を調製するための本明細書に記載の少なくとも１つの材料の使用である。

【0102】

さらに提供されるのは、細菌及び／又は真菌感染症から植物及び作物を保護及び治療するための、本発明の組成物又は製剤の使用である。

【0103】

いくつかの実施形態では、製剤中に含まれる材料は、亜塩素酸ナトリウム、サリチル酸銅、ブロモクロロジメチルヒダントイン、チモール銅、及びポリグアニジンから選択される。しかし、他の多くのフェノール含有活性材料が、植物及び作物を処理するのに適した材料を製造するために採用されうる。

【0104】

いくつかの実施形態では、細菌／真菌感染症は、エルウィニア（ｅｒｗｉｎｉａ）、ピチウム（ｐｙｔｈｉｕｍ）、マクロフォミナ・ファゼオリナ（ｍａｃｒｏｐｈｏｍｉｎａ ｐｈａｓｅｏｌｉｎａ）、アテリア・ロルフシイ（ａｔｈｅｌｉａ ｒｏｌｆｓｉｉ）及びジャガイモそうか病から選択される。しかし、本発明の材料を利用することによって治療可能でありうる、植物又は作物に関連するその他の感染症もまた、本明細書の発明の実施形態である。

【0105】

本明細書においてさらに提供されるのは、材料を含む組成物又は製剤であって、材料が、少なくとも（^２＋）の価数を有する多価金属カチオン及び多価金属カチオンにイオン結合した少なくとも１つのフェノラート部分を含む活性材料を含み、組成物又は製剤の治療有効量を対象に投与することによって治療可能である疾患又は障害を治療するのに使用するための組成物又は製剤である。

【0106】

さらに提供されるのは、材料を含む組成物又は製剤であって、材料が、本明細書で画定されるアンモニウムカチオン又はポリアンモニウム、及びアンモニウム又はポリアンモニウムカチオンにイオン結合した少なくとも１つのフェノラート部分を含む少なくとも１つの活性材料を含み、組成物又は製剤の治療有効量を対象に投与することによって治療可能である疾患又は障害を治療するのに使用するための組成物又は製剤である。

【0107】

さらに、材料を含む組成物又は製剤の治療有効量を対象に投与することによって治療可能である、疾患又は障害を治療する方法が提供され、その材料は、本明細書で画定されるアンモニウムカチオン、又は少なくとも（^２＋）の価数を有するポリアンモニウム若しくは多価金属カチオン、及びアンモニウムカチオン又はポリアンモニウム若しくは多価金属カチオンにイオン結合した少なくとも１つのフェノラート部分を含む少なくとも１つの活性材料を含んでいることを示す。

【0108】

本発明はさらに、本発明による材料を調製する方法であって、少なくとも１つのフェノール含有活性材料を、本明細書で画定されるように、例えば金属カチオン又はアンモニア又はその均等物を含む塩基で処理することを含む方法を提供する。塩基は、金属水素化物、金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、金属炭酸塩、金属カルバニオン、金属アミド、アンモニア（本明細書に記載のように、例えばコリン）などから選択することができる。

【0109】

本明細書に記載のように、フェノール含有活性材料の物理化学的性質を変化させ、改善する別の方法は、そのアンモニウム塩を形成させ、それによってフェノール含有材料と、任意選択で置換されたアンモニウムカチオンとを含む塩を生成することである。したがって、別の１つのその態様において、本発明は、少なくとも１つのフェノール性（又はフェノール含有）材料及び少なくとも１つの任意選択で置換されたアンモニウムイオンのアンモニウム塩であって、フェノール含有活性材料が、フェノール（Ｃ_６Ｈ_６Ｏ）、メチルフェノール、ブロモフェノール、ジブロモフェノール、トリブロモフェノール、ペンタクロロフェノール、ビスフェノールＡ、テトラブロモビスフェノールＡ、レゾルシノール、ヒドロキノン、ヒドロキノン及びナフトールではないアンモニウム塩を提供する。

【0110】

任意選択で置換されたアンモニウム－ＣＢＤ材料の合成の非限定的な概略例がスキーム７に示される。

【0111】

反応は、上記で説明したように、アンモニア又はアンモニウム均等物の存在下で実施することができる。スキーム７では、水酸化アンモニウムが使用される。水酸化アンモニウム（式中、各ＲはＨである）、モノアルキル化水酸化アンモニウム（式中、Ｒ基の１つはアルキルであり、他の残りのものはそれぞれＨである）、又はマルチ（ジ、トリ若しくはテトラ）アルキル化水酸化アンモニウムのなかから選択することができる。

【0112】

同様の方法で、本明細書に開示のような、薬、化粧品、獣医学及び農業など、様々な分野で使用される他のフェノール含有活性材料も、それらのアンモニウムフェノラート形態に変換することができる。

【0113】

フェノルドパムの非限定的な例が模式的にスキーム８に示される。

【0114】

スキーム８は、水酸化アンモニウムを用いたアンモニウム－フェノルドパム錯体の合成を示す。反応は、上記で説明したように、アンモニア又はアンモニウム均等物の存在下で実施することができる。このスキームでは、水酸化アンモニウムが使用される。水酸化アンモニウム（式中、各ＲはＨである）、モノアルキル化水酸化アンモニウム（式中、Ｒ基の１つはアルキルであり、他の残りのものはそれぞれＨである）、又はマルチ（ジ、トリ若しくはテトラ）アルキル化水酸化アンモニウムのなかから選択することができる。そのような水酸化アンモニウムの例がスキーム７に示される。

【0115】

当業者であれば知っていると思われるように（ｗｏｕｌｄ ｋｎｏｗ）、アルキル化水酸化アンモニウムは、単純なアルキルからも、高度に置換されたアルキルからも構成することができる。そのようなアルキル化水酸化アンモニウムの合成は簡単で、フェノール含有する生理活性剤をと反応させて、対応するアンモニウム塩を形成するのに使用することができる。典型的な合成では、トリアルキルアミンを有機溶媒中でハロゲン化アルキルと反応させてハロゲン化テトラアルキルを形成させ、それをＫＯＨと反応させてハロゲン化物をＯＨ部位に置換する。

【0116】

また、本明細書に言及されている任意選択で置換されたアンモニウム塩のいずれも、文献上公知の他の方法によって得られる、又は合成することができ、スキームで使用される試薬は、当技術分野で公知の他の好適な試薬に交換することができる。

【0117】

本発明の材料は、様々な用途及び分野（薬、化粧品、農業、化学及び生物関連（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）産業、染料など）の有効成分として使用することができる。ポリアミンの場合のように、対イオンが、１つ又は複数のカチオン中心を有するポリマーの形態である場合、そのような材料はまた、他の薬剤の送達用のナノカプセル及びマイクロカプセルを調製するために使用することもできる。

【0118】

本明細書で使用される場合、「ナノ粒子」、「ナノスフィア」、「ナノカプセル」及び「粒子」という用語はすべて、生体適合性があり、化学的及び／又は物理的破壊に対して十分な耐性があり、その結果、十分な量のナノ粒子が、ヒト又は動物の体内に投与された後、所望の標的組織（臓器）に到達するのに十分な時間、実質的に完全な状態のままである粒子担体を指している。一般的に、ナノ粒子は球状であり、最大１０００ｎｍ、ほとんどの場合、最５００ｎｍまでの平均直径を有する。粒子の形状が球状でない場合、直径は粒子の最も長い寸法を指す。

【0119】

「マイクロカプセル」に言及する場合、その意味は、約１～１，０００μｍの直径を有する上記のような粒子である。

【0120】

本発明はまた、複数のフェノラート活性剤と結合したポリカチオン、及びそれを含む組成物を提供する。

【0121】

本発明はさらに、２つ以上のフェノール含有活性材料を含み、それぞれがカチオンとイオン結合し、そのカチオンが多価金属カチオン又はポリアンモニウムである多分子材料の形態にある本発明による材料を提供する。

【0122】

「ポリアミン」及び「ポリアンモニウム」という用語は、一般に、複数（通常は少なくとも３つ、しかしときには２つを超える）のアミノ官能基を有する任意の化合物を意味する。場合によっては、そのような化合物はタンパク質の分解によって生成されることがある。いくつかの実施形態では、そのようなポリアミンはアルキルポリアミンである。いくつかの実施形態では、ポリアミンは天然のポリアミンであり、他の実施形態では、ポリアミンは合成のものである。

【0123】

ポリアミンが天然のものである場合、それらは、限定されることなく、スペルミジン及びスペルミン、又は天然に、特に人体に自然に現れるその他のトリアミン、テトラアミン又はポリアミンから選択することができる。

【0124】

いくつかの実施形態では、ポリアミンは、ジエチレントリアミン、ペンタメチルジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、１，４，７－トリアザシクロナンや、サイクレン、サイクラムなどの大員環ポリアミン、トリス（２－アミノエチル）アミン分岐状ポリアミン及び１，１，１－トリス（アミノメチル）エタンなどの三脚状ポリアミンから選択される合成ポリアミンである。

【0125】

いくつかの具体的な実施形態では、ポリアミンはジ－コリン又はトリ－コリンである。

【0126】

いくつかの実施形態では、ポリアミンは、少なくとも３つのコリン部分を含むマルチ（ｍｕｌｔｉ）－コリンポリマーである。本発明による「マルチ－コリン」は、複数（少なくとも２つ）のコリン部分を有するポリマー分子である。

【0127】

いくつかの実施形態では、多価金属カチオンは、二価、三価若しくは四価カチオン、又はより高い価数の金属カチオンである。

【0128】

いくつかの実施形態では、材料は、ポリフェノールと多価カチオン又はポリアンモニウムの反応によって形成される。

【0129】

いくつかの実施形態では、材料は、ナノ粒子又はマイクロ粒子の調製に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、材料は、コーティング材料の調製に使用するためのものである。

【0130】

本発明はまた、本発明による材料を含む粒子を提供する。

【0131】

フェノール含有剤が薬学的活性剤又は他の何らかでの形の活性剤でない場合、本発明は、それぞれがカチオンとイオン結合した２つ以上のフェノール含有材料を含む多分子材料の形態の材料を提供し、カチオンは多価金属カチオン又はポリアンモニウムである。いくつかの実施形態では、多価金属カチオンは、二価、三価若しくは四価カチオン、又はより高い価数の金属カチオンである。

【0132】

いくつかの実施形態では、材料は、ポリフェノールと多価カチオン又はポリアンモニウムの反応によって形成される。

【0133】

いくつかの実施形態では、材料は、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子の調製に使用するための、又はコーティング材料の調製に使用するためのものである。

【0134】

したがって、本発明の具体的な態様及び実施形態は以下を含む。

【0135】

少なくとも１つのフェノール含有活性材料及び金属塩、ホスホニウム又はアンモニウム塩対イオンを含む単離材料であって、フェノール（Ｃ６Ｈ６Ｏ）、メチルフェノール、ブロモフェノール、ジブロモフェノール、トリブロモフェノール、ペンタクロロフェノール、ビスフェノールＡ、テトラブロモビスフェノールＡ、レゾルシノール、ヒドロキノン、ヒドロキノン又はナフトールでない活性材料。

【0136】

材料が金属カチオン及びフェノラート活性材料を含み、金属カチオンとフェノラート材料の荷電酸素原子を結び付ける結合はイオン結合である。

【0137】

金属カチオンが、一価、二価、及び多価カチオンから選択される材料。

【0138】

金属カチオンが二価又は三価金属カチオンである材料。

【0139】

金属カチオンが一価カチオンでない材料。

【0140】

金属カチオンが、アルカリ金属、アルカリ金属及び遷移金属のなかから選択される材料。

【0141】

金属カチオンがアルカリ金属でない材料。

【0142】

金属カチオンが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、アルミニウム、亜鉛、ニッケル、鉄、銀、金バリウム金属カチオンから選択される材料。

【0143】

アンモニウム塩の形態にある場合の材料。

【0144】

ホスホニウム塩の形態にある場合の材料。

【0145】

フェノール性活性材料が、フェノール－ＯＨ基から水素原子を引き抜くことによってフェノラート形態に変換された、薬、化粧品、獣医学又は農業に使用されるフェノール含有活性材料である材料。

【0146】

フェノール含有活性材料が１つ又は複数の－ＯＨ基を含む材料。

【0147】

二価金属及び２つのフェノラート活性材料を含む場合の材料。

【0148】

２つ以上のフェノール性活性材料を含み、各活性材料が１つ又は複数のフェノラート基を有し、フェノラート基のそれぞれが、金属カチオン、ホスホニウムカチオン及びアンモニウムカチオンから選択される異なるカチオンと結合している場合の材料。

【0149】

２つのフェノラート活性材料が、同じ又は異なる材料。

【0150】

三価金属及び３つのフェノラート活性材料を含む材料。

【0151】

３つのフェノラート活性材料のそれぞれが、互いに異なる材料。

【0152】

３つのフェノラート活性材料の２つが、前記（ｓａｉｄ）フェノラート活性材料の３つめと異なる材料。

【0153】

３つのフェノラート活性材料のそれぞれが同じである材料。

【0154】

フェノラート活性材料の１つ又は複数が、治療薬、化粧品又は獣医学材料である材料。

【0155】

フェノラート活性材料の１つ又は複数が農業材料である材料。

【0156】

１つ又は複数のフェノラート活性材料及び１つ又は複数の非活性フェノラート材料を含む材料。

【0157】

フェノラート活性材料が、カンナビノイド、フェノルドパム、チロシン、キシレノール、チモール、プロポフォール、アポモルヒネ、モルヒネ及びその誘導体、ミトキサントロン、デキソルビシン、ヘキサクロロフェン、アセトアミノフェン、ｐ－クマル酸、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、ブチルパラベン、バニリン酸、グアイアコール、コーヒー酸、トルテロジン、ラロキシフィア、スコポレチン、デカルシノール、ドーパミン、Ｌ－ドーパ、クルクミン、チアニン並びにポリフェノールから選択される材料。

【0158】

活性な薬物実体がカンナビノイド材料である材料。

【0159】

カンナビエルソイン（カンナビノイド材料が、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロル（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）及びカンナビシトラン（ＣＢＴ）ＣＢＥ）及びカンナビシトラン（ＣＢＴ）のなかから選択される材料。

【0160】

カンナビノイドがＴＨＣ又はＣＢＤ及びその化学誘導体である材料。

【0161】

フェノール活性材料が、サルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）、タピナロフ及びシナモン抽出物由来の材料から選択される材料。

【0162】

フェノール活性材料がフィトマテリアルである材料。

【0163】

フェノール活性材料が、メサラジン、サルブタモール、ピルブテロール、カプサイシン、サルメテロール、ビランテロール、バルサラジド、ラベタロール、ミコフェノール酸、ピリドキシン、フェニレフリン、エドロホニウム、パラセタモール、モノベンゾン、タペンタドール、メタラミノール、メチロシン、オキシメタゾリン、ナイロン、ジフルニサル、オルサラジン、リオチロニンナトリウム、デスベンラファキシン、ロチゴチン、フェントラミン、オキシフェンブタゾン、アモジアキン、オロダテロール、トログリタゾン、エルトロンボパグ、イバカフトル、インダカテロール、セファドロキシル、セフプロジル、テトラヒドロカンナビノール、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、レバロルファン、オキシモルフォン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナロキソン、レボルファノール、ナルトレキソン、デゾシン、モルヒネ、ナロキセゴール、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、メタサイクリン、サレサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、エクイリン、フルテメタモール、ジエチルスチルベストロール、ジエンエストロール、プロブコール、ミトキサントロン、バゼドキシフェン、ラロキシフェン、アルブタミン、ドブタミン、マソプロコール、カンナビジオール、テルブタリン、オルシプレナリン、デノルドパム、ノルエピネフリン、コルバドリン、イソプレナリン、イソエタリン、ドロキシドパ、カルビドパ、プロトキロール、アポモルヒネ、エンタカポン、トールカポン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン及びバルルビシンから選択される材料。

【0164】

フェノラートの形態の少なくとも１つのカンナビノイド並びに金属カチオン、ホスホニウム及びアンモニウムから選択されるカチオンを含む材料。

【0165】

金属カチオンが、一価、二価又は三価の金属原子である材料。

【0166】

金属カチオンが二価又は三価のカチオンである材料。

【0167】

金属カチオンが一価カチオンではない材料。

【0168】

二価金属原子及び１つ又は２つのカンナビノイドを含む場合の材料。

【0169】

１つのカンナビノイド及び１つの非カンナビノイドを含む場合の材料。

【0170】

三価金属原子及び１つ又は２つ又は３つのカンナビノイドを含む場合の材料。

【0171】

１つのカンナビノイド及び２つの非カンナビノイドを含む場合の材料。

【0172】

２つのカンナビノイド及び１つの非カンナビノイドを含む場合の材料。

【0173】

カンナビノイドがＣＢＤ又はＴＨＣである材料。

【0174】

金属カチオンが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、アルミニウム、亜鉛、ニッケル、鉄、銀、金バリウム金属カチオンから選択される材料。

【0175】

金属カチオンがナトリウム又はカルシウムである材料。

【0176】

１つのＣＤＢ及び任意選択で別の非カンナビノイド又は２つのＣＢＤを含むカルシウムＣＢＤ塩。

【0177】

アンモニウムが、任意選択で置換されたアンモニウムカチオンである材料。

【0178】

任意選択で置換されたアンモニウムカチオン及びフェノラート活性化合物を含む場合の材料。

【0179】

アンモニウムカチオンがテトラアルキルアンモニウムであり、任意選択で、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラペンチルアンモニウム、テトラヘキシルアンモニウムコリン及びコリン誘導体から選択される材料。

【0180】

少なくとも１つのフェノール活性材料のコール酸塩である材料。

【0181】

活性材料が、カンナビノイド、フェノルドパム、チロシン、キシレノール、チモール、プロポフォール、アポモルヒネ、モルヒネ及びその誘導体、ミトキサントロン、デキソルビシン、ヘキサクロロフェン、アセトアミノフェン、ｐ－クマル酸、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、ブチルパラベン、バニリン酸、グアイアコール、コーヒー酸、トルテロジン、ラロキシフィア、スコポレチン、デカルシノール、ドーパミン、Ｌ－ドーパ、クルクミン、チアニン並びにポリフェノールから選択される材料。

【0182】

活性な薬物実体がカンナビノイド材料である材料。

【0183】

カンナビエルソイン（カンナビノイド材料が、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロル（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）及びカンナビシトラン（ＣＢＴ）ＣＢＥ）及びカンナビシトラン（ＣＢＴ）のなかから選択される材料。

【0184】

カンナビノイドがＴＨＣ又はＣＢＤ及びその化学誘導体である材料。

【0185】

フェノール活性材料が、サルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）、タピナロフ及びシナモン抽出物由来の材料から選択される材料。

【0186】

フェノール活性材料がフィトマテリアルである材料。

【0187】

フェノール活性材料が、メサラジン、サルブタモール、ピルブテロール、カプサイシン、サルメテロール、ビランテロール、バルサラジド、ラベタロール、ミコフェノール酸、ピリドキシン、フェニレフリン、エドロホニウム、パラセタモール、モノベンゾン、タペンタドール、メタラミノール、メチロシン、オキシメタゾリン、ナイロン、ジフルニサル、オルサラジン、リオチロニンナトリウム、デスベンラファキシン、ロチゴチン、フェントラミン、オキシフェンブタゾン、アモジアキン、オロダテロール、トログリタゾン、エルトロンボパグ、イバカフトル、インダカテロール、セファドロキシル、セフプロジル、テトラヒドロカンナビノール、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、レバロルファン、オキシモルフォン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナロキソン、レボルファノール、ナルトレキソン、デゾシン、モルヒネ、ナロキセゴール、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、メタサイクリン、サレサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、エクイリン、フルテメタモール、ジエチルスチルベストロール、ジエンエストロール、プロブコール、ミトキサントロン、バゼドキシフェン、ラロキシフェン、アルブタミン、ドブタミン、マソプロコール、カンナビジオール、テルブタリン、オルシプレナリン、デノルドパム、ノルエピネフリン、コルバドリン、イソプレナリン、イソエタリン、ドロキシドパ、カルビドパ、プロトキロール、アポモルヒネ、エンタカポン、トールカポン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン及びバルルビシンから選択される材料。

【0188】

医薬、化粧品、獣医学又は農業製剤から選択される製剤であって、本発明による単離材料を含む製剤。

【0189】

局所、経皮、経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、直腸又は膣内投与に適合された医薬製剤としての製剤。

【0190】

０．１～９９％の前記単離材料を含む場合の製剤。

【0191】

製剤の調製における少なくとも１つの本発明による材料の使用。

【0192】

少なくとも１つの障害又は病態を予防又は治療する方法における少なくとも１つの本発明による材料の使用。

【0193】

少なくとも１つのフェノール含有活性材料を、金属を含有する塩基及びアンモニア又はその均等物から選択される塩基で処理することを含む、本発明による材料を調製する方法。

【0194】

塩基が、金属水素化物、金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、金属炭酸塩、金属カルバニオン又は金属アミドから選択される方法。

【0195】

塩基が、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｃｕ（ＯＨ）２、ＣａＣｌ２、ＦｅＣｌ３、Ｚｎ（ＯＨ）２及びＮａＨから選択される方法。

【0196】

本発明による材料を調製する方法であって、少なくとも１つのフェノール含有活性材料を、金属を含有する塩基及びアンモニア又はその均等物から選択される塩基で処理して材料を得ること並びに対イオンの交換を可能にする条件下で前記材料を処理することを含む方法。

【0197】

本発明の方法によって調製される本発明による材料。

【0198】

２つ以上のフェノール含有活性材料を含み、それぞれがカチオンとイオン結合しており、カチオンが多価金属カチオン又はポリアンモニウムである多分子材料の形態の材料。

【0199】

多価金属カチオンが、二価、三価又は四価のカチオンである材料。

【0200】

ポリフェノールと多価カチオン又はポリアンモニウムの反応によって形成される場合の材料。

【0201】

ナノ粒子又はマイクロ粒子の調製に使用するための材料。

【0202】

コーティング材料の調製に使用するための材料。

【0203】

本発明による材料を含む粒子。

【0204】

粒子はミクロ粒子又はナノ粒子である。

【0205】

材料が緑茶抽出物に由来するポリフェノールを含む粒子。

【0206】

材料がタンニン酸を含む粒子。

【0207】

２つ以上のフェノール含有材料を含み、それぞれがカチオンとイオン結合し、カチオンが多価金属カチオン又はポリアンモニウムである多分子材料の形態の材料。

【0208】

多価金属カチオンが、二価、三価又は四価のカチオンである材料。

【0209】

ポリフェノールと多価カチオン又はポリアンモニウムの反応によって形成される場合の材料。

【0210】

ナノ粒子又はマイクロ粒子の調製に使用するための材料。

【0211】

コーティング材料の調製に使用するための材料。

【0212】

本発明による材料を含む粒子。

【0213】

材料によって治療可能であることがわかっている疾患又は障害を治療する、寛解させる、又は予防するための、本発明による少なくとも１つのフェノール含有材料の金属又はアンモニウム材料の形態にある材料の使用。

【0214】

そのような製剤／組成物／医薬によって治療可能であることがわかっている疾患又は障害を治療する、予防する、又は寛解させるための製剤、医薬組成物又は医薬を調製するための少なくとも１つの本発明による材料の使用。

【0215】

細菌及び／又は真菌感染症から植物及び作物を保護及び治療するための製剤を調製するための少なくとも１つの本発明による材料の使用。

【0216】

材料が、亜塩素酸ナトリウム、サリチル酸銅、ブロモクロロジメチルヒダントイン、チモール銅、及びポリグアニジンから選択される使用。

【0217】

細菌及び／又は真菌感染症が、エルウィニア、ピチウム、マクロフォミナ・ファゼオリナ、アテリア・ロルフシイ及びジャガイモそうか病から選択される使用。

【0218】

材料を含む組成物又は製剤であって、前記材料が、少なくとも（２＋）の価数を有する多価金属カチオン及び多価金属カチオンにイオン結合した、フェノラートの形態の少なくとも１つの活性フェノール含有材料を含み、組成物又は製剤の治療有効量を対象に投与することによって治療可能である疾患又は障害を治療するのに使用するための組成物又は製剤。

【0219】

材料を含む組成物又は製剤であって、前記材料が、アンモニウムカチオン又はポリアンモニウム、及びアンモニウム又はポリアンモニウムカチオンにイオン結合した少なくとも１つのフェノラート部分を含む少なくとも１つの活性材料を含み、組成物又は製剤の治療有効量を対象に投与することによって治療可能である疾患又は障害を治療するのに使用するための組成物又は製剤。

【発明を実施するための形態】

【0220】

ＣＢＤ金属錯体は、様々な手順に従って形成される。ここでは、望ましくない副反応、特にＣＢＤの化学的な変性を防ぐために、最も周辺環境に近い（ｍｏｓｔ ａｍｂｉｅｎｔ）反応条件のみを適用する。金属試薬の相対量は、金属の価数に基づいて調整され、ＣＢＤで利用可能なフェノール両方を錯形成するのに十分な金属イオンの存在を常に確保するように保たれた。

【実施例】

【0221】

実施例１：ＣＢＤ－塩合成及び分析
Ｎａ塩：エタノール（３．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（９．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（５．０ｍＬ）中のＣＢＤ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させると、定量的収率でＣＢＤ－Ｎａが得られた。

【0222】

ＣＢＤ金属錯体を、以下の分析手法によって特性を評価する。
１）^１Ｈ及び^１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）
２）赤外分光法（ＩＲ）
３）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
４）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
５）融点（ＭＰ）
６）元素分析
７）紫外吸収分光法（ＵＶ）

【0223】

それぞれの特性評価の方法は、合成の成功の一側面（ａｎ ａｓｐｅｃｔ）を確認する。
ＮＭＲ分光法により、反応条件は他のいずれの部分も破壊せず、ＣＢＤ構造が維持されていることが確認された。
ＩＲ分光法により、新しい官能基、とりわけフェノール－金属錯体が同定された。
ＴＬＣにより、出発材料の消費、極性の違いに基づく新しい材料の存在が確認された。
融点は新物質の純度を確認した。
元素分析により、金属含有量の重量寄与に起因して生成物中のＣＨ％が減少していることが確認された。
ＵＶは、フェノール環の吸収スペクトルに変化を示した。

【0224】

結果：一価、二価、及び三価の金属中心をもつ様々なＣＢＤ－金属錯体が合成された。金属水酸化物若しくは塩化物や硫酸塩などの塩との反応（方法１）、又は無水条件下での金属水素化物との反応（方法２）のいずれかによって形成された錯体。

【0225】

ＣＢＤ－Ｎａ合成
エタノール（３．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（９．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（５．０ｍＬ）中のＣＢＤ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、定量的収率でＣＢＤ－Ｎａを得た。

【0226】

ＣＢＤ－Ｋ合成
メタノール（２．５ｍＬ）中のＫＯＨ（２．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２．５ｍＬ）中のＣＢＤ（７．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１日撹拌し、溶媒を蒸発させ、定量的収率でＣＢＤ－Ｋを得た。

【0227】

ＣＢＤ－Ｃａ合成
メタノール（２．５ｍＬ）中のＣａＣｌ_２（５．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２．５ｍＬ）中のＣＢＤ（７．３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１日撹拌し、溶媒を蒸発させ、ＣＢＤ－Ｃａを得た。

【0228】

ＣＢＤ－Ｃｕ合成
メタノール（２．５ｍＬ）中のＣｕＳＯ_４（７．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２．５ｍＬ）中のＣＢＤ（９．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１日撹拌し、溶媒を蒸発させ、ＣＢＤ－Ｃｕを得た。

【0229】

ＣＢＤ－Ｚｎ合成
ＺｎＣｌ_２の溶液（２．５ｍＬの０．８ｍｇ ｍＬ^－１溶液）を、メタノール（２．５ｍＬ）中のＣＢＤ（５．２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１日撹拌し、溶媒を蒸発させ、定量的収率でＣＢＤ－Ｚｎを得た。

【0230】

ＣＢＤ－Ａｌ合成
メタノール（５ｍＬ）中のＡｌＣｌ_３（３．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２．５ｍＬ）中のＣＢＤ（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１日撹拌し、溶媒を蒸発させ、定量的収率でＣＢＤ－Ａｌを得た。

【0231】

ＣＢＤ－Ｆｅ合成
エタノール（３ｍＬ）中のＦｅＣｌ_３（９．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（５ｍＬ）中のＣＢＤ（２４．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１日撹拌し、溶媒を蒸発させ、定量的収率でＣＢＤ－Ｆｅを得た。

【0232】

実施例２：金属水素化物又はエトキシドとの反応によるＣＢＤ塩の調製
水素化ナトリウム（油中５０％、２．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を洗浄し（３×１ｍＬ）、最後にアルゴン下においてＴＨＦ（５ｍＬ）で覆った。次いで、ＣＢＤ（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。混合物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し，１０％ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、定量的収率でＣＢＤ－Ｎａを得た。

【0233】

ＣＢＤ－Ｎａを得るためのＣＢＤとナトリウムエトキシドの反応
ＣＢＤ－Ｎａ錯体は、エタノール中の金属ナトリウムで合成することもできる。ナトリウム（２．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中のＣＢＤ（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０．５時間撹拌し、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、定量的収率でＣＢＤ－Ｎａを得た。

【0234】

ＣＢＤ金属錯体の分析
ＣＢＤ金属錯体の合成は、まず最初に、シリカを固定相とし、ヘキサン：酢酸エチルの９：１混合物を移動相とした薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で示した。プレートを紫外線（２５４ｎｍ）下で可視化した。金属錯体をＣＢＤ（Ｒｆ＝０．６９）と比較し、極性の増加（Ｒｆ＝０）を示した。

【0235】

ＮＭＲの研究から、ＣＢＤはこれらの反応条件を通してその構造的完全性を維持することが示され、合成前と後でほぼ同一の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。フェノールプロトンは消失している。フェノールの芳香族プロトンはシフトした。

【0236】

ＣＢＤ金属錯体を水溶性について調べた（表１）。重要なことに、ナトリウム、カルシウム及び銅の複合体はすべて、１０ｍｇ／ｍＬで溶けた。ＣＢＤ植物抽出物は０．０１２６ｍｇ／ｍＬしか溶けない。

【0237】

可逆性
１Ｍ ＨＣｌ溶液をＣＢＤ－Ｎａの水溶液にｐＨが３に達するまで滴下した。すぐに混合物中に不溶性の褐色油の出現が認められ、^１Ｈ ＮＭＲによりＣＢＤであることを確認した。元の化合物は簡単な化学プロセスで簡単に再溶解できるので、可逆性の容易さはこの研究の成功にとって最も重要である。

【0238】

熱的特性
ＣＢＤ－Ｎａの熱的特性を示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によってＣＢＤと比較した。ＤＳＣは６０ｍＬ分^－１の窒素気流下で２５から１００℃まで１０℃ 分^－１のスキャン速度で行い、この温度範囲全体を通して金属錯体及び親分子の熱挙動を示した。ＣＢＤ－Ｎａ金属錯体の融点は、親ＣＢＤ分子の観察された融点６６℃に対し、５５℃であることがわかった。

【0239】

金属水素化物を用いた金属錯体の調製
ＣＢＤのイオン性錯体は、副生成物のない錯体を得るために、金属水素化物（ＮａＨ、ＣａＨ_２）を用いて行った。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＢＤ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥アルゴンガス下、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の過剰のＮａＨ／ＣａＨ_２の分散液に添加した。この混合物を室温で一晩混合した。水素の生成及び放出に関連した泡立ちが反応混合物で観察された。溶媒を蒸発させ、ＣＢＤ－Ｎａ／Ｃａを得た。９：１ヘキサン／酢酸エチル（Ｒ_ｆ＝０）のＴＬＣ及びスペクトル分析で生成物を確認した。生成物の外観は、金属の塩化物又は水酸化物との反応によって形成されるイオン性錯体に類似していた。

【0240】

ナトリウムエトキシドを用いた金属錯体の調製
副生成物のない錯体を得るために、ＣＢＤイオン錯体を、ナトリウムエトキシドを用いて行った。エタノール（１ｍＬ）中のＣＢＤ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥アルゴンガス下においてナトリウム金属をエタノール（１ｍＬ）に加えることによって調製したナトリウムエトキシド溶液に加えた。この混合物を室温で３０分間混合した。溶媒を蒸発させてＣＢＤ－Ｎａを得た。９：１ヘキサン／酢酸エチル（Ｒ_ｆ＝０）のＴＬＣ及びスペクトル分析で生成物を確認した。生成物の外観は、金属の塩化物又は水酸化物との反応によって形成されるイオン性錯体に類似していた。

【0241】

酸化安定性
エタノール中のＣＢＤの溶液を、気泡化した空気と及び太陽光に晒した。２４時間暴露後、ＣＢＤ含有量の減少が認められた。ＣＢＤ金属錯体を酸化によって気泡化した空気と太陽光に２４時間暴露したとき、ＨＰＬＣで測定して、ＣＢＤ含有量に変化は見られなかった。

【0242】

ＣＢＤ金属材料形成
Ｃａ（ＯＨ）_２及びＢａ（ＯＨ）_２などの異なる二価金属水酸化物を使用して、以下の手順で二価金属－ＣＢＤ錯体を合成する。

【0243】

ＣＢＤ（１当量）及び二価金属水酸化物（１当量）を、マグネットバーを備えた反応バイアルに取る。反応バイアルをアルゴン雰囲気下に保つ。次いで、エタノール：水（１：１）混合物を加え、反応混合物を室温で攪拌する。ＴＬＣで反応の完了をモニターする。反応の完了後、真空を用いてエタノールを除去する。水を凍結乾燥機で除去し、二価金属－ＣＢＤ複合体を固体として得る。

【0244】

Ｃａ－ＣＢＤ錯体：ＣＢＤ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）及び水酸化カルシウム（２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を、マグネットバーを備えた４ｍＬ反応バイアルに取った。続いて、３ｍＬのエタノール：水（１：１）混合物を加えた。反応バイアルをアルゴン雰囲気下に保った。次いで反応混合物を室温で攪拌した。溶離液として１０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン溶液を用いてＴＬＣを確認した。ＴＬＣでＣＢＤが消費されたことを確認した（～４８時間）後、真空を用いてエタノールを除去した。得られた錯体を一晩凍結乾燥させた。暗紫色の固体として生成物が得られる。得られた固体生成物をＦＴ－ＩＲ及びＮＭＲを使用して分析した。

【0245】

Ｂａ－ＣＢＤ錯体：ＣＢＤ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）及び水酸化バリウム五水和物（１０１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を、マグネットバーを備えた４ｍＬ反応バイアルに取った。続いて、３ｍＬのエタノール：水（１：１）混合溶液を加えた。反応バイアルをＡｒ雰囲気下に保った。次いで、反応混合物を室温で攪拌した。１０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン溶液を溶離液としてＴＬＣを確認した。ＴＬＣでＣＢＤが消費されたことを確認した（～４８時間）後、真空でエタノールを除去した。得られた錯体を一晩凍結乾燥させた。暗紫色の固体として生成物が得られる。得られた固体生成物をＦＴ－ＩＲ及びＮＭＲを使用して分析した。

【0246】

一般に、ＣＢＤはエタノールに溶けるが、水には溶けない。しかし、Ｃａ（ＯＨ）_２及びＢａ（ＯＨ）_２はエタノールに溶けず、水にわずかに溶ける。そこで、エタノール：水（１：１）混合液を二価の金属－ＣＢＤ反応に使用した。ＣＢＤ及びＣａ（ＯＨ）_２／Ｂａ（ＯＨ）_２をエタノール：水（１：１）混合溶液中で室温（ｒｔ）にて撹拌したとき、白色の部分溶解溶液が観察された。反応が進むと、溶液の色は徐々に濃い紫色に変わり、溶媒を蒸発させた後、最終的に濃い紫色の固体が得られた。

【0247】

二価金属－ＣＢＤ錯体のＮＭＲ分析
ＣＢＤとＢａ－ＣＢＤ錯体の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。Ｃａ－ＣＢＤ錯体では、ＣＢＤの２つの芳香族Ｃ－Ｈプロトンに対応する６．０１ｐｐｍのピークの強度がほとんど消失し、６．１５ｐｐｍに新しいピークが現れた。さらに、ＣＢＤの２つのＯＨに起因する８．６６ｐｐｍのピークは、Ｃａ－ＣＢＤ複合体では消えている。

【0248】

同様に、Ｃａ－ＣＢＤ塩では、ＣＢＤの２つの芳香族Ｃ－Ｈプロトンに対応する６．０１ｐｐｍのピークの強度が減少し、新しいピークがＣａ－ＣＢＤ錯体の近くに観察された。さらに、Ｃａ－ＣＢＤ錯体では、ＣＢＤの２つのＯＨに起因する８．６６ｐｐｍのピークの強度が減少し、新しいピークがその近傍に認められた。

【0249】

ＣＢＤ－Ｎａ誘導体の特性評価
合成したＣＢＤ－Ｎａ誘導体を１Ｈ ＮＭＲ及びＦＴＩＲスペクトルによって特性を評価した。ＣＢＤ－Ｎａ（ＮａＨを用いて合成）の場合、新しいピークが６．９９ｐｐｍに現れ、ＣＢＤにフェノラートアニオンが形成されたことを裏付ける。ＣＢＤは２つのフェノール基を含有するので、モノ又はジナトリウム塩が形成されることがある。

【0250】

また、ＦＴＩＲスペクトルはＣＢＤのナトリウム誘導体の生成を裏付ける。ＣＢＤ－Ｎａ（ＮａＨを用いて合成）では、ＣＢＤの３４２５ｃｍ－１にある－ＯＨ基の水素結合ピークは抑制され、ＣＢＤの金属誘導体の形成に起因して３４２０ｃｍ－１にシフトしている。ＣＢＤ－Ｎａでは、ＣＢＤの１６２８ｃｍ－１及び１５８２ｃｍ－１のピークも、１６４３ｃｍ－１及び１５１４ｃｍ－１にシフトしている。

【0251】

ＣＢＤ－Ｃａ誘導体の特性評価
合成したＣＢＤ－Ｃａ誘導体を１Ｈ ＮＭＲ及びＦＴＩＲスペクトルによって特性を評価した。ＣＢＤ－Ｃａの場合、新しいピークが６．９７ｐｐｍに現れ、ＣＢＤにフェノラートアニオンが形成されたことを裏付ける。また、ＦＴＩＲスペクトルはＣＢＤのカルシウム誘導体の形成を裏付ける。ＣＢＤの金属誘導体の形成及びＣＢＤの分子間水素結合の切断に起因して、ＣＢＤの３４２５ｃｍ－１の－ＯＨ基の水素結合ピークが抑制され、ＣＢＤ－Ｃａでは水素結合していない－ＯＨ基の鋭いピークが３６４０ｃｍ－１に出現している。

【0252】

実施例３：ＣＢＤ－Ｆｅの誘導体の合成と特性評価
合成：窒素パージした丸底フラスコで、２００ｍｇのＣＢＤ（０．６３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノールに溶かした。１０ｍｌの脱水エタノールに溶けたＦｅＣｌ_３（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＢＤ溶液に加えた。この溶液を室温で２４時間静置した。

【0253】

ＣＢＤ－ＦｅのＥＤＸスペクトルは、Ｃ、Ｏ、Ｆｅ及びＣｌの存在を確認し、原子％は、炭素が８２、Ｆｅが２．１７である。つまり、ＣとＦｅの比は～３８：１である。２つの塩化物イオンがＣＢＤのフェノール－ＯＨ基で正確に置換されている場合、この比は～４２：１であるはずである。この結果から、ＣＢＤ_２ＦｅＣｌの形成が確認される。

【0254】

また、ＦＴＩＲスペクトルはＣＢＤの鉄誘導体の形成を裏付ける。ＣＢＤの３４２５ｃｍ－１にある－ＯＨ基の水素結合ピークは、ＣＢＤ－Ｆｅでは、ＣＢＤの金属誘導体の形成に起因して抑制され、３３００ｃｍ－１にシフトしている。また、－ＯＨ基の変角振動モードに帰するＣＢＤの１６２８ｃｍ－１のピークも、ＣＢＤ－Ｆｅでは抑制され、１６２１ｃｍ－１にシフトしている。ＣＢＤの１５８２ｃｍ－１及び１４４２ｃｍ－１の強い芳香族バンドは、ＣＢＤ－Ｆｅ塩では、１５７６ｃｍ－１及び１４２６ｃｍ－１にシフトし、芳香族Ｃ＝Ｃ結合の変化を示し、ＣＢＤがＣＢＤ－Ｆｅに変換されたことを示す。

【0255】

ＤＳＣ研究から、純品は６９℃にピークを有するのに対して、ＣＢＤ－Ｆｅは１３２．６９℃に大きなピークを示し、６４℃にも小さなピークがある。

【0256】

すべての塩について、ＨＣｌなどの酸性溶液を加えると、変換されて元の（ｎａｔｉｖｅ）ＣＢＤに戻る。

【0257】

実施例４：ＣＢＤと様々な一価金属塩の反応
ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３又はＮａＨＣＯ_３とのＣＢＤの反応：窒素パージした丸底フラスコに、２５ｍｇのＣＢＤを３ｍｌのメタノールに溶かした。次いで、２ｍｌのエタノール中の１７ｍｇのＮａ_２ＣＯ_３又は炭酸水素ナトリウムの均等物及びＮａＯＨをＣＢＤ溶液に加えた。溶液を室温で２４時間攪拌（ｓｔａｒｉｎｇ）し続けた。最終的な乾燥混合物には２つの部分が含まれる。一方の部分は水に溶け、他方の部分は水に溶けない。２つの部分両方のＮＭＲ、ＦＴＩＲ及びＭＳをチェックした。のＮＭＲ、ＦＴＩＲ及びＭＳをチェックした。水溶性の部分には、ナトリウム塩のＣＢＤ及び酸化したＣＢＤと思われる化合物が含まれる。水不溶な部分には、未反応のＣＢＤ又は単一のナトリウム塩のいずれかが含まれる。

【0258】

ＮａＣｌを用いたＣＢＤの反応：２０ｍｇのＣＢＤを３ｍｌの脱水エタノールに溶かした。次いで、２ｍｌの脱水エタノールに溶かした８．８ｍｇのＮａＣｌをＣＢＤ溶液に添加した。この溶液を室温で７２時間攪拌した。反応なし、ＣＢＤは未変化（ｉｎｔａｃｔ）のまま、水溶性化合物なし。

【0259】

ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＬｉＣｌ、ＫＣｌ、ＫＨＣＯ_３及びＫ_２ＣＯ_３を同様の条件下で使用したときも同様の結果が得られた。ＫＣｌ及びＬｉＣｌはＣＢＤと反応せず、一方で塩基性化合物は対応するＣＢＤ塩を形成したが、ＣＢＤとの混合物として、おそらく酸化したＣＢＤとしてであった。

【0260】

ＺｎＣｌ_２とのＣＢＤの反応：ＣＢＤ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化亜鉛（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を、マグネットバーを備えた４ｍＬ反応バイアルに取った。続いて、３ｍＬのエタノール：水（１：１）混合溶液を加えた。反応バイアルをＡｒ雰囲気下に保った。次いで、反応混合物を室温で攪拌した。１０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン溶液を溶離液としてＴＬＣを確認した。ＴＬＣでＣＢＤが消費されたことを確認した後、真空を用いてエタノールを除去した。得られた塩を一晩凍結乾燥させ、固体として生成物を得た。

【0261】

ＭｇＣｌ_２とのＣＢＤの反応：ＣＢＤ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化マグネシウム（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を、マグネットバーを備えた４ｍＬ反応バイアルに取った。続いて、３ｍＬのエタノール：水（１：１）混合溶液を加えた。反応バイアルをＡｒ雰囲気下に保った。次いで、反応混合物を室温で攪拌した。１０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン溶液を溶離液としてＴＬＣを確認した。ＴＬＣでＣＢＤが消費されたことを確認した後、真空を用いてエタノールを除去した。得られた塩を一晩凍結乾燥させ、固体として生成物を得た。

【0262】

ＴＬＣを確認して反応の完了を確かめた。２４～４８時間の反応後、ＣＢＤの完全な消費が認められた。二価の金属－ＣＢＤ錯体がＴＬＣのベースラインにおいて観察された。ＴＬＣ及びＨ ＮＭＲスペクトルは、金属塩が得られ、いくつかの副産物（単一金属又は二量体）が形成されたことを示した。

【0263】

ＣＢＤとＦｅＣｌ_３の反応：ＣＢＤ（５８．７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び塩化鉄（ＩＩＩ）（２０．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６ｍＬ）に取り、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させてほぼ乾燥させ、次いでペンタン中に沈殿させた。ペンタン画分にはＣＢＤのみが含まれ、沈殿物を集めた。常磁性の鉄（ＩＩＩ）があるため１Ｈ ＮＭＲを行うことができず、そこで試料をゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で特性を評価した。観察された分子量が１９５０であったことから、錯体中の数個（～６個）のＣＢＤユニットの存在が示唆された。次いで、生成物をエタノール／０．１Ｍ ＨＣｌ（比率２：１）に取り込み，得られた沈殿物が出発ＣＢＤであった。同じ反応をＴＨＦ中で行ったところ、塩酸で酸性化すると変換されてＣＢＤに戻るＦｅ－錯体が形成された。ＦｅＣｌ_３とＣＢＤを異なる比率及び反応条件で反応させたとき、様々な錯体が得られた。

【0264】

ＣＢＤとＡｌ（Ｃｌ）_３の反応：ＣＢＤ（１０６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）及び無水塩化アルミニウム（３５．２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍＬ）に取り、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させてほぼ乾燥させ、粗生成物をクロロホルムで洗浄して未反応のＣＢＤを除去した。１Ｈ ＮＭＲは、芳香族プロトンピークのシフトを示し、錯体形成が示唆された。次いで、生成物をエタノール／０．１Ｍ ＨＣｌ（比率２：１）に取り込み、得られた沈殿物がＣＢＤであることが示された。

【0265】

実施例５：水酸化アンモニウムを用いたアンモニウム－ＣＢＤ錯体の合成
テトラメチルアンモニウム－、テトラエチルアンモニウム－、テトラブチルアンモニウム－ テトラペンチルアンモニウム－又はテトラヘキシル水酸化アンモニウムなどの一連の水酸化アンモニウムを使用して、以下の手順を用いてアンモニウム－ＣＢＤ錯体を合成した（スキーム７）。

【0266】

エタノール中のＣＢＤ（１当量）溶液を、エタノール中のテトラ－ブチルアンモニウムヒドロキシド（２当量）溶液と混合した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、エタノールを蒸発させてアンモニウム－ＣＢＤ錯体を得た。

【0267】

実施例６：水酸化アンモニウムを用いたアンモニウム－フェノルドパムの合成
テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム及びコリンを含む一連のアンモニウム水酸化物を用いて、アンモニウム－フェノルドパム錯体を合成した。エタノール：水（１：１）混合物中のメシル酸フェノルドパム（１当量）を、エタノール：水（１：１）混合物中のテトラ－アルキルアンモニウムヒドロキシド（３当量）を混合し、室温で攪拌した。ＴＬＣで反応の完了をモニターした。溶媒を蒸発させた後、アンモニウム－フェノルドパム錯体を得た。

【0268】

実施例７：水酸化アンモニウムを用いたアンモニウム－ＣＢＤ錯体の合成。
水酸化アンモニウムの合成：トリメチルアミンや、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジンなどの様々なアミンを以下の手順を用いて水酸化アンモニウムの誘導体に変換した。これにより、多様なアンモニウム－フェノラート錯体の合成が可能となる。

【0269】

最初のステップでは、アセトニトリル中でアミン（１当量）と、対応するハロゲン化アルキル（１当量）をアルキル化することによって、テトラ－アルキル置換アンモニウムブロミド／ヨージドを合成した。反応混合物を７５℃の温度で１２時間激しく撹拌して固体生成物を形成させ、これを濾過し、ヘキサンで十分に洗浄して、純粋なテトラアルキル置換アンモニウムのハロゲン化物を得た。

【0270】

これらの合成したハロゲン化アンモニウム誘導体及び市販のハロゲン化アンモニウム誘導体を以下の手順を用いて水酸化アンモニウム誘導体に変換した。

【0271】

エタノール中のテトラアンモニウムブロミド／ヨージド（１当量）を、エタノール中のＫＯＨ（１当量）の溶液と混合し、６０℃まで一晩徐々に加熱した。ＫＢｒ沈殿物を濾過によって除去し、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド溶液を得た。溶媒を蒸発によって除去し、テトラアルキルアンモニウムヒドロオキシドを得た。

【0272】

ＣＢＤ－アンモニウム塩の調製：ＣＢＤ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を、マグネットバーを備えた４ｍＬ反応バイアルに取った。反応バイアルをＡｒ雰囲気下に保った。次いで、１ｍＬのエタノールを加え、撹拌してＣＢＤを溶かした。その後、テトラメチル水酸化アンモニウム五水和物（１１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２当量）又はテトラブチル水酸化アンモニウム（４０％水溶液、４１４μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、２当量）を１ｍＬのエタノールに溶かした溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で攪拌した。溶離液として１０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン溶液を用いてＴＬＣを確認した。ＴＬＣでＣＢＤが消費されたことを確認した後、真空を用いてエタノールを除去した。得られた塩を一晩凍結乾燥させた。固体として生成物が得られる。得られた固体生成物をＦＴ－ＩＲ、ＵＶ、及びＮＭＲを使用して分析した。

【0273】

ハロゲン化アンモニウムを用いたアンモニウム－ＣＢＤ錯体の合成：テトラエチルアンモニウムブロミド（３．１５ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）又はテトラペンチルアンモニウムブロミド（５．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）又はテトラヘキシルアンモニウムヨージド（７．２２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）を、マグネットバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに取った。溶媒のエタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を攪拌して、テトラアンモニウムブロミド／ヨージドを溶かした。透明な溶液が観察された後、エタノールに溶かしたＫＯＨ（０．８４ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。次いで、６０℃まで徐々に加熱した。２４時間後、混合物を室温まで冷却した。その後、ＫＢｒ沈殿物を濾過によって除去した。テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド溶液が得られる。溶媒を蒸発させることによって除去し、テトラアルキルアンモニウムヒドロオキシドを得た。

【0274】

ＣＢＤ（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１当量）を、マグネットバーを備えた４ｍＬ反応バイアルに取った。反応バイアルをＡｒ雰囲気下に保った。次いで、１ｍＬのエタノールを加え、撹拌してＣＢＤを溶かした。その後、テトラエチルアンモニウムヒドロオキシド（９４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、２当量）又はテトラペンチルアンモニウムヒドロオキシド（２０１ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、２当量）又はテトラヘキシルアンモニウムヒドロオキシド（２３６ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、２当量）を１ｍＬのエタノールに溶かした溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で攪拌した。溶離液として１０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン溶液を用いてＴＬＣを確認した。ＴＬＣでＣＢＤが消費されたことを確認した後、真空を用いてエタノールを除去した。得られた塩を一晩凍結乾燥させた。固体として生成物が得られる。得られた固体生成物をＦＴ－ＩＲ、ＵＶ、及びＮＭＲを使用して分析した。

【0275】

アンモニウム－ＣＢＤ錯体の合成：ＣＢＤはエタノール中で淡褐色の透明な溶液を呈する。この溶液に、エタノール中のテトラブチルアンモニウム－及びテトラメチルアンモニウム－ヒドロオキシドの溶液を加えたとき、反応が進むと、溶液の色は徐々に暗紫色に変化した。ＴＬＣを確認して反応の完了を確かめた。４８時間の反応の後、ＣＢＤの完全な消費が認められた。アンモニウム－ＣＢＤ錯体は底部に観察された。しかし、ＴＬＣでは他に３つのスポットが観察された。

【0276】

アンモニウム－ＣＢＤ錯体のＦＴ－ＩＲ分析：ＣＢＤ並びにそれらのテトラメチルアンモニウム及びテトラブチルアンモニウム錯体のＦＴ－ＩＲスペクトルは、それらの振動数に有意な変化を示す。ＣＢＤの１５８２ｃｍ^－１、１４４２ｃｍ^－１の強いバンドが、アンモニウム－ＣＢＤ錯体では１５１４ｃｍ^－１に変化していることは、芳香族Ｃ＝Ｃ結合の変化を示し、ＣＢＤの変換を示す。さらに、１６２８ｃｍ^－１の振動数の消失は、ＣＢＤの二重結合の変化を示す。

【0277】

アンモニウム－ＣＢＤ錯体のＮＭＲ分析：ＣＢＤ、水酸化アンモニウム、及びアンモニウム－ＣＢＤ錯体の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを比較した。ＣＢＤの２つのＯＨに対応する６．１８ｐｐｍ及び５．９７ｐｐｍのピークは、アンモニウム－ＣＢＤ複合体では消失している。さらに、それぞれの水酸化アンモニウムのメチルプロトン及びブチルプロトンはアンモニウム－ＣＢＤ錯体に組み込まれている。しかし、ＣＢＤの二重結合により、副反応がＮＭＲスペクトルに観察された。またＣＢＤの酸化物も観察された。化合物は、好適な溶媒による洗浄又はカラムクロマトグラフィーによって、さらに精製することができる。

【0278】

アンモニウム－ＣＢＤ錯体のＵＶ分析：ＣＢＤと比較したアンモニウム－ＣＢＤ錯体のＵＶ分析を実施した。エタノール中のＣＢＤ又はアンモニウム－ＣＢＤ錯体（２０μｇ／ｍＬ）をＵＶ分析した。ＣＢＤは２２９～２３５ｎｍ及び２７４～２８１ｎｍで吸収を示す。これらの吸収は、アンモニウム－ＣＢＤ錯体では広がり、シフトしている。

【0279】

実施例８：水酸化アンモニウムを使用したアンモニウム－フェノルドパム錯体の合成
メシル酸フェノルドパム（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、マグネットバーを備えた４ｍＬ反応バイアルに取った。反応バイアルをアルゴン雰囲気下に保った。次いで、１ｍＬエタノール：水（１：１）混合物を加え、攪拌してメシル酸フェノルドパムを溶かした。その後、テトラメチル水酸化アンモニウム五水和物（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）又はテトラブチルアンモニウムヒドロオキシド（４０％水溶液、２４３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）を１ｍＬのエタノール：水（１：１）混合物に溶かした溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温で攪拌した。ＴＬＣでＣＢＤが消費されたことを確認した後、真空を用いてエタノールを除去した。凍結乾燥機を使用して水を一晩除去した。固体として生成物が得られる。得られた固体生成物をＦＴ－ＩＲ、ＵＶ、及びＮＭＲを使用して分析した。

【0280】

アンモニウム－フェノルドパム錯体の合成：メシル酸フェノルドパムは、エタノール：水（１：１）混合物中で無色の溶液を呈する。この溶液に、エタノール：水（１：１）混合物中のテトラメチルアンモニウム－又はテトラブチルアンモニウム－ヒドロオキシドに溶液を加えると、淡い緑色の溶液となる。反応完了後、テトラメチルアンモニウム－及びテトラブチルアンモニウム－ヒドロオキシド反応物は、それぞれ暗褐色及び暗褐色の固体に変わる。

【0281】

メシル酸フェノルドパムとテトラブチルアンモニウム－フェノルドパム錯体の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを比較した。フェノルドパムの３つのＯＨに対応する９．０１ｐｐｍ、８．９４ｐｐｍ、８．８１ｐｐｍのピークはテトラブチルアンモニウム－フェノルドパム錯体では消失している。また、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドのブチルプロトンは、テトラブチルアンモニウム－フェノルドパム錯体に取り込まれている。

【0282】

アンモニウム－フェノルドパム錯体のＵＶ分析：メシル酸フェノルドパムと比較したアンモニウム－フェノルドパム錯体のＵＶ分析を行った。エタノール中のフェノルドパム又はアンモニウム－フェノルドパム錯体（２０μｇ／ｍＬ）をＵＶで分析した。フェノルドパムは２１８ｎｍ及び２８４ｎｍで吸収を示す。これらの吸収は、アンモニウム－フェノルドパム錯体では広がり、シフトしている。テトラメチルアンモニウム－フェノルドパム錯体では、２１８ｎｍ及び２８４ｎｍの吸収は、それぞれ２２９ｎｍ及び２８０ｎｍにシフトしている。また、新たな吸収が３０６ｎｍ及び３３８ｎｍに観察された。テトラブチルアンモニウム－フェノルドパム錯体では、２１８ｎｍ及び２８４ｎｍの吸収は、それぞれ２２６ｎｍ及び２７９ｎｍにシフトしている。また、新たな吸収が３０８ｎｍ及び３３１ｎｍに観察された。

【0283】

実施例９：ＣＢＤ－コリンの合成、製剤化及び薬物動態
ＣＢＤ－コリン塩は暗紫色の固体として得られ、メタノール、エタノール及びＤＭＳＯに可溶であり、トルエン、ヘキサン及びクロロホルムに不溶であり、水にやや溶けにくい。ＣＢＤ－コリンをＮＭＲ及びＦＴ－ＩＲ分析を使用して確認した。ＣＢＤをｐＨ～３でＣＢＤ－コリン塩から再生することに成功した。ＣＢＤ－コリン塩の方法論は、Ｌ－α－ホスファチジルコリンなどの他のコリン誘導体に拡張された。ＣＢＤ－コリンは、自己ナノ乳化薬物送達システム製剤を使用して水性溶媒中に分散されており、流体力学的直径が８５ｎｍ、ゼータ電位が－３．７ｍＶの粒子である。ＬｏｇＰ １．７１をオクタノール／水中で測定した。ＣＢＤ－コリン塩を、ＣＢＤに使用したのと同様の方法を用いてＨＰＬＣ－ＭＳによって検出した。塩は、酸性化した血漿から高収率で抽出された。

【0284】

水酸化コリン（４６％水溶液）を使用してＣＢＤ－コリン塩を合成した。ＣＢＤ（１．０当量）及び水酸化コリン（２．２当量）を、溶媒としてメタノールを使用して窒素雰囲気下において室温で撹拌した。ＴＬＣで反応の完了をモニターした。反応の完了後、メタノールを真空下で除去し、凍結乾燥してＣＢＤ－コリンを暗紫色の固体として得た。

【0285】

ＣＢＤはメタノールに可溶で、淡褐色の透明な溶液を形成する。メタノール中のＣＢＤの溶液を、メタノール中の水酸化コリンの溶液に滴下したとき、暗紫色の透明な溶液が観察された。反応が進むと、溶液の色は暗紫色が濃くなる。溶媒を蒸発させた後に得られた暗紫色の固体として塩を単離した。

【0286】

特性評価：ＣＢＤ－コリン塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、メタノール－ｄ_４中のＣＢＤと比較した。ＣＢＤの２つの芳香族Ｃ－Ｈのプロトンに対応する６．０８ｐｐｍは、ＣＢＤ－コリン塩では６．００ｐｐｍにシフトしている。また、ＣＢＤの二重結合の他のプロトンは、５．２８ｐｐｍ、４．４７ｐｐｍ及び４．４３ｐｐｍに現れたが、ＣＢＤ－コリンでは５．３３ｐｐｍ、４．５１ｐｐｍ及び４．４３ｐｐｍにシフトしている。ＮＭＲの研究から、ＣＢＤ－コリンの形成が明らかになった。ＣＢＤ－コリンとＣＢＤのＩＲスペクトルを比較した。ＣＢＤ－コリンでは、１６４３ｃｍ－１、１６２２ｃｍ－１及び１５８１ｃｍ－１に観測された芳香族振動数は、ＣＢＤと比較して、１６４０ｃｍ－１及び１５６１ｃｍ－１にシフトしていた。ＣＢＤ－コリン塩の形成が裏付けられる。

【0287】

ＣＢＤ－コリン塩からのＣＢＤの再生
ＣＢＤ－コリン塩からのＣＢＤの再生を調べるため、ＣＢＤ－コリンをｐＨ＝３の溶液に加え、ＣＤＣｌ_３で抽出した。ＣＤＣｌ_３層は、ＣＢＤ－コリン塩からＣＢＤが再生されたことを明らかに示し、^１Ｈ ＮＭＲで確認した。

【0288】

ＨＰＬＣ－ＭＳによるＣＢＤ－コリンの検出方法が開発されている。５ｎｇ／ｍＬ～１μｇ／ｍＬの濃度範囲に対して線形曲線（ｌｉｎｅａｒ ｃｕｒｖｅ）が定められている。ピークＡＵＣ（ｙ軸）とＣＢＤ－コリン濃度（ｘ軸）の間の直線関係が明らかになっている。

【0289】

ＣＢＤ－コリン塩の合成：ＣＢＤ－コリン塩を、スキーム７に示すように水酸化コリン（４６％水溶液）を使用して合成した。ＣＢＤ（１．０当量）及び水酸化コリン（２．２当量）を、メタノールを溶媒として使用して窒素雰囲気下において室温で攪拌した。ＴＬＣで反応の完了をモニターした。反応の完了後、メタノールを真空下で除去し、凍結乾燥機を使用して乾燥させた、ＣＢＤ－コリンが暗紫色の固体として得られる。

【0290】

ＣＢＤへの高い再生能力をもつ純粋なＣＢＤ塩の合成。
除去しやすい副生成物を使用した純粋なＣＢＤ塩の合成。

【0291】

ＣＢＤ－Ｎａ塩：ＣＢＤ（３００ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、１当量）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かし、次いで３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かしたＮａＨ（８３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ_２雰囲気下で１０分の時間をかけて滴下した。その後、反応混合物をＮ_２雰囲気下において、室温で２４時間攪拌した。反応完了後、黒色の沈殿物が反応混合物中に生じ、それを集め、ｎ－ヘプタンで数回（１０ｍＬ×３）洗浄することによって精製した。沈殿物を集め、温度制御熱風オーブンで乾燥させた。収量：２６０ｍｇ（７６％）。得られたＣＢＤ－Ｎａ塩を、ＦＴ－ＩＲ及びＮＭＲを使用して分析した。

【0292】

ＣＢＤ－コリン（１：１）塩：水酸化コリン溶液（水中４６％溶液、３９１μＬ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）を２０ｍＬ反応バイアルに取った。１０ｍＬメタノールを加え、ボルテックスして溶かした。次いで、１０ｍＬのメタノールに溶かしたＣＢＤ（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下で滴下した。反応バイアルを窒素雰囲気下で密閉し、アルミニウム箔で覆った。次いで反応混合物を室温で攪拌した。溶離液として１０％酢酸エチル／ｎ－ヘキサン溶液を用いてＴＬＣを確認した。ＴＬＣでＣＢＤが消費されたことを確認した（～４８時間）後、真空でエタノールを除去した。得られた塩を一晩凍結乾燥させ、暗紫色の固体としてＣＢＤ－コリン塩が得られ、ＦＴ－ＩＲ及びＮＭＲを使用して分析した。

【0293】

ＣＢＤ塩の合成の改良及びＣＢＤの回収：ＣＢＤ－Ｎａ塩を、ＣＢＤと、スキーム１に示したＮａＯＨの代わりにＮａＨを用いた、改変した手順によって合成した。ＣＢＤ（１．０当量）及びＮａＨ（２．０当量）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦを溶媒として使用して室温で攪拌した。反応の完了後、ＣＢＤ－Ｎａ塩を集め、ｎ－ヘプタンで洗浄して未反応のＣＢＤ及び他の不純物を除去した。

【0294】

ＮＭＲ分析：純粋なＣＢＤと異なり、ＣＢＤ－ＮａのＮＭＲスペクトルは、^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの８．６ｐｐｍ付近にフェノール性ＯＨ共鳴を示さなかった。このことはＣＢＤ－Ｎａの形成を表す。さらに、ＣＢＤ－Ｎａの他の芳香族及び脂肪族共鳴は、ＣＢＤと比較してシフトしていた。

【0295】

ＩＲ分析：ＣＢＤ－ＮａのＦＴ－ＩＲスペクトルをＣＢＤと比較して分析した。ＣＢＤは３５１８ｃｍ^－１及び３４０６ｃｍ^－１付近に芳香族ヒドロキシル基のＦＴ－ＩＲ伸縮振動数を示す。これらの振動数は、その類似体であるＣＢＤ－Ｎａ塩では消失し、芳香族ヒドロキシル基が対応するＣＢＤ－Ｎａ塩に変換されたことを裏付ける。これらの化合物のアルカン及びアルケンのＣ－Ｈスターチング（ｓｔａｒｃｈｉｎｇ）振動数は、それぞれ２９３１ｃｍ^－１及び２８５７ｃｍ^－１に示された。最も重要なことに、これらの化合物は、異なる芳香族Ｃ＝Ｃ及びＣ－Ｏスターチング振動数を、それぞれ１６４３～１４２８ｃｍ^－１の範囲及び１２５１ｃｍ^－１に示した。

【0296】

ＣＢＤ－Ｃｈ塩の合成、結果、及び分析：ＣＢＤ－コリン塩（１：１）を、ＣＢＤ及び水酸化コリン（４６％水溶液）を使用して、スキーム１０のように合成した。ＣＢＤ（１．０当量）及び水酸化コリン（１．０当量）を、メタノールを溶媒として使用して窒素雰囲気下において室温で攪拌した。ＴＬＣで反応の完了はモニターした。反応の完了後、メタノールを真空で除去し、凍結乾燥機を使用して乾燥させた。ＣＢＤ－コリンが暗紫色の固体として得られる。

【0297】

ＣＢＤ－コリン塩のＮＭＲ分析：ＤＭＳＯ－ｄ_６で^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。フェノールＯＨに対応する８．６４ｐｐｍのピークがＣＢＤ－コリン塩では消失した。他の芳香族や二重結合のプロトンはシフトしている。コリン部分に関連するピークは、３つのＣＨ_３プロトンが３．１１ｐｐｍに、２つのＣＨ_２プロトンが３．３８ｐｐｍ及び３．８１ｐｐｍに、ＯＨプロトンが５．５２ｐｐｍに観察された。

【0298】

ＣＢＤ－コリン（１：１）から再生されたＣＢＤのＨＰＬＣ分析：ＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１．０）中のＣＢＤ－コリン塩（１：１）の再生研究を行い、続いてクロロホルムを使用して遊離ＣＢＤを抽出した。適量のＣＢＤ－コリン塩（詳細は表１を参照されたい）を５ｍＬバイアルに取り、これに２ｍＬのＨＣｌ溶液（ｐＨ＝１．０）を加えた。数（Ｆｅｗ）滴の濃ＨＣｌを加えて溶液をｐＨ＝１．０にした。得られた混合物をシェーカーで３０分間保った。３０分の酸処理後、２ｍＬのクロロホルムを反応混合物に加え（抽出を３回、３×２ｍＬを繰り返した）、１５分間ボルテックスした。有機層と水層を分離し、ロータリーエバポレーターを使用して乾燥させ、続いて一晩凍結乾燥した。ＣＢＤ－コリン塩から酸処理後に生成したＣＢＤの重量を、秤量及びＨＰＬＣ研究を用いて測定した。結果を表２に示す。興味深いことに、ＣＢＤ－コリン（１：１）は、ＨＰＬＣ分析によると約６７．０％のＨＰＬＣでＣＢＤに再生される。

【0299】

まとめ：ＣＢＤ－コリン（１：１）塩は６７．０１％でＣＢＤに再生した。ＣＢＤ及びＮａＨを使用してＣＢＤ－Ｎａを調製することに成功した。この方法論を適用して、新鮮なＣａＨ_２及びＭｇＨ_２を用いてＣＢＤ－Ｃａ及びＣＢＤ－Ｍｇを作った。

【0300】

カンナビジオール（ＣＢＤ）－コリン（Ｃｈ）塩の薬物動態（ＰＫ）：自由運動ラットにＣＢＤ及びＣｈ－ＣＢＤ塩を投与した後のＣＢＤのＰＫプロファイルの比較。

【0301】

製剤特性
ＣＢＤ及びＣＢＤ－コリン塩を、表３に示す脂質と界面活性剤の混合物に溶かした。そして、水に分散して約３０ナノメートルのナノ分散体を形成した。この分散体をラットにＩＶ又は経口のいずれかで投与した。

【0302】

ＩＶ投与の場合：各分子をプロナノリポスフェア（ＰＮＬ）製剤に溶かした（２％重量／重量）（表３）。再蒸留水（ＤＤＷ）を加えて、ナノ懸濁液中の最終ＣＢＤ濃度を０．２％重量／重量とした。

【0303】

経口投与の場合：各分子をプロナノリポスフェア（ＰＮＬ）製剤に溶かした（５％重量／重量）（表２）。再蒸留水（ＤＤＷ）を加えて、ナノ懸濁液中の最終ＣＢＤ濃度を０．５％重量／重量とした。

【0304】

上記の％は、塩の実際の重量による量（ｗｅｉｇｈｔ ａｍｏｕｎｔ）を指し、この量の補正は下の表４及び表５で触れられている。

【0305】

ラットにおけるカンナビジオール（ＣＢＤ）－コリン（Ｃｈ）塩のＩＶ及び経口投与後の薬物動態（ＰＫ）：自由運動ラットモデルを用いて薬物動態試験を行った。静脈内投与の場合、１ｍｇ／ｋｇの投与量を施した（塩の補正は表４及び表５にある）。２つの群をＣＢＤ（ｎ＝５）又はＣｈ－ＣＢＤ（ｎ＝４）のいずれかを投与するようにランダムに割り当てた。投与前５分、並びに投与後５、１５、３０分及び１、１．５、２、４、６、及び８時間に全身血液試料（０．３５ｍＬ）を採取した。

【0306】

経口製剤を１５ｍｇ／ｋｇの投与量で、強制経口投与で動物に投与した（塩の補正は表４及び表５に示す）。２つの群をＣＢＤ（ｎ＝５）又はＣｈ－ＣＢＤ（ｎ＝３）のいずれかを投与するようにランダムに割り当てた。投与前５分、並びに投与後０．３３、０．６６、１、１．５、２、４、６、８及び１０時間に全身血液試料（０．３５ｍＬ）を採取した。脱水を防ぐため、採血毎に等量の生理的溶液を投与した。血漿を遠心分離（４０００ｒｐｍ、１０分）によって分離し、分析まで－２０℃で保存した。１５０μＬの血漿アリコートに、１０μＬの内部標準カンナビゲロール（ＣＢＧ；１μｇ／ｍＬ）でスパイクした。各試験管（チューブＡ）にＡＣＮ（２００μＬ）を加え、１分間ボルテックスで混ぜた。各試験管（チューブＡ）にＮ－ヘキサン（３ｍＬ）を加え、それに続いて１分間ボルテックスで混ぜることでＣＢＤ及びＣＢＧの抽出を行った。４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、ｎ－ヘキサン有機層を新しいガラス試験管（チューブＢ）に移し、蒸発乾固させた（Ｖａｃｕｕｍ Ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｌａｂｃｏｎｃｏ、カンザスシティ、ミズーリ州）。次いで、チューブＢを８０μＬのＡＣＮ：水（８０：２０）で再溶解した。得られた溶液（８０μｌ）をＨＰＬＣ－ＭＳシステムに注入した。使用カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ ３．５μｍ ２．１×１００ｍｍカラム（ウォーターズ（登録商標）、ミルフォード、マサチューセッツ州）
移動相：２０：８０（体積／体積）２ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリルのイソクラティック移動相
希釈剤：２０：８０（体積／体積）水／アセトニトリル
流量：０．２ｍＬ／分
カラム温度：３５℃±５℃
試料温度：２０℃±５℃
検出質量（ｍ／ｚ）：ＣＢＧ－３１２．２及びＣＢＤ－３１３．２、負イオンエレクトロスプレーによる

【0307】

ＣＢＤ及びＣｈ－ＣＢＤ塩の薬物動態プロファイルの比較
血漿中に見られる塩の量を、ＩＶ投与では１ｍｇ／ｋｇ及び経口投与では１５ｍｇ／ｋｇの投与量になるように、表６に記載の補正率０．１７を用いて調整した。

【0308】

各塩パラメーターをＣＢＤ自体と比較しながら、Ｐ値＜０．０５でｔ検定を用いて、両方の補正率でＡＵＣ、ＣＬ及び分布容積の統計的な差が認められた。

【0309】

Ｐ値＜０．０５のｔ検定を用いて、統計学的な差は見られなかった。ＣＢＤのＣｈ－ＣＢＤ塩に対する実際の量を補正した後のＣＢＤとＣｈ－ＣＢＤ塩の間の比較（ＭＷによるものとＭＳによるものの両方）。ＣＢＤ及びＣＢＤ－コリン塩のＩＶ後の血中レベルは同等であったが、コリン塩の経口バイオアベイラビリティーは有意に高かった。

【0310】

実施例１０：オキシベンゾン及びサリチル酸オクチルのナトリウム塩の日焼け止めの合成
実施例４４～４９の目的は、オキシベンゾン及びサリチル酸オクチルのナトリウム塩及びコリン塩の合成、特性評価及び分析である。オキシベンゾン（シグマアルドリッチ、アメリカ合衆国）及びサリチル酸オクチル（シグマアルドリッチ、アメリカ合衆国）を受け取った状態そのままで使用した。ＤＭＳＯ－ｄ_６を溶媒として使用して、Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ核磁気共鳴装置で^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。

【0311】

１００ｍＬ丸底フラスコに、５００ｍｇのオキシベンゾン（２．１９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＣＨ_３ＯＨに窒素雰囲気下で溶かした。次いで、１０ｍｌのメチルアルコールに溶けた８７．６ｍｇのＮａＯＨ（２．１９ｍｍｏｌ）を、オキシベンゾン溶液に長時間（１時間）かけて滴下した。溶液を室温で一晩攪拌し続けた。次いで、メチルアルコールを真空下で除去し、沈殿物を空気下で乾燥させてオキシベンゾンの純粋なナトリウム塩として黄色がかった固体ダストを得た。

【0312】

１００ｍＬ丸底フラスコに、５００ｍｇのサリチル酸オクチル（２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＣＨ_３ＯＨに窒素雰囲気下で溶かした。次いで、１０ｍｌのメチルアルコールに溶けた８０ｍｇのＮａＯＨ（２．０ｍｍｏｌ）を、サリチル酸オクチル溶液に長時間（１時間）かけて滴下した。溶液を室温で一晩攪拌し続けた。次いで、メチルアルコールを蒸発させ、沈殿物を空気下で乾燥させてサリチル酸オクチルの純粋なナトリウム塩として白色の固体粉末を得た。

【0313】

合成したオキシベンゾン及びサリチル酸オクチルのナトリウム塩を、^１Ｈ ＮＭＲによって特性を評価した。１２．０２ｐｐｍのピークはオキシベンゾンの－ＯＨ基に対応し、ＮａＯＨによる処理後、完全に消失する。オキシベンゾンのナトリウム塩の場合、オキシベンゾンの他の残りのピークはすべて、若干の高磁場シフトを伴って不変（ｉｎｔａｃｔ）であり、オキシベンゾンのフェノラートアニオンの形成を裏付ける。同様に、サリチル酸オクチルのナトリウム塩の場合、サリチル酸オクチルの－ＯＨ基に対応する１０．６０ｐｐｍのピークは、塩形成後に完全に消失している。サリチル酸オクチルの他の残りのピークはすべて、サリチル酸オクチルナトリウム塩の場合にも、若干の上方磁場シフトを伴って不変であり、サリチル酸オクチルのフェノラートアニオンの形成を裏付ける。

【0314】

コリン－オキシベンゾン／サリチル酸オクチル塩を、それぞれ、オキシベンゾン又はサリチル酸オクチルと、水酸化コリンを使用して、以下の手順（スキーム１１）で合成する。

【0315】

オキシベンゾン／サリチル酸オクチル（１．０当量）を、マグネットバー付きの反応バイアルに取った。反応バイアルを窒素雰囲気下に保った。次いで、メタノールを加え、攪拌してオキシベンゾン／サリチル酸オクチルを溶かした。その後、水中の水酸化コリン（１．１当量）溶液を滴下する。次いで、反応混合物を室温で攪拌した。ＴＬＣで反応の完了をモニターする。反応の完了後、メタノールを真空で室温にて除去する。凍結乾燥機を使用して得られた塩を乾燥させ、コリン－オキシベンゾン／サリチル酸オクチル塩が得られる。

【0316】

実験手順：オキシベンゾン（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）又はサリチル酸オクチル（５４８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、マグネットバーを備えた２０ｍＬ反応バイアルに取った。反応バイアルを窒素雰囲気下に保った。次いで、１０ｍＬのメタノールを加え、攪拌してオキシベンゾン／サリチル酸オクチルを溶かした。その後、水酸化コリン溶液（４６％水溶液、５９２μＬ、４．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。次いで反応混合物を室温で攪拌した。ＴＬＣでオキシベンゾン／サリチル酸オクチルが消費されたことを確認した後、真空を用いてエタノールを除去した。得られた生成物を一晩凍結乾燥した。粘性液体（コリン－オキシベンゾン－淡褐色透明粘性液体；コリン－サリチル酸オクチル－淡黄色透明粘性液体）が得られる。ＦＴ－ＩＲ及びＮＭＲを使用して分析した。

【0317】

結果及び考察：オキシベンゾン／サリチル酸オクチルはメタノール中で淡黄色／無色透明の溶液を呈する。この溶液に、水中の水酸化コリン溶液を加えた後、反応を進めると、反応混合物は徐々に黄色／淡黄色透明溶液に変化した。反応完了後、メタノールを除去し、生成物を粘性液体として得た。コリン－オキシベンゾン－淡褐色透明粘性液体、コリン－オクチルサリシレート－淡黄色透明粘性液体。

【0318】

オキシベンゾンとコリン－オキシベンゾン塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを比較した。オキシベンゾンのＯＨに対応する１２．０３ｐｐｍのピークはコリン－オキシベンゾン塩では消失している。さらに，コリン－オキシベンゾン塩では、フェノラートイオンの電子密度が高いので、オキシベンゾンの芳香族プロトンがシフト（高磁場）している。さらに、水酸化コリンの３つのメチル（ＣＨ_３）基の９つプロトンが３．５９ｐｐｍに組み込まれている。また、水酸化コリンの２つのメチレン（ＣＨ_２）基が３．７３ｐｐｍ及び３．２８ｐｐｍに観察された。

【0319】

オキシベンゾン又はサリチル酸２－エチルヘキシルの鉄（ＩＩＩ）塩。エタノール中のＦｅＣｌ_３（１．２当量）溶液を、エタノール中の攪拌混合液に、オキシベンゾン又はサリチル酸２－エチルヘキシル（１．０当量）に加えた。紫（ｖｉｏｌｅｔ）の色がすぐに見えた。混合物をアルミニウム箔で覆い、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロロホルムに取り込み、ヘキサンに滴下した。次いで、濁った混合物を遠心分離し、上澄みを蒸発させて、紫（ｐｕｒｐｌｅ）の色の粉末を定量的収率で得た。

【0320】

実施例１１：サルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）塩の合成
サルカプロザートナトリウムは、経口吸収促進剤であるサルカプロザートのカルボン酸ナトリウム塩形態である。サルカプロザートナトリウムは、ビタミンＢ、インスリン、ヘパリン、及び最近ではセマグルチドの経口吸収を促進する送達剤（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｇｅｎｔ）として使用されている。本実施例では、製剤の改良及び経口バイオアベイラビリティーの向上を目的として、金属フェノラート塩及びアンモニウムフェノラート塩を調製している。ナトリウム、カリウム、カルシウム及び鉄のフェノラート塩を、上に記載の方法の１つを用いて調製した。コリンイオン及びテトラエチルアンモニウムイオンを含むアンモニウム塩を、上に記載の方法を用いて調製した。これらの塩は、セマグルチド及びインスリンの経口バイオアベイラビリティーを向上させるために使用されている。

【0321】

下に提示したのは、ＳＮＡＣ塩の化学構造である。１－ＳＮＡＣ、２－ＳＮＡＣ－ナトリウム、３－ＳＮＡＣ－コリン、４－ＳＮＡＣ－ホスファチジルコリン。

【0322】

製剤の調製：下の表８に示す成分を徐々に混合することによって、製剤を調製した。化合物はすべて粉末であり、各材料比率は質量比である。

【0323】

生体内試験
各ＳＮＡＣ又は塩の製剤に対して、４匹の雄のウィスター系ラット（Ｈａｒｌａｎ、イスラエル）を使用する。

【0324】

薬物動態試験プロトコール：体重が２７５～３００ｇの雄のウィスター系ラット（Ｈａｒｌａｎ、イスラエル）を、試験前、餌（標準ラット用飼料（ｒａｔ ｃｈｏｗ））及び水に自由にアクセスさせ、１２時間の明暗サイクル下に保つ。動物には手術の間、麻酔をかける。全身採血のため、留置カニューレを各動物の右頸静脈に設置する。カニューレは皮下にトンネルを通し、頸部背面で外装する。外科的処置の完了後、動物を個別のケージに移して、一晩（１２～１８時間）回復させる。前記回復期において、経口吸収実験を行う場合は、水を除く食物をとらせない。実験全体を通して、経口投与後４時間には食物を自由にアクセス可能にする。

【0325】

動物を異なる実験群に無作為に割り当てる。経口ＳＮＡＣ又は塩製剤を蒸留水に分散させ、次いで強制経口投与する（ラットが１２ｍｇ／ｋｇのセマグルチドを得るように～１．２ｍｌ）。頸静脈に留置した静脈カニューレによって、全身血液試料（０．３６ｍｌ）を得る。経口投与の場合、薬物動態プロファイルに応じて、投与前５分と投与後の異なる時点に採血する（採血はラットの血液量の１０％を超えないものとする）。脱水を防ぐために、各採血後に等量の生理食塩水をラットに投与する。血漿を遠心分離（４０００ｒｐｍ、７分、４℃）により分離し、分析まで－２０℃で保存する。セマグルチド向けに開発したＬＣ－ＭＳ法によって血漿試料を分析した。

【0326】

結果：
塩合成の特性評価：
溶解性：水に溶けないＳＮＡＣ－ＰＣを除いて、ＳＮＡＣ及びその塩は水に溶ける。ｐＨを腸内環境に存在するように酸性ｐＨ（１．２）まで下げる間に、ＳＮＡＣや塩類が沈殿する。ＮＭＲにより、この条件で塩がＳＮＡＣに再生されることが確認された。

【0327】

薬物動態吸収プロファイル：
ラットにおけるセマグルチドの吸収を、ＳＮＡＣ及び塩製剤の経口投与後長時間経過したラット血漿中のセマグルチド濃度として検討した。ＰＫパラメーターを片対数スケールでデータから抽出した。ＰＫパラメーターを表９に記載のプロットから抽出した。ＳＮＡＣ－Ｎａ製剤は、他の製剤と比較してすべてのＰＫパラメーター、つまりこの製剤のＡＵＣ、Ｃｍａｘ及び絶対的バイオアベイラビリティーが低い値を示したので、ＳＮＡＣと比較してセマグルチドの吸収に寄与しなかったことが明らかに示されている。ＳＮＡＣ－ＣＨは、元のＳＮＡＣと同様のＰＫ値を示したが、ＰＣ塩製剤によるセマグルチドの吸収は、最大のＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びバイオアベイラビリティーを示した。％Ｆ（絶対的バイオアベイラビリティー）はいずれの場合も非常に低いが、ＳＮＡＣ－ＰＣの値は他と比較して桁違いに高い。また、セマグルチドの経口製剤市場の民間会社（ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ｃｏｍｐａｎｙ）は、犬でのバイオアベイラビリティーが１％であったと報告した。さらに、ＳＮＡＣ－ＰＣを使用したときのセマグルチドの血中濃度の経時的な減少は、ＳＮＡＣを用いたプロファイルと比較してはるかに遅く、セマグルチドの経口投与向け製剤の優れた可能性及び進歩が示唆される。ＰＣ塩が吸収プロファイルの向上を示した製剤である理由は、ＰＣが２つの親油性の長鎖を有し、これが製剤の疎水性及び腸壁を通って血流に浸透する能力に寄与している可能性があるためと思われる。さらに、製剤が質量比によって調製されたことも重要な点である。ＰＣの分子量はＳＮＡＣより大きいので、ＰＣ塩製剤の場合、ＳＮＡＣの現在の量（ｃｕｒｒｅｎｔ ａｍｏｕｎｔ）はＳＮＡＣ製剤と比較してかなり少ない。したがって、元の比率と等しくなるようにＰＣ－塩製剤中のＳＮＡＣ量を増加させると、さらに良好な結果が得られる可能性がある。

【0328】

ＳＮＡＣ、ＳＮＡＣ－Ｎａ、ＳＮＡＣ－ＣＨ又はＳＮＡＣ－ＰＣ製剤中のセマグルチド１２ｍｇ／ｋｇをＰＯ投与した後のセマグルチドのＰＫパラメーターを表９に示す。ＡＵＣ_０－∞^＃は、消失相の傾きを用いることによって無限大について計算した。Ｆ_ａｂｓ＄＝絶対バイオアベイラビリティーの％は、表１０に示されるＩＶ投与によるＳＮＡＣ製剤のセマグルチドのデータを用いて算出した。

【0329】

実施例１２：ジコリン分子及びトリコリン分子の合成
水酸化コリンは、活性フェノール含有分子のコリンフェノラート塩を作るのに適していることがわかった。複数の（ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｅ）のアンモニウム部分を有する分子を得るために、ホスゲン又はホスゲン誘導体を用いてエーテル結合を形成させること又は炭酸結合を形成させることによってコリンを二量化した。クエン酸と、シュウ酸や、マロン酸、セバシン酸、フマル酸などの二酸とのコリンエステルは、エステル化触媒を用いた縮合によって調製されている。ポリアクリル酸などのポリカルボン酸分子上でエステル化することにより、フェノラート塩の形成に使用できるマルチコリン第四級アンモニウム部位をもつポリマーを形成することができる。

【0330】

実施例１３：マイクロスフェア及び送達システムの調製
人体若しくは動物の体に送達するために薬物又は活性剤を充填したナノ粒子及びマイクロ粒子に製剤できる、又は肥料や殺虫剤などの農業物質の制御送達に使用できる材料を形成する鉄又はカルシウムとの１：１モル比のクルクミン塩。これらの化合物は、薬物又は化粧品を皮膚に送達するための担体として使用することができる。

【0331】

実施例１４：化膿性汗腺炎を治療するためのタピナロフの調製
タピナロフは、皮膚障害、特に化膿性汗腺炎を治療するのによく使用されるフェノール性分子である。この薬物は、投与部位の皮下に注射するか、軟膏若しくはクリームを使用して局所的に塗布するかのいずれかによって送達される。本実施例の目的は、タピナロフの金属塩又はアンモニウム塩を調製して、皮膚への浸透性を増加させ、且つ／又はこの薬物の持続放出を可能にすることである。銀、銅、亜鉛及びコリンの塩を上に記載のように調製した。その塩は、水性溶媒中で薬物を数日～４週間の期間放出した。軟膏及びクリームの局所用担体、並びに塗布後の持続放出のための脂質又はＰＬＧＡマイクロスフェアに塩を製剤した。

【0332】

実施例１５：緑茶ポリフェノールナノ粒子の調製
水中の１０ｍｇ／ｍｌの濃度の、緑茶から抽出したポリフェノールを、ＦｅＣｌ_３の水溶液に１：１００～１：１０のモル比で混合してナノ粒子を形成させた。室温で４時間混合した後、２００～４００ナノメートルのナノ粒子を得た。ナノ粒子を凍結乾燥によって単離した。同様に、Ｃａ塩及びＺｎ塩のナノ粒子を調製した。粒子径に影響を与える要因は、金属イオンとフェノール基の比である。フェノール基１個あたりの金属イオンの量の増加並びに水溶液中のフェノール及び金属イオンの濃度の減少は、ナノ粒子の大きさを減少させる。

【0333】

同様に、ポリフェノールをＮａＯＨに溶かし、その溶液に金属塩を加え、適切な（ｎｉｃｅ）沈殿物が得られるまで３０分間混合することによって、異なる金属イオンをもつタンニン酸のナノ粒子及びマイクロ粒子を調製した。その粒子を、遠心分離又はろ過によって、フェノール性分子の自由に流れる（ｆｒｅｅ ｆｌｏｗｉｎｇ）水に溶けないナノ粒子及びマイクロ粒子から単離した。天然ポリフェノール及び異なる供給源のポリフェノールの混合物を使用して、制御薬物送達のための薬物の放出制御システム及び封入（ｅｎｔｒａｐｐｍｅｎｔ）として、又は食品添加物として使用するための金属イオンを含むナノ粒子及びマイクロ粒子を調製した。合成ポリドーパミンを金属イオンと反応させ、イオン性ポリドーパミンを作製した。Ｎａ、Ｋ及びＬｉの一価金属塩は比較的可溶性のポリマーを形成し、二価及び三価の金属イオンは不溶性の材料を形成した。Ｃａ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ａｌ及びＦｅで不溶性塩を調製した。

【0334】

さらなる例では、コリンとテトラブチルアンモニウムのアンモニウム塩を、水酸化物とアンモニウムイオンの直接反応から調製した。

【0335】

実施例１６：シナモン抽出物金属塩
Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２４（４）：１２０１－１２０７（２０１５）に記載のシナモン抽出物を、水中でナトリウム塩及びカリウム塩と反応させ、可溶性フェノラート塩又はＣａ、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ａｌ及びＦｅをもつ水不溶性シナモン抽出物を形成させた。塩の調製は上に記載の通りであった。分子量が１０００～２００００の範囲の高分子量シナモン抽出物、又はナノ粒子の形態のものを、金属塩やアンモニウム塩の調製に使用した。これらの塩は、様々な微生物病原体（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ）に対して試験したとき、抗ウイルス及び抗菌活性を示している。

【0336】

実施例１７：チモール（２－イソプロピル－５－メチルフェノラート）塩
目的は、チモールと比較しての、２－イソプロピル－５－メチルフェノラート－金属塩の合成、特性評価、及び再生研究である（スキーム１１）。

【0337】

チモールをその対応するアルカリ金属水酸化物、すなわち、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＢａ（ＯＨ）_２と、水／メタノール混合物の存在下において室温又は６０℃で２４時間反応させることによってチモールのＫ、Ｌｉ、Ｎａ及びＢａ塩をそれぞれ合成した。同様に、等モル量のチモールとテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡ．ＯＨ）を、水／メタノール混合液の存在下において７０℃で２４時間反応させることによって、テトラブチルアンモニウム２－イソプロピル－５－メチルフェノラートを調製した（スキーム１１を参照）。一方、ナトリウム２－イソプロピル－５－メチルフェノラートと、対応する遷移金属の硫酸塩／塩化物ＣｕＳＯ_４、ＺｎＣｌ_２、ＦｅＣｌ_２、及びＭｎＣｌ_２を、水の存在下において室温で２４時間攪拌することによってチモールのＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、及びＭｎ塩をそれぞれ調製した（スキーム１２を参照）。合成したチモール塩はすべて、ＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ－可視、ＤＳＣ、ＥＤＸ及び元素分析などの様々な分析及び分光技術を用いることによって特性を十分に評価した。

【0338】

様々な２－イソプロピル－５－メチルフェノラート－金属塩の合成及び特性評価の詳細は以下に記載の通りである。

【0339】

カリウム２－イソプロピル－５－メチルフェノラートの合成：５ｍＬのＭｅＯＨに溶かしたチモール（１ｇｍ、６．６５６ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの水中のＫＯＨ（０．３７３ｇｍ、６．６５６ｍｍｏｌ）に滴下した。その後、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をロータリーエバポレーター下で蒸発させた。得られた黒色粘着性固体をｎ－ヘプタン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、熱風オーブン内で５０℃にて２４時間乾燥させた。収率：６０％（０．７６０ｇｍ）ＦＴ－ＩＲ：νｍａｘ／ｃｍ－^１ ２９５６－２８６５（ν Ｃ－Ｈ伸縮），１５８９－１５５６－１４８７－１４４７－ １３９７（ν Ｃ＝Ｃ伸縮），１２９２－１２７０－１２４２－１１９３－１１６５－１１５０（ν Ｃ－Ｏ伸縮），１１１１，１０８５－１０５６－１００６（ν Ｃ－Ｈ面内屈曲），９５１（ν Ｃ＝Ｃ屈曲），８５７－７９４－７３８（ν Ｃ－Ｈ面外屈曲）ｃｍ－^１。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ＝ ６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ，Ａｒ－Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）， ５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６Ｈｚ，Ａｒ－Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ，ｉＰｒ－Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ，Ａｒ－ＣＨ_３），１．０１（ｄ，６Ｈ，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ，ｉＰｒ－（ＣＨ_３）_２）

【0340】

リチウム２－イソプロピル－５－メチルフェノラートの合成：６ｍＬのＭｅＯＨに溶かしたチモール（１ｇｍ、６．６５６ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの水中のＬｉＯＨ（０．２７９ｇｍ、６．６５６ｍｍｏｌ）に滴下した。その後、反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をロータリーエバポレーター下で蒸発させた。得られた暗褐色の沈殿物を、水（１０ｍＬ×３）及びｎ－ヘプタン（１０ｍＬ×３）で数回洗浄し、温度制御した熱風オーブン内で５０℃にて２４時間乾燥させた。収率：８７％（０．９００ｇｍ）。ＦＴ－ＩＲ：νｍａｘ／ｃｍ－^１ ２９５７－２９２２（ν Ｃ－Ｈ芳香族），２８６５（ν Ｃ－Ｈ脂肪族），１５９６－１５７７－１５６２－１５０８－１４４７－１４０１（ν Ｃ＝Ｃ），１２９２－１２７４－１２３３－１１６９－１１５７－１１１２（ν Ｃ－Ｏ），１０８６－１０５４－１０３７－１０００（ν Ｃ－Ｈ面内屈曲），９５３－９４６（ν Ｃ＝Ｃ屈曲），８６７－８５９－８０３－７４５（ν Ｃ－Ｈ面外屈曲）ｃｍ－^１。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ＝ ６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６ Ｈｚ，Ａｒ－Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）， ５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６Ｈｚ，Ａｒ－Ｈ），３．４８－３．２６（ｍ，１Ｈ，ｉＰｒ－Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ，Ａｒ－ＣＨ_３），１．０６（ｄ，６Ｈ，Ｊ ＝ ６ Ｈｚ，ｉＰｒ－（ＣＨ_３）_２）

【0341】

テトラブチルアンモニウム２－イソプロピル－５－メチルフェノラートの合成：５ｍＬのＭｅＯＨに溶かしたチモール（１．００ｇｍ、６．６５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの水中のＴＢＡ．ＯＨ．３０Ｈ_２Ｏ（５．３２ｇｍ、６．６５ｍｍｏｌ）に滴下した。その後、反応混合物を５０℃で２４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をロータリーエバポレーター下で蒸発させた。得られた粘着性固体は蒸留水（４０ｍＬ）を加えると小麦色の沈殿物が生じ、ブフナー漏斗を使用してそれをさらに集め、続いて蒸留水（４０ｍＬ×３）及びｎ－ヘプタン（２０ｍＬ×３）で数回洗浄し、温度制御した熱風オーブンで５０℃にて２４時間乾燥させた。収量：１．２０ｇｍ（４６％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ＝ ６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６ Ｈｚ，ＡｒＨ），６．５１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）， ６．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝ ６Ｈｚ，ＡｒＨ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ，ｉＰｒ－Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，８Ｈ，ＴＢＡ），２．０６（ｓ，３Ｈ，Ａｒ－ＣＨ_３），１．６１－１．５１（ｍ，８Ｈ，ＴＢＡ），１．３６－１．２４（ｍ，８Ｈ，ＴＢＡ），１．１１－１．０９（ｍ，６Ｈ，ｉＰｒ－（ＣＨ_３）_２），０．９５－０．９１（ｍ，１２Ｈ，ＴＢＡ）。ＦＴ－ＩＲ：νｍａｘ／ｃｍ－^１ ２９６０（ν Ｃ－Ｈ芳香族），２８７２（ν Ｃ－Ｈ脂肪族），１５８６－１４８０－１４５８－１３８０（ν Ｃ＝Ｃ），１２８３－１２３５－１１４８（ν Ｃ－Ｏ），１０８７－１０５０－１００４（ν Ｃ－Ｈ面内屈曲），９４８（ν Ｃ＝Ｃ屈曲），８８３－８６４－７９８－７３８（ν Ｃ－Ｈ面外屈曲）ｃｍ－^１。

【0342】

３０ｍＬのＭｅＯＨに溶かしたナトリウム２－イソプロピル－５－メチルフェノラートの合成：チモール（２０ｇｍ、１３３．１３ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬの水中のＮａＯＨ（５．８５７ｇｍ、１４６．４５１ｍｍｏｌ）に滴下した。その後、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をロータリーエバポレーター下で蒸発させた。得られた黒色の粘着性固体をｎ－ヘプタン（５０ｍＬ×３）で数回洗浄し、次いで熱風オーブン内で５０℃にて２４時間乾燥させた。ＦＴ－ＩＲ：νｍａｘ／ｃｍ－^１ ２９５２（ν Ｃ－Ｈ芳香族），２８６４（ν Ｃ－Ｈ脂肪族），１６３５－１５９５－１５５７－１４９１－１３９６（ν Ｃ＝Ｃ），１２８９－１２６３－１１９６－１１６６－１１５１（ν Ｃ－Ｏ），１０８６－１０５４－１００８（ν Ｃ－Ｈ面内屈曲），９５２（ν Ｃ＝Ｃ屈曲），８６０－７９５－７３９（ν Ｃ－Ｈ面外屈曲）ｃｍ－^１。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ＝ ６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６ Ｈｚ，Ａｒ－Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）， ５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ９Ｈｚ，Ａｒ－Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ，ｉＰｒ－Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ，Ａｒ－ＣＨ_３），１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ，ｉＰｒ－（ＣＨ_３）_２）

【0343】

２Ｎａ（２－イソプロピル－５－メチルフェノラート）_４Ｚｎの合成：７０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かしたＮａ－チモール（５ｇｍ、２９．０３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＺｎ（ＩＩ）Ｃｌ_２（１．００９ｇｍ、７．４０４ｍｍｏｌ）に滴下した。その後、反応混合物を室温で３６時間攪拌した。反応完了後、遠心分離によってＮａＣｌを反応混合物から除去した。その後、得られた透明溶液を減圧下で蒸発させ、続いて熱風オーブン内で５０℃にて２４時間乾燥させた。収率：７１％（３．７４２ｇｍ）ＦＴ－ＩＲ：νｍａｘ／ｃｍ－^１ ２９５９（ν Ｃ－Ｈ芳香族），２８６８（ν Ｃ－Ｈ脂肪族），１５８１－１５０６－１４９３－１４５６－１４１８（ν Ｃ＝Ｃ），１２８７－１２３０－１１８１－１１５２（ν Ｃ－Ｏ），１０８７－１０５８（ν Ｃ－Ｈ面内屈曲），９４５（ν Ｃ＝Ｃ屈曲），８６１－８０５－７３８（ν Ｃ－Ｈ面外屈曲）ｃｍ－^１。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ＝ ６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ６ Ｈｚ，Ａｒ－Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ）， ６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ９Ｈｚ，Ａｒ－Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，１Ｈ，ｉＰｒ－Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ，Ａｒ－ＣＨ_３），１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ，ｉＰｒ－（ＣＨ_３）_２）
得られた構造は次の通りである。

【0344】

バリウム２－イソプロピル－５－メチルフェノラートの合成：５ｍＬのＭｅＯＨに溶かしたチモール（０．５ｇｍ、３．２８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの水中のＢａ（ＯＨ）_２．８Ｈ_２Ｏ（０．５ｇｍ、１．６４ｍｍｏｌ）に滴下した。その後、反応混合物を、７０℃で２４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をロータリーエバポレーター下で蒸発させた。得られた黒色の沈殿物を、ｎ－ヘプタン（１０ｍＬ×３）で数回洗浄し、熱風オーブン内で５０℃にて２４時間乾燥させた。収量：０．５２０ｇｍ（３６％）。ＦＴ－ＩＲ：νｍａｘ／ｃｍ－^１ ２９６１（ν Ｃ－Ｈ芳香族），２８７２（ν Ｃ－Ｈ脂肪族），１５７８－１４２３（ν Ｃ＝Ｃ），１２９０－１２４６－１１７７（ν Ｃ－Ｏ），１０８９－１０５９（ν Ｃ－Ｈ面内屈曲），９４７（ν Ｃ＝Ｃ屈曲），８５５－８０７－７６８（ν Ｃ－Ｈ面外屈曲）ｃｍ－^１。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ＝ ６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ，Ａｒ－Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ９Ｈｚ，Ａｒ－Ｈ），３．３２－３．０８（ｍ，１Ｈ，ｉＰｒ－Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ，Ａｒ－ＣＨ_３），１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ，ｉＰｒ－（ＣＨ_３）_２）
得られた構造は次の通りである。

【0345】

銅（ＩＩ）２－イソプロピル－５－メチルフェノラートの合成：５００ｍＬの蒸留水に溶かしたＣｕ（ＩＩ）ＳＯ_４．５Ｈ_２Ｏ（１３９．１９９ｇｍ、５５７．４９ｍｍｏｌ）を、１Ｌの蒸留水中のＮａ－チモール（１９２ｇｍ、１１１４．９ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。添加後、直ちに緑色の沈殿物の形成が見られた。その後、反応混合物を２４時間攪拌した。反応完了後、ブフナー漏斗を通して反応混合物を濾過し、続いて蒸留水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。得られた緑色を帯びた沈殿物を、温度制御した熱風オーブン内で５０℃にて２４時間乾燥させた。収率：８０％（１６０．３ｇｍ）。この化合物は、Ｃｕ（ＩＩ）イオンの常磁性によりＮＭＲ分析に不活性である。ＦＴ－ＩＲ：νｍａｘ／ｃｍ－^１ ２９５８（ν Ｃ－Ｈ芳香族），２８６８（ν Ｃ－Ｈ脂肪族），１５８３－１４９１－１４５５－１４１７（ν Ｃ＝Ｃ），１３３８－１２８６－１２４３－１１７７－１１５５（ν Ｃ－Ｏ），１０８８－１０５８－１００４（ν Ｃ－Ｈ面内屈曲），９４３（ν Ｃ＝Ｃ屈曲），８９４－８０５－７３７（ν Ｃ－Ｈ面外屈曲）ｃｍ－^１
得られた構造は次の通りである。

【0346】

亜鉛（ＩＩ）２－イソプロピル－５－メチルフェノラートの合成：５ｍＬの蒸留水に溶かしたＺｎ（ＩＩ）Ｃｌ_２（０．４５１ｇｍ、３．３１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの蒸留水のＮａ－チモール（１．１４ｇｍ、６．６２ｍｍｏｌ）に滴下した。添加後、直ちに小麦色の沈殿物の形成が見られた。その後、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応完了後、ブフナー漏斗を通して反応混合物を濾過し、続いて蒸留水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた小麦色の沈殿物を、温度制御熱風オーブン内で５０℃にて２４時間乾燥させた。収率：７１．３％（０．８５ｇｍ）。ＦＴ－ＩＲ：νｍａｘ／ｃｍ－^１ ２９６２（ν Ｃ－Ｈ芳香族），２８６８（ν Ｃ－Ｈ脂肪族），１５５１－１４５７－１４１８（ν Ｃ＝Ｃ），１２８９－１２６０－１１５５（ν Ｃ－Ｏ），８５５－８２９－８０７（ν Ｃ－Ｈ面外屈曲）ｃｍ－^１
得られた構造は次の通りである。

【0347】

鉄（ＩＩ）２－イソプロピル－５－メチルフェノラートの合成：５ｍＬの蒸留水に溶かしたＦｅ（ＩＩ）Ｃｌ_２（０．３６７ｇｍ、２．９０３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの蒸留水中のＮａ－チモール（１ｇｍ、５．８７ｍｍｏｌ）に滴下した。添加後、直ちに小麦色の沈殿物の形成が見られた。その後、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応完了後、ブフナー漏斗を通して反応混合物を濾過し、続いて蒸留水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた小麦色の沈殿物を、温度制御熱風オーブン内で５０℃にて２４時間乾燥させた。収率：３７％（０．３８０ｇｍ）。ＦＴ－ＩＲ：νｍａｘ／ｃｍ－^１ ２９６０（ν Ｃ－Ｈ芳香族），２８６９（ν Ｃ－Ｈ脂肪族），１６４２－１６１１－１５９９－１５０６－１４５５（ν Ｃ＝Ｃ），１２８８－１２５５－１２２０－１１５４（ν Ｃ－Ｏ），８９０－８５５－８０９（ν Ｃ－Ｈ面外屈曲）ｃｍ－^１
得られた構造は次の通りである。

【0348】

銀２－イソプロピル－５－メチルフェノラートの合成：４ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶かしたＡｇＮＯ_３（０．９８６ｇｍ、５．８０７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥アセトニトリルのＮａ－チモール（１ｇｍ、５．８７ｍｍｏｌ）に滴下した。その後、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をワットマン濾紙で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。得られた固体を、温度制御熱風オーブン内で５０℃にて２４時間乾燥させた。収率：５５％（０．８２０ｇｍ）。ＦＴ－ＩＲ：νｍａｘ／ｃｍ－^１ ２９６１（ν Ｃ－Ｈ芳香族），２８７０（ν Ｃ－Ｈ脂肪族），１６５２－１５３７－１４８５－１４１２（ν Ｃ＝Ｃ），１２８９－１２２３－１１７５（ν Ｃ－Ｏ），８５５－８２９－８０７（ν Ｃ－Ｈ面外屈曲）ｃｍ－^１。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ＝ ７．３１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ－Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ，ｉＰｒ－Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ，Ａｒ－ＣＨ_３），１．１７－１．１０（ｍ，６Ｈ，ｉＰｒ－（ＣＨ_３）_２）
得られた構造は次の通りである。

【0349】

２－イソプロピル－５－メチルフェノラート－塩の特性評価
ＮＭＲ分析：一連の２－イソプロピル－５－メチルフェノラート－塩における有機ユニットの存在を、ＮＭＲ分析を用いて特性評価した。試料はすべて、重水素化ＤＭＳＯ－ｄ６で室温にて記録した。チモールとは対照的に、これらの試料では９ｐｐｍ付近に芳香族水酸基の共鳴がないことから、チモールが脱プロトン化されていることを示し、この観察結果から、塩の性質をもつことが明らかにされている。さらに、チモール塩の芳香族プロトンはチモールのそれと比較して遮蔽されており、塩の性質をもつことがさらに明らかになった。２－イソプロピル－５－メチルフェノラートのＣｕ、Ｆｅ、Ｍｎ塩は常磁性であるので、ＮＭＲ分析に不活性であった。

【0350】

ＩＲ分析：すべてのチモール－塩のＦＴ－ＩＲスペクトルを、チモールと比較して記録した。チモールはヒドロキシル基のＦＴ－ＩＲ伸縮振動数を３１７７．４８ｃｍ^－１に示し、一方でその類似体であるチモール塩にはこのピークはなく、塩であることが裏付けられた。しかし、チモール－Ｌｉ及びチモール－Ｆｅは、ヒドロキシル基の伸縮振動数をそれぞれ３４３６ｃｍ^－１及び３３８７ｃｍ^－１に示した。これは、反応を水中で行ったので、分子構造中に溶媒である水分子が配位しているためではないかと仮定される。これらの化合物の芳香族及びアルキル（メチル／イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｏｙｌ））Ｃ－Ｈスターチング振動数は、それぞれ２９２２～２９６１ｃｍ^－１及び２８６５～２８７２ｃｍ^－１の範囲を示した。最も重要なことに、これらの化合物は芳香族Ｃ＝Ｃ及びＣ－Ｏのスターチング振動数を、それぞれ１６３５～１４１８ｃｍ^－１及び１２９０～１１５５ｃｍ^－１の範囲に示した。

【0351】

ＤＳＣ分析：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いてチモールと比較して、様々なチモール－塩の融解温度を測定した。ＤＳＣ研究により、チモール塩が親チモールとは異なる融解温度を示すことが明らかにされている（表１１を参照）。

【0352】

ＵＶ－可視分光法：電子遷移を調べるために、様々な２－イソプロピル－５－メチルフェノラート－塩を、ＤＭＦにおいて希釈した濃度で、チモールと比較してＵＶ－可視分析に供した。結果から、２－イソプロピル－５－メチルフェノラートのＺｎ、Ｃｏ、Ｌｉ、Ｆｅ、Ｂａ、及びＡｇ塩の吸収は青方偏移していることが明らかされている。一方では、２－イソプロピル－５－メチルフェノラートのＴＢＡ、Ｍｎ、及びＣｕ塩の吸収はチモールの範囲内である。チモールと比較した様々なチモール塩の吸収は次の通り：チモール：２７７、２８３ｎｍ；亜鉛（ＩＩ）２－イソプロピル－５－メチルフェノラート：２６６ｎｍ；コバルト（ＩＩ）２－イソプロピル－５－メチルフェノラート：２６５ｎｍ；リチウム２－イソプロピル－５－メチルフェノラート：２６９ｎｍ；鉄（ＩＩ）２－イソプロピル－５－メチルフェノラート：２６４ｎｍ；テトラブチルアンモニウム２－イソプロピル－５－メチルフェノラート：２７７、２８３ｎｍ；マンガン（ＩＩ）２－イソプロピル－５－メチルフェノラート：２８２；銅（ＩＩ）２－イソプロピル－５－メチルフェノラート：２８２ｎｍ；バリウム２－イソプロピル－５－メチルフェノラート：２６８ｎｍ；銀２－イソプロピル－５－メチルフェノラート：２６８ｎｍ；２Ｎａ（２－イソプロピル－５－メチルフェノラート）_４Ｚｎ：２７７、２８２ｎｍ。分析から、２－イソプロピル－５－メチルフェノラート－塩のチモールの存在が明らかに示されている。

【0353】

ＥＤＸ分析：２－イソプロピル－５－メチルフェノラート－金属塩について、その中の金属イオンの百分率組成を明らかにするために、ＥＤＸ分析を実施した。対応する－イソプロピル－５－メチルフェノラート－金属塩の形成が裏付ける、原子及び重量組成が異なるＡｇ、Ｎａ、Ｋ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｆｅ、及びＭｎを含む異なる金属が存在。

【0354】

酸性水性溶媒における２－イソプロピル－５－メチルフェノラート－金属塩からのチモールの再生
再生研究の実験手順：２－イソプロピル－５－メチルフェノラート－塩について、再生研究を０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（１ ｐＨ）中で行い、続いてヘプタンで遊離チモールを抽出した。適量の対応するチモール－塩（表１２）を２０ｍＬガラスバイアルに入れた。これに１０ｍＬの０．１Ｎを添加した。得られた混合物をシェーカーで３０分間保持した。３０分間の酸処理の後、１０ｍＬのヘプタンを反応混合物に加えた。集めた有機層を水層から分離し、ロータリーエバポレーターを使用して注意深く乾燥させ、続いて温度制御ホットオーブン下で３５℃にて１２時間乾燥させた。様々なチモール塩を酸処理した後に再生されたチモールの百分率割合を表１２に示す。

【0355】

再生されたチモールを、ＮＭＲ及びＩＲ分析を用いて特性評価をした。特性評価データから、合成したチモール塩はすべて、酸処理後にチモールに戻る能力を有することが明らかにされている。例えば、ＴＢＡ－イソプロピル－５－メチルフェノラートから得られた再生チモールは、芳香族ヒドロキシル基に対応する９．０６ｐｐｍに共鳴を示した。これは、ＴＢＡ－イソプロピル－５－メチルフェノラートが酸性水性溶媒中でチモールとＴＢＡ－Ｃｌに変換されることを示す。さらに、同じスペクトルでＴＢＡの共鳴がないことから、ＴＢＡイソプロピル－５－メチルフェノラートからチモールが再生されることが裏付けられる。同様に、ナトリウム－イソプロピル－５－メチルフェノラートも酸処理後に、９．０６ｐｐｍにヒドロキシル基の共鳴を示すことによって、チモールの再生が裏付けられる。さらに、再生されたチモールのＦＴ－ＩＲスペクトルは、３４２４ｃｍ^－１に芳香族ヒドロキシル基の伸縮振動数を示し、ナトリウム－イソプロピル－５－メチルフェノラートからチモールが再生されることがさらに裏付けられる。

【0356】

溶解性試験
様々なチモール塩の溶解性試験を、異なるｐＨの水溶液（ｐＨ＝４、７、及び１０）並びにエタノール、アセトン、及びプロピレングリコールを含む有機溶媒で行った。水に溶けたナトリウム塩を除いて、それら塩はどのｐＨでも水に溶けなかった。塩の中には、有機溶媒に若干の溶解性を有するものもあった。

【0357】

上記実験のまとめ
チモールのＮａ、Ｋ、ＴＢＡ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｌｉ、Ｂａ、Ｚｎ塩を調製し、親チモール分子と比較して分析した。^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの９ｐｐｍ付近の塩のヒドロキシル基の共鳴が消失していることによって、対応する塩の形成が確認された。これらの化合物のすべてにおいて、チモールと比較して、３１７７．４８ｃｍ^－１のＦＴ－ＩＲ伸縮振動数が存在しないことから、それらが塩であることがさらに確認されている。ＤＳＣ研究により、これらの試料はチモールと比較して、高い融解温度を有していることが明らかにされている。イソプロピル－５－メチルフェノラート－塩からのチモールの再生を、酸性水系溶媒（ｐＨ＝１）で調べ、特性評価研究は、すべての試料からチモールが純粋な形で再生されることを明らかにしている。フェノラート塩の融点は元のフェノールよりも高く、プラスチック押出成形又は蒸気発泡による高温での塩加工が可能である。

【0358】

実施例１８：フェノラート塩の抗菌活性
フェノラート塩は、作物を細菌感染及び真菌感染から保護する活性を示す。次の材料を試験した：サリチル酸銅、サリチル酸、チモール銅及びチモール。

【0359】

材料を、次の汚染菌に対して試験した：エルウィニア（細菌）、ピシウム（真菌）、マクロフォミナ・ファゼオリナ（真菌）、アテリア・ルフシイ（真菌）、ジャガイモそうか病菌（細菌）。

【0360】

上記病原体に感染した根を集め、除染を行った。エルウィニアに感染した根を２つの試験に曝した。第１の試験では、腐ったジャガイモの割合を３０日後に測定した。第２の試験では、１２０日後の作物収量を測定した。

【0361】

エルウィニア、ピシウム、マクロフォミナ・ファゼオリナ及びアテリア・ルフシイについて実験室における試験（Ｌａｂ ｔｅｓｔｓ）を行った。

【0362】

２０２０年春、栽培１１０日後に、ジャガイモそうか病病変を作物で評価した。

【0363】

そうか病変（ｓｃａｂｂｉｎｇ）の程度と作物の収量の両方を測定した。

【0364】

２０２０年春、ピシウムをさらに圃場試験で評価した。ピシウムのレベルを栽培１１０日後に測定した。

【0365】

結果
・実験室条件下においてすべての薬剤で、エルウィニアとそうか病の両方が全滅した。
・サリチル酸銅は、ピシウム感染に対する最も活性の高い化合物であった。
・サリチル酸銅は、サリチル酸に対して活性の向上を示した。
・活性は、他の菌に比べてマクロフォミナ・ファゼオリナで高かった。

【0366】

銅及び亜鉛のチモール塩を、ポリスチレンフォーム、その製造時のヒドロゲル、ジャガイモの種子のコーティング材料及び干し草の包装材料に組み込んだ。さらに、チモール銅を溶融押出時にポリエチレンシートに組み込んだ。塩はこれらの配合物に組み込まれた一方で、チモールはその蒸発速度及び低い融点のため組み込むことができなかった。チモールは、微生物汚染から干し草を保護している間、３週間の期間にわたって絶えず空気中に放出された。

【0367】

典型的な実験では、新鮮な干し草を、チモールコーティングした包装及び銅チモール塩コーティングした包装で梱包した。２週間後、対照の梱（ｂａｌｅ）にカビが生えた。コーティングされた梱には、カビは少しも生えていなかった。

【0368】

実施例１９：６％Ｃｕ－サリチル酸／安息香酸を含有するポリスチレンフォームからのサリチル酸／安息香酸の放出
サリチル酸銅、安息香酸銅及びそれらの混合物は、上記の実施例に記載のように調製した。これらの塩は、融点が高く、水に溶けないので、スチームブロー（ｓｔｅａｍ ｂｌｏｗｉｎｇ）の間にポリスチレンフォームに効率よく取り込ませることができた。６％Ｃｕ－サリチル酸又は６％Ｃｕ－安息香酸を含有するポリスチレンフォームトレイを、そのサリチル酸／安息香酸放出特性について調べた。放出試験は、二回蒸留水（ＤＤＷ）で室温にて、１５０ｒｐｍの振盪で行った。各トレイごとに約１０ｇのフォーム試料を取り、５５０ｍＬのＤＤＷに完全に浸るまで加えた。いずれの活性剤も含まないポリスチレンフォームを参照として採用した。１時間後、並びに１、２、８、１６及び３０日後に溶液を交換した。その溶液を、ＵＶを用いて２９８ｎｍ及び２２５ｎｍでの吸収をそれぞれ測定することによって、サリチル酸／安息香酸の量について分析した。検出濃度が非常に低い場合、凍結乾燥過程を実施した。６％Ｃｕ－サリチル酸を含有するポリスチレンフォームトレイは、３０日でトレイ１枚あたり３４．５ｍｇのサリチル酸放出を示し、６％Ｃｕ－安息香酸は３０日でトレイ１枚あたり３０．７ｍｇの安息香酸放出を示した。ポリスチレンフォームからのサリチル酸／安息香酸の放出プロファイルを下の表１３に示す。

【0369】

ポリスチレンフォーム全体における活性剤の分布の決定：フォーム調製の間に、不溶性の問題に起因して、活性剤の不均一な分布が最終生成物で発生する可能性がある。本明細書でのアプローチは、フォーム中の活性剤の分布を分析することである。

【0370】

トレイの数箇所から小片を取り、水に分散させた。ＵＶ吸光分光法を用いて、サリチル酸（ＳＡ）と安息香酸を分析した。金属イオン（この場合はＣｕ（ＩＩ））をＺＩＮＣＯＮで分析した。

【0371】

試料のフォームの様々な箇所から小片を取り、水溶液に加え、２４時間強く攪拌した。その後、その溶液をサリチル酸の含有量について２９６ｎｍのＵＶで分析した。さらに、その溶液を、ＺＩＮＣＯＮ水溶液を用いて希釈し、６２０ｎｍのＵＶ吸光を用いて分析した。すべての試料に対して同様の濃度が得られ、フォーム中の均一な分布を示す。

【0372】

結果から、活性剤であるＣｕ－ＳＡとＣｕ－安息香酸塩はともに、ポリスチレンフォーム中に均一に分散していることが明らかになった。

【0373】

これらのトレイは、様々なウイルスに汚染されたトマトの苗を植えるために使用された。サリチル酸銅又は安息香酸銅を含有したトレイの植物は、よく生育し、汚染である感染（ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ）を少しも示さなかった。一方、いずれの塩も入っていないブランクの（ｂｌａｎｋ）ポリスチレントレイに植えられた植物は、感染がひどかった。

【国際調査報告】