特表 2023-523248 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子に基づく感染治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-02

(54)【発明の名称】顆粒球マクロファージコロニー刺激因子に基づく感染治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/19 20060101AFI20230526BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230526BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230526BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230526BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20230526BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20230526BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20230526BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230526BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230526BHJP

   G01N 33/49 20060101ALI20230526BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20230526BHJP

   C07K 14/535 20060101ALN20230526BHJP

【ＦＩ】

A61K38/19

A61P31/14

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K9/12

A61K9/14

A61K9/72

A61P11/00

A61P37/02

G01N33/49 A

G01N33/68

C07K14/535 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022564376

(86)(22)【出願日】2021-04-23

(85)【翻訳文提出日】2022-10-20

(86)【国際出願番号】 US2021028875

(87)【国際公開番号】W WO2021217020

(87)【国際公開日】2021-10-28

(31)【優先権主張番号】63/093,576

(32)【優先日】2020-10-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/014,462

(32)【優先日】2020-04-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522412493

【氏名又は名称】パートナー セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ロイチョードリー、デバシィシュ

【テーマコード（参考）】

2G045

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

2G045AA25

2G045CA15

2G045CA25

2G045CA26

2G045CB04

2G045CB07

2G045CB30

2G045DA36

4C076AA11

4C076AA24

4C076AA25

4C076AA93

4C076BB13

4C076BB27

4C076CC07

4C076CC15

4C076CC35

4C076FF70

4C084AA02

4C084AA19

4C084DA01

4C084DA02

4C084MA13

4C084MA17

4C084MA43

4C084MA56

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA59

4C084ZB07

4C084ZB33

4C084ZC75

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA12

4H045EA53

(57)【要約】

本開示は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を用いるコロナウイルス感染の治療に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コロナウイルス感染を治療するための方法であって、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を含む有効な量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

コロナウイルス感染を治療するための方法であって、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を含む有効な量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、
前記患者が感染していない状態と比較して好酸球の数が少ないことを特徴とする、前記方法。

【請求項3】

前記コロナウイルスは、
（ｉ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１及びＨＣｏＶ－ＯＣ４３から任意に選択されるベータコロナウイルス、ならびに
（ｉｉ）ＨＣｏＶ－ＮＬ６３及びＨＣｏＶ－２２９Ｅから任意に選択されるアルファコロナウイルス、から選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であり、及び任意選択で前記患者は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であり、及び任意選択で前記患者は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記患者は、発熱、咳、息切れ、下痢、上気道障害、下気道障害、肺炎、及び急性呼吸障害のうち１つ以上に罹患している、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記患者は、低酸素症である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記患者は、呼吸窮迫に罹患している、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記方法は、前記患者の前記好酸球の数を増加させる、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記好酸球の数は、前記患者の生体サンプルで測定される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記生体サンプルは、血液、呼吸液、唾液、または糞便を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記呼吸液は、口咽頭（ＯＰ）または鼻咽頭（ＮＰ）スワブからのものである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記呼吸液は、洗浄液であり、場合により前記洗浄液は、気管支洗浄液を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記呼吸液は、痰である、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

前記呼吸液は、鼻分泌物である、請求項１１に記載の方法。

【請求項16】

前記呼吸液は、唾液である、請求項１１に記載の方法。

【請求項17】

前記方法は、前記患者の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の発症を予防または緩和する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記方法は、前記患者の酸素化を改善する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記方法は、前記患者の呼吸窮迫からサイトカイン平衡異常への移行を予防または緩和する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記方法は、サイトカインストームを逆転または予防する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

前記方法は、肺または全身におけるサイトカインストームを逆転または予防する、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記サイトカインストームは、全身炎症反応症候群、サイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化症候群、及び血球貪食性リンパ組織炎球増多症のうち１つ以上から選択される、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項23】

前記方法は、１つ以上の炎症性サイトカインの過剰産生を逆転または予防する、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項24】

前記炎症性サイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ｒａ）、ＩＬ－２ｒａ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１８、ＴＮＦα、インターフェロン－γ、ＣＸＣＬ１０、及びＣＣＬ７のうち１つ以上である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記方法は、治療前と比較して前記患者のウイルス量を減少させる、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記方法は、治療前と比較してフェリチンレベルを減少させる、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記方法は、フェリチンを約１０００ｎｇ／ｍｌ未満まで、必要に応じて約６５０ｎｇ／ｍｌ未満まで減少させる、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記方法は、治療前と比較してＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を減少させ、必要に応じてＣＲＰを約１０ｍｇ／Ｌ未満まで、必要に応じて約３ｍｇ／Ｌ未満まで減少させる、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記方法は、前記患者におけるＨＬＤ－ＤＲ＋ ＣＤ３８＋ ＣＤ８＋ Ｔ細胞を増加させる、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、配列番号１のアミノ酸配列、またはそれと約９０％、もしくは約９３％、もしくは約９５％、もしくは約９７％、もしくは約９８％の同一性のあるバリアントを有する、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、配列番号２もしくは配列番号３のアミノ酸配列、またはそれと約９０％、もしくは約９３％、もしくは約９５％、もしくは約９７％、もしくは約９８％の同一性のあるバリアントを有する、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、モルグラモスチム、サルグラモスチム、及びレグラモスチムのうち１つである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、サルグラモスチムである、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、約１２５μｇ、約１５０μｇ、または約２００μｇ、または約２５０μｇ、または約３００μｇ、または約３５０μｇの総用量で投与される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、約２５０μｇの総用量で投与される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、約１２５μｇ、約１５０μｇ、または約２００μｇ、または約２５０μｇ、または約３００μｇ、または約３５０μｇの用量で投与される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、１日２回投与される、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、１日２回、約１２５μｇの用量で投与されるサルグラモスチムである、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、静脈内経路を介して投与される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、肺に投与される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、エアロゾルまたはネブライザを介して投与される、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記エアロゾルまたはネブライザは、液体噴霧、乾燥粉末分散、及び投薬量計量型投与から選択される、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、吸入によって投与される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記方法は、レムデシビル；ファビピラビル；ガリデシビル；プレズコビックス；ロピナビル；及び／またはリトナビル；及び／またはアルビドールロピナビル／リトナビル；及び／またはリバビリン；及び／またはＩＦＮ－β；シーヤンピン；抗ＶＥＧＦ－Ａ；フィンゴリモド；カリマイシン；ヒドロキシクロロキン；ダルナビル及びコビシスタット；メチルプレドニゾロン；ブリラシジン；レロンリマブ；サリドマイド、バムラニビマブ、カシリビマブ、及びイムデビマブから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

コロナウイルス感染を治療するための方法であって、
（ａ）コロナウイルスに感染し、かつ
（ｉ）感染していない状態と比較して好酸球の数が少ない、
（ｉｉ）感染していない状態と比較してフェリチンのレベルが高い、及び／または
（ｉｉｉ）感染していない状態と比較してＣＲＰのレベルが高い、のうち１つ以上を伴う患者を選択することと、
（ｂ）ＧＭ－ＣＳＦを含む有効な量の組成物を前記患者に投与することと、を含む、前記方法。

【請求項46】

前記方法は、前記治療中に好酸球の数をモニタリングするステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

好酸球の数の増加は、ＧＭ－ＣＳＦの継続投与を導く、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

好酸球の数の減少は、ＧＭ－ＣＳＦの投与の中断を導く、請求項４６に記載の方法。

【請求項49】

前記方法は、前記治療中に前記フェリチンのレベルをモニタリングするステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項50】

フェリチンのレベルの減少は、ＧＭ－ＣＳＦの継続投与を導く、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

フェリチンのレベルの増加は、ＧＭ－ＣＳＦの投与の中断を導く、請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

前記方法は、前記治療中に前記ＣＲＰのレベルをモニタリングするステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項53】

ＣＲＰのレベルの減少は、ＧＭ－ＣＳＦの継続投与を導く、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

ＣＲＰのレベルの増加は、ＧＭ－ＣＳＦの投与の中断を導く、請求項５２に記載の方法。

【請求項55】

前記好酸球の数、フェリチンのレベル、及び／またはＣＲＰのレベルは、前記患者の生体サンプルで測定される、請求項４５～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記生体サンプルは、血液、呼吸液、唾液、または糞便を含む、請求項４５～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記呼吸液は、口咽頭（ＯＰ）または鼻咽頭（ＮＰ）スワブからのものである、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記呼吸液は、洗浄液であり、場合により前記洗浄液は、気管支洗浄液を含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項59】

前記呼吸液は、痰である、請求項５６に記載の方法。

【請求項60】

前記呼吸液は、鼻分泌物である、請求項５６に記載の方法。

【請求項61】

前記呼吸液は、唾液である、請求項５６に記載の方法。

【請求項62】

前記コロナウイルスは、
（ｉ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１及びＨＣｏＶ－ＯＣ４３から任意に選択されるベータコロナウイルス、ならびに
（ｉｉ）ＨＣｏＶ－ＮＬ６３及びＨＣｏＶ－２２９Ｅから任意に選択されるアルファコロナウイルス、から選択される、請求項４５～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記患者は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記患者は、発熱、咳、息切れ、下痢、上気道障害、下気道障害、肺炎、及び急性呼吸障害のうち１つ以上に罹患している、請求項６２～６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

前記患者は、低酸素症である、請求項６２～６５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項67】

前記患者は、呼吸窮迫に罹患している、請求項６２～６６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項68】

前記方法は、前記患者の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の発症を予防または緩和する、請求項６２～６７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項69】

前記方法は、前記患者の酸素化を改善する、請求項６２～６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項70】

前記方法は、前記患者の呼吸窮迫からサイトカイン平衡異常への移行を予防または緩和する、請求項６２～６９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項71】

前記方法は、サイトカインストームを逆転または予防する、請求項６２～７０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項72】

前記方法は、肺または全身におけるサイトカインストームを逆転または予防する、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記サイトカインストームは、全身炎症反応症候群、サイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化症候群、及び血球貪食性リンパ組織炎球増多症のうち１つ以上から選択される、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記方法は、１つまたは炎症性サイトカインの過剰産生を逆転または予防する、請求項７１～７３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記炎症性サイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ｒａ）、ＩＬ－２ｒａ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１８、ＴＮＦα、インターフェロン－γ、ＣＸＣＬ１０、及びＣＣＬ７のうち１つ以上である、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記方法は、治療前と比較して前記患者のウイルス量を減少させる、請求項６２～７５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、配列番号１のアミノ酸配列、またはそれと約９０％、もしくは約９３％、もしくは約９５％、もしくは約９７％、もしくは約９８％の同一性のあるバリアントを有する、請求項６２～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、配列番号２もしくは配列番号３のアミノ酸配列、またはそれと約９０％、もしくは約９３％、もしくは約９５％、もしくは約９７％、もしくは約９８％の同一性のあるバリアントを有する、請求項６２～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、モルグラモスチム、サルグラモスチム、及びレグラモスチムのうち１つである、請求項６２～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、サルグラモスチムである、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、約１２５μｇ、約１５０μｇ、または約２００μｇ、または約２５０μｇ、または約３００μｇ、または約３５０μｇの総用量で投与される、請求項６２～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、約２５０μｇの総用量で投与される、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、約１２５μｇ、約１５０μｇ、または約２００μｇ、または約２５０μｇ、または約３００μｇ、または約３５０μｇの用量で投与される、請求項６２～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、１日２回投与される、請求項６２～８３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、１日２回、約１２５μｇの用量で投与されるサルグラモスチムである、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、静脈内経路を介して投与される、請求項６２～８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、肺に投与される、請求項６２～８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、エアロゾルまたはネブライザを介して投与される、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記エアロゾルまたはネブライザは、液体噴霧、乾燥粉末分散、及び投薬量計量型投与から選択される、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

前記ＧＭ－ＣＳＦは、吸入によって投与される、請求項６２～８９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

前記方法は、レムデシビル；ファビピラビル；ガリデシビル；プレズコビックス；ロピナビル；及び／またはリトナビル；及び／またはアルビドールロピナビル／リトナビル；及び／またはリバビリン；及び／またはＩＦＮ－β；シーヤンピン；抗ＶＥＧＦ－Ａ；フィンゴリモド；カリマイシン；ヒドロキシクロロキン；ダルナビル及びコビシスタット；メチルプレドニゾロン；ブリラシジン；レロンリマブ；サリドマイド、バムラニビマブ、カシリビマブ、及びイムデビマブから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項６２～９０のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月２３日に出願の米国仮特許出願第６３／０１４，４６２号及び２０２０年１０月１９日に出願の米国仮特許出願第６３／０９３，５７６号の利益及び優先権を主張し、それらの内容は、それら全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

本発明は、炎症性サイトカインストームの治療及び／または緩和を含む、コロナウイルス感染の治療及び／または緩和に部分的に関する。

【0003】

配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で提出されている配列表を含み、その全体は参照により本明細書に援用される。上記ＡＳＣＩＩのコピーは、２０２１年４月１９日に作成されたものであり、名称は「ＰＮＲ－００１ＰＣ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」、サイズは、３，９５１バイトである。

【背景技術】

【0004】

コロナウイルスは、感染力がありエンベロープ型プラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスのファミリーであり、アルファ、ベータ、ガンマ、及びデルタコロナウイルスを含む主に４つの類型に分類される場合がある。Ｆｅｈｒ ＡＲ ａｎｄ Ｐｅｒｌｍａｎ Ｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０１５；１２８２：１－２３。２０１９年１２月、そのようなコロナウイルス疾患のうち１つがコロナウイルス疾患１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と定義され、新規の重症急性呼吸器症候群ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが原因であることが判明した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（以前は２０１９－ｎＣｏＶとして知られていた）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶに密接に関連し、約８０％同一のゲノムを有する。Ｚｈｏｕ Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０２０：１０．１０３８。ＣＯＶＩＤ－１９とＳＡＲＳ－ＣｏＶとは、受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）構造が類似しており、同じ細胞侵入受容体ＡＣＥ２を利用する。Ｌｉ Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００３；４２６：４５０－４。

【0005】

ＣＯＶＩＤ－１９のＳタンパク質のＲＢＤドメインは、ヒトＡＣＥ２分子と強力に相互作用し、このＡＣＥ２は、細胞侵入で重要な役割を果たすことが明らかとなっており、したがって、ＡＣＥ２発現細胞は、標的細胞として作用することがあり、ＣＯＶＩＤ－１９感染を受けやすい。Ｌｉ Ｗ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００３；４２６：４５０－４；Ｘｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｈｉｎａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｖｏｌ ６３，４５７－４６０（２０２０）。ＡＣＥ２の高発現は、肺のＩＩ型肺胞細胞（ＡＴ２）、食道上部細胞及び重層上皮細胞、回腸及び結腸の吸収腸細胞、胆管細胞、心筋細胞、腎臓近位尿細管細胞、ならびに膀胱尿路上皮細胞でこれまでに確認されている。Ｘｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｃｈｉｎａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．ｖｏｌ ６３，４５７－４６０（２０２０）；Ｚｏｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ．２０２０ Ｍａｒ １２．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１１６８４－０２０－０７５４－０；Ｚｈａｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０２０ Ｍａｒ ２８．ｐｉｉ：ｃｉａａ３４４．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｃｉｄ／ｃｉａａ３４４．；Ｈａｏ，Ｘｕ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ Ｏｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０２０）１２：８；Ｚｈａｎｇ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １８１，Ａｐｒｉｌ １６，２０２０；Ｃｈａｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．２０２０ ｂｉｏＲｘｉｖ．ｄｏｉ：１０．１１０１／２０２０．０２．０３．９３１７６６。

【0006】

インフルエンザ、呼吸系発疹ウイルス、ライノウイルス及びコロナウイルスなどの呼吸系ウイルスを含む全てではないが多くのウイルスは、自然免疫反応を抑制して、効率的なウイルス複製及び感染の確立の機会を得る。宿主の免疫反応の結果は、不完全であるか、遅延もしくは減少し、あるいは、組織損傷の原因になることがある非常に強い誘導を（遅延の後）示すことが多い。Ｋｉｋｋｅｒｔ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎ．２０２０ Ｊａｎ；１２（１）：４－２０。一見軽症例に見えるＣＯＶＩＤ－１９が下肺に影響を及ぼす重症例へと急激に悪化することがこれまでに判明している。ＣＯＶＩＤ－１９症例の急激な悪化は、部分的には、「サイトカインストーム」に起因する可能性があると考えられており、これは、免疫細胞及びそれらの活性化化合物（サイトカインまたはケモカイン）の過剰産生であり、多くの場合、肺への活性化免疫細胞の急増及び多くの臓器に影響を及ぼす全身炎症性傷害を伴う。肺の中で、結果として生じる肺炎症及び浮腫（体液の蓄積）は、呼吸窮迫をもたらす場合があり、また続発性細菌性肺炎によって悪化する可能性があり、これにより患者の死亡リスクが高まる。これらの患者は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び敗血症性ショックから急激に進行し、多臓器不全に至ることがある。死亡率の上昇を抑えるためにこの過剰炎症の確認及び治療が重要である。Ｍｅｈｔａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０２０ Ｍａｒ ２８；３９５（１０２２９）：１０３３－１０３４。ほとんどの患者は、発熱、乾性咳、呼吸困難、及び胸部ＣＴスキャン時の両側すりガラス状陰影を呈する。ＣＯＶＩＤ－１９患者からの報告により、大量のＩＬ－１β、ＩＦＮγ、ＩＰ１０及びＭＣＰ１が、活性化ヘルパーＴ１（Ｔｈ１）細胞反応を引き起こす可能性があることが明らかとなっている。重症ＣＯＶＩＤ－１９患者はまた、おそらく炎症を抑制する対抗手段として、ヘルパーＴ２（Ｔｈ２）サイトカイン（例えば、ＩＬ－４及びＩＬ－１０）の分泌が増加し始め、サイトカインストームと疾患重症度との関連が強まった。さらに、患者の検査結果により、ＣＯＶＩＤ－１９感染肺炎患者におけるサイトカインストームの危険因子として他のサイトカインの中でも特にＩＬ－６が増加することが特定された。Ｃｈｅｕｎｇ ＣＹ ｅｔ ａｌ．２００５．Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７９（１２）：７８１９－７８２６；Ｈｕａｎｇ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０２０；３９５：４９７－５０６；Ｃｈｅｎ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０２０；３９５：５０７－１３；Ｒｕａｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０２０ Ｍａｒ ３．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００１３４－０２０－０５９９１－ｘ。

【0007】

これらの観察結果により、一連の重複するネットワークによって特徴付けられるウイルス感染の際に起こる複雑なサイトカイン反応が明らかとなる。サイトカインＴＮＦ及びＩＬ－１β、ならびに走化性サイトカインＩＬ－８及びＭＣＰ－１は、感染直後に現れる急性反応、それに続くＩＬ－６の持続的な増加を示す。ＩＬ－６とその可溶性受容体との相互作用により、標的細胞に対するＩＬ－６の活性が高まり、炎症がさらに悪化する。Ｐａｒｋ ＷＹ，ｅｔ ａｌ．２００１．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６４：１８９６－１９０３。

【0008】

代償性修復プロセスが、感染が始まるとすぐに開始され、組織及び臓器の機能を回復しようとする。サイトカインストーム発症後のＩＬ－１０の全身産生は、体循環における好中球及び単核細胞機能のダウンレギュレーションに関連するという点で、「免疫麻痺」と呼ばれる抑制性抗炎症反応のマーカーとして機能する可能性がある。全身性炎症のダウンレギュレーションは、局所感染に対する全身反応を制御する上で概念的に有益である可能性がある。しかし、最初のサイトカインストームを乗り越えたが、その後死亡した患者は、免疫抑制から回復していない患者であったことが示唆されている。Ｃｏｈｅｎ Ｊ．２００２．Ｎａｔｕｒｅ ４２０：８８５－８９１；Ｆｏｗｌｅｒ ＡＡ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１１６：４２７－４３５；Ｔｉｓｏｎｉｃｋ ＪＲ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｅｙｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｔｏｒｍ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ．２０１２ Ｍａｒ；７６（１）：１６－３２；Ｍｕｎｆｏｒｄ ＲＳ，ｅｔ ａｌ．２００１．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６３：３１６－３２１。

【0009】

コロニー刺激因子、ＣＳＦとは、広く散在する骨髄細胞の沈着によって細胞の産生を制御及び調整する４つの糖タンパク質のファミリーを指す。これらには、顆粒球マクロファージＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニーＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）、マクロファージコロニーＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）及び多能性コロニー刺激因子（ＩＬ－３）が含まれる。これらのリンフォカインは、骨髄に見られる前駆細胞が特定の種類の成熟血液細胞に分化するように誘導することができる。前駆細胞から生じる特定の種類の成熟血液細胞は、存在するＣＳＦの種類に依存する。Ｍｅｔｃａｌｆ Ｄ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１３，１（６）：３５１－３５６を参照されたい。

【0010】

ＧＭ－ＣＳＦは、造血細胞の産生、移動、増殖、分化及び機能を調節する血液成長因子である。炎症性刺激に反応して、ＧＭ－ＣＳＦは、Ｔリンパ球、マクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞を含む様々な細胞型によって放出される。次に、ＧＭ－ＣＳＦは、好中球、好酸球、及びマクロファージの産生及び生存を活性化及び強化する。ネイティブＧＭ－ＣＳＦは、通常、造血前駆細胞の増殖、分化、及び生存を調節できる作用部位の近くで産生される。それは、ピコモル濃度（１０^－１０～１０^－１２Ｍ）のみで循環血液中に存在する。Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＷＳ．Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６：６５１－６８２；Ｇａｓｓｏｎ ＪＣ．Ｂｌｏｏｄ．１９９１，７７：１１３１－１１４５；Ｓｈａｎｎｏｎ ＭＦ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，１７：３０１－３２３，Ｂａｒｒｅｄａ ＤＲ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，２８：５０９－５５４及びＭｅｔｃａｌｆ Ｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１９８７，６５：３５－４３を参照されたい。

【0011】

化学療法と組み合わせた、好中球減少症、血液疾患、及び悪性腫瘍性白血病の治療向けに、組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ｒｈＧＭ－ＣＳＦ）が、これまでにＦＤＡによって承認されている。臨床において、化学療法後の好中球減少症及び再生不良性貧血の治療に使用されるＧＭ－ＣＳＦは、骨髄移植に伴う感染のリスクを大幅に低減する。骨髄性白血病治療時の及びワクチンアジュバントとしてのその有用性も十分に確立されている。Ｄｏｒｒ ＲＴ．Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１９９３．１５（１）：１９－２９；Ａｒｍｉｔａｇｅ ＪＯ．Ｂｌｏｏｄ １９９８，９２：４４９１－４５０８；Ｋｏｖａｃｉｃ ＪＣ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２００７，４２：１９－３３；Ｊａｃｏｂｓ ＰＰ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｆａｃｔｏｒｉｅｓ ２０１０，９：９３を参照されたい。

【0012】

細菌、酵母、植物、昆虫細胞、及び哺乳動物細胞を含む異種タンパク質産生プラットホームの５つのクラスが存在するが、現在市販されているバイオ医薬品の５０％以上が、哺乳動物細胞株で産生されている。これは、残りの４つのクラスがヒト様オリゴ糖で糖タンパク質を修飾できないことに部分的に起因する。これは、タンパク質結合グリカンが、循環半減期、組織分布、生物学的活性、及び免疫原性に影響を与えるため、重要である。ＬＥＵＫＩＮＥは、酵母由来の組換えヒト化顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ｒｈｕＧＭ－ＣＳＦ、サルグラモスチム）であり、ＦＤＡが唯一承認したＧＭ－ＣＳＦである。

【0013】

肺胞マクロファージ（ＡＭ）は、呼吸器系微生物に対抗する宿主防御に最も重要である。ＧＭ－ＣＳＦは、健康な肺の維持を助ける重要なサイトカインである。それは、単核性食細胞及びＡＭの成熟に寄与する。ＧＭ－ＣＳＦ欠乏（ＧＭ^－／－）マウス由来のＡＭは、食作用及びサイトカイン産生の能力が損なわれており、これらの機能はＧＭ－ＣＳＦによって回復された。ＧＭ^－／－マウスの研究により、ＧＭ－ＣＳＦが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉが原因の肺炎の際の免疫反応に寄与し、敗血症患者へのＧＭ－ＣＳＦの投与は、単核細胞免疫抑制を逆転させ、かつそれらの臨床経過を改善することが明らかとなった。さらに、ＧＭ－ＣＳＦは、肺胞マクロファージに依存する自然免疫メカニズムを強化することによってインフルエンザに対する抵抗力を与えることが明らかとなった。ヒト組換えＧＭ－ＣＳＦは、マウスの致命的なインフルエンザ感染を防ぐことも証明された。Ｐａｉｎｅ Ｒ ３ｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００．１６４（５）：２６０２－９；Ｐａｉｎｅ Ｒ ３ｒｄ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１．２８１（５）：Ｌ１２１０－８；Ｓｈｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２００６．１６（２）：１２６－３３；Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ ＭＮ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００６．３４（６）：７６６－７４；Ｍｅｉｓｅｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００９；１８０：６４０－６４８；Ｍｉｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０．１８４（９）：４６２５－９；Ｈｕａｎｇ Ｆ－Ｆ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１１．１５；１８４（２）：２５９－２６８。

【0014】

ＧＭ－ＣＳＦの多分化能性質を考えると、阻止ＧＭ－ＣＳＦがサイトカインストーム症候群を阻害している可能性があることがいくつかの研究で示唆されている。Ｓｐａｔｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６，２４５－２６０；Ｓｔｅｒｎｅｒ ＲＭ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１９ Ｆｅｂ １４；１３３（７）：６９７－７０９；Ｚｈｏｕ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０。Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａは、重症及び重度のＣＯＶＩＤ－１９感染が原因で引き起こされるサイトカインストームの治療用にＴＪＭ２（ＴＪ００３２３４）を開発する計画を発表している。ＴＪＭ２は、ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を中和する抗体である。（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ－ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ｉ－ｍａｂ－ｃｏｖｉｄ－１９－ｃｙｔｏｋｉｎｅ－ｓｔｏｒｍ－ｔｈｅｒａｐｙ／）。興味深いことに、ランダム化第ＩＩ相試験では、ＧＭ－ＣＳＦ治療によって、急性肺損傷（ＡＬＩ）またはＡＲＤＳを患う患者が人工呼吸器を使用しない日数は増えなかった。Ｐａｉｎｅ Ｒ ３^ｒｄ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１２ Ｊａｎ；４０（１）：９０－９７。したがって、文献の少なくともいくつかは、ＧＭ－ＣＳＦは、サイトカインストームまたは肺障害の状況において、効果がないか、有害でさえあることを示唆している。

【0015】

ＣＯＶＩＤ－１９の現在の管理は支持的であり、サイトカインストームと対となることが多いＡＲＤＳの呼吸不全は、死亡の主な原因である。ＣＯＶＩＤ－１９に対する承認された治療法はなく、ワクチンが使用されているが、その持続時間とバリアントへの適用性は不明である。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を標的とする治療法が早急に必要である。コロナウイルス感染に関連する呼吸窮迫及び／またはサイトカインストームを予防及び／または逆転できる治療法がさらに必要である。

【発明の概要】

【0016】

したがって、一態様では、本発明は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を含む有効な量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、コロナウイルス感染を治療するための方法に関する。

【0017】

別の態様では、本発明は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を含む有効な量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、該患者が感染していない状態と比較して好酸球の数が少ないことを特徴とする、コロナウイルス感染を治療するための方法に関する。

【0018】

さらに別の態様では、本発明は、（ａ）コロナウイルスに感染し、かつ（ｉ）感染していない状態と比較して好酸球の数が少ない、（ｉｉ）感染していない状態と比較してフェリチンのレベルが高い、及び／または（ｉｉｉ）感染していない状態と比較してＣＲＰのレベルが高い、のうち１つ以上を伴う患者を選択することと、（ｂ）ＧＭ－ＣＳＦを含む有効な量の組成物を患者に投与することと、を含む、コロナウイルス感染を治療するための方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】ランダム化非盲検臨床試験デザインを示す。

【図2】ＬＥＵＫＩＮＥによる治療後のＣＯＶＩＤ－１９患者の肺胞－動脈（Ａ－ａ）勾配の絶対的な変化を示す。

【図3】ＬＥＵＫＩＮＥによる治療後のＣＯＶＩＤ－１９患者の好酸球絶対数を示す。

【図4】ＬＥＵＫＩＮＥによる治療後のＣＯＶＩＤ－１９患者のフェリチンレベルを示す。

【図5】ＬＥＵＫＩＮＥによる治療後のＣＯＶＩＤ－１９患者のＣＲＰレベルを示す。

【図6】ＬＥＵＫＩＮＥによる治療後のリンパ球数を示す。

【図7】ＬＥＵＫＩＮＥによる治療後の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２特異的免疫グロブリンのレベルを示す。スパイク（Ｓ１）及びヌクレオカプシド（ＮＣＶ）タンパク質に対抗する、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２特異的免疫グロブリンに対するＬＥＵＫＩＮＥの吸入の効果を示している。

【図8】ＬＥＵＫＩＮＥによる治療後のＨＬＡ－ＤＲ＋ ＣＤ３８＋ ＣＤ８＋ Ｔ細胞の数を示す。ＰＢＭＣの中のＨＬＡ－ＤＲ＋ ＣＤ３８＋ ＣＤ８ Ｔ細胞の数に対するＬＥＵＫＩＮＥの吸入の効果を示している。

【図9】ＬＥＵＫＩＮＥによる治療後の活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞の数を示す。ＩＦＮｇ＋及びＩＬ－２＋二重陽性ＣＤ８ Ｔ細胞の数に対するＬＥＵＫＩＮＥの吸入の効果を示している。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明は、部分的に、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が、例えば、コロナウイルス感染に関連するサイトカインストームを治療及び／または逆転し、免疫細胞のレベルを調節することを含む、ＳＡＲＳ及びＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルス感染に対する有効な薬剤であるという驚くべき発見に関する。

【0021】

したがって、一態様では、本発明は、コロナウイルス感染を治療するための方法を提供する。

【0022】

コロナウイルス
コロナウイルスは、ベータコロナウイルス及びアルファコロナウイルス呼吸器系病原体を含むＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ科のメンバーであり、比較的最近になって人間に侵入することが知られるようになった。Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ科は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１及びＨＣｏＶ－ＯＣ４３のようなベータコロナウイルスを含む。アルファコロナウイルスには、例えば、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３及びＨＣｏＶ－２２９Ｅが含まれる。

【0023】

コロナウイルスは、宿主細胞へのウイルス侵入を促進する、哺乳動物宿主の膜貫通受容体であるアンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）のウイルス認識を担う「スパイク」表面糖タンパク質を介して細胞に侵入する。Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｏｕｔｂｒｅａｋ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｏｆ ｐｒｏｂａｂｌｅ ｂａｔ ｏｒｉｇｉｎ．Ｎａｔｕｒｅ ２０２０。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が原因の新型コロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）は、コウモリが起源であると考えられている新型のウイルスである。

【0024】

ＣＯＶＩＤ－１９は、重度の呼吸窮迫を引き起こし、このＲＮＡウイルス株は、公衆衛生に対する大きな脅威及び世界的な緊急事態と宣言された最近の爆発的感染の原因となっている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の完全なゲノムの系統発生解析から、このウイルスは、ＳＡＲＳ様コロナウイルス（ベータコロナウイルス属サルベコウイルス亜属）のグループに最も密接に関連している（８９．１％のヌクレオチド類似性）ことが明らかとなった。Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｅｗ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｃｈｉｎａ． Ｎａｔｕｒｅ，Ｆｅｂ ３，２０２０。

【0025】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、細胞表面受容体への結合を媒介する表面糖タンパク質；膜内在性タンパク質；エンベロープタンパク質及びヌクレオカプシドタンパク質である、Ｓタンパク質としても知られている「スパイク」タンパク質をコードするエンベロープ型一本鎖ＲＮＡウイルスである。Ｓ１サブユニット及びＳ２サブユニットを含むＳタンパク質は、ウイルス膜を宿主細胞膜と融合するように構造的再編成を受ける融合前コンフォメーションで存在する三量体クラスＩ融合タンパク質である。例えば、その全体が参照により本明細書に援用されるＬｉ，Ｆ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｓｐｉｋｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｖｉｒｏｌ．３：２３７－２６１（２０１６）を参照されたい。融合前コンフォメーションでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の構造は、これまでに発見されている。その全体が参照により本明細書に援用されるＤａｎｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｙｏ－ＥＭ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｓｐｉｋｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｆｕｓｉｏｎ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９ Ｆｅｂ ２０２０を参照されたい。

【0026】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の完全なゲノム（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＭＮ９０８９４７）の系統発生解析から、このウイルスは、ＳＡＲＳ様コロナウイルス（ベータコロナウイルス属サルベコウイルス亜属）のグループに最も密接に関連している（８９．１％のヌクレオチド類似性）ことが明らかとなった。Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｅｗ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｃｈｉｎａ． Ｎａｔｕｒｅ，Ｆｅｂ ３，２０２０、これは、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0027】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、スパイク表面糖タンパク質、膜糖タンパク質Ｍ、エンベロープタンパク質Ｅ、及びヌクレオカプシドリンタンパク質Ｎを有する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの完全なゲノム（２９９０３ヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡ）については、ＧｅｎＢａｎｋ参照配列：ＭＮ９０８９４７としてＮＣＢＩデータベースに記載されている。コロナウイルスタンパク質は、コロナウイルススパイクタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ参照配列：ＱＨＤ４３４１６）、コロナウイルス膜糖タンパク質Ｍ（ＧｅｎＢａｎｋ参照配列：ＱＨＤ４３４１９）、コロナウイルスエンベロープタンパク質Ｅ（ＧｅｎＢａｎｋ参照配列：ＱＨＤ４３４１８）、及びコロナウイルスヌクレオカプシドリンタンパク質Ｅ（ＧｅｎＢａｎｋ参照配列：ＱＨＤ４３４２３）からなる群から選択することができる。

【0028】

実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスは、「Ｗｕｈａｎ株」またはバリアント株である。いくつかの実施形態では、バリアント株は、Ｂ．１．１．７、Ｂ１．３５１、Ｂ．１、Ｂ．１．１．２８、Ｂ．１．２、ＣＡＬ．２０Ｃ、Ｂ．６、Ｐ．１、及びＰ．２のうち１つ以上、ならびに／または任意の他のバリアント、もしくはその抗原断片である。いくつかの実施形態では、バリアント株は、Ａ．１、Ａ．２、Ａ．３、Ａ．４、Ａ．５、Ａ．６、Ａ．７、Ａ．８、Ａ．９、Ｂ、Ｂ．１、Ｂ．１．１、Ｂ．１．１．１、Ｂ．２、Ｂ．３、Ｂ．４、Ｂ．５、Ｂ．６、Ｂ．７、Ｂ．９、Ｂ．１０、Ｂ．１１、Ｂ．１２、Ｂ．１３、Ｂ．１４、Ｂ．１５、Ｂ．１６、Ｂ．１７、Ｂ．１８、Ｂ．１９、Ｂ．２０、Ｂ．２１、Ｂ．２２、Ｂ．２３、Ｂ．２４、Ｂ．２５、Ｂ．２６、Ｂ．２７、Ｃ．１、Ｃ．２、Ｃ．３、Ｄ．１、及びＤ２のうち１つ以上である。いくつかの実施形態では、バリアント株は、Ｗｕｈａｎ株と比較して１つまたは変異、例えば、Ｄ６１４Ｇ、Ｅ４８４Ｋ、Ｎ５０１Ｙ、Ｋ４１７Ｎ、Ｓ４７７Ｇ、及びＳ４７７Ｎを有する。

【0029】

ＧＭ－ＣＳＦの組成物
本発明の実施の際に使用されるＧＭ－ＣＳＦは、任意の薬学的に安全かつ有効なＧＭ－ＣＳＦ、またはＧＭ－ＣＳＦの生物学的活性を有する任意のその誘導体を含む。一実施形態では、主題の方法の実施の際に使用されるＧＭ－ＣＳＦは、サルグラモスチム（ＬＥＵＫＩＮＥ）などの組換えヒトＧＭ－ＣＳＦ（ｒｈｕ ＧＭ－ＣＳＦ）である。サルグラモスチムは、２３位にプロリンの代わりにロイシンを有するという点で内因性ヒトＧＭ－ＣＳＦとは異なる、単一の１２７アミノ酸糖タンパク質を有する生合成の酵母由来の組換えヒトＧＭ－ＣＳＦである。天然のヒトＧＭ－ＣＳＦの生物学的活性を有する他の天然及び合成ＧＭ－ＣＳＦならびにその誘導体も、本発明の実施の際に同等に有用であり得る。

【0030】

実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、細菌、酵母、植物、昆虫細胞、及び哺乳動物細胞で産生されるかまたは産生可能である。実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ細胞で産生されるかまたは産生可能である。実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、酵母細胞で産生されるかまたは産生可能である。実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）で産生されるかまたは産生可能である。実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、Ｅ．Ｃｏｌｉ細胞で産生されない。実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、グリコシル化を可能にする細胞、例えば、酵母またはＣＨＯ細胞で産生される。

【0031】

実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、配列番号１のアミノ酸配列、またはそれと約９０％、もしくは約９３％、もしくは約９５％、もしくは約９７％、もしくは約９８％の同一性のあるバリアントを有する。実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、配列番号２もしくは配列番号３のアミノ酸配列、またはそれと約９０％、もしくは約９３％、もしくは約９５％、もしくは約９７％、もしくは約９８％の同一性のあるバリアントを有する。実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、モルグラモスチム、サルグラモスチム、及びレグラモスチム（ｒｅｇｒａｍｏｓｔｉｍ）のうち１つである。

【0032】

理論に拘束されることを望まないが、ｈＧＭ－ＣＳＦのコアは、角度をもって群をなす４つのヘリックスからなる。ｒｈＧＭ－ＣＳＦの結晶構造及び変異原性分析（Ｒｏｚｗａｒｓｋｉ Ｄ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ２６：３０４－１３，１９９６）により、タンパク質コアの無極側鎖に加えて、１０個の埋め込まれた水素結合残基が、他の側鎖原子に水素結合する残基よりもより良く保存された主鎖原子への分子内水素結合に関与し；２４個の溶媒化部位が、非対称ユニットの２つの分子の等価位置で観察され、それらの中で最も強いものが、二次構造要素間の間隙に位置している、ことが明らかとなった。疎水性側鎖の２つの表面クラスターは、予想された受容体結合領域の近くに位置している。ヘリックスＡ／ヘリックスＣ表面の残基の突然変異誘発により、特定のＧｌｕ、Ｇｌｙ、及びＧｌｎ残基の重要性が確認された。したがって、これらの残基は、本発明で用いるためのｈＧＭ－ＣＳＦの機能的置換バリアントでは置換されず、これらのヘリックスは、本発明で用いるためのｈＧＭ－ＣＳＦの機能的フラグメントまたは欠失バリアントで維持される。さらに、実施形態において、当業者は、バリアントの同一性を報告するために、構造情報についてＵｎｉＰｒｏｔＫＢのエントリーＰ０４１４１を参照することができる。

【0033】

ｈＧＭ－ＣＳＦのＮ末端ヘリックスは、その受容体への高親和性結合を支配する（Ｓｈａｎａｆｅｌｔ Ａ Ｂ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ １０：４１０５－１２，１９９１）。ＧＭ－ＣＳＦの生物学的効果の変換には、少なくとも２つの細胞表面受容体構成成分（そのうちの１つは、サイトカインＩＬ－５と共有される）との相互作用が必要である。上記の研究で、一連のヒト－マウスハイブリッドＧＭ－ＣＳＦサイトカイン上に独自の受容体結合ドメインを配置することによってＧＭ－ＣＳＦ内の受容体結合決定基が特定された。ＧＭ－ＣＳＦとそれらの高親和性受容体複合体の共有サブユニットとの相互作用は、ペプチド鎖の非常に小さい部分によって支配されていた。Ｎ末端αヘリックスにおけるいくつかの重要な残基の存在は、相互作用に特異性を付与するのに十分であった。

【0034】

いくつかの実施形態では、アミノ酸変異は、アミノ酸置換であり、保存的置換及び／または非保存的置換を含み得る。

【0035】

「保存的置換」は、例えば、関与するアミノ酸残基の極性、電荷、サイズ、溶解度、疎水性、親水性、及び／または両親媒性の性質の類似性に基づいて行われてよい。２０個の天然に存在するアミノ酸は、（１）疎水性：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、（５）鎖配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、及び（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅという６つの標準的なアミノ酸グループに分類され得る。

【0036】

本明細書で使用される場合、「保存的置換」は、上記の６つの標準的なアミノ酸グループの同じグループ内に列挙される別のアミノ酸によるアミノ酸の交換として定義される。例えば、ＧｌｕによるＡｓｐの交換は、そのように修飾されたポリペプチド内に１つの負電荷を保持する。さらに、グリシン及びプロリンは、αヘリックスを破壊するそれらの能力に基づいて互いに置換されてもよい。

【0037】

本明細書で使用される場合、「非保存的置換」とは、上記の６つの標準的なアミノ酸グループ（１）～（６）の異なるグループに列挙される別のアミノ酸によるアミノ酸の交換として定義される。

【0038】

様々な実施形態では、置換はまた、非古典的なアミノ酸も含み得る（例えば、セレノシステイン、ピロリシン、Ｎ－ホルミルメチオニンβ－アラニン、ＧＡＢＡ及びδ－アミノレブリン酸、４－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、一般的なアミノ酸のＤ－異性体、２，４－ジアミノ酪酸、α－アミノイソ酪酸、４－アミノ酪酸、Ａｂｕ、２－アミノ酪酸、γ－Ａｂｕ、ε－Ａｈｘ、６－アミノヘキサン酸、Ａｉｂ、２－アミノイソ酪酸、３－アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコスメ、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ－ブチルグリシン、ｔ－ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β－アラニン、フルオロアミノ酸、デザイナーアミノ酸、例えば、βメチルアミノ酸、Ｃ α－メチルアミノ酸、Ｎ α－メチルアミノ酸、及び一般的なアミノ酸類似体）。

【0039】

アミノ酸配列の修飾は、当技術分野における任意の周知の技術、例えば、部位特異的突然変異誘発またはＰＣＲベースの突然変異誘発を使用して、達成することができる。このような技術は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，Ｎ．Ｙ．，１９８９及びＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８９に記載されている。

【0040】

理論に拘束されることを望まないが、生合成ＧＭ－ＣＳＦのグリコシル化の程度は、半減期、分布、及び排除に影響を与えると思われる。（Ｌｉｅｓｃｈｋｅ ａｎｄ Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２７：２８－３５，１９９２；Ｄｏｒｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．１５：１９－２９，１９９３；Ｈｏｒｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．５０：３２－３６，１９９３）。実施形態において、本発明のＧＭ－ＣＳＦ分子は、グリコシル化される。

【0041】

治療の方法
一態様では、本発明は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を含む有効な量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、コロナウイルス感染を治療するための方法に関する。

【0042】

別の態様では、本発明は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を含む有効な量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、該患者が感染していない状態と比較して好酸球の数が少ないことを特徴とする、コロナウイルス感染を治療するための方法に関する。

【0043】

別の態様では、本発明は、（ａ）コロナウイルスに感染し、かつ（ｉ）感染していない状態と比較して好酸球の数が少ない、（ｉｉ）感染していない状態と比較してフェリチンのレベルが高い、及び／または（ｉｉｉ）感染していない状態と比較してＣＲＰのレベルが高い、のうち１つ以上を伴う患者を選択することと、（ｂ）ＧＭ－ＣＳＦを含む有効な量の組成物を患者に投与することと、を含む、コロナウイルス感染を治療するための方法を提供する。

【0044】

実施形態において、本方法は、治療中に好酸球の数をモニタリングするステップをさらに含む。実施形態において、好酸球の数の増加は、ＧＭ－ＣＳＦの継続投与を導く。実施形態において、好酸球の数の減少は、ＧＭ－ＣＳＦの投与の中断を導く。

【0045】

実施形態において、本方法は、治療中にフェリチンのレベルをモニタリングするステップをさらに含む。実施形態において、フェリチンのレベルの減少は、ＧＭ－ＣＳＦの継続投与を導く。実施形態において、フェリチンのレベルの増加は、ＧＭ－ＣＳＦの投与の中断を導く。

【0046】

実施形態において、本方法は、治療中にＣＲＰのレベルをモニタリングするステップをさらに含む。実施形態において、ＣＲＰのレベルの減少は、ＧＭ－ＣＳＦの継続投与を導く。実施形態において、ＣＲＰのレベルの増加は、ＧＭ－ＣＳＦの投与の中断を導く。

【0047】

実施形態において、好酸球の数、フェリチンのレベル、及び／またはＣＲＰのレベルは、患者の生体サンプルで測定される。

【0048】

実施形態において、コロナウイルスは、（ｉ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１及びＨＣｏＶ－ＯＣ４３から任意に選択されるベータコロナウイルス、ならびに（ｉｉ）ＨＣｏＶ－ＮＬ６３及びＨＣｏＶ－２２９Ｅから任意に選択されるアルファコロナウイルスから選択される。実施形態において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

【0049】

実施形態において、患者は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している。実施形態において、患者は、発熱、咳、息切れ、下痢、上気道障害、下気道障害、肺炎、及び急性呼吸障害のうち１つ以上に罹患している。実施形態において、患者は、低酸素症である。実施形態において、患者は、呼吸窮迫に罹患している。

【0050】

実施形態において、本方法は、患者における好酸球の数を増加させる。実施形態において、好酸球の数は、患者の生体サンプルで測定される。実施形態において、生体サンプルは、血液、呼吸液、唾液または糞便を含む。実施形態において、呼吸液は、口咽頭（ＯＰ）または鼻咽頭（ＮＰ）スワブからのものである。実施形態において、呼吸液は、洗浄液であり、場合によりその洗浄液は、気管支洗浄液を含む。実施形態において、呼吸液は、痰である。実施形態において、呼吸液は、鼻分泌物である。実施形態において、呼吸液は、唾液である。

【0051】

実施形態において、本発明の方法は、例えば、コルチコステロイド、例えば、メチルプレドニゾン、場合により、経口吸入されるか注射によって投与されるステロイドなどの１つ以上のステロイドによる治療を受けている患者に使用される。理論に拘束されることを望まないが、ステロイドによって誘発される好酸球減少症は、本発明のＧＭ－ＣＳＦ投与によって補正され得る。したがって、実施形態において、患者は、本発明の方法の状況でステロイド治療を継続できる。

【0052】

実施形態において、本方法は、患者の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の発症を予防または緩和する。実施形態において、本方法は、患者の酸素化を改善する。

【0053】

実施形態において、本方法は、治療前と比較して患者のウイルス量を減少させる。

【0054】

実施形態において、本方法は、患者の呼吸窮迫からサイトカイン平衡異常への移行を予防または緩和する。実施形態において、本方法は、サイトカインストームを逆転または予防する。実施形態において、本方法は、肺または全身におけるサイトカインストームを逆転または予防する。実施形態において、サイトカインストームは、全身炎症反応症候群、サイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化症候群、及び血球貪食性リンパ組織炎球増多症のうち１つ以上から選択される。実施形態において、本方法は、１つ以上の炎症性サイトカインの過剰産生を逆転または予防する。実施形態において、炎症性サイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ｒａ）、ＩＬ－２ｒａ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１８、ＴＮＦα、インターフェロン－γ、ＣＸＣＬ１０、及びＣＣＬ７のうち１つ以上である。

【0055】

実施形態において、本方法は、治療前と比較してフェリチンレベルを減少させる。実施形態において、本方法は、フェリチンを約１０００ｎｇ／ｍｌ未満まで、必要に応じて約６５０ｎｇ／ｍｌ未満まで減少させる。実施形態において、本方法は、治療前と比較してＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を減少させる。実施形態において、本方法は、ＣＲＰを約１０ｍｇ／Ｌ未満まで、必要に応じて約３ｍｇ／Ｌ未満まで減少させる。

【0056】

実施形態において、本方法は、（例えば、抗感染効果によって測定する際に）患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗原特異的Ｔ細胞、例えば、細胞傷害性Ｔ細胞もしくはヘルパーＴ細胞の量及び／または質を（例えば、未治療の状態または治療前の状態と比較して）改善させる。

【0057】

実施形態において、本方法は、（例えば、抗感染効果によって測定する際に）患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞の量及び／または質を（例えば、未治療の状態または治療前の状態と比較して）改善させる。

【0058】

実施形態において、本方法は、（例えば、抗感染効果によって測定する際に）患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗原特異的活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞の量及び／または質を（例えば、未治療の状態または治療前の状態と比較して）改善させる。

【0059】

実施形態において、本方法は、（例えば、抗感染効果によって測定する際に）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗原特異的ＨＬＤ－ＤＲ＋ ＣＤ３８＋ ＣＤ８＋ Ｔ細胞の量及び／または質を（例えば、未治療の状態または治療前の状態と比較して）改善させる。

【0060】

実施形態において、本方法は、（例えば、抗感染効果によって測定する際に）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗原特異的ＩＦＮ－ｇ及びＩＬ－２分泌ＣＤ８＋ Ｔ細胞の量及び／または質を（例えば、未治療の状態または治療前の状態と比較して）改善させる。

【0061】

実施形態において、本方法は、遊走樹状細胞（ＤＣ）の調節を行う。実施形態において、これらの遊走ＤＣは、患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞、例えば、ＨＬＤ－ＤＲ＋ ＣＤ３８＋ ＣＤ８＋ Ｔ細胞及び／またはＩＦＮ－ｇ及びＩＬ－２分泌ＣＤ８＋ Ｔ細胞を（例えば、未治療の状態または治療前の状態と比較して）活性化する。

【0062】

実施形態において、本方法は、肺胞マクロファージ（ＡＭ）の調節を行う。実施形態において、これらのＡＭは、患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞、例えば、ＨＬＤ－ＤＲ＋ ＣＤ３８＋ ＣＤ８＋ Ｔ細胞及び／またはＩＦＮ－ｇ及びＩＬ－２分泌ＣＤ８＋ Ｔ細胞を（例えば、未治療の状態または治療前の状態と比較して）活性化する。

【0063】

実施形態において、本発明のＧＭ－ＣＳＦ剤を投与することによって対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗原特異的免疫反応を発生させる方法を提供する。実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗原特異的免疫反応は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＡＭ及びＤＣのうち１つ以上によって媒介される。

【0064】

実施形態において、本発明のＧＭ－ＣＳＦは、自然免疫反応を強化し、すなわちＡＭを調節することで、コロナウイルス感染の本発明の治療法をもたらす。

【0065】

実施形態において、本発明の方法は、ワクチンを接種していないか、またはワクチンを接種することができない患者に対する治療法を提供する。実施形態において、本発明の方法は、ワクチンを接種したが、それでも感染する患者（例えば、効果のないワクチン接種及び／または時間の経過とともにワクチンの効果が低下することに起因する）に対する治療法を提供する。いくつかの実施形態では、コロナウイルスワクチンは、弱毒生ウイルス、不活化ウイルス、非複製ウイルスベクター、複製ウイルスベクター、組換えタンパク質、ペプチド、ウイルス様粒子、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、別の巨大分子、及びその断片うち１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルスワクチンは、ｍＲＮＡ－１２７３、ＡＺＤ１２２２、ＢＮＴ１６２、Ａｄ５－ｎＣｏＶ、ＩＮＯ－４８００、及びＬＶ－ＳＭＥＮＰ－ＤＣ、ならびに病原体特異的ａＡＰＣ、またはそれらのバリアントもしくは誘導体から選択される。いくつかの実施形態では、コロナウイルスワクチンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質をコードし、必要に応じてＬＮＰカプセル化型のｍＲＮＡワクチン、ｍＲＮＡ－１２７３などを含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルスワクチンは、Ｓタンパク質を発現するウイルスベクターワクチン、必要に応じてＳタンパク質を発現するウイルスベクター（ＣｈＡｄＯｘ１－チンパンジーアデノウイルスＯｘｆｏｒｄ１）ワクチン（ＣｈＡｄＯｘ１ ｎＣｏＶ－１９）、ＡＺＤ１２２２などを含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルスワクチンは、最適化されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤをコードするｍＲＮＡワクチン、ＢＮＴ１６２ｂ１などを含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルスワクチンは、最適化された完全長のＳタンパク質をコードするｍＲＮＡワクチン、ＢＮＴ１６２ｂ２などを含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルスワクチンは、スパイク表面糖タンパク質、膜糖タンパク質Ｍ、エンベロープタンパク質Ｅ、及びヌクレオカプシドリンタンパク質Ｎから選択されるタンパク質を発現するアデノウイルス５型ベクター、必要に応じてＳタンパク質を発現するアデノウイルス５型ベクター、Ａｄ５－ｎＣｏＶなどを含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルスワクチンは、電気穿孔法によって導入されるＳタンパク質をコードするプラスミド、必要に応じて電気穿孔法によって導入されるＳタンパク質をコードするＤＮＡプラスミド、ＩＮＯ－４８００などを含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルスワクチンは、抗原特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）と共に投与される、選択されたウイルスタンパク質のドメインをベースにした合成ミニ遺伝子を発現するレンチウイルスベクターで修飾した樹状細胞（ＤＣ）、ＬＶ－ＳＭＥＮＰ－ＤＣなどを含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルスワクチンは、選択されたウイルスタンパク質のドメインをベースにした合成ミニ遺伝子を発現するレンチウイルスベクターで修飾した人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）、病原体特異的ａＡＰＣなどを含む。

【0066】

薬学的に許容される塩及び賦形剤
本明細書で記載される組成物は、薬学的に許容される塩を形成するために、無機酸もしくは有機酸と反応することができる十分な塩基性官能基、または無機塩基もしくは有機塩基と反応することができるカルボキシル基を有する場合がある。薬学的に許容される酸付加塩は、当該技術分野において周知のように、薬学的に許容される酸から形成される。このような塩としては、例えば、その全体が参照により本明細書に援用されるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２－１９（１９７７）及びＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｖｅｒｌａｇ， Ｚｕｒｉｃｈ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ） ２００２に列挙されている薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0067】

薬学的に許容される塩としては、非限定的な例として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホナート、カンファースルホン酸塩、パモエート、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ－アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン－２－安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α－ヒドロキシ酪酸塩、ブチン－１、４－ジカルボン酸塩、ヘキシン－１、４－ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、りんご酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ニコチン酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、プロピオン酸フェニル、セバシン酸塩、スベリン酸塩、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、ナフタレン－１、５－スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩及び酒石酸塩塩類が挙げられる。

【0068】

用語「薬学的に許容される塩」はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基及び塩基を有する本発明の組成物の塩も指す。好適な塩基としては、ナトリウム、カリウム及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛などの他の金属の水酸化物；非置換もしくはヒドロキシ置換されたモノ、ジ、もしくはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのアンモニア及び有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ－メチル、Ｎ－エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ－、ビス－もしくはトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ、ビスもしくはトリス（２－ＯＨ低級アルキルアミン）、２－ヒドロキシ－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、またはトリス－（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ－（２－ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ－ジ低級アルキル－Ｎ－（ヒドロキシル低級アルキル）－アミン；Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸、などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0069】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬学的に許容される塩の形態である。

【0070】

医薬組成物及び製剤
様々な実施形態では、本発明は、組成物、例えば、本明細書に記載のＧＭ－ＣＳＦ及び／または追加の治療剤、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成成分として対象に投与され得る。このような組成物は、適切な投与に向けた形態を提供するために、必要に応じて適切な量の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。

【0071】

様々な実施形態では、薬学的賦形剤は、水、及び例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などといった石油、動物、植物、もしくは合成起源の油を含む油などの液体であり得る。薬学的賦形剤は、例えば、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などであり得る。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用してもよい。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、対象に投与される時に無菌である。水は、本明細書に記載される任意の薬剤が静脈内投与される場合に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液ならびにデキストロース及びグリセロールの水溶液もまた、特に注入溶液のために液体賦形剤として用いられ得る。適切な薬学的賦形剤としてはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども挙げられる。本明細書に記載のいずれの薬剤もまた、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含んでもよい。適切な薬学的賦形剤の他の例は、参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１４４７－１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｓ．， １９ｔｈ ｅｄ．１９９５）に記載されている。

【0072】

本発明は、種々の配合で、記載の医薬組成物（及び／または追加の治療剤）を含む。本明細書に記載のいずれの本発明の医薬組成物（及び／または追加の治療剤）も、溶液、懸濁液、乳剤、点滴、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体含有カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳濁液、エアロゾル、噴霧剤、懸濁剤、凍結乾燥粉末、凍結懸濁液、脱水粉末、または使用に適した他の形態をとり得る。一実施形態では、組成物は、カプセルの形態である。別の実施形態では、組成物は、錠剤の形態である。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、ソフトゲルカプセルの形態で製剤化される。さらなる実施形態では、医薬組成物は、ゼラチンカプセルの形態で製剤化される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、液体として製剤化される。

【0073】

必要に応じて、本発明の医薬組成物（及び／または追加の治療剤）はまた、可溶化剤を含んでもよい。また、薬剤は、当技術分野において既知の適切なビヒクルまたは送達デバイスを用いて送達することができる。本明細書で概説する併用療法剤は、単一の送達ビヒクルまたは送達デバイスで併用送達することができる。

【0074】

本発明の医薬組成物（及び／または追加の治療剤）を含む製剤は、好適に単位剤形で提供されてよく、薬学分野において周知である方法のいずれかによって調製されてよい。このような方法は一般に、治療剤を１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。典型的には、製剤は、治療剤を液体担体、微粉化した固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させることによって調製され、次に必要に応じて、その生成物が成形されて所望の製剤の剤形となる（例えば、湿式または乾式造粒、粉末ブレンドなどにして、その後当技術分野で公知である従来の方法を使用して錠剤化される）。

【0075】

様々な実施形態では、本明細書に記載の任意の医薬組成物（及び／または追加の治療剤）は、慣用的な手順に従って、本明細書に記載の投与方法に適した組成物として製剤化される。

【0076】

投与経路としては、例えば、経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所的経路が挙げられる。投与は、局所的または全身的なものであってよい。いくつかの実施形態では、投与は、経口で行われる。別の実施形態では、投与は、非経口注射によるものである。投与方法は、医療関係者の判断に任され、医学的状態の部位に部分的に依存する場合がある。ほとんどの場合、投与により、本明細書に記載の任意の薬剤が血流に放出される。

【0077】

特定の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ（及び／または追加の治療剤）は、静脈内経路を介して投与される。

【0078】

特定の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ（及び／または追加の治療剤）は、肺に投与される。

【0079】

特定の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ（及び／または追加の治療剤）は、エアロゾルまたはネブライザを介して投与される。

【0080】

特定の実施形態では、エアロゾルまたはネブライザは、液体噴霧、乾燥粉末分散、及び投薬量計量型投与から選択される。特定の実施形態では、エアロゾルまたはネブライザは、噴出流またはメッシュ振動から選択される。

【0081】

特定の実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ（及び／または追加の治療剤）は、吸入によって投与される。理論に拘束されることを望まないが、サルグラモスチムの吸入により、患者の全身曝露量が減少する。

【0082】

実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦ（及び／または追加の治療剤）は、吸入によって投与され、局所細胞反応及び／または周辺細胞反応を媒介する。例えば、実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦ（及び／または追加の治療剤）は、吸入によって投与され、末梢血中のリンパ球及び／または好酸球の増加を媒介する。

【0083】

したがって、実施形態において、末梢免疫細胞を調節して、局所投与（例えば、吸入）を介して抗感染効果を引き起こす方法が提供される。

【0084】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物（及び／または追加の治療剤）は、慣用的な手順に従って、経口投与に適した組成物として製剤化される。経口送達の組成物は、例えば、錠剤、口内錠、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末剤、乳濁液、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態とすることができる。経口投与型の組成物は、薬学的に美味な調製物を得るために、１つ以上の薬剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ヒメコウジ油、またはチェリーなどの香料添加剤；着色剤；及び保存剤を含むことができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物を、消化管における崩壊及び吸収を遅らせるためにコーティングし、それによって長期間にわたる持続作用を提供することができる。浸透性活性駆動の本明細書に記載の任意の医薬組成物（及び／または追加の治療剤）を取り囲む選択的透過性膜もまた、経口で投与される組成物に好適である。これらの後者のプラットホームでは、カプセルを包囲する環境の流体が駆動化合物によって吸水され、その化合物は、膨張して開口部を通して薬剤または薬剤組成物と入れ代わる。これらの送達プラットホームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料が、有用である場合もある。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードのものである。懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントなど、及びこれらの混合物などの沈殿防止剤を含有してもよい。

【0085】

非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及び関節内の注射及び点滴）に適した剤形としては、例えば、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液などが挙げられる。それらはまた、使用直前に無菌注射用媒体に溶解または懸濁することができる、無菌の固体組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形態で製造され得る。それらは、例えば、当技術分野において知られている懸濁剤または分散剤を含有してよい。非経口投与に適した製剤成分としては、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールもしくは他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸もしくは重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩などの緩衝剤；及び塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの等張性を調節するための薬剤、が挙げられる

【0086】

静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理的食塩水、静菌性水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。担体は、製造及び保管条件下で安定なものである必要があり、微生物から保護される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコール）、ならびにその好適な混合物を含有する溶剤または分散媒であり得る。

【0087】

本明細書に記載の組成物は、単独でまたは他の好適な構成成分と組み合わせて、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤（すなわち、「噴霧型」）にすることができる。エアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧可能な噴霧剤に入れることができる。

【0088】

本明細書に記載の本発明の医薬組成物（及び／または追加の治療剤）は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達デバイスによって投与され得る。例としては、限定するものではないが、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、及び同第５，７３３，５５６号に記載されているものが挙げられ、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。このような剤形は、種々の割合で所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、微粒子、またはこれらの組み合わせを使用して、１つ以上の有効成分の制御放出または持続放出を提供するために有用であり得る。本明細書に記載のものを含む当業者に既知の好適な制御放出製剤または持続放出製剤が、本明細書に記載の薬剤の有効成分と共に用いるために容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御放出または持続放出用に適合された、限定はされないが錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びカプレットなどの経口投与に適した単一の単位剤形を提供する。

【0089】

有効成分の制御放出または持続放出は、ｐＨの変化、温度の変化、適切な波長の光による刺激、酵素の濃度もしくは利用能、水の濃度もしくは利用能、または他の生理学的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されない様々な条件によって刺激される場合がある。

【0090】

別の実施形態では、制御放出装置は、治療される標的領域の近くに配置することができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，前述，ｖｏｌ．２， ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３による総説で論じられている他の制御放出装置を使用してもよい。

【0091】

医薬製剤は無菌であることが好ましい。無菌化は、例えば、無菌濾過膜を通す濾過によって達成することができる。組成物が凍結乾燥される場合、フィルター無菌化を、凍結乾燥及び溶液調製の前後に行うことができる。

【0092】

用法及び用量
本発明に従って投与される組成物の実際の用量は、特定の剤形及び投与方法によって変化することを理解されるであろう。組成物の作用を改変する可能性のある多くの要因（例えば、体重、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、対象の状態、薬物の組み合わせ、遺伝的素因及び反応感受性）は、当業者によって考慮され得る。投与は、最大耐量の範囲内で、連続的に、または単回または複数回の個別の用量で行うことができる。所与の一連の条件に対する最適な投与速度は、従来の用量・用法試験を使用して、当業者によって確認することができる。

【0093】

実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、約１２５μｇ、約１５０μｇ、または約２００μｇ、または約２５０μｇ、または約３００μｇ、または約３５０μｇの総用量で投与される。実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、約２５０μｇの総用量で投与される。

【0094】

実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、約１２５μｇ、約１５０μｇ、または約２００μｇ、または約２５０μｇ、または約３００μｇ、または約３５０μｇの用量で投与される。

【0095】

実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、１日２回投与される。

【0096】

実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、１日２回、約１２５μｇの用量で投与されるサルグラモスチムである。

【0097】

併用療法及び追加の治療剤
様々な実施形態では、本発明の医薬組成物は、追加の薬剤（複数可）と組み合わせて併用投与される。併用投与は、同時にまたは逐次的に行うことができる。

【0098】

一実施形態では、追加の治療剤及び本発明のＧＭ－ＣＳＦは、対象に同時に投与される。用語「同時に」は、本明細書で使用される場合、追加の治療剤及びＧＭ－ＣＳＦが、約３０分以内、約２０分以内、約１０分以内、約５分以内、または約１分以内などの約６０分以内の時間間隔で投与されることを意味する。追加の治療剤及びＧＭ－ＣＳＦの投与は、単一の製剤（例えば、追加の治療剤及びＧＭ－ＣＳＦ組成物を含む製剤）または別々の製剤（例えば、追加の治療剤を含む第１の製剤及びＧＭ－ＣＳＦ組成物を含む第２の製剤）の同時投与によるものであってよい。

【0099】

併用投与は、投与のタイミングが追加の治療剤及びＧＭ－ＣＳＦの薬理学的活性が時間的に重複し、それによって、複合的な治療効果を発揮するようなものである場合、治療剤が同時に投与されることを必要としない。例えば、追加の治療剤、及び標的指向形成分であるＧＭ－ＣＳＦ組成物は、逐次的に投与することができる。用語「逐次的に」は、本明細書で使用される場合、追加の治療剤及びＧＭ－ＣＳＦが、約６０分を超える時間間隔で投与されることを意味する。例えば、追加の治療剤及びＧＭ－ＣＳＦの逐次的投与間の時間は、約６０分以上、約２時間以上、約５時間以上、約１０時間以上、約１日以上、約２日以上、約３日以上、約１週間以上の間隔、約２週間以上の間隔、または約１ヶ月以上の間隔である場合がある。最適の投与時間は、投与される追加の治療剤及びＧＭ－ＣＳＦの代謝の速度、排泄の速度、及び／または薬力学的活性に依存する。追加の治療剤またはＧＭ－ＣＳＦ組成物のいずれかが、最初に投与されてよい。

【0100】

併用投与は、治療剤が同じ投与経路によって対象に投与されることを必要としない。むしろ、治療剤のそれぞれは、適切な経路によって、例えば、経口または非経口で投与することができる。

【0101】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＧＭ－ＣＳＦは、別の治療剤と併用投与される場合に相乗的に作用する。このような実施形態では、標的指向形成分であるＧＭ－ＣＳＦ組成物及び追加の治療剤は、その薬剤が単独療法に関連して使用される場合に用いられる用量よりも少ない用量で投与することができる。

【0102】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、レムデシビル；ファビピラビル；ガリデシビル；プレズコビックス；ロピナビル；及び／またはリトナビル；及び／またはアルビドールロピナビル／リトナビル；及び／またはリバビリン；及び／またはＩＦＮ－β；シーヤンピン（ｘｉｙａｎｐｉｎｇ）；抗ＶＥＧＦ－Ａ；フィンゴリモド；カリマイシン；ヒドロキシクロロキン；ダルナビル及びコビシスタット；メチルプレドニゾロン；ブリラシジン；レロンリマブ；及びサリドマイドから選択される。

【0103】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、コロナウイルスの抗原、例えば、スパイクタンパク質、例えば、そのＲＢＤに対抗する、抗体、例えば、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、バムラニビマブ、カシリビマブ、及びイムデビマブのうち１つ以上である。

【0104】

治療効果の検出方法
いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染に対する本発明のＧＭ－ＣＳＦ剤による治療の成功または治療による反応の可能性を検出するための方法が提供される。実施形態において、バイオマーカーとしてＫＬ－６を使用することによる、コロナウイルス感染に対する本発明のＧＭ－ＣＳＦ剤による治療の成功または治療による反応の可能性を検出するための方法が提供される。実施形態において、本発明のＧＭ－ＣＳＦ剤は、コロナウイルス感染を患う対象におけるＫＬ－６を減少させ、その結果、この減少が治療のバイオマーカーとして使用される。例えば、実施形態において、ＫＬ－６レベルは、（例えば、生体サンプル中、例えば、血液、呼吸液（例えば、口咽頭（ＯＰ）もしくは鼻咽頭（ＮＰ）スワブまたは洗浄液からのものであり、この際、該洗浄液は、場合により気管支洗浄液を含み、さらに痰、鼻分泌物または唾液を含む）、唾液、または糞便中のタンパク質または核酸レベルを介して測定される際に）決定される。実施形態において、ＫＬ－６の減少（例えば、治療前または未治療と比較して）は、治療の成功を意味し、一方、ＫＬ－６の減少が乏しいまたはＫＬ－６の増加は、治療の成功が小さい（例えば、より高い投与量及び／または代替治療（例えば、本明細書にて開示するもののうち１つ以上）を導く）ことを意味する。

【0105】

いくつかの実施形態では、限定されないが、ＫＬ－６を含む１つ以上のＭＵＣ１剤の存在、不在、またはレベルを測定することによって、コロナウイルス感染に対する本発明のＧＭ－ＣＳＦ剤による治療の成功の可能性を検出するための方法が提供される。例えば、実施形態において、コロナウイルス感染に罹っているか、罹っている疑いのある患者からサンプルを採取して、限定されないが、ＫＬ－６を含む１つ以上のＭＵＣ１剤の存在、不在、またはレベルを測定する方法が提供され、ここで、（ｉ）高レベル（例えば、通常レベルもしくは未治療レベルと比較して）は、治療の成功の可能性が高いことを意味し、本発明のＧＭ－ＣＳＦ剤による治療もしくは継続治療が導かれるか、または（ｉｉ）低レベル（例えば、通常レベルもしくは未治療レベルと比較して）は、治療の成功の可能性が低いことを意味し、本発明のＧＭ－ＣＳＦ剤に対する代替治療による治療が導かれる。

【0106】

いくつかの実施形態では、限定されないが、ＫＬ－６を含む１つ以上のＭＵＣ１剤の存在、不在、またはレベルを測定することによって、コロナウイルス感染に対する本発明のＧＭ－ＣＳＦ剤による治療による反応を検出するための方法が提供される。例えば、実施形態において、コロナウイルス感染に罹っているか、罹っている疑いがあり、かつ本発明のＧＭ－ＣＳＦ剤による治療を受けている患者からサンプルを採取して、限定されないが、ＫＬ－６を含む１つ以上のＭＵＣ１剤の存在、不在、またはレベルを測定する方法が提供され、ここで、（ｉ）低レベル（例えば、通常レベルもしくは未治療レベルと比較して）は、治療に対する陽性反応を意味し、本発明のＧＭ－ＣＳＦ剤による継続治療が導かれるか、または（ｉｉ）高レベル（例えば、通常レベルもしくは未治療レベルと比較して）は、治療に対する陰性反応を意味し、代替の薬剤による治療が導かれる。

【0107】

モルグラモスチムの使用
いくつかの実施形態では、本発明は、吸入を介して投与することと、必要に応じて末梢における免疫反応を調節することによって（例えば、患者における抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞、例えば、ＨＬＤ－ＤＲ＋ ＣＤ３８＋ ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ならびに／またはＩＦＮ－ｇ及びＩＬ－２分泌ＣＤ８＋ Ｔ細胞を（例えば、未治療の状態または治療前の状態と比較して）調節することを介して）、感染を治療または予防する方法におけるモルグラモスチムの使用に関する。

【0108】

実施形態において、このようなモルグラモスチムは、ウイルス感染、寄生虫感染または細菌感染を治療または予防する方法で使用される。

【0109】

様々な実施形態では、本発明は、モルグラモスチムを用いてウイルス感染を治療する方法を提供し、該ウイルス感染となるコロナウイルスは、（ｉ）重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１及びＨＣｏＶ－ＯＣ４３から任意に選択されるベータコロナウイルス、ならびに（ｉｉ）ＨＣｏＶ－ＮＬ６３及びＨＣｏＶ－２２９Ｅから任意に選択されるアルファコロナウイルス、から選択される。実施形態において、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

【0110】

様々な実施形態では、本発明は、例えば、気道の、パピローマ・ウイルス感染の、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染の、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の、及び肝炎ウイルスによる感染などの内部臓器のウイルス感染の、急性もしくは慢性ウイルス感染を含むがこれらに限定されないウイルス感染を、モルグラモスチムを用いて治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスは、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、及びＣ型肝炎ウイルスから選択される。その他の実施形態では、ウイルス感染は、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、例えば、ポリオウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルスによって引き起こされる。その他の実施形態では、ウイルス感染は、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのメンバー、例えば、インフルエンザウイルスによって引き起こされる。その他の実施形態では、ウイルス感染は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅのメンバー、例えば、レンチウイルスによって引き起こされる。その他の実施形態では、ウイルス感染は、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅのメンバー、例えば、呼吸系発疹ウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ルブラウイルス（例えば、流行性耳下腺炎ウイルス）、麻疹ウイルス、及びヒトメタニューモウイルスによって引き起こされる。その他の実施形態では、ウイルス感染は、Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅのメンバー、例えば、ハンタウイルスによって引き起こされる。その他の実施形態では、ウイルス感染は、Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅのメンバー、例えば、ロタウイルスによって引き起こされる。

【0111】

様々な実施形態では、本発明は、原虫感染または蠕虫感染などの寄生虫感染を、モルグラモスチムを用いて治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、寄生虫感染は、原虫寄生体によるものである。いくつかの実施形態では、オリチジアブ（ｏｒｉｔｉｚｉａｂ）寄生虫は、腸管原生動物、組織原生動物、または血液原生動物から選択される。例示的な原虫寄生体としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｙｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｍｕｒｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｔｉｄａ ｃｒｕｓｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ及びＨｉｓｔｏｍｏｎａｓ ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、寄生虫感染は、線虫類（例えば、Ａｄｅｎｏｐｈｏｒｅａ）などの蠕虫寄生虫によるものである。いくつかの実施形態では、寄生虫は、双腺綱（例えば、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｔｒｉｃｈｉｕｒａ、Ａｓｃａｒｉｓ ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｄｕｏｄｅｎａｌｅ、Ｎｅｃａｔｏｒ ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、寄生虫は、吸虫類（例えば、住血吸虫、肝吸虫、腸吸虫、及び肺吸虫）から選択される。いくつかの実施形態では、寄生虫は、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ、Ｆａｓｃｉｏｌａ ｇｉｇａｎｔｉｃａ、Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉから選択される。いくつかの実施形態では、寄生虫は、条虫類（例えば、Ｔａｅｎｉａ ｓｏｌｉｕｍ、Ｔａｅｎｉａ ｓａｇｉｎａｔａ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｎａｎａ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）から選択される。

【0112】

様々な実施形態では、本発明は、細菌感染を、モルグラモスチムを用いて治療する方法を提供する。様々な実施形態では、細菌感染は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性細菌、及び／または嫌気性細菌によるものである。種々の実施形態では、細菌は、限定するものではないが、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、及びその他の微生物から選択される。いくつかの実施形態では、細菌は、限定するものではないが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａホモロジー群、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓから選択される。

【0113】

配列
配列番号１は、野生型ＧＭ－ＣＳＦ：
ＡＰＡＲＳＰＳＰＳＴＱＰＷＥＨＶＮＡＩＱＥＡＰＲＬＬＮＬＳＲＤＴＡＡＥＭＮＥＴＶＥＶＩＳＥＭＦＤＬＱＥＰＴＣＬＱＴＲＬＥＬＹＫＱＧＬＲＧＳＬＴＫＬＫＧＰＬＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨＣＰＰＴＰＥＴＳＣＡＴＱＩＩＴＦＥＳＦＫＥＮＬＫＤＦＬＬＶＩＰＦＤＣＷＥＰＶＱＥである。
配列番号２は、サルグラモスチム：
ＡＰＡＲＳＰＳＰＳＴＱＰＷＥＨＶＮＡＩＱＥＡＬＲＬＬＮＬＳＲＤＴＡＡＥＭＮＥＴＶＥＶＩＳＥＭＦＤＬＱＥＰＴＣＬＱＴＲＬＥＬＹＫＱＧＬＲＧＳＬＴＫＬＫＧＰＬＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨＣＰＰＴＰＥＴＳＣＡＴＱＩＩＴＦＥＳＦＫＥＮＬＫＤＦＬＬＶＩＰＦＤＣＷＥＰＶＱＥである。
配列番号３は、モルグラモスチム：
ＡＰＡＲＳＰＳＰＳＴＱＰＷＥＨＶＮＡＩＱＥＡＲＲＬＬＮＬＳＲＤＴＡＡＥＭＮＥＴＶＥＶＩＳＥＭＦＤＬＱＥＰＴＣＬＱＴＲＬＥＬＹＫＱＧＬＲＧＳＬＴＫＬＫＧＰＬＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨＣＰＰＴＰＥＴＳＣＡＴＱＩＩＴＦＥＳＦＫＥＮＬＫＤＦＬＬＶＩＰＦＤＣＷＥＰＶＱＥである。

【0114】

定義
以下の定義は、本明細書にて開示する発明に関連して使用される。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての専門的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。

【0115】

「有効な量」は、コロナウイルス感染の治療に有効な薬剤に関連して使用される場合、コロナウイルス感染を治療または緩和するのに有効な量である。

【0116】

本明細書で使用される場合、「ａ」または「ｔｈｅ」は、１つまたは複数を意味する場合がある。さらに、参照された数値表示に関連して使用される場合の「約」という用語は、その参照された数値表示に、その参照された数値表示の最大１０％を加算または減算することを意味する。例えば、「約５０」という言葉は、４５から５５の範囲を包含する。

【0117】

本明細書で言及されるように、全ての組成物の割合は、特に指定がない限り全組成物の重量に対するものである。本明細書で使用される場合、語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、及びその変形は、非限定的であることを意図しており、一覧の中の項目の記述は、この技術の材料、組成物、デバイス、及び方法で有用である可能性のある他の類似の項目を除外するものではない。同様に、用語「できる（ｃａｎ）」及び「場合がある（ｍａｙ）」、ならびにそれらの変形は、非限定的であることを意図しており、実施形態が特定の要素または特徴を含むことができるまたは含む場合があるといった記述は、それらの要素または特徴を含まない本技術の他の実施形態を除外するものではない。

【0118】

用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」と同義語である非限定的用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書では発明、本発明、またはその実施形態を説明及び請求するために使用されるが、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの代替的用語を用いて、代替的に説明される場合がある。

【0119】

本発明は、以下の非限定的実施例によってさらに説明される。

【実施例】

【0120】

実施例１：ＣＯＶＩＤ－１９の治療のためのサルグラモスチム（ＬＥＵＫＩＮＥ）の臨床試験デザイン
急性低酸素呼吸不全を患うＣＯＶＩＤ－１９患者の酸素化ならびに短期的成績及び長期的成績の改善におけるサルグラモスチム（ＬＥＵＫＩＮＥ）の効果を調査するために、プロスペクティブランダム化非盲検介入研究を実施した（図１）。

【0121】

１８歳～８０歳の参加候補に関して、その候補らがＣＯＶＩＤ－１９感染の症状を示す場合に、ＡＲＤＳに対する臨床的、放射線学的、及び研究的基準を満たすかどうかを特定した。患者を２つの群：標準治療に加えて１日２回の１２５μｃｇのサルグラモスチムの吸入（ＩＨ）を受けるＡ群の患者、及び１日目～５日目（Ｄ１～５）のみ標準治療（ＳＯＣ）を受けるＢ群の患者に分けた。Ｄ５後、患者が機械的換気を伴ってＡＲＤＳに進行した場合、両群のそのような患者（Ｃ群及びＤ群のそれぞれ）に１２５μｃｇ／ｍ^２のサルグラモスチムを静脈内投与（ＩＶ）した。治療後さらに１０～２０週間、患者の経過観察を継続する。

【0122】

除外基準には、サルグラモスチム（ＧＭ－ＣＳＦ）、酵母由来生成物、またはＬＥＵＫＩＮＥの任意の成分などヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子に対して既知の過敏症を有する患者、他の臨床試験に登録している患者、または妊娠中もしくは授乳中の患者、末梢血の白血球数が１ｍｌあたり２５，０００を超える及び／または活動性悪性腫瘍を有する患者、高用量の全身ステロイド（２０ｍｇを超えるメチルプレドニゾロンまたは同等物）投与中または炭酸リチウム療法を受けている患者、ならびに２０００μｃｇ／ｍｌを超える血清フェリチンを有する患者を含めた。

【0123】

主な目的は、最初の５日間のＬＥＵＫＩＮＥの吸入投与がＣＯＶＩＤ－１９患者の酸素化を改善するかどうかを調査することであった。副次的な目的は、ＬＥＵＫＩＮＥによる早期介入が良好な安全性プロファイルを有し、機械的換気及び／またはＡＲＤＳへの進行に影響を与えるかどうかを判断することであった。

【0124】

実施例２：臨床結果
ＣＯＶＩＤ－１９感染患者へのＬＥＵＫＩＮＥの投与により、ＳＯＣと比較してＤ１～Ｄ６の肺胞－動脈（Ａ－ａ）絶対勾配が減少した。これは、患者へのＬＥＵＫＩＮＥの投与により、ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされる血中への酸素拡散のなんらかの異常が正常化し始めたことを示唆している（図２）。さらに、ＬＥＵＫＩＮＥによる治療により、ＳＯＣと比較して好酸球絶対数が増加した（図３）。さらに重要なことに、ＬＥＵＫＩＮＥによる治療により、ＳＯＣと比較して、患者内のリンパ球絶対数を維持しながらフェリチン及びＣＲＰレベルが減少した（図４～６）。これらはサイトカインストーム及び潜在的な毒性のマーカーである可能性があり、ゆえに、ＬＥＵＫＩＮＥは、患者に安全に投与することができることを示唆している。ＬＥＵＫＩＮＥによる治療後のＤ１～Ｄ６の免疫反応のさらなる評価により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗原特異的ＨＬＤ－ＤＲ＋ ＣＤ３８＋ ＣＤ８＋ Ｔ細胞の数の大幅な増加（図８）、ならびに活性化したＩＦＮ－ｇ及びＩＬ－２分泌ＣＤ８＋ Ｔ細胞の数の増加（図９）が示された。しかし、ＬＥＵＫＩＮＥによる治療によって、Ｄ１～Ｄ６の間で測定される、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２スパイク（Ｓ１）及びヌクレオカプシド（ＮＣＶ）タンパク質に対するＩｇＧ抗体またはスパイク（Ｓ１）タンパク質に対するＩｇＡ抗体の著しい量の増加は見られなかった（図７）。

【0125】

等価物
当業者は、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の等価物を、日常的な実験を超えない実験を使用して認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲の範囲に包含されることが意図される。

【0126】

参照による援用
本明細書で参照される全ての特許及び文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。

【0127】

本明細書で使用される場合、全ての見出しは単に本明細書の構成のためのものであり、いかなる様式においても開示を制限することを意図したものではない。いかなる個々のセクションの内容も、全てのセクションに等しく適用可能であり得る。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【配列表】

2023523248000001.app

【国際調査報告】