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特表2023-523289ＴＧ－２関連疾患のためのピリジノン誘導体における全身性製剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-02
(54)【発明の名称】ＴＧ－２関連疾患のためのピリジノン誘導体における全身性製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 38/07 20060101AFI20230526BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230526BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230526BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230526BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20230526BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230526BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230526BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230526BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230526BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230526BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230526BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230526BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230526BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230526BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20230526BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230526BHJP
A61K 9/28 20060101ALI20230526BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20230526BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20230526BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20230526BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230526BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230526BHJP
C07K 5/10 20060101ALN20230526BHJP
【ＦＩ】
A61K38/07
A61P43/00 111
A61P13/12
A61P1/16
A61P43/00 105
A61P37/06
A61P3/06
A61P11/00
A61P9/00
A61P25/00
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P9/10
A61P35/00
A61P9/12
A61P9/10 101
A61P17/02
A61K9/20
A61K9/28
A61K9/48
A61K9/14
A61K9/16
A61K47/38
A61K47/12
C07K5/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022564666
(86)(22)【出願日】2021-04-24
(85)【翻訳文提出日】2022-12-26
(86)【国際出願番号】 EP2021060764
(87)【国際公開番号】W WO2021214338
(87)【国際公開日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】20171441.7
(32)【優先日】2020-04-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20211697.6
(32)【優先日】2020-12-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500039681
【氏名又は名称】ドクター・ファルク・ファルマ・ゲーエムべーハー
(71)【出願人】
【識別番号】509125877
【氏名又は名称】ツェディラ ゲーエムベーハー
(74)【代理人】
【識別番号】110000578
【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】グラインヴァルト ローランド
(72)【発明者】
【氏名】ヒルズ マーティン
(72)【発明者】
【氏名】モーア ウォルフガング
(72)【発明者】
【氏名】パスタナック ラルフ
(72)【発明者】
【氏名】テヴェス ベルンハルト
(72)【発明者】
【氏名】ヴィルヘルム ルドルフ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA44
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C076CC09
4C076CC11
4C076CC15
4C076CC16
4C076CC17
4C076CC18
4C076CC21
4C076CC26
4C076CC27
4C076CC29
4C076DD41Z
4C076EE32A
4C076EE32E
4C076EE32Q
4C076FF05
4C076FF06
4C076FF09
4C076FF15
4C076FF36
4C076FF61
4C076FF63
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA08
4C084BA16
4C084BA23
4C084BA32
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4C084MA37
4C084MA41
4C084MA43
4C084MA52
4C084NA10
4C084NA14
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4C084ZA422
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4C084ZA452
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4C084ZA891
4C084ZA892
4C084ZA961
4C084ZA962
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4C084ZB082
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4C084ZC201
4C084ZC202
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA13
4H045EA20
(57)【要約】
本発明は、線維症、特に糖尿病性腎症および／または糖尿病関連非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎のようなＴＧ－２関連疾患の予防および治療のための製剤、特に経口製剤、並びに線維症、特に腎症、ＮＡＳＨ、特発性肺線維症、および嚢胞性線維症の予防および／または治療における当該使用、に関する。さらに、本出願は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）としての、すなわち肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）としての（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの使用にも関する。さらに、本発明は、肝臓保護剤としての使用のための、および肝毒性に対する肝臓の保護における、肝機能の改善における、および／または肝疾患もしくは肝障害の予防もしくは治療における使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、を含む医薬組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
【請求項2】
前記全身性製剤は、経口製剤である、請求項１に記載の全身性製剤。
【請求項3】
前記全身性製剤は、少なくとも一つの酸性化剤および／または少なくとも一つの結合剤をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の全身性製剤。
【請求項4】
前記少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレンアルコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、
からなる群から選択される請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の全身性製剤。
【請求項5】
前記少なくとも一つの酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択される、請求項３または請求項４に記載の全身性製剤。
【請求項6】
前記少なくとも一つの結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、ジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、からなる群から選択される、請求項３～請求項５のいずれか１項に記載の全身性製剤。
【請求項7】
前記（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．９５）≦２５μｍによって定義される粒径分布を有する、請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の全身性製剤。
【請求項8】
前記全身性製剤は、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、または顆粒である、請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の全身性製剤。
【請求項9】
前記全身性製剤は、１ｍ／ｍ～１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍ～７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含み、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの質量に対して算出される、請求項３～請求項８のいずれか１項に記載の全身性製剤。
【請求項10】
前記全身性製剤は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む請求項１～請求項９のいずれか１項に記載の全身性製剤。
【請求項11】
前記全身性製剤は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、を含む、請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の全身性製剤。
【請求項12】
ＴＧ－２関連疾患の予防および／または治療における使用のための、請求項１～請求項１１のいずれか１項に記載の全身性製剤。
【請求項13】
前記ＴＧ－２関連疾患は、好ましくはヒトにおける、腎症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝硬変、を含む線維性肝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎および原発性胆汁性胆管炎など、自己免疫性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、肺線維症、特発性肺線維症、放射線誘発性肺損傷、架橋線維症、心臓線維症、全身性硬化症、コラーゲン誘発性関節炎、関節リウマチ、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、血管硬化、血管石灰化、線維増殖性疾患、血圧上昇、グリア性瘢痕、動脈硬化、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、ペイロニー病、腎性全身性線維症、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ－Ｎ）、進行性塊状線維症、後腹膜線維症、全身性硬化症、および癒着性関節包炎、からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用のための全身性製剤。
【請求項14】
前記ＴＧ２－関連疾患は、腎症、ＮＡＳＨ、および／または嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項１２または請求項１３に記載の使用のための全身性製剤。
【請求項15】
前記ＴＧ２－関連疾患は、糖尿病関連線維症である、請求項１２～請求項１４のいずれか１項に記載の使用のための全身性製剤。
【請求項16】
肝保護剤としての使用のための、式（Ｉ）：【化2】
【請求項17】
肝毒性に対する肝臓の保護における、肝機能の改善において、肝損傷の保護／修復における、および／または肝疾患もしくは肝障害の予防もしくは治療における、請求項１６に記載の使用のための化合物。
【請求項18】
前記化合物は、少なくとも一つの肝酵素の血清レベルを低下させる、請求項１６または請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項19】
前記少なくとも一つの肝酵素は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）から選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物。
【請求項20】
前記肝疾患または肝障害は、肝線維症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、および原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）など、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、または肝臓炎症である、請求項１７～請求項１９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項21】
前記肝毒性、前記肝損傷、前記肝疾患または前記肝障害は、少なくとも一つの肝毒性物質、セリアック病、またはウイルス感染症によって引き起こされる、請求項１７～請求項２０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項22】
前記少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリド、特定の遺伝子表現型（ＨＬＡ ＤＱ２／ＤＱ８）およびトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって促進される病理生物学に関連するセリアック病、および／またはＡ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染、を含む、またはからなる群から選択される、請求項２１に記載の使用のための化合物。
【請求項23】
前記肝疾患または前記肝障害は、肝線維症である、請求項１７～請求項２２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項24】
前記化合物は、経口投与される、請求項１７～請求項２３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項25】
肝保護剤としての使用のための、式（Ｉ）：【化3】
を含む医薬組成物。
【請求項26】
肝毒性に対する肝臓の保護における、肝機能の改善における、肝損傷の保護／修復における、および／または肝疾患／肝障害の予防もしくは治療における使用のための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記化合物は、少なくとも一つの肝酵素の血清レベルを低下させる、請求項２５または請求項２６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項28】
前記少なくとも一つの肝酵素は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）から選択される、請求項２７に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項29】
前記肝障害／肝疾患は、肝線維症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、および原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）など、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、または肝臓炎症である、請求項２６～請求項２８のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項30】
前記肝毒性、前記肝損傷、前記肝疾患または前記肝障害は、少なくとも一つの肝毒性物質、セリアック病、またはウイルス感染症によって引き起こされる、請求項２６～請求項２９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項31】
前記少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリド、特定の遺伝子表現型（ＨＬＡ ＤＱ２／ＤＱ８）およびトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって促進される病理生物学に関連するセリアック病、および／またはＡ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染、を含む、またはからなる群から選択される、請求項３０に記載の使用のための化合物。
【請求項32】
前記医薬組成物は、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を更に含む、請求項２５～請求項３１のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項33】
前記医薬組成物は、少なくとも一つの酸性化剤、および／または少なくとも一つの結合剤を更に含む、請求項２５～請求項３２のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項34】
前記少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択される請求項３２または請求項３３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項35】
前記少なくとも一つの酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択される、請求項３３または請求項３４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項36】
前記少なくとも一つの結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、からなる群から選択される、請求項３３～請求項３５のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項37】
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．９５）≦２５μｍによって定義される粒径分布を有する、請求項２５～請求項３６のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項38】
前記医薬組成物は、経口製剤である、請求項２５～請求項３７のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項39】
前記経口製剤は、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、または顆粒である、請求項３８に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項40】
前記医薬組成物は、１ｍ／ｍ～１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍ～７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含み、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの質量に対して算出される、請求項３２～請求項３９のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項41】
前記医薬組成物は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、請求項３２～請求項４０のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項42】
前記医薬組成物は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、を含む、請求項３２～請求項４１のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項43】
前記肝疾患または前記肝障害は、肝線維症である、請求項２６～請求項４２のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、ＴＧ－２関連疾患、例えば、線維症など、特に腎症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む線維性肝疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および嚢胞性線維症の予防および／または治療のための全身性製剤、特に経口製剤、並びに線維症、特に腎症、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを含む線維性肝疾患、特発性肺線維症、および嚢胞性線維症の予防および／または治療における当該使用、に関する。
【0002】
さらに、本出願は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）として、すなわち肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）としての（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの使用にも関する。
【0003】
さらに、本発明は、肝酵素の血清レベルを低下させることによって証明されるように、肝臓保護剤としての使用のための、並びに肝毒性に対する肝臓の保護において、肝機能の改善において、および／または肝損傷の修復において、または肝疾患もしくは肝障害の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを含む医薬組成物に関する。
【0004】
［発明の背景］
脂肪性肝炎は脂肪性肝疾患の一種であり、肝細胞への同時脂肪蓄積を伴う肝臓の炎症によって特徴付けられる。肝臓における脂肪の単なる沈着は、脂肪症と呼ばれ、これらが組み合わさって脂肪肝変化を構成する。
脂肪性肝炎は脂肪性肝疾患の一種であり、肝細胞への同時脂肪蓄積を伴う肝臓の炎症によって特徴付けられる。肝臓における脂肪の単なる沈着は、脂肪症と呼ばれ、これらが組み合わさって脂肪肝変化を構成する。
【0005】
２つの主な型の脂肪肝疾患：アルコール関連脂肪肝疾患および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）がある。ＮＡＦＬＤに関する危険因子は、糖尿病、肥満、およびメタボリックシンドロームを含む。炎症が存在する場合、それはアルコール性脂肪性肝炎および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と呼ばれる。いずれかにおける未治療の脂肪性肝炎は、線維症、および続く肝硬変への進行を引き起こす可能性があり、ＮＡＳＨは、現在、原因不明の肝硬変の頻繁な原因であると考えられる。
【0006】
糖尿病性腎症は、真性糖尿病（ＤＭ）の結果として発症する腎臓疾患である。真性糖尿病、および２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の最も一般的な原因である。糖尿病性腎症は、患者が生存するために透析または移植を受けなければならないところまで、腎機能の慢性的および進行性の低下を結果的にもたらす。腎糸球体における微妙な形態学的変化の初期段階に続いて、微量アルブミン尿が起こる。これは、血圧の緩やかな上昇および心血管疾患の発生率の増加に関連している。尿中タンパク排泄の継続的な増加が起こり、および糸球体濾過率が規定される。糖尿病性腎症は、代謝、タンパク質のグリコシル化、血行動態、糸球体の流れ／圧力の変化、高血圧の発症、およびサイトカイン生産を含む、多くの潜在的な根本的な病態生理学的原因を有し、これらの全ては、細胞外マトリックスの発生および血管透過性の増加と関連しており、糸球体の損傷およびタンパク尿につながる。
【0007】
Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ２００９，７６，３８３－３９４）は、不可逆的なＴＧ－２阻害剤としてジペプチド誘導体（ＮＴＵ２８１）を記述する。前記ジペプチド誘導体の欠点の１つは、埋め込まれた浸透圧ポンプによってジペプチド誘導体が腎臓に局所的に適用されなければならないことである。ＴＧ２がほとんど全ての細胞型および細胞コンパートメントにおいて遍在的に発現され、細胞表面に存在し、細胞外マトリックスに分泌され、様々な臓器に存在するため、この教示に基づいてＪｏｈｎｓｏｎによるジペプチド－誘導体の全身性製剤は考えられず、したがって、ＴＧ２－阻害剤を適用することによる望ましくないオフターゲット効果の可能性が最も高い。
【0008】
Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．は、ビヒクル（５０ｍｍｏｌ／ｌ）としてリン酸緩衝生理食塩水中に局所製剤ＮＴＵ２８１（薬物）を含む埋め込まれた浸透圧ポンプを記述する。したがって、浸透圧ポンプは、麻酔と関連する外科的介入によって埋め込まれなければならない。麻酔は、医療分野において一般的に使用されるが、特に子供や高齢者などの影響を受けやすい集団が治療される場合、合併症の重大な危険性が、常に関連している。ポンプのような電子装置が生理的条件下で敏感であり、例えば破裂する可能性があり、したがって、必ずしも信頼できるとは限らないので、患者の体内への浸透圧ポンプの埋め込みは、患者にとって追加の危険性を引き起こす。さらに、ポンプを維持しなければならず、そのことは患者にとって更なる苦痛を引き起こす。さらに、外科的介入の障害が取り除かれるため、患者のコンプライアンスを著しく改善することができる。局所製剤を含む埋め込み型浸透圧ポンプを、ヒトにおいて使用することができない。
【0009】
Ｌａｕｚｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１２，１４，Ｒ１５９）は、関節炎における浸潤突起形成および軟骨破壊に対するＴＧａｓｅの競合的阻害剤であるシスタミンによる、ＴＧ２の阻害に対するシスタミンまたはＲＮＡ誘導体が及ぼす影響を記述する。シスタミンは、２つのアミノ部分を有するジスルフィドである。
【0010】
Ｌｕｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ２０１０，１２，８６３－８７５）は、嚢胞性線維症における肺の炎症に対するシスタミンおよびｓｉＲＮＡが及ぼす影響を記述する。
【0011】
Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１６，１－１２）は、嚢胞性線維症における炎症について、１，３－ジメチル－２－［（２－オキソプロピル）－チオ］－イミダゾリウム（Ｒ２８３）、またはハロ－ジヒドロイソキサゾール－誘導体トランスグルタミナーゼ阻害剤（ＫＣＣ００９）が及ぼす影響を開示する。
【0012】
Ｏｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ２０１４，５０，７３７－７４７）は、肺線維症に対する２つの異なる小さな求電子化合物、２－シアノ－３，１２－ジオキソリアン－１，９－ジエン－２８－オイック酸、および１５－デオキシデルタ－１２，１４－プロスタグランジンＪ２が及ぼす影響を開示する。
【0013】
Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｌａｒａ ｅｔ ａｌ．（Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ２０１５，Ｖｏｌ．５２（３）５１３－５２３）は、慢性腎臓病に対して、１，３－ジメチル－２［（オキソプロピル）チオ］－イミダゾリウムクロリド（Ｄ００３、ゼジラ社（Ｚｅｄｉｒａ））、非選択的ＴＧ阻害剤ＮＴＵ２８１、またはモノクローナル抗体ＢＢ７が及ぼす影響について記述する。
【0014】
特に全身療法の場合、生理学的条件下で薬物の適切な生物学的利用能を確立することは、医薬分野において依然として大きな問題である。
本発明の目的は、生物学的利用能、および低い副作用を伴う高い抗線維化効果を示す糖尿病性腎症および／または非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための方法を提供することである。
本発明の目的は、生物学的利用能、および低い副作用を伴う高い抗線維化効果を示す糖尿病性腎症および／または非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための方法を提供することである。
【0015】
本発明の他の目的は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）として、すなわち肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）として使用するための化合物を提供すること、および肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝疾患の予防もしくは治療においての使用である。
【0016】
本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明の更なる有利な特徴、態様、および詳細は、本出願の従属請求項、明細書、図面、および実施例から明らかである。
【0017】
［発明の簡潔な説明］
本発明の目的は、式（Ｉ）の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート
本発明の目的は、式（Ｉ）の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート
【0018】
【化1】
【0019】
予想外に、式（Ｉ）に係る化合物は、線維症、特に糖尿病性腎症および非アルコール性脂肪性肝炎によって引き起こされる線維症を低減するために使用されることができることを明らかにすることができた。この化合物は、主要な構造要素としてピリジノン部分を含む。さらに、式（Ｉ）に係る化合物は、腎症、特に糖尿病性腎症、肝線維症、および嚢胞性線維症の予防および治療において、全身性製剤として使用されることができること、すなわち、薬物が血液またはリンパ系を介して全身に分配されることは驚くべきことである。このことは、ＴＧ２がほとんど全ての細胞型および細胞コンパートメントにおいて遍在的に発現され、細胞表面に存在し、細胞外マトリックスに分泌され、様々な臓器に存在するという事実により、特に驚くべきことであり、したがって、オフターゲット効果の可能性が最も高いことを想定することができる。ＮＡＳＨ－およびマウスモデル研究は、式（Ｉ）に係る化合物を含む全身性製剤の投与によって達成される肝臓および腎臓に対する抗線維化作用を確認する（実施例２および実施例３）。さらに、マウスにおける生物学的利用能研究における肯定的なデータ（実施例４）も、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での全身投与による化合物（Ｉ）の生物学的利用能を確認する。驚くべきことに、化合物（Ｉ）の生物学的利用能を、全身性製剤の適用によってヒトにおいて大幅に増加することができることを明らかにした（実施例７）。
【0020】
さらに、全身性製剤は、例えばＪｏｈｎｓｏｎらによって使用された浸透圧ポンプのような手段を回避し、前記装置の埋め込みを完全に回避することができ、したがって、薬物の投与は客観的に促進され、より信頼性があり、より安全であり、患者の苦痛を、重大に、および客観的に低減することができる。本発明に係る製剤は、最先端の製剤よりもはるかに容易に投与することができる。さらに、本発明に係る製剤は、より高い抗線維化作用を示し、したがって治療におけるより良い結果を示す。
【0021】
糖尿病はまた、原因不明の肝硬変の頻繁な原因であるＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）としばしば関連している。ＮＡＳＨおよび糖尿病性腎症の治療は、同時に必要になることが多いことは明らかである。本発明に係る全身性製剤は、肝臓（ＮＡＳＨ）および腎臓（糖尿病性腎症）を同時に標的とするために使用可能である。同様に、胆汁鬱滞性肝疾患、例えばＰＳＣ（原発性硬化性胆管炎）およびＰＢＣ（原発性胆汁性胆管炎）などは、内因性胆汁酸への高曝露によって引き起こされる胆血症性腎症、腎臓における慢性および線維性炎症に関連することが多い線維性肝疾患である。さらに、腎臓の治療、および肝臓の予防的治療を同時に行うことも、およびその逆も可能である。したがって、明らかに、本発明に係る全身性製剤は、新しい臨床状況での使用を可能にする。さらに、嚢胞性線維症はしばしば糖尿病に関連している。（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを含む全身性製剤は、肝臓および腎臓において同じ抗線維化作用を示すことが示された（実施例５）。
【0022】
［発明の説明］
用語「全身性製剤」は、薬物または活性剤を、生物の体全体に全身的に投与されるように投与に適した医薬組成物を指し、例えば、循環器系の薬の一種などを指し、したがって、全身に影響を与える。投与は、腸内投与（消化管を介して薬物の吸収）または非経口投与（例えば、肺、鼻、注射または注入など）を介して行うことができる。好ましくは、用語「全身性製剤」は、静脈内適用のための製剤を除外する。循環器系は、心臓血管系または血管系とも呼ばれ、血液が循環し、並びに栄養を提供するために、体内の細胞へ、および細胞から栄養素（例えば、アミノ酸および電解質など）、酸素、二酸化炭素、ホルモン、および血液細胞を輸送し、並びに病気との闘いを助け、温度およびｐＨを安定させ、並びに恒常性を維持するすることを可能にする器官系である。
用語「全身性製剤」は、薬物または活性剤を、生物の体全体に全身的に投与されるように投与に適した医薬組成物を指し、例えば、循環器系の薬の一種などを指し、したがって、全身に影響を与える。投与は、腸内投与（消化管を介して薬物の吸収）または非経口投与（例えば、肺、鼻、注射または注入など）を介して行うことができる。好ましくは、用語「全身性製剤」は、静脈内適用のための製剤を除外する。循環器系は、心臓血管系または血管系とも呼ばれ、血液が循環し、並びに栄養を提供するために、体内の細胞へ、および細胞から栄養素（例えば、アミノ酸および電解質など）、酸素、二酸化炭素、ホルモン、および血液細胞を輸送し、並びに病気との闘いを助け、温度およびｐＨを安定させ、並びに恒常性を維持するすることを可能にする器官系である。
【0023】
循環器系は、リンパ液を循環させるリンパ系を含む。例えば、リンパ液の通過は、血液の通過よりもはるかに時間がかかる。したがって、用語「全身性製剤」は、製剤を指し、ここで、薬物は、例えば、体全体にわたる血液系、またはリンパ系などによって、例えば、静脈内もしくは筋肉内注射の後、または錠剤の摂取後、すなわち、腸内投与後、特に、経口または非経口投与後に、生物の体全体に分配される。
【0024】
本明細書に開示される全身性製剤は、好ましくは、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、または顆粒の形態である。
それとは対照的に、「局所製剤」は、局所製剤が作用すべき体上のまたは体内の特定の場所に適用される製剤である。局所は、「場所」、「局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）」、特定の部位で」、「外面的に」、または「体の特定の部位に限定される」を意味する。したがって、生物の他の領域において可能性がある望ましくない副作用の危険性を減らすことができる。ほとんどの場合、局所投与は、クリーム、泡、ジェル、ローション、軟膏を含む広範な種類によって病気を治療するために、例えば、皮膚や粘膜などの体表面への適用を意味する。多くの局所薬は経皮に関し、皮膚に直接的に適用されることを意味する。局所薬は、例えば喘息薬などの吸入薬、または例えば、結膜に適用される点眼薬、または耳に配置される点耳薬、歯の表面に適用される薬、または浸透圧ポンプなどのポンプを用いての薬物の適用など、皮膚以外の組織の表面に適用されてもよい。
それとは対照的に、「局所製剤」は、局所製剤が作用すべき体上のまたは体内の特定の場所に適用される製剤である。局所は、「場所」、「局所的に（ｌｏｃａｌｌｙ）」、特定の部位で」、「外面的に」、または「体の特定の部位に限定される」を意味する。したがって、生物の他の領域において可能性がある望ましくない副作用の危険性を減らすことができる。ほとんどの場合、局所投与は、クリーム、泡、ジェル、ローション、軟膏を含む広範な種類によって病気を治療するために、例えば、皮膚や粘膜などの体表面への適用を意味する。多くの局所薬は経皮に関し、皮膚に直接的に適用されることを意味する。局所薬は、例えば喘息薬などの吸入薬、または例えば、結膜に適用される点眼薬、または耳に配置される点耳薬、歯の表面に適用される薬、または浸透圧ポンプなどのポンプを用いての薬物の適用など、皮膚以外の組織の表面に適用されてもよい。
【0025】
局所製剤は、耳、頬、気管支内、経皮、吸入、関節内、大臀筋内、心臓内、皮内、腰部内、リンパ内、乳房内、鼻腔内、神経内、眼内、眼窩内、骨内、心膜内、肺内、髄腔内、気管内、尿道内、子宮内、脳室内、膀胱内、硝子体内、結膜、皮膚、鼻、神経周囲、眼球後方、結膜下、膣、および繊毛、を含む。
【0026】
本明細書において使用される用語「非経口製剤」は、通常、注射または注入によって投与される製剤を指し、硬膜外の、動脈内の、静脈内の、管内の、血管内の、筋肉内の、腹腔内の、胸膜内の、皮下の、表皮下の、および経皮の注射および注入、を含むが、これらに限定されない。好ましくは、非経口製剤は、硬膜外の、管内の、血管内の、筋肉内の、腹腔内の、胸膜内の、皮下の、表皮下の、および経皮の注射および注入を含む、またはからなる群から選択される。好ましくは、動脈内の、および静脈内の製剤は、非経口製剤から除外される。
【0027】
本明細書で使用される「経腸製剤」は、通常、口を通って（経口（ｐｅｒ ｏｓ）、経口（ｏｒａｌｌｙ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ））吸収される薬物である製剤を指す：錠剤、糖衣錠、カプセル、ジュース、ドロップなど。これらの薬物は、消化管の血液に吸収され、その後、門脈系を介して肝臓に入り、その後、肝静脈を介して血流に入る。本明細書において使用される用語は、経腸、消化管内、舌下、経口（ｐｅｒｏｒａｌ）（経口（ｏｒａｌ））、および直腸投与を含むが、これらに限定されない、通常投与される製剤を指す。好ましくは、経腸製剤は、経腸、消化管内、舌下、経口（ｐｅｒｏｒａｌ）（経口（ｏｒａｌ））、および直腸を含む、またはからなる群から選択される製剤からなる。
【0028】
本明細書において使用される「経口製剤」は、口を通って吸収される薬物（経口（ｐｅｒ ｏｓ）、経口（ｏｒａｌｌｙ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）の錠剤、糖衣錠、カプセル、ジュース、ドロップなど）である製剤を指す。これらの薬物は、消化管の血液に吸収され、その後、門脈系を介して肝臓に入り、その後、肝静脈を介して血流に入る。本明細書で使用される用語は、経口投与される製剤を指す。
【0029】
全身性製剤は、溶液、経口ドロップ、懸濁液、エマルション、粉末、および顆粒、例えば発泡性顆粒など、錠剤、例えば被覆されていない錠剤、被覆された錠剤、発泡性錠剤、可溶性錠剤、チュアブル錠剤など、経口凍結乾燥物、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）、圧縮トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、舌下錠、バッカル錠、顆粒、発泡性顆粒、およびカプセル、を含む液体形態、または固体形態であることができる。特に、全身性製剤は、経口溶液用および懸濁液用の経口溶液、懸濁液、エマルション、粉末および顆粒、経口ドロップ、経口ドロップ用の粉末、シロップ、およびシロップ用の粉末および顆粒を含む液体製剤、または被覆されていない錠剤、被覆錠剤、発泡性錠剤、可溶性錠剤、チュアブル錠剤、経口凍結乾燥物、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）、圧縮トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、舌下錠、バッカル錠、顆粒、発泡性顆粒およびカプセル、を含む固体形態であることができる。被覆されていない錠剤および被覆錠剤、およびカプセルは、硬質、または軟質のいずれも、好ましい医薬製剤である。最も好ましくは、製剤は、錠剤またはカプセルである。例として、非経口注射のための水、または水／プロピレングリコール溶液を述べてもよく、または経口溶液、経口懸濁液、および経口エマルション用の甘味料および乳白剤の添加を述べてもよい。好ましくは、全身性製剤は、固体製剤であり、より好ましくは固体経腸製剤であり、最も好ましくは固体経口製剤である。
【0030】
本明細書において使用される「局所投与」は、局所製剤の投与を指す。
本明細書において使用される「全身投与」は、全身性製剤の投与を指す。
本明細書において使用される「局所利用可能性」は、当該製剤から、例えば、製剤のビヒクルから、または錠剤から、など、特定の組織または器官によって薬物が吸収されるべき場所への薬物の放出を指し、したがって、薬物は、全てで作用することができる。
本明細書において使用される「全身投与」は、全身性製剤の投与を指す。
本明細書において使用される「局所利用可能性」は、当該製剤から、例えば、製剤のビヒクルから、または錠剤から、など、特定の組織または器官によって薬物が吸収されるべき場所への薬物の放出を指し、したがって、薬物は、全てで作用することができる。
【0031】
本明細書で使用される「全身利用可能性」は、静脈内以外の経路による投与後に体循環に無傷で到達する薬物の用量の割合を指す。用語「全身利用可能性」は、薬物または他の物質が投与後に特定の組織または器官によって取り込まれる程度も指す。例えば、経口投与され、および腸の上皮バリアを克服する薬物は、腸の組織内にあるので、全身利用可能であり、または言い換えると、全身的に利用可能である。「全身利用可能性」および「全身利用可能」は、「生物学的利用能」または「生物学的に利用可能」と同義である。したがって、局所的に投与された化合物も全身利用可能性を示すことができる。
【0032】
用語「薬物レベル」は、血漿、組織または臓器における薬物のレベルを指し、語句「標的部位での全身利用可能性」は、同じ態様を指す。
本明細書において使用される用語「薬学的に許容可能な塩」は、未修飾化合物と同じ活性を有し、生物学的にも他の点でも望ましくないことのない特定の成分の塩を指す。
本明細書において使用される用語「薬学的に許容可能な塩」は、未修飾化合物と同じ活性を有し、生物学的にも他の点でも望ましくないことのない特定の成分の塩を指す。
【0033】
薬学的に許容される塩を、例えば、有機酸または無機酸で形成することができる。適切な酸は、酢酸、アセチルサリチル酸、有機ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えばクエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グリセリン酸、グリセロリン酸、グリシン、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、ナフチル酸、ニコチン酸、亜硝酸、シュウ酸、ペラルゴン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、チオグリコール酸、チオ硫酸、トシル酸、ウンデシレン酸、並びに天然および合成由来のアミノ酸、を含む。好ましくは、酸は、アジピン酸である。
【0034】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【0035】
【化2】
【0036】
本発明の他の好ましい実施形態は、
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【0037】
【化3】
【0038】
本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、溶媒分子との配位を介して複合体を形成する化合物、特に（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートのこれらの形態を指す。
【0039】
本明細書において使用される用語「水和物」は、水分子との配位を介して複合体を形成する化合物、特に（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートのこれらの形態を指す。
【0040】
本明細書において使用される、活性剤、または薬学的に活性な薬剤もしくは薬物、または活性な医薬成分における用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書において同義であり、活性剤、または薬学的に活性のある薬剤もしくは薬物、または活性のある医薬成分の好ましい効果を有するのに十分な量を指す。したがって、これらの量は、病気を治療するが、深刻な副作用を避けるために十分に低い量である。薬学的に活性のある薬剤の治療有効量は、経時的に繰り返して適用される場合、病状の実質的な軽減を引き起こすだろう。薬学的に活性な薬剤の有効量は、治療される特定の病状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、または病状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）、病状の重症度、治療期間、使用される組成物の特定の成分、および同様の要因によって変化する。
【0041】
本明細書において使用される用語「活性剤」、「薬学的に活性のある薬剤」、「薬物」または「活性医薬成分」は、本明細書で同義的に使用され、哺乳動物、特にヒトに対して治療効果を示す化合物を指す。
【0042】
本明細書において使用される用語「医薬組成物」は、投与されると哺乳動物に対して治療効果を示す組成物を指す。
本明細書に記述される本発明に係る全身性製剤は、好ましくは、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを含む。
本明細書に記述される本発明に係る全身性製剤は、好ましくは、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを含む。
【0043】
したがって、本発明の実施形態は、
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【0044】
【化4】
【0045】
更に、全身性製剤は、腸内製剤または非経口製剤であることができる。本発明に係る実施形態は、したがって、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む全身性製剤に関し、ここで全身性製剤は、経腸製剤または非経口製剤の形態である。
【0046】
全身性製剤は、経口製剤、具体的には経口固体製剤の形態であると好ましい。経口製剤は、経腸製剤における特定の形態である。したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む全身性製剤を対象にし、ここで全身性製剤は、経口製剤の形態である。
【0047】
さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを、その薬学的に活性な塩、溶媒和物または水和物の形態で、任意に本質的に非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤を使用して、投与することができる。製剤は、適切な用量の従来の薬学的に許容可能な賦形剤を使用して、従来の固体または流体担体で既知の方法で調製される。
【0048】
したがって、本発明に係る全身性製剤は、賦形剤を更に含むことができる。したがって、本発明に係る実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0049】
全身性製剤の投与後、投与された薬物量は、素早くおよび完全に溶解しなければならない。経口投与後の胃におけるｐＨ変動は調節されなければならず、投与された薬物用量が溶解されることを保証されなければならない。小腸での粘膜放出と併せて全身利用可能性（ＡＵＣ）が大きいほど、より高い薬理学的効果が期待される。
【0050】
賦形剤は、酸性化剤であることができる。用語「酸性化剤」は、水に溶解する場合、７．０未満のｐＨレベルを生成する物質を指す。したがって、本発明に係る全身性製剤は、酸性化剤を含むことができる。酸性化剤は、有機酸、例えば、アスコルビン酸など、有機ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸（ヘキサン二酸）、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、を含む。好ましくは、酸性化剤は、アジピン酸である。
【0051】
本明細書に開示される全身性製剤に関して、好ましい「酸性化剤」は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、グルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、およびクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択される。
【0052】
本明細書に開示される全身性製剤に関してより好ましい「酸性化剤」は、アジピン酸、フマル酸、グルタル酸からなる群から選択される。
したがって、本発明に係る全身性製剤は、酸性化剤を含むことができる。
したがって、本発明に係る全身性製剤は、酸性化剤を含むことができる。
【0053】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤である。
【0054】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを含む、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを含む、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0055】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤であり、ここで、少なくとも一つの酸性化剤は、有機ジ－カルボン酸および有機トリ－カルボン酸を含む、またはからなる群から選択される。好ましくは、少なくとも一つの酸性化剤は、有機ジ－カルボン酸および有機トリ－カルボン酸からなる群から選択される。より好ましくは、少なくとも一つの酸性化剤は、有機ジ－カルボン酸および有機トリ－カルボン酸を含む、またはからなる群から選択される。さらにより好ましくは、少なくとも一つの酸性化剤は、有機ジ－カルボン酸および有機トリ－カルボン酸からなる群から選択される。
【0056】
したがって、本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの酸性化剤は、有機ジ－カルボン酸および有機トリ－カルボン酸を含む、またはからなる群から選択される。
【0057】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤であり、ここで、少なくとも一つの酸性化剤は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸（ヘキサン二酸）、またはグルタミン酸、を含む、またはからなる群から選択される。好ましくは、少なくとも一つの酸性化剤は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸（ヘキサン二酸）、またはグルタミン酸からなる群から選択される。より好ましくは、少なくとも一つの酸性化剤は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸（ヘキサン二酸）、またはグルタミン酸、を含む、またはからなる群から選択される。更により好ましくは、少なくとも一つの酸性化剤は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸（ヘキサン二酸）、またはグルタミン酸、からなる群から選択される。
【0058】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの酸性化剤は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸（ヘキサン二酸）、またはグルタミン酸を含む、またはからなる群から選択される。
【0059】
本発明に係るより好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、および少なくとも一つの賦形剤、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は酸性化剤であり、ここで酸性化剤は、アジピン酸、フマル酸、グルタル酸である。
【0060】
本発明に係る特に好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、および少なくとも一つの賦形剤、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤であり、ここで、酸性化剤は、アジピン酸である。
【0061】
本発明に係る特に好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの酸性化剤含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの酸性化剤は、アジピン酸である。
【0062】
本発明に係る特に好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、およびアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0063】
薬物溶液は、胃を通過後、十二指腸に移送される。この通過は、少なくとも絶食状態において、約２から約６へのｐＨの上昇と関連している。薬物用量は、溶液中に残っていなければならない、すなわち、薬物は沈殿すべきではない。この効果は、ポリマー沈殿阻害剤の添加によって達成されることができる。したがって、ポリマー沈殿阻害剤は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の結晶化を阻害し、結晶化阻害剤として機能する。
【0064】
ポリマー沈殿阻害剤は、薬物の過飽和段階を安定化することが可能なポリマーであり、すなわち、ポリマー沈殿阻害剤は、薬物分子の核形成、または最初に形成された薬物粒子の成長を防ぐことができ、そのことは、薬物粒子の表面を覆うことにより粒子－粒子相互作用を防ぐことによって、または懸濁媒体の粘度を高めることによって、達成される。薬物の過飽和状態を動力学的に安定化するための沈殿阻害剤の能力は、溶液中の薬物とポリマーとの間の分子間相互作用（例えば、水素結合または疎水性相互作用を介して、など）、結晶化工程を立体的に妨害するためのポリマーの能力、または懸濁液媒体の粘度の増加に起因すると考えられ、薬物の溶解性の上昇、すなわち平衡溶解度の増加によるものではない。
【0065】
前記化合物における飽和溶解度は、小腸のｐＨ値で低い（実施例１０および図１１）。溶液は、結合剤としても作用することができるポリマー沈殿阻害剤の添加によって安定化される。薬物が水性媒体にさらされる場合、ポリマー沈殿阻害剤は、好ましくは錯体形成によって薬物の沈殿または結晶化を減速させる。
【0066】
それとは別に、ポリマー沈殿阻害剤は、媒体中の粘度を増加させ、そのことは、効果を更に増大させる
したがって、本発明に係る全身性製剤は、ポリマー沈殿阻害剤を更に含むことができる。したがって、賦形剤は、ポリマー沈殿阻害剤であることができる。
したがって、本発明に係る全身性製剤は、ポリマー沈殿阻害剤を更に含むことができる。したがって、賦形剤は、ポリマー沈殿阻害剤であることができる。
【0067】
用語「ポリマー沈殿阻害剤」は、薬物の沈殿または結晶化を減速させる物質を指す。
「ポリマー沈殿阻害剤」は、セルロース誘導体、デンプン誘導体、デキストラン／デキストリン誘導体、ポリエーテル誘導体、ポリビニル誘導体、ポリアクリル酸誘導体、およびポリアミン誘導体、ポリスルホン酸誘導体、およびそれらの組み合わせを含む。
「ポリマー沈殿阻害剤」は、セルロース誘導体、デンプン誘導体、デキストラン／デキストリン誘導体、ポリエーテル誘導体、ポリビニル誘導体、ポリアクリル酸誘導体、およびポリアミン誘導体、ポリスルホン酸誘導体、およびそれらの組み合わせを含む。
【0068】
いくつかの実施形態において、「ポリマー沈殿阻害剤」は、
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、を含むが、これらに限定されない、セルロース誘導体、
ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン（ＨＰＳ）、およびアルファ化デンプン、を含む、これらに限定されないデンプン誘導体、
シクロデキストラン（すなわち、シクロイソマルト－ヘプタオース（ＣＩ－７）、シクロイソマルト－オクタオース（ＣＩ－８）、シクロイソマルト－ノナオース（ＣＩ－９））、ヒドロキシプロピルデキストラン、マルトデキストリン、α－／β－／γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩、メチル化－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、を含むが、これらに限定されないデキストラン／デキストリン誘導体、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、を含むが、これらに限定されないポリエーテル誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））を含むが、これらに限定されないポリビニル誘導体、
ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、を含むが、これらに限定されないポリアクリル酸誘導体、
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアリルアミン塩化水素、ポリジアリルジメチル塩化アンモニウム、およびポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、を含むが、これらに限定されないポリアミン誘導体、
ポリスチレンスルホン酸（ＰＳＳＡ）を含むが、これに限定されないポリスルホン酸誘導体、および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、を含むが、これらに限定されない、セルロース誘導体、
ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン（ＨＰＳ）、およびアルファ化デンプン、を含む、これらに限定されないデンプン誘導体、
シクロデキストラン（すなわち、シクロイソマルト－ヘプタオース（ＣＩ－７）、シクロイソマルト－オクタオース（ＣＩ－８）、シクロイソマルト－ノナオース（ＣＩ－９））、ヒドロキシプロピルデキストラン、マルトデキストリン、α－／β－／γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩、メチル化－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、を含むが、これらに限定されないデキストラン／デキストリン誘導体、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、を含むが、これらに限定されないポリエーテル誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））を含むが、これらに限定されないポリビニル誘導体、
ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、を含むが、これらに限定されないポリアクリル酸誘導体、
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアリルアミン塩化水素、ポリジアリルジメチル塩化アンモニウム、およびポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、を含むが、これらに限定されないポリアミン誘導体、
ポリスチレンスルホン酸（ＰＳＳＡ）を含むが、これに限定されないポリスルホン酸誘導体、および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
【0069】
好ましくは、「ポリマー沈殿阻害剤」は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン（ＨＰＳ）、およびアルファ化デンプン、シクロデキストラン（すなわち、シクロイソマルト－ヘプタオース（ＣＩ－７）、シクロイソマルト－オクタオース（ＣＩ－８）、シクロイソマルト－ノナオース（ＣＩ－９））、ヒドロキシプロピルデキストラン、マルトデキストリン、α－／β－／γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩、メチル化－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアリルアミン塩化水素、ポリジアリルジメチル塩化アンモニウム、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリスチレンスルホン酸（ＰＳＳＡ）；および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
【0070】
より好ましくは、「ポリマー沈殿阻害剤」は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
【0071】
より好ましくは、適切なポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（＝ポロキサマー）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、および／またはカルボキシメチルセルロースナトリウム、を含む。更により好ましくは、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロース、およびセルロース誘導体を含む、またはからなる群から選択される。より好ましくは、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロース、セルロース誘導体、またはセルロースとセルロース誘導体との組み合わせである。
【0072】
好ましくは、セルロースは、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）であり、セルロース誘導体は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、からなる群から選択される。
【0073】
更により好ましくは、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる群から選択される。最も好ましくは、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせである。Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせは、ポリマー沈殿阻害剤および崩壊剤として作用し、したがって、崩壊剤の量を減らすことができる。
【0074】
本明細書に開示される全身性製剤、および特に経口投与用の全身性製剤は、ポリマー沈殿阻害剤として、最も好ましくは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、を含む。
【0075】
本明細書に開示される全身性製剤、および特に経口投与用の全身性製剤は、最も好ましくは、少なくとも一つの酸性化剤、および／または少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む。
【0076】
本明細書に開示される全身性製剤、および特に経口投与用の全身性製剤は、最も好ましくは、酸性化剤としてアジピン酸、並びにポリマー沈殿阻害剤としてＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、を含む。
【0077】
したがって、本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、ポリマー沈殿阻害剤である。
【0078】
したがって、本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0079】
好ましくは、「ポリマー沈殿阻害剤」は、
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、を含むが、これらに限定されない、セルロース誘導体、
ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン（ＨＰＳ）、およびアルファ化デンプン、を含む、これらに限定されないデンプン誘導体、
シクロデキストラン（すなわち、シクロイソマルト－ヘプタオース（ＣＩ－７）、シクロイソマルト－オクタオース（ＣＩ－８）、シクロイソマルト－ノナオース（ＣＩ－９））、ヒドロキシプロピルデキストラン、マルトデキストリン、α－／β－／γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩、メチル化－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、を含むが、これらに限定されないデキストラン／デキストリン誘導体、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、を含むが、これらに限定されないポリエーテル誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））を含むが、これらに限定されないポリビニル誘導体、
ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、を含むが、これらに限定されないポリアクリル酸誘導体、
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアリルアミン塩化水素、ポリジアリルジメチル塩化アンモニウム、およびポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、を含むが、これらに限定されないポリアミン誘導体、
ポリスチレンスルホン酸（ＰＳＳＡ）、を含むが、これらに限定されないポリスルホン酸誘導体；および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、を含むが、これらに限定されない、セルロース誘導体、
ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン（ＨＰＳ）、およびアルファ化デンプン、を含む、これらに限定されないデンプン誘導体、
シクロデキストラン（すなわち、シクロイソマルト－ヘプタオース（ＣＩ－７）、シクロイソマルト－オクタオース（ＣＩ－８）、シクロイソマルト－ノナオース（ＣＩ－９））、ヒドロキシプロピルデキストラン、マルトデキストリン、α－／β－／γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩、メチル化－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、を含むが、これらに限定されないデキストラン／デキストリン誘導体、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、を含むが、これらに限定されないポリエーテル誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））を含むが、これらに限定されないポリビニル誘導体、
ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、を含むが、これらに限定されないポリアクリル酸誘導体、
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアリルアミン塩化水素、ポリジアリルジメチル塩化アンモニウム、およびポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、を含むが、これらに限定されないポリアミン誘導体、
ポリスチレンスルホン酸（ＰＳＳＡ）、を含むが、これらに限定されないポリスルホン酸誘導体；および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
【0080】
より好ましくは、「ポリマー沈殿阻害剤」は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
【0081】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、ポリマー沈殿阻害剤であり、ここで、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロース、およびセルロース誘導体、を含む、またはからなる群から選択される。
【0082】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、並びにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロースおよびセルロース誘導体、を含む、またはからなる群から選択される少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0083】
好ましくは、セルロースは微結晶性セルロース（ＭＣＣ）であり、およびセルロース誘導体は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、からなる群から選択される。
【0084】
本発明の実施形態は、したがって、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、ポリマー沈殿阻害剤であり、ここで、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルセルロースである。
【0085】
本発明の実施形態は、したがって、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、並びにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる群から選択される、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0086】
本発明の実施形態は、したがって、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、並びにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0087】
本発明に係る全身性製剤は、結合剤を含むことができる。したがって、賦形剤は結合剤であることができる。結合剤は、粉末を互いに結合する、または「接着する」物質として特徴付けられ、結果的に、製剤中で「接着剤」として機能する。言い換えると、結合剤は、他の材料を一緒に保持する、または引き付ける材料であり、接着または凝集によって機械的に、化学的に全体がまとまる。適切な結合剤は、糖、例えばスクロースなど；ポリサッカリド、例えばキサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、並びに小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム；天然ガム、例えばアカシアガム、ゼラチン、トラガカントなど；海藻の誘導体、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロースまたはセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、特にポビドンＫ２５、を含む。好ましくは、結合剤はポリマーであり、より好ましくはゲル形成ポリマーであり、更により好ましい結合剤は、セルロースまたはセルロース誘導体であり、更により好ましくはＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および最も好ましくはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせである。
【0088】
ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースの部分置換ポリ（ヒドロキシプロピル）エーテルである。０．６％以下のシリカ、または他の適切な凝固防止剤を含んでもよい。ヒドロキシプロピルセルロースは、様々な溶液粘度を有する多数の異なる等級で市販されている。分子量は、５００００～１２５００００の範囲である。ヒドロキシプロピルセルロースは、部分的にＯ－（２－ヒドロキシプロピル化）セルロースある。ヒドロキシプロピルセルロースは、乾燥物質を基準にしてヒドロキシプロポキシ基を５３．４％から８０．５％含む。重合における平均等級は、２００から３００の範囲である。置換におけるモル等級は約４である。
【0089】
「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」（Ｌ－ＨＰＣまたはＬＨＰＣ）は、セルロースの低置換度ポリ（ヒドロキシプロピル）エーテルである。「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」（Ｌ－ＨＰＣまたはＬＨＰＣ）は、異なる粒径および置換レベルを有する多数の異なる等級で市販されている。
【0090】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、乾燥物質を基準にして５％から１６％のヒドロキシプロポキシ基を含む。置換におけるモル等級は、＜１である。特に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、低置換度Ｏ－（２－ヒドロキシプロピル化）セルロースであり、乾燥ベースで算出されて、５．０％以上および１６．０％以下のヒドロキシプロポキシ基（－ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）を含む。
【0091】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、低置換度Ｏ－（２－ヒドロキシプロピル化）セルロースであり、乾燥ベースで算出されて、５．０％以上および１６．０％以下のヒドロキシプロポキシ基（－ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）を含む。
【0092】
「ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））」は、以下の化学構造：
【0093】
【化5】
【0094】
「ポビドン」は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）に対して同義的に使用される。
ポリビニルピロリドンは、１－エテニルピロリジン－２－オンの線状ポリマーからなる。様々な型のポリビニルピロリドンは、Ｋ値によって表されるポリビニルピロリドン溶液の粘度によって特徴付けられる。ポリビニルピロリドンは、白色から黄白色の粉末またはフレークとして存在し、水に容易に溶解する。Ｋ値は、プラスチック業界において一般的な分類であり、ポリマーの平均モル質量に直接的に関連している。このことは、Ｋ値から重合度、したがって鎖長を間接的に推定することを可能にする。ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０、またはポビドンＫ９０は市販されている。好ましくは、ポビドンＫ２５は結合剤として使用される。ポビドンＫ２５の概算の平均分子量は、３０，０００ｇ／モル（Ｄａ）であり、２８，０００ｇ／モル（Ｄａ）から３４，０００ｇ／モル（Ｄａ）の間である。
ポリビニルピロリドンは、１－エテニルピロリジン－２－オンの線状ポリマーからなる。様々な型のポリビニルピロリドンは、Ｋ値によって表されるポリビニルピロリドン溶液の粘度によって特徴付けられる。ポリビニルピロリドンは、白色から黄白色の粉末またはフレークとして存在し、水に容易に溶解する。Ｋ値は、プラスチック業界において一般的な分類であり、ポリマーの平均モル質量に直接的に関連している。このことは、Ｋ値から重合度、したがって鎖長を間接的に推定することを可能にする。ポビドンＫ２５、ポビドンＫ３０、またはポビドンＫ９０は市販されている。好ましくは、ポビドンＫ２５は結合剤として使用される。ポビドンＫ２５の概算の平均分子量は、３０，０００ｇ／モル（Ｄａ）であり、２８，０００ｇ／モル（Ｄａ）から３４，０００ｇ／モル（Ｄａ）の間である。
【0095】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、結合剤である。
【0096】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの結合剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0097】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は結合剤であり、ここで、結合剤は、ポリビニルピロリドンである。
【0098】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つのポリビニルピロリドンを含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0099】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は結合剤であり、ここで、結合剤は、ポリビニルピロリドンであり、ここで、ポリビニルピロリドンは、ポビドンＫ２５である。
【0100】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、およびポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0101】
更に、本発明に係る全身性製剤は、結合剤および／またはポリマー沈殿阻害剤を含むことができる。
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、結合剤およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択される。
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、結合剤およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択される。
【0102】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの結合剤、および／または少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0103】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、結合剤およびポリマー沈殿阻害剤である。好ましくは、少なくとも一つの賦形剤は、同時に、結合剤、およびポリマー沈殿阻害剤として機能する。したがって、少なくとも一つの賦形剤は、結合剤およびポリマー沈殿阻害剤である。
【0104】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、並びに結合剤、およびポリマー沈殿阻害剤である少なくとも一つの化合物、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0105】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つの結合剤、および少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0106】
好ましくは、「結合剤」は、糖、例えば、スクロースなど；ポリサッカリド、例えばキサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、並びに小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム；天然ガム、例えばアカシアガム、ゼラチン、およびトラガカントなど；海藻の誘導体、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウムなど、セルロースまたはセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、特にポビドンＫ２５、を含む、またはからなる群から選択され、
「ポリマー沈殿阻害剤」は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
「ポリマー沈殿阻害剤」は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
【0107】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、結合剤およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロース、セルロース誘導体、セルロースおよび誘導体の組み合わせ、またはセルロース誘導体の組み合わせ、である。
【0108】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの結合剤、および／または少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロース、セルロース誘導体、セルロースおよび誘導体の組み合わせ、またはセルロース誘導体の組み合わせ、である。
【0109】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、結合剤およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、である。
【0110】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの結合剤、および／または少なくとも一つポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、である。
【0111】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つ賦形剤は、結合剤、およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、であり、ここで、結合剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、および／またはポリビニルピロリドンである。
【0112】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる群から選択される少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、およびＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンから選択される少なくとも一つの結合剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0113】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで少なくとも一つ賦形剤は、結合剤であり、および／または少なくとも一つの賦形剤は、ポリマー沈殿阻害剤であり、ここでポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロース、セルロース誘導体、セルロースとセルロース誘導体との組み合わせ、またはセルロース誘導体の組み合わせ、であり、結合剤は、セルロース、セルロース誘導体、セルロースと誘導体との組み合わせ、またはセルロース誘導体の組み合わせ、および／またはポビドンＫ２５である。
【0114】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの結合剤、および／または少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここでポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロース、セルロース誘導体、セルロースと誘導体との組み合わせ、またはセルロース誘導体の組み合わせであり、結合剤は、セルロース、セルロース誘導体、セルロースと誘導体との組み合わせ、またはセルロース誘導体の組み合わせであり、および結合剤は、セルロース、セルロース誘導体、セルロースと誘導体との組み合わせ、またはセルロース誘導体の組み合わせ、および／またはポビドンＫ２５である。
【0115】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで少なくとも一つの賦形剤は結合剤であり、および／または少なくとも一つの賦形剤は、ポリマー沈殿阻害剤であり、ここでポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースの組み合わせであり、ここで、結合剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、および／またはポビドンＫ２５である。
【0116】
本発明の他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの結合剤、および／または少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここでポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースの組み合わせであり、ここで結合剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、および／またはポビドンＫ２５である。
【0117】
本発明の他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで少なくとも一つの賦形剤は、結合剤であり、および／または少なくとも一つ賦形剤は、ポリマー沈殿阻害剤であり、ここで、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせであり、ここで結合剤は、ポビドンＫ２５である。
【0118】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの結合剤、および／または少なくともポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここでポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせであり、ここで結合剤は、ポビドンＫ２５である。
【0119】
ヒトにおける薬物動態研究の肯定的なデータは、化合物（Ｉ）における高い生物学的利用能を裏付ける。この文脈における高い生物学的利用能は、以前に実施されていた動物研究と比較して理解されなければならない。
【0120】
ＳＴＡＭ－マウスモデルおよびＵＵＯマウスモデル研究は、式（Ｉ）に係る化合物を含む全身性製剤の投与によって達成される肝臓および腎臓に対する抗線維化作用を実証する。したがって、全身投与された式（Ｉ）の薬物は、標的部位で高い抗線維化作用を示し、それによって全身的生物学的利用能を示す。したがって、式（Ｉ）の薬物を含む経口製剤の投与は、標的部位で高い抗線維化作用を示し、したがって全身的利用可能性（生物学的利用能）を導き出すことができる、すなわち薬物が標的組織で吸収される。
【0121】
酸性化剤の添加は、胃において（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの完全な溶解を確実にするが、小腸におけるｐＨは、２から６に増加し、したがって、薬物は小腸によって吸収される前に沈殿する可能性がある。小腸において前記化合物の完全な溶解を確実にするために、本発明に係る製剤は、好ましくは酸性化剤および／またはポリマー沈殿阻害剤を含む。さらに、実施例９において、ヒトにおける単に２０ｍｇの投与量だけが、血漿中の薬物濃度を達成するの十分であり、したがって、全身的利用可能性を達成するのに十分であることを示すことができた。
【0122】
薬物動態研究は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートが小腸において吸収され、２０ｍｇ～５０ｍｇの低用量が、ヒトの治療有効薬物濃度を達成するのに必要とされることを示す（実施例７、図６）。さらに、抗線維化作用は、２０ｍｇのヒト投与量ですでに達成されることができる（実施例９および図９）。
【0123】
さらに、オフターゲット効果は、観察されなかった。前述のように、ＴＧ２は、ほぼ全ての細胞型および細胞コンパートメントにおいて遍在的に発現され、細胞表面に存在し、細胞外マトリックスへの分泌に至り、様々な器官に存在するという事実により、このことは特に驚くべきことであり、したがって、オフターゲット効果の可能性が最も高いと想定されることができる。
【0124】
したがって、本発明に係る全身性製剤は、酸性化剤および／またはポリマー沈殿防止剤を含むことができる。好ましくは、全身性製剤は、酸性化剤およびポリマー沈殿防止剤を含む。
【0125】
本発明に係る好ましい実施形態は、その溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択される。
【0126】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つ酸性化剤、および少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0127】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、フマル酸、およびグルタル酸から選択される少なくとも一つの酸性化剤、および少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0128】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、および少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0129】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、酸性化剤は、アジピン酸、フマル酸、およびグルタル酸を含む、またはからなる群から選択され、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロース、およびセルロース誘導体、を含む、またはからなる群から選択される。
【0130】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、酸性化剤は、アジピン酸であり、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロース、およびセルロース誘導体、を含む、またはからなる群から選択される。
【0131】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの酸性化剤、および少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、酸性化剤は、アジピン酸であり、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、セルロース、およびセルロース誘導体、を含む、またはからなる群から選択される。
【0132】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つの酸性化剤、並びにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる群から選択される少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0133】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、並びにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる群から選択される少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0134】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、酸性化剤は、アジピン酸であり、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせである。
【0135】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの酸性化剤、および／または少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、酸性化剤は、アジピン酸であり、およびポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせである。
【0136】
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、を含む全身性製剤であって、ここで、全身性製剤は、少なくとも一つの賦形剤を更に含み、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えばクエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択される。
【0137】
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、を含む全身性製剤であって、ここで、全身性製剤は、少なくとも一つの賦形剤を更に含み、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤および結合剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えばクエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択され、ここで、結合剤は、糖、例えばスクロースなど；ポリサッカリド、例えばキサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、並びに小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム；ポリアクリル酸；天然ガム、例えばアカシアガム、ゼラチン、トラガカントなど；海藻の誘導体、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロースまたはセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、またはポリビニルピロリドン、からなる群から選択される。
【0138】
本発明に係る全身性製剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、および／または結合剤を含むことができる。
本発明に係る実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つ賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、および結合剤を含む、またはからなる群から選択される。
本発明に係る実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つ賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、および結合剤を含む、またはからなる群から選択される。
【0139】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つの酸性化剤、少なくとも一つの酸性化剤、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、および少なくとも一つの結合剤、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0140】
本発明に係るより好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つの酸性化剤、少なくとも一つの酸性化剤、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、および少なくとも一つの結合剤、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、酸性化剤は、アジピン酸であり、ポリマー沈殿阻害剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはＬ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、であり、ここで、結合剤は、ポリビニルピロリドンである。
【0141】
本発明に係る全身性製剤は、崩壊剤を含むことができる。
したがって、賦形剤は崩壊剤であることができる。用語「崩壊剤」は、製剤の崩壊および医薬品有効成分の放出を支持するために組成物に添加される材料を指す。適切な崩壊剤は、デンプン、冷水に可溶である修飾デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウムなど；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース、例えば、クロスカルメロースナトリウムなど；アルギン酸塩、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなど；粘土、例えば、ベントナイト、および発泡性混合物など；発泡性化合物、例えば、水の存在下で反応して二酸化炭素を生成する、クエン酸、酒石酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸一ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸水素カリウムの組み合わせなど、を含む。好ましくは、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
したがって、賦形剤は崩壊剤であることができる。用語「崩壊剤」は、製剤の崩壊および医薬品有効成分の放出を支持するために組成物に添加される材料を指す。適切な崩壊剤は、デンプン、冷水に可溶である修飾デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウムなど；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース、例えば、クロスカルメロースナトリウムなど；アルギン酸塩、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなど；粘土、例えば、ベントナイト、および発泡性混合物など；発泡性化合物、例えば、水の存在下で反応して二酸化炭素を生成する、クエン酸、酒石酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸一ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸水素カリウムの組み合わせなど、を含む。好ましくは、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【0142】
微結晶性セルロースは、精製され、部分的に解重合されたセルロースであり、多孔質粒子で構成される白色、無臭、無味の結晶性粉末として生じる。微結晶性セルロースは、繊維状の植物材料からパルプとして得られるアルファーセルロースを鉱酸と共に処理することによって生成される。微結晶性セルロースの生成方法、粒径、水分、流動性、および他の物理的特性において異なるいくつかの異なる等級が市販されている。一般に、より大きい粒径等級ほど流動特性が高くる。低水分等級は、水分に敏感な材料を用いて使用される。高密度等級は向上した流動性を有する。
【0143】
本明細書において使用される微結晶性セルロースは、１００μｍの公称平均粒径および≦５．０％の水分量を有することができる。
したがって、本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤、崩壊剤である。
したがって、本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤、崩壊剤である。
【0144】
したがって、本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つ崩壊剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0145】
本発明に係る全身性製剤は、酸性化剤、結合剤／ポリマー沈殿阻害剤、および／または崩壊剤を含むことができる。
本発明に係る実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および崩壊剤を含む、またはからなる群から選択される。
本発明に係る実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および崩壊剤を含む、またはからなる群から選択される。
【0146】
本発明に係る全身性製剤は、潤滑剤／流動促進剤を含むことができる。したがって、賦形剤は、潤滑剤／流動促進剤であることができる。潤滑剤／流動促進剤は、固化を防ぎ、顆粒の流動特性を改善し、したがって、流動を滑らかに、および均一にし、直接接触する表面間の摩擦を減らし、錠剤、顆粒などを、圧縮後、鋳型またはプレス型から放出することを可能にする材料である。適切な潤滑剤／流動促進剤は、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムなど、ステアリン酸、高融点ワックス、無機潤滑剤／流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクなど、および他の潤滑剤／流動促進剤、例えばオレイン酸ナトリウム、およびポリエチレングリコールなどを含む。好ましくは、潤滑剤／流動促進剤はタルクまたは二酸化ケイ素である。潤滑剤／流動促進剤は、顆粒の表面、並びに、顆粒と装置の部分との間に存在しなければならないため、潤滑剤／流動促進剤は、通常、カプセル化前または圧縮前の最後のステップで添加される。
【0147】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、潤滑剤／流動促進剤である。
【0148】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの潤滑剤／流動促進剤賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0149】
本発明に係る全身性製剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および／または潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなることができる。
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる群から選択される。
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる群から選択される。
【0150】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる群から選択される。
【0151】
本発明に係る全身性製剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、崩壊剤、および／または潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなることができる。
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる群から選択される。
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる群から選択される。
【0152】
さらに、本発明に係る全身性製剤は、賦形剤として、希釈剤／充填剤／結合剤、甘味剤、香味剤、緩衝剤、酸化防止剤、乳化剤、可溶化剤／湿潤剤、および／または保存剤を含むこともできる。
【0153】
適切な希釈剤／充填剤／結合剤は、通常、組成物または剤形の大部分を形成する物質である。適切な希釈剤／充填剤／結合剤は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなど：小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来のデンプン；およびセルロース、例えば、微結晶性セルロースなど、リン酸水素カルシウム二水和物、および硫酸カルシウムを含む。好ましくは、希釈剤／充填剤／結合剤は、セルロースおよび／またはマンニトールである。最も好ましくは、希釈剤／充填剤／結合剤は、微結晶性セルロースおよび／またはマンニトールである。好ましくは、希釈剤／充填剤／結合剤は、製剤が錠剤である場合、微結晶性セルロースであり、および希釈剤／充填剤／結合剤は、製剤がカプセルである場合、マンニトールである。
【0154】
マンニトールの添加は、多孔性を更に向上させ、したがって、顆粒の湿潤性を向上させる。本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、希釈剤／充填剤／結合剤である。
【0155】
本発明に係る全身性製剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤／流動促進剤、および／または希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなることができる。
【0156】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる製剤を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤／流動促進剤、および／または希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる群から選択される。
【0157】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つの酸性化剤、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、少なくとも一つの結合剤、少なくとも一つの崩壊剤、少なくとも一つの潤滑剤／流動促進剤、および少なくとも一つの希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0158】
好ましい製剤は、経口適用に適した投与可能な形態、例えば錠剤など、例えば、被覆されていない錠剤、被覆された錠剤、発泡性錠剤、可溶性錠剤、チュアブル錠剤、経口凍結乾燥物、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）、圧縮トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、舌下錠、口腔錠、顆粒、発泡性顆粒およびカプセルなどで提供される。より好ましくは、経口製剤は、錠剤またはカプセルである。被覆されていない錠剤、および被覆された錠剤、およびカプセルは、硬質、または軟質のいずれかが、最も好ましい医薬製剤である。
【0159】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、を含む、全身性製剤を対象にし、ここで、全身性製剤は、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、または顆粒である。
【0160】
本発明に係る全身性製剤は、他の成分、例えば、不可避の不純物、カプセルの着色剤を含むカプセル用成分など、を含むことができる。さらに、錠剤おいて他の成分として着色剤が存在することができる。
【0161】
さらに、錠剤を被覆するために使用される成分も、用語「他の成分」に包含される。
カプセルの殻は、着色剤を含むことができる。本明細書で使用される用語「着色剤」は、白色顔料などの顔料を含む。着色剤は、とりわけ、酸化鉄、特に酸化鉄（ＩＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）、または水和酸化第二鉄、または二酸化チタンであることができる。
カプセルの殻は、着色剤を含むことができる。本明細書で使用される用語「着色剤」は、白色顔料などの顔料を含む。着色剤は、とりわけ、酸化鉄、特に酸化鉄（ＩＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）、または水和酸化第二鉄、または二酸化チタンであることができる。
【0162】
「錠剤」は、適切な賦形剤と共に少なくとも一つの活性医薬成分を含有する圧縮固体剤形を意味する。錠剤を、当業者に知られている湿式造粒、乾式造粒または圧縮によって得られた混合物または顆粒を圧縮することによって生成することができる。
【0163】
用語「カプセル」は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはゼラチン、または変性ゼラチン、またはデンプンで構成され、カプセル中に活性剤を封入することができる特別な容器または殻を指す。典型的には、殻の硬いカプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから、または比較的高いゲル強度を有するブタの骨および皮膚ゼラチンの混合物から調製される。カプセルの殻は、少量の着色剤、乳白剤、柔軟剤、防腐剤を含むことができる。「殻の軟らかいカプセル」は、基本ポリマーとしてゼラチン、高用量の一つ以上の柔軟剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなど、および水を含む。通常、柔軟剤の量は、カプセル殻の２０重量～３０重量％、ゼラチンの量は、カプセル殻の４０重量％～４５重量％、および水の量は、カプセル殻の３０重量％～３５重量％である。カプセルの乾燥後、水の量は、カプセル殻の７重量％～８重量％である。
【0164】
カプセル殻は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、ポリサッカリド、例えば、デンプン、およびカラギーナンなど；および／または、合成ポリマー、例えば、ポリビニルアルコールのコポリマーなどを含むことができる。さらに、カプセルの殻は、着色剤を含むことができる。本明細書において使用される用語「着色剤」は、白色顔料などの顔料を含む。着色剤は、とりわけ、酸化鉄、特に酸化鉄（ＩＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）、または水和酸化第二鉄、二酸化チタン、天然染料、アゾ、およびキサンタン化合物であることができる。さらに、カプセル殻は、防腐剤、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステルなど、またはエチルバニリンなどの風味を改善する方法を含んでもよい。さらに、カプセル殻は、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を含むことができる。
【0165】
組成物用の「粉末」は、使用前に水またはジュースに懸濁することができる活性成分および適切な賦形剤を含む粉末混合物／ブレンドを指す。球状顆粒は、ペレットまたはビーズとも呼ばれる。
【0166】
「顆粒」は、乾燥した固体の粒子を指す。各粒子は、粉末粒子の凝集体を表す。
包装する、または包埋する方法で薬物粒子は処理されるが、被覆方法は剤形自体に関連している。錠剤、糖衣錠またはカプセルの中心は、被覆層、ここで、賦形剤、例えば、セルロース誘導体、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）など、合成ポリマー、セラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、または他のポリサッカリド、並びに、メタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン性コポリマーを用いて被覆される。被覆は、着色剤、例えば、二酸化チタン、酸化鉄（ＩＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）または水和酸化第二鉄、ラクトース一水和物、および／またはカルナウバワックスなどを更に含むことができる。更に、カプセルを被覆することができる。
包装する、または包埋する方法で薬物粒子は処理されるが、被覆方法は剤形自体に関連している。錠剤、糖衣錠またはカプセルの中心は、被覆層、ここで、賦形剤、例えば、セルロース誘導体、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）など、合成ポリマー、セラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、または他のポリサッカリド、並びに、メタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン性コポリマーを用いて被覆される。被覆は、着色剤、例えば、二酸化チタン、酸化鉄（ＩＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）または水和酸化第二鉄、ラクトース一水和物、および／またはカルナウバワックスなどを更に含むことができる。更に、カプセルを被覆することができる。
【0167】
持続放出型製剤は、治療効果、すなわち阻害活性などを最適化するために、任意の一つ以上の成分または活性成分の制御された放出速度を提供するための最新技術において知られている。薬理学的最適濃度は、単回投与における効果の期間にわたる特定の時間について保証される。持続放出に適した剤形は、変化する分解速度を有する層、または活性成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックスを含み、および含浸させた、またはカプセル化された多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤またはカプセルの形態で層状錠剤を含む。持続放出型の製剤は、化合物の迅速な放出を妨げるだろう。ここで、高濃度の薬物は、投与後に、標的部位に速やかに放出されることが望まれる。結果的に、予備段階の結果は、当該製剤が、本発明に従って必要とされる高い薬物濃度を提供することができないことを示すため、持続放出型製剤は、好ましくなく、および本発明の目的のために実際に避けられるべきである。
【0168】
本発明に係る全身性製剤は、カプセル、または錠剤の形態であることができ、すなわち、活性剤および賦形剤は、カプセル中に充填されることができる。本発明に係る実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、を含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、全身性製剤は、カプセルまたは錠剤の形態である。
【0169】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、全身性製剤は、カプセルまたは錠剤の形態である。
【0170】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つの酸性化剤、および少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、全身性製剤は、カプセルまたは錠剤の形態である。
【0171】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、および結合剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、全身性製剤は、カプセルまたは錠剤の形態である。
【0172】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つの酸性化剤、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、および少なくとも一つの結合剤を含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、全身性製剤は、カプセルまたは錠剤の形態である。
【0173】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる群から選択され、ここで、全身性製剤は、カプセルまたは錠剤の形態である。
【0174】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つの酸性化剤、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、少なくとも一つの結合剤、少なくとも一つ崩壊剤、および少なくとも一つ潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、全身性製剤は、カプセルまたは錠剤の形態である。
【0175】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、希釈剤／充填剤／結合剤、崩壊剤、潤滑剤／流動促進剤、および希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる群から選択され、ここで、全身性製剤は、カプセルまたは錠剤の形態である。
【0176】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つの酸性化剤、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、少なくとも一つ結合剤、少なくとも一つの崩壊剤、少なくとも一つの潤滑剤／流動促進剤、および少なくとも一つの希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、全身性製剤は、カプセルまたは錠剤の形態である。
【0177】
好ましい医薬製剤は、経口投与用である。したがって、好ましい医薬製剤は、経口投与用の経腸または非経口製剤の形態の全身性製剤である。結果として、特にカプセルおよび錠剤は、経口投与用の最も好ましくは経腸または非経口製剤であり、特に、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの速い放出を保証することにより、高い薬物濃度を保証するカプセルおよび錠剤である。したがって、持続放出製剤は適切ではなく、実際には本発明の目的に使用されるべきではない。
【0178】
さらに、アジピン酸を含む経口投与用の医薬製剤が好ましい。より好ましくは、アジピン酸を含む経口投与用の経腸製剤または非経口製剤の形態の全身性製剤である。最も好ましくは、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、およびアジピン酸、を含む経口投与用のカプセルおよび錠剤である。
【0179】
さらに、製剤の性能を更に改善するために、特有のＰＳＤ（粒径分布）および／またはＰＳＲ（粒径範囲）を適合させることができる。
したがって、本発明に係る実施形態は、式（Ｉ）：
したがって、本発明に係る実施形態は、式（Ｉ）：
【0180】
【化6】
【0181】
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の粒径は、０．１μｍから１００μｍの範囲内、好ましくは、０．５μｍから５０μｍの範囲、より好ましくは、１．０μｍから２０μｍの範囲であると更に好ましい。したがって、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の粒径範囲（ＰＳＲ）は、０．１μｍから１００μｍ、０．５μｍから５０μｍ、または１．０μｍから２０μｍである。好ましくは、式（Ｉ）に係る薬物の粒径は、≦１０μｍである。
【0182】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、およびＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、０．１μｍから１００μｍの粒子サイズ範囲を有する。
【0183】
したがって、本発明に係る実施形態は、式（Ｉ）：
【0184】
【化7】
【0185】
さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、ｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、より好ましくは、ｄ（０．１）０．２μｍから３μｍ、ｄ（０．５）０．４μｍから７．５μｍ、およびｄ（０．９５）２μｍから１５μｍ、および最も好ましくは、ｄ（０．１）０．３μｍから３μｍ、ｄ（０．５）０．５μｍから５μｍ、およびｄ（０．９５）１μｍから１０μｍ、によって特徴付けられる。
【0186】
粒径分布は、レーザー光回折（マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）分析、ｎ－ヘキサンおよびソルビタンモノオレエートに分散された試料）によって測定される。したがって、レーザー光は粒径に依存して散乱される。回折パターンは、角度依存散乱光強度から生じ、粒子サイズを算出することができる。
【0187】
パラメーターｄ（０．１）は、試料において総体積の１０％の粒子が、レーザー回折（マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）分析、ｎ－ヘキサンおよびソルビタンモノオレエートに分散された試料）によって分析される場合に、示された値または値の範囲より小さい直径を有する粒子からなる粒子の直径を指す。したがって、ｄ（０．１）＝０．１μｍから５μｍは、試料において最小粒子の１０％を定義する粒径範囲の上限が０．１μｍから５μｍの間であることを意味する。したがって、全粒子の１０％は、ｄ（０．１）以下の粒径を有し、この場合において、全粒子の１０％は、０．１μｍから５μｍの最大サイズを有することを意味する。
【0188】
結果的に、パラメーターｄ（０．５）は、試料において総体積の５０％の粒子が、レーザー回折（マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）分析、ｎ－ヘキサンおよびソルビタンモノオレエートに分散された試料）によって分析される場合に、示された値または値の範囲より小さい直径を有する粒子からなる粒子の直径を指す。したがって、ｄ（０．５）＝０．３μｍから１０μｍは、試料において最小粒子の５０％を定義する粒径範囲の上限が０．３μｍから１０μｍの間であることを意味する。したがって、全粒子の５０％は、ｄ（０．５）以下の粒径を有し、この場合において、全粒子の５０％は、０．３μｍから１０μｍの最大サイズを有することを意味する。
【0189】
結果的に、パラメーターｄ（０．９５）は、試料において総体積の９５％の粒子が、レーザー回折（マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）分析、ｎ－ヘキサンおよびソルビタンモノオレエートに分散された試料）によって分析される場合に、示された値または値の範囲より小さい直径を有する粒子からなる粒子の直径を指す。したがって、ｄ（０．９５）＝３μｍから２５μｍは、試料において最小粒子の９５％を定義する粒径範囲の上限が３μｍから２５μｍの間であることを意味する。したがって、全粒子の９５％は、ｄ（０．９５）以下の粒径を有し、この場合において、全粒子の９５％は、３μｍから２５μｍの最大サイズを有することを意味する。
【0190】
本発明の他の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、およびＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、を含む、全身性製剤を対象にし、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．９５）≦２５μｍによって定義される粒径分布を有する。
【0191】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、を含む、全身性製剤を対象にし、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、およびｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0192】
本発明に係るより好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、およびＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、およびｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0193】
本発明に係る更により好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、およびＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．１）０．２μｍから３μｍ、ｄ（０．５）０．４μｍから７．５μｍ、およびｄ（０．９５）２μｍから１５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0194】
本発明に係る更により好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびタルク、を含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、およびｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0195】
本発明に係る特に好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ゼラチン、および二酸化チタンを含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートは、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、およびｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0196】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンＫ２５、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、および二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートは、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、およびｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0197】
したがって、本発明に係る実施形態は、式（Ｉ）：
【0198】
【化8】
【0199】
したがって、好ましくは、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩を含む全身性製剤であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩は、ｄ（０．９５）≦２５μｍによって定義される粒径分布を有する粒子の形態である。
【0200】
本発明に係る好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、０．１μｍから１００μｍの粒径範囲、およびｄ（０．９５）≦２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0201】
本発明に係るより好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびタルクを含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、０．１μｍから１００μｍの粒径範囲、およびｄ（０．９５）≦２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0202】
本発明に係る特に好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ゼラチン、および二酸化チタンを含む、またはからなる全身性製剤であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、０．１μｍから１００μｍの粒径範囲、およびｄ（０．９５）≦２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0203】
本発明の他に特に好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンＫ２５、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、および二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、０．１μｍから１００μｍの粒径範囲、およびｄ（０．９５）≦２５μｍによって定義される粒径分布を有する。
【0204】
全身性製剤は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を、製剤当たり、少なくとも０．０１ｍｇ、好ましくは少なくとも０．１ｍｇ、より好ましくは少なくとも０．５ｍｇ、更により好ましくは少なくとも１ｍｇ、更により好ましくは少なくとも２ｍｇ、更により好ましくは少なくとも３ｍｇ、更により好ましくは少なくとも４ｍｇ、更により好ましくは少なくとも５ｍｇ、更により好ましくは０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、更により好ましくは０．０５ｍｇから９００ｍｇ、更により好ましくは０．１０ｍｇから８００ｍｇ、更により好ましくは０．２ｍｇから７００ｍｇ、更により好ましくは０．３ｍｇから６００ｍｇ、更により好ましくは０．４ｍｇから５００ｍｇ、更により好ましくは０．５ｍｇから５００ｍｇ、更により好ましくは０．６ｍｇから４５０ｍｇ、更により好ましくは０．７ｍｇから４００ｍｇ、更により好ましくは０．８ｍｇから３７５ｍｇ、更により好ましくは０．９ｍｇから３５０ｍｇ、更により好ましくは１．０ｍｇから３００ｍｇ、更により好ましくは１．２５ｍｇから３００ｍｇ、更により好ましくは１．５ｍｇから２７５ｍｇ、更により好ましくは１．７５ｍｇから２５０ｍｇ、更により好ましくは２．０ｍｇから２２５ｍｇ、更により好ましくは２．２５ｍｇから２２０ｍｇ、更により好ましくは２．５ｍｇから２２０ｍｇ、更により好ましくは２．７５ｍｇから２１５ｍｇ、更により好ましくは３．０ｍｇから２１０ｍｇ、更により好ましくは３．７５ｍｇから２０５ｍｇ、更により好ましくは４．０ｍｇから２０５ｍｇ、４．５ｍｇから２００ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇから２００ｍｇの量で、含むことができる。
【0205】
全身性製剤は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、または鏡像異性体、溶媒和物、水和物または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を、０．１ｗｔ％から９９ｗｔ％、好ましくは０．２ｗｔ％から９０ｗｔ％、より好ましくは０．３ｗｔ％から８５ｗｔ％、更により好ましくは０．４ｗｔ％から８０ｗｔ％、更により好ましくは０．５ｗｔ％から７５ｗｔ％、更により好ましくは０．６ｗｔ％から７０ｗｔ％、更により好ましくは０．７ｗｔ％から６５ｗｔ％、更により好ましくは０．８ｗｔ％から６０ｗｔ％、更により好ましくは０．９ｗｔ％から５５ｗｔ％、更により好ましくは１ｗｔ％から５０ｗｔ％、更により好ましくは１ｗｔ％から４５ｗｔ％、更により好ましくは１．２５ｗｔ％から４５ｗｔ％、更により好ましくは１．５ｗｔ％から４０ｗｔ％、更により好ましくは１．７５ｗｔ％から３５ｗｔ％、更により好ましくは２ｗｔ％から３４ｗｔ％、更により好ましくは２．２５ｗｔ％から３３ｗｔ％、更により好ましくは２．５ｗｔ％から３２ｗｔ％、および最も好ましくは２．５ｗｔ％から３１ｗｔ％、更により好ましくは２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％、および更により好ましくは２．６ｗｔ％から３０．３ｗｔ％、更により好ましくは３ｗｔ％から３０ｗｔ％、更により好ましくは３．５ｗｔ％から２９ｗｔ％、更により好ましくは４ｗｔ％から２８ｗｔ％、更により好ましくは４ｗｔ％から２７ｗｔ％、更により好ましくは４．５ｗｔ％から２７ｗｔ％、および最も好ましくは５ｗｔ％から２７ｗｔ％の量で含むことができる。「Ｗｔ％」（重量パーセント）は、組成物中の重量パーセントを指す。
【0206】
酸性化剤の量は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％から７７．５ｗｔ％、より好ましくは１ｗｔ％から７５ｗｔ％、より好ましくは１．５ｗｔ％から７２．５ｗｔ％、より好ましくは１．５ｗｔ％から７２．５ｗｔ％、より好ましくは２ｗｔ％から７０ｗｔ％、より好ましくは２．５ｗｔ％から６２．５ｗｔ％、より好ましくは３ｗｔ％から５７．５ｗｔ％、より好ましくは３．５ｗｔ％から５５ｗｔ％、更により好ましくは４ｗｔ％から５５ｗｔ％、更により好ましくは４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％、更により好ましくは５ｗｔ％から５４ｗｔ％、更により好ましくは５．５ｗｔ％から５３ｗｔ％、更により好ましくは６ｗｔ％から５２ｗｔ％、更により好ましくは６．５ｗｔ％から５１ｗｔ％、更により好ましくは７ｗｔ％から５０ｗｔ％、更により好ましくは８ｗｔ％から４９ｗｔ％、更により好ましくは８．５ｗｔ％から４９ｗｔ％、および最も好ましくは９ｗｔ％から４９ｗｔ％の範囲であることができる。
【0207】
さらに、酸性化剤の量は、１．００ｍｇから５００ｍｇ、より好ましくは１．２５ｍｇから４９５ｍｇ、更により好ましくは１．５０ｍｇから４９０ｍｇ、更により好ましくは１．７５ｍｇから４８５ｍｇ、更により好ましくは２．００ｍｇから４８０ｍｇ、更により好ましくは２．２５ｍｇから４７５ｍｇ、更により好ましくは２．５０ｍｇから４７０ｍｇ、更により好ましくは３．０ｍｇから４６５ｍｇ、更により好ましくは３．２５ｍｇから４６０ｍｇ、更により好ましくは３．５ｍｇから４５５ｍｇ、更により好ましくは３．７５ｍｇから４５０ｍｇ、更により好ましくは４．００ｍｇから４４５ｍｇ、更により好ましくは４．２５ｍｇから４４０ｍｇ、更により好ましくは４．５ｍｇから４３５ｍｇ、更により好ましくは４．７５ｍｇから４３０ｍｇ、更により好ましくは５．０ｍｇから４２５ｍｇ、更により好ましくは５．２５ｍｇから４２０ｍｇ、更により好ましくは５．５ｍｇから４１５ｍｇ、更により好ましくは５．７５ｍｇから４１０ｍｇ、更により好ましくは６．０ｍｇから４１０ｍｇ、更により好ましくは６．２５ｍｇから４０５ｍｇ、更により好ましくは６．５ｍｇから４００ｍｇ、更により好ましくは６．７５ｍｇから３９５ｍｇ、更により好ましくは７．０ｍｇから３９０ｍｇ、更により好ましくは７．５ｍｇから３９０ｍｇ、更により好ましくは７．７５ｍｇから３８５ｍｇ、更により好ましくは８．０ｍｇから３８０ｍｇ、更により好ましくは８．５ｍｇから３７５ｍｇ、更により好ましくは９ｍｇから３７０ｍｇ、更により好ましくは９ｍｇから３６５ｍｇ、更により好ましくは９ｍｇから３６０ｍｇ、更により好ましくは９ｍｇから３５０ｍｇ、更により好ましくは９ｍｇから３２５ｍｇ、更により好ましくは９ｍｇから３００ｍｇ、更により好ましくは９ｍｇから２５０ｍｇ、更により好ましくは９ｍｇから２００ｍｇ、および最も好ましくは９ｍｇから１８０ｍｇの範囲であることができる。
【0208】
さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートまたはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する酸性化剤の質量比は、１５から０．１ｍ／ｍ、好ましくは１４．５から０．２ｍ／ｍ、より好ましくは１４．０から０．３ｍ／ｍ、更により好ましくは１３．５から０．４ｍ／ｍ、更により好ましくは１３．０から０．５ｍ／ｍ、更により好ましくは１２．５から０．６ｍ／ｍ、更により好ましくは１２．０から０．７ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．７５から０．８ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５から０．９ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５から１．０ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５から１．１ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５から１．２ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５から１．３ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５から１．４ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５から１．５ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５から１．６ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５から１．７ｍ／ｍ、および最も好ましくは１１．５から１．８ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0209】
ポリマー沈殿阻害剤の量は、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％から３９ｗｔ％、より好ましくは１ｗｔ％から３８ｗｔ％、更により好ましくは１．２５ｗｔ％から３８ｗｔ％、更により好ましくは１．５ｗｔ％から３７ｗｔ％、更により好ましくは１．７５ｗｔ％から３６ｗｔ％、更により好ましくは２ｗｔ％から３５ｗｔ％、更により好ましくは１．５ｗｔ％から３４ｗｔ％、更により好ましくは１．６ｗｔ％から３３ｗｔ％、更により好ましくは１．７ｗｔ％から３２ｗｔ％、更により好ましくは１．８ｗｔ％から３１ｗｔ％、更により好ましくは３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％、更により好ましくは４ｗｔ％から２９ｗｔ％、更により好ましくは４．５ｗｔ％から２８．５ｗｔ％、最も好ましくは５ｗｔ％から２８．５ｗｔ％、まで変化することができる。
【0210】
さらに、ポリマー沈殿阻害剤の量は、１ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは１．５ｍｇから９５ｍｇ、より好ましくは２ｍｇから９２．５ｍｇ、更により好ましくは２．５ｍｇから９０ｍｇ、更により好ましくは３ｍｇから８７．５ｍｇ、更により好ましくは３．５ｍｇから８５ｍｇ、更により好ましくは４ｍｇから８２．５ｍｇ、更により好ましくは４．５ｍｇから８０ｍｇ、更により好ましくは５ｍｇから７７．５ｍｇ、更により好ましくは５．５ｍｇから７５ｍｇ、６ｍｇから７２．５ｍｇ、更により好ましくは６．５ｍｇから７０ｍｇ、更により好ましくは７ｍｇから６５ｍｇ、更により好ましくは７．５ｍｇから６２．５ｍｇ、更により好ましくは８ｍｇから６０ｍｇ、更により好ましくは８．５ｍｇから５７．５ｍｇ、更により好ましくは９ｍｇから５５ｍｇ、更により好ましくは９．５ｍｇから５２．５ｍｇ、さらにより好ましくは９．７５ｍｇから５２．５ｍｇ、および最も好ましくは１０ｍｇから５０ｍｇの範囲であることができる。
【0211】
さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはそのエナンチオマー、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対するポリマー沈殿阻害剤の質量比は、０．０５から１０ｍ／ｍ、好ましくは０．０６から９．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．０７から９．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０８から８．５０ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０９から８．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１から７．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１１から７．２５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１２から７ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１３から６．７５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１４から６．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１５から６．２５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１６から６ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１７から５．７５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１８から５．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１９から５．２５ｍ／ｍ、および最も好ましくは０．２０から５ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0212】
結合剤の量は、０ｗｔ％から４０ｗｔ％、好ましくは０ｗｔ％から３５ｗｔ％、より好ましくは０ｗｔ％から３０ｗｔ％、更により好ましくは０ｗｔ％から２５ｗｔ％、更により好ましくは０ｗｔ％から２０ｗｔ％、更により好ましくは０ｗｔ％から１５ｗｔ％、更により好ましくは０ｗｔ％から１２ｗｔ％、および最も好ましくは０ｗｔ％から８．５ｗｔ％まで変化することができる。
【0213】
さらに、結合剤の量は、１．００ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは１．５０ｍｇから９５ｍｇ、より好ましくは２．００ｍｇから９２．５ｍｇ、更により好ましくは２．５０ｍｇから９０ｍｇ、更により好ましくは３．００ｍｇから８７．５ｍｇ、更により好ましくは３．５０ｍｇから８５ｍｇ、更により好ましくは４．００ｍｇから８２．５ｍｇ、更により好ましくは４．５０ｍｇから８０ｍｇ、更により好ましくは５．００ｍｇから７７．５ｍｇ、更により好ましくは５．５０ｍｇから７５ｍｇ、６．００ｍｇから７２．５ｍｇ、更により好ましくは６．５０ｍｇから７０ｍｇ、更により好ましくは７．００ｍｇから６５ｍｇ、更により好ましくは７．５０ｍｇから６２．５ｍｇ、更により好ましくは８．００ｍｇから６０ｍｇ、更により好ましくは８．５０ｍｇから５７．５ｍｇ、更により好ましくは９．００ｍｇから５５．０ｍｇ、更により好ましくは９．５０ｍｇから５２．５ｍｇ、更により好ましくは９．７５ｍｇから５２．５ｍｇ、および最も好ましくは１０ｍｇから５０ｍｇの範囲であることができる。
【0214】
さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する結合剤の質量比は、０から１０ｍ／ｍ、好ましくは０．０５から９．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．０６から９．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０７から８．５０ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０８から８．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０９から７．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１から７．２５ｍ／ｍ、更により好ましく０．１１から７．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１２から６．７５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１３から６．５０ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１４から６．２５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１５から６．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１６から５．７５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１７から５．５０ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１８から５．２５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１９から５．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０から５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０から４．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０から４ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０から３．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０から３ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０から２．５ｍ／ｍ、および更により好ましくは０．２０から２ｍ／ｍ、の範囲であることができる。
【0215】
崩壊剤の量は、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％、好ましくは１ｗｔ％から３５ｗｔ％、更により好ましくは２ｗｔ％から３０ｗｔ％、更により好ましくは２．５ｗｔ％から２９ｗｔ％、更により好ましくは３．０ｗｔ％から２８ｗｔ％、さらにより好ましくは３．５ｗｔ％から２７ｗｔ％、および最も好ましくは３．５ｗｔ％から２６．５ｗｔ％まで変化することができる。
【0216】
さらに、崩壊剤の量は、０．１ｍｇから１５０ｍｇ、好ましくは０．５０ｍｇから１４５ｍｇまで、より好ましくは０．７５ｍｇから１４０ｍｇ、更により好ましくは１．００ｍｇから１３５ｍｇ、更により好ましくは１．２５ｍｇから１３０ｍｇ、更により好ましくは１．５０ｍｇから１２５ｍｇ、更により好ましくは１．７５ｍｇから１２０ｍｇ、更により好ましくは２．００ｍｇから１１５ｍｇ、更により好ましくは２．２５ｍｇから１１０ｍｇ、更により好ましくは２．５０ｍｇから１０５ｍｇ、更により好ましくは２．７５ｍｇから１００ｍｇ、更に好ましくは３．００ｍｇから９５ｍｇ、更により好ましくは３．２５ｍｇから９０ｍｇ、更により好ましくは３．５０ｍｇから８５ｍｇ、更により好ましくは３．７５ｍｇから８０ｍｇ、更により好ましくは４．００ｍｇから７５ｍｇ、更により好ましくは４．２５ｍｇから７０ｍｇ、更により好ましくは４．５０ｍｇから６５ｍｇ、更により好ましくは４．７５ｍｇから６０ｍｇ、更により好ましくは５．００ｍｇから５５ｍｇ、更により好ましくは５．５０ｍｇから５０ｍｇ、更により好ましくは６．００ｍｇから４５ｍｇ、更により好ましくは６．５０ｍｇから４２．５ｍｇ、更により好ましくは７．００ｍｇから４０ｍｇ、更により好ましくは７．５０ｍｇから４０ｍｇ、更により好ましくは８．００ｍｇから４０ｍｇ、更により好ましくは８．５０ｍｇから４０ｍｇ、更により好ましくは９．００ｍｇから４０ｍｇ、更により好ましくは９．５０ｍｇから４０ｍｇ、および最も好ましくは１０ｍｇから４０ｍｇで変化することができる。
【0217】
さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する崩壊剤の質量比は、０．０５から１２ｍ／ｍ、好ましくは０．０６から１１．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．０７から１１ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０８から１０．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０９から１０ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１から９．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１１から９ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１２から８．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１３から８ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１４から７．５ｍ／ｍであり、更により好ましくは０．１５から７ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１６から６．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１７から５．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１８から５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１９から５ｍ／ｍ、および最も好ましくは０．２から５ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0218】
潤滑剤／流動促進剤の量は、０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％、好ましくは、より好ましくは０．２５ｗｔ％から９．５ｗｔ％、更により好ましくは０．５ｗｔ％から９ｗｔ％、更により好ましくは０．７５ｗｔ％から８．５ｗｔ％、更により好ましくは１ｗｔ％から８ｗｔ％、更により好ましくは１．２５ｗｔ％から７．５ｗｔ％、更により好ましくは１．５ｗｔ％から７ｗｔ％、および更により好ましくは１．５ｗｔ％から６．５ｗｔ％の範囲であることができる。
【0219】
さらに、潤滑剤／流動促進剤の量は、０．０１ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇから９５ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇから９０ｍｇ、更により好ましくは０．３ｍｇから８５ｍｇ、更により好ましくは０．４ｍｇから８０ｍｇ、更により好ましくは０．５ｍｇから０．６ｍｇ、更により好ましくは０．７ｍｇから７０ｍｇ、更により好ましくは０．８ｍｇから６５ｍｇ、更により好ましくは０．９ｍｇから６０ｍｇ、更により好ましくは１ｍｇから５５ｍｇ、更により好ましくは１．１ｍｇから５０ｍｇ、更により好ましくは１．２ｍｇから４５ｍｇ、更により好ましくは１．３ｍｇから４０ｍｇ、更により好ましくは１．４ｍｇから３５ｍｇ、更により好ましくは１．５ｍｇから３０ｍｇ、更により好ましくは１．６ｍｇから２５ｍｇ、更により好ましくは１．７ｍｇから２０ｍｇ、更により好ましくは１．８ｍｇから２０ｍｇ、更により好ましくは１．９ｍｇから２０ｍｇ、更に好ましくは２ｍｇから２０ｍｇ、更に好ましくは３ｍｇから２０ｍｇ、更に好ましくは４ｍｇから２０ｍｇ、および最も好ましくは、更に好ましくは、５ｍｇから２０ｍｇの範囲であることができる。
【0220】
さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する潤滑剤／流動促進剤の質量比は、０．０５から２ｍ／ｍ、好ましくは０．０６から１．８ｍ／ｍ、より好ましくは０．０７から１．６ｍ／ｍ、０．０８から１．４ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０９から１．３ｍ／ｍ、および最も好ましくは０．１から１．２ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0221】
組成物中の希釈剤／充填剤／結合剤の量は、０ｗｔ％から５０％ｗｔ％、好ましくは１ｗｔ％から４７．５％ｗｔ％、より好ましくは１．５ｗｔ％から４５％ｗｔ％、より好ましくは２ｗｔ％から４２．５％ｗｔ％、より好ましくは２．５から４０ｗｔ％、より好ましくは３ｗｔ％から３８％ｗｔ％、より好ましくは３．５ｗｔ％から３８ｗｔ％、より好ましくは４ｗｔ％から３８ｗｔ％、より好ましくはｗｔ％、より好ましくは４．５ｗｔ％から３８ｗｔ％、および更により好ましくは５ｗｔ％から３８ｗｔ％の範囲であることができる。
【0222】
さらに、希釈剤／充填剤／結合剤の量は、１ｍｇから２９０ｍｇ、好ましくは２ｍｇから２８０ｍｇ、より好ましくは３ｍｇから２７０ｍｇ、更により好ましくは４ｍｇから２６０ｍｇ、更により好ましくは５ｍｇから２５０ｍｇ、更により好ましくは６ｍｇから２４０ｍｇ、更により好ましくは７ｍｇから２３０ｍｇ、更により好ましくは８ｍｇから２２０ｍｇ、更により好ましくは９ｍｇから２１０ｍｇ、更により好ましくは１０ｍｇから２００ｍｇ、更により好ましくは１１ｍｇから１９０ｍｇ、更により好ましくは１２ｍｇから１８０ｍｇ、更により好ましくは１３ｍｇから１７０ｍｇ、更により好ましくは１４ｍｇから１６０ｍｇ、更により好ましくは１５ｍｇから１５０ｍｇ、更により好ましくは１６ｍｇから１４０ｍｇ、更により好ましくは１７ｍｇから１３０ｍｇ、更により好ましくは１８ｍｇから１２０ｍｇ、更により好ましくは１９ｍｇから１１０ｍｇ、更により好ましくは１９ｍｇから１００ｍｇ、更により好ましくは２０ｍｇから９０ｍｇ、より好ましくは２１ｍｇから８０ｍｇ、更により好ましくは２２ｍｇから７０ｍｇ、更により好ましくは２３ｍｇから６０ｍｇ、更により好ましくは２４ｍｇから５５ｍｇ、および最も好ましくは２５ｍｇから５０ｍｇの範囲であることができる。
【0223】
さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する希釈剤／充填剤／結合剤の質量比は、０ｍ／ｍから２０ｍ／ｍ、より好ましくは０．０１ｍ／ｍから１７．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．０５ｍ／ｍから１５ｍ／ｍ、より好ましくは０．１ｍ／ｍから０．１２５ｍ／ｍ、より好ましくは０．１５ｍ／ｍから１０ｍ／ｍ、より好ましくは０．１７５ｍ／ｍから７．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．２ｍ／ｍから６ｍ／ｍ、より好ましくは０．２ｍ／ｍから５．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0224】
他の成分の量は、剤形に対して５ｗｔ％から６０ｗｔ％、好ましくは６ｗｔ％から５７．５ｗｔ％、より好ましくは７ｗｔ％から５５ｗｔ％、さらにより好ましくは８ｗｔ％から５２．５ｗｔ％、更により好ましくは９ｗｔ％から５１ｗｔ％、および最も好ましくは１０ｗｔ％から５０ｗｔ％の範囲であることができる。
【0225】
さらに、他の成分の量は、５０ｍｇから２００ｍｇ、好ましくは５５ｍｇから１９０ｍｇ、より好ましくは６０ｍｇから１８０ｍｇ、更により好ましくは６５ｍｇから１７０ｍｇ、更により好ましくは７０ｍｇから１６０ｍｇ、更により好ましくは７５ｍｇから１５０ｍｇ、更により好ましくは８０ｍｇから１４０ｍｇ、更により好ましくは９０ｍｇから１３０ｍｇ、更により好ましくは９０ｍｇから１２０ｍｇ、更により好ましくは９０ｍｇから１１０ｍｇ、および最も好ましくは９０ｍｇから１００ｍｇの範囲であることができる。
【0226】
さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する他の成分の質量比は、０から３０ｍ／ｍ、好ましくは０．２から２７．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．３から２５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．３５から２２．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．４から２１ｍ／ｍ、および最も好ましくは０．４５から２０ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0227】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0228】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0229】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0230】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0231】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0232】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0233】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0234】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0235】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0236】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0237】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0238】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0239】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0240】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0241】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0242】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0243】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0244】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0245】
本発明のより好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0246】
本発明のより好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0247】
本発明のより好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0248】
本発明の好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0249】
本発明の好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0250】
本発明の好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0251】
本発明の好ましい実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0252】
本発明の好ましい実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0253】
本発明の好ましい実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0254】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0255】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0256】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0257】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0258】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３．５ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0259】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および２ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0260】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0261】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0262】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0263】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0264】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0265】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0266】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0267】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0268】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0269】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0270】
本発明の好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0271】
本発明の好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0272】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0273】
本発明の好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0274】
本発明の好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0275】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0276】
本発明の好ましい実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0277】
本発明の好ましい実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0278】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0279】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0280】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0281】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0282】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0283】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0284】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0285】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0286】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0287】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0288】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0289】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0290】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0291】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0292】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0293】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0294】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0295】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0296】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0297】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0298】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0299】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0300】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0301】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0302】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0303】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0304】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0305】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0306】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0307】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0308】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0309】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0310】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0311】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0312】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0313】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、および３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0314】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0315】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0316】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0317】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0318】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0319】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0320】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0321】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0322】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0323】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0324】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0325】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0326】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0327】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0328】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0329】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0330】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0331】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0332】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0333】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0334】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0335】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0336】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0337】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0338】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0339】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0340】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0341】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0342】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0343】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0344】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0345】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0346】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0347】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0348】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0349】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１５ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0350】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0351】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0352】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0353】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0354】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0355】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0356】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0357】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0358】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0359】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0360】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0361】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0362】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0363】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0364】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0365】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0366】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0367】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0368】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0369】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0370】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0371】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0372】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0373】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0374】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0375】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0376】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0377】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0378】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0379】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0380】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0381】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0382】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0383】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0384】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0385】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0386】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１５ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0387】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0388】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0389】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0390】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0391】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0392】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0393】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0394】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0395】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0396】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0397】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0398】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0399】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0400】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0401】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0402】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0403】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0404】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0405】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0406】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0407】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0408】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0409】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0410】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0411】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0412】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0413】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0414】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0415】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0416】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0417】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0418】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0419】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0420】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0421】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0422】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0423】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１５ｗｔ％の結合剤、０．１ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0424】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0425】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0426】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0427】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0428】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0429】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0430】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0431】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0432】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0433】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0434】
本発明の好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0435】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0436】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0437】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0438】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0439】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0440】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0441】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0442】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0443】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0444】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0445】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0446】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0447】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0448】
本発明の非常に好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0449】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％ｓの潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0450】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0451】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0452】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0453】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0454】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0455】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0456】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0457】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0458】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0459】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0460】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0461】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0462】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１５ｗｔ％のポビドンＫ２５、０．１ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0463】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0464】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0465】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0466】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0467】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0468】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0469】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0470】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0471】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0472】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0473】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0474】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0475】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0476】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0477】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0478】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0479】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0480】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0481】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0482】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0483】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0484】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0485】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0486】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0487】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0488】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0489】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0490】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0491】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0492】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0493】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0494】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0495】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0496】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0497】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0498】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0499】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１５ｗｔ％の結合剤、０．１ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0500】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0501】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0502】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0503】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0504】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0505】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0506】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0507】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0508】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0509】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0510】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0511】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0512】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0513】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0514】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0515】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0516】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0517】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0518】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0519】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0520】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0521】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0522】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0523】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0524】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0525】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0526】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0527】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0528】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0529】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0530】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0531】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0532】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0533】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0534】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0535】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0536】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0537】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１５ｗｔ％のポビドンＫ２５、０．１ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0538】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0539】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0540】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0541】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0542】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0543】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0544】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0545】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0546】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0547】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロース、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0548】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0549】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0550】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0551】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0552】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0553】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0554】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0555】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0556】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0557】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0558】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0559】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0560】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0561】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0562】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0563】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0564】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0565】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0566】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0567】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0568】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0569】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0570】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0571】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0572】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0573】
本発明の実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％のアジピン酸、３．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、および０ｗｔ％から５０ｗｔ％のマンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0574】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１５ｗｔ％の結合剤、および０．１ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0575】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、および２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0576】
本発明に係るより好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から３５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から２５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0577】
本発明に係るより好ましい実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤、１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から２５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0578】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0579】
本発明に係るより好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から３５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から２５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0580】
本発明に係るより好ましい実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から２５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0581】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0582】
本発明に係るより好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から３５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から２５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0583】
本発明に係るより好ましい実施形態は、２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の希釈剤／充填剤／結合剤、４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から２５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0584】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の微結晶性セルロース、５ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１５ｗｔ％のポビドンＫ２５、０．１ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および０．１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0585】
本発明の実施形態は、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の微結晶性セルロース、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１５ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0586】
本発明のより好ましい実施形態は、０．１ｗｔ％から３５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩、０ｗｔ％から５０ｗｔ％の微結晶性セルロース、１ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１５ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0587】
全身性製剤が特定の量（重量パーセント、質量比、および／または絶対質量）での成分からなる製剤として開示される場合、残りは他の成分であり、すなわち、残りは、他の成分と共に１００ｗｔ％にバランスを取る。他の成分は上述される。
【0588】
本発明の実施形態は、本明細書に開示される病気の予防および／または治療において使用のための、少なくとも０．０１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから５００ｍｇのアジピン酸、および１ｍｇから１００ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0589】
本発明の好ましい実施形態は、０．０１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから５００ｍｇのアジピン酸、および１ｍｇから１００ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および最大１００ｍｇまでのポビドンＫ２５、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0590】
本発明の実施形態は、０．０１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから５００ｍｇのアジピン酸、１ｍｇから１００ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、最大１００ｍｇのポビドンＫ２５、１ｍｇから１００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１ｍｇから５０ｍｇのタルクまたは二酸化ケイ素、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0591】
本発明の実施形態は、０．０１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから３６０ｍｇのアジピン酸、１０ｍｇから４０ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇから４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１ｍｇから２０ｍｇのタルクまたは二酸化ケイ素、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0592】
本発明の実施形態は、少なくとも０．１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから５００ｍｇのアジピン酸、および１ｍｇから１００ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0593】
本発明の好ましい実施形態は、０．１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから５００ｍｇのアジピン酸、および１ｍｇから１００ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および最大１００ｍｇまでのポビドンＫ２５、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0594】
本発明の実施形態は、０．１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから５００ｍｇのアジピン酸、１ｍｇから１００ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、最大１００ｍｇまでのポビドンＫ２５、１ｍｇから１００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１ｍｇから５０ｍｇのタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0595】
本発明の実施形態は、０．１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから３６０ｍｇのアジピン酸、１０ｍｇから４０ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇから４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１ｍｇから２０ｍｇのタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0596】
本発明の好ましい実施形態は、０．５ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから５００ｍｇのアジピン酸、および１ｍｇから１００ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および最大１００ｍｇまでのポビドンＫ２５、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0597】
本発明の実施形態は、０．５ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから５００ｍｇのアジピン酸、１ｍｇから１００ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、最大１００ｍｇまでのポビドンＫ２５、１ｍｇから１００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１ｍｇから５０ｍｇのタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0598】
本発明の実施形態は、０．５ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから３６０ｍｇのアジピン酸、１０ｍｇから４０ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇから４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１ｍｇから２０ｍｇのタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0599】
本発明の好ましい実施形態は、１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから５００ｍｇのアジピン酸、および１ｍｇから１００ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、および最大１００ｍｇまでのポビドンＫ２５、を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0600】
本発明の実施形態は、１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから５００ｍｇのアジピン酸、１ｍｇから１００ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、最大１００ｍｇまでのポビドンＫ２５、１ｍｇから１００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１ｍｇから５０ｍｇのタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0601】
本発明の実施形態は、１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍｇから３６０ｍｇのアジピン酸、１０ｍｇから４０ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇから４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１ｍｇから２０ｍｇのタルクまたは二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関する。
【0602】
本発明の実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および１から１５ｍ／ｍの酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0603】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0604】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0605】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0606】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、および０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0607】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの酸性化剤、および０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対して算出される。
【0608】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、および０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0609】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、および０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0610】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの酸性化剤、および０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0611】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、および０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0612】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、の質量に対して算出される。
【0613】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0614】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0615】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0616】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの酸性化剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0617】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0618】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから２ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0619】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから２ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0620】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから２ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0621】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．１ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0622】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．１ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0623】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、および０．１ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0624】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0625】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0626】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0627】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの結合剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍの崩壊剤、０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの希釈剤／充填剤／結合剤、および０ｍ／ｍから２５ｍ／ｍの他の成分を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0628】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから２ｍ／ｍの結合剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの崩壊剤、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0629】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから２ｍ／ｍの結合剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの崩壊剤、０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、および０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0630】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、０ｍ／ｍから２ｍ／ｍの結合剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの崩壊剤、０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤、０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの希釈剤／充填剤／結合剤、および０ｍ／ｍから１９．５ｍ／ｍの他の成分を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対して算出される。
【0631】
本発明の特に好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの酸性化剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤、１１．５ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの結合剤、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの崩壊剤、および０．１ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍの潤滑剤／流動促進剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、の質量に対して算出される。
【0632】
本発明の他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍのアジピン酸、および０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対して算出される。
【0633】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍのアジピン酸、および０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースを含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対して算出される。
【0634】
本発明の他の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍのアジピン酸、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｍ／ｍから２ｍ／ｍのポビドンＫ２５、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのクロスカルメロースナトリウム、および０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍのタルク、または二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対して算出される。
【0635】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍのアジピン酸、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍのポビドンＫ２５、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍのクロスカルメロースナトリウム、および０．１ｍ／ｍから１．２ｍ／ｍのタルク、または二酸化ケイ素を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対して算出される。
【0636】
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対する酸性化剤の質量比は１１．５ｍ／ｍから１ｍ／ｍの範囲であり、および（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対するポリマー沈殿阻害剤の質量比は、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの範囲であると好ましい。
【0637】
より好ましくは、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の質量に対する酸性化剤の質量比は１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍの範囲であり、および（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対するポリマー沈殿阻害剤の質量比は、０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの範囲である。
【0638】
酸性化剤とポリマー沈殿阻害剤との質量比は、０．０１ｍ／ｍから２０ｍ／ｍまで、好ましくは、０．０２ｍ／ｍから１５ｍ／ｍまで、より好ましくは、０．０３ｍ／ｍから１２．５ｍ／ｍまで、更により好ましくは０．０４ｍ／ｍから１０ｍ／ｍまで、更により好ましくは０．０５ｍ／ｍまで、更により好ましくは０．０６ｍ／ｍから９ｍ／ｍまで、更により好ましくは０．０７ｍ／ｍから８ｍ／ｍまで、更により好ましくは０．０８ｍ／ｍから７ｍ／ｍまで、更により好ましくは０．０９ｍ／ｍから６ｍ／ｍまで、更により好ましくは０．１ｍ／ｍから５ｍ／ｍまで、更により好ましくは０．１ｍ／ｍから４．５ｍ／ｍまで、更により好ましくは０．１ｍ／ｍから４ｍ／ｍまで、更により好ましくは０．１ｍ／ｍから３．５ｍ／ｍまで、および最も好ましくは０．１ｍ／ｍから３ｍ／ｍまでさまざまであることができ、ここで、質量比は、製剤中の酸性化剤の質量に対して算出される。
【0639】
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、酸性化剤、およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、溶液安定剤と酸性化剤との質量比は、０．０１ｍ／ｍから６ｍ／ｍの範囲であり、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、酸性化剤の質量に対して算出される。
【0640】
好ましくは、本発明に係る製剤は、埋め込み型であるポンプ中に含まれない。浸透圧ポンプによる投与は、ヒトに適用できない。
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、酸性化剤、およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、溶液安定剤と酸性化剤との質量比は、０．０５ｍ／ｍから３．５ｍ／ｍの範囲であり、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、酸性化剤の質量に対して算出される。
本発明の好ましい実施形態は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、酸性化剤、およびポリマー沈殿阻害剤を含む、またはからなる全身性製剤に関し、ここで、溶液安定剤と酸性化剤との質量比は、０．０５ｍ／ｍから３．５ｍ／ｍの範囲であり、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、酸性化剤の質量に対して算出される。
【0641】
好ましくは、本発明に係る製剤は、埋め込み型であるポンプ中に含まれない。浸透圧ポンプによる投与は、ヒトに適用できない。
好ましくは、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の、投与後の血漿または組織における最大濃度（Ｃｍａｘ－値）は、０．２ｎｇ／ｍＬから２０００ｎｇ／ｍＬであり、ここでＣｍａｘ値は、質量分析と結合した液体クロマトグラフィーによって血漿試料中で測定される。
好ましくは、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の、投与後の血漿または組織における最大濃度（Ｃｍａｘ－値）は、０．２ｎｇ／ｍＬから２０００ｎｇ／ｍＬであり、ここでＣｍａｘ値は、質量分析と結合した液体クロマトグラフィーによって血漿試料中で測定される。
【0642】
阻害効果は、最大の血漿または組織濃度（ｃｍａｘ－値）に依存する。
本発明の他の態様は、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトにおいて薬物として使用のための本発明に係る製剤を対象にする。
本発明の他の態様は、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトにおいて薬物として使用のための本発明に係る製剤を対象にする。
【0643】
本発明の好ましい実施形態は、ＴＧ２－関連疾患の予防および／または治療に使用するための全身性製剤に関する。好ましくは、ＴＧ２－関連疾患は、好ましくはヒトにおける腎症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨを含む線維性肝疾患、肝硬変、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）および原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）など、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、嚢胞性線維症、肺線維症、特発性肺線維症、放射線誘発性肺損傷、架橋線維症、心臓線維症、全身性硬化症、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）、関節リウマチ（ＲＡ）、心房線維症、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、血管硬化、血管石灰化、線維増殖性疾患、血圧上昇、グリア性瘢痕、動脈硬化、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、ペイロニー病、腎性全身性線維症、ＩｇＡ腎症、進行性塊状線維症、後腹膜線維症、全身性硬化症、および癒着性関節包炎、を含む、またはからなる群から選択される。最も好ましくは、ＴＧ２－関連疾患は、腎症、ＮＡＳＨ、嚢胞性線維症、および糖尿病関連線維症から選択される。
【0644】
本発明のより好ましい実施形態は、ＴＧ２－関連疾患の予防および／または治療に使用するための全身性製剤に関し、ここで、ＴＧ２－関連疾患は、好ましくはヒトにおける腎症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨを含む線維性肝疾患、肝硬変、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）および原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）など、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、および／または嚢胞性線維症、肺線維症、特発性肺線維症、心臓線維症、全身性硬化症、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）、関節リウマチ（ＲＡ）、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡ－Ｎ）、血管硬化、血管石灰化、線維増殖性疾患、および血圧上昇、を含む、またはからなる群から選択される。
【0645】
本発明に係る好ましい実施形態は、好ましくはヒトにおける線維症の予防および／または治療において使用のための全身性製剤に関する。
したがって、本発明の更なる態様は、好ましくはヒトにおける線維症の予防および／または治療において使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
したがって、本発明の更なる態様は、好ましくはヒトにおける線維症の予防および／または治療において使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【0646】
本発明の他の態様は、好ましくはヒトにおける線維症の予防および／または治療において使用のための式（Ｉ）の化合物の塩に関する。
本発明の更に他の態様は、好ましくはヒトにおける線維症の予防および／または治療において使用のための式（Ｉ）の化合物の塩とアジピン酸に関する。
本発明の更に他の態様は、好ましくはヒトにおける線維症の予防および／または治療において使用のための式（Ｉ）の化合物の塩とアジピン酸に関する。
【0647】
線維症は、より好ましくは、糖尿病状態との関連における線維性変化に関する。したがって、本発明の特に好ましい実施形態は、糖尿病性腎症、糖尿病関連の非アルコール性脂肪性肝炎、および／または嚢胞性線維症関連の糖尿病の予防および／または治療のための本発明に係る製剤、好ましくは全身性製剤、より好ましくは経腸製剤、および最も好ましくは経口製剤を対象にする。したがって、本発明の好ましい実施形態において、ＴＧ２－関連疾患は、腎症、ＮＡＳＨおよび／または嚢胞性線維症からなる群から選択される。本発明の更に好ましい実施形態において、ＴＧ２－関連疾患は、糖尿病関連線維症を含む、またはからなる。
【0648】
本発明の一実施形態は、腎症、ＮＡＳＨおよび／または嚢胞性線維症を含む、またはからなる群から選択される疾患の予防および／または治療において使用のための本発明に係る製剤に関する。
【0649】
本発明の他の態様は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法を対象にする。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法を対象にする。
【0650】
ステップＡ－１）において提供される（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の量は、上述される。
【0651】
したがって、本発明の実施形態は、ステップ：
Ａ－１）１ｍｇから５００ｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法を対象にする。
Ａ－１）１ｍｇから５００ｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法を対象にする。
【0652】
したがって、本発明の実施形態は、ステップ：
Ａ－１）１ｍｇから５００ｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法を対象にする。
Ａ－１）１ｍｇから５００ｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法を対象にする。
【0653】
本発明の他の実施形態は、ステップ：
Ａ－１）０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法を対象にする。
Ａ－１）０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法を対象にする。
【0654】
薬物の量を、上述のように他の量によって置き換えることもできることは明らかである。
ステップＡ－２）において、本明細書に記載される少なくとも一つの賦形剤が添加される。好ましくは、少なくとも一つの賦形剤は、ポリマー沈殿阻害剤、好ましくはＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤または希釈剤／充填剤／結合剤である。
ステップＡ－２）において、本明細書に記載される少なくとも一つの賦形剤が添加される。好ましくは、少なくとも一つの賦形剤は、ポリマー沈殿阻害剤、好ましくはＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤または希釈剤／充填剤／結合剤である。
【0655】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２）少なくとも一つの賦形剤を添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２）少なくとも一つの賦形剤を添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0656】
ステップＡ－２’）において、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、好ましくは、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、および崩壊剤、好ましくは、クロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかける。
【0657】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤を調製するための方法に関する。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤を調製するための方法に関する。
【0658】
ステップＡ－２’）において、崩壊剤、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤の量は、上述される。
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１０ｍｇから５０ｍｇのポリマー沈殿阻害剤、および１０ｍｇから４０ｍｇの崩壊剤を、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤を調製するための方法に関する。
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１０ｍｇから５０ｍｇのポリマー沈殿阻害剤、および１０ｍｇから４０ｍｇの崩壊剤を、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤を調製するための方法に関する。
【0659】
本発明に係る好ましい実施形態は、ステップ：
Ａ－１）１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１０ｍｇから５０ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および１０ｍｇから４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤を調製するための方法に関する。
Ａ－１）１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１０ｍｇから５０ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および１０ｍｇから４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤を調製するための方法に関する。
【0660】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、ステップ：
Ａ－１）０．１ｗｔ％から８０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および２ｗｔ％から１５ｗｔ％の崩壊剤を、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤を調製するための方法に関する。
Ａ－１）０．１ｗｔ％から８０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および２ｗｔ％から１５ｗｔ％の崩壊剤を、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤を調製するための方法に関する。
【0661】
本発明に係る他のより好ましい実施形態は、ステップ：
Ａ－１）０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／ポビドンＫ２５、および２ｗｔ％から１５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤を調製するための方法に関する。
Ａ－１）０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／ポビドンＫ２５、および２ｗｔ％から１５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤を調製するための方法に関する。
【0662】
賦形剤および薬物の量は、上述のように他の量によって置き換えられることもできることは明らかである。
ステップＡ－３）において、粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加することができる。好ましくは、溶媒はエタノールである。
ステップＡ－３）において、粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加することができる。好ましくは、溶媒はエタノールである。
【0663】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、
Ａ－２）少なくとも一つの賦形剤を添加すること、および
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、
Ａ－２）少なくとも一つの賦形剤を添加すること、および
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0664】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、および
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、および
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0665】
ステップＡ－４）において、好ましくは湿った状態のステップＡ－３）の顆粒塊を、ふるいにかけることができる。
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、および
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、および
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0666】
ステップＡ－５）において、湿った状態の顆粒塊を乾燥し、ここで乾燥顆粒を得る。
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、および
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、および
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0667】
ステップＢ－１）において、賦形剤、好ましくはアジピン酸および／またはタルクを乾燥顆粒に添加し、および好ましくは乾燥ミキサーで混合し粉末混合物を形成することができる。
【0668】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ｂ－１）少なくとも一つの賦形剤を添加すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ｂ－１）少なくとも一つの賦形剤を添加すること
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0669】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、
Ａ－２）少なくとも一つの賦形剤を添加すること、および
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ｂ－１）少なくとも一つの賦形剤を添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、
Ａ－２）少なくとも一つの賦形剤を添加すること、および
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ｂ－１）少なくとも一つの賦形剤を添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0670】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、および
Ｂ－１）少なくとも一つの賦形剤、例えば、酸性化剤、好ましくはアジピン酸、および／または潤滑剤／流動促進剤、好ましくはタルク、または二酸化ケイ素などを乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、および
Ｂ－１）少なくとも一つの賦形剤、例えば、酸性化剤、好ましくはアジピン酸、および／または潤滑剤／流動促進剤、好ましくはタルク、または二酸化ケイ素などを乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0671】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１０ｍｇから５０ｍｇのポリマー沈殿阻害剤、および１０ｍｇから４０ｍｇの崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、および
Ｂ－１）１０ｍｇから３６０ｍｇの酸性化剤、および／または１ｍｇから２０ｍｇの潤滑剤／流動促進剤、好ましくはタルク、または二酸化ケイ素を乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１０ｍｇから５０ｍｇのポリマー沈殿阻害剤、および１０ｍｇから４０ｍｇの崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、および
Ｂ－１）１０ｍｇから３６０ｍｇの酸性化剤、および／または１ｍｇから２０ｍｇの潤滑剤／流動促進剤、好ましくはタルク、または二酸化ケイ素を乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0672】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）０．１ｗｔ％から８０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および２ｗｔ％から１５ｗｔ％の崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、および
Ｂ－１）５ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および／または０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、好ましくはタルク、または二酸化ケイ素を乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）０．１ｗｔ％から８０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および２ｗｔ％から１５ｗｔ％の崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、および
Ｂ－１）５ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および／または０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、好ましくはタルク、または二酸化ケイ素を乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0673】
本発明に係る好ましい実施形態は、ステップ：
Ａ－１）１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１０ｍｇから５０ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはポビドンＫ２５、および１０ｍｇから４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、および
Ｂ－１）１０ｍｇから３６０ｍｇのアジピン酸、および１ｍｇから２０ｍｇのタルク、または二酸化ケイ素を乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１０ｍｇから５０ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはポビドンＫ２５、および１０ｍｇから４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、および
Ｂ－１）１０ｍｇから３６０ｍｇのアジピン酸、および１ｍｇから２０ｍｇのタルク、または二酸化ケイ素を乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0674】
本発明に係る更により好ましい実施形態は、ステップ：
Ａ－１）０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはポビドンＫ２５、および２ｗｔ％から１５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、および
Ｂ－１）５ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％のタルク、または二酸化ケイ素を乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはポビドンＫ２５、および２ｗｔ％から１５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態で、好ましくは別々にふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、および
Ｂ－１）５ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、および０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％のタルク、または二酸化ケイ素を乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0675】
ステップＢ－１’）において、２つの賦形剤がふるいにかけられる場合、賦形剤である酸性化剤および／または潤滑剤／流動促進剤を、好ましくは別々にふるいにかけることができる。
【0676】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、
Ｂ－１’）酸性化剤および潤滑剤／流動促進剤、例えば、タルク、または二酸化ケイ素などをふるいにかけること、および
Ｂ－１）ふるいにかけられた酸性化剤、および潤滑剤／流動促進剤を、乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、
Ｂ－１’）酸性化剤および潤滑剤／流動促進剤、例えば、タルク、または二酸化ケイ素などをふるいにかけること、および
Ｂ－１）ふるいにかけられた酸性化剤、および潤滑剤／流動促進剤を、乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0677】
本発明に係る好ましい実施形態は、ステップ：
Ａ－１）１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１０ｍｇから５０ｍｇのポリマー沈殿阻害剤、および１０ｍｇから４０ｍｇの崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、
Ｂ－１’）１０ｍｇから３６０ｍｇの酸性化剤および１ｍｇから２０ｍｇの潤滑剤／流動促進剤、例えば、タルク、または二酸化ケイ素などをふるいにかけること、および
Ｂ－１）ふるいにかけられた酸性化剤、および潤滑剤／流動促進剤を、乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）１ｍｇから５００ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、１０ｍｇから５０ｍｇのポリマー沈殿阻害剤、および１０ｍｇから４０ｍｇの崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、
Ｂ－１’）１０ｍｇから３６０ｍｇの酸性化剤および１ｍｇから２０ｍｇの潤滑剤／流動促進剤、例えば、タルク、または二酸化ケイ素などをふるいにかけること、および
Ｂ－１）ふるいにかけられた酸性化剤、および潤滑剤／流動促進剤を、乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0678】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、ステップ：
Ａ－１）化合物０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および２ｗｔ％から１５ｗｔ％の崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、
Ｂ－１’）１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、例えば、タルク、または二酸化ケイ素などをふるいにかけること、および
Ｂ－１）ふるいにかけられた酸性化剤、および潤滑剤／流動促進剤を、乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）化合物０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、および２ｗｔ％から１５ｗｔ％の崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、
Ｂ－１’）１ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、および０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、例えば、タルク、または二酸化ケイ素などをふるいにかけること、および
Ｂ－１）ふるいにかけられた酸性化剤、および潤滑剤／流動促進剤を、乾燥顆粒に添加すること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0679】
ステップＣ－１）において、異なる剤形の製剤は、ステップＢ－１）の粉末混合物を硬いゼラチンカプセルに充填することによって、または粉末混合物もしくは顆粒を錠剤に圧縮することによって、得ることができる。粉末混合物または顆粒は、すでに剤形である。ステップＣ－１）において、溶媒を、ステップＢ－１）において賦形剤として添加する場合に、非経口投与、例えば、静脈内に適した溶液も達成されることができる。さらに、投与前に溶液を調製するために使用される固形の非経口投与のための製剤も考えられる。
【0680】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、を提供すること、
Ｂ－１）賦形剤を添加すること、および
Ｃ－１）全身性製剤を得ること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、を提供すること、
Ｂ－１）賦形剤を添加すること、および
Ｃ－１）全身性製剤を得ること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0681】
したがって、本発明に係る実施形態は、ステップ：
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、
Ｂ－１）アジピン酸およびタルクを、乾燥顆粒に添加すること、および
Ｃ－１）ステップＢ－１）の粉末混合物を硬いゼラチンカプセルに充填することによって、または顆粒もしくは粉末混合物を錠剤に圧縮することによって、全身性製剤を得ること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
Ａ－１）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供すること、および
Ａ－２’）（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および崩壊剤を、乾燥状態で、ふるいにかけること、
Ａ－３）粒子凝集および顆粒構造の形成をもたらす溶媒を添加すること、
Ａ－４）湿った状態のステップＡ－３）における顆粒塊を、ふるいにかけること、
Ａ－５）湿った状態の顆粒塊を乾燥させること、
Ｂ－１）アジピン酸およびタルクを、乾燥顆粒に添加すること、および
Ｃ－１）ステップＢ－１）の粉末混合物を硬いゼラチンカプセルに充填することによって、または顆粒もしくは粉末混合物を錠剤に圧縮することによって、全身性製剤を得ること、
を含む本発明に係る製剤の調製のための方法に関する。
【0682】
肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）として、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの使用
さらに、本出願は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）としての、すなわち肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）としての、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の使用にも関する。
さらに、本出願は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）としての、すなわち肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）としての、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、の使用にも関する。
【0683】
さらに、本発明は、肝酵素の血清レベルを低下させることによって証明されるように、肝臓保護剤として使用のための、並びに肝毒性に対する肝臓の保護において、肝機能の改善において、肝損傷の保護／修復において、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを含む医薬組成物に関する。
【0684】
［発明の背景］
肝臓は代謝および解毒に関与するだけでなく、自然免疫機能にも関与しているため、身体的損傷につながる可能性のある有害な影響に頻繁にさらされる。興味深いことに、肝臓は再生し、およびほとんどの急性の非反復状況から完全に取り戻す独自の能力を有する。しかしながら、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、長期のアルコール乱用、および薬物の慢性的な使用を含む複数の状況は、再生能力が最終的に機能不全になり、結果的に肝臓の瘢痕化および肝硬変をもたらす永続的な損傷を引き起こすことができる。持続する治療法の進歩および現代医学の発展にもかかわらず、肝疾患は依然として世界中で健康問題となっている。
肝臓は代謝および解毒に関与するだけでなく、自然免疫機能にも関与しているため、身体的損傷につながる可能性のある有害な影響に頻繁にさらされる。興味深いことに、肝臓は再生し、およびほとんどの急性の非反復状況から完全に取り戻す独自の能力を有する。しかしながら、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、長期のアルコール乱用、および薬物の慢性的な使用を含む複数の状況は、再生能力が最終的に機能不全になり、結果的に肝臓の瘢痕化および肝硬変をもたらす永続的な損傷を引き起こすことができる。持続する治療法の進歩および現代医学の発展にもかかわらず、肝疾患は依然として世界中で健康問題となっている。
【0685】
肝臓は、食品および薬物の生体内変化に関与する主要な器官である。肝疾患は、世界的な主要な問題である。肝毒性は、過剰な量の薬物または生体異物による肝臓の機能不全または損傷の形で最も一般的に見られる。肝毒性物質は、特定の医薬品化合物、工業用化学物質などの過剰摂取を含み得る臨床的関連における外因性物質であり、肝障害を引き起こす。
【0686】
薬物誘発性肝障害の正確な機構は、依然としてほとんど不明であるが、二つの経路－直接的な肝毒性（Ａ型またはＤＩＬＩ１（薬物誘発性肝障害１）、内因性または予測可能な薬物反応）および間接的な肝毒性（Ｂ型またはＤＩＬＩ２（薬物誘発性肝障害２）予測不能または特異な薬物反応）、または有害な免疫反応、に関与するようである。
【0687】
肝毒性は、細胞毒性効果（壊死、アポトーシス）、胆汁鬱滞、脂肪症、線維症、肝硬変、肝炎、および肝腫瘍を結果的にもたらし得る。肝毒性に関連する症状は、黄疸（Ｊａｎｄｉｃｅ）または黄疸（ｉｃｔｅｒｕｓ）の出現を含むことができ、皮膚、眼の黄変、および重度の腹痛、吐き気または嘔吐、衰弱、重度の疲労、持続出血、皮膚の発疹、全身性掻痒、足および／または脚の腫れ、異常な、および短期間での急激な体重増加、暗色尿、および明色便を引き起こす。血清中の様々な肝酵素の増加は、肝毒性の兆候と考えらる。
【0688】
本発明の他の目的は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）として、すなわち肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）としてとして使用するための、および肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用するための、化合物を提供することである。
【0689】
本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明の更なる有利な特徴、態様、および詳細は、本出願の従属請求項、明細書、図面、および実施例から明らかである。
【0690】
［発明の簡潔な説明］
本発明の目的は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）としての、すなわち肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）としての式（Ｉ）：
本発明の目的は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）としての、すなわち肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）としての式（Ｉ）：
【0691】
【化9】
【0692】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物を指す。
【0693】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物を指し、ここで、化合物は、少なくとも一つの肝酵素の血清レベルを低下させ、好ましくは、少なくとも一つの肝酵素は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）から選択される。
【0694】
一実施形態において、本発明は、肝障害／肝疾患の予防または治療において使用のための式（Ｉ）の化合物を指し、ここで、肝障害／肝疾患は、肝線維症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、および原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）など、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、または肝臓炎症である。
【0695】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物を指し、ここで、肝毒性、肝損傷、または肝障害／肝疾患は、少なくとも一つの肝毒性物質によって引き起こされ、好ましくは少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物製剤、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリドを含む、またはからなる群から選択される。
【0696】
一実施形態において、本発明は、肝障害／肝疾患の予防または治療において、一つ以上の治療剤と組み合わせて使用のための式（Ｉ）の化合物を指し、ここで、肝障害／肝疾患は、肝線維症である。
【0697】
一実施形態において、本発明は使用のための式（Ｉ）の化合物を指し、ここで、化合物は経口投与される。
本発明の他の態様は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）として、使用のための、式（Ｉ）：
本発明の他の態様は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）として、使用のための、式（Ｉ）：
【0698】
【化10】
好ましくは、医薬組成物は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において有用である。
【0699】
好ましくは、肝毒性、または肝損傷、肝障害／肝疾患は、少なくとも一つの肝毒性物質、セリアック病、またはウイルス感染症によって引き起こされる。
具体的には、少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物製剤、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリド、特定の遺伝子表現型（ＨＬＡ ＤＱ２／ＤＱ８）およびトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって促進される病理生物学に関連するセリアック病、および／またはＡ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染、を含む、またはからなる群から選択される。
具体的には、少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物製剤、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリド、特定の遺伝子表現型（ＨＬＡ ＤＱ２／ＤＱ８）およびトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって促進される病理生物学に関連するセリアック病、および／またはＡ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染、を含む、またはからなる群から選択される。
【0700】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで、化合物は、少なくとも一つの肝酵素の血清レベルを低下させ、好ましくは、少なくとも一つの肝酵素は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）から選択される。
【0701】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで、肝障害／肝疾患は、肝線維症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、および原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）など、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、または肝臓炎症である。
【0702】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を更に含む。
【0703】
好ましくは、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択される。
【0704】
一実施形態において、本発明は、使用のための医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、少なくとも一つの酸性化剤および／または少なくとも一つの結合剤を更に含む。
【0705】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで、少なくとも一つの酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択される。
【0706】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで、少なくとも一つの結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、からなる群から選択される。
【0707】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．９５）≦２５μｍによって定義される粒径分布を有する、
いくつかの実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、経口製剤であり、好ましくは、経口製剤は、錠剤、カプセル、粉末、または顆粒である。
いくつかの実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、経口製剤であり、好ましくは、経口製剤は、錠剤、カプセル、粉末、または顆粒である。
【0708】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含み、ここで、前記化合物のｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの質量に対して算出される。
【0709】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤、を含む。
【0710】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素、を含む。
【0711】
好ましい実施形態において、本発明は、肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための医薬組成物を指し、ここで、肝障害／肝疾患は、肝線維症である。
【0712】
［発明の説明］
本明細書において使用される用語「薬学的に許容可能な塩」は、未修飾化合物と同じ活性を有し、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない特定の成分の塩を指す。
本明細書において使用される用語「薬学的に許容可能な塩」は、未修飾化合物と同じ活性を有し、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない特定の成分の塩を指す。
【0713】
薬学的に許容可能な塩を、例えば、有機酸または無機酸で形成することができる。適切な酸は、酢酸、アセチルサリチル酸、有機ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えばクエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グリセリン酸、グリセロリン酸、グリシン、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、ナフチル酸、ニコチン酸、亜硝酸、シュウ酸、ペラルゴン酸、リン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、ソルビン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、チオグリコール酸、チオ硫酸、トシル酸、ウンデシレン酸、並びに天然および合成由来のアミノ酸、を含む。好ましくは、酸は、アジピン酸、フマル酸、グルタル酸であり、より好ましくは、酸は、アジピン酸である。
【0714】
したがって、好ましい薬学的に許容可能な塩は、
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【0715】
【化11】
【0716】
本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、溶媒分子との配位を介して複合体を形成する化合物、特に（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートのこれらの形態を指す。
【0717】
本明細書において使用される用語「水和物」は、水分子との配位を介して複合体を形成する化合物、特に（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートのこれらの形態を指す。
【0718】
本明細書において使用される、活性剤、または薬学的に活性のある薬剤もしくは薬物、または活性のある医薬成分における用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書において同義であり、活性剤、または薬学的に活性のある薬剤もしくは薬物、または活性のある医薬成分の好ましい効果を有するのに十分な量を指す。したがって、これらの量は、病気を治療するが、深刻な副作用を避けるために十分に低い量である。薬学的に活性のある薬剤の治療有効量は、経時的に繰り返して適用される場合、病状の実質的な軽減を引き起こすだろう。薬学的に活性な薬剤の有効量は、治療される特定の病状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、または病状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）、病状の重症度、治療期間、使用される組成物の特定の成分、および同様の要因によって変化するだろう。
【0719】
本明細書において使用される用語「活性剤」、「薬学的に活性のある薬剤」、「薬物」または「活性医薬成分」、「治療薬」は、本明細書で同義的に使用され、哺乳動物、特にヒトに対して治療効果を示す化合物を指す。
【0720】
本明細書において使用される用語「治療」、「治療すること」、または同様の用語は、（１）臨床症状を引き起こしている疾患の発症を遅らせる、（２）疾患を抑制する、すなわち臨床症状の発症を阻止する、および／または（３）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の、または臨床症状の重症度の退縮を引き起こす、工程を指す。
【0721】
本明細書において使用される用語「医薬組成物」は、投与されると哺乳動物に対して治療効果を示す組成物を指す。
本明細書において使用される「経口製剤」は、口を通って吸収される薬物（経口（ｐｅｒ ｏｓ）、経口（ｏｒａｌｌｙ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）の錠剤、糖衣錠、カプセル、ジュース、ドロップなど）である製剤を指す。これらの薬物は、消化管の血液に吸収され、その後、門脈系を介して肝臓に入り、その後、肝静脈を介して血流に入る。本明細書で使用される用語は、経口投与される製剤を指す。
本明細書において使用される「経口製剤」は、口を通って吸収される薬物（経口（ｐｅｒ ｏｓ）、経口（ｏｒａｌｌｙ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）の錠剤、糖衣錠、カプセル、ジュース、ドロップなど）である製剤を指す。これらの薬物は、消化管の血液に吸収され、その後、門脈系を介して肝臓に入り、その後、肝静脈を介して血流に入る。本明細書で使用される用語は、経口投与される製剤を指す。
【0722】
肝障害は、本明細書において、主に肝毒性物質によって引き起こされる。「肝毒性物質」は、有毒化学物質（アルコール）、生体異物（四塩化炭素、塩素化炭化水素、イソシアネート、殺虫剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）、例えば殺虫剤（ｉｎｓｅｃｔｉｓｉｄｅｓ）など、殺菌剤、除草剤、および洗浄剤、例えば胆汁酸塩など、抗癌剤（アザチオプリン、ドキソルビシン、シスプラチン）、免疫抑制剤（シクロスポリン）、鎮痛抗炎症剤（パラセタモール、チオアセトアミド）、抗結核剤（イソニアジド、リファンピシン）、生物製剤（バチルス－カルメット－ゲランワクチン）、放射線（ガンマ線）、重金属（カドミウム、ヒ素）、マイコトキシン（アフラトキシン）、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリド、を含むが、これらに限定されない。肝障害のためのさまざまな危険因子は、付随する肝疾患、年齢、性別、アルコール依存症、栄養を含み、シトクロムＰ４５０酵素の遺伝子多型も強調されている。
【0723】
肝臓保護活性を評価するために最も一般的に使用されるパラメーターは、形態学的な、例えば、肝臓の重量および体積など、生化学的推定、例えば、トランスアミナーゼ活性、ＳＧＰＴ、ＳＣＯＴ、アルカリホスファターゼ、血清ビリルビン、総血清タンパク質、アルブミン、グロブリンおよびプロトロンビンの時間、機能パラメーター、ペントバルビトンおよびヘキソバルビトンの睡眠時間の測定など、並びに最終的に、壊死、脂肪変性および肝硬変の存在に関する組織病理学的研究、であった。
【0724】
肝臓に関する様々な疾患を特定するために、いくつかの検査項目を総称して肝機能検査とも呼ばれる。主な検査は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）または血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）または血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびビリルビンを含む肝酵素の血清レベルの活性を含む。さらに、総タンパク質、アルブミン、ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）、アンモニアなどを、時に検査する。
【0725】
それらの中で、ＡＳＴ（ＧＯＴ）およびＡＬＴ（ＧＰＴ）は、肝細胞に存在する酵素であり、肝細胞が損傷を受けると血中に主に放出される。したがって、血中ＡＳＴおよびＡＬＴレベルを、肝障害のためのマーカーとして使用することができる。急性肝細胞傷害の初期段階において、肝細胞において濃度の高いＡＳＴは、、ＡＬＴより増加するが、２４時間から４８時間後および慢性肝細胞傷害においては、半減期のより長いＡＬＴレベルが一般的により高くなる。アルコール性肝炎において、ＡＳＴはさらに増加する。
【0726】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、実施例１４の表４に示されるように、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）濃度を用量依存的に低下させることができることが証明されている。これらの結果は、式（Ｉ）の化合物が肝損傷に対する保護効果を有し、肝損傷の治療において可能性を有することを示す。
【0727】
セリアック病は、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって引き起こされるグルテン関連の病理生物学によって特徴付けられる。セリアック病は、グルテン不耐症であり、しかしながら、最も一般的な消化器の兆候の一つである。セリアック病は、小腸の粘膜における慢性的な炎症によって特徴付けられる。該当する患者において、グルテン含有食品の摂取後に、小腸上皮が次々と破壊され、結果的に、栄養素の吸収の低下をもたらし、このことは、該当する患者に再び大きな影響を与え、例えば、体重減少、貧血、下痢、吐き気、食欲不振、および疲労などの症状と関連している。
【0728】
セリアック病における肝障害の根本的な機構はほとんど理解されていない。しかしながら、アミノトランスフェラーゼレベルの上昇は、セリアック病患者に特徴的な主な特徴である。
【0729】
インビボ（Ｉｎ ｖｉｖｏ）で、ヒトにおいて、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）の不可逆的阻害剤として化合物１を１０ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇの用量で経口処理すると、ＡＳＴ、ＡＬＴ、総タンパク質のレベルが大幅に低下し、２つの酵素、肝細胞アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の細胞漏出を阻害した。
【0730】
実施例２に記載される硬ゼラチンカプセル製剤中に式（Ｉ）の化合物を有する製剤を用いた６週間の治療における有効性および安全性を、セリアック病（ＣｅＤ）の成人患者１６０人で調査した。研究の開始時に臨床的および組織学的寛解であった患者は、１日当たり３グラムのグルテン摂取を挑戦し、プラセボ、または式（Ｉ）の化合物の３つの用量、すなわち１０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇのいずれかを受けるように無作為化した。毎朝、少なくとも６時間の絶食後、患者は治験薬を経口摂取し、続いて、３０分後、朝食前に３ｇのグルテンを含むビスケットを摂取した。６週間の研究を通して、患者は厳格なグルテンフリーの食事を続けるように求められた。
【0731】
グルテンチャレンジは、プラセボ群においてベースラインから６週目までアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の緩やかではあるが統計的に有意な上昇を引き起こしたが、驚くべきことに、この上昇は、実施例２に記載される硬ゼラチンカプセル製剤中に式（Ｉ）の化合物群のいずれか有する製剤においても観察されなかった。ＡＬＴにおける各薬物群とプラセボとの間の差は、統計的に有意であり（全ての比較についてＰ＜０．０１）、グルテンにさらされたセリアック病患者の肝臓に対する式（Ｉ）の化合物による保護効果を実証している。アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベルも、同様のパターン（Ｐ＜０．０５）を示した。プラセボ群において、値は、１０週目に無グルテン食（ＧＦＤ）に対して正規化された（表１）。ＡＬＴおよびＡＬＰの緩やかな上昇に反映されるように、式（Ｉ）の化合物は、活動性セリアック病（ＣｅＤ）におけるグルテンによって引き起こされる腸管外兆候の１つである肝損傷を阻害するという知見は、化合物が一般的な肝保護作用を発揮することを実証する（図１２参照）。
【0732】
非アルコール性脂肪性肝炎のマウスモデルにおける式（Ｉ）の化合物の投与は、肝線維症の用量依存的減少を示した（実施例３）。驚くべきことに、ＳＴＡＭマウスにおける式（Ｉ）の化合物の投与はまた、肝臓炎症の用量依存的および有意な減少をもたらし、このことは当該肝臓保護作用の更なる証拠である。
【0733】
したがって、本発明の実施形態は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）としての、すなわち肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）としての式（Ｉ）：
【0734】
【化12】
【0735】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を指す。
【0736】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を指し、ここで、化合物は、少なくとも一つの肝酵素の血清レベルを低下させ、好ましくは、少なくとも一つの肝酵素は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）から選択される。
【0737】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を指し、ここで、肝障害／肝疾患は、肝線維症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、および原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）など、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、または肝臓炎症である。
【0738】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を指し、ここで、肝毒性、肝損傷、または肝障害／肝疾患は、少なくとも一つの肝毒性物質、セリアック病、またはウイルス感染症によって引き起こされ、好ましくは、少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物製剤、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリド、特定の遺伝子表現型（ＨＬＡ ＤＱ２／ＤＱ８）およびトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって促進される病理生物学に関連するセリアック病、および／またはＡ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染、を含む、またはからなる群から選択される。
【0739】
好ましくは、有毒化学物質は、アルコールであり、生体異物は、四塩化炭素、塩素化炭化水素、イソシアネート、殺虫剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）、例えば殺虫剤（ｉｎｓｅｃｔｉｓｉｄｅｓ）など、殺菌剤、除草剤、および洗浄剤、例えば胆汁酸塩など、であり、抗癌剤は、アザチオプリン、ドキソルビシン、シスプラチンであり、免疫抑制剤は、シクロスポリンであり、抗炎症剤は、パラセタモール、チオアセトアミドであり、抗結核剤は、イソニアジド、リファンピシンであり、生物製剤は、例えば、バチルス－カルメット－ゲランワクチンであり、放射線は、好ましくはガンマ線であり、重金属は、カドミウムおよびヒ素であり、マイコトキシンは、アフラトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリドである。
【0740】
好ましくは、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を指し、ここで、肝毒性、肝損傷、または肝障害／肝疾患は、セリアック病によって引き起こされ、セリアック病は、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）と関連している。
【0741】
一実施形態において、本発明は、上述されるような使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を指し、ここで、化合物は経口投与される。
【0742】
肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）として使用のための医薬組成物
本発明の他の態様は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）として使用のための、式（Ｉ）：
本発明の他の態様は、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃａｎｔ）として使用のための、式（Ｉ）：
【0743】
【化13】
【0744】
好ましくは、前記医薬組成物は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において有用である。
【0745】
好ましくは、肝毒性、または肝損傷、肝障害／肝疾患は、少なくとも一つの肝毒性物質、セリアック病、またはウイルス感染症によって引き起こされる。
具体的には、少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物製剤、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリドを含む、またはからなる群から選択される。
具体的には、少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物製剤、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリドを含む、またはからなる群から選択される。
【0746】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を指し、ここで、少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物製剤、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリド、特定の遺伝子表現型（ＨＬＡ ＤＱ２／ＤＱ８）およびトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって促進される病理生物学に関連するセリアック病、および／またはＡ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染、を含む、またはからなる群から選択される。
【0747】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を含む前記医薬組成物を指し、ここで、化合物は、少なくとも一つの肝酵素の血清レベルを低下させ、好ましくは、少なくとも一つの肝酵素は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）から選択される。
【0748】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を含む前記医薬組成物を指し、ここで、肝障害／肝疾患は、肝線維症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、および原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）など、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、または肝臓炎症である。
【0749】
好ましくは、本発明はまた、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において無グルテン食と組み合わせて使用のための、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を含む前記医薬組成物を指し、ここで、肝毒性、肝損傷、または肝障害／肝疾患は、セリアック病によって引き起こされ、セリアック病は、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）と関連している。
【0750】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を含む前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を更に含む。
【0751】
好ましくは、「ポリマー沈殿阻害剤」は、
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、を含むが、これらに限定されない、セルロース誘導体；
ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン（ＨＰＳ）、およびアルファ化デンプン、を含むが、これらに限定されないデンプン誘導体；
シクロデキストラン（すなわち、シクロイソマルト－ヘプタオース（ＣＩ－７）、シクロイソマルト－オクタオース（ＣＩ－８）、シクロイソマルト－ノナオース（ＣＩ－９））、ヒドロキシプロピルデキストラン、マルトデキストリン、α－／β－／γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩、メチル化－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、を含むが、これらに限定されないデキストラン／デキストリン誘導体；
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、を含むが、これらに限定されないポリエーテル誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））を含むが、これらに限定されないポリビニル誘導体、
ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、を含むが、これらに限定されないポリアクリル酸誘導体；
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアリルアミン塩化水素、ポリジアリルジメチル塩化アンモニウム、およびポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、を含むが、これらに限定されないポリアミン誘導体；
ポリスチレンスルホン酸（ＰＳＳＡ）、を含むが、これに限定されないポリスルホン酸誘導体；および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、を含むが、これらに限定されない、セルロース誘導体；
ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン（ＨＰＳ）、およびアルファ化デンプン、を含むが、これらに限定されないデンプン誘導体；
シクロデキストラン（すなわち、シクロイソマルト－ヘプタオース（ＣＩ－７）、シクロイソマルト－オクタオース（ＣＩ－８）、シクロイソマルト－ノナオース（ＣＩ－９））、ヒドロキシプロピルデキストラン、マルトデキストリン、α－／β－／γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩、メチル化－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、を含むが、これらに限定されないデキストラン／デキストリン誘導体；
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、を含むが、これらに限定されないポリエーテル誘導体、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））を含むが、これらに限定されないポリビニル誘導体、
ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、を含むが、これらに限定されないポリアクリル酸誘導体；
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアリルアミン塩化水素、ポリジアリルジメチル塩化アンモニウム、およびポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、を含むが、これらに限定されないポリアミン誘導体；
ポリスチレンスルホン酸（ＰＳＳＡ）、を含むが、これに限定されないポリスルホン酸誘導体；および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
【0752】
より好ましくは、「ポリマー沈殿阻害剤」は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロース（ＭＣ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣまたはヒプロロース）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートスクシネート）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエーテルポリオール、ポリ（プロピレングリコール）ビス（２－アミノプロピルエーテル）（ＰＰＧＡＥ）、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ、ポロキサマー）、例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７など、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－コ（ｃｏ）－ポリビニルアセテート（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）（ＰＡＣ－ＡＣ）、ポリメチルアクリレート（ＰＭＡ）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸／メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸／アクリル酸エチル）、および
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
少なくとも二つの上記ポリマー沈殿阻害剤の組み合わせ、
を含む、またはからなる群から選択される。
【0753】
好ましくは、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択される。
【0754】
したがって、一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を含む前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を更に含み、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択される。
【0755】
さらに、ヒトにおける薬物動態研究の肯定的なデータは、化合物（Ｉ）における高い生物学的利用能を裏付ける。この文脈における高い生物学的利用能は、以前に実施されていた動物研究と比較して理解されなければならない。
【0756】
ＳＴＡＭマウスモデルおよびＵＵＯマウスモデル研究は、式（Ｉ）に係る化合物を含む全身性製剤の投与によって達成される肝臓および腎臓に対する抗線維症効果を実証する。したがって、式（Ｉ）の薬物は、標的部位で高い抗線維化作用を示すことにより、全身性生物学的利用能を示す。したがって、式（Ｉ）の薬物の投与は、標的部位で高い抗線維化作用を示し、したがって全身性利用能（生物学的利用能）を得ることができる、すなわち、薬物は標的組織で吸収される。
【0757】
驚くべきことに、ＳＴＡＭマウスにおける式（Ｉ）の薬物の投与は、線維症の減少だけでなく、肝臓炎症の用量依存的および有意な減少ももたらし、そのことは、肝保護作用の更なる証拠である。
【0758】
酸性化剤の添加は、胃において（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、の完全な溶解を確実にするが、小腸におけるｐＨは、２から６に増加し、したがって、薬物は小腸に吸収される前に沈殿する可能性がある。前記化合物の小腸における完全な溶解を確実にするために、本発明に係る製剤は、好ましくは酸性化剤および／またはポリマー沈殿阻害剤を含む。さらに、ヒトにおいて単に２０ｍｇの用量が、血漿での効果的な薬物濃度を達成するのに十分であり、したがって、全身利用可能であることを実施例９において示すことができる
薬物動態研究は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートが小腸において吸収され、２０ｍｇ～５０ｍｇの低用量が、ヒトの治療有効薬物濃度を達成するのに必要とされることを示す（実施例７、図６）。さらに、抗線維化作用は、２０ｍｇのヒト投与量を用いてすでに達成されることができる（実施例９および図９）。
薬物動態研究は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートが小腸において吸収され、２０ｍｇ～５０ｍｇの低用量が、ヒトの治療有効薬物濃度を達成するのに必要とされることを示す（実施例７、図６）。さらに、抗線維化作用は、２０ｍｇのヒト投与量を用いてすでに達成されることができる（実施例９および図９）。
【0759】
さらに、オフターゲット効果を観察することができなかった。前述のように、ＴＧ２は、ほぼ全ての細胞型および細胞コンパートメントにおいて遍在的に発現され、細胞表面に存在し、細胞外マトリックスへの分泌に至り、さまざまな器官に存在するという事実により、このことは特に驚くべきことであり、したがって、オフターゲット効果の可能性が最も高いと想定されることができる。
【0760】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、少なくとも一つの酸性化剤、および／または少なくとも一つの結合剤を更に含む。
【0761】
「結合剤」は、粉末粒子を互いに結合する、または「接着する」物質であり、顆粒を形成し、したがって製剤中で「接着剤」として機能することによって粉末粒子を凝集させる。結合剤は、希釈剤または充填剤においてすでに利用可能な凝集力を追加する。適切な結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、を含む。
【0762】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、少なくとも一つの酸性化剤を更に含み、および少なくとも一つの酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択される。
【0763】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を含む前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、少なくとも一つの結合剤を更に含み、および少なくとも一つの結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、からなる群から選択される。
【0764】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を含む前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、および少なくとも一つの酸性化剤を更に含み、
少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択され、
少なくとも一つの酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択される。
少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択され、
少なくとも一つの酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択される。
【0765】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を含む前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、および少なくとも一つの結合剤を更に含み、
少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択され、
少なくとも一つの結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、からなる群から選択される。
少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択され、
少なくとも一つの結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、からなる群から選択される。
【0766】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩を含む前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、少なくとも一つの酸性化剤、および少なくとも一つの結合剤を更に含み、
少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択され、
少なくとも一つの酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択され；および
少なくとも一つの結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、からなる群から選択される。
少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択され、
少なくとも一つの酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択され；および
少なくとも一つの結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、からなる群から選択される。
【0767】
好ましくは、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための前述の医薬組成物のいずれかを指し、ここで、医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、および／または着色剤を更に含む。
【0768】
適切な「希釈剤」は、通常、組成物または剤形の大部分を形成する物質である。適切な希釈剤は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなど：小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来のデンプン、およびセルロース、例えば、微結晶性セルロースなど、を含む。
【0769】
用語「崩壊剤」は、製剤の崩壊（ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ）(崩壊(ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅ))および薬剤における医薬品有効成分の放出を支持するために組成物に添加される材料を指す。適切な崩壊剤は、デンプン、「冷水に可溶である」修飾デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウムなど、天然ガムおよび合成ガム、例えば、ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカント、および寒天など、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース、例えば、クロスカルメロースナトリウムなど、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなど、粘土、例えば、ベントナイトなど、および発泡性混合物を含む。
【0770】
「潤滑剤」は、錠剤顆粒などを、圧縮後に、摩擦または摩耗を減らすことによって、鋳型から放出することを可能にするための剤形に加えられる物質のクラスを指す。適切な潤滑剤は、ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムなど、ステアリン酸、高融点ワックス、および他の水溶性潤滑剤、例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびＤ，Ｌ－ロイシンなど、を含む。潤滑剤は、顆粒の表面に存在しなければならないため、通常、圧縮前の最後のステップで添加される。
【0771】
「流動促進剤」は、医薬組成物における組成物の固化を防ぎ、顆粒の流動特性を改善し、したがって、流動を滑らかに、および均一にする材料である。適切な流動促進剤は、二酸化ケイ素およびタルクを含む。
【0772】
本発明の実施形態は、したがって、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための式（Ｉ）の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、またはからなる医薬組成物を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は崩壊剤である。
【0773】
本発明の実施形態は、したがって、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの崩壊剤、を含む、またはからなる医薬組成物を対象にする。
【0774】
本発明に係る医薬組成物は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および／または崩壊剤を含むことができる。
本発明に係る実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤、を含む医薬組成物を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および崩壊剤を含む、またはからなる群から選択される。
本発明に係る実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤、を含む医薬組成物を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および崩壊剤を含む、またはからなる群から選択される。
【0775】
本発明に係る医薬組成物は、潤滑剤／流動促進剤を含むことができる。したがって、賦形剤は、潤滑剤／流動促進剤であることができる。潤滑剤／流動促進剤は、固化を防ぎ、顆粒の流動特性を改善し、したがって、流動を滑らかに、および均一にし、および直接接触する表面間の摩擦を減らし、錠剤、顆粒などを、圧縮後、鋳型またはプレス型から放出することを可能にするための材料である。潤滑剤／流動促進剤は、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムなど、ステアリン酸、高融点ワックス、無機潤滑剤／流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクなど、および他の潤滑剤／流動促進剤、例えばオレイン酸ナトリウムなど、およびポリエチレングリコールを含む。好ましくは、潤滑剤／流動促進剤は、タルクまたは二酸化ケイ素である。潤滑剤／流動促進剤は、顆粒の表面、並びに、顆粒と装置の部分との間に存在しなければならないため、潤滑剤／流動促進剤は、通常、カプセル化前または圧縮前の最後のステップで添加される。
【0776】
本発明の好ましい実施形態は、したがって、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる医薬組成物を対象にする。
【0777】
本発明に係る好ましい実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤、を含む、またはからなる医薬組成物を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、および潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる群から選択される。
【0778】
本発明に係る好ましい実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤、を含む、またはからなる医薬組成物を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、崩壊剤、および潤滑剤／流動促進剤、を含む、またはからなる群から選択される。
【0779】
さらに、本発明に係る全身性製剤は、賦形剤として、希釈剤／充填剤／結合剤、甘味剤、香味剤、緩衝剤、酸化防止剤、乳化剤、可溶化剤／湿潤剤、および／または保存剤を含むこともできる。
【0780】
適切な希釈剤／充填剤／結合剤は、通常、組成物または剤形の大部分を形成する物質である。適切な希釈剤／充填剤／結合剤は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールなど、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来のデンプン、およびセルロース、例えば、微結晶性セルロースなど、リン酸水素カルシウム二水和物、および硫酸カルシウムを含む。好ましくは、希釈剤／充填剤／結合剤は、セルロースおよび／またはマンニトールである。最も好ましくは、希釈剤／充填剤／結合剤は、微結晶性セルロースおよび／またはマンニトールである。好ましくは、希釈剤／充填剤／結合剤は、製剤が錠剤である場合、微結晶性セルロースであり、希釈剤／充填剤／結合剤は、製剤がカプセルである場合、マンニトールである。
【0781】
マンニトールの添加は、多孔性を更に増加させ、したがって、顆粒の湿潤性を増加させる。本発明に係る好ましい実施形態は、したがって、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる医薬組成物を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、希釈剤／充填剤／結合剤である。
【0782】
本発明に係る医薬組成物は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤／流動促進剤、および／または希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなることができる。
【0783】
本発明の実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、および少なくとも一つの賦形剤を含む、またはからなる医薬組成物を対象にし、ここで、少なくとも一つの賦形剤は、酸性化剤、ポリマー沈殿阻害剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤／流動促進剤、および希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる群から選択される。
【0784】
本発明の実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、少なくとも一つの酸性化剤、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤、少なくとも一つの結合剤、少なくとも一つの崩壊剤、少なくとも一つの潤滑剤／流動促進剤、および少なくとも一つの希釈剤／充填剤／結合剤を含む、またはからなる全身性製剤を対象にする。
【0785】
好ましい医薬組成物は、経口適用に適した投与可能な形態、例えば、錠剤など、例えば、被覆されていない錠剤、被覆された錠剤、発泡性錠剤、可溶性錠剤、チュアブル錠剤、経口凍結乾燥物、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）、圧縮トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、舌下錠、口腔錠、顆粒、発泡性顆粒およびカプセルなどで提供される。より好ましくは、経口製剤は、錠剤またはカプセルである。被覆されていない錠剤、および被覆された錠剤、およびカプセルは、硬質、または軟質のいずれかが、最も好ましい医薬製剤である。
【0786】
いくつかの実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、経口製剤であり、好ましくは、経口製剤は、錠剤、カプセル、粉末、または顆粒である。
【0787】
本発明に係る使用のための医薬組成物は、カプセル用の他の成分、例えば、カプセルの着色剤などを含んでもよい。さらに、錠剤おいて他の成分として着色剤が存在することができる。
【0788】
さらに、錠剤を被覆するために使用される成分も、用語「他の成分」に包含される。
カプセルの殻は、着色剤を含むことができる。本明細書において使用される用語「着色剤」は、白色顔料などの顔料を含む。着色剤は、とりわけ、酸化鉄、特に酸化鉄（ＩＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）、または水和酸化第二鉄、または二酸化チタンであることができる。
カプセルの殻は、着色剤を含むことができる。本明細書において使用される用語「着色剤」は、白色顔料などの顔料を含む。着色剤は、とりわけ、酸化鉄、特に酸化鉄（ＩＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）、または水和酸化第二鉄、または二酸化チタンであることができる。
【0789】
「錠剤」は、適切な賦形剤と共に少なくとも一つの活性医薬成分を含有する圧縮固体剤形を意味する。錠剤を、当業者に知られている湿式造粒、乾式造粒または圧縮によって得られた混合物または顆粒を圧縮することによって生成することができる。
【0790】
用語「カプセル」は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはゼラチン、または変性ゼラチン、またはデンプンで構成され、カプセル中に活性剤を封入することができる特別な容器または殻を指す。典型的には、殻の硬いカプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから、または比較的高いゲル強度を有するブタの骨および皮膚ゼラチンの混合物から調製される。カプセルの殻は、少量の着色剤、乳白剤、柔軟剤、防腐剤を含むことができる。「殻の軟らかいカプセル」は、基本ポリマーとしてゼラチン、高用量の一つ以上の柔軟剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなど、および水を含む。通常、柔軟剤の量は、カプセル殻の２０重量％～３０重量％、ゼラチンの量は、カプセル殻の４０重量％～４５重量％、および水の量は、カプセル殻の３０重量％～３５重量％である。カプセルの乾燥後、水の量は、カプセル殻の７重量％～８重量％である。
【0791】
カプセル殻は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、ポリサッカリド、例えば、デンプン、およびカラギーナンなど、および／または、合成ポリマー、例えば、ポリビニルアルコールのコポリマーなどを含むことができる。さらに、カプセルの殻は、着色剤を含むことができる。本明細書において使用される用語「着色剤」は、白色顔料などの顔料を含む。着色剤は、とりわけ、酸化鉄、特に酸化鉄（ＩＩＩ）、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）、または水和酸化第二鉄、二酸化チタン、天然染料、アゾ、およびキサンタン化合物であることができる。さらに、カプセル殻は、防腐剤、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステルなど、またはエチルバニリンなどの風味を改善する方法を含んでもよい。さらに、カプセル殻は、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を含むことができる。
【0792】
組成物用の「粉末」は、使用前に水またはジュースに懸濁することができる活性成分および適切な賦形剤を含む粉末混合物／ブレンドを指す。球状顆粒は、ペレットまたはビーズとも呼ばれる。
【0793】
「顆粒」は、乾燥した固体の粒子を指す。各粒子は、粉末粒子の凝集体を表す。
さらに、医薬組成物の性能を更に改善するために、特有のＰＳＤ（粒径分布）および／またはＰＳＲ（粒径範囲）を適合させることができる。
さらに、医薬組成物の性能を更に改善するために、特有のＰＳＤ（粒径分布）および／またはＰＳＲ（粒径範囲）を適合させることができる。
【0794】
したがって、本発明に係る医薬組成物の使用における、式（Ｉ）：
【0795】
【化14】
【0796】
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の粒径は、０．１μｍから１００μｍの範囲内、好ましくは、０．５μｍから５０μｍの範囲、およびより好ましくは、１．０μｍから２０μｍの範囲であると更に好ましい。したがって、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の粒径範囲（ＰＳＲ）は、０．１μｍから１００μｍ、０．５μｍから５０μｍ、または１．０μｍから２０μｍである。好ましくは、式（Ｉ）に係る薬物の粒径は、１０μｍ以下である。
【0797】
本発明に係る他の好ましい実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、およびＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる医薬組成物であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、０．１μｍから１００μｍの粒子サイズ範囲を有する。
【0798】
したがって、本発明に係る実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、式（Ｉ）：
【0799】
【化15】
【0800】
さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩は、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、ｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、より好ましくは、ｄ（０．１）０．２μｍから３μｍ、ｄ（０．５）０．４μｍから７．５μｍ、およびｄ（０．９５）２μｍから１５μｍ、および最も好ましくは、ｄ（０．１）０．３μｍから３μｍ、ｄ（０．５）０．５μｍから５μｍ、およびｄ（０．９５）１μｍから１０μｍ、によって特徴付けられる。
【0801】
粒径分布は、レーザー光回折（マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）分析、ｎ－ヘキサンおよびソルビタンモノオレエートに分散された試料）によって測定される。したがって、レーザー光は粒径に依存して散乱される。回折パターンは、角度依存散乱強度から生じ、粒子サイズを算出することができる。
【0802】
パラメーターｄ（０．１）は、試料において総体積の１０％の粒子が、レーザー回折（マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）分析、ｎ－ヘキサンおよびソルビタンモノオレエートに分散された試料）によって分析される場合、示された値または値の範囲より小さい直径を有する粒子から構成される粒子の直径を指す。したがって、ｄ（０．１）＝０．１μｍから５μｍは、試料において最小粒子の１０％を定義する粒径範囲の上限が０．１μｍから５μｍの間であることを意味する。したがって、全粒子の１０％は、ｄ（０．１）以下の粒子サイズを有し、この場合において、全粒子の１０％は、０．１μｍから５μｍの最大サイズを有することを意味する。
【0803】
結果的に、パラメーターｄ（０．５）は、試料において総体積の５０％の粒子が、レーザー回折（マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）分析、ｎ－ヘキサンおよびソルビタンモノオレエートに分散された試料）によって分析される場合、示された値または値の範囲より小さい直径を有する粒子から構成される粒子の直径を指す。したがって、ｄ（０．５）＝０．３μｍから１０μｍは、試料において最小粒子の５０％を定義する粒径範囲の上限が０．３μｍから１０μｍの間であることを意味する。したがって、全粒子の５０％は、ｄ（０．５）以下の粒子サイズを有し、この場合において、全粒子の５０％は、０．３μｍから１０μｍの最大サイズを有することを意味する。
【0804】
結果的に、パラメーターｄ（０．９５）は、試料において総体積の９５％の粒子が、レーザー回折（マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）分析、ｎ－ヘキサンおよびソルビタンモノオレエートに分散された試料）によって分析される場合、示された値または値の範囲より小さい直径を有する粒子からなる粒子の直径を指す。したがって、ｄ（０．９５）＝３μｍから２５μｍは、試料において最小粒子の９５％を定義する粒径範囲の上限が３μｍから２５μｍの間であることを意味する。したがって、全粒子の９５％は、ｄ（０．９５）以下の粒子サイズを有し、この場合において、全粒子の９５％は、３μｍから２５μｍの最大サイズを有することを意味する。
【0805】
本発明の他の実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、およびＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる医薬組成物を対象にし、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．９５）≦２５μｍによって定義される粒径分布を有する。
【0806】
本発明の好ましい実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、を含む、またはからなる医薬組成物を対象にし、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、およびｄ（０．９５）３μｍから２５μ、によって定義される粒径分布を有する。
【0807】
本発明に係るより好ましい実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、およびＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる医薬組成物であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、およびｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0808】
本発明に係る更により好ましい実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、およびＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、を含む、またはからなる医薬組成物であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．１）０．２μｍから３μｍ、ｄ（０．５）０．４μｍから７．５μｍ、およびｄ（０．９５）２μｍから１５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0809】
本発明に係る更により好ましい実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびタルク、を含む、またはからなる医薬組成物であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、およびｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0810】
本発明に係る特に好ましい実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、タルク、および二酸化チタンを含む、またはからなる医薬組成物であり、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートは、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、およびｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0811】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、アジピン酸、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンＫ２５、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、および二酸化ケイ素を含む、またはからなる医薬組成物に関し、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートは、ｄ（０．１）０．１μｍから５μｍ、ｄ（０．５）０．３μｍから１０μｍ、およびｄ（０．９５）３μｍから２５μｍ、によって定義される粒径分布を有する。
【0812】
したがって、本発明に係る実施形態は、式（Ｉ）：
【0813】
【化16】
【0814】
医薬組成物は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、または鏡像異性体、溶媒和物、水和物または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を、０．１ｗｔ％から９９ｗｔ％、好ましくは０．２ｗｔ％から９０ｗｔ％、より好ましくは０．３ｗｔ％から８５ｗｔ％、更により好ましくは０．４ｗｔ％から８０ｗｔ％、更により好ましくは０．５ｗｔ％から７５ｗｔ％、更により好ましくは０．６ｗｔ％から７０ｗｔ％、更により好ましくは０．７ｗｔ％から６５ｗｔ％、更により好ましくは０．８ｗｔ％から６０ｗｔ％、更により好ましくは０．９ｗｔ％から５５ｗｔ％、更により好ましくは１ｗｔ％から５０ｗｔ％、更により好ましくは１ｗｔ％から４５ｗｔ％、更により好ましくは１．２５ｗｔ％から４５ｗｔ％、更により好ましくは１．５ｗｔ％から４０ｗｔ％、更により好ましくは１．７５ｗｔ％から３５ｗｔ％、更により好ましくは２ｗｔ％から３４ｗｔ％、更により好ましくは２．２５ｗｔ％から３３ｗｔ％、更により好ましくは２．５ｗｔ％から３２ｗｔ％、および最も好ましくは２．５ｗｔ％から３１ｗｔ％、更により好ましくは２．５ｗｔ％から３０．５ｗｔ％、および更により好ましくは２．６ｗｔ％から３０．３ｗｔ％、更により好ましくは３ｗｔ％から３０ｗｔ％、更により好ましくは３．５ｗｔ％から２９ｗｔ％、更により好ましくは４ｗｔ％から２８ｗｔ％、更により好ましくは４ｗｔ％から２７ｗｔ％、更により好ましくは４．５ｗｔ％から２７ｗｔ％、および最も好ましくは５ｗｔ％から２７ｗｔ％の範囲の量で含むことができる。「Ｗｔ％」（重量パーセント）は、医薬組成物中の重量パーセントを指す。
【0815】
医薬組成物は、酸性化剤を、０．１ｗｔ％から８０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％から７７．５ｗｔ％、より好ましくは１ｗｔ％から７５ｗｔ％、より好ましくは１．５ｗｔ％から７２．５ｗｔ％、より好ましくは１．５ｗｔ％から７２．５ｗｔ％、より好ましくは２ｗｔ％から７０ｗｔ％、より好ましくは２．５ｗｔ％から６２．５ｗｔ％、より好ましくは３ｗｔ％から５７．５ｗｔ％、より好ましくは３．５ｗｔ％から５５ｗｔ％、更により好ましくは４ｗｔ％から５５ｗｔ％、更により好ましくは４．５ｗｔ％から５５ｗｔ％、更により好ましくは５ｗｔ％から５４ｗｔ％、更により好ましくは５．５ｗｔ％から５３ｗｔ％、更により好ましくは６ｗｔ％から５２ｗｔ％、更により好ましくは６．５ｗｔ％から５１ｗｔ％、更により好ましくは７ｗｔ％から５０ｗｔ％、更により好ましくは８ｗｔ％から４９ｗｔ％、更により好ましくは８．５ｗｔ％から４９ｗｔ％、および最も好ましくは９ｗｔ％から４９ｗｔ％の範囲の量で更に含むことができる。「Ｗｔ％」（重量パーセント）は、医薬組成物中の重量パーセントを指す。
【0816】
医薬組成物は、ポリマー沈殿阻害剤を、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％から３９ｗｔ％、より好ましくは１ｗｔ％から３８ｗｔ％、更により好ましくは１．２５ｗｔ％から３８ｗｔ％、更により好ましくは１．５ｗｔ％から３７ｗｔ％、更により好ましくは１．７５ｗｔ％から３６ｗｔ％、更により好ましくは２ｗｔ％から３５ｗｔ％、更により好ましくは１．５ｗｔ％から３４ｗｔ％、更により好ましくは１．６ｗｔ％から３３ｗｔ％、更により好ましくは１．７ｗｔ％から３２ｗｔ％、更により好ましくは１．８ｗｔ％から３１ｗｔ％、更により好ましくは３．５ｗｔ％から３０ｗｔ％、更により好ましくは４ｗｔ％から２９ｗｔ％、更により好ましくは４．５ｗｔ％から２８．５ｗｔ％、最も好ましくは５ｗｔ％から２８．５ｗｔ％の範囲の量で更に含むことができる。
【0817】
医薬組成物は、結合剤を、０ｗｔ％から４０ｗｔ％、好ましくは０ｗｔ％から３５ｗｔ％、より好ましくは０ｗｔ％から３０ｗｔ％、更により好ましくは０ｗｔ％から２５ｗｔ％、更により好ましくは０ｗｔ％から２０ｗｔ％、更により好ましくは０ｗｔ％から１５ｗｔ％、更により好ましくは０ｗｔ％から１２ｗｔ％、および最も好ましくは０ｗｔ％から８．５ｗｔ％の範囲の量で更に含むことができる。
【0818】
医薬組成物は、崩壊剤を、０．１ｗｔ％から４０ｗｔ％、好ましくは１ｗｔ％から３５ｗｔ％、更により好ましくは２ｗｔ％から３０ｗｔ％、更により好ましくは２．５ｗｔ％から２９ｗｔ％、更により好ましくは３．０ｗｔ％から２８ｗｔ％、更により好ましくは３．５ｗｔ％から２７ｗｔ％、および最も好ましくは３．５ｗｔ％から２６．５ｗｔ％の範囲の量で更に含むことができる。
【0819】
医薬組成物は、潤滑剤／流動促進剤を、０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％、好ましくは、より好ましくは０．２５ｗｔ％から９．５ｗｔ％、更により好ましくは０．５ｗｔ％から９ｗｔ％、更により好ましくは０．７５ｗｔ％から８．５ｗｔ％、更により好ましくは１ｗｔ％から８ｗｔ％、更により好ましくは１．２５ｗｔ％から７．５ｗｔ％、更により好ましくは１．５ｗｔ％から７ｗｔ％、および更により好ましくは１．５ｗｔ％から６．５ｗｔ％の範囲の量で更に含むことができる。
【0820】
医薬組成物は、希釈剤／充填剤／結合剤を、０ｗｔ％から５０％ｗｔ％、好ましくは１ｗｔ％から４７．５％ｗｔ％、より好ましくは１．５ｗｔ％から４５％ｗｔ％、より好ましくは２ｗｔ％から４２．５％ｗｔ％、より好ましくは２．５から４０ｗｔ％、より好ましくは３ｗｔ％から３８％ｗｔ％、より好ましくは３．５ｗｔ％から３８ｗｔ％、より好ましくは４ｗｔ％から３８ｗｔ％、より好ましくはｗｔ％、より好ましくは４．５ｗｔ％から３８ｗｔ％、および更により好ましくは５ｗｔ％から３８ｗｔ％の範囲の量で更に含むことができる。
【0821】
医薬組成物は、他の成分を、剤形に対して５ｗｔ％から６０ｗｔ％、好ましくは６ｗｔ％から５７．５ｗｔ％、より好ましくは７ｗｔ％から５５ｗｔ％、さらにより好ましくは８ｗｔ％から５２．５ｗｔ％、更により好ましくは９ｗｔ％から５１ｗｔ％、および最も好ましくは１０ｗｔ％から５０ｗｔ％の範囲の量で更に含むことができる。
【0822】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む。
【0823】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む。
【0824】
さらに、医薬組成物において、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートまたはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する酸性化剤の質量比は、１５ｍ／ｍから０．１ｍ／ｍ、好ましくは１４．５ｍ／ｍから０．２ｍ／ｍ、より好ましくは１４．０ｍ／ｍから０．３ｍ／ｍ、更により好ましくは１３．５ｍ／ｍから０．４ｍ／ｍ、更により好ましくは１３．０ｍ／ｍから０．５ｍ／ｍ、更により好ましくは１２．５ｍ／ｍから０．６ｍ／ｍ、更により好ましくは１２．０ｍ／ｍから０．７ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．７５ｍ／ｍから０．８ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５ｍ／ｍから０．９ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５ｍ／ｍから１．０ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５ｍ／ｍから１．１ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５ｍ／ｍから１．２ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５ｍ／ｍから１．３ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５ｍ／ｍから１．４ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５ｍ／ｍから１．５ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５ｍ／ｍから１．６ｍ／ｍ、更により好ましくは１１．５ｍ／ｍから１．７ｍ／ｍ、および最も好ましくは１１．５ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍ、の範囲であることができる。
【0825】
さらに、医薬製剤において、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはそのエナンチオマー、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対するポリマー沈殿阻害剤の質量比は、０．０５ｍ／ｍから１０ｍ／ｍ、好ましくは０．０６ｍ／ｍから９．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．０７ｍ／ｍから９．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０８ｍ／ｍから８．５０ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０９ｍ／ｍから８．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１ｍ／ｍから７．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１１ｍ／ｍから７．２５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１２ｍ／ｍから７．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１３ｍ／ｍから６．７５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１４ｍ／ｍから６．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１５ｍ／ｍから６．２５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１６ｍ／ｍから６．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１７ｍ／ｍから５．７５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１８ｍ／ｍから５．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１９ｍ／ｍから５．２５ｍ／ｍ、および最も好ましくは０．２０ｍ／ｍから５ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0826】
さらに、医薬組成物において、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する結合剤の質量比は、０ｍ／ｍから１０ｍ／ｍ、好ましくは０．０５ｍ／ｍから９．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．０６ｍ／ｍから９．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０７ｍ／ｍから８．５０ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０８ｍ／ｍから８．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０９ｍ／ｍから７．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１ｍ／ｍから７．２５ｍ／ｍ、更により好ましく０．１１ｍ／ｍから７．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１２ｍ／ｍから６．７５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１３ｍ／ｍから６．５０ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１４ｍ／ｍから６．２５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１５ｍ／ｍから６．００ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１６ｍ／ｍから５．７５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１７ｍ／ｍから５．５０ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１８ｍ／ｍから５．２５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１９ｍ／ｍから５．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０ｍ／ｍから５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０ｍ／ｍから４．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０ｍ／ｍから４ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０ｍ／ｍから３．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０ｍ／ｍから３ｍ／ｍ、更により好ましくは０．２０ｍ／ｍから２．５ｍ／ｍ、および更により好ましくは０．２０ｍ／ｍから２ｍ／ｍ、の範囲であることができる。
【0827】
さらに、医薬組成物において、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する崩壊剤の質量比は、０．０５ｍ／ｍから１２ｍ／ｍ、好ましくは０．０６ｍ／ｍから１１．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．０７ｍ／ｍから１１ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０８ｍ／ｍから１０．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０９ｍ／ｍから１０ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１ｍ／ｍから９．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１１ｍ／ｍから９ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１２ｍ／ｍから８．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１３ｍ／ｍから８ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１４ｍ／ｍから７．５ｍ／ｍであり、更により好ましくは０．１５ｍ／ｍから７ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１６ｍ／ｍから６．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１７ｍ／ｍから５．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１８ｍ／ｍから５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．１９ｍ／ｍから５ｍ／ｍ、および最も好ましくは０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0828】
さらに、医薬組成物において、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する潤滑剤／流動促進剤の質量比は、０．０５ｍ／ｍから２ｍ／ｍ、好ましくは０．０６ｍ／ｍから１．８ｍ／ｍ、より好ましくは０．０７ｍ／ｍから１．６ｍ／ｍ、０．０８ｍ／ｍから１．４ｍ／ｍ、更により好ましくは０．０９ｍ／ｍから１．３ｍ／ｍ、および最も好ましくは０．１ｍ／ｍから１．２ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0829】
さらに、医薬組成物において、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する希釈剤／充填剤／結合剤の質量比は、０ｍ／ｍから２０ｍ／ｍ、０．０１ｍ／ｍから１７．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．０５ｍ／ｍから１５ｍ／ｍ、より好ましくは０．１ｍ／ｍから０．１２５ｍ／ｍ、より好ましくは０．１５ｍ／ｍから１０ｍ／ｍ、より好ましくは０．１７５ｍ／ｍから７．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．２ｍ／ｍから６ｍ／ｍ、より好ましくは０．２ｍ／ｍから５．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．２ｍ／ｍから５ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0830】
さらに、医薬組成物において、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、またはその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の質量に対する他の成分の質量比は、０ｍ／ｍから３０ｍ／ｍ、好ましくは０．２ｍ／ｍから２７．５ｍ／ｍ、より好ましくは０．３ｍ／ｍから２５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．３５ｍ／ｍから２２．５ｍ／ｍ、更により好ましくは０．４ｍ／ｍから２１ｍ／ｍ、および最も好ましくは０．４５ｍ／ｍから２０ｍ／ｍの範囲であることができる。
【0831】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療において使用のための、前記医薬組成物を指し、ここで、医薬組成物は、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含み、ここで、前記化合物におけるｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの質量に対して算出される。
【0832】
本発明の他の態様は、肝保護剤として式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の生成のための、式（Ｉ）：
【0833】
【化17】
【0834】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療のための薬物の生成において、化合物（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、およびその鏡像異性体、溶媒和物、水和物もしくは薬学的に許容可能な塩の有効量の使用を対象にする。
【0835】
好ましくは、肝毒性または肝障害／肝疾患は、少なくとも一つの肝毒性物質、セリアック病、またはウイルス感染症によって引き起こされる。
具体的には、少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物製剤、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリド、特定の遺伝子表現型（ＨＬＡ ＤＱ２／ＤＱ８）およびトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって促進される病理生物学に関連するセリアック病、および／またはＡ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染、を含む、またはからなる群から選択される。
具体的には、少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物製剤、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリド、特定の遺伝子表現型（ＨＬＡ ＤＱ２／ＤＱ８）およびトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって促進される病理生物学に関連するセリアック病、および／またはＡ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染、を含む、またはからなる群から選択される。
【0836】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療のための薬物の生成における式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容可能な塩の有効量の使用を対象にし、ここで、化合物は、少なくとも一つの肝酵素の血清レベルを低下させ、好ましくは、少なくとも一つの肝酵素は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）から選択される。
【0837】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療のための薬物の生成における式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）の６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを含む医薬組成物の有効量の使用を対象にし、ここで、肝障害／肝疾患は、肝線維症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、および原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）など、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、または肝臓炎症である。
【0838】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療のための薬物の生成における前記医薬組成物の有効量の使用を対象にし、ここで医薬組成物は、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を更に含む。
【0839】
好ましくは、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択される。
【0840】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療のための薬物の生成における前記医薬組成物の有効量の使用を対象にし、ここで医薬組成物は、少なくとも一つの酸性化剤、および／または少なくとも一つの結合剤を更に含む。
【0841】
好ましくは、少なくとも一つの酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択される。
【0842】
好ましくは、少なくとも一つの結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、からなる群から選択される。
【0843】
一実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療のための薬物の生成における前記医薬組成物の有効量の使用を対象にし、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．９５）≦２５μｍによって定義される粒径分布を有する。
【0844】
いくつかの実施形態において、本発明は、使用のための医薬組成物を対象にし、ここで、医薬組成物は、経口製剤であり、好ましくは経口製剤は、錠剤、カプセル、粉末、または顆粒である。
【0845】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療のための薬物の生成における前記医薬組成物の有効量の使用を対象にし、ここで、医薬組成物は、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含み、ここで、前記化合物におけるｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの質量に対して算出される。
【0846】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療のための薬物の生成における前記医薬組成物の有効量の使用を対象にし、ここで、医薬組成物は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む。
【0847】
好ましい実施形態において、本発明は、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療のための薬物の生成における前記医薬組成物の有効量の使用を対象にし、ここで医薬組成物は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む。
【0848】
本発明の他の態様は、肝保護剤として
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【0849】
【化18】
【0850】
好ましくは、肝毒性または肝障害／肝疾患は、少なくとも一つの肝毒性物質、セリアック病、またはウイルス感染症によって引き起こされる。
本明細書において使用される用語「被験者」は、哺乳動物、好ましくはヒトである。
本明細書において使用される用語「被験者」は、哺乳動物、好ましくはヒトである。
【0851】
具体的には、少なくとも一つの肝毒性物質は、毒性化学物質、生体異物、抗癌剤、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗結核剤、生物製剤、放射線、重金属、マイコトキシン、ガラクトサミン、およびリポポリサッカリド、特定の遺伝子表現型（ＨＬＡ ＤＱ２／ＤＱ８）およびトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって促進される病理生物学に関連するセリアック病、および／またはＡ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染、を含む、またはからなる群から選択される。
【0852】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、または前記医薬組成物の有効量を被験者に投与することを含む、有効量肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療の方法を対象にし、ここで、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも一つの肝酵素の血清レベルを低下させ、好ましくは、少なくとも一つの肝酵素は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）から選択される。
【0853】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物を含む前記医薬組成物の有効量を被験者に投与することを含む、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療の方法を対象にし、ここで、肝障害／肝疾患は、肝線維症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝硬変、胆汁鬱滞性肝疾患、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、および原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）など、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、または肝臓炎症である。
【0854】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む前記医薬組成物の有効量を被験者に投与することを含む、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療の方法を対象にし、ここで医薬組成物は、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤を更に含む。
【0855】
好ましくは、少なくとも一つのポリマー沈殿阻害剤は、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標））、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、からなる群から選択される。
【0856】
一実施形態において、本発明は、前記医薬組成物の有効量を被験者に投与することを含む、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療の方法を対象にし、ここで医薬組成物は、少なくとも一つの酸性化剤、および／または少なくとも一つの結合剤を更に含む。
【0857】
好ましくは、少なくとも一つの酸性化剤は、アスコルビン酸、有機ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アジピン酸、またはグルタミン酸など、および有機トリカルボン酸、例えば、クエン酸、またはクエン酸水素ナトリウムなど、からなる群から選択される。
【0858】
好ましくは、少なくとも一つの結合剤は、糖、スクロース、ポリサッカリド、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモ由来のデンプン、小麦、とうもろこし、米、およびジャガイモ由来の前凝集（修飾）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、天然ガム、アカシアガム、ゼラチン、トラガカント、海藻の誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、セルロース、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ２５、からなる群から選択される。
【0859】
一実施形態において、本発明は、前記医薬組成物の有効量を被験者に投与することを含む、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療の方法を対象にし、ここで、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート粒子は、ｄ（０．９５）≦２５μｍによって定義される粒径分布を有する。
【0860】
いくつかの実施形態において、本発明は、前記医薬組成物の有効量を被験者に投与することを含む、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療の方法を対象にし、ここで、医薬組成物は、経口製剤であり、好ましくは、経口製剤は、錠剤、カプセル、粉末、または顆粒である。
【0861】
好ましい実施形態において、前記医薬組成物の有効量を被験者に投与することを含む、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療の方法を対象にし、ここで、医薬組成物は、１ｍ／ｍから１５ｍ／ｍの酸性化剤、０．１ｍ／ｍから７ｍ／ｍのポリマー沈殿阻害剤を含み、ここで、前記化合物におけるｍ／ｍ（質量比）は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの質量に対して算出される。
【0862】
好ましい実施形態において、本発明は、医薬組成物の有効量を被験者に投与することを含む、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療の方法を対象にし、ここで、医薬組成物は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％の酸性化剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のポリマー沈殿阻害剤、０ｗｔ％から１２ｗｔ％の結合剤、２ｗｔ％から３５ｗｔ％の崩壊剤、および１ｗｔ％から９ｗｔ％の潤滑剤／流動促進剤を含む。
【0863】
好ましい実施形態において、本発明は、医薬組成物の有効量を被験者に投与することを含む、肝毒性に対する肝臓の保護、肝機能の改善、肝損傷の保護／修復、および／または肝障害／肝疾患の予防もしくは治療の方法を対象にし、ここで医薬組成物は、０．１ｗｔ％から４５ｗｔ％の（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｗｔ％から７５ｗｔ％のアジピン酸、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルセルロース、０ｗｔ％から１２ｗｔ％のポビドンＫ２５、２ｗｔ％から３５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、および１ｗｔ％から９ｗｔ％のタルクまたは二酸化ケイ素を含む。
［図面の説明］
［図面の説明］
【図面の簡単な説明】
【0864】
【図1】図１は、ＵＵＯモデルにおける（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（化合物１）を示す。
【図2】図２は、腎臓組織において異なる投与量での（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（化合物１）およびＴＧ２の複合体における免疫組織化学的証拠を示す。
【図3A】図３は、ＮＡＳＨ－モデルにおける（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（化合物１）を示す。
【図3B】図３は、ＮＡＳＨ－モデルにおける（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（化合物１）を示す。
【図3C】図３は、ＮＡＳＨ－モデルにおける（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（化合物１）を示す。
【図4】図４は、Ｃ５７ＢＬ／６－マウスにおける（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート薬物動態を示す。
【図8】図８は、異なる用量の式Ｉの化合物を有する製剤の投与後、またはプレーン化合物としての投与後に到達した最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を示す。異なる種からのデータを編集するために、用量を、種間の体表面積の違いを考慮して、ヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換した。ＦＤＡガイドライン「成人の健康なボランティアにおける治療のための初期臨床試験における最大安全開始用量の推定（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）」（２００５年発行）において定義される、広範囲に許容される種特異的換算係数を使用した。
【図9】図９は、Ｃｍａｘ値およびＡＵＣ値に依存する動物モデルにおける抗線維化作用を示す。さらに、１０ｍｇ、２０ｍｇ、および５０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの投与量によってヒトにおいて達成されるＣｍａｘ値を示す。
【図10】図１０は、ＡＵＣ値に依存する動物モデルにおける抗線維化作用を示す。さらに、１０ｍｇ、２０ｍｇ、および５０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの投与量によってヒトにおいて達成されるＡＵＣ値を示す。
【発明を実施するための形態】
【0865】
［実施例］
実施例１
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（式（Ｉ）の化合物）の調製
実施例１
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（式（Ｉ）の化合物）の調製
【0866】
実施例１．１ ６－アミノ－ヘプト－２－エン－ジカルボキシル酸誘導体の調製
（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート
（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート
【0867】
【化19】
【0868】
１２．０ｇのＢｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（３９．６ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＤＭＦに溶解する。アルゴン雰囲気下、７．０９ｇの炭酸セシウム（２１．８ｍｍｏｌ，０．５５当量）を加え、結果的に得られた懸濁液を、ＲＴで１時間撹拌する。この時間の後、２．４７ｍＬのヨウ化メチル（３９．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで一晩撹拌する。溶媒を、真空中で除去し、得られた残留物を、４００ｍＬの酢酸エチルに取る。溶解されていない固体はろ過され、ろ液をそれぞれ７５ｍＬの１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインを用いて３回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去する。生成物を、黄色油として得る。生成物を、更なる精製無しで、以下の反応に使用することができる。
収量：１３．４ｇ，＞１００％
ＥＳＩ－ＭＳ：３４０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート
収量：１３．４ｇ，＞１００％
ＥＳＩ－ＭＳ：３４０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート
【0869】
【化20】
【0870】
１３．４ｇのＢｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯｔＢｕ（～３９．６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、９８６ｍｇのＤＭＡＰ（７．９１ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）と共に処理する。窒素雰囲気下で、１００ｍＬのアセトニトリル中に１７．６ｇのジ－ｔｅｒｔ－ブチルビカルボネート（７７．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を有する溶液を添加する。一晩攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、得られた粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する（カラム：３１＊６．０ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル９：１）。
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬの画分で収集、生成物：画分６～１３
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル８：２，Ｒｆ＝０．７０
収量：１３．７ｇ，３２．８ｍｍｏｌ，８３％
ＥＳＩ－ＭＳ：４４０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタノエート
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬの画分で収集、生成物：画分６～１３
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル８：２，Ｒｆ＝０．７０
収量：１３．７ｇ，３２．８ｍｍｏｌ，８３％
ＥＳＩ－ＭＳ：４４０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタノエート
【0871】
【化21】
【0872】
１３．７ｇのＢｏｃ２－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯｔＢｕ（３２．８ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの無水ジエチルエーテルに溶解し、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却する。この温度で、３６．１ｍＬ（３６．１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ヘキサン中に１Ｍ）を、ゆっくりと滴下する。添加後、溶液を－７８℃で更に１５分間撹拌した後、反応混合物を、同じ温度で５０ｍＬの水を添加することによってクエンチする。激しく撹拌しながら、反応混合物を、室温まで温め、濁った溶液をセライトでろ過する。ろ液を濃縮して乾燥させ、残留水をトルエンと共に共蒸留することにより除去する。明色の油を得て、明色の油を更なる精製無しで続く反応に使用する。
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル８：２、Ｒｆ＝０．５４
収量：１３．３ｇ，＞１００％（純度８６．１％）
５００－ＭＨｚ－１Ｈ－ＮＭＲ－ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ－４），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－１，Ｊ１／２ａ＝４．８Ｈｚ，Ｊ１／２ｂ＝９．８５Ｈｚ），２．５１－２．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３ａ），２．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３ｂ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２ａ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２ｂ），１．４４（ｓ，１８Ｈ，６＊ＣＨ３（Ｂｏｃ）），１．９２（ｓ，９Ｈ，３＊ＣＨ３（Ｏ－ｔＢｕ）
ＥＳＩ－ＭＳ：４１０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ，Ｅ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト－２－エンジオエート
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル８：２、Ｒｆ＝０．５４
収量：１３．３ｇ，＞１００％（純度８６．１％）
５００－ＭＨｚ－１Ｈ－ＮＭＲ－ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ－４），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－１，Ｊ１／２ａ＝４．８Ｈｚ，Ｊ１／２ｂ＝９．８５Ｈｚ），２．５１－２．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３ａ），２．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３ｂ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２ａ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２ｂ），１．４４（ｓ，１８Ｈ，６＊ＣＨ３（Ｂｏｃ）），１．９２（ｓ，９Ｈ，３＊ＣＨ３（Ｏ－ｔＢｕ）
ＥＳＩ－ＭＳ：４１０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ，Ｅ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト－２－エンジオエート
【0873】
【化22】
【0874】
１３．２ｇのＢｏｃ２－Ｇｌｕ（Ｈ）－ＯｔＢｕ（～３２．８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの乾燥ベンゼンに溶解し、アルゴン雰囲気下、ＲＴで１１．２ｇの（メトキシカルボニルメチレン）－トリフェニル－ホスホラン（３２．８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。一晩攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、得られた油状残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー（カラム：３９＊６．０ｃｍ、石油エーテル／酢酸エチル９：１）により精製する。
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬの画分で収集、生成物：画分２～１２
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル８：２、Ｒｆ＝０．５４
収量：１２．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、８３％
５００－ＭＨｚ－１Ｈ－ＮＭＲ－ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．６６（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ－４，Ｊ４／３＝６．８Ｈｚ Ｊ４／５＝１５．９Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ－５，Ｊ５／４＝１５．９Ｈｚ），４．４５－４．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１），３．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３－６），２．０１－１．９５（ｍ，２－Ｈ，Ｈ－３ａ，Ｈ－３ｂ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２ａ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２ｂ），１．２４（ｓ，１８Ｈ，６＊ＣＨ３（Ｂｏｃ）），
ＥＳＩ－ＭＳ：４６６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ，Ｅ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－メトキシ－７－オキソヘプト－５－エン酸（１ａ１）
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬの画分で収集、生成物：画分２～１２
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル８：２、Ｒｆ＝０．５４
収量：１２．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、８３％
５００－ＭＨｚ－１Ｈ－ＮＭＲ－ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．６６（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ－４，Ｊ４／３＝６．８Ｈｚ Ｊ４／５＝１５．９Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ－５，Ｊ５／４＝１５．９Ｈｚ），４．４５－４．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１），３．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３－６），２．０１－１．９５（ｍ，２－Ｈ，Ｈ－３ａ，Ｈ－３ｂ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２ａ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２ｂ），１．２４（ｓ，１８Ｈ，６＊ＣＨ３（Ｂｏｃ）），
ＥＳＩ－ＭＳ：４６６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ，Ｅ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－メトキシ－７－オキソヘプト－５－エン酸（１ａ１）
【0875】
【化23】
【0876】
７．０ｇの（Ｓ，Ｅ）－７－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト－２－エンジオエート（１５．８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、７０ｍＬのトリフルオロ酢酸の溶液に加える。それをＲＴで４時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、緑色の残留物を、高真空下で乾燥させる。得られた油を、精製無しで更に使用する。ＤＩＰＥＡを連続添加することにより、ｐＨ値を約７に調整する。
【0877】
油を５０ｍＬのＤＭＦ中に取り、５．３７ｍＬのＤＩＰＥＡを用いて処理する。４．０８ｇのＢｏｃ－ＯＳｕ（１８．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加し、ＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物を、１３０ｍＬの５％ＫＨＳＯ４溶液に懸濁する。それを、酢酸エチル（１×１５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）を用いて抽出し、集められた有機相を、ブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で有機相を乾燥後、溶媒を真空中で除去する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー（カラム：１３＊６．０ｃｍ、トルエン／酢酸エチル６５：３５，０．５％酢酸）により精製する。無色油を得る。
カラムクロマトグラフィー：２００ｍＬの画分で収集される、生成物：画分２～５、最初にランニング５００ｍＬ
ＴＬＣコントロール：トルエン／酢酸エチル１：１、０．５％酢酸、Ｒｆ＝０．３５
収量：４．０４ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，８９％（純度８８．６％）
ＥＳＩ－ＭＳ：３１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
カラムクロマトグラフィー：２００ｍＬの画分で収集される、生成物：画分２～５、最初にランニング５００ｍＬ
ＴＬＣコントロール：トルエン／酢酸エチル１：１、０．５％酢酸、Ｒｆ＝０．３５
収量：４．０４ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，８９％（純度８８．６％）
ＥＳＩ－ＭＳ：３１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【0878】
実施例１．２ ピリジノン誘導体の調製
ベンジル－３－ヒドロキシピリジン－３－イル－カルバメート
ベンジル－３－ヒドロキシピリジン－３－イル－カルバメート
【0879】
【化24】
【0880】
１５ｇの２－ヒドロキシ－ニコチン酸（１０８ｍｍｏｌ）を、１８０ｍＬの乾燥ジオキサンに懸濁する。１４．９ｍＬのトリエチルアミン（１０８ｍｍｏｌ）の添加後、懸濁液は、広範囲に透明である。２４ｍＬのジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ，１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液をアルゴン雰囲気下で還流（１３０℃）する。これにより、ガス放出が観察される。１６時間後、更に１６．３ｍＬのＴＥＡおよび１２．８ｍＬのベンジルアルコール（１１７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を連続して添加し、更に２４時間還流する。
【0881】
溶媒を真空中で除去し、得られた茶色の残留物を３００ｍＬのＤＣＭと３００ｍＬのブラインとの混合物に取る。１Ｍ ＨＣｌ溶液により、ｐＨ値を約１に調整し（約２２ｍＬ）、相を分離し、続いて水相を各２００ｍＬのＤＣＭを用いて２回抽出する。集められた有機相を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（３×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して乾燥させる。得られた褐色固体を、３００ｍＬのメタノールから再結晶する。
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１，Ｒｆ＝０．７０
収量：１６．２ｇ，６６．４ｍｍｏｌ，６２％（淡褐色，フェルト状の固体）
ＥＳＩ－ＭＳ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１，Ｒｆ＝０．７０
収量：１６．２ｇ，６６．４ｍｍｏｌ，６２％（淡褐色，フェルト状の固体）
ＥＳＩ－ＭＳ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート
【0882】
【化25】
【0883】
１６．２ｇのベンジル－３－ヒドロキシピリジン－３－イル－カルバメート（６６．４ｍｍｏｌ）を、９００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、２．９２ｇのＮａＨ（鉱油中６０％，７３．１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加する。ガス放出の終了後（約１５分）、結果的に得られた溶液に、１３．７ｍＬのブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８９．７ｍｍｏｌ，１．３５ｅｑ）を添加する。それを０℃で１５分間更に撹拌し、続いてＲＴで一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して乾燥させる。残留物を、５ｍＬの酢酸エチルに取り、約５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて処理し、結果的に得られた懸濁液を、冷蔵庫で一晩沈殿させる。結晶をろ別し、少量のエーテルを用いて洗浄する。
【0884】
ろ液を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。（ベッド：２０ｘ６ｃｍ、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝８／２）
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬの画分で収集される、生成物：画分１０～２５
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル＝７／３、Ｒｆ＝０．４６
収量：１９．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、８１％
ＥＳＩ－ＭＳ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬの画分で収集される、生成物：画分１０～２５
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル＝７／３、Ｒｆ＝０．４６
収量：１９．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、８１％
ＥＳＩ－ＭＳ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸
【0885】
【化26】
【0886】
４００ｇのｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート（１１．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５０ｍＬのトリフルオロ酢酸を用いて処理する。それをＲＴで３時間撹拌し、その後、揮発性成分を真空中で除去する。高真空下で乾燥後、茶色の固体を得て、茶色の固体は、精製無しで更なる使用に適している。
収量：３．７０ｇ，＞１００％
ＥＳＩ－ＭＳ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル－１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルカルバメート
収量：３．７０ｇ，＞１００％
ＥＳＩ－ＭＳ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル－１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルカルバメート
【0887】
【化27】
【0888】
３．７０ｇの２－（３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（～１１．２ｍｍｏｌ）、３．５８ｇのＴＢＴＵ（１１．２ｍｍｏｌ）、１．５１ｇのＨＯＢｔ（１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｍＬのＤＭＦに溶解する。５．７０ｍＬのＤＩＰＥＡ（３３．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加することにより、ｐＨ値を、～１０に調整する。１．５０ｍＬの２－エチル－ブチルアミン（１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、３００ｍＬのＤＣＭ中に取り、続いて１０％クエン酸（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×７５ｍＬ）、およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固する。薄茶色の固体を得て、薄茶色の固体は、精製無しで更に処理するのに適している。
収量：５．２２ｇ，＞１００％
ＥＳＩ－ＭＳ：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－アミノ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－エチルブチル）アセトアミド（２ａ）
収量：５．２２ｇ，＞１００％
ＥＳＩ－ＭＳ：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（３－アミノ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－エチルブチル）アセトアミド（２ａ）
【0889】
【化28】
【0890】
５．２２ｇのベンジル－１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル－カルバメート（２．４，～１１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で６０ｍＬのメタノール中に溶解する。この溶液に、５００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、水素雰囲気下、大気圧で２．５時間撹拌する。触媒を、シリカゲルでろ過することにより分離し、その後、溶媒を真空中で除去する。暗色の油を得て、暗色の油は、更なる精製無しで、更に処理するのに適している。
収量：３．６２ｇ，＞１００％
ＥＳＩ－ＭＳ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
収量：３．６２ｇ，＞１００％
ＥＳＩ－ＭＳ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0891】
実施例１．３ （Ｓ，Ｅ）－メチル ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－７－オキソヘプト－２－エノエートの調製
【0892】
【化29】
【0893】
２０ｍＬのＤＭＦ中に３．３６ｇの２－（３－アミノ－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－エチルブチル）アセトアミド（２ａ、～１０．４ｍｍｏｌ）を有する溶液を提供する。この溶液に、４０ｍＬのＤＭＦ中に２．９７ｇの（Ｓ，Ｅ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－エトキシ－７－オキソヘプト－５－エン酸（１ａ１，１０．４ｍｍｏｌ）、３．９３ｇのＨＡＴＵ（１０．４ｍｍｏｌ）および３．５２ｍＬのＤＩＰＥＡ（２０．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を有する溶液を添加する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調整する。反応混合物を、４０℃で２．５時間、およびＲＴで一晩、撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去する。得られた茶色の残留物を、２５０ｍＬの酢酸エチルに取り、続いて１０％クエン酸（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮乾固する。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー（ベッド：１３×６ｃｍ、溶出液：トルエン／アセトン＝７／３）により精製する。
カラムクロマトグラフィー：１５０ｍＬ初回ランニング、４０ｍＬ画分で収集、生成物：画分６～１５
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、Ｒｆ＝０．４０
収量：３．３４ｇ，６．４２ｍｍｏｌ，６２％
ＥＳＩ－ＭＳ：５４３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ，Ｅ）－メチル７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（式（Ｉ）の化合物）
カラムクロマトグラフィー：１５０ｍＬ初回ランニング、４０ｍＬ画分で収集、生成物：画分６～１５
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、Ｒｆ＝０．４０
収量：３．３４ｇ，６．４２ｍｍｏｌ，６２％
ＥＳＩ－ＭＳ：５４３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋
（Ｓ，Ｅ）－メチル７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（式（Ｉ）の化合物）
【0894】
【化30】
【0895】
３．１４ｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－７－オキソヘプタ－２－エノエート（３．１，６．０３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのジクロロメタンと３５ｍＬのＴＦＡとの混合物に溶解し、３時間、ＲＴで撹拌し、その後、揮発性成分を真空中で除去する。得られた褐色油を、高真空下で乾燥し、１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、１．０３ｍＬのＤＩＰＥＡ（６．０３ｍｍｏｌ）を添加する。これに、３０ｍＬのＤＭＦ中に２．２９ｇのＨＡＴＵ（６．０３ｍｍｏｌ）および１．０３ｍＬのＤＩＰＥＡ（６．０３ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調整する。それを、ＲＴで一晩撹拌する。残留物を、２００ｍＬの酢酸エチルに取り、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン（それぞれ７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮乾固する。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（ベッド：１２×６ｃｍ、溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、次に２リットル９５／５）により精製する。
カラムクロマトグラフィー：１０００ｍＬ初回ランニング、５０ｍＬ画分で収集、生成物：画分４３～６６
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、Ｒｆ＝０．３０
収量：１．４２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４５％
ＥＳＩ－ＭＳ：５５１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３；６．９３），６．２５（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３，０１（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｔ，６Ｈ）
カラムクロマトグラフィー：１０００ｍＬ初回ランニング、５０ｍＬ画分で収集、生成物：画分４３～６６
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、Ｒｆ＝０．３０
収量：１．４２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４５％
ＥＳＩ－ＭＳ：５５１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３；６．９３），６．２５（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３，０１（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｔ，６Ｈ）
【0896】
実施例２
腎炎線維症に関する片側尿管閉塞モデル（ＵＵＯ－モデル）での研究
腎臓における（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（式（Ｉ）の化合物）の抗線維化作用を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＵＵＯモデルで調査した。ＵＵＯモデルにおいて、腎臓の１つで、線維症を、１つの尿管の結紮によって誘発する。もう一方の腎臓は機能を残す。ＵＵＯモデルにおける病態生理は、ヒトにおいて慢性腎症（慢性腎臓病、ＣＫＤ）に似ている。
腎炎線維症に関する片側尿管閉塞モデル（ＵＵＯ－モデル）での研究
腎臓における（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（式（Ｉ）の化合物）の抗線維化作用を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＵＵＯモデルで調査した。ＵＵＯモデルにおいて、腎臓の１つで、線維症を、１つの尿管の結紮によって誘発する。もう一方の腎臓は機能を残す。ＵＵＯモデルにおける病態生理は、ヒトにおいて慢性腎症（慢性腎臓病、ＣＫＤ）に似ている。
【0897】
８匹のＵＵＯマウスのグループを、尿管結紮の直後に２週間にわたって、前記化合物の３つの異なる投与量で処理した：１００ｍｇ／ｋｇ体重、３００ｍｇ／ｋｇ体重、および１０００ｍｇ／ｋｇ体重。１日当たりの投与は、８時間の間隔で懸濁液として経口投与された。対照群において、ＵＵＯ－マウスは同じ方法で処理されたが、単にビヒクル メチルセルロースのみで処理された。治療の終了後、腎臓組織の組織病理学的調査、および腎臓中のヒドロキシプロリンの量の測定を行った。さらに、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートとＴＧ２との複合体における免疫組織化学的局在を、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート特異的抗体の方法によって実施した。
【0898】
結果：（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを用いた処理は、結果的に腎臓の線維性領域における有意で顕著な用量依存的減少をもたらす。ヒドロキシプロリン含有量は影響を受けなかった。ＵＵＯモデルにおける（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの効果を、図１に示す。異なる用量での腎臓組織における式（Ｉ）の化合物とＴＧ２との複合体の免疫組織化学的局在を、図２に示すことができる。
【0899】
結論：対照と比較して腎臓組織学における顕著な改善は、式（Ｉ）の化合物が線維症および線維形成の両方を抑制したことを示す。腎臓における効果および根本的な機構は、肝臓における抗線維化作用および機構に類似している可能性がある。
【0900】
式（Ｉ）の化合物とＴＧ２との複合体における免疫組織化学的局在は、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートが標的部位に到達し、標的分子を阻害することを示す。
【0901】
実施例３
非アルコール性脂肪性肝炎に関してステリック（ｓｔｅｌｉｃ）動物モデル（ＳＴＡＭモデル）での研究
肝臓における式（Ｉ）の化合物の抗線維化作用を、非アルコール性脂肪性肝炎に関してＳＴＡＭ－モデルで調査した。このモデルは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて化学ノキシン（ストレプトゾトシン）と脂肪含有食餌との組み合わせによる肝臓の慢性線維性炎症の誘導に基づく。病態は、ヒトにおいて記述されるＮＡＳＨに似ている。
非アルコール性脂肪性肝炎に関してステリック（ｓｔｅｌｉｃ）動物モデル（ＳＴＡＭモデル）での研究
肝臓における式（Ｉ）の化合物の抗線維化作用を、非アルコール性脂肪性肝炎に関してＳＴＡＭ－モデルで調査した。このモデルは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて化学ノキシン（ストレプトゾトシン）と脂肪含有食餌との組み合わせによる肝臓の慢性線維性炎症の誘導に基づく。病態は、ヒトにおいて記述されるＮＡＳＨに似ている。
【0902】
８匹のＳＴＡＭ－マウスの群を、前記化合物の３つの異なる用量を用いて２週間の期間にわたって直接的に処理した：１００ｍｇ／ｋｇ体重、３００ｍｇ／ｋｇ体重、および１０００ｍｇ／ｋｇ体重。１日当たりの投与量を、８時間の間隔で２回に分けて懸濁液として経口投与した。対照群において、ＳＴＡＭ－マウスを同じ方法で処理したが、単にビヒクル メチルセルロースのみで処理した。処理の終了後、血漿中の生化学的パラメーターの測定、および動物の解剖後の肝臓の組織病理学的調査、肝臓の脂肪含有量の決定、並びに炎症および線維症マーカーの発現の決定、を行った。
【0903】
結果：式（Ｉ）の化合物を用いた処理は、結果的に肝臓組織学における有意な用量依存的改善をもたらす。詳細に、図３に示されるように、ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）は、中用量群および高用量群で減少した。ＮＡＳの改善は、主に肝細胞の炎症およびバルーニング（膨張）の減少によるものであった。さらに、肝臓における線維性領域の顕著な用量依存的減少を観察することができ、これは中用量群および高用量群で有意であった。病歴データと比較すると、高用量群における線維症の減少は、陽性対照として機能するテルミサルタンの領域にある。
【0904】
結論：式（Ｉ）の化合物における抗線維化作用は、おそらく肝臓におけるＴＧ２の阻害による。結果として、コラーゲン線維の架橋を妨げ、未処理対照動物と比較して線維症の形成を減少させる。炎症の減少およびバルーニングは、おそらく抗線維化作用の二次的なものである。（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートは、肝臓における脂肪含有量に影響を与えない。
【0905】
実施例４
Ｃ５７ＢＬ／６－マウスにおける式（Ｉ）の化合物の薬物動態
研究は、Ｃ５７ＢＬ／６－マウスにおける式（Ｉ）の化合物の薬物動態を説明するのに役立つ。投与量は、ＳＴＡＭ－モデル（実施例３）またはＵＵＯ－モデル（実施例２）での投与量と類似しており、これらのモデルにおける全身性暴露の推定を確実にし、薬物動態データを有効性データと相関させた。
Ｃ５７ＢＬ／６－マウスにおける式（Ｉ）の化合物の薬物動態
研究は、Ｃ５７ＢＬ／６－マウスにおける式（Ｉ）の化合物の薬物動態を説明するのに役立つ。投与量は、ＳＴＡＭ－モデル（実施例３）またはＵＵＯ－モデル（実施例２）での投与量と類似しており、これらのモデルにおける全身性暴露の推定を確実にし、薬物動態データを有効性データと相関させた。
【0906】
１２匹のＣ５７ＢＬ／６マウスの群を、７日間にわたって式（Ｉ）の化合物の３つの異なる用量を用いて処理した：１００ｍｇ／ｋｇ体重、３００ｍｇ／ｋｇ体重、および１０００ｍｇ／ｋｇ体重。１日当たりの投与量を、８時間の間隔で２回に分けて懸濁液として経口投与した。処置の７日目に、動物につき３つの異なる血液試料を採取した。群内の時点は、２４時間プロファイルが合計１２個の異なる時点（時点ごとに３匹の動物）で覆われるように分散された。
【0907】
血漿中の式（Ｉ）の化合物の測定を、以前に実証されたＨＬＰＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって行った。
結論：式（Ｉ）の化合物の血漿プロファイル、およびそれから導き出される薬物動態データを、図４に示す。
結論：式（Ｉ）の化合物の血漿プロファイル、およびそれから導き出される薬物動態データを、図４に示す。
【0908】
実施例５
用量活性関係
未処理の対照動物と比較した組織における線維化領域の減少は、ＳＴＡＭ－モデルおよびＵＵＯ－モデルにおける式（Ｉ）の化合物の抗線維化作用に関する尺度と考慮されることができる。ＳＴＡＭ－モデルおよびＵＵＯ－モデルに関して、用量依存性または暴露依存性の抗線維化作用（血漿Ｃｍａｘまたは血漿－ＡＵＣ）を、図５に示す。
用量活性関係
未処理の対照動物と比較した組織における線維化領域の減少は、ＳＴＡＭ－モデルおよびＵＵＯ－モデルにおける式（Ｉ）の化合物の抗線維化作用に関する尺度と考慮されることができる。ＳＴＡＭ－モデルおよびＵＵＯ－モデルに関して、用量依存性または暴露依存性の抗線維化作用（血漿Ｃｍａｘまたは血漿－ＡＵＣ）を、図５に示す。
【0909】
結果：用量－活性－関係の調査結果を、図５に示す。
結論：肝臓および腎臓の組織構造は異なり、ＳＴＡＭ－モデルおよびＵＵＯ－モデルの線維性変化の病因は根本的に異なるが、式（Ｉ）の化合物は、両方のモデルで同じ抗線維化作用を示した。明らかな非線形の用量活性関係は、おそらく、ここで適用された高用量の経口投与後の吸収および全身性暴露の飽和によるものである。血漿中の暴露に依存する抗線維化作用を考慮すると、ほぼ線形の相関関係が得られる。
結論：肝臓および腎臓の組織構造は異なり、ＳＴＡＭ－モデルおよびＵＵＯ－モデルの線維性変化の病因は根本的に異なるが、式（Ｉ）の化合物は、両方のモデルで同じ抗線維化作用を示した。明らかな非線形の用量活性関係は、おそらく、ここで適用された高用量の経口投与後の吸収および全身性暴露の飽和によるものである。血漿中の暴露に依存する抗線維化作用を考慮すると、ほぼ線形の相関関係が得られる。
【0910】
実施例６ 硬ゼラチンカプセルの調製
６．１ 硬ゼラチンカプセルの調製Ａ
酸性顆粒の調製は、造粒液として９６％エタノールを用いて、湿式造粒によって行った。式（Ｉ）の化合物、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態でふるいにかけ、その後混合した。エタノールを加えることによって、粒子凝集および顆粒構造の形成を結果的にもたらす。顆粒塊を湿った状態でふるいにかけ、７０℃で乾燥し、最後に再びふるいにかける。ふるいにかけられたアジピン酸およびタルクを、乾燥ミキサー中で、乾燥顆粒に加え、混合する。その後、粉末混合物を、硬ゼラチンカプセルに充填する。
６．１ 硬ゼラチンカプセルの調製Ａ
酸性顆粒の調製は、造粒液として９６％エタノールを用いて、湿式造粒によって行った。式（Ｉ）の化合物、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを、乾燥状態でふるいにかけ、その後混合した。エタノールを加えることによって、粒子凝集および顆粒構造の形成を結果的にもたらす。顆粒塊を湿った状態でふるいにかけ、７０℃で乾燥し、最後に再びふるいにかける。ふるいにかけられたアジピン酸およびタルクを、乾燥ミキサー中で、乾燥顆粒に加え、混合する。その後、粉末混合物を、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【0911】
６．２ 硬ゼラチンカプセルの調製Ｂ
経口投与用の固体製剤を生成するために、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（１５．０％）を、ポリビニルアルコール（５６．９％）と共に混合する。混合物を、熱溶解押し出し機で処理し、押し出し物を得る。押し出し物を冷却し、粉砕する。乾燥ミキサー中で、クロスポビドン（７．５％）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース（７．２％）、フマル酸（１３．５％）を粉砕押し出し物に加えて混合する。その後、粉末混合物を、硬ゼラチンカプセルに充填する。
経口投与用の固体製剤を生成するために、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（１５．０％）を、ポリビニルアルコール（５６．９％）と共に混合する。混合物を、熱溶解押し出し機で処理し、押し出し物を得る。押し出し物を冷却し、粉砕する。乾燥ミキサー中で、クロスポビドン（７．５％）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース（７．２％）、フマル酸（１３．５％）を粉砕押し出し物に加えて混合する。その後、粉末混合物を、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【0912】
６．３ 硬ゼラチンカプセルの調製Ｃ
ヒドロキシプロピルセルロース（２．３％）を、イソプロパノール（９６％）に溶解し、造粒液を得る。（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（３８．８％）、セルロース（微結晶；７．８％）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（７．８％）、クロスカルメロースナトリウム（７．８％）およびアジピン酸（３４．９％）を混合する。造粒液を、粉末混合物に添加し、そのことにより顆粒塊を形成する。塊を、湿った状態でふるいにかけ、その後乾燥させる。乾燥後、塊を再びふるいにかける。二酸化ケイ素（０．６％）を、乾燥ミキサー中で乾燥顆粒に添加する。その後、粉末混合物を、カプセルに充填する。
ヒドロキシプロピルセルロース（２．３％）を、イソプロパノール（９６％）に溶解し、造粒液を得る。（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（３８．８％）、セルロース（微結晶；７．８％）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（７．８％）、クロスカルメロースナトリウム（７．８％）およびアジピン酸（３４．９％）を混合する。造粒液を、粉末混合物に添加し、そのことにより顆粒塊を形成する。塊を、湿った状態でふるいにかけ、その後乾燥させる。乾燥後、塊を再びふるいにかける。二酸化ケイ素（０．６％）を、乾燥ミキサー中で乾燥顆粒に添加する。その後、粉末混合物を、カプセルに充填する。
【0913】
実施例７
ヒトにおける式（Ｉ）の化合物の薬物動態
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（式（Ｉ）の化合物）の薬物動態を、健康なボランティアで調査した。それぞれ１８人の被験体のコホートは、式（Ｉ）の化合物を１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの１日用量で、それぞれ７日間にわたって処置された。血漿中の前記化合物の測定を、以前に実証されたＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって行った。
ヒトにおける式（Ｉ）の化合物の薬物動態
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（式（Ｉ）の化合物）の薬物動態を、健康なボランティアで調査した。それぞれ１８人の被験体のコホートは、式（Ｉ）の化合物を１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの１日用量で、それぞれ７日間にわたって処置された。血漿中の前記化合物の測定を、以前に実証されたＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって行った。
【0914】
結果：複数回投与後の化合物の血漿プロファイル、および化合物における導き出せるヒト薬物動態データを図６に示す。
結論：製剤を用いて達成される薬物濃度は、用量範囲１０～１００ｍｇで用量に比例して増加し、体重に対して正規化すると、薬物を懸濁液として投与された動物実験よりも著しく高くなる。
結論：製剤を用いて達成される薬物濃度は、用量範囲１０～１００ｍｇで用量に比例して増加し、体重に対して正規化すると、薬物を懸濁液として投与された動物実験よりも著しく高くなる。
【0915】
達成された薬物濃度を、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でＴＧ２の酵素活性を結果的に阻害する濃度と比較する（図７）。これにより、ＴＧ２の架橋機能を表すＴＧ２触媒によるＮ，Ｎ ジメチルカゼインへのダンシル－カダベリンの取り込み（ＤＣＣ分析）は、マーカー反応として機能する。この相関関係によると、ＴＧ２の最大阻害の半分（ＩＣ５０）は、２０ｍｇの用量ですでに達成される。新たに開発された製剤の５０ｍｇの用量は、酵素阻害におけるＩＣ９０をすでに超える薬物レベルを結果的にもたらす。ＩＣ９０で９０％阻害は、最大の薬力学的効果と見なされることができる。
【0916】
実施例８ 製剤の薬物動態データとプレーン化合物の薬物動態データとの比較
実施例７に記載される（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（式（Ｉ）の化合物）のヒト薬物動態データを、実施例６に記載の硬ゼラチンカプセル製剤の投与後に生成した。
実施例７に記載される（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（式（Ｉ）の化合物）のヒト薬物動態データを、実施例６に記載の硬ゼラチンカプセル製剤の投与後に生成した。
【0917】
製剤の影響を推定するために、硬ゼラチン製剤の薬物動態データを、プレーンな未製剤化化合物の経口投与後に生成された薬物動態データと比較した。規制上および倫理上の理由により、プレーン化合物を用いた薬物動態データは、動物でのみ生成され、ヒト被験体では生成されなかった。
【0918】
プレーン化合物の薬物動態データを、サル、ブタ、ウサギ、ラット、およびマウスでのいくつかの研究から得た。全ての研究において、化合物は、水中に０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースを有する溶液、ｐＨ５±０．５に懸濁後、経口投与された。血液試料を、薬物投与後２４時間以内の様々な時点で採取し、以前に実証されたＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法によって定量化した。
【0919】
図８は、製剤中に異なる用量の式Ｉの化合物を有する製剤の投与後、またはプレーン化合物として投与後に到達した最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を示す。異なる種からのデータを編集するために、種間の体表面積の違いを考慮して、用量をヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換した。ＦＤＡガイドライン「成人の健康なボランティアにおける治療のための初期臨床試験における最大安全開始用量の推定（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）」（２００５年発行）において定義される、広範囲に許容される種特異的換算係数を使用した。
【0920】
図７の比較は、広い用量範囲にわたって、製剤の投与後に到達されたＣｍａｘが、プレーン化合物の投与後に到達されたＣｍａｘの１０倍を超えることを示す。Ｃｍａｘの違いは、薬物動態の種の違いに部分的に起因する可能性があるが、ヒトおよび近縁種であるサルとの間のデータの大きな違いは、高い全身性暴露を達成することにおいて製剤が主要な役割を果たすことを示唆する。
【0921】
実施例９
抗線維化作用とヒト薬物動態との相関
動物モデルにおける（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの抗線維化作用は、ヒトの線維性肝臓または腎臓疾患の場合に前記化合物を使用できる可能性を示唆する。動物実験において有効な投与量での（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの全身性暴露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）と、ヒトにおいて達成される全身性暴露との比較は、潜在的な有効用量範囲の推定を可能にする。
抗線維化作用とヒト薬物動態との相関
動物モデルにおける（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの抗線維化作用は、ヒトの線維性肝臓または腎臓疾患の場合に前記化合物を使用できる可能性を示唆する。動物実験において有効な投与量での（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートの全身性暴露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）と、ヒトにおいて達成される全身性暴露との比較は、潜在的な有効用量範囲の推定を可能にする。
【0922】
Ｃｍａｘ値およびＡＵＣ値に依存する動物モデルにおける抗線維化作用を図９および図１０に示す。さらに、１０ｍｇ、２０ｍｇ、および５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の投与量によってヒトにおいて達成されるＣｍａｘまたはＡＵＣを示す。
【0923】
結論：線維化領域と、Ｃｍａｘ値（図９）またはＡＵＣ値（図１０）との間の関係は、それぞれ、動物モデルにおいて示された抗線維化作用が２０ｍｇのヒト投与量ですでに達成されることができることを示唆する。ヒトにおいて、全身性暴露は、１００ｍｇまで直線的に更に増加する。全身性暴露からの抗線維化作用におけるほぼ直線的な依存性は、より高い投与量で、より強力な抗線維化作用を動物モデルよりもヒトモデルにおいて達成することができることを示唆する。
【0924】
実施例１０
式（Ｉ）の化合物の飽和溶解度を、ＨＰＬＣ／ＵＶを使用して１から６．８のｐＨ範囲で測定した。
式（Ｉ）の化合物の飽和溶解度を、ＨＰＬＣ／ＵＶを使用して１から６．８のｐＨ範囲で測定した。
【0925】
結果を図１１で説明する。
結果：飽和溶解度は、ｐＨ～１よりもｐＨ＝６．８（小腸）ではるかに低いことが明らかである。
結果：飽和溶解度は、ｐＨ～１よりもｐＨ＝６．８（小腸）ではるかに低いことが明らかである。
【0926】
飽和溶解度は、ｐＨ～１よりもｐＨ＝６．８ではるかに低いが、マウスモデルにおける生物学的利用能が測定可能であることは意外なことである。
実施例１１：錠剤の形態における医薬組成物の調製
１１．１ 錠剤の形態における医薬組成物の調製Ａ
経口投与用の固形製剤を生成するために、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（７．６％）を、Ｌ－ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１８．３％）、クロスカルメロースナトリウム（１．５％）、ポビドンＫ２５（８．４％）、およびセルロース（微結晶；３６．６％）と混合する。粉末ブレンドを、エタノール（９６％）を用いて粒状にする。湿式ふるいの後、顆粒を乾燥させる。アジピン酸（１３．７％）、クロスカルメロースナトリウム（１２．２％）、および二酸化ケイ素（１．５％）を、顆粒に加えて、最終ブレンドを得て、最終ブレンドを錠剤に圧縮する。
実施例１１：錠剤の形態における医薬組成物の調製
１１．１ 錠剤の形態における医薬組成物の調製Ａ
経口投与用の固形製剤を生成するために、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（７．６％）を、Ｌ－ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１８．３％）、クロスカルメロースナトリウム（１．５％）、ポビドンＫ２５（８．４％）、およびセルロース（微結晶；３６．６％）と混合する。粉末ブレンドを、エタノール（９６％）を用いて粒状にする。湿式ふるいの後、顆粒を乾燥させる。アジピン酸（１３．７％）、クロスカルメロースナトリウム（１２．２％）、および二酸化ケイ素（１．５％）を、顆粒に加えて、最終ブレンドを得て、最終ブレンドを錠剤に圧縮する。
【0927】
錠剤を、その後、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４；ヒプロメロースとしても知られる）、二酸化チタン（Ｅ１７１）、トリアセチン（Ｅ１５１８）、酸化鉄イエロー（Ｅ１７２）、およびカルナウバワックス（Ｅ９０３）からなるフィルムを用いて被覆することができる。
【0928】
１１．２ 錠剤の形態における医薬組成物の調製Ｂ
経口投与用の固形製剤を生成するために、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（２２．０％）を、Ｌ－ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０．６％）、クロスカルメロースナトリウム（１１．０％）、およびマンニトール（１１．０％）と混合する。粉末ブレンドを、エタノール（９６％）中にヒドロキシプロピルセルロース（１．３％）を有する溶液を用いて粒状にする。湿式ふるいの後、顆粒を乾燥させる。グルタル酸（３９．７％）、タルカム（４．４％）を、顆粒に加えて、最終ブレンドを得て、最終ブレンドを錠剤に圧縮する。
経口投与用の固形製剤を生成するために、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（２２．０％）を、Ｌ－ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０．６％）、クロスカルメロースナトリウム（１１．０％）、およびマンニトール（１１．０％）と混合する。粉末ブレンドを、エタノール（９６％）中にヒドロキシプロピルセルロース（１．３％）を有する溶液を用いて粒状にする。湿式ふるいの後、顆粒を乾燥させる。グルタル酸（３９．７％）、タルカム（４．４％）を、顆粒に加えて、最終ブレンドを得て、最終ブレンドを錠剤に圧縮する。
【0929】
１１．３ 錠剤の形態における医薬組成物の調製Ｃ
経口投与用の固形製剤を生成するために、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（１５．４％）を、ポリビニルアルコール（５８．６％）と混合する。混合物を、熱溶解押し出し機で処理し、押し出し物を得る。生成物を冷却し、粉砕し、クロスカルメロースナトリウム（６．２％）、セルロース（微結晶性；６．２％）、グルタル酸（１２．４％）、二酸化ケイ素（０．６％）、およびタルク（０．６％）と混合し、最終ブレンドを得て、最終ブレンドを錠剤に圧縮する。
経口投与用の固形製剤を生成するために、（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（１５．４％）を、ポリビニルアルコール（５８．６％）と混合する。混合物を、熱溶解押し出し機で処理し、押し出し物を得る。生成物を冷却し、粉砕し、クロスカルメロースナトリウム（６．２％）、セルロース（微結晶性；６．２％）、グルタル酸（１２．４％）、二酸化ケイ素（０．６％）、およびタルク（０．６％）と混合し、最終ブレンドを得て、最終ブレンドを錠剤に圧縮する。
【0930】
錠剤を、その後、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｅ４６４；ヒプロメロースとしても知られる）、二酸化チタン（Ｅ１７１）、トリアセチン（Ｅ１５１８）、酸化鉄黄色（Ｅ１７２）、およびカルナウバワックス（Ｅ９０３）からなるフィルムを用いて被覆することができる。
【0931】
実施例１２：カプセル用顆粒の調製
１２．１ カプセル用顆粒の調製Ａ
５０ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを、１０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートに加える。化合物を乾燥状態でふるいにかける。５０ｍｇのエタノールを加え、これにより、顆粒塊が形成される。塊を、湿った状態でふるいにかけ、その後、乾燥させる。乾燥後、塊を再びふるいにかける。１１５ｍｇのアジピン酸および１２ｍｇのタルクを、乾燥ミキサー中で乾燥顆粒に加える。その後、粉末混合物を、カプセルに充填する。
１２．１ カプセル用顆粒の調製Ａ
５０ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース、および２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを、１０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートに加える。化合物を乾燥状態でふるいにかける。５０ｍｇのエタノールを加え、これにより、顆粒塊が形成される。塊を、湿った状態でふるいにかけ、その後、乾燥させる。乾燥後、塊を再びふるいにかける。１１５ｍｇのアジピン酸および１２ｍｇのタルクを、乾燥ミキサー中で乾燥顆粒に加える。その後、粉末混合物を、カプセルに充填する。
【0932】
１２．２ カプセル用顆粒の調製Ｂ
２４ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースを、２２ｍｌのエタノールに溶解し、造粒液を得る。１０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および２５ｍｇのマンニトールを混合する。造粒液を粉末ブレンドに加え、これにより、顆粒塊が形成される。塊を、湿った状態でふるいにかけ、その後、乾燥させる。乾燥後、塊を再びふるいにかける。１８ｍｇのアジピン酸および５ｍｇのタルクを、乾燥ミキサー中で乾燥顆粒に加える。その後、粉末混合物を、カプセルに充填する。
２４ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロースを、２２ｍｌのエタノールに溶解し、造粒液を得る。１０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート、３ｍｇのＬ－ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および２５ｍｇのマンニトールを混合する。造粒液を粉末ブレンドに加え、これにより、顆粒塊が形成される。塊を、湿った状態でふるいにかけ、その後、乾燥させる。乾燥後、塊を再びふるいにかける。１８ｍｇのアジピン酸および５ｍｇのタルクを、乾燥ミキサー中で乾燥顆粒に加える。その後、粉末混合物を、カプセルに充填する。
【0933】
１２．３ カプセル用顆粒の調製Ｃ
ヒドロキシプロピルセルロース（１．３％）を、エタノール（９６％）に溶解して造粒液を得る。（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（２２．０％）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度；１０．６％）、クロスカルメロースナトリウム（１１．０％）、およびマンニトール（１１．０％）を混合する。造粒液を粉末ブレンドに加え、これにより、顆粒塊が形成される。塊を、湿った状態でふるいにかけ、その後、乾燥させる。乾燥後、塊を再びふるいにかける。アジピン酸（３９．７％）およびタルク（４．４％）を、乾燥ミキサー中で乾燥顆粒に加える。その後、粉末混合物を、カプセルに充填する。
ヒドロキシプロピルセルロース（１．３％）を、エタノール（９６％）に溶解して造粒液を得る。（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエート（２２．０％）、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度；１０．６％）、クロスカルメロースナトリウム（１１．０％）、およびマンニトール（１１．０％）を混合する。造粒液を粉末ブレンドに加え、これにより、顆粒塊が形成される。塊を、湿った状態でふるいにかけ、その後、乾燥させる。乾燥後、塊を再びふるいにかける。アジピン酸（３９．７％）およびタルク（４．４％）を、乾燥ミキサー中で乾燥顆粒に加える。その後、粉末混合物を、カプセルに充填する。
【0934】
実施例１３：微粉化工程
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを微粉化し、ここで粒径分布は、好ましくは０．１μｍから５μｍのｄ（０．１）、０．３μｍから１０μｍのｄ（０．５）、３μｍから２５μｍのｄ（０．９５）、によって定義され、粒径は、０．１μｍから１００μｍである。
（Ｓ，Ｅ）－メチル－７－（１－（２－（２－エチルブチルアミノ）－２－オキソエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イルアミノ）－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド）－７－オキソヘプト－２－エノエートを微粉化し、ここで粒径分布は、好ましくは０．１μｍから５μｍのｄ（０．１）、０．３μｍから１０μｍのｄ（０．５）、３μｍから２５μｍのｄ（０．９５）、によって定義され、粒径は、０．１μｍから１００μｍである。
【0935】
実施例１４：カプセル製剤の形態における医薬組成物のインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）有効性および安全性データ、並びに肝臓保護効果
実施例２に記載される式（Ｉ）の化合物を有する硬ゼラチンカプセル製剤を用いて６週間の治療の有効性および安全性を、セリアック病（ＣｅＤ）の成人患者１６０人で調査した。研究の開始時に臨床的におよび組織学的に寛解であった患者は、１日３グラムのグルテン摂取に挑戦し、プラセボ、または式（Ｉ）の化合物の３つの用量、すなわち、１０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇのいずれか一つ、を受けるように無作為化された。毎朝、少なくとも６時間の絶食後、患者は試験薬を経口摂取し、続いて、３０分後に、３ｇのグルテンを含むビスケットを、朝食前に摂取した。６週間の研究を通して、患者は厳格な無グルテンの食事を続ける必要があった（図１２参照）。
実施例２に記載される式（Ｉ）の化合物を有する硬ゼラチンカプセル製剤を用いて６週間の治療の有効性および安全性を、セリアック病（ＣｅＤ）の成人患者１６０人で調査した。研究の開始時に臨床的におよび組織学的に寛解であった患者は、１日３グラムのグルテン摂取に挑戦し、プラセボ、または式（Ｉ）の化合物の３つの用量、すなわち、１０ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇのいずれか一つ、を受けるように無作為化された。毎朝、少なくとも６時間の絶食後、患者は試験薬を経口摂取し、続いて、３０分後に、３ｇのグルテンを含むビスケットを、朝食前に摂取した。６週間の研究を通して、患者は厳格な無グルテンの食事を続ける必要があった（図１２参照）。
【0936】
グルテンチャレンジは、プラセボ群においてベースラインから６週目までアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の軽度ではあるが統計的に有意な上昇を引き起こしたが、この上昇は、驚くべきことに、実施例２に記載される硬ゼラチンカプセル製剤における式（Ｉ）の化合物群のいずれにおいても観察されなかった。ＡＬＴにおける各薬物群とプラセボとの間の差異は、統計的に有意であり（全ての比較についてＰ＜０．０１）、グルテンに暴露されたセリアック病患者の肝臓に対する式（Ｉ）の化合物による保護効果を示唆する。アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベルも同様のパターンを示した（Ｐ＜０．０５）。プラセボ群において、値は、１０週目のＧＦＤに対して正規化された（表１）。ＡＬＴおよびＡＬＰの軽度の上昇に反映されるように、式（Ｉ）の化合物が、活動性セリアック病（ＣｅＤ）におけるグルテン駆動の腸管外兆候の１つである肝損傷を阻害するという知見（参考文献３）は、化合物が、一般的な肝臓保護効果を発揮することを実証する。
【0937】
【表1】
【0938】
実施例１４の参考文献：
１．Ｋｏｒｐｉｍａｋｉ Ｓ，Ｋａｕｋｉｎｅｎ Ｋ，Ｃｏｌｌｉｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．セリアック病におけるグルテン過敏性ハイパートランスアミナーゼミア：低頻度、およびしばしば無症候性の所見（Ｇｌｕｔｅｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅｍｉａ ｉｎ ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ： ａｎ ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔ ａｎｄ ｏｆｔｅｎ ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｉｎｄｉｎｇ）．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１；１０６：１６８９－９６．
２．Ｋａｈａｌｙ ＧＪ，Ｆｒｏｍｍｅｒ Ｌ，Ｓｃｈｕｐｐａｎ Ｄ．セリアック病および内分泌自己免疫－遺伝的連関（Ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ－ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｌｉｎｋ）．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ２０１８；１７：１１６９－７５．
３．Ｌｅｂｗｏｈｌ Ｂ，Ｓａｎｄｅｒｓ ＤＳ，Ｇｒｅｅｎ ＰＨＲ．セリアック病（Ｃｏｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ）．Ｌａｎｃｅｔ ２０１８；３９１：７０－８１．
４．Ｌｕｄｖｉｇｓｓｏｎ ＪＦ，Ｌｅｆｆｌｅｒ ＤＡ，Ｂａｉ ＪＣ，ｅｔ ａｌ．セリアック病および関連用語に関するオスロ定義（Ｔｈｅ Ｏｓｌｏ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｏｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｅｒｍｓ）．Ｇｕｔ ２０１３；６２：４３－５２．
５．Ｓｃｈｕｐｐａｎ Ｄ，Ｊｕｎｋｅｒ Ｙ，Ｂａｒｉｓａｎｉ Ｄ．セリアック病：病因から新規治療法まで（Ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ： ｆｒｏｍ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｏ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）２００９；１３７：１９１２－３３．
１．Ｋｏｒｐｉｍａｋｉ Ｓ，Ｋａｕｋｉｎｅｎ Ｋ，Ｃｏｌｌｉｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．セリアック病におけるグルテン過敏性ハイパートランスアミナーゼミア：低頻度、およびしばしば無症候性の所見（Ｇｌｕｔｅｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅｍｉａ ｉｎ ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ： ａｎ ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔ ａｎｄ ｏｆｔｅｎ ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｉｎｄｉｎｇ）．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１；１０６：１６８９－９６．
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４．Ｌｕｄｖｉｇｓｓｏｎ ＪＦ，Ｌｅｆｆｌｅｒ ＤＡ，Ｂａｉ ＪＣ，ｅｔ ａｌ．セリアック病および関連用語に関するオスロ定義（Ｔｈｅ Ｏｓｌｏ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｏｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｅｒｍｓ）．Ｇｕｔ ２０１３；６２：４３－５２．
５．Ｓｃｈｕｐｐａｎ Ｄ，Ｊｕｎｋｅｒ Ｙ，Ｂａｒｉｓａｎｉ Ｄ．セリアック病：病因から新規治療法まで（Ｃｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ： ｆｒｏｍ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｏ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）２００９；１３７：１９１２－３３．
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】