▶ ベイジン・ショウバイ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-05
(54)【発明の名称】Ｍ受容体拮抗剤の結晶体、調製方法及びその応用
(51)【国際特許分類】
C07D 453/02 20060101AFI20230529BHJP
A61K 31/439 20060101ALI20230529BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230529BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20230529BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230529BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20230529BHJP
A61P 13/00 20060101ALI20230529BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230529BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230529BHJP
【ＦＩ】
C07D453/02 CSP
A61K31/439
A61P1/04
A61P11/02
A61P11/00
A61P13/10
A61P13/00
A61P29/00
A61P43/00 111
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022565863
(86)(22)【出願日】2021-04-24
(85)【翻訳文提出日】2022-10-26
(86)【国際出願番号】 CN2021089464
(87)【国際公開番号】W WO2021218833
(87)【国際公開日】2021-11-04
(31)【優先権主張番号】202010338830.0
(32)【優先日】2020-04-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＲＩＪ
２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
３．ＳＰＡＮ
４．ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ
(71)【出願人】
【識別番号】522420269
【氏名又は名称】ベイジン・ショウバイ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＢＥＩＪＩＮＧ ＳＨＯＷＢＹ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】４０１，４／Ｆ，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １２，Ｎｏ．１６，Ｈｕａｎｋｅ Ｍｉｄｄｌｅ Ｒｏａｄ，Ｊｉｎｑｉａｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｂａｓｅ，Ｔｏｎｇｚｈｏｕ Ｐａｒｋ，Ｚｈｏｎｇｇｕａｎ Ｖｉｌｌａｇｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｋ， Ｔｏｎｇｚｈｏｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０１１０２，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110003708
【氏名又は名称】弁理士法人鈴榮特許綜合事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100108855
【弁理士】
【氏名又は名称】蔵田 昌俊
(74)【代理人】
【識別番号】100179062
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 正
(74)【代理人】
【識別番号】100199565
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 茂
(74)【代理人】
【識別番号】100212705
【弁理士】
【氏名又は名称】矢頭 尚之
(74)【代理人】
【識別番号】100219542
【弁理士】
【氏名又は名称】大宅 郁治
(74)【代理人】
【識別番号】100153051
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 直樹
(74)【代理人】
【識別番号】100162570
【弁理士】
【氏名又は名称】金子 早苗
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シャオピン
(72)【発明者】
【氏名】ガオ、ゾージン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB17
4C086GA13
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA34
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA68
4C086ZA81
4C086ZB11
4C086ZC42
(57)【要約】
発明の主な目的は、四級アンモニウム塩構造を有する化合物である臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩（以下、化合物Ｉとする）の新規結晶体を提供することである。化合物ＩのＡ型結晶体は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角２θ：５．７±０．２度、１２．９±０．２度、１６．７±０．２度、１８．０±０．２度、１９．５±０．２度、２１．１±０．２度、２２．３±０．２度、及び２３．３±０．２度で回折ピークを示す。化合物ＩのＢ型結晶体は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角２θ：５．２±０．２度、１５．８±０．２度、１６．９±０．２度、１７．７±０．２度、１９．５±０．２度、２０．２±０．２度および２２．１±０．２度で回折ピークを示す。本発明はまた、化合物Ｉの新規調製方法および、医薬分野における上記二種類の新規結晶体の応用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩のＡ型結晶体であって、当該結晶体の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角２θ：５．７±０．２度、１２．９±０．２度、１６．７±０．２度、１８．０±０．２度、１９．５±０．２度、２１．１±０．２度、２２．３±０．２度、及び２３．３±０．２度で回折ピークを示し、前記粉末Ｘ線回折パターンはＣｕＫα線で得られたスペクトルである、臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩のＡ型結晶体。
【請求項2】
臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩のＢ型結晶体であって、当該結晶体の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角２θ：５．２±０．２度、１５．８±０．２度、１６．９±０．２度、１７．７±０．２度、１９．５±０．２度、２０．２±０．２度および２２．１±０．２度で回折ピークを示し、前記粉末Ｘ線回折パターンはＣｕＫα線で得られたスペクトルである、臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩のＢ型結晶体。
【請求項3】
（１）シクロペンチルマンデル酸又はシクロペンチルマンデル酸エステルを出発物質として、水素化ホウ素ナトリウムによる還元で、ラセミの２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノール（Ｚ０２）を取得し、反応溶媒は、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールから選択され、水素化ホウ素ナトリウムと出発物質のモル比は２～５：１であり、シクロペンチルマンデル酸の還元時に、触媒としてルイス酸を添加し、ルイス酸は、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、四塩化スズと四塩化チタンから選択され、ルイス酸とシクロペンチルマンデル酸のモル比は２～５：１であり、好ましくは２．５～３：１であるステップと、（２）Ｚ０２をキラルのアシルクロリドとエステル化反応させた後、キラルのカルボン酸２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノールエステル（Ｚ０３）を結晶体として取得し、キラルのアシルクロリドは、Ｌ－カンファースルホニルクロリド、Ｄ－カンファースルホニルクロリド、マンデル酸誘導体アシルクロリドから選択され、Ｚ０２とキラルのアシルクロリドのモル比は、１：１～３であり、好ましくは１：１．５～２であり、反応溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフランから選択され、塩基はトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリンから選択され、塩基とキラルのアシルクロリドのモル比は１～４：１であり、好ましくは１～２：１であるステップと、
（３）Ｚ０３を塩基で処理してＲ－１－フェニル－１－シクロペンチルオキシラン（Ｚ０４）が得られ、塩基は、水素化ナトリウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムブチル、ナトリウムアミド、好ましくは水素化ナトリウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドから選択され、塩基とＺ０３のモル比は１～３：１であり、好ましくは１～１．５：１であり、反応溶媒はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランから選択されるステップと、
（４）Ｚ０４をＲ－（－）３－キニクリジノール(quinuclidinol)と反応させて（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基（Ｚ０５）を取得し、塩基は水素化ナトリウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムブチル、ナトリウムアミドを含むが、これらに限定されず、好ましくは水素化ナトリウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドであり、Ｒ－（－）３－キニクリジノールと塩基のモル比は１～３：１であり、好ましくは１～１．５：１であり、反応溶媒はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランから選択されるステップと、
（５）Ｚ０５を３－フェノキシ－１－ブロモプロパンと四級アンモニウム化反応させた後、臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩を得るステップと、を含む、
臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩の調製方法。
【請求項4】
臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩を、アルコール類、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンから選択される良溶媒に溶解するように加熱し、エステル、エーテル、ケトン、液体シクロアルカンまたは芳香族炭化水素から選択される貧溶媒を上記溶液に添加し、得られた溶液をゆっくりと冷却して結晶化させ、Ａ型結晶体を取得し、過程全体で水との接触を避けなくてはならないことを特徴とする、臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩のＡ型結晶体の調製方法。
【請求項5】
臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩をアルコール類またはアセトニトリルと水の混合溶媒に、好ましくはエタノールに溶解するように加熱し、エステル、水、エーテル、ケトン、液体シクロアルカンまたは芳香族炭化水素、好ましくは酢酸エチルから選択される貧溶媒を、上記溶液に添加し、得られた溶液をゆっくりと冷却して結晶化させ、または、
臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩を加熱条件下で、アルコール、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどの溶媒に溶解し、水を上記溶液に添加し、得られた溶液をゆっくりと冷却して結晶化させ、Ｂ型結晶体を取得する、ことを特徴とする、
臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩のＢ型結晶体の調製方法。
【請求項6】
臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩のＡ型結晶体を反応容器に入れて、精製水を加え、撹拌パルプ化して吸引ろ過し、固体を４０℃～８０℃で恒量になるまで送風乾燥させた後、Ｂ型結晶体を得る、ことを特徴とする、臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩のＢ型結晶体の調製方法。
【請求項7】
請求項１～２のいずれか１項に記載の結晶体を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項8】
Ｍ受容体サブタイプの選択的受容体拮抗剤の調製のための請求項１～２のいずれか１項に記載の結晶体の使用。
【請求項9】
鼻炎、風邪による鼻炎、慢性気管炎、気道過敏、喘息、ＣＯＰＤ、咳、尿失禁、頻尿、過活動膀胱症候群、膀胱痙攣、膀胱炎、および過敏性大腸症候群、痙攣性結腸炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍などの胃腸疾患に対する予防剤または治療剤の調製のための請求項１～２のいずれか１項に記載の結晶体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬技術分野に属し、具体的には、四級アンモニウム塩構造を有する化合物である臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩（以下、化合物Ｉとする）の新規結晶体およびその調製方法に関するものである。本発明はまた、化合物Ｉの新規結晶体の医薬分野における応用に関する。
【背景技術】
【0002】
喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、慢性閉塞性肺疾患とする）は、最もよく見られる流行病である。気管支拡張剤は、喘息及びＣＯＰＤの治療のための第一選択薬である。常用される気管支拡張剤は、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウムなどのＭ受容体拮抗剤を含む。
【0003】
ＷＯ２０１５００７０７３では、長時間有効であり、かつＭ受容体サブタイプに対して選択的拮抗作用を有するといった化合物が公開された。喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻炎、胃及び十二指腸潰瘍の治療時に、従来技術に比べて、Ｍ受容体サブタイプに対して選択的な作用を有し、毒性も副作用も低く、かつ効き目が早く、薬効が長いという特徴を有する。臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩（化合物Ｉ）は、そのうちの好ましい化合物であり、その構造式は以下の通りである。
【0004】
【化1】
【0005】
具体的には、化合物Ｉは、鼻炎、風邪による鼻炎、慢性気管炎、気道過敏、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、咳嗽、尿失禁、頻尿、過活動膀胱症候群、膀胱痙攣、膀胱炎、及び過敏性大腸症候群、痙攣性結腸炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍等の胃腸疾患の治療のために使用することが可能である。特に従来技術に比べて、薬効が長く、効き目が早く、毒性も副作用も低いという特徴を有する。
【0006】
また、化合物Ｉは、β２受容体アゴニスト、ステロイドホルモン、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗感染剤、ホスホリパーゼ４阻害剤等と組み合わせて、アレルギー性鼻炎、風邪による鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患の治療に用いてもよい。
【0007】
上記したように、化合物Ｉは、多くの疾患に対する治療薬として使用可能であることが知られているが、その結晶体が存在するかどうか等についての情報は記載も示唆もされていない。
【0008】
本願の発明者らは研究を経て、化合物Ｉの合成工程について、ＷＯ２０１５００７０７３において、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下で、シクロペンチルベンゾフェノンを硫酸ジメチルと反応させて１－フェニル－１－シクロペンチルオキシラン（中間体）を調製し、ＮａＨの存在下で、中間体を（Ｒ）－３－キニクリジノール(quinuclidinol)と反応させてジアステレオマーとしての（２Ｓ，３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基と（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基とを生成し、カラムクロマトグラフィーにより（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を取得し、さらに３－ブロモプロポキシベンゼンと反応させ、溶媒を真空下で除去して黄色油状物を得、ジエチルエーテルを添加して沈殿させて白色様固体（化合物Ｉ）を得ていることを発見した。上記工程は、合成ルートが短いが、（１）中間体である１－フェニル－１－シクロペンチルオキシランを調製する際に硫酸ジメチル、ジメチルスルフィドなどの猛毒ないしは遺伝子毒性試薬を使用する必要があり、且つこの反応でＮａＨを大量に使用すると爆発を起こしやすい、（２）（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基を調製する際にカラムクロマトグラフィー分離を行う必要があり、（Ｒ）－３－キニクリジノールというような高価な原料の利用率が５０％に過ぎず、生産コストが増加し、且つ生産規模が制限される、（３）最終段階でジエチルエーテルを使用して固体原料薬を得るが、ジエチルエーテルは危険性高い溶媒であるため、現代工業生産には適さない、という多くの短所がある。
【0009】
本願の発明者らは、多くの創造的な研究を経て、化合物Ｉの結晶形の問題の解決に成功するとともに、化合物Ｉの新規調製工程を研究し確定した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明の目的の一つは、化合物Ｉの新規調製方法を提供することである。
【0011】
本発明のもう一つの目的は、化合物Ｉの新規結晶体、新規結晶体の調製方法および該結晶体を有効成分として含有する医薬組成物、具体的には下項（１）～（４）を提供することである。
（１）化合物Ｉの新規調製方法。
（２）結晶体の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、少なくとも回折角２θ：５．７±０．２度、１２．９±０．２度、１６．７±０．２度、１８．０±０．２度、１９．５±０．２度、２１．１±０．２度、２２．３±０．２度、２３．３±０．２度で回折ピークを示し、前記粉末Ｘ線回折パターンはＣｕＫα線で得られたスペクトルである、化合物ＩのＡ型結晶体（以下、本発明Ａ型結晶体または結晶体Ａとする）。
（３）化合物Ｉと１．５分子のＨ２Ｏの水和物であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、少なくとも回折角２θ：５．２±０．２度、１５．８±０．２度、１６．９±０．２度、１７．７±０．２度、１９．５±０．２度、２０．２±０．２度および２２．１±０．２度で回折ピークを示し、前記粉末Ｘ線回折パターンはＣｕＫα線で得られたスペクトルである、化合物ＩのＢ型結晶体（以下、本発明Ｂ型結晶体または結晶体Ｂとする）。
（１）化合物Ｉの新規調製方法。
（２）結晶体の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、少なくとも回折角２θ：５．７±０．２度、１２．９±０．２度、１６．７±０．２度、１８．０±０．２度、１９．５±０．２度、２１．１±０．２度、２２．３±０．２度、２３．３±０．２度で回折ピークを示し、前記粉末Ｘ線回折パターンはＣｕＫα線で得られたスペクトルである、化合物ＩのＡ型結晶体（以下、本発明Ａ型結晶体または結晶体Ａとする）。
（３）化合物Ｉと１．５分子のＨ２Ｏの水和物であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、少なくとも回折角２θ：５．２±０．２度、１５．８±０．２度、１６．９±０．２度、１７．７±０．２度、１９．５±０．２度、２０．２±０．２度および２２．１±０．２度で回折ピークを示し、前記粉末Ｘ線回折パターンはＣｕＫα線で得られたスペクトルである、化合物ＩのＢ型結晶体（以下、本発明Ｂ型結晶体または結晶体Ｂとする）。
【0012】
【化2】
【0013】
（４）（２）～（３）のいずれかに記載の結晶体を有効成分として含有する医薬組成物（以下、本発明の医薬組成物とする）。
【0014】
本発明の実施例および特許請求の範囲における回折ピークの回折角２θを特定した時に得られた値は、その値の±０．２度の範囲内、好ましくはその値の±０．１度の範囲内にあると理解されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【0015】
医薬品原料薬には、治療効果を有する高純度で性質の安定した製品であり、工業生産プロセスにおいて環境に優しく、安全で安価であることが望まれるという特徴がある。そこで、本願の発明者らは鋭意研究を繰り返して、化合物Ｉの新規合成方法及び化合物Ｉの２種類の新規結晶体を発見し、それぞれ結晶体Ａ及び結晶体Ｂと命名した。試験を経て、（１）化合物Ｉに比べて、結晶体Ａ及び結晶体Ｂの残存溶媒が大幅に減少し、ひいては完全に除去できること、（２）結晶体Ａ及び結晶体Ｂの結晶化工程により、化合物Ｉの不純物の大部分を除去できること、（３）結晶体Ａは、様々な湿度条件下で強い吸湿性を有し、結晶体Ｂは、高湿条件下でも吸湿性が弱く、結晶体Ａより安定し、工業的な操作や保存に有利であることを偶然発見した。
【発明を実現するための最良の方法】
【0016】
１．化合物Ｉの調製：
ステップ１：シクロペンチルマンデル酸又はシクロペンチルマンデル酸エステルを出発物質として、水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、ラセミ体の２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノール（Ｚ０２）を得、反応溶媒は、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなど、好ましくはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランなどから選択され、水素化ホウ素ナトリウムと出発物質のモル比は２～５：１であり、好ましくは２～３．５：１であり、シクロペンチルマンデル酸（エステル）還元時には、ルイス酸を添加して触媒作用を行う必要があり、ルイス酸は三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、四塩化スズと四塩化チタンなどから選択され、ルイス酸とシクロペンチルマンデル酸のモル比は２～５：１であり、好ましくは２．５～３：１である。
ステップ１：シクロペンチルマンデル酸又はシクロペンチルマンデル酸エステルを出発物質として、水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、ラセミ体の２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノール（Ｚ０２）を得、反応溶媒は、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなど、好ましくはエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランなどから選択され、水素化ホウ素ナトリウムと出発物質のモル比は２～５：１であり、好ましくは２～３．５：１であり、シクロペンチルマンデル酸（エステル）還元時には、ルイス酸を添加して触媒作用を行う必要があり、ルイス酸は三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、四塩化スズと四塩化チタンなどから選択され、ルイス酸とシクロペンチルマンデル酸のモル比は２～５：１であり、好ましくは２．５～３：１である。
【0017】
ステップ２：Ｚ０２をキラルのアシルクロリドとエステル化反応させた後、結晶化によりキラルのカルボン酸２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノールエステル（Ｚ０３）を得る。キラルのアシルクロリドは、Ｌ－カンファースルホニルクロリド、Ｄ－カンファースルホニルクロリド、マンデル酸誘導体アシルクロリドなどを含むが、これらに限定されず、Ｚ０２とキラルのアシルクロリドのモル比は、１：１～３であり、好ましくは１：１．５～２であり、反応溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフランから選択され、塩基はトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリンなどの有機塩基から選択され、塩基とキラルのアシルクロリドのモル比は１～４：１であり、好ましくは１～２：１である。
【0018】
ステップ３：Ｚ０３を塩基で処理すればＲ－１－フェニル－１－シクロペンチルオキシラン（Ｚ０４）が得られる。塩基はＮａＨ、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムブチル、ナトリウムアミドなどを含むが、これらに限定されず、好ましくはＮａＨ、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドである。塩基とＺ０３のモル比は１～３：１であり、好ましくは１～１．５：１である。反応溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドなど、好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランから選択される。
【0019】
ステップ４：Ｚ０４をＲ－（－）３－キニクリジノールと反応させて（２Ｒ，３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－アザビシクロ［２，２，２］オクタン遊離塩基（Ｚ０５）を得る。塩基はＮａＨ、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムブチル、ナトリウムアミドなどを含むが、これらに限定されず、好ましくはＮａＨ、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドである。Ｒ－（－）３－キニクリジノールと塩基とのモル比は１～３：１であり、好ましくは１～１．５：１である。反応溶媒はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドなど、好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランから選択される。
【0020】
ステップ５：Ｚ０５を３－フェノキシ－１－ブロモプロパン（Ｚ０６）と四級アンモニウム化反応させた後、臭化（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチロニウム塩（化合物Ｉ）を得る。
【0021】
【化3】
【0022】
上記化合物Ｉの調製過程において、原料として使用する各化合物は、市販または公開の方法により調製され得る。
【0023】
２．本発明Ａ型結晶体、Ｂ型結晶体（以下、本発明結晶体と総称する）の調製
（１）本発明Ａ型結晶体の調製：
ステップ１：溶解工程
当該工程は、加熱により化合物Ｉを溶媒に溶解させる工程である。当該工程で使用可能な溶媒として、良溶媒には、例えば、アルコール類溶媒、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリクロロメタンがある。当該工程で使用可能なアルコール類溶媒は、Ｃ１～Ｃ５の小分子アルコール類であり、比較的好ましくは例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール又は３－メチル－１－ブタノールであり、好ましくはエタノールである。
（１）本発明Ａ型結晶体の調製：
ステップ１：溶解工程
当該工程は、加熱により化合物Ｉを溶媒に溶解させる工程である。当該工程で使用可能な溶媒として、良溶媒には、例えば、アルコール類溶媒、アセトニトリル、ジクロロメタン、トリクロロメタンがある。当該工程で使用可能なアルコール類溶媒は、Ｃ１～Ｃ５の小分子アルコール類であり、比較的好ましくは例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール又は３－メチル－１－ブタノールであり、好ましくはエタノールである。
【0024】
当該工程において化合物Ｉを溶解可能な良溶媒として、その使用量は、化合物Ｉに対して、好ましくは１倍（ｍＬ／ｇ）～１０倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内で、好ましくは１倍（ｍＬ／ｇ）～５倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内で、更に好ましくは２倍（ｍＬ／ｇ）～３倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内である。溶解温度は、溶媒の種類およびその用量によって異なるが、通常、溶媒の沸点以下で撹拌されるか又は溶媒の沸点で還流させ、好ましくは２０℃～１００℃の範囲内で、より好ましくは６０℃～９０℃の範囲内である。
【0025】
当該工程において必要に応じて化合物Ｉの溶液に対し活性炭吸着、ろ過等を行って不溶物を除去することができる。ろ過過程における結晶体の析出を防止するために、加圧下で加熱装置付きのロートで加熱を行うことが好ましい。ろ過した後の溶液は一定の温度に維持し、好ましくは２０℃～１００℃の範囲内で、より好ましくは６０℃～９０℃の範囲内である。
【0026】
ステップ２：貧溶媒添加の晶析工程
溶解度測定試験を経て、化合物Ｉの飽和炭化水素系貧溶媒、例えば、直鎖状又は分岐状のＣ６～Ｃ８のアルカン、Ｃ５～Ｃ８のシクロアルカンは、具体的には、シクロペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンであるが、これらに限定されない。化合物Ｉのケトン系貧溶媒、例えば、直鎖又は分岐鎖のＣ３～Ｃ８のケトン類は、具体的には、アセトン、２-ブタノン、メチルイソブチルケトンであるが、これらに限定されない。化合物Ｉのエステル貧溶媒は、具体的には、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどであるが、これらに限定されない。化合物Ｉのエーテル系貧溶媒は、具体的には、イソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランであるが、これらに限定されない。化合物Ｉの他の貧溶媒は、具体的にはトルエンであるが、これに限定されない。本工程に使用可能な貧溶媒としては、望ましくはギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトン、ブタノン等であり、好ましくは酢酸エチルである。
溶解度測定試験を経て、化合物Ｉの飽和炭化水素系貧溶媒、例えば、直鎖状又は分岐状のＣ６～Ｃ８のアルカン、Ｃ５～Ｃ８のシクロアルカンは、具体的には、シクロペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンであるが、これらに限定されない。化合物Ｉのケトン系貧溶媒、例えば、直鎖又は分岐鎖のＣ３～Ｃ８のケトン類は、具体的には、アセトン、２-ブタノン、メチルイソブチルケトンであるが、これらに限定されない。化合物Ｉのエステル貧溶媒は、具体的には、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどであるが、これらに限定されない。化合物Ｉのエーテル系貧溶媒は、具体的には、イソプロピルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランであるが、これらに限定されない。化合物Ｉの他の貧溶媒は、具体的にはトルエンであるが、これに限定されない。本工程に使用可能な貧溶媒としては、望ましくはギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトン、ブタノン等であり、好ましくは酢酸エチルである。
【0027】
撹拌条件下では、選択された上記貧溶媒をステップ１でろ過した溶液に徐々に加え、貧溶媒は化合物Ｉ溶液に対して好ましくは１倍（ｍＬ／ｍＬ）～２０倍（ｍＬ／ｍＬ）の範囲内で、より好ましくは５倍（ｍＬ／ｍＬ）～１５倍（ｍＬ／ｍＬ）の範囲内で、さらに好ましくは８倍（ｍＬ／ｍＬ）～１０倍（ｍＬ／ｍＬ）の範囲内である。
【0028】
Ａ型結晶体の調製過程において、すべてのステップは水分との接触を完全に防ぐ必要がある。使用される溶媒は、水を含まない溶媒を使用しなくてならず、容器を乾燥させなくてはならない。
【0029】
ステップ３：冷却晶析工程
当該工程は、上記ステップ２で調製された溶液を冷却し、本発明Ａ型結晶体を析出させる工程である。当該工程は、加温機能と撹拌機能を有する晶析装置を用いることが好ましい。
当該工程は、上記ステップ２で調製された溶液を冷却し、本発明Ａ型結晶体を析出させる工程である。当該工程は、加温機能と撹拌機能を有する晶析装置を用いることが好ましい。
【0030】
冷却温度（析出の結晶体収集時での温度）は望ましくは－１０℃～５０℃の範囲内で、好ましくは－５℃～２０℃の範囲内で、より好ましくは０℃～１０℃の範囲内である。当該工程において、好ましくは０．５時間～１０時間にわたってこの冷却温度まで徐冷する。上記ステップ１で調製した溶液を加熱撹拌下で溶媒の一部を留去してもよく、これにより結晶体Ａの析出を促進させることができる。
【0031】
また、この工程において本発明Ａ型結晶体の種晶を添加しても良い。本発明Ａ型結晶体の種晶を添加する場合は、好ましくは溶液が４０℃～８０℃の範囲内に冷却された時に添加する。本発明Ａ型結晶体の種晶の添加量は特に制限がないが、化合物Ｉに対して好ましくは１％（ｇ／ｇ）～５％（ｇ／ｇ）の範囲内である。
【0032】
ステップ４：結晶体収集、乾燥工程
当該工程は、上記ステップ３で得た析出結晶体をろ過、遠心分離等の方法で収集し、これを乾燥させる工程である。
当該工程は、上記ステップ３で得た析出結晶体をろ過、遠心分離等の方法で収集し、これを乾燥させる工程である。
【0033】
乾燥工程は、減圧乾燥、乾燥剤による乾燥等の常規方法により行うことができ、好ましくは減圧で行い、より好ましくは２０℃～７０℃、１０ｍｍＨｇ以下の条件下で１～４８時間行い、Ａ型結晶体を得る。
【0034】
（２）本発明Ｂ型結晶体の調製：
方法１：溶解工程において良溶媒に一定の精製水を加える
ステップ１：溶解工程
当該工程は、加熱により化合物Ｉを溶媒に溶解させる工程である。当該工程で使用可能な良溶媒として、具体的にはＣ１～Ｃ５の小分子アルコール類またはアセトニトリルであるが、これに限定されず、望ましくは例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールであり、好ましくはエタノールである。これら溶媒は、一定量の水と混合して化合物Ｉの溶媒とし、水と上記溶媒との割合は、望ましくは２％（ｍＬ／ｍＬ）～１０％（ｍＬ／ｍＬ）で、最も好ましくは４％（ｍＬ／ｍＬ）～６％（ｍＬ／ｍＬ）である。
方法１：溶解工程において良溶媒に一定の精製水を加える
ステップ１：溶解工程
当該工程は、加熱により化合物Ｉを溶媒に溶解させる工程である。当該工程で使用可能な良溶媒として、具体的にはＣ１～Ｃ５の小分子アルコール類またはアセトニトリルであるが、これに限定されず、望ましくは例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールであり、好ましくはエタノールである。これら溶媒は、一定量の水と混合して化合物Ｉの溶媒とし、水と上記溶媒との割合は、望ましくは２％（ｍＬ／ｍＬ）～１０％（ｍＬ／ｍＬ）で、最も好ましくは４％（ｍＬ／ｍＬ）～６％（ｍＬ／ｍＬ）である。
【0035】
当該工程において化合物Ｉを溶解可能な良溶媒として、その使用量は、化合物Ｉに対して、好ましくは１倍（ｍＬ／ｇ）～１０倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内で、より好ましくは２倍（ｍＬ／ｇ）～５倍（ｍＬ／ｇ）の範囲内である。溶解温度は、溶媒の種類およびその用量によって異なるが、通常、溶媒の沸点以下で撹拌されるか又は溶媒の沸点で還流させ、好ましくは２０℃～１００℃の範囲内で、より好ましくは６０℃～９０℃の範囲内である。
【0036】
当該工程において必要に応じて化合物Ｉの溶液に対し活性炭吸着、ろ過等を行って、不溶物を除去しても良い。ろ過過程における結晶体の析出を防止するために、加圧下で加熱装置付きのロートで加熱を行うことが好ましい。ろ過した後の溶液は一定の温度に維持し、好ましくは２０℃～１００℃の範囲内で、より好ましくは６０℃～９０℃の範囲内である。
【0037】
ステップ２：貧溶媒添加の晶析工程
本工程に使用可能な望ましい貧溶媒は、エステル、水、エーテル、ケトン、液体シクロアルカンまたは芳香族炭化水素を含み、好ましくはギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、水、イソプロピルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、最も好ましくは酢酸エチルである。
本工程に使用可能な望ましい貧溶媒は、エステル、水、エーテル、ケトン、液体シクロアルカンまたは芳香族炭化水素を含み、好ましくはギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、水、イソプロピルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、最も好ましくは酢酸エチルである。
【0038】
貧溶媒として水を用いる際、ステップ１の良溶媒に水を加えなくてもよく、良溶媒は、ステップ１のアルコールとアセトニトリル以外に、水と共溶しないジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどの溶媒を選択してもよい。
【0039】
撹拌条件下で、選択された上記貧溶媒を、ステップ１でろ過した溶液に徐々に加え、貧溶媒は化合物Ｉ溶液に対して好ましくは３倍（ｍＬ／ｍＬ）～２０倍（ｍＬ／ｍＬ）の範囲内で、より好ましくは５倍（ｍＬ／ｍＬ）～１５倍（ｍＬ／ｍＬ）の範囲内で、さらに好ましくは８倍（ｍＬ／ｍＬ）～１０倍（ｍＬ／ｍＬ）の範囲内である。
【0040】
ステップ３：冷却晶析工程
当該工程は、上記ステップ２で調製された溶液を冷却し、本発明Ｂ型結晶体を析出させる工程である。当該工程は、加温機能と撹拌機能を有する晶析装置を用いることが好ましい。
当該工程は、上記ステップ２で調製された溶液を冷却し、本発明Ｂ型結晶体を析出させる工程である。当該工程は、加温機能と撹拌機能を有する晶析装置を用いることが好ましい。
【0041】
冷却温度（析出の結晶体収集時での温度）は望ましくは－１０℃～５０℃の範囲内で、好ましくは－５℃～２０℃の範囲内で、より好ましくは０℃～１０℃の範囲内である。当該工程において、望ましくは０．５時間～１０時間にわたってこの冷却温度まで徐冷する。
【0042】
また、この工程において本発明Ｂ型結晶体の種晶を添加しても良い。本発明Ｂ型結晶体の種晶を添加する場合は、好ましくは溶液が４０℃～８０℃の範囲内に冷却された時に添加する。本発明Ｂ型結晶体の種晶の添加量は特に制限がないが、化合物Ｉに対して好ましくは１％（ｇ／ｇ）～５％（ｇ／ｇ）の範囲内である。
【0043】
ステップ４：結晶体収集、乾燥工程
当該工程は、上記ステップ３で得た析出結晶体をろ過、遠心分離等の方法で収集し、これを乾燥させる工程である。
当該工程は、上記ステップ３で得た析出結晶体をろ過、遠心分離等の方法で収集し、これを乾燥させる工程である。
【0044】
乾燥工程は、減圧乾燥、乾燥剤による乾燥等の常規方法により行うことができ、好ましくは減圧で行い、より好ましくは２０℃～７０℃、送風良好な条件下で１～４８時間乾燥させ、Ｂ型結晶体を得る。
【0045】
方法２：本発明Ｂ型結晶体は、Ａ型結晶体を結晶変態（crystal transformation）する方法でも得られる
本発明Ａ型結晶体を反応容器に加え、精製水を加え、水とＡ型結晶体の重量比は３倍～３０倍（ｇ／ｇ）で、好ましくは５倍～２０倍（ｇ／ｇ）で、最も好ましくは８倍～１２倍（ｇ／ｇ）である。撹拌パルプ化し、温度制御は、好ましくは１０℃～５０℃，最も好ましくは２０℃～３０℃である。パルプ化時間は、好ましくは０．３時間～１０時間、最も好ましくは０．５時間～５時間であり、吸引ろ過し、固体を４０℃～８０℃で恒量になるまで送風乾燥させて、Ｂ型結晶体を得る。乾燥時間は２～２４時間である。
本発明Ａ型結晶体を反応容器に加え、精製水を加え、水とＡ型結晶体の重量比は３倍～３０倍（ｇ／ｇ）で、好ましくは５倍～２０倍（ｇ／ｇ）で、最も好ましくは８倍～１２倍（ｇ／ｇ）である。撹拌パルプ化し、温度制御は、好ましくは１０℃～５０℃，最も好ましくは２０℃～３０℃である。パルプ化時間は、好ましくは０．３時間～１０時間、最も好ましくは０．５時間～５時間であり、吸引ろ過し、固体を４０℃～８０℃で恒量になるまで送風乾燥させて、Ｂ型結晶体を得る。乾燥時間は２～２４時間である。
【0046】
３．医薬用途、本発明の医薬組成物
化合物Ｉの結晶体Ａまたは結晶体Ｂを含有する医薬組成物はいずれも本発明の特許請求の範囲内であり、本発明の化合物Ｉは優れたＭ受容体拮抗作用を有し、Ｍ受容体サブタイプに対して選択的に機能し、Ｍ３受容体に強く機能し、Ｍ２受容体に弱く機能することから、腺分泌抑制作用、気管拡張作用、気管支拡張作用等を示し、このため、本発明の結晶体及びその医薬組成物はアレルギー性鼻炎、風邪による鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、胃及び十二指腸潰瘍等の各種疾患の治療に使用可能である（特許文献：ＷＯ２０１５００７０７３を参照）。従って、本発明のもう一つの目的は、許容できる薬学担体を含み、化合物Ｉの結晶体Ａ、結晶体Ｂ（化合物Ｉの水和物）を含有する薬物組成物を提供することである。上記結晶体Ａ、結晶体Ｂを含有する医薬組成物は他の治療成分を選択的に含んでも良く、例えば、ステロイド系抗炎剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤（ＰＤＥ－４）、β２受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体拮抗剤などを含むが、これらに限定されない。
化合物Ｉの結晶体Ａまたは結晶体Ｂを含有する医薬組成物はいずれも本発明の特許請求の範囲内であり、本発明の化合物Ｉは優れたＭ受容体拮抗作用を有し、Ｍ受容体サブタイプに対して選択的に機能し、Ｍ３受容体に強く機能し、Ｍ２受容体に弱く機能することから、腺分泌抑制作用、気管拡張作用、気管支拡張作用等を示し、このため、本発明の結晶体及びその医薬組成物はアレルギー性鼻炎、風邪による鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、胃及び十二指腸潰瘍等の各種疾患の治療に使用可能である（特許文献：ＷＯ２０１５００７０７３を参照）。従って、本発明のもう一つの目的は、許容できる薬学担体を含み、化合物Ｉの結晶体Ａ、結晶体Ｂ（化合物Ｉの水和物）を含有する薬物組成物を提供することである。上記結晶体Ａ、結晶体Ｂを含有する医薬組成物は他の治療成分を選択的に含んでも良く、例えば、ステロイド系抗炎剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤（ＰＤＥ－４）、β２受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体拮抗剤などを含むが、これらに限定されない。
【0047】
本発明結晶体を薬品として投与する場合は、本発明結晶体をそのまま与えるか、あるいは医薬学で許容される無毒の不活性担体中に、例えば０．００１～９９．９％の範囲で含有させて投与する。
【0048】
上記組成物の担体としては、固体、半固体又は液状の希釈剤、充填剤やその他の処方用の補助剤であってもよい。これら担体は１種又は２種以上を用いることができる。
【0049】
本発明の医薬組成物は、固体、半固体または液体剤形を採用してよく、例えば、粉末エアロゾル（ＤＰＩ）、吸入溶液、定量的吸入スプレー（または軟スプレー：ＳＭＩという）、定量的吸入エアロゾル（ＭＤＩ）で喘息やＣＯＰＤを治療し、点鼻剤や鼻スプレーで、風邪による鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎および通年性アレルギー性鼻炎を治療し、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、溶液剤、シロップ、エリキシルなどの経口製剤で胃及び十二指潰瘍を治療し、手術中の抗筋弛緩薬または過気管分泌などのために注射剤を使用する。そのうち、特に重要なものは、喘息、ＣＯＰＤ、風邪による鼻炎、アレルギー性鼻炎、胃及び十二指潰瘍などの疾患治療用の製剤である。
【0050】
本発明の結晶体は、固形製剤調製時に、粉砕装置により適当な粒径にすることができる。
【0051】
散剤は、本発明の結晶体を、適当な粉砕程度に粉砕し、同様に粉砕した、例えば澱粉、マンニトールというような可食性炭水化物等の医薬用担体と混合して顆粒化する。甘味剤、防腐剤、分散剤、着色剤、香料等を任意で添加しても良い。
【0052】
錠剤は、粉末化した本発明の結晶体に賦形剤を添加して粉末混合物とし、粒状化または粉砕し、また、大きな断片に圧縮してから粉砕してもよく、さらに、崩壊剤または滑沢剤を添加して打錠する方法により調製することができる。
【0053】
粉末混合物は、本発明の結晶体を適切に粉砕し、希釈剤またはマトリックスと混合することによって調製され得る。必要に応じて、結合剤(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール)、溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、吸着剤(例えば、ベントナイト、カオリン)等を添加しても良い。
【0054】
粉体混合物は、まず、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液等の結合剤で湿潤し、撹拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とする方法で調製可能である。このように調製した顆粒に、潤滑剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、鉱油等を添加することにより、相互付着を防止することができる。
【0055】
また、錠剤は、上記の顆粒化や粉砕工程を経ることなく、本発明の結晶体を流動性のよい不活性担体と混合した後、直接打錠することにより調製しても良い。
【0056】
調製された錠剤に対し、フィルムコーティングまたはシュガーコーティングを施してよい。
【0057】
カプセル剤は、結晶体又は上記のように形成された粉砕後の結晶体粉末を、散剤あるいは錠剤の項で述べたように顆粒化した材料を、ゼラチンカプセル等のカプセルに充填して調製することができる。また、本発明の結晶体の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包みソフトカプセル剤として調製することもできる。
【0058】
例えば、液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤等の他の経口製剤も、本発明結晶体を一定量含有するように製剤形態に調製することができる。
【0059】
シロップ剤は、本発明の結晶体を適当な香味水溶液に溶解することにより調製することができる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いて調製することができる。
【0060】
懸濁剤は、本発明の結晶体を非毒性担体中に分散させることによって調製することができる。必要に応じて、溶解補助剤または乳化剤(例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類)、防腐剤、調味剤(例えばミント油、サッカリン)などを加えてもよい。
【0061】
また、必要に応じて、経口投与用の用量単位の処方をマイクロカプセル化してもよい。
【0062】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態であってもよい。これら坐剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体となって直腸内に薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合させることによって調製され得る。かかる材料は、ココアバター、蜜蝋、ポリエチレングリコール、硬化脂肪、及び/又は水素化ココグリセリドを含む。
【0063】
非経口製剤としては、皮下、筋肉内または静脈内注射用の液剤、例えば溶液剤または懸濁剤の形態を採用ことができる。この非経口製剤は、所定量の本発明結晶体を、注射に適した非毒性の液体担体、例えば水性又は油性の媒体に懸濁又は溶解し、次いで、その懸濁液又は溶液を滅菌することにより調製することができる。また、安定化剤、防腐剤、乳化剤等を添加してもよい。注射液は好ましくはｐＨ４．５～７．５で調製される。
【0064】
また、本発明化合物Ｉの結晶体は、全身投与ではなく、局所投与により投与することができる。本発明結晶体の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するための医薬品として調製することができる。本発明の化合物の結晶体と好適な賦形剤とからなる組成物を繰り返して投与するか、または組成物を連続的に投与することができる。投与する好適な部位としては、鼻腔、肺、気管支を含むが、これらに限定されない。
【0065】
本発明の医薬用結晶体の組成物は、点鼻薬、鼻スプレー、吸入溶液、ＤＰＩ、溶液型定量吸入エアロゾル、懸濁型定量吸入エアロゾル、ＳＭＩなどの形態であってよい。
【0066】
本発明の結晶体を含む組成物は、噴霧吸入器によって噴霧投与される。噴霧装置は、通常、患者が気道に吸入するために活性成分を含有する医薬組成物を噴霧化する高速気流を生成することができる。したがって、活性成分は、通常、適切な溶媒に溶解されて溶液として調製されて噴霧吸入器に入れられる。あるいは、活性成分が微粉化して適切な担体と組み合わせて、吸入に適した微粉化粒子の懸濁液が形成される。微粉化は、通常、９０％以上の固体粒子が直径１０μｍ未満とするものと定義される。適切な噴霧装置は市販されている。組成物の代表的な溶媒は生理食塩水またはエタノール溶液である。
【0067】
本発明の結晶体を含む組成物は、定量吸入器によって吸入方式により投与される。定量吸入装置が薬物溶液を機械的な力で霧化するものは、等張水溶液を溶媒として使用する定量的吸入スプレー(ＳＭＩ)と呼ばれ、また治療薬物を噴射剤の推進力で定量的に釈放することはＭＤＩと呼ばれる。定量吸入器で投与する組成物は、溶液または懸濁液に含まれる。上記２種類の定量吸入装置が市販されている。化合物Ｉ結晶体を含むＭＤＩについて、そのコソルベントは、無水エタノール、グリセリン、グリコールにおける一つ又は一つ以上の混合物を含むが、これらに限定されず、そのうちグリコールはエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール８００などを含むが、これらに限定されない。その噴射剤は、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ－１３４Ａ）、ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ－２２７ｅａ)における一つ又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。その界面活性剤は、オレイン酸、オリゴマー乳酸（ＯＬＡ）、ｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ６５、ｓｐａｎ８０、ｓｐａｎ８５といったソルビトール類、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０といったポリオキシエチレン脱水ソルビトール類、Ｂｒｉｊ３０、Ｂｒｉｊ３５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒといったポリオキシエチレン脂肪アルコール類、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８といったポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５といったポリエチレングリコール硬脂酸エステル類、大豆リン脂質、レシチンといったリン脂質のうちの一つ以上を含むが、これらに限定されない。
【0068】
ＤＰＩは、活性成分を賦形剤と混合するかまたは賦形剤を添加せずに調製し、次いで、医薬品又は組成物を粉末ディスペンサに入れるか、又は、市販されているＤＰＩ投与装置と共に使用するための吸入カートリッジ若しくはカプセルに入れることができる。化合物Ｉの結晶体を含有するＤＰＩについては、前記不活性担体は、グルカン、アラビノース、乳糖、マンニトール、マンニトール、キシリトール、スクロース、フルクトース、ソルビトール、マルトース、アミノ酸とグルコースにおける１つまたは幾つかを混合した希釈剤と、ステアリン酸マグネシウムまたはベンゾ酸ナトリウムといった潤滑剤と、を含む。
【0069】
鼻スプレー及び点鼻薬は、化合物Ｉの結晶体を含有する組成物を、市販されている鼻スプレーと点鼻薬の装置に入れたものである。化合物Ｉの結晶を含有する点鼻薬または定量的鼻スプレーにおいて、不活性担体は、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、安息香酸、クロロブタノール、パラベン、ソルビン酸、フェノール、チモールおよび揮発性油から１種以上の混合物から選択される。
【0070】
本発明は、上記医薬組成物の応用をも提供し、哺乳動物やヒトにおける様々な急性慢性気道閉塞性疾患、例えばＣＯＰＤ、気管支喘息、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性慢性鼻炎及び風邪による鼻炎の予防及び治療用薬物の調製に使用してよい。
【0071】
上記の代表的な剤形に加えて、当業者に一般に知られている他の薬学的に許容される賦形剤、担体、および剤形も本発明に含まれる。任意の具体的な患者の特定の用量および治療方法は、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事状態、投与時間、排泄速度、併用薬、治療医師の判断、および治療対象である具体的な疾患の重症度を含む、様々な要素に依存することが理解されるべきである。活性成分の量はまた、組成物中の他の治療薬の種類および量（ある場合）に依存する。
【図面の簡単な説明】
【0072】
【発明を実施するための形態】
【0073】
以下に挙げた実施例及び試験例は本発明を更に詳細に説明するものであるが、本発明はこれらの実施例及び試験例に限定されるものではないことは当業者には明らかである。
【実施例】
【0074】
［実施例１］本発明化合物Ｉ（原薬）の調製
ステップ１：２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノールの調製
方法その一：シクロペンチルマンデル酸エチル１２４．０ｇ（０．５００ｍｏｌ）と無水エタノール１０００ｍＬを２Ｌの三口反応瓶に入れ、そして、内部温度を５℃以下になるように氷塩浴し、水素化ホウ素ナトリウム３７．８３ｇ（１．００ｍｏｌ）を数回分けて加え、５℃を超えないように内部温度を維持し、さらに４５℃程度に内部温度を昇温して２時間反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物を０．５Ｍ塩酸で中性に中和し、ジクロロメタンを三回抽出し（３×５００ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧して溶媒がなくなるまで除去し、黄色油状物（９８．６ｇ、収率９５．６０％）を得た。そのまま次の反応に応用した。
ステップ１：２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノールの調製
方法その一：シクロペンチルマンデル酸エチル１２４．０ｇ（０．５００ｍｏｌ）と無水エタノール１０００ｍＬを２Ｌの三口反応瓶に入れ、そして、内部温度を５℃以下になるように氷塩浴し、水素化ホウ素ナトリウム３７．８３ｇ（１．００ｍｏｌ）を数回分けて加え、５℃を超えないように内部温度を維持し、さらに４５℃程度に内部温度を昇温して２時間反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物を０．５Ｍ塩酸で中性に中和し、ジクロロメタンを三回抽出し（３×５００ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧して溶媒がなくなるまで除去し、黄色油状物（９８．６ｇ、収率９５．６０％）を得た。そのまま次の反応に応用した。
【0075】
方法その二：シクロペンチルマンデル酸２００．００ｇ（０．９０８ｍｏｌ）とエチレングリコールジメチルエーテル３０００ｍＬを５Ｌの三口反応瓶に入れ、そして、内部温度を０℃以下になるように氷塩浴し、三塩化アルミニウム３６３．２０ｇ（２．７２４ｍｏｌ）を加え、なお、三塩化アルミニウムを加える際に、５℃を超えないように内部温度を維持し、添加を終了し、この温度で半時間撹拌反応させ、その後、水素化ホウ素ナトリウム１３７．４０ｇ（３．６３２ｍｏｌ）を数回分けて加え、５℃を超えないように内部温度を維持し、また内部温度を５５℃程度に昇温して２時間反応させた。薄層クロマトグラフィーで検出し、反応が完了した。反応混合物を、１ｍｏｌ／Ｌ冷たい塩酸１６００ｍＬにゆっくり注ぎ入れ、同時に撹拌しながら、２５℃を超えないように溶液の温度を制御し、添加を終了し、酢酸エチルを三回抽出し（３×１０００ｍＬ）、有機相を合わせ、５％の炭酸ナトリウム水溶液で有機相を三回洗浄し（３×５００ｍＬ）、有機相を分離し、さらに５％の塩化ナトリウム水溶液で三回洗浄し（３×５００ｍＬ）、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、５０℃で減圧して溶媒を除去し、残留物をイソプロピルエーテル（１０００ｍＬ）で溶解し、また、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）を加えて１０分間機械的に撹拌洗浄し、分液ロートに入れ、有機相を分離して無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、ポンプで減圧しながらロータリー蒸発器で溶媒を除去し、最後に、浅黄色油状物（１４５．８０ｇ。収率：７７．８４％）を得、そのまま次の反応に応用した。
【0076】
ステップ２：（Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノール基Ｌ－（－）－カンファースルホニルの調製
２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノール１１２．５０ｇ（５４５．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７００ｍＬで溶解した後、５Ｌの三口反応瓶に注ぎ入れ、反応液は清澄透明であり、室温でトリエチルアミン１６５．５５ｇ（１６３６．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして内部温度を１０℃以下になるように氷水浴し、Ｌ－（－）－カンファースルホニルクロリド１６４．１０ｇ（６５４．４６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液５００ｍＬを滴下し、添加を終えたら、内部温度を１０℃程度に昇温して１時間反応させた。反応終了後、水１Ｌを加え、分液ロートに入れ、水相と有機相を分離し、有機相を水１Ｌで三回洗浄し（３×１０００ｍＬ）、最後に、有機相を収集し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、４０℃で減圧しながらロータリー蒸発器で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル２００ｍＬで溶解し、冷凍結晶させ、固体をろ取し、乾燥させ、白色固体（７０．０３ｇ、収率６１．０％）を得た。
２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノール１１２．５０ｇ（５４５．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７００ｍＬで溶解した後、５Ｌの三口反応瓶に注ぎ入れ、反応液は清澄透明であり、室温でトリエチルアミン１６５．５５ｇ（１６３６．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして内部温度を１０℃以下になるように氷水浴し、Ｌ－（－）－カンファースルホニルクロリド１６４．１０ｇ（６５４．４６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液５００ｍＬを滴下し、添加を終えたら、内部温度を１０℃程度に昇温して１時間反応させた。反応終了後、水１Ｌを加え、分液ロートに入れ、水相と有機相を分離し、有機相を水１Ｌで三回洗浄し（３×１０００ｍＬ）、最後に、有機相を収集し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、４０℃で減圧しながらロータリー蒸発器で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル２００ｍＬで溶解し、冷凍結晶させ、固体をろ取し、乾燥させ、白色固体（７０．０３ｇ、収率６１．０％）を得た。
【0077】
ステップ３：（Ｒ）－２－シクロペンチル－２－フェニルエチレンオキシドの調製
ジメチルスルホキシド（３５０ｍＬ）、２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノール基Ｌ－（－）－カンファースルホニル（６９．２３ｇ、１６４．６ｍｍｏｌ）を１Ｌの三口反応瓶に注ぎ入れ、溶液が澄んだら、室温でカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（１７．５４ｇ、１５６．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして、オイルバスで内部温度５０℃に加熱して1時間反応させた。ＴＬＣ検出：（展開剤：石油エーテル：酢酸エチル=３ｍＬ：１ｍＬ）。内部温度１０℃以下になるように氷水浴し、水４５０ｍＬを滴下し、そして分液ロートに入れ、イソプロピルエーテルで三回抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を合わせ、更に５％の塩化ナトリウム溶液で三回洗浄し（３×２００ｍＬ）、有機相に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させ、ろ過し、ろ液を水浴４５℃で減圧しながらてロータリー蒸発器で溶媒を除去し、最後に、淡黄色液体（２８．０２ｇ、収率：９０．４２％）を得た。
ジメチルスルホキシド（３５０ｍＬ）、２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル－２－フェニルエタノール基Ｌ－（－）－カンファースルホニル（６９．２３ｇ、１６４．６ｍｍｏｌ）を１Ｌの三口反応瓶に注ぎ入れ、溶液が澄んだら、室温でカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（１７．５４ｇ、１５６．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして、オイルバスで内部温度５０℃に加熱して1時間反応させた。ＴＬＣ検出：（展開剤：石油エーテル：酢酸エチル=３ｍＬ：１ｍＬ）。内部温度１０℃以下になるように氷水浴し、水４５０ｍＬを滴下し、そして分液ロートに入れ、イソプロピルエーテルで三回抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を合わせ、更に５％の塩化ナトリウム溶液で三回洗浄し（３×２００ｍＬ）、有機相に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させ、ろ過し、ろ液を水浴４５℃で減圧しながらてロータリー蒸発器で溶媒を除去し、最後に、淡黄色液体（２８．０２ｇ、収率：９０．４２％）を得た。
【0078】
ステップ４：（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－アザビシクロ［２，２，２］オクタンの調製
Ｒ－（－）－３－キニクリジノール（１６．４６ｇ、１２９．４５ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン２５０ｍＬを１Ｌの三口反応瓶に入れ、固体を溶解した後、室温でＺ０４（２４．３８ｇ,１２９．４５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン５０ｍＬで溶解する）を加えてオイルバスに内部温度８５℃まで加熱し、そして、ＮａＨ（６０％，３．４５ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で２時間反応した。ＴＬＣ検出（展開剤：石油エーテル：酢酸エチル=５Ｌ：０．１）。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物に氷水５００ｍＬを滴下し、そして、酢酸エチルで三回抽出し（３×５００ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、減圧して溶媒を除去し、淡黄褐色固体を得、固体をイソプロピルエーテルで加熱還流溶解し、冷凍結晶させ、固体をろ取し、恒量になるまで乾燥させ、最後に、目標化合物である類白色固体（３６．２８ｇ、収率：８８．８５％）を得た。
Ｒ－（－）－３－キニクリジノール（１６．４６ｇ、１２９．４５ｍｍｏｌ）、乾燥テトラヒドロフラン２５０ｍＬを１Ｌの三口反応瓶に入れ、固体を溶解した後、室温でＺ０４（２４．３８ｇ,１２９．４５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン５０ｍＬで溶解する）を加えてオイルバスに内部温度８５℃まで加熱し、そして、ＮａＨ（６０％，３．４５ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で２時間反応した。ＴＬＣ検出（展開剤：石油エーテル：酢酸エチル=５Ｌ：０．１）。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物に氷水５００ｍＬを滴下し、そして、酢酸エチルで三回抽出し（３×５００ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過して除去し、減圧して溶媒を除去し、淡黄褐色固体を得、固体をイソプロピルエーテルで加熱還流溶解し、冷凍結晶させ、固体をろ取し、恒量になるまで乾燥させ、最後に、目標化合物である類白色固体（３６．２８ｇ、収率：８８．８５％）を得た。
【0079】
ステップ５：（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－（３－フェノキシプロピル）－ブロモ－１－アザビシクロ［２,２,２］オクチニウム塩
（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－アザビシクロ［２，２，２］オクタン９８．４６ｇ（０．３１２ｍｏｌ）と無水エタノール４９０ｍＬを５Ｌの反応釜に入れ、室温で撹拌溶解し、完全に溶解した後、３－フェノキシブロモプロパン８２．９３ｇ（０．３８６ｍｏｌ）を含む無水エタノール溶液約１００ｍＬを加え、２時間加熱還流反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、化合物Ｉの類白色固体（１４９．２８ｇ、収率９０．２％）を得た。
（２Ｒ,３Ｒ）－３－［（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニル）エトキシ］－１－アザビシクロ［２，２，２］オクタン９８．４６ｇ（０．３１２ｍｏｌ）と無水エタノール４９０ｍＬを５Ｌの反応釜に入れ、室温で撹拌溶解し、完全に溶解した後、３－フェノキシブロモプロパン８２．９３ｇ（０．３８６ｍｏｌ）を含む無水エタノール溶液約１００ｍＬを加え、２時間加熱還流反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、化合物Ｉの類白色固体（１４９．２８ｇ、収率９０．２％）を得た。
【0080】
［実施例２］本発明Ａ型結晶体の調製
化合物Ｉ（実施例１に従って調製した。以下同様、原薬ともいう）４３．３ｇと無水エタノール８６．７ｍＬを秤量し、２００ｍＬのナスフラスコに入れ、還流撹拌して溶解した。活性炭０．８７ｇを加えて、還流撹拌して０．５時間脱色させた。熱いうちに吸引ろ過して活性炭を除去して、淡黄色透明ろ液を得、ろ液を１．０Ｌのナスフラスコに移し、還流条件下で、酢酸エチル１．０Ｌを加え、２５±５℃までに冷却して２時間撹拌晶析した。吸引ろ過し、固体を８０℃で４時間送風乾燥させて、本発明Ａ型結晶体（３９．２ｇ、収率９０．５％）を得た。本発明Ａ型結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
化合物Ｉ（実施例１に従って調製した。以下同様、原薬ともいう）４３．３ｇと無水エタノール８６．７ｍＬを秤量し、２００ｍＬのナスフラスコに入れ、還流撹拌して溶解した。活性炭０．８７ｇを加えて、還流撹拌して０．５時間脱色させた。熱いうちに吸引ろ過して活性炭を除去して、淡黄色透明ろ液を得、ろ液を１．０Ｌのナスフラスコに移し、還流条件下で、酢酸エチル１．０Ｌを加え、２５±５℃までに冷却して２時間撹拌晶析した。吸引ろ過し、固体を８０℃で４時間送風乾燥させて、本発明Ａ型結晶体（３９．２ｇ、収率９０．５％）を得た。本発明Ａ型結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
【0081】
元素分析を行う結果として、Ｃ２９Ｈ４０ＢｒＮＯ３であり、計算値はＣ６５．６５，Ｈ７．６０、Ｂｒ１５．０６，Ｎ２．６４で、実測値はＣ６５．６０，Ｈ７．５８、Ｂｒ１５．０，Ｎ２．６２であった。元素分析結果は、本品は結晶水またはその他の結晶溶媒を含まず、化合物Ｉ分子式と一致することを示した。
【0082】
［実施例３］本発明Ａ型結晶体の調製
原薬３５．１ｇとジクロロメタン３００ｍＬを秤量し、５００ｍＬのナスフラスコに入れ、還流撹拌して溶解した。活性炭０．７ｇを加え、還流撹拌して２時間脱色させた。熱いうちに吸引ろ過し活性炭を除去して、淡黄色透明ろ液を得、ろ液を２．０Ｌのナスフラスコに移し、還流条件下で、結晶体Ａ３ｇを加えた後、イソプロピルエーテル９００Ｌを加え、５±５℃までに冷却して４８時間撹拌晶析した。吸引ろ過し、固体を４０℃で、１０ｍｍＨｇ以下の条件で２４時間乾燥させ、本発明Ａ型結晶体（２７．６ｇ、収率７２．３％）を得た。
原薬３５．１ｇとジクロロメタン３００ｍＬを秤量し、５００ｍＬのナスフラスコに入れ、還流撹拌して溶解した。活性炭０．７ｇを加え、還流撹拌して２時間脱色させた。熱いうちに吸引ろ過し活性炭を除去して、淡黄色透明ろ液を得、ろ液を２．０Ｌのナスフラスコに移し、還流条件下で、結晶体Ａ３ｇを加えた後、イソプロピルエーテル９００Ｌを加え、５±５℃までに冷却して４８時間撹拌晶析した。吸引ろ過し、固体を４０℃で、１０ｍｍＨｇ以下の条件で２４時間乾燥させ、本発明Ａ型結晶体（２７．６ｇ、収率７２．３％）を得た。
【0083】
元素分析を行う結果として、Ｃ２９Ｈ４０ＢｒＮＯ３であり、計算値はＣ６５．６５，Ｈ７．６０,Ｂｒ１５．０６，Ｎ２．６４で、実測値は、Ｃ６５．４５，Ｈ７．４２,Ｂｒ１５．１１，Ｎ２．５０であった。元素分析結果は、本品は結晶水またはその他の結晶溶媒を含まず、化合物Ｉ分子式と一致することを示した。
【0084】
［実施例４］本発明Ｂ型結晶体の調製
化合物Ｉ（実施例１に従って調製した。以下同様、原薬ともいう）３０．３ｇと９５％エタノール１００ｍＬを秤量し、２００ｍＬのナスフラスコに入れ、還流撹拌して溶解した。活性炭０．６ｇを加え、還流撹拌して２時間脱色させた。熱いうちに吸引ろ過し活性炭を除去して，淡黄色透明ろ液を得、ろ液を２．０Ｌのナスフラスコに移し、還流条件下で、テトラヒドロフラン１０００ｍＬを加え、２０±５℃までに冷却して２時間撹拌晶析した。吸引ろ過し、固体を６０℃で恒量になるまで８時間送風乾燥させて、本発明Ｂ型結晶体（２６．５ｇ、収率８３．３％）を得る。本発明Ｂ型結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
化合物Ｉ（実施例１に従って調製した。以下同様、原薬ともいう）３０．３ｇと９５％エタノール１００ｍＬを秤量し、２００ｍＬのナスフラスコに入れ、還流撹拌して溶解した。活性炭０．６ｇを加え、還流撹拌して２時間脱色させた。熱いうちに吸引ろ過し活性炭を除去して，淡黄色透明ろ液を得、ろ液を２．０Ｌのナスフラスコに移し、還流条件下で、テトラヒドロフラン１０００ｍＬを加え、２０±５℃までに冷却して２時間撹拌晶析した。吸引ろ過し、固体を６０℃で恒量になるまで８時間送風乾燥させて、本発明Ｂ型結晶体（２６．５ｇ、収率８３．３％）を得る。本発明Ｂ型結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
【0085】
元素分析で、化合物ＩのＢ型結晶体は１．５個の結晶水を含み、分子式はＣ２９Ｈ４０ＢｒＮＯ３・１．５Ｈ２Ｏで、計算値はＣ６２．４７Ｈ７．７７，Ｂｒ１４．３３，Ｎ２．５１で、実測値はＣ６２．６０，Ｈ７．８２，Ｂｒ１４．２５，Ｎ２．４８であることが証明された。
【0086】
［実施例５］本発明Ｂ型結晶体の調製
原薬３２．８ｇと９８％エタノール２００ｍｌを秤量し、５００ｍＬのナスフラスコに入れ、還流撹拌して溶解した。活性炭０．７ｇを加え、還流撹拌して４時間脱色させた。熱いうちに吸引ろ過し活性炭を除去して、淡黄色透明ろ液を得、ろ液を５．０Ｌの反応釜に移し、還流条件下で、アセトン１０００ｍＬを加え、１０±５℃までに冷却して２４時間撹拌晶析した。吸引ろ過し、固体を８０℃で恒量になるまで４時間送風乾燥させて、本発明Ｂ型結晶体（２５．５ｇ、収率７４．９％）を得た。
原薬３２．８ｇと９８％エタノール２００ｍｌを秤量し、５００ｍＬのナスフラスコに入れ、還流撹拌して溶解した。活性炭０．７ｇを加え、還流撹拌して４時間脱色させた。熱いうちに吸引ろ過し活性炭を除去して、淡黄色透明ろ液を得、ろ液を５．０Ｌの反応釜に移し、還流条件下で、アセトン１０００ｍＬを加え、１０±５℃までに冷却して２４時間撹拌晶析した。吸引ろ過し、固体を８０℃で恒量になるまで４時間送風乾燥させて、本発明Ｂ型結晶体（２５．５ｇ、収率７４．９％）を得た。
【0087】
元素分析で、化合物ＩのＢ型結晶体は１．５個の結晶水を含み、分子式はＣ２９Ｈ４０ＢｒＮＯ３・１．５Ｈ２Ｏで、計算値はＣ６２．４７，Ｈ７．７７，Ｂｒ１４．３３，Ｎ２．５１で、実測値はＣ６２．３６，Ｈ７．７９，Ｂｒ１４．２１，Ｎ２．６８であることが証明された。
【0088】
［実施例６］結晶変態法による調製Ｂ型結晶体
化合物Ｉの結晶体Ａ４ ０．３ｇを秤量し、１Ｌの反応釜に入れ、精製水４００ｍＬを加え、回転数２５０－２７０ｒ／ｍｉｎ、２５±５℃で５時間撹拌パルプ化し、吸引ろ過し、固体を６０℃で１２時間送風乾燥させて、水分を検出し恒量になった後、本発明Ｂ型結晶体（３５．７ｇ、収率８４．３％）を得た。本発明Ｂ型結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
化合物Ｉの結晶体Ａ４ ０．３ｇを秤量し、１Ｌの反応釜に入れ、精製水４００ｍＬを加え、回転数２５０－２７０ｒ／ｍｉｎ、２５±５℃で５時間撹拌パルプ化し、吸引ろ過し、固体を６０℃で１２時間送風乾燥させて、水分を検出し恒量になった後、本発明Ｂ型結晶体（３５．７ｇ、収率８４．３％）を得た。本発明Ｂ型結晶体の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
【0089】
元素分析で、化合物ＩのＢ型結晶体は１．５個の結晶水を含み、分子式はＣ２９Ｈ４０ＢｒＮＯ３・１．５Ｈ２Ｏで、計算値はＣ６２．４７，Ｈ７．７７，Ｂｒ１４．３３，Ｎ２．５１で、実測値はＣ６２．４１，Ｈ７．８４，Ｂｒ１４．１６，Ｎ２．６３であることが証明された。
【0090】
［製剤例７］喘息及びＣＯＰＤ治療用乾燥粉末吸入剤組成物の調製
組成物中の各成分及びその用量
結晶体Ａ １００ｍｇ
乳糖 ２５０００ｍｇ
本発明結晶体Ａを平均粒径Ｄ５０が５μｍ未満となるように微粉化し、粒径１～１００μｍの乳糖と十分に混合し、この混合物を１カプセル当りの薬物／乳糖混合物の量として２５．１ｍｇとなるようにカプセルに充填し、粉末吸入器で投与した。
組成物中の各成分及びその用量
結晶体Ａ １００ｍｇ
乳糖 ２５０００ｍｇ
本発明結晶体Ａを平均粒径Ｄ５０が５μｍ未満となるように微粉化し、粒径１～１００μｍの乳糖と十分に混合し、この混合物を１カプセル当りの薬物／乳糖混合物の量として２５．１ｍｇとなるようにカプセルに充填し、粉末吸入器で投与した。
【0091】
試験例
本発明のＡ型結晶体は実施例２の方法または実施例２のメカニズムと同じ方法で調製し、本発明Ｂ型結晶体は、実施例４、６の方法、または実施例４、６のメカニズムと同じ方法で調製した。
本発明のＡ型結晶体は実施例２の方法または実施例２のメカニズムと同じ方法で調製し、本発明Ｂ型結晶体は、実施例４、６の方法、または実施例４、６のメカニズムと同じ方法で調製した。
【0092】
［試験例１］本発明結晶体のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）試験
試験で得られた固体サンプルはいずれも、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えた粉末Ｘ線回折分析装置(ＢｒｕｋｅｒＤ８ＡｄｖＡｎｃｅ)で分析した。サンプルの２θスキャン角を３°～４０°とし、スキャンステップを０．０２°とし、管電圧、管電流をそれぞれ４０ｋＶ、４０ｍＡとした。サンプル測定用のサンプルディスクは、ゼロバックグラウンドのサンプルディスクとした。
試験で得られた固体サンプルはいずれも、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えた粉末Ｘ線回折分析装置(ＢｒｕｋｅｒＤ８ＡｄｖＡｎｃｅ)で分析した。サンプルの２θスキャン角を３°～４０°とし、スキャンステップを０．０２°とし、管電圧、管電流をそれぞれ４０ｋＶ、４０ｍＡとした。サンプル測定用のサンプルディスクは、ゼロバックグラウンドのサンプルディスクとした。
【0093】
結果：
（１）Ａ型結晶体は図１を参照のこと。Ｄ値、低角度データ、強度の大きさの特徴線及びピーク形状の完全性などの要素を総合的に考慮し、その特徴ピークは５．７±０．２度、１２．９±０．２度、１６．７±０．２度、１８．０±０．２度、１９．５±０．２度、２１．１±０．２度、２２．３±０．２度および２３．３±０．２度という２θ値から選択した。本発明結晶体ＡのＸ粉末回析データを表１に示す。
（１）Ａ型結晶体は図１を参照のこと。Ｄ値、低角度データ、強度の大きさの特徴線及びピーク形状の完全性などの要素を総合的に考慮し、その特徴ピークは５．７±０．２度、１２．９±０．２度、１６．７±０．２度、１８．０±０．２度、１９．５±０．２度、２１．１±０．２度、２２．３±０．２度および２３．３±０．２度という２θ値から選択した。本発明結晶体ＡのＸ粉末回析データを表１に示す。
【0094】
【表1】
【0095】
約１０ｍｇの結晶体Ａを８ｍＬのサンプル瓶に秤量し、ろ紙で密閉した後、４０℃／７５％ＲＨ安定性試験箱に入れ、３日後にサンプリングしてＸＲＰＤ検出を行ったところ、結晶体Ａが既に部分的に結晶体Ｂに転化したことが示された。Ａ型結晶体が高湿度条件下で不安定であることを説明している。
【0096】
（２）Ｂ型結晶体は図２を参照のこと。Ｄ値、低角度データ、強度の大きさの特徴線及びピーク形状の完全性を総合的に考慮し、その特徴ピークは、５．２±０．２度、１５．８±０．２度、１６．９±０．２度、１７．７±０．２度、１９．５±０．２度、２０．２±０．２度および２２．１±０．２度という２θ値から選択した。本発明結晶体ＢのＸ粉末回析データを表２に示す。
【0097】
【表2】
【0098】
約１０ｍｇの結晶体Ｂを８ｍｌのサンプル瓶に秤量し、ろ紙で密閉した後、４０℃／７５％ＲＨ安定性試験箱に入れ、３日後にサンプリングしてＸＲＰＤ検出を行ったところ、結晶体Ｂに変化がないことが示された。
【0099】
試験例１は、高湿環境下においてＢ型結晶体がＡ型結晶体よりも安定であることを示した。
【0100】
［試験例２］熱重量分析(ＴＧＡ)及び示差走査熱量分析(ＤＳＣ)試験
ＴＧＡ：固体サンプルは、ＴＡＴＧＡＱ５００で熱重量分析を行った。２～３ｍｇのサンプルをバランスしたアルミニウム製サンプルディスクに入れ、ＴＧＡ加熱炉内でサンプル質量を自動秤量した。サンプルは、１０℃／ｍｉｎの速度で２００～３００℃まで加熱した。測定過程において、天秤室およびサンプル室に窒素ガスの流量はそれぞれ４０ｍＬ／ｍｉｎと６０ｍＬ／ｍｉｎであった。
ＴＧＡ：固体サンプルは、ＴＡＴＧＡＱ５００で熱重量分析を行った。２～３ｍｇのサンプルをバランスしたアルミニウム製サンプルディスクに入れ、ＴＧＡ加熱炉内でサンプル質量を自動秤量した。サンプルは、１０℃／ｍｉｎの速度で２００～３００℃まで加熱した。測定過程において、天秤室およびサンプル室に窒素ガスの流量はそれぞれ４０ｍＬ／ｍｉｎと６０ｍＬ／ｍｉｎであった。
【0101】
ＤＳＣ：固体サンプルは、ＴＡＤＳＣＱ２００で示差走査熱量分析を行い、校正で使用された標準サンプルはインジウムであった。２～３ｍｇのサンプルを精確に秤量した後、ＴＡＤＳＣサンプルディスクに入れ、サンプルの正確な質量を記録した。サンプルを、５０ｍＬ／ｍｉｎの窒素気流中で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で２００～２５０℃まで加熱した。
【0102】
結果：ＴＧＡ結果を図３、４に示す。図３は、結晶体Ａが分解前に明らかな重量減少がないことを示し、結晶体Ａ分子に結晶水が含まれないことを証明している。図４は、結晶体Ｂのサンプル分解前に２つの質量損失があり、それぞれ３．１６３％と１．１３１％であり、結晶体Ｂが化合物Ｉの１．５分子水和物であるという特徴に適合することを示した。ＤＳＣ結果を図３、図５に示す。図３は、結晶体Ａの吸熱ピークが１つだけであり、初期温度とピーク温度はそれぞれ１５７．４４℃と１６１．０３℃であり、融点ピークであることを示している。図５は、結晶形Ｂが合せて３つの吸熱ピークを有し、ピーク値はそれぞれ９０．５２℃、１１３．２６℃と１６０．６５℃であることを示している。ＤＳＣにおいて１０５℃まで加熱した後、ＸＲＰＤ検出したところ、水和物は水和物とＡ型結晶体の混晶に変化し、これは、前の２つの吸熱ピークは結晶水の脱離によるものであり、３つ目の吸熱ピークは結晶水がなくなった後に形成した無水物の融解ピークであることを説明している。
【0103】
［試験例３］動的水分吸着（ＤＶＳ）
動的吸脱着分析はＩＧＡＳＯＲＰ（ＨＩｄｅｎＩｓｏｃｈｅｍＡ）で行い、サンプルはグラジエントモードで測定し、測定の湿度範囲は０％～９０％であり、グラジエントあたりの増分湿度は１０％であり、グラジエントあたりの最短測定時間は３０ｍｉｎであり、最長測定時間は１２０ｍｉｎであり、データを採集する時間間隔は３ｍｉｎであった。
動的吸脱着分析はＩＧＡＳＯＲＰ（ＨＩｄｅｎＩｓｏｃｈｅｍＡ）で行い、サンプルはグラジエントモードで測定し、測定の湿度範囲は０％～９０％であり、グラジエントあたりの増分湿度は１０％であり、グラジエントあたりの最短測定時間は３０ｍｉｎであり、最長測定時間は１２０ｍｉｎであり、データを採集する時間間隔は３ｍｉｎであった。
【0104】
結果：ＤＶＳ結果を図６と図７に示す。結晶体Ａは吸湿性が高く、ＲＨ８０％の湿度で、吸湿重量増加は５２．４％に達し、一方、結晶体Ｂは、結晶体Ａよりも著しく吸湿性が低く、８０％ＲＨの湿度で、吸湿重量増加は２．５８％にすぎないことが示された。
【0105】
［試験例４］本発明結晶体に含まれた残留溶媒濃度の測定
以下の測定条件で本発明結晶体に含まれる残留溶媒濃度を測定した。その結果を表３に示す。
以下の測定条件で本発明結晶体に含まれる残留溶媒濃度を測定した。その結果を表３に示す。
【0106】
測定条件：
ガスクロマトグラフィーでＦＩＤ検出器
カラム：ＯＰＴＩＭＡ－６２４（３０ｍ×０．３２ｍｍ×１．８μｍ）
カラム温度：６０℃（３ｍｉｎ）２０℃／ｍｉｎ ２００℃（５ｍｉｎ）
サンプル注入口温度：２００℃
検出器温度：２５０℃
キャリアガス：窒素ガス
カラム流量：２ｍＬ／ｍｉｎ
ヘッドスペースパラメータ：ヘッドスペース平衡温度８０℃、ヘッドスペース平衡時間３０ｍｉｎ
分流比：１０：１
ガスクロマトグラフィーでＦＩＤ検出器
カラム：ＯＰＴＩＭＡ－６２４（３０ｍ×０．３２ｍｍ×１．８μｍ）
カラム温度：６０℃（３ｍｉｎ）２０℃／ｍｉｎ ２００℃（５ｍｉｎ）
サンプル注入口温度：２００℃
検出器温度：２５０℃
キャリアガス：窒素ガス
カラム流量：２ｍＬ／ｍｉｎ
ヘッドスペースパラメータ：ヘッドスペース平衡温度８０℃、ヘッドスペース平衡時間３０ｍｉｎ
分流比：１０：１
【0107】
【表3】
【0108】
本発明再結晶工程では残留溶媒が除去されており、本発明Ａ型結晶体と本発明Ｂ型結晶体はいずれも残留溶媒が少なく、実施例６では、結晶体には残留溶媒が検出されていない。
【0109】
［試験例５］再結晶の不純物除去効果
以下の高速液体クロマトグラフィー条件で本発明結晶体の再結晶工程による不純物の除去効果を測定する。
以下の高速液体クロマトグラフィー条件で本発明結晶体の再結晶工程による不純物の除去効果を測定する。
【0110】
機器：紫外線検出器が装備された高速液体クロマトグラフ
カラム：ＡｇｅｌａＰｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ相：０．０１ｍｏｌ／Ｌりん酸二水素カリウム溶液（０．０４ｍｏｌ／Ｌの塩化アンモニウを加え、リン酸でｐＨを３．０に調整する）－メタノール（３８：６２）；Ｂ相：アセトニトリル
カラム：ＡｇｅｌａＰｒｏｍｏｓｉｌ Ｃ１８ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：Ａ相：０．０１ｍｏｌ／Ｌりん酸二水素カリウム溶液（０．０４ｍｏｌ／Ｌの塩化アンモニウを加え、リン酸でｐＨを３．０に調整する）－メタノール（３８：６２）；Ｂ相：アセトニトリル
【0111】
【表A】
【0112】
検出波長：２１０ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：２０μｌ
カラム温度：３０℃
溶媒：移動相Ａ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：２０μｌ
カラム温度：３０℃
溶媒：移動相Ａ
【0113】
まず、ＨＰＬＣクロマトグラフィーに基づき、各結晶体における化合物Ｉの純度（％）＝（各結晶体における化合物Ｉのピーク面積）／（すべてのピーク面積の総和）×１００により、各結晶体における化合物Ｉの純度（％）を算出した。次いで、各結晶体における不純物除去率（％）＝［｛（各結晶体における化合物Ｉの純度）－（原料における化合物Ｉの純度）｝／｛１００－（原料における化合物Ｉの純度）｝］×１００という式により、各結晶体における不純物除去率（％）を算出した。
【0114】
その結果を表４に示す。
【0115】
【表4】
【0116】
結果は、本発明Ａ型結晶体と本発明Ｂ型結晶体は、再結晶工程でいずれも原薬の不純物の大半を除去することができることが示された。
【0117】
［試験例６］結晶化溶媒の検討
「発明を実現するための最良の方法」における「２、本発明Ａ型結晶体、本発明Ｂ型結晶体（以下、本発明結晶体と総称する）の調製」によれば、本発明のＡ型結晶体、Ｂ型結晶体の再結晶法ではある条件下で結晶が析出しない場合があり、溶媒を除去しても、最終的には原薬が油状物となる。Ａ型結晶体調製時にこの現象を発生させた良溶媒は、２℃～４℃のアルコールとアセトニトリルで、貧溶媒はテトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。Ｂ型結晶体調製時にこの現象を発生させた良溶媒は２℃－４℃のアルコール／水溶液とアセトニトリルで、貧溶媒はテトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。１２種類の良溶媒（ある量の水を含有する良溶媒を含む）および８種類の貧溶媒が使用され、合せて１９２個の結晶の組み合わせを行ったところ、下表に示すように９種類の場合に結晶が得られず、かつ、溶媒を揮発させた後に原薬は油状物となった。
「発明を実現するための最良の方法」における「２、本発明Ａ型結晶体、本発明Ｂ型結晶体（以下、本発明結晶体と総称する）の調製」によれば、本発明のＡ型結晶体、Ｂ型結晶体の再結晶法ではある条件下で結晶が析出しない場合があり、溶媒を除去しても、最終的には原薬が油状物となる。Ａ型結晶体調製時にこの現象を発生させた良溶媒は、２℃～４℃のアルコールとアセトニトリルで、貧溶媒はテトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。Ｂ型結晶体調製時にこの現象を発生させた良溶媒は２℃－４℃のアルコール／水溶液とアセトニトリルで、貧溶媒はテトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。１２種類の良溶媒（ある量の水を含有する良溶媒を含む）および８種類の貧溶媒が使用され、合せて１９２個の結晶の組み合わせを行ったところ、下表に示すように９種類の場合に結晶が得られず、かつ、溶媒を揮発させた後に原薬は油状物となった。
【0118】
【表5】
【0119】
研究したところ、貧溶剤/良溶剤比を≧８のレベルまで高めることで、再結晶できない状況を効果的に回避できることを発見した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】