特表 2023-523545 Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体Ｘ４のモジュレーター、関連製品及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-06

(54)【発明の名称】Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体Ｘ４のモジュレーター、関連製品及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4035 20060101AFI20230530BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 27/14 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 17/16 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 5/16 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 33/14 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 33/12 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 15/02 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 19/04 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230530BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230530BHJP

   A61K 31/472 20060101ALI20230530BHJP

   A61K 31/4704 20060101ALI20230530BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20230530BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20230530BHJP

   C07D 217/24 20060101ALI20230530BHJP

   A61P 31/10 20060101ALN20230530BHJP

   C07D 209/46 20060101ALN20230530BHJP

   C07D 209/34 20060101ALN20230530BHJP

   C07D 215/227 20060101ALN20230530BHJP

   C07D 413/12 20060101ALN20230530BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4035

A61P43/00 111

A61P17/04

A61P29/02

A61P37/06

A61P17/00

A61P27/14

A61P7/06

A61P29/00

A61P37/08

A61P15/00

A61P1/16

A61P13/12

A61P3/10

A61P17/16

A61P17/00 101

A61P31/22

A61P31/18

A61P5/16

A61P35/02

A61P35/00

A61P33/14

A61P7/00

A61P25/22

A61P1/04

A61P33/12

A61P5/14

A61P17/06

A61P3/06

A61P43/00 121

A61P19/02

A61P25/00

A61P43/00 105

A61P19/08

A61P1/02

A61P1/18

A61P25/02

A61P25/14

A61P21/00

A61P29/00 101

A61P15/02

A61P13/10

A61P9/00

A61P11/02

A61P19/04

A61P11/04

A61P17/10

A61P27/16

A61P13/08

A61P9/10

A61K45/00

A61K31/472

A61K31/4704

A61K31/404

A61K31/4725

C07D217/24

A61P31/10

C07D209/46 CSP

C07D209/34

C07D215/227

C07D413/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022562471

(86)(22)【出願日】2021-04-15

(85)【翻訳文提出日】2022-10-27

(86)【国際出願番号】 US2021027477

(87)【国際公開番号】W WO2021211839

(87)【国際公開日】2021-10-21

(31)【優先権主張番号】63/011,964

(32)【優先日】2020-04-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521440127

【氏名又は名称】エサイエント ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】マルコス センツ

(72)【発明者】

【氏名】アダム イェーガー

(72)【発明者】

【氏名】ブランドン セルフリッジ

(72)【発明者】

【氏名】エスター マーティンボロー

(72)【発明者】

【氏名】マーカス ベーム

(72)【発明者】

【氏名】リミング ホアン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC58

4C063DD15

4C063EE01

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA021

4C084ZA051

4C084ZA071

4C084ZA081

4C084ZA201

4C084ZA211

4C084ZA221

4C084ZA331

4C084ZA341

4C084ZA361

4C084ZA511

4C084ZA551

4C084ZA591

4C084ZA661

4C084ZA671

4C084ZA751

4C084ZA811

4C084ZA891

4C084ZA901

4C084ZA941

4C084ZA961

4C084ZB081

4C084ZB111

4C084ZB131

4C084ZB151

4C084ZB211

4C084ZB261

4C084ZB271

4C084ZB331

4C084ZB351

4C084ZB371

4C084ZC061

4C084ZC331

4C084ZC351

4C084ZC421

4C084ZC551

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC10

4C086BC13

4C086BC28

4C086BC30

4C086BC71

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA07

4C086ZA08

4C086ZA20

4C086ZA21

4C086ZA22

4C086ZA33

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA51

4C086ZA55

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA67

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA90

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB33

4C086ZB35

4C086ZB37

4C086ZC06

4C086ZC33

4C086ZC35

4C086ZC42

4C086ZC55

4C086ZC75

(57)【要約】

概して、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節するため、又はＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療するために、より具体的には、ＭＲＧＰＲＸ４を、すなわち、式（Ｉ）：

（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｔ、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書に定義されるとおりである。）の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩、の有効量と接触させ、又はそれを必要とする対象に投与する方法が提供される。このような化合物を含む医薬組成物だけでなく化合物自体も又提供される。Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体（ＭＲＧＰＲ）Ｘ４のモジュレーターは特に、炭素環上にあるイソインドリン及びイソインドリン置換体である。本化合物は掻痒関連状態、疼痛関連状態、炎症関連状態、又は自己免疫疾患を治療する上で有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｍａｓ関連Ｇ.タンパク質受容体（ＭＲＧＰＲ）Ｘ４を、式（Ｉ）：

【化1】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、の有効量と接触させることにより、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節する方法であって、式中、
Ａは、５員若しくは６員の炭素環又は５員若しくは６員の複素環であり；
Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｚは、－Ｏ－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり；
各Ｒ^１は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくはアラルキルであり、又は、２つのＲ^２が一緒になって、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成し；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は、独立してＨ又はアルキルであり；
各Ｒ’’は、独立してＨ又はアルキルであり；
ｍは０～２であり；
ｎは０～３であり；
ｐは、０～３であり；
ｑは、０～６であり；そして
ｔは０～６である、前記方法。

【請求項2】

式（Ｉ）：

【化2】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、の有効量を、それを必要とする対象に投与することによる、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療する方法であって、式中、
Ａは、５員若しくは６員の炭素環又は５員若しくは６員の複素環であり；
Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｚは、－Ｏ－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり；
各Ｒ^１は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくはアラルキルであり、又は、２つのＲ^２が一緒になって、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成し；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は、独立してＨ又はアルキルであり；
各Ｒ’’は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは０～２であり；
ｎは０～３であり；。
ｐは、０～３であり；
ｑは、０～６であり；そして
ｔは０～６である、前記方法。

【請求項3】

前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が、掻痒関連状態、疼痛関連状態、又は自己免疫疾患である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記掻痒関連状態が、慢性掻痒、胆汁うっ滞性掻痒症、接触性皮膚炎、アレルギー性眼瞼炎、貧血、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、カンジダ症、水痘、胆のう炎、末期腎不全、血液透析、接触性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、糖尿病、薬剤アレルギー、乾燥肌、異汗性皮膚炎、異所性湿疹、湿疹、紅皮症、毛のう炎、真菌性皮膚感染症、痔疾、ヘルペスＨＩＶ感染症、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、鉄欠乏性貧血、腎臓病、白血病、肝臓病、リンパ腫、悪性腫瘍、多発性骨髄腫、神経皮膚炎、オンコセルカ症、パジェット病、シラミ寄生症、真性赤血球増加症、肛門掻痒症、狂犬病恐怖症、直腸脱、疥癬、住血吸虫症、強皮症、重篤なストレス、うっ血性皮膚炎、泳者痒疹、甲状腺疾患、下腿白癬、尿毒症性掻痒痒症、又は蕁麻疹である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記掻痒関連状態が、胆汁うっ滞性掻痒症、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎、乾燥肌、乾癬、接触性皮膚炎、又は湿疹である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記掻痒関連状態が、肝臓疾患であり、前記肝臓疾患が、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、アラジール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、妊娠性肝内胆汁うっ滞症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、胆道閉鎖症、慢性Ｂ型肝炎、薬剤性慢性ウイルス性肝炎、誘導性肝障害（ＤＩＬＩ）、肝線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、アルコール性肝障害である、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記対象に、薬剤的に有効な量の第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２に記載の方法。

【請求項8】

前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が、肝臓疾患であり、前記第２の治療剤が、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソールＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトホルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドｘ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＲβ）アゴニスト又はそれらの組み合わせである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、ツロフェキソラートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６-ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロフェニソル（ＬＪＮ４５２）、ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ、ツロフェキソラートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、カフェストール、シロフェキソール(ＧＳ－９６７４又はＰｘ－１０４)、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲγ／δデュアルアゴニスト、又はＰＰＡＲα／γ／δパンアゴニスト、であり；
任意選択で、前記ＰＰＡＲαアゴニストは、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート又はＳＲＩ０１７１であり；
前記ＰＰＡＲγアゴニストは、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、又はＡＬＬ－４であり；
前記ＰＰＡＲδアゴニストは、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル又は（｛４－［（４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－l，３－チアゾール－５－イル）メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキサ｝酢酸）、ＭＢＸ８０２５（セルデルパー又は｛２－メチル－４－［５－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ］－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル｝－フェノキシ）－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－チアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキ］－酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３又はＮＣＰ－１０４６であり；
前記ＰＰＡＲα／γアゴニストは、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、又はＤＳＰ－８６５８であり；
前記ＰＰＡＲα／δアゴニストは、エラフィブラノル又はＴ９１３６５９であり；
前記ＰＰＡＲγ／δアゴニストは、共役リノール酸（ＣＬＡ）又はＴ３ｄ－９５９であり；そして
前記ＰＰＡＲα／γ／δアゴニストは、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノル）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、又はＣＳ０３８である、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記ＴＲβアゴニストが、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、ＭＢ０７８１１ （２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド［１，３，２］－ジオキサホスホナン）、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

前記疼痛関連状態が、急性疼痛、進行性前立腺癌、エイズ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、運動失調性脳性麻痺、自己免疫萎縮性胃炎、虚血性壊死、腰痛、ベーチェット病（症候群）、口内炎症候群、滑液包炎、癌性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、頸部狭窄症、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、慢性機能性腹痛（ＣＦＡＰ）、慢性疼痛、慢性膵炎、肺虚脱（気胸）、複合性局所疼痛症候群（ＲＳＤ）、角膜神経障害性疼痛、クローン病、椎間板変性症、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ジストニア、エーラスダンロス症候群（ＥＤＳ）、子宮内膜症、好酸球性筋痛症候群（ＥＭＳ）、赤血球減少症、線維筋痛症、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚炎、膝痛、脚気、腰痛血尿症候群、狼瘡、ライム病、髄質海綿腎（ＭＳＫ）、知覚異常、中皮腫、片頭痛、筋骨格系疼痛、筋膜性疼痛、筋炎、首痛、神経障害性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎、パジェット病、パーソネージターナー症候群、骨盤内疼痛、末梢神経障害、幻肢痛、神経圧迫症、多のう胞性腎臓病、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア手術後疼痛症候群、乳房切除後疼痛症候群、脳卒中後疼痛、胸郭切開後疼痛症候群、帯状疱疹後神経痛（帯状疱疹）、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰茎神経痛、神経根障害、レイノー病、関節リウマチ（ＲＡ）、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン脊柱後彎症、坐骨神経痛、脊柱側湾症、帯状疱疹（帯状疱疹ウイルス）、シェーグレン症候群、痙攣性斜頸、乳頭括約筋機能異常、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ失調症）、脊髄損傷、脊柱管狭窄症、脊髄空洞症、脊髄のう胞性病変、横紋筋炎、三叉神経痛、神経障害性疼痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、又は外陰部痛である、請求項３に記載の方法。

【請求項13】

前記自己免疫疾患が、慢性炎症、多発性硬化症、スティーブン・ジョンソン症候群、虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、反射性交感神経性ジストロフィー／複合性局所疼痛症候群（ｒｓｄ／ｃｒｐｓ）、鼻炎、腱炎、扁桃炎、尋常性座瘡、反応性気道障害、喘息、気道感染症、自己炎症疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、腸疾患、上皮性腸疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、間質性膀胱炎、中耳炎、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜痛、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、又は血管炎である、請求項３に記載の方法。

【請求項14】

前記化合物が、表Ａに記載の化合物の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

式（Ｉ）：

【化3】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩、及び薬剤的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物であって、又は薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩、であって、式中、
Ａは、５員若しくは６員の炭素環又は５員若しくは６員の複素環であり；
Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｚは、－Ｏ－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり；
各Ｒ^１は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくはアラルキルであり、又は２つのＲ^２が一緒になって、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成し；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは０～２であり；
ｎは０～３であり；
ｐは、０～３であり；
ｑは、０～６であり；そして
ｔは０～６である、
前記医薬組成物。

【請求項16】

前記化合物が、式（ＩＩ）：

【化4】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であって、式中、
Ａは、５員若しくは６員の炭素環又は５員若しくは６員の複素環であり；
Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｚは、－Ｏ－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり；
各Ｒ^１は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくはアラルキルであり、又、２つのＲ^２が一緒になって、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成し；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは０～２であり；
ｎは０～３であり；
ｐは、０～３であり；
ｑは、０～６であり；そして
ｔは０～６である、
請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

Ａが５員又は６員の炭素環である、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

Ａが５員又は６員の複素環である、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記化合物が、式（ＩＩＩ）：

【化5】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であって、式中、
Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｚは、－Ｏ－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり；
各Ｒ^１は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり、
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは０～２であり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、又は１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記化合物が、式（ＩＶ）：

【化6】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であって、式中、
Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｚは、－Ｏ－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり；
各Ｒ^１は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり、
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは０～２であり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、又は１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

Ｂが複素環である、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

Ｂがピリジン、ピリミジン、ピラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール又は２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンである、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩を含む、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

Ｂが炭素環である、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

Ｂがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフタレン、又はテトラヒドロナフタレンである、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩を含む、請求項１５～２０又は２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項25】

Ｂがフェニルである、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５～２０又は２３及び２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記化合物が、式（Ｖ）：

【化7】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩であって、式中、
Ｚは、－Ｏ－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり；
各Ｒ^１は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり、
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは０～２であり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、１８、１９、又は２３～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記化合物が、式（ＶＩ）：

【化8】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩であって、式中、
Ｚは、－Ｏ－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり；
各Ｒ^１は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり、
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは０～２であり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、１８、２０、又は２３～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項28】

Ｚが－Ｏ－である、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記化合物が、式（ＶＩＩ）：

【化9】

の構造を有する化合物か、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩であって、式中、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、１８、１９、２３～２６、又は２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：

【化10】

の構造を有する化合物か、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩であって、式中、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは１～２であり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、１８、２０、２３～２５、２７、又は２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項31】

Ｚが－Ｎ（Ｒ’）－である、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記化合物が、式（ＩＸ）：

【化11】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩であって、式中、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、１８、２０、２３～２５、２７、又は３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項33】

Ｚが－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２－である、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記化合物が、式（Ｘ）：

【化12】

の構造を有する化合物か、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩であって、式中、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、１８、２０、２３～２５、２７、又は３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項35】

Ｚが－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－である、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記化合物が、式（ＸＩ）：

【化13】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩であって、式中、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、１８、２０、２３～２５、２７、又は３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項37】

Ｚが－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）－である、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記化合物が、式（ＸＩＩ）：

【化14】

の構造を有する化合物か、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩であって、式中、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、１８、２０、２３～２５、２７、又は３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項39】

Ｚが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－である、化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記化合物が、式（ＸＩＩＩ）：

【化15】

の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩であって、式中、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である、
請求項１５、１６、１８、２０、２３～２５、２７、又は３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項41】

表Ａに記載の化合物の構造を有する医薬組成物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩、及び薬剤的に許容可能な賦形剤、
を含む医薬組成物。

【請求項42】

第２の治療剤をさらに含む、請求項１５～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項43】

第２の治療剤が、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソールＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトホルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＲβ）アゴニスト又はそれらの任意の組合せである、請求項４２に記載の医薬組成物。

【請求項44】

（ａ）前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、ツロフェキソラートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソオキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソル（ＬＪＮ４５２）、ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ、ツロフェキソラートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、カフェストール、シロフェキソール（ＧＳ－９６７４又はＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、又はそれらの任意の組み合わせであり；
（ｂ）前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲα／Δデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲγ／Δデュアルアゴニスト、又はＰＰＡＲα／γ／Δパンアゴニストであって、任意選択で、
前記ＰＰＡＲαアゴニストは、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート又はＳＲＩ０１７１であり；
前記ＰＰＡＲγアゴニストは、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、又はＡＬＬ－４であり；
前記ＰＰＡＲδアゴニストは、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル又は（｛４－［（４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキサ）酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパー又は｛２－メチル－４－［５－（4-トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ］－［ｌ,２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－チアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、又はＮＣＰ－１０４６であり；
前記ＰＰＡＲα／γアゴニストは、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、又はＤＳＰ－８６５８であり；
前記ＰＰＡＲα／δアゴニストは、エラフィブラノル又はＴ９１３６５９であり；
前記ＰＰＡＲγ／δアゴニストは、共役リノール酸（ＣＬＡ）又はＴ３ｄ－９５９であり；そして
前記ＰＰＡＲα／γ／δアゴニストは、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノル）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、又は、ＣＳ０３８であり；又は
（ｃ）前記ＴＲβアゴニストが、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、ＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド［１，３，２］－ジオキサフォフォナン）、又はそれらの任意の組合せである、請求項４３に記載の医薬組成物。

【請求項45】

式（ＩＸ）：

【化16】

（式中、
Ｒ^２ａは、アルキルであり；
Ｒ^２ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である。）、
の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩。

【請求項46】

式（Ｘ）：

【化17】

（式中、
Ｒ^２ａは、アルキルであり；
Ｒ^２ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である。）、
の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩。

【請求項47】

式（ＸＩＩ）：

【化18】

（式中、
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキル、ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である。）、
の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩。

【請求項48】

式（ＸＩＩＩ）：

【化19】

（式中、
Ｒ^２ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルであり；
Ｒ^２ｃは、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルであり；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｐは、０～３であり；そして
ｑは、０～６である。）、
の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩。

【請求項49】

表Ａに記載の構造のいずれかを有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質共役型受容体Ｘ４のモジュレーター、それを含む製品、並びにそれらの使用及び調製の方法に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体（ＭＲＧＰＲ）は、非常に特殊な組織において限定的に発現するオーファン受容体のグループである。これらの受容体の大部分の機能については、ほとんど知られていない。このクラスでは、ヒトで発現する８つの関連受容体があり、そのうちの４つだけが、他の種において容易に同定可能なオーソログを有する（すなわち、ＭＲＧＰＲ Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ）。他の４つのレセプター（ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４）は、ヒト以外の種における相同性に基づく片われがない。

【0003】

本発明は、部分的には、マウスにおいて、ＭＲＧＰＲ Ａ１が機能上、ヒトＭＲＧＰＲ Ｘ４に少なくとも部分的に対応するのを見出したことに基づいている。これらの受容体は、慢性掻痒（例えば、掻痒症）、炎症障害、自己免疫、皮膚障害、心血管疾患、肺炎症／ＣＯＰＤ、及び薬物に対する有害皮膚反応などの障害を媒介する。より具体的には、ＭＲＧＰＲ Ａ１及びＭＲＧＰＲ Ｘ４の両方は、感覚ニューロン、皮膚メラノサイト、樹状細胞、多形核細胞、マクロファージ、気管支上皮細胞、肺平滑筋及び後根神経節において発現している。現在、ＭＲＧＰＲ Ａ１とＭＲＧＰＲ Ｘ４は、ともに循環ビリルビン及びその代謝物の受容体であり（あるいは活性化に敏感であり）、胆汁うっ滞性掻痒症のようなビリルビンが上昇した状態での掻痒感覚に重要であることが分かっている。又、ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、胆汁酸及びその代謝物、ビリルビンやウロビリンなどのヘム代謝物など、胆汁の複数の追加成分によって活性化される。胆汁酸やビリルビンは、胆汁うっ滞性掻痒症で高度に増える一方、マウスモデルで、掻痒誘発の強力なメディエーターであることが分かっているウロビリンは、尿毒症性掻痒症の時のようにウロビリンが上昇した条件での掻痒感覚に対しては重要かもしれない。さらにマウスモデルで、掻痒誘発の強力なメディエーターであることが分かっているウロビリンの受容体である、ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、よって尿毒症性掻痒症の時のようにウロビリンが上昇している条件での掻痒感覚に対して重要かもしれない。したがって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することにより、以下に詳細に説明するように、乾癬、多発性硬化症、スティーブン・ジョンソン症候群などの自己免疫疾患や慢性的な掻痒の治療を行うことができる。

【0004】

したがって、実施形態において、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を、式（Ｉ）

【0005】

【化1】

【0006】

の構造を有する化合物、又は
その薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、の有効量と接触させることにより、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節する方法が提供され、ここで、式中、ｎ、ｍ、ｐ、ｔ、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は以下に定義する通りである。

【0007】

別の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩の有効量を、それを必要としている対象に投与することによって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療する方法が提供される。

【0008】

より具体的な実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態は、掻痒関連状態、疼痛関連状態、炎症関連状態、又は自己免疫疾患のうちの１つ以上である。

【0009】

別の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を、薬剤的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。

【0010】

別の実施形態では、本明細書に開示された構造の１つ以上、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩を有する医薬組成物が提供される。

【0011】

さらに具体的な実施形態では、第２の治療剤をさらに含む医薬組成物が提供され、ここで第２の治療剤は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソールＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトホルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドｘ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＲβ）アゴニスト又はこれらの組み合わせである。

【0012】

別の実施形態では、式（ＩＸ）：

【0013】

【化2】

【0014】

の構造を有する化合物、又は
その薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩が提供され、ここで、式中、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ及びＲ^３は以下に定義される通りである。

【0015】

さらに、別の実施形態では、式（Ｘ）：

【0016】

【化3】

【0017】

の構造を有する化合物、又は
その薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩が提供され、ここで、式中、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ及びＲ^３は以下に定義される通りである。

【0018】

さらに、別の実施形態では、式（ＸＩＩ）：

【0019】

【化4】

【0020】

の構造を有する化合物、又は
その薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩が提供され、ここで、式中、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ及びＲ^３は以下に定義される通りである。

【0021】

別の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）：

【0022】

【化5】

【0023】

の構造を有する化合物、又は
その薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩が提供され、ここで、式中、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ及びＲ^３は以下に定義される通りである。

【0024】

別の実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩が提供される。

【発明の概要】

【0025】

上記のように、本発明は、ＭＲＧＰＲ Ｘ４のモジュレーター、それを含む製品、並びにそれらの使用及び調製の方法に関する。本発明は、部分的には、マウスにおいてＭＲＧＰＲ Ａ１が、ヒトＭＲＧＰＲ Ｘ４に機能的に対応することを見出したことに基づいている。これらの受容体は、慢性及び断続的な掻痒（例えば、掻痒症）、炎症障害、自己免疫、皮膚障害、並びに薬物及び感染症に対する皮膚の有害反応などの障害を媒介する。より具体的には、ＭＲＧＰＲ Ａ１とＭＲＧＰＲ Ｘ４の両方が、感覚神経細胞と後根神経節に発現する。現在、ＭＲＧＰＲ Ａ１とＭＲＧＰＲ Ｘ４は、ともに循環ビリルビン及びその代謝物の受容体（あるいは活性化に対する感受性）であり、胆汁うっ滞性掻痒症や末期腎不全などでビリルビン（量）が上昇した状態での掻痒感覚に対して重要であることがわかってきた。又、ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、胆汁酸によっても活性化され、胆汁酸も胆汁うっ滞性掻痒症では上昇する。さらに、腎臓から排泄されるヘム代謝物ウロビリノーゲンの酸化産物であるウロビリンは、ＭＲＧＰＲ Ｘ４及びプリトーゲンの強力なアゴニストであり、尿毒症性掻痒症、腎疾患、末期腎不全などでウロビリン量が上昇した状態では、掻痒感覚に対して重要である可能性が考えられる。したがって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することにより、以下に詳細に説明するように、乾癬、多発性硬化症、スティーブン・ジョンソン症候群などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎などのアトピー疾患及び他の慢性掻痒状態の治療が可能である。

【0026】

ＭＲＧＰＲは、外来又は内因性のシグナル／化学物質に対して、その外部環境を認識する感覚受容体であると思われる。これらの受容体は、おそらく複数の化学的リガンド／アゴニストに応答する。例えば、ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、アゴニストシグナルとしてビリルビン、胆汁酸、及びウロビリンを認識する。特定の実施形態では、本発明の分子は、複数の化学的実体をブロックすることができる逆アゴニストとして、及び／又は個々のリガンドを特異的にブロックすることができる競合アンタゴニストとして機能することによって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節する。一実施形態では、そのような調節は、ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２及び／又はＸ３など、他のＭＲＧＰＲに対して選択的である。

【0027】

したがって、実施形態において、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を、式（Ｉ）：

【0028】

【化6】

【0029】

の構造を有する化合物、又は
その薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、の有効量と接触させることにより、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節する方法が提供され、ここで、式中、
Ａは、５員若しくは６員の炭素環又は５員若しくは６員の複素環であり；
Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｚは、－Ｏ－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり；
各Ｒ^１は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくはアラルキルであり、又、２つのＲ^２が一緒になって、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成し；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは０～２であり；
ｎは０～３であり；
ｐは、０～３であり；
ｑは、０～６であり；そして
ｔは０～６である。

【0030】

ＭＲＧＰＲ Ｘ４を「調節する」とは、前記化合物を、受容体に対する逆アゴニストとして、及び／又は受容体に対する競合的アンタゴニストとして機能するような方法で、ＭＲＧＰＲ Ｘ４と相互作用させることを意味する。一実施形態では、そのような調節を行うことは、他のＭＲＧＰＲ、例えばＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２及び／又はＸ３に対して部分的又は完全に選択的である。

【0031】

「ＭＲＧＰＲ」は、非常に特殊な組織（例えば、感覚ニューロン及び後根神経節）及びバリア組織において限定的に発現する、オーファン受容体のグループであるＭａｓ関連Ｇタンパク質共役受容体の１つ又は複数を意味する。このクラスには、ヒトで発現している８つの関連受容体があり、そのうち４つだけが他の種において容易に特定できるオーソログを持っている（すなわち、ＭＲＧＰＲ Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ）。他の４つの受容体（ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４）は、ヒト以外の種において、相同性に基づく片割れがない。

【0032】

「有効量」とは、その薬剤で治療されている対象において、所望の効果を達成するのに充分な、特定の薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の有効量は、対象において実質的に毒性を引き起こすことなく、疾患を阻害又は治療するのに充分な量である。薬剤の有効量は、治療される対象、苦悩の激しさ、及び医薬組成物の投与方法に依存するであろう。対象において所望の効果を達成するのに充分な、開示化合物の有効量を決定する方法については、当業者であれば本開示を参照することによって理解するであろう。

【0033】

「アルキル」とは、１～８個の炭素原子、一部の実施形態では、１～６個の炭素原子、一部の実施形態では、１～４個の炭素原子、一部の実施形態では、１～３個の炭素原子を有する、飽和又は不飽和直鎖又は分枝アルキル基を意味する。飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、２，２－ジメチルプロピル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキルには、以下に定義するアルケニル及びアルキニルが含まれる。

【0034】

「アルケニル」は、２～８個の炭素原子、一部の実施形態では、２～６個の炭素原子、一部の実施形態では、２～４個の炭素原子、一部の実施形態では、２～３個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝アルケニル基を意味する。アルケニル基は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む不飽和炭化水素である。低級アルケニル基の例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0035】

「アルキニル」は、２～８個の炭素原子、一部実施形態では２～６個の炭素原子、一部の実施形態では、２～４個の炭素原子、一部の実施形態では、２又は３個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝状のアルキニル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む不飽和炭化水素である。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。

【0036】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。

【0037】

「ヒドロキシ」は、－ＯＨを指す。

【0038】

「シアノ」とは、－ＣＮを指す。

【0039】

アミノは、－ＮＨ_２、－ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）_２を指し、ここでアルキルは上記で定義した通りである。アミノの例には、－ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２などが含まれるが、これらに限定されない。

【0040】

「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換された、上記で定義された通りのアルキルを指す。低級ハロアルキル基の例には、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２などが含まれるが、これらに限定されない。

【0041】

「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合した上記定義のアルキルを指す（すなわち、－Ｏ－アルキル）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0042】

「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して結合した上記定義のハロアルキルを指す（すなわち、－Ｏ－ハロアルキル）。低級ハロアルコキシ基の例としては、－ＯＣＦ_３などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0043】

「シクロアルキル」とは、環構造を形成するアルキル基を指し、置換されていてもいなくてもよく、環は完全飽和、部分不飽和、完全不飽和のいずれかであり、不飽和である場合、環内のπ電子の共役は芳香族性を帯びていないものである。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環状炭素原子の数は３～５、３～６、又は３～７である。シクロアルキル基はさらに、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、及びカレニル基などの多環式シクロアルキル基、並びにデカリニルなどの縮合環を含むが、これらに限定されるものではない。

【0044】

「アリール」基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。代表的なアリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナンスレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、及びナフチル基が挙げられるが、それらに限定されるものではない。一部の実施形態において、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を含む。用語「アリール」及び「アリール基」は、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）などの、少なくとも１つの環（必ずしも全ての環である必要はない）が芳香族である縮合環を含む。一実施形態では、アリールはフェニル又はナフチルであり、別の実施形態では、アリールはフェニルである。

【0045】

「炭素環」は、環構造を形成するアルキル基を指し、これは置換されていてもいなくてもよく、環は完全飽和、部分不飽和、又は完全不飽和のいずれかであり、不飽和である場合、環内のπ電子の共役は芳香性を帯びでもよい。一実施形態において、炭素環は、上記で定義されたようなシクロアルキルを含む。別の実施形態では、炭素環は、上記で定義されたようなアリールを含む。

【0046】

「複素環」は、３個以上の環員を含む芳香族及び非芳香族環状部分を指し、そのうちの１個以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＰなどのヘテロ原子であるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、複素環は３～２０個の環員を含み、一方、他のこの種の基は３～１５の環員を有する。少なくとも１つの環はヘテロ原子を含むが、多環系におけるすべての環がヘテロ原子を含む必要はない。例えば、ジオキソラニル環及びベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、本明細書中、いずれも複素環基である。

【0047】

複素環基には、縮合した芳香族基及び非芳香族基を有するものを含む、縮合環種も含まれる。複素環基には、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含む多環式環系も含まれ、又、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基などの置換基が、その環員の１つに結合しているが、これに限定されない複素環基も含まれる。本明細書で定義される複素環基は、ヘテロアリール基又は少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、部分的若しくは完全に飽和した環状基であってよい。複素環基としては、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリンチル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリン、キナゾリジル基、が挙げられるが、それらに限定されない。

【0048】

「ヘテロアリール」とは、５個以上の環員を含む芳香環部分を指し、そのうち、１個以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓなどのヘテロ原子であるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニン、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル及びキナゾリニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール基」としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、及び２，３－ジヒドロインドリルなどの縮合環式化合物が挙げられ、ここで、少なくとも一つの環（必ずしも全ての環でなくてもよい）は、芳香族である。

【0049】

本明細書中の「異性体」は、特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されていない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー構造又はラセミ体を包含する。そのような化合物は、描写された場合に明らかなように、あらゆる濃縮度において、いずれか又は全ての非対称原子を光学異性体として濃縮又は分解することができる。ラセミ体及びジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー又はジアステレオマー相手を実質的に含まないように合成することができ、これらはすべて、本発明の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心が存在することになった異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる、重ね合わせることができない一対の異性体を含む。純粋な化合物の単一エナンチオマーは、光学活性（すなわち、平面偏光の面を回転させることができ、Ｒ又はＳと指定される）である。

【0050】

「単離された光学異性体」とは、同じ式で表される対応する光学異性体（複数可）から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、少なくとも８０重量％、又は少なくとも８５重量％の純度であってよい。他の実施形態では、単離された異性体は、少なくとも９０重量％の純度、又は少なくとも９８重量％の純度、又は少なくとも９９重量％の純度を持つ。

【0051】

「実質的にエナンチオマー的に又はジアステレオマー的に」純粋とは、他のエナンチオマー又はジアステレオマーに対する、一方のエナンチオマー又はジアステレオマーの濃縮度が、少なくとも約８０％、及びより具体的には８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％又は９９．９％を超える濃度であることを意味する。

【0052】

「ラセミ体」及び「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーが同濃度である混合物を指す。ラセミ体は、光学活性がない（すなわち、その構成エナンチオマーが互いに打ち消し合うので、平面偏光をいずれの方向にも回転させない）ので、「（±）」と表示される。第三級又は第四級炭素に隣接するアスタリスク（＊）の付いた化合物は、すべて光学活性異性体であり、それぞれのラセミ体から精製し、及び/又は適切なキラル合成によって合成することができる。

【0053】

「水和物」は、水分子と結合して存在する化合物である。この組み合わせは、一水和物又は二水和物のような化学量論的量でもって水を含む得るか、又はランダム量で水を含むことができる。本明細書中、「水和物」という用語は、固体形態のものを意味し、よって、水和している場合で、水溶液中の化合物は、本明細書中で使用する用語としての水和物ではない。

【0054】

「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在することを除いて、水和物に類似している。例えば、メタノール又はエタノールは、「アルコレート」を形成することができ、これは再び化学量論的又は非化学量論的であるとすることができる。本明細書中、「溶媒和物」という用語は固体形態を指す；すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和されている場合があるが、本明細書で使用される用語としての、溶媒和物ではない。

【0055】

「同位体」とは、同じ数の陽子を有するが、異なる数の中性子を有する原子を指し、式（Ｉ）の化合物の同位体は、１つ以上の原子が、その原子の同位体で置換されている、任意のそのような化合物を含む。例えば、炭素の最も一般的な形態である炭素１２は、６個の陽子と６個の中性子を有するが、炭素１３は６個の陽子と７個の中性子を有し、炭素１４は、６個の陽子と８個の中性子を有している。水素には、重水素（陽子１個、中性子１個）とトリチウム（陽子１個、中性子２個）の２つの安定同位体がある。フッ素には多くの同位体があるが、フッ素－１９が最も長寿命である。したがって、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体としては、１つ以上の炭素１２原子が、炭素１３及び／又は炭素１４原子で置換され、１つ以上の水素原子が、重水素及び／又はトリチウムで置換され、及び／又は１つ以上のフッ素原子が、フッ素－１９で置換されている、式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これに限定はされない。

【0056】

「塩」とは、一般に、イオン形態のカルボン酸又はアミンをその対イオンと組み合わせたような有機化合物を指す。例えば、アニオン形態の酸と、カチオンとの間で形成される塩は、「酸付加塩」と呼ばれる。逆に、カチオン形態の塩基と、アニオンとの間で形成される塩を「塩基付加塩」と呼ぶ。

【0057】

用語「薬剤的に許容可能な」とは、ヒトに対して消費されることが承認されており、一般に無毒である薬剤を指す。例えば、用語「薬剤的に許容可能な塩」は、無毒な、無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を指す（例えば、Ｌｉｔら、Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ、３３、２０１－２１７、１９８６）（参照により本明細書に援用される）。

【0058】

本発明の化合物である、薬剤的に許容可能な塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩などの遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬剤的に許容可能な塩基付加塩には、例えば、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、プロカインなどの塩基性アミンからなる有機酸塩も含まれる。

【0059】

薬剤的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から調製してもよいし、有機酸から調製してもよい。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスの有機酸から選択されてもよく、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール、グルコン酸、乳酸、リンゴ、酒石酸、クエン酸、アスコルビン、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボス酸（パモイ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が挙げられる。

【0060】

薬剤的に許容できない塩は、一般に医薬品として有用ではないが、このような塩は、例えば、式Ｉの構造を有する化合物の合成における中間体として、例えば再結晶による精製において有用であり得る。

【0061】

別の実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を有する対象を治療する方法が提供され、この方法では、式（Ｉ）：

【0062】

【化7】

【0063】

の構造を有する化合物、又は
その薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体もしくは塩、の薬剤的に許容可能な量を、対象に投与することが含まれ、式中、
Ａは、５員若しくは６員の炭素環又は５員若しくは６員の複素環であり；
Ｂは、炭素環又は複素環であり；
Ｚは、－Ｏ－、－ＣＨ_２－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり；
各Ｒ^１は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくはアラルキルであり、又、２つのＲ^２が一緒になって、＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成し；
各Ｒ^３は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環若しくは複素環、－ＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^４、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨＲ^５、－（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、又はカルボン酸アイソステアであり；
各Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、炭素環、複素環、又はアルキルであり、各Ｒ^８は独立して０、１、２、又は３個のＲ^９で置換され；
各Ｒ^９は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ_２ＯＨ、アルコキシ、炭素環、又は複素環であり；
各Ｒ’は独立に、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ’’、独立に、Ｈ又はアルキルであり；
ｍは０～２であり；
ｎは０～３であり；
ｐは、０～３であり；
ｑは、０～６であり；そして
ｔは０～６である。

【0064】

本明細書中、「ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態」という用語は、天然又は合成リガンドによるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化、過剰感作又は脱感作により、病的状態を、開始、媒介、持続又は増大させるという状態を意味する。例えば、掻痒症、アトピー性疾患、その他の自己免疫疾患や炎症性疾患に罹患している患者において、ビリルビンやその代謝物、胆汁酸濃度の上昇によって、掻痒や疼痛といった感覚が引き起こされることが知られている。ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、ビリルビン及びウロビリンを含むその代謝物、又は胆汁酸に対して、感受性がある（又は活性化される）ことが判明している。理論によって限定されるものではないが、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することによって、掻痒又は疼痛の感覚を緩和することができると理解される。

【0065】

一部の実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態は、胆汁酸によるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化によって引き起こされる状態である。本明細書中、用語「胆汁酸」としては、一次胆汁酸（例えば、コール酸、ケオデオキシコール酸）、胆汁酸塩とも呼ばれる共役胆汁酸（例えば、タウロコール酸、グリココール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸）、二次胆汁酸（例えば、デオキシコール酸、リトコール酸）及び胆汁酸類似物が挙げられる。一部の実施形態では、胆汁酸アナログは、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストである。したがって、本開示の化合物は、胆汁酸によるＭＲＧＰＲＸ４の活性化によって引き起こされ、この化合物を、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することで恩恵を受けるであろうＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態の治療に使用することができる。

【0066】

一部の実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態とは、掻痒関連状態、疼痛関連状態、自己免疫状態、又は自己免疫若しくは炎症性障害のことである。

【0067】

本明細書中、用語「掻痒関連状態」とは、任意の状態に関連する掻痒（急性及び慢性掻痒を含む）を意味する。掻痒の感覚は、例えば、末梢神経系（例えば、皮膚性掻痒又は神経障害性掻痒）又は中枢神経系（例えば、神経障害性、神経原性又は心因性掻痒）に由来し得る。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、掻痒関連状態、例えば、慢性掻痒；胆汁うっ滞性掻痒症；接触性皮膚炎；アレルギー性眼瞼炎；貧血；アトピー性皮膚炎；水疱性類天疱瘡；カンジダ症；水痘；胆のう炎；末期腎不全；血液透析；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎；糖尿病；薬物アレルギー、乾燥肌；異汗性皮膚炎；異所性湿疹；紅皮症；毛のう炎；真菌皮膚感染症；痔疾；ヘルペスＨＩＶ感染症；ホジキン病；甲状腺機能亢進症；鉄欠乏性貧血；腎臓病；白血病、ポルフィリン症；肝疾患（原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、アラジール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝症（ＮＡＦＬＤ）、胆道閉鎖症、慢性Ｂ型肝炎、薬剤性慢性ウイルス肝炎、誘発肝損害（ＤＩＬＩ）、肝繊維化、胆汁うっ滞性肝疾患及びアルコール性肝疾患を含む）；リンパ腫；悪性腫瘍；多発性骨髄腫；神経皮膚炎；オンコセルカ症；パジェット病；シラミ寄生症；真性赤血球増加症；扁平苔癬；紅斑性多血症；肛門掻痒症；狂犬病恐怖症、直腸脱、疥癬、住血吸虫症、強皮症、重篤なストレス、うっ血性皮膚炎；泳者痒疹；甲状腺疾患；下腿白癬；尿毒症性掻痒症、酒さ；皮膚アミロイドーシス；強皮症；にきび；創傷治癒；眼痒；及び蕁麻疹、などを治療するために提供される。

【0068】

本明細書中、「疼痛関連状態」という語句は、医学的状態に起因する任意の疼痛を意味する。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、例えば、
急性疼痛、進行性前立腺癌、ＡＩＤＳ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、運動失調性脳性麻痺、自己免疫萎縮性胃炎、虚血性壊死、腰痛、ベーチェット病（症候群）、口内炎症候群、滑液包炎、癌性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、頚部狭窄症、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、慢性機能性腹痛（ＣＦＡＰ）、慢性疼痛、慢性膵炎、肺虚脱（気胸）、複合性局所疼痛症候群（ＲＳＤ）、角膜神経障害性疼痛、クローン病、椎間板変性症、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ジストニア、エーラスダンロス症候群（ＥＤＳ）、子宮内膜症、好酸球性筋痛症候群（ＥＭＳ）、赤血球減少症、線維筋痛症、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚炎（皮膚筋炎）、膝痛、脚気、腰痛血尿症症候群、狼瘡、ライム病、髄質海綿腎（ＭＳＫ）、知覚異常、中皮腫、片頭痛、筋骨格系疼痛、筋膜性疼痛、筋炎、首痛、神経障害性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎、パジェット病、パーソネージターナー症候群、骨盤内疼痛、末梢神経障害、幻肢痛、圧迫神経症、多のう胞性腎臓病、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア手術後疼痛症候群、乳房切除後疼痛症候群、脳卒中後疼痛、胸部切開後疼痛症候群、帯状疱疹後神経痛、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰茎神経痛、橈骨神経痛、レイノー病、関節リウマチ（ＲＡ）、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン脊柱後彎症、坐骨神経痛、脊柱側弯症、帯状疱疹（帯状疱疹ウイルス）、シェーグレン症候群、痙攣性斜頸、乳頭括約筋機能異常、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ失調症）、脊髄損傷、脊柱管狭窄症、脊髄空洞症、脊髄嚢胞性病変、横紋筋炎、三叉神経痛、神経障害性疼痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、外陰部痛などの、疼痛関連状態を治療するために提供される。

【0069】

本明細書中、用語「自己免疫疾患」、又は「炎症性疾患」は、個体自身の組織若しくは器官、又は共凝集体若しくはそれらの兆候から生じる、及び／又はそれらに特定の疾患若しくは障害、又はそれらから生じる状態を意味する。典型的には、高ガンマグロブリン血症、高レベルの自己抗体、組織における抗原抗体複合体沈着、コルチコステロイド又は免疫抑制治療からの臨床的有用率、及び罹患組織におけるリンパ球凝集体を含むが、これらに限定されない、自己免疫疾患の種々の臨床及びラボマーカーが存在し得る。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、自己免疫疾患、例えば、慢性炎症、多発性硬化症、スティーブン・ジョンソン症候群、虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、反射性交感神経性ジストロフィー/複合性局所疼痛症候群（ｒｓｄ／ｃｒｐｓ）、鼻炎、腱炎、扁桃炎、尋常性座瘡、反応性気道障害、喘息、気道感染症、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、腸疾患、上皮性腸疾患、炎症性腸症候群、過敏性腸症候群、大腸炎、間質性膀胱炎、外耳炎 骨盤内炎症疾患、子宮内膜痛、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、乾癬、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患及び血管炎、を治療するために提供される。

【0070】

本明細書中、用語「投与」とは、本明細書に記載の化合物、又は化合物を含む医薬組成物が提供されることを意味する。この化合物又は組成物を、別の人が対象に投与することができ、又は対象自身が自己投与することができる。投与経路の非限定的な例は、経口、非経口（例えば、静脈内）、又は局所である。

【0071】

本明細書中、用語「治療」とは、疾患又は病的状態の徴候又は症状を改善する上での介入を指す。本明細書中、疾患、病的状態又は症状に関する用語「治療」、「治療する」及び「治療している」は、治療における、任意の観察でき得る有益な効果も指す。有益な効果の証明は、例えば、感受性の高い対象の疾患における、臨床症状の発症遅延、疾患の一部又は全ての臨床症状の重症度の低下、疾患の進行遅延、疾患の再発回数の減少、対象の全体的な健康又は幸福度の改善、又は特定の疾患に特有の、当該技術分野で周知の他のパラメータ、によってなられ得る。予防的治療とは、疾患の兆候を示さないか、又は初期兆候のみを示す対象に、病理学的発症のリスクを減少させる目的で行われる治療法である。治療的治療とは、疾患の徴候及び症状を発現した後に、被験者に投与される治療である。

【0072】

本明細書中、用語「対象」とは、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）を指す。本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、掻痒関連状態、疼痛関連状態、又は自己免疫疾患などの、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態にあると診断された者であってよい。診断は、当技術分野で既知の任意の方法又は技術によって実施されてもよい。当業者であれば、本開示に従って治療される対象は、標準的な検査を受けた後、又は検査しないでも、疾患又は状態に関連する１つ又は複数の危険因子が存在するので危険な状態にある、と特定されてもよいことを理解するであろう。

【0073】

別の実施形態では、本明細書に記載のＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態（例えば、掻痒関連状態、疼痛関連状態、自己免疫状態、又は自己免疫疾患）を有する対象を治療する方法には、対象に薬剤的有効量の第２の治療剤を投与することがさらに含まれる。一実施形態では、掻痒関連状態は、肝臓疾患である。一実施形態では、第２の治療剤としては、肝疾患治療剤である。一実施形態では、肝臓疾患治療剤は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソールＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトホルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＲβ）アゴニスト又はそれらの任意の組合せ、が挙げられる。

【0074】

本明細書に記載の方法で使用することができるＦＸＲアゴニストの例としては、オベチコール酸、ツロフェキソラートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソル（ＬＪＮ４５２）、ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ、ツロフェキソラートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、カフェストール、シロフェキソール（ＧＳ－９６７４又はＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、又はそれらの任意の組合せである。一実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸又はそのアナログ（例えば、オベチコール酸、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ツロフェキソラートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、ＢＡＲ５０２、ヘドラゴン酸又はＢＡＲ７０４）又は非胆汁酸アゴニスト（例えば、ＥＤＰ－３０５、トロピフェキソル、ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ、シロフェキソ－ル、ＧＷ４０６４、ツロフェキソラートイソプロピル、フェキサラミン、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ０２３－２、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＥＰ－０２４２９７、Ｍ－４８０又はカフェストール）である。一実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲα／δデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲγ／δデュアルアゴニスト、又はＰＰＡＲα／γ／δパンアゴニストである。

【0075】

本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲαアゴニストの例としては、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート及びＳＲＩ ０１７１が挙げられる。

【0076】

本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲγアゴニストの例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、及びＡＬＬ－４が挙げられる。

【0077】

本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲδアゴニストの例としては、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル又は（｛４－［（４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））が挙げられる。ＭＢＸ８０２５（セラデルパー又は｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル-フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－チアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３及びＮＣＰ－１０４６が挙げられる。

【0078】

本明細書に記載の方法に使用することができるＰＰＡＲα／γアゴニストの例として、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、及びＤＳＰ－８６５８が挙げられる。

【0079】

本明細書に記載の方法に使用することができるＰＰＡＲα／δアゴニストの例としては、エラフィブラノル及びＴ９１３６５９が挙げられる。

【0080】

本明細書に記載の方法に使用することができるＰＰＡＲγ／δアゴニストの例には、共役リノール酸（ＣＬＡ）及びＴ３Ｄ－９５９が挙げられる。

【0081】

本明細書に記載の方法に使用することができるＰＰＡＲα／γ／δアゴニストの例としては、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノル）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキキシ）－2－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、及びＣＳ０３８を挙げることができる。

【0082】

本明細書に記載の方法に使用することができる甲状腺ホルモン受容体βアゴニストの例としては、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、及びＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド［１，３，２］－ジオキサホスホナン）が挙げられる。

【0083】

第２の治療剤は、本開示の化合物と同時に、別々に、又は順次投与することができる。同時に投与される場合、第２の治療剤及び本開示の化合物は、別々の剤形で投与されてもよいし、同じ剤形で投与されてもよい。

【0084】

別の実施形態では、掻痒関連状態を有する対象を治療する方法が提供され、この方法には、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩、又はその医薬組成物、の薬剤的有効量を、対象に投与することが含まれる。一実施形態では、掻痒関連状態は、胆汁うっ滞性掻痒症、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎、乾燥肌、乾癬、接触皮膚炎、又は湿疹である。

【0085】

式（Ｉ）の一実施形態において、本化合物は、式（ＩＩ）：

【0086】

【化8】

【0087】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記で定義したとおりである。

【0088】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ａは、５員又は６員炭素環である。

【0089】

式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ａは、５員又は６員の複素環である。

【0090】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ａは５員複素環であり、本化合物は式（ＩＩＩ）：

【0091】

【化9】

【0092】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｍ、ｐ、Ｂ、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^３は、上記で定義されたとおりであり、そしてここで、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアラルキルである。

【0093】

式（Ｉ）の一実施態様において、Ａは６員複素環であり、本化合物は式（ＩＶ）：

【0094】

【化10】

【0095】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｍ、ｐ、Ｂ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ及びＲ^３は上記で定義したとおりである。

【0096】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｂは複素環である。

【0097】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｂは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、又は２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンである。

【0098】

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｂは、炭素環である。

【0099】

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフタレン、又はテトラヒドロナフタレンである。

【0100】

式（Ｉ）の別の実施態様において、Ｂはフェニルである。

【0101】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ａは５員複素環であり、Ｂはフェニルであり、本化合物は式（Ｖ）：

【0102】

【化11】

【0103】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｍ、ｐ、Ｂ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ及びＲ^３は上記で定義したとおりである。

【0104】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ａは６員複素環であり、Ｂはフェニルであり、本化合物は式（ＶＩ）：

【0105】

【化12】

【0106】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｍ、ｐ、Ｂ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ及びＲ^３は、上記で定義したとおりである。

【0107】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｚは－Ｏ－である。

【0108】

式（Ｉ）の一実施形態において、ｍは１であり、Ｒ^１はＨであり、Ａは５員複素環であり、Ｂはフェニルであり、Ｚは－Ｏ－であり、本化合物は式（ＶＩＩ）：

【0109】

【化13】

【0110】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^３は、上記で定義したとおりである。

【0111】

式（Ｉ）の一実施形態において、ｍは１であり、Ｒ^１はＨであり、Ａは６員複素環であり、Ｂはフェニルであり、Ｚは－Ｏ－であり、本化合物は式（ＶＩＩＩ）：

【0112】

【化14】

【0113】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^３は、上記で定義したとおりである。

【0114】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ’）－である。

【0115】

式（Ｉ）の一実施形態において、ｍは１であり、Ｒ^１はＨであり、Ａは６員複素環であり、Ｂはフェニルであり、Ｚは－Ｎ（Ｒ’）－で、Ｒ’はＨであり、そして本化合物は式（ＩＸ）：

【0116】

【化15】

【0117】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^３は、上記で定義したとおりである。

【0118】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２－である。

【0119】

式（Ｉ）の一実施形態において、ｍは１であり、Ｒ^１はＨであり、Ａは６員複素環であり、Ｂはフェニルであり、Ｚは－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２－であり、Ｒ’はＨであり、本化合物は式（Ｘ）：

【0120】

【化16】

【0121】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^３は、上記で定義したとおりである。

【0122】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－である。

【0123】

式（Ｉ）の一実施形態において、ｍは１であり、Ｒ^１はＨであり、Ａは６員複素環であり、Ｂはフェニルであり、Ｚは－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ’はＨであり、本化合物は式（ＸＩ）：

【0124】

【化17】

【0125】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^３は、上記で定義したとおりである。

【0126】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｚは、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）－である。

【0127】

式（Ｉ）の一実施形態において、ｍは１であり、Ｒ^１はＨであり、Ａは６員複素環であり、Ｂはフェニルであり、Ｚは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｒ’はＨであり、本化合物は式（ＸＩＩ）：

【0128】

【化18】

【0129】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、式中、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^３は、上記で定義したとおりである。

【0130】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－である。

【0131】

式（Ｉ）の一実施形態において、ｍは１であり、Ｒ^１はＨであり、Ａは６員複素環であり、Ｂはフェニルであり、Ｚは－ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－であり、Ｒ’はＨ）であり、本化合物は式（ＸＩＩＩ）：

【0132】

【化19】

【0133】

の構造を有する化合物、
又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩、であり、ここで、ｐ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^３は、上記で定義したとおりである。

【0134】

式（Ｉ）及び該当する式（ＩＩ）～（ＸＩＩＩ）の代表的な化合物としては、以下の表Ａに記載された化合物のいずれか1つ、並びにその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体又は塩を挙げることができる。このため、本明細書では、代表的な化合物を、それぞれの「化合物番号」で特定し、これを「化合物番号」又は「Ｃｐｄ．Ｎｏ」と略記することがある。

【0135】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【0136】

他の実施形態において、式（Ｉ）、並びに式（ＩＩ）～（ＸＩＩＩ）の化合物のプロドラッグ及び／又は代謝物が提供される。

【0137】

したがって、一実施形態において、本発明の化合物のプロドラッグが提供され、これは、対象への投与時に、代謝又は他の生理学的プロセスによる化学変換を受けて、活性薬理学的物質となる。代謝又は他の生理学的プロセスによる変換とは、限定されるものではないが、プロドラッグの活性薬理物質への酵素的（例えば、特定の酵素触媒）及び非酵素的（例えば、一般的又は特定の酸又は塩基誘導）化学変換を含む。一般に、このようなプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に容易に変換される、本発明の化合物の機能的誘導体となる。適切なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する従来の手順については、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

【0138】

したがって、「プロドラッグ」とは、対象に投与された場合に、酵素などの、対象の体内の生化学物質の作用により、生体内で医薬活性成分に変換される物質のことである。プロドラッグの例として、ヒト及び他の哺乳類の血流中に見出されるような内因性エステラーゼによって加水分解され得る、カルボン酸基のエステルが挙げられる。一実施形態では、式（Ｉ）、又は式（ＩＩ）～（ＸＩＩＩ）のいずれかの構造を有する化合物を提供するために、対象の体内で変換され、対象に投与することができる物質が提供される。

【0139】

本明細書中、「代謝物」とは、対象への投与後、対象の体内で変換されて活性物質をもたらす化合物のことである。このような変換には、しばしば加水分解、リン酸化及び／又は酸化／還元過程が含まれ、任意の数の酵素（例えば、エステラーゼ、ホスファターゼ、シトクロムＰ４５０等）により、又体内の異なる環境（例えば、ｐＨの変化）により媒介され得る。

【0140】

特定の実施形態においては、本発明では、式（Ｉ）～（ＸＩＶ）のいずれか１つの化合物を、少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を一緒に含む、医薬組成物が提供される。例えば、活性化合物を、通常は担体と混合するか、担体で希釈するか、又はアンプル、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態をとり得る担体内に封入する。活性化合物を担体と混合する場合、又は担体を希釈剤として機能させる場合、それらは、活性化合物用のビヒクル、賦形剤、又は媒体として機能する固体、半固体、又は液体の材料とすることができる。活性化合物は、例えば小袋に含まれるような粒状の固体担体に吸着させることができる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。同様に、担体又は希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような、当該技術分野で知られている徐放性材料のいずれかが挙げられ、これらは単独又はワックスと混合して用いられる。

【0141】

本明細書中、用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物の１つ以上、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩を含む組成物を指し、他の添加物も含むことができ、哺乳類の疾患を治療するための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認を受けて製造又は販売される、薬剤的に許容可能な担体と配合することができる。医薬組成物は、例えば、単位投与形態（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、又はシロップ）での経口投与用；局所投与用（例えば、クリーム、ゲル、ローション、又は軟膏として）；静脈内投与用（例えば、粒子状塞栓を含まない無菌溶液として、及び静脈内使用に適した溶剤系で）；又は本明細書に記載の任意のその他の製剤として、処方することが可能である。適切な製剤を選択及び調製するための従来の手順及び成分については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ （ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）、２０１３年発行、に記載されている。

【0142】

一部の実施形態では、式（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のいずれか１つの化合物と、少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤と含む医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含む。一実施形態では、第２の治療剤は、肝疾患治療剤である。一実施形態において、肝疾患治療剤は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソールＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトホルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＲβ）アゴニスト又はそれらの任意の組合せ、である。

【0143】

本明細書に記載の医薬組成物に使用され得るＦＸＲアゴニストの例としては、オベチコール酸、ツロフェキソラートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソル（ＬＪＮ４５２）、ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ、ツロフェキソラートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、カフェストール、シロフェキソール(ＧＳ－９６７４又はＰｘ－１０４)、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、又はそれらの任意の組合せが挙げられる。一実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸又はそのアナログ（例えば、オベチコール酸、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ツロフェキソラートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、ＢＡＲ５０２、ヘドラゴン酸又はＢＡＲ７０４）又は非胆汁酸アゴニスト（例えば、ＥＤＰ－３０５、トロピフェキソル、ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ、シロフェキソール、ＧＷ４０６４、ツロフェキラートイソプロピル、フェキサラミン、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＴＥＲＮ－１０１、アルテニュシン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ０２３－２、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＥＰ－０２４２９７、Ｍ－４８０又はカフェストール）である。一実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲγ／δデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δパンアゴニスト、又はそれらの任意の組合せである。

【0144】

本明細書に記載の医薬組成物に使用され得るＰＰＡＲαアゴニストとしては、例えば、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート及びＳＲＩ０１７１が挙げられる。

【0145】

本明細書に記載の医薬組成物に使用され得るＰＰＡＲγアゴニストとしては、たとえば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、及びＡＬＬ－４がある。

【0146】

本明細書に記載の医薬組成物において使用され得るＰＰＡＲδアゴニストとしては、例えば、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル又は（｛４－［（４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシアン））酢酸）、ＭＢＸ８０２５（セラデルパー又は｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル-フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－チアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３及びＮＣＰ－１０４６が挙げられる。

【0147】

本明細書に記載の医薬組成物において使用され得るＰＰＡＲα／γアゴニストとしては、例えば、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、及びＤＳＰ－８６５８が挙げられる。

【0148】

本明細書に記載の医薬組成物において使用され得るＰＰＡＲα／δアゴニストとしては、例えば、エラフィブラノル及びＴ９１３６５９が挙げられる。

【0149】

本明細書に記載される医薬組成物において使用され得るＰＰＡＲγ／δアゴニストとしては、例えば、共役リノール酸（ＣＬＡ）及びＴ３Ｄ－９５９が挙げられる。

【0150】

本明細書に記載の医薬組成物において使用され得るＰＰＡＲα／γ／δアゴニストとしては、例えば、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノル）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、及びＣＳ０３８が挙げられる。

【0151】

本明細書に記載の医薬組成物において使用され得る甲状腺ホルモン受容体βアゴニストとしては、例えば、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、及びＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］ジオキサホスホナン）が挙げられる。

【0152】

本明細書中、「薬剤的に許容可能な担体」という用語は、開示された化合物以外の任意の成分、又はその薬剤的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体若しくは塩（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することができる担体）、及び対象において非毒性及び非炎症であるという性質を有するものをいう。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤又はコーティング剤、香料、グリアント（流動促進剤）、滑剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤又は分散剤、甘味料又は水和剤が挙げられる。例示的な賦形剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、ゼラチン化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（コーン）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、キシリトールが挙げられる。

【0153】

本製剤は、活性化合物と劇的に反応しない補助剤と混合することができる。このような添加剤としては、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤及び／又は着色物質、保存剤、甘味料、又は香料を挙げることができる。組成物は又、所望により滅菌することができる。

【0154】

投与経路は、本発明の活性化合物を適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路、例えば、経口、鼻腔、肺、頬、皮下、皮内、経皮、又は非経口（静脈内、皮下及び／又は筋肉内を含む）とすることが可能である。一実施形態では、投与経路は経口である。別の実施形態では、投与経路は局所的である。

【0155】

本剤形は、１日１回、又は１日２回若しくは３回など、１日１回以上投与することができる。あるいは、投与形態は、処方する医師又は薬剤の処方情報によって望ましいと認められる場合、１日おき、又は毎週など、１日よりも少ない頻度で投与することができる。投与レジメンには、例えば、治療すべき適応症に必要又は有用な範囲での用量漸増が含まれ、したがって、患者の体が治療に適応し、治療に伴う望ましくない副作用を最小化又は回避し、及び／又は本化合物の治療効果を最大化できるようにする。他の投与形態には、遅延放出又は制御放出形態が含まれる。適切な投与法及び／又は形態としては、例えば、参照により本明細書に援用されるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に記載されているものが挙げられる。

【0156】

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のいずれか１つの化合物を、少なくとも１つの薬剤的に許容可能な経口担体、希釈剤、又は賦形剤と共に含む、経口医薬組成物が提供される。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のいずれか1つの化合物を、少なくとも1つの薬剤的に許容可能な局所用担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含む局所用医薬組成物が提供される。例えば、経口医薬組成物は、胆汁うっ滞性掻痒症を治療するのに提供され、投与レジメンは、例えば、１日１回である。一実施形態では、局所用医薬組成物は、アトピー性皮膚炎を治療するために提供される。

【0157】

別の実施形態では、本発明の化合物を薬剤的に許容可能な担体又は希釈剤と配合することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物を製造する方法が提供される。一部の実施形態では、薬剤的に許容可能な担体又は希釈剤は、経口投与に適している。一部のそのような実施形態では、この方法には、組成物を、錠剤又はカプセルに製剤化することがさらに含まれ得る。他の実施形態では、薬剤的に許容可能な担体又は希釈剤は、非経口投与に適している。一部のそのような実施形態では、この方法には、組成物を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を形成する工程がさらに含まれる。

【0158】

本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物が提供される。このような化合物は、当業者に知られている標準的な合成技術を使用して合成することができる。例えば、本発明の化合物は、以下の実施例及び反応スキームに記載されたごとくの、変更が適切になされた合成手順を用いて合成することができる。

【0159】

このため、本明細書に記載される反応、プロセス、及び合成方法は、以下の実験の項に記載される特定の条件に限定されるものではなく、むしろこの分野に合った技術を有する者への指針として使われることを意図するものである。例えば、反応を、任意の適切な溶媒中で、又は必要な変換を行うために他の試薬中で行うことができる。概して、適切な溶媒とは、反応が実施される温度（すなわち、凝固温度から沸騰温度の範囲であり得る温度）において反応物、中間体又は生成物と実質的に非反応性の、プロトン性又は非プロトン性溶媒のことである。所定の反応は、１種の溶媒又は２種以上の溶媒の混合物で行うことができる。特定の反応に応じて、反応後の特定の操作に適した溶媒が採用され得る。

【0160】

試薬の中でその合成方法が実験項目に記載されていないものについては、すべて市販品であるか、既知の化合物であるか、又は当業者により既知の方法によって既知の化合物から形成することができる。本発明の方法に従って製造される化合物及び中間体は、精製が必要な場合がある。有機化合物の精製については当業者であれば熟知しており、又、同じ化合物を精製する方法が複数存在する場合もある。場合によっては、精製が必要でない場合もある。場合によっては、化合物を結晶化により精製してもよい。場合によっては、適切な溶媒を用いて不純物を攪拌除去してもよい。場合によっては、化合物を、目的に応じて調製した又はプレパックされたシリカゲルカートリッジ、及びヘプタン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノールなどの溶媒のグラジェント溶離剤を使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。場合によっては、化合物を、記載したような方法を用いて分取ＨＰＬＣにより精製してもよい。

【0161】

明細書に記載の精製方法によれば、強塩基性又は強酸性の官能基を塩の形で有する、本発明の化合物、例えば、強塩基性である本発明の化合物の場合には、トリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩、又は強酸性である本発明の化合物の場合には、アンモニウム塩が提供され得る。この種の塩を、当業者にとって既知の様々な方法によって、それぞれその遊離塩基又は遊離酸の形態に変換するか、又はその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。本明細書中の、単離後の本発明の化合物の特定の形態は、当該化合物を、特定の生物学的活性の定量のために生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態であるとは限らないことが理解される。

【0162】

化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．製のＣｈｅｍＤｒａｗ命名ソフトウェア（バージョン１７．０.０．２０６）を用いて命名された名称を使った。市販の試薬の名称については、場合によっては、命名ソフトウェアによる名称の代わりに、一般に認められている名称を使用した。

【実施例】

【0163】

一般的な方法
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルは、重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）又はジメチルスルホキシド－ｄ_６（ＤＭＳＯ）の溶液にして得た。ＨＰＬＣの保持時間、純度及びマススペクトル（ＬＣＭＳ）は、以下のいずれかの方法を用いて得た。

【0164】

方法１：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシステムを使用し、移動相Ａとして０．１％ギ酸を含むＨ_２Ｏ、移動相Ｂとして、０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮを用いた。ポジティブモードのＥＳＩ検出を使用した。グラジエントは、５分かけて移動相Ｂを２０～９５％にして行い、９５％で３．８分保持し、２０％移動相Ｂに０.２分かけて戻すことにより行った。流速は１ｍＬ／分であった。

【0165】

方法２:Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシステムを使用し、移動相Ａとして、０．１％ギ酸を含むＨ₂Ｏ、移動相Ｂとして、０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮを用いた。ポジティブモードでのＥＳＩ検出器を使用した。グラジエントは、１２分かけて１０～９５％の移動相Ｂにして行い、９５％で２分保持した後、１０％の移動相Ｂに１分かけて戻すことにより行った。流速は１ｍＬ／分であった。

【0166】

方法３:Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍのカラムと、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸ を備えた島津製ＳＣＬ－１０Ａシステムを使用し、移動相Ａとして、０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ_２Ｏ、移動相Ｂとして、０．１％トリフルオロ酢酸を含むメタノールを用い、グラデーションは、１２分かけて５～９５％の移動相Ｂにして行い、９５％移動相Ｂで３分間保持し、そして５％の移動相Ｂへ１分間で戻すことにより行った。流速は１ｍＬ／分であった。

【0167】

方法４:Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、 ２．１×５０ｍｍのカラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステムを使用し、移動相Ａとして、０．１％ギ酸アンモニウムを用いｐＨを３．８に調整したＨ_２Ｏ、移動相Ｂとしてアセトニトリルを用い、５～１００％のグラジェントを９分かけて行い、１００％の移動相Ｂで１分間保持した。流速は０．７ｍＬ／分であった。

【0168】

方法５:ＥＶＯ Ｃ１８（５μｍ、３．０×５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステムを使用し、Ｈ_２Ｏ中のＭｅＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）を、５％～１００％にする低ｐＨバッファグラジェントを、２．２ｍＬ／分の流速で２．５分かけて行い、１００％に保持し、合計時間３．５分のグラジェントを行った。

【0169】

上記の手順で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びトルエンは、窒素（Ｎ_２）下で保管したＡｌｄｒｉｃｈ製のＳｕｒｅ－Ｓｅａｌボトル品を使用した。すべての反応においては磁気攪拌を採用し、温度は外部反応温度である。クロマトグラフィーは、通常、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ社製）Ｒｆ Ｇｏｌｄ 順層シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を使用して、又は類似のシステムを使用して実施した。

【0170】

分取ＨＰＬＣ精製は、通常、以下のシステムのうちの１つを使用して行った。１）Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ｕｖ／ｖｉｓ検出器、Ａｑｕｉｔｙ ＱＤＡ検出器、Ｗａｔｅｒｓ ｘＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８５μｍ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍのカラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍを使用し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ(０．１％ギ酸）を種々のグラジェントをかけ、３０ｍＬ／分の流速で溶出、２)Ｗａｔｅｒｓ ｘＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８５μｍ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍのカラムを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＡＣＣＱＰｒｅｐ（登録商標） ＨＰ１５０ ＵＶシステムを使用し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）を４２．５ｍＬ／分の流速で種々のグラジエントにて溶出、又は３）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ－４μｍのカラムを使用し;移動相:「Ｈ_２Ｏ（０．２２５％ギ酸)－ＭｅＣＮ]；Ｂ％：５５％－８５％、１２分)を用い、Ｇｅｎｅｖａｃ ＥＺ－２を用いて通常濃縮した。

【0171】

以下の追加的な略語を使用する。酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シリカゲル（ＳｉＯ_２）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ），ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ），ビス（ピノコラト）ジボロン（Ｂ_２ｐｉｎ_２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（二酸化硫黄）付加物（ＤＡＢＳＯ）、ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、２－［２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェニル］－Ｎ－メチルインドール（ＣＭ－Ｐｈｏｓ）、トリフリックアシッド（ＴｆＯＨ）、ｌ－エチエチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ又はＡＣＮ)、１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、石油エーテル（ＰＥ）、未測定（ＮＤ）、保持時間（ＲＴ）、分子量（ｍｗ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、及び該当なし（Ｎ／Ａ）。

【0172】

実施例１
化合物１－１、化合物１－５及び化合物の合成並びにその他の代表的な化合物

【0173】

【化20】

【0174】

【化21】

【0175】

試薬：（ｉ）Ｋ_２ＣＯ_３、溶媒(ＭｅＣＮ又はＤＭＦ)；ｉｉ）ＮａＨ又はＫＯ^ｔＢｕ、溶媒(ＴＨＦ又はＤＭＦ)

【0176】

工程１－１．７－（（４－クロロベンジル)オキシ)イソインドリン－１－オン(化合物１－１)の合成

【0177】

【化22】

【0178】

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の塩化４－クロロベンジル（１０８ｍｇ、１．０当量、６７０μｍｏｌ）及び７－ヒドロキシイソインドリン－１－オン（１００ｍｇ、１．０当量、６７０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２０ｍｇ、１．３当量、８７２μｍｏｌ）を投入した。得られた黄色い懸濁液を８０℃で１４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液をｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製し、７－（（４－クロロベンジル)オキシ)イソインドリン－１－オン(化合物１－１)６３．４ｍｇ（３４．５％）を白色針状体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１５Ｈ_１２ＣｌＮＯ_２の計算値:２７３．０６;実測値２７４．１「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝７．８６分(方法２)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．２６（ｓ,１Ｈ）、７．５６－７．４３（ｍ,５Ｈ）、７．１０（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ)、７．０４(d,Ｊ＝８．３Ｈｚ,１Ｈ)、５．２４(ｓ，２Ｈ)、４．２９(ｓ，２Ｈ)。

【0179】

表１Ａに示す化合物を、スキーム１の手順で製造した。

【0180】

【表2】

【0181】

工程１－２．７－（（４－クロロベンジル)オキシ)－２－メチルイソインドリン－１－オン(化合物１－５)の合成

【0182】

【化23】

【0183】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１－１（５７．７ｍｇ、１．０当量、２１１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％分散液、８．４ｍｇ、１．０当量、２１１μｍｏｌ)を一度に投入した。この懸濁液を室温で１５分間撹拌し、続いてヨードメタン(２９．９ｍｇ、１３．１μＬ、１．０当量、２１１μｍｏｌ)を投入した。得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、７－（（４－クロロベンジル)オキシ)－２－メチルイソインドリン－１－オン(化合物１－５)２３．３ｍｇ（３８．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＮＯ_２の計算値:２８７．０７;実測値２８８．１「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝８．６６分(方法２)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ７．５７－７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0184】

表１Ｂに示す化合物を、スキーム１の手順で製造した。

【0185】

【表3】

【0186】

実施例２
化合物２－１の合成とその他の代表的な化合物

【0187】

【化24】

【0188】

【化25】

【0189】

試薬：（ｉ）４－ニトロフェニルクロロホルメート、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＴｆＯＨ、ＤＣＥ；（ｉｉｉ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ；（ｉｖ）Ｋ_２ＣＯ_３、溶媒（ＭｅＣＮ又はＤＭＦ）

【0190】

工程２－１．４－ニトロフェニル（２－メトキシフェネチル）（メチル）カルバメート（ＩＮＴ ２－Ａ）の合成

【0191】

【化26】

【0192】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（２－メトキシフェニル)－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（３０２ｍｇ、１．０当量、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５８０ｍｇ、０．８０ｍＬ、３．２当量、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌させた。次に、反応混合物に固体４－ニトロフェニルクロロホルメート（４５０ｍｇ、１．２当量、２．２３ｍｍｏｌ） を一度に投入し、得られたオレンジ色の懸濁液を室温で３時間攪拌した。続いて、反応混合物をＥＡ相と水相間で分配し、有機層を回収した。水層をＥＡで２倍逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（０～５０％ＥＡ／ヘキサン）で精製して、４－ニトロフェニル（２－メトキシフェネチル）（メチル）カルバメート（ＩＮＴ ２－Ａ）を淡黄色シロップとして、３６３ｍｇ（６０．１％）得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１7Ｈ_１8ｌＮ_２Ｏ_５の計算値:３３０．１２;実測値３３１．２「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝５．８８分(方法１)。

【0193】

工程２－２．５－メトキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ２－Ｂ）の合成

【0194】

【化27】

【0195】

ＤＣＥ（５ｍＬ）中のＩＮＴ－２Ａ（３５６ｍｇ、１．０当量、１．０８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフリックアシッド（１．６７ｇ、９８６μＬ、１０．３当量、１１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応物を注意深く氷水中に注ぎ、数分間攪拌した。二相性混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を２ＭＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、水相をＤＣＭで逆抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１０～１００％ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１３６ｍｇ（６６％）の５－メトキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ２－Ｂ）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１1Ｈ_１3ＮＯ_２の計算値:１９１．０９;実測値１９２．２「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝５．８６分(方法２)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【0196】

工程２－３．５－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ２－Ｃ）の合成

【0197】

【化28】

【0198】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩＮＴ ２－Ｂ（１１６ｍｇ、１．０当量、６０７μｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ三臭化ホウ素（４５６ｍｇ、１．８ｍＬ、３．０当量、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で数分間攪拌した後、反応物を室温で３時間攪拌した。続いて、反応物を氷水に注ぎ、ＥＡで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、８８ｍｇ（８２％）の５－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ２－Ｃ）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１0Ｈ_１1ＮＯ_２の計算値:１７７．０８;実測値１７８．１「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝２．１８分(方法１)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ９．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【0199】

工程２－４．５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物２－１）の合成

【0200】

【化29】

【0201】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩＮＴ ２－Ｃ（３４ｍｇ、１．０当量、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、２－クロロ－１－（クロロメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４４ｍｇ、１．０当量、０．１９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加え、続いて炭酸カリウム（３４ｍｇ、１．３当量、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色い懸濁液を８０℃で４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物２－１）３６．８ｍｇ（５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１8Ｈ_１5ＣｌＦ_３ＮＯ_２の計算値:３６９．０７;実測値３６９．８、３７１．８「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝１１．０８分(方法２)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ－６１．１５。

【0202】

表２に示す化合物を、スキーム２の手順で製造した。

【0203】

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表4-4】

【表4-5】

【表4-6】

【表4-7】

【0204】

実施例３
化合物３－１の合成とその他の代表的な化合物の合成

【0205】

【化30】

【0206】

【化31】

試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ；（ｉｉｉ）Ｋ_２ＣＯ_３、溶媒（ＭｅＣＮ又はＤＭＦ)

【0207】

工程３－１．４－メトキシ－２－メチルイソインドリン－１－オン（ＩＮＴ ３－Ａ）の合成

【0208】

【化32】

【0209】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－メトキシイソインドリン－１－オン（３００ｍｇ、１．０当量、１．８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％分散液、８１ｍｇ、１．１当量、２．０２ｍｍｏｌ)を１回で添加した。この懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、続いてヨードメタン（３１３ｍｇ、１３７μＬ、１．２当量、２．２１ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を氷水中に注ぎ、ＥＡで４倍抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（２０～１００％ＥＡ／ヘキサン）で精製して、１７８ｍｇ（５４．６％）の４－メトキシ－２－メチルイソインドリン－１－オン（ＩＮＴ３－Ａ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_２の計算値:１７７．０８;実測値１７８．２「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝２．８１分(方法１)。

【0210】

工程３－２. ４－ヒドロキシ－２－メチルイソインドリン－１－オン（ＩＮＴ ３－Ｂ）の合成

【0211】

【化33】

【0212】

ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＩＮＴ ３－Ａ（１６８ｍｇ、１．０当量、９４８μｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ中の１．０Ｍの三臭化ホウ素（２．８４ｍＬ、３．０当量、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。０℃で５分間攪拌した後、反応混合物を室温で５時間攪拌した。続いて、反応物を氷水中に注ぎ、ＥＡで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、９２ｍｇ（５９％）の４－ヒドロキシ－２－メチルイソインドリン－１－オン（ＩＮＴ ３－Ｂ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ_２の計算値:１６３．０６;実測値１６４．２「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝１．７０分(方法１)。

【0213】

工程３－３． ４－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－メチルイソインドリン－１－オン（化合物３－１）の合成

【0214】

【化34】

【0215】

２－クロロ－１－（クロロメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５３ｍｇ、１．０当量、０．２３ｍｍｏｌ）を含む１ドラムバイアル瓶に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩＮＴ ３－Ｂ（３８ｍｇ、１．０当量、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液、次に炭酸カリウム（４２ｍｇ、１．３当量、０．３０ｍｍｏｌ）を投入した。得られた黄色い懸濁液を、８０℃で１３時間攪拌した。 反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液をｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製し、４－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ）－２－メチルイソインドリン－１－オン(化合物３－１)３７．２ｍｇ（４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_３ＮＯ_２の計算値:３５５．０６;実測値３５５．８「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝１０．４３分(方法２)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ－６１．１６。

【0216】

表３に示す化合物を、スキーム３の手順で製造した。

【0217】

【表5】

【0218】

実施例４
化合物４－１の合成とその他の代表的化合物の合成

【0219】

【化35】

【0220】

【化36】

【0221】

試薬：（ｉ）ＣＨ_３Ｉ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ_４；（ｉｉｉ）Ｒ^２ｃＮＨ_２、ＴＨＦ；（ｉｖ）Ｋ_２ＣＯ_３、溶媒（ＤＭＦ又はＭｅＣＮ）。

【0222】

工程４－１． ３－アセトキシ－２－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ａ）の合成

【0223】

【化37】

【0224】

ＤＭＦ（４２ｍＬ）中の３－アセトキシ－２－メチル安息香酸（４．２８ｇ、１．０当量、２２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を含む２５０ＲＢＦに、炭酸カリウム（３．３５ｇ、１．１当量、２４．２２ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン（１．６４ｍＬ、１．２当量、２６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間攪拌した。続いて、反応混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、セライト上に乾燥担持させた。残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（０～４０％ＥＡ／ヘキサン）で精製し、３－アセトキシ－２－メチルベンゾエートメチル（ＩＮＴ ４－Ａ）２．３４ｇ（５０．９％）を無色オイルとして得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１１Ｈ_１２Ｏ_４の計算値:２０８．７；実測値２０９．２「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝４．８６分(方法１)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。

【0225】

工程４－２． ３－アセトキシ－２－（ブロモメチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｂ）の合成

【0226】

【化38】

【0227】

ＣＣｌ_４（５５ｍＬ）中のＩＮＴ ４－Ａ（２．３３ｇ、１．０当量、１１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．３９ｇ、１．１当量、２４．２２ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（１８３．７ｍｇ、０．１当量、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＥＡ相と水相に分配した。有機層を回収し、水層をＥＡでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、セライト上に乾燥担持させた。残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（０～４０％ＥＡ／ヘキサン）で精製し、３－アセトキシ－２－（ブロモメチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｂ）を無色オイルとして２．８８ｇ（８９．５％）得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＯ_４の計算値:２８５．９８；実測値２８６．８、２８８．８「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝５．１２分(方法１)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。

【0228】

工程４－３． ４－ヒドロキシ－２－メチルイソインドリン－１－オン（ＩＮＴ ４－ｃ）の合成

【0229】

【化39】

【0230】

ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のＩＮＴ ４－Ｂ（２．８７ｇ、１．０当量、１１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．０ＭのメチルアミンのＴＨＦ溶液（２５ｍＬ、５．０当量、４９．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色スラリーを室温で１５時間攪拌した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させて濾過した。濾過ケーキを乾燥ジエチルエーテルで洗浄して白色固体を得、これをＤＭＳＯに溶解して逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４－ヒドロキシ－２－メチルイソインドリン－１－オン（ＩＮＴ ４－Ｃ）５４０ｍｇ（３３．１％）を光沢のある白色粉末として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ_２の計算値:１６３．０６；実測値１６４．０「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝２．１９分(方法１)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１０．０２（ｓ， １Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）。

【0231】

工程４－４． ４－（（２，４－ジクロロベンジル)オキシ）－２－メチルイソインドリン－１－オン(化合者４－１)の合成

【0232】

【化40】

【0233】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩＮＴ ４－Ｃ（５０ｍｇ、１．０当量、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，４－ジクロロベンジルブロミド（７４ｍｇ、１．０当量、０．３１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５５ｍｇ、１．３当量、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色懸濁液を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液をｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製し、４－（（２，４－ジクロロベンジル)オキシ）－２－メチルイソインドリン－１－オン(化合物４－１)４０．３ｍｇ（４１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１６Ｈ_１３Ｃｌ_２Ｏ_２の計算値:３２１．０３；実測値３２２．０、３２４．０「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝９．９９分(方法２)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）。

【0234】

表４に示す化合物を、スキーム４の手順で製造した。

【0235】

【表6】

【0236】

実施例５
化合物５－１の合成とその他の代表的な化合物の合成

【0237】

【化41】

【0238】

【化42】

試薬：（ｉ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＨＣｌ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ

【0239】

工程５－１． ５－（（２，４－ジクロロベンジル)アミノ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物５－１）の合成

【0240】

【化43】

【0241】

ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の５－アミノ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８０ｍｇ、１．０当量、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４－ジクロロベンズアルデヒド（７９ｍｇ、１．０当量、０．４５ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８９ｍｇ、３．０当量、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６分間攪拌した。追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．６０ｇ、２０当量、９．００ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を室温で６時間攪拌した。次に、この反応混合物にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）を２滴、続いて２，４－ジクロロベンズアルデヒド（１．０当量)を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。さらに３当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を加え、３時間撹拌した後で、ＬＣＭＳにより出発物質の大部分が消費されたことが示された。反応混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、ＥＡで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製し、１３１ｍｇ（８６．３％）の５－（（２，４－ジクロロベンジル）アミノ）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物５－１）を固体の形で得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１７Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ計算値:３３４．０６；実測値３３５．３「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝１３．８８分(方法３)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈz,１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0242】

表５に示す化合物を、スキーム５の手順で製造した。

【0243】

【表7】

【0244】

実施例６
化合物６－１、化合物６－２の合成とその他の代表的な化合物

【0245】

【化44】

【0246】

【化45】

【0247】

試薬：（ｉ）ＣＯ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、溶媒（ＤＭＦ、ＭｅＯＨ）；（ｉｉ）還元剤（ＬｉＢＨ_４又はＮａＢＨ_４）、ＴＨＦ；（ｉｉｉ）ＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ、ＰＰｈ_３、ＴＨＦ；（ｉｖ）ＮａＨ又はＫＯ^ｔＢｕ、溶媒（ＴＨＦ又はＤＭＦ）

【0248】

工程６－１. メチル１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキシレート（ＩＮＴ ６－Ａ）の合成

【0249】

【化46】

【0250】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（３９５ｍｇ、１．０当量、１．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．２２ｍＬ、５．０当量、８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２８５ｍｇ、０．２当量、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、ＣＯを３サイクルで再充填した。ＭｅＯＨ（３．０８ｍＬ、４３．４２当量、７６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＯ雰囲気下（１ａｔｍ）で１６時間８５℃に加熱し、混合物をＥＡ（２５ｍＬ）で希釈してセライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）及び水(１００ｍＬ)で希釈した。水相をＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（０～１００％ＥＡ／ヘキサン）で精製して、２８５ｍｇ（８０％）のメチル１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボキシレート（ＩＮＴ ６－Ａ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_３の計算値:２０５．０７；実測値２０５．７４「Ｍ」^＋、ｔＲ＝１．８２分(方法５)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３．４０（ｍ，２Ｈ）。

【0251】

工程６－２． ５－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ６－Ｂ）の合成

【0252】

【化47】

【0253】

窒素下、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩＮＴ ６－Ａ（１８２ｍｇ、１．０当量、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、２．６６ｍＬ、６．０当量、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水溶液相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、８８ｍｇ（５６％）の５－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ６－Ｂ）を得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_２の計算値:１７７．０８；実測値１７８．１３「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝１．３９分(方法５)、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ)、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，１Ｈ）。

【0254】

工程６－３． ５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物６－１）の合成

【0255】

【化48】

【0256】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩＮＴ ６－Ｂ（８８ｍｇ、１．０当量、０．５０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（６９．７μＬ、１．０４当量、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１４３ｍｇ、１．１当量、０．５５ｍｍｏｌ）の氷冷した混合物に、ＤＩＡＤ（１０８μＬ、１．１当量、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した後、真空下で濃縮した。この材料の一部は、次の工程でさらに精製することなく使用した。残りの材料を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ)によりさらに精製して、５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン(化合物６－１)３２．７ｍｇ（１９％）を固体として得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ） Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_３ＮＯの計算値:３５５．０６；実測値３５６．０７「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝４．６９分(方法４)、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６） δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0257】

工程６－４． ５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン-1（２Ｈ））－オン（化合物６－２）の合成

【0258】

【化49】

【0259】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物６－１（１５４ｍｇ、純度５０％、１．０当量、０．２２ ｍｍｏｌ)の氷冷溶液に、ＮａＨ（２４．９ｍｇ、５．０当量、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。ヨードメタン(６７．４μＬ、５．０当量、１．０８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸含有ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ)で精製し、５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物６－２）６０．４ｍｇ（７６％）を固相として得た。ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ） Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＦ_３ＮＯ_２の計算値:３６９．０７；実測値３７０．０８「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝５．０８分(方法４)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ_６） δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７,２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ)、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７－２．９9（ｍ，５Ｈ）。

【0260】

表６に示す化合物を、スキーム６の手順で製造した。

【0261】

【表8】

【0262】

実施例７
化合物７－１及びその他の代表的化合物

【0263】

【化50】

【0264】

【化51】

【0265】

試薬：（ｉ）ＮＢＳ、Ｈ_２ＳＯ_４；（ｉｉ）ＮａＨ、ＴＨＦ；（ｉｉｉ）（Ｂｐｉｎ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＫＯＡｃ、ＴＨＦ；（ｉｖ）Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、アセトン、Ｈ_２Ｏ；（ｖ）Ｋ_２ＣＯ_３、溶剤（ＤＭＦ又はＴＨＦ）

【0266】

工程７－１． ５－ブロモ－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ７－Ａ）の合成

【0267】

【化52】

【0268】

窒素下、室温でＨ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）中の７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（５５０ｍｇ、１．０当量、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（７１１ｍｇ、１．２当量、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２２時間攪拌した。反応物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（４０mL)で洗浄し、乾燥して、５－ブロモ－７－フルオロ－３,４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ７Ａ）を得、これを次の工程で直ちに使用した。

【0269】

工程７－２． ５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ７－Ｂ）

【0270】

【化53】

【0271】

窒素下、室温でＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＩＮＴ ７－Ａ及びＮａＨ(鉱油中６０％分散液、３１９ｍｇ、２．５当量、８．３３ｍｍｏｌ)の混合物に、ヨードメタン(４１５μＬ、２．０当量、６．６６ｍｍｏｌ)を追加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（０～５０％ＥＡ／ヘキサン）で精製し、５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ７－Ｂ）を固体として５８５ｍｇ（２段階にわたって５５％）得た。ＭＳ－ＥＳＩ Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＦＮＯの［Ｍ^＋］の計算値:２５６．９９；実測値２５８．１３「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝２．３４分(方法５)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈz,２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．０８－３．０２（ｍ，２Ｈ）。

【0272】

工程７－３． ７－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ７－ｃ）の合成

【0273】

【化54】

【0274】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、ＩＮＴ ７－Ｂ（５８５ｍｇ、１．０当量、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｂ_２ｐｉｎ_２（１．４４ｇ、２．５当量、５．６７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６６７ｍｇ、３．０当量、６．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２(３３２ｍｇ、０．２当量、０．４５ｍｍｏｌ)の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。フィルターケーキをＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（０～７５％ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ７－Ｃ）を得、これを次の工程で直ちに使用した。

【0275】

工程７－４． ７－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ７－Ｄ）の合成

【0276】

【化55】

【0277】

アセトン（５０ｍＬ）中のＩＮＴ ７－Ｃの混合物に、水(１０ｍＬ)中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．５３ｇ、１．１当量、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水性ＮａＨＳＯ_３（６０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（０～１００％ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２１８ｍｇ（２段階にわたって４７％）の７－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ７－Ｄ）を固体で得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１０Ｈ_１０ＦＮＯ_２の計算値:１９５．０７；実測値１９４．２０「Ｍ－Ｈ」^－、ｔＲ＝１．９２分(方法５)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【0278】

工程７－５． ５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－７－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物７－１）の合成

【0279】

【化56】

【0280】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩＮＴ ７－Ｄ（４６ｍｇ、１．０当量、０．２４ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－４－クロロ-ベンゼン（５３．３ｍｇ、１．１当量、０．２６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（９７．７ｍｇ、３．０当量、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（５～１００％ＡＣＮ／ＮＨ_４ＯＡｃを１０ｍＭ、ｐＨ４）で精製し、５－（（４－クロロベンジル)オキシ）－７－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物７－１）４９ｍｇ（５８％）を固体の状態で得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮＯ_２の計算値:３１９．０８；実測値３１９．０８「Ｍ」^＋、ｔＲ＝４．９０分(方法４)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ７．５２－７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ－１１３．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．５Ｈｚ）。

【0281】

表７に示す化合物をスキーム７の手順で製造した。

【0282】

【表9】

【0283】

実施例８
化合物８－１の合成とその他の代表的化合物の合成

【0284】

【化57】

【0285】

【化58】

【0286】

試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＣＨ_３Ｉ、ＴＨＦ；（ｉｉ）（Ｂｐｉｎ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２.ＣＨ_２Ｃｌ_２、 ＫＯＡｃ、ＴＨＦ；（ｉｉｉ）Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、アセトン、Ｈ_２Ｏ；（ｉｖ）Ｋ_２ＣＯ_３、溶媒(ＤＭＦ又はＴＨＦ)

【0287】

工程８－１． ５－ブロモ－２，７－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（ＩＮＴ ８－Ａ）の合成

【0288】

【化59】

【0289】

窒素下、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１００ｍｇ、１．０当量、０．４２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（油中６０％、３１．９ｍｇ、２．０当量、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。ヨードメタン（３８．９μＬ、１．５当量、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間攪拌した。水相をＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、１０６ｍｇ（９９％）の５－ブロモ－２，７－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ８－Ａ）を固体で得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＮＯの計算値:２５３．０１；実測値２５５．３５「Ｍ＋Ｈ」^＋、ｔＲ＝２．２７分(方法５)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．９２－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ)、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0290】

工程８－２．２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ８－Ｂ）

【0291】

【化60】

【0292】

ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩＮＴ ８－Ａ（１０６ｍｇ、１．０当量、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１２７ｍｇ、１．２当量、０．５０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２３ｍｇ、３．０当量、１．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．３ｍｇ、０．０５当量、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で７２時間攪拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）でセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を（０～６０％ＥＡ／ヘキサン）を用いたフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ８－Ｂ）を固体として得て、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。

【0293】

工程８－３． ５－ヒドロキシ－２，７－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ８－ｃ)の合成

【0294】

【化61】

【0295】

Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２８２ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、４ｍＬの水中）の溶液を、アセトン（２０ｍＬ）中のＩＮＴ ８－Ｂの混合物に加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。続いて、この混合物を飽和水性ＮａＨＳＯ_３（４０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（ｐＨ４）で酸性化した。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２クロマトグラフィー（０～１０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）で精製して、５２ｍｇ（２段階にわたって４７％）の５－ヒドロキシ－２，７－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ８－ｃ）を固形物として得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ_２の計算値:１９１．０９；実測値１９０．４６「Ｍ－Ｈ」^－、ｔＲ＝１．７６分(方法５)、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0296】

工程８－４． ５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－２，７－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物８－１）の合成

【0297】

【化62】

【0298】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、ＩＮＴ ８－Ｃ（５０ｍｇ、１．０当量、０．２６ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（８０．６ｍｇ、１．５当量、０．３９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１０８ｍｇ、３．０当量、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２４時間攪拌した。混合物を水（２５ｍＬ)及びＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を水（＋１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ）及びＭｅＣＮ（０～８０％）を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、５１．８ｍｇ（６３％）の５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－２，７－ジメチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物８－１）を固体で得た。ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＮＯ_２の計算値:３１５．１０；実測値３１５．１０「Ｍ」^＋、ｔＲ＝４．９８分(方法４)、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ７．５３－７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ)。

【0299】

表８に示す化合物を、スキーム８の手順で製造した。

【0300】

【表10】

【0301】

実施例９

【0302】

ＭＲＧＰＲ Ｘ４活性
ヒトＭＲＧＰＲ Ｘ４を発現するように安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターに維持し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）並びにピルビン酸ナトリウム、Ｇｌｕｔａｍaｘ、ペニシリン／ストレプトマイシン、及びゲニチン各１％を含むＤＭＥＭ培地中で生育させた。マウスＭＲＧＰＲ Ａ１を発現するように安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を同じインキュベーターで維持し、１０％ＦＢＳ、１％ずつのピルビン酸ナトリウム、Ｇｌｕｔａｍａｘ、ペニシリン／ストレプトマイシン、ジェネティシン、及び２．２ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシンを有するＤＭＥＭ培地で増殖させた。

【0303】

細胞を１２μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ中に１ウェル当たり２０，０００個で３８４ウェルアッセイプレートにプレーティングし、インキュベーターで一晩静置した。アッセイ当日、ＤＭＳＯに１０ｍＭに溶解した化合物を、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅデジタルディスペンサーを用いて、１０点曲線（１：３連続希釈で最終トップ濃度１０ｕＭ）として添加した。アゴニストは、アッセイバッファー（最終濃度５．７ｍＭのトリス塩酸、４３ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ＝８）で希釈し、適切なアゴニスト２μＬを各ウェルに添加する。アゴニストの最終濃度は、１０μＭビリルビン、２０μＭデオキシコール酸、又は１００μＭ共役ビリルビン（Ｌｅｅ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社製、カタログ番号９１０－１２から入手）であった。ＤＭＳＯの最終濃度は、プレート全体で一定に保たれた。プレートは暗所で３７℃、１時間、その後室温で３０分間インキュベートした。ＩＰ－１標準物質とＨＴＲＦ検出試薬を、Ｃｉｓｂｉｏ社から購入したＩＰ－Ｏｎｅ－Ｇｑ Ｋｉｔ（パーツ番号６２ＩＰＡＰＥＪ）に従って添加し、室温下、１時間暗所でインキュベートした。このプレートをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉＤ５プレートリーダーで読み取った。生データからＨＴＲＦ比を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてグラフ化し、各化合物のＩＣ_５０値を算出した。

【0304】

選択されたＭＲＧＰＲ Ｘ４アンタゴニストの活性データ（対２０μＭデオキシコール酸アゴニスト）を表９に表示する。活性範囲は以下のように示される。「＋＋＋＋＋」はアンタゴニスト活性＜１００ｎＭを示し；「＋＋＋＋」は１００～５００ｎＭのアンタゴニスト活性を示し；「＋＋＋」は５０１～１０００ｎＭの活性を示し；「＋＋」は１００１～２５００ｎＭの活性を示し；及び「＋」は２５００ｎＭ以上の活性を示す。

【0305】

【表11-1】

【表11-2】

【0306】

上述した様々な実施形態は、組み合わせてさらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及され、及び／又は出願データシートに記載された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許文献の全ては、参照により、その全体が本明細書に援用される。実施形態の態様は、必要に応じて、様々な特許、出願、及び出版物の概念を採用するように修正され、さらにさらなる実施形態を提供することができる。

【0307】

本出願は、２０２０年４月１７日に出願された米国仮出願第６３／０１１，９６４号の優先権の利益を主張し、この出願は、参照によりその全体が本出願に援用される。

【0308】

これら及び他の変更は、上記の詳細な説明に照らして、実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の請求項において、当該請求項は、使用する用語により明細書及び請求項に開示された特定の実施形態に限定されるものと解釈すべきではなく、そのような請求項は、権利を有する等価物の全範囲と合わせて、すべての可能な実施形態を含むように解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されるものではない。

【国際調査報告】