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特表2023-523557間質性肺疾患の治療における使用のためのトレプロスチニル
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-06
(54)【発明の名称】間質性肺疾患の治療における使用のためのトレプロスチニル
(51)【国際特許分類】
A61K 31/19 20060101AFI20230530BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230530BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230530BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20230530BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20230530BHJP
A61M 15/00 20060101ALI20230530BHJP
【ＦＩ】
A61K31/19
A61P9/12
A61P11/00
A61K9/72
A61K9/14
A61M15/00 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022562484
(86)(22)【出願日】2021-04-16
(85)【翻訳文提出日】2022-12-12
(86)【国際出願番号】 US2021027588
(87)【国際公開番号】W WO2021211916
(87)【国際公開日】2021-10-21
(31)【優先権主張番号】63/011,810
(32)【優先日】2020-04-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/160,611
(32)【優先日】2021-03-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】511266520
【氏名又は名称】ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】レイ ピーターソン
(72)【発明者】
【氏名】ピーター スミス
(72)【発明者】
【氏名】チュンチン トン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076AA93
4C076BB27
4C076CC11
4C076CC15
4C076FF68
4C206AA01
4C206AA02
4C206DA29
4C206KA05
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA33
4C206MA63
4C206NA10
4C206ZA42
4C206ZA59
(57)【要約】
間質性肺疾患を治療し、間質性肺疾患（ＩＬＤ）の対象における肺機能低下を軽減し、そしてＩＬＤに罹患している対象における努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させる方法が提供され、この方法はトレプロスチニルの投与を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
慢性肺疾患、低酸素症及びそれらの組み合わせから選ばれる状態による肺高血圧症を治療する方法であって、慢性肺疾患、低酸素症及びそれらの組み合わせから選ばれる状態による肺高血圧症の対象に、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記対象における肺高血圧症は、慢性肺疾患による肺高血圧症である、請求項1記載の方法。
【請求項3】
前記慢性肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、間質性肺疾患、肺線維症及びそれらの組み合わせを含む、請求項1又は2記載の方法。
【請求項4】
前記肺高血圧症は間質性肺疾患に関連する肺高血圧症である、請求項１～３のいずれか１項記載の方法。
【請求項5】
前記慢性肺疾患は、特発性間質性肺炎、慢性過敏性肺炎、職業性肺疾患、肺線維症、肺気腫、結合組織病又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～３のいずれか１項記載の方法。
【請求項6】
前記慢性肺疾患は特発性間質性肺炎を含む、請求項５記載の方法。
【請求項7】
前記特発性間質性肺炎は、特発性肺線維症、特発性非特異性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、剥離性間質性肺炎から選ばれる、請求項６記載の方法。
【請求項8】
前記投与は、投与の８週間、１２週間又は１６週間後に対象における６分歩行距離の統計的に有意な増加を提供する、請求項１～７のいずれか１項記載の方法。
【請求項9】
前記投与は、投与の８週間、１２週間又は１６週間後に、６分歩行距離を少なくとも１０ｍ増加させる、請求項１～７のいずれか１項記載の方法。
【請求項10】
前記投与は、投与の８週間、１２週間又は１６週間後に、前記対象におけるＮＴ-ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度の統計的に有意な減少を提供する、請求項１～９のいずれか１項記載の方法。
【請求項11】
前記投与は、投与の８週間後、１２週間後又は１６週間後に、前記対象におけるＮＴ-ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度を少なくとも２００ｐｇ／ｍｌ減少させる、請求項１～９のいずれか１項記載の方法。
【請求項12】
前記投与は、特定数の慢性肺疾患増悪の統計的に有意な減少を提供する、請求項１～１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項13】
前記投与は、慢性肺疾患による臨床的悪化事象の統計的に有意な減少を提供する、請求項１～１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項14】
前記臨床的悪化事象は、心肺適応症のための入院及び投与前のベースラインの６分歩行距離と比較して１５％を超える６分歩行距離の減少のうちの少なくとも１つを含む、請求項１３記載の方法。
【請求項15】
前記投与は、投与の８週間後、１２週間後又は１６週間後に、前記対象の努力肺活量（ＦＶＣ）の統計的に有意な改善を提供する、請求項１～１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項16】
前記投与は、投与の８週間後、１２週間後又は１６週間後に、前記対象の努力肺活量（ＦＶＣ）を少なくとも２０ｍｌ改善する、請求項１５記載の方法。
【請求項17】
前記投与は吸入によって行われる、請求項１～１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項18】
前記投与はパルス吸入デバイスによって行われる、請求項１７記載の方法。
【請求項19】
前記パルス吸入デバイスは、トレプロスチニル又はその医薬的に許容可能な塩を含む吸入溶液を含む、請求項１８記載の方法。
【請求項20】
前記パルス吸入デバイスは噴霧器である、請求項１８又は１９記載の方法。
【請求項21】
前記パルス吸入デバイスは、トレプロスチニル又はその医薬的に許容可能な塩を含む乾燥粉末を含む乾燥粉末吸入器である、請求項１８記載の方法。
【請求項22】
単回吸入投与事象で前記対象に投与されるトレプロスチニル又は医薬的に許容可能な塩の有効量は１５μg～１００μgである、請求項１７～２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項23】
単回吸入投与事象は前記対象による１５回の呼吸を超えない、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０２０年４月１７日に出願された米国仮出願第６３/０１１，８１０号及び２０２１年３月１２日に出願された米国仮出願第６３/１６０，６１１号に対する優先権を主張する。
本出願は、２０２０年４月１７日に出願された米国仮出願第６３/０１１，８１０号及び２０２１年３月１２日に出願された米国仮出願第６３/１６０，６１１号に対する優先権を主張する。
【0002】
分野
本願は、一般に、プロスタサイクリンで疾患を治療する方法に関し、より具体的には、トレプロスチニルで疾患を治療する方法に関する。
本願は、一般に、プロスタサイクリンで疾患を治療する方法に関し、より具体的には、トレプロスチニルで疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
背景
間質性肺疾患(ＩＬＤ)又はびまん性実質性肺疾患(ＤＰＬＤ)は、間質(肺の気嚢を含む肺胞の周囲の組織及び空間)に影響を与える肺疾患の群である。これは、肺胞上皮、肺毛細血管内皮、基底膜ならびに血管周囲及び外リンパ組織に関係している。これは、肺への損傷が異常な治癒反応を引き起こすときに発生することがある。このような異常な反応は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)を引き起こすことがある。現在、ＰＦの最も一般的な形態であるＩＰＦの治療薬として、ニンテダニブとピルフェニドンの２つの薬剤がＦＤＡによって承認されている。現在、間質性肺疾患患者の平均生存率は３～５年である(Meyerら、2017)。ＩＬＤの新しい薬学的治療法を特定する必要性が存在する。
間質性肺疾患(ＩＬＤ)又はびまん性実質性肺疾患(ＤＰＬＤ)は、間質(肺の気嚢を含む肺胞の周囲の組織及び空間)に影響を与える肺疾患の群である。これは、肺胞上皮、肺毛細血管内皮、基底膜ならびに血管周囲及び外リンパ組織に関係している。これは、肺への損傷が異常な治癒反応を引き起こすときに発生することがある。このような異常な反応は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)を引き起こすことがある。現在、ＰＦの最も一般的な形態であるＩＰＦの治療薬として、ニンテダニブとピルフェニドンの２つの薬剤がＦＤＡによって承認されている。現在、間質性肺疾患患者の平均生存率は３～５年である(Meyerら、2017)。ＩＬＤの新しい薬学的治療法を特定する必要性が存在する。
【発明の概要】
【0004】
要旨
１つの態様において、慢性肺疾患、低酸素症及びそれらの組み合わせから選ばれる状態に起因する肺高血圧症を治療する方法は、慢性肺疾患、低酸素症及びそれらの組み合わせから選ばれる状態に起因する肺高血圧症の対象に有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
１つの態様において、慢性肺疾患、低酸素症及びそれらの組み合わせから選ばれる状態に起因する肺高血圧症を治療する方法は、慢性肺疾患、低酸素症及びそれらの組み合わせから選ばれる状態に起因する肺高血圧症の対象に有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
【0005】
１つの態様において、治療を必要とする対象において間質性肺疾患（ＩＬＤ）を治療する方法であって、治療有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルを対象に投与することを含む、方法が提供される。１つの実施形態において、対象は、ＩＬＤに関連する肺高血圧症を患っている。
【0006】
１つの態様において、ＩＬＤの対象における肺機能低下を軽減する方法であって、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0007】
１つの態様において、ＩＬＤに罹患している対象において努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させる方法であって、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルを対象に投与することを含む、方法が提供される。幾つかの実施形態において、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルの投与は、治療開始前のＦＶＣと比較して少なくとも２０％、少なくとも４０％、少なくとも６０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも１００％のＦＶＣの増加をもたらすことができる。ＦＶＣは、治療開始前及び治療開始後のある間隔でもって評価できる。例えば、治療前のＦＶＣは、治療開始後１週間、４週間、８週間又は１６週間で測定されたＦＶＣと比較することができる。
【0008】
幾つかの実施形態において、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩の投与は、ＩＬＤ又はＩＰＦ及び/又は低酸素症などの慢性肺疾患から選ばれる状態の対象の努力肺活量（ＦＶＣ）において統計的に有意であることができる改善を提供することができる。例えば、ＦＶＣは、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与した慢性肺疾患及び／又は低酸素症の患者のサブ集団において、トレプロスチニルの代わりにプラセボを投与した同じ状態の患者のサブ集団と比較して、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間週間、少なくとも１５週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間又は少なくとも５２週間、高くなることができる。例えば、ＦＶＣ値は、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与した慢性肺疾患及び/又は低酸素症の患者のサブ集団において、トレプロスチニルの代わりにプラセボを投与した同じ状態の患者のサブ集団と比較して、投与の少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間又は少なくとも１６週間後に、少なくとも１０ｍｌ又は少なくとも１５ｍｌ又は少なくとも２０ｍｌ又は少なくとも２５ｍｌ又は少なくとも３０ｍｌ又は少なくとも３５ｍｌ又は少なくとも４０ｍｌ又は少なくとも４５ｍｌ高くなることができる。間質性肺疾患などの慢性肺疾患及び/又は低酸素症の患者において、ＦＶＣ値は、通常、未治療の場合に時間とともに減少する。したがって、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩又は医薬的に許容可能な塩を投与すると、投与前のＦＶＣ値と比較してＦＶＣ値が増加するか、投与前のＦＶＣ値内で５％、１０％又は２０％以内にＦＶＣ値を維持するか、又は、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩又は医薬的に許容可能な塩を投与しない場合、例えば、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩又は医薬的に許容可能な塩の代わりにプラセボを投与した場合のＦＶＣ値の減少と比較して、経時的なＦＶＣ値の減少を低減させることができる。
【0009】
幾つかの実施形態において、ＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、呼吸性細気管支炎関連間質性肺疾患（ＲＢ－ＩＬＤ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、リンパ性間質性肺炎（ＬＩＰ）、サルコイドーシス、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、アンチシンテターゼ症候群、珪肺症、石綿肺症、職業性肺疾患、慢性過敏性肺炎、特発性間質性肺炎(ＩＩＰ)、自己免疫ＩＬＤ、リンパ管平滑筋腫症(ＬＡＭ)、ランゲルハンス細胞組織球症(ＬＣＨ)、薬物関連ＩＬＤ、血管炎、肉芽腫症及びベリリウム症のうちの１つ以上を含む。幾つかの実施形態において、ＩＬＤはＩＰＦを含む。
【0010】
幾つかの実施形態において、ＩＬＤは、全身性硬化症関連間質性肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）を含む。
【0011】
幾つかの実施形態において、ＩＬＤは、抗生物質、化学療法、抗不整脈剤、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ-１９）、非定型肺炎、ニューモシスチス肺炎、結核（ＴＢ）、クラミジアトラコマチス、呼吸器合胞体ウイルス又はリンパ管癌腫症から誘発されたものである。
【0012】
幾つかの実施形態において、対象は、サーファクタント-プロテイン-Ｂ欠乏症、サーファクタント-プロテイン-Ｃ欠乏症、ＡＢＣＡ３-欠乏症、脳肺甲状腺症候群、先天性肺胞タンパク症、肺胞毛細血管異形成、テロメラーゼ逆転写酵素の変異、テロメラーゼＲＮＡコンポーネントの変異、テロメア伸長ヘリカーゼ１のレギュレータの変異及びポリ(Ａ)特異的リボヌクレアーゼの変異のうちの1つ以上を有する。
【0013】
幾つかの実施形態において、対象は、息切れ、倦怠感、体重減少、空咳、胸痛及び肺出血のうちの１つ以上の症状を有する。幾つかの実施形態において、投与後に、症状は、医学的に認められた技術によって測定して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約１００％改善される。幾つかの実施形態において、医学的に認められた技術は、修正医学研究評議会（ＭＭＲＣ）呼吸困難スケール、修正ボルグ呼吸困難スケール（０～１０）、カルダー疲労スケール、体重測定スケール、咳のための視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、キング簡単間質性肺疾患アンケート（King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire）、レイセスター咳アンケート（Leicester Cough Questionnaire）（ＬＣＱ）, Living with IPF (L-IPF、Am J Respir Crit Care Med Vol 202, Iss 12, pp 1689-1697、2020 年 12 月 15 日などを参照されたい)、コンピュータ断層撮影法(ＣＴ)スキャン、Ｘ線、多重磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)、肺機能検査(ＰＦＴ)、スパイロメトリ、肺容量、最大呼吸圧、拡散能力、酸素飽和度低下及び動脈血ガス評価のうちの１つ以上を含む。
【0014】
幾つかの実施形態において、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルは、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステル及び医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物で投与される。
【0015】
幾つかの実施形態において、投与は、経口、吸入、皮下、経鼻、静脈内、筋肉内、舌下、頬、直腸、膣及び経皮投与のうちの少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、投与は吸入を含む。幾つかの実施形態では、１回の吸入投与事象は、１～２０回の呼吸を含み、１日当たり少なくとも１回の吸入投与事象が行われる。
【0016】
幾つかの実施形態において、方法は、ＩＬＤを治療するための少なくとも１つの追加の活性剤の投与を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性剤は、コルチコステロイド、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、シクロホスファミド、リツキシマブ、ピルフェニドン又はニンテダニブを含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性薬剤及びトレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルは、（ａ）同時に、(ｂ)混合物として、(ｃ)別々にかつ同時的に又は並行的に、及び(d)別々にかつ順番に、からなる群より選ばれる方法によって投与される。
【0017】
幾つかの実施形態において、投与は、１日１回、２回、３回、４回、５回又は６回である。幾つかの実施形態において、投与は、約１日、約１日～約３日、約３日～約６日、約６日～約９日、約９日～約１２日、約１２日～約１５日、約１５日～約１８日、約１８日～約２１日、約２１日～約２４日、約２４日～約２７日、約２７日～約３０日又は約３０日以上からなる群より選ばれる期間である。
【0018】
幾つかの実施形態において、慢性肺疾患、低酸素症及びそれらの組み合わせから選ばれる状態に起因する肺高血圧症を治療する方法は、慢性肺疾患、低酸素症及びその組み合わせから選ばれる状態に起因する肺高血圧症の対象に、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
【0019】
幾つかの実施形態において、対象はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【0021】
【0022】
【図3】図３は、実施例３に示された臨床試験における、第１６週までのピーク６分間歩行距離のベースラインからの平均変化を示す。１６週間の試用期間にわたるピーク６分間歩行距離のベースライン（破線）からの平均（±ＳＥ）変化を示す。示されたデータは、利用可能なデータ(観察された)を持つ患者と、欠損データを説明するために使用される２つの分析方法の結果に関するものである。各データポイントに表示される値は、その時点で評価された患者の数を示す。一次分析は、混合モデル反復測定(ＭＭＲＭ)法を使用し、欠損データはランダムに欠損していると仮定した。このモデルは、ベースラインからピーク６分歩行距離の変化を従属変数として含み、治療、週及び治療ごとの相互作用を固定効果として、そしてベースライン６分間歩行距離を共変数として含んだ。一次終点の感度分析は、マルコフ連鎖モンテカルロ(ＭＣＭＣ)法を使用した多変量正規代入モデルによる多重代入アプローチを使用して実行した。代入モデルは、治療群、予定されたすべての来院、患者の性別、及び、無作為化時の患者の年齢を含んだ。信頼区間は多重度に対して調整されておらず、決定的な治療効果を推測するために使用することはできない。
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【図7】図７は、研究来院によるＮＴ-ｐｒｏＢＮＰの結果（ｐｇ／ｍＬ）を示す。ＣＩは信頼区間を表し、ＩＱＲは四分位範囲を表し、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、Ｎ－末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドを表す。上に示したように、吸入トレプロスチニルは、第１６週でプラセボと比較してＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの４２％の減少と関連があった(治療比０．５８、９５％ＣＩ:０．４７、０．７２、Ｐ＜０．００１)。ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ測定値を有する対象のみがこの分析に含まれる。Ｐ値、評価治療比及び関連する９５％ＣＩ(ＬＳ平均差は比として表される)は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの対数変換データにおけるベースラインからの変化を従属変数として、共分散分析から得られる。信頼区間は多重度に対して調整されておらず、決定的な治療効果を推測するために使用することはできない。
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【発明を実施するための形態】
【0035】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるときに、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、関係が明確に別のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。任意選択的（任意に存在する）要素を除外するように請求項を作成することができることにさらに留意されたい。そのため、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙又は「否定的な」限定の使用に関連して、「単独的に」、「のみ」などの排他的な用語を使用するための前提条件として役立つことが意図されている。
【0036】
本明細書で使用されるときに、「含む」又は「備える」という用語は、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を排除しないことを意味することが意図されている。本明細書で規定されるとおりの要素から「本質的になる」組成物又は方法は、特許請求された技術の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与えない他の材料又は工程を排除しない。「からなる」とは、微量を超える他の成分及び実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって規定される実施形態は、この技術の範囲内にある。実施形態がこれらの用語の１つ（例えば、「含む」）によって規定されるときに、本開示は、前記実施形態についての「から本質的になる」及び「からなる」などの代替的な実施形態も含むことを理解されたい。
【0037】
「対象」とは、治療、観察又は実験の対象となった、又は対象となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。「対象」及び「患者」は、別段の指示がない限り、互換的に使用されうる。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療及び／又は獣医学への適用において有用であることができる。幾つかの実施形態において、対象は哺乳動物である。幾つかの実施形態において、対象はヒトである。
【0038】
「治療有効量」、「有効量」及び「医薬有効量」という用語は互換的に使用され、そのような治療を必要とする患者（例えば、ヒト)に１回以上の投与で投与されるときに、以下に規定されるとおりの治療を行うのに十分な化合物の量を指す。治療有効量は、患者、治療される疾患、患者の体重及び/又は年齢、疾患の重症度、又は、有資格処方者又は介護者によって決定される投与方法に応じて変化する。治療有効量は、投与による用量又は投与頻度のいずれかに関して、開始用量から用量を上方に向けて滴定することによって決定することができる。幾つかの実施形態において、治療有効用量は、個々の対象の最大許容用量が決定されるまで用量を上方に向けて滴定することによって決定される。
【0039】
「治療」又は「治療する」という用語は、（ｉ)疾患の発症を遅らせる、すなわち、疾患の臨床症状を発症させない又はその発症を遅らせる、（ｉｉ）疾患を阻害する、すなわち、臨床症状の発現を阻止する、及び／又は（ｉｉｉ）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状又はその重症度の退行を引き起こす、という目的で本明細書に開示される化合物を投与することを意味する。
【0040】
「肺線維症」という用語は、肺の瘢痕化及び肥厚を特徴とする状態である。症状としては、息切れ、倦怠感、脱力感、慢性的な乾燥、空咳、食欲不振及び胸の不快感などが挙げられる。最終的に、肺の瘢痕は線維性組織に置き換わり、酸素を血液に伝達する肺の能力が失われる。
【0041】
別段の規定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本技術が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様又は同等の任意の方法及び材料も本技術の実践又は試験に使用できるが、代表的な例示的な方法及び材料を本明細書に記載する。
【0042】
範囲を含む、ｐＨ、温度、時間、濃度、用量及び分子量などのすべての数値表示は、０．０５％、１％、２％、５％、１０％又は２０％の増分で（＋）又は（－）に変動される近似値である。常に明確に述べられているわけではないが、すべての数値指定の前に「約」という用語が付けられているものと理解されるべきである。
【0043】
値の範囲が提供されているときに、関係上明確に別段の指示がない限り、その範囲の上限値と下限値との間の下限値の単位の１０分の１までの各介在する値、及び、その述べられた範囲内の他の任意の記載された又は介在する値は、本技術に包含される。これらのより小さな範囲の上限値及び下限値は、独立してより小さな範囲に含まれることができ、記載された範囲内の任意の特別に除外された限定に従うことを条件として、本技術に包含される。記載された範囲が限度の一方又は両方を含むときに、含まれる限度のいずれか又は両方を除外する範囲も本技術に含まれる。
【0044】
１つの態様において、本開示は、治療を必要とする対象において間質性肺疾患（ＩＬＤ）を治療する方法であって、治療有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0045】
トレプロスチニルは、肺動脈性肺高血圧症の治療に使用される。トレプロスチニルは、下記の構造を有するプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の合成類似体である。
【0046】
【化1】
【0047】
Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）(トレプロスチニル)注射液、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）(トレプロスチニル)吸入溶液及びＯｒｅｎｉｔｒａｍ（登録商標）(トレプロスチニル) 徐放性錠剤における有効成分であるトレプロスチニルは、米国特許第４，３０６，０７５号明細書に記載されている。トレプロスチニル及び他のプロスタサイクリン誘導体を製造する方法は、例えば、ＭｏｒｉａｒｔｙらのJ. Org. Chem, 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374, 米国特許第６，４４１，２４５号、同第６，５２８，６８８号、同第６，７００，０２５号、同第６，８０９，２２３号、同第６，７５６，１１７号、同第８，４６１，３９３号、同第８，４８１，７８２号、同第８，２４２，３０５号、同第８，４９７，３９３号、同第８，９４０，９３０号、同第９，０２９，６０７号、同第９，１５６，７８６号、同第９，３８８，１５４号、同第９，３４６，７３８号、米国公開特許出願番号第２０１２-０１９７０４１号、同第２０１３-０３３１５９３号、同第２０１４-００２４８５６号、同第２０１５-０２９９０９１号、同第２０１５-０３７６１０６号、同第２０１６-０１０７９７３号、同第２０１５-０３１５１１４号、同第２０１６-０１５２５４８号及び同第２０１６－０１７５３１９号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６/００５５８１９号及びＷＯ２０１６/０８１６５８号明細書に記載されている。
【0048】
トレプロスチニルの様々な使用及び／又は様々な形態は、例えば、米国特許第５，１５３，２２２号、同第５，２３４，９５３号、同第６，５２１，２１２号、同第６，７５６，０３３号、同第６，８０３,３８６号、同第７，１９９，１５７号、同第６，０５４，４８６号、同第７，４１７，０７０号、同第７，３８４，９７８号、同第７，８７９，９０９号、同第８，５６３，６１４号、同第８，２５２，８３９号、同第８，５３６，３６３号、同第８，４１０，１６９号、同第８，２３２，３１６号、同第８，６０９，７２８号、同第８，３５０，０７９号、同第８，３４９，８９２号、同第７,９９９，００７号、同第８，６５８，６９４号、同第８，６５３，１３７号、同第９，０２９，６０７号、同第８，７６５，８１３号、同第９，０５０，３１１号、同第９，１９９，９０８号、同第９，２７８，９０１号、同第８，７４７，８９７号、同第９，３５８，２４０号、同第９，３３９，５０７号、同第９，２５５，０６４号、同第９，２７８，９０２号、同第９，２７８，９０３号、同第９，７５８，４６５号、同第９，４２２，２２３号、同第９，８７８，９７２号、同第９，６２４，１５６号、米国公開特許出願番号第２００９－００３６４６５号、同第２００８－０２００４４９号、同第２００８－０２８０９８６号、同第２００９－０１２４６９７号、同第２０１４－０２７５６１６号、同第２０１４－０２７５２６２号、同第２０１３－０１８４２９５号、同第２０１４－０３２３５６７号、同第２０１６－００３０３７１号、同第２０１６－００５１５０１号、同第２０１６－００３０３５５号、同第２０１６－０１４３８６８号、同第２０１５―０３２８２３２号、同第２０１５－０１４８４１４号、同第２０１６－００４５４７０号、同第２０１６－０１２９０８７号、同第２０１７－００９５４３２号、同第２０１８－０１５３８４７号及びＰＣＴ公開番号第ＷＯ００/５７７０１号、同第ＷＯ２０１６０１０５５３８号、同第ＷＯ２０１６０３８５３２号、ＷＯ２０１８/０５８１２４号明細書に開示されている。
【0049】
トレプロスチニルの「プロドラッグ」は、インビボでトレプロスチニル又はその医薬活性な誘導体に転化される化合物、又は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／００７０８１号、米国特許第７，３８４，９７８号、同第７，４１７，０７０号、同第７，５４４，７１３号、同第８，２５２，８３９号、同第８，４１０，１６９号、同第８，５３６，３６３号、同第９，０５０，３１１号、同第９，１９９，９０８号、同第９，２７８，９０１号、同第９，４２２，２２３号、同第９，６２４，１５６号、同第９，８７８，９７２号、同第９，３７１，２６４号、同第９，３９４，２２７号、同第９，５０５，７３７号、同第９，７５８，４６５号、同第９，６４３，９１１号、同第９，７０１，６１６号、同第９，７７６，９８２号、同第９，８４５，３０５号、同第９，９５７，２００号、同第１０，４９４，３２７号、同第１０，０５３，４１４号、同第１０，２４６，４０３号、同第１０，３４４，０１２号、同第１０，４５０，２９０号、同第１０，４６４，８７７号、同第１０，４６４，８７８号、同第１０，７０３，７０６号、同第１０，７５２，７３３号、同第９，２５５，０６４号、同第９，４６９，６００号、同第１０，０１０，５１８号、同第１０，３４３，９７９号、同第１０，５２６，２７４号、米国特許出願公開第２０１８-０１５３８４７号及び同第２０２１-００５４００９号、２０２０年６月９日に出願された米国仮特許出願第６３/０３６，５６１号、及び、２０２０年１２月１４日に出願された米国仮特許出願第６３/１２５，１４５号明細書に記載の化合物を指すことができる。それらの各々の全体を参照により本明細書に取り込む。
【0050】
プロスタサイクリンは、大血管の拡張、平滑筋の弛緩、平滑筋増殖の阻害、及び、血液凝固プロセスに関与する血小板凝集の阻害を引き起こすことが以前に示されている低分子である。微小血管レベル及び皮膚近くの毛細血管に対するトレプロスチニルによる同様の作用は、皮膚の血流を促進し、強皮症、バージャー病、レイノー病、レイノー現象及びその他の状態に関連する虚血病変又は潰瘍を治癒及び/又は予防するのに役立つと考えられている。
【0051】
トレプロスチニルの「エステル」は、式：
【0052】
【化2】
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して－Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり、そして
各Ｒ4は、独立して、任意に置換されたＣ1～Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ3～Ｃ10シクロアルキル、任意に置換されたＣ2～Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2～Ｃ10アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は、任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の少なくとも１つはＨではない）の化合物を指すことができる。
【0053】
「任意に置換された」は、基及びその基の置換形態から選ばれる基を指す。置換基は、以下に規定される基のいずれかを含むことができる。１つの実施形態において、置換基は、Ｃ1～Ｃ10又はＣ1～Ｃ6アルキル、置換Ｃ1～Ｃ10又はＣ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ6～Ｃ10アリール、Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2～Ｃ10ヘテロシクリル、Ｃ1～Ｃ10ヘテロアリール、置換Ｃ2～Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2～Ｃ6アルキニル、置換Ｃ6～Ｃ10アリール、置換Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ2～Ｃ10ヘテロシクリル、置換Ｃ1～Ｃ10ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、－ＣＯ2Ｈ又はそのＣ1～Ｃ6アルキルエステルから選ばれる。
【0054】
「アルキル」は、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語としては、例として、メチル（ＣＨ3－）、エチル（ＣＨ3ＣＨ2－）、ｎ-プロピル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2－）、イソプロピル（（ＣＨ3）2ＣＨ－）、ｎ-ブチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、イソブチル((ＣＨ3)2ＣＨＣＨ2－)、sec-ブチル((ＣＨ3)(ＣＨ3ＣＨ2)ＣＨ－)、t-ブチル((ＣＨ3)3Ｃ－)、n-ペンチル(ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 )、ネオペンチル((ＣＨ3)3ＣＣＨ2－)などの直鎖及び分枝ヒドロカルビル基が挙げられる。
【0055】
「アルケニル」は、２～１０個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子、又は好ましくは２～４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１～２個の部位のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜)不飽和を有する一価直鎖又は分枝ヒドロカルビル基を指す。そのような基は、例えば、ビニル、アリル及びブト３－エン－１－イルによって例示される。この用語には、シス及びトランス異性体又はこれらの異性体の混合物が含まれる。
【0056】
「アルキニル」は、２～１０個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子、又は好ましくは２～３個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１～２個の部位のアセチレン（－Ｃ≡Ｃ－)不飽和を有する直鎖又は分枝一価ヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル(－Ｃ≡ＣＨ)及びプロパルギル(－ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ)が挙げられる。
【0057】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ3Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオからなる群より選ばれる１～５個、好ましくは１～３個、又はより好ましくは１～２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書で規定されるとおりである。
【0058】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ3Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオからなる群より選ばれる１～３個、好ましくは１～２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書で規定されるとおりであり、ただし、ヒドロキシル又はチオール置換のいずれもがビニル（不飽和）炭素原子に結合していない。
【0059】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ3Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオからなる群より選ばれる１～３個、好ましくは１～２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書で規定されるとおりであり、但し、ヒドロキシル又はチオール置換のいずれもがアセチレン炭素原子に結合していない。
【0060】
「アルコキシ」は、基Ｏアルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書で規定されている。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎプロポキシ、イソプロポキシ、ｎブトキシ、ｔブトキシ、ｓｅｃブトキシ及びｎペントキシが挙げられる。
【0061】
「置換アルコキシ」は基Ｏ（置換アルキル）を指し、ここで、置換アルキルは本明細書で規定されている。
【0062】
「アシル」は、基Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）―、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）―、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、複素環－Ｃ（Ｏ）－及び置換複素環－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書で規定されるとおりである。アシルとしては、「アセチル」基ＣＨ3Ｃ（Ｏ）－が挙げられる。
【0063】
「アシルアミノ」は、基-ＮＲ47Ｃ（Ｏ）アルキル、-ＮＲ47Ｃ（Ｏ）置換アルキル、-ＮＲ47Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、-ＮＲ47Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、-ＮＲ47Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、-ＮＲ47Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、－ＮＲ47Ｃ（Ｏ）アルケニル、－ＮＲ47Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、－ＮＲ47Ｃ（Ｏ）アルキニル、－ＮＲ47Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、－ＮＲ47Ｃ（Ｏ）アリール、－ＮＲ47Ｃ（Ｏ）置換アリール、－ＮＲ47Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＲ47Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、－ＮＲ47Ｃ（Ｏ）複素環及びＮＲ47Ｃ（Ｏ）置換複素環を指し、ここで、Ｒ47は水素又はアルキルであり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書で規定されるとおりである。
【0064】
「アシルオキシ」は、基アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ、複素環－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び置換複素環－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書で規定されるとおりである。
【0065】
「アミノ」はＮＨ2基を指す。
【0066】
「置換アミノ」は、基－ＮＲ48Ｒ49を指し、ここで、Ｒ48及びＲ49は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ＳＯ2アルキル、－ＳＯ2－置換アルキル、－ＳＯ2－アルケニル、－ＳＯ2－置換アルケニル、－ＳＯ2－シクロアルキル、－ＳＯ2－置換シクロアルキル、－ＳＯ2－シクロアルケニル、―ＳＯ2－置換シクロアルケニル、－ＳＯ2－アリール、－ＳＯ2－置換アリール、－ＳＯ2－ヘテロアリール、－ＳＯ2－置換ヘテロアリール、－ＳＯ2－複素環及びＳＯ2－置換複素環からなる群より独立して選ばれ、ここで、Ｒ48及びＲ49は、任意に、それらに結合された窒素と一緒に結合されて、複素環又は置換複素環を形成し、ただし、Ｒ48及びＲ49は両方ともが水素であることはなく、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は、本明細書で規定されるとおりである。Ｒ48が水素でありかつＲ49がアルキルであるときに、置換アミノ基は、時々、本明細書でアルキルアミノと呼ばれる。Ｒ48及びＲ49がアルキルであるときに、置換アミノ基は、時々、本明細書でジアルキルアミノと呼ばれる。一置換アミノに言及するときに、Ｒ48又はＲ49のいずれかが水素であるが、両方ともが水素であることはないことを意味する。二置換アミノに言及するときに、Ｒ48もＲ49も水素でないことを意味する。
【0067】
「医薬的に許容可能な塩」は、トレプロスチニルの生理学的に許容される塩、ならびにトレプロスチニルの非生理学的に許容される塩を指すことができる。本明細書に記載の化合物の医薬的に許容可能な塩は、本技術の範囲内であり、所望の薬理学的活性を保持し、生物学的に望ましくないものではない酸又は塩基付加塩を含む（例えば、塩は過度に毒性、アレルギー性又は刺激性でなく、そしてバイオアベイラブルである)。本技術の化合物が、例えばアミノ基などの塩基性基を有するときに、医薬的に許容可能な塩は、無機酸（例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸及びリン酸）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、pトルエンスルホン酸)又は酸性アミノ酸(例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸)と形成することができる。本技術の化合物（トレプロスチニル、そのエステル、プロドラッグ又は誘導体）が、例えば、カルボン酸基などの酸性基を有するときに、アルカリ及びアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、Ｚｎ2+)などの金属、アンモニア又は有機アミン(例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン)又は塩基性アミノ酸(例えば、アルギニン、リジン及びオルニチン)と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の分離及び精製中にその場で、又は遊離塩基又は遊離酸形態の精製された化合物をそれぞれ適切な酸又は塩基と別々に反応させ、こうして形成された塩を分離することによって調製することができる。
【0068】
ＩＬＤとしては、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、呼吸性細気管支炎関連間質性肺疾患（ＲＢ-ＩＬＤ)、特発性器質化肺炎(ＣＯＰ)、リンパ性間質性肺炎(ＬＩＰ)、サルコイドーシス、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、アンチシンセターゼ症候群、珪肺症、石綿症、職業性肺疾患、慢性過敏性肺炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、自己免疫性ＩＬＤ、リンパ管平滑筋腫症（ＬＡＭ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、薬物関連ＩＬＤ、血管炎、肉芽腫症及びベリリウム症が挙げられる。
【0069】
本明細書で使用されるときに、「肺機能」は、肺が酸素を吸収し、拡張及び収縮する能力を指す。肺機能、その低下、又は低下の軽減は、当業者に知られている医学的に認められたツールを使用して評価することができる。方法としては、肺機能検査(ＰＦＴ)、スパイロメトリ、肺気量、最大呼吸圧、拡散能力、酸素飽和度低下及び動脈血ガス評価が挙げられる。
【0070】
本明細書で使用されるときに、「努力肺活量」は、スパイロメトリによって測定して、可能な限り深く息を吸った後に肺から強制的に吐き出すことができる空気の量を指す。
【0071】
本発明のさらなる態様は、間質性肺疾患又は間質性肺疾患に関連する状態の治療又は予防のための薬剤の製造における、トレプロスチニル又はその誘導体、プロドラッグ、エステル又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。幾つかの実施形態において、薬剤は吸入用に配合される。吸入により投与するときに、製剤は噴霧化されるか、又は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）用に製剤化されることができる。
【0072】
方法で必要とされるトレプロスチニル又はその誘導体、又はその医薬的に許容可能な塩の量は、使用される特定の適応症、使用される特定の化合物の性質、投与様式、濃度、ならびに対象の体重及び状態などの多くの要因に依存しうる。ＩＬＤ又はＩＬＤに関連する状態のための対象１人あたりの１日の用量は、体重１キログラムあたり１日あたり２５μｇ～２５０ｍｇ又は７μｇ～２８５μｇの範囲であることができる。幾つかの実施形態において、１日用量は、１日あたり約１５０μｇ～約３５０μｇ、１日あたり約２００μｇ～約３００μｇ、又は１日あたり約２２５μｇ～約２７５μｇの範囲であることができる。体重１キログラムあたり１日あたり０．５μｇ～１．５ｍｇの範囲の静脈内用量は、体重１キログラムあたり毎分あたり０．５ｎｇ～１．０μｇの注入として投与されうる。
【0073】
トレプロスチニル又はその誘導体、プロドラッグ、エステル、又はその医薬的に許容可能な塩は、任意の適切な治療スケジュールを使用して投与することができる。幾つかの実施形態において、薬物は１日に複数回（１、２、３、４又は５回）投与され、他の実施形態において、薬物は、注入ポンプを使用するなどして連続的に投与することができる。治療期間は、疾患の重症度、治療目標又は個々の状況によって様々である。幾つかの実施形態において、治療期間は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間又は少なくとも１６週間である。幾つかの実施形態において、治療期間は無期限であり、例えば、治療は、対象の生涯にわたって、又は疾患の症状が何らかの閾値を下回るまで継続することができる。
【0074】
トレプロスチニル及び／又はそのプロドラッグ、エステル、誘導体、及び／又はその医薬的に許容可能な塩の、本明細書に記載の又は対象に投与される医薬組成物（以下、「製剤」又は「組成物」と呼ぶ）は、とりわけ、許容されるキャリアと混合されうる。キャリアは、製剤中の任意の他の成分と適合性があり、対象に有害ではないことができる。キャリアは、固体又は液体、又はその両方であることができる。トレプロスチニル又はその誘導体、エステル、プロドラッグ、又はその医薬的に許容可能な塩のうちの１つ以上を、本発明の製剤に組み込むことができる。投与される製剤としては、非経口、経口、吸入、直腸、局所、バッカル及び経皮投与に適したものが挙げられる。
【0075】
非経口投与される組成物は、意図されたレシピエントの血液と等張であることができる。皮下注射、静脈内、筋肉内又は皮内注射を使用することができる。このような製剤は、化合物を水又はグリシン又はクエン酸緩衝液と混合し、得られた溶液を無菌にし、血液と等張にすることにより、便利に調製することができる。
【0076】
経口投与に適した製剤は、特定量のトレプロスチニル又はその誘導体、プロドラッグ、エステル、又はその医薬的に許容可能な塩をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤、ロゼンジ又は錠剤として、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は、水中油又は油中水エマルジョンとして提供されうる。投与できる経口製剤としては、米国特許第７，３８４，９７８号及び同第８，７４７，８９７号明細書に記載されているもの(市販製品のＯｒｅｎｉｔｒａｍ（登録商標）(トレプロスチニル)持続放出錠剤を含む)が挙げられ、これらの開示全体を参照により本明細書に組み込む。一般に、本発明の製剤は、トレプロスチニル、そのエステル、プロドラッグ又は塩を、液体又は細かく分割された固体キャリア、又はその両方と均一かつ緊密に混合し、その後に、必要に応じて、得られた混合物を成形することによって調製される。
【0077】
バッカル（舌下）投与に適した製剤としては、トレプロスチニル又はその誘導体、プロドラッグ、エステル、又はその医薬的に許容可能な塩を、フレーバーベース、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に含むロゼンジ、及び、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性ベース中に化合物を含むトローチが挙げられる。
【0078】
直腸投与に適した製剤は、好ましくは単位用量坐剤として提供される。これらは、トレプロスチニル又はその誘導体、プロドラッグ、エステル、又はその医薬的に許容可能な塩を、1つ以上の固体キャリアと混合することによって調製することができる。
【0079】
局所及び経皮製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアゾール又はオイルであることができる。可能なキャリアとしては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【0080】
トレプロスチニル、それらのプロドラッグ、エステル及び塩は、米国特許第４，３０６，０７５号、同第６，５２８，６８８号、同第６，４４１，２４５号明細書に記載されている方法と同じ又は類似の方法によって好都合に調製され、それらの開示を参照により本明細書に組み込む。
【0081】
本方法の幾つかの実施形態において、投与されるトレプロスチニルは、ＩＬＤの治療に使用するための使用説明書付きのキットとして提供される。特定のキットの実施形態において、トレプロスチニル又はその誘導体、プロドラッグ、エステル、又はその医薬的に許容可能な塩は、皮下投与、連続皮下注入、静脈内投与又は吸入に適した形態である。対象に投与される皮下製剤は、米国特許第７，９９９，００７号明細書に記載されているもののいずれか（市販製品Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）（トレプロスチニル）注射剤を含む）を含むことができ、その全開示を参照により本明細書に組み込む。他のキットの実施形態において、トレプロスチニルもしくはその誘導体、又はその医薬的に許容可能な塩は、錠剤及びカプセルからなる群より選ばれる経口的に利用可能な形態である。
【0082】
肺線維症(ＰＦ)に対する方法の効果は、Bonner JC, Rice AB, Ingram JL, Moomaw CR, Nyska A, Bradbury A, Sessoms AR, Chulada PC, Morgan DL, Zeldin DC及びLangenbach R, Susceptibility of cyclooxygenase-2-deficient mice to pulmonary fibrogenesis, Am J Pathol 161: 459-470, 2002; 23; 及びKeerthisingam CB, Jenkins RG, Harrison NK, Hernandez-Rodriguez NA, Booth H, Laurent GJ, Hart SL, Foster ML及びMcAnulty RJに記載されているように、ブレオマイシン及び五酸化バナジウム(Ｖ2Ｏ5)モデルなどのＰＦの動物モデルを介して確認できる。シクロオキシゲナーゼ－２欠乏は、ヒト線維性肺線維芽細胞におけるトランスフォーミング成長３１因子ベータに対する抗増殖応答の喪失をもたらし、マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症を促進する。Am J Pathol 158: 1411-1422, 2001の全体を参照により本明細書に組み込む。
【0083】
好ましい実施形態において、トレプロスチニルは吸入によって投与される。トレプロスチニルを含む吸入組成物としては、スプレー、エアロゾル及び乾燥粉末組成物を挙げることができる。前記組成物は、様々な賦形剤を含むことができる。投与される吸入可能な組成物は、米国特許第９，３３９，５０７号明細書（市販製品Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）（トレプロスチニル）吸入溶液を含む）、ＷＯ２０１７１９２９９３及びＷＯ２０１４０８５８１３明細書に記載されているもののいずれを含むことができ、これらの開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【0084】
本発明による医薬組成物の1つ以上の賦形剤は、５ｇ／ｌを超える、しばしば１００ｇ／ｌを超える水溶解度を有することができる。それらは、好ましくは、糖類、塩又はアミノ酸の中から選択され、流体の細胞の結果に対する吸入組成物の影響を最小限に抑えるという二重の機能を有する。固体乾燥形態の組成物に関して、賦形剤はまた、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、エステル、塩、又は誘導体が分散している固体マトリックスを形成する。
【0085】
組成物は、例えば、ラクトース、コーンスターチなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤及び等張化剤などを含むことができる。所望ならば、甘味剤及び／又は香味剤を添加することができる。例示的な賦形剤としては、限定するわけではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水素化ヒマシ油（ＨＣＯ）、クレモホール、炭水化物、デンプン（例えば、コーンスターチ）、無機塩、抗細菌剤、酸化防止剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウム）、タルクなどの流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、それらの組み合わせなどが挙げられる。本発明による組成物に使用できる可溶性賦形剤の他の例は、アリテーム、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、トレロース、キシリトール、クエン酸、酒石酸、シクロデキストリン、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、リンゴ酸、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、ポリデキストロース、酒石酸、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム、塩化ナトリウム又は塩化カリウム、クエン酸ナトリウム又はクエン酸カリウム、リン脂質、ラクトース、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、天然アミノ酸、アラニン、グリシン、セリン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、メチオニン、スレオニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、プロリン、それらの塩、及びＮ-アセチルシステイン、カルボシステインなどのそれらの可能な単純な化学修飾体が挙げられる。
【0086】
好ましい可溶性賦形剤は、塩化ナトリウム又は塩化カリウムなどのアルカリ金属塩、及びラクトースなどの糖類である。具体的な炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトール類が挙げられる。
【0087】
乾燥粉末の粒子の中空形態に関する限り、組成物は、組成物の調製中及び噴霧乾燥中の溶媒蒸発段階の開始時に、高多孔度粒子を生成する粒子の骨格を形成できる可溶性賦形剤、好ましくはラクトースなどの糖類の存在を必要とする。
【0088】
幾つかの実施形態において、賦形剤は界面活性剤を含む。組成物の界面活性剤は、医薬用途の様々なクラスの界面活性剤の中から選択することができる。
【0089】
本発明で使用するのに適した界面活性剤は、一般に有機溶媒に容易に溶解するが、水に難溶性又は不溶性である疎水性部分、及び、有機溶媒に難溶性又は不溶性であるが、水に容易に溶解する親水性（又は極性）部分を含む、中分子量又は低分子量を特徴とするすべての物質である。界面活性剤は、その極性部分に従って分類される。したがって、負に帯電した極性部分を有する界面活性剤はアニオン性界面活性剤と呼ばれ、カチオン性界面活性剤は正に帯電した極性部分を有する。帯電していない界面活性剤は一般に非イオン性と呼ばれ、一方、正と負の両方に帯電している界面活性剤は両性イオン性と呼ばれる。アニオン性界面活性剤の例は、脂肪酸の塩（石鹸としてよく知られている）、硫酸塩、硫酸エーテル及びリン酸エステルである。カチオン性界面活性剤は、アミノ基を含む極性基に基づくことが多い。最も一般的な非イオン性界面活性剤は、オリゴ（エチレンオキシド）基を含む極性基に基づく。両性イオン性界面活性剤は、一般に、第四級アミン及び硫酸基又はカルボキシル基によって形成される極性基を特徴とする。
【0090】
この適用の特定の例は、以下の界面活性剤：塩化ベンザルコニウム、セトリミド、ドキュセートナトリウム、グリセリルモノラウレート、ソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、リン脂質、胆汁塩である。
【0091】
「ポロキサマー」として知られる、ポリソルベート及びポリエチレン及びポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの非イオン性界面活性剤を使用することができる。ポリソルベートは、ＣＴＦＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙに、ソルビトール及びエチレンオキシドと縮合したソルビトール無水脂肪酸エステルの混合物として記載されている。特に好ましいのは、「Ｔｗｅｅｎ（登録商標）」として知られるシリーズの非イオン性界面活性剤、特に「Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０」として知られるポリオキシエチレンソルビタンである界面活性剤である。追加の例示的な賦形剤としては、他のポリソルベート、例えば「Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０」などの界面活性剤、及びＦ６８及びＦ８８などのプルロニック（登録商標） (どちらもＢＡＳＦ、Mount Olive,N.J.から入手可能)、ソルビタンエステル、脂質(例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、及びホスファチジルエタノールアミン)、脂肪酸及び脂肪エステル、コレステロールなどのステロイド、ならびにＥＤＴＡ、亜鉛及び他のそのような適切なカチオンなどのキレート剤が挙げられる。
【0092】
界面活性剤、好ましくはＴｗｅｅｎ（登録商標） ８０の存在は、それが存在しない組成物に見られる静電荷を低減するために、粉末の流れ及び初期結晶化を伴わない均一な様式での固体状態の維持のために必要なことがある。本発明によれば、リン脂質は、上記の界面活性剤又は賦形剤の規定に含まれる。
【0093】
投与される吸入製剤は、湿度に対する感受性を低下させるために疎水性物質を含むことができる。このような疎水性物質は、好ましくはロイシンであり、粒子の脱凝集をより容易にする。
【0094】
粉末形態の固体製品の製造の場合に、これは製薬業界で十分に確立された様々な技術を使用して行うことができる。噴霧乾燥による微粒子の調製は、本発明による好ましい方法を表す。工業生産の場合に、この技術は間違いなく凍結乾燥よりも好まれる。凍結乾燥は、使用する装置、歩留まり及び生産時間の両方で、現時点で最も高価な乾燥プロセスである。
【0095】
本発明による医薬組成物は、ｐＨ緩衝剤及び保存剤などの他の成分を含むことができる。緩衝剤としては、限定するわけではないが、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【0096】
さらに、投与される組成物は、任意に、１つ以上の酸又は塩基を含むことができる。使用できる酸の非限定的な例には、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる酸が挙げられる。適切な塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる塩基が挙げられる。
【0097】
賦形剤は、抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及びそれらの組み合わせを含むことができる。
【0098】
本発明の組成物に関する「乾燥粉末」という用語は、粉末、顆粒、錠剤形態の組成物、又は組成物の経時的な化学的安定性を保証する湿度を有する任意の他の固体形態を指す。より正確には、用語「乾燥」は、含水量が１０％ｗ／ｗ未満、通常５％未満、好ましくは３％未満の固体組成物を指す。
【0099】
本発明の乾燥粉末組成物中の任意の賦形剤の量は、広い範囲内で変化することができる。組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤成分の用量要件、及び組成物の特定の必要性に応じて変化する。しかしながら、一般に、賦形剤は、約１質量％～約９９質量％、好ましくは約５質量％～約９８質量％、より好ましくは約１５質量％～約９５質量％の賦形剤の量で組成物中に存在する。一般に、本開示の組成物中に存在する賦形剤の量は以下から選択される：質量基準で少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又はさらには９５％。
【0100】
投与されるトレプロスチニル組成物は、トレプロスチニル又はその誘導体、エステル、プロドラッグ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む計量用量吸入器を含むキットとして提供されうる。このようなキットは、トレプロスチニルを吸入するための計量用量吸入器の使用方法に関する説明書をさらに含むことができる。このような説明書は、例えば、患者の呼吸をどのように調整するか、及び吸入器の作動に関する情報を含むことができる。このキットは、トレプロスチニルで治療できるＩＬＤに罹患しているヒトなどの対象によって使用することができる。幾つかの場合において、キットはＩＬＤを治療するためのキットであり、それは、（ｉ）トレプロスチニルもしくはその誘導体、エステル、プロドラッグ、又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む計量用量吸入器、及び、(ｉｉ)肺高血圧症の治療におけるトレプロスチニルを含む計量用量吸入器の使用説明書を含む。
【0101】
本開示はまた、慢性肺疾患及び／又は低酸素症（低酸素レベル）から選ばれる状態に起因する肺高血圧症を治療する方法であって、そのような肺高血圧症のヒトなどの対象に、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。慢性肺疾患及び/又は低酸素症による肺高血圧症は、世界保健機関(ＷＨＯ)分類による群３肺高血圧症に属する。
【0102】
慢性肺疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺気腫などの、肺の気道が狭くなり、息を吐き出すのを困難にする閉塞性肺疾患、間質性肺疾患又は肺線維症などの、吸入時に肺が拡張するのが困難な時間がある拘束性肺疾患、睡眠時無呼吸症、標高の高い地域における長期間居住、及び、上記の状態の様々な組み合わせを挙げることができる。
【0103】
幾つかの実施形態において、慢性肺疾患としては、特発性肺線維症、特発性非特異性間質性肺炎、呼吸細気管支炎（例えば、間質性肺疾患に関連する呼吸細気管支炎）、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎などの特発性間質性肺炎、慢性過敏性肺炎、職業性肺疾患、肺線維症、肺気腫、結合組織病、又は上記の状態の任意の組み合わせを挙げることができる。
【0104】
幾つかの実施形態において、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与することにより、慢性肺疾患及び／又は低酸素症から選ばれる状態に起因する肺高血圧症の対象における、ベースライン６分歩行距離(６ＭＷＤ)値、すなわち投与前の６ＭＷＤ値と比較した、６分歩行距離(６ＭＷＤ)の増加がもたらされることができ、その増加は統計的に有意であることができる。例えば、６ＭＷＤ値は、投与の少なくとも４週間後、少なくとも５週間後、少なくとも６週間後、少なくとも７週間後、少なくとも８週間後、少なくとも９週間後、少なくとも１０週間後、少なくとも１１週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１３週間後、少なくとも１４週間後、少なくとも１５週間後、又は少なくとも１６週間後、又は少なくとも２０週間後、又は少なくとも２４週間後、又は少なくとも２８週間後、又は少なくとも３２週間後、又は少なくとも３６週間後、又は少なくとも４０週間後、又は少なくとも４４週間後、又は少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に統計的に有意に増加されうる。幾つかの実施形態において、投与は、投与の少なくとも８週間後、少なくとも９週間後、少なくとも１０週間後、少なくとも１１週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１３週間後、少なくとも１４週間後、少なくとも１５週間後、又は少なくとも１６週間後、又は少なくとも２０週間後、又は少なくとも２４週間後、又は少なくとも２８週間後、又は少なくとも３２週間後、又は少なくとも３６週間後、又は少なくとも４０週間後、又は少なくとも４４週間後、又は少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に、ベースライン６ＭＷＤ値と比較して、６ＭＷＤの少なくとも５ｍ、少なくとも１０ｍ又は少なくとも１５ｍの増加をもたらすことができる。幾つかの実施形態において、投与は、投与の少なくとも１２週間後、少なくとも１３週間後、少なくとも１４週間後、少なくとも１５週間後、又は少なくとも１６週間後の、ベースライン６ＭＷＤ値と比較して、６ＭＷＤの少なくとも５ｍ、少なくとも１０ｍ、少なくとも１５ｍ、少なくとも１８ｍ又は少なくとも２０ｍの増加をもたらすことができる。
【0105】
幾つかの実施形態において、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与することにより、慢性肺疾患及び／又は低酸素症から選ばれる状態に起因する肺高血圧症の対象において、ベースラインＮＴ-ｐｒｏＢＮＰ血漿中濃度、すなわち投与前のＮＴ-ｐｒｏＢＮＰ血漿中濃度値と比較して、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血漿中濃度を減少させることができ、その減少は統計学的に有意であることができる。例えば、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ血漿中濃度は、投与の少なくとも４週間後、少なくとも５週間後、少なくとも６週間後、少なくとも７週間後、少なくとも８週間後、少なくとも９週間後、少なくとも１０週間後、少なくとも１１週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１３週間後、少なくとも１４週間後、少なくとも１５週間後、又は少なくとも１６週間後、又は少なくとも２０週間後、又は少なくとも２４週間後、又は少なくとも２８週間後、又は少なくとも３２週間後、又は少なくとも３６週間後、又は少なくとも４０週間後、又は少なくとも４４週間後、又は少なくとも４８週間後、又は少なくとも５２週間後に統計学的に有意に減少されうる。幾つかの実施形態において、投与は、投与の少なくとも８週間後、少なくとも９週間後、少なくとも１０週間後、少なくとも１１週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１３週間後、少なくとも１４週間後、少なくとも１５週間後、又は少なくとも１６週間後に、ベースラインＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ血漿中濃度値と比較して、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ血漿中濃度値に少なくとも５０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１５０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも２００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも２５０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも３００ｐｇ/ｍｌ又は少なくとも３５０ｐｇ/ｍｌの減少をもたらすことができる。
【0106】
幾つかの実施形態において、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を、慢性肺疾患に起因する肺高血圧症の対象に投与することは、慢性肺疾患の幾つかの憎悪の軽減をもたらすことができ、その軽減は統計的に有意であることができる。例えば、慢性肺疾患の幾つかの増悪は、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩が少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与された、慢性肺疾患に起因する肺高血圧症の患者サブ集団において、トレプロスチニルの代わりにプラセボが投与された同じ状態の患者サブ集団と比較して、低下することができる。例えば、幾つかの増悪は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％低下されうる。増悪としては、新たな広範な肺胞異常の証拠を特徴とする急性の臨床的に重大な呼吸器の悪化を挙げることができる。
【0107】
幾つかの実施形態において、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を、慢性肺疾患及び／又は低酸素症に起因する肺高血圧症の対象に投与することは、幾つかの臨床的悪化事象低下をもたらすことができ、その低下は統計的に有意である。例えば、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩が少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１４週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与された、慢性肺疾患及び/又は低酸素症に起因する肺高血圧症の患者サブ集団において、トレプロスチニルの代わりにプラセボが投与された同じ状態の患者サブ集団と比較して、幾つかの臨床的悪化事象を低下させることができる。例えば、幾つかの臨床的悪化事象は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％低下しうる。臨床的悪化事象には、心肺適応症による入院、ベースライン６ＭＷＤ値からの１５％を超える６ＭＷＤの減少、死亡、又は肺移植のうちの１つ以上を挙げることができる。
【0108】
幾つかの実施形態において、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与することは、慢性肺疾患及び/又は低酸素症から選ばれる状態に起因する肺高血圧症の対象の努力肺活量（ＦＶＣ）において改善をもたたらすことができ、その改善は統計的に有意であることができる。例えば、ＦＶＣは、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩が少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間、又は少なくとも１６週間、又は少なくとも２０週間、又は少なくとも２４週間、又は少なくとも２８週間、又は少なくとも３２週間、又は少なくとも３６週間、又は少なくとも４０週間、又は少なくとも４４週間、又は少なくとも４８週間、又は少なくとも５２週間投与された、慢性肺疾患及び／又は低酸素症に起因する肺高血圧症の患者サブ集団において、トレプロスチニルの代わりにプラセボを投与した同じ状態の患者サブ集団と比較して、より高くなりうる。例えば、ＦＶＣ値は、慢性肺疾患及び／又は低酸素症に起因する肺高血圧症の患者サブ集団において、トレプロスチニルの代わりにプラセボを投与した同じ状態の患者サブ集団と比較して、投与の少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間、又は少なくとも１６週間後に、少なくとも１０ｍｌ、又は少なくとも１５ｍｌ、又は少なくとも２０ｍｌ、又は少なくとも２５ｍｌ、又は少なくとも３０ｍｌ、又は少なくとも３５ｍｌ、又は少なくとも４０ｍｌ、又は少なくとも４５ｍｌだけ高くなることができる。間質性肺疾患などの慢性肺疾患及び/又は低酸素症の患者において、ＦＶＣ値は、通常、未治療の場合に、時間とともに減少する。したがって、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又は医薬的に許容可能な塩を投与すると、投与前のＦＶＣ値と比較して、ＦＶＣ値が増加する、投与前のＦＶＣ値内でＦＶＣ値を５％、１０％又は２０％以内に維持する、又は、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又は医薬的に許容可能な塩を投与しない場合のＦＶＣ値の減少であって、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩又は医薬的に許容可能な塩の代わりにプラセボを投与する場合のＦＶＣのそのような減少と比較して、経時的なＦＶＣ値の減少を低減させることができる。
【0109】
幾つかの実施形態において、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩は、吸入によって投与されることができ、これは、例えば、経口吸入又は鼻吸入であることができる。幾つかの実施形態において、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩は、例えば、計量用量吸入器及び／又はパルス噴霧器などのパルス吸入デバイスであることができる、吸入デバイスによって投与されうる。パルス吸入デバイスは、例えば、米国特許出願公開第２００８０２００４４９号、米国特許第９，３５８，２４０号、同第９，３３９，５０７号、同第１０，３７６，５２５及び同第１０，７１６，７９３号明細書に開示されており、これらのそれぞれの全体を、参照により本明細書に組み込む。
【0110】
幾つかの実施形態において、パルス吸入デバイスなどの吸入デバイスは、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を含む溶液又は懸濁液を含むことができる。例えば、そのような溶液又は懸濁液は、噴霧器及び／又は計量用量吸入器などの吸入デバイスによるエアロゾル化又は噴霧化のために使用されうる。溶液の１つの例は、市販製品のＴｙｖａｓｏ（登録商標）であることができる。そのような溶液中のトレプロスチニルの濃度は様々であることができる。幾つかの実施形態において、トレプロスチニル濃度は、２００μｇ／ｍｌ～２０００μｇ／ｍｌ、又は３００μｇ／ｍｌ～１５００μｇ／ｍｌ、又は４００μｇ／ｍｌ～１２００μｇ／ｍｌ、又はこれらの範囲内の任意の値もしくは部分範囲であることができる。例えば、特定の実施形態において、トレプロスチニル濃度は６００μｇ／ｍｌであることができる。
【0111】
幾つかの実施形態において、パルス吸入デバイスなどの吸入デバイスは、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を含む乾燥粉末組成物又は製剤を含むことができる乾燥粉末吸入器であることができる。例えば、乾燥粉末吸入器及びトレプロスチニルを含む乾燥粉末組成物又は製剤は、ＷＯ２０１９／２３７０２８明細書に開示されており、参照によりその全体を本明細書に組み込む。幾つかの実施形態において、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩に加えて、乾燥粉末組成物は、(Ｅ)-３，６-ビス[４-(Ｎ-カルボニル-２-プロペニル)アミドブチル]-２，５-ジケトピペラジン(ＦＤＫＰ)をさらに含むことができる。
【0112】
トレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩は、対象による限られた回数の呼吸（又は吸入）を伴う可能性がある単一の投与事象での吸入によって投与されうる。例えば、幾つかの実施形態において、単一の投与事象における呼吸の回数は、２０回の呼吸（又は吸入）又は１９回の呼吸（又は吸入）又は１８回の呼吸（又は吸入）又は１７回の呼吸（又は吸入）又は１６回の呼吸（又は吸入)又は１５回の呼吸(又は吸入)又は１４回の呼吸(又は吸入)又は１３回の呼吸 (又は吸入)又は１２回の呼吸(又は吸入)又は１１回の呼吸(又は吸入)又は１０回の呼吸(又は吸入)又は９回の呼吸(又は呼吸(又は吸入)吸入)又は８回の呼吸(又は吸入)又は７回の呼吸(又は吸入)又は６回の呼吸(又は吸入)又は５回の呼吸(又は吸入)又は４回の呼吸(又は吸入)又は３回の呼吸(又は吸入)又は２回の呼吸（又は吸入）又は1回の呼吸（又は吸入）を超えなくてよい。
【0113】
トレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩の、単一の投与事象で吸入によって投与される用量は様々であることができる。幾つかの実施形態において、単回投与事象用量は、７．５μｇ～１００μｇ、又は１０μｇ～１００μｇ、又は１５μｇ～１００μｇ、１５μｇ～９０μｇ、又は１５μｇ～７５μｇ、又は３０μｇ～７５μｇ、又は、これらの範囲内の任意の値又は部分範囲であることができる。
【0114】
吸入によって投与されるトレプロスチニル、そのプロドラッグ、その医薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を投与するための、1日あたりの単一投与事象は様々であることができる。例えば、１日あたりの単一投与事象の数は、１日あたり１、２、３、４、５又は６であることができる。
【0115】
以下の表は、乾燥粉末吸入器で使用できる乾燥粉末製剤中のトレプロスチニルの例示的な投与量と、Tyvaso（登録商標）吸入溶液中のトレプロスチニル投与量とどのように比較するかを示している。
【0116】
【表1】
【0117】
上で引用したすべての刊行物の開示は、それぞれが個別に参照により組み込まれるように、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【0118】
本明細書に記載の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本発明に従って、本発明の異なる実施形態を記載してきた。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書で記載及び例示された技術に対して、多くの変更及び変形を行うことができる。したがって、実施例は単に例示のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。
【実施例】
【0119】
実施例１:吸入トレプロスチニルの肺基礎疾患に対する結果
肺基礎疾患の増悪は、新たな広範な肺胞異常の証拠を特徴とする急性の臨床的に有意な呼吸悪化として規定される(Collardら, 2016)。本実施例は、吸入トレプロスチニルによる治療が、患者の肺基礎疾患の増悪を有意に少なくしたことを示している。
肺基礎疾患の増悪は、新たな広範な肺胞異常の証拠を特徴とする急性の臨床的に有意な呼吸悪化として規定される(Collardら, 2016)。本実施例は、吸入トレプロスチニルによる治療が、患者の肺基礎疾患の増悪を有意に少なくしたことを示している。
【0120】
肺基礎疾患を有する対象は、１６週間にわたって吸入トレプロスチニルで治療された。対象は、トレプロスチニル又はプラセボの吸入を１日４回、３回の呼吸(１８ｍｃｇ)で(起床時間中)開始した。研究薬剤投与量は、研究を通して最大化された。用量漸増(追加の１回の呼吸を１日４回)は、臨床的に許容されるように、１日４回の９回の呼吸(５４ｍｃｇ)の目標投薬レジメン及び１日４回の１２回の呼吸(７２ｍｃｇ)の最大用量で、最大３日ごとに行われることができた。対象は、スクリーニング及びベースライン中に評価され、研究への適格性が判断された。適格性が得られると、第４週、第８週、第１２週、第１５週及び第１６週(最終研究来院)に５回の治療期来院が必要であった。早期終了(ＥＴ)来院は、第１６週の前に中止した対象に対して実施された。該当する場合に、最後の第１６週の来院のために計画されたすべての評価は、ＥＴ来院中に実施された。対象は、治験薬、有害事象（ＡＥ）及び併用薬の変更に対する耐性を評価するために、電話又は電子メールで少なくとも週１回連絡を受けた。
【0121】
有効性評価は、６ＭＷＤ、血漿中ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰ濃度及び臨床的悪化までの時間からなった。探索的終点は、ＳＧＲＱ、ＤＳＰの変化、基礎疾患の増悪までの時間、及び肺機能検査を含んだ。安全性評価は、ＡＥの発生、バイタルサイン、臨床検査パラメータ、ＥＣＧパラメータ、心肺疾患適応症による入院、肺基礎疾患の増悪及び酸素負荷からなった。
【0122】
治療により、１６週間の治療期間中に基礎疾患の増悪が有意に少なくなり(トレプロスチニル吸入群で２６．４％、プラセボ群で３８．７％、p=０．０１８)、図１に示すように、基礎疾患の増悪のリスクが低下した(ハザード比０．６６、すなわち、リスクが３４％低下する)。
【0123】
さらに、本研究から以下のＦＶＣ示唆データが得られた。吸入トレプロスチニルで治療された患者の間で、治療意図群からの全体的な結果は次のとおりであった。
【0124】
全体的なＩＴＴ
第８週及び第１６週にＦＶＣが２８．４７ｍＬ及び４４．４０ｍＬ
第８週(１．７９％、ｐ=０．０１３９)及び第１６週(１．８０％、ｐ=０．０２７７)での％予測ＦＶＣ
サブセットＩＩＰエチオロジー:
第８週及び第１６週で４６．４８ｍＬ及び１０８．１８ｍＬ(ｐ=０．０２２９)
第８週（１．９５％、ｐ=０．０３７３）及び第１６週(２．８８％、ｐ=０．００９６) での％予測ＦＶＣ
サブセットＩＰＦエチオロジー:
第８週及び第１６週で８４．５２ｍＬ及び１６８．５２ｍＬ(ｐ=０．０１０８)
第８週(２．５４％、ｐ=０．０３８０)及び第１６週(３．５０％、ｐ=０．０１４７) での％予測ＦＶＣ
ニンテダニブ: ＩＰＦ第５２週で約１０９ｍＬ(予測３．２％)
ピルフェニドン: ＩＰＦ第５２週で約１５３～１９３ｍＬ
第８週及び第１６週にＦＶＣが２８．４７ｍＬ及び４４．４０ｍＬ
第８週(１．７９％、ｐ=０．０１３９)及び第１６週(１．８０％、ｐ=０．０２７７)での％予測ＦＶＣ
サブセットＩＩＰエチオロジー:
第８週及び第１６週で４６．４８ｍＬ及び１０８．１８ｍＬ(ｐ=０．０２２９)
第８週（１．９５％、ｐ=０．０３７３）及び第１６週(２．８８％、ｐ=０．００９６) での％予測ＦＶＣ
サブセットＩＰＦエチオロジー:
第８週及び第１６週で８４．５２ｍＬ及び１６８．５２ｍＬ(ｐ=０．０１０８)
第８週(２．５４％、ｐ=０．０３８０)及び第１６週(３．５０％、ｐ=０．０１４７) での％予測ＦＶＣ
ニンテダニブ: ＩＰＦ第５２週で約１０９ｍＬ(予測３．２％)
ピルフェニドン: ＩＰＦ第５２週で約１５３～１９３ｍＬ
【0125】
プラセボ補正、低下率（改善ではない）
上に示したＩＬＤの既知の治療法（ニンテダニブ及びピルフェニドン）と比較して、吸入トレプロスチニルは、より短い治療期間で同等の効果を達成する。
上に示したＩＬＤの既知の治療法（ニンテダニブ及びピルフェニドン）と比較して、吸入トレプロスチニルは、より短い治療期間で同等の効果を達成する。
【0126】
肺機能検査は、研究中の安全性評価(安全性集団)として最初に実施された。結果は、ほとんどのＰＦＴパラメータは研究の対象で安定したままであったが、吸入トレプロスチニル群では第１６週にＦＶＣの顕著な改善(％予測)が観察されたことを示した(プラセボ群での１．０％の低下と比較して１．０％の中央値改善)。その結果、ＦＶＣデータの事後ＭＭＲＭ分析をＩＴＴ集団に対して実行し、以下に示す表１(ＩＴＴ集団)、表２(ＩＩＰのｐＨ ＩＬＤエチオロジーによる)及び表３(ＩＰＦの対象について)に示している。
【0127】
【表2】
【0128】
【表3】
【0129】
【表4】
【0130】
吸入トレプロスチニルによる治療により、第８週及び第１６週でＦＶＣがそれぞれ２８．４７ｍＬ及び４４．４０ｍＬ改善された。第８週(１．７９％、ｐ=０．０１３９)及び第１６週(１．８０％、ｐ=０．０２７７)で％予測ＦＶＣとして表した場合に有意であった。
【0131】
ＦＶＣをＩＩＰのｐＨ－ＩＬＤエチオロジーによって分析したときに、吸入トレプロスチニルによる治療は、第８週及び第１６週でプラセボと比較して、それぞれ４６．４８ｍＬ及び１０８．１８ｍＬの改善をもたらし(ｐ＝０．０２２９)、％予測FVCの群間差は、第８週(１．９５％、ｐ＝０．０３７３)及び第１６週(２．８８％、ｐ＝０．００９６)で統計的に有意であった。
【0132】
ＩＰＦエチオロジーでの対象のＦＶＣのさらなる分析(ITT集団のIIP対象のみを使用)は、吸入トレプロスチニルによる治療が、第８週及び第１６週でプラセボと比較して、それぞれ８４．５２ｍＬ及び１６８．５２ｍＬの改善をもたらすことを示した（ｐ＝０．０１０８）。％予測ＦＶＣの群間差は、第８週(２．５４％、ｐ＝０．０３８０)及び第１６週（３．５０％、ｐ＝０．０１４７）で統計的に有意であった。
【0133】
実施例２
次の予言的な例では、ＩＰＦ、慢性過敏性肺炎(ＣＨＰ)及び環境/職業性線維性肺疾患を含む特発性間質性肺炎(ＩＩＰ)を含む慢性線維性間質性肺疾患(ＣＦ－ＩＬＤ)の治療に適応されるトレプロスチニルの有効性を評価する。
次の予言的な例では、ＩＰＦ、慢性過敏性肺炎(ＣＨＰ)及び環境/職業性線維性肺疾患を含む特発性間質性肺炎(ＩＩＰ)を含む慢性線維性間質性肺疾患(ＣＦ－ＩＬＤ)の治療に適応されるトレプロスチニルの有効性を評価する。
【0134】
患者は、許容性に基づいて最大１５の呼吸ＱＩＤの吸入トレプロスチニルで治療されうる。一次有効性終点として、ベースラインから治療の第２４週までのＦＶＣの変化（絶対値又は％予測値）が評価される。評価されうるパラメータとしては、肺基礎疾患の増悪までの時間、６メートル歩行距離試験(６ＭＷＤ)、全死因死亡率/生存率、死亡までの時間、ＦＶＣの追加分析(例えば、絶対変化及び相対変化)、ＳｐＯ2のベースラインからの変化、一酸化炭素に対する肺の拡散能力(ＤＬＣＯ)、ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰ、及び、キング簡単間質性肺疾患アンケート（King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire）が挙げられる。
【0135】
参考文献
１．Collard et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Volume 194 Number 3, pg. 265.
２．Meyer et al., (2017-04-03). Therapeutics and Clinical Risk Management. 13: 427-437.
１．Collard et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Volume 194 Number 3, pg. 265.
２．Meyer et al., (2017-04-03). Therapeutics and Clinical Risk Management. 13: 427-437.
【0136】
実施例３：間質性肺疾患による肺高血圧症における吸入トレプロスチニル
【0137】
現在、間質性肺疾患患者の肺高血圧症の治療に承認されている治療法はない。この状態の患者に対する吸入トレプロスチニルの安全性及び有効性は不明である。
【0138】
方法
我々は、間質性肺疾患及び肺高血圧症（右心カテーテル法で証明された）の患者を、多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照、１６週間の試験に登録した。患者を１：１の比率で割り当てて、１日４回最大１２回の呼吸(合計７２μg)で超音波パルスデリバリー噴霧器によって投与される吸入トレプロスチニル、又は、プラセボを受けた。一次有効性終点は、ベースラインから第１６週までのピーク６分歩行距離の変化における２つの治療群間の差であった。二次終点は、第１６週及び臨床的悪化の時点でのＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド(ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰ)レベルの変化を含んだ。
我々は、間質性肺疾患及び肺高血圧症（右心カテーテル法で証明された）の患者を、多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照、１６週間の試験に登録した。患者を１：１の比率で割り当てて、１日４回最大１２回の呼吸(合計７２μg)で超音波パルスデリバリー噴霧器によって投与される吸入トレプロスチニル、又は、プラセボを受けた。一次有効性終点は、ベースラインから第１６週までのピーク６分歩行距離の変化における２つの治療群間の差であった。二次終点は、第１６週及び臨床的悪化の時点でのＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド(ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰ)レベルの変化を含んだ。
【0139】
結果
合計３２６人の患者が無作為化され、１６３人が吸入トレプロスチニルに割り当てられ、１６３人がプラセボに割り当てられた。ベースラインの特性は、２つの群で類似していた。第１６週の時点で、６分歩行距離のベースラインからの変化におけるトレプロスチニル群とプラセボ群の最小二乗平均差は３１．１２ｍ(９５％ 信頼区間 [ＣＩ]、１６．８５～４５．３９、Ｐ＜０．００１)であった。ベースラインからＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルがプラセボでは４６％増加したのに対し、吸入トレプロスチニルでは１５％減少した(治療比０．５８、９５％ ＣＩ ０．４７～０．７２、Ｐ＜０．００１)。臨床的悪化は、プラセボ群の５４人の患者(３３．１％)と比較して、トレプロスチニル群の３７人の患者 (２２．７％)で発生した(ハザード比、０．６１、９５％ ＣＩ、０．４０～０．９２、ログランク検定によるＰ＝０．０４）。最も頻繁に報告された有害事象は、咳、頭痛、呼吸困難、めまい、吐き気、倦怠感及び下痢であった。
合計３２６人の患者が無作為化され、１６３人が吸入トレプロスチニルに割り当てられ、１６３人がプラセボに割り当てられた。ベースラインの特性は、２つの群で類似していた。第１６週の時点で、６分歩行距離のベースラインからの変化におけるトレプロスチニル群とプラセボ群の最小二乗平均差は３１．１２ｍ(９５％ 信頼区間 [ＣＩ]、１６．８５～４５．３９、Ｐ＜０．００１)であった。ベースラインからＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルがプラセボでは４６％増加したのに対し、吸入トレプロスチニルでは１５％減少した(治療比０．５８、９５％ ＣＩ ０．４７～０．７２、Ｐ＜０．００１)。臨床的悪化は、プラセボ群の５４人の患者(３３．１％)と比較して、トレプロスチニル群の３７人の患者 (２２．７％)で発生した(ハザード比、０．６１、９５％ ＣＩ、０．４０～０．９２、ログランク検定によるＰ＝０．０４）。最も頻繁に報告された有害事象は、咳、頭痛、呼吸困難、めまい、吐き気、倦怠感及び下痢であった。
【0140】
結論
間質性肺疾患に起因する肺高血圧症の患者では、吸入トレプロスチニルはプラセボと比較して、6分歩行試験を使用して評価して、ベースラインから運動能力を改善した。
間質性肺疾患に起因する肺高血圧症の患者では、吸入トレプロスチニルはプラセボと比較して、6分歩行試験を使用して評価して、ベースラインから運動能力を改善した。
【0141】
前毛細血管性肺高血圧症は、平均肺動脈圧と肺血管抵抗の上昇として規定される1。世界保健機関(ＷＨＯ)の肺高血圧症の分類において、肺疾患に起因する前毛細血管性肺高血圧症は群３に分類される。群３の肺高血圧症に関連する最も一般的な肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患及び間質性肺疾患である。
【0142】
肺高血圧症は、間質性肺疾患患者の最大８６％で報告されており、運動能力の低下、酸素補給の必要性の増大、生活の質の低下及び早期死亡に関連している2-4。間質性肺疾患に起因する肺高血圧症の地球規模の広がり及び不十分な臨床経過にもかかわらず、現在、これらの患者に対する承認された治療法はない。データは限られているが、群１の肺高血圧症 (肺動脈高血圧症)に対して承認された治療法は、群３の肺高血圧症の治療に使用されている5。血管拡張剤療法の以前の研究は、矛盾する結果を示している。これまでで最大の試験は、群３の肺高血圧症の患者集団で可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤リオシグアトを評価し、重大な害のために早期に中止された6。
【0143】
トレプロスチニルは、プロスタサイクリンの安定した類似体であり、肺及び全身の動脈血管床の直接的な血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する7。トレプロスチニルの吸入製剤は、群１の肺高血圧症患者の１２週間の治療後に運動能力を改善することが以前に示された8。以前に完了したパイロット研究のデータは、吸入トレプロスチニルが群３の肺高血圧症患者の血行動態及び機能的能力を改善できることを示唆している9-12。したがって、INCREASE試験の目的は、間質性肺疾患に起因する高血圧症患者における吸入トレプロスチニルの安全性及び有効性を評価することであった。
【0144】
試験設計及び監督
INCREASEは、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。この試験は、独立したデータ及び安全性監視委員会によって監視され、優良臨床試験基準ガイドラインに従って実施された。
INCREASEは、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。この試験は、独立したデータ及び安全性監視委員会によって監視され、優良臨床試験基準ガイドラインに従って実施された。
【0145】
試験集団
試験集団は、無作為化前の６か月以内に実施された胸部のコンピュータ断層撮影(中央判定ではない)でびまん性実質肺疾患の証拠に基づいて間質性肺疾患と診断された１８歳以上の患者からなった。無作為化の前の１年以内に、右心カテーテル法による群３の肺高血圧症の確認が要求された。群３の肺高血圧症は、３ウッド単位を超える肺血管抵抗、１５ｍｍＨｇ以下の肺毛細血管楔入圧、及び、２５ｍｍＨｇ以上の平均肺動脈圧によって規定された。結合組織病に起因する群３の肺高血圧症の患者も、ベースラインの努力肺活量が７０％未満である必要があった。適格な患者はまた、６分歩行試験中に少なくとも１００ｍ歩く必要があった。肺基礎疾患のために薬物治療（すなわち、ピルフェニドン又はニンテダニブ）を受けている患者は、無作為化を受ける前に少なくとも３０日間安定した用量投薬を受けている必要があった。無作為化前の６０日以内に肺動脈高血圧症のための承認された治療を受けた患者は、登録の資格がなかった。書面によるインフォームドコンセントをすべての患者から得た。
試験集団は、無作為化前の６か月以内に実施された胸部のコンピュータ断層撮影(中央判定ではない)でびまん性実質肺疾患の証拠に基づいて間質性肺疾患と診断された１８歳以上の患者からなった。無作為化の前の１年以内に、右心カテーテル法による群３の肺高血圧症の確認が要求された。群３の肺高血圧症は、３ウッド単位を超える肺血管抵抗、１５ｍｍＨｇ以下の肺毛細血管楔入圧、及び、２５ｍｍＨｇ以上の平均肺動脈圧によって規定された。結合組織病に起因する群３の肺高血圧症の患者も、ベースラインの努力肺活量が７０％未満である必要があった。適格な患者はまた、６分歩行試験中に少なくとも１００ｍ歩く必要があった。肺基礎疾患のために薬物治療（すなわち、ピルフェニドン又はニンテダニブ）を受けている患者は、無作為化を受ける前に少なくとも３０日間安定した用量投薬を受けている必要があった。無作為化前の６０日以内に肺動脈高血圧症のための承認された治療を受けた患者は、登録の資格がなかった。書面によるインフォームドコンセントをすべての患者から得た。
【0146】
【表5】
【0147】
試験手順
スクリーニング後３０日以内に、適格な患者を１：１の比率で無作為に割り当て、吸入トレプロスチニル (Tyvaso、United Therapeutics)又はプラセボを二重盲検法で投与した。並べ替えられたブロックに基づく無作為化は、ベースラインの６分歩行距離(≦３５０ｍ対＞３５０ｍ)によって層別化され、インタラクティブなＷｅｂ応答システムを通じて行われた。
スクリーニング後３０日以内に、適格な患者を１：１の比率で無作為に割り当て、吸入トレプロスチニル (Tyvaso、United Therapeutics)又はプラセボを二重盲検法で投与した。並べ替えられたブロックに基づく無作為化は、ベースラインの６分歩行距離(≦３５０ｍ対＞３５０ｍ)によって層別化され、インタラクティブなＷｅｂ応答システムを通じて行われた。
【0148】
吸入トレプロスチニル(１ミリリットルあたり０．６ｍｇ)を、超音波、パルスデリバリー噴霧器によって、１回の呼吸あたり６μgで投与した。プラセボを、視覚的に同一の溶液として同様に投与した。治験薬の最初の投与量（３回の呼吸）は診療所で投与され、その後、少なくとも1時間の観察期間が続いた。トレプロスチニル又はプラセボの用量は調整され、用量漸増（１日４回の追加の１回の呼吸）は３日ごとに行われ、目標用量は１日４回で9回の呼吸、最大用量は１日４回で１２回の呼吸であった。研究者は、機能改善につながる最大耐用量を達成するために、個々の患者に基づいて用量を調整した。
【0149】
試験評価
６分歩行試験を実施し、ベースライン、第４、８、１２、１６週、又はトレプロスチニル又はプラセボの早期中止時に、実験室データを取得した。各６分歩行試験は、活性薬物又はプラセボの最新の投与から１０～６０分後に実施した。これは、血漿トレプロスチニル暴露のピーク時である。トラフ試験は、第１５週に、参加者がトレプロスチニル又はプラセボの用量を受けてから少なくとも４時間後に、そして第１６週の試験前の少なくとも２４時間に実施された。パルスオキシメトリは、各６分歩行試験の直前、その間及び後に行った。Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド(ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰ)レベルの測定及び肺機能検査は、ベースライン時に、そして患者が６分歩行試験から回復した後の第８週及び第１６週(又は早期中止時)に実施された。生活の質の尺度であるセントジョージ呼吸器アンケート（ＳＧＲＱ）は、ベースライン時及び第１６週又は早期中止時に完了した。
６分歩行試験を実施し、ベースライン、第４、８、１２、１６週、又はトレプロスチニル又はプラセボの早期中止時に、実験室データを取得した。各６分歩行試験は、活性薬物又はプラセボの最新の投与から１０～６０分後に実施した。これは、血漿トレプロスチニル暴露のピーク時である。トラフ試験は、第１５週に、参加者がトレプロスチニル又はプラセボの用量を受けてから少なくとも４時間後に、そして第１６週の試験前の少なくとも２４時間に実施された。パルスオキシメトリは、各６分歩行試験の直前、その間及び後に行った。Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド(ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰ)レベルの測定及び肺機能検査は、ベースライン時に、そして患者が６分歩行試験から回復した後の第８週及び第１６週(又は早期中止時)に実施された。生活の質の尺度であるセントジョージ呼吸器アンケート（ＳＧＲＱ）は、ベースライン時及び第１６週又は早期中止時に完了した。
【0150】
結果の測定
試験の一次終点は、ベースラインから第１６週までのピーク６分歩行距離の変化における２つの群の間の差であった。二次有効性終点は以下の階層的な試験手順で分析された：ベースラインから第１６週までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化、臨床的に悪化するまでの時間、第１２週のピーク血漿中トレプロスチニルレベルでの６分歩行距離の変化、及び、第１５週のトラフトレプロスチニルレベルでの６分歩行距離の変化。臨床的悪化までの時間は、無作為化の時点から患者が試験から離脱するまで評価され、以下のいずれかの事象が発生するまでの時間として規定された：心肺症状のための入院、２回の連続した来院でかつ少なくとも２４時間間隔での研究中の疾患に直接関連する、ベースラインからの１５％を超えた６分歩行距離の減少、何らかの原因による死亡、又は肺移植。
試験の一次終点は、ベースラインから第１６週までのピーク６分歩行距離の変化における２つの群の間の差であった。二次有効性終点は以下の階層的な試験手順で分析された：ベースラインから第１６週までのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの変化、臨床的に悪化するまでの時間、第１２週のピーク血漿中トレプロスチニルレベルでの６分歩行距離の変化、及び、第１５週のトラフトレプロスチニルレベルでの６分歩行距離の変化。臨床的悪化までの時間は、無作為化の時点から患者が試験から離脱するまで評価され、以下のいずれかの事象が発生するまでの時間として規定された：心肺症状のための入院、２回の連続した来院でかつ少なくとも２４時間間隔での研究中の疾患に直接関連する、ベースラインからの１５％を超えた６分歩行距離の減少、何らかの原因による死亡、又は肺移植。
【0151】
探索終点は、第４週と第８週との間のピーク６分歩行距離の変化、第１６週でＳＧＲＱを使用して測定した生活の質、及び、第１６週での距離と飽和の積(６分歩行の間の合計歩行距離に最低酸素飽和測定値をかけて計算される)であった。安全終点は、有害事象、異常な臨床検査結果、パルスオキシメトリ(Ｓｐｏ２)で測定された酸素負荷及び補給酸素要求、肺機能検査結果の変化、心肺症状のための入院、及び、新たな広範な肺胞異常の証拠を特徴とする急性の臨床的に有意な呼吸悪化として規定される、研究者が報告した肺基礎疾患の増悪を含んだ。
【0152】
統計分析
当初の推定では、２６６人の患者が１：１の比率で吸入トレプロスチニル又はプラセボに無作為に割り付けられた場合に、この試験は有意水準０．０５(両側)で少なくとも９０％の検出力を持ち、標準偏差を７５ｍと仮定すると、第１６週でのベースラインからのピーク６分歩行距離の変化で３０ｍの群間差異を検出することが示唆された。試験を中止する参加者の約１５％を埋め合わせるために、３１４人の患者を登録する必要がある。
当初の推定では、２６６人の患者が１：１の比率で吸入トレプロスチニル又はプラセボに無作為に割り付けられた場合に、この試験は有意水準０．０５(両側)で少なくとも９０％の検出力を持ち、標準偏差を７５ｍと仮定すると、第１６週でのベースラインからのピーク６分歩行距離の変化で３０ｍの群間差異を検出することが示唆された。試験を中止する参加者の約１５％を埋め合わせるために、３１４人の患者を登録する必要がある。
【0153】
一次有効性解析では、欠損データは無作為に欠損したと仮定して、６分歩行距離の変化を混合モデル反復測定法で解析した。このモデルは、ベースラインからピーク６分歩行距離までの変化を従属変数として、治療、週及び治療ごとの相互作用を固定効果として、ベースライン６分歩行距離を共変数として含んだ。一次終点の感度分析は、マルコフ連鎖モンテカルロ法による多変量正規代入モデルを使用した多重代入アプローチによって実行された。代入モデルは、治療群、予定されたすべての来院、患者の性別、無作為化時の患者の年齢を含んだ。一次有効性終点の結果が有意である場合に、二次有効性終点を、階層的な試験手順に従って評価した。信頼区間は多重度について調整されておらず、二次有効性終点の決定的な治療効果を推測するために使用することはできない。
【0154】
結果
【0155】
患者
適格性についてスクリーニングされた４６２人の患者のうち、３２６人は９３のセンターに登録され、プラセボ(１６３人の患者)又は吸入トレプロスチニル(１６３人の患者)を受けるように無作為に割り当てられた(図２)。ベースライン特性は２つの群で類似していた(表４)。患者の平均年齢は６６．５歳で、４６．９％が女性で、最も一般的な診断は特発性間質性肺炎(４４．８％)であった。ベースラインで、平均６分歩行距離は２５９．６ｍ、平均肺血管抵抗は６．２ウッド単位であり、平均ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰレベルは１８３２．９ｐｇ/ｍｌであった。
適格性についてスクリーニングされた４６２人の患者のうち、３２６人は９３のセンターに登録され、プラセボ(１６３人の患者)又は吸入トレプロスチニル(１６３人の患者)を受けるように無作為に割り当てられた(図２)。ベースライン特性は２つの群で類似していた(表４)。患者の平均年齢は６６．５歳で、４６．９％が女性で、最も一般的な診断は特発性間質性肺炎(４４．８％)であった。ベースラインで、平均６分歩行距離は２５９．６ｍ、平均肺血管抵抗は６．２ウッド単位であり、平均ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰレベルは１８３２．９ｐｇ/ｍｌであった。
【0156】
曝露及びフォローアップ
トレプロスチニル群の患者は、第１２週に、１日４回のセッションのそれぞれで吸入器から中央値で１１回の呼吸(６６μg)を行い、第１６週に、セッションごとに１２回の呼吸(７２μg)を行った。セッションごとに１０～１２回の呼吸（６０～７２μｇ）を行ったこの群の患者の百分率は第１２週で５７．０％、第１６週で５７．８％であった。プラセボ群の患者は、第１２週及び第１６週でセッションごとに吸入器から中央値で１２回の呼吸を行った。
トレプロスチニル群の患者は、第１２週に、１日４回のセッションのそれぞれで吸入器から中央値で１１回の呼吸(６６μg)を行い、第１６週に、セッションごとに１２回の呼吸(７２μg)を行った。セッションごとに１０～１２回の呼吸（６０～７２μｇ）を行ったこの群の患者の百分率は第１２週で５７．０％、第１６週で５７．８％であった。プラセボ群の患者は、第１２週及び第１６週でセッションごとに吸入器から中央値で１２回の呼吸を行った。
【0157】
吸入トレプロスチニルを受けるように割り当てられた４０人の患者(２４．５％)と、プラセボに割り当てられた３８人の患者(２３．３％)は、割り当てられたレジメンを早期に中止した。これらの患者は、試験に残り、第１６週まで評価を完了するように勧められ、トレプロスチニル群の３３人の患者と、プラセボ群の３５人の患者が試験への参加を中止した。中止の理由を図２に示す。
【0158】
一次終点
６分歩行距離の群内平均変化を図２に示す。混合モデル反復測定分析は、ピーク６分歩行距離のベースラインからの変化のトレプロスチニル群とプラセボ群との間の最小二乗平均差が３１．１２ｍ(９５％信頼区間 [ＣＩ]、１６．８５～４５．３９、Ｐ＜０．００１)であることを示した (表５及び図４)。同様の効果が、疾患の原因と重症度（ベースラインの6分歩行距離で測定）、ベースラインの血行動態及び投与群によって規定されるサブ群を含むサブ群全体で観察された（図５）。さらに、マルコフ連鎖モンテカルロ法による多重代入により分析したときに、第１６週でのピーク６分歩行距離のベースラインからの変化の群間差異は有意であった(３０．９７ｍ、９５％ ＣＩ、１６．５３～４５．４１、９５％ ＣＩ、１６．５３～４５．４１、Ｐ＜０．００１）（図６）。
６分歩行距離の群内平均変化を図２に示す。混合モデル反復測定分析は、ピーク６分歩行距離のベースラインからの変化のトレプロスチニル群とプラセボ群との間の最小二乗平均差が３１．１２ｍ(９５％信頼区間 [ＣＩ]、１６．８５～４５．３９、Ｐ＜０．００１)であることを示した (表５及び図４)。同様の効果が、疾患の原因と重症度（ベースラインの6分歩行距離で測定）、ベースラインの血行動態及び投与群によって規定されるサブ群を含むサブ群全体で観察された（図５）。さらに、マルコフ連鎖モンテカルロ法による多重代入により分析したときに、第１６週でのピーク６分歩行距離のベースラインからの変化の群間差異は有意であった(３０．９７ｍ、９５％ ＣＩ、１６．５３～４５．４１、９５％ ＣＩ、１６．５３～４５．４１、Ｐ＜０．００１）（図６）。
【0159】
【表6】
【0160】
*特に指定のない限り、プラスマイナスの値は平均±SEである。二次終点については、信頼区間(ＣＩ)は多重度に対して調整されておらず、決定的な治療効果を推測するために使用することはできない。ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰは、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチドを表す。
†プラセボと比較した吸入トレプロスチニルの６分歩行距離の変化に対する効果は、従属変数としてピーク６分歩行距離のベースラインからの変化、固定効果として治療、週、及び治療ごとの相互作用、共変数としてベースライン６分歩行距離、そしてランダム効果として対象を用いた混合モデル反復測定を使用して評価した。結果を図Ｓ１及びＳ３に示す。
‡これは、群の間の最小二乗平均の差異である。
§対数変換されたＮＴ-ｐｒｏＢＮＰの変化に対する吸入トレプロスチニルのプラセボと比較した効果は、従属変数として、対数変換されたＮＴ-ｐｒｏＢＮＰのベースラインからの変化、固定効果として、治療、週、及び治療ごとの相互作用、そして、共変数として、対数変換されたベースラインのＮＴ-ｐｒｏＢＮＰを用いた混合モデル反復測定を使用して評価された。ベースラインに対する比率は、対数変換されたデータのベースラインからの変化の最小二乗平均である。
¶第１６週までのベースラインからのＮＴ-ｐｒｏＢＮＰの血漿中濃度の変化は、トレプロスチニル群の１５６人の患者とプラセボ群の１６０人の患者で評価された。
∥これは治療比であり、２つの治療群の間の比率の比である。
**これはＣｏｘ比例ハザードモデルから計算されたハザード比である。Ｐ値は、ベースラインの６分歩行距離カテゴリによって層別化されたログランク検定を使用して計算した。
††Ｐ値は、共分散分析(ＡＮＣＯＶＡ)モデリングを使用したマルコフ連鎖モンテカルロ推定による１００回の多重代入から得られ、従属変数としてピーク６分歩行距離のベースラインからの変化、固定効果として治療、そして共変数としてベースライン６分歩行距離を用いた。
†プラセボと比較した吸入トレプロスチニルの６分歩行距離の変化に対する効果は、従属変数としてピーク６分歩行距離のベースラインからの変化、固定効果として治療、週、及び治療ごとの相互作用、共変数としてベースライン６分歩行距離、そしてランダム効果として対象を用いた混合モデル反復測定を使用して評価した。結果を図Ｓ１及びＳ３に示す。
‡これは、群の間の最小二乗平均の差異である。
§対数変換されたＮＴ-ｐｒｏＢＮＰの変化に対する吸入トレプロスチニルのプラセボと比較した効果は、従属変数として、対数変換されたＮＴ-ｐｒｏＢＮＰのベースラインからの変化、固定効果として、治療、週、及び治療ごとの相互作用、そして、共変数として、対数変換されたベースラインのＮＴ-ｐｒｏＢＮＰを用いた混合モデル反復測定を使用して評価された。ベースラインに対する比率は、対数変換されたデータのベースラインからの変化の最小二乗平均である。
¶第１６週までのベースラインからのＮＴ-ｐｒｏＢＮＰの血漿中濃度の変化は、トレプロスチニル群の１５６人の患者とプラセボ群の１６０人の患者で評価された。
∥これは治療比であり、２つの治療群の間の比率の比である。
**これはＣｏｘ比例ハザードモデルから計算されたハザード比である。Ｐ値は、ベースラインの６分歩行距離カテゴリによって層別化されたログランク検定を使用して計算した。
††Ｐ値は、共分散分析(ＡＮＣＯＶＡ)モデリングを使用したマルコフ連鎖モンテカルロ推定による１００回の多重代入から得られ、従属変数としてピーク６分歩行距離のベースラインからの変化、固定効果として治療、そして共変数としてベースライン６分歩行距離を用いた。
【0161】
二次及び探索終点
吸入トレプロスチニルに割り当てられた患者は、プラセボに割り当てられた患者と比較して、各二次終点で有意な改善を示した(表５)。ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰレベルは、第１６週でのベースラインレベルに対する対数変換比の最小二乗平均によって評価して、吸入トレプロスチニルではベースラインから１５％減少し、プラセボではベースラインから４６％増加した（治療比、０．５８，９５％ＣＩ、０．４７～０．７２、Ｐ＜０．００１)(図 ７)。臨床的悪化は、トレプロスチニル群では３７人の患者(２２．７％)で発生したのに対し、プラセボ群では５４人の患者(３３．１％)で発生した(ハザード比、０．６１、９５％ＣＩ、０．４０～０．９２、ログランク試験によりＰ＝０．０４）（図１）。１２週までのベースラインからのピーク６分歩行距離の最小二乗平均変化は、プラセボ群よりもトレプロスチニル群で３１．２９ｍ大きく(Ｐ＜０．００１)、第１５週までのトラフ６分歩行距離のベースラインからの変化は、トレプロスチニル群で２１．９９ｍ大きかった(Ｐ＝０．００４)。ＳＧＲＱで評価された患者報告の生活の質、又は第１６週の距離と飽和度の積には、有意な群の間での差異はなかった。
吸入トレプロスチニルに割り当てられた患者は、プラセボに割り当てられた患者と比較して、各二次終点で有意な改善を示した(表５)。ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰレベルは、第１６週でのベースラインレベルに対する対数変換比の最小二乗平均によって評価して、吸入トレプロスチニルではベースラインから１５％減少し、プラセボではベースラインから４６％増加した（治療比、０．５８，９５％ＣＩ、０．４７～０．７２、Ｐ＜０．００１)(図 ７)。臨床的悪化は、トレプロスチニル群では３７人の患者(２２．７％)で発生したのに対し、プラセボ群では５４人の患者(３３．１％)で発生した(ハザード比、０．６１、９５％ＣＩ、０．４０～０．９２、ログランク試験によりＰ＝０．０４）（図１）。１２週までのベースラインからのピーク６分歩行距離の最小二乗平均変化は、プラセボ群よりもトレプロスチニル群で３１．２９ｍ大きく(Ｐ＜０．００１)、第１５週までのトラフ６分歩行距離のベースラインからの変化は、トレプロスチニル群で２１．９９ｍ大きかった(Ｐ＝０．００４)。ＳＧＲＱで評価された患者報告の生活の質、又は第１６週の距離と飽和度の積には、有意な群の間での差異はなかった。
【0162】
安全終点
【表7】
【0163】
*Ｐ値は、Fisherの直接確率検定を使用して計算した。
‡安全集団のいずれかの群の患者の１０％以上で発生した、最も頻繁に発生した有害事象が示されている。これは、無作為化を受け、トレプロスチニル又はプラセボを少なくとも１回投与されたすべての患者を含んでいた。
‡安全集団のいずれかの群の患者の１０％以上で発生した、最も頻繁に発生した有害事象が示されている。これは、無作為化を受け、トレプロスチニル又はプラセボを少なくとも１回投与されたすべての患者を含んでいた。
【0164】
最も頻繁に報告された有害事象は、咳、頭痛、呼吸困難、めまい、吐き気、倦怠感及び下痢であった(表６)。これらの事象のほとんどは、軽度から中程度の強度であった。
【0165】
重大な有害事象は、吸入トレプロスチニルを受けた患者の２３．３%、プラセボを受けた患者の２５．８％で発生した。プラセボ群よりもトレプロスチニル群で有意に頻繁に重大な有害事象が報告されることはなかった。
【0166】
プラセボ群よりもトレプロスチニル群の患者で、肺基礎疾患の増悪が有意に少なかった (４３［２６．４％] vs ６３［３８．７％」、Ｐ＝０．０２、フィッシャー直接検定による)。プラセボ群よりもトレプロスチニル群の患者の方が、心肺症状のための入院を伴う臨床的悪化の最初の発生が少なかった（１８［１１．０％］ vs ２４［１４．７％］、Ｐ＝０．４１）。吸入トレプロスチニルは、試験中に肺機能の試験変数に悪影響を与えなかった。試験期間中、いずれの群においても、パルスオキシメトリ又は補給酸素の使用に治療関連の有意な変化はなかった。
【0167】
考察
肺高血圧症は、間質性肺疾患患者の治療を複雑にすることが多く、機能状態の悪化、酸素補給の必要性が高くなること、及び、転帰の悪化に関連する3,13。INCREASE試験において、６分歩行距離の変化によって証明されるように、吸入トレプロスチニルで治療された患者は運動能力に有意な改善があった。吸入トレプロスチニルによる治療は、プラセボを受けた患者よりも臨床的悪化のリスクが低く、１６週間の治療期間でＮＴ-ｐｒｏＢＮＰレベルが低下し、肺基礎疾患の悪化が少ないこととも関連していた。この脆弱な患者集団で観察された吸入トレプロスチニルの安全性プロファイルは、以前の研究で報告されたものと同様であった。最も頻繁に報告された有害事象は、咳、頭痛、呼吸困難、めまい、吐き気、倦怠感及び下痢であった。吸入トレプロスチニルの使用は、肺機能の低下とは関連していなかった。
肺高血圧症は、間質性肺疾患患者の治療を複雑にすることが多く、機能状態の悪化、酸素補給の必要性が高くなること、及び、転帰の悪化に関連する3,13。INCREASE試験において、６分歩行距離の変化によって証明されるように、吸入トレプロスチニルで治療された患者は運動能力に有意な改善があった。吸入トレプロスチニルによる治療は、プラセボを受けた患者よりも臨床的悪化のリスクが低く、１６週間の治療期間でＮＴ-ｐｒｏＢＮＰレベルが低下し、肺基礎疾患の悪化が少ないこととも関連していた。この脆弱な患者集団で観察された吸入トレプロスチニルの安全性プロファイルは、以前の研究で報告されたものと同様であった。最も頻繁に報告された有害事象は、咳、頭痛、呼吸困難、めまい、吐き気、倦怠感及び下痢であった。吸入トレプロスチニルの使用は、肺機能の低下とは関連していなかった。
【0168】
群３の肺高血圧症の患者は、しばしば、全身性肺血管拡張薬で治療されるが、これは現在、群１の肺高血圧症の治療に対してのみ承認されている。しかしながら、そのような薬剤は、群３の肺高血圧症患者の通気-灌流マッチングを悪化させる可能性があるという懸念がある。吸入剤には、優先的に血流を最も通気された肺ユニットに向け直すという利点があり、通気-灌流のミスマッチングのリスクを減らす9,14。実際、群３の肺高血圧症の患者の吸入トレプロスチニルの過去の研究は、このような患者は、末梢酸素飽和度に悪影響を与えることなく機能クラス及び６分歩行距離が改善され、吸入トレプロスチニルで通気-灌流マッチングが変化しない又は改善されるという考えを補強することを示した10。同様に、現在の試験で、酸素負荷が悪化したという証拠はないことを我々は発見した。これにより、通気-灌流ミスマッチングについての懸念はさらに和らぐ。
【0169】
INCREASE試験には制限がなかったわけではない。試験期間は短く、患者の２１％が早期に試験を中止した（第１６週の前)。さらに、肺基礎疾患の臨床的悪化及び増悪の事象は研究者が報告したものであり、独立した審査委員会によって裁定されたものではなかった。最後に、吸入トレプロスチニルによる６分歩行距離に対する好ましい治療効果の大きさは、肺疾患患者におけるこの試験の臨床的に重要な最小差の推定値と類似している (Nathan らの研究では２１．７～３７ｍ及び du Bois らの研究では２４～４５ｍである）15,16。
【0170】
この研究は、間質性肺疾患に起因する肺高血圧症の患者において、吸入トレプロスチニルによる治療が、１６週間の治療期間の終わりまでの６分歩行距離の改善によって示されるとおりの運動能力を改善させることを示した。さらに、吸入トレプロスチニルによる治療は、プラセボによる治療よりも臨床的悪化のリスクが低く、ＮＴ-ｐｒｏＢＮＰレベルが低下し、肺基礎疾患の悪化が少ないことと関連していた。
【0171】
補足情報
【表8】
【0172】
DLCO、肺拡散能力、FEV1、１秒間の強制呼気体積、FVC、努力肺活量、NT-proBNP、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド、TLC、総肺活量
*N=156 吸入トレプロスチニル、N=160 プラセボ
*N=156 吸入トレプロスチニル、N=160 プラセボ
【0173】
表８. セントジョージ呼吸アンケート結果
セントジョージ呼吸アンケートは、結果範囲が０～１００であり、スコアが高いほど障害が大きく、最小の臨床的に重要な差異が４ポイントであることを示す。
セントジョージ呼吸アンケートは、結果範囲が０～１００であり、スコアが高いほど障害が大きく、最小の臨床的に重要な差異が４ポイントであることを示す。
【0174】
【表9】
【0175】
ANCOVA、共分散分析、CI、信頼区間、LS 平均、最小二乗平均、SD、標準偏差、SE、標準誤差
【0176】
合計スコア及び３つのドメインスコアのそれぞれのベースラインからの変化は、欠損データの代入なしにパラメトリックＡＮＣＯＶＡによって分析された。
【0177】
信頼区間は多重度に対して調整されておらず、決定的な治療効果を推測するために使用することはできない。
【0178】
【表10】
【0179】
ANCOVA、共分散分析、CI、信頼区間、LS 平均、最小二乗平均、SD、標準偏差、SE、標準誤差、SpO2、末梢毛細血管酸素負荷の飽和
【0180】
距離と飽和の積の変化は、６分歩行試験中に記録された歩行距離と最小SpO2の積である7。距離と飽和の積における第１６週までのベースラインからの変化は、欠損している距離と飽和の積の値の代入なしにパラメトリックＡＮＣＯＶＡによって分析された。
【0181】
信頼区間は多重度に対して調整されておらず、決定的な治療効果を推測するために使用することはできない。
【0182】
【表11-1】
【表11-2】
【0183】
【表12-1】
【表12-2】
【0184】
CI、信頼区間、DLCO、一酸化炭素に対する肺の拡散能力、FEV1、１秒間の強制呼気体積、FVC、努力肺活量、TLC、総肺活量、LS 平均、最小二乗平均、SE、標準誤差、TLC、総肺活量
【0185】
LS 平均 (SE)、P 値、推定差 (SE)及び関連する 95% CI は混合モデル反復測定からのものであり、従属変数として肺機能検査パラメータのベースラインからの変化、固定効果として治療、週、週ごとの治療の交互作用、共変数としてベースライン測定、そしてランダム効果として対象を用いる。非構造化分散/治療群の間で共有される共分散構造を使用して、対象内エラーをモデル化した。
【0186】
信頼区間及びp値は多重度に対して調整されておらず、決定的な治療効果を推測するために使用することはできない。
【0187】
【表13】
【0188】
SD、標準偏差、SpO2、末梢毛細血管酸素負荷の飽和
*P 値は、歩行前からの変化を従属変数、治療を固定効果、ベースラインSpO2を共変数とする共分散分析から計算される。
*P 値は、歩行前からの変化を従属変数、治療を固定効果、ベースラインSpO2を共変数とする共分散分析から計算される。
【0189】
【表14】
【0190】
酸素補給を使用しなかった対象は、要約で０としてコード化された。
ベースラインの６分歩行試験中に酸素補給を受けた対象は、その後のすべての６分間歩行試験評価で同じ流速を受け取り続けた。
*P 値は、ベースラインからの変化を従属変数、治療を固定効果、ベースライン酸素使用量を共変数とする共分散分析から計算される。
ベースラインの６分歩行試験中に酸素補給を受けた対象は、その後のすべての６分間歩行試験評価で同じ流速を受け取り続けた。
*P 値は、ベースラインからの変化を従属変数、治療を固定効果、ベースライン酸素使用量を共変数とする共分散分析から計算される。
【0191】
参考文献
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７．Whittle BJ, et al. Biochem Pharmacol 2012;84:68-75.
８．McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:1915- 22.
９．Faria-Urbina M, et al. Lung 2018;196:139-46.
１０．Agarwal M, et al. J Heart Lung Transplant 2015;34: Suppl:S343. abstract.
１１．Bajwa AA, et al. Pulm Circ 2017;7:82-8.
１２．Wang L, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017;12:3353-60.
１３．Lettieri CJ, et al. Respir Med 2006;100:1734-41.
１４．Dernaika TA, et al. Respiration 2010; 79:377-82.
１５．Nathan SD, et al. Respir Med 2015;109:914-22.
１６．du Bois RM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1231-7.
１．Simonneau G, et al Eur Respir J 2019;53: 1801913.
２．Nathan SD. Int J Clin Pract Suppl 2008;160:21-8.
３．Nathan SD, et al. Clin Chest Med 2013;34:695-705.
４．King CS, et al. Chest 2020;158:1651-64.
５．Trammell AW, et al. Pulm Circ 2015;5:356-63.
６．Nathan SD, et al. Lancet Respir Med 2019;7:780-90.
７．Whittle BJ, et al. Biochem Pharmacol 2012;84:68-75.
８．McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:1915- 22.
９．Faria-Urbina M, et al. Lung 2018;196:139-46.
１０．Agarwal M, et al. J Heart Lung Transplant 2015;34: Suppl:S343. abstract.
１１．Bajwa AA, et al. Pulm Circ 2017;7:82-8.
１２．Wang L, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017;12:3353-60.
１３．Lettieri CJ, et al. Respir Med 2006;100:1734-41.
１４．Dernaika TA, et al. Respiration 2010; 79:377-82.
１５．Nathan SD, et al. Respir Med 2015;109:914-22.
１６．du Bois RM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1231-7.
【0192】
実施例４.エアロゾル化及び粉末吸入トレプロスチニル
３６人の健康なボランティアを対象に無作為化した、６つの治療、６つの期間、６つのシーケンスのクロスオーバー研究(６ｘ６ウィリアムズ設計)を実施し、Tyvaso（登録商標）噴霧器によって投与された噴霧器吸入トレプロスチニルと、乾燥粉末吸入器を介して投与されたトレプロスチニル吸入粉末(TreT)を比較した(米国特許出願公開第 20190321290号明細書)。４人の対象が研究を早期に中止した(COVID-19、n=2、対象による離脱、n=1、研究要件の不遵守、n=1)。
３６人の健康なボランティアを対象に無作為化した、６つの治療、６つの期間、６つのシーケンスのクロスオーバー研究(６ｘ６ウィリアムズ設計)を実施し、Tyvaso（登録商標）噴霧器によって投与された噴霧器吸入トレプロスチニルと、乾燥粉末吸入器を介して投与されたトレプロスチニル吸入粉末(TreT)を比較した(米国特許出願公開第 20190321290号明細書)。４人の対象が研究を早期に中止した(COVID-19、n=2、対象による離脱、n=1、研究要件の不遵守、n=1)。
【0193】
【表15】
【0194】
【表16】
【0195】
【表17】
【0196】
結論
AUC0-5は、TreT及びTyvasoの各用量レベルで概ね同等であった。TreTのCmax値は、用量比較全体でTyvasoのCmax値よりわずかに高かった。AEプロファイルは、既知のプロスタサイクリン効果及びTyvasoの以前の研究と一致している。AUC0-5とCmaxの両方の対象間変動は、Tyvasoと比較してTreTでは約２分の１であった。TreT及びTyvasoの AUC0-5及びCmaxは、ほぼ用量比例的に増加した。中央値Tmax: TreTで約10分であり、Tyvasoで約10～15分である。
AUC0-5は、TreT及びTyvasoの各用量レベルで概ね同等であった。TreTのCmax値は、用量比較全体でTyvasoのCmax値よりわずかに高かった。AEプロファイルは、既知のプロスタサイクリン効果及びTyvasoの以前の研究と一致している。AUC0-5とCmaxの両方の対象間変動は、Tyvasoと比較してTreTでは約２分の１であった。TreT及びTyvasoの AUC0-5及びCmaxは、ほぼ用量比例的に増加した。中央値Tmax: TreTで約10分であり、Tyvasoで約10～15分である。
【0197】
実施例５．エアロゾル化及び粉末吸入トレプロスチニル、安全性評価
一次的な目的：
現在Tyvaso（登録商標）（噴霧器を介して投与されるトレプロスチニル吸入溶液）で治療されている肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の対象において、図１１に示されるもののような乾燥粉末吸入器によって投与されるトレプロスチニル吸入粉末（ＴｒｅＴ）の安全性及び許容性を評価すること。
一次的な目的：
現在Tyvaso（登録商標）（噴霧器を介して投与されるトレプロスチニル吸入溶液）で治療されている肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の対象において、図１１に示されるもののような乾燥粉末吸入器によって投与されるトレプロスチニル吸入粉末（ＴｒｅＴ）の安全性及び許容性を評価すること。
【0198】
二次的な目的:
Tyvaso（登録商標）及びTreTとしてデリバリーされた場合のＰＡＨの対象において、トレプロスチニルの全身暴露及び薬物動態(ＰＫ)を評価すること。試験開始時及びTreTによる３週間の治療後の６分歩行距離（６ＭＷＤ）を評価すること。吸入トレプロスチニルデバイスの嗜好アンケート（PQ-ITD）を使用して、TreTに対する対象の満足度及び嗜好性を評価すること。患者から報告されたＰＡＨの症状と影響をPAH-症状及び影響アンケート(PAH-SYMPACT)を用いて評価すること。
Tyvaso（登録商標）及びTreTとしてデリバリーされた場合のＰＡＨの対象において、トレプロスチニルの全身暴露及び薬物動態(ＰＫ)を評価すること。試験開始時及びTreTによる３週間の治療後の６分歩行距離（６ＭＷＤ）を評価すること。吸入トレプロスチニルデバイスの嗜好アンケート（PQ-ITD）を使用して、TreTに対する対象の満足度及び嗜好性を評価すること。患者から報告されたＰＡＨの症状と影響をPAH-症状及び影響アンケート(PAH-SYMPACT)を用いて評価すること。
【0199】
適格基準：
ＷＨＯ群Ｉ ＰＡＨの診断
対象は、ベースラインの3か月以上前にTyvasoを開始し、Tyvasoの安定したレジメン（ベースライン来院の３０日以内に用量の変化がない）（ＱＩＤで６～１２回の呼吸）で開始しなければならなかった。
ＰＡＨのバックグラウンド療法（例えば、エンドセリン受容体アンタゴニスト又はホスホジエステラーゼ-5-阻害剤又はその両方）、スクリーニング前の最低３０日間の安定した用量。他のプロスタサイクリン類似体又はアゴニスト(セレキシパグ、エポプロステノール、イロプロスト又はベラプロスト)を除外する。
スクリーニング時にＷＨＯ機能分類ＩＶの対象を除外する。
対象は、吸気訓練基準を満たす吸入操作を行うことができない。
歩行又は６ＭＷＴを完了する能力を制限する条件を除外する(ベースライン６ＭＷＤ＞１５０ｍ)。
ベースライン来院前の１２週間以内の肺リハビリテーションの開始を除外する。
図１２は、研究の設計を示す。表１６は、Ｔｒｅｔ及びＴｙｖａｓｏ用量に関する情報を提示する。
ＷＨＯ群Ｉ ＰＡＨの診断
対象は、ベースラインの3か月以上前にTyvasoを開始し、Tyvasoの安定したレジメン（ベースライン来院の３０日以内に用量の変化がない）（ＱＩＤで６～１２回の呼吸）で開始しなければならなかった。
ＰＡＨのバックグラウンド療法（例えば、エンドセリン受容体アンタゴニスト又はホスホジエステラーゼ-5-阻害剤又はその両方）、スクリーニング前の最低３０日間の安定した用量。他のプロスタサイクリン類似体又はアゴニスト(セレキシパグ、エポプロステノール、イロプロスト又はベラプロスト)を除外する。
スクリーニング時にＷＨＯ機能分類ＩＶの対象を除外する。
対象は、吸気訓練基準を満たす吸入操作を行うことができない。
歩行又は６ＭＷＴを完了する能力を制限する条件を除外する(ベースライン６ＭＷＤ＞１５０ｍ)。
ベースライン来院前の１２週間以内の肺リハビリテーションの開始を除外する。
図１２は、研究の設計を示す。表１６は、Ｔｒｅｔ及びＴｙｖａｓｏ用量に関する情報を提示する。
【0200】
【表18】
【0201】
【表19】
【0202】
【表20】
【0203】
【表21】
【0204】
登録された５１人の対象のうち、３週間の治療期間に割り当てられたTreT用量は、2人の対象で３２μg、２７人の対象で４８μｇ、２２人の対象で６４μgであった。登録された４９人の対象が任意選択的な延長段階(ＯＥＰ)に入った。図１３は、ＯＥＰにおける様々な維持ＴＲＥＴ用量についての幾つかの対象を示す。
【0205】
図１４は、TreT治療の持続時間の関数として、ベースライン６分歩行距離（６ＭＷＤ）に対する６ＭＷＤの変化を示す。TreT全体の６ＭＷＤのベースラインからの変化は、第３週で有意な改善を示した(１１．５ｍの増加、ｐ=０．０２１７)。TreT全体の６ＭＷＤの改善は任意選択的な延長段階に維持した。
【0206】
患者が報告した転帰指標
ＰＱ-ＩＴＤは、吸入トレプロスチニルデバイスに対する対象の満足度及び好みを評価するための患者が報告した転帰アンケートである。ＰＱ-ＩＴＤは、Tyvaso吸入システムを評価するためにベースラインで、TreT吸入器を評価するために第３週で与えられた。
ＰＱ-ＩＴＤは、吸入トレプロスチニルデバイスに対する対象の満足度及び好みを評価するための患者が報告した転帰アンケートである。ＰＱ-ＩＴＤは、Tyvaso吸入システムを評価するためにベースラインで、TreT吸入器を評価するために第３週で与えられた。
【0207】
ＰＱ-ＩＴＤの各質問に対する回答の分布は、ベースライン(Tyvaso噴霧器)及び第３週(TreT 吸入器)の間で有意に改善された(ｐ≦０．０００３)。TreT 吸入器の全体的な満足度は、図１４のベースラインでのTyvaso噴霧器の満足度と比較して、第３週で有意に改善された (９５．７％、ｐ＜０．０００１)。
【0208】
ＰＡＨ ＳＹＭＰＡＣＴ:
ＰＡＨ-ＳＹＭＰＡＣＴは、ＰＡＨの症状及び効果を評価するために与えられた、十分に検証された患者報告転帰アンケートである。ＰＡＨ-ＳＹＭＰＡＣＴは４つのドメイン(心肺症状、心血管症状、身体的影響、認知/感情的影響)を含み、ベースライン、第３週、第１１週で与えられた。
ＰＡＨ-ＳＹＭＰＡＣＴは、ＰＡＨの症状及び効果を評価するために与えられた、十分に検証された患者報告転帰アンケートである。ＰＡＨ-ＳＹＭＰＡＣＴは４つのドメイン(心肺症状、心血管症状、身体的影響、認知/感情的影響)を含み、ベースライン、第３週、第１１週で与えられた。
【0209】
患者から報告されたＰＡＨ ＳＹＭＰＡＣＴデータの分析により、TreTを受けた対象の第３週と第１１週の両方で改善の傾向が明らかになった。
【0210】
ベースラインからの平均変化は、両方の週でＰＡＨ-ＳＹＭＰＡＣＴのすべてのドメインスコアで低く(範囲: －０．０５～－０．２２)、第３週で身体的影響(範囲: －１．１～１．０、ｐ＝０．０４３８)及び認知/感情的影響(範囲:－１．３～０．５、ｐ＝０．００４８)が有意に改善された。
【0211】
【表22】
【0212】
【表23】
【0213】
【表24】
【0214】
結論
TyvasoからTreTへの移行はこの研究では安全で、許容性が良好であった。ほとんどの有害作用(ＡＥ)の重症度は軽度から中等度であり、ＰＡＨ患者における他の吸入トレプロスチニル研究で見られたものと一致する重症度及び頻度で発生した。
TyvasoからTreTへの移行はこの研究では安全で、許容性が良好であった。ほとんどの有害作用(ＡＥ)の重症度は軽度から中等度であり、ＰＡＨ患者における他の吸入トレプロスチニル研究で見られたものと一致する重症度及び頻度で発生した。
【0215】
３週間のTreT投与後に、TyvasoからTreTに切り替えた対象は次のことを示した。
第３週での６ＭＷＤの有意な改善(８．０ｍの増加、ｐ＝０．０２１７)。２０２０年１２月２３日(データカットオフ日)の時点で、Tret全体の６ＭＷＤの改善は、TreT吸入器の使用が好ましいこととともにＯＥＰ有意満足度が維持された（ＰＱ-ＩＴＤ）。
第３週での６ＭＷＤの有意な改善(８．０ｍの増加、ｐ＝０．０２１７)。２０２０年１２月２３日(データカットオフ日)の時点で、Tret全体の６ＭＷＤの改善は、TreT吸入器の使用が好ましいこととともにＯＥＰ有意満足度が維持された（ＰＱ-ＩＴＤ）。
【0216】
ＰＡＨ影響スコアの有意な改善、及びＰＡＨ症状スコア(PAH SYMPACT)の改善傾向があった。
【0217】
追加の実施形態
１．必要とする対象において間質性肺疾患（ＩＬＤ）又は肺線維症を治療する方法であって、治療有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルを前記対象に投与することを含む、方法。
２．間質性肺疾患（ＩＬＤ）又は肺線維症の対象における肺機能低下を軽減する方法であって、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルを前記対象に投与することを含む、方法。
３．ＩＬＤ又は肺線維症に罹患している対象において努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させる方法であって、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルを前記対象に投与することを含む、方法。
４．ＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、呼吸性細気管支炎関連間質性肺疾患（ＲＢ-ＩＬＤ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、リンパ性間質性肺炎（ＬＩＰ）、サルコイドーシス、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、抗シンテターゼ症候群、珪肺症、石綿肺症、職業性肺疾患、慢性過敏性肺炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、自己免疫性ＩＬＤ、リンパ管平滑筋腫症（ＬＡＭ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、薬物関連ＩＬＤ、血管炎、肉芽腫症及びベリリウム症のうちの１つ以上を含む、実施形態１～３のいずれか１項記載の方法。
５．ＩＬＤはＩＰＦを含む、実施形態４記載の方法。
６．ＩＬＤは全身性硬化症関連間質性肺疾患(ＳＳｃ-ＩＬＤ)を含む、実施形態１～５のいずれか１項記載の方法。
７．ＩＬＤは、抗生物質、化学療法、抗不整脈薬、コロナウイルス病２０１９、非定型肺炎、ニューモシスチス肺炎、結核（ＴＢ）、クラミジアトラコマチス、呼吸器合胞体ウイルス又はリンパ管癌腫症から誘発された、実施形態１～６のいずれか１項記載の方法。
８．前記対象は、サーファクタントプロテイン-Ｂ欠乏症、サーファクタントプロテイン-Ｃ欠乏症、ＡＢＣＡ３-欠乏症、脳肺甲状腺症候群、先天性肺胞タンパク症、肺胞毛細血管異形成、テロメラーゼ逆転写酵素の変異、テロメラーゼＲＮＡコンポーネントの変異、テロメア伸長ヘリカーゼ１の調節因子の変異、及びポリ(Ａ)特異的リボヌクレアーゼの変異のうちの1つ以上を有する、実施形態１～７のいずれか１項記載の方法。
９．前記対象は、息切れ、倦怠感、体重減少、空咳、胸痛及び肺出血のうちの1つ以上の症状を有する、実施形態１～８のいずれか１項記載の方法。
１０．投与後、症状は、医学的に承認さられた技術により測定して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約１００％改善される、実施形態９記載の方法。
１１．医学的に承認された技術は、修正医学研究評議会（ＭＭＲＣ）呼吸困難スケール、修正ボルグ呼吸困難スケール（０～１０）、カルダー倦怠感スケール、体重測定スケール、咳の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、キング簡単間質性肺疾患アンケート（King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire）、レイセスター咳アンケート(Leicester Cough Questionnaire) (ＬＣＱ)、コンピュータ断層撮影(ＣＴ)スキャン、Ｘ線、多重磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)、肺機能検査(ＰＦＴ)、スパイロメトリ、肺容量、最大呼吸圧、拡散能力、酸素飽和度の低下及び動脈血ガスの評価のうちの１つ以上を含む、実施形態１０記載の方法。
１２．トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルは、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルと、医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤とを含む医薬組成物で投与される、実施形態１～１１のいずれか１つの方法。
１３．前記投与は、経口、吸入、皮下、経鼻、静脈内、筋肉内、舌下、バッカル、直腸、膣及び経皮投与のうちの少なくとも１つを含む、実施形態１～１２のいずれか１項記載の方法。
１４．前記投与は吸入を含む、実施形態１～１３のいずれか１項記載の方法。
１５．少なくとも１回の吸入投与事象は１～２０回の呼吸を含む、実施形態１～１４のいずれか１項の方法。
１６．ＩＬＤを治療するために少なくとも1つの追加の活性剤を投与することを含む、実施形態１～１５のいずれか１項記載の方法。
１７．前記少なくとも１つの追加の活性薬剤は、コルチコステロイド、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、シクロホスファミド、リツキシマブ、ピルフェニドン又はニンテダニブを含む、実施形態１６記載の方法。
１８．前記少なくとも１つの追加の活性剤及びトレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルは、
（ａ）同時に、
（ｂ）混合物として、
（ｃ）別々にかつ同時的に又は並行的に、及び、
（ｄ）別々にかつ順番に、
からなる群より選ばれる方法により投与される、実施形態１６又は１７記載の方法。
１９．投与は、１日１回、２回、３回、４回、５回又は６回である、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２０．投与は、約１日、約１日～約３日、約３日～約６日、約６日～約９日、約9日～約１２日、約１２日～約１５日、約１５日～約１８日、約１８日～約２１日、約２１日～約２４日、約２４日～約２７日、約２７日～約３０日、又は約３０日以上からなる群より選ばれる期間である、実施形態１～１９のいずれか１項記載の方法。
２１．前記対象はヒトである、実施形態１～２０のいずれか１項記載の方法。
２２．前記方法は、投与開始時又は投与開始前のＦＶＣと比較して増加したＦＶＣをもたらす、実施形態１～２１のいずれか1項記載の方法。
２３．前記投与は、投与開始時又は投与開始前のＦＶＣと比較して、投与開始後１６週間で増加したＦＶＣをもたらす、実施形態２２記載の方法。
２４．ＦＶＣの増加は少なくとも２０％である、実施形態２２～２３のいずれか１項記載の方法。
２５．ＦＶＣの増加は少なくとも７５％である、実施形態２４記載の方法。
１．必要とする対象において間質性肺疾患（ＩＬＤ）又は肺線維症を治療する方法であって、治療有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルを前記対象に投与することを含む、方法。
２．間質性肺疾患（ＩＬＤ）又は肺線維症の対象における肺機能低下を軽減する方法であって、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルを前記対象に投与することを含む、方法。
３．ＩＬＤ又は肺線維症に罹患している対象において努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させる方法であって、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルを前記対象に投与することを含む、方法。
４．ＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、呼吸性細気管支炎関連間質性肺疾患（ＲＢ-ＩＬＤ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、リンパ性間質性肺炎（ＬＩＰ）、サルコイドーシス、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、抗シンテターゼ症候群、珪肺症、石綿肺症、職業性肺疾患、慢性過敏性肺炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、自己免疫性ＩＬＤ、リンパ管平滑筋腫症（ＬＡＭ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、薬物関連ＩＬＤ、血管炎、肉芽腫症及びベリリウム症のうちの１つ以上を含む、実施形態１～３のいずれか１項記載の方法。
５．ＩＬＤはＩＰＦを含む、実施形態４記載の方法。
６．ＩＬＤは全身性硬化症関連間質性肺疾患(ＳＳｃ-ＩＬＤ)を含む、実施形態１～５のいずれか１項記載の方法。
７．ＩＬＤは、抗生物質、化学療法、抗不整脈薬、コロナウイルス病２０１９、非定型肺炎、ニューモシスチス肺炎、結核（ＴＢ）、クラミジアトラコマチス、呼吸器合胞体ウイルス又はリンパ管癌腫症から誘発された、実施形態１～６のいずれか１項記載の方法。
８．前記対象は、サーファクタントプロテイン-Ｂ欠乏症、サーファクタントプロテイン-Ｃ欠乏症、ＡＢＣＡ３-欠乏症、脳肺甲状腺症候群、先天性肺胞タンパク症、肺胞毛細血管異形成、テロメラーゼ逆転写酵素の変異、テロメラーゼＲＮＡコンポーネントの変異、テロメア伸長ヘリカーゼ１の調節因子の変異、及びポリ(Ａ)特異的リボヌクレアーゼの変異のうちの1つ以上を有する、実施形態１～７のいずれか１項記載の方法。
９．前記対象は、息切れ、倦怠感、体重減少、空咳、胸痛及び肺出血のうちの1つ以上の症状を有する、実施形態１～８のいずれか１項記載の方法。
１０．投与後、症状は、医学的に承認さられた技術により測定して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約１００％改善される、実施形態９記載の方法。
１１．医学的に承認された技術は、修正医学研究評議会（ＭＭＲＣ）呼吸困難スケール、修正ボルグ呼吸困難スケール（０～１０）、カルダー倦怠感スケール、体重測定スケール、咳の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、キング簡単間質性肺疾患アンケート（King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire）、レイセスター咳アンケート(Leicester Cough Questionnaire) (ＬＣＱ)、コンピュータ断層撮影(ＣＴ)スキャン、Ｘ線、多重磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)、肺機能検査(ＰＦＴ)、スパイロメトリ、肺容量、最大呼吸圧、拡散能力、酸素飽和度の低下及び動脈血ガスの評価のうちの１つ以上を含む、実施形態１０記載の方法。
１２．トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルは、トレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルと、医薬的に許容可能なキャリア又は賦形剤とを含む医薬組成物で投与される、実施形態１～１１のいずれか１つの方法。
１３．前記投与は、経口、吸入、皮下、経鼻、静脈内、筋肉内、舌下、バッカル、直腸、膣及び経皮投与のうちの少なくとも１つを含む、実施形態１～１２のいずれか１項記載の方法。
１４．前記投与は吸入を含む、実施形態１～１３のいずれか１項記載の方法。
１５．少なくとも１回の吸入投与事象は１～２０回の呼吸を含む、実施形態１～１４のいずれか１項の方法。
１６．ＩＬＤを治療するために少なくとも1つの追加の活性剤を投与することを含む、実施形態１～１５のいずれか１項記載の方法。
１７．前記少なくとも１つの追加の活性薬剤は、コルチコステロイド、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、シクロホスファミド、リツキシマブ、ピルフェニドン又はニンテダニブを含む、実施形態１６記載の方法。
１８．前記少なくとも１つの追加の活性剤及びトレプロスチニル、そのプロドラッグ、塩又はエステルは、
（ａ）同時に、
（ｂ）混合物として、
（ｃ）別々にかつ同時的に又は並行的に、及び、
（ｄ）別々にかつ順番に、
からなる群より選ばれる方法により投与される、実施形態１６又は１７記載の方法。
１９．投与は、１日１回、２回、３回、４回、５回又は６回である、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２０．投与は、約１日、約１日～約３日、約３日～約６日、約６日～約９日、約9日～約１２日、約１２日～約１５日、約１５日～約１８日、約１８日～約２１日、約２１日～約２４日、約２４日～約２７日、約２７日～約３０日、又は約３０日以上からなる群より選ばれる期間である、実施形態１～１９のいずれか１項記載の方法。
２１．前記対象はヒトである、実施形態１～２０のいずれか１項記載の方法。
２２．前記方法は、投与開始時又は投与開始前のＦＶＣと比較して増加したＦＶＣをもたらす、実施形態１～２１のいずれか1項記載の方法。
２３．前記投与は、投与開始時又は投与開始前のＦＶＣと比較して、投与開始後１６週間で増加したＦＶＣをもたらす、実施形態２２記載の方法。
２４．ＦＶＣの増加は少なくとも２０％である、実施形態２２～２３のいずれか１項記載の方法。
２５．ＦＶＣの増加は少なくとも７５％である、実施形態２４記載の方法。
【0218】
上記は特定の好ましい実施形態に言及しているが、本発明はそのように限定されないことが理解されるであろう。当業者であれば、開示された実施形態に対して様々な変更を加えることができ、そのような変更は本発明の範囲内にあることが意図されていることに気付くであろう。
【0219】
本明細書で引用されたすべての刊行物、特許出願及び特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【手続補正書】
【提出日】2022-12-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
慢性肺疾患、低酸素症及びそれらの組み合わせから選ばれる状態による肺高血圧症を治療するための使用における医薬組成物であって、慢性肺疾患、低酸素症及びそれらの組み合わせから選ばれる状態による肺高血圧症の対象に投与される、有効量のトレプロスチニル、そのプロドラッグ又はその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記対象における肺高血圧症は、慢性肺疾患による肺高血圧症である、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記慢性肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、間質性肺疾患、肺線維症及びそれらの組み合わせを含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記肺高血圧症は間質性肺疾患に関連する肺高血圧症である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記慢性肺疾患は、特発性間質性肺炎、慢性過敏性肺炎、職業性肺疾患、肺線維症、肺気腫、結合組織病又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記慢性肺疾患は特発性間質性肺炎を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記特発性間質性肺炎は、特発性肺線維症、特発性非特異性間質性肺炎、呼吸細気管支炎、剥離性間質性肺炎から選ばれる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記投与は、投与の８週間、１２週間又は１６週間後に対象における６分歩行距離の統計的に有意な増加を提供する、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記投与は、投与の８週間、１２週間又は１６週間後に、６分歩行距離を少なくとも１０ｍ増加させる、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記投与は、投与の８週間、１２週間又は１６週間後に、前記対象におけるＮＴ-ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度の統計的に有意な減少を提供する、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記投与は、投与の８週間後、１２週間後又は１６週間後に、前記対象におけるＮＴ-ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度を少なくとも２００ｐｇ／ｍｌ減少させる、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記投与は、特定数の慢性肺疾患増悪の統計的に有意な減少を提供する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記投与は、慢性肺疾患による臨床的悪化事象の統計的に有意な減少を提供する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記臨床的悪化事象は、心肺適応症のための入院及び投与前のベースラインの６分歩行距離と比較して１５％を超える６分歩行距離の減少のうちの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記投与は、投与の８週間後、１２週間後又は１６週間後に、前記対象の努力肺活量（ＦＶＣ）の統計的に有意な改善を提供する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記投与は、投与の８週間後、１２週間後又は１６週間後に、前記対象の努力肺活量（ＦＶＣ）を少なくとも２０ｍｌ改善する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記投与は吸入によって行われる、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記投与はパルス吸入デバイスによって行われる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記パルス吸入デバイスは、トレプロスチニル又はその医薬上許容される塩を含む吸入溶液を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記パルス吸入デバイスは噴霧器である、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記パルス吸入デバイスは、トレプロスチニル又はその医薬上許容される塩を含む乾燥粉末を含む乾燥粉末吸入器である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項22】
単回吸入投与事象で前記対象に投与されるトレプロスチニル又は医薬上許容される塩の有効量は１５μg～１００μgである、請求項１７～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
単回吸入投与事象は前記対象による１５回の呼吸を超えない、請求項２２に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】