知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-06
(54)【発明の名称】神経学的および精神障害の治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/381 20060101AFI20230530BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230530BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230530BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230530BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20230530BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230530BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230530BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20230530BHJP
【ＦＩ】
A61K31/381
A61P25/00
A61P25/18
A61P25/24
A61P25/22
A61P25/16
A61P25/28
A61P25/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022562531
(86)(22)【出願日】2021-04-13
(85)【翻訳文提出日】2022-12-08
(86)【国際出願番号】 US2021026953
(87)【国際公開番号】W WO2021211489
(87)【国際公開日】2021-10-21
(31)【優先権主張番号】63/009,595
(32)【優先日】2020-04-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/039,722
(32)【優先日】2020-06-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500114922
【氏名又は名称】サノビオン ファーマシューティカルズ インク
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】ボーエン，キャリー エイ
(72)【発明者】
【氏名】ホプキンス，セス キャボット
(72)【発明者】
【氏名】サイナン，コリーン エム
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB40
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA06
4C086ZA01
4C086ZA16
4C086ZA18
(57)【要約】
本開示は、神経学的または精神疾患または障害、例えば統合失調症などの治療方法に関する。化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、非Ｄ２作用機序を有する抗精神病薬である。Ｄ２ドーパミン受容体を標的とする抗精神病薬に関連する有害事象は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩で障害を治療することにより、減少し得る。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療を必要とする患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１【化1】
【請求項2】
神経学的または精神疾患または障害を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１【化2】
【請求項3】
治療を必要とする患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１【化3】
【請求項4】
統合失調症を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１【化4】
【請求項5】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、夕方に、または夜に投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、就寝時頃に投与される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、毎日ほぼ同じ時刻に投与される、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、前記患者に約１０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日までの１日用量で投与される、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、前記患者に約５０ｍｇ／日の１日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、前記患者に約７５ｍｇ／日の１日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩を毎日第１の用量で投与し、続いて化合物１、またはその薬学的に許容される塩を毎日治療用量で投与することを特徴とする、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記第１の用量が、約５０ｍｇ／日である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記治療用量が、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日または約１００ｍｇ／日である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項16】
前記第１の用量が、３日間毎日投与される、請求項１３から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩を毎日第１の用量で投与した後、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を毎日治療用量で投与する前に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を毎日第２の用量で投与することをさらに特徴とする、請求項１３から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記第２の用量が、４日間毎日投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記第２の用量が、約７５ｍｇ／日である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項20】
前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症である、請求項１、２および５から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症、統合失調症に関連する認知機能障害、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、減弱精神病症候群、統合失調症前駆症状、妄想性障害、精神病、精神病性障害、譫妄、トゥレット症候群、不安ならびに全般性不安障害（ＧＡＤ）および心的外傷後ストレス障害などの関連障害、行動障害、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、気分変調症、双極性障害、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、および大うつ病性障害（ＭＤＤ）などの気分障害；躁病、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、ＲＥＭ行動障害、物質濫用もしくは依存、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症スペクトラム障害、認知症、認知症関連の精神病（ＤＲＰ）、パーキンソン病に伴う精神症状（ＰＤＰ）、並びにアルツハイマー病の焦燥性興奮および精神症状などの神経変性障害、またはハンチントン舞踏病である、請求項１、２および５から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症、減弱精神病症候群、統合失調症前駆症状、シゾイドパーソナリティ障害、および統合失調型パーソナリティ障害から選択される、請求項１、２および５から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記精神病が、器質性精神病、薬剤性精神病、パーキンソン病に伴う精神症状、および興奮性精神病から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項24】
前記化合物１の塩酸塩が、前記患者に投与される、請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記化合物１の塩酸塩の結晶形Ａが、前記患者に投与される、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記方法が、前記患者を臨床的意義のある有害事象のリスクにさらすことなく実施される、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記有害事象が、患者の薬物探索行動に向かう傾向である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与が、前記患者の薬物探索行動に向かう傾向を臨床的に有意に強めない、請求項１から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与が、前記患者の、濫用、誤用、嗜癖、身体依存、または耐性に向かう傾向を臨床的に有意に強めない、請求項１から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、規制物質でない、請求項１から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項31】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が、規制物質でない、請求項１から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
治療を必要とする患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１【化5】
【請求項33】
前記薬物探索行動が、濫用、誤用、嗜癖、身体依存、または耐性である、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
神経学的または精神疾患または障害を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１【化6】
【請求項35】
前記薬物探索行動が、濫用、誤用、嗜癖、身体依存、または耐性である、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
治療を必要とする患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１【化7】
【請求項37】
前記薬物探索行動が、濫用、誤用、嗜癖、身体依存、または耐性である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
統合失調症を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１【化8】
【請求項39】
前記薬物探索行動が、濫用、誤用、嗜癖、身体依存、または耐性である、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、規制物質でない、請求項３２から３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、夕方に、夜に、または就寝時頃に投与される、請求項３２から４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
前記化合物１の塩酸塩が、前記患者に投与される、請求項３２から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩を一つ以上の医薬剤と併用して投与することをさらに特徴とする、請求項１から４２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２０年６月１６日提出の米国仮出願番号第６３／０３９，７２２号および２０２０年４月１４日提出の米国仮出願番号第６３／００９，５９５号に対する優先権を主張し、それらの内容は、本明細書での参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、神経学的および精神疾患および障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【0003】
Ｄ２ドーパミン受容体は、定型および非定型抗精神病薬の両方にとっての第一標的である。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． ＮＡＴＵＲＥ ５５５, ２６９～２７３（２０１８）。しかしながら、Ｄ２ドーパミン受容体を標的とする多くの薬物は、重篤なまたは生命を脅かす恐れのある副作用を引き起こす。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ５５５, ２６９～２７３（２０１８）。数十年に及ぶ非Ｄ２作用機序についての研究にもかかわらず、安全かつ有効な非Ｄ２抗精神病薬療法の開発は、ずっと困難なままである。Ｇｉｒｇｉｓ ｅｔ ａｌ．, Ｊ. Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓ.（２０１８）, ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ.ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ.ｊｐｓｙｃｈｉｒｅｓ.２０１８.０７．００６。特に、１９７０年から２０１７年までの２５０の研究を含む、統合失調症を治療するためのグルタミン酸作動性、セロトニン作動性、コリン作動性、神経ペプチド作動性、ホルモン性、ドーパミン作動性、代謝性、ビタミン／自然療法、ヒスタミン作動性、感染／炎症性、およびその他の種々の機序による、統合失調症の実験的治療に関する文献の包括的な見直しを行った結果、Ｇｉｒｇｉｓは、「いくつかの有望な［非Ｄ２］標的、例えばＮＭＤＡおよびα７ニコチン受容体のアロステリック調節などがあるにもかかわらず、我々は、この見直しで網羅される機構的に新しい実験的治療のいずれかが、統合失調症の治療に疑いなく有効であり、臨床的に使用できる状態であると自信をもって言うことはできない」と述べる。したがって、神経学的および精神疾患および障害（例えば、統合失調症）の治療に有効で、有害事象発生率のより低い治療剤が必要とされる。
【0004】
本明細書に開示されるように、化合物１は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から、統合失調症患者たちの治療のための新薬として画期的治療薬指定を受けている。画期的治療薬指定は、予備的臨床エビデンスが、薬物は利用可能な治療法と比較して、一つ以上の臨床的に意義のある評価項目について実質的な改善を示すことがあるということを指し示す場合に、重篤なまたは命に関わる疾患の治療薬の開発および審査を促進することを目的としている。ＦＤＡは、極めて重要な、本明細書に開示される臨床試験のフェーズ２データに基づいて、化合物１の画期的治療薬指定を承諾した。
【発明の概要】
【0005】
本開示は、神経学的および精神疾患および障害の治療方法に関する。
【0006】
いくつかの実施形態において、神経学的または精神疾患または障害を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に化合物１
またはその薬学的に許容される塩を、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に経口投与することを特徴とする、方法が提供される。
【化1】
【0007】
いくつかの実施形態において、患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
またはその薬学的に許容される塩を、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に投与することを特徴とし、前記患者における有害事象を最小化する、方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記方法は、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象を最小化する。
【化2】
【0008】
いくつかの実施形態において、患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に投与することを特徴とし、有害事象を実質的に欠いている、方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記患者における有害事象のリスクは、プラセボとほぼ同じか、または類似している。
【0009】
いくつかの実施形態において、患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬の有害事象を実質的に欠いており、前記患者に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩から選択される、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない治療有効量の抗精神病薬を、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に投与することを特徴とする、方法が提供される。
【0010】
いくつかの実施形態において、神経学的または精神疾患または障害の治療を必要とする患者における有害事象を最小化する方法であって、前記方法が、前記患者に、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない治療有効量の抗精神病薬を、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に投与することを特徴とし、前記抗精神病薬が、化合物１、またはその薬学的に許容される塩であって、前記方法が、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象を最小化する、方法が提供される。
【0011】
いくつかの実施形態において、患者を臨床的意義のある有害事象のリスクにさらさない、前記患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に投与することを特徴とし、前記有害事象のリスクが、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する、方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記疾患または障害は、統合失調症である。
【0012】
いくつかの実施形態において、臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こすことなく、治療を必要とする患者に抗精神病薬を投与する方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に投与することを特徴とし、前記患者が、臨床的意義のある有害事象を経験しない、方法が提供される。
【0013】
いくつかの実施形態において、臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、神経学的または精神疾患または障害を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に投与することを特徴とする、方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記患者は、統合失調症である。
【0014】
いくつかの実施形態において、有害事象は、次の一つ以上を指す：心血管有害事象（例えば、心房頻拍、徐脈、心血管不全、動悸、体位性頻脈症候群、血圧上昇、高血圧、低血圧、ホットフラッシュ、ＱＴ延長、起立性低血圧、または起立性頻脈）、錐体外路系有害事象（例えば、アカシジア、不穏状態、関節硬直、筋骨格硬直、項部硬直、姿勢振戦、または振戦）、高プロラクチン血症、不眠症、不安、頭痛、統合失調症、傾眠、焦燥性興奮、悪心、下痢、および消化不良。
【0015】
いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者における神経学的または精神疾患または障害の治療に有効である。いくつかの例において、前記方法は、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）合計スコア、ＰＡＮＳＳサブスコア（陰性、陽性、総合精神病理）、臨床全般印象度・重症度（ＣＧＩ－Ｓ）スコア、簡易陰性症状尺度（ＢＮＳＳ）合計スコア、およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）合計スコアのうちの一つ以上を向上させる。
【0016】
いくつかの実施形態において、患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない治療有効量の抗精神病薬を、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に投与することを特徴とし、前記患者における有害事象を実質的に欠いており、前記有害事象が、ドーパミンＤ２に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する、方法が提供される。
【0017】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、結晶形Ａの化合物１塩酸塩である。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【発明を実施するための形態】
【0019】
本明細書に引用される全ての公開文書は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【0020】
特に明示されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野における通常の技術を有する人により一般に理解されるのと同じ意味を持つ。したがって、以下の用語は、以下の意味を持つよう意図される。
【0021】
本明細書で使用されるとき、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形も含むよう意図される。
【0022】
特に断らない限り、「含む（includes）」（またはその任意のバリエーション、例えば「include」、「including」など）という単語は、制限がないよう意図される。例えば、「Ａは１、２および３を含む」は、Ａは１、２および３を含むが、これらに限定されないという意味である。
【0023】
本明細書で使用されるとき、「治療（treatment）」、「治療する（treat）」、および「治療する（treating）」という用語は、疾患または障害、あるいはそれらの一つ以上の症状の発生を逆転させる、軽減する、遅延させる、またはそれらの進行を抑制することを指し、治療的有用性を含むが、これに限らない。いくつかの実施形態において、治療は、一つ以上の症状が生じた後、例えば症状の急性増悪の後に施される。いくつかの実施形態において、治療は、症状がないときに施されることがある。例えば、治療は、症状の発生に先立って対象に施されることがある（例えば、それまでの症状を考慮して、および／または遺伝的または他の感受性因子を考慮して）。治療は、症状が回復した後も、例えばその再発を予防するか、または遅延させるために続けられることがある。
【0024】
治療的有用性には、治療されるべき基礎疾患の根絶および／または寛解が挙げられ、対象がいまだに基礎疾患に悩まされている可能性があるにもかかわらず、改善が対象において観察されるような、基礎疾患に関連する症状のうちの一つ以上の根絶および／または寛解も含まれる。いくつかの実施形態において、「治療（treatment）」または「治療する（treating）」は、次のうちの一つ以上を含む：（ａ）障害を抑制すること（例えば、障害によって生じる一つ以上の症状を減少させること、および／または障害の程度を弱めること）；（ｂ）障害に関連する一つ以上の症状の発現を遅延させるか、または停止させること（例えば、障害を安定化させること、および／または障害の悪化または進行を遅延させること）；および／または（ｃ）障害を緩和すること（例えば、臨床症状の軽減を引き起こすこと、障害を寛解させること、障害の進行を遅延させること、および／または生活の質を上昇させること）。
【0025】
本明細書で使用されるとき、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の「投与する（administering）」または「投与（administration）」は、例えば、本明細書に記載されるような、任意の適当な製剤または投与経路を用いて、化合物１、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグもしくは他の薬学的に許容される誘導体を対象へ送達することを包含する。
【0026】
本明細書で使用されるとき、「治療有効量（therapeutically effective amount）」または「有効量（effective amount）」という用語は、望ましい生物学的または医学的応答を引き起こすのに効果的である量を指し、障害を治療するために対象に投与される場合、障害のそのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を含む。有効量は、障害、およびその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢によって変わるであろう。有効量は、一つ以上の用量である場合がある（例えば、１回分の用量または複数回分の用量が、望ましい治療評価項目を達成するために必要である場合がある）。有効量は、一つ以上の他の薬剤と併用して、望ましいまたは有益な結果が達成される可能性がある、または達成される場合、有効量で投与されると見なされることがある。任意の共投与される化合物の適当な用量は、化合物の複合作用、相加または相乗作用によって適宜減らしてもよい。
【0027】
本明細書で使用されるとき、障害の発現を「遅延させる（delaying）」は、障害の発現を延期する、妨げる、遅くする、安定化させる、および／または先送りにすることを意味する。遅延時間は、病歴および／または治療を受ける個人によって決まり、時間の長さは様々であり得る。
【0028】
本明細書で使用されるとき、「予防（prevention）」または「予防する（preventing）」は、障害の臨床症状が発現しないような、障害の発生から守るレジメンを指す。したがって、「予防」は、疾患の徴候が対象において検出可能である前に、対称へ治療法を実施することに関する（例えば、検出可能な障害の症候群がない場合での治療法の実施）。対象は、障害を発現する危険性がある個人である場合がある。
【0029】
本明細書で使用されるとき、「危険性がある」個人は、治療されるべき障害を発現する危険性がある個人である。これは、例えば、障害の発現と相関する測定可能なパラメータであり、当技術分野で既知である一つ以上の危険因子により示されることがある。
【0030】
本明細書で使用されるとき、投与が企図される「対象（subject）」または「患者（patient）」には、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児の対象(例えば、乳児、幼児、青年)または成人の対象(例えば、ヤングアダルト、中年成人または老人)）および／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；商業的に関連のある哺乳動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどを含む哺乳動物；並びに／または商業的に関連のある鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および／またはシチメンチョウなどを含む鳥類が挙げられるが、これらに限らない。本明細書で使用されるとき、「対象」または「患者」は、互換的である。
【0031】
「薬学的に許容される（Pharmaceutically acceptable）」または「生理学的に許容される（physiologically acceptable）」は、獣医学的またはヒトの医薬用途に適する医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の物質に言及する。
【0032】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salt）」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および同類のものを伴わず、合理的なリスク・ベネフィット比に見合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ. Ｍ. Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ, １９７７, ６６, １～１９で薬学的に許容される塩を詳細に記述している。化合物１の薬学的に許容される塩には、適当な無機および有機酸および塩基に由来する塩が挙げられる。薬学的に許容される、無毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸など、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などとともに形成される、あるいは当技術分野で使用される他の方法、例えばイオン交換などを用いることで形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同類のものが挙げられる。薬学的に許容される対イオンは、医薬製剤の調製にとって好ましいであろうが、他のアニオンは合成中間体としてかなり許容される。それゆえ、Ｘは、そのような塩が化学中間体である場合、薬学的に好ましくないアニオン、例えばアイオダイド、オキサレート、トリフルオロメタンスルホネートおよび同類のものなどであってもよい。
【0033】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される添加剤（pharmaceutically acceptable excipient）」という用語は、任意の結合剤、増量剤、アジュバント、担体、添加剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒、乳化剤、固化防止剤、香味料、乾燥剤、可塑剤、崩壊剤、滑沢剤、ポリマーマトリックスシステム、ポリマーコーティングシステムおよび艶出し剤を含むが、これらに限定されず、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜における使用について許容されるものとして認可されている。
【0034】
本明細書で使用されるとき、「臨床的意義のある（clinically significant）」有害事象のリスクは、統計的に有意な差でプラセボよりも大きいリスクを指す。有害事象または特定の有害事象のリスクが、プラセボよりも小さい、と同じである、またはとほぼ同じである場合、リスクは臨床的意義がない。
【0035】
本明細書で使用されるとき、「臨床的に重要な（clinically meaningful）」有害事象のリスクは、必ずしも統計的に有意な差ではないが、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬における同じ有害事象のリスクよりも小さいリスクを指す。有害事象または特定の有害事象のリスクが、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬よりも小さい場合、リスクは臨床的に重要でない。いくつかの実施形態において、前記臨床的に重要な有害事象のリスクは、困っている患者に抗精神病薬を処置するおよび／または処方する技術分野における通常の技術を有する人により決定され得る。いくつかの実施形態において、前記臨床的に重要な有害事象のリスクは、患者集団をまたぐ比較計算により割り出され得る。
【0036】
本明細書で使用されるとき、有害事象を「実質的に欠いている（substantially devoid）」方法は、プラセボよりも小さい、と同じである、またはとほぼ同じである有害事象発生率を伴う方法を指す。
【0037】
本明細書で使用されるとき、有害事象を「最小化する（minimizing）」は、Ｄ２ドーパミン受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬で治療した患者集団における代表的な有害事象発生率と比較した、患者集団における有害事象発生率の統計的に有意な減少に言及する。Ｄ２ドーパミン受容体に対して親和性を持つ、かかる抗精神病薬（例えば、本明細書に定義されるような）は、当業者が、Ｄ２ドーパミン受容体の直接標的化を主要な（単独または別の受容体と組み合わせてのいずれかで）作用機序として提案する可能性があるような、Ｄ２ドーパミン受容体に対する治療的親和性を持つであろう。一人の患者における、対応する有害事象のリスクは、それに応じて減少する。いくつかの実施形態において、前記有害事象発生率は、患者集団についての、特定の有害事象の頻度または割合を指す。いくつかの実施形態において、前記有害事象発生率は、個々の対象により経験された有害事象の総数を指す。
【0038】
本明細書で使用されるとき、「抗精神病薬（antipsychotic agents）」は、精神病を治療、予防、または管理するために、例えば統合失調症または双極性障害で、より広くは様々な神経学的および精神障害の治療に特に使用される薬物群である。第１世代抗精神病薬は、「定型抗精神病薬（typical antipsychotics）」として知られ、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、チオリダジン、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、チオチキセン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、チオプロペラジン、トリフロペラジンおよびズクロペンチキソールが含まれる。第２世代抗精神病薬は、「非定型抗精神病薬（atypical antipsychotics）」として知られ、アリピプラゾール、アセナピンマレイン酸塩、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、オランザピン／フルオキセチン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンが含まれる。定型および非定型抗精神病薬の両方が、Ｄ２ドーパミン受容体を標的としており、それに対して親和性を持つ。
【0039】
「有害事象（adverse events）」は、ヒトにおける薬物の使用に関連する任意の有害な医療上の出来事であって、薬物が関連していると見なされるかどうかを問わない。「有害事象」は、本明細書で使用されるとき、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する事象を含む。いくつかの実施形態において、有害事象は薬物探索行動である。いくつかの実施形態において、前記薬物探索行動は、濫用、誤用、嗜癖、身体依存、および／または耐性である。いくつかの実施形態において、有害事象は、濫用、誤用、嗜癖、身体依存、および／または耐性である。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与は、患者の薬物探索行動に向かう傾向を臨床的に有意に強めない。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与は、患者の濫用、誤用、嗜癖、身体依存、または耐性に向かう傾向を臨床的に有意に強めない。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与は、患者の濫用、誤用、嗜癖、または身体依存に向かう傾向を臨床的に有意に強めない。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、規制物質でない。本明細書で使用されるとき、「濫用（abuse）」という用語は、その望ましくない精神的または生理学的効果のために、たとえ１回でも故意に薬物を非治療的に使用することを意味する。本明細書で使用されるとき、「誤用（misuse）」という用語は、ヘルスケア提供者に指示された以外の方法で個人が、または薬物を処方されていない個人が、治療目的で薬物を意図的に使用することを意味する。本明細書で使用されるとき、「嗜癖（addiction）」という用語は、薬を服用したいという強い願望、薬物使用を制御する上での困難（例えば、有害な結果にもかかわらず薬物使用を継続すること、他の活動および義務よりも薬物使用を優先すること）、および起こり得る耐性または身体依存を含む、一群の行動的、認知、および生理学的現象を意味する。身体依存は嗜癖と同義でなく、患者は、薬物に嗜癖することなく、薬物に身体的に依存していることがある。同様に、濫用は嗜癖と同義でない。耐性、身体依存、および離脱症状は、特定の薬物による慢性治療の結果である、全て予想される生物学的現象である。これらの現象は、それ自体で嗜癖の状態を示さない。本明細書で使用されるとき、「身体依存（physical dependence）」という用語は、薬物の反復使用に対する生理学的適応の結果として生じる、突然の中止または大幅な薬物の減量の後に、離脱徴候および症状が現れる状態を意味する。本明細書で使用されるとき、「耐性（tolerance）」という用語は、反復投与後の薬物に対する反応低下を特徴とする生理学的状態（例えば、より高用量の薬物が、以前はより低用量で得られたのと同じ効果をもたらすのに必要である）を意味する。本明細書で使用されるとき、「規制物質（controlled substance）」という用語は、参照により本明細書に組み込まれるＵＳＣ第２１編第８１１～８１４条の一覧表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶに記載される、薬物または他の物質、あるいは直接前駆体を意味する。
【0040】
「ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象（adverse events associated with antipsychotic agents with affinity to dopamine D2 receptors）」は、当業者により、Ｄ２抗精神病薬療法の代表的な有害事象として理解される。いくつかの実施形態において、前記ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象は、抗精神病薬剤のクラスエフェクトのうちのいずれか一つ以上である。いくつかの実施形態において、前記ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象は、定型抗精神病薬のクラスエフェクトのうちのいずれか一つ以上である。いくつかの実施形態において、前記ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象は、非定型抗精神病薬のクラスエフェクトのうちのいずれか一つ以上である。いくつかの実施形態において、前記ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象は、心血管有害事象または錐体外路系有害事象である。いくつかの実施形態において、前記ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象には、心血管有害事象（例えば、心房頻拍、徐脈、心血管不全、動悸、体位性頻脈症候群、血圧上昇、高血圧、低血圧、ホットフラッシュ、ＱＴ延長、起立性低血圧、または起立性頻脈）、錐体外路系有害事象（例えば、アカシジア、不穏状態、関節硬直、筋骨格硬直、項部硬直、姿勢振戦、または振戦）、高プロラクチン血症、不眠症、不安、頭痛、統合失調症、傾眠、焦燥性興奮、悪心、下痢、および消化不良が挙げられる。
【0041】
本明細書で時間（例えば、就寝時）に関して使用される「約（about）」は、指示される時間±３時間以下、例えば、指示される時間±３時間、指示される時間±２時間、指示される時間±１時間、指示される時間±３０分または指示される時間±１５分に言及する。
【0042】
「就寝時（bedtime）」は、本明細書で使用されるとき、対象が、眠るために通常床に就く時刻を指す。
【0043】
本開示は様々な実施形態を記述する。本開示を審査する当業者は、様々な実施形態を任意のバリエーションで組み合わせることができるということを容易に認識するであろう。例えば、本開示の実施形態は、様々な障害の治療、患者集団、様々な用量での、剤形の投与、様々な有害事象の最小化、および様々な有効性指標の向上などを含む。様々な実施形態の任意の組み合わせは、本開示の範囲内である。
【0044】
化合物１は、本開示の方法での使用について本明細書にあるように、以下の構造：
またはその薬学的に許容される塩を有する。特に明記しない限り、または文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本開示において、「化合物１（Compound 1）」という用語は、
の薬学的に許容される塩も含む。
【化3】
【化4】
【0045】
化合物１の化学名は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン（「(S)-TPMA」と略されることがある）、またはその薬学的に許容される塩である。当業者は、様々な化合物の命名法を認識するであろう。したがって、化合物１は、(S)-1-(4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン、(S)-1-(5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン、もしくはその他、またはその薬学的に許容される塩として識別されることもある。例えば、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、SEP-0363856またはSEP-856として識別されており、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から、統合失調症患者たちの治療のための新薬として画期的治療薬指定を受けている。画期的治療薬指定は、予備的臨床エビデンスが、薬物は利用可能な治療法と比較して、一つ以上の臨床的に意義のある評価項目について実質的な改善を示すことがあるということを指し示す場合に、重篤なまたは命に関わる疾患の治療薬の開発および審査を促進することを目的としている。ＦＤＡは、極めて重要な、本明細書に開示される臨床試験のフェーズ２データに基づいて、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の画期的治療薬指定を承諾した。化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、非直接的Ｄ２作用機序を有する抗精神病薬であり、精神病およびうつ病の動物モデルにおいて広い有効性を示す。化合物１、またはその薬学的に許容される塩の抗精神病および抗うつ有効性に関与する分子標的は、微量アミン関連受容体－１（ＴＡＡＲ１）および５ＨＴ１Ａ受容体の両方におけるアゴニスト活性であると理解される。例えば、Ｄｅｄｉｃ ｅｔ ａｌ. Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３７１, １～１４（２０１９）に記載されるように、化合物１は、既知の分子標的（イオンチャネル、Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲｓ)、および酵素）の、いくつかのパネルに対して試験され、１０μＭで、化合物１は、α２Ａ、α２Ｂ、Ｄ２、５－ＨＴ１Ａ、５－ＨＴ１Ｂ、５－ＨＴ１Ｄ、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ２Ｂ、５－ＨＴ２Ｃ、および５－ＨＴ７受容体において、特異的結合の＞５０％阻害を示した。さらなる受容体パネルスクリーニングおよび補足機能試験は、化合物１がいくつかの受容体において、様々な活性を示すことを明らかにした。ヒトＴＡＡＲ１受容体（０．１４±０．０６２μＭのＥＣ５０、最大効果(Ｅｍａｘ)＝１０１．３％±１．３％）および５－ＨＴ１Ａ受容体（ＥＣ５０＝２．３μＭ、値は０．１から３μＭまで幅がある、Ｅｍａｘ＝７４．７％±１９．６％）におけるアゴニズム。Ｄ２受容体機能アッセイにおいて、化合物１は、１０．４４±４μＭ（ｃＡＭＰ、Ｅｍａｘ＝２３．９％±７．６％）および８μＭ（β－アレスチン動員、Ｅｍａｘ＝２７．１％）というＥＣ５０値を有する、弱い部分的なアゴニズムを示した。特定の作用機序に縛られることなく、化合物１は、シナプス前ドーパミン調節因子として作用するとも理論化される。
【0046】
化合物１は、遊離塩基として、または薬学的に許容される塩の形態で、本明細書に記載される方法で使用され得る。いくつかの実施形態において、化合物１の塩酸（ＨＣｌ）塩は、本明細書に記載される方法で使用される。
【0047】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、参照により全体として、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１１／０６９０６３（米国特許番号第８，７１０，２４５号、２０１４年４月２９日発行）もしくはＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１９／１６１２３８に記載される生産方法、またはそれらに類似する方法に従って得られる。
【0048】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、アモルファスまたは結晶形態である場合がある。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の結晶形は、本明細書に記載される方法で使用される。いくつかの実施形態において、前記化合物１のＨＣｌ塩の結晶形Ａは、本明細書に記載される方法で使用される。
【0049】
いくつかの実施形態において、前記化合物１のＨＣｌ塩の結晶形Ａは、２シータを単位として、９．６±０．２°、１４．９±０．２°、２０．５±０．２℃、および２５．１±０．２℃でピークを含み、いくつかの実施形態において、２０．２±０．２°および２０．８±０．２°でピークをさらに含み、いくつかの実施形態において、２０．２±０．２°および２０．８±０．２°でピークを、１７．９±０．２°、２４．８±０．２°および２７．１±０．２°のうちの二つ以上で突出したピークをさらに含む、粉末ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。前記化合物１のＨＣｌ塩の結晶形Ａを調製する方法の例は、実施例４で提供される。
【0050】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、実質的に、鏡像異性的に純粋である。いくつかの例において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、組成物中の化合物１およびその（Ｒ）－エナンチオマーの総量に対して、化合物１の約９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、９９．７％または９９．９％以上を含む。いくつかの実施形態において、実質的に鏡像異性的に純粋な、化合物１のＨＣｌ塩の結晶形Ａは、本明細書に記載される方法で使用される。
【0051】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物および剤形もまた、本明細書で提供される。本明細書で提供される組成物および剤形は、一つ以上の追加の活性成分をさらに含むことがある。化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるように、医薬組成物の一部として投与されることがある。
【0052】
適切な医薬品を選択して神経学的または精神疾患または障害を治療することは、患者における有害事象をほとんどまたは全く引き起こさない医薬品を見つけることを伴う。本明細書に開示されるように、神経学的または精神疾患または障害の治療に対する試行錯誤の取り組みを回避したいと望む医者は、利用可能な抗精神病薬から化合物１を選択し、臨床的意義のある有害事象のリスクを伴わずに患者を治療することができる。例えば、ＱＴ延長は死をもたらし得る重大な有害事象であるため、ＱＴ延長のリスクがある患者にとって、これは重要である可能性がある。本明細書に開示されるように、化合物１は、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持ついくつかの抗精神病薬剤とは異なり、臨床的意義のあるＱＴ延長のリスクをもたらさず、ＱＴ延長のリスクが高い患者において、より安全な投薬を可能にする可能性がある。神経または精神薬による治療を以前に受けたことがない患者におけるＱＴ延長のリスクは、未知であることがある。しかしながら、本明細書で提供されるいくつかの実施形態において、化合物１は、臨床的意義のあるＱＴ延長のリスクを伴わずに投与され得る。他の有害事象、例えば他の心血管イベントなどは、例えば体重増加、血中脂質または血糖値の変化など、現れるまでにいくらか時間がかかる場合がある。時間とともに、かかる事象は、患者における心血管問題を引き起こし得る。化合物１の投与により、有害事象を回避するか、または大幅に減らすことができる。
【0053】
本開示は、神経学的および精神疾患および障害、例えば統合失調症などの治療方法に関する。
【0054】
いくつかの実施形態において、神経学的または精神疾患または障害を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に化合物１
またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを特徴とする、方法が提供される。
【化5】
【0055】
いくつかの実施形態において、患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩
を投与することを特徴とし、前記患者における有害事象を最小化する、方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記方法は、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象を最小化する。
【化6】
【0056】
いくつかの実施形態において、患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、有害事象を実質的に欠いている、方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記方法は、プラセボとほぼ同じであるか、または類似している、前記患者における有害事象のリスクをもたらす。
【0057】
いくつかの実施形態において、患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬の有害事象を実質的に欠いており、前記患者に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩から選択される、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない治療有効量の抗精神病薬を投与することを特徴とする、方法が提供される。
【0058】
いくつかの実施形態において、神経学的または精神疾患または障害の治療を必要とする患者における有害事象を最小化する方法であって、前記方法が、前記患者に、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない治療有効量の抗精神病薬を投与することを特徴とし、前記抗精神病薬が、化合物１、またはその薬学的に許容される塩であって、前記方法が、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象を最小化する、方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記方法は、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬による治療と比較して、かかる有害事象の発生率を減少させている。
【0059】
いくつかの実施形態において、患者を臨床的意義のある有害事象のリスクにさらさない、前記患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、前記有害事象のリスクが、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する、方法が提供される。
【0060】
いくつかの実施形態において、臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こすことなく、治療を必要とする患者に抗精神病薬を投与する方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、前記患者が、臨床的意義のある有害事象を経験しない、方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者における神経学的または精神疾患または障害（例えば、統合失調症）を治療する。
【0061】
いくつかの実施形態において、患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない治療有効量の抗精神病薬を投与することを特徴とし、前記患者における有害事象を実質的に欠いており、前記有害事象が、ドーパミンＤ２に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する、方法が提供される。
【0062】
いくつかの実施形態において、本明細書に通常記載されるような、例えば有害事象が最小化されている、神経学的または精神疾患または障害の治療における、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。本明細書に通常記載されるような、例えば有害事象が最小化されている、神経学的または精神疾患または障害の治療に使用される、化合物１、またはその薬学的に許容される塩もまた提供される。本明細書に通常記載されるような、例えば有害事象が最小化されている、神経学的または精神疾患または障害の治療のための薬物の製造における、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
【0063】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、２９日の治療期間の間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、２６週または３０週の治療期間の間、毎日投与される。
【0064】
いくつかの実施形態において、有害事象は、次のうちのいずれか一つ以上を指す：心血管有害事象（心房頻拍、徐脈、心血管不全、動悸、体位性頻脈症候群、血圧上昇、高血圧、低血圧、ホットフラッシュ、ＱＴ延長、起立性低血圧、起立性頻脈）、錐体外路系有害事象（アカシジア、不穏状態、関節硬直、筋骨格硬直、項部硬直、姿勢振戦、振戦）、高プロラクチン血症、不眠症、不安、頭痛、統合失調症、傾眠、焦燥性興奮、悪心、下痢、および消化不良。
【0065】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、前記患者における神経学的または精神疾患または障害の治療に有効である。いくつかの例において、前記方法は、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）合計スコア、ＰＡＮＳＳサブスコア（陰性、陽性、総合精神病理）、臨床全般印象度・重症度（ＣＧＩ－Ｓ）スコア、簡易陰性症状尺度（ＢＮＳＳ）合計スコア、およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）合計スコアのうちの一つ以上を向上させる。
【0066】
いくつかの実施形態において、前記方法は、次のうちの一つ以上をもたらす：
ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの減少、例えば、ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも１、２、３、４、５、７、１０、１５、または１７（例えば、少なくとも１７．２）の減少、またはベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、０．３、または０．４（例えば、少なくとも０．４５）のＰＡＮＳＳ合計スコアの効果量、またはプラセボと比較して統計的に有意に向上したＰＡＮＳＳレスポンダー率（例えば、プラセボよりも、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％または２０％高いレスポンダー率）；
ベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの減少、例えば、ベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５または３（例えば、少なくとも３．１）の減少、またはベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、０．３または０．３５（例えば、少なくとも０．３７）のＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの効果量；
ベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの減少、例えば、ベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも１、２、３、４、または５（例えば、少なくとも５．５）の減少、またはベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２または０．３（例えば、少なくとも０．３２）のＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの効果量；
ベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの減少、例えば、ベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも１、２、３、４、５、７または９（例えば、少なくとも９）の減少、またはベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４または０．５（例えば、少なくとも０．５１）のＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの効果量；
ベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの減少、例えば、ベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも０．２、０．４、０．６、０．８または１（例えば、少なくとも１）の減少、またはベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４または０．５（例えば、少なくとも０．５２）のＣＧＩ－Ｓスコアの効果量；
ベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの減少、例えば、ベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも１、２、３、４、５、６または７（例えば、少なくとも７．１）の減少、またはベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４または０．４５（例えば、少なくとも０．４８）のＢＮＳＳ合計スコアの効果量；および
ベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの減少、例えば、ベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも０．５、１、１．５、２、２．５または３（例えば、少なくとも３．３）の減少、またはベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、または０．３（例えば、少なくとも０．３２）のＭＡＤＲＳ合計スコアの効果量。
ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの減少、例えば、ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも１、２、３、４、５、７、１０、１５、または１７（例えば、少なくとも１７．２）の減少、またはベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、０．３、または０．４（例えば、少なくとも０．４５）のＰＡＮＳＳ合計スコアの効果量、またはプラセボと比較して統計的に有意に向上したＰＡＮＳＳレスポンダー率（例えば、プラセボよりも、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％または２０％高いレスポンダー率）；
ベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの減少、例えば、ベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５または３（例えば、少なくとも３．１）の減少、またはベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、０．３または０．３５（例えば、少なくとも０．３７）のＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの効果量；
ベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの減少、例えば、ベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも１、２、３、４、または５（例えば、少なくとも５．５）の減少、またはベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２または０．３（例えば、少なくとも０．３２）のＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの効果量；
ベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの減少、例えば、ベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも１、２、３、４、５、７または９（例えば、少なくとも９）の減少、またはベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４または０．５（例えば、少なくとも０．５１）のＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの効果量；
ベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの減少、例えば、ベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも０．２、０．４、０．６、０．８または１（例えば、少なくとも１）の減少、またはベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４または０．５（例えば、少なくとも０．５２）のＣＧＩ－Ｓスコアの効果量；
ベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの減少、例えば、ベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも１、２、３、４、５、６または７（例えば、少なくとも７．１）の減少、またはベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４または０．４５（例えば、少なくとも０．４８）のＢＮＳＳ合計スコアの効果量；および
ベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの減少、例えば、ベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも０．５、１、１．５、２、２．５または３（例えば、少なくとも３．３）の減少、またはベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、７％、１０％、１５％、または２０％の減少、または少なくとも０．１、０．２、または０．３（例えば、少なくとも０．３２）のＭＡＤＲＳ合計スコアの効果量。
【0067】
いくつかの実施形態において、前記ＰＡＮＳＳ（合計またはサブスコア）、ＣＧＩ－Ｓ、ＢＮＳＳ、またはＭＡＤＲＳスコアの減少は、２９日の治療期間の後に測定される。
【0068】
いくつかの実施形態において、前記スコアの減少は、３０週の治療期間の後に測定される。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、（ｉ）３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも約３０の減少；（ｉｉ）３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも約１０の減少；（ｉｉｉ）３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも約５の減少；（ｉｖ）３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも約１５の減少；（ｖ）３０週の治療後にベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも約１．５の減少；（ｖｉ）３０週の治療後にベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも約１０の減少；および／または（ｖｉｉ）３０週の治療後にベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも約５の減少をもたらす。
【0069】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、治療期間、例えば、２９日、２６週、または３０週の間に中止をもたらす有害事象の数を減少させる。例えば、いくつかの実施形態において、前記方法は、２６週または３０週の治療期間にわたって有害事象により治療を中止する患者の数を５０％未満、４０％未満または３５％未満にする。
【0070】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、統合失調症である。いくつかの実施形態において、前記患者は、統合失調症の急性増悪を起こす。いくつかの実施形態において、統合失調症の治療は、統合失調症の症状を寛解させることを含む。いくつかの実施形態において、統合失調症の治療は、統合失調症の陰性症状を治療することを含む。
【0071】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、パーキンソン病に伴う精神症状である。
【0072】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、減弱精神病症候群、統合失調症前駆症状、妄想性障害、精神病、精神病性障害、譫妄、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、行動障害、情動障害、うつ病、双極性障害、大うつ病性障害、気分変調症、躁病、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、ＲＥＭ行動障害、物質濫用または依存、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、アルツハイマー病の焦燥性興奮および精神症状、またはハンチントン舞踏病である。
【0073】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、統合失調症、減弱精神病症候群、統合失調症前駆症状、シゾイドパーソナリティ障害、および統合失調型パーソナリティ障害から選択される。
【0074】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、アルツハイマー病の焦燥性興奮および精神症状である。いくつかの実施形態において、前記患者は、認知症である。いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、認知症関連の精神症状である。
【0075】
いくつかの実施形態において、前記精神病は、器質性精神病、薬剤性精神病、パーキンソン病に伴う精神症状、および興奮性精神病から選択される。
【0076】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、双極性障害および双極性うつ病から選択される双極性障害である。
【0077】
いくつかの実施形態において、前記患者は、少なくとも一つの定型抗精神病薬または少なくとも一つの非定型抗精神病薬である抗精神病薬に対して十分に反応しない。いくつかの実施形態において、前記患者は、抗精神病薬に対して十分に反応せず、前記抗精神病薬は、定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬である。いくつかの実施形態において、前記患者は、抗精神病薬に対して十分に反応せず、前記抗精神病薬は、定型抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、チオリダジン、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、チオチキセン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、チオプロペラジン、トリフロペラジン、ズクロペンチキソール）または非定型抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、アセナピンマレイン酸塩、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、オランザピン／フルオキセチン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン）である。
【0078】
いくつかの実施形態において、前記患者は、高齢者である。
【0079】
いくつかの実施形態において、神経学的または精神疾患または障害の治療は、前記神経学的または精神疾患または障害の症状を寛解させることを含む。
【0080】
いくつかの実施形態において、前記患者は、次のうちの一つ以上を特徴とする：
前記患者は、成人である；
前記患者は、少なくとも６か月の間、統合失調症と診断されている；
前記患者は、少なくとも２か月の間、精神病症状の急性増悪を経験している；
前記患者は、統合失調症の急性増悪の治療のために、過去に２回以下入院したことがある；
前記患者は、ベースラインのＰＡＮＳＳ合計スコアが少なくとも８０である；
前記患者は、ベースラインのＰＡＮＳＳスコアが、次のうちの二つ以上で少なくとも４である：妄想、概念の統合障害、幻覚による行動、および不自然な思考内容；並びに
前記患者は、ベースラインのＣＧＩ－Ｓスコアが少なくとも４である。
前記患者は、成人である；
前記患者は、少なくとも６か月の間、統合失調症と診断されている；
前記患者は、少なくとも２か月の間、精神病症状の急性増悪を経験している；
前記患者は、統合失調症の急性増悪の治療のために、過去に２回以下入院したことがある；
前記患者は、ベースラインのＰＡＮＳＳ合計スコアが少なくとも８０である；
前記患者は、ベースラインのＰＡＮＳＳスコアが、次のうちの二つ以上で少なくとも４である：妄想、概念の統合障害、幻覚による行動、および不自然な思考内容；並びに
前記患者は、ベースラインのＣＧＩ－Ｓスコアが少なくとも４である。
【0081】
いくつかの実施形態において、有害事象は、次のうちの一つ以上を指す：心血管有害事象（例えば、心房頻拍、徐脈、心血管不全、動悸、体位性頻脈症候群、血圧上昇、高血圧、低血圧、ホットフラッシュ、ＱＴ延長、起立性低血圧、または起立性頻脈）、錐体外路系有害事象（例えば、アカシジア、不穏状態、関節硬直、筋骨格硬直、項部硬直、姿勢振戦、または振戦）、高プロラクチン血症、不眠症、不安、頭痛、統合失調症、傾眠、焦燥性興奮、悪心、下痢、および消化不良。
【0082】
Ｄ２ドーパミン受容体は、定型および非定型抗精神病薬の両方にとっての第一標的である。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． ＮＡＴＵＲＥ ５５５, ２６９～２７３（２０１８）。残念ながら、Ｄ２ドーパミン受容体を標的とする多くの薬物は、関連する受容体に対する無差別な活性により、重篤で命を脅かす恐れのある副作用を引き起こす。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ５５５, ２６９～２７３（２０１８）。Ｄ２ドーパミン受容体に対して親和性を持つ、現在利用可能な抗精神病薬には、定型抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、クロルプロチキセン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、チオリダジン、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、チオチキセン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、チオプロペラジン、トリフロペラジンおよびズクロペンチキソールなど、並びに非定型抗精神病薬、例えばアリピプラゾール、アセナピンマレイン酸塩、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、オランザピン／フルオキセチン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンなどが挙げられる。定型および非定型抗精神病薬に関連する有害事象には、心血管有害事象（例えば、心房頻拍、徐脈、心血管不全、動悸、体位性頻脈症候群、血圧上昇、高血圧、低血圧、ホットフラッシュ、ＱＴ延長、起立性低血圧、または起立性頻脈）、錐体外路系有害事象（例えば、アカシジア、不穏状態、関節硬直、筋骨格硬直、項部硬直、姿勢振戦、または振戦）、および高プロラクチン血症、不眠症、不安、頭痛、統合失調症、傾眠、焦燥性興奮、悪心、下痢、ならびに消化不良が挙げられる。
【0083】
いくつかの実施形態において、前記抗精神病薬に関連する有害事象は、ＦＡＥＲＳを用いるＥＢＧＭランキングで定義されるような、クラスエフェクトの有害事象のうちのいずれか一つ以上である。いくつかの実施形態において、前記抗精神病薬に関連する有害事象は、次のうちのいずれか一つ以上である：高プロラクチン血症、血中プロラクチン異常、血中プロラクチン増加、乳汁漏出症、歯車様硬直、肥満、メタボリック症候群、アカシジア、顎口腔ジストニア、パーキンソニズム、流涎症、眼球回転発作、強迫性障害、筋硬直、２型糖尿病、糖尿病、過体重、パーキンソン病様歩行、舌の痙攣、遅発性ジスキネジア、動作緩慢、チック、精神運動発達遅延、錐体外路障害、遺尿症、耐糖能異常、唾液分泌過多、ジストニア、糖尿、不穏状態、斜頸、空腹時血糖異常、自症性皮膚症、肥満度指数上昇、多動、ウイルス性肝炎、ジスキネジア、血中トリグリセリド増加、心電図ＱＴ延長、睡眠異常、起立性高血圧、ブラキシズム、食欲亢進、瞬目過剰、慢性膵炎、体重増加、脂質異常症、下肢静止不能症候群、咬舌、または項部硬直。
【0084】
いくつかの実施形態において、化合物１は、高プロラクチン血症、血中プロラクチン異常、血中プロラクチン増加、乳汁漏出症、歯車様硬直、肥満、メタボリック症候群、アカシジア、顎口腔ジストニア、パーキンソニズム、流涎症、眼球回転発作、強迫性障害、筋硬直、２型糖尿病、糖尿病、過体重、パーキンソン病様歩行、舌の痙攣、遅発性ジスキネジア、動作緩慢、チック、精神運動発達遅延、錐体外路障害、遺尿症、耐糖能異常、唾液分泌過多、ジストニア、糖尿、不穏状態、斜頸、空腹時血糖異常、自症性皮膚症、肥満度指数上昇、多動、ウイルス性肝炎、ジスキネジア、血中トリグリセリド増加、心電図ＱＴ延長、睡眠異常、起立性高血圧、ブラキシズム、食欲亢進、瞬目過剰、慢性膵炎、体重増加、脂質異常症、下肢静止不能症候群、咬舌、または項部硬直のうちのいずれか一つ以上の有害事象のリスクを臨床的に有意に上昇させない。
【0085】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、Ｄ２ドーパミン受容体に対する直接親和性を持たない。本明細書に記載されるように（例えば、下記の実施例にあるように）、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、患者に投与される場合、Ｄ２ドーパミン受容体を標的とする定型または非定型抗精神病薬に関連する有害事象および重篤有害事象の高い発生率を引き起こさなかった。驚いたことに、本明細書の実施例に記載されるように（例えば、実施例１．１、実施例１．２）、化合物１は、強力な有効性を持っているにもかかわらず、プラセボに類似した有害事象プロファイルを有していた。特に、患者が経験する、心血管有害事象（ＱＴ延長、起立性低血圧、起立性頻脈など）、錐体外路系有害事象、高プロラクチン血症、不眠症、不安、および頭痛の発生率は、臨床的意義がなかった（すなわち、プラセボよりも小さい、と同じである、またはとほぼ同じである、もしくはと類似している）。
【0086】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、心血管有害事象を最小化する。いくつかの実施形態において、前記方法は、心血管有害事象を実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、前記患者における前記心血管有害事象のリスクは、プラセボとほぼ同じであるか、または類似している。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者の５％以下で心血管イベントをもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者の４．２％以下で心血管有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、２９日の治療期間の間、患者の５％以下（例えば、４．２％以下）で心血管有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、２６週の治療期間の間、患者の６％以下（例えば、５．８％以下）で心血管イベントをもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、プラセボよりも１％大きいにすぎない割合で、患者に心血管有害事象をもたらす。
【0087】
いくつかの実施形態において、前記患者は、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持つ抗精神病薬の投与によって心血管有害事象のリスクが上昇する。いくつかの実施形態において、前記患者は、心血管疾患の既往歴がある。いくつかの実施形態において、前記患者は、以前の抗精神病薬療法による心血管有害事象の既往歴がある。いくつかの実施形態において、前記患者は、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持つ抗精神病薬による心血管有害事象を起こしやすい。
【0088】
いくつかの実施形態において、前記患者は、治療期間の間、心血管有害事象について積極的に監視されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、治療期間の間、心電図モニタリングにより監視されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、心血管有害事象について警告されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、心血管有害事象について同時に治療されない。
【0089】
いくつかの実施形態において、心血管有害事象は、心房頻拍、徐脈、心血管不全、動悸、体位性頻脈症候群、血圧上昇、高血圧、低血圧、またはホットフラッシュとみなされる。いくつかの実施形態において、心血管有害事象は、心房頻拍、徐脈、心血管不全、動悸、体位性頻脈症候群、血圧上昇、高血圧、低血圧、ホットフラッシュ、ＱＴ延長、起立性低血圧、または起立性頻脈とみなされる。
【0090】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、錐体外路系有害事象を最小化する。いくつかの実施形態において、前記方法は、錐体外路系有害事象を実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、前記患者における前記錐体外路系有害事象のリスクは、プラセボとほぼ同じであるか、または類似している。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者の５％以下で錐体外路系有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者の３．３％以下で錐体外路系有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、２９日の治療期間の間、患者の５％以下で錐体外路系有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、２６週の治療期間の間、患者の５％以下（例えば、３．２％以下）で錐体外路系有害事象をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、プラセボより大きくない割合で、患者に錐体外路系有害事象をもたらす。
【0091】
いくつかの実施形態において、前記患者は、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持つ抗精神病薬の投与によって錐体外路系有害事象のリスクが上昇する。いくつかの実施形態において、前記患者は、以前の抗精神病薬療法による錐体外路系有害事象の既往歴がある。いくつかの実施形態において、前記患者は、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持つ抗精神病薬による錐体外路系有害事象を起こしやすい。
【0092】
いくつかの実施形態において、前記患者は、錐体外路系有害事象について警告されない。
【0093】
いくつかの実施形態において、錐体外路系有害事象は、アカシジア、不穏状態、関節硬直、筋骨格硬直、項部硬直、姿勢振戦、または振戦とみなされる。
【0094】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、ＱＴ延長を最小化する。いくつかの実施形態において、前記方法は、ＱＴ延長を実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、前記患者における前記ＱＴ延長のリスクは、プラセボとほぼ同じであるか、または類似している。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者の５％以下でＱＴ延長をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者の１％以下でＱＴ延長をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、２９日の治療期間の間、ＱＴ延長を実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、前記方法は、プラセボより大きくない割合で、患者にＱＴ延長をもたらす。
【0095】
いくつかの実施形態において、前記患者は、抗精神病薬の投与によってＱＴ延長のリスクが上昇する。いくつかの実施形態において、前記患者は、以前の抗精神病薬療法によるＱＴ延長の既往歴がある。いくつかの実施形態において、前記患者は、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持つ抗精神病薬によるＱＴ延長を起こしやすい。いくつかの実施形態において、前記患者は、低カリウム血症、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、心電図のＴ波異常があるか、女性であるか、高齢者であるか、またはＱＴ延長のリスクを上昇させることが知られている第２の活性薬剤を服用している。
【0096】
いくつかの実施形態において、前記患者は、ＱＴ延長について積極的に監視されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、ＱＴ延長ついて警告されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、ＱＴ延長について同時に治療されない。
【0097】
いくつかの実施形態において、ＱＴ延長は、次のうちの１つまたは両方とみなされる：
前記患者において、ベースラインで認められなかった４５０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められる；および
少なくとも１回のベースライン後の測定において、ＱＴｃＦ間隔が、ベースラインから３０ミリ秒以上増加する。
前記患者において、ベースラインで認められなかった４５０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められる；および
少なくとも１回のベースライン後の測定において、ＱＴｃＦ間隔が、ベースラインから３０ミリ秒以上増加する。
【0098】
いくつかの実施形態において、ＱＴ延長は、次のうちの１つまたは両方とみなされる：
前記患者が男性の場合、前記患者において、ベースラインで認められなかった４５０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められるか、または前記患者が女性の場合、前記患者において、ベースラインで認められなかった４７０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められる；および
少なくとも１回のベースライン後の測定において、ＱＴｃＦ間隔が、ベースラインから３０ミリ秒以上増加する。
前記患者が男性の場合、前記患者において、ベースラインで認められなかった４５０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められるか、または前記患者が女性の場合、前記患者において、ベースラインで認められなかった４７０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められる；および
少なくとも１回のベースライン後の測定において、ＱＴｃＦ間隔が、ベースラインから３０ミリ秒以上増加する。
【0099】
いくつかの実施形態において、ＱＴ延長は、次のうちの１つまたは両方とみなされる：
前記患者が男性の場合、前記患者において、ベースラインで認められなかった４５０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められるか、または前記患者が女性の場合、前記患者において、ベースラインで認められなかった４７０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められる；および
少なくとも１回のベースライン後の測定において、ＱＴｃＦ間隔が、ベースラインから６０ミリ秒以上増加する。
前記患者が男性の場合、前記患者において、ベースラインで認められなかった４５０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められるか、または前記患者が女性の場合、前記患者において、ベースラインで認められなかった４７０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められる；および
少なくとも１回のベースライン後の測定において、ＱＴｃＦ間隔が、ベースラインから６０ミリ秒以上増加する。
【0100】
心電図（ＥＣＧ）のＱＴｃ間隔の延長は、トルサード・ド・ポアント、失神を引き起こすことがあり、心室細動および突然死に至る場合がある心室性不整脈の発生に関連することがある。健康な成人における平均ＱＴｃ間隔は、およそ４００ミリ秒である。５００ミリ秒以上のＱＴｃ間隔は、トルサード・ド・ポアントの実質的な危険因子である見なされる。
【0101】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、高プロラクチン血症を最小化する。いくつかの実施形態において、前記方法は、高プロラクチン血症を実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、前記患者における前記高プロラクチン血症のリスクは、プラセボとほぼ同じであるか、または類似している。いくつかの実施形態において、前記方法は、臨床的意義のある高プロラクチン血症のリスクがない。いくつかの実施形態において、前記方法は、２９日の治療期間の間、高プロラクチン血症を実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、前記方法は、２６週の治療期間の間、高プロラクチン血症を実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、前記方法は、プラセボより大きくない割合で、患者に高プロラクチン血症をもたらす。
【0102】
いくつかの実施形態において、前記患者は、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持つ抗精神病薬の投与によって高プロラクチン血症のリスクが上昇する。いくつかの実施形態において、前記患者は、以前の抗精神病薬療法による高プロラクチン血症の既往歴がある。いくつかの実施形態において、前記患者は、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持つ抗精神病薬による高プロラクチン血症を起こしやすい。
【0103】
いくつかの実施形態において、前記患者は、高プロラクチン血症について積極的に監視されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、高プロラクチン血症ついて警告されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、高プロラクチン血症について同時に治療されない。
【0104】
高プロラクチン血症は、プロラクチンの濃度の有意な上昇を指し、特定の抗精神病薬の投与の間に起こることが知られている。
【0105】
いくつかの実施形態において、前記方法の代謝効果は、プラセボと同じであるか、または類似しており、例えば、前記患者における総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、および／またはグルコース値は、プラセボと同じであるか、または類似している。いくつかの実施形態において、前記方法は、臨床的意義のある体重増加をもたらさない。
【0106】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、起立性低血圧を最小化する。いくつかの実施形態において、前記方法は、起立性低血圧を実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、前記患者における前記起立性低血圧のリスクは、プラセボとほぼ同じであるか、または類似している。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者の５％以下で起立性低血圧をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者の４．２％以下で起立性低血圧をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、２９日の治療期間の間、患者の５％以下で起立性低血圧をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、プラセボより大きくない割合で、患者に起立性低血圧をもたらす。
【0107】
いくつかの実施形態において、前記患者は、抗精神病薬の投与によって起立性低血圧のリスクが上昇する。いくつかの実施形態において、前記患者は、以前の抗精神病薬療法による起立性低血圧の既往歴がある。いくつかの実施形態において、前記患者は、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持つ抗精神病薬による起立性低血圧を起こしやすい。
【0108】
いくつかの実施形態において、前記患者は、起立性低血圧について積極的に監視されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、起立性低血圧ついて警告されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、起立性低血圧について同時に治療されない。
【0109】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、起立性頻脈を最小化する。いくつかの実施形態において、前記方法は、起立性頻脈を実質的に欠いている。いくつかの実施形態において、前記患者における前記起立性頻脈のリスクは、プラセボとほぼ同じであるか、または類似している。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者の５％以下で起立性頻脈をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、患者の４．２％以下で起立性頻脈をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、２９日の治療期間の間、患者の５％以下で起立性頻脈をもたらす。いくつかの実施形態において、前記方法は、プラセボよりも２％大きいにすぎない割合で、患者に起立性頻脈をもたらす。
【0110】
いくつかの実施形態において、前記患者は、抗精神病薬の投与によって起立性頻脈のリスクが上昇する。いくつかの実施形態において、前記患者は、以前の抗精神病薬療法による起立性頻脈の既往歴がある。いくつかの実施形態において、前記患者は、ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持つ抗精神病薬による起立性頻脈を起こしやすい。
【0111】
いくつかの実施形態において、前記患者は、起立性頻脈について積極的に監視されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、起立性頻脈ついて警告されない。いくつかの実施形態において、前記患者は、起立性頻脈について同時に治療されない。
【0112】
化合物１は、非Ｄ２作用機序を有する抗精神病薬であり、精神病およびうつ病の動物モデルにおいて広い有効性を示す。下記の実施例にあるように、化合物１は、統合失調症の治療において有効性を示す。具体的には、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）合計スコア、ＰＡＮＳＳサブスコア（陰性、陽性、総合精神病理）、臨床全般印象度・重症度（ＣＧＩ－Ｓ）スコア、簡易陰性症状尺度（ＢＮＳＳ）合計スコア、およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）合計スコアの有効性指標それぞれが、化合物１で治療された、統合失調症の急性増悪を患っている患者において、（例えば、プラセボと比較して）改善を示した。
【0113】
したがって、いくつかの実施形態において、本開示の方法は、次のうちの一つ以上をもたらす：
・ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも１７．２の減少；
・少なくとも０．４５のＰＡＮＳＳ合計スコアの効果量；
・ベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも５．５の減少；
・少なくとも０．３２のＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの効果量；
・ベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも３．１の減少；
・少なくとも０．３７のＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの効果量；
・ベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも９の減少；
・少なくとも０．５１のＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの効果量；
・ベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも１の減少；
・少なくとも０．５２のＣＧＩ－Ｓスコアの効果量；
・ベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも７．１の減少；
・少なくとも０．４８のＢＮＳＳ合計スコアの効果量；
・ベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも３．３の減少；および／または
・少なくとも０．３２のＭＡＤＲＳ合計スコアの効果量。
・ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも１７．２の減少；
・少なくとも０．４５のＰＡＮＳＳ合計スコアの効果量；
・ベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも５．５の減少；
・少なくとも０．３２のＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの効果量；
・ベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも３．１の減少；
・少なくとも０．３７のＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの効果量；
・ベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも９の減少；
・少なくとも０．５１のＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの効果量；
・ベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも１の減少；
・少なくとも０．５２のＣＧＩ－Ｓスコアの効果量；
・ベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも７．１の減少；
・少なくとも０．４８のＢＮＳＳ合計スコアの効果量；
・ベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも３．３の減少；および／または
・少なくとも０．３２のＭＡＤＲＳ合計スコアの効果量。
【0114】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、前記患者における不眠症、不安、または頭痛の症状を治療することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記患者における不眠症、不安、頭痛、またはそれらの任意の組み合わせのリスクは、プラセボより小さい。いくつかの実施形態において、前記方法は、不眠症、不安、頭痛またはそれらの任意の組み合わせを最小化する。
【0115】
いくつかの実施形態において、前記症状は、不眠症である。いくつかの実施形態において、前記症状は、不安である。いくつかの実施形態において、前記症状は、頭痛である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、前記患者における眩暈を治療することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記不眠症、不安、頭痛、統合失調症、傾眠、焦燥性興奮、悪心、下痢および消化不良のリスクは、個別でも群としても、臨床的意義がない（すなわち、プラセボよりも小さい、と同じである、またはとほぼ同じである、もしくはと類似している）。
【0116】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、４週の治療期間の間、毎日（例えば、１日１回）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、２９日の治療期間の間、毎日（例えば、１日１回）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、１か月以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２月、または１、２、３、４もしくは５年；慢性的に、継続的に）にわたって、毎日（例えば、１日１回）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、夕方に、または夜に（例えば、１日１回夕方に、または夜に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、就寝時頃に（例えば、１日１回就寝時に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、夕方に、または夜の就寝時頃に（例えば、１日１回夕方に、または夜の就寝時に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、ほとんど同じ時間に毎日（例えば、ほとんど同じ時間に、毎夕または毎夜の就寝時頃）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇから約２５０ｍｇまで、約１０ｍｇから約２００ｍｇまで、約１０ｍｇから約１５０ｍｇまで、約１０ｍｇから約１００ｍｇまで、約２５ｍｇから約１００ｍｇまで、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇまたは約１００ｍｇの１日用量（例えば、１日の漸増用量、１日の治療用量）で投与される。
【0117】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することは、漸増期間および治療期間を含む。いくつかの例において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の第１の用量が、漸増期間の間投与され、続いて化合物１、またはその薬学的に許容される塩の治療用量が、治療期間の間投与される。いくつかの例において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の第２の用量は、漸増期間の間の第１の用量の後かつ治療期間の間に投与される治療用量の前に、投与される。第１の用量は、治療用量より少ないことがある。いくつかの例において、第１の用量は、１日あたり５０ｍｇ、第２の用量は、投与される場合、７５ｍｇ／日、治療用量は、１日あたり５０ｍｇ、１日あたり７５ｍｇまたは１日あたり１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、漸増期間は３日であり、続いて治療期間（例えば、４日目に始まり、例えば、２９日目まで、６か月以上、例えば１年などの間続く）がある。いくつかの実施形態において、漸増期間は７日であり、続いて治療期間（例えば、８日目に始まり、例えば、２９日目まで、６か月以上、例えば１年などの間続く）がある。７日間の漸増期間のいくつかの実施形態において、５０ｍｇ／日の化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、１～３日目に投与され、７５ｍｇ／日の化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、４～７日目に投与される。
【0118】
いくつかの実施形態において、前記治療用量は、（例えば、１００ｍｇ用量から７５ｍｇ用量へ、７５ｍｇ用量から５０ｍｇ用量へ、５０ｍｇ用量から２５ｍｇ用量へ）漸減されることがある。いくつかの例において、７５ｍｇ用量は、５０ｍｇ用量へ減少されることがある。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、１日約２５ｍｇから１日約１００ｍｇまでの可変用量として（例えば、１日約２５ｍｇ、１日約５０ｍｇ、１日約７５ｍｇまたは１日約１００ｍｇ）投与される。
【0119】
いくつかの実施形態において、患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が、前記患者に化合物１、またはその薬学的に許容される塩を、毎日第１の用量で１から３日間投与し、続いて、前記患者に化合物１、またはその薬学的に許容される塩を、毎日治療用量で投与することを特徴とし、前記第１の用量が、前記治療用量より少ない、方法が提供される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、毎日第１の用量で、１～３日目に投与され、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、毎日治療用量で、３日目以降に（例えば、４～２９日目に）投与される。いくつかの実施形態において、前記第１の用量は、５０ｍｇであり、前記治療用量は、７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される（例えば、１日１回）。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、夕方に、または夜に（例えば、１日１回夕方に、または夜に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、就寝時頃に（例えば、１日１回就寝時に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、夕方に、または夜の就寝時頃に（例えば、１日１回夕方に、または夜の就寝時に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、ほとんど同じ時間に毎日（例えば、ほとんど同じ時間に、毎夕または毎夜の就寝時頃）投与される。
【0120】
いくつかの実施形態において、患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が、前記患者に１日５０ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法が提供される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、２９日の治療期間の間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、６か月以上の期間（例えば、７、８、９、１０、１１もしくは１２か月、または１、２、３、４もしくは５年）にわたって、毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、夕方に、または夜に（例えば、１日１回夕方に、または夜に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、就寝時頃に（例えば、１日１回就寝時に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、夕方に、または夜の就寝時頃に（例えば、１日１回夕方に、または夜の就寝時に）投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、ほとんど同じ時間に毎日（例えば、ほとんど同じ時間に、毎夕または毎夜の就寝時頃）投与される。
【0121】
いくつかの実施形態において、患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が：
前記患者に１日７５ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩を、治療期間の間経口投与すること、または投与したこと；
前記患者が治療期間の間、有害事象を経験したかどうかを判断すること、または判断したこと；
前記患者が治療期間の間、有害事象を経験する場合、投与量を１日５０ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩に減少させること、または減少させたこと
を特徴とする、方法が提供される。
前記患者に１日７５ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩を、治療期間の間経口投与すること、または投与したこと；
前記患者が治療期間の間、有害事象を経験したかどうかを判断すること、または判断したこと；
前記患者が治療期間の間、有害事象を経験する場合、投与量を１日５０ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩に減少させること、または減少させたこと
を特徴とする、方法が提供される。
【0122】
いくつかの実施形態において、前記方法は、有害事象について、前記治療期間の間、前記患者を監視することをさらに特徴とする。
【0123】
いくつかの実施形態において、患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を経口投与し、前記患者において、単回投与の１～４時間後および複数回投与の２～４時間後に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の最大血漿中濃度を達成することを特徴とし、前記治療有効量が、１日５０ｍｇまたは７５ｍｇである、方法が提供される。
【0124】
いくつかの実施形態において、患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を経口投与し、患者において、７日以内に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の定常状態における血漿中濃度を達成することを特徴とし、前記治療有効量が、１日５０ｍｇまたは７５ｍｇである、方法が提供される。
【0125】
いくつかの実施形態において、統合失調症を有する患者における、不眠症、不安、または頭痛の症状の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記症状は、不眠症である。いくつかの実施形態において、前記症状は、不安である。いくつかの実施形態において、前記症状は、頭痛である。
【0126】
いくつかの実施形態において、患者における統合失調症に関連する、不眠症、不安、または頭痛の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法が提供される。
【0127】
いくつかの実施形態において、患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、患者における不眠症、不安、または頭痛、あるいはそれらの任意の組み合わせの発症率が、プラセボより低い、方法が提供される。
【0128】
いくつかの実施形態において、統合失調症を患っている患者におけるＰＡＮＳＳ合計スコアを減少させる方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、（ｉ）ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも１７．２の減少または（ｉｉ）少なくとも０．４５のＰＡＮＳＳ合計スコアの効果量をもたらす、方法が提供される。
【0129】
いくつかの実施形態において、統合失調症を患っている患者におけるＣＧＩ－Ｓスコアを減少させる方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、（ｉ）ベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも１の減少または（ｉｉ）少なくとも０．５２のＣＧＩ－Ｓスコアの効果量をもたらす、方法が提供される。
【0130】
いくつかの実施形態において、統合失調症を患っている患者におけるＢＮＳＳ合計スコアを減少させる方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、（ｉ）ベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも７．１の減少または（ｉｉ）少なくとも０．４８のＢＮＳＳ合計スコアの効果量をもたらす、方法が提供される。
【0131】
いくつかの実施形態において、統合失調症を患っている患者におけるＭＡＤＲＳ合計スコアを減少させる方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、（ｉ）ベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも３．３の減少または（ｉｉ）少なくとも０．３２のＭＡＤＲＳ合計スコアの効果量をもたらす、方法が提供される。
【0132】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の一部として投与されることがある。本開示の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入により、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔内に、舌下に、経膣的にまたは埋め込み式リザーバーを介して投与されることがある。本明細書で使用されるとき、「非経口的な（parenteral）」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【0133】
いくつかの実施形態において、前記組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本開示の組成物の滅菌注射剤型は、水性懸濁液であっても油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で既知の技術に従って製剤化されることがある。滅菌注射用製剤もまた、非毒性で、非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌注射溶液であっても懸濁液であってもよく、例えば、1,3-ブタンジオール溶液として、などである。
【0134】
いくつかの実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液などの、任意の経口的に許容される剤形で経口投与されることがある。
【0135】
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、一つ以上の結合剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、粘度増強剤または粘度低下剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、味マスキング剤、香料剤、風味剤、希釈剤、艶出し剤、ポリマーマトリックスシステム、可塑剤および薬物の見栄えを上品にするか、または本開示の組成物を含む薬物もしくは医薬製品の製造に役立つ他の既知の添加物などの、一つ以上の薬学的に許容される添加剤を含む。当業者に周知の担体および添加剤の例は、例えば、Ａｎｓｅｌ, Ｈｏｗａｒｄ Ｃ., ｅｔ ａｌ., Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ. Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ, Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ, ２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ, Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ., ｅｔ ａｌ. Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ. Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ, Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ, ２０００；ａｎｄ Ｒｏｗｅ, Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ. Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ. Ｃｈｉｃａｇｏ, Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ, ２００５に詳細に記載される。
【0136】
いくつかの実施形態において、添加剤の非限定的な例には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えばアカシアなど、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、番号2208、2906、2910）、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレイト、カオリン、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、メリーランド州ボルチモアＷ.Ｒ. Ｇｒａｃｅ Ｃｏ.が製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサス州プレイノＤｅｇｕｓｓａ Ｃｏ.が販売）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（マサチューセッツ州ボストンＣａｂｏｔ Ｃｏ.が販売する焼成二酸化ケイ素製品）、着色剤およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限らない。
【0137】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、既知で確立された慣例に従って、一つ以上の薬学的に許容される添加剤とともに製剤化される。それゆえ、いくつかの実施形態において、前記組成物は、液体、粉末、エリキシル剤、注射溶液、または懸濁液として製剤化される。
【0138】
いくつかの実施形態において、経口用製剤は、錠剤、カプレット、またはカプセルとして提供されてもよく、前記薬理活性成分は、不活性固体希釈剤とともに混合される。
【0139】
いくつかの実施形態において、前記経口剤形は、固体経口剤形である。いくつかの実施形態において、前記固体経口剤形は、タブレットを含み、いくつかの実施形態において、前記固体経口剤形は、カプセルを含む。錠剤もまた、造粒および崩壊剤を包含してもよく、コーティングされていても、されていなくてもよい。
【0140】
いくつかの実施形態において、局所用製剤は、例えば、局所用溶液、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、フォーム、パッチ、粉末、固体、スポンジ、テープ、蒸気、ペーストまたはチンキ剤として提供されてもよい。
【0141】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の適当な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量であろう。かかる有効用量は、一般に、本明細書に記載されるか、または当業者により理解されるような因子によって決まるであろう。一般に、患者にとっての、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の経口、静脈内および皮下用量は、１日あたり、体重１キログラムあたり約０．００５ｍｇから体重１キログラムあたり約５ｍｇに及ぶであろう。いくつかの実施形態において、前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩の経口用量は、１日あたり、体重１キログラムあたり約０．１２５ｍｇから体重１キログラムあたり約２．５ｍｇに及ぶであろう。いくつかの実施形態において、前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩の経口用量は、１日あたり、体重１キログラムあたり約０．２５ｍｇから体重１キログラムあたり約２．５ｍｇに及ぶであろう。いくつかの実施形態において、前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩の経口用量は、１日あたり、体重１キログラムあたり約０．１２５ｍｇから体重１キログラムあたり約１．１２５ｍｇに及ぶであろう。いくつかの実施形態において、前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩の経口用量は、１日あたり、約１０ｍｇから約３００ｍｇに及ぶであろう。もう一つの実施形態において、前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩の経口用量は、１日あたり、約２０ｍｇから約２５０ｍｇに及ぶであろう。もう一つの実施形態において、前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩の経口用量は、１日あたり、約１００ｍｇから約３００ｍｇに及ぶであろう。もう一つの実施形態において、前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩の経口用量は、１日あたり、約１０ｍｇから約１００ｍｇに及ぶであろう。もう一つの実施形態において、前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩の経口用量は、１日あたり、約５０ｍｇから約７５ｍｇに及ぶであろう。もう一つの実施形態において、前記化合物１、またはその薬学的に許容される塩の経口用量は、１日あたり、約５０ｍｇから約２００ｍｇに及ぶであろう。上に列挙した用量範囲のそれぞれは、単一または複数単位の用量の製剤として製剤化される場合がある。
【0142】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり約５０ｍｇまたは約７５ｍｇで投与される。
【0143】
いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、単回経口投与の１～４時間後および複数回経口投与の２～４時間後に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の最大血漿中濃度を達成する。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、単回経口投与の１～４時間後に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の最大血漿中濃度を達成する。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、複数回経口投与の２～４時間後に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の最大血漿中濃度を達成する。
【0144】
いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、７日以内に、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の定常状態における血漿中濃度を達成する
【0145】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、２９日の治療期間の間、毎日投与される。
【0146】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される疾患および障害を治療する、予防する、および／または管理する、一つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて使用されることがある。
【0147】
本開示のいくつかの実施形態は、患者に治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、神経学的および精神疾患および障害の治療方法を含有する。いくつかの実施形態は、前記疾患を予防または管理する治療有効量の化合物１、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、神経学的および精神疾患および障害の予防または管理方法を包含する。
【0148】
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより２０１３年に出版され、その後改正された、Ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（以下、「ＤＳＭ－５」）は、様々な疾患および障害の診断について当業者が頼る、標準的な診断システムを提供する。
【0149】
本明細書で使用されるとき、「気分障害（mood disorder）」という用語は、うつ病、大うつ病、大うつ病性障害、軽度うつ病、精神病症状を伴わない重度うつ病、精神病症状を伴う重度うつ病、メランコリア（以前は内因性うつ病）、非定型うつ病、気分変調性障害、躁うつ病、双極性障害、双極性うつ病、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、双極ＩＩＩ型障害、気分循環性障害、および慢性軽躁病を包含する。
【0150】
精神障害は、認知、感情もしくは気分、または最も統合的な行動の態様の異常を引き起こす特定可能な症状により特徴づけられる、脳の病態である。これらの障害は、症状の重症度、持続時間、および機能障害が様々である場合がある。精神障害は、世界中で何百万もの人々を苦しめ、多大な人的被害および生産性損失による経済的負担を引き起こす。気分障害は、精神障害の一種であり、広汎性気分障害、精神運動機能障害、および自律神経症状により特徴づけられる単極性（抑うつの）および双極性（躁うつ病の）障害などの、異種性で、通常再発性の疾患群としばしば定義される。気分障害の患者における最も重篤な合併症である自殺は、気分障害を有する未治療患者の１５から２５％で死因となっており、認識されていないまたは治療が不十分なうつ病は、全ての自殺既遂の５０から７０％で一因となる。
【0151】
いくつかの実施形態において、前記神経学的障害は：うつ病（例えば、大うつ病性障害または気分変調症）；双極性障害、季節性情動障害；認知障害；線維筋痛症；疼痛（例えば、神経障害性疼痛）；精神疾患により生じる睡眠障害などの睡眠関連障害（例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、カタプレキシー）；慢性疲労症候群；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；下肢静止不能症候群；統合失調症；不安（例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害）；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；季節性情動障害（ＳＡＤ）；月経前不快気分；閉経後の血管運動症状（例えば、ホットフラッシュ、寝汗）；神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症）；躁病；気分変調性障害；気分循環性障害；肥満；および物質濫用または依存（例えば、コカイン嗜癖、ニコチン嗜癖）である。もう一つの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、精神病およびうつ病など、合併している二つ以上の疾患／障害の治療、予防、および／または管理に有用である。
【0152】
神経学的障害もまた、これらに限らないが、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、認知、記憶障害、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意力低下、発話障害、レノックス症候群、自閉症、および多動症候群などの脳機能障害を包含する。
【0153】
いくつかの実施形態において、本開示の方法が治療する前記疾患または障害は、気分障害、双極性障害（ＢＰＤ）、双極性うつ病、睡眠障害、ＲＥＭ行動障害、精神病障害、焦燥性興奮および／または精神病を伴うアルツハイマー病、パーキンソン病に伴う精神症状、統合失調症、減弱精神病症候群、統合失調症前駆症状、および統合失調感情障害のうちの一つ以上を含む。
【0154】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、気分障害、双極性障害（ＢＰＤ）、双極性うつ病、睡眠障害、ＲＥＭ行動障害、精神病障害、焦燥性興奮および／または精神病を伴うアルツハイマー病、パーキンソン病に伴う精神症状、統合失調症、減弱精神病症候群、統合失調症前駆症状、および統合失調感情障害のうちの一つ以上である。
【0155】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、精神感情障害、攻撃性、譫妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病、全身症状による精神病性障害、物質誘発性または薬剤誘発性（例えば、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬ならびにコカイン）精神病障害、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、「統合失調症スペクトラム」障害、例えばシゾイドまたは統合失調型パーソナリティ障害など、または統合失調症ならびに他の精神病の両方の、陽性、陰性、および認知症状；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、限局性恐怖症、物質誘発性不安障害および全身症状による不安などの不安障害；物質関連障害および常習行為（物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害；耐性、依存またはアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬などの物質からの離脱など）；並びに焦燥性興奮および／または精神病を伴うアルツハイマー病などの、精神病（例えば大うつ病、躁うつ（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群など）に関連する疾患を含む、精神病から選択される。
【0156】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、これらに限らないが、単極性うつ病、季節性うつ病、産後うつ病、非定型うつ病、緊張性うつ病、老人性うつ病、内因性うつ病、メランコリー型うつ病、周産期うつ病、場面性うつ病、慢性うつ病、双極性うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、混合性の特徴を持つ大うつ病性障害（ＭＤＤ－ＭＦ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、および気分変調症などのうつ病性障害から選択され、抑うつ気分（悲しみ）、集中力低下、不眠症、倦怠感、食欲障害、過度の罪悪感および自殺念慮、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身症状による気分障害、並びに物質誘発性気分障害に関連する。
【0157】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、これらに限らないが、双極性うつ病、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／医薬品誘発性双極性障害および関連障害、別の医学的疾患による双極性障害および関連障害、他の特定される双極性障害および関連障害、および特定不能の双極性障害および関連障害などの双極性障害から選択される。
【0158】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、これらに限らないが、肥満、神経性過食症、異食症および強迫性摂食障害などの摂食障害を含む、摂食障害から選択される。
【0159】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、これらに限らないが、不眠症、睡眠障害（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｓｌｅｅｐ）、時差ぼけ、過眠症、カタプレキシー、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、ＲＥＭ睡眠行動障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、概日リズム睡眠障害、睡眠相後退障害、睡眠時遊行症、夜驚症、夜尿症、レム睡眠行動障害、交代勤務睡眠障害、日中の過剰な眠気、非２４時間睡眠覚醒障害、睡眠麻痺およびナルコレプシーなどの睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）から選択される。
【0160】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、双極性障害である。双極性障害（双極Ｉ型および双極ＩＩ型の両方を含む）は、人口のおよそ２％の有病率があり、男女どちらも同様に罹患する重篤な精神障害である。それは、高揚した気分（すなわち、躁）と抑うつ気分の間を循環することを特徴とする再発寛解型の疾患であり、大うつ病性障害および統合失調症などの他の障害と区別される。
【0161】
双極Ｉ型は、完全な躁病エピソードの発生によって定義されるが、大半の人は、重度のうつ病を経験する。躁病の症状には、高揚したまたは怒りっぽい気分、多動、誇大的態度、睡眠欲求の減少、競い合ういくつもの考え、および、ある場合には精神病が挙げられる。うつ病エピソードは、快感消失、悲しい気分、絶望、低い自尊心、集中力の減退および嗜眠を特徴とする。双極ＩＩ型は、大うつ病エピソードおよび軽躁病（比較的軽度の躁病）エピソードの発生と定義されるが、患者は、相当に多くの時間をうつ状態で過ごす。他の関連疾患には、気分循環性障害が挙げられる。
【0162】
双極ＩＩ型障害において、うつ病エピソードは、軽躁病（比較的軽度で、非精神病性の期間、通常１週間未満）と交互に起こる。軽躁病期の間、気分は明るくなり、睡眠欲求は減少し、精神運動活動は患者の通常のレベルを超えて加速する。しばしば、切り換えは、概日性の因子によって誘発される（例えば、うつ状態で就寝し、軽躁状態で早朝に覚醒する）。過眠および過食は、特有であり、季節的に（例えば、秋または冬に）再発することがある；不眠および食欲不振は、うつ病相の間に起こる。いくらかの人にとって、軽躁病期は、高い活力、自信、および通常以上の社会的機能を伴うので、適応的である。心地よい気分の高まりを経験する多くの患者は、通常うつ病の終わりに、特に質問されない限りそのことを報告しない。
【0163】
大うつ病エピソードおよび双極性障害の家族歴を有する患者（非公式に双極ＩＩＩ型と呼ばれる）は、しばしばわずかな軽躁傾向を示し；その気質は、発揚（すなわち、意欲的、野心的、および成果志向）と呼ばれる。
【0164】
気分循環性障害において、比較的軽度な軽躁および小うつ病期間は、不規則な経過をたどり、各期間は、２、３日続く。気分循環性障害は、一般に双極ＩＩ型障害の前兆である。しかし、それは、大気分障害による悪化を伴わない極度の不機嫌としてもまた起こり得る。そのような場合には、低い自信および睡眠の増加を伴う遅滞性うつ病（ｒｅｔａｒｄｅｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の短期周期が、高揚感または熱意の上昇および睡眠不足と交互に起こる。別の型において、軽度うつ病の特徴が優勢である；いかに簡単に高揚感または易怒性が、抗うつ剤によって誘発されるかにより、双極性傾向が主に示される。臨床的にまず見られない型である慢性軽躁病において、高揚期間が優勢であり、睡眠時間が習慣的に６時間未満に減少する。この型を有する人は、常に、過度に快活で、自信があり、過度に活動的で、予定でいっぱいであり、先のことを考えておらず、過度に夢中になり、干渉的であって；落ち着きのない衝動で駆け寄り、人に話しかける。
【0165】
したがって、いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、他の特定される双極性障害および関連障害、または特定不能の双極性障害および関連障害、並びに、不安性の苦痛の特定用語を伴うか、混合性の特徴を伴うか、急速交代型であるか、メランコリアの特徴を伴うか、非定型の特徴を伴うか、気分に一致する精神病性の特徴を伴うか、気分に一致しない精神病性の特徴を伴うか、緊張病を伴うか、周産期発症か、および／または季節型である、双極Ｉ型障害または双極ＩＩ型障害のうちの一つ以上である。Huらによる最近の論文［Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＣＮＳ Ｄｉｓｏｒｄ. ２０１４；１６（２）：ＰＣＣ.１３ｒ０１５９９］は、双極性障害は、通常、プライマリケアの状況で直面するが、しばしば誤診されるか、または診断されないということを強調する。ＤＳＭ－５は、症候群に至らない混合症状を伴う患者の大部分を、特定用語の混合を含めることで把握しようと試みる。
【0166】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、うつ病性障害である。うつ病性障害には、これらに限らないが、単極性うつ病、季節性うつ病、産後うつ病、非定型うつ病、緊張性うつ病、老人性うつ病、内因性うつ病、メランコリー型うつ病、周産期うつ病、場面性うつ病、慢性うつ病、双極性うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、混合性の特徴を持つ大うつ病性障害（ＭＤＤ－ＭＦ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、および気分変調症が挙げられ、抑うつ気分（悲しみ）、集中力低下、不眠症、倦怠感、食欲障害、過度の罪悪感および自殺念慮、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身症状による気分障害、並びに物質誘発性気分障害と関連する。
【0167】
うつ病は情動障害であり、その病因は、任意の単一の原因または理論で説明できない。残念ながら、抗うつ剤による治療に対して最適以下の臨床反応を示すうつ病患者にとっての治療選択肢は、限られている。抗うつ剤治療を開始した患者のおよそ３０パーセント（３０％）が、うつ病を治療するのに通常使用される第一選択の抗うつ剤に対して、最適以下のまたは遅延性の臨床反応を示す。
【0168】
通常、患者が抗うつ剤による治療の数週間後に、最適以下のまたは遅延性の臨床反応を示す場合、臨床医の最初の手段は、抗うつ剤の投与量を増やすことである。患者の応答が投与量の増加後も不満足のままである場合、多くの臨床医が推進するであろう最も一般的な手段は：ａ）別の抗うつ剤に切り換える；またはｂ）第２の抗うつ剤を追加する；またはｃ）炭酸リチウム、甲状腺ホルモン（トリヨードチロニン）、精神刺激薬、モダフィニル、非定型抗精神病薬、ブスピロン、またはピンドロールなどの薬剤を投与することによる増強療法を試みることである。
【0169】
その完全な症候群性の発現において、臨床的うつ病は、挿間性の経過を伴い、残存する症状の程度がエピソード間で様々である、大うつ病性障害として現れる。気分は、一般に、憂うつ、怒りっぽい、および／または不安である。患者は、顔をしかめ、口角が下がり、姿勢がうなだれ、アイコンタクトが乏しく、会話が短くてそっけなく（または無く）、悲惨に見えることがある。病的な気分は、罪悪感への没入、自虐的発想、集中力の低下、優柔不断、日常活動に対する興味の減退、引きこもり、無力感、絶望、並びに死および自殺についての反復的思考を伴うことがある。睡眠障害は一般的である。場合によって、病的な気分は、涙が枯れるほど深く；患者は、通常の感情－悲嘆、歓喜、および満足など－を抱くことができないこと、並びに世界が無色で、活気がなく、死んでいるようになったという感覚を訴える。
【0170】
メランコリア（以前は内因性うつ病）は、著しい精神運動遅滞（思考および活動の）または精神運動性激越（例えば、不穏状態、両手をもみ合わせる、談話心迫）、体重減少、不合理な罪悪感、および喜びを経験する能力の喪失を特徴とする。気分および活動は、毎日変化し、朝に最低の状態となる。大半のメランコリアの患者は、なかなか寝付けないこと、何度も目覚めること、および真夜中または早朝に眠れないことを訴える。性的欲求は、しばしば減退するか、または消失する。無月経症が起こり得る。摂食障害および体重減少は、るい痩および二次的な電解質バランスの異常をもたらす場合がある。
【0171】
非定型うつ病において、非定型の植物症状が、臨床症状を支配しており；それらには、不安恐怖症的症状、夕方の悪化、初期不眠症、しばしば日中に及ぶ過眠症、および体重増加を伴う過食症が挙げられる。メランコリアの患者とは異なり、非定型うつ病の患者は、潜在的に肯定的な出来事に対して明るくする気分を示すが、しばしばちょっとした不運で麻痺を伴ううつ病に衝突する。非定型うつ病性障害および双極ＩＩ型障害は、かなり重複する。
【0172】
気分変調性障害において、抑うつ症状は、一般に、小児期または青年期に潜行性に発症し、何年または何十年にもわたって間欠性のまたは軽度の経過をたどり；大うつ病エピソードがそれを悪化させる（二重うつ病）。純型気分変調症において、抑うつ症状は、閾値下レベルで生じ、抑うつ気質の症状：常に暗い、悲観的、ユーモアを解さない、または楽しむことができない；受動的で嗜眠状態である；内向的；懐疑的、酷評的、または不満を言う；自己批判的で、自責的で、自己軽蔑的；並びに不足、失敗、および否定的な出来事に気を取られるとかなり重複する。
【0173】
うつ病を抱える多くの人たちの徹底的な評価は、双極性の特性を明らかにし、うつ病性障害を抱える患者の５人に１人もが、明らかな軽躁病または躁病も発症する。大半の単極性障害から双極性障害への転換は、抑うつ症状の発症の５年以内に起こる。転換の予測因子には、うつ病の早期発症（２５歳未満）、産後うつ病、高頻度のうつ病のエピソード、身体療法（例えば、抗うつ剤、光線療法、睡眠剥奪、電気痙攣療法）により急速に気分が明るくなる、および連続３世代にわたる気分障害の家族歴が挙げられる。
【0174】
エピソード間で、双極性障害の患者は、抑うつ気分および時々精力的な活動を示し；双極性うつ病における発達的機能および社会的機能の障害は、単極性障害においてよりも多く見られる。双極性障害では、単極性障害に比べて、うつ病エピソードはより短く（３から６か月）、発症年齢はより若く、エピソードの発症はより突然で、周期（あるエピソードの発症から次のエピソードの発症までの時間）はより短い。周期性は、双極性障害の急速交代型（通常１年あたり４回以上のエピソードと定義される）で特に顕著である。さらに、双極性障害におけるうつ病エピソードは、治療するのが困難なＢＰＤの構成要素である。例えば、精神科医は、双極性障害の全患者の約２５％が、躁病エピソードの間難治性である一方、約７０％が、うつ病エピソードの間難治性であることを示す。
【0175】
したがって、いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、双極性うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、持続性抑うつ障害（気分変調症）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、混合性の特徴を持つ大うつ病性障害（ＭＤＤ－ＭＦ）、別の医学的疾患によるうつ病性障害、他の特定されるうつ病性障害、特定不能のうつ病性障害、または治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、および不安性の苦痛の特定用語を伴うか、混合性の特徴を伴うか、メランコリアの特徴を伴うか、非定型の特徴を伴うか、気分に一致する精神病性の特徴を伴うか、気分に一致しない精神病性の特徴を伴うか、緊張病を伴うか、周産期発症か、および／または季節型である、ＭＤＤ、並びに季節性情動障害のうちの一つ以上である。
【0176】
ＴＲＤは、少なくとも２つの抗うつ剤による適切な治療に対して十分に反応しない大うつ病性障害（ＭＤＤ）の症例を説明するために、精神科で使用される用語であるということが理解されるべきである。
【0177】
いくつかの実施形態において、うつ病性障害は、急性の自殺傾向または自殺念慮を伴う。米国食品医薬品局は、抗うつ剤が、ＭＤＤなどのうつ病性障害を抱える何人かの小児、青年およびヤングアダルト（２４歳以下）において、自殺念慮および自殺行動のリスクを上昇させる場合があることを示す「黒枠」のラベル警告を採用している。いくつかの実施形態において、本開示の組成物および方法は、うつ病性障害、例えばＭＤＤを抱える小児、青年および／またはヤングアダルトにおいて、自殺念慮および／または自殺行動のリスクを上昇させない。いくつかの実施形態において、本開示は、自殺念慮および／または自殺行動のリスクを上昇させない、小児、青年および／またはヤングアダルトにおけるうつ病性障害（例えば、ＭＤＤ）のうちの一つ以上の症状を治療するための薬物および治療方法を提供する。
【0178】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、統合失調症である。統合失調症は、原因不明の障害であり、通常、成人早期に初めて発症し、特性、例えば精神病症状、段階的進行および発達、並びに／または社会的行動および職務上の能力の低下などを特徴とする。特徴的な精神病症状は、思考内容の障害（例えば、多重な、断片的な、支離滅裂な、信じがたいもしくは単に妄想的な内容、または迫害観念）および知能の障害（例えば、連想の消失、想像の飛躍、理解不能に至るまでの思考散乱）、並びに知覚（例えば、幻覚）、感情（例えば、うわべだけの感情または無力感）、自己認識、意志、衝動、および／または対人関係の障害、ならびに精神運動障害（例えば、緊張病）である。他の症状もまた、この障害に関連する。統合失調症は、いくつかのサブグループに分類される；妄想型、妄想および幻覚を特徴とし、思考障害、解体した行動、および感情の平板化がない；解体型、「破瓜型統合失調症」とも呼ばれ、思考障害および感情の平板化が共存している；緊張型、顕著な精神運動障害が明らかであり、症状として、緊張病性昏迷および蝋屈症が挙げられる；並びに未分化型、精神病症状はあるが、妄想型、解体型、または緊張型の基準を満たしていない。統合失調症の症状は、通常、３つの広いカテゴリー：陽性、陰性および認知症状として現れる。陽性症状は、「過度」の正常な体験、例えば幻覚および妄想などを示す症状である。陰性症状は、患者が、正常な体験の欠如、例えば快感消失および社会的相互作用の欠如などに苦しむ症状である。認知症状は、統合失調症患者の認知機能障害、例えば持続的注意の欠如および意思決定の欠如などに関する。
【0179】
したがって、いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、統合失調型（パーソナリティ）障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調症、統合失調感情障害、物質／医薬品誘発性精神病性障害、別の医学的疾患による精神病性障害、他の特定される統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害、特定不能の統合失調症スペクトラム、並びに他の精神病性障害のうちの一つ以上である。
【0180】
統合失調感情障害は、統合失調症および、例えば大うつ病性障害、双極性障害などの気分障害の両方の側面が含まれる疾患を包含することが理解されるべきである。
【0181】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、不安障害である。不安障害は、恐怖、心配、および不安を特徴とし、通常、全般性であり、状況に対する過剰反応として焦点が定まらない。不安障害は、恐怖、不安、または回避行動を誘発する状況または対象の種類、および関連する認知的観念が異なる。不安は、認知される将来的な脅威に対する感情的な反応である一方、恐怖は、認知されるかまたは現実の差し迫った脅威に関連するという点で、不安は恐怖とは異なる。それらは、関連する思考または信念の内容も異なる。不安障害の例には、分離不安障害、選択性緘黙、限局性恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症)、パニック障害、パニック発作特定用語、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／医薬品誘発性不安障害、別の医学的疾患による不安障害、病気不安症、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、他の特定される不安障害、および特定不能の不安障害；並びに、反応性アタッチメント障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、および適応障害などのストレス因関連障害が挙げられる。
【0182】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、精神状態によってもたらされる睡眠障害を包含する睡眠障害であり、不眠症、睡眠障害（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｓｌｅｅｐ）、時差ぼけ、過眠症、カタプレキシー、睡眠関連障害（例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、カタプレキシー）、閉塞性睡眠時無呼吸、ＲＥＭ睡眠行動障害、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、概日リズム睡眠障害、睡眠相後退障害、睡眠時遊行症、夜驚症、夜尿症、レム睡眠行動障害、交代勤務睡眠障害、日中の過剰な眠気、非２４時間睡眠覚醒障害、睡眠麻痺およびナルコレプシーが挙げられるが、これらに限らない。
【0183】
いくつかの実施形態において、前記神経学的または精神疾患または障害は、社会的機能障害である。いくつかの実施形態において、前記社会的機能障害は、神経発達障害、強迫性障害または秩序破壊的・衝動制御・素行症である。いくつかの実施形態において、前記社会的機能障害は、言語障害、語音障害、小児期発症流暢障害（吃音）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、チック障害、トゥレット障害、持続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、別の特定されるチック障害、特定不能のチック障害、強迫性障害、または衝動制御障害である。いくつかの実施形態において、前記社会的機能障害は、言語障害、語音障害、小児期発症流暢障害（吃音）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、チック障害、トゥレット障害、持続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、別の特定されるチック障害、または特定不能のチック障害である。いくつかの実施形態において、前記社会的機能障害は、言語障害、語音障害、小児期発症流暢障害（吃音）、または社会的コミュニケーション障害である。いくつかの実施形態において、前記社会的機能障害は、言語障害、小児期発症流暢障害（吃音）、社会的コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、常同運動障害、持続性（慢性）運動または音声チック障害、暫定的チック障害、他の特定されるチック障害、または特定不能のチック障害である。
【0184】
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、一つ以上の医薬剤と併用して本明細書に開示される化合物を投与することを特徴とする、本明細書に記載される神経学的および／または精神疾患または障害の治療方法を提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用されることがある適当な医薬剤には、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗虚血薬、ＣＮＳ抑制薬、抗コリン作用薬、向知性薬、抗てんかん薬、注意力を高める（例えば、抗ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）薬、睡眠促進薬、覚醒促進薬、および鎮痛薬が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、一つ以上の医薬剤と併用して本明細書に開示される化合物を投与することを特徴とする、本明細書に記載される神経学的および／または精神疾患または障害の治療方法を提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用されることがある適当な医薬剤には、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗虚血薬、ＣＮＳ抑制薬、抗コリン作用薬、向知性薬、抗てんかん薬、注意力を高める（例えば、抗ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）薬、睡眠促進薬、覚醒促進薬、および鎮痛薬が挙げられる。
【0185】
適当な抗パーキンソン薬には、ドーパミン補充療法（例えばＬ－ＤＯＰＡ、カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポンまたはトルカポンなど）、ドーパミンアゴニスト（例えばＤ１アゴニスト、Ｄ２アゴニスト、Ｄ１／Ｄ２混合アゴニスト、ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、ピリベジル、またはドンペリドンと併用のアポモルヒネ）、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えばセレギリン、ラサギリン、サフィナミドおよびトラニルシプロミンなど）、ピマバンセリン（非ドーパミン系の非定型抗精神病薬であり、セロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体のインバースアゴニスト）などの特定の非定型抗精神病薬、およびアマンタジンが挙げられる。
【0186】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤と併用してもしなくてもよい）、抗コリン作用薬、例えばビペリデン（適宜その塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキシル(benzhexyl)）塩酸塩など、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポンまたはトルカポンなど、ＭＡＯ Ａ／Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作用薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト並びにドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどと組み合わせて使用され得る。ドーパミンアゴニストは、薬学的に許容される塩の形態、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシル酸塩である場合があることが理解されるであろう。リスリドおよびプラミペキソールは、通常、塩でない形態で使用される。
【0187】
適当な抗アルツハイマー薬には、ベータ－セクレターゼ阻害剤、ガンマ－セクレターゼ阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミンなど、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ’ｓ、ビタミンＥ、および抗アミロイド抗体が挙げられる。いくつかの実施形態において、抗アルツハイマー薬は、メマンチンである。
【0188】
適当な抗うつ薬および抗不安薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第３級アミン三環系抗うつ薬および第２級アミン三環系抗うつ薬など）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）、可逆性モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡｓ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α－アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５－ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５－ＨＴ１Ａパーシャルアゴニスト、並びに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。
【0189】
具体的な、適当な抗うつ薬および抗不安薬には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、シタロプラム、エスシタロプラム、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラフェキシン；デスベンラファキシン、デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、ビラゾドン、ミルタザピン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸(chlorazepate)、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、レボキセチン、ボルチオキセチン、クロラゼプ酸、およびケタミン並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、適当な抗うつ薬および抗不安薬は、チアネプチン、またはその薬学的に許容される塩である。
【0190】
適当な抗精神病薬および気分安定薬には、Ｄ２アンタゴニスト、５ＨＴ２Ａアンタゴニスト、非定型抗精神病薬、リチウム、および抗痙攣薬が挙げられる。
【0191】
具体的な、適当な抗精神病薬および気分安定薬には、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、アミスルプリド、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフロペラジン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、ブレクスピプラゾール、パリペリドン、カリプラジン、ピマバンセリン、イロペリドン、ルマテペロン、ＭＩＮ－１０１、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、フルペンチキソール、レボメプロマジン、ペリシアジン（pericyazine）、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、ズクロペンチキソール、オランザピンおよびフルオキセチン、リチウム、カルバマゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸、イロペリドン、チオチキセン、ギャバペンチン、チアギャビンおよびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0192】
適当な抗てんかん薬には、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、クロバザム、レチガビン、ゾニサミド、フェルバメート、エスリカルバゼピン酢酸エステル（esclicarbazepine acetate）、ラコサミド、カルバマゼピン、チアギャビン、メトスクシミド、プロガビド、バルプロ酸、ラモトリジン、ブリバラセタム、ルフィナミド、トピラメートおよびペランパネルが挙げられる。
【0193】
適当な注意力を高める薬には、メチルフェニデート、アトモキセチン、グアンファシン、Ｄ－アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、メチルアンフェタミン、およびクロニジンが挙げられる。
【0194】
適当な睡眠促進薬には、ラメルテオン、トリアゾラム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、テマゼパム、およびトラゾドンが挙げられる。
【0195】
適当な覚醒促進薬には、モダフィニル、Ｄ－アンフェタミン、カフェイン、およびアルモダフィニルが挙げられる。
【0196】
適当な鎮痛薬には、デキストロメトルファン、タペンタドール、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナロキセゴール、オキシコドン、トラマドール、ガバペンチル（gabapentil）、ジフルプレドナート、プレガバリン、アセチルサリチル酸（acetyl salicyclic acid）、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシン、ケトロラク、メオキシカン（meoxican）、およびナプロキセンが挙げられる。
【0197】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物および組成物は、他の治療法と組み合わせて使用される場合がある。適当な治療法には、精神療法、認知行動療法、電気痙攣療法、経頭蓋磁気刺激療法、迷走神経刺激療法、および脳深部刺激療法が挙げられる。
【実施例】
【0198】
実施例１．１：４週臨床試験
【0199】
化合物１を、統合失調症を有する急性精神病の成人対象で、４週間の無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照可変用量多施設試験で評価し、その有効性および安全性を調査した。１８から４０歳（両端含む）の入院患者（男性および女性）が、組み入れ基準に合う場合、登録対象となった。組み入れ基準には、以下が含まれる：
１．対象が、臨床面接によって確証される（ＤＳＭ－５を参考にし、ＳＣＩＤ－ＣＴを用いて確認する）統合失調症のＤＳＭ－５基準に合い、治療を受けているか未治療であるかにかかわらず、罹患期間が６か月以上であった
２．対象が、スクリーニングおよびベースライン（１日目）で４以上のＣＧＩ－Ｓスコア（中等度以上）であった
３．対象が、スクリーニングおよびベースライン（１日目）で８０以上のＰＡＮＳＳ合計スコア、および以下のＰＡＮＳＳ項目：妄想、概念の統合障害、幻覚および不自然な思考内容のうちの２つ以上で４以上のＰＡＮＳＳ項目スコアであった
４．（ｉ）一つ以上の領域、例えば職業的、社会的、または身の回りの世話、すなわち衛生状態などにおける機能の顕著な悪化；および（ｉｉ）スクリーニング時に、精神病の急性増悪のために入院を必要としていること、またはスクリーニングの直前に連続２週間以下の間、精神病の急性増悪を治療する目的で入院していることからも明らかなように、対象が精神病症状の急性増悪を（２か月以下の間継続して）経験していた
５．対象が、統合失調症の急性増悪の治療のために、以前に２回以下入院した（現在の入院を含めない）
６．ベースラインで、対象が、ＳＡＳで５未満の合計スコアであった
１．対象が、臨床面接によって確証される（ＤＳＭ－５を参考にし、ＳＣＩＤ－ＣＴを用いて確認する）統合失調症のＤＳＭ－５基準に合い、治療を受けているか未治療であるかにかかわらず、罹患期間が６か月以上であった
２．対象が、スクリーニングおよびベースライン（１日目）で４以上のＣＧＩ－Ｓスコア（中等度以上）であった
３．対象が、スクリーニングおよびベースライン（１日目）で８０以上のＰＡＮＳＳ合計スコア、および以下のＰＡＮＳＳ項目：妄想、概念の統合障害、幻覚および不自然な思考内容のうちの２つ以上で４以上のＰＡＮＳＳ項目スコアであった
４．（ｉ）一つ以上の領域、例えば職業的、社会的、または身の回りの世話、すなわち衛生状態などにおける機能の顕著な悪化；および（ｉｉ）スクリーニング時に、精神病の急性増悪のために入院を必要としていること、またはスクリーニングの直前に連続２週間以下の間、精神病の急性増悪を治療する目的で入院していることからも明らかなように、対象が精神病症状の急性増悪を（２か月以下の間継続して）経験していた
５．対象が、統合失調症の急性増悪の治療のために、以前に２回以下入院した（現在の入院を含めない）
６．ベースラインで、対象が、ＳＡＳで５未満の合計スコアであった
【0200】
患者は、以下の除外基準のうちのいずれかに合った場合、研究から除外された：
１．対象が、スクリーニング期間中（過去１か月）および／またはベースラインで、Ｃ－ＳＳＲＳ評価における自殺念慮の項目４（積極的な自殺念慮、実行する意思あり、具体的な計画はなし）または項目５（自殺念慮、具体的な計画および意思あり）に「はい」と回答した
２．対象が、以前に化合物１の治療を受けた
３．対象が、ＤＳＭ－５により定義される統合失調症以外の主要な精神障害（これらに限らないが、アルコール使用障害(過去１２か月以内)、過去１２か月以内の物質(ニコチンまたはカフェイン以外)使用障害、大うつ病性障害、双極性うつ病、躁病、統合失調感情障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害など）と一致する症状の、病歴または存在を生涯にわたって有した
４．研究者の判断に基づき、対象に、自分自身、他人、または物体に危害を加える重大な危険性があるとされた
５．対象が、スクリーニング前の３か月以内に自殺を試みた
６．対象が、不本意に入院した
７．対象が、スクリーニングで１２．０ｍｇ／日以上のハロペリドールに相当する総投与量の抗精神病薬を投与されていた（ただし、かかる治療の期間が２週未満で、対象が適格であるかもしれない場合を除く）
８．対象が、スクリーニング前の６か月以内に電気痙攣療法（ＥＣＴ）を受けたか、または研究期間中にＥＣＴを必要とすることが予想される
９．対象が、スクリーニング前の１年の期間内に、少なくとも４週間の間適量で投与された２つ以上の市販の抗精神病薬に反応しなかったことを根拠に、研究者によって抗精神病薬治療に抵抗性があると判断された
１０．対象に、難治性精神病のためのクロザピンによる治療歴があった、および／または対象が、スクリーニングの４か月以内に（任意の理由で）クロザピンによる治療を受けた
１１．対象が、試験中のまたは市販の化合物または機器を用いる研究に、現在参加していたか、もしくはインフォームド・コンセントに署名する前の６か月以内に参加した、またはインフォームド・コンセントに署名する前の２４か月以内に２つ以上の研究に参加した
１２．対象が、デポ型の抗精神病薬を投与された（ただし、最後の注射が、スクリーニング期間の少なくとも１つの治療周期または少なくとも３０日（いずれか長い方）前であった場合を除く）
１．対象が、スクリーニング期間中（過去１か月）および／またはベースラインで、Ｃ－ＳＳＲＳ評価における自殺念慮の項目４（積極的な自殺念慮、実行する意思あり、具体的な計画はなし）または項目５（自殺念慮、具体的な計画および意思あり）に「はい」と回答した
２．対象が、以前に化合物１の治療を受けた
３．対象が、ＤＳＭ－５により定義される統合失調症以外の主要な精神障害（これらに限らないが、アルコール使用障害(過去１２か月以内)、過去１２か月以内の物質(ニコチンまたはカフェイン以外)使用障害、大うつ病性障害、双極性うつ病、躁病、統合失調感情障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害など）と一致する症状の、病歴または存在を生涯にわたって有した
４．研究者の判断に基づき、対象に、自分自身、他人、または物体に危害を加える重大な危険性があるとされた
５．対象が、スクリーニング前の３か月以内に自殺を試みた
６．対象が、不本意に入院した
７．対象が、スクリーニングで１２．０ｍｇ／日以上のハロペリドールに相当する総投与量の抗精神病薬を投与されていた（ただし、かかる治療の期間が２週未満で、対象が適格であるかもしれない場合を除く）
８．対象が、スクリーニング前の６か月以内に電気痙攣療法（ＥＣＴ）を受けたか、または研究期間中にＥＣＴを必要とすることが予想される
９．対象が、スクリーニング前の１年の期間内に、少なくとも４週間の間適量で投与された２つ以上の市販の抗精神病薬に反応しなかったことを根拠に、研究者によって抗精神病薬治療に抵抗性があると判断された
１０．対象に、難治性精神病のためのクロザピンによる治療歴があった、および／または対象が、スクリーニングの４か月以内に（任意の理由で）クロザピンによる治療を受けた
１１．対象が、試験中のまたは市販の化合物または機器を用いる研究に、現在参加していたか、もしくはインフォームド・コンセントに署名する前の６か月以内に参加した、またはインフォームド・コンセントに署名する前の２４か月以内に２つ以上の研究に参加した
１２．対象が、デポ型の抗精神病薬を投与された（ただし、最後の注射が、スクリーニング期間の少なくとも１つの治療周期または少なくとも３０日（いずれか長い方）前であった場合を除く）
【0201】
無作為化ができるよう、患者は、以下の無作為化基準を満たした：
１．対象が、ベースライン（１日目）で８０以上のＰＡＮＳＳ合計スコアであった
２．対象が、ベースラインで、以下のＰＡＮＳＳ項目：妄想、概念の統合障害、幻覚および不自然な思考内容のうちの２つ以上で４以上のＰＡＮＳＳ項目スコアであった
３．対象が、スクリーニングとベースライン診察の間で、ＰＡＮＳＳ合計スコアの２０％以上の減少（改善）を示さなかったか、またはＰＡＮＳＳ合計スコアが、ベースラインで８０未満に減少しなかった
４．対象が、ベースラインで４以上のＣＧＩ－Ｓスコアであった
５．ベースラインで、対象が、ＳＡＳで５未満の合計スコアであった
６．対象が、ベースラインで（最後の診察以降）、Ｃ－ＳＳＲＳ評価における自殺念慮の項目４（積極的な自殺念慮、実行する意思あり、具体的な計画はなし）または項目５（自殺念慮、具体的な計画および意思あり）に「はい」と回答しなかった
７．対象が、ベースラインで他の組み入れ基準の全てを満たし、除外基準のいずれも満たさない
１．対象が、ベースライン（１日目）で８０以上のＰＡＮＳＳ合計スコアであった
２．対象が、ベースラインで、以下のＰＡＮＳＳ項目：妄想、概念の統合障害、幻覚および不自然な思考内容のうちの２つ以上で４以上のＰＡＮＳＳ項目スコアであった
３．対象が、スクリーニングとベースライン診察の間で、ＰＡＮＳＳ合計スコアの２０％以上の減少（改善）を示さなかったか、またはＰＡＮＳＳ合計スコアが、ベースラインで８０未満に減少しなかった
４．対象が、ベースラインで４以上のＣＧＩ－Ｓスコアであった
５．ベースラインで、対象が、ＳＡＳで５未満の合計スコアであった
６．対象が、ベースラインで（最後の診察以降）、Ｃ－ＳＳＲＳ評価における自殺念慮の項目４（積極的な自殺念慮、実行する意思あり、具体的な計画はなし）または項目５（自殺念慮、具体的な計画および意思あり）に「はい」と回答しなかった
７．対象が、ベースラインで他の組み入れ基準の全てを満たし、除外基準のいずれも満たさない
【0202】
化合物１による治療は、サイズ０、スウェーデンオレンジ色のカプセル（５０ｍｇまたは７５ｍｇ）、１日１回経口投与であった。化合物１は、毎夕就寝時前に、食前または食後に服用された。患者は、１日目から３日目まで化合物１を５０ｍｇ／日で投与された。４日目に、患者は７５ｍｇ／日の用量に増量することが許可された（必須ではない）。その後、有効性を最適化するために用量を増加させる必要がある場合、診察４（１週目）から始まる定期診察（１週間間隔）で、研究者の判断に基づいて増量を行った。認容性のための減量は、１週間に１回よりも高い頻度で行ってもよいとした。患者は診察６（３週目）まで柔軟に増量されたが、その後、用量の調節は許可されなかった。治療期間は、４週間であった。
【0203】
対抗するプラセボによる治療は、サイズ０、スウェーデンオレンジ色のカプセル、１日１回経口投与であった。プラセボによる治療は、毎夕就寝時前の同じ時刻に、食前または食後に行われた。プラセボに無作為に割り付けられた対象は、研究の間を通じてプラセボを投与された。
【0204】
化合物１およびプラセボの両方が、包装、ラベリング、重量、外観、投与スケジュールが全く同じブリスターパックで提供された。
【0205】
抗コリン作動剤またはプロプラノロールによる治療は、アカシジアおよび運動障害について許可された。ロラゼパム、テマゼパム、およびエスゾピクロン（またはそれらと同等のもの）は、不安または不眠症について必要に応じて許可されたが、任意の試験評価前の８時間以内では許可されなかった。プライマリー有効性エンドポイントは、ベースラインから４週目の、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）合計スコアの変化であった。事前に指定されたセカンダリー有効性エンドポイントには、ベースラインから４週目の、臨床全般印象度・重症度（ＣＧＩ－Ｓ）スコア、ＰＡＮＳＳ下位尺度スコア、簡易陰性症状尺度（ＢＮＳＳ）合計スコアおよびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）合計スコアの変化；ＰＡＮＳＳ応答（ＰＡＮＳＳ合計スコアにおける２０％以上の改善と定義される）；並びにベースラインからの無相関ＰＡＮＳＳスコアマトリックス（ＵＰＳＭ）変換ＰＡＮＳＳ因子重症度スコアの変化が挙げられる。ＵＰＳＭ変換ＰＡＮＳＳ因子は、個々のＰＡＮＳＳ項目間で相関する改善を補正することにより、統合失調症の臨床症状領域への薬物効果をより高い特異度で評価する。反復測定用混合モデル（ＭＭＲＭ）解析を用いて、ベースラインからのプライマリーおよびセカンダリー有効性指標の変化を分析した。
【0206】
研究デザイン：研究は３つの期間からなった：（１）スクリーニング／ウォッシュアウト（最長１４日まで）、（２）治療（４週間、入院）、および（３）フォローアップ診察（診察７(４週目)の前に研究を中止したか、または研究を完了したが、非盲検延長研究(実施例１．２に記載)には参加しない対象への最後の試験薬投与から７日後）。スクリーニング／ウォッシュアウト期の間、患者は最長１４日の期間にわたって適格性について評価され、その期間中、添付文書および慣習的な医療行為に合致する方法で全ての向精神薬の量を徐々に減らされた。対象はスクリーニング／ウォッシュアウト期の期間中、入院したままであった。
【0207】
二重盲検期の間、患者は４週目まで入院しており、その時点で退院の対象となった。ベースライン（１日目）で、事前に服用していた薬物のウォッシュアウトに成功し、無作為化基準を満たした対象を、無作為に１：１の比率で２つの治療群：化合物１（５０ｍｇ／日または７５ｍｇ／日の用量で、４週間にわたって柔軟に投与する）またはプラセボ（４週間）のうちの１つに割り当てた。試験薬の投与はベースライン診察の夕方に開始した。上に記載されるように、治療は１日１回夜で研究の残りの期間にわたって継続した。
【0208】
二重盲検治療期を終えた対象は、分離非盲検２６週延長研究に参加する資格があった。研究を早期に中止したか、または研究を完了したが、６か月延長研究には参加しない対象は、試験薬またはプラセボの最後の投与から７日（±２日）後にフォローアップ診察を完了するよう義務付けられた。
【0209】
安全性：安全性評価には、有害事象および重篤有害事象の監視、バイタルサインおよび体重の評価、臨床検査（空腹時脂質値および空腹時血糖値など）、並びに１２誘導心電図検査が含まれた。錐体外路症状は、Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ評価尺度（ＳＡＳ；０から４０点のスコアで、スコアが高いほど強い錐体外路徴候を示し、それぞれ０から４点の１０項目からなる）、薬剤誘発性アカシジアについてのＢａｒｎｅｓ評価尺度（ＢＡＲＳ；０から５点のグローバル臨床的評価スコアで、スコアが高いほどアカシジアを強く示す）、および異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ；０から４４点のスコアで、スコアが高いほど、より頻繁で重篤な異常不随意運動を示す）を用いて評価された。自殺傾向は、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）を用いて評価された。睡眠の質は、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ；０から２１点のグローバルスコアで、スコアが高いほど睡眠の質が悪いことを示す）を用いて評価された。
【0210】
統計解析法：無作為化を経て、化合物１またはプラセボのうちの少なくとも一つを投与され、ＰＡＮＳＳまたはＣＧＩ－Ｓ尺度に基づいて、有効性のベースライン評価および少なくとも１回のベースライン後評価を受けた全ての患者を包含する修正治療企図集団で、有効性の分析を行った。しかしながら、全ての患者はこれらの基準を満たし、修正治療企図集団は、治療企図集団と同じであった。安全性集団は、無作為化を経て、化合物１またはプラセボのうちの少なくとも一つを投与された全ての患者を包含した。中間解析または非盲検データ監視は、本試験では行わなかった。
【0211】
プライマリー有効性エンドポイントは、反復測定用混合モデルを用いて評価された；効果量は、４週目におけるベースラインからのスコアの変化の、化合物１群とプラセボ群の間の差の絶対値を、スコアの変化の群間の差の、プールした標準偏差で除したものとして算出された。プライマリーエンドポイントの反復測定用混合モデル解析の頑健性および早期中止による欠測データの潜在的影響を評価するために、ｔｉｐｐｉｎｇ－ｐｏｉｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓおよびプラセボに基づく多重代入法を用いるパターン混合モデリングを感度解析として実行した。
【0212】
４週試験を完了した患者における領域別変化を評価するための事前に指定された共分散モデルの解析法を用いて評価されるＵＰＳＭ変換ＰＡＮＳＳ因子を除いて、セカンダリー有効性エンドポイントもまた、反復測定用混合モデルを用いて評価された。多重比較調整が行われなかったので、セカンダリー有効性エンドポイントに関していかなる推論も導かれ得ない。これらの結果は未調整９５％信頼区間のみとともに点推定として提示される。ＰＡＮＳＳ応答は、共変量としてベースラインでのＰＡＮＳＳ合計スコアを用いるロジスティック回帰モデルで評価された。
【0213】
記述統計学を用いて安全性データ（有害事象、臨床検査値、臨床的評価の結果、およびＣ－ＳＳＲＳスコアなど）を分析した。ベースラインからのＳＡＳ、ＢＡＲＳ、およびＡＩＭＳスコアの変化は、反復測定用混合モデルを用いて評価された。ベースライン後ＰＳＱＩ評価は１度だけ行われ、それゆえ、これらのデータは共分散分析を用いて評価された。
【0214】
結果：この無作為化プラセボ対照４週研究で、５０または７５ｍｇ／日の可変用量の化合物１は、急性増悪を経験している統合失調症の患者における、統計的に有意で臨床的に重要な症状の改善を示した。化合物１は、陽性、陰性、抑うつ、および総合精神病理症状を含む、ロバストで広域スペクトルの活性を示した。陰性症状の改善は特に顕著で、簡易陰性症状尺度で０．４８の効果量を示した。化合物１の認容性および安全性プロファイルは、この４週試験において、プラセボと類似しているように見えた。
【0215】
患者：合計２９５人の患者がスクリーニングされ、そのうち２４５人が無作為化を経て、化合物１またはプラセボのうちの少なくとも一つを投与され、少なくとも１回のベースライン後有効性評価を受けた。４週試験は、化合物１群では７８．３％の患者によって、プラセボ群では７９．２％の患者によって完了された。化合物１群における中止の理由には以下が含まれた：２６人の患者が治療を中止し、５人が有効性を示さず、１０人が有害事象を示し、９人が同意を撤回し、２人がその他の理由で中止した。プラセボ群における中止の理由には以下が含まれた：２６人が治療を中止し、４人が有効性を示さず、８人が有害事象を示し、１４人が同意を撤回した。化合物１群における、１日あたり７５ｍｇの用量を投与されていた患者の割合は、１週目では６７．２％、２週目では７０．０％、３週目では７２．５％であった。化合物１の用量は、４人の患者において１日あたり７５ｍｇから５０ｍｇに減らされた。化合物１またはプラセボの平均（±ＳＤ）投与期間は、化合物１群では２４．３±７．６日、プラセボ群では２５．４±６．４日であった。併用薬の使用には、抗コリン作動剤（プラセボ群で１人の患者）、抗精神病薬（プラセボ群で１人の患者）、抗不安薬（化合物１群で３２人の患者、およびプラセボ群で３０人の患者）、並びに睡眠薬および鎮静薬（化合物１群で１０人の患者、およびプラセボ群で１５人の患者）が含まれた。ベースラインでの患者間の臨床的および人口統計学的特性は、２つの試験群で類似していた。平均年齢は３０．３歳で、８１．６％が白人で、６３．７％が男性で、統合失調症発症からの平均経過時間は５年であった。ベースラインでの平均ＰＡＮＳＳ合計スコアは、化合物１群では１０１．４、プラセボ群では９９．７であった。
【0216】
ベースライン特性：ベースライン患者特性を表１に示す。
【0217】
【表1】
【表2】
【0218】
有効性：４週目におけるベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの最小二乗平均の変化は、化合物１群では－１７．２ポイント、プラセボ群では－９．７ポイントであった（最小二乗平均の差は－７．５ポイント；９５％信頼区間［ＣＩ］は－１１.９から－３．０；Ｐ＝０．００１）。４週目におけるベースラインからのＣＧＩ－Ｓ尺度スコアおよびＰＡＮＳＳ陽性、陰性、および総合精神病理下位尺度スコアの変化における、最小二乗平均の群間差は、それぞれ－０．５ポイント（９５％ＣＩは－０．７から－０．２）、－１．７ポイント（９５％ＣＩ、－３．１から－０．３)、－１．５ポイント（９５％ＣＩは－２．６から－０．４）、および－４．３ポイント（９５％ＣＩは－６．６から－２．０）であった。４週目におけるベースラインからのＢＮＳＳおよびＭＡＤＲＳ合計スコアの変化における、最小二乗平均の群間差は、それぞれ－４．３ポイント（９５％ＣＩは－６．８から－１．８）および－１．８ポイント（９５％ＣＩ、－３．２から－０．３）であった。４週目においてＰＡＮＳＳ応答は、化合物１群では６４．６％の患者で、プラセボ群では４４．０％の患者で見られた（オッズ比は２．６；９５％ＣＩは１．４から４.９）。セカンダリーエンドポイントの多重比較調整の計画を事前に決めていなかったので、信頼区間は多重比較のために調整されておらず、セカンダリーエンドポイントデータからはいかなる推論も導かれ得ない。計画された感度解析の結果はプライマリー有効性解析の結果と同じ方向であった。国別試験群解析は、４週目において有意な交互作用効果を示さなかった。
【0219】
安全性：患者における有害事象を監視した。有害事象は、試験薬の最初の投与と同時に、またはの後に始まった有害な、医学的な出来事である。治療群における有害事象発生率は非常に低かった。あらゆる種類の有害事象にわたって、治療群での発生率はプラセボと類似していた。特定の有害事象について、治療群での発生率はプラセボより低かった。有害事象発生率は、Ｄ２ドーパミン受容体に対して親和性を持つ非定型抗精神病薬などの市販の抗精神病薬と比較して有利であった。
【0220】
有害事象を表２～６にまとめた。重篤有害事象は、化合物１群では７人の患者（５．８％）で、プラセボ群では２人の患者（１．６％）で生じた。不眠症の発生率は、化合物１群では３．３％、プラセボ群では１０．４％で、併用の睡眠薬は、それぞれ患者の８．３％および１２．０％で使用された。化合物１による治療は、プラセボによる治療と比較して睡眠の質を向上させ、４週目におけるベースラインからのＰＳＱＩグローバルスコアの最小二乗平均（±ＳＥ）の変化は、化合物１群では－２．５±０．４ポイント、プラセボ群では－１．７±０．４ポイントであった。
【0221】
錐体外路症状（アカシジア、不穏状態、筋骨格または関節硬直、振戦、および項部硬直）の発生率は、化合物１群では３．３％、プラセボ群では３．２％であった。４週目において、運動障害に対する効果を決定するために使用される、ＳＡＳ、ＢＡＲＳ、およびＡＩＭＳスコアのベースラインからの最小二乗平均の変化は、化合物１群ではそれぞれ－０．０１±０．０１ポイント、０．０±０．０６ポイント、および０．０±０．０１ポイント、プラセボ群ではそれぞれ０．０１±０．０１ポイント、０．１±０．０５ポイント、および０．０±０．０１ポイントであった。錐体外路症状を治療するための併用薬は、化合物１群では１人の患者に（不穏状態のためのロラゼパム）、プラセボ群では１人の患者に（手の振戦および不穏状態のためのトリヘキシフェニジル）処方された。
【0222】
化合物１群で起きた２つの重篤有害事象は、３７歳の女性に起きた統合失調症の悪化および急性心血管不全で、彼女が５０ｍｇ用量の化合物１を最初に服用してから７日後に突然死をもたらした。その患者は本態性高血圧の病歴があり、剖検により冠動脈疾患および肺塞栓を有していたことが分かった。プラセボ群では４つの重篤事象があった（３人の患者が統合失調症を悪化させ、１人の患者が自殺を試みた）。Ｃ－ＳＳＲＳスコアによると、化合物１群の患者間では自殺念慮または自殺行動はなく、プラセボ群の患者間では自殺傾向の実例が２つあった。
【0223】
化合物１群およびプラセボ群の間におけるバイタルサイン（起立性低血圧または頻脈など）、体重、肥満度指数、および臨床検査値（プロラクチンおよび空腹時代謝量など）の差もまた追跡した。ベースライン後において臨床的意義のある心電図異常はなく、化合物１群またはプラセボ群において１人の患者も、４５０ミリ秒より大きい、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式で計算された補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）の延長、またはＱＴｃＦ間隔の６０ミリ秒より大きい増加を示さなかった。プラセボ群において、４週目で体重に見られたベースラインからの変化は、０．１±２．３ｋｇであり、４週目で肥満度指数に見られたベースラインからの変化は、０．０±０．８であった。化合物１群において、４週目で体重に見られたベースラインからの変化は、０．３±１．９ｋｇであり、４週目で肥満度指数に見られたベースラインからの変化は、０．１±０．６であった。プラセボ群において、４週目におけるベースラインからのプロラクチンレベルの中央値の変化（男性／女性）は、－０．０３６／－０．１０１ｎｍｏｌ／リットルであった。化合物１群において、４週目におけるベースラインからのプロラクチンレベルの中央値の変化（男性／女性）は、－０．０３７／－０．１７５ｎｍｏｌ／リットルであった。
【0224】
図１は、４週間の研究中におけるベースラインからの患者のＰＡＮＳＳ合計スコアの変化を示す。治療群は、プラセボの－９．７に対して、４週目におけるベースラインからの最小二乗平均の変化が－１７．２であり、０．４５の効果量に相当する。
【0225】
図２は、４週間の研究中におけるベースラインからの患者のＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの変化を示す。治療群は、プラセボの－３．９に対して、４週目におけるベースラインからの最小二乗平均の変化が－５．５であり、０．３２の効果量に相当する。
【0226】
図３は、４週間の研究中におけるベースラインからの患者のＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの変化を示す。治療群は、プラセボの－１．６に対して、４週目におけるベースラインからの最小二乗平均の変化が－３．１であり、０．３７の効果量に相当する。
【0227】
図４は、４週間の研究中におけるベースラインからの患者のＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの変化を示す。治療群は、プラセボの－４．７に対して、４週目におけるベースラインからの最小二乗平均の変化が－９．０であり、０．５１の効果量に相当する。
【0228】
図５は、４週間の研究中におけるベースラインからの患者のＣＧＩ－Ｓスコアの変化を示す。治療群は、プラセボの－０．５に対して、４週目におけるベースラインからの最小二乗平均の変化が－１．０であり、０．５２の効果量に相当する。
【0229】
図６は、４週間の研究中におけるベースラインからの患者のＢＮＳＳ合計スコアの変化を示す。治療群は、プラセボの－２．７に対して、４週目におけるベースラインからの最小二乗平均の変化が－７．１であり、０．４８の効果量に相当する。
【0230】
図７は、４週間の研究中におけるベースラインからの患者のＭＡＤＲＳ合計スコアの変化を示す。治療群は、プラセボの－１．６に対して、４週目におけるベースラインからの最小二乗平均の変化が－３．３であり、０．３２の効果量に相当する。
【0231】
表２は、治療群またはプラセボのいずれかにおいて患者の２％以上で起きた一般的有害事象の発生率を示す。頭痛、不眠症、統合失調症の急性増悪および不安のそれぞれの発生率は、プラセボ群よりも治療群において低かった。
【0232】
【表3】
【0233】
表３は、錐体外路系有害事象の発生率を示す。治療群における錐体外路系有害事象の発生率は、プラセボとほぼ同じであった。
【0234】
【表4】
【0235】
表４は、心血管有害事象の発生率を示す。治療群における心血管有害事象の発生率は、プラセボと類似していた。治療群における心血管有害事象発生率の合計は、プラセボの４．０％に対して、４．２％であった。
【0236】
【表5】
【0237】
表５は、重篤有害事象の発生率を示す。治療群における重篤有害事象の発生率は、プラセボより低かった。
【0238】
【表6】
【0239】
表６は、研究の中止をもたらした有害事象の発生率を示す。かかる有害事象の発生率は、治療群とプラセボの間で類似していた。
【0240】
【表7】
【0241】
図８は、４週目におけるベースラインからのプロラクチンレベルの中央値の変化を示す。治療群は、平均してプロラクチンの減少を経験した。表７は、４週目におけるベースラインからのプロラクチンの変化を示す。化合物１の、臨床的意義のあるプロラクチンに対する効果はなかった。
【0242】
【表8】
【0243】
表８は、起立性低血圧および起立性頻脈の発生率を示す。起立性低血圧は、それぞれ仰臥位で測定した収縮期血圧および拡張期血圧と比較して、対象が少なくとも２から４分間起立していた後の、収縮期血圧の２０ｍｍＨｇ以上の減少または拡張期血圧の１０ｍｍＨｇ以上の減少と定義される。起立性頻脈は、仰臥位で測定した心拍数と比較して、対象が少なくとも２から４分間起立していた後の、毎分２０回（２０ｂｐｍ）以上の心拍数の増加および１００ｂｐｍより高い心拍数と定義される。治療群における起立性低血圧および起立性頻脈の発生率はプラセボと類似しており、治療群における起立性低血圧の発生率はプラセボより低かった。
【0244】
【表9】
【0245】
表９は、ＱＴｃＦ間隔で判断されるＱＴ延長の発生率を示す。患者データは心電図（ＥＣＧ）により収集された。ＱＴｃ値が以下のカテゴリーに当てはまる対象の数および割合を同定した。同じ基準をＱＴｃＦおよびＱＴｃＢの両方に適用する。
ベースラインで認められなかった４５０ミリ秒より大きいＱＴｃ値がベースライン後の任意の時点（予定外の診察を含む）で認められる
ベースラインで認められなかった４８０ミリ秒より大きいＱＴｃ値がベースライン後の任意の時点（予定外の診察を含む）で認められる
ベースラインで認められなかった５００ミリ秒より大きいＱＴｃ値がベースライン後の任意の時点（予定外の診察を含む）で認められる
少なくとも１回のベースライン後の測定（予定外の診察を含む）において、ＱＴｃ値がベースラインから３０ミリ秒以上増加する、かつ、すべてのベースライン後の測定（予定外の診察を含む）において、ＱＴｃ値がベースラインから６０ミリ秒未満増加する
少なくとも１回のベースライン後の測定（予定外の診察を含む）において、ＱＴｃ値がベースラインから６０ミリ秒以上増加する
治療群およびプラセボ群の両方について、ＱＴ延長の発生はなかった。
ベースラインで認められなかった４５０ミリ秒より大きいＱＴｃ値がベースライン後の任意の時点（予定外の診察を含む）で認められる
ベースラインで認められなかった４８０ミリ秒より大きいＱＴｃ値がベースライン後の任意の時点（予定外の診察を含む）で認められる
ベースラインで認められなかった５００ミリ秒より大きいＱＴｃ値がベースライン後の任意の時点（予定外の診察を含む）で認められる
少なくとも１回のベースライン後の測定（予定外の診察を含む）において、ＱＴｃ値がベースラインから３０ミリ秒以上増加する、かつ、すべてのベースライン後の測定（予定外の診察を含む）において、ＱＴｃ値がベースラインから６０ミリ秒未満増加する
少なくとも１回のベースライン後の測定（予定外の診察を含む）において、ＱＴｃ値がベースラインから６０ミリ秒以上増加する
治療群およびプラセボ群の両方について、ＱＴ延長の発生はなかった。
【0246】
【表10】
【0247】
表１０は、Ｂａｒｎｅｓアカシジア評価尺度（ＢＡＲＳ）、異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ）、およびＳｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ評価尺度（ＳＡＳ）で判断される錐体外路症状を示す。
【0248】
【表11】
【0249】
したがって、本開示の様々な方法は、低い有害事象発生率、例えば、プラセボよりも小さい、と同じである、またはとほぼ同じである、もしくはと類似する有害事象発生率をもたらす。これはドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持ち、より高い発生率で有害事象をもたらす多くの定型および非定型抗精神病薬と対照的である。
【0250】
考察：統合失調症の急性増悪を有する患者が関与するこの４週可変用量試験において、ドーパミンＤ２受容体に結合しない薬物である化合物１は、プラセボと比較して、４週目（プライマリー有効性エンドポイント）におけるベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアのより大きな減少をもたらした。化合物１による治療は、４週目におけるセカンダリー有効性指標（ＣＧＩ－Ｓ尺度およびＰＡＮＳＳ陽性、陰性、および総合精神病理下位尺度など）の重症度スコアの変化と関連し、そのスコアはプライマリー有効性解析のスコアと同じ方向であった。化合物１による治療は、４週目における統合失調症の陰性症状の重症度スコア（ＢＮＳＳ合計スコアおよびＵＰＳＭ変換ＰＡＮＳＳ陰性症状因子スコアの両方で判断される）の変化とも関連し、そのスコアはプライマリー有効性解析のスコアと同じ方向であった。
ＵＰＳＭ変換ＰＡＮＳＳ陰性症状因子スコア（アパシーまたは意欲消失および感情の欠落）の変化は、ＵＰＳＭ変換ＰＡＮＳＳ陽性症状因子スコアの変化とほとんど相関がないことが以前に示されており、この知見は陰性症状に及ぼす特定の効果がＵＰＳＭ陰性症状因子で測定されることを示唆する。ＰＡＮＳＳ合計スコアの減少は、追加で行われた化合物１による非盲検治療の２６週延長研究の間に認められた（実施例１．２を参照）。
ＵＰＳＭ変換ＰＡＮＳＳ陰性症状因子スコア（アパシーまたは意欲消失および感情の欠落）の変化は、ＵＰＳＭ変換ＰＡＮＳＳ陽性症状因子スコアの変化とほとんど相関がないことが以前に示されており、この知見は陰性症状に及ぼす特定の効果がＵＰＳＭ陰性症状因子で測定されることを示唆する。ＰＡＮＳＳ合計スコアの減少は、追加で行われた化合物１による非盲検治療の２６週延長研究の間に認められた（実施例１．２を参照）。
【0251】
化合物１またはプラセボを中止した患者の割合は２群間で類似しており（それぞれ２１．７％対２０．８％）、以前の、第１および第２世代抗精神病薬の短期試験を脱落した患者の割合と類似していたか、またはより低かった。しかしながら、以前の試験のデザインは我々の試験との直接比較を許容しない。有害事象発生率は一般的に、化合物１群およびプラセボ群で類似しており、各事象における差は２．５％以下であった。化合物１およびプラセボ群は、錐体外路症状を報告した患者の割合（３．３％対３．２％）、錐体外路症状の治療薬を使用した割合、および運動障害尺度の所見に関して類似していた。さらに、プロラクチンへの影響は化合物１群においてほとんど認められなかった。これらの結果は化合物１がＤ２受容体と結合しないことと一致している。化合物１による短期治療は、０．３ｋｇの平均体重増加、総コレステロール値およびＬＤＬコレステロール値の減少、並びにその他の代謝臨床検査値の無変化をもたらした。臨床的意義のある心電図異常（ＱＴｃＦ間隔の延長など）は、ベースライン後に認められなかった。
【0252】
結論として、統合失調症の急性増悪を有する患者が関与するこの４週試験において、非Ｄ２受容体結合作用機序を有するが、ＴＡＡＲ１および５－ＨＴ１Ａ受容体においてアゴニスト活性を示す薬物である化合物１は、プラセボと比較して、ＰＡＮＳＳ合計スコアのより大きな減少をもたらした。
【0253】
実施例１．２：２６週延長研究
【0254】
２６週非盲検安全性および認容性延長研究は、実施例１．１の治療期間を完了した統合失調症を有する対象について行われた。組み入れ基準を満たした患者は実施例１．１の研究から延長研究に即座に移行した（この研究において、実施例１．１の診察７（２９日目）の評価はベースライン評価として機能する）。研究者によって適切と判断された場合、対象は研究の最初の１週間の間入院した。治療期間の間、患者は最初の４週間、週に１回診察を受け、その後は２６週目まで４週間に１回診察を受けた。診察と診察の間に（１週目と２週目の間、並びに５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３および２５週目に）臨床研究スタッフのメンバーが患者に電話をかけ、臨床症状および有害事象を監視した。研究を早期に中止したか、または研究を完了した対象は、試験薬の最後の投与から７日（±２日）後にフォローアップ診察を完了するよう義務付けられた。
【0255】
合計１５６人の患者（４週試験を完了した患者の８０．８％）が２６週非盲検延長研究に登録され、化合物１による治療を受けた。最初に二重盲検実施例１．１試験で化合物１による治療に無作為に割り当てられ、次に非盲検延長で治療を受け続けた７７人の患者において、２６週目における延長研究ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの平均（±ＳＤ）変化は、－１７．１±１２．４ポイントであった。最初にプラセボによる治療に無作為に割り当てられ、次に非盲検化合物１に切り換えた７９人の患者において、２６週目における延長研究ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの平均変化は、－２７．９±１６．４ポイントであった。１５６人の患者の間で起こった錐体外路症状に関連する有害事象には、パーキンソニズム（２人の患者）、ジスキネジア（１人の患者）、振戦（１人の患者）、および不穏状態（１人の患者）が含まれた。
【0256】
患者は延長研究の１～３日目の間、化合物１を５０ｍｇ／日で１日１回経口投与された（表では「化合物１」と表記）。（安全性、認容性または有効性の理由で）研究者によって臨床的に必要と判断された場合、４日目から、２５から７５ｍｇ／日の可変用量が許可された。４日目に、対象は有効性の理由で７５ｍｇ／日の用量に増量することが許可された（必須ではない）。その後、有効性を最適化するために用量を増加させる必要がある場合、定期診察で、研究者の判断に基づいて増量を行った。４日目の用量変更は予定外の診察で行われた。その後、用量の増加は週１回の間隔で、１用量レベルずつ、７５ｍｇ／日の最大用量まで行われた。認容性のための減量は、研究期間中いつでも許可された。２５、５０および７５ｍｇ／日の用量は、研究の２～２６週目に許可された。
【0257】
化合物１による治療は、サイズ０、スウェーデンオレンジ色のカプセル（２５、５０または７５ｍｇ／日）、１日１回経口投与であった。試験薬は、毎夕就寝時前のほぼ同じ時刻に、食前または食後に服用された。
【0258】
安全性および認容性は、身体検査の結果、ＥＣＧ、バイタルサイン、ＡＥ、臨床検査パラメータ、Ｃ－ＳＳＲＳ、体重およびＢＭＩの収集により、研究を通じて監視された。有効性は、ＰＡＮＳＳ合計スコアおよび下位尺度スコア、ならびにＣＧＩ－Ｓ、ＢＮＳＳ、およびＭＡＤＲＳスコアを用いて評価された。対象はアンケートを通じて自覚的な薬物効果についての情報を提供した。
【0259】
参加ができるよう、患者は、以下の全ての組み入れ基準を満たした：
１．対象は、４週にわたる実施例１．１の研究を完了した。
２．対象は、実施例１．１の研究期間中、統合失調症の症状を制御する目的で試験薬以外のいかなる薬物も服用しなかった。
１．対象は、４週にわたる実施例１．１の研究を完了した。
２．対象は、実施例１．１の研究期間中、統合失調症の症状を制御する目的で試験薬以外のいかなる薬物も服用しなかった。
【0260】
患者は、以下の除外基準のいずれも満たさなかった：
１．対象が、実施例１．１の研究の診察７で、Ｃ－ＳＳＲＳ評価における「自殺念慮」の項目４（積極的な自殺念慮、実行する意思あり、具体的な計画はなし）または項目５（積極的な自殺念慮、具体的な計画および意思あり）に「はい」と回答した。
２．対象が、実施例１．１の研究の診察７で、臨床的意義のある異常（身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、または臨床検査など）を有し、研究者が臨床観察者と相談したうえで研究への参加を認めることが不適切であると見なした。
３．対象が、実施例１．１の研究の診察７で、尿中薬物スクリーニング（ＵＤＳ）検査または呼気アルコール検査で陽性であった。
４．対象が、妊娠していたか、または泌乳していた。
５．研究者によって、対象はノンコンプライアンスのリスクが高いと判断された。
６．その他、研究者によって、対象はこの研究に参加することが不適当であると判断された。
１．対象が、実施例１．１の研究の診察７で、Ｃ－ＳＳＲＳ評価における「自殺念慮」の項目４（積極的な自殺念慮、実行する意思あり、具体的な計画はなし）または項目５（積極的な自殺念慮、具体的な計画および意思あり）に「はい」と回答した。
２．対象が、実施例１．１の研究の診察７で、臨床的意義のある異常（身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、または臨床検査など）を有し、研究者が臨床観察者と相談したうえで研究への参加を認めることが不適切であると見なした。
３．対象が、実施例１．１の研究の診察７で、尿中薬物スクリーニング（ＵＤＳ）検査または呼気アルコール検査で陽性であった。
４．対象が、妊娠していたか、または泌乳していた。
５．研究者によって、対象はノンコンプライアンスのリスクが高いと判断された。
６．その他、研究者によって、対象はこの研究に参加することが不適当であると判断された。
【0261】
研究のプライマリーエンドポイントは、全体のＡＥ、ＳＡＥ、および中止をもたらすＡＥの発生率であった。セカンダリーエンドポイントは以下の通りであった：
・臨床検査（血液学的検査、血液化学検査、尿検査、グルコースおよび脂質パネル検査、プロラクチン検査、グリコヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）検査）の絶対値および実施例１．１の二重盲検（ＤＢ）ベースラインからの変化；
・臨床的評価（バイタルサイン、体重、ＢＭＩ、血圧［仰臥位および立位］、心拍数［仰臥位および立位］、１２誘導ＥＣＧ）の絶対値および実施例１．１のＤＢベースラインからの変化；
・Ｃ－ＳＳＲＳを用いる自殺念慮および自殺行動の頻度および重症度；
・実施例１．１の４週間の治療に対して臨床応答を示した患者における、２６週非盲検期間中での再発率および再発までの時間（再発は、以下のいずれかの発生と定義された）：
○臨床応答時からのＰＡＮＳＳ合計スコアの３０％以上の上昇および３以上のＣＧＩ－Ｓスコア；
○精神病の悪化による再入院；
○自殺念慮、殺人念慮および／または自己もしくは他人へ危害を加えるリスクの発生；
・ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＰＡＮＳＳ下位尺度スコア（陽性、陰性、および総合精神病理）、ＣＧＩ－Ｓスコア、ＢＮＳＳ合計スコア、およびＭＡＤＲＳ合計スコアの、実施例１．１のＤＢベースライン（表１を参照）からの変化；および
・応答を達成した（ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの２０％以上の改善と定義され、（１）二重盲検化合物１に割り当てられた対象における実施例１．１の研究のＤＢベースライン、および（２）実施例１．１の研究で二重盲検プラセボに割り当てられた対象における、この研究のＯＬベースラインを用いて算出される）患者の割合。
・臨床検査（血液学的検査、血液化学検査、尿検査、グルコースおよび脂質パネル検査、プロラクチン検査、グリコヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）検査）の絶対値および実施例１．１の二重盲検（ＤＢ）ベースラインからの変化；
・臨床的評価（バイタルサイン、体重、ＢＭＩ、血圧［仰臥位および立位］、心拍数［仰臥位および立位］、１２誘導ＥＣＧ）の絶対値および実施例１．１のＤＢベースラインからの変化；
・Ｃ－ＳＳＲＳを用いる自殺念慮および自殺行動の頻度および重症度；
・実施例１．１の４週間の治療に対して臨床応答を示した患者における、２６週非盲検期間中での再発率および再発までの時間（再発は、以下のいずれかの発生と定義された）：
○臨床応答時からのＰＡＮＳＳ合計スコアの３０％以上の上昇および３以上のＣＧＩ－Ｓスコア；
○精神病の悪化による再入院；
○自殺念慮、殺人念慮および／または自己もしくは他人へ危害を加えるリスクの発生；
・ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＰＡＮＳＳ下位尺度スコア（陽性、陰性、および総合精神病理）、ＣＧＩ－Ｓスコア、ＢＮＳＳ合計スコア、およびＭＡＤＲＳ合計スコアの、実施例１．１のＤＢベースライン（表１を参照）からの変化；および
・応答を達成した（ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの２０％以上の改善と定義され、（１）二重盲検化合物１に割り当てられた対象における実施例１．１の研究のＤＢベースライン、および（２）実施例１．１の研究で二重盲検プラセボに割り当てられた対象における、この研究のＯＬベースラインを用いて算出される）患者の割合。
【0262】
結果：
【0263】
１０５人の対象（６６．９％）が２６週研究を完了し、５２人の対象（３３．１％）が、有害事象（１８人；１１．５％）、対象による離脱（１６人；１０．２％）、その他（９人；５．７％）、有効性の欠如（８人；５．１％）またはノンコンプライアンス（１人；０．６％）により中止した。
【0264】
有効性指標は、２６週延長研究にわたって記録された。
【0265】
図９は、参考用に示される実施例１．１の研究のＰＡＮＳＳ合計スコアデータとともに、延長研究期間中のＰＡＮＳＳ合計スコアを示す。
【0266】
図１０は、参考用に示される実施例１．１の研究のＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアデータとともに、延長研究期間中のＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアを示す。
【0267】
図１１は、参考用に示される実施例１．１の研究のＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアデータとともに、延長研究期間中のＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアを示す。
【0268】
図１２は、参考用に示される実施例１．１の研究のＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアデータとともに、延長研究期間中のＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアを示す。
【0269】
図１３は、参考用に示される実施例１．１の研究のＣＧＩ－Ｓスコアデータとともに、延長研究期間中のＣＧＩ－Ｓスコアを示す。
【0270】
図１４は、参考用に示される実施例１．１の研究のＢＮＳＳ合計スコアデータとともに、延長研究期間中のＢＮＳＳ合計スコアを示す。
【0271】
図１５は、参考用に示される実施例１．１の研究のＭＡＤＲＳ合計スコアデータとともに、延長研究期間中のＭＡＤＲＳ合計スコアを示す。
【0272】
延長研究期間中、有害事象は監視および記録された。有害事象発生率は、（ｉ）以前にプラセボを投与され、延長研究期間中に初めて積極的治療を受けた対象、および（ｉｉ）実施例１．１の研究から延長研究まで積極的治療を受け続けた対象の両方で低いままであった。表１１～１６は、延長研究期間中に経験された有害事象を示す。
【0273】
【表12】
【0274】
【表13】
【0275】
【表14】
【0276】
２６週目におけるベースラインからのプロラクチンレベルの変化を図１６に示す。
【0277】
【表15】
【0278】
【表16】
【0279】
【表17】
【0280】
図２０Ａは延長研究における、全ての原因による中止までの時間を示す。図２０Ｂはいくつかの他の薬（オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ペルフェナジン、およびクエチアピン）における中止までの時間を示す。
【0281】
さらなる臨床的測定を研究期間中に行った。２６週目における非盲検ベースライン（すなわち、延長研究の開始時）からの体重およびＢＭＩの変化を図１７ＡおよびＢに示す。非盲検ベースラインからの脂質測定（総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ）の変化を図１８Ａ－Ｄに示す。非盲検ベースラインからの血糖指標（グルコース、ＨｂＡ１ｃ）の変化を図１９ＡおよびＢに示す。
【0282】
日常生活技能評価であるＵＰＳＡ－Ｂスコアによって機能改善も測定した。化合物１は２６週間で、対象のＵＰＳＡ－Ｂ合計スコアを平均約７６から平均約８４に（０．６６の効果量）向上させた。
【0283】
概して延長研究は、高い完了率；統合失調症の症状の継続的な改善（すなわち、有効性スコアの向上）；非常に低いＥＰＳ関連、プロラクチン関連、および心血管関連有害事象の発生率；並びに体重、脂質および血糖指標のわずかな変化を示した。
【0284】
実施例１．３：６週臨床試験（パーキンソン病に伴う精神症状）
【0285】
化合物１はパーキンソン病に伴う精神症状と臨床診断された５５歳以上の成人で評価され、パーキンソン病に伴う精神症状を有する対象における化合物１の有効性、安全性および認容性を多施設無作為化並行群間プラセボ対照研究で検討した。適格患者は、パーキンソン病に伴う精神症状についての確立された米国国立神経疾患・脳卒中研究所／米国国立精神衛生研究所（ＮＩＮＤＳ／ＮＩＭＨ）診断基準を満たし、英国ブレインバンク基準と一致する特発性パーキンソン病が１年以上続いており、パーキンソン病の診断後に発症した精神病症状を１か月以上有し、スクリーニング前の月に少なくとも週に１回発症し、抗精神病薬による治療を必要とするほど重症であった。患者は、スクリーニング（診察１）およびベースライン（診察３）において、神経精神症状評価（ＮＰＩ）項目Ａ（妄想）および／または項目Ｂ（幻覚）で合計６以上のスコアまたは４以上の個別スコアとなる、臨床的意義のあるパーキンソン病に伴う精神症状を有する必要があった。患者はスクリーニングの前および試験期間中、パーキンソン病運動症状のためのドーパミン療法および他の治療法を１か月以上の間継続して受けていた。患者は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）のスコアが３０点満点中１６点より大きくなければならず、介護人が診察時に必要であった。
【0286】
診断基準に従って、精神病が非定型であるか、または薬物療法もしくは他の神経変性障害に続発し、ＰＤと同時にもしくはの前に診断される認知症、または他の中毒障害もしくは代謝障害を伴う認知症を起こす場合、運動症状が認知症発症より１年未満前に始まるか、または症状がレヴィー小体型認知症と一致する場合、患者は除外された。スクリーニングの１年以内に、２つ以上の十分な投与量の抗精神病薬に対して有効性を示さなかった患者は除外された。他の除外基準には、ベースラインより６か月未満前の卒中もしくは他の制御されない神経学的疾患、スクリーニングもしくはベースライン時の自殺念慮、または患者の研究に参加する能力を制限するであろう臨床的意義のある任意の病状もしくは慢性疾患が含まれた。患者は、ＰＤのための外科治療を受けた場合、除外された。
【0287】
標準プロトコルの承認および患者の同意
【0288】
ヘルシンキ宣言に従って、患者は書面によるインフォームド・コンセントを提出した。参加施設は施設内審査委員会の承認を受理した。介護人もまた、患者が研究に参加すること、並びに患者の神経精神状態の評価（ＮＰＩにより測定される）に関連する介護人のデータを収集することについて同意した。
【0289】
研究デザイン
【0290】
この研究は２５、５０、または７５ｍｇ／日の可変用量で二重盲検化合物１の有効性、安全性、および認容性を評価した。研究は、スクリーニング／ウォッシュアウト期（二重盲検治療の１４日前まで）および二重盲検治療期（６週）からなった。スクリーニング期間中、いかなる抗精神病薬または中枢作用性抗コリン薬も徐々に減らされ、中止された。抗精神病薬による前治療は、ＮＰＩおよびＭＭＳＥスクリーニング評価を行う５半減期以上前に中止された。
【0291】
研究は二重盲検期の完了後に１２週非盲検期が追加され、長期安全性および認容性の情報を提供した。
【0292】
ベースライン（１日目）で、スクリーニング／ウォッシュアウト期の完了に成功した患者を、無作為に２：１の比率で化合物１またはプラセボに割り当てた。二重盲検試験薬はベースライン時および患者が増量した診察日に診療所で服用された。翌日に始まるその後の服用は、就寝時に行われた。化合物１に無作為に割り当てられた患者は１週間（１から７日目）の間、２５ｍｇ／日で投与された。安全性または認容性の問題がなければ、患者は２週目で５０ｍｇ／日に、３週目で７５ｍｇ／日に増量された。依然として２５ｍｇ／日で投与されている患者は、安全性および認容性の懸念がある場合を除き、３週目で５０ｍｇ／日に増量された。増量は、５週目以降では許可されなかった。５０ｍｇ／日または２５ｍｇ／日への減量は、安全性および認容性の理由で、いつでも１用量レベルずつ許可された。二重盲検治療期を完了した患者は非盲検延長へと継続することがあった。
【0293】
評価は、スクリーニング、ベースライン、および毎週の診察時に行われた（評価尺度のスコア範囲については表１．３．１を参照）。
【0294】
【表18】
【表19】
【表20】
【0295】
プライマリーアウトカムは、ベースラインから６週目（４３日目）までのパーキンソン病の陽性症状評価尺度（ＳＡＰＳ－ＰＤ）合計スコアの変化であった。ＳＡＰＳ－ＰＤには個別の症状を評価する７項目、全体的な幻覚項目、および全体的な妄想項目の９項目がある。ＳＡＰＳ－ＰＤは、訓練および較正された、１か所に集められた盲検評価者により評価された。６週目における他のセカンダリー有効性エンドポイントには、ＳＡＰＳ－ＰＤ合計スコアの３０％以上、５０％以上および１００％以上の減少を達成した患者の割合、ベースラインからのＳＡＰＳ－ＰＤ幻覚および妄想下位尺度スコアの変化、ベースラインからの臨床全般印象度・重症度（ＣＧＩ－Ｓ）スコア、ＮＰＩ幻想＋妄想スコア、パーキンソン病における睡眠（日中の眠気および夜間の睡眠）についての評価尺度（ＳＣＯＰＡ－ＤＳおよびＳＣＯＰＡ－ＮＳ）、ＭＭＳＥスコアの変化が含まれた。化合物１による治療がパーキンソン病の運動症状に及ぼす効果を評価するために、ベースラインから６週目までの統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）Ｐａｒｔ ＩＩＩ運動スコアの変化が含まれた。安全性評価には、有害事象（ＡＥ）、重篤ＡＥ、中止をもたらすＡＥ、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、臨床検査評価、およびコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）により測定される自殺念慮が含まれた。患者は、事前に決められた基準に基づいて起立性低血圧について評価された。起立性低血圧は、収縮期血圧の２０ｍｍＨｇ以上の減少または拡張期血圧の１０ｍｍＨｇ以上の減少と定義された。
【0296】
統計解析法
【0297】
標本サイズは、６週間可変用量で投与される化合物１（２５、５０、または７５ｍｇ／日）の有効性、安全性、および認容性を調査するために決定された。３６人の患者の標本サイズは、６週目におけるベースラインからのＳＡＰＳ－ＰＤ合計スコアの変化において、化合物１対プラセボでおよそ０．５の治療効果量を検出するために決定された。これは、両側有意水準が０．０５である独立な２群のｔ検定を用いて推定された。およそ３６人の患者が２：１の比率で、化合物１およびプラセボに無作為に割り当てられた。安全性集団は、無作為化を経て、二重盲検治療期間中に試験薬を１回以上投与された全ての患者を包含した。修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団は、無作為化を経て、試験薬を１回以上投与され、二重盲検治療期間中に、ＳＡＰＳ－ＰＤ、ＮＰＩ、またはＣＧＩ－Ｓのベースライン合計スコアおよび１回以上のベースライン後合計スコアが出された全ての患者と定義された。ｍＩＴＴ集団を有効性解析の主要集団とした。プライマリーおよびセカンダリーエンドポイントなどの選択された有効性指標については、ベースラインからの変化を、治療、診察（カテゴリー変数として）、および治療と診察の相互作用の因子を含み、ベースラインスコアを共変量として含む反復測定用混合モデル（ＭＭＲＭ）法で評価した。
【0298】
結果
【0299】
患者
【0300】
８０人の患者がスクリーニングされ、２５人が無作為に化合物１投与に割り当てられ、１４人がプラセボ投与に割り当てられた。無作為化された患者のうち、化合物１では６０.０％、プラセボでは７８.６％が二重盲検治療を完了した。最も一般的な中止の理由は、化合物１群ではＡＥ（５／１０患者）、プラセボ群では研究離脱（２／３患者）であった。１７人（４３．６％）の患者が、スクリーニングおよびウォッシュアウト前に抗精神病薬または中枢作用性抗コリン薬を服用しており、１７．９％がピマバンセリン、１５．４％がクエチアピン、２．６％がリスペリドンを服用していた。化合物１に無作為に割り当てられた１人の患者は、ｍＩＴＴ有効性解析に含まれなかった。表１．３．１は、ｍＩＴＴ集団のベースラインにおける人口統計学的および臨床的特性を示す。ＰＤ発症からの平均（範囲）経過時間は、９．０（２．４～２０．７）年であった。全体的に見て、ベースラインＳＡＰＳ－ＰＤ、ＮＰＩ、ＭＭＳＥ、およびＣＧＩ－Ｓスコアは、参加した患者集団がベースラインにおいて、妄想と比べて幻覚を優位に有していたことを示す。意義のある認知機能障害（ＭＭＳＥが２４以下）は、ベースラインにおいて患者の３６．８％で見られた。ベースラインにおいて、治療群の間でこれらの尺度についての顕著な差はなかった。
【0301】
平均（範囲）服用期間は、化合物１では３２．１（２～４３）日、プラセボでは３７．４（９～４５）日であった。全ての患者が１週間の間、２５ｍｇで投与された。化合物１治療群において、５０．０％が３週目までに７５ｍｇに増量し、半分以上（５９．１％）が５週目までに７５ｍｇで投与された。服用量は同等のプラセボを投与された患者についても同様であった。
【0302】
有効性
【0303】
化合物１による治療は、６週後にSAPS-PD合計スコアで測定される精神病の症状の改善をもたらした。６週目におけるベースラインからの最小２乗（ＬＳ）平均標準誤差（ＳＥ）の変化は、化合物１およびプラセボについてそれぞれ－２．５（１．６２）および－１．４（２．０）であり、統計的に有意な差を示さなかった（ｐ＝有意でない［ｎｓ］）。ＳＡＰＳ－ＰＤ合計スコアの減少は、早くも１週目に、２５ｍｇの化合物１を投与された全ての患者で見られ、６週目まで一貫して見られた。ＳＡＰＳ－ＰＤレスポンダーは、それぞれ、ベースラインからのＳＡＰＳ－ＰＤ合計スコアの３０％以上、５０％以上、および１００％以上の改善（減少）を示した患者と定義された。６週目において、３０％以上の応答および５０％以上の応答の両方が、化合物１群では患者の３７．５％で、プラセボ群では患者の２７．３％で達成された。精神病の症状の消散（すなわち、１００％の応答）は、６週目において、化合物１群では患者の２５．０％で見られ、プラセボ群では一人の患者にも見られなかった。
【0304】
化合物１による治療は、治療の６週後にＳＡＰＳ－ＰＤ幻覚スコアで測定される幻覚の改善をもたらした。６週目におけるベースラインからのＳＡＰＳ－ＰＤ幻覚下位尺度スコアのＬＳ平均（ＳＥ）の変化は、化合物１対プラセボについてそれぞれ－３．６（１．０７）および－１．９（１．３５；ｐ＝ｎｓ)であった。ＳＡＰＳ－ＰＤ合計スコアの減少は、早くも１週目に化合物１の患者で見られ、６週目まで一貫して見られた。反対に、ＳＡＰＳ－ＰＤ妄想下位尺度スコアについて改善は見られず、６週目におけるＳＡＰＳ－ＰＤ妄想下位尺度スコアは、化合物１群で軽度の悪化を示した。
【0305】
認知機能障害はPDPを有する患者の治療に影響を及ぼす場合があるということが、研究により示されていた。パーキンソン病および認知機能障害を有する患者における化合物１の有効性を評価するために、ＭＭＳＥが２４以下の患者（認知機能障害の徴候）およびＭＭＳＥが２４より大きい患者で予備解析を行った。ベースラインＭＭＳＥが２４以下である患者の化合物１による治療は、６週目でＳＡＰＳ－ＰＤ合計スコアの改善をもたらした。６週目におけるベースラインからのＳＡＰＳ－ＰＤ合計スコアのＬＳ平均（ＳＥ）の変化は、化合物１およびプラセボについてそれぞれ－５．２（２．８１）および－２．１（３．００；ｐ＝ｎｓ）であった。ＳＡＰＳ－ＰＤ合計スコアの減少は１週目で見られ、６週の治療期間にわたって見られた。ＭＭＳＥスコアが２４より大きい患者について、ＳＡＰＳ－ＰＤ合計スコアの一貫した減少は、６週の治療期間にわたって見られなかった。６週目におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）の変化は、化合物１では－１．３（２．０３）、プラセボでは－０．４（２．９４）であった。化合物１による治療はＭＭＳＥスコアに影響を及ぼさなかった。６週目におけるベースラインからのＭＭＳＥスコアのＬＳ平均（ＳＥ）の変化は、化合物１およびプラセボについてそれぞれ－０．８（０．４８）および０．３（０．５５）であった（ｐ＝ｎｓ）。
【0306】
６週目におけるベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの変化について、化合物１とプラセボ群の間に有意差はなく、６週目におけるベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）の変化は、化合物１およびプラセボについてそれぞれ－０．４（０．３３）および－０．７（０．３９）であった（ｐ＝ｎｓ）。ＮＰＩ合計スコア、およびＮＰＩ幻覚＋妄想スコアは、化合物１とプラセボの間で差がなかった。化合物１群のＮＰＩ幻覚下位尺度スコアは、６週目で改善を示した。６週目におけるベースラインからのＮＰＩ幻覚下位尺度スコアのＬＳ平均（ＳＥ）の変化は、化合物１およびプラセボについてそれぞれ－２．５（０．７７）および－０．８（０．９７；ｐ＝ｎｓ）であった。６週目で、ベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）ＳＣＯＰＡ－ＤＳスコアの変化において、プラセボ（０．９［０．８０］）に対して化合物１（－１．８［０．７４］）を投与された患者で、有意な改善（ｐ＝０．０２２）が見られた。反対に、６週目におけるベースラインからのＳＣＯＰＡ－ＮＳスコアの変化について、改善は見られなかった。６週目におけるＬＳ平均（ＳＥ）ＳＣＯＰＡ－ＮＳスコアは、化合物１およびプラセボについてそれぞれ－０．１（０．７３）および０．２（０．７９；ｐ＝ｎｓ）であった。
【0307】
安全性
【0308】
化合物１による治療がＰＤの運動症状に影響を及ぼすかどうかを評価するために、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩスコアをベースラインで、およびベースライン後の診察で測定した。平均（ＳＤ）ベースラインＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩスコアは、化合物１およびプラセボ群についてそれぞれ３３．４（１０．２８）および３５．９（１３．１２）であった。ベースラインからのＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩスコアのＬＳ平均（ＳＥ）の変化において、化合物１およびプラセボ群について６週目まで一貫した変化は見られなかった。
【0309】
全体的に見て、化合物１群では１８人（７２．０％）の患者が６５のＡＥを経験し、プラセボ群では１２人（８５．７％）の患者が３２のＡＥを経験した。化合物１群では２人の患者が重篤ＡＥ：それぞれ股関節骨折および精神状態変化を経験し、どちらの事象も治療に関連するとは見なされず、両方とも消散した。化合物１群では５人の患者がそれぞれ、中止をもたらすＡＥを経験した。死亡は報告されなかった。
【0310】
事象発症時の用量別にＡＥを表１．３．２に示す。
【表21】
【0311】
化合物１対プラセボにおいて最も一般的なＡＥ（１０％以上）には、幻覚（２４％対１４％）、錯乱状態（２０％対１４％）、めまい（１６％対７％）、悪心（１２％対７％）、転倒（１２％対２１％）、および倦怠感（８％対１４％）が含まれた。全体的に見て、精神的ＡＥの発生率は、化合物１において、２５ｍｇ用量の群と比べて５０ｍｇおよび７５ｍｇ用量の群でより高かった。錯乱状態の発生率は、７５ｍｇで化合物１を投与された患者で最も高かった。
【0312】
全体的に見て、患者における服用前および服用後の起立性低血圧の発生率は、プラセボと化合物１群で類似していた。研究期間にわたって、ＥＣＧパラメータ、臨床検査値、またはＣ－ＳＳＲＳで臨床的に重要な変化はなかった。この研究は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩスコアが悪化していないことから示されるように、運動機能が悪化することなく、化合物１によるパーキンソン病に伴う精神症状の改善が起きたということを示唆する。
【0313】
実施例２：抗精神病薬にわたるクラスエフェクト有害事象
【0314】
抗精神病の医薬化合物群は、部分的に、統合失調症、双極性およびうつ病患者集団を治療するためのその使用に関連する特定の有害事象リスクを特徴とする。医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）は、医学的状態、医薬および医療機器（有害事象を含む）に関する国際的に使用される用語集である。ＭｅｄＤＲＡによる用語の標準化（優先使用語）を用いて、抗精神病薬類関連有害事象の優先使用語集が、ＦＤＡ実臨床有害事象報告データベース（ＦＡＥＲＳ）への報告に基づいて確立された。特に、ＦＡＥＲＳは、ごく最近ＦＤＡに承認された１１の抗精神病薬（アリピプラゾール、アセナピン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドン）に関連する優先使用語を特定するのに使用される。優先使用語は、様々な医療制度および臓器症状を網羅する。合計９５００を超える有害事象記録が、Ｅｍｐｉｒｉｃａ Ｓｉｇｎａｌサーバーに展開された２０１８年第２四半期のデータを用いて作成された。
【0315】
１１の抗精神病薬プールの有害事象についての優先使用語が、算出した経験的ベイズ幾何平均（ＥＢＧＭ）を用いて、相対リスクでランク付けされた。統合失調症または双極性障害の臨床試験で使用される精神症状評価尺度（例えば、ＰＡＮＳＳ、ＭＡＤＲＳ）の個別項目に対応するような、統合失調症および／または双極性障害の個別の症状に対応する優先使用語が選択され、疾患の関連するものとして注意し、薬物の副作用として解析されなかった。ある薬物のＥＢＧＭ値がより高いことは、他の全ての薬物および他の全ての優先使用語／有害事象と比較して、優先使用語／有害事象とその薬物との間の統計的関連性がより大きいことに対応する。ここで、ＥＢＧＭ値によるランク付けが作成され、抗精神病薬のクラスとしての効果（１１の抗精神病薬プール全体として算出される）を記述する優先使用語／有害事象がリストアップされた。したがって、治療を受ける患者集団の臨床的に意義のある部分に、上位に入る優先使用語（例えば、閾値を超えるＥＧＢＭ値を有する優先使用語）をともなう有害事象を引き起こす化合物は、抗精神病薬類と同様の有害事象プロファイルを有すると見なすことができる。
【0316】
一例として、１１の抗精神病薬プールに関連する優先使用語を以下の表１７に示す。患者集団の臨床的に意義のある部分に、これらの例示される優先使用語に対応する有害事象を示す化合物は、抗精神病薬類と同様の有害事象プロファイルを有すると見なすことができる。
【0317】
【表22】
【表23】
【0318】
１１の抗精神病薬プールの有害事象についての９５００を超える優先使用語を用いて、実施例１．１（４週研究）の臨床試験データを検索した。ＥＢＧＭによる、化合物１についての優先使用語のランキングを表１８に示す。化合物１は、実臨床有害事象報告データベース（例えば、クラス関連有害事象）の中で相対リスクが最大である優先使用語によって定義される、現在の抗精神病薬類に関連する有害事象（例えば、高プロラクチン血症、血中プロラクチン異常、血中プロラクチン増加、乳汁漏出症、歯車様硬直、肥満、メタボリック症候群など）の、臨床的に重要でない発生率を示した。また、化合物１の対照薬としてプラセボを投与された対象で認められる優先使用語も、同様の有害事象発生率を示した。したがって、化合物１は、抗精神病薬クラスエフェクトに対応する有害事象プロファイルを示さない。
【0319】
【表24】
【0320】
実施例３：薬物動態
【0321】
化合物１の薬物動態（ＰＫ）、安全性、および認容性は、それぞれ、健康な成人男性対象において、並びに統合失調症を有する成人男性および女性患者において、単回漸増投与（５ｍｇから１２５ｍｇ並びに２５ｍｇから１５０ｍｇ）で、または統合失調症を有する成人男性および女性患者において、複数回漸増投与（１０、２５、５０、７５、および１００ｍｇ、１日１回）で評価された。投与後０から１４４時間の血液サンプルをＰＫ解析のために回収した。安全性評価には、有害事象、バイタルサイン、臨床検査、身体診察および神経学的診察、Ｃ－ＳＳＲＳ、１２誘導ＥＣＧ、および安全性ＥＥＧが含まれた。
【0322】
健康な成人男性対象、単回漸増投与
【0323】
単回経口投与の化合物１の安全性、認容性および最大耐用量（ＭＴＤ）は、３９人の健常な成人男性対象で試験された。対象は、１８～５０（両端含む）歳の健康な男性で、ＢＭＩが１６－３２ｋｇ／ｍ２（両端含む）で、統合失調症と診断されておらず、ＣＮＳ作用薬またはＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を併用していないことが条件であった。
【0324】
５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および１２５ｍｇの濃度での単回投与で、化合物１は対象に投与された。１２５ｍｇの群（９人の対象がこの用量で投与された）を除く各群には６人の対象が存在し、１３人のプラセボ対象がいた。この研究では、死亡者も、治療下で発現した臨床的意義のある検査値の変化もなかった。血漿ＰＫパラメータの結果を以下の表１９に示す。
【0325】
【表25】
【0326】
統合失調症を有する成人男性および女性対象、単回漸増投与
【0327】
研究を行い、統合失調症を有する男性および女性対象における、単回経口投与の化合物１の安全性、認容性およびＭＴＤを評価した。対象は、１８～５５（両端含む）歳の男性または女性で、ＢＭＩが１９．５ｋｇ／ｍ２～３７ｋｇ／ｍ２（両端含む）であることが条件であった。さらに、対象は、統合失調症の一次診断のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版；Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）基準を満たし、ＣＮＳ作用薬またはＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を併用していない必要があった。
【0328】
２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および１５０ｍｇの濃度での単回投与で、化合物１は対象に投与された。各群には９人の対象が存在し、１２人のプラセボ対象がいた。この研究では、死亡者も、治療下で発現した臨床的意義のある検査値の変化もなかった。血漿ＰＫパラメータの結果を以下の表２０に示す。
【0329】
【表26】
【0330】
研究デザイン：統合失調症を有する成人男性および女性対象、複数回漸増投与；２部の臨床研究：複数回投与および２８日非盲検
【0331】
この研究は、２部：複数回投与研究および２８日非盲検研究で実施された。化合物１は、統合失調症と診断された成人男性および女性対象で評価され、統合失調症の治療におけるその安全性、認容性、および薬物動態を調査した。研究には別個の２つの部分があり、別々の患者のコホートを組み入れたが、同じ研究組み入れ基準を利用した。パートＡは多施設無作為化単盲検プラセボ対照漸増複数回経口投与研究であったが、パートＢは単一施設非無作為化非盲検研究で、２８日にわたる、７５ｍｇ／日用量の化合物１による治療の安全性、認容性、および薬物動態を評価するものであった。有効性評価は、パートＢの非盲検治療期間中に行った。
【0332】
研究組み入れ基準：男性および女性対象は１８から５５歳（両端含む）であり、統合失調症の一次診断のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版；Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）基準を満たす場合、登録対象となった。対象は、肥満度指数（ＢＭＩ）が１９．５～３７ｋｇ／ｍ２（両端含む）であり；過去６か月間で臨床的に安定しており；ＣＧＩ－Ｓスコアが４以下であり；ＰＡＮＳＳ合計スコアが８０以下（以下のＰＡＮＳＳ項目のスコアが４以下［中等度以下］である：敵意［Ｐ７］、非協調性［Ｇ８］）でなければならなかった。対象は研究期間の間、抗精神病薬、抗うつ薬もしくは気分安定薬、または処方薬もしくは市販薬（ビタミンおよび栄養補助食品など）を使用しないなど、薬物のない状態を保つことが要求された。許可された薬物には、ＯＴＣ鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）、ヒドロコルチゾンクリーム、女性用避妊薬、および安定した状態のための薬（例えば、高血圧または高コレステロール血症）が含まれ、ロラゼパムおよびゾルピデムの限定的利用がウォッシュアウトおよび治療期間の間許可された。
【0333】
研究デザイン：複数回投与（パートＡ）：６０人の対象を５つの漸増用量コホート（Ｎ＝１２）に無作為に分け、以下の化合物１用量群：１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ（空腹時、１日１回経口投与）に割り当てた。各コホートにおいて、対象は３：１の比率で、化合物１（Ｎ＝９）または対応するプラセボ（Ｎ＝３）のいずれかに無作為に割り当てられ、７日間投与された。
【0334】
無作為化された６０人の対象のうち、７１．７％が男性で、平均年齢は４１．８（範囲２４～５５）歳で、８５．０％がアフリカ系アメリカ人で、平均ＰＡＮＳＳ合計スコアは５９．４であった。１人を除く全ての対象がプロトコルに従って研究を完了した。この対象は、精神病性障害のＳＡＥ（試験薬に関連しないと判断された）のために研究を中止した。
【0335】
表２１は、（Ａ）１日目における漸増濃度の化合物１の単回経口投与および（Ｂ）７日目における化合物１の複数回投与後の薬物動態パラメータを示す。
【0336】
【表27】
【0337】
１０～１００ｍｇ／日の用量範囲において、化合物１は、７日目のCmaxについては用量に比例し（β＝１．１７［９５％ＣＩ：０．９８～１．３７］）、AUC0-24についてはおよそ用量に比例する（β＝１．３０［９５％ＣＩ：１．１０～１．５０］）ことが分かった。７日目における化合物１の平均Vss/Fおよび平均CLss/Fは、用量の増加とともに大幅に変化するようには思われなかった。
【0338】
研究デザイン：２８日間非盲検投薬（パートＢ）：
【0339】
非盲検研究において、統合失調症と診断された成人患者（Ｎ＝１６）は入院させられ、それまでの抗精神病薬のウォッシュアウトを完了した。ウォッシュアウトが成功した後、対象は化合物１（７５ｍｇ／日）を２８日間投与された。患者は、投薬の最初の２週間入院を続け、投薬の残りの２週間通院した。安全性評価には、有害事象発生率、臨床検査測定、および運動障害尺度（ＢＡＲＳ、ＡＩＭＳおよびＭ－ＳＡＳ）が含まれた。化合物１が陽性・陰性症状（ＰＡＮＳＳ）評価尺度および臨床全般印象度・重症度（ＣＧＩ－Ｓ）に及ぼす効果もまた評価した。
【0340】
合計１４人の対象が２８日非盲検研究を完了した。２人の対象が、２週間後に複数の軽度有害事象により研究を中止した。無作為化された１６人の対象のうち、５０％が男性で、平均年齢は３１．８（範囲２３～４０）歳で、７５．０％がアフリカ系アメリカ人で、平均ＰＡＮＳＳ合計スコアは７３．３であった。
【0341】
統合失調症の症状の増悪は、いずれの対象においても認められなかった。研究のパートＡまたはパートＢのいずれにおいても、治療下で発現した臨床的意義のある検査値の変化（ＥＣＧパラメータ（ＱＴｃＢおよびＱＴｃＦ間隔など）；神経学的診察；またはＢａｒｎｅｓアカシジア評価尺度、異常不随意運動評価尺度、もしくは修正Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ａｎｇｕｓ評価尺度で測定される運動障害への効果）も、いかなる死亡者もなかった。
【0342】
７５ｍｇ／日で化合物１を複数回投与した後の薬物動態パラメータ（パートＢ、１３日目）は、以下の通りであった：Ｃｍａｘ（ＣＶ％）、３１６ｎｇ／ｍＬ（１７．５％）；ｔｍａｘ（中央値）、４．０時間；ＡＵＣ０－２４、３４８７ｈ・ｎｇ／ｍＬ。化合物１の平均トラフ血漿中濃度の目視検査は、７日目までに定常状態が達成されることを示した。
【0343】
さらに、化合物１による治療は、ベースラインと比較して有効性指標（ＰＡＮＳＳ合計スコア、ＣＧＩ－Ｓ）の改善を示した。その上、アドホックなサブグループ解析は、１年あたりの病気で入院する回数がより多い対象と比較して、１年あたりの病気で入院する回数がより少ない対象で、２８日治療期間終了時におけるベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの有意に大きな減少を示した。
【0344】
要約すると、安全性の問題は、１０～１００ｍｇ／ｄの用量範囲で７日間、または７５ｍｇ／ｄの用量で２８日間、化合物１を複数回経口投与した場合に認められなかった。治療下で発現した臨床的意義のある、バイタルサイン、身体診察、検査値、またはＥＣＧパラメータ（ＱＴｃＦ間隔など）の変化はなかった。治療下で自殺念慮または自殺行動を発現した対象はいなかった。２８日間にわたる７５ｍｇ／ｄでの化合物１による治療は、ＰＡＮＳＳ合計スコアの改善を伴い、その改善は、ベースラインのＰＡＮＳＳ合計スコアが高く、より若く、より入院回数が少ない患者でより大きかった。この研究の結果は、統合失調症を有する患者において、２８日まで化合物１（７５ｍｇ／日）の安全性および認容性プロファイルが許容されることを示した。
【0345】
様々な集団（例えば、臨床研究）にわたって血漿サンプルから測定する薬物動態（ｐｋ）メトリクスは、集団薬物動態プロファイルをモデル化するためにプールすることができる。例えば、９つの様々な集団（例えば、臨床研究）にわたるｐｋ測定値をプールし、表２２に示すモデル化された集団ｐｋプロファイルを得た。
【0346】
【表28】
【0347】
実施例４：結晶形Ａの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン（「(S)-TPMA」） ＨＣｌ（すなわち、化合物１のＨＣｌ塩の結晶形Ａ）の調製およびその製剤
【0348】
スキーム１：4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン トリフラートの調製
【化7】
【0349】
７７ｇの3-チオフェンエタノール（化合物Ａ）を、６９ｇのN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの、５９５ｍｌ（５０８ｇ）の2-メチルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に添加した。５分間撹拌した後、９９ｇ（５８．２ｍｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸が非常に有害な物質であることに注意されたい。反応物を加熱し、１時間還流させた（８０±２℃）。次に反応物を大気圧で蒸留し、副生成物のメタノールを除去し、４～８時間かけて反応物の体積を目標の４６０ｍｌに減少させた。サンプルＨＰＬＣ解析により、化合物１Ｂの残存量が１．０％以下（興味の対象となる化合物Ａ、ＢおよびＣのピークのＨＰＬＣピーク面積％）になった場合、反応は完了したと判断された。
【0350】
化合物Ｂの量が１％以上である場合、適量の２－メチルＴＨＦを添加し、目標の体積になるまで蒸留を続けた。反応の完了（約４時間）前に目標の体積に到達した場合、蒸留を続けるために３００ｍｌの２－メチルＴＨＦを反応物に添加した。反応の完了後、反応物を約４０～５０℃に冷却し、目標の３２５ｍｌまで真空蒸留で濃縮した。次に２１８ｇ（３２５ｍｌ）のトルエンを約１５分かけて添加し、次にスラリー形成した反応物を５０±２℃で１時間攪拌し、次に１時間４５分かけて、撹拌しながら２０±２℃に直線的に冷却した。スラリーを濾過し、生成物のケーキを２－メチルＴＨＦとトルエンの混合物（１：１ 体積／体積）で洗浄した。ウェットケーキを４０±５℃で一定重量まで真空乾燥させ、ラセミＴＰＭＡトリフラート（化合物Ｃ）をオフホワイト固体として得た。収率は約７９％であった。
【0351】
スキーム２：(S)-(-)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン (R) マンデラートの調製
【化8】
【0352】
５５５．３ｇのＴＰＭＡトリフラート（化合物１Ｃ）の、１６６８ｍｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）懸濁液に、１０７６ｇの１．７７Ｎ ＫＯＨ水溶液を添加した。１０分間攪拌した後、ｐＨをチェックし、１３より小さい場合は少量の１．７７Ｎ ＫＯＨを添加し、ｐＨを１３以上にした。水層および有機層を置いておき、分離し、別々に回収した。ＭＴＢＥ（上側）有機相の層をさらなる処理のために保持した。水（下側）相の層をＭＴＢＥで２回（１回目は８３５ｍｌ、２回目は１５０ｍｌ）抽出し、その都度有機（ＭＢＴＥ）層を回収した。ＭＴＢＥ層（有機層）を混ぜ合わせ、２０％ ＮａＣｌ水溶液（４９２．９ｇ）で洗浄し、攪拌し、相を１０分間置いておいた。水層を取り除き、残りのＭＴＢＥ有機層を大気圧で蒸留し、反応物の体積を目標値の１．９Ｌに減少させた。完了後に処理液を約４５℃に冷却し、温度を３５～４５℃で維持しながら目標の８９０ｍｌまで真空蒸留で濃縮した。真空蒸留後の含水量は重量約０．３７％であることが分かった。次に濾過を行い、２０４ｍｌのＭＴＢＥで洗浄して不溶性物質を除去し、処理液（濾液）をクリーンなリアクターに移した。２５１２ｍＬのアセトニトリルを添加し、３５～４５℃で目標の８００ｍｌまで真空蒸留することで溶媒を切り替え、リアクターを１５０ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、処理液に添加した。得られた処理液は、ＴＰＭＡ遊離塩基（化合物Ｄ）のアセトニトリル溶液であった。必要であれば、次にアセトニトリルをＴＰＭＡ遊離塩基（化合物Ｄ）のアセトニトリル溶液に添加し、化合物Ｄが重量約３３％となるようにした。
【0353】
２５０．３ｇの（Ｒ）－マンデル酸の、１８２８ｍｌのアセトン溶液を４８±２℃に温めた。次にＴＰＭＡ遊離塩基のアセトニトリル溶液（３０２．１ｇの化合物Ｄの、９１７．７ｇのアセトニトリル溶液）を、反応温度を５１℃未満で維持しながら添加した。４８±２℃で約１０分間撹拌した後、処理液を４５±２℃に冷却し、１．５ｇの（Ｓ）－ＴＰＭＡ （Ｒ）－マンデラート種結晶を入れた。処理液を４５±２℃で約３０分間攪拌し、９０分かけて、２１±２℃に直線的に冷却した。４５±２℃で約３０分間保持した後、４５分かけて、処理液を１０±２℃に直線的に冷却した。次に反応スラリーを１０±２℃で６０分間攪拌し、濾過し、生成物のケーキをアセトン／ＣＨ３ＣＮの混合物（２．３：１ 重量／重量）で洗浄した。ウェットケーキを４０±２℃で一定重量まで真空乾燥させ、粗製（Ｓ）－ＴＰＭＡ （Ｒ）－マンデラート（化合物Ｅ）を白色結晶性固体として得た。収率は約４１％であった。
【0354】
スキーム３：(S)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン (R) マンデラートの再結晶
【化9】
【0355】
スキーム２の粗製（Ｓ）－ＴＰＭＡ （Ｒ）－マンデラート（化合物Ｅ）（２００．１ｇ）の、４２０５ｍｌのアセトンスラリーを約５６℃（アセトンの沸点）に温め、透明な溶液が得られるまで攪拌した。およそ２０分かけて溶液を４７±２℃に冷却した後、（Ｓ）－ＴＰＭＡ （Ｒ）－マンデラート種結晶を添加した。処理液を４７±２℃で約３０分間攪拌し、９０分かけて、２１±２℃に直線的に冷却した。２１±２℃で約３０分間保持した後、４５分かけて、スラリーを１０±２℃に直線的に冷却し、次に１０±２℃で１時間攪拌し、濾過し、生成物のケーキをアセトンで洗浄した（それぞれ４０１ｍｌで２回）。ウェットケーキを約４０±２℃で一定重量まで真空乾燥させ、（Ｓ）－ＴＰＭＡ （Ｒ）－マンデラート（精製された化合物Ｅ）を白色結晶性固体として得た。収率は約７７％であった。
【0356】
スキーム４：結晶形Ａの(S)-(-)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン ヒドロクロライドの形成
【化10】
【0357】
本実施例のスキーム４は、結晶形Ａとしての(S)-(-)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン HCl（（Ｓ）－ＴＰＭＡ ＨＣｌ）の反応晶析を提供する。（Ｓ）－ＴＰＭＡ ＨＣｌは、結晶化すると２つの異なる形態を示し（多形）、１つはブロック状結晶（フォームＡ）、もう１つは針状結晶（フォームＢ）である。
本明細書に記載される単結晶Ｘ線回折研究に基づくと、フォームＡは単斜晶系を有す一方、フォームＢは斜方晶系を有する。
本明細書に記載される単結晶Ｘ線回折研究に基づくと、フォームＡは単斜晶系を有す一方、フォームＢは斜方晶系を有する。
【0358】
スキーム３の(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデラート塩（化合物Ｅ）（１００ｇ）の、３０５ｍｌのＭＴＢＥ懸濁液に、１７２．５ｍｌの１０％ ＫＯＨ水溶液を添加した。２０±２℃で１０分間撹拌した後、水層および有機層を分離した。有機ＭＴＢＥ（上側）層をさらなる処理のために取っておいた。水層のｐＨが１３より小さい場合、少量の１９％ＫＯＨ溶液を添加し、ｐＨを１３に上昇させた。水（下側）層をＭＴＢＥで２回逆抽出し（１回目は２０８ｍｌのＭＴＢＥ、２回目は１５５ｍｌのＭＴＢＥ）、その都度有機層をさらなる処理のために取っておいた。取っておいた有機層を混ぜ合わせ、合わせた有機層を共沸蒸留して水を除去し、目標の１４０ｍｌまで大気圧で蒸留した。処理液を濾過して不溶性物質（例えば水の除去により沈殿した塩）を取り除き、濾液をクリーンなリアクターに移した。７７５ｍｌのイソプロパノールを添加し（処理液の全体積は約１０３０ｍｌとなった）、４５℃未満で真空蒸留することで溶媒を切り替え、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミンのイソプロパノール溶液（１０％～１５％）を得た。
【0359】
様々な実施形態において、添加するイソプロパノールの量は、遊離塩基（化合物Ｆ）の重量％濃度が６～７％となるように選択される。反応混合物を２０±２℃に冷却し、濾過し、フィルターを７８ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、濾液をクリーンなリアクターに移した。次に２０１．６ｇの６％ＨＣｌ（ｗ/ｗ）イソプロパノール溶液を、４５分かけて、約２０±２℃でリアクターに添加した。様々な実施形態において、ＨＣｌの目標量は、遊離塩基（化合物Ｆ）のモル当量と比較して約１０％の過剰量であることが理解されるべきである。ＨＣｌを以下の通りに添加した。最初の１０％を１５分かけて添加し、次に３０％を１５分かけて添加し、次に残りを１５分かけて添加した。処理液の体積を約７４０ｍｌとして、後退翼形状の羽根車を１６０ｒｐｍから２７０ｒｐｍで、５Ｌスケールのリアクター内で使用し、明らかな凝集が見られない、適切な大きさの粒子および粒子分布を得た。２０分かけて、形成したスラリーを４０±２℃に直線的に温め、４０±２℃で約３０分間保持した。次にこれを２０分かけて２０±２℃に直線的に冷却した。２０±２℃で約３０分間撹拌した後、スラリーを濾過し、生成物のケーキをイソプロパノールで洗浄した（１回目は８６ｍｌ、２回目は９２ｍｌ）。ケーキを約４０±２℃で一定重量まで真空乾燥させ、（Ｓ）－（－）－ＴＰＭＡヒドロクロライド（化合物Ｇ）を白色結晶性固体として得た。収率は約８４％であった。
【0360】
スキーム４のステップ４ｂにおいて、ゆっくりと添加すること、すなわち低い過飽和生成速度は、目的のブロック状（Ｓ）－（－）－ＴＰＭＡ ＨＣｌ結晶（フォームＡ）の形成に有利に働く一方、好ましくない針状結晶（フォームＢ）の生成を減少させ、温度がより高いと、フォームＢよりも、ブロック状のフォームＡ結晶の形成に有利に働く。
【0361】
実施例４で得た(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン ヒドロクロライド（化合物Ｇ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の特性を有する：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ (ppm): 2.53 (s, 3 H, -CH3); 2.5-2.8 (m, ,2 H, -CH2-); 3.15-3.37 (2dd, 2 H, CH2-NH); 3.77 and 4.13 (2ddd, 2 H, CH2-O); 5.19 (dd, 1 H, O-CH-C=); 6.95 (d, J = 5 Hz, 1 H, HC=); 7.49 (dd, J = 5 Hz, 1 H, HC=); 9.12 (br, 2 H, NH2
+)
【0362】
図２１および２２は、フォームＡの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン ヒドロクロライドのＸＲＰＤパターンを示す。図２１は透過法で、図２２は反射法で測定したＸＲＰＤである。図２３は、結晶形Ａの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン ヒドロクロライドのＤＳＣサーモグラムである。
【0363】
製剤および製造
【0364】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤を含む製剤は、例えば、PCT特許公開番号ＷＯ２０１９／１６１２３８に開示され、参照またはそれに類似する方法によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0365】
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、表２３および表２４に記載される製剤と実質的に同じような医薬組成物が提供される。
【表29】
【表30】
【0366】
実施例５：化合物１の前臨床濫用傾向評価
【0367】
化合物１は、特有の非Ｄ２非５-ＨＴ２Ａ作用機序（ＭＯＡ）を有し、統合失調症の態様に関する複数の動物モデルにわたって広い有効性を示している向精神薬である。化合物１の抗精神病有効性に関与する分子標的は、完全に解明されていないが、微量アミン関連受容体－１（ＴＡＡＲ１）および５ＨＴ１Ａ受容体のアゴニズムが含まれる。その特有のＭＯＡおよび動物モデルにおけるプロファイルを根拠に、化合物１は、統合失調症および潜在的に他の神経精神障害の治療の有望な候補となる。例えば、Koblan et al. The New England Journal of Medicine 382(16), 1497-1506 (2020)；Dedic et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 371, 1-14 (2019)を参照されたい。化合物１の中枢神経系活性を考慮して、一連の非臨床研究が化合物１で行われ、濫用の潜在的リスクが評価された。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、薬物の濫用の可能性を評価するための指針書：”Assessment of Abuse Potential of Drugs．Guidance for Industry．January 2017”を提供し、その全体が本明細書に組み込まれる。濫用に関連する一連の動物行動研究（自己投与および薬物弁別）がオスおよびメスのラットで行われ、化合物１がヒトの濫用の可能性を示唆する行動変化をもたらすかどうかが評価された。さらに、オスのラットにおいて化合物１がコカイン探索行動の復帰を阻止する可能性を調べるために研究が行われた。
【0368】
実験的にナイーブなラットを床敷の入ったプラスチックケージ内で個別に飼育した。飼育室を１２／１２時間の明／暗周期、一定の環境温度および相対湿度で維持した。動物を実験の開始前に実験室条件に順応させ、自由に水を飲むことができた。ＭＤＭＡ薬物弁別実験でのメスのラットの訓練を除き、餌へのアクセスはオペラント行動の訓練および維持を促進するために制限された。実験は、防音・換気付きキュービクル内にあるオペラントチャンバー（MED Associates, Inc., St. Albans, Vermont, U.S.A.）で行われた。各チャンバーには刺激光が備えられ、給餌器につながった餌用の容器の近くにレバーがあった。復帰研究用のチャンバーにもまた、Sonalert（登録商標）音発生装置が備えられた。
【0369】
自己投与研究：オペラント訓練の完了および静脈内(ｉ．ｖ．)カテーテル挿入手術からの回復に成功した後、自己投与訓練セッションを行った（ＦＲ１０スケジュール下で０．５ｍｇ／ｋｇ／コカイン注入、ＦＲ５スケジュール下で０．０７ｍｇ／ｋｇ／アンフェタミン注入、またはＦＲ３スケジュール下で０．０１５ｍｇ／ｋｇ／ヘロイン注入）。訓練薬の反応が安定化した後、自己投与が消えるまで生理食塩水が置換された。化合物１のオペラント行動に及ぼす効果の評価に基づいて選択された、化合物１の漸増ｉ．ｖ．投与が、少なくとも５連続のテストセッションの間、訓練薬に対して置換された。訓練薬（０．２５ｍｇ／ｋｇ／コカイン注入、０．０７ｍｇ／ｋｇ／アンフェタミン注入、０．０１５ｍｇ／ｋｇ／ヘロイン注入)を用いる再試験を断続的に行い、自己投与行動の維持を確かにした。安定した反応を示した最後の３セッションにわたる平均注入回数（安定した反応がなかった場合、１０セッションの平均）を各動物について算出した。
【0370】
図２４Ａ、図２４Ｂ、および図２４Ｃは、化合物１が、それぞれコカイン、アンフェタミンまたはヘロインを自己投与するように訓練されたラットによって自己投与されなかったことを示す。自己投与（コカイン置換）試験における、オスのＳＤラット（ｎ＝１０）の平均（±ＳＥＭ）注入回数は、０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇ／注入の化合物１投与レベルで、１セッションあたりそれぞれ１．９±０．４、１．５±０．３および１．０±０．３であった。それぞれの化合物１投与レベルにおける平均注入回数は、先行するコカインセッションの平均よりも有意に低く（範囲３２．７±２．１から３３．４±２．７；ｐ＜０．００１、Ｔｕｋｅｙ多重比較検定）、ビークル（２．２±０．５）または生理食塩水（３．１±０．３）コントロールとの有意差はなかった。
【0371】
自己投与（アンフェタミン置換）試験における、オスのＳＤラット（ｎ＝１２）の平均（±ＳＥＭ）注入回数は、０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇ／注入の化合物１投与レベルで、１セッションあたりそれぞれ２．５±０．３、２．４±０．６および１．８±０．３であった。それぞれの化合物１投与レベルにおける平均注入回数は、先行するアンフェタミンセッションの平均よりも有意に低く（範囲１８．５±０．５から１９．４±０．６；ｐ＜０．００１、Ｔｕｋｅｙ多重比較検定）、ビークル（３．５±０．６）または生理食塩水（３．４±０．４）コントロールとの有意差はなかった。
【0372】
自己投与（ヘロイン置換）試験における、オスのＳＤラット（ｎ＝８～９／セッション）の平均（±ＳＥＭ）注入回数は、０．０１、０．０３、０．１、および０．３ｍｇ／ｋｇ／注射の化合物１投与レベルで、それぞれ８．０±２．５、５．４±０．９、６．４±１．４、および４．４±０．５であった。それぞれの化合物１投与レベルにおける統計学的補正後の平均注入回数は、ヘロイン獲得セッションの平均よりも有意に低く（１９．０±０．４；ｐ＜０．００１、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）、生理食塩水消去セッションの平均（４.８±０．２）との有意差はなかった。
【0373】
薬物弁別：オペラント訓練の完了に成功した後、餌強化（アンフェタミンはＦＲ１０、ＭＤＭＡはＦＲ５）を用いる２択レバー押し試験で、訓練薬（０．６ｍｇ／ｋｇ アンフェタミン ｉ．ｐ．または１．２５ｍｇ／ｋｇ ３，4－メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ） ｉ．ｐ．）と生理食塩水を識別できるように別々のラットの群を訓練させた。訓練薬はセッションの１５分前に投与された。各動物が弁別訓練基準を達成した時点で、化合物１またはブスピロン用量が試験セッションの前に経口投与された。訓練薬対応レバーの全反応に占める割合および反応速度が各ラットについて算出された。
【0374】
図２５Ａおよび図２５Ｂは、化合物１が、ラットにおいてアンフェタミン手がかりに般化しなかったことを示す。３．５％（±２．０％）、１１．２％（±５．８％）および１３．７％（±６．６％）の平均（±ＳＥＭ）アンフェタミン対応レバー反応が、オスのＳＤラット（ｎ＝１０）において、それぞれ３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇの化合物１用量で見られた。平均（±ＳＥＭ）反応速度（反応／ｓ）は、３または１０ｍｇ／ｋｇの化合物１用量で影響を受けなかった（それぞれ、０．７７±０．１２または０．６９±０．１０対０．９１±０．１３反応／ｓ（ビークル）、ｐ＞０．０５）。３０ｍｇ／ｋｇで、化合物１は応答速度を有意に減少させた（０．４２±０．０５、＊ｐ＜０．００１、Ｔｕｋｅｙ多重比較検定）
【0375】
図２６Ａおよび図２６Ｂは、化合物１が、ラットにおいてｉ．ｐ．ＭＤＭＡ手がかりに部分的に般化したことを示す。メスのＬｉｓｔｅｒ ｈｏｏｄｅｄラット（ｎ＝６～７／投与）において、化合物１は、３または１０ｍｇ／ｋｇでＭＤＭＡ手がかりに般化しなかった（それぞれ、１９．８±８．５％および１５．１±８．１％でＭＤＭＡに般化）。３０ｍｇ／ｋｇで、化合物１はＭＤＭＡ手がかりに部分的に般化した（４３．０±１７．６％で般化）。いずれの化合物１用量でも、許容できないレバー押しの抑制は生じなかった。メスのＬｉｓｔｅｒ ｈｏｏｄｅｄラット（ｎ＝６／投与）において、ブスピロンは、０．３または１ｍｇ／ｋｇでＭＤＭＡ手がかりに般化しなかった（それぞれ、６．６±３．９％または１０．８±７．９％でＭＤＭＡに般化）。最も高い用量で、ブスピロンはＭＤＭＡ手がかりに部分的に般化した（３７．２±２０．４％で般化）。いずれのブスピロン用量でも、許容できないレバー押しの抑制は生じなかった。
【0376】
ＭＤＭＡおよび５－ＨＴ２Ａアゴニスト幻覚剤は、ＭＤＭＡ弁別手がかりに完全に般化する。ＭＤＭＡの弁別手がかりには５－ＨＴ１Ａを介する成分がある。これは、承認された非指定の抗不安薬であるブスピロン（５－ＨＴ１Ａパーシャルアゴニスト）が、ＭＤＭＡ手がかりに部分的に般化したからである。ブスピロンと同様に、化合物１はＭＤＭＡ手がかりに部分的に般化した。ブスピロンと同様に、化合物１はＭＤＭＡ手がかりに部分的に般化した。結果は、化合物１がＭＤＭＡ様または５－ＨＴ２Ａアゴニスト様精神活性作用をもたらさないことを示す。任意の特定の理論に制約されることを望むものではないが、最高用量の化合物１で見られる部分的な般化は、その５－ＨＴ１Ａアゴニスト特性に由来する可能性が最も高い。
【0377】
コカイン復帰：ｉ．ｖ．カテーテル挿入手術から回復した後、コカイン（０．５ｍｇ／ｋｇ／注入）を自己投与するように、ＦＲ１の下でラットを訓練させ、その期間中、能動的にレバーを押すごとに注入が行われ、注入の間、Sonalert（登録商標）から音が鳴り、刺激光が点滅し、部屋の光が消えた。コカイン自己投与訓練に成功した後、「プライム」または「手がかり」条件下で消去セッションを行った。「プライム」消去セッションの間、コカイン注入は行われなかった。消去の間、その他の条件は自己投与の間の条件と同一であった。「手がかり」消去セッションの間、部屋の光を明るくし、レバーを伸ばしたが、注入は行われず、他のいかなる刺激の変更も予定通りに行われた。化合物１（１～１０ｍｇ／ｋｇ）またはそのビークルがセッションの６０分前に経口投与され、（ａ）１７ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．コカインがセッションの１０分前に投与されたか（「プライム」）、または（ｂ）コカインの自己投与による注入が行われず、以前にコカイン注入と関連付けられた手がかりが、復帰試験セッションの開始時および右側のレバーを押すごとに非随伴的に６秒間提示された（「手がかり」）という点を除けば、復帰試験の間の条件は、消去の間の条件と同一であった。復帰試験セッションの間の、能動的なレバー押しの平均回数が各動物について算出された。
【0378】
図２７Ａおよび図２７Ｂは、化合物１が、コカイン（０．５ｍｇ／ｋｇ／注入）を自己投与するように訓練されたラットにおける反応の手がかり誘導性復帰を弱めたことを示す。化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）は、オスのＬｏｎｇ－Ｅｖａｎｓ ｈｏｏｄｅｄラット（ｎ＝１１～１２／群）における手がかり復帰反応を有意に減少させた。手がかり誘導性復活試験セッションの間の、能動的レバー押しの平均（±ＳＥＭ）回数は、ビークル、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの化合物１について、それぞれ９０．０８±１７．８６、９４．９２±１６．８３、５７．２７±９．３６、および４５．３６±５．５５であった（＊ｐ＜０．０５、未補正フィッシャーのＬＳＤ法）。化合物１（１、３または１０ｍｇ／ｋｇ）は、オスのＬｏｎｇ－Ｅｖａｎｓ ｈｏｏｄｅｄラット（ｎ＝１１～１２／群）におけるコカインプライム復帰反応を有意に減少させた。コカインプライム誘導性復活試験セッションの間の、能動的レバー押しの平均（±ＳＥＭ）回数は、ビークル、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの化合物１について、それぞれ８４．３８±１４．６５、１０９．８２±２２．１６、７７．０８±１９．７０、および７０．１７±１７．７８であった。
【0379】
アンフェタミンまたはコカインを自己投与するように訓練されたラットは、化合物１を自己投与しなかった。同様に、化合物１は低用量のヘロインを自己投与するように訓練されたラットにおいて、正に強化しなかった。齧歯類における確立された自己投与手順の予測妥当性に基づき、これらの結果は、化合物１がヒトにおいて強化効果を示さないことを示唆する。行動的に活性な用量範囲の３から３０ｍｇ／ｋｇにわたって、化合物１は、薬物弁別手順においてアンフェタミン手がかりで訓練されたラットにおいて、アンフェタミンと同様の主観的品質を示さなかった。５－ＨＴ１Ａパーシャルアゴニスト活性を有する非指定の抗不安薬である化合物１およびブスピロンは、ＭＤＭＡにより誘発される手がかりに対して弱い（＜５０％）部分的な般化を示した。まとめると、これらの結果は、化合物１がヒトにおいて娯楽的濫用のリスクをもたらしそうにないことを示唆する。さらに、復帰研究の結果は、物質使用障害の治療における化合物１の潜在的な治療的有用性を示唆する。
【0380】
身体依存：
【0381】
化合物１が離脱誘導性身体依存をもたらす可能性の評価を行った。
【表31】
【0382】
ベースライン期間（－６から０日目）の間、服薬に慣れさせるために、ラットにビークルを１日１回（ｑ．ｄ．）経口投与し、１から４６日目に、体重に基づいた投与量でビークル、化合物１、またはジアゼパムを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与した。離脱期間の間、動物に投与を行わなかった。午前中の投与は、全ての動物を毎日個別に観察できるようずらして行われた。
ベースライン期間：ビークル ７日間（－６から０日目）
薬物投与期間：４６日間（１から４６日目）
離脱期間：７日間（４７から５３日目）
終了：薬物離脱から８日目（５４日目）
ベースライン期間：ビークル ７日間（－６から０日目）
薬物投与期間：４６日間（１から４６日目）
離脱期間：７日間（４７から５３日目）
終了：薬物離脱から８日目（５４日目）
【0383】
－６から４６日目の各投与セッションの前および離脱期間期間の午前中に体重を記録した。午前の投与セッションの前に記録された体重のみ、統計解析に使用した。餌および水の摂取量は、－６から４６日目の投与直前の午前中に、および離脱期間の午前中に１日１回測定された。体温は、－６から４６日目の投与直前、および離脱期間中の体重測定直後に直腸プローブを用いて１日１回測定された。詳細な観察チェックリストを使用し、投与期間における薬理効果の、および離脱期間における薬物依存の、任意の身体的徴候または行動的徴候を記録した。ベースラインおよび投与期間の期間中は午前の投与の１時間後に、４６日目および離脱期間の期間中は１日２回、蓋のない飼育ケージの作業台の上で（研究を通してずっとラットが飼育される飼育室の中）ラットを２分間観察した。データ解釈のために、身体的徴候または行動的徴候については、離脱は４６日目の午後の観察から開始したと定義される（この観察がジアゼパムまたは化合物１の最終投与の５時間後に行われたため）。他の全てのエンドポイントについては、離脱は４７日目に開始する。
【0384】
１３匹のラット（採血用のラット１２匹および予備１匹）の３群に、１から４６日目にビークルまたは化合物１（３および１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．，ｂ．ｉ．ｄ．）を投与し、主要期間におけるラットの投与レジメンを反映した。以下のタイムポイント：投与前、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、７．５時間、８時間、９時間、１１時間および２４時間で、１日目、２３日目および４６日目に血液サンプルを回収した（タイムポイントあたりラットｎ＝３）。用量処方解析を行った。
【0385】
結果：ビークル治療コントロール群のラットは、ベースライン、投与および離脱期間の間、行動的徴候および身体的徴候をほとんど示さず、全体的に発生率が低かった（２～３匹のラット）。ベースライン期間の間、これらの徴候は、立ちあがり行動、音への反応の増加（指パッチンへの反応）および投与／軽度の拘束への易怒性の上昇に限られた。投与期間の間、立ちあがり行動、ケージからの脱出の試み、自発運動活性の上昇、音への反応の増加、立毛および被毛湿潤が観察された。立ちあがり行動のみ、中程度の発生率で見られた（４、５および９日目；４匹のラット）。ビークルの投与が突然終了したとき、音への反応の増加のみ観察され、投与期間の４２～４６日目午前と比べて発生率は低かった。離脱期間中の行動は、ケージからの脱出の試み、自発運動活性の上昇、音への反応の増加および被毛湿潤に限られ、自発運動活性の上昇（４９日目午前；４匹のラット）を除き、先と同様に発生率は低かった。
【0386】
化合物１（３ｍｇ／ｋｇ／日 ｐ．ｏ．，ｂ．ｉ．ｄ．）は、投与期間を通じて日単位、週単位および全体で表した場合、投与期間の間の体重、餌の摂取量、水の摂取量および体温に、ならびに離脱期間の間の１日の変化に影響を与えなかった。化合物１（３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）投与の中止は、離脱の４日目（５０日目）に、ビークルと比較して１日の餌の摂取量の、まれであるが有意な増加をもたらした。しかしながら、離脱期間を通じての餌の摂取量の１日の変化としてデータを解析した場合、有意な変化は認められなかった（４２から４６日目の平均との差）。ビークルと比較した１日の水の摂取量の有意な増加は、離脱の１から５日目（４７～５１日目）に認められた。これは、投与の４２～４６日目と比較した、離脱の４および５日目（５０および５１日目）における水の摂取量の１日の変化の有意な増加に反映された。化合物１（３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）からの離脱は、体重または体温に有意な影響を及ぼさなかった。化合物１（３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）は、低から中程度の発生率で、立ちあがり行動、体緊張の増加、自発運動活性の上昇、音への反応の増加、立毛、および被毛湿潤をもたらした。自発運動活性の上昇および体緊張の増加は、投与の最初の１から２週間で、排他的ではないが支配的に認められ、音への反応の増加は、投与期間を通じて散発的に認められた一方、立毛および被毛湿潤は、投与期間の間を通してずっと認められた。化合物１（３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）の投与が終了したとき、観察された新しい行動は、歯をガタガタさせる行動（４日目（午後）に低い発生率で）および鼻部の着色（同様に低い発生率で）のみであった。さらに、投与期間の終わり頃（４２～４６日目午前）と比較して、猫背姿勢の増加、自発運動活性の上昇、立毛および被毛湿潤が離脱期間中に観察された。ビークルと比較して、離脱期間中、猫背姿勢、立ちあがり行動、音への反応の増加、立毛、歯をガタガタさせる行動、被毛湿潤および鼻部の着色の発生率が増加し、ケージからの脱出の試み、および自発運動活性の上昇の発生率が減少した。化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）は、投与期間の最初の４日間にわたって初期の体重減少をもたらし、この減少は、３６日目まで投与期間のほとんどで、ビークル治療コントロールと比較して、１日の体重の有意な低下をもたらした。投与期間の終わりにおいて、ラットの体重は、ビークルコントロール群と比較して－２．６％低かった（ｐ＝０．０８８）。化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）は、１週目（２、３、７日目）の間、およびその後散発的に（８、１１、１２、１３、２３および４５日目）、１日の餌の摂取量の有意な減少をもたらした（範囲：１週目；－１１．２％から－２５．９％、２～６週目；－８．０％から－１４．５％）。これは、１から４週目の間および全体での、週の餌の平均摂取量の低下に反映された。化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）は、１日の水の摂取量の有意な減少もまた、もたらした（１、９、１１、１３、１５および２３日目）。週単位または全体としてデータを解析した場合に示されるように、この影響は１および２週目に限定された。体温への影響は、投与期間の間中、観察されなかった。化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）の突然の中止の後、離脱の１から７日目（４７から５３日目）における１日の体重は、ビークル群より低いが有意差はなく、ビークルコントロールの水準にゆっくりと戻った。体重を、７日間の離脱期間期間における体重の累積変化（４６日目との差）として表した場合、累積体重増加の漸進的な増加（４６日目から５３日目まで）が見られ（投与期間中に認められた化合物１に関連する体重／体重増加の減少の逆転を表すと思われる）、５３日目に統計学的有意に達した。１日の餌の摂取量は、離脱の１日目（４７日目）において有意に低いままであり、４および７日目（５０および５３日目）にコントロールの水準を超えて増加した。餌の摂取量を、離脱期間における餌の摂取量の１日の変化（４２から４６日目までの平均との差）として解析した場合、離脱の１および５日目（４７および５１日目）に有意な減少、４および７日目（５０および５３日目）に増加が認められた。しかしながら、５１日目での影響は、この日に全ての用量群にわたって同様の減少が認められたので、薬物に関連する離脱症状の代表であると見なされない。結果として、離脱期間中、初めは餌の摂取量が減少し、その後離脱期間の終わりに向かうにつれて餌の摂取量が徐々に増加すると考えられる。この増加は、投与期間期間中の化合物１に関連する餌の摂取量の減少の逆転を反映すると思われる。水の摂取量の１日の変化としてデータを解析した場合（投与期間の最後の５日間と比較した場合）、離脱期間を通して（４７から５３日目）、および４７から５３日目（離脱の１から７日目）に、１日の水の摂取量の有意な増加が認められた。投与期間の最後の５日間（４２から４６日目）における平均体温との差としてデータを解析した場合に限り、体温の１日の変化のまれな有意な減少が、離脱の３日目（４９日目）に認められた。１日の体温は、離脱期間を通して、ビークルと比較して変化しなかった。明らかな行動的徴候および身体的徴候は、投与期間中、低から高発生率で認められ、猫背姿勢、立毛、腹部のたるみ、体緊張の増加、自発運動活性の上昇、音への反応の増加、および被毛湿潤などがあった。化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）投与の中止時に５つの新たな行動的徴候および身体的徴候が低い発生率で認められ、それは振戦（４８日目午後；２匹のラット）、眼瞼下垂（４７日目午後、４８日目午後および４９日目午後；２～３匹のラット）、不規則な呼吸（４７日目午後および４９日目午後；２匹のラット）、歯をガタガタさせる行動（４７日目午後、４９日目午後および５１日目午後；２匹のラット）および鼻部の着色（４６日目午後、４７日目午後、４８日目午後、４９日目午後～５１日目午前、および５３日目午前／午後；２～３匹のラット）であった。さらに、投与期間の終わり頃（４２～４６日目午前）と比較して、立ちあがり行動、ケージからの脱出の試みおよび自発運動活性の上昇の発生率の増加が、離脱期間にわたって認められた。投与期間の終わり頃と比較して、腹部のたるみ、猫背姿勢、音への反応の増加および立毛の発生率の減少もまた認められた。ビークルと比較して、腹部のたるみ、猫背姿勢、立ちあがり行動、歯をガタガタさせる行動、振戦、音への反応の増加、立毛、体緊張の増加、眼瞼下垂、不規則な呼吸または呼吸の増加、自発運動活性の上昇、被毛湿潤および鼻部の着色の発生率の増加、ならびにケージからの脱出の試みの発生率の減少が、離脱期間にわたって認められた。
【0387】
ジアゼパムは、用量漸増レジメン（１～５／６～１８／１９～４６日目に、０／１５／２０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）を用いて投与された。ビークル治療コントロールと比較した場合、ジアゼパムは、１から１８日目までは１日の体重に影響を与えなかったが、１９から４６日目までこのパラメータを有意に上昇させた。これは、投与期間全体にわたる体重増加の有意な増加に反映された。投与期間の終わりにおいて、ジアゼパムを投与されたラットの体重は、ビークルを投与されたラットと比較して５．４％高かった。この体重の増加は、７日目以降のほとんどの日における餌の摂取量、２から５週目、３６～４５日目を通しての１日の餌の平均摂取量、および投与期間を通しての全体の１日の餌の摂取量の有意な増加に関連したが、水の摂取量への影響はなかった。ジアゼパム投与は、投与期間の間ずっと１日の体温の上昇も引き起こし、２から４、７、１２、２８から３１、３３から３５、３７、３８、４０、４１および４４日目に統計学的有意に達した。これは、１、４、５週目および３６から４６日目を通しての、並びに投与期間全体を通しての平均体温の有意な上昇に反映された。ジアゼパム投与の離脱時に、１日の体重減少または体重増加の減少が、餌の消費量、水の摂取量、および体温の減少（投与期間との比較）とともに認められ、餌および水の摂取量については、その減少が離脱の１日目で特に顕著であり、離脱期間にわたって和らいだ。明らかな行動的徴候および身体的徴候は、ジアゼパム投与期間中、低から高発生率で認められ、運動失調／千鳥足、猫背姿勢、足上げ歩行、行動の抑制、立ちあがり行動、ケージからの脱出の試み、体緊張の増加、体緊張の減少、自発運動活性の上昇、音への反応の増加、および被毛湿潤などがあった。発生率の低い行動には、跳躍、自発運動活性の低下、眼球突出、不規則な呼吸、呼吸の減少、および目的のない咀嚼運動も含まれた。多くの行動的徴候および身体的徴候の発生率は、離脱時にコントロールの水準にすぐに戻ったか、または離脱期間中に著しく減少した。しかしながら、腹部のたるみ、呼吸の増加および鼻部の着色は、低から中程度の発生率ではあるが認められ、これらは投与期間を通して認められなかった。さらに、投与期間の終わり頃（４２～４６日目午前）と比較して、立ちあがり行動、体緊張の増加、音への反応の増加、立毛、被毛湿潤および足上げ歩行の発生率の増加が、離脱期間にわたって認められた。投与期間の終わり頃と比較して、運動失調／千鳥足、猫背姿勢、跳躍、ケージからの脱出の試み、自発運動活性の上昇、呼吸の減少および目的のない咀嚼の発生率の減少もまた認められた。ビークルと比較して、腹部のたるみ、猫背姿勢、足上げ歩行、立ちあがり行動、自発運動活性の低下、不規則な呼吸または呼吸の増加、音への反応の増加、立毛、体緊張の増加、被毛湿潤および鼻部の着色の発生率の増加が、離脱期間にわたって認められた。さらに、自発運動活性の上昇およびケージからの脱出の試みが観察されることが減少した。用量処方サンプルの全てが受け入れ基準の±１０％以内であった。１、２３および４６日目における最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．ではそれぞれ、５３４、４９０および５２０ｎｇ／ｍｌに到達し、１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．ではそれぞれ、１３９０、１６９０および１９４０ｎｇ／ｍｌに到達した。この研究における３および１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．の化合物１の用量は、ヒトにおける臨床的に有効な用量での薬物曝露（１００ｍｇ用量、Ｃｍａｘ＝４３１ｎｇ／ｍｌ；化合物１治験薬概要書、バージョン９．０）と比較して、それぞれ１．１４から１．２３倍および３．２３から４．５０倍大きい薬物曝露を達成した。
【0388】
結論：この研究は、十分な投与期間、投与の突然の中止、および投与中止後数日間の頻繁な監視を含む、身体依存の症候群を誘発する可能性を決定するための受け入れられている基準に従う（ＣＨＭＰ／ＥＭＡ，２００６；ＣＤＥＲ／ＦＤＡ，２０１７）。４６日間の投与の中止後に、食欲不振および寡飲症などのジアゼパム離脱徴候の典型的なパターンが認められた。身体依存は、ビークルと比較した、投与の突然の中止後の多くの行動的徴候および身体的徴候の発生率、または発現の変化により示された。４６日目の化合物１（３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）による投与の中止は、離脱を示唆する行動および身体的徴候（多渇症、猫背姿勢、立ちあがり行動、音への反応の増加、立毛、歯をガタガタさせる行動、被毛湿潤、鼻部の着色およびケージからの脱出の試み）の発生率の変化をもたらした。一過性の食欲不振、多渇症、ならびに離脱を示唆する行動および身体的徴候（腹部のたるみ、立ちあがり行動、自発運動活性の上昇、音への反応の増加、歯をガタガタさせる行動、振戦、眼瞼下垂、立毛、猫背姿勢、被毛湿潤、鼻部の着色、体緊張の増加、ケージからの脱出の試み、および不規則な呼吸または呼吸の増加）の発生率の変化により示される、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）による投与の中止後の離脱のエビデンスもまた認められた。
【0389】
要約すると、３または１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．のいずれかで化合物１を４６日間投与した後に投与を中止すると、身体依存を示すいくつかの離脱徴候が用量依存的に増加した。しかしながら、化合物１からの離脱期間における生理学的効果および身体的徴候の発生率および重症度は、ジアゼパム（１０／１５／２０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｂ．ｉ．ｄ．）について離脱期間で認められたものと異なり、明確により軽度の離脱症候群を示した。
【0390】
本発明の様々な好ましい実施形態［Ａ］から［ＣＢ］を以下に記す：
［実施形態Ａ］
臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、治療を必要とする患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、前記患者が、臨床的意義のある有害事象を経験しない、方法。
［実施形態Ｂ］
臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、治療を必要とする患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法。
［実施形態Ｃ］
臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、神経学的または精神疾患または障害を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法。
［実施形態Ｄ］
臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、治療を必要とする患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法。
［実施形態Ｅ］
臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、統合失調症を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法。
［実施形態Ｆ］
患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とし、前記患者における、ドーパミンＤ２に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象を最小化する、方法。
［実施形態Ｇ］
患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に、治療有効量のドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない抗精神病薬を投与することを特徴とし、前記患者における有害事象を実質的に欠いており、前記有害事象が、ドーパミンＤ２に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する、方法
［実施形態Ｈ］
前記ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない抗精神病薬が、化合物１
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態［Ｇ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｉ］
神経学的または精神疾患または障害の治療を必要とする患者における有害事象を最小化する方法であって、前記方法が、前記患者に、治療有効量のドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない抗精神病薬を投与することを特徴とし、前記抗精神病薬が、化合物１
またはその薬学的に許容される塩であり、前記方法が、ドーパミンＤ２受容体に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する有害事象を最小化する、方法。
［実施形態Ｊ］
前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症である、実施形態［Ａ］から［Ｉ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｋ］
統合失調症の陰性症状を治療することをさらに含む、実施形態［Ｊ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｌ］
前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症、統合失調症に関連する認知機能障害、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、減弱精神病症候群、統合失調症前駆症状、妄想性障害、精神病、精神病性障害、譫妄、トゥレット症候群、不安ならびに全般性不安障害（ＧＡＤ）および心的外傷後ストレス障害などの関連障害、行動障害、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、気分変調症、双極性障害、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、および大うつ病性障害（ＭＤＤ）などの気分障害；躁病、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、ＲＥＭ行動障害、物質濫用もしくは依存、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症スペクトラム障害、認知症、認知症関連の精神病（ＤＲＰ）、パーキンソン病に伴う精神症状（ＰＤＰ）、並びにアルツハイマー病の焦燥性興奮および精神症状などの神経変性障害、またはハンチントン舞踏病である、実施形態［Ａ］から［Ｉ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｍ］
前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症、減弱精神病症候群、統合失調症前駆症状、シゾイドパーソナリティ障害、および統合失調型パーソナリティ障害から選択される、実施形態［Ａ］から［Ｊ］または［Ｌ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｎ］
前記精神病が、器質性精神病、薬剤性精神病、パーキンソン病に伴う精神症状、および興奮性精神病から選択される、実施形態［Ｌ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｏ］
前記患者が、少なくとも一つの定型抗精神病薬または少なくとも一つの非定型抗精神病薬である抗精神病薬に対して十分に反応しない、実施形態［Ａ］から［Ｎ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｐ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、化合物１のＨＣｌ塩を含む、実施形態［Ａ］から［Ｏ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｑ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、経口投与される、実施形態［Ａ］から［Ｐ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｒ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に毎日投与される、実施形態［Ａ］から［Ｑ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｓ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、１日あたり約５０ｍｇまたは約７５ｍｇで投与される、実施形態［Ａ］から［Ｒ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｔ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、４週の治療期間の間、毎日投与される、実施形態［Ａ］から［Ｓ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｕ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、２６週の治療期間の間、毎日投与される、実施形態［Ａ］から［Ｓ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｖ］
前記患者における有害事象のリスクが、プラセボとほぼ同じか、または類似している、実施形態［Ａ］から［Ｕ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｗ］
心血管有害事象を最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｘ］
患者の５％以下で心血管イベントをもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｗ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｙ］
前記患者が、抗精神病薬の投与によって心血管有害事象のリスクが上昇する、実施形態［Ａ］から［Ｗ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｚ］
２９日の治療期間の間、患者の５％以下で心血管有害事象をもたらす、実施形態［Ｔ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＡ］
２６週の治療期間の間、患者の６％以下で心血管有害事象をもたらす、実施形態［Ｕ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＢ］
プラセボとほぼ同じであるか、または類似する割合で、患者に心血管有害事象をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＣ］
心血管有害事象が、心房頻拍、徐脈、心血管不全、動悸、体位性頻脈症候群、血圧上昇、高血圧、低血圧、ホットフラッシュ、ＱＴ延長、起立性低血圧、または起立性頻脈とみなされる、実施形態［Ｗ］から［ＡＢ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＤ］
錐体外路系有害事象を最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＥ］
患者の５％以下で錐体外路系有害事象をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＤ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＦ］
前記患者が、抗精神病薬の投与によって錐体外路系有害事象のリスクが上昇する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＤ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＧ］
錐体外路系有害事象が、アカシジア、不穏状態、関節硬直、筋骨格硬直、項部硬直、姿勢振戦、または振戦とみなされる、実施形態［ＡＤ］から［ＡＦ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＨ］
プラセボより大きくない割合で、患者に錐体外路系有害事象をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＩ］
ＱＴ延長を実質的に欠いている、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＪ］
患者の５％以下でＱＴ延長をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＩ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＫ］
前記患者が、抗精神病薬の投与によってＱＴ延長のリスクが上昇する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＩ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＬ］
２９日の治療期間の間、ＱＴ延長を実質的に欠いている、実施形態［Ｔ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＭ］
プラセボより大きくない割合で、患者にＱＴ延長をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＮ］
ＱＴ延長が、以下：
前記患者において、ベースラインで認められなかった４５０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められる；および
少なくとも１回のベースライン後の測定において、ＱＴｃＦ間隔が、ベースラインから３０ミリ秒以上増加する
のうちの一つまたは両方とみなされる、実施形態［ＡＩ］から［ＡＭ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＯ］
前記患者における高プロラクチン血症を最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＰ］
プラセボより大きくない割合で、患者に高プロラクチン血症をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＱ］
前記患者における起立性低血圧を最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＲ］
患者の５％以下で起立性低血圧をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＱ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＳ］
前記患者が、抗精神病薬の投与によって起立性低血圧のリスクが上昇する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＱ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＴ］
プラセボより大きくない割合で、患者に起立性低血圧をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＵ］
前記患者における起立性頻脈を最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＶ］
患者の５％以下で起立性頻脈をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＵ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＷ］
前記患者が、抗精神病薬の投与によって起立性頻脈のリスクが上昇する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＵ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＸ］
プラセボとほぼ同じであるか、または類似する割合で、患者に起立性頻脈をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＹ］
（ｉ）ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも１７．２の減少または（ｉｉ）少なくとも０．４５のＰＡＮＳＳ合計スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＡＸ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＺ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＡＹ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＡ］
３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも約３０の減少をもたらす、実施形態［ＡＸ］または［ＡＹ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＢ］
（ｉ）ベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも５．５の減少または（ｉｉ）少なくとも０．３２のＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＡ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＣ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＢ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＤ］
３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも約１０の減少をもたらす、実施形態［ＢＢ］または［ＢＣ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＥ］
（ｉ）ベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも３．１の減少または（ｉｉ）少なくとも０．３７のＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＤ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＦ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＥ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＧ］
３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも約５の減少をもたらす、実施形態［ＢＥ］または［ＢＦ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＨ］
（ｉ）ベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも９の減少または（ｉｉ）少なくとも０．５１のＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＧ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＩ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＨ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＪ］
３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも約１５の減少をもたらす、実施形態［ＢＨ］または［ＢＩ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＫ］
（ｉ）ベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも１の減少または（ｉｉ）少なくとも０．５２のＣＧＩ－Ｓスコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＪ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＬ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＫ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＭ］
３０週の治療後にベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも約１．５の減少をもたらす、実施形態［ＢＫ］または［ＢＬ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＮ］
（ｉ）ベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも７．１の減少または（ｉｉ）少なくとも０．４８のＢＮＳＳ合計スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＭ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＯ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＮ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＰ］
３０週の治療後にベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも約１０の減少をもたらす、実施形態［ＢＮ］または［ＢＯ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＱ］
（ｉ）ベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも３．３の減少または（ｉｉ）少なくとも０．３２のＭＡＤＲＳ合計スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＰ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＲ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＱ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＳ］
３０週の治療後にベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも約５の減少をもたらす、実施形態［ＢＱ］または［ＢＲ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＴ］
前記患者における不眠症、不安、または頭痛の症状を治療することを含む、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＵ］
前記患者における不眠症、不安、頭痛またはそれらの任意の組み合わせを最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＶ］
前記患者における不眠症、不安、頭痛、またはそれらの任意の組み合わせのリスクが、プラセボより小さい、実施形態［ＢＴ］または［ＢＵ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＷ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、毎日第１の用量で１から３日間経口投与され、続いて、化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、前記患者に毎日治療用量で投与され、前記第１の用量が、前記治療用量より少なく、前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症である、実施形態［Ａ］から［ＢＶ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＸ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、毎日前記第１の用量で１～３日目に投与され、化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、毎日前記治療用量で４～２９日目に投与される、実施形態［Ａ］から［ＢＷ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＹ］
前記第１の用量が、５０ｍｇであり、前記治療用量が、７５ｍｇである、実施形態［ＢＷ］または［ＢＸ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＺ］
患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が：
前記患者に１日７５ｍｇの化合物１
またはその薬学的に許容される塩を、治療期間の間経口投与すること、または投与したこと；
前記患者が治療期間の間、有害事象を経験したかどうかを判断すること、または判断したこと；
前記患者が治療期間の間、有害事象を経験する場合、投与量を１日５０ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩に減少させること、または減少させたこと
を特徴とする、方法。
［実施形態ＣＡ］
統合失調症を有する患者における、不眠症、不安、または頭痛の症状の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法。
［実施形態ＣＢ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、結晶形Ａの化合物１塩酸塩である、実施形態［Ａ］から［ＣＡ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＣＣ］
以下の一連のステップ：
（ｃ）4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基をアセトニトリル中に溶解し、重量２５％～３５％溶液を得て、前記溶液を１５～２０％（重量対重量）の(R)-マンデル酸のアセトン溶液（４０～５５℃）に添加し、１０～２５℃に冷却し、(S)-(-)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン (R) マンデラートを濾過する；
（ｄ）前記(S)-(-)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン (R) マンデラートを過剰量の塩基水溶液と反応させて、(S)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を得る；および
（ｅ）重量６～１０％の濃度になるように、前記(S)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基をイソプロピルアルコール中に溶解し、過飽和を最小化するように選択した速度で６％ＨＣｌ（ｗ／ｗ）のイソプロパノール溶液を添加し、混合物を３５～４５℃で１５から６０分間保持し、１５～２５℃に冷却し、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン ヒドロクロライド結晶形Ａを濾過する
を含む、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン ヒドロクロライド結晶形Ａを調製する方法。
［実施形態ＣＤ］
以下の一連のステップ：
（ａ）トリフルオロメタンスルホン酸存在下で、3-チオフェンエタノールをN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン トリフラートを得る；および
（ｂ）前記4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン トリフラートを過剰量の塩基水溶液と反応させて、4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を得る
により、4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基が調製される、実施形態［ＣＣ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＣＥ］
実施形態［ＣＣ］もしくは実施形態［ＣＤ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法によって調製される、化合物１塩酸塩結晶形Ａ。
［実施形態ＣＦ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩を一つ以上の医薬剤と併用して投与することをさらに特徴とする、実施形態［Ａ］から［ＣＢ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＣＧ］
前記一つ以上の医薬剤が、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗虚血薬、ＣＮＳ抑制薬、抗コリン作用薬、向知性薬、抗てんかん薬、注意力を高める（例えば、抗ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）薬、睡眠促進薬、覚醒促進薬、または鎮痛薬である、実施形態［ＣＦ］、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ａ］
臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、治療を必要とする患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
【化11】
［実施形態Ｂ］
臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、治療を必要とする患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
【化12】
［実施形態Ｃ］
臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、神経学的または精神疾患または障害を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
【化13】
［実施形態Ｄ］
臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、治療を必要とする患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
【化14】
［実施形態Ｅ］
臨床的意義のある有害事象のリスクを引き起こさない、統合失調症を有する患者の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
【化15】
［実施形態Ｆ］
患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
【化16】
［実施形態Ｇ］
患者における神経学的または精神疾患または障害の治療方法であって、前記方法が、前記患者に、治療有効量のドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない抗精神病薬を投与することを特徴とし、前記患者における有害事象を実質的に欠いており、前記有害事象が、ドーパミンＤ２に対して親和性を持つ抗精神病薬に関連する、方法
［実施形態Ｈ］
前記ドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない抗精神病薬が、化合物１
【化17】
［実施形態Ｉ］
神経学的または精神疾患または障害の治療を必要とする患者における有害事象を最小化する方法であって、前記方法が、前記患者に、治療有効量のドーパミンＤ２受容体に対して直接親和性を持たない抗精神病薬を投与することを特徴とし、前記抗精神病薬が、化合物１
【化18】
［実施形態Ｊ］
前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症である、実施形態［Ａ］から［Ｉ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｋ］
統合失調症の陰性症状を治療することをさらに含む、実施形態［Ｊ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｌ］
前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症、統合失調症に関連する認知機能障害、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、減弱精神病症候群、統合失調症前駆症状、妄想性障害、精神病、精神病性障害、譫妄、トゥレット症候群、不安ならびに全般性不安障害（ＧＡＤ）および心的外傷後ストレス障害などの関連障害、行動障害、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、気分変調症、双極性障害、双極性うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、および大うつ病性障害（ＭＤＤ）などの気分障害；躁病、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、ＲＥＭ行動障害、物質濫用もしくは依存、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症スペクトラム障害、認知症、認知症関連の精神病（ＤＲＰ）、パーキンソン病に伴う精神症状（ＰＤＰ）、並びにアルツハイマー病の焦燥性興奮および精神症状などの神経変性障害、またはハンチントン舞踏病である、実施形態［Ａ］から［Ｉ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｍ］
前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症、減弱精神病症候群、統合失調症前駆症状、シゾイドパーソナリティ障害、および統合失調型パーソナリティ障害から選択される、実施形態［Ａ］から［Ｊ］または［Ｌ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｎ］
前記精神病が、器質性精神病、薬剤性精神病、パーキンソン病に伴う精神症状、および興奮性精神病から選択される、実施形態［Ｌ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｏ］
前記患者が、少なくとも一つの定型抗精神病薬または少なくとも一つの非定型抗精神病薬である抗精神病薬に対して十分に反応しない、実施形態［Ａ］から［Ｎ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｐ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、化合物１のＨＣｌ塩を含む、実施形態［Ａ］から［Ｏ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｑ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、経口投与される、実施形態［Ａ］から［Ｐ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｒ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、夕方に、または夜に、あるいは就寝時頃に毎日投与される、実施形態［Ａ］から［Ｑ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｓ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、１日あたり約５０ｍｇまたは約７５ｍｇで投与される、実施形態［Ａ］から［Ｒ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｔ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、４週の治療期間の間、毎日投与される、実施形態［Ａ］から［Ｓ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｕ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、２６週の治療期間の間、毎日投与される、実施形態［Ａ］から［Ｓ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｖ］
前記患者における有害事象のリスクが、プラセボとほぼ同じか、または類似している、実施形態［Ａ］から［Ｕ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｗ］
心血管有害事象を最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｘ］
患者の５％以下で心血管イベントをもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｗ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｙ］
前記患者が、抗精神病薬の投与によって心血管有害事象のリスクが上昇する、実施形態［Ａ］から［Ｗ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態Ｚ］
２９日の治療期間の間、患者の５％以下で心血管有害事象をもたらす、実施形態［Ｔ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＡ］
２６週の治療期間の間、患者の６％以下で心血管有害事象をもたらす、実施形態［Ｕ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＢ］
プラセボとほぼ同じであるか、または類似する割合で、患者に心血管有害事象をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＣ］
心血管有害事象が、心房頻拍、徐脈、心血管不全、動悸、体位性頻脈症候群、血圧上昇、高血圧、低血圧、ホットフラッシュ、ＱＴ延長、起立性低血圧、または起立性頻脈とみなされる、実施形態［Ｗ］から［ＡＢ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＤ］
錐体外路系有害事象を最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＥ］
患者の５％以下で錐体外路系有害事象をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＤ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＦ］
前記患者が、抗精神病薬の投与によって錐体外路系有害事象のリスクが上昇する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＤ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＧ］
錐体外路系有害事象が、アカシジア、不穏状態、関節硬直、筋骨格硬直、項部硬直、姿勢振戦、または振戦とみなされる、実施形態［ＡＤ］から［ＡＦ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＨ］
プラセボより大きくない割合で、患者に錐体外路系有害事象をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＩ］
ＱＴ延長を実質的に欠いている、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＪ］
患者の５％以下でＱＴ延長をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＩ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＫ］
前記患者が、抗精神病薬の投与によってＱＴ延長のリスクが上昇する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＩ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＬ］
２９日の治療期間の間、ＱＴ延長を実質的に欠いている、実施形態［Ｔ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＭ］
プラセボより大きくない割合で、患者にＱＴ延長をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＮ］
ＱＴ延長が、以下：
前記患者において、ベースラインで認められなかった４５０ミリ秒より大きいＱＴｃＦ間隔が、任意の時点で認められる；および
少なくとも１回のベースライン後の測定において、ＱＴｃＦ間隔が、ベースラインから３０ミリ秒以上増加する
のうちの一つまたは両方とみなされる、実施形態［ＡＩ］から［ＡＭ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＯ］
前記患者における高プロラクチン血症を最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＰ］
プラセボより大きくない割合で、患者に高プロラクチン血症をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＱ］
前記患者における起立性低血圧を最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＲ］
患者の５％以下で起立性低血圧をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＱ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＳ］
前記患者が、抗精神病薬の投与によって起立性低血圧のリスクが上昇する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＱ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＴ］
プラセボより大きくない割合で、患者に起立性低血圧をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＵ］
前記患者における起立性頻脈を最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＶ］
患者の５％以下で起立性頻脈をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＵ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＷ］
前記患者が、抗精神病薬の投与によって起立性頻脈のリスクが上昇する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］または［ＡＵ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＸ］
プラセボとほぼ同じであるか、または類似する割合で、患者に起立性頻脈をもたらす、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＹ］
（ｉ）ベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも１７．２の減少または（ｉｉ）少なくとも０．４５のＰＡＮＳＳ合計スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＡＸ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＡＺ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＡＹ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＡ］
３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ合計スコアの少なくとも約３０の減少をもたらす、実施形態［ＡＸ］または［ＡＹ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＢ］
（ｉ）ベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも５．５の減少または（ｉｉ）少なくとも０．３２のＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＡ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＣ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＢ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＤ］
３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ陽性下位尺度スコアの少なくとも約１０の減少をもたらす、実施形態［ＢＢ］または［ＢＣ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＥ］
（ｉ）ベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも３．１の減少または（ｉｉ）少なくとも０．３７のＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＤ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＦ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＥ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＧ］
３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ陰性下位尺度スコアの少なくとも約５の減少をもたらす、実施形態［ＢＥ］または［ＢＦ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＨ］
（ｉ）ベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも９の減少または（ｉｉ）少なくとも０．５１のＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＧ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＩ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＨ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＪ］
３０週の治療後にベースラインからのＰＡＮＳＳ総合精神病理下位尺度スコアの少なくとも約１５の減少をもたらす、実施形態［ＢＨ］または［ＢＩ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＫ］
（ｉ）ベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも１の減少または（ｉｉ）少なくとも０．５２のＣＧＩ－Ｓスコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＪ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＬ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＫ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＭ］
３０週の治療後にベースラインからのＣＧＩ－Ｓスコアの少なくとも約１．５の減少をもたらす、実施形態［ＢＫ］または［ＢＬ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＮ］
（ｉ）ベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも７．１の減少または（ｉｉ）少なくとも０．４８のＢＮＳＳ合計スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＭ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＯ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＮ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＰ］
３０週の治療後にベースラインからのＢＮＳＳ合計スコアの少なくとも約１０の減少をもたらす、実施形態［ＢＮ］または［ＢＯ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＱ］
（ｉ）ベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも３．３の減少または（ｉｉ）少なくとも０．３２のＭＡＤＲＳ合計スコアの効果量をもたらす、実施形態［Ａ］から［ＢＰ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＲ］
前記結果が、２９日の治療期間の後に測定される、実施形態［ＢＱ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＳ］
３０週の治療後にベースラインからのＭＡＤＲＳ合計スコアの少なくとも約５の減少をもたらす、実施形態［ＢＱ］または［ＢＲ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＴ］
前記患者における不眠症、不安、または頭痛の症状を治療することを含む、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＵ］
前記患者における不眠症、不安、頭痛またはそれらの任意の組み合わせを最小化する、実施形態［Ａ］から［Ｖ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＶ］
前記患者における不眠症、不安、頭痛、またはそれらの任意の組み合わせのリスクが、プラセボより小さい、実施形態［ＢＴ］または［ＢＵ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＷ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、毎日第１の用量で１から３日間経口投与され、続いて、化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、前記患者に毎日治療用量で投与され、前記第１の用量が、前記治療用量より少なく、前記神経学的または精神疾患または障害が、統合失調症である、実施形態［Ａ］から［ＢＶ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＸ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、毎日前記第１の用量で１～３日目に投与され、化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、毎日前記治療用量で４～２９日目に投与される、実施形態［Ａ］から［ＢＷ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＹ］
前記第１の用量が、５０ｍｇであり、前記治療用量が、７５ｍｇである、実施形態［ＢＷ］または［ＢＸ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＢＺ］
患者における統合失調症の治療方法であって、前記方法が：
前記患者に１日７５ｍｇの化合物１
【化19】
前記患者が治療期間の間、有害事象を経験したかどうかを判断すること、または判断したこと；
前記患者が治療期間の間、有害事象を経験する場合、投与量を１日５０ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩に減少させること、または減少させたこと
を特徴とする、方法。
［実施形態ＣＡ］
統合失調症を有する患者における、不眠症、不安、または頭痛の症状の治療方法であって、前記方法が、前記患者に治療有効量の化合物１
【化20】
［実施形態ＣＢ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩が、結晶形Ａの化合物１塩酸塩である、実施形態［Ａ］から［ＣＡ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＣＣ］
以下の一連のステップ：
（ｃ）4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基をアセトニトリル中に溶解し、重量２５％～３５％溶液を得て、前記溶液を１５～２０％（重量対重量）の(R)-マンデル酸のアセトン溶液（４０～５５℃）に添加し、１０～２５℃に冷却し、(S)-(-)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン (R) マンデラートを濾過する；
（ｄ）前記(S)-(-)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン (R) マンデラートを過剰量の塩基水溶液と反応させて、(S)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を得る；および
（ｅ）重量６～１０％の濃度になるように、前記(S)-4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基をイソプロピルアルコール中に溶解し、過飽和を最小化するように選択した速度で６％ＨＣｌ（ｗ／ｗ）のイソプロパノール溶液を添加し、混合物を３５～４５℃で１５から６０分間保持し、１５～２５℃に冷却し、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン ヒドロクロライド結晶形Ａを濾過する
を含む、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン ヒドロクロライド結晶形Ａを調製する方法。
［実施形態ＣＤ］
以下の一連のステップ：
（ａ）トリフルオロメタンスルホン酸存在下で、3-チオフェンエタノールをN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン トリフラートを得る；および
（ｂ）前記4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン トリフラートを過剰量の塩基水溶液と反応させて、4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を得る
により、4,5-ジヒドロ-7H-チエノ［2,3-c］ピラン-7－イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基が調製される、実施形態［ＣＣ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＣＥ］
実施形態［ＣＣ］もしくは実施形態［ＣＤ］に記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法によって調製される、化合物１塩酸塩結晶形Ａ。
［実施形態ＣＦ］
化合物１、またはその薬学的に許容される塩を一つ以上の医薬剤と併用して投与することをさらに特徴とする、実施形態［Ａ］から［ＣＢ］のいずれか１つに記載の、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
［実施形態ＣＧ］
前記一つ以上の医薬剤が、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗虚血薬、ＣＮＳ抑制薬、抗コリン作用薬、向知性薬、抗てんかん薬、注意力を高める（例えば、抗ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）薬、睡眠促進薬、覚醒促進薬、または鎮痛薬である、実施形態［ＣＦ］、または本発明の他の実施形態に記載の方法。
【0391】
本明細書に記載される内容に加えて、本発明の様々な修正は、上述の説明から当業者にとって明らかであろう。かかる修正もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるよう意図される。本出願に引用されるそれぞれの参考文献（全ての特許、特許出願、および出版物など）は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図24C】
【図25A】
【図25B】
【図26A】
【図26B】
【図27A】
【図27B】
【国際調査報告】