特表2023-523596心血管疾患および／または腎疾患を治療および／または予防するためのフィネレノンとＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-06
(54)【発明の名称】心血管疾患および／または腎疾患を治療および／または予防するためのフィネレノンとＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4375 20060101AFI20230530BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230530BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230530BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20230530BHJP
A61K 31/351 20060101ALI20230530BHJP
A61K 31/7004 20060101ALI20230530BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20230530BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20230530BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230530BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20230530BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230530BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230530BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230530BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20230530BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230530BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230530BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230530BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230530BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230530BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4375
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/381
A61K31/351
A61K31/7004
A61K31/4155
A61P9/04
A61P13/12
A61P7/06
A61P1/16
A61P3/06
A61P9/12
A61P17/02
A61P29/00
A61P11/00
A61P3/04
A61P43/00 111
A61P3/10
A61P9/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022564427
(86)(22)【出願日】2021-04-20
(85)【翻訳文提出日】2022-12-20
(86)【国際出願番号】 EP2021060176
(87)【国際公開番号】W WO2021214023
(87)【国際公開日】2021-10-28
(31)【優先権主張番号】20170936.7
(32)【優先日】2020-04-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20173299.7
(32)【優先日】2020-05-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20176338.0
(32)【優先日】2020-05-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20192072.5
(32)【優先日】2020-08-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21155489.4
(32)【優先日】2021-02-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591063187
【氏名又は名称】バイエル アクチェンゲゼルシャフト
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ペーター・コルクホーフ
(72)【発明者】
【氏名】ペーター・ザンドナー
(72)【発明者】
【氏名】ラース・ベルファッカー
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA14
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4C084ZA42
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4C084ZC33
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4C086AA01
4C086AA02
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(57)【要約】
本発明は、フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩もしくはその多形とSGLT2阻害剤、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩もしくはその多形を含む医薬組成物および組み合わせに関する。組み合わせは、ヒトおよび他の哺乳動物の心血管疾患および／または腎疾患の治療および／または予防に使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形とSGLT2阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む組み合わせ物。
【請求項2】
前記SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択される、請求項1に記載の組み合わせ物。
【請求項3】
前記SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジンおよびエンパグリフロジンからなる群から選択される、請求項1または2に記載の組み合わせ物。
【請求項4】
固定した組み合わせ、単一剤形、2つの別個の剤形、組み合わせパック、パーツキットまたは固定していない組み合わせからなる群から選択されるか、またはこれらの一部である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項5】
成分：a．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む1つの剤形と、
b．SGLT2阻害剤、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはその多形を含む1つの剤形と
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項6】
前記成分a．およびb．が別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に投与される、請求項5に記載の組み合わせ物。
【請求項7】
単一剤形である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項8】
0．25～80 mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項9】
フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含み、前記SGLT2阻害剤が、－0．5～30 mgの量のエンパグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形、
－0．5～20 mgの量のダパグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形、および
－0．5 mg～300 mgの量のカナグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形
から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項10】
1日1回施用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項11】
請求項1から10のいずれか一項に記載の組み合わせ物を含む医薬。
【請求項12】
疾患を治療および／または予防するための医薬として使用するための請求項11に記載の組み合わせ物。
【請求項13】
・うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害；・慢性腎臓病（CKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、糖尿病性腎臓病（DKD）、高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、IgA腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎臓病、腎炎、アルポート症候群、腎臓炎症、免疫学的腎臓病、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎臓病、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；微小変化型糸球体腎炎（リポイド）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、アミロイドーシス、腎嚢胞、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けられ得る）、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）、骨および炭水化物代謝の異常、多発性嚢胞腎（PCKD）およびADH不適切分泌症候群（SIADH）などの腎および心腎障害；
・浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫；
・肝硬変；
・NASH（非アルコール性脂肪肝炎）；
・動脈性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、本態性高血圧；
・高血圧、左心室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心房粗動などの心血管障害、
・安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞およびその続発症、動脈瘤、有害な血管リモデリング、アテローム性動脈硬化症、心房細動、卒中などの心血管障害；
・心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック；
・高血圧性腎臓病、跛行を含み重症虚血肢を含む末梢動脈疾患（PAD）、CMD 1～4型を含む冠微小循環障害（CMD）、原発性および二次性レイノー現象、微小循環障害、末梢性および自律神経ニューロパチー、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、リウマチ性疾患、創傷治癒促進のため、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1－アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）；
・肺高血圧などの肺障害および心肺障害、中枢神経系の障害；
・線維性障害および他の疾患症状（例えば、脳、腎臓または心臓に影響を及ぼす終末器損傷）；
・睡眠時無呼吸；
・肥満；
・冠動脈疾患（CAD）、
・急性腎障害（AKI）、
・大手術後の急性腎障害（AKIM）後の慢性腎臓病
・虚血－再灌流傷害、造影剤投与、心肺バイパス手術、ショックおよび敗血症などの複数の傷害
から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬として使用するための請求項1から10のいずれか一項に記載の組み合わせ物または請求項11に記載の医薬。
【請求項14】
前記疾患が慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病、2型糖尿病患者の慢性腎臓病、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症、2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症、悪化する慢性心臓病（WCHF）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）、駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される、請求項13に記載の組み合わせ物。
【請求項15】
請求項1から10のいずれか一項に記載の組み合わせ物または請求項11に記載の医薬を使用して、それを必要とする対象の疾患を予防および／または治療するための処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、心血管疾患および／または腎疾患を治療および／または予防するための、フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形とSGLT2阻害剤、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはその多形の組み合わせに関する。特に、これらの疾患は、慢性的なナトリウム貯留を特徴とし得る。
【背景技術】
【0002】
人体の液体含有量は様々な生理学的制御機序を受け、その目的はこれを一定に保つことである（ボリュームホメオスタシス）。このプロセスでは、血管系の容積充填と血漿の容量オスモル濃度の両方が、適切なセンサー（圧受容器および浸透圧受容器）によって連続的に記録される。これらのセンサーが脳内の関連するセンターに供給する情報は、飲水行動を調節し、体液信号および神経信号によって腎臓を介して体液排泄を制御する。
【0003】
ステロイドホルモンであるアルドステロンは、遠位ネフロンの上皮においてナトリウム貯留およびカリウム分泌を促進し、よって、細胞外容積を一定に保ち、よって、血圧を調節することに寄与することによって、体液および電解質の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。これに加えて、アルドステロンは心臓および血管系の構造および機能に対する直接的な効果を示すが、その根底にある機序はまだ完全には説明されていない（R．E．Booth、J．P．Johnson、J．D．Stockand、Adv．Physiol．Educ．26（1）、8～20（2002））。
【0004】
（S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド、式（I）の化合物であるフィネレノン
は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（MRアンタゴニスト）である。合成、薬理学的特性および医薬製剤／剤形は、国際公開第2008／104306号パンフレットに詳細に記載されている。国際公開第2008／104306号パンフレットは、4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド（ラセミ体、実施例4）のMR IC50が23nMであり、ent－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド（（－）－エナンチオマー、実施例5；「フィネレノン」）のIC50が16nMであると述べている（国際公開第2008／104306号パンフレット、第B．1節「薬理学的活性の評価」参照）。フィネレノンを製造するさらなる方法は、国際公開第2016／016287号パンフレットに記載されている。MRアンタゴニスト（例えば、ステロイド化合物であるスピロノラクトン、カンレノン／カンレノエートおよびエプレレノン、ならびにまたさらに最近の非ステロイド性MR拮抗薬、例えば、MT－3995、CS－3150、AZD9977、KBP－5074、LY2623091、PF－03882845およびフィネレノン）は、腎臓におけるアルドステロン媒介ナトリウム貯留を打ち消す（ナトリウム利尿効果）。したがって、MR拮抗薬はナトリウム排泄の増加をもたらし、これは高血圧患者および／または心不全および／または腎不全を患っている患者にとって証明されている治療概念である。しかしながら、MR拮抗薬は、アルドステロンもMRを介してその生理学的作用を発揮する腎臓セグメントにおいてのみ、それらのナトリウム利尿作用を展開することができる。これらは特に、限定的にのみナトリウム再吸収に関与する後期遠位尿細管および集合管部分であるが、ナトリウム分泌および再吸収の大部分は近位尿細管部分で起こる。絶対的に言えば、アルドステロンは、遠位尿細管および収集管においてMRを介して全ナトリウム再吸収の約2％にのみ影響を及ぼし、それによって、MR拮抗薬のナトリウム利尿効力を制限する。MR拮抗薬の使用は既に慢性心不全患者のためのガイドラインに従った薬理学的治療の一部であるが、MR拮抗薬のナトリウム利尿効力は限られている。
【化1】
【0005】
ナトリウム－グルコース共輸送体－2（SGLT2）は近位尿細管で発現され、濾過されたグルコースの約97％を再吸収する。SGLT2阻害剤はグルコースとナトリウムの両方の再吸収を遮断するので、これらは糖尿およびナトリウム利尿に作用し、結果として、抗高血糖、利尿に作用し、血圧を低下させ、体重を減少させ、インスリン感受性を増加させる。これは、慢性心不全（CHF）および慢性腎臓病（CKD）を有する糖尿病患者の間で転帰利益になる。興味深いことに、SGLT2阻害は、血糖の変化を通して媒介されない心血管および腎臓の利益、すなわち、糖尿病患者と非糖尿病患者の両方における罹患率および死亡率の低下を発揮することが最近実証されている。特に非糖尿病性CHFおよび／またはCKDにおけるSGLT2阻害の正確で有益な作用様式は完全には理解されていないが、初期近位尿細管におけるナトリウムの病理学的過再吸収は主に糖尿病性腎臓におけるSGLT2の活性増加によって媒介されるので、これらの利益の1つの重要な成分はナトリウム利尿活性である［Vallon V．The mechanisms and therapeutic potential of SGLT2 inhibitors in diabetes mellitus．Annu Rev Med．2015；66：255－70］。この増大した再吸収は、緻密斑へのナトリウムの送達を減少させ、これは、尿細管糸球体フィードバックを介して、輸入細動脈拡張および糸球体過剰濾過を引き起こす。SGLT2によるナトリウムのこの近位尿細管過再吸収の減弱は、輸入血管収縮を引き起こし、それによって、糸球体過剰濾過および腎損傷を低下させ、長期的に腎機能を改善する。しかしながら、SGLT2阻害剤のナトリウム利尿効果は一過性にすぎないことが報告されており、例えば、ナトリウム利尿は、健常人において最初の24時間の間にダパグリフロジンによって用量依存的に誘導されたが、13日間の介入後にベースラインに戻った。別の以前の研究は、尿中Na＋排泄がカナグリフロジン投与後1日目に増加する傾向があるが、2日目から5日目にベースラインに戻ることを示した。
【0006】
したがって、SGLT2阻害剤は糖尿、したがって浸透圧利尿を強力に誘導することができるが、それらのナトリウム利尿有効性は限定的であるように思われる。
【0007】
公知のSGLT2阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンである。
【0008】
（2S，3R，4R，5S，6R）－2－（3－｛［5－（4－フルオロフェニル）チオフェン－2－イル］メチル｝－4－メチルフェニル）－6－（ヒドロキシメチル）オキサン－3，4，5－トリオール（CAS番号：842133－18－0）であり、以下の式（II）または（IIa）（ヘミ水和物）に示されるカナグリフロジン
は、Invokana（登録商標）としても知られており（例えば、Janssen Pharmaceuticalsによる市販品はカナグリフロジン水和物を含む）、食事および運動を含む生活習慣の変更と共に2型糖尿病の管理に使用されるナトリウム－グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤である。これは米国特許第7943582号明細書、米国特許第7943788号明細書、米国特許第8222219号明細書および米国特許第8513202号明細書に記載されている。これは、糖尿病の管理のために2013年にFDAによって最初に承認され、2型糖尿病と診断された患者における心血管イベントのリスクを低下させるという第2の適応症について2018年に承認された。カナグリフロジンは、2型糖尿病患者における心血管イベントの予防のために承認された最初の経口抗糖尿病薬である。心血管疾患が、これらの患者における最も一般的な死因である。
【化2】
【0009】
（2S，3R，4R，5S，6R）－2－［4－クロロ－3－［（4－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－6－（ヒドロキシメチル）オキサン－3，4，5－トリオールであり、以下の式（III）に示されるダパグリフロジン
は、とりわけ、商品名Farxiga（登録商標）で販売されており、2型糖尿病および一定の制限はあるが、1型糖尿病を治療するために使用される医薬品である。これはグリフロジンクラスのものである。これはAstraZenecaと共同でBristol－Myers Squibbによって開発された。ダパグリフロジンは、米国特許第6414126号明細書、米国特許第6515117号明細書、米国特許第6936590号明細書、米国特許第7456254号明細書、米国特許第7851502号明細書、米国特許第7919598号明細書、米国特許第8221786号明細書、米国特許第8329648号明細書、米国特許第8361972号明細書、米国特許第8431685号明細書、米国特許第8461105号明細書、米国特許第8501698号明細書、米国特許第8685934号明細書、米国特許第8716251号明細書、米国特許第8721615号明細書、米国特許第8906851号明細書、米国特許第9198925号明細書および米国特許第9238076号明細書に記載されている。
【化3】
【0010】
（2S，3R，4R，5S，6R）－2－［4－クロロ－3－［［4－［（3S）－オキソラン－3－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－6－（ヒドロキシメチル）オキサン－3，4，5－トリオールであり、以下の式（IV）に示されるエンパグリフロジン
は、とりわけ、商品名Jardianceで販売されており、2型糖尿病を治療するために食事および運動と共に使用される医薬品である。これは米国特許第7579449号明細書、米国特許第7713938号明細書、米国特許第8551957号明細書、米国特許第9949997号明細書、米国特許第9949998号明細書および米国特許第10258637号明細書に記載されている。
【化4】
【0011】
（1S，2S，3S，4R，5S）－5－［4－クロロ－3－［（4－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－1－（ヒドロキシメチル）－6，8－ジオキサビシクロ［3．2．1］オクタン－2，3，4－トリオールであり、以下の式（V）に示されるエルツグリフロジン
は、商品名Steglatro（登録商標）で市販されており、2型糖尿病を治療するための薬物である。これは米国特許第8080580号明細書に記載されている。米国では、これが単独療法として、およびシタグリプチンまたはメトホルミンのいずれかとの固定用量組み合わせとしての使用について食品医薬品局によって承認された。
【化5】
【0012】
以下の式（VI）に示されるイプラグリフロジン
は、2型糖尿病を治療するための医薬品である。Astellas PharmaおよびKotobuki Pharmaceuticalによって共同で開発されたイプラグリフロジンは、2014年1月17日に日本で、および2019年5月22日にロシアで承認された。商品名はSuglat（登録商標）である。化合物およびその合成方法は、国際公開第2004／080990号パンフレット、国際公開第2005／012326号パンフレットおよび国際公開第2007／114475号パンフレットに記載されている。
【化6】
【0013】
以下の式（VII）に示されるレモグリフロジンおよび以下の式（VIIa）に示されるエタボン酸レモグリフロジン
は、非アルコール性脂肪肝炎（「NASH」）および2型糖尿病を治療するためのグリフロジンクラスの薬物である。レモグリフロジンは、日本の企業Kissei Pharmaceuticalによって発見され、現在BHV Pharmaによって開発中である。これはエタボン酸レモグリフロジン（エチル［（2R，3S，4S，5R，6S）－3，4，5－トリヒドロキシ－6－［5－メチル－1－プロパン－2－イル－4－［（4－プロパン－2－イルオキシフェニル）メチル］ピラゾール－3－イル］オキシオキサン－2－イル］メチルカーボネート；CAS 442201－24－3；エタボン酸レモグリフロジン）として使用される。「エタボン酸」は炭酸エチル基を指す。活性物質である残りの構造は、レモグリフロジンと呼ばれる。
【化7】
【0014】
式（VIII）に示され、（2R，3S，4S，5R，6S）－2－（ヒドロキシメチル）－6－［2－［（4－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－3，4，5－トリオールであるセルグリフロジン、および以下の式（VIIIa）に示され、エチル［（2R，3S，4S，5R，6S）－3，4，5－トリヒドロキシ－6－［2－［（4－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－2－イル］メチルカーボネートであるエタボン酸セルグリフロジン
は、エタボン酸セルグリフロジンの形態でGlaxoSmithKlineによって開発中であり、治験抗糖尿病薬である。「エタボン酸」は炭酸エチル基を指す。活性物質である残りの構造は、セルグリフロジンと呼ばれる。
【化8】
【0015】
（2S，3R，4R，5S，6R）－2－［4－クロロ－3－［（4－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－6－メチルスルファニルオキサン－3，4，5－トリオールであり、以下の式（IX）に示されるソタグリフロジン
は、I型糖尿病の一定の患者に対してEUで承認されている薬物である。これは商品名Zynquista（登録商標）で市販されており、Sanofiによって開発された。国際公開第2017202351号パンフレットには、ソタグリフロジンの結晶形態、その調製方法およびその使用が記載されている。
【化9】
【0016】
以下の式（X）に示されるトホグリフロジン
は、糖尿病を治療するための薬物であり、KowaおよびSanofiと共同でChugai Pharmaによって開発中である。これはSGLT2の阻害剤である。米国で採用された名称トホグリフロジンは、薬物として使用される形態である一水和物に適用される。国際一般名トホグリフロジンは無水化合物に適用され、薬物形態はトホグリフロジン水和物と呼ばれる。
【化10】
【0017】
要約すると、尿を介したナトリウム排泄（「ナトリウム利尿」）は、心血管疾患の特定の治療標的である。例えば、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系（RAAS）による神経液性刺激または近位尿細管におけるSGLT2発現の上昇は、慢性心不全および腎不全の発症における永続的なナトリウム貯留および関連する細胞外容積負荷に寄与する。特に、しばしば心不全に関連する腎機能障害がある場合、身体は有効なナトリウム利尿をもはや行うことができない。したがって、有効なナトリウム利尿を維持することは、心血管疾患および／または腎疾患の治療および／または予防に有用であるだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0018】
【特許文献1】国際公開第2008／104306号パンフレット
【特許文献2】国際公開第2016／016287号パンフレット
【特許文献3】米国特許第7943582号明細書
【特許文献4】米国特許第7943788号明細書
【特許文献5】米国特許第8222219号明細書
【特許文献6】米国特許第8513202号明細書
【特許文献7】米国特許第6414126号明細書
【特許文献8】米国特許第6515117号明細書
【特許文献9】米国特許第6936590号明細書
【特許文献10】米国特許第7456254号明細書
【特許文献11】米国特許第7851502号明細書
【特許文献12】米国特許第7919598号明細書
【特許文献13】米国特許第8221786号明細書
【特許文献14】米国特許第8329648号明細書
【特許文献15】米国特許第8361972号明細書
【特許文献16】米国特許第8431685号明細書
【特許文献17】米国特許第8461105号明細書
【特許文献18】米国特許第8501698号明細書
【特許文献19】米国特許第8685934号明細書
【特許文献20】米国特許第8716251号明細書
【特許文献21】米国特許第8721615号明細書
【特許文献22】米国特許第8906851号明細書
【特許文献23】米国特許第9198925号明細書
【特許文献24】米国特許第9238076号明細書
【特許文献25】米国特許第7579449号明細書
【特許文献26】米国特許第7713938号明細書
【特許文献27】米国特許第8551957号明細書
【特許文献28】米国特許第9949997号明細書
【特許文献29】米国特許第9949998号明細書
【特許文献30】米国特許第10258637号明細書
【特許文献31】米国特許第8080580号明細書
【特許文献32】国際公開第2004／080990号パンフレット
【特許文献33】国際公開第2005／012326号パンフレット
【特許文献34】国際公開第2007／114475号パンフレット
【特許文献35】国際公開第2017202351号パンフレット
【非特許文献】
【0019】
【非特許文献1】R．E．Booth、J．P．Johnson、J．D．Stockand、Adv．Physiol．Educ．26（1）、8～20（2002）
【非特許文献2】Vallon V．The mechanisms and therapeutic potential of SGLT2 inhibitors in diabetes mellitus．Annu Rev Med．2015；66：255－70
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0020】
本発明の目的は、既に知られている単独療法と比較した心血管疾患および腎疾患の治療および／または予防の向上である。
【0021】
本発明のさらなる目的は、患者の死亡率および／または罹患率を低下させる、慢性ナトリウム貯留を特徴とする心血管疾患、特に心臓および腎臓機能不全を治療するための医薬品有効成分の組み合わせを提供することである。
【0022】
本発明の別の目的は、フィネレノンとSGLT2阻害剤を含む組み合わせ物の投与による心血管疾患および腎疾患の治療および／または予防の向上である。
【課題を解決するための手段】
【0023】
本発明は、フィネレノンとSGLT2阻害剤を含む組み合わせ物に関する。
【0024】
本発明は、慢性ナトリウム貯留を特徴とする心血管疾患または腎臓疾患を治療するための、医薬品有効成分の組み合わせ、すなわち、フィネレノンとSGLT2阻害剤の組み合わせを提供する。心血管疾患は、例えば、駆出率と無関係のうっ血性心不全（すなわち、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF））である。腎疾患は、例えば慢性腎臓病（CKD）および糖尿病性腎臓病、ならびに他の症候群、例えば心腎症候群、ネフローゼ症候群、肝腎症候群または心臓および腎臓に影響を及ぼす終末器官損傷であり、これらは患者の死亡率および／または罹患率増加に寄与する。
【0025】
驚くべきことに、フィネレノンとSGLT2阻害剤の組み合わせは、単独療法の合計よりも有意な有効性向上を示す：
フィネレノンとSGLT2阻害剤との組み合わせは、フィネレノンまたはSGLT2阻害剤単独によるそれぞれの単独療法と比較して、相加性を超える(over-additive)ナトリウム排泄をもたらす。この相加性を超える効果は予測できず、フィネレノンおよびSGLT2阻害剤による単独療法の効果の純粋な相加を超えている。フィネレノンおよびSGLT2阻害剤はそれぞれ異なる受容体および／または恒常性のポイントを標的とするので、本発明による組み合わせにより達成される相加性を超える効果も予測できなかった。
フィネレノンとSGLT2阻害剤との組み合わせは、フィネレノンまたはSGLT2阻害剤単独によるそれぞれの単独療法と比較して、相加性を超える(over-additive)ナトリウム排泄をもたらす。この相加性を超える効果は予測できず、フィネレノンおよびSGLT2阻害剤による単独療法の効果の純粋な相加を超えている。フィネレノンおよびSGLT2阻害剤はそれぞれ異なる受容体および／または恒常性のポイントを標的とするので、本発明による組み合わせにより達成される相加性を超える効果も予測できなかった。
【0026】
ナトリウムは身体制御容積恒常性において最も重要なイオンであるので、本発明による組み合わせによってもたらされるこの相加性を超えるナトリウム排泄は、その後のうっ血軽減をもたらす。ナトリウム排泄によってさらなる水排泄が起こる。水排泄は、体組織における望ましくない水分貯留を除去する。とりわけ、心臓における前負荷の低下もある。心血管系が救済される。よって、治療的向上が本発明による組み合わせによって達成される。本発明による併用療法は、循環全体を永続的に救済することができる。このナトリウム利尿有効性の向上は、心血管疾患および腎疾患の治療における主要な臨床目標である。
【0027】
本発明による組み合わせは、投与される治療剤のより少量の投与を提供することができるだろう。本発明による組み合わせは、標準的な治療と比較して治療患者の長い生存時間を提供することができるだろう。
【0028】
最後に、一部の予備的データは、フィネレノンとSGLT2阻害剤の両方が前臨床非糖尿病性高血圧性腎臓病において腎保護を与えることを強く示唆している。低投与量でのこれらの2つの作用様式の組み合わせは、タンパク尿および死亡率の有効な減少を明らかにし、それぞれの心腎患者集団における併用臨床使用の強力な可能性を示した。
【0029】
本発明は、式（I）の化合物であるフィネレノン、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、もしくはその多形と式（II）の化合物であるSGLT2阻害剤、またはその水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む組み合わせに関する。
【0030】
本発明による組み合わせに使用される「有効成分」は、フィネレノンおよびSGLT2阻害剤である。「式（I）の化合物」または「フィネレノン」という用語は、式（I）に示される（（S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドもしくはent－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミド（国際公開第2008／104306号パンフレット、実施例5、（－）エナンチオマー）、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を指す。（（S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドおよびent－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドは同義語である。以下では、本明細書で「フィネレノン」に言及する場合、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはその多形も意味する。したがって、「フィネレノン、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形」の同義語として「フィネレノン」が時々使用される。本発明によると、フィネレノンは、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはその多形の形態で組み合わせて使用することができる。フィネレノンの多形は、国際公開第201616287号パンフレットに記載されている。「フィネレノン」という用語は、その無水物も含む。
【0031】
「SGLT2阻害剤」という用語は当技術分野で公知である。SGLT2阻害剤またはグリフロジンは、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質2（SGLT2）を阻害することによって作用し、それによって、腎臓でのグルコースの再吸収を阻害し、よって血糖を低下させる。したがって、SGLT2阻害剤は、II型糖尿病（T2DM）の治療に使用される。
【0032】
SGLT2阻害剤の例は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンである。このリストは網羅的ではない。SGLT2阻害剤という用語は、その無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその多形を含む。以下では、本明細書で「SGLT2阻害剤」に言及する場合、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグまたはその多形も意味する。
【0033】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、2種以上のSGLT2阻害剤を含む。
【0034】
一実施形態では、本発明による組み合わせに使用されるSGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択される。
【0035】
一実施形態では、本発明による組み合わせに使用されるSGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジンおよびエンパグリフロジンからなる群から選択される。
【0036】
一実施形態では、SGLT2阻害剤がカナグリフロジンである。「式（II）による化合物」または「式（IIa）による化合物」または「カナグリフロジン」という用語は、（2S，3R，4R，5S，6R）－2－（3－｛［5－（4－フルオロフェニル）チオフェン－2－イル］メチル｝－4－メチルフェニル）－6－（ヒドロキシメチル）オキサン－3，4，5－トリオール（CAS番号：842133－18－0）を指すか、またはその無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、もしくはその多形、（1S）－1，5－アンヒドロ－1－［3－［［5－（4－フルオロフェニル）－2－チエニル］－メチル］－4－メチルフェニル］－D－グルシトールを指すか、またはその無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、もしくはその多形を指す。「カナグリフロジン」は、以下の用語：（1S）－1，5－アンヒドロ－1－［3－［［5－（4－フルオロフェニル）－2－チエニル］－メチル］－4－メチルフェニル］－D－グルシトール半水和物または市販品Invokana（登録商標）（カナグリフロジン水和物、CAS：928672－86－0を含む）、TA 7284、カグリフロジン；カナグリフロジン、JNJ 28431754、カナグリホジン、JNJ 24831754ZAE、JNJ 28431754AAAでも知られている。この用語に含まれる、カナグリフロジンまたはさらなる同義語を含むいくつかの市販品が市場に存在するので、このリストは網羅的ではない。以下では、本明細書で「カナグリフロジン」に言及する場合、上記の同義語／用語も意味する。
【0037】
一実施形態では、SGLT2阻害剤がダパグリフロジンである。「式（III）による化合物」または「ダパグリフロジン」という用語は、（2S，3R，4R，5S，6R）－2－［4－クロロ－3－［（4－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－6－（ヒドロキシメチル）オキサン－3，4，5－トリオール（CAS番号：461432－26－8）を指すか、またはその無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、もしくはその多形を指す。「ダパグリフロジン」は、以下の用語：BMS－512148、Forxiga（登録商標）、Farxiga（登録商標）、BMS 512148、UNII－1ULL0QJ8UC、1ULL0QJ8UCおよび（1S）－1，5－アンヒドロ－1－C－［4－クロロ－3－［（4－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－D－グルシトールでも知られている。この用語に含まれる、ダパグリフロジンまたはさらなる同義語を含むいくつかの市販品が市場に存在するので、このリストは網羅的ではない。以下では、本明細書で「ダパグリフロジン」に言及する場合、上記の全ての同義語／用語を意味する。
【0038】
一実施形態では、SGLT2阻害剤がエンパグリフロジンである。「式（IV）による化合物」または「エンパグリフロジン」という用語は、（2S，3R，4R，5S，6R）－2－［4－クロロ－3－［［4－［（3S）－オキソラン－3－イル］オキシフェニル］メチル］フェニル］－6－（ヒドロキシメチル）オキサン－3，4，5－トリオール（CAS番号：864070－44－0）を指し、その無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその多形を指す。「エンパグリフロジン」は、以下の用語：1－クロロ－4－（グルコピラノース－1－イル）－2－（4－（テトラヒドロフラン－3－イルオキシ）ベンジル）ベンゼン、Jardiance（登録商標）、BI 10773、BI－10773およびBI10773でも知られている。この用語に含まれる、エンパグリフロジンまたはさらなる同義語を含むいくつかの市販品が市場に存在するので、このリストは網羅的ではない。以下では、本明細書で「エンパグリフロジン」に言及する場合、上記の全ての同義語／用語を意味する。
【0039】
一実施形態では、SGLT2阻害剤がエルツグリフロジンである。「式（V）による化合物」または「エルツグリフロジン」という用語は、（1S，2S，3S，4R，5S）－5－［4－クロロ－3－［（4－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－1－（ヒドロキシメチル）－6，8－ジオキサビシクロ［3．2．1］オクタン－2，3，4－トリオール（CAS番号：1210344－57－2）を指し、その無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその多形を指す。「エルツグリフロジン」は、以下の用語：5－（4－クロロ－3－（4－エトキシベンジル）フェニル）－1－ヒドロキシメチル－6，8－ジオキサビシクロ（3．2．1）オクタン－2，3，4－トリオール、PF 04971729、PF－04971729、PF04971729および1，6－アンヒドロ－1－C－［4－クロロ－3－［（4－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－5－C－（ヒドロキシメチル）－β－L－イドピラノースでも知られている。この用語に含まれる、エルツグリフロジンまたはさらなる同義語を含むいくつかの市販品が市場に存在するので、このリストは網羅的ではない。以下では、本明細書で「エルツグリフロジン」に言及する場合、上記の全ての同義語／用語を意味する。
【0040】
一実施形態では、SGLT2阻害剤がイプラグリフロジンである。「式（VII）による化合物」または「イプラグリフロジン」という用語は、（2S，3R，4R，5S，6R）－2－［3－（1－ベンゾチオフェン－2－イルメチル）－4－フルオロフェニル］－6－（ヒドロキシメチル）オキサン－3，4，5－トリオール（CAS番号：761423－87－4）を指し、その無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその多形を指す。「イプラグリフロジン」は、以下の用語：イプラグリフロジンL－プロリン（（2S，3R，4R，5S，6R）－2－［3－（1－ベンゾチオフェン－2－イルメチル）－4－フルオロフェニル］－6－（ヒドロキシメチル）オキサン－3，4，5－トリオール；（2S）－ピロリジン－2－カルボン酸；CAS番号：951382－34－6）、（1S）－1，5－アンヒドロ－1－（3－（1－ベンゾチオフェン－2－イルメチル）－4－フルオロフェニル）－D－グルシトール、ASP－1941、ASP1941およびSuglat（登録商標）（商品名）でも知られている。この用語に含まれる、「イプラグリフロジン」またはさらなる同義語を含むいくつかの市販品が市場に存在するので、このリストは網羅的ではない。以下では、本明細書で「イプラグリフロジン」に言及する場合、上記の全ての同義語／用語を意味する。
【0041】
一実施形態では、SGLT2阻害剤がレモグリフロジンである。「式（VII）による化合物」または「式（VIIa）による化合物」または「レモグリフロジン」という用語はレモグリフロジンを指すか、またはその無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、もしくはその多形を指す。「レモグリフロジン」は、以下の用語：エタボン酸レモグリフロジン、UNII－TR0QT6QSUL、GSK－189075、TR0QT6QSUL、442201－24－3、GSK 189075、KGT－1681、GSK－189075A、またはSCHEMBL721678でも知られている。この用語に含まれる、「レモグリフロジン」またはさらなる同義語を含むいくつかの市販品が市場に存在するので、このリストは網羅的ではない。以下では、本明細書で「レモグリフロジン」に言及する場合、「エタボン酸レモグリフロジン」またはその任意の無水物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩を含む上記の全ての同義語／用語を意味する。
【0042】
一実施形態では、SGLT2阻害剤がセルグリフロジンである。「式（VIII）による化合物」または「セルグリフロジン」という用語は、その無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその多形を指す。そのプロドラッグは、例えば、エタボン酸セルグリフロジン（CAS：408504－26－7；エチル［（2R，3S，4S，5R，6S）－3，4，5－トリヒドロキシ－6－［2－［（4－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－2－イル］メチルカーボネート）である。「セルグリフロジン」または「エタボン酸セルグリフロジン」は、以下の用語：（2R，3S，4S，5R，6S）－2－（ヒドロキシメチル）－6－［2－［（4－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－3，4，5－トリオール、2－［（4－メトキシフェニル）メチルフェニル6－O－（エトキシカルボニル）－β－D－グルコピラノシド、エタボン酸セルグリフロジン、SERGLIFLOZIN A、UNII－AR34521QFL、AR34521QFL、CHEMBL270766、O－グルコシド、4a、SCHEMBL2574820、BDBM20878、β－D－グルコピラノシド、2－（（4－メトキシフェニル）メチル）フェニル、HFLCZNNDZKKXCS－OUUBHVDSSA－N、J3．551．075C、エチル［（2R，3S，4S，5R，6S）－3，4，5－トリヒドロキシ－6－［2－［（4－メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］オキサン－2－イル］メチルカーボネート、UNII－4HY3523466、GW869682X、4HY3523466、2－（4－メトキシベンジル）フェニル6－O－（エトキシカルボニル）－β－D－グルコピラノシド、CHEMBL450044でも知られている。この用語に含まれる、「セルグリフロジン」またはさらなる同義語を含むいくつかの市販品が市場に存在するので、このリストは網羅的ではない。以下では、本明細書で「セルグリフロジン」に言及する場合、上記の全ての同義語／用語を意味する。
【0043】
一実施形態では、SGLT2阻害剤がソタグリフロジンである。「式（IX）による化合物」または「ソタグリフロジン」または「（2S，3R，4R，5S，6R）－2－［4－クロロ－3－［（4－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－6－メチルスルファニルオキサン－3，4，5－トリオール」（CAS番号：1018899－04－1）という用語は、その無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその多形を指す。「ソタグリフロジン」は、以下の用語：（2S，3R，4R，5S，6R）－2－（4－クロロ－3－（4－エトキシベンジル）フェニル）－6－（メチルチオ）テトラヒドロ－2H－ピラン－3，4，5－トリオール、Zynquista（登録商標）（商品名）、LX－4211およびLX4211でも知られている。この用語に含まれる、「ソタグリフロジン」またはさらなる同義語を含むいくつかの市販品が市場に存在するので、このリストは網羅的ではない。以下では、本明細書で「ソタグリフロジン」に言及する場合、上記の全ての同義語／用語を意味する。
【0044】
一実施形態では、SGLT2阻害剤がトホグリフロジンである。「式（X）による化合物」または「トホグリフロジン」または「（3S，3’R，4’S，5’S，6’R）－5－［（4－エチルフェニル）メチル］－6’－（ヒドロキシメチル）スピロ［1H－2－ベンゾフラン－3，2’－オキサン］－3’，4’，5’－トリオール」という用語は、その無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその多形を指す。水和物のCAS番号は1201913－82－7であり、無水物の番号は903565－83－3である。米国で採用された名称トホグリフロジンは、薬物として使用される形態である一水和物に適用される。国際一般名トホグリフロジンは無水化合物に適用され、薬物形態はトホグリフロジン水和物と呼ばれる。「トホグリフロジン」は、以下の用語：6－（（4－エチルフェニル）メチル）－3’，4’，5’，6’－テトラヒドロ－6’－（ヒドロキシメチル）スピロ（イソベンゾフラン－1（3H），2’－（2H）ピラン）－3’，4’，5’－トリオール、（3S，3’R，4’S，5’S，6’R）－5－［（4－エチルフェニル）メチル］－6’－（ヒドロキシメチル）スピロ［1H－2－ベンゾフラン－3，2’－オキサン］－3’，4’，5’－トリオール、Apleway、CSG452、Deberza、トホグリフロジン無水物、またはトホグリフロジン水和物でも知られている。この用語に含まれる、「トホグリフロジン」またはさらなる同義語を含むいくつかの市販品が市場に存在するので、このリストは網羅的ではない。以下では、本明細書で「トホグリフロジン」に言及する場合、上記の全ての同義語／用語を意味する。
【0045】
本発明の目的のための「溶媒和物」は、溶媒分子が固体状態で化学量論的複合体を形成し、それだけに限らないが、例えば水、エタノールおよびメタノールを含む化合物またはその塩の形態である。
【0046】
「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の形態である。本発明の化合物またはその塩の水和物は、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、半水和物、セスキ水和物などの化合物または塩と水の化学量論的組成物である。
【0047】
本発明の目的のための「塩」は、好ましくはフィネレノンおよび／またはSGLT2阻害剤の「薬学的に許容される塩」である。本発明による組み合わせに使用することができる適切な薬学的に許容される塩は、当業者に周知であり、無機酸、有機酸、無機塩基、アルカリカチオン、アルカリ土類カチオンおよび有機塩基の塩を含む。一実施形態では、薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸、1－ナフタレンスルホン酸、2－ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸、酢酸塩、安息香酸、ベシル酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、トシル酸塩、カルシウム、ジオラミン、リチウム、リジン、マグネシウム、メグルミン、N－メチルグルカミン、オラミン、カリウム、トロメタミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩および亜鉛から選択され得る。
【0048】
一実施形態では、薬学的に許容される塩が、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸塩から選択され得る。
【0049】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用される。組み合わせは、フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形とSGLT2阻害剤、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはその多形を含むか、またはからなる。本発明の目的のための「組み合わせ」は、同時にまたは順次投与される、固定した組み合わせ、組み合わせパック、パーツキット、固定していない組み合わせおよび／または成分（フィネレノン、SGLT2阻害剤）を含む。「成分」という用語は、フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形、およびSGLT2阻害剤、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩を指す、すなわち、本発明による組み合わせの一方の成分がフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形であり、他方の成分がSGLT2阻害剤、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩である。本発明による組み合わせはまた、さらなる成分を含むことができる。
【0050】
本発明による一実施形態では、組み合わせが固定した組み合わせである。本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用される。これは、1つの医薬剤形内または1つの単一実体中にフィネレノンとSGLT2阻害剤を含むかまたは含有する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の一例は、フィネレノンとSGLT2阻害剤が混和して存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、フィネレノンとSGLT2阻害剤が混和することなく1つの剤形中に存在する医薬組み合わせである。「固定した組み合わせ」の別の例は、フィネレノンとSGLT2阻害剤が少なくとも部分的に混和して存在する医薬組み合わせである。
【0051】
「医薬投与形態」および「剤形」は同義語である。「医薬投与形態」または「剤形」は、患者に送達されることが意図されている有効成分および／または不活性成分（例えば、担体、賦形剤）を含有するかまたは含む製品の物理的発現である。「剤形」は、欧州薬局方で使用される用語である。「剤形」が以前は標準用語で使用されていたが、「医薬投与形態」という用語が医薬品識別で使用される語彙と調和するために現在使用されている（https：／／www．edqm．eu／sites／default／files／standard＿terms＿introduction＿and＿guidance＿for＿use．pdf参照）。一般的な剤形には、丸剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、エアロゾル、注射液、散剤、または固体結晶などが含まれる。さらなる医薬製剤または剤形を以下に開示する。薬物送達のための投与経路は、有効成分の剤形に依存する。
【0052】
本発明による一実施形態では、組み合わせが組み合わせ医薬投与形態である。「組み合わせ医薬投与形態」は、患者に投与するための単一医薬製品を製造するために組み合わせられることが意図されている2つ以上の製造品からなる医薬品を説明するために、2つ以上の医薬投与形態を組み合わせて単一の用語にするために使用される。組み合わせ医薬投与形態は、単一医薬製品を製造するために組み合わせられるのではなく、一緒に包装されるが、別々に投与される医薬投与形態を組み合わせるために使用されるものではない（代わりに組み合わせパックを参照されたい）。一実施形態では、組み合わせ医薬投与形態が、フィネレノンおよび／またはSGLT2阻害剤を含む可溶性粉末、錠剤または顆粒、ならびに粉末、錠剤または顆粒を溶解または分散させるための溶媒を含む。組み合わせ医薬投与形態は、この例示的な実施形態に限定されない。本明細書に開示される剤形の様々な組み合わせは、本発明による組み合わせに適している。
【0053】
本発明による一実施形態では、組み合わせが固定していない組み合わせまたはパーツキットである。本発明における「固定していない組み合わせ」または「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、フィネレノンとSGLT2阻害剤が2つ以上の単位または剤形中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分を、別々に、順次、同時に(simultaneously)、同時発生的に(concurrently)または時差的交互的に(chronologically staggered)投与することが可能である。固定していない組み合わせまたはパーツキットの一実施形態では、フィネレノンとSGLT2阻害剤が別々に存在する。一実施形態では、固定していない組み合わせまたはパーツキットが、フィネレノンを含む医薬組成物とSGLT2阻害剤を含む医薬組成物を含む。一実施形態では、固定していない組み合わせまたはパーツキットが、フィネレノンを含む剤形とSGLT2阻害剤を含む剤形を含む。固定していない組み合わせまたはパーツキットは、1つまたは複数のこの例示的な実施形態に限定されない。本明細書に開示される剤形の様々な組み合わせは、本発明による組み合わせに適している。
【0054】
固定していない組み合わせまたはパーツキットは、別々の成分を異なる剤形で投与しなければならない場合、または異なる投与間隔で投与する場合に特に有利である。
【0055】
一実施形態では、本発明による組み合わせが組み合わせパックである。
【0056】
「組み合わせパック」では、活性物質が同じパッケージで市販される別個の剤形に含まれる。組み合わせパックは、一緒に包装されるが、独立した医薬製品として別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に投与される製品を記載するために2つ以上の投与を組み合わせるために使用される。組み合わせは、組み合わせ医薬投与形態とは異なる。一実施形態では、組み合わせパックが、フィネレノンを含む第1の剤形とSGLT2阻害剤を含む第2の剤形を含む。一実施形態では、組み合わせパックが、フィネレノンを含む第1の経口剤形とSGLT2阻害剤を含む第2の経口剤形を含む。経口剤形は、本明細書に記載される経口剤形からおよび任意の組み合わせで選択することができる。一実施形態では、組み合わせパックが、フィネレノンを含む錠剤とSGLT2阻害剤を含む経口溶液用の顆粒を含み、逆もまた同様である。この実施形態では、組み合わせが、投与可能な投与形態としての錠剤と投与可能な投与形態としての経口溶液を含む。
【0057】
一実施形態では、本発明による組み合わせである、フィネレノンとSGLT2阻害剤が連続的または別々に投与される。本発明による組み合わせでは、化合物が少なくとも2つの別個の剤形で投与される。
【0058】
一実施形態では、別個の剤形が同一である。この実施形態の一例では、組み合わせが、フィネレノンを含む第1の錠剤とSGLT2阻害剤を含む第2の錠剤を含む（本明細書においては、両剤形が錠剤であるので、別個の剤形が同一である）。この実施形態は、2つの錠剤の組み合わせに限定されない。この実施形態で使用することができるさらなる剤形を以下に開示する。別個の剤形が同一であるこの実施形態は、例えば、組み合わせ医薬投与形態、固定していない組み合わせ、パーツキットおよび／または組み合わせパックで使用することができる。
【0059】
一実施形態では、別個の剤形が異なる。この実施形態の一例では、組み合わせが、フィネレノンを含む錠剤とSGLT2阻害剤を含むカプセル剤を含む（本明細書においては、剤形が互いに異なるので、別個の剤形が異なる）。この実施形態は、錠剤とカプセル剤の組み合わせに限定されない。この実施形態で使用することができるさらなる剤形を以下に開示する。別個の剤形が異なるこの実施形態は、例えば、組み合わせ医薬投与形態、固定していない組み合わせ、パーツキットおよび／または組み合わせパックで使用することができる。
【0060】
組み合わせの1つまたは複数の薬剤の放出を、必要に応じて、単一剤形、組み合わせパック、パーツキットである場合、または別個の独立した剤形である場合、所望の治療活性を提供するように制御することもできる。
【0061】
一実施形態では、本発明による組み合わせが1日1回または複数回投与される。本発明による組み合わせは1日1回施用（1日1回投与）することができる。一実施形態では、投与が経口経路を介して1日1回または複数回実施される。本発明による組み合わせはまた、それぞれの剤形が異なる時点で与えられる2つの別個の剤形を含むことができる。
【0062】
本発明は、薬学的有効量のSGLT2阻害剤およびフィネレノンならびに薬学的に許容される担体および／または賦形剤で構成される医薬組成物または剤形を含む。フィネレノンまたはSGLT2阻害剤（有効成分）の「薬学的有効量」は、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。「薬学的に許容される担体」は、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である任意の担体である。「賦形剤」は当技術分野で知られているように使用される。これは、例えば長期安定化、少量の強力な有効成分を含有する固体製剤の嵩増し（よって、しばしば「増量剤」、「充填剤」、または「希釈剤」と呼ばれる）の目的で、または薬物吸収の促進、粘度の低下、もしくは溶解性の増強などの最終剤形中の有効成分に対する治療強化を付与するために含まれる、医薬品の有効成分と共に製剤化される物質である。賦形剤はまた、予測される貯蔵寿命にわたる変性または凝集の防止などのインビトロ安定性を助けることに加えて、粉末流動性または非粘着特性を促進することなどによって、活性物質の取り扱いの懸念を助けるために、製造プロセスにおいて有用であり得る。適切な賦形剤の選択は、投与経路および剤形、ならびに有効成分および他の因子にも依存する。いくつかの賦形剤を以下に記載する。
【0063】
意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
・酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
・アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
・吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
・エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC－CClF2およびCClF3が挙げられる）；
・空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
・抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
・抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
・抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
・結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン－ブタジエン共重合体が挙げられる）；
・緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
・運搬剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
・キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
・着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red No．3、FD＆C Red No．20、FD＆C Yellow No．6、FD＆C Blue No．2、D＆C Green No．5、D＆C Orange No．5、D＆C Red No．8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
・清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
・乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
・カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
・香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
・保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
・研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
・油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
・軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
・浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
・可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
・溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
・剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
・坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
・界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
・懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
・甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
・錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
・錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
・錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
・錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
・錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
・錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
・錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
・錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
・錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
・錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
・増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
・等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
・増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
・湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
・酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
・アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
・吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
・エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC－CClF2およびCClF3が挙げられる）；
・空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
・抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
・抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
・抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
・結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン－ブタジエン共重合体が挙げられる）；
・緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
・運搬剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
・キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
・着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red No．3、FD＆C Red No．20、FD＆C Yellow No．6、FD＆C Blue No．2、D＆C Green No．5、D＆C Orange No．5、D＆C Red No．8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
・清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
・乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
・カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
・香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
・保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
・研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
・油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
・軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
・浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
・可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
・溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
・剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
・坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
・界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
・懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
・甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
・錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
・錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
・錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
・錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
・錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
・錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
・錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
・錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
・錠剤／カプセル剤不透明化剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
・錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
・増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
・等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
・増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
・湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
【0064】
当業者であれば、これまでの情報を利用して、本発明を最大限利用することができると考えられる。
【0065】
本発明の組み合わせは、例えば、経口、非経口、経腸、静脈内、腹腔内、局所、経皮（例えば、任意の標準パッチを使用）、眼、経鼻、局所、非経口、例えばエアロゾル、吸入、皮下、筋肉内、頬側、舌下、直腸、膣、動脈内、および髄腔内等を含む任意の有効な経路によって任意の形態で投与することができる。これらは、単独で、または1種もしくは複数の任意の成分（活性もしくは不活性）と組み合わせて投与することができる。
【0066】
本発明の組み合わせは、公知の方法で通常の剤形、医薬投与形態または医薬製剤に変換することができ、これらは、液体または固体製剤、例えば限定されないが、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ、液剤、懸濁剤、シロップ、固体および液体エアロゾル剤ならびにエマルジョンであり得る。
【0067】
一実施形態では、本発明による組み合わせが経口投与を介して投与される。一実施形態では、本発明による組み合わせが経口投与用の1つの剤形に含まれる。経口投与のために、化合物を固体または液体に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。フィネレノンまたはSGLT2阻害剤の経口投与のための剤形の例は、国際公開第2008／104306号パンフレット（国際公開第2008／104306号パンフレット、第C節参照）および国際公開第2016／071212号パンフレット（国際公開第2016／071212号パンフレット、第C節参照）ならびに以下の第A．1節「フィネレノンを含む錠剤」の本出願の実施例に記載されている。
【0068】
一実施形態では、本発明による組み合わせが1つの剤形に含まれる。一実施形態では、本発明による組み合わせが2つの別個の剤形からなる。一実施形態では、本発明による組み合わせが経口投与用の2つの別個の剤形からなる。
【0069】
一実施形態では、本発明による組み合わせがカプセル剤である。一実施形態では、本発明による組み合わせが錠剤である。一実施形態では、本発明による組み合わせがフィネレノンとSGLT2阻害剤を含む単一錠剤からなる。一実施形態では、本発明による組み合わせが、一方の錠剤がフィネレノンを含み、他方の錠剤がSGLT2阻害剤を含む少なくとも2つの錠剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、一方の錠剤がフィネレノンを含むが、SGLT2阻害剤を含まず、他方の錠剤がSGLT2阻害剤を含むが、フィネレノンを含まない少なくとも2つの錠剤を含む。
【0070】
別の実施形態では、本発明によるフィネレノンおよび／またはSGLT2阻害剤が、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは剤形の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
【0071】
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【0072】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
【0073】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p－ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn－プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
【0074】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
【0075】
本発明の医薬組成物はまた、分散体の形態であってもよい。「分散体」は、1つの材料の分散粒子が別の材料の連続相（マトリックスと呼ばれることもある）中に分散している系である。2つの相は、同じ物質状態にあっても異なる物質状態にあってもよい。分散体は、粒子が連続相の粒子に対してどれだけ大きいか、沈殿が生じるか否か、およびブラウン運動の存在を含む、いくつかの異なる方法で分類される。一般に、沈降に十分な大きさの粒子の分散体は懸濁液と呼ばれ、より小さい粒子の分散体はコロイドおよび溶液と呼ばれる。
【0076】
本発明の医薬組成物はまた、固体分散体の形態であってもよい。固体分散体は、固溶体、ガラス溶液、ガラス懸濁液、結晶性担体中の非晶質沈殿、共晶または偏晶、化合物または複合体形成およびこれらの組み合わせであり得る。
【0077】
特に興味深い本発明の態様は、マトリックスがポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリアルキレングリコール（すなわち、ポリエチレングリコール）、ヒドロキシアルキルセルロース（すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ビニルアルコール／酢酸ビニルコポリマー、ポリグリコール化グリセリド、キサンタンガム、カラギーナン、キトサン、キチン、ポリデキストリン、デキストリン、デンプンおよびタンパク質などのポリマーである薬学的に許容される担体を含む、固体分散体を含む医薬組成物である。
【0078】
本発明の別の態様は、マトリックスが糖および／または糖アルコールおよび／またはシクロデキストリン、例えばスクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ラフィノース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、イノシトール、トレハロース、イソマルト、イヌリン、マルトデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルシクロデキストリンを含む固体分散体を含む医薬組成物である。
【0079】
固体分散体のマトリックスの形成に有用なさらなる適切な担体には、それだけに限らないが、アルコール、有機酸、有機塩基、アミノ酸、リン脂質、ワックス、塩、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および尿素が含まれる。
【0080】
マトリックス中のフィネレノンの固体分散体は、一定の追加の薬学的に許容される成分を含有し得る。
【0081】
本発明の固体分散体は、固体分散体を製造するための当技術分野で公知の方法、例えば融合／溶融技術、ホットメルト押出、溶媒蒸発（すなわち、顆粒の粉末の凍結乾燥、噴霧乾燥または積層）、共沈、超臨界流体技術および静電紡糸法に従って調製される。
【0082】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【0083】
投与される有効成分の量は、使用される特定の化合物および剤形、投与の様式および時間、治療期間、治療される患者の年齢、性別および全身状態、治療される状態の性質および程度、薬物代謝および排泄の速度、潜在的な薬物組み合わせおよび薬物－薬物相互作用などの考慮事項により広く変化し得る。
【0084】
本発明による一実施形態は、0．25mg～80mgの量のフィネレノンを含む組み合わせに言及する。本発明による一実施形態は、0．25mg～40mgの量のフィネレノンを含む組み合わせに言及する。本発明による一実施形態は、0．25mg～20mgの量のフィネレノンを含む組み合わせに言及する。本発明による一実施形態は、0．25mg～10mgの量のフィネレノンを含む組み合わせに言及する。本発明による一実施形態は、0．25mg～5mgの量のフィネレノンを含む組み合わせに言及する。
【0085】
本発明による一実施形態は、5～80mgの量のフィネレノンを含む組み合わせに言及する。一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mg、5～70mg、5～60mg、5～50mg、5～40mg、10～80mg、10～70mg、10～60mg、10～50mgまたは10～40mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが10～40mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが20～40mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、0．25、0．5、0．75、1、1．25、1．5、1．75、2、2．25、2．5、2．75、3、3．25、3．5、3．75、4、4．25、4．5、4．75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mgの量のフィネレノン含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが5mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが10mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが15mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが20mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが25mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが30mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが35mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが40mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mgまたは40mgの量のフィネレノンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンを含む。
【0086】
本発明による一実施形態は、0．5～400mgの量のSGLT2阻害剤を含む組み合わせに言及する。一実施形態では、本発明による組み合わせが、0．5～300mg、1～300mg、2～200mg、3～100mg、5～100mg、5～90mg、5～80mg、5～70mg、5～60mg、5～50mg、5～40mg、5～30mg、10～90mg、10～80mg、10～70mg、10～60mg、10～50mgまたは10～40mg、10～30mg、15～90mg、15～80mg、15～70mg、15～60mg、15～50mg、15～40mgまたは15～30mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0087】
一実施形態では、本発明による組み合わせが1～20mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが3～15mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが5～10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0088】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、1、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290または300mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0089】
一実施形態では、本発明による組み合わせが3mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが5mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが15mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが20mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが25mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが30mgの量のSGLT2阻害剤を含む。本発明による組み合わせは35mgの量のSGLT2阻害剤を含むことができる。一実施形態では、本発明による組み合わせが40mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが50mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが60mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが65mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが70mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが80mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが90mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが95mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが125mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが150mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが175mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが200mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが300mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0090】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと0．5～300mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと0．5～300mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0091】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと3～300mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと3～300mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0092】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと3～200mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと3～200mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0093】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと3～150mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと3～150mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0094】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと3～100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと3～100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0095】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと5～100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと5～100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0096】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと3～10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと3～25mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0097】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと3～10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと3～15mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0098】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと3～10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと3～10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0099】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと5～10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと5～10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0100】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0101】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと3mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと5mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0102】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと3mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと5mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0103】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと3mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと5mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0104】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと3mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと5mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと10mgの量のSGLT2阻害剤を含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと100mgの量のSGLT2阻害剤を含む。
【0105】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと5～400mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと5～300mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと5～150mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと50～150mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと90～110mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと150mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含む。
【0106】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと5、10、20、30、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290または300mgの量のカナグリフロジンを含む。
【0107】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mgの量のフィネレノンとカナグリフロジンを含む。
【0108】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと5～150mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと5～150mgの量のカナグリフロジンを含む。
【0109】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。
【0110】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含む。
【0111】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと200mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと200mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと200mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと200mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと200mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと200mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと200mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと200mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと200mgの量のカナグリフロジンを含む。
【0112】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含む。
【0113】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと0．5～20mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと3～15mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと5～10mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。
【0114】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと0．5、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10mgの量のダパグリフロジンを含む。
【0115】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mgの量のフィネレノンとダパグリフロジンを含む。
【0116】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと0．5～20mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと0．5～20mgの量のダパグリフロジンを含む。
【0117】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。
【0118】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含む。
【0119】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと0．5～20mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと0．5～20mgの量のダパグリフロジンを含む。
【0120】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。
【0121】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含む。
【0122】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと0．5～30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと3～25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと5～25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0123】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと0．5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25または30mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0124】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mgの量のフィネレノンとエンパグリフロジンを含む。
【0125】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと0．5～30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと0．5～30mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0126】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0127】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0128】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0129】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0130】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0131】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0132】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0133】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0134】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0135】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0136】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0137】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0138】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと0．5～30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと0．5～30mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0139】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0140】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0141】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0142】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0143】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0144】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0145】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと5mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0146】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0147】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと15mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0148】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと20mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0149】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0150】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと30mgの量のエンパグリフロジンを含む。
【0151】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと0．5～20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと3～15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと5～15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0152】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、フィネレノンと0．5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0153】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mgの量のフィネレノンとエルツグリフロジンを含む。
【0154】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと0．5～20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと0．5～20mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0155】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0156】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0157】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0158】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0159】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0160】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0161】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0162】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0163】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと0．5～20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと0．5～20mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0164】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0165】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0166】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0167】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5～80mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10～40mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0168】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと5mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0169】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと10mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0170】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと15mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0171】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、5mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、10mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、20mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、30mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、40mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、50mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、60mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、70mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、本発明による組み合わせが、80mgの量のフィネレノンと20mgの量のエルツグリフロジンを含む。
【0172】
それにもかかわらず、場合によっては、体重、有効成分に対する個体挙動、調製物型および投与が影響を受ける時間または間隔に応じて、指定する量から逸脱することが有利となり得る。例えば、いくつかの場合、上記最小量未満で十分となり得る一方、他の場合では、指定する上限を超過しなければならない。
【0173】
比較的多量を投与する場合、これを1日に数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【0174】
組み合わせ中の各化合物の相対比は、それぞれの作用機序および疾患生物学に基づいて選択することもできる。各化合物の相対比は、大きく変動し得る。
【0175】
本発明はまた、心血管障害ならびに／または腎および心腎障害を治療するために、組み合わせおよびその組成物を使用する方法に関する。
【0176】
これらの疾患は、慢性心不全および腎不全などの慢性的なナトリウム貯留を特徴とし得る。この方法は、障害を治療するために有効な量の組み合わせを、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。
【0177】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、心不全および／または慢性腎臓病の治療および／または予防に使用される。
【0178】
本発明による組み合わせは、様々な障害および疾患関連状態の予防および／または治療、特に以下の治療および／または予防に適している：
・うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害；
・慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性および高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、IgA腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎臓病、腎炎、アルポート症候群、腎臓炎症、免疫学的腎臓病、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎臓病、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；微小変化型糸球体腎炎（リポイド）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、アミロイドーシス、腎嚢胞、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、クレアチニンの血中濃度、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けられ得る）、尿毒症、貧血、電解質異常、骨および炭水化物代謝の異常、多発性嚢胞腎（PCKD）およびADH不適切分泌症候群（SIADH）などの腎および心腎障害；
・浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫；
・肝硬変；
・NASH（非アルコール性脂肪肝炎）；
・動脈性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧；
・高血圧、左心室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心房粗動などの心血管障害、
・安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞およびその続発症、動脈瘤、有害な血管リモデリング、アテローム性動脈硬化症、心房細動、卒中などの心血管障害；
・心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック；
・高血圧性腎臓病、跛行を含み重症虚血肢を含む末梢動脈疾患（PAD）、CMD 1～4型を含む冠微小循環障害（CMD）、原発性および二次性レイノー現象、微小循環障害、末梢性および自律神経ニューロパチー、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、リウマチ性疾患、創傷治癒促進のため、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1－アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）；
・肺高血圧などの肺障害および心肺障害、中枢神経系の障害；
・線維性障害および他の疾患症状（例えば、脳、腎臓または心臓に影響を及ぼす終末器損傷）；
・虚血－再灌流傷害、造影剤投与、心肺バイパス手術、ショックおよび敗血症などの複数の傷害。
・うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害；
・慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性および高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、IgA腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎臓病、腎炎、アルポート症候群、腎臓炎症、免疫学的腎臓病、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎臓病、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；微小変化型糸球体腎炎（リポイド）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、アミロイドーシス、腎嚢胞、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、クレアチニンの血中濃度、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けられ得る）、尿毒症、貧血、電解質異常、骨および炭水化物代謝の異常、多発性嚢胞腎（PCKD）およびADH不適切分泌症候群（SIADH）などの腎および心腎障害；
・浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫；
・肝硬変；
・NASH（非アルコール性脂肪肝炎）；
・動脈性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧；
・高血圧、左心室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心房粗動などの心血管障害、
・安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞およびその続発症、動脈瘤、有害な血管リモデリング、アテローム性動脈硬化症、心房細動、卒中などの心血管障害；
・心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック；
・高血圧性腎臓病、跛行を含み重症虚血肢を含む末梢動脈疾患（PAD）、CMD 1～4型を含む冠微小循環障害（CMD）、原発性および二次性レイノー現象、微小循環障害、末梢性および自律神経ニューロパチー、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、リウマチ性疾患、創傷治癒促進のため、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1－アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）；
・肺高血圧などの肺障害および心肺障害、中枢神経系の障害；
・線維性障害および他の疾患症状（例えば、脳、腎臓または心臓に影響を及ぼす終末器損傷）；
・虚血－再灌流傷害、造影剤投与、心肺バイパス手術、ショックおよび敗血症などの複数の傷害。
【0179】
本発明による組み合わせはまた、様々な障害および疾患関連状態の予防および／または治療、特に以下の治療および／または予防に適している：
・うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害；
・慢性腎臓病（CKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、糖尿病性腎臓病、高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、IgA腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎臓病、腎炎、アルポート症候群、腎臓炎症、免疫学的腎臓病、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎臓病、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；微小変化型糸球体腎炎（リポイド）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、アミロイドーシス、腎嚢胞、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けられ得る）、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）、骨および炭水化物代謝の異常、多発性嚢胞腎（PCKD）およびADH不適切分泌症候群（SIADH）などの腎および心腎障害；
・浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫；
・硬変；
・NASH（非アルコール性脂肪肝炎）；
・動脈性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、本態性高血圧；
・高血圧、左心室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心房粗動などの心血管障害、
・安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞およびその続発症、動脈瘤、有害な血管リモデリング、アテローム性動脈硬化症、心房細動、卒中などの心血管障害；
・心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック；
・高血圧性腎臓病、跛行を含み重症虚血肢を含む末梢動脈疾患（PAD）、CMD 1～4型を含む冠微小循環障害（CMD）、原発性および二次性レイノー現象、微小循環障害、末梢性および自律神経ニューロパチー、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、リウマチ性疾患、創傷治癒促進のため、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1－アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）；
・肺高血圧などの肺障害および心肺障害、中枢神経系の障害；
・線維性障害および他の疾患症状（例えば、脳、腎臓または心臓に影響を及ぼす終末器損傷）；
・睡眠時無呼吸；
・肥満；
・冠動脈疾患（CAD）、
・急性腎障害（AKI）、
・大手術後の急性腎障害（AKIM）後の慢性腎臓病
・虚血－再灌流傷害、造影剤投与、心肺バイパス手術、ショックおよび敗血症などの複数の傷害。
・うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害；
・慢性腎臓病（CKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、糖尿病性腎臓病、高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、IgA腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎臓病、腎炎、アルポート症候群、腎臓炎症、免疫学的腎臓病、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎臓病、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；微小変化型糸球体腎炎（リポイド）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、アミロイドーシス、腎嚢胞、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けられ得る）、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）、骨および炭水化物代謝の異常、多発性嚢胞腎（PCKD）およびADH不適切分泌症候群（SIADH）などの腎および心腎障害；
・浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫；
・硬変；
・NASH（非アルコール性脂肪肝炎）；
・動脈性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、本態性高血圧；
・高血圧、左心室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心房粗動などの心血管障害、
・安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞およびその続発症、動脈瘤、有害な血管リモデリング、アテローム性動脈硬化症、心房細動、卒中などの心血管障害；
・心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック；
・高血圧性腎臓病、跛行を含み重症虚血肢を含む末梢動脈疾患（PAD）、CMD 1～4型を含む冠微小循環障害（CMD）、原発性および二次性レイノー現象、微小循環障害、末梢性および自律神経ニューロパチー、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、リウマチ性疾患、創傷治癒促進のため、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1－アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）；
・肺高血圧などの肺障害および心肺障害、中枢神経系の障害；
・線維性障害および他の疾患症状（例えば、脳、腎臓または心臓に影響を及ぼす終末器損傷）；
・睡眠時無呼吸；
・肥満；
・冠動脈疾患（CAD）、
・急性腎障害（AKI）、
・大手術後の急性腎障害（AKIM）後の慢性腎臓病
・虚血－再灌流傷害、造影剤投与、心肺バイパス手術、ショックおよび敗血症などの複数の傷害。
【0180】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、ナトリウム貯留を特徴とする疾患の治療および／または予防に使用される。これらの疾患は、例えば、以下である：
・うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害；
・慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性および高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群などの腎および心腎障害；
・浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫；
・硬変；および／または
・動脈性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧。
・うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害；
・慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性および高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群などの腎および心腎障害；
・浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫；
・硬変；および／または
・動脈性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧。
【0181】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）の治療および／または予防に使用される。慢性腎臓病という用語は、糖尿病性腎臓病（DKD）または糖尿病（2型糖尿病（T2D）、1型糖尿病（T1D））におけるCKDおよび高血圧性CKDを含む非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）という用語を含む。慢性腎臓病の一例では、これが1型糖尿病患者の慢性腎臓病であり得る。慢性腎臓病の別の例では、これが2型糖尿病患者の慢性腎臓病であり得る。一実施形態では、本発明による組み合わせが、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される慢性腎臓病の治療および／または予防に使用される。一実施形態では、本発明による組み合わせが、糖尿病性腎臓病（DKD）の治療および／または予防に使用される。一実施形態では、本発明による組み合わせが、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）の治療および／または予防に使用される。
【0182】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、糖尿病性網膜症の治療および／または予防に使用される。糖尿病性網膜症の一例では、これが1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症であり得る。糖尿病性網膜症の別の例では、これが2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症であり得る。一実施形態では、本発明による組み合わせが、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療および／または予防に使用される。
【0183】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）、慢性腎臓病（CKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病、2型糖尿病患者の慢性腎臓病、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症；2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療および／または予防に使用される。
【0184】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、悪化する慢性心不全、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）、駆出率が低下した心不全（HFrEF）、慢性腎臓病（CKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病、2型糖尿病患者の慢性腎臓病、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症、2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療および／または予防に使用される。
【0185】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、悪化する慢性心不全（WCHF）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）、駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療および／または予防に使用される。一実施形態では、本発明による組み合わせが上に列挙される疾患または障害の治療および／または予防に使用され得、SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択され得る。
【0186】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、心不全（うっ血性、急性、悪化するおよび慢性、駆出率と無関係）、心腎症候群、CKD、糖尿病性および高血圧性腎臓病、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、浮腫、硬変、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）および／または線維性障害の治療および／または予防に使用される。この実施形態では、SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択され得る。
【0187】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、心不全（駆出率と無関係）および／または慢性腎臓病の予防および／または治療に使用され得る。この実施形態では、SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択され得る。
【0188】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害の治療および／または予防に使用される。この実施形態では、SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択され得る。
【0189】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性および高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、IgA腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎臓病、腎炎、アルポート症候群、腎臓炎症、免疫学的腎臓病、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎臓病、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；微小変化型糸球体腎炎（リポイド）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、アミロイドーシス、腎嚢胞、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けられ得る）、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）、骨および炭水化物代謝の異常、多発性嚢胞腎（PCKD）および／またはADH不適切分泌症候群（SIADH）などの腎および心腎障害の治療および／または予防に使用される。この実施形態では、SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択され得る。
【0190】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および／または心不全関連浮腫の治療および／または予防に使用される。この実施形態では、SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択され得る。
【0191】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、肝硬変および／またはNASH（非アルコール性脂肪肝炎）の治療および／または予防に使用される。この実施形態では、SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択され得る。
【0192】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、本態性高血圧、動脈性高血圧、抵抗性高血圧および／または肺高血圧の治療および／または予防に使用される。この実施形態では、SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択され得る。
【0193】
一実施形態では、本発明による組み合わせが、動脈性高血圧、抵抗性高血圧および／または肺高血圧の治療および／または予防に使用される。この実施形態では、SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択され得る。
【0194】
一実施形態では、組み合わせがフィネレノンとカナグリフロジンを含む。一実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。別の実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病および／または糖尿病性腎臓病（DKD）の治療に使用され得る。さらなる実施形態では、この組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。単なる別の実施形態では、この組み合わせが、上に定義されるナトリウム貯留を特徴とする疾患の治療に使用され得る。
【0195】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと100mgまたは300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0196】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0197】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0198】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0199】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0200】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0201】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0202】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0203】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0204】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0205】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0206】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0207】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと100または300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0208】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0209】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0210】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0211】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0212】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0213】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0214】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0215】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0216】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0217】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0218】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0219】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0220】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0221】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0222】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0223】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0224】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと100mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0225】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0226】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0227】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0228】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0229】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと300mgの量のカナグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。一実施形態では、組み合わせがフィネレノンとダパグリフロジンを含む。一実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。別の実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病および／または糖尿病性腎臓病（DKD）の治療に使用され得る。さらなる実施形態では、この組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。単なる別の実施形態では、この組み合わせが、上に定義されるナトリウム貯留を特徴とする疾患の治療に使用され得る。
【0230】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと5mgまたは10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0231】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0232】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0233】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0234】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0235】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0236】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0237】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0238】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0239】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0240】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0241】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0242】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと100または10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0243】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0244】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0245】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0246】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0247】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0248】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0249】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0250】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0251】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0252】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0253】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0254】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0255】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0256】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0257】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0258】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0259】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと5mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0260】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0261】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0262】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0263】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0264】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと10mgの量のダパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0265】
一実施形態では、組み合わせがフィネレノンとエンパグリフロジンを含む。一実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。別の実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病および／または糖尿病性腎臓病（DKD）の治療に使用され得る。さらなる実施形態では、この組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。単なる別の実施形態では、この組み合わせが、上に定義されるナトリウム貯留を特徴とする疾患の治療に使用され得る。
【0266】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと10mgまたは25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0267】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0268】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0269】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0270】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0271】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0272】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0273】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0274】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0275】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0276】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0277】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0278】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと100または25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0279】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0280】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0281】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0282】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0283】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0284】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0285】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0286】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0287】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0288】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0289】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0290】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0291】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0292】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0293】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0294】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0295】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと10mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0296】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0297】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0298】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0299】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0300】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと25mgの量のエンパグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0301】
一実施形態では、組み合わせがフィネレノンとエルツグリフロジンを含む。一実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。別の実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病および／または糖尿病性腎臓病（DKD）の治療に使用され得る。さらなる実施形態では、この組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。単なる別の実施形態では、この組み合わせが、上に定義されるナトリウム貯留を特徴とする疾患の治療に使用され得る。
【0302】
一実施形態では、組み合わせがフィネレノンとイプラグリフロジンを含む。一実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。別の実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病および／または糖尿病性腎臓病（DKD）の治療に使用され得る。さらなる実施形態では、この組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。単なる別の実施形態では、この組み合わせが、上に定義されるナトリウム貯留を特徴とする疾患の治療に使用され得る。
【0303】
一実施形態では、組み合わせがフィネレノンとレモグリフロジンを含む。一実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。別の実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病および／または糖尿病性腎臓病（DKD）の治療に使用され得る。さらなる実施形態では、この組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。単なる別の実施形態では、この組み合わせが、上に定義されるナトリウム貯留を特徴とする疾患の治療に使用され得る。
【0304】
一実施形態では、組み合わせがフィネレノンとセルグリフロジンを含む。一実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。別の実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病および／または糖尿病性腎臓病（DKD）の治療に使用され得る。さらなる実施形態では、この組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。単なる別の実施形態では、この組み合わせが、上に定義されるナトリウム貯留を特徴とする疾患の治療に使用され得る。
【0305】
一実施形態では、組み合わせがフィネレノンとソタグリフロジンを含む。一実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。別の実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病および／または糖尿病性腎臓病（DKD）の治療に使用され得る。さらなる実施形態では、この組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。単なる別の実施形態では、この組み合わせが、上に定義されるナトリウム貯留を特徴とする疾患の治療に使用され得る。
【0306】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと200mgまたは400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0307】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0308】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0309】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0310】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0311】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0312】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0313】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0314】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0315】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0316】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0317】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、慢性腎臓病（CKD）、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される疾患の治療に使用される。
【0318】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと100または400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0319】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0320】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0321】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0322】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0323】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0324】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0325】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0326】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0327】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0328】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0329】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される疾患の治療に使用される。
【0330】
一実施形態では、組み合わせが5mg、10mg、20mg、30mgまたは40mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0331】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0332】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0333】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0334】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0335】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと200mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0336】
一実施形態では、組み合わせが5mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0337】
一実施形態では、組み合わせが10mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0338】
一実施形態では、組み合わせが20mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0339】
一実施形態では、組み合わせが30mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0340】
一実施形態では、組み合わせが40mgの量のフィネレノンと400mgの量のソタグリフロジンを含み、組み合わせが、糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される疾患の治療に使用される。
【0341】
一実施形態では、組み合わせがフィネレノンとトホグリフロジンを含む。一実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病、糖尿病性腎臓病（DKD）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。別の実施形態では、この組み合わせが、高血圧性腎臓病および／または糖尿病性腎臓病（DKD）の治療に使用され得る。さらなる実施形態では、この組み合わせが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）の治療に使用され得る。単なる別の実施形態では、この組み合わせが、上に定義されるナトリウム貯留を特徴とする疾患の治療に使用され得る。
【0342】
本発明はさらに、上記疾患を治療するための医薬組成物を調製するための本発明の組み合わせの使用を提供する。本明細書では、「障害」および「疾患」という用語が同義語として使用されることがある。
【0343】
本発明はさらに、上記疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明の組み合わせの使用を提供する。
【0344】
一実施形態では、医薬を製造するための本発明による組み合わせが上記疾患の治療に使用され得る。
【0345】
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、心血管疾患ならびに／あるいは腎および／または心腎疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、フィネレノンおよび／またはSGLT2阻害剤の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および剤形、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【0346】
条項
以下の条項は、本開示の一部を形成し、本発明によるさらなる実施形態を説明する：
以下の条項は、本開示の一部を形成し、本発明によるさらなる実施形態を説明する：
【0347】
1．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形とSGLT2阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む組み合わせ。
【0348】
2．固定した組み合わせである、条項1に記載の組み合わせ。
【0349】
3．単一剤形からなる、条項1または2に記載の組み合わせ。
【0350】
4．2つの別個の剤形からなる、条項1から3のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0351】
5．成分：
a．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む1つの剤形と、
b．SGLT2阻害剤、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはその多形を含む1つの剤形と
を含む、条項1または4に記載の組み合わせ。
a．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む1つの剤形と、
b．SGLT2阻害剤、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、またはその多形を含む1つの剤形と
を含む、条項1または4に記載の組み合わせ。
【0352】
6．成分a．およびb．が別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に投与される、条項5に記載の組み合わせ。
【0353】
7．組み合わせパックである、組み合わせパック、パーツキットまたは固定していない組み合わせの一部である、条項1から6のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0354】
8．SGLT2阻害剤がカナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択される、条項1から7のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0355】
9．経口投与用の剤形である、条項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0356】
10．剤形または剤形の一方または剤形の両方が錠剤である、条項1から9のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0357】
11．剤形または剤形の一方または剤形の両方がカプセル剤である、条項1から9のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0358】
12．剤形または剤形の一方または剤形の両方が顆粒剤である、条項1から10のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0359】
13．以下の量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、条項1から12のいずれか一項に記載の組み合わせ：
－5～80mg；または
－0．25mg～80mg；または
－0．25mg～40mg；または
－0．25mg～20mg；または
－0．25mg～10mg；または
－0．25mg～5mg。
－5～80mg；または
－0．25mg～80mg；または
－0．25mg～40mg；または
－0．25mg～20mg；または
－0．25mg～10mg；または
－0．25mg～5mg。
【0360】
14．5～80mgの量、特に5～70mg、5～60mg、5～50mg、5～40mg、10～80mg、10～70mg、10～60mg、10～50mgまたは10～40mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、条項1から13のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0361】
15．5～70mg、5～60mg、5～50mg、5～40mg、10～80mg、10～70mg、10～60mg、10～50mgまたは10～40mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、条項1から14のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0362】
16．20～40mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、条項1から15のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0363】
17．40mg、30mg、20mgまたは10mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、条項1から16のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0364】
18．40mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、条項1から17のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0365】
19．30mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、条項1から18のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0366】
20．20mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、条項1から20のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0367】
21．15mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、条項1から20のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0368】
22．10mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を含む、条項1から21のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0369】
23．0．5～400mgの量のSGLT2阻害剤、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその多形を含む、条項1から22のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0370】
24．0．5～300mg、1～300mg、2～200mg、3～100mg、5～100mg、5～90mg、5～80mg、5～70mg、5～60mg、5～50mg、5～40mg、5～30mg、10～90mg、10～80mg、10～70mg、10～60mg、10～50mgまたは10～40mg、10～30mg、15～90mg、15～80mg、15～70mg、15～60mg、15～50mg、15～40mgまたは15～30mgの量のSGLT2阻害剤、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその多形を含む、条項1から23のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0371】
25．1、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290または300mgの量のSGLT2阻害剤、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその多形を含む、条項1から24のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0372】
26．5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形とカナグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から25のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0373】
27．5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形とダパグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から26のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0374】
28．5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形とエンパグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から27のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0375】
29．5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形とエルツグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から28のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0376】
30．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と5、10、20、30、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290または300mgの量のカナグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から29のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0377】
31．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と50、100、150、200、250または300mgの量のカナグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から30のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0378】
32．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と0．5、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10mgの量のダパグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から31のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0379】
33．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と5または10mgの量のダパグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から32のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0380】
34．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と0．5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25または30mgの量のエンパグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から33のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0381】
35．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と5、10、15、20または25mgの量のエンパグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から34のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0382】
36．フィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と0．5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20mgの量のエルツグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から35のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0383】
37．1日1回施用のための、条項1から36のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0384】
38．条項1から37のいずれか一項に記載の組み合わせを含む医薬。
【0385】
39．1種または複数の不活性で非毒性の薬学的に適当な賦形剤を含む、条項28に記載の医薬。
【0386】
40．医薬品として使用するための、条項1から37のいずれか一項に記載の組み合わせまたは条項38もしくは39のいずれか一項に記載の医薬。
【0387】
41．疾患を治療および／または予防するための医薬として使用するための条項40に記載の組み合わせ。
【0388】
42．以下から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬として使用するための、条項1から37のいずれか一項に記載の組み合わせまたは条項38もしくは39のいずれか一項に記載の医薬：
・うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害；
・慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性および高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、IgA腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎臓病、腎炎、アルポート症候群、腎臓炎症、免疫学的腎臓病、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎臓病、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；微小変化型糸球体腎炎（リポイド）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、アミロイドーシス、腎嚢胞、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けられ得る）、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）、骨および炭水化物代謝の異常、多発性嚢胞腎（PCKD）およびADH不適切分泌症候群（SIADH）などの腎および心腎障害；
・浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫；
・硬変；
・NASH（非アルコール性脂肪肝炎）；
・動脈性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧；
・高血圧、左心室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心房粗動などの心血管障害、
・安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞およびその続発症、動脈瘤、有害な血管リモデリング、アテローム性動脈硬化症、心房細動、卒中などの心血管障害；
・心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック；
・高血圧性腎臓病、跛行を含み重症虚血肢を含む末梢動脈疾患（PAD）、CMD 1～4型を含む冠微小循環障害（CMD）、原発性および二次性レイノー現象、微小循環障害、末梢性および自律神経ニューロパチー、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、リウマチ性疾患、創傷治癒促進のため、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1－アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）；
・肺高血圧などの肺障害および心肺障害、中枢神経系の障害；
・線維性障害および他の疾患症状（例えば、脳、腎臓または心臓に影響を及ぼす終末器損傷）；
・虚血－再灌流傷害、造影剤投与、心肺バイパス手術、ショックおよび敗血症などの複数の傷害。
・うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害；
・慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性および高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、IgA腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎臓病、腎炎、アルポート症候群、腎臓炎症、免疫学的腎臓病、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎臓病、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；微小変化型糸球体腎炎（リポイド）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、アミロイドーシス、腎嚢胞、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けられ得る）、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）、骨および炭水化物代謝の異常、多発性嚢胞腎（PCKD）およびADH不適切分泌症候群（SIADH）などの腎および心腎障害；
・浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫；
・硬変；
・NASH（非アルコール性脂肪肝炎）；
・動脈性高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧；
・高血圧、左心室機能不全、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心房粗動などの心血管障害、
・安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞およびその続発症、動脈瘤、有害な血管リモデリング、アテローム性動脈硬化症、心房細動、卒中などの心血管障害；
・心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック；
・高血圧性腎臓病、跛行を含み重症虚血肢を含む末梢動脈疾患（PAD）、CMD 1～4型を含む冠微小循環障害（CMD）、原発性および二次性レイノー現象、微小循環障害、末梢性および自律神経ニューロパチー、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、リウマチ性疾患、創傷治癒促進のため、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1－アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）；
・肺高血圧などの肺障害および心肺障害、中枢神経系の障害；
・線維性障害および他の疾患症状（例えば、脳、腎臓または心臓に影響を及ぼす終末器損傷）；
・虚血－再灌流傷害、造影剤投与、心肺バイパス手術、ショックおよび敗血症などの複数の傷害。
【0389】
43．疾患が心不全（うっ血性、急性、悪化するおよび慢性、駆出率と無関係）、心腎症候群、CKD、糖尿病性および高血圧性腎臓病、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、浮腫、硬変、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）および／または線維性障害から選択される、条項41または42のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0390】
44．疾患が心不全（駆出率と無関係）および／または慢性腎臓病から選択される、条項41または42のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0391】
45．疾患がうっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、悪化する慢性心不全（WCHF）、心不全のための入院、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）または駆出率が低下した心不全（HFrEF）などの心血管障害から選択される、条項41または42のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0392】
46．疾患が慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性および高血圧性腎臓病、心腎症候群、ネフローゼ症候群、肝腎症候群、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、IgA腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎臓病、腎炎、アルポート症候群、腎臓炎症、免疫学的腎臓病、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎臓病、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症；微小変化型糸球体腎炎（リポイド）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、アミロイドーシス、腎嚢胞、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けられ得る）、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）、骨および炭水化物代謝の異常、多発性嚢胞腎（PCKD）および／またはADH不適切分泌症候群（SIADH）などの腎および心腎障害から選択される、条項41または42のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0393】
47．疾患が浮腫、肺水腫、脳浮腫、腎浮腫および／または心不全関連浮腫から選択される、条項41または42のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0394】
48．疾患が肝硬変および／またはNASH（非アルコール性脂肪肝炎）から選択される、条項41または42のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0395】
49．疾患が動脈性高血圧、抵抗性高血圧および／または肺高血圧から選択される、条項41または42のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0396】
50．疾患が悪化する慢性心不全（WCHF）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）、駆出率が低下した心不全（HFrEF）、慢性腎臓病（CKD）、非糖尿病性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病、2型糖尿病患者の慢性腎臓病、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症、2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される、条項41または42のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0397】
51．疾患が悪化する慢性心不全（WCHF）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）、駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される、条項41または42または50のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0398】
52．疾患が慢性腎臓病（CKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病、2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される、条項41または42または50のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0399】
53．疾患が1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される、条項41または42または50のいずれか一項に記載の使用するための組み合わせ。
【0400】
54．条項1から37のいずれか一項に記載の組み合わせまたは条項38もしくは39のいずれか一項に記載の医薬品を使用して、それを必要とする対象の疾患を予防および／または治療するための処置方法。
【0401】
55．疾患が条項42から49または条項50から53のいずれか一項に列挙される疾患から選択される、条項54に記載の処置方法。
【0402】
56．有効量のミネラルコルチコイド受容体遮断薬とSGLT2阻害剤を投与するステップを含む、それを必要とする対象の疾患を治療および／または予防する方法。
【0403】
57．有効量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形とSGLT2阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形を投与するステップを含む、条項56に記載のそれを必要とする対象の疾患を治療および／または予防する方法。
【0404】
58．疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、条項1から37のいずれか一項に記載の組み合わせまたは条項38もしくは39のいずれか一項に記載の医薬品の使用。
【0405】
59．疾患が条項42から49のいずれか一項に列挙される疾患から選択される、条項58に記載の使用。
【0406】
60．5mg、10mg、20mgまたは40mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と10mgまたは25mgの量のエンパグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から59のいずれか一項に記載の組み合わせ、方法または使用。
【0407】
61．5mg、10mg、20mgまたは40mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と5mgまたは10mgの量のダパグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から59のいずれか一項に記載の組み合わせ、方法または使用。
【0408】
62．5mg、10mg、20mgまたは40mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と100mgまたは300mgの量のカナグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から59のいずれか一項に記載の組み合わせ、方法または使用。
【0409】
63．5mg、10mg、20mgまたは40mgの量のフィネレノンまたはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはその多形と200mgまたは400mgの量のソタグリフロジンまたは無水物、その水和物、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグもしくはその多形を含む、条項1から59のいずれか一項に記載の組み合わせ、方法または使用。
【0410】
64．疾患が慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性腎臓病（DKD）、非糖尿病性慢性腎臓病（ndCKD）、1型糖尿病患者の慢性腎臓病および2型糖尿病患者の慢性腎臓病から選択される、条項1から63のいずれか一項に記載の組み合わせ、方法または使用。
【0411】
65．疾患が糖尿病性網膜症、1型糖尿病患者の糖尿病性網膜症および2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症から選択される、条項1から63のいずれか一項に記載の組み合わせ、方法または使用。
【0412】
66．疾患が悪化する慢性心不全（WCHF）、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）、駆出率が軽度低下した心不全（HFmrEF）、駆出率が低下した心不全（HFrEF）から選択される、条項1から63のいずれか一項に記載の組み合わせ、方法または使用。
【0413】
67．SGLT2阻害剤がダパグリフロジン、エンパグリフロジンおよびカナグリフロジンから選択される、条項1から66のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0414】
68．SGLT2阻害剤がダパグリフロジン、エンパグリフロジンおよびカナグリフロジンから選択される、条項1から66のいずれか一項に記載の組み合わせの使用あるいは使用するための組み合わせあるいは疾患を治療および／または予防する方法。
【図面の簡単な説明】
【0415】
【図1a】代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、以下の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの尿量に対する、SGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響を示す図である。n＝6～8匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。1mg／kgエンパグリフロジン（B群）、3mg／kgエンパグリフロジン（C群）、10mg／kgエンパグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、1mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、10mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
【図1b】代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、以下の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの尿中グルコース濃度に対する、SGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響を示す図である。n＝6～8匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。1mg／kgエンパグリフロジン（B群）、3mg／kgエンパグリフロジン（C群）、10mg／kgエンパグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、1mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、10mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
【図1c】代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、以下の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの尿中カリウム濃度に対する、SGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響を示す図である。n＝6～8匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。1mg／kgエンパグリフロジン（B群）、3mg／kgエンパグリフロジン（C群）、10mg／kgエンパグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、1mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、10mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
【図1d】代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、以下の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの尿中ナトリウム濃度に対する、SGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響を示す図である。n＝6～8匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。1mg／kgエンパグリフロジン（B群）、3mg／kgエンパグリフロジン（C群）、10mg／kgエンパグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、1mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、10mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
【図2a】代謝ケージにおいて24時間、以下の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、A群～F群で慢性処置した覚醒ZDFラットの尿量に対する、2種の投与量のSGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B群およびC群）、2種の投与量のMR拮抗薬フィネレノン（D群およびE群）、およびそれぞれ低投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）とフィネレノンの組み合わせ（F群）の影響を示す図である。n＝14～16匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。3mg／kgエンパグリフロジン（B群）、10mg／kgエンパグリフロジン（C群）、3mg／kgフィネレノン（D群）、10mg／kgフィネレノン（E群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋3mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）。
【図2b】代謝ケージにおいて24時間、以下の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、A群～F群で慢性処置した覚醒ZDFラットの尿中グルコース濃度に対する、2種の投与量のSGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B群およびC群）、2種の投与量のMR拮抗薬フィネレノン（D群およびE群）、およびそれぞれ低投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）とフィネレノンの組み合わせ（F群）の影響を示す図である。n＝14～16匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。3mg／kgエンパグリフロジン（B群）、10mg／kgエンパグリフロジン（C群）、3mg／kgフィネレノン（D群）、10mg／kgフィネレノン（E群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋3mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）。
【図2c】代謝ケージにおいて24時間、以下の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、A群～F群で慢性処置した覚醒ZDFラットの尿中カリウム濃度に対する、2種の投与量のSGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B群およびC群）、2種の投与量のMR拮抗薬フィネレノン（D群およびE群）、およびそれぞれ低投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）とフィネレノンの組み合わせ（F群）の影響を示す図である。n＝14～16匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。3mg／kgエンパグリフロジン（B群）、10mg／kgエンパグリフロジン（C群）、3mg／kgフィネレノン（D群）、10mg／kgフィネレノン（E群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋3mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）。
【図2d】代謝ケージにおいて24時間、以下の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、A群～F群で慢性処置した覚醒ZDFラットの尿中ナトリウム濃度（図2d）に対する、2種の投与量のSGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B群およびC群）、2種の投与量のMR拮抗薬フィネレノン（D群およびE群）、およびそれぞれ低投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）とフィネレノンの組み合わせ（F群）の影響を示す図である。n＝14～16匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。3mg／kgエンパグリフロジン（B群）、10mg／kgエンパグリフロジン（C群）、3mg／kgフィネレノン（D群）、10mg／kgフィネレノン（E群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋3mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）。
【図3a】死亡率を高血圧およびタンパク尿L－NAME（20mg／L）処置レニントランスジェニック（mRen2）27ラットで試験したことを示す図である。
【図3b】タンパク尿を高血圧およびタンパク尿L－NAME（20mg／L）処置レニントランスジェニック（mRen2）27ラットで試験したことを示す図である。
【図4】代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、以下の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの(a)尿量(図4a)、(b)尿中グルコース濃度(図4b)、(c)尿中カリウム濃度(図4c)、(d)尿中ナトリウム濃度(図4d)に対する、SGLT2阻害剤カナグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響を示す図である。n＝9～10匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。1mg／kgカナグリフロジン（B群）、3mg／kgカナグリフロジン（C群）、10mg／kgカナグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、1mg／kgカナグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）、3mg／kgカナグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、10mg／kgカナグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
【図5】代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、以下の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの(a)尿量(図5a)、(b)尿中グルコース濃度(図5b)、(c)尿中カリウム濃度(図5c)、(d)尿中ナトリウム濃度(図5d)に対する、SGLT2阻害剤ダパグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響を示す図である。n＝10匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。0．03mg／kgダパグリフロジン（B群）、0．3mg／kgダパグリフロジン（C群）、3mg／kgダパグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、0．03mg／kgダパグリフロジン＋1mg／kgのフィネレノンの組み合わせ（F群）、0．3mg／kgダパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、3mg／kgダパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
【発明を実施するための形態】
【0416】
実施例
A－医薬製剤／剤形
A－1－1：式（I）のフィネレノン（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを含む錠剤
微粉化形態の結晶形態の式（I）の化合物、ヒプロメロース5cP、ラウリル硫酸ナトリウムの精製水中粒状溶液を調製した。微結晶セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを容器または流動床造粒機中で混合した（プレミックス）。プレミックスおよび粒状溶液を流動床造粒機中で造粒した。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけた後、滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを添加した。このようにしてプレス用混合物を製造した。回転式打錠機を使用して、プレス用混合物をプレス加工して錠剤にした。
A－医薬製剤／剤形
A－1－1：式（I）のフィネレノン（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを含む錠剤
微粉化形態の結晶形態の式（I）の化合物、ヒプロメロース5cP、ラウリル硫酸ナトリウムの精製水中粒状溶液を調製した。微結晶セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを容器または流動床造粒機中で混合した（プレミックス）。プレミックスおよび粒状溶液を流動床造粒機中で造粒した。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけた後、滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを添加した。このようにしてプレス用混合物を製造した。回転式打錠機を使用して、プレス用混合物をプレス加工して錠剤にした。
【0417】
均質コーティング懸濁液を、ヒプロメロース、タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄および精製水から調製した。コーティング懸濁液を適切なコーティング装置中で錠剤上に噴霧した。
【0418】
【表1】
【0419】
A－1－2：式（I）のフィネレノン（4S）－4－（4－シアノ－2－メトキシフェニル）－5－エトキシ－2，8－ジメチル－1，4－ジヒドロ－1，6－ナフチリジン－3－カルボキサミドを含む錠剤
微粉化形態の結晶形態の式（I）の化合物、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウムの精製水中粒状懸濁液を調製した。微結晶セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを容器または流動床造粒機中で混合した（プレミックス）。プレミックスおよび粒状溶液を流動床造粒機中で造粒した。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけた後、滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを添加した。このようにしてプレス用混合物を製造した。回転式打錠機を使用して、プレス用混合物を圧縮して錠剤を得た。均質コーティング懸濁液を、ヒプロメロース、タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄および／または黒色酸化鉄ならびに精製水から調製した。コーティング懸濁液を適切なコーティング装置中で錠剤上に噴霧した。記載される方法によって得られた錠剤の組成をTable 1－2に列挙する。
微粉化形態の結晶形態の式（I）の化合物、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウムの精製水中粒状懸濁液を調製した。微結晶セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを容器または流動床造粒機中で混合した（プレミックス）。プレミックスおよび粒状溶液を流動床造粒機中で造粒した。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけた後、滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを添加した。このようにしてプレス用混合物を製造した。回転式打錠機を使用して、プレス用混合物を圧縮して錠剤を得た。均質コーティング懸濁液を、ヒプロメロース、タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄および／または黒色酸化鉄ならびに精製水から調製した。コーティング懸濁液を適切なコーティング装置中で錠剤上に噴霧した。記載される方法によって得られた錠剤の組成をTable 1－2に列挙する。
【0420】
【表2】
【0421】
フィルムコーティングとして、市販のフィルムコーティングを上記のTable 1－1およびTable 1－2に開示される錠剤に使用することができる。例としては、Opadry（登録商標）02A275000ライトグレー、Opadry（登録商標）02A240005ライトピンクまたはOpadry（登録商標）02A220009ライトイエローなどのOpadry（登録商標）フィルムコーティングがある。
【0422】
B－生理学的有効性の評価
B－1 活性化RAASを有する覚醒ラットにおけるナトリウム利尿活性を検出するためのインビボアッセイ
ウィスターラット（体重約250～500g）を飼料（Altromin）および飲料水に自由にアクセスできるように飼育した。試験開始の約72時間前から、動物は、通常の飼料の代わりに、塩化ナトリウム含量が0．02％塩化ナトリウムの専ら減塩飼料を摂取した（ssniff R／M－H、0．02％のNaを含む10mm、S0602－E081、ssniff Spezialdiaten GmbH、D－59494 Soest）。この減ナトリウム飼料は、3日間の導入期中に動物においてRAASの活性化を引き起こし、したがって、心腎疾患に特徴的な神経内分泌活性化を模倣する。試験中、動物はこの体重クラスのラットに適した代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH、D－82383 Hohenpeissenberg）に1匹ずつ収容され、減塩飼料および飲料水に最大24時間自由にアクセスできた。試験の開始時に、試験する物質を、体重1kg当たり2～3mlの体積の適切な溶媒PEG400）で強制栄養によって投与した。対照動物は溶媒（「S」すなわち以下のTable 2の溶媒）のみを受けた。対照と物質試験は同じ日に並行して行った。対照群および物質投与群はそれぞれ6～10匹の動物からなっていた。試験中、動物によって排泄された尿は、ケージの底部の受け器に絶えず回収した。回収時間当たりの尿量を各動物について別々に決定し、尿中に排泄されたグルコース、ナトリウムおよびカリウムの濃度を、臨床化学分析装置システム（ADVIA 2400、Siemens）を使用した標準的な方法によって測定した。尿は、典型的には、代謝ケージに24時間回収した。
B－1 活性化RAASを有する覚醒ラットにおけるナトリウム利尿活性を検出するためのインビボアッセイ
ウィスターラット（体重約250～500g）を飼料（Altromin）および飲料水に自由にアクセスできるように飼育した。試験開始の約72時間前から、動物は、通常の飼料の代わりに、塩化ナトリウム含量が0．02％塩化ナトリウムの専ら減塩飼料を摂取した（ssniff R／M－H、0．02％のNaを含む10mm、S0602－E081、ssniff Spezialdiaten GmbH、D－59494 Soest）。この減ナトリウム飼料は、3日間の導入期中に動物においてRAASの活性化を引き起こし、したがって、心腎疾患に特徴的な神経内分泌活性化を模倣する。試験中、動物はこの体重クラスのラットに適した代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH、D－82383 Hohenpeissenberg）に1匹ずつ収容され、減塩飼料および飲料水に最大24時間自由にアクセスできた。試験の開始時に、試験する物質を、体重1kg当たり2～3mlの体積の適切な溶媒PEG400）で強制栄養によって投与した。対照動物は溶媒（「S」すなわち以下のTable 2の溶媒）のみを受けた。対照と物質試験は同じ日に並行して行った。対照群および物質投与群はそれぞれ6～10匹の動物からなっていた。試験中、動物によって排泄された尿は、ケージの底部の受け器に絶えず回収した。回収時間当たりの尿量を各動物について別々に決定し、尿中に排泄されたグルコース、ナトリウムおよびカリウムの濃度を、臨床化学分析装置システム（ADVIA 2400、Siemens）を使用した標準的な方法によって測定した。尿は、典型的には、代謝ケージに24時間回収した。
【0423】
B－2 慢性処置したズッカー糖尿病肥満ラットにおけるナトリウム利尿活性を検出するためのインビボアッセイ
ズッカー糖尿病肥満（ZDF）ラットは、レプチン受容体をコードする遺伝子にミスセンス変異を有し（fa／fa）、インスリン抵抗性、2型糖尿病（T2DM）、高脂血症、中等度の高血圧および肥満、ならびに進行性腎障害を自然発症する。雄ホモ接合型動物は、7週目～19週目に糖尿病を発症し、これは顕著な高血糖症に反映される。糖尿病性心病変（例えば、肥大）に加えて、腎病態がタンパク尿、メサンギウム拡大、マクロファージ浸潤、および間質性線維症を伴って発症する。ヘテロ接合型動物は、肥満もインスリン抵抗性も発症しないので、有用な非糖尿病対照動物である。
ズッカー糖尿病肥満（ZDF）ラットは、レプチン受容体をコードする遺伝子にミスセンス変異を有し（fa／fa）、インスリン抵抗性、2型糖尿病（T2DM）、高脂血症、中等度の高血圧および肥満、ならびに進行性腎障害を自然発症する。雄ホモ接合型動物は、7週目～19週目に糖尿病を発症し、これは顕著な高血糖症に反映される。糖尿病性心病変（例えば、肥大）に加えて、腎病態がタンパク尿、メサンギウム拡大、マクロファージ浸潤、および間質性線維症を伴って発症する。ヘテロ接合型動物は、肥満もインスリン抵抗性も発症しないので、有用な非糖尿病対照動物である。
【0424】
雄の6～7週齢の肥満（fa／fa）ズッカーラット（Charles River）を高エネルギー食（Purina Rodent LabDiet 5008、PMI Nutrition．Richmond．IN）に供し、動物が高血糖になったら、処置群または溶媒群に無作為化した。ラット（n＝14～16／群）は、4～12週間、1日1回（fa／fa）動物に施用される溶媒［エタノール／Solutol／H2O（10／40／50）］または溶媒中試験化合物のいずれかを受けた。
【0425】
実験中、収縮期血圧（テールカフによって決定される）、尿パラメータ（例えば、タンパク質、グルコース、電解質、クレアチニン、尿素および尿酸）および血漿パラメータ（例えば、電解質、グルコース、クレアチニン、尿素および尿酸）を一定間隔で決定した。
【0426】
尿パラメータを決定するために、動物はこの体重クラスのラットに適した代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH、D－82383 Hohenpeissenberg）に1匹ずつ収容され、飲料水に最大24時間自由にアクセスできた。回収時間当たりの尿量を各動物について別々に決定し、尿中に排泄された尿中グルコースおよび電解質イオンの濃度を、臨床化学分析装置システム（ADVIA 2400、Siemens）による標準的な方法によって測定した。尿は、典型的には、代謝ケージに24時間回収した。慢性実験の最後に、血行動態パラメータ（例えば、血圧、心拍数、最大および最小変力作用［dp／dt］、弛緩時間［τ］、左室圧、左室拡張末期圧［LVEDP］）を測定し、心臓、腎臓および肺の重量を決定し、血漿および尿バイオマーカー（例えば、NT－proBNP）ならびに心臓および腎臓組織からのRNA単離後のRT／TaqMan PCRによるバイオマーカーの遺伝子発現を決定する。病理組織学を、処置群およびプラセボ群の動物由来の心臓および腎臓組織を用いて実施する。
【0427】
B－3 活性化RAASを有する覚醒ラットにおける単独療法（フィネレノンまたはエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤））と併用療法（フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用）の比較
この比較では、8種の異なる投与を実施した（A～H群参照）：
A群は溶媒（PEG400）のみを受けた。この群は対照群として役立つ。
B群、C群およびD群は、3種の漸増投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）のみを受けた。これはSGLT2阻害剤による単独療法の効果を検出するのに役立つ。
E群はフィネレノンのみを受けた。これはフィネレノンによる単独療法の効果を検出するのに役立つ。
F群、G群およびH群には、それぞれフィネレノンと3種の用量のSGLT2阻害剤を組み合わせて受けた。これはフィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用療法（本発明による組み合わせ）の効果を検出するのに役立つ。
この比較では、8種の異なる投与を実施した（A～H群参照）：
A群は溶媒（PEG400）のみを受けた。この群は対照群として役立つ。
B群、C群およびD群は、3種の漸増投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）のみを受けた。これはSGLT2阻害剤による単独療法の効果を検出するのに役立つ。
E群はフィネレノンのみを受けた。これはフィネレノンによる単独療法の効果を検出するのに役立つ。
F群、G群およびH群には、それぞれフィネレノンと3種の用量のSGLT2阻害剤を組み合わせて受けた。これはフィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用療法（本発明による組み合わせ）の効果を検出するのに役立つ。
【0428】
処置後、尿量、尿中グルコース、尿中ナトリウムおよびカリウム濃度を測定した。Table 2に結果を要約する。
【0429】
【表3】
【0430】
結果を図1にも示す。
図1：代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、上記の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの
（a）尿量（図1a）、
（b）尿中グルコース濃度（図1b）、
（c）尿中カリウム濃度（図1c）、
（d）尿中ナトリウム濃度（図1d）
に対する、SGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響。n＝6～8匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。1mg／kgエンパグリフロジン（B群）、3mg／kgエンパグリフロジン（C群）、10mg／kgエンパグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、1mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、10mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
図1：代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、上記の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの
（a）尿量（図1a）、
（b）尿中グルコース濃度（図1b）、
（c）尿中カリウム濃度（図1c）、
（d）尿中ナトリウム濃度（図1d）
に対する、SGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響。n＝6～8匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。1mg／kgエンパグリフロジン（B群）、3mg／kgエンパグリフロジン（C群）、10mg／kgエンパグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、1mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、10mg／kgエンパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
【0431】
Table 2および図1a～図1dから、以下を結論付けることができる：
溶媒（PEG400）を投与したA群（溶媒のみ）は、RAAS活性化下で24時間にわたる覚醒ラットの尿量、カリウムおよびナトリウムの生理学的排泄を示している。
B群、C群およびD群（単独療法エンパグリフロジン（SGLT2阻害剤））は、エンパグリフロジンの投与が、示される用量で尿量、尿中カリウムおよび尿中ナトリウムに影響を及ぼさないが、用量依存的かつ強力な尿中グルコースの増加をもたらすことを示している。
E群（単独療法フィネレノン）は、1mg／kgのフィネレノンの投与が、尿量、尿中グルコースおよび尿中カリウムに影響を及ぼさないが、尿中ナトリウムの増加を引き起こすことを示している。
F群、G群およびH群（フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせ）は、1mg／kgのフィネレノンと1～10mg／kgのエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせの投与が、それぞれ個別のフィネレノンおよびエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）投与と比較して、尿中グルコースおよび尿中カリウムを増加させないが、2つのより高い組み合わせ投与量で尿量を増加させ、それぞれ個別のフィネレノンおよびエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）と比較して、全ての組み合わせ群においてナトリウム排泄を用量依存的かつ強力に誘導することを示している。
溶媒（PEG400）を投与したA群（溶媒のみ）は、RAAS活性化下で24時間にわたる覚醒ラットの尿量、カリウムおよびナトリウムの生理学的排泄を示している。
B群、C群およびD群（単独療法エンパグリフロジン（SGLT2阻害剤））は、エンパグリフロジンの投与が、示される用量で尿量、尿中カリウムおよび尿中ナトリウムに影響を及ぼさないが、用量依存的かつ強力な尿中グルコースの増加をもたらすことを示している。
E群（単独療法フィネレノン）は、1mg／kgのフィネレノンの投与が、尿量、尿中グルコースおよび尿中カリウムに影響を及ぼさないが、尿中ナトリウムの増加を引き起こすことを示している。
F群、G群およびH群（フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせ）は、1mg／kgのフィネレノンと1～10mg／kgのエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせの投与が、それぞれ個別のフィネレノンおよびエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）投与と比較して、尿中グルコースおよび尿中カリウムを増加させないが、2つのより高い組み合わせ投与量で尿量を増加させ、それぞれ個別のフィネレノンおよびエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）と比較して、全ての組み合わせ群においてナトリウム排泄を用量依存的かつ強力に誘導することを示している。
【0432】
A群（溶媒）とF群、GおよびH群（フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせ）の比較は、フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせの投与、すなわち、フィネレノンとSGLT2阻害剤の組み合わせの慢性投与が尿中ナトリウム排泄を1．16±0．06 mmol（A群）から0．71±0．07 mmol（F群、組み合わせ）、0．96±0．09 mmol（G群、組み合わせ）、および0．89±0．09 mmol（H群、組み合わせ）に増加させることを示している。
B群、C群、D群およびE群（エンパグリフロジンまたはフィネレノンによる単独療法）とF群、G群およびH群（フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせ）の比較は、フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせの投与、すなわち、フィネレノンとSGLT2阻害剤の組み合わせの慢性投与が尿中ナトリウム排泄を0．15±0．05 mmol（B群、単独療法エンパグリフロジン）、0．13±0．02 mmol（C群、単独療法エンパグリフロジン）、0．17±0．03 mmol（D群、単独療法エンパグリフロジン）、0．43±0．03 mmol（E群、単独療法エンパグリフロジン）から0．71±0．07 mmol（F群、組み合わせ）、0．96±0．09 mmol（G群、組み合わせ）、および0．89±0．09 mmol（H群、組み合わせ）に増加させることを示している。フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせが相加を上回る効果を示すので、これは驚くべきことである。
B群、C群、D群およびE群（エンパグリフロジンまたはフィネレノンによる単独療法）とF群、G群およびH群（フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせ）の比較は、フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせの投与、すなわち、フィネレノンとSGLT2阻害剤の組み合わせの慢性投与が尿中ナトリウム排泄を0．15±0．05 mmol（B群、単独療法エンパグリフロジン）、0．13±0．02 mmol（C群、単独療法エンパグリフロジン）、0．17±0．03 mmol（D群、単独療法エンパグリフロジン）、0．43±0．03 mmol（E群、単独療法エンパグリフロジン）から0．71±0．07 mmol（F群、組み合わせ）、0．96±0．09 mmol（G群、組み合わせ）、および0．89±0．09 mmol（H群、組み合わせ）に増加させることを示している。フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせが相加を上回る効果を示すので、これは驚くべきことである。
【0433】
尿中ナトリウム濃度が統計学的に有意に高いことに留意されたい。併用療法の尿中ナトリウム排泄は、それぞれの単独療法の純粋な合計よりも多い。それによって、それぞれの単独療法と比較して相加を上回る効果を示している。したがって、活性化RAASの典型的な条件下でのフィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせは、単独療法の合計よりも有意なナトリウム利尿有効性の向上をもたらす。このナトリウム利尿有効性の向上は、心不全およびCKDなどの心血管疾患および／または心腎疾患の治療における主要な臨床目標である。
【0434】
B－4 慢性処置したズッカー糖尿病肥満ラットにおける単独療法（フィネレノンまたはSGLT2阻害剤）と併用療法（フィネレノンとSGLT2阻害剤の併用）の比較
この比較では、6種の異なる投与を実施した：
A群は溶媒［エタノール／Solutol／H2O（10／40／50）］のみを受けた。この群は対照群として役立つ。
B群およびC群は、2種の漸増投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）のみを受けた。これはエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）による単独療法の効果を検出するのに役立つ。
D群およびE群は、漸増用量のフィネレノンのみを受けた。これはフィネレノンによる単独療法の効果を検出するのに役立つ。
F群は、それぞれ、低投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）とフィネレノンの組み合わせを受けた。これはフィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用療法（本発明による組み合わせ）の効果を検出するのに役立つ。
この比較では、6種の異なる投与を実施した：
A群は溶媒［エタノール／Solutol／H2O（10／40／50）］のみを受けた。この群は対照群として役立つ。
B群およびC群は、2種の漸増投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）のみを受けた。これはエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）による単独療法の効果を検出するのに役立つ。
D群およびE群は、漸増用量のフィネレノンのみを受けた。これはフィネレノンによる単独療法の効果を検出するのに役立つ。
F群は、それぞれ、低投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）とフィネレノンの組み合わせを受けた。これはフィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用療法（本発明による組み合わせ）の効果を検出するのに役立つ。
【0435】
処置後、尿量、尿中グルコース、尿中ナトリウムおよびカリウム濃度を測定した。Table 3に結果を要約する。
【0436】
【表4】
【0437】
結果を図2にも示す。
図2：代謝ケージにおいて24時間、上記の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、A群～F群で慢性処置した覚醒ZDFラットの
（a）尿量（図2a）、
（b）尿中グルコース濃度（図2b）、
（c）尿中カリウム濃度（図2c）、
（d）尿中ナトリウム濃度（図2d）
に対する、2種の投与量のSGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B群およびC群）、2種の投与量のMR拮抗薬フィネレノン（D群およびE群）、およびそれぞれ低投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）とフィネレノンの組み合わせ（F群）の影響。n＝14～16匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。3mg／kgエンパグリフロジン（B群）、10mg／kgエンパグリフロジン（C群）、3mg／kgフィネレノン（D群）、10mg／kgフィネレノン（E群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋3mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）。
図2：代謝ケージにおいて24時間、上記の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、A群～F群で慢性処置した覚醒ZDFラットの
（a）尿量（図2a）、
（b）尿中グルコース濃度（図2b）、
（c）尿中カリウム濃度（図2c）、
（d）尿中ナトリウム濃度（図2d）
に対する、2種の投与量のSGLT2阻害剤エンパグリフロジン（B群およびC群）、2種の投与量のMR拮抗薬フィネレノン（D群およびE群）、およびそれぞれ低投与量のエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）とフィネレノンの組み合わせ（F群）の影響。n＝14～16匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。3mg／kgエンパグリフロジン（B群）、10mg／kgエンパグリフロジン（C群）、3mg／kgフィネレノン（D群）、10mg／kgフィネレノン（E群）、3mg／kgエンパグリフロジン＋3mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）。
【0438】
Table 3および図2（a）～図2（d）から、以下を結論付けることができる：
溶媒（［エタノール／Solutol／H2O（10／40／50）］）を投与したA群（溶媒）は、9週間の処置期間後24時間にわたる覚醒ズッカー糖尿病肥満ラットの尿量、グルコース、カリウムおよびナトリウムの排泄を示している。
溶媒（［エタノール／Solutol／H2O（10／40／50）］）を投与したA群（溶媒）は、9週間の処置期間後24時間にわたる覚醒ズッカー糖尿病肥満ラットの尿量、グルコース、カリウムおよびナトリウムの排泄を示している。
【0439】
A群（溶媒）とB群およびC群（単独療法エンパグリフロジン（SGLT2阻害剤））の比較は、SGLT2阻害剤の慢性投与が尿量、尿中グルコース、尿中カリウムおよび尿中ナトリウムを増加させることを示している。溶媒群Aをエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）単独療法と比較すると、尿中ナトリウム排泄が溶媒対照群Aと比較して27．2％高いことが分かる。
【0440】
A群（溶媒）とD群およびE群（単独療法フィネレノン）の比較は、フィネレノンの慢性投与が、3および10mg／kg／日の示される投与量で、尿量、尿中グルコース、尿中カリウムおよび尿中ナトリウムに影響を及ぼさないことを示している。溶媒群Aをフィネレノン単独療法と比較すると、尿中ナトリウム排泄が溶媒対照群Aと比較して20．1％高いことが分かる。
【0441】
低投与量群B（3mg／kgエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）、単独療法）およびD（3mg／kgフィネレノン、単独療法）とF群（フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせ）の比較は、フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせの投与が、それぞれ個別のフィネレノンおよびSGLT2阻害剤投与と比較して尿量、尿中グルコースおよび尿中カリウムを増加させないが、それぞれの単独療法と比較しておよそ41～およそ58％高い、尿中ナトリウム排泄の統計学的に有意な増加をもたらすことを示している。フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせが相加を上回る効果を示すので、これは驚くべきことである。
【0442】
要約すると、3mg／kgエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）および3mg／kgフィネレノン投与について、尿中ナトリウム排泄は溶媒対照（A群）と比較してそれぞれ27．2％および20．1％高く、一方、フィネレノンとエンパグリフロジンの組み合わせの組み合わせ尿中ナトリウム排泄は、溶媒対照群Aと比較して78．25％高く、よって、それぞれの単独療法の合計よりも高い。よって、それぞれの単独療法と比較して、組み合わせのナトリウム排泄はおよそ41～およそ58％高い。
【0443】
したがって、フィネレノンとエンパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせは、インスリン抵抗性、2型糖尿病、高脂血症、高血圧および肥満、ならびに進行性腎障害を含む典型的な慢性状態下で、単独療法の合計よりも有意なナトリウム利尿有効性の向上をもたらす。このナトリウム利尿有効性の向上は、心不全およびCKDなどの心血管疾患および／または心腎疾患の治療における主要な臨床目標である。
【0444】
B－5 非糖尿病心腎ラットモデルにおける非ステロイド性MR拮抗薬フィネレノンとSGLT2阻害剤エンパグリフロジンの併用有効性
方法：
心腎罹患率および死亡率を高血圧およびタンパク尿L－NAME（20mg／L）処置レニントランスジェニック（mRen2）27ラットで試験した。ラット（10～11週齢雌、n＝13～17／群）を、プラセボ、フィネレノン（1および3mg／kg）、エンパグリフロジン（3および10mg／kg）、またはそれぞれ低用量の組み合わせで最大7週間にわたって1日1回経口処置した。重要な転帰パラメータには、死亡率、血圧、タンパク尿、腎臓組織学および遺伝子発現が含まれていた。
方法：
心腎罹患率および死亡率を高血圧およびタンパク尿L－NAME（20mg／L）処置レニントランスジェニック（mRen2）27ラットで試験した。ラット（10～11週齢雌、n＝13～17／群）を、プラセボ、フィネレノン（1および3mg／kg）、エンパグリフロジン（3および10mg／kg）、またはそれぞれ低用量の組み合わせで最大7週間にわたって1日1回経口処置した。重要な転帰パラメータには、死亡率、血圧、タンパク尿、腎臓組織学および遺伝子発現が含まれていた。
【0445】
L－NAME処置トランスジェニックレニンラット（TGR（mRen2）27）：
トランスジェニックレニンラット「TGR（mRen2）27」は、マウスのRen－2遺伝子を過剰発現するMullinsおよびGantenによって開発された高血圧ラット系統である。一酸化窒素シンターゼ阻害剤L－NAMEのさらなる投与は、このモデルにおいて罹患率および死亡率を増加させる内皮機能障害を誘発する。生涯にわたる降圧療法を受けない限り、ホモ接合型動物は心不全および腎不全または脳卒中などの二次合併症で死亡する。
トランスジェニックレニンラット「TGR（mRen2）27」は、マウスのRen－2遺伝子を過剰発現するMullinsおよびGantenによって開発された高血圧ラット系統である。一酸化窒素シンターゼ阻害剤L－NAMEのさらなる投与は、このモデルにおいて罹患率および死亡率を増加させる内皮機能障害を誘発する。生涯にわたる降圧療法を受けない限り、ホモ接合型動物は心不全および腎不全または脳卒中などの二次合併症で死亡する。
【0446】
10～20週齢の雌TGR（mRen2）27レニンラットを異なる薬理学的処置群およびプラセボ群に無作為化する。さらに、一酸化窒素シンターゼ阻害剤L－NAMEを、飲料水を介して20～100mg／lの濃度で投与する。実験全体を通して、飲料水および飼料を動物に自由に摂取させる。物質を、4～10週間、飼料を介してまたは強制栄養によって毎日投与する。溶媒のみまたは試験物質を含まない飼料を受けた以外は同様に処置した動物をプラセボ群とする。実験中、収縮期血圧をテールカフを使用して一定間隔で決定し、タンパク尿（尿中クレアチニン濃度当たりの尿中タンパク質濃度の比として表される）および尿電解質組成を、代謝ケージに尿を回収することによって決定し、死亡率を毎日記録する。実験の最後に、血行動態パラメータ（血圧、心拍数、変力作用［dp／dt］、弛緩時間［τ］、最大左室圧、左室拡張末期圧［LVEDP］）を測定し、心臓、腎臓および肺の重量を決定し、タンパク質除去およびバイオマーカー（例えば、ANP、RIAキットRK 005－24、Phoenix Pharmaceuticals，Inc．、米国、cGMP、RIAキットRE29075、IBL International GmbH、Hamburg、ドイツ、レニン、アンジオテンシンI、RIAキットCA－1533、DiaSorin S．p．A．、イタリアおよびアルドステロン、P2714、DiaSorin S．p．A．、イタリア）、腎臓および心臓病理組織学ならびに心臓および腎臓組織からのRNA単離後のRT／TaqMan PCRによるバイオマーカーの遺伝子発現を決定する。
【0447】
尿パラメータを決定するために、動物はこの体重クラスのラットに適した代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH、D－82383 Hohenpeissenberg）に1匹ずつ収容され、飲料水に最大24時間自由にアクセスできた。回収時間当たりの尿量を各動物について別々に決定し、尿中に排泄された尿中グルコースおよび電解質イオンの濃度を、臨床化学分析装置システム（ADVIA 2400、Siemens）による標準的な方法によって測定した。尿は、典型的には、代謝ケージに24時間回収した。
【0448】
結果：
プラセボ処置ラットは、7週間の経過にわたって50％の死亡率を実証した（図3a）。薬物処置は、様々な程度の生存利益をもたらし、低用量組み合わせ群で最も顕著かつ統計学的に有意であった（図3a）。低用量組み合わせは、早期の持続的かつ有効なタンパク尿減少（－86％、p＜0．05；図3b）を明らかにし、腎組織学パラメータに対して非常に効率的であった。フィネレノン（1mg／kgで－27％、p＝n．s．；3mg／kgで－87％、p＜0．05；図3b）およびエンパグリフロジン（3mg／kgで－38％、p＝n．s．；10mg／kgで－64％、p＝n．s．；図3b）の単独療法は、タンパク尿を用量依存的に減少させ、より高い投与量では、腎病変からの保護が同等であった。フィネレノンおよび組み合わせによる処置は収縮期血圧を有意に低下させたが、エンパグリフロジンは単独でおよび組み合わせて強力にグルコソリックに（glucosoric）作用した。
プラセボ処置ラットは、7週間の経過にわたって50％の死亡率を実証した（図3a）。薬物処置は、様々な程度の生存利益をもたらし、低用量組み合わせ群で最も顕著かつ統計学的に有意であった（図3a）。低用量組み合わせは、早期の持続的かつ有効なタンパク尿減少（－86％、p＜0．05；図3b）を明らかにし、腎組織学パラメータに対して非常に効率的であった。フィネレノン（1mg／kgで－27％、p＝n．s．；3mg／kgで－87％、p＜0．05；図3b）およびエンパグリフロジン（3mg／kgで－38％、p＝n．s．；10mg／kgで－64％、p＝n．s．；図3b）の単独療法は、タンパク尿を用量依存的に減少させ、より高い投与量では、腎病変からの保護が同等であった。フィネレノンおよび組み合わせによる処置は収縮期血圧を有意に低下させたが、エンパグリフロジンは単独でおよび組み合わせて強力にグルコソリックに（glucosoric）作用した。
【0449】
結論：
フィネレノンによるMRAとエンパグリフロジンによるSGLT2阻害剤の両方が前臨床非糖尿病性高血圧性腎臓病において腎保護を与えている。低投与量でのこれらの2つの作用様式の組み合わせは、タンパク尿（図3b参照）および死亡率の有効な減少を明らかにし、それぞれの心腎患者集団における併用臨床使用の強力な可能性を示した。
フィネレノンによるMRAとエンパグリフロジンによるSGLT2阻害剤の両方が前臨床非糖尿病性高血圧性腎臓病において腎保護を与えている。低投与量でのこれらの2つの作用様式の組み合わせは、タンパク尿（図3b参照）および死亡率の有効な減少を明らかにし、それぞれの心腎患者集団における併用臨床使用の強力な可能性を示した。
【0450】
B－6 活性化RAASを有する覚醒ラットにおける単独療法（フィネレノンまたはカナグリフロジン（SGLT2阻害剤））と併用療法（フィネレノンとカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用）の比較
この比較では、8種の異なる投与を実施した（A～H群参照）：
A群は溶媒（PEG400）のみを受けた。この群は対照群として役立つ。
B群、C群およびD群は、3種の漸増投与量のカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）のみを受けた。これはSGLT2阻害剤による単独療法の効果を検出するのに役立つ。
E群はフィネレノンのみを受けた。これはフィネレノンによる単独療法の効果を検出するのに役立つ。
F群、G群およびH群には、それぞれフィネレノンと3種の用量のSGLT2阻害剤を組み合わせて受けた。これはフィネレノンとカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用療法（本発明による組み合わせ）の効果を検出するのに役立つ。
この比較では、8種の異なる投与を実施した（A～H群参照）：
A群は溶媒（PEG400）のみを受けた。この群は対照群として役立つ。
B群、C群およびD群は、3種の漸増投与量のカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）のみを受けた。これはSGLT2阻害剤による単独療法の効果を検出するのに役立つ。
E群はフィネレノンのみを受けた。これはフィネレノンによる単独療法の効果を検出するのに役立つ。
F群、G群およびH群には、それぞれフィネレノンと3種の用量のSGLT2阻害剤を組み合わせて受けた。これはフィネレノンとカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用療法（本発明による組み合わせ）の効果を検出するのに役立つ。
【0451】
第B1節に記載される方法を使用した。
【0452】
【表5】
【0453】
結果を図4にも示す。
図4：代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、上記の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの
（a）尿量（図4a）、
（b）尿中グルコース濃度（図4b）、
（c）尿中カリウム濃度（図4c）、および
（d）尿中ナトリウム濃度（図4d）
に対する、SGLT2阻害剤カナグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響。n＝9～10匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。1mg／kgカナグリフロジン（B群）、3mg／kgカナグリフロジン（C群）、10mg／kgカナグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、1mg／kgカナグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）、3mg／kgカナグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、10mg／kgカナグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
図4：代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、上記の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの
（a）尿量（図4a）、
（b）尿中グルコース濃度（図4b）、
（c）尿中カリウム濃度（図4c）、および
（d）尿中ナトリウム濃度（図4d）
に対する、SGLT2阻害剤カナグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響。n＝9～10匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。1mg／kgカナグリフロジン（B群）、3mg／kgカナグリフロジン（C群）、10mg／kgカナグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、1mg／kgカナグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（F群）、3mg／kgカナグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、10mg／kgカナグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
【0454】
Table 4および図4a～図4dから、以下を結論付けることができる：
溶媒（PEG400）を投与したA群（溶媒のみ）は、RAAS活性化下で24時間にわたる覚醒ラットの尿量、カリウムおよびナトリウムの生理学的排泄を示している。
B群、C群およびD群（単独療法カナグリフロジン（SGLT2阻害剤））は、カナグリフロジンの投与が1および3mg／kgの用量で尿量、尿中カリウムおよび尿中ナトリウムに影響を及ぼさないが、10mg／kgの用量が尿量および尿中ナトリウムの増加を誘導することを示している。全ての用量のカナグリフロジンが、尿中グルコースの強力な増加を誘導する。
E群（単独療法フィネレノン）は、1mg／kgのフィネレノンの投与が、尿量、尿中グルコースおよび尿中カリウムに影響を及ぼさないが、尿中ナトリウムの弱い増加を引き起こすことを示している。
F群、G群およびH群（フィネレノンとカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせ）は、1mg／kgフィネレノンと1～10mg／kgカナグリフロジンの組み合わせの投与が、それぞれ個別のカナグリフロジン投与と比較して尿中グルコースを増加させず（フィネレノン単独では尿中グルコースに影響を及ぼさない）、それぞれ個別のカナグリフロジン投与と比較して尿量を増加させないが、それぞれの個別のフィネレノンおよびカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）投与群と比較して、2つのより高い組み合わせ群（1mg／kgフィネレノンと3mg／kgカナグリフロジン；1mg／kgフィネレノンと10mg／kgカナグリフロジン）においてナトリウム排泄を強力に誘導することを示している。
溶媒（PEG400）を投与したA群（溶媒のみ）は、RAAS活性化下で24時間にわたる覚醒ラットの尿量、カリウムおよびナトリウムの生理学的排泄を示している。
B群、C群およびD群（単独療法カナグリフロジン（SGLT2阻害剤））は、カナグリフロジンの投与が1および3mg／kgの用量で尿量、尿中カリウムおよび尿中ナトリウムに影響を及ぼさないが、10mg／kgの用量が尿量および尿中ナトリウムの増加を誘導することを示している。全ての用量のカナグリフロジンが、尿中グルコースの強力な増加を誘導する。
E群（単独療法フィネレノン）は、1mg／kgのフィネレノンの投与が、尿量、尿中グルコースおよび尿中カリウムに影響を及ぼさないが、尿中ナトリウムの弱い増加を引き起こすことを示している。
F群、G群およびH群（フィネレノンとカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせ）は、1mg／kgフィネレノンと1～10mg／kgカナグリフロジンの組み合わせの投与が、それぞれ個別のカナグリフロジン投与と比較して尿中グルコースを増加させず（フィネレノン単独では尿中グルコースに影響を及ぼさない）、それぞれ個別のカナグリフロジン投与と比較して尿量を増加させないが、それぞれの個別のフィネレノンおよびカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）投与群と比較して、2つのより高い組み合わせ群（1mg／kgフィネレノンと3mg／kgカナグリフロジン；1mg／kgフィネレノンと10mg／kgカナグリフロジン）においてナトリウム排泄を強力に誘導することを示している。
【0455】
尿中ナトリウム濃度は、それぞれ3および10mg／kgカナグリフロジンと1mg／kgフィネレノンの組み合わせ群において統計学的に有意に高いことに留意されたい。併用療法の尿中ナトリウム排泄は、それぞれの単独療法の純粋な合計よりも多い。それによって、それぞれの単独療法と比較して相加を上回る効果を示している。したがって、活性化RAASの典型的な条件下でのフィネレノンとカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせは、単独療法の合計よりも有意なナトリウム利尿有効性の向上をもたらす。このナトリウム利尿有効性の向上は、心不全およびCKDなどの心血管疾患および／または心腎疾患の治療における主要な臨床目標である。
【0456】
B－7 活性化RAASを有する覚醒ラットにおける単独療法（フィネレノンまたはダパグリフロジン（SGLT2阻害剤））と併用療法（フィネレノンとダパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用）の比較
この比較では、8種の異なる投与を実施した（A～H群参照）：A群は溶媒（PEG400）のみを受けた。この群は対照群として役立つ。B群、C群およびD群は、3種の漸増投与量のダパグリフロジン（SGLT2阻害剤）のみを受けた。これはSGLT2阻害剤による単独療法の効果を検出するのに役立つ。E群はフィネレノンのみを受けた。これはフィネレノンによる単独療法の効果を検出するのに役立つ。F群、G群およびH群には、それぞれフィネレノンと3種の用量のSGLT2阻害剤を組み合わせて受けた。これはフィネレノンとダパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用療法（本発明による組み合わせ）の効果を検出するのに役立つ。第B1節に記載される以下の方法（1群当たり10匹）を使用した。
この比較では、8種の異なる投与を実施した（A～H群参照）：A群は溶媒（PEG400）のみを受けた。この群は対照群として役立つ。B群、C群およびD群は、3種の漸増投与量のダパグリフロジン（SGLT2阻害剤）のみを受けた。これはSGLT2阻害剤による単独療法の効果を検出するのに役立つ。E群はフィネレノンのみを受けた。これはフィネレノンによる単独療法の効果を検出するのに役立つ。F群、G群およびH群には、それぞれフィネレノンと3種の用量のSGLT2阻害剤を組み合わせて受けた。これはフィネレノンとダパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の併用療法（本発明による組み合わせ）の効果を検出するのに役立つ。第B1節に記載される以下の方法（1群当たり10匹）を使用した。
【0457】
【表6】
【0458】
結果を図5にも示す。
図5：代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、上記の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの
（a）尿量（図5a）、
（b）尿中グルコース濃度（図5b）、
（c）尿中カリウム濃度（図5c）、および
（d）尿中ナトリウム濃度（図5d）
に対する、SGLT2阻害剤ダパグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響。n＝10匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。0．03mg／kgダパグリフロジン（B群）、0．3mg／kgダパグリフロジン（C群）、3mg／kgダパグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、0．03mg／kgダパグリフロジン＋1mg／kgのフィネレノンの組み合わせ（F群）、0．3mg／kgダパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、3mg／kgダパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
図5：代謝ケージにおいて物質の経口投与後24時間、上記の第B節「生理学的有効性の評価」に従って試験した、活性化レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を有する覚醒ウィスターラットの
（a）尿量（図5a）、
（b）尿中グルコース濃度（図5b）、
（c）尿中カリウム濃度（図5c）、および
（d）尿中ナトリウム濃度（図5d）
に対する、SGLT2阻害剤ダパグリフロジン（B～D群）、MR拮抗薬フィネレノン（E）、およびこれらの組み合わせ（F～H群）の影響。n＝10匹／群。＋：p＜0．05対組み合わせ群、＋＋：p＜0．01対組み合わせ群、＋＋＋：p＜0．005対組み合わせ群、「ns」は組み合わせ群に対して有意でないことを意味する。Sは溶媒（A群）を意味する。0．03mg／kgダパグリフロジン（B群）、0．3mg／kgダパグリフロジン（C群）、3mg／kgダパグリフロジン（D群）、1mg／kgフィネレノン（E群）、0．03mg／kgダパグリフロジン＋1mg／kgのフィネレノンの組み合わせ（F群）、0．3mg／kgダパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（G群）、3mg／kgダパグリフロジン＋1mg／kgフィネレノンの組み合わせ（H群）。
【0459】
Table 5および図5a～図5dから、以下を結論付けることができる：
溶媒（PEG400）を投与したA群（溶媒のみ）は、RAAS活性化下で24時間にわたる覚醒ラットの尿量、カリウムおよびナトリウムの生理学的排泄を示している。
B群、C群およびD群（単独療法ダパグリフロジン（SGLT2阻害剤））は、ダパグリフロジンの投与が0．03および0．3mg／kgの用量で尿量、尿中カリウムおよび尿中ナトリウムに影響を及ぼさないが、3mg／kgの用量が尿量および尿中ナトリウムの増加を誘導することを示している。全ての用量のダパグリフロジンが、尿中グルコースの強力な増加を誘導する。
E群（単独療法フィネレノン）は、1mg／kgのフィネレノンの投与が、尿量、尿中グルコースおよび尿中カリウムに影響を及ぼさないが、尿中ナトリウムの増加を引き起こすことを示している。
F群、G群およびH群（フィネレノンとダパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせ）は、1mg／kgフィネレノンと0．03～3mg／kgダパグリフロジンの組み合わせの投与が、それぞれ個別のダパグリフロジン投与と比較して尿中グルコースを増加させず（フィネレノン単独では尿中グルコースに影響を及ぼさない）、それぞれ個別のダパグリフロジン投与と比較して尿量を増加させないが、それぞれの個別のフィネレノンおよびダパグリフロジン（SGLT2阻害剤）投与群と比較して、全ての組み合わせ群（1mg／kgフィネレノンと0．03mg／kgダパグリフロジン；1mg／kgフィネレノンと0．3mg／kgダパグリフロジン；1mg／kgフィネレノンと3mg／kgダパグリフロジン）においてナトリウム排泄を強力に誘導することを示している。
溶媒（PEG400）を投与したA群（溶媒のみ）は、RAAS活性化下で24時間にわたる覚醒ラットの尿量、カリウムおよびナトリウムの生理学的排泄を示している。
B群、C群およびD群（単独療法ダパグリフロジン（SGLT2阻害剤））は、ダパグリフロジンの投与が0．03および0．3mg／kgの用量で尿量、尿中カリウムおよび尿中ナトリウムに影響を及ぼさないが、3mg／kgの用量が尿量および尿中ナトリウムの増加を誘導することを示している。全ての用量のダパグリフロジンが、尿中グルコースの強力な増加を誘導する。
E群（単独療法フィネレノン）は、1mg／kgのフィネレノンの投与が、尿量、尿中グルコースおよび尿中カリウムに影響を及ぼさないが、尿中ナトリウムの増加を引き起こすことを示している。
F群、G群およびH群（フィネレノンとダパグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせ）は、1mg／kgフィネレノンと0．03～3mg／kgダパグリフロジンの組み合わせの投与が、それぞれ個別のダパグリフロジン投与と比較して尿中グルコースを増加させず（フィネレノン単独では尿中グルコースに影響を及ぼさない）、それぞれ個別のダパグリフロジン投与と比較して尿量を増加させないが、それぞれの個別のフィネレノンおよびダパグリフロジン（SGLT2阻害剤）投与群と比較して、全ての組み合わせ群（1mg／kgフィネレノンと0．03mg／kgダパグリフロジン；1mg／kgフィネレノンと0．3mg／kgダパグリフロジン；1mg／kgフィネレノンと3mg／kgダパグリフロジン）においてナトリウム排泄を強力に誘導することを示している。
【0460】
尿中ナトリウム濃度は、それぞれ0．03～3mg／kgダパグリフロジンと1mg／kgフィネレノンの全ての組み合わせ群において統計学的に有意に高いことに留意されたい。0．03mg／kgダパグリフロジンと1mg／kgフィネレノンの併用療法および3mg／kgダパグリフロジンと1mg／kgフィネレノンの併用療法の尿中ナトリウム排泄は、それぞれの単独療法の純粋な合計よりも多い。それによって、それぞれの単独療法と比較して相加を上回る効果を示している。したがって、活性化RAASの典型的な条件下でのフィネレノンとカナグリフロジン（SGLT2阻害剤）の組み合わせは、単独療法の合計よりも有意なナトリウム利尿有効性の向上をもたらす。このナトリウム利尿有効性の向上は、心不全およびCKDなどの心血管疾患および／または心腎疾患の治療における主要な臨床目標である。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図5-1】
【図5-2】
【国際調査報告】