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特表2023-523862中枢神経系障害を治療するためのドーパミンＤ３部分アゴニストの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-07
(54)【発明の名称】中枢神経系障害を治療するためのドーパミンＤ３部分アゴニストの使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/495 20060101AFI20230531BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230531BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230531BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230531BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230531BHJP
【ＦＩ】
A61K31/495
A61P3/04
A61P25/16
A61P25/28
A61P25/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022567115
(86)(22)【出願日】2021-05-04
(85)【翻訳文提出日】2022-12-28
(86)【国際出願番号】 EP2021061689
(87)【国際公開番号】W WO2021224235
(87)【国際公開日】2021-11-11
(31)【優先権主張番号】20305429.1
(32)【優先日】2020-05-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519342161
【氏名又は名称】ビオプロジェ・ファルマ
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(72)【発明者】
【氏名】ジャンヌ－マリー ルコント
(72)【発明者】
【氏名】ジャン シャルル シュワルツ
(72)【発明者】
【氏名】イザベル ベレビ－ベルトラン
(72)【発明者】
【氏名】ステファーヌ クリエフ
(72)【発明者】
【氏名】グザビエ リニョー
(72)【発明者】
【氏名】イザベル ルコント
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC50
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA16
4C086ZA70
(57)【要約】
本発明は、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、むちゃ食い、本態性振戦および神経変性疾患を治療又は阻害するためのＤ３部分アゴニスト、特にＤ３部分アゴニスト／Ｄ２アンタゴニストの使用を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の治療又は予防に使用するための、式：【化1】
【請求項2】
前記障害がレストレスレッグ症候群、本態性振戦、むちゃ食い障害、および神経変性疾患から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【請求項3】
前記障害がＲＬＳである、請求項１又は２に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【請求項4】
前記障害が神経変性疾患である、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【請求項5】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）およびハンチントン病（ＨＤ）から選択される、請求項２～４のいずれか１項に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【請求項6】
前記障害が本態性振戦である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【請求項7】
前記障害がむちゃ食い障害である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ、またはＷｉｌｌｉｓ Ｅｋｂｏｍ Ｄｉｓｅａｓｅ ＷＥＤ）は睡眠関連運動障害であり、集団における有病率は９．４％～１５％である。ほとんどの場合、患者が横になっていて、脚を動かそうとする衝動が現れる。これは、運動中に減少する四肢の異常感覚および夜間にピークとなる概日パターンと関連している。
【0002】
これは障害性中枢神経系（ＣＮＳ）障害であり、ドーパミン作動薬の使用を支持するエビデンスがある。興味深いことに、視床下部ドーパミンは概日リズムをもち、ＲＬＳが発現した夜間に観察される濃度は最も低かった（Carlsson et al., Psychopathology of affective disorders, 75-85, 1980）。さらに、ＲＬＳの一次治療にはドーパミンＤ２／Ｄ３フルアゴニストが含まれる：ドーパミン受容体の刺激がＲＬＳに有益であるという最初の証拠は、パーキンソン病患者のドーパミン欠乏を補償することが既に知られている間接的な完全ドーパミンアゴニストであるＬ－ドパ＋ベンセラジドによる治療が、これら５人の患者のＲＬＳ症状を完全に消失させたことを５人の患者が示した試験であった（Akpinar, S. Arch. Neurol., 1982, 39(11), 739）。さらに、直接的な完全ドーパミン作動薬であるブロモクリプチンによる治療も同様の効果を示した。Ｈｅｎｉｎｇら（Sleep vol.27, 3, 2004, 560-583）もＤ２受容体作動薬によるＲＬＳのドーパミン作動性治療を報告している。
【0003】
以後、抗パーキンソン病薬として使用されるＤ２／Ｄ３ドーパミン作動薬のいくつかが開発され、現在ＲＬＳの治療に使用されている：プラミペキソール、ロピニロール、およびロチゴチン（Clemens et al., Advances in Pharmacology, 2019, 84, 79）。ＲＬＳの治療に現在使用されているドーパミン作動薬はすべて、Ｄ３受容体とＤ２受容体の両方において完全アゴニストである。
【0004】
アルツハイマー病パーキンソン病やハンチントン病などの神経変性疾患は、異常なミスフォールドタンパク質またはペプチド凝集および沈着を含む共通の細胞および分子病理学的機序を共有している。
【0005】
パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンにパーキン、ハンチンチン、β－アミロイドなどの毒性タンパク質が蓄積することによって生じる変性疾患である。これらのタンパク質は、オートファジーが非常に効果的なものである種々の細胞プロセスによって除去することができる（Wang et al International Journal of Molecular Sciences, 2018, 19, 1422-0067）。
【0006】
オートファジーは凝集した細胞タンパク質や機能不全の細胞小器官を分解する主要な経路である。最近の研究は、オートファジーのアップレギュレーションがこれらの毒性タンパク質のレベルを低下させる可能性があり、加齢および神経変性疾患の様々なモデルの文脈において有益であることを実証している。オートファジーの調節に関与するシグナル伝達経路を理解することは、新しい治療法の開発に不可欠である。
【0007】
オートファジーは、上記に引用した疾患において十分に有効ではなく、それを薬理学的に刺激することに明らかな利点がある。この文脈において、プラミペキソールおよびキンピロールによるドーパミンＤ２およびＤ３受容体の活性化は、一次ニューロンを含むいくつかの細胞株においてオートファジー活性化を促進し得ることを、数人の著者が報告している（Luis-Ravelo et al. Experimental Neurology, 2018, 299, 137-147 ; Wang et al. Autophagy, 2015, 11, 2057-2073）。
【0008】
特に、オートファジーは完全なＤ３／Ｄ２アゴニストであるプラミペキソールによって増強され、その効果は純粋なＤ３受容体アンタゴニストによって遮断されることが示された。このことは、Ｄ３受容体の完全な刺激がオートファジーを刺激し、それによってニューロンの変性を防止することを示すが、部分的Ｄ３受容体アゴニストの効果は開示されていない（Wang et al. 2018 (as above); Barroso-Chinea et al. Autophagy, 2019, 1-17）。
【0009】
これらの疾患の長期治療が必要である。Ｄ２および／またはＤ３フルアゴニストに関連する経時的な有効性の喪失およびいくつかの副作用を含む、本疾患の長期管理におけるいくつかの問題が報告された。
【0010】
悪心および嘔吐は、Ｄ２作動薬によるＤ２受容体刺激に起因する一般的な有害事象であり、現在使用されているＤ２／Ｄ３完全ドーパミン作動薬は、ギャンブルまたは性欲亢進などの障害を引き起こす行動制御の喪失を促進する。また、増強、すなわち、おそらくＤ２またはＤ３受容体過剰刺激によると思われる上記薬剤の長期使用後の症状の増悪は、現在使用されているドーパミンＤ２／Ｄ３完全アゴニストの深刻な欠点である。
【0011】
したがって、上述の副作用を伴わない中枢神経系（ＣＮＳ）の障害に対する効率的な治療を提供する必要性が依然として存在する。
【0012】
ＷＯ２００７／１４８２０８は、アンタゴニスト、またはインバースアゴニスト、または部分アゴニスト、または完全アゴニストであり得るＤ３受容体リガンドを開示している。Ｄｉ Ｃｉａｎｏら（Neuropsychopharmacology 44, 1284-1290, 2019)）は、そこに開示された化合物の１つ（ＢＰ１．４９７９）が、Ｄ２アンタゴニスト特性も有するＤ３部分アゴニストであることを開示した。
【0013】
Ｄ３部分アゴニスト活性およびＤ２アンタゴニスト活性を有するこの化合物は、部分的Ｄ３アゴニストであるが、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害に対して完全に活性であることが、驚くほど発見された。実際、Ｄ３受容体の部分アゴニストがこれらの疾患の治療においてＤ３完全アゴニストと同程度に有効であることは示唆されていなかった。
【発明の概要】
【0014】
第１の目的によれば、本発明は、式：に関する。
【0015】
【化1】
エチル｝シクロヘキシル）－３－メトキシプロパンアミド
【0016】
の化合物ＢＰ１．４９７９、又はその薬学的に許容される塩、その水和物若しくは水和塩、若しくはその多形性結晶構造に関し、これは、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の予防又は治療に使用される。
【0017】
一実施形態によると、前記障害は、レストレスレッグ症候群、本態性振戦、むちゃ食い障害、および神経変性疾患から選択される。
【0018】
一実施形態によると、前記障害は、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）である。
一実施形態によると、前記障害は本質的な振戦である。
一実施形態によると、前記障害はむちゃ食い障害である。
一実施形態によると、前記障害は神経変性疾患である。
一実施形態によると、前記障害は本質的な振戦である。
一実施形態によると、前記障害はむちゃ食い障害である。
一実施形態によると、前記障害は神経変性疾患である。
【0019】
一実施形態によると、神経変性疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）およびハンチントン病（ＨＤ）から選択される。ＢＰ１．４９７９は、Ｄ３部分アゴニストおよびＤ２アンタゴニストである。ＢＰ１．４９７９の構造および製造方法は、ＷＯ２００７／１４８２０８に開示されている。
【0020】
強力で選択的であるが部分的なＤ３受容体アゴニストであることがわかった：クローン化されたヒトドーパミンＤ３受容体で活性を示し、解離定数は１．２ｎＭであり、機能試験（すなわち、有糸分裂誘発）で評価した場合、内因性活性は３０％である。対照的に、それは、それが純粋なアンタゴニストとして挙動するヒトＤ２受容体において６６１ｎＭのＫｉ値しか示さない。それに加えて、１６０の他の受容体、チャネルまたは酵素で不活性である。
【0021】
それにもかかわらず、Ｄ３部分アゴニストプロファイルにもかかわらず、それは驚くべきことに、ドーパミン自体または完全なドーパミンＤ３アゴニストと同程度に強力であることが見出された。したがって、Ｄ３部分アゴニストの活性は、特にＤ３完全アゴニストの活性と同程度に、予想外である。
【0022】
さらに、Ｄ３部分アゴニストは、Ｄ３完全アゴニスト（特に増強）に関与するような副作用が少ない。
【0023】
また、Ｄ２アンタゴニストは制吐剤であり、したがって、Ｄ２アゴニストについて報告され、ＲＬＳの治療に使用される吐き気および嘔吐のような副作用を伴わない。
【0024】
さらに、Ｄ２受容体に関するＤ３受容体の選択性は、Ｄ２受容体およびＤ３受容体が高度に相同なタンパク質であり、膜貫通領域内で７８％の配列同一性を有するので、非常に予想外である。したがって、Ｄ２受容体よりもＤ３選択的化合物を得ることは、よく知られているように困難である（Chien et al., Science, 330, 1091 (2010)）。
【0025】
ＲＬＳに関する限り、ＢＰ１．４９７９は、ＲＬＳにおいてドーパミン自体または完全なドーパミンアゴニストと同等の効力を有することがわかった。
【0026】
Ｄ３部分アゴニスト／Ｄ２アンタゴニストの活性は、ＲＬＳにおける活性が、おそらく、Ｄ３受容体を選択的に完全に刺激することによってのみ達成されたため、非常に予想外であった。
－脊髄の感覚処理領域（後角）に抑制性Ｄ３受容体が高い割合で存在し、これはＲＬＳの睡眠中に発生する不随意肢運動に関与する感覚処理のゲートウェイである；
－非選択的ドーパミンアゴニストは、Ｄ２受容体よりも低い濃度でＤ３受容体アゴニストとして作用し、パーキンソン病（後者の適応ではおそらくＤ２受容体の刺激を介して）の治療のための用量と比較して比較的低い用量でＲＬＳにおいても有効である；
－Ｄ３受容体ノックアウト動物は、ＲＬＳの症状の一部を示す。
－脊髄の感覚処理領域（後角）に抑制性Ｄ３受容体が高い割合で存在し、これはＲＬＳの睡眠中に発生する不随意肢運動に関与する感覚処理のゲートウェイである；
－非選択的ドーパミンアゴニストは、Ｄ２受容体よりも低い濃度でＤ３受容体アゴニストとして作用し、パーキンソン病（後者の適応ではおそらくＤ２受容体の刺激を介して）の治療のための用量と比較して比較的低い用量でＲＬＳにおいても有効である；
－Ｄ３受容体ノックアウト動物は、ＲＬＳの症状の一部を示す。
【0027】
したがって、これらの観察に基づいて、ＲＬＳにおける活性はＤ３受容体に対する親和性に依存し、Ｄ３完全アゴニストはＤ３部分アゴニストよりも高い活性を含むことが予想された。さらに、部分アゴニストはアンタゴニストとして作用することもあり、その結果、ＲＬＳに対するそれらの活性に有害である。
【0028】
したがって、ＢＰ１．４９７９の活性は、非常に予想外であった。同様に、ＰＤ、ＡＤおよびＨＤは、Ｄ３受容体での持続的な活性が望ましい慢性疾患である。
【0029】
上述のように、Ｄ３受容体フルアゴニストはオートファジー機構を促進し、パーキン、ハンチンチンまたはβ－アミロイドのような毒性タンパク質の凝集を減少させるが、この作用はＤ３受容体アンタゴニストによって遮断された。部分Ｄ３アゴニストは、完全アゴニストの１つよりもはるかに低い最大効果を有する活性を示すので、ＢＰ１．４９７９のような部分アゴニストの有効性を得ることは、これらの病態における完全アゴニストのそれと同様に、ほとんど予測できなかった。
【0030】
有利には、ＢＰ１．４９７９は、部分的アゴニストとして、完全アゴニストよりも受容体脱感作を誘導しにくい。
【0031】
本態性振戦は、不随意の律動的収縮および弛緩を特徴とする医学的状態である。それは行動（意図）振戦であり、食事や書くなどの随意運動中に罹患筋を使用しようとすると激しくなるか、または持続的な筋緊張を示す姿勢振戦である。このことは、運動と相関しないパーキンソン病などの安静時振戦とは異なることを意味する。
【0032】
Ｂｉｎｇｅ摂食障害（ＢＥＤ）が、ＤＳＭ－Ｖにおいて新しい疾患として導入されている（American Psychiatric Association. (2013). Feeding and eating disorders. In Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.)）。ＢＥＤの特徴は、嘔吐や緩下剤乱用などの定期的な代償行動がない場合に、むちゃ食いを繰り返すことである。関連する特徴としては、不快に満腹になるまで食べること、身体的に空腹にならないときに食べること、一人で食べること、抑うつや罪悪感などがある。ＢＥＤは、抑うつおよび人格障害を含む精神病理の増加と関連している。
【0033】
現在、中枢神経系でドーパミンを放出することによって作用するリスデキサムフェタミンを用いて投薬が行われている。このように、ドーパミン作動性フルアゴニストのように振る舞う。
【0034】
本明細書で使用される場合：
「アンタゴニスト」とは、受容体に結合することができるが、前記受容体の生理学的応答を活性化しないリガンドを指す。
「アンタゴニスト」とは、受容体に結合することができるが、前記受容体の生理学的応答を活性化しないリガンドを指す。
【0035】
「アゴニスト」とは、受容体に結合し、前記受容体の生理学的応答を引き起こすことができるリガンドを定義する。
【0036】
用語「完全アゴニスト」とは、アゴニストが受容体で誘発することができる最大応答を有する受容体に結合し、活性化するアゴニストを指す。
【0037】
用語「部分アゴニスト」は、所定の受容体にも結合し、活性化するが、最大の受容体占有においてさえ、完全アゴニストと比較して、受容体において部分的な効力しか有しないアゴニストを指す。
【0038】
アゴニストの効力は、所望の応答を誘発するためのアゴニストの量を規定する：それは、半最大有効濃度（ＥＣ５０）、すなわち、特定の曝露時間後にベースラインと最大との間の半分の応答を誘発する前記アゴニストの濃度に反比例する。
【0039】
典型的には、Ｄ３完全アゴニストは、該Ｄ３受容体に対する参照完全アゴニストに対して１００％の効力（または内因性活性）を引き出す。
【0040】
典型的には、本発明による部分アゴニストは、Ｄ３受容体に対する参照の完全アゴニストに対して１００％未満の効力（または内因性活性）を引き出し、一般に、１０～９０％、特に２０～８０％を含む。
【0041】
Ｄ３受容体に対する参照完全アゴニストは、一般に、ドーパミンのような内因性アゴニストから選択される。また、キネロランまたは７－ＯＨＤＰＡＴのような既知の参照フルアゴニストの中から選択することもできる。
【0042】
受容体に対する化合物の固有活性は、有糸分裂誘発（Chio et al., Mol. Pharmacol, 45: 51-60, 1994）、遺伝子受容体アッセイ（Fitzgerald et al., Anal. Biochem. 275: 54-61, 1999）、又はカルシウム流出（Moreland et al., Biochem. Pharmacol. 68:761-772, 2004）のようなインビトロ試験によって測定することができる。
【0043】
「リガンド」とは、ドーパミン作動性Ｄ２および／またはＤ３受容体に結合し、それと複合体を形成する化合物の能力を指す。
【0044】
用語「親和性」は、リガンド（化合物）と受容体との間の分子間駆動力を例示する。特に、高親和性リガンド結合は、比較的低い濃度のリガンドが、Ｄ２および／またはＤ３受容体のリガンド結合部位を最大限に占有するのに十分であることを意味し、一方、低親和性結合は、結合部位が最大限に占有される前に、比較的高い濃度のリガンドが必要であることを意味する。
【0045】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体であって、親化合物がその酸または塩基塩を作ることによって修飾されるものを指す。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸；酢酸、プロパン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸などの有機酸から調製される塩から誘導される塩が含まれる。さらなる付加塩としては、トロメタミン、メグルミン、エポラミンなどのアンモニウム塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛またはマグネシウムなどの金属塩が挙げられる。
塩酸塩およびシュウ酸塩が好ましい。
塩酸塩およびシュウ酸塩が好ましい。
【0046】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418に見いだされ、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0047】
ＲＬＳにおける化合物の活性は、関連する動物モデルにおけるその有効性によって予測することができる。ＲＬＳを予測する動物モデルは、Ｏｎｄｏ ＷＧら（Movement Disorders, 2000, 15, 154-158)及びClemens Sら(J. Neurosci. 2004, 24, 11337-11345）によって記載されている。
【0048】
特に、本発明は、げっ歯類におけるようなＲＬＳにおける活性を予測するインビボアッセイを提供する。本発明は、ラットにおける単シナプス脊髄反射の電気生理学的モデルにおいて該化合物を実行することを含む、試験化合物のＲＬＳにおける活性を予測するための方法を開示する。
【0049】
より詳細には、ＲＬＳを治療するための薬物候補を同定するためのインビボスクリーニング方法を開示し、該方法は、以下を含むインビボアッセイを実施することを含む：
試験化合物および対照化合物を用いたげっ歯類における単シナプス脊髄反射の電気生理学的モデルを行うこと；
試験化合物の測定された応答と、所定の濃度の試験における対照化合物の測定された応答とを比較すること；
試験化合物の活性が試験化合物の活性よりも高い場合、前記試験化合物を選択すること。
試験化合物および対照化合物を用いたげっ歯類における単シナプス脊髄反射の電気生理学的モデルを行うこと；
試験化合物の測定された応答と、所定の濃度の試験における対照化合物の測定された応答とを比較すること；
試験化合物の活性が試験化合物の活性よりも高い場合、前記試験化合物を選択すること。
【0050】
一実施形態によれば、このモデルは、以下を含む。
－感受性のある根を刺激し、その結果生じる運動神経根の活動電位を記録する。
－背角に対照化合物または試験化合物を塗布する
－対照化合物および試験化合物による単シナプス反射の抑制の評価。
－感受性のある根を刺激し、その結果生じる運動神経根の活動電位を記録する。
－背角に対照化合物または試験化合物を塗布する
－対照化合物および試験化合物による単シナプス反射の抑制の評価。
【0051】
一実施形態によれば、測定された応答は、シナプス伝達の阻害である。
【0052】
より詳細には、この試験で測定された応答は、ＲＬＳにおいて欠損しているように見える下行性視床下部－背脊髄ドーパミン作動性ニューロン経路の抑制性調節入力を反映し、この疾患における反射の誇張をもたらす。
【0053】
一実施形態によれば、参照化合物は、ドーパミンまたはプラミペキソール（現在ＲＬＳにおいて使用されている）、またはＤ３受容体完全アゴニストである７－ＯＨＤＰＡＴなどの、完全ドーパミンＤ２／Ｄ３受容体アゴニストである。
【0054】
一実施形態によると、前記試験化合物は、Ｄ３部分アゴニストである。
【0055】
ＲＬＳに対するＢＰ１．４９７９（部分Ｄ３アゴニスト）の活性は、二重盲検ｖｓプラセボ臨床試験において、ロチゴチン（混合Ｄ２およびＤ３フルアゴニスト）の活性と同等であることが示された。この臨床試験では、現在の治療によくみられる副作用（吐き気と嘔吐）が認められないことが報告されている。
【0056】
さらなる目的によれば、本発明は、それを必要とする患者においてＲＬＳを治療および／または予防する方法であって、前記患者に上記定義のＤ３部分アゴニストを投与することを含む方法に関する。
【0057】
むちゃ食い障害に対するＢＰ１．４９７９（部分Ｄ３アゴニスト）の活性は、この疾患のげっ歯類モデル、すなわちラットにおけるスクロースビンゲイングを用いて示されている。
【0058】
ＢＰ１．４９７９（部分的Ｄ３作動薬）の過剰摂食に対する過度摂食障害に関連した活性が、禁煙に関連した臨床試験で測定されている。禁煙すると、ＢＰ１．４９７９を投与された喫煙志願者はプラセボを投与された喫煙志願者より体重増加が少なかった。これは用量依存性であり、この作用が本化合物に関連していることを示している。
【0059】
さらなる目的によれば、本発明は、それを必要とする患者におけるむちゃ食い障害を治療および／または予防する方法であって、前記患者に上記定義のＤ３部分アゴニストを投与することを含む方法に関する。
【0060】
さらに別の目的によれば、本発明は、その必要がある患者において、上述の中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を治療および／または予防する方法であって、上記の患者に定義のＤ３部分アゴニストを投与することを含む方法に関する。
【0061】
本明細書に記載された疾患および状態の治療を必要とする被験体の同定は、当業者の能力および知識の範囲内であり、当業者は、臨床試験、身体診察、遺伝子検査および医学的／家族歴の使用により、かかる治療を必要とする被験体を容易に同定することができる。
【0062】
一実施形態によれば、ＢＰ１．４９７９の推奨用量は、１０～１００ｍｇ、好ましくは１０～１５ｍｇのＢ．Ｉ．Ｄ（１日２回）を含むことができる。しかしながら、ＢＰ１．４９７９の代替的な治療有効量は、当業者のように、従来の技術の使用により、および類似の状況下で得られた結果を観察することにより、主治医によって容易に決定することができる。治療上有効な量を決定する際には、以下を含むが、これらに限定されない：対象の種；その大きさ、年齢、および全身の健康；関与する特定の疾患；疾患の関与の程度または重症度；個々の対象の反応；投与される特定の化合物；投与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性；選択される投与法；併用薬の使用；および他の関連する状況。所望の生物学的効果を達成するために必要なＢＰ１．４９７９の量は、投与される薬物の用量、使用される化合物の化学的特性（例えば、疎水性）、化合物の効力、疾患のタイプ、患者の疾患状態、および投与経路を含む多くの要因に依存して変化する。
【0063】
「薬学的に」または「薬学的に許容される」とは、動物またはヒトに適宜投与された場合に有害、アレルギーまたは他の好ましくない反応を生じない分子実体および組成物をいう。
【0064】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、任意の希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクル、例えば、防腐剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、媒体、分散媒、塗料、抗菌剤及び抗カビ剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。このような媒体および薬剤の医薬活性物質への使用は、当該技術分野で周知であるが、いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と相容れない場合を除き、治療組成物におけるその使用が考えられる。補足的な活性成分を組成物中に組み込むこともできる。
【0065】
本発明の文脈において、用語「治療」または「治療」は、本明細書中で使用される場合、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転させ、軽減し、その進行を抑制し、または予防することを意味する。
「治療有効量」とは、所望の治療効果を生成するのに有効な本発明による化合物／薬剤の量を意味する。本発明によれば、用語「患者」または「それを必要とする患者」は、神経心理学的障害に罹患した、または罹患しそうなヒトまたは非ヒト哺乳動物を対象とする。好ましくは、患者はヒトである。
「治療有効量」とは、所望の治療効果を生成するのに有効な本発明による化合物／薬剤の量を意味する。本発明によれば、用語「患者」または「それを必要とする患者」は、神経心理学的障害に罹患した、または罹患しそうなヒトまたは非ヒト哺乳動物を対象とする。好ましくは、患者はヒトである。
【0066】
一般的には、本発明の化合物は、非経口投与のために０．１～１０％ｗ／ｖ化合物を含有する生理学的緩衝水溶液中で提供することができる。典型的な用量範囲は１ｇ／ｋｇ～０．１ｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましい用量範囲は０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。成人に対する好ましい１日用量は、５、５０、１００および２００ｍｇ、ならびにヒト小児における等価用量を含む。投与される薬物の好ましい投与量は、疾患または障害の進行のタイプおよび程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的効力、および化合物賦形剤の処方、およびその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。
【0067】
本発明の化合物は、単位投与形態で投与することができ、用語「単位投与量」は、患者に投与することができ、容易に取り扱うことができ、包装することができ、活性化合物自体を含む物理的および化学的に安定な単位投与量として、または以下に記載するような薬学的に許容される組成物として残る単一投与量を意味する。したがって、典型的な１日用量範囲は０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的な指針として、ヒトに対する単位用量は１ｍｇ～１００ｍｇ／日の範囲である。好ましくは、単位投与量範囲は、１日に１～５００ｍｇ、１日に１～４回、さらに好ましくは１０ｍｇ～３００ｍｇ、１日２回である。本明細書に提供される化合物は、１以上の薬学的に許容される賦形剤と混合することによって薬学的組成物に処方することができる。このような組成物は、経口投与、特に錠剤またはカプセル剤の形態での使用；または非経口投与、特に液体溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態での使用；または鼻腔内、特に粉末、点鼻薬、またはエアロゾルの形態での使用；または皮膚、例えば局所または経皮パッチを介した使用のために調製することができる。
【0068】
組成物は、簡便には単位投与形態で投与することができ、医薬分野で周知の方法、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000に記載されている方法のいずれによっても調製することができる。薬学的に適合する結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含めることができる。経口組成物は、一般に、不活性希釈剤担体または食用担体を含む。
【0069】
錠剤、丸剤、粉末、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれか１つ以上を含有することができる：結合剤、例えば微結晶セルロースまたはトラガカントゴム；希釈剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、例えば澱粉およびセルロース誘導体；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；グリダント、例えばコロイド二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；または香味剤、例えばペパーミントまたはサリチル酸メチル。カプセルは、硬カプセルまたは軟カプセルの形態とすることができ、一般に、可塑剤およびデンプンカプセルと任意にブレンドされたゼラチンブレンドから作られる。加えて、投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を修飾する種々の他の材料、例えば、糖、シェラック、または腸溶剤のコーティングを含むことができる。他の経口投与形態のシロップまたはエリキシルは、甘味剤、保存剤、染料、着色剤、および香味剤を含有することができる。さらに、活性化合物は、高速溶解、修飾放出または持続放出調製物および製剤に組み込むことができ、このような徐放性調製物は、好ましくは二峰性である。
【0070】
好ましい製剤は、経口または非経口投与のために本発明の化合物が処方される医薬組成物、またはより好ましくは、本発明の化合物が錠剤として処方される医薬組成物を含む。好ましい錠剤は、任意の組み合わせでラクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、またはタルクを含む。また、本発明の化合物を食品または液体に組み込むことができるということも、本開示の一態様である。投与用の液体製剤には、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。液体組成物はまた、結合剤、緩衝液、保存剤、キレート剤、甘味剤、香味剤および着色剤などを含んでもよい。非水性溶媒には、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、および有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。水性担体には、アルコールおよび水の混合物、緩衝媒体、および生理食塩水が含まれる。特に、生体適合性で生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合体、またはポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体は、活性化合物の放出を制御するための有用な賦形剤であり得る。静脈内ビヒクルには、流体および栄養補充剤、電解質補充剤、例えばリンゲルデキストロースに基づくものなどが含まれ得る。これらの活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達システムとしては、エチレン－酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームが挙げられる。
【0071】
投与の代替モードには、乾燥粉末、エーロゾル、または滴のような手段を含む吸入用の製剤が含まれる。それらは、例えば、ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含む水溶液、または点鼻剤の形態で投与するための油性溶液、または鼻腔内に適用するためのゲルであってもよい。口腔内投与のための製剤は、例えば、ロゼンジまたは香錠を含み、また、ショ糖またはアラビアゴムのような香味基剤、およびグリココール酸のような他の賦形剤を含み得る。直腸投与に適した製剤は、好ましくは、カカオバターのような固体ベースの担体を有する単位用量座薬として提供され、サリチル酸塩を含み得る。皮膚への局所適用のための製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール、または油の形態をとることが好ましい。使用することができる担体には、石油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、またはそれらの組み合わせが含まれる。経皮投与に適した製剤は、別個のパッチとして提供することができ、親油性エマルジョンまたは緩衝液、水溶液、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散させることができる。
【図面の簡単な説明】
【0072】
【発明を実施するための形態】
【0073】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに例示される。
【実施例】
【0074】
ヒトドーパミンＤ２およびＤ３受容体に対するＢＰ１．４９７９および現在使用されている３種類のドーパミンアゴニストの有効性を、以下の系について評価した。
【0075】
Ｄ３受容体活性化の分裂促進アッセイ
ヒトドーパミンＤ３受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を９６ウェルプレートに一晩播種した。次に、細胞を無血清培地で洗浄し、種々の濃度のリガンドと共に２０時間インキュベートした。トリチウム化チミジンを４時間パルス添加した。次に、細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで分離し、ＧＦ／Ｃマルチスクリーンマイクロプレートに移し、氷冷ＰＢＳおよびエタノールで洗浄し、乾燥した。［３Ｈ］－チミジン取り込みを、マイクロベータカウンターにおいて、液体シンチレーションにより測定した。
ヒトドーパミンＤ３受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を９６ウェルプレートに一晩播種した。次に、細胞を無血清培地で洗浄し、種々の濃度のリガンドと共に２０時間インキュベートした。トリチウム化チミジンを４時間パルス添加した。次に、細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで分離し、ＧＦ／Ｃマルチスクリーンマイクロプレートに移し、氷冷ＰＢＳおよびエタノールで洗浄し、乾燥した。［３Ｈ］－チミジン取り込みを、マイクロベータカウンターにおいて、液体シンチレーションにより測定した。
【0076】
結果は、完全アゴニストキネロランで得られた最大［３Ｈ］－チミジン取り込みのパーセンテージとして表される。
【0077】
この試験では、ＢＰ１．４９７９は部分アゴニスト（内因性活性３０％、ＥＣ５００．７ｎＭ）として挙動したが、プラミペキソールおよびロピニロールはそれぞれＥＣ５００．６および０．７ｎＭの完全アゴニストであった。
【0078】
Ｄ３ドーパミン受容体におけるＧＴＰγ３５Ｓ結合試験
ヒトＤ３受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞からの解凍膜を、ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ３ｍＭ、ＮａＣｌ １４０ｍＭ、ＧＤＰ４μＭ、ｐＨ＝７，４を含む結合緩衝液中で最終濃度５μｇ／１８０μＬ／ウェルで希釈し、９６ウェルポリスチレンマイクロプレート中に分布させた。ＧＴＰγ［３５Ｓ］標識配位子（０．２～０．３ｎＭ）を室温でさらに３０分間添加する。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＧＦ／Ｃ ＨＴＳ（登録商標）マイクロプレートに移した後、反応混合物を濾過し、続いて３回２５０μｌの洗浄を行い、反応を停止させた。フィルター結合放射能を、７０μｌのシンチレーション流体を有する液体シンチレーションカウンターＭｉｃｒｏｂｅｔａ中で測定した。
ヒトＤ３受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞からの解凍膜を、ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ３ｍＭ、ＮａＣｌ １４０ｍＭ、ＧＤＰ４μＭ、ｐＨ＝７，４を含む結合緩衝液中で最終濃度５μｇ／１８０μＬ／ウェルで希釈し、９６ウェルポリスチレンマイクロプレート中に分布させた。ＧＴＰγ［３５Ｓ］標識配位子（０．２～０．３ｎＭ）を室温でさらに３０分間添加する。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＧＦ／Ｃ ＨＴＳ（登録商標）マイクロプレートに移した後、反応混合物を濾過し、続いて３回２５０μｌの洗浄を行い、反応を停止させた。フィルター結合放射能を、７０μｌのシンチレーション流体を有する液体シンチレーションカウンターＭｉｃｒｏｂｅｔａ中で測定した。
【0079】
この試験では、ＢＰ１．４９７９は、測定するには弱すぎる部分活性（５％未満）を示す。このことは、ＢＰ１．４９７９が明らかに完全なアゴニストではないことを示している。完全アゴニストのプラミペキソールは、ＧＴＰγ［３５Ｓ］アッセイにおける完全アゴニストの基準であるドーパミンと同程度に効率的であった。さらに、ヒトドーパミンＤ２受容体の活性化に対する化合物の有効性を比較した。
【0080】
Ｄ２受容体活性化／阻害のカルシウムフラックスアッセイ
ヒトドーパミンＤ２短アイソフォームを発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて、試験化合物の潜在的なアゴニスト特性を評価した。細胞にスルフィンピラゾンを補充したＦｌｕｏ－４－ＡＭ溶液を負荷し、次に９６ウェルプレートにプレートし、カルシウム過渡現象後の蛍光測定のためにＦＬＥＸステーションに導入した。
ヒトドーパミンＤ２短アイソフォームを発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて、試験化合物の潜在的なアゴニスト特性を評価した。細胞にスルフィンピラゾンを補充したＦｌｕｏ－４－ＡＭ溶液を負荷し、次に９６ウェルプレートにプレートし、カルシウム過渡現象後の蛍光測定のためにＦＬＥＸステーションに導入した。
【0081】
応答は、最大から最小蛍光数（Ｆｍａｘ－Ｆｍｉｎ）を引いたものとして計算した。結果は、参照フルアゴニストキネロランによって誘発された最大反応のパーセントとして示される。
【0082】
この試験では、プラミペキソール、ロチゴチン、およびロピニロールがそれぞれ５．４、０．３、および２０ｎＭのＥＣ５０値で完全アゴニストとして挙動した。対照的に、ＢＰ１．４９７９は１，０００ｎＭまでの濃度で受容体を活性化できず、ドーパミンまたはアゴニストの効果を完全に遮断することさえできた。
【0083】
要約すると、ＢＰ１．４９７９は、ＲＬＳの治療に現在使用されている３つのドーパミンリガンドとは明らかに異なり、それらは強力なＤ３ＲおよびＤ２Ｒフルアゴニストであるが、ＢＰ１．４９７９は部分的なＤ３Ｒアゴニストであり、Ｄ２Ｒでアゴニストとして不活性である。
【0084】
ラットＲＬＳモデルにおけるＢＰ１．４９７９の効果
ＲＬＳは脊髄伸展反射の異常な感受性を反映していると考えられている。これらの反射は、視床下部のＡ１１ドーパミン細胞から生じる下行性ドーパミン作動性投射から後角で放出されるドーパミンによって抑制的に調節される。したがって、伸展反射の電気生理学的モデルである孤立脊髄における単シナプス応答におけるＢＰ１．４９７９の効果を検討することは興味深いことであり、これはＲＬＳに含まれるメカニズムのいくつかの側面を説明することができる。電気生理学的応答、すなわち、後根刺激後のラット仔から分離した脊髄の腹根に記録された運動活動電位を分析した。
ＲＬＳは脊髄伸展反射の異常な感受性を反映していると考えられている。これらの反射は、視床下部のＡ１１ドーパミン細胞から生じる下行性ドーパミン作動性投射から後角で放出されるドーパミンによって抑制的に調節される。したがって、伸展反射の電気生理学的モデルである孤立脊髄における単シナプス応答におけるＢＰ１．４９７９の効果を検討することは興味深いことであり、これはＲＬＳに含まれるメカニズムのいくつかの側面を説明することができる。電気生理学的応答、すなわち、後根刺激後のラット仔から分離した脊髄の腹根に記録された運動活動電位を分析した。
【0085】
刺激の閾値強度（４０Ｖ、５０μｓ）を用いて、ＢＰ１．４９７９を３濃度（３０、１００、および３００ｎＭ）で試験し、応答を記録した。
【0086】
その結果を図１、図２に示す。３０ｎＭ濃度では、ＢＰ１．４９７９は、これらの線維のシナプス伝達を完全に阻害した。すなわち、ドーパミンまたはプラミペキソールおよび７－ＯＨＤＰＡＴのような完全なドーパミンＤ２／Ｄ３受容体作動薬と同程度に阻害した。
【0087】
ドーパミン、プラミペキソールおよび７－ＯＨＤＰＡＴは、単シナプス反射を完全またはほぼ完全に抑制した。驚くべきことに、ＢＰ１．４９７９をドーパミンまたは完全ドーパミンアゴニストの代わりにナノモル濃度で適用すると、後者と同じ振幅の阻害が誘発される。
【0088】
別の一連の実験において、ＢＰ１．４９７９は、後根の上限刺激後に脊髄の腹側根で測定されたシナプス後応答の振幅を用量依存的に阻害し、この効果は、ドーパミンＤＯＡアンタゴニストＢＰ１．４０９６（ＷＯ２００７／１４８２０８の実施例１０７）の存在下では抑制されたが、それ自体は効果がなかった。
【0089】
要約すると、これは部分的Ｄ３受容体アゴニストおよびＤ２受容体アンタゴニストであり、ＲＬＳで一般的に使用される薬剤と区別されるが、ＢＰ１．４９７９は、この疾患のモデルに対して予期せぬほど完全に活性であると思われた。
【0090】
臨床試験：むずむず脚症候群におけるＢＰ１．４９７９（無作為化、二重盲検、並行群間比較、プラセボ対照、臨床試験）の有効性
患者２９例を対象に二重盲検試験を実施した。ＢＰ１．４９７９を１日２回１５ｍｇの用量で２週間投与し、その効果をプラセボと比較した。ＢＰ１．４９７９は、ＰＬＭＳインデックス（睡眠時間当たりの定期的な四肢運動）を用いて、プラセボと比較してＲＬＳ患者において有意な有効性を示した。
患者２９例を対象に二重盲検試験を実施した。ＢＰ１．４９７９を１日２回１５ｍｇの用量で２週間投与し、その効果をプラセボと比較した。ＢＰ１．４９７９は、ＰＬＭＳインデックス（睡眠時間当たりの定期的な四肢運動）を用いて、プラセボと比較してＲＬＳ患者において有意な有効性を示した。
【0091】
周期的な四肢運動指数は、ＢＰ１．４９７９による治療後に有意に低下した。
【0092】
これを、ＲＬＳの治療に使用される既存の参照化合物であるロチゴチンと比較した（Bogan et al Clinical Therapeutics/Volume 36, Number 3, 2014）。Ｗｕら（2018), PLoS ONE 13(4): e0195473は、ロチゴチンによるＰＬＭＳインデックスを報告した。
【0093】
結果は、ＢＰ１で得られた値（ＰＬＭＳ指数低下）を示す。４９７９は、ロチゴチン群でＷｕらが報告した値と類似している。
【0094】
これは、ＢＰ１．４９７９が、ＲＬＳ病理学においてＤ３ＲおよびＤ２Ｒ完全アゴニストとして有効であることを示すことから、非常に驚くべきことである。
【0095】
さらに、吐き気に関連する症状を報告した患者はおらず、嘔吐エピソードもなかった。プラミペキソール、ロピニロール、およびロチゴチンで通常観察されるこのような副作用の欠如は、ＢＰ１．４９７９によるＲＬＳ治療のベネフィット／リスク比を著しく改善した。
【0096】
結論として、臨床試験は、ＲＬＳにおけるＤ３Ｒ部分アゴニストの興味を確認するものである。
【0097】
むちゃ食い障害のげっ歯類モデルにおけるＢＰ１．４９７９の活性
雌Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２２５～２５０ｇ）に、１０％ショ糖水溶液および実験用飼料を１２時間与え、その後３週間以上にわたって毎日１２時間の絶食を行った（すなわち、毎日間欠ショ糖および飼料）。対照動物には、スクロース溶液および実験用飼料を自由に摂取させた。このようなレジメンの後、間欠食を与えられたこれらのラットは、過食行動を起こし、いくつかの側面：毎日のショ糖摂取量の増加、離脱行動、渇望、および交差感作で薬物依存に似た状態に入る（N. M. Avena, P. Rada, and B. G. Hoebel, “Evidence for sugar addiction: behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake.,” Neurosci Biobehav Rev. 2008;32(1):20-39）。実験日に、ショ糖を再導入する３０分前にラットに０．３および１ｍｇ／ｋｇのＢＰ１．４９７９を腹腔内投与するか、溶媒（各群ｎ＝８）を投与し、続いて摂取量を測定した。
雌Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２２５～２５０ｇ）に、１０％ショ糖水溶液および実験用飼料を１２時間与え、その後３週間以上にわたって毎日１２時間の絶食を行った（すなわち、毎日間欠ショ糖および飼料）。対照動物には、スクロース溶液および実験用飼料を自由に摂取させた。このようなレジメンの後、間欠食を与えられたこれらのラットは、過食行動を起こし、いくつかの側面：毎日のショ糖摂取量の増加、離脱行動、渇望、および交差感作で薬物依存に似た状態に入る（N. M. Avena, P. Rada, and B. G. Hoebel, “Evidence for sugar addiction: behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake.,” Neurosci Biobehav Rev. 2008;32(1):20-39）。実験日に、ショ糖を再導入する３０分前にラットに０．３および１ｍｇ／ｋｇのＢＰ１．４９７９を腹腔内投与するか、溶媒（各群ｎ＝８）を投与し、続いて摂取量を測定した。
【0098】
ＢＰ１．４９７９を投与されたボランティアによる禁煙中の体重増加の欠如
二重盲検臨床試験では、健常喫煙者はプラセボ（ｎ＝５５）またはＢＰ１．４９７９ ３ｍｇ（ｎ＝５２）、１０ｍｇ（ｎ＝５３）、または１５ｍｇ（ｎ＝５８）を１日１回投与中に禁煙しなければならなかった。
二重盲検臨床試験では、健常喫煙者はプラセボ（ｎ＝５５）またはＢＰ１．４９７９ ３ｍｇ（ｎ＝５２）、１０ｍｇ（ｎ＝５３）、または１５ｍｇ（ｎ＝５８）を１日１回投与中に禁煙しなければならなかった。
【0099】
１２週間後、プラセボを投与されたボランティアは１．０ｋｇ増加したが、ＢＰ１．４９７９を投与されたボランティアは体重増加が低く、３ｍｇ（それぞれ１０ｍｇ）を投与された群では０．９ｋｇ（０．５ｋｇ）、１５ｍｇを投与された群では０．０ｋｇ増加した。
【0100】
処置終了後１２週間で、同様の傾向が観察された。
処置前の体重と比較して、プラセボを投与されたボランティアは２．３ｋｇ増加したが、ＢＰ１．４９７９を投与されたボランティアは３ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇを投与された群でそれぞれ２．０ｋｇ、１．４ｋｇ、０．２ｋｇの体重増加が低かった。
処置前の体重と比較して、プラセボを投与されたボランティアは２．３ｋｇ増加したが、ＢＰ１．４９７９を投与されたボランティアは３ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇを投与された群でそれぞれ２．０ｋｇ、１．４ｋｇ、０．２ｋｇの体重増加が低かった。
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2023-01-05
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の治療又は予防に使用するための、式：【化1】
【請求項2】
前記障害がレストレスレッグ症候群、本態性振戦、むちゃ食い障害、および神経変性疾患から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【請求項3】
前記障害がＲＬＳである、請求項１又は２に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【請求項4】
前記障害が神経変性疾患である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【請求項5】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）およびハンチントン病（ＨＤ）から選択される、請求項２に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【請求項6】
前記障害が本態性振戦である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【請求項7】
前記障害がむちゃ食い障害である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物ＢＰ１．４９７９。
【国際調査報告】