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特表2023-524035加齢性状態を処置するための低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-08
(54)【発明の名称】加齢性状態を処置するための低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230601BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20230601BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230601BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20230601BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230601BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230601BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230601BHJP
A61P 3/02 20060101ALI20230601BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61K31/444
A61P43/00 111
A61P43/00
A61P7/06
A61P29/00
A61P21/00
A61P9/00
A61P3/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022566057
(86)(22)【出願日】2021-04-28
(85)【翻訳文提出日】2022-12-27
(86)【国際出願番号】 US2021029669
(87)【国際公開番号】W WO2021222424
(87)【国際公開日】2021-11-04
(31)【優先権主張番号】63/062,259
(32)【優先日】2020-08-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/153,356
(32)【優先日】2021-02-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/127,767
(32)【優先日】2020-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/136,138
(32)【優先日】2021-01-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/017,578
(32)【優先日】2020-04-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521106005
【氏名又は名称】バイオエイジ ラブス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】モーゲン， エリック キム
(72)【発明者】
【氏名】フォートニー， クリステン パトリシア
(72)【発明者】
【氏名】レオン， ペン
(72)【発明者】
【氏名】ホー， アンドリュー ジャライ
(72)【発明者】
【氏名】レボ， ジャスティン
(72)【発明者】
【氏名】パン， ヨン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084MA52
4C084NA14
4C084ZA36
4C084ZA55
4C084ZA94
4C084ZB11
4C084ZC20
4C084ZC21
4C084ZC42
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC17
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA55
4C086ZA94
4C086ZB11
4C086ZC20
4C086ZC21
(57)【要約】
本開示は、高齢者の未解明の貧血、加齢性特発性貧血、および高齢者の炎症性貧血を含めた貧血、筋肉減少症、虚弱、組織傷害、筋肉傷害、ならびに虚血性障害から選択される疾患または状態を含めた、加齢と関連する状態を処置する方法であって、高齢対象に、治療有効量の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明者らは、バイオインフォマティクスおよび機械学習手法を適用して、生存予測モデルを使用してヒトデータを分析し、ベースラインＨＩＦ１α経路タンパク質レベルと将来的な加齢性転帰との関連を発見した。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
加齢関連病的状態を処置する方法であって、加齢関連病的状態を発症しているかまたは発症するリスクがある４０歳よりも上のヒト対象に、治療有効量の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ－ＰＨ）阻害剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項2】
前記加齢関連病的状態が、加齢性貧血である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記加齢性貧血が、高齢者の炎症性貧血（ＡＩ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記加齢関連病的状態が、急性医療事象、プロセス、または入院によって誘発された貧血である、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記ヒト対象が、２ｍｇ／Ｌ超のＣＲＰレベルを有している、請求項３～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記ヒト対象が、４ｍｇ／Ｌ超のＣＲＰレベルを有している、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ヒト対象が、６ｍｇ／Ｌ超のＣＲＰレベルを有している、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記ヒト対象が、８ｍｇ／Ｌ超のＣＲＰレベルを有している、請求項３～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ヒト対象が、１０ｍｇ／Ｌ超のＣＲＰレベルを有している、請求項３～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記貧血が、高齢者の未解明のまたは特発性貧血（ＵＡＥ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項11】
前記ヒト対象が、１０ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有している、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記ヒト対象が、８ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有している、請求項１０～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ヒト対象が、６ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有している、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記ヒト対象が、４ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有している、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記ヒト対象が、２ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有している、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ヒト対象が、上昇した処置前ＩＬ－６レベルを有している、請求項２～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ヒト対象が、２．５ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＩＬ－６レベルを有している、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記ヒト対象が、５ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＩＬ－６レベルを有している、請求項１６～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記ヒト対象が、１０ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＩＬ－６レベルを有している、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ヒト対象が、７ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＴＮＦαレベルを有している、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記ヒト対象が、８ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＴＮＦαレベルを有している、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記ヒト対象が、９ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＴＮＦαレベルを有している、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記ヒト対象が、１０ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＴＮＦαレベルを有している、請求項１６～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ヒト対象が、１２ｇ／ｄＬ未満の処置前ヘモグロビンレベルを有している、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記ヒト対象が、１０ｇ／ｄＬ未満の処置前ヘモグロビンレベルを有している、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記ヒト対象が、１３ｇ／ｄＬ未満（男性）または１２ｇ／ｄＬ未満（女性）の処置前ヘモグロビンレベルを有している、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記ヒト対象が、１１ｇ／ｄＬ未満（男性）または１０ｇ／ｄＬ未満（女性）の処置前ヘモグロビンレベルを有している、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記ヒト対象が、９ｇ／ｄＬ未満（男性）または８ｇ／ｄＬ未満（女性）の処置前ヘモグロビンレベルを有している、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記ヒト対象が、３０ｍｌ／分超のｅＧＦＲを有している、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記ヒト対象が、５０ｍｌ／分超のｅＧＦＲを有している、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記ヒト対象が、正常なＢ１２および葉酸レベルを有している、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記ヒト対象が、１００超の血清フェリチン（ＳＦ）および／または２０％超の腫瘍炎症シグネチャー（ＴＩＳ）を有している、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記ヒト対象が、腎疾患を有していない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記ヒト対象が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有していない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記ヒト対象が、ステージ３～５の慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有していない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記ヒト対象が、血液透析を受けていない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記ヒト対象が、貧血を有していない、請求項１に記載の方法。
【請求項38】
前記加齢関連病的状態が、虚弱である、請求項１に記載の方法。
【請求項39】
前記ヒト対象が、低下した筋肉強度および／または低下した握力を有している、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記ヒト対象が、低下した筋力を有している、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記ヒト対象が、下肢筋肉質量の低下を有している、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記ヒト対象が、上肢筋肉質量の低下を有している、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記ヒト対象が、筋肉量の低下を有している、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記筋肉量が、肩の外転筋、肩の内転筋、肘の屈筋、肘の伸筋、手首の屈筋、および手首の伸筋から選択される１種または複数の上肢筋肉の筋肉量である、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記ヒト対象が、加齢関連虚弱以外の任意の疾患を有すると診断されていない、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記ヒト対象が、筋肉減少症を有している、請求項４４に記載の方法。
【請求項47】
前記ヒト対象が、毛細血管密度の低下を有している、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記加齢関連病的状態が、疲労である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記ヒト対象が、５０歳よりも上である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記ヒト対象が、５５歳よりも上である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記ヒト対象が、６０歳よりも上である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記ヒト対象が、６５歳よりも上である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記ヒト対象が、７０歳よりも上である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記ヒト対象が、７５歳よりも上である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記ヒト対象が、８０歳よりも上である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記ヒト対象が、８５歳よりも上である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、以下の一般式（Ｉ’）【化18】
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルを表し、
Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子もしくはＣ１～４アルキルを表すか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、カルバモイル、Ｃ１～４アルキル（ここで、前記Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびジ－Ｃ１～３アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルもしくはフェネチルを表し、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはハロ－Ｃ１～４アルキルを表すか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカン、４～８員の酸素原子含有飽和複素環、もしくは４～８員の窒素原子含有飽和複素環（ここで、前記４～８員の窒素原子含有飽和複素環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、およびオキソからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成し、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルを表し、ここで、前記Ｃ１～６アルカンジイルは、１個のヒドロキシルによって必要に応じて置換されており、前記Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（ハロゲン原子およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ３～８シクロアルキル、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているピリジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ３～８シクロアルコキシ、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、前記フェニルは、置換基のα３基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル、
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
オキサゾリル
（ここで、前記ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
チアゾイル（ここで、前記チアゾイルは、Ｃ１～６アルキル、フェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、およびモルホリノからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、前記ピリジルは、置換基のα５基から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリダジニル、
ピリミジニル、
ピラジニル
（ここで、前記ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルは、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）、およびフェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、
メチレンジオキシフェニル（ここで、前記メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）、
４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリル（ここで、前記４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリルは、ピリミジニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル－Ｃ１～３アルキルカルボニル、およびフェニル－Ｃ１～３アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）
を表す］、または
次式（Ｉ’’）
－ＣＯＮＲ５ＣＨ２－Ｒ６ （Ｉ’’）
［式（Ｉ’’）中、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１～３アルキルを表し、Ｒ６は、フェニル（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびフェニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）を表し、
置換基のα３基は、
ヒドロキシ、
シアノ、
カルボキシ、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル（ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）、フェノキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、およびピリジルオキシ（Ｃ１～６アルキルおよびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキルは、１個または２個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）、
Ｃ３～８シクロアルケニル（ここで、前記Ｃ３～８シクロアルケニルは、１個または２個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、前記フェニルは、置換基のα４基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
チエニル（ここで、前記チエニルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
ピラゾリル（ここで、前記ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル、
チアゾイル（ここで、前記チアゾイルは、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、前記ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニル（ここで、前記ピリミジニルは、１個のアミノによって必要に応じて置換されている）、
キノリル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、前記Ｃ１～６アルコキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ３～８シクロアルキル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、およびジ－Ｃ１～６アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ピリジル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾイル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ、オキサゾリル（１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、ピラゾリル（１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、チアゾイル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、およびインダゾリル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ２～６アルケニルオキシ、
Ｃ３～８シクロアルコキシ、
フェノキシ（ここで、前記フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジルオキシ（ここで、前記ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニルオキシ、
ピペラジニル（ここで、前記ピペラジニルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（ここで、前記モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルの前記Ｃ１～６アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ、ピリジル、フェニル、および２－オキソピロリジニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（ここで、前記ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルの前記２個のＣ１～６アルキルは、隣接する窒素原子と一緒になって、４～８員の窒素原子含有飽和複素環を必要に応じて形成する）、
Ｃ１～６アルキルスルファニル、および
Ｃ１～６アルキルスルホニル
からなり、
置換基のα４基は、
カルボキシ、
シアノ、
ヒドロキシ、
スルファモイル、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
フェニル、
Ｃ１～６アルコキシ、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１～６アルキルスルホニル、
モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル（ここで、前記モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルの前記Ｃ１～６アルキルは、１個のヒドロキシによって必要に応じて置換されている）、および
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル
からなり、
置換基のα５基は、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、前記Ｃ１～６アルコキシは、Ｃ３～８シクロアルキル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）およびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
フェニル（ここで、前記フェニルは、置換基のα６基から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル、
フェノキシ（ここで、前記フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルコキシ（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、および
ピリジルオキシ（ここで、前記ピリジルオキシは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、および
フェニルスルファニル（ここで、前記フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）
からなり、
置換基のα６基は
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
Ｃ１～６アルコキシ、および
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ
からなり、
Ｙ４は、Ｃ１～４アルカンジイルを表し、
Ｒ３は、水素原子またはメチルを表し、
Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＯＨ、またはテトラゾリルを表す］
によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記一般式（Ｉ’）において、Ｙ４は、メタンジイルであり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、－ＣＯＯＨであり、
または薬学的に許容されるその塩である、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
前記一般式（Ｉ’）において、前記化合物が、一般式（Ｉ’－２）
【化19】
Ｒ１１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルであり、
Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、カルバモイル、Ｃ１～４アルキル（ここで、前記Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびジ－Ｃ１～３アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはハロ－Ｃ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカン、４～８員の酸素原子含有飽和複素環もしくは４～８員の窒素原子含有飽和複素環（ここで、前記４～８員の窒素原子含有飽和複素環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、およびオキソからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成する］
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記一般式（Ｉ’－２）において、Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（１個のハロ－Ｃ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ３～８シクロアルキル、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているピリジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ３～８シクロアルコキシ、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、前記フェニルは、置換基の前記α３基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル（ここで、前記ピラゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
イミダゾリル（ここで、前記イミダゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル（ここで、前記イソオキサゾリルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、
オキサゾリル（ここで、前記オキサゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
チアゾイル（ここで、前記チアゾイルは、Ｃ１～６アルキル、フェニル、およびモルホリノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、前記ピリジルは、置換基の前記α５基から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリダジニル（ここで、前記ピリダジニルは、１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ１～６アルコキシによって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニル（ここで、前記ピリミジニルは、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、およびフェノキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピラジニル（ここで、前記ピラジニルは、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）およびフェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、または
メチレンジオキシフェニル（ここで、前記メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）
であり、
または薬学的に許容されるその塩である、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記一般式（Ｉ’－２）において、Ｒ１１は、水素原子であり、
Ｒ１２は、水素原子であり、
Ｒ１３は、水素原子であり、
Ｒ１４は、水素原子であり、
Ｙは、メタンジイルであり、
Ｒ２は、
フェニル（ここで、前記フェニルは、フェニル（カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルおよびモノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで、前記モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルの前記Ｃ１～６アルキルは、１個のヒドロキシによって必要に応じて置換されている）、ピリジル（カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されており、Ｒ２によって表される前記置換フェニルは、１個のハロゲン原子によってさらに置換されていてもよい）、
ピリジル（ここで、前記ピリジルは、フェニル（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ピリジル、フェノキシ（ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルコキシ（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、およびピリジルオキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されており、Ｒ２によって表される前記置換ピリジルは、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によってさらに置換されていてもよい）、または
１個のフェノキシによって置換されているピラジニル（ここで、前記フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）
であり、
または薬学的に許容されるその塩である、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記化合物が、Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－フェノキシベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛１［６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［（６－フェノキシ－３－ピリジニル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－シアノフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［４－（２－ピリミジニルオキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１｛［－６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［１－｛［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（４－クロロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（２－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（２－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（２－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（２－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メトキシフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（５－フルオロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（５－クロロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［１－｛［（６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（５－メチル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（｛５－メチル－６－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メトキシフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－エチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－｛［６－（４－プロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－１，２，５，６－テトラヒドロ－３ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（４－イソプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（３，４－ジメチルフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－クロロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－フルオロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［２－（４－メチルフェノキシ）－５－ピリミジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－５－メチル－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；および
Ｎ－［（１－｛［５－（４－シクロプロピルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項５７～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
前記式（Ｉ’）の化合物が、一般式（Ｉ）【化20】
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルであり、
Ｒ１２は、水素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１～４アルキル、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
Ｒ１４は、水素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成し、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキルは、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、前記フェニルは、置換基のα１基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル（ここで、前記ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって置換されており、１個のＣ１～６アルキルによってさらに置換されていてもよい）、
イミダゾリル（ここで、前記イミダゾリルは、１個のフェニルによって置換されている）、
イソオキサゾリル（ここで、前記イソオキサゾリルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって置換されている）、
オキサゾリル（ここで、前記オキサゾリルは、１個のフェニルによって置換されており、１個のＣ１～６アルキルによってさらに置換されていてもよい）、
チアゾイル（ここで、前記チアゾイルは、１個のフェニルによって置換されている）、
ピリジル（ここで、前記ピリジルは、フェニル、フェノキシ（ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、およびフェニルスルファニル（１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されている）、
ピリミジニル（ここで、前記ピリミジニルは、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群から選択される１個の基によって置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、または
メチレンジオキシフェニル（ここで、前記メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）
であり、
置換基のα１基は、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル（ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、およびＣ１～６アルコキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
フェニル（ここで、前記フェニルは、置換基のα２基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
チエニル、
ピラゾリル（ここで、前記ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル、
チアゾイル（ここで、前記チアゾイルは、１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、前記ピリジルは、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
キノリル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、前記Ｃ１～６アルコキシは、Ｃ３～８シクロアルキルおよびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ２～６アルケニルオキシ、
Ｃ３～８シクロアルコキシ、
フェノキシ（ここで、前記フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジルオキシ（ここで、前記ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、および
Ｃ１～６アルキルスルファニル
からなり、
置換基のα２基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルカルボニル、およびジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルからなる］
または薬学的に許容されるその塩によって表される、請求項５７に記載の方法。
【請求項64】
前記化合物が、Ｎ－［（１｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項５７～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記化合物が、２－［［１－［［６－（４－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－５－カルボニル］アミノ］酢酸である、請求項６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記化合物が、Ｎ－［（１－｛［６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項５７～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
前記化合物が、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項５７～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記化合物が、Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項５７～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
前記化合物が、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項５７～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、デシデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、エナロデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、モリデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、ロキサデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、ダプロデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、バダデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、１－（６－（２，６－ジメチルフェノキシ）－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＪＮＪ－４２９０５３４３）である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、ＪＮＪ－４２０４１９３５である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量が、ＰＯで１日当たり少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量が、ＰＯで１日当たり少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇである、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量が、ＰＯで１日当たり少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇである、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量が、ＰＯで１日当たり少なくとも２ｍｇ／ｋｇである、請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量が、ＰＯで１日当たり少なくとも３ｍｇ／ｋｇである、請求項８１に記載の方法。
【請求項83】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量が、ＰＯで１日当たり少なくとも４ｍｇ／ｋｇである、請求項８２に記載の方法。
【請求項84】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量が、ＰＯで１日当たり少なくとも８ｍｇ／ｋｇである、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量が、ＰＯで１日当たり少なくとも１２ｍｇ／ｋｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量が、ＰＯで１日当たり少なくとも１４ｍｇ／ｋｇである、請求項８５に記載の方法。
【請求項87】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量が、ＰＯで１日１回少なくとも１６ｍｇ／ｋｇである、請求項８６に記載の方法。
【請求項88】
前記用量が、０．５ｍｇ／ｋｇである、請求項７８に記載の方法。
【請求項89】
前記用量が、１ｍｇ／ｋｇである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項90】
前記用量が、２ｍｇ／ｋｇである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項91】
前記用量が、２．５～１６０ｍｇ／ｋｇである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項92】
前記用量が、１～３０ｍｇである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項93】
前記用量が、１～１１ｍｇである、請求項９２に記載の方法。
【請求項94】
前記用量が、少なくとも１ｍｇである、請求項９２に記載の方法。
【請求項95】
前記用量が、少なくとも５ｍｇである、請求項９２に記載の方法。
【請求項96】
前記用量が、少なくとも８ｍｇである、請求項９２に記載の方法。
【請求項97】
前記用量が、少なくとも１０ｍｇである、請求項９２に記載の方法。
【請求項98】
前記用量が、少なくとも２４ｍｇである、請求項９２に記載の方法。
【請求項99】
前記ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、経口投与される、請求項１～９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項100】
前記用量が、毎日投与される、請求項１～９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
前記用量が、均等にまたは不均等に分割された複数の部分用量として投与される、請求項１～１００のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
１． 関連出願の相互参照
本願は、２０２１年２月２４日出願の米国仮出願番号第６３／１５３，３５６号、２０２１年１月１１日出願の同第６３／１３６，１３８号、２０２０年１２月１８日出願の同第６３／１２７，７６７号、２０２０年８月６日出願の同第６３／０６２，２５９号、および２０２０年４月２９日出願の同第６３／０１７，５７８号の優先権および利益を主張し、それらの開示全体は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、２０２１年２月２４日出願の米国仮出願番号第６３／１５３，３５６号、２０２１年１月１１日出願の同第６３／１３６，１３８号、２０２０年１２月１８日出願の同第６３／１２７，７６７号、２０２０年８月６日出願の同第６３／０６２，２５９号、および２０２０年４月２９日出願の同第６３／０１７，５７８号の優先権および利益を主張し、それらの開示全体は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
２． 背景
人が加齢するにつれて、生理的および病態生理学的変化が蓄積し、これらの蓄積した加齢性変化が、様々な外部および内部ストレッサーによる死亡の素因になる。「虚弱」の指標は、このような加齢性変化の複合的尺度として開発された。集団の年齢中央値が上がるにつれて、加齢性欠損の蓄積を低減または相殺し、したがって高齢個体の虚弱尺度を低減させる薬物が必要になってくる。
人が加齢するにつれて、生理的および病態生理学的変化が蓄積し、これらの蓄積した加齢性変化が、様々な外部および内部ストレッサーによる死亡の素因になる。「虚弱」の指標は、このような加齢性変化の複合的尺度として開発された。集団の年齢中央値が上がるにつれて、加齢性欠損の蓄積を低減または相殺し、したがって高齢個体の虚弱尺度を低減させる薬物が必要になってくる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
３． 概要
本発明者らは、バイオインフォマティクスおよび機械学習手法を適用して、生存予測モデルを使用してヒトデータを分析し、ベースラインＨＩＦ１α経路タンパク質レベルと将来的な加齢性転帰との関連を発見した。特に、本発明者らは、ＨＩＦ１αのより高い循環レベルが、総死亡率の低下（ｐ＝０．００２９）、すなわちより長い寿命と関連すること、およびＨＩＦ－ＰＨのより高い循環レベルが、ＨＩＦ－１αの分解を誘起し、総死亡率の上昇（ｐ＝０．０２０１）と関連することを発見した。加えて、その分析では、より高レベルのＨＩＦ１αが、より良好な将来的身体機能と関連している一方、より高いレベルのＨＩＦ－ＰＨが、より悪化した将来的身体機能と関連することを実証した。
本発明者らは、バイオインフォマティクスおよび機械学習手法を適用して、生存予測モデルを使用してヒトデータを分析し、ベースラインＨＩＦ１α経路タンパク質レベルと将来的な加齢性転帰との関連を発見した。特に、本発明者らは、ＨＩＦ１αのより高い循環レベルが、総死亡率の低下（ｐ＝０．００２９）、すなわちより長い寿命と関連すること、およびＨＩＦ－ＰＨのより高い循環レベルが、ＨＩＦ－１αの分解を誘起し、総死亡率の上昇（ｐ＝０．０２０１）と関連することを発見した。加えて、その分析では、より高レベルのＨＩＦ１αが、より良好な将来的身体機能と関連している一方、より高いレベルのＨＩＦ－ＰＨが、より悪化した将来的身体機能と関連することを実証した。
【0004】
次に本発明者らは、ＨＩＦ－１α血清タンパク質濃度が、ヒトの健康な加齢コホートにおいて年齢と共に低下すること、ひいてはＨＩＦ－１αの公知の下流標的遺伝子の発現が、ヒトが加齢するにつれて減少するＨＩＦ－１αによって影響を受けることを発見した。
【0005】
本発明者らは、これらの発見に基づいて、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼであるＢＧＥ－１１７の阻害剤を、高齢マウスにおける効果について試験した。ＢＧＥ－１１７（ＴＰ０４６３５１８およびＴＰ５１８としても公知）は、以下の構造を有する。
【化1】
【0006】
最初の組の実験では、本発明者らは、ＢＧＥ－１１７で処置した老齢マウス（２７カ月齢）が、同齢の対照と比較して統計的に有意な（ｐ＜０．００１）自発的活動の増加を示し、虚弱の低減および改善された身体的健康を示したことを実証した。
【0007】
加えて、本発明者らは、ＢＧＥ－１１７で処置した２７カ月齢のマウスが、ヘモグロビンレベルの上昇を示したことを発見した。ＢＧＥ－１１７は、正常な健康ヒトボランティア（Shinfuku et al., Am. J. Nephrol. 48(3):157-164 (2018)）および慢性腎疾患を有する患者においてＨＩＦ－ＰＨを阻害し、エリスロポエチン（ＥＰＯ）生成を増大することが公知であり、若齢５／６腎摘出ラットにおいてヘモグロビンレベルを上昇させることが示されたが（Kato et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 371:675-683 (2019)）、正常な腎機能を有する高齢個体に対するその効果は、まだ報告されていなかった。
【0008】
次に本発明者らは、高齢マウス（２３カ月齢および２７カ月齢）が、加齢性貧血を自然発症的に発症すること、ならびにこの貧血に、上昇したレベルの炎症性サイトカインＩＬ－６およびＴＮＦαが伴うことを発見した。この発見は、特発性貧血の根本的病因が、炎症性貧血であることを示唆した。次に本発明者らは、ＢＧＥ－１１７の有益な効果が、貧血、特に炎症性貧血を有する老齢マウスにおいても観察され得るかどうか、またはその代わりに正常ヘモグロビンレベルベースラインを有しており、炎症性サイトカインのレベルが上昇していない老齢マウスに限定されるかどうかを決定することを探究した。本発明者らは、高レベルの炎症性サイトカインを有していた各月齢コホートのマウスを選択し、炎症性貧血を有している老齢マウスにおいても、ＢＧＥ－１１７がヘモグロビンレベルの上昇に有効であることを実証した。
【0009】
次に、本発明者らは、別のＨＩＦ－ＰＨ阻害剤であるロキサデュスタットも、特発性炎症および炎症性貧血を示す加齢動物においてヘモグロビンを上昇させることができることを実証し、したがって、一クラスとしてのＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、炎症性貧血を有する老齢動物を含めた老齢動物の貧血を処置するのに有効であることを実証した。
【0010】
したがって、第１の態様では、本開示は、加齢関連病的状態を処置する方法であって、加齢関連病的状態を発症しているかまたは発症するリスクがある４０歳よりも上のヒト対象に、治療有効量の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ－ＰＨ）阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【0011】
一部の実施形態では、加齢関連病的状態は、加齢性貧血である。
【0012】
一部の実施形態では、加齢性貧血は、高齢者の炎症性貧血（ＡＩ）である。
【0013】
一部の実施形態では、加齢関連病的状態は、急性医療事象、プロセス、または入院によって誘発された貧血である。
【0014】
一部の実施形態では、ヒト対象は、２ｍｇ／Ｌ超のＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、４ｍｇ／Ｌ超のＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、６ｍｇ／Ｌ超のＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、８ｍｇ／Ｌ超のＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、１０ｍｇ／Ｌ超のＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、貧血は、高齢者の未解明の貧血（ＵＡＥ）である。
【0015】
一部の実施形態では、ヒト対象は、１０ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、８ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、６ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、４ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、２ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを有している。
【0016】
一部の実施形態では、ヒト対象は、上昇した処置前ＩＬ－６レベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、２．５ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＩＬ－６レベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、５ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＩＬ－６レベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、１０ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＩＬ－６レベルを有している。
【0017】
一部の実施形態では、ヒト対象は、７ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＴＮＦαレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、８ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＴＮＦαレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、９ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＴＮＦαレベルを有している。
【0018】
一部の実施形態では、ヒト対象は、１０ｐｇ／ｍｌ超の処置前ＴＮＦαレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、１２ｇ／ｄＬ未満の処置前ヘモグロビンレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、１０ｇ／ｄＬ未満の処置前ヘモグロビンレベルを有している。
【0019】
一部の実施形態では、ヒト対象は、１３ｇ／ｄＬ未満（男性）または１２ｇ／ｄＬ未満（女性）の処置前ヘモグロビンレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、１１ｇ／ｄＬ未満（男性）または１０ｇ／ｄＬ未満（女性）の処置前ヘモグロビンレベルを有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、９ｇ／ｄＬ未満（男性）または８ｇ／ｄＬ未満（女性）の処置前ヘモグロビンレベルを有している。
【0020】
一部の実施形態では、ヒト対象は、３０ｍｌ／分超のｅＧＦＲを有している。
【0021】
一部の実施形態では、ヒト対象は、５０ｍｌ／分超のｅＧＦＲを有している。
【0022】
一部の実施形態では、ヒト対象は、正常なＢ１２および葉酸レベルを有している。
【0023】
一部の実施形態では、ヒト対象は、１００超の血清フェリチン（ＳＦ）および／または２０％超の腫瘍炎症シグネチャー（ＴＩＳ）を有している。
【0024】
一部の実施形態では、ヒト対象は、腎疾患を有していない。
【0025】
一部の実施形態では、ヒト対象は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有していない。
【0026】
一部の実施形態では、ヒト対象は、ステージ３～５の慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有していない。
【0027】
一部の実施形態では、ヒト対象は、血液透析を受けていない。
【0028】
一部の実施形態では、ヒト対象は、貧血を有していない。
【0029】
一部の実施形態では、加齢関連病的状態は、虚弱である。
【0030】
一部の実施形態では、加齢関連病的状態は、疲労である。
【0031】
一部の実施形態では、ヒト対象は、低下した筋肉強度を有している。一部の実施形態では、ヒト対象は、低下した毛細血管密度を有している。
【0032】
一部の実施形態では、ヒト対象は、低下した筋力を有している。
【0033】
一部の実施形態では、ヒト対象は、下肢筋肉質量の低下を有している。
【0034】
一部の実施形態では、ヒト対象は、上肢筋肉質量の低下を有している。
【0035】
一部の実施形態では、ヒト対象は、筋肉量の低下を有している。一部の実施形態では、筋肉量は、肩の外転筋、肩の内転筋、肘の屈筋、肘の伸筋、手首の屈筋、および手首の伸筋からなる群から選択される１種または複数の上肢筋肉の筋肉量である。
【0036】
一部の実施形態では、ヒト対象は、加齢関連虚弱以外の任意の疾患を有すると診断されていない。
【0037】
一部の実施形態では、ヒト対象は、筋肉減少症を有している。
【0038】
一部の実施形態では、ヒト対象は、毛細血管密度の低下を有している。
【0039】
一部の実施形態では、ヒト対象は、５０歳よりも上である。
【0040】
一部の実施形態では、ヒト対象は、５５歳よりも上である。
【0041】
一部の実施形態では、ヒト対象は、６０歳よりも上である。
【0042】
一部の実施形態では、ヒト対象は、６５歳よりも上である。
【0043】
一部の実施形態では、ヒト対象は、７０歳よりも上である。
【0044】
一部の実施形態では、ヒト対象は、７５歳よりも上である。
【0045】
一部の実施形態では、ヒト対象は、８０歳よりも上である。
【0046】
一部の実施形態では、ヒト対象が、８５歳よりも上である。
【0047】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、以下の一般式（Ｉ’）
［式（Ｉ’）中、Ｗは、式－ＣＲ１１Ｒ１２ＣＲ１３Ｒ１４を表し、
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルを表し、
Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子（fluoride atom）もしくはＣ１～４アルキルを表すか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、カルバモイル、Ｃ１～４アルキル（ここで、Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびジ－Ｃ１～３アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルもしくはフェネチルを表し、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはハロ－Ｃ１～４アルキルを表すか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカン、４～８員の酸素原子含有飽和複素環、もしくは４～８員の窒素原子含有飽和複素環（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和複素環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、およびオキソからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成し、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルを表し、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルは、１個のヒドロキシルによって必要に応じて置換されており、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル（akyl）、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（ハロゲン原子およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ３～８シクロアルキル、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているピリジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ３～８シクロアルコキシ、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα３基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル、
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
オキサゾリル
（ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、Ｃ１～６アルキル、フェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、およびモルホリノからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、置換基のα５基から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリダジニル、
ピリミジニル、
ピラジニル
（ここで、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルは、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）、およびフェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）、
４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリル（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリルは、ピリミジニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル－Ｃ１～３アルキルカルボニル、およびフェニル－Ｃ１～３アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）
を表す］、または
次式（Ｉ’’）
－ＣＯＮＲ５ＣＨ２－Ｒ６ （Ｉ’’）
［式（Ｉ’’）中、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１～３アルキルを表し、Ｒ６は、フェニル（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびフェニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）を表し、
置換基のα３基は、
ヒドロキシ、
シアノ、
カルボキシ、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）、フェノキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、およびピリジルオキシ（Ｃ１～６アルキルおよびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、１個または２個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）、
Ｃ３～８シクロアルケニル（ここで、Ｃ３～８シクロアルケニルは、１個または２個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα４基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
チエニル（ここで、チエニルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、１個のアミノによって必要に応じて置換されている）、
キノリル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ３～８シクロアルキル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、およびジ－Ｃ１～６アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ピリジル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾイル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ、オキサゾリル（１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、ピラゾリル（１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、チアゾイル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、およびインダゾリル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ２～６アルケニルオキシ、
Ｃ３～８シクロアルコキシ、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニルオキシ、
ピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルのＣ１～６アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ、ピリジル、フェニル、および２－オキソピロリジニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（ここで、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルの２個のＣ１～６アルキルは、隣接する窒素原子と一緒になって、４～８員の窒素原子含有飽和複素環を必要に応じて形成する）、
Ｃ１～６アルキルスルファニル、および
Ｃ１～６アルキルスルホニル
からなり、
置換基のα４基は、
カルボキシ、
シアノ、
ヒドロキシ、
スルファモイル、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
フェニル、
Ｃ１～６アルコキシ、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１～６アルキルスルホニル、
モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル（ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルのＣ１～６アルキルは、１個のヒドロキシによって必要に応じて置換されている）、および
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル
からなり、
置換基のα５基は、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、Ｃ３～８シクロアルキル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）およびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα６基から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルコキシ（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、および
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、および
フェニルスルファニル（ここで、フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）
からなり、
置換基のα６基は
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
Ｃ１～６アルコキシ、および
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ
からなり、
Ｙ４は、Ｃ１～４アルカンジイルを表し、
Ｒ３は、水素原子またはメチルを表し、
Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＯＨ、またはテトラゾリルを表す］
によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【化2】
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルを表し、
Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子（fluoride atom）もしくはＣ１～４アルキルを表すか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、カルバモイル、Ｃ１～４アルキル（ここで、Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびジ－Ｃ１～３アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルもしくはフェネチルを表し、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはハロ－Ｃ１～４アルキルを表すか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカン、４～８員の酸素原子含有飽和複素環、もしくは４～８員の窒素原子含有飽和複素環（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和複素環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、およびオキソからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成し、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルを表し、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルは、１個のヒドロキシルによって必要に応じて置換されており、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル（akyl）、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（ハロゲン原子およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ３～８シクロアルキル、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているピリジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ３～８シクロアルコキシ、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα３基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル、
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
オキサゾリル
（ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、Ｃ１～６アルキル、フェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、およびモルホリノからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、置換基のα５基から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリダジニル、
ピリミジニル、
ピラジニル
（ここで、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルは、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）、およびフェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）、
４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリル（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリルは、ピリミジニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル－Ｃ１～３アルキルカルボニル、およびフェニル－Ｃ１～３アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）
を表す］、または
次式（Ｉ’’）
－ＣＯＮＲ５ＣＨ２－Ｒ６ （Ｉ’’）
［式（Ｉ’’）中、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１～３アルキルを表し、Ｒ６は、フェニル（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびフェニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）を表し、
置換基のα３基は、
ヒドロキシ、
シアノ、
カルボキシ、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）、フェノキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、およびピリジルオキシ（Ｃ１～６アルキルおよびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、１個または２個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）、
Ｃ３～８シクロアルケニル（ここで、Ｃ３～８シクロアルケニルは、１個または２個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα４基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
チエニル（ここで、チエニルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、１個のアミノによって必要に応じて置換されている）、
キノリル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ３～８シクロアルキル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、およびジ－Ｃ１～６アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ピリジル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾイル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ、オキサゾリル（１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、ピラゾリル（１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、チアゾイル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、およびインダゾリル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ２～６アルケニルオキシ、
Ｃ３～８シクロアルコキシ、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニルオキシ、
ピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルのＣ１～６アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ、ピリジル、フェニル、および２－オキソピロリジニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（ここで、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルの２個のＣ１～６アルキルは、隣接する窒素原子と一緒になって、４～８員の窒素原子含有飽和複素環を必要に応じて形成する）、
Ｃ１～６アルキルスルファニル、および
Ｃ１～６アルキルスルホニル
からなり、
置換基のα４基は、
カルボキシ、
シアノ、
ヒドロキシ、
スルファモイル、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
フェニル、
Ｃ１～６アルコキシ、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１～６アルキルスルホニル、
モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル（ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルのＣ１～６アルキルは、１個のヒドロキシによって必要に応じて置換されている）、および
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル
からなり、
置換基のα５基は、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、Ｃ３～８シクロアルキル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）およびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα６基から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルコキシ（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、および
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、および
フェニルスルファニル（ここで、フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）
からなり、
置換基のα６基は
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
Ｃ１～６アルコキシ、および
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ
からなり、
Ｙ４は、Ｃ１～４アルカンジイルを表し、
Ｒ３は、水素原子またはメチルを表し、
Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＯＨ、またはテトラゾリルを表す］
によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【0048】
一部の実施形態では、前述の一般式（Ｉ’）において、
Ｙ４は、メタンジイルであり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、－ＣＯＯＨであり、
または薬学的に許容されるその塩である。
Ｙ４は、メタンジイルであり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、－ＣＯＯＨであり、
または薬学的に許容されるその塩である。
【0049】
一部の実施形態では、前述の一般式（Ｉ’）において、化合物は、一般式（Ｉ’－２）
［式（Ｉ’－２）中、
Ｒ１１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルであり、
Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、カルバモイル、Ｃ１～４アルキル（ここで、Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびジ－Ｃ１～３アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはハロ－Ｃ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカン、４～８員の酸素原子含有飽和複素環もしくは４～８員の窒素原子含有飽和複素環（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和複素環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、およびオキソからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成する］
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【化3】
Ｒ１１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルであり、
Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、カルバモイル、Ｃ１～４アルキル（ここで、Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびジ－Ｃ１～３アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはハロ－Ｃ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカン、４～８員の酸素原子含有飽和複素環もしくは４～８員の窒素原子含有飽和複素環（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和複素環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、およびオキソからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成する］
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【0050】
一部の実施形態では、前述の一般式（Ｉ’－２）において、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルであり、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（１個のハロ－Ｃ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ３～８シクロアルキル、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているピリジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ３～８シクロアルコキシ、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基の前述のα３基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル（ここで、イソオキサゾリルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、
オキサゾリル（ここで、オキサゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、Ｃ１～６アルキル、フェニル、およびモルホリノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、置換基の前述のα５基から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリダジニル（ここで、ピリダジニルは、１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ１～６アルコキシによって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、およびフェノキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピラジニル（ここで、ピラジニルは、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）およびフェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、または
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）
であり、
または薬学的に許容されるその塩である。
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルであり、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（１個のハロ－Ｃ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ３～８シクロアルキル、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているピリジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ３～８シクロアルコキシ、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基の前述のα３基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル（ここで、イソオキサゾリルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、
オキサゾリル（ここで、オキサゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、Ｃ１～６アルキル、フェニル、およびモルホリノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、置換基の前述のα５基から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリダジニル（ここで、ピリダジニルは、１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ１～６アルコキシによって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、およびフェノキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピラジニル（ここで、ピラジニルは、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）およびフェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、または
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）
であり、
または薬学的に許容されるその塩である。
【0051】
一部の実施形態では、前述の一般式（Ｉ’－２）において
Ｒ１１は、水素原子であり、
Ｒ１２は、水素原子であり、
Ｒ１３は、水素原子であり、
Ｒ１４は、水素原子であり、
Ｙは、メタンジイルであり、
Ｒ２は、
フェニル（ここで、フェニルは、フェニル（カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルおよびモノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルのＣ１～６アルキルは、１個のヒドロキシによって必要に応じて置換されている）、ピリジル（カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されており、Ｒ２によって表される前記置換フェニルは、１個のハロゲン原子によってさらに置換されていてもよい）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、フェニル（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ピリジル、フェノキシ（ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルコキシ（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、およびピリジルオキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されており、Ｒ２によって表される前記置換ピリジルは、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によってさらに置換されていてもよい）、または
１個のフェノキシによって置換されているピラジニル（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）
であり、
または薬学的に許容されるその塩である。
Ｒ１１は、水素原子であり、
Ｒ１２は、水素原子であり、
Ｒ１３は、水素原子であり、
Ｒ１４は、水素原子であり、
Ｙは、メタンジイルであり、
Ｒ２は、
フェニル（ここで、フェニルは、フェニル（カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルおよびモノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルのＣ１～６アルキルは、１個のヒドロキシによって必要に応じて置換されている）、ピリジル（カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されており、Ｒ２によって表される前記置換フェニルは、１個のハロゲン原子によってさらに置換されていてもよい）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、フェニル（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ピリジル、フェノキシ（ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルコキシ（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、およびピリジルオキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されており、Ｒ２によって表される前記置換ピリジルは、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によってさらに置換されていてもよい）、または
１個のフェノキシによって置換されているピラジニル（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）
であり、
または薬学的に許容されるその塩である。
【0052】
一部の実施形態では、化合物は、
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－フェノキシベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛１［６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［（６－フェノキシ－３－ピリジニル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－シアノフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［４－（２－ピリミジニルオキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１｛［－６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［１－｛［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（４－クロロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（２－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（２－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（２－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（２－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メトキシフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（５－フルオロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（５－クロロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［１－｛［（６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（５－メチル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（｛５－メチル－６－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メトキシフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－エチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－｛［６－（４－プロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－１，２，５，６－テトラヒドロ－３ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（４－イソプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（３，４－ジメチルフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－クロロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－フルオロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［２－（４－メチルフェノキシ）－５－ピリミジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－５－メチル－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；および
Ｎ－［（１－｛［５－（４－シクロプロピルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－フェノキシベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛１［６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［（６－フェノキシ－３－ピリジニル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－シアノフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［４－（２－ピリミジニルオキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１｛［－６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［１－｛［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（４－クロロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（２－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（２－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（２－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（２－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メトキシフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（５－フルオロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（５－クロロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［１－｛［（６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（５－メチル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（｛５－メチル－６－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メトキシフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［６－（４－エチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－｛［６－（４－プロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－１，２，５，６－テトラヒドロ－３ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（４－イソプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－（｛１－［４－（３，４－ジメチルフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－クロロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－フルオロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［２－（４－メチルフェノキシ）－５－ピリミジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－５－メチル－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；
Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン；および
Ｎ－［（１－｛［５－（４－シクロプロピルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
【0053】
一部の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、一般式（Ｉ）
［式（Ｉ）中、
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルであり、
Ｒ１２は、水素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１～４アルキル、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
Ｒ１４は、水素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成し、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルであり、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα１基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって置換されており、１個のＣ１～６アルキルによってさらに置換されていてもよい）、
イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、１個のフェニルによって置換されている）、
イソオキサゾリル（ここで、イソオキサゾリルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって置換されている）、
オキサゾリル（ここで、オキサゾリルは、１個のフェニルによって置換されており、１個のＣ１～６アルキルによってさらに置換されていてもよい）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、１個のフェニルによって置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、フェニル、フェノキシ（ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、およびフェニルスルファニル（１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群から選択される１個の基によって置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、または
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）
であり、
置換基のα１基は、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、およびＣ１～６アルコキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα２基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
チエニル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
キノリル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、Ｃ３～８シクロアルキルおよびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ２～６アルケニルオキシ、
Ｃ３～８シクロアルコキシ、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、および
Ｃ１～６アルキルスルファニル
からなり、
置換基のα２基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルカルボニル、およびジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルからなる］
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【化4】
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルであり、
Ｒ１２は、水素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１～４アルキル、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
Ｒ１４は、水素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成し、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルであり、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα１基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって置換されており、１個のＣ１～６アルキルによってさらに置換されていてもよい）、
イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、１個のフェニルによって置換されている）、
イソオキサゾリル（ここで、イソオキサゾリルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって置換されている）、
オキサゾリル（ここで、オキサゾリルは、１個のフェニルによって置換されており、１個のＣ１～６アルキルによってさらに置換されていてもよい）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、１個のフェニルによって置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、フェニル、フェノキシ（ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、およびフェニルスルファニル（１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群から選択される１個の基によって置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、または
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）
であり、
置換基のα１基は、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、およびＣ１～６アルコキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα２基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
チエニル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
キノリル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、Ｃ３～８シクロアルキルおよびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ２～６アルケニルオキシ、
Ｃ３～８シクロアルコキシ、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、および
Ｃ１～６アルキルスルファニル
からなり、
置換基のα２基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルカルボニル、およびジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルからなる］
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【0054】
一部の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0055】
一部の実施形態では、化合物は、２－［［１－［［６－（４－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－５－カルボニル］アミノ］酢酸である。
【0056】
一部の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0057】
一部の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル（carbonly）］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0058】
一部の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0059】
一部の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0060】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、デシデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0061】
一部の実施形態では、化合物は、式（３）の化合物である。
【化5】
【0062】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、エナロデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0063】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、モリデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0064】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ロキサデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0065】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ダプロデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0066】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、バダデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0067】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、１－（６－（２，６－ジメチルフェノキシ）－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＪＮＪ－４２９０５３４３）である。
【0068】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ＪＮＪ－４２０４１９３５である。
【0069】
一部の実施形態では、状態は、虚弱である。
【0070】
一部の実施形態では、状態は、加齢関連虚弱である。
【0071】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも２ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも８ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも１２ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも１４ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも１６ｍｇ／ｋｇである。
【0072】
一部の実施形態では、用量は、０．５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、用量は、１ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、用量は、２ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、用量は、２．５ｍｇ／ｋｇ～１６０ｍｇ／ｋｇである。
【0073】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇである。
【0074】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇである。
【0075】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇである。
【0076】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも２ｍｇ／ｋｇである。
【0077】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも３ｍｇ／ｋｇである。
【0078】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも５ｍｇ／ｋｇである。
【0079】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇである。
【0080】
一部の実施形態では、用量は、１～３０ｍｇである。
【0081】
一部の実施形態では、用量は、１～１１ｍｇである。
【0082】
一部の実施形態では、用量は、１２～３０ｍｇである。
【0083】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、経口投与される。
【0084】
一部の実施形態では、用量は、毎日投与される。
【0085】
一部の実施形態では、用量は、均等にまたは不均等に分割された複数の部分用量として投与される。
４． 図面の簡単な説明
４． 図面の簡単な説明
【0086】
本開示のこれらおよび他の特色、態様、および利点は、以下の説明および添付の図に関してより良く理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【0087】
【0088】
【図2A-B】図２Ａ～２Ｂのグラフは、所与のタンパク質の血清レベルと、ヒトの健康な加齢コホートにおける総死亡率の将来リスク（すなわち寿命）との間の関係を、非公開臨床転帰データおよびアーカイブ試料で作製されたプロテオミクスデータを用いて調査するバイオインフォマティクス生存モデルから得られる。図２Ａは、ＨＩＦ－１αタンパク質レベルの上２０％（実線）対下２０％（破線）の、ヒトについての生存確率のカプラン－マイヤー曲線を示し、ヒトにおけるＨＩＦ１アルファのより高い循環レベルが、総死亡率の低下（ｐ＝０．００２９）と関連することを実証する。図２Ｂは、タンパク質レベルによる生存ハザード比の非線形フィットを作製するために制限付き三次スプラインを用いた類似のモデルを示し、ここで、低酸素誘導因子－プロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ－ＰＨ）のより高い循環レベルは、総死亡率の上昇（ｐ＝０．０２０１）と関連している。破線は、実線についての９５％信頼区間を示す。ＨＩＦα（０．９０）およびＨＩＦ－ＰＨ（１．０８）のハザード比を、コックス比例ハザードモデルを使用して作製する。図２Ａおよび２Ｂのｐ値を、各場合のハザード比が１に等しいとする帰無仮説の試験に基づいて、これらのハザード比について計算する。
【0089】
【0090】
【図3】図３Ａ～３Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのための活動用回転カゴのモニタリング実験設定および代表的な活動データを示す。図３Ａは、ケージ内の活動用回転カゴの上のＣ５７ＢＬ／６マウスを示す。回転カゴは、走行活動データを分析のためにコンピューターに無線で転送する。図３Ｂは、虚弱エンドポイントを評価するための走行活動検証プロットを示す。様々な月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを、図３Ａの通り走行用回転カゴケージで試験し、群平均活動をプロットする。検証では、ケージ内自動化回転カゴモニターによってアセスメントされる通り、若齢（３～５カ月齢）、中齢（１２カ月齢）、および老齢（１８カ月齢）動物の間で、自発的回転カゴ活動に大きな差があることを実証する。
【0091】
【0092】
【0093】
【0094】
【0095】
【図8】図８Ａ～８Ｄは、Ｌｕｍｉｎｅｘ ５－ＰＬＥＸアッセイ（ｌｘｓａｍｓｍ－０５）により、若齢（３～６カ月齢）動物と比較して老齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２３カ月齢または２７カ月齢）の顎下静脈から収集した血液試料の炎症性サイトカイン上昇を示す。図８Ａは、若齢マウスと２３カ月齢のマウスとの間のＴＮＦα血中レベルに大きな有意差があることを示す。図８Ｂは、若齢マウスと２７カ月齢のマウスとの間のＴＮＦα血中レベルに大きな有意差があることを示す。図８Ｃは、若齢（３～６カ月齢）と２３カ月齢のマウスとの間のＩＬ－６血中レベルに有意差があることを示す。図８Ｄは、若齢マウスと２７カ月齢のマウスとの間のＩＬ－６血中レベルに大きな有意差があることを示す。ＬＬＯＱは、定量下限を指し、この限界値未満では、結果は質的になる（他のデータ点に対する相対的な位置は信頼できるが、絶対的濃度が十分には定義されない）。
【0096】
【図9】図９Ａ～９Ｂは、ＢＧＥ－１１７が、ＴＮＦαのレベルが上昇した老齢マウスにおいて、ＴＮＦαのレベルが上昇した対照（未処置）老齢マウスと比較してヘモグロビンレベルを改善することを示す。Ｌｕｍｉｎｅｘ ５－ＰＬＥＸアッセイ（ｌｘｓａｍｓｍ－０５）によりアセスメントされ、本発明の若齢コホートの最若齢値の少なくとも１５０％のＴＮＦα濃度を有することによって定義される通り（図８Ａ～８Ｄを参照されたい）、上昇したＴＮＦαを有する２３カ月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。血液試料を、ＢＧＥ－１１７処置の前と、２週間のＢＧＥ－１１７処置の後に再び、顎下静脈から採血した。ヘモグロビンを分析した。図９Ａは、対照動物のヘモグロビンレベルに著しい変化がなかったことを示す。図９Ｂは、ＴＮＦαの上昇にもかかわらず、ＢＧＥ－１１７で処置した動物のヘモグロビンレベルが著しく上昇したことを示す。
【0097】
【図10】図１０Ａ～１０Ｂは、ＢＧＥ－１１７が、ＩＬ－６のレベルが上昇した老齢マウスにおいて、ＩＬ－６のレベルが上昇した対照（未処置）老齢マウスと比較してヘモグロビンレベルを改善することを示す。Ｌｕｍｉｎｅｘ ５－ＰＬＥＸアッセイ（ｌｘｓａｍｓｍ－０５）によりアセスメントされ、本発明の若齢コホートの最若齢値の少なくとも１５０％のＩＬ－６濃度を有することによって定義される通り（図８Ａ～８Ｄを参照されたい）、上昇したＩＬ－６を有する２３カ月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。血液試料を、ＢＧＥ－１１７処置の前と、２週間のＢＧＥ－１１７処置の後に再び、顎下静脈から採血した。ヘモグロビンを分析した。ＩＬ－６の上昇にもかかわらず、ＢＧＥ１１７で処置した動物においてヘモグロビンレベルの大きく著しい改善が見出され（図１０Ｂ）、一方、ビヒクル単独を投与した動物は、変化を示さなかった（図１０Ａ）。
【0098】
【図11】図１１Ａ～１１Ｂは、ＢＧＥ－１１７が、ＴＮＦαのレベルが上昇した老齢マウスにおいて、ＴＮＦαのレベルが上昇した対照（未処置）老齢マウスと比較してヘモグロビンレベルを改善することを示す。この実験では、Ｌｕｍｉｎｅｘ ５－ＰＬＥＸアッセイ（ｌｘｓａｍｓｍ－０５）によりアセスメントされ、本発明の若齢コホートの最若齢値の少なくとも１５０％のＴＮＦα濃度を有することによって定義される通り（図８Ａ～８Ｄを参照されたい）、上昇したＴＮＦαを有する２７カ月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。血液試料を、ＢＧＥ－１１７処置の前と、２週間のＢＧＥ－１１７処置の後に再び、顎下静脈から採血した。ヘモグロビンを分析した。ＴＮＦαの上昇にもかかわらず、ＢＧＥ１１７で処置した動物においてヘモグロビンレベルの著しい改善が見出され（図１１Ｂ）、対照動物は、ヘモグロビンレベルの著しい変化を示さなかった（図１１Ａ）。
【0099】
【図12】図１２Ａ～１２Ｂは、ＢＧＥ－１１７が、ＩＬ－６のレベルが上昇した老齢マウスにおいて、ＩＬ－６のレベルが上昇した対照（未処置）老齢マウスと比較してヘモグロビンレベルを改善することを示す。Ｌｕｍｉｎｅｘ ５－ＰＬＥＸアッセイ（ｌｘｓａｍｓｍ－０５）によりアセスメントされ、本発明の若齢コホートの最若齢値の少なくとも１５０％のＩＬ－６濃度を有することによって定義される通り（図８Ａ～８Ｄを参照されたい）、上昇したＩＬ－６を有する２７カ月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。血液試料を、ＢＧＥ－１１７処置の前と、２週間のＢＧＥ１１７処置の後に再び、顎下静脈から採血した。ヘモグロビンを分析した。ＩＬ－６の上昇にもかかわらず、ＢＧＥ１１７で処置した動物においてヘモグロビンレベルの著しい改善が見出され（図１２Ｂ）、一方、対照マウスではヘモグロビンレベルの変化は観察されなかった（図１２Ａ）。
【0100】
【図13】図１３Ａ～１３Ｂは、ロキサデュスタットが、上昇したＴＮＦαを有するマウスにおいて、ＴＮＦαのレベルが上昇した対照（未処置）老齢マウスと比較して、著しくはないが貧血を減弱する（ヘモグロビンレベルを増加する）傾向を示したことを示す。Ｌｕｍｉｎｅｘによりアセスメントされ、本発明の若齢コホートの最若齢値の少なくとも１５０％のＴＮＦα濃度を有することによって定義される通り（図８Ａ～８Ｄを参照されたい）、上昇したＴＮＦαを有する２７カ月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。血液試料を、ロキサデュスタット処置の前と、２週間のロキサデュスタット処置の後に再び、顎下静脈から採血した。ヘモグロビンを分析した。ロキサデュスタットで処置した動物において、保護傾向が観察されたものの、ヘモグロビンレベルの著しい改善は見出されなかった（図１３Ｂ）。
【0101】
【図14】図１４Ａ～１４Ｂは、ロキサデュスタットが、ＩＬ－６のレベルが上昇した老齢マウスにおいて、ＩＬ－６のレベルが上昇した対照（未処置）老齢マウスと比較してヘモグロビンレベルを改善することを示す。Ｌｕｍｉｎｅｘ ５－ＰＬＥＸアッセイ（ｌｘｓａｍｓｍ－０５）によりアセスメントされ、本発明の若齢コホートの最若齢値の少なくとも１５０％のＩＬ－６濃度を有することによって定義される通り（図８Ａ～８Ｄを参照されたい）、上昇したＩＬ－６を有する２７カ月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した。血液試料を、ロキサデュスタット処置の前と、２週間のロキサデュスタット処置の後に再び、顎下静脈から採血した。ヘモグロビンを分析した。ロキサデュスタットで処置した、ＩＬ－６のレベルが上昇した２７カ月齢のマウスは、統計的に有意ではないが、貧血の改善（ヘモグロビンの増加）を示し（図１４Ｂ）、一方、未処置動物は、加齢し続けるにつれて、研究期間にわたってヘモグロビンが著しく低下した（ｐ＜０．０５）（図１４Ａ）。
【0102】
【0103】
【0104】
【0105】
【発明を実施するための形態】
【0106】
５． 詳細な説明
５．１． 定義
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
５．１． 定義
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
【0107】
「個体」、「宿主」および「対象」という用語は、交換可能に使用され、限定されるものではないが、ヒトおよび非ヒト霊長類、ラットおよびマウスを含めたげっ歯類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ネコ、ならびにイヌを含めた処置されるべき動物を指す。「哺乳動物」は、任意の哺乳動物種の１種または複数のメンバーを意味する。非ヒト動物モデル、すなわち、哺乳動物、非ヒト霊長類、ネズミ科、ウサギ類などは、実験的調査のために使用され得る。
【0108】
「患者」という用語は、ヒト対象を指す。
【0109】
「処置する」、「処置」という用語およびその文法的変異は、臨床技術分野で理解されている最も広範な意味で使用される。したがって、その用語は、疾患の治癒または完全寛解を必要とせず、「正常な」非病理学的な加齢と関連する生理的尺度の改善を含めた、任意の臨床的に所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを包含する。別段特定されない限り、「処置する」および「処置」は、予防を包含しない。
【0110】
「治療有効量」という句は、疾患、状態、または障害を処置するために哺乳動物または他の対象に投与される場合、その疾患、状態、または障害を処置するのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置されるべき対象の年齢、体重などに応じて変わり得る。
【0111】
「加齢性貧血」という用語は、加齢と関連する貧血の発症を指す。加齢性貧血には、限定されるものではないが、その全体が参照により本明細書に組み込まれるMakipour et al., (Makipour et al., (2008) Unexplained Anemia in the Elderly. Semin Hematol. 45(4)：pgs. 250-254)に記載される通り、未解明の加齢性貧血（ＵＡＡ）が含まれる。また加齢性貧血には、感染症またはがんと診断されていない老齢個体における炎症性貧血（ＡＩ）を含めた、老齢個体における炎症性貧血（ＡＩ）が含まれる。ある特定の実施形態では、加齢性貧血は、慢性疾患、鉄欠乏、ビタミンＢ１２欠乏、葉酸欠乏、消化管出血、および骨髄異形成症候群の１つまたは複数によって引き起こされる。ＵＡＡは、本明細書では「高齢者の未解明の貧血」（ＵＡＥ）および「加齢性特発性貧血」と同義に使用される。
【0112】
「炎症性貧血」という用語は、炎症、例えば感染症、自己免疫疾患、がん関連、および慢性腎疾患（ＣＫＤ）などを引き起こす慢性状態を有するヒトに影響を及ぼすタイプの貧血を指す。
【0113】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象に投与するのに許容される塩を指す。薬学的に許容される塩の例として、限定されるものではないが、鉱酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、および硝酸塩；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびトリフルオロメタンスルホン酸塩；有機酸塩、例えばシュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、およびリンゴ酸塩；アミノ酸塩、例えばグリシン（glylcine）塩、リシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸、およびアスパラギン酸；無機塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩；ならびに有機塩基との塩、例えばアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、およびシクロヘキシルアミン塩が挙げられる。「塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用される場合、水和物塩（複数可）を包含する。
【0114】
薬学的に許容される塩の他の例として、適切なカチオンと配合された本開示の化合物のアニオンが挙げられる。本開示の化合物の塩は、治療上の使用について薬学的に許容され得る。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において使用され得る。
【0115】
本組成物および方法に含まれる塩基性の性質の化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、限定されるものではないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））を含めた、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成する酸である。
【0116】
本組成物および方法に含まれる酸性の性質の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成することができる。このような塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、および特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が挙げられる。
【0117】
本開示の化合物は、様々な光学異性体を生じる、ある特定の場合には、１つまたは複数の不斉中心を有する。したがって、本開示の化合物は、別個の光学異性体（Ｒ）および（Ｓ）として、またはラセミ体もしくは（ＲＳ）混合物として存在することができる。２つまたはそれよりも多い不斉中心を有する化合物の場合、それらの化合物は、それらのそれぞれの光学異性に起因してジアステレオマーを生じる。本開示の化合物は、任意の割合のこれらすべての異性体を含む混合物を包含する。例えば、ジアステレオマーは、当業者に周知の方法、例えば分別結晶化によって分離することができ、光学的に活性な形態は、この目的で周知の有機化学技術によって得ることができる。加えて、本開示の化合物は、幾何異性体、例えばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ形態を生じることがある。さらに加えて、本開示の化合物は、様々な互変異性体を生じる互変異性を有することができる。本開示の化合物は、前述の異性体、および任意の割合のそれらの異性体を含む混合物を包含する。
【0118】
さらに、本開示の化合物またはその塩が水和物または溶媒和物を形成する場合、これらも本開示の化合物またはその塩の範囲に含まれる。
【0119】
塩基性または酸性部分を含む、本組成物および方法に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。本開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方、例えば、アミノ基１個およびカルボン酸基１個を含有することができる。このような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在することができる。
【0120】
範囲：本開示を通して、本開示の様々な態様が、範囲形式で提示される。範囲は、列挙された終点を含む。範囲形式での記載は、単に便宜的に簡潔にするためのものであり、本開示の範囲に対する変更できない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、ある範囲の記載は、その範囲内のあらゆる可能な部分範囲および個々の数値を具体的に開示しているとみなされるべきである。例えば、ある範囲、例えば１～６の記載は、部分範囲、例えば１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６など、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、１、２、３、４、５、５．３、および６を具体的に開示しているとみなされるべきである。これは、その範囲の幅にかかわらず適用される。
【0121】
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および言語的なその変異は、明確に列挙されているもの以外のさらなる構成成分の存在を許容する、米国特許法においてそれらに帰する意味を有する。
【0122】
具体的に記述されない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、包括的であると理解される。
【0123】
具体的に記述されない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という用語は、単数または複数であると理解される。すなわち、冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書では、１つまたは２つ以上（すなわち少なくとも１つ）の、冠詞の文法的目的語を指すために使用される。例えば、「１つの要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【0124】
具体的に記述されない限りまたは文脈から別段明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当技術分野における通常の許容範囲内、例えば平均の２標準偏差以内であると理解され、記述された値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、およびさらにより好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味する。組成物における構成成分または材料の量に関してパーセンテージが提供される場合、そのパーセンテージは、別段記述されない限りまたは文脈から理解されない限り、重量に基づくパーセンテージであると理解されるべきである。
【0125】
ステップの順序またはある特定の行為を実施するための順序は、本開示が操作可能なままである限り重要でないことを理解されたい。さらに、２つまたはそれよりも多いステップまたは行為は、同時に実施することができる。
【0126】
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容されるアジュバント」という用語は、交換可能に使用され、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の方法でも望ましい医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤、希釈剤、担体、またはアジュバントを指し、獣医学的使用およびヒトの製剤への使用に許容される賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを含む。「薬学的に許容される賦形剤」という句は、１種および２種以上の両方の、このような賦形剤、希釈剤、担体、および／またはアジュバントを含む。
【0127】
本明細書で使用される場合、「徐放」、「遅延放出」、および「制御放出」という用語は、制御放出性の医薬製剤の治療剤またはＡＰＩの持続または延長放出を指す。これらの用語はさらに、治療有効量の本明細書に記載される医薬活性成分を含む医薬組成物の薬物動態（ＰＫ）パラメーターなどの、持続または延長作用持続期間を提供する組成物を指すことができる。
【0128】
一般に、ある特定の元素、例えば水素またはＨへの言及またはその描写は、その元素のすべての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むものとして定義される場合、Ｒ基は、重水素およびトリチウムも含む。したがって、放射性同位体、例えばトリチウム、１４Ｃ、３２Ｐおよび３５Ｓを含む化合物は、本発明の技術の範囲内にある。本発明の技術の化合物にこのような標識を挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて、当業者に容易に明らかになろう。
【0129】
特定の立体化学が明確に示されていない限り、化合物のあらゆるキラル、ジアステレオマー、およびラセミ形態が企図される。したがって、本明細書に記載される化合物は、その描写から明らかになる通り、ありとあらゆる不斉原子において濃縮または分解された光学異性体を含む。Ｒ－エナンチオマーおよびＳ－エナンチオマーのラセミ混合物、ならびにＲ－およびＳ－エナンチオマーのエナンチオマーが濃縮された立体異性混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体はすべて、本発明の技術の範囲内にある。
【0130】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を指す。
【0131】
「Ｃ１～３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを指す。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソプロピルを指す。
【0132】
「Ｃ１～４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを指す。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルを指す。
【0133】
「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを指し、例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
【0134】
「ハロ－Ｃ１～４アルキル」は、ハロゲン原子による置換を有する、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを指す。ハロゲン原子による置換数は、好ましくは１～３であり、好ましいハロゲン原子は、フッ素原子である。例として、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２－フルオロエチル、２－フルオロ－２－メチルプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イルなどが挙げられる。
【0135】
「ハロ－Ｃ１～６アルキル」は、ハロゲン原子による置換を有する、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを指す。ハロゲン原子による置換数は、好ましくは１～５であり、好ましいハロゲン原子は、フッ素原子である。例として、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル、２－フルオロエチル、２－フルオロ－２－メチルプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１－フルオロペンチル、１－フルオロヘキシルなどが挙げられる。
【0136】
「Ｃ３～６シクロアルカン」は、３～６個の炭素原子を有する環式アルカンを指す。例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが挙げられる。
【0137】
「Ｃ３～８シクロアルカン」は、３～８個の炭素原子を有する環式アルカンを指す。例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびシクロオクタンが挙げられる。
【0138】
「Ｃ３～８シクロアルキル」は、３～８個の炭素原子を有する環式アルキルを指す。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【0139】
「Ｃ３～８シクロアルケニル」は、３～８個の炭素原子を有する環式アルケニルを指す。例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。
【0140】
「４～８員の酸素原子含有飽和複素環」は、環中に１個の酸素原子を含有する４～８員の単環式飽和複素環を指す。例として、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどが挙げられる。
【0141】
「４～８員の窒素原子含有飽和複素環」は、環中に１個の窒素原子を含有する４～８員の単環式飽和複素環を指す。例として、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられる。
【0142】
「４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリル」は、環中に１個の窒素原子を含有する４～８員の単環式飽和複素環式基を指す。例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどが挙げられる。
【0143】
「Ｃ１～３アルコキシ」は、１～３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシを指す。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、およびイソプロポキシを指す。
【0144】
「Ｃ１～６アルコキシ」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシを指す。例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２－メチルブトキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられる。
【0145】
「ハロ－Ｃ１～６アルコキシ」は、ハロゲン原子による置換を有する、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシを指す。ハロゲン原子による置換数は、好ましくは１～５であり、好ましいハロゲン原子は、フッ素原子である。例として、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－フルオロエトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ、２－フルオロ－２－メチルプロポキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イルオキシ、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イルオキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシなどが挙げられる。
【0146】
「Ｃ１～６アルケニルオキシ」は、オキシが、２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニルに結合しているような構造の基を指す。例として、エテニルオキシ、（Ｅ）－プロパ－１－エン－１－イルオキシ、（Ｚ）－プロパ－１－エン－１－イルオキシ、プロパ－２－エン－１－イルオキシ、（Ｚ）－ブタ－２－エン－１－イルオキシ、（Ｚ）－ペンタ－３－エン－１－イルオキシ、（Ｚ）－ヘキサ－４－エン－１－イルオキシ、（Ｚ）－ヘプタ－５－エン－１－イルオキシ、および（Ｚ）－オクタ－６－エン－１－イルオキシなどが挙げられる。
【0147】
「Ｃ３～８シクロアルコキシ」は、３～８個の炭素原子を有する環式アルコキシを指す。例として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが挙げられる。
【0148】
「ジ－Ｃ１～３アルキルアミノ」は、同じかまたは異なっている２個の置換基として前述の「Ｃ１～３アルキル」を有するアミノを指す。例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ－プロピル）アミノなどが挙げられる。
【0149】
「ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ」は、同じかまたは異なっている２個の置換基として前述の「Ｃ１～６アルキル」を有するアミノを指す。例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ－プロピル）アミノなどが挙げられる。
【0150】
「Ｃ１～６アルキルカルボニル」は、カルボニルが、前述の「Ｃ１～６アルキル」に結合しているような構造の基を指す。例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル（butylcarbony）、ｎ－ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、２－メチルブチルカルボニル、ｎ－ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
【0151】
「モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル」は、カルボニルが、単一置換基として前述の「Ｃ１～６アルキル」を有するアミノに結合しているような構造の基を指す。例として、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ－プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ－ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ－ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル、ｎ－ペンチルアミノカルボニル、ｎ－ヘキシルアミノカルボニルなどが挙げられる。
【0152】
「ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル」は、カルボニルが、同じかまたは異なっている２個の置換基として前述の「Ｃ１～６アルキル」を有するアミノに結合しているような構造の基を指す。例として、ジメチルアミノカルボニル、ジ（ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ（イソプロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ－プロピル）アミノカルボニルなどが挙げられる。
【0153】
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルの２個のＣ１～６アルキルは、隣接する窒素原子と一緒になって、必要に応じて、４～８員の窒素原子含有飽和複素環を形成し得る。
【0154】
「Ｃ１～６アルキルスルファニル」は、スルファニルが、前述の「Ｃ１～６アルキル」に結合しているような構造の基を指す。例として、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ－プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｎ－ヘキシルスルファニルなどが挙げられる。
【0155】
「Ｃ１～６アルキルスルホニル」は、スルホニルが、前述の「Ｃ１～６アルキル」に結合しているような構造の基である。例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
【0156】
「モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル」は、スルホニルが、単一置換基として前述の「Ｃ１～６アルキル」を有するアミノに結合しているような構造の基を指す。例として、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ－プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｎ－ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ－ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルアミノスルホニル、ｎ－ペンチルアミノスルホニル、ｎ－ヘキシルアミノスルホニルなどが挙げられる。
【0157】
「ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル」は、スルホニルが、同じかまたは異なっている２個の置換基として前述の「Ｃ１～６アルキル」を有するアミノに結合しているような構造の基を指す。例として、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジ（ｎ－プロピル）アミノスルホニル、ジ（イソプロピル）アミノスルホニル、エチルメチルアミノスルホニル、メチル（ｎ－プロピル）アミノスルホニル、イソプロピル（メチル）アミノスルホニルなどが挙げられる。
【0158】
「Ｃ１～４アルカンジイル」は、１個の水素原子が、１～４個の炭素原子を有するアルキル基から除去されているような構造の二価の炭化水素基を指す。例として、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、２－メチルプロパン－１，２－ジイルなどが挙げられる。これらの中でも、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、およびプロパン－２，２－ジイルは、Ｃ１～３アルカンジイルである。
【0159】
「Ｃ１～６アルカンジイル」は、１個の水素原子が、１～６個の炭素原子を有するアルキル基から除去されているような構造の二価の炭化水素基を指す。例として、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、２－メチルプロパン－１，２－ジイル、ペンタン－１，５－ジイル、ヘキサン－１，６－ジイルなどが挙げられる。
【0160】
「Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイル」は、１個の水素原子が、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基から除去されているような構造の二価の環状炭化水素基を指す。例として、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロブタン－１，１－ジイル、シクロペンタン－１，１－ジイル、およびシクロヘキサン－１，１－ジイルが挙げられる。
【0161】
「フェニル－Ｃ１～３アルキル」は、置換基としてフェニル基を有する前述の「Ｃ１～３アルキル」を指す。例として、ベンジル、フェネチル、およびフェニルプロピルが挙げられる。
【0162】
「Ｃ３～８シクロアルキル－Ｃ１～３アルキルカルボニル」は、３～８個の炭素原子を有する前述のシクロアルキル基が、前述のＣ１～３アルキルを介してカルボニル基に結合しているような構造の基を指す。例として、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニルなどが挙げられる。
【0163】
「フェニル－Ｃ１～３アルコキシカルボニル」は、フェニル基が、前述のＣ１～３アルコキシを介してカルボニル基に結合しているような構造の基を指す。例として、フェニルメトキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル、およびフェニルプロポキシカルボニルが挙げられる。
【0164】
以下の頁では、本開示の化合物をより詳細に記載するが、本開示は、以下の例示に決して限定されないことを理解されたい。
【0165】
本明細書に記載される通り、本文は、本化合物、組成物、および方法の様々な実施形態を指す。記載される様々な実施形態は、様々な例示的な例を提供することを意味し、代替種の説明として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供される様々な実施形態の説明は、範囲が重複し得ることに留意されたい。本明細書において論じられる実施形態は、単に例示的であり、本発明の技術の範囲を限定することを意味しない。
５．２． 生存予測モデル
５．２． 生存予測モデル
【0166】
本開示の態様は、生存測定基準（ｓｕｒｖｉｖａｌ ｍｅｔｒｉｃ）を算出する生存予測モデルの構築に一般に関するバイオインフォマティクスモデルを含む。このような生存測定基準は、生存に関する観察可能な量、例えば生存予想値および／または死亡リスクに関し得る。様々な実施形態では、生存予測モデルは、生存期間に関する観察可能な量（「加齢指標」）を選択することによって構築され得る。このような加齢指標は、総死亡率と相関する変数、例えばある特定の臨床学的因子を含み得る。一部の実施形態では、生存予測モデルは、生存測定基準を作製するために、１つまたは複数の生存バイオマーカーを１つまたは複数の加齢指標と一緒に利用する。
【0167】
本開示の生存予測モデルは、ＨＩＦ１αおよびＨＩＦ－ＰＨの血清レベルと、ヒトの健康な加齢コホートにおける総死亡率の将来リスクとの関係を、それらのコホートに独自の臨床転帰データおよびアーカイブ試料で作製されたプロテオミクスデータを用いて、生存モデリングに基づいて調査することである。加えて、ＨＩＦ１αまたはＨＩＦ－ＰＨレベルと、可動性低下事象（例えば、自己申告による活動困難によって示される、歩行、階段を上る、または移動活動能力の低下）との関係を、コックス比例ハザードモデルを使用して調査し、ＨＩＦ１αおよびＨＩＦ－ＰＨのそれぞれについてハザード比および関連ｐ値を作製する。
５．３． 加齢性状態を処置する方法
５．３． 加齢性状態を処置する方法
【0168】
本発明者らは、バイオインフォマティクスおよび機械学習手法を適用して、生存予測モデルを使用してヒトデータを分析し、ベースラインＨＩＦ１α経路タンパク質レベルと将来的な加齢性転帰との関連を発見した。特に、本発明者らは、ＨＩＦ１αのより高い循環レベルが、総死亡率の低下（ｐ＝０．００２９）、すなわちより長い寿命と関連し、ＨＩＦ－１αの分解を誘起するＨＩＦ－ＰＨのより高い循環レベルが、総死亡率の上昇（ｐ＝０．０２０１）と関連することを発見した。加えて、分析により、より高いレベルのＨＩＦ１αが、より良好な将来的身体機能と関連する一方、より高いレベルのＨＩＦ－ＰＨが、将来的身体機能の悪化と関連することを実証した。
【0169】
次に本発明者らは、ＨＩＦ－１α血清タンパク質濃度が、ヒトの健康な加齢コホートにおいて年齢と共に低下すること、ひいてはＨＩＦ－１αの公知の下流標的遺伝子の発現が、ヒトの加齢につれて減少するＨＩＦ－１αによって影響を受けることを発見した。
【0170】
これらの発見に基づき、本発明者らは、高齢マウスにおける効果について、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であるＢＧＥ－１１７を試験した。ＢＧＥ－１１７（ＴＰ０４６３５１８およびＴＰ５１８としても公知）は、以下に示される構造を有する。
【化6】
【0171】
最初の組の実験では、本発明者らは、ＢＧＥ－１１７で処置した高齢マウス（２７カ月齢）が、同齢の対照と比較して統計的に有意な（ｐ＜０．００１）自発的活動の増加を示し、虚弱の低減および改善された身体的健康を示すことを実証した。
【0172】
加えて、本発明者らは、ＢＧＥ－１１７で処置した２７カ月齢のマウスが、ヘモグロビンレベルの上昇を示したことを発見した。ＢＧＥ－１１７は、正常な健康ヒトボランティア（Shinfuku et al., Am. J. Nephrol. 48(3):157-164 (2018)）および慢性腎疾患を有する患者においてＨＩＦ－ＰＨを阻害し、エリスロポエチン（ＥＰＯ）生成を増大することが公知であり、若齢５／６腎摘出ラットにおいてヘモグロビンレベルを上昇させることが示されたが（Kato et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 371:675-683 (2019)、正常な腎機能を有する高齢個体に対するその効果は、まだ報告されていなかった。
【0173】
次に本発明者らは、高齢マウス（２３カ月齢および２７カ月齢）が、加齢性貧血を自然発症的に発症すること、ならびにこの貧血に、上昇したレベルの炎症性サイトカインＩＬ－６およびＴＮＦαが伴うことを発見した。この発見は、特発性貧血の根本的病因が、炎症性貧血であることを示唆している。次に本発明者らは、ＢＧＥ－１１７の有益な効果が、貧血、特に炎症性貧血を有する高齢マウスにおいても観察され得るかどうか、またはその代わりに正常ヘモグロビンレベルベースラインを有しており、炎症性サイトカインのレベルが上昇していない高齢マウスに限定されるかどうかを決定することを探究した。本発明者らは、高レベルの炎症性サイトカインを有していた各月齢コホートのマウスを選択し、炎症性貧血を有している高齢マウスにおいても、ＢＧＥ－１１７がヘモグロビンレベルの上昇に有効であることを実証した。
【0174】
次に、本発明者らは、別のＨＩＦ－ＰＨ阻害剤であるロキサデュスタットも、特発性炎症および炎症性貧血を示す加齢動物においてヘモグロビンを上昇させることができることを実証し、したがって、あるクラスとしてのＨＩＦ－ＰＨ阻害剤が、炎症性貧血を有する加齢動物を含めた加齢動物の貧血を処置するのに有効であることを実証した。
【0175】
したがって、第１の態様では、本開示は、加齢関連病的状態を処置する方法であって、加齢関連病的状態を発症しているかまたは発症するリスクがある４０歳よりも上のヒト対象に、治療有効量の低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ－ＰＨ）阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。様々な実施形態では、疾患または条件は、貧血、慢性腎疾患を伴う貧血を含めた炎症性貧血（ＡＩ）、加齢性貧血、筋肉減少症、虚弱、筋肉傷害、および虚血性障害からなる群から選択される。一部の実施形態では、疾患または状態は、組織が再生されるか、または創傷が治癒もしくは治療される疾患または状態である。一部の実施形態では、疾患または状態は、線維症である。
【0176】
ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ＨＩＦ－ＰＨを直接的にまたは間接的に、競合的にまたは非競合的に阻害することができる。以下にさらに記載される通り、一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨの阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，４２２，２４０号に記載される化合物である。
５．３．１． 処置されるべき対象
５．３．１．１ 対象の年齢
５．３．１． 処置されるべき対象
５．３．１．１ 対象の年齢
【0177】
一部の実施形態では、ヒト対象（患者）は、４０歳よりも上である。ある特定の実施形態では、患者は、５０歳よりも上である。ある特定の実施形態では、患者は、５１歳よりも上、５２歳よりも上、５３歳よりも上、５４歳よりも上、５５歳よりも上、５６歳よりも上、５７歳よりも上、５８歳よりも上、５９歳よりも上、６０歳よりも上、６１歳よりも上、６２歳よりも上、６３歳よりも上、６４歳よりも上、６５歳よりも上、６６歳よりも上、６７歳よりも上、６８歳よりも上、６９歳よりも上、７０歳よりも上、７１歳よりも上、７２歳よりも上、７３歳よりも上、７４歳よりも上、または７５歳よりも上である。ある特定の実施形態では、患者は、７６歳よりも上、７７歳よりも上、７８歳よりも上、７９歳よりも上、８０歳よりも上、８１歳よりも上、８２歳よりも上、８２歳よりも上、８４歳よりも上、８５歳よりも上、８６歳よりも上、８７歳よりも上、８８歳よりも上、８９歳よりも上または９０歳よりも上である。様々な実施形態では、患者は、４０～５０歳、５０～６０歳、５２～６２歳、６３～７０歳、６０～７０歳、７０～８０歳、または８０～９０歳である。ある特定の実施形態では、患者は、５１歳、５２歳、５３歳、５４歳、５５歳、５６歳、５７歳、５８歳、５９歳、６０歳、６１歳、６２歳、６３歳、６４歳、６５歳、６６歳、６７歳、６８歳、６９歳、７０歳、７１歳、７２歳、７３歳、７４歳、７５歳、７６歳、７７歳、７８歳、７９歳、８０歳、８１歳、８２歳、８３歳、８４歳、８５歳、８６歳、８７歳、８８歳、８９歳、９０歳、９１歳、９２歳、９３歳、９４歳、９５歳、９６歳、９７歳、９８歳、９９歳、または１００歳である。
５．３．１．２ 処置前の筋力および筋肉量
５．３．１．２ 処置前の筋力および筋肉量
【0178】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法におけるＨＩＦ－ＰＨ阻害剤を用いる処置の前（処置前）、対象は、４０歳よりも若いヒト対象の筋力と比較して、加齢と関連する筋力の低下を有している。
【0179】
一部の実施形態では、患者は、４０歳よりも若いヒト対象の下肢筋肉質量と比較して、加齢と関連する下肢筋肉質量の低下を有している。
【0180】
一部の実施形態では、患者は、４０歳よりも若いヒト対象の上肢筋肉質量と比較して、加齢と関連する上肢筋肉質量の低下を有している。
【0181】
一部の実施形態では、患者は、４０歳よりも若いヒト対象の筋肉量と比較して、加齢と関連する筋肉量の低下を有している。
【0182】
一部の実施形態では、筋肉量は、肩の外転筋、肩の内転筋、肘の屈筋、肘の伸筋、手首の屈筋、および手首の伸筋からなる群から選択される１種または複数の上肢筋肉の筋肉量である。
５．３．１．３ 処置前の毛細血管密度
５．３．１．３ 処置前の毛細血管密度
【0183】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法におけるＨＩＦ－ＰＨ阻害剤を用いる処置の前（処置前）、対象は、４０歳よりも若いヒト対象の筋力と比較して、毛細血管密度の低下を有している。
【0184】
一部の実施形態では、患者は、５０歳よりも若いヒト対象の筋力と比較して、毛細血管密度の低下を有している。
【0185】
一部の実施形態では、患者は、６０歳よりも若いヒト対象の筋力と比較して、毛細血管密度の低下を有している。
５．３．１．４ 加齢性状態
５．３．１．４ 加齢性状態
【0186】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法におけるＨＩＦ－ＰＨ阻害剤を用いる処置の前（処置前）、対象は、腎疾患を有していない。ある特定の実施形態では、患者は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有していない。特定の実施形態では、患者は、ステージ３～５のＣＫＤを有していない。特定の実施形態では、患者が、血液透析を受けていない。
【0187】
一部の実施形態では、患者は、腎疾患を有している。ある特定の実施形態では、患者は、慢性腎疾患を有している。特定の実施形態では、患者は、ステージ３～５のＣＫＤを有している。ある特定の実施形態では、患者は、血液透析を受けている。ある特定の実施形態では、患者は、血液透析を受けていない。
【0188】
一部の実施形態では、患者は、貧血を有していない。
【0189】
一部の実施形態では、患者は、加齢性ＡＩを有している。
【0190】
一部の実施形態では、患者は、貧血を有している。特定の実施形態では、貧血は、慢性腎疾患と関連している。特定の実施形態では、患者は、加齢性貧血を有している。加齢性貧血には、限定されるものではないが、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるMakipourら(Makipour et al., (2008) Unexplained Anemia in the Elderly. Semin Hematol. 45(4)：pgs. 250-254)に記載されている通り、未解明の加齢性貧血（ＵＡＡ）、およびＡＩが含まれる。
【0191】
一部の実施形態では、患者は、輸血依存性加齢関連性貧血を有している。輸血依存性加齢関連性貧血は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるBeyerら(Beyer et al., (2010) Anemia and transfusions in geriatric patients：a time for evaluation. Hematology. 15(2)：pgs. 116-121)に記載され得る。
【0192】
特定の実施形態では、未解明の加齢性貧血には、限定されるものではないが、エリスロポエチン応答の低下をもたらす腎臓内分泌機能の加齢関連性低下；１ｇ／ｄＬまでのヘモグロビンレベルの低下の原因となるアンドロゲンレベルの加齢性低下；炎症性マーカーの加齢性上昇、例えば炎症の機序、例えばエリスロポエチンの阻害およびヘプシジンの誘導による上昇したサイトカインレベルの上昇による、加齢関連性サイトカイン調節不全（例えば、ＩＬ－６およびＴＮＦα）と関連する貧血；造血幹細胞増殖能力の加齢関連寄与；ならびに関連する白血球または血小板の特色がない貧血として現れる初期脊髄形成異常症（ＭＤＳ）の１つまたは複数が含まれ得る。
【0193】
一部の実施形態では、加齢関連病的状態は、虚弱である。ある特定の実施形態では、患者は、筋肉減少症を有している。
【0194】
一部の実施形態では、患者は、加齢関連虚弱以外の任意の疾患を有すると診断されていない。
【0195】
一部の実施形態では、加齢関連病的状態は、疲労である。ある特定の実施形態では、疲労は、患者が記録した転帰（ＰＲＯ）を使用して測定される。ある特定の実施形態では、疲労は、ＦＡＣＩＴ疲労スケールを使用して測定される。
【0196】
一部の実施形態では、加齢関連病的状態は、組織傷害である。ある特定の実施形態では、患者は、筋肉傷害を有する。
【0197】
一部の実施形態では、患者は、筋肉加齢性状態を有する。ある特定の実施形態では、筋肉の加齢性関連状態は、股関節骨折／股関節骨折機能回復である。ある特定の実施形態では、筋肉加齢性状態は、集中治療室症候群である。ある特定の実施形態では、筋肉の加齢性関連状態は、集中治療室内での脱力感である。さらなる筋肉の加齢性関連状態には、限定されるものではないが、それぞれそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれるBeaupre et al., (2014)およびInoue et al., 2019 (Beaupre et al., (2014) Maximising functional recovery following hip fracture in frail seniors. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 27(6)：pgs. 771-788、Inoue et al., (2019) Post-intensive care syndrome：its pathophysiology, prevention, and future directions. Acute Med. Surg. 6(3)：pgs. 233-246)に記載されている筋肉の加齢性関連状態が含まれる。
【0198】
ある特定の実施形態では、組織傷害を有している患者へのＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の投与は、患者における組織再生を促進する。ある特定の実施形態では、組織傷害を有している患者へのＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の投与は、患者の創傷治癒を促進する。
【0199】
一部の実施形態では、加齢性状態は、虚血性障害である。
５．３．１．５ 処置前の特徴
５．３．１．５ 処置前の特徴
【0200】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法におけるＨＩＦ－ＰＨ阻害剤を用いる処置の前（処置前）、対象は、加齢関連病的状態の１つまたは複数の徴候および／または症状を有している。
５．３．１．５．１ 処置前のＣＲＰおよびＩＬ－６レベル
５．３．１．５．１ 処置前のＣＲＰおよびＩＬ－６レベル
【0201】
一部の実施形態では、患者は、ＩＬ－６媒介性炎症を有している。
【0202】
一部の実施形態では、患者は、上昇した処置前Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを有している。
【0203】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも２ｍｇ／Ｌ、少なくとも２．５ｍｇ／Ｌ、少なくとも３ｍｇ／Ｌ、少なくとも３．５ｍｇ／Ｌ、少なくとも４ｍｇ／Ｌ、少なくとも４．５ｍｇ／Ｌ、または少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。一部の実施形態では、患者は、少なくとも７．５ｍｇ／Ｌ、少なくとも１０ｍｇ／Ｌ、少なくとも１２．５ｍｇ／Ｌ、または少なくとも１５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、少なくとも２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、少なくとも７．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、少なくとも１０ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、少なくとも１２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、少なくとも１５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。
【0204】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、患者は、上昇した処置前血清ＩＬ－６レベルを有している。
【0205】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルを有している。様々な実施形態では、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍｌ、少なくとも３ｐｇ／ｍｌ、少なくとも４ｐｇ／ｍｌ、少なくとも５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも６ｐｇ／ｍｌ、少なくとも７ｐｇ／ｍｌ、少なくとも８ｐｇ／ｍｌ、少なくとも９ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１１ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１２ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１３ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１４ｐｇ／ｍｌ、または少なくとも１５ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも２．５ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも４ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも７．５ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１２．５ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１５ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルを有している。
【0206】
一部の実施形態では、患者は、上昇した処置前ＣＲＰレベルおよび上昇した処置前ＩＬ－６レベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも２ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも１０ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも４ｐｇ／ｍｌの処置前血清ＩＬ－６レベルおよび少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも４ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも４ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも４ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも１０ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも１０ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも２ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも２．５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも５ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌの処置前ＩＬ－６レベルおよび少なくとも１０ｍｇ／Ｌの処置前ＣＲＰレベルを有している。
５．３．１．５．２ 処置前のＴＮＦαレベル
５．３．１．５．２ 処置前のＴＮＦαレベル
【0207】
一部の実施形態では、患者は、ＴＮＦα媒介性炎症を有している。
【0208】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、少なくとも５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも５．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも６ｐｇ／ｍｌ、少なくとも６．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも７ｐｇ／ｍｌ、少なくとも７．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも８ｐｇ／ｍｌ、少なくとも８．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも９ｐｇ／ｍｌ、少なくとも９．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１０．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１１ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１１．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１２ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１２．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１３ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１３．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１４ｐｇ／ｍｌ、少なくとも１４．５ｐｇ／ｍｌ、または少なくとも１５ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。
【0209】
様々な実施形態では、患者は、５ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、５．５ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、６ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、６．５ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、７ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、７．５ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、８ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、８．５ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、９ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、９．５ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、１０ｐｇ／ｍｌの処置前ＴＮＦαレベルを有している。
５．３．１．５．３ 処置前の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）レベル
５．３．１．５．３ 処置前の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）レベル
【0210】
一部の実施形態では、患者は、３０ｍｌ／分超の処置前推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有している。様々な実施形態では、患者は、３５ｍｌ／分超、４０ｍｌ／分超、４５ｍｌ／分超、５０ｍｌ／分超、５５ｍｌ／分超、６０ｍｌ／分超、６５ｍｌ／分超、７０ｍｌ／分超、７５ｍｌ／分超、または８０ｍｌ／分超の処置前ｅＧＦＲを有している。様々な実施形態では、患者は、４０ｍｌ／分超のｅＧＦＲを有している。様々な実施形態では、患者は、５０ｍｌ／分超のｅＧＦＲを有している。様々な実施形態では、患者は、６０超のｅＧＦＲを有している。
５．３．１．５．４ 処置前の血清フェリチン（ＳＦ）レベルおよび腫瘍炎症シグネチャー（ＴＩＳ）
５．３．１．５．４ 処置前の血清フェリチン（ＳＦ）レベルおよび腫瘍炎症シグネチャー（ＴＩＳ）
【0211】
一部の実施形態では、患者は、１００超の処置前血清フェリチン（ＳＦ）レベルを有している。様々な実施形態では、患者は、１０５超、１１０超、１１５超、１２０超、１２５超、１３０超、１３５超、１４０超、１４５超、１５０超、１５５超、１６０超、１６５超、１７０超、１７５超、１８０超、１８５超、１９０超、１９５超、または２００超の処置前ＳＦレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００の処置前ＳＦレベルを有している。
【0212】
一部の実施形態では、患者は、２０％超の処置前腫瘍炎症シグネチャー（ＴＩＳ）を有している。様々な実施形態では、患者は、２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、または７０％超の処置前ＴＩＳを有している。様々な実施形態では、患者は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％の処置前ＴＩＳレベルを有している。
【0213】
様々な実施形態では、患者は、１００超、１０５超、１１０超、１１５超、１２０超、１２５超、１３０超、１３５超、１４０超、１４５超、１５０超、１５５超、１６０超、１６５超、１７０超、１７５超、１８０超、１８５超、１９０超、１９５超、または２００超の処置前血清フェリチン（ＳＦ）レベル、および２５％超、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、または７０％超の処置前ＴＩＳを有している。
５．３．１．５．５ 処置前の葉酸およびＢ１２レベル
５．３．１．５．５ 処置前の葉酸およびＢ１２レベル
【0214】
一部の実施形態では、患者は、正常な葉酸および／またはＢ１２レベルを有している。
【0215】
様々な実施形態では、患者は、２～１０ｎｇ／ｍＬの範囲の処置前赤血球中葉酸レベルを有している。様々な実施形態では、患者は、１４０～９６０ｎｇ／ｍＬの範囲の処置前血漿中葉酸レベルを有している。
【0216】
様々な実施形態では、患者は、２００～９００ｎｇ／ｍｌの範囲の処置前Ｂ１２レベルを有している。
５．３．１．５．６ 処置前Ｈｂレベル
５．３．１．５．６ 処置前Ｈｂレベル
【0217】
ある特定の実施形態では、患者は、１２ｇ／ｄＬ超の処置前ヘモグロビンレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、１２ｇ／ｄＬ超、１２．１ｇ／ｄＬ超、１２．２ｇ／ｄＬ超、１２．３ｇ／ｄＬ超、１２．４ｇ／ｄＬ超、１２．５ｇ／ｄＬ超、１２．６ｇ／ｄＬ超、１２．７ｇ／ｄＬ超、１２．８ｇ／ｄＬ超、１２．９ｇ／ｄＬ超、または１３．０ｇ／ｄＬ超の処置前ヘモグロビンレベルを有している。様々な実施形態では、患者は、１３ｇ／ｄＬ超、１４ｇ／ｄＬ超、１５ｇ／ｄＬ超、１６ｇ／ｄＬ超、１７ｇ／ｄＬ超、１８ｇ／ｄＬ超、１９ｇ／ｄＬ超、２０ｇ／ｄＬ超、２１ｇ／ｄＬ超、２２ｇ／ｄＬ超、２３ｇ／ｄＬ超、２４ｇ／ｄＬ超、２５ｇ／ｄＬ超、２６ｇ／ｄＬ超、２７ｇ／ｄＬ超、２８ｇ／ｄＬ超、２９ｇ／ｄＬ超、または３０ｇ／ｄＬ超の処置前ヘモグロビンレベルを有している。ある特定の実施形態では、患者は、１２ｇ／ｄＬ未満、１１ｇ／ｄＬ未満、１０ｇ／ｄＬ未満、９ｇ／ｄＬ未満、８ｇ／ｄＬ未満、７ｇ／ｄＬ未満、６ｇ／ｄＬ未満、５ｇ／ｄＬ未満、４ｇ／ｄＬ未満、２ｇ／ｄＬ未満、または１ｇ／ｄＬ未満の処置前ヘモグロビンレベルを有している。
【0218】
一部の実施形態では、患者は、輸血を受けることができない。ある特定の実施形態では、患者は、禁忌により臨床的に別段に指示される場合、輸血を受けることができない。一部の実施形態では、患者は、１２ｇ／ｄＬ未満または１０ｇ／ｄＬ未満の処置前ヘモグロビンレベルを有している場合、輸血を受けることができない。一部の実施形態では、患者は、８ｇ／ｄＬ未満、７ｇ／ｄＬ未満、６ｇ／ｄＬ未満、５ｇ／ｄＬ未満、４ｇ／ｄＬ未満、２ｇ／ｄＬ未満、または１ｇ／ｄＬ未満の処置前ヘモグロビンレベルを有している場合、輸血を受けることができない。
５．３．２． 処置後エンドポイント
５．３．２． 処置後エンドポイント
【0219】
本明細書に記載される方法では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤を用いる処置の後（処置後）、患者は、加齢関連病的状態の１つまたは複数の徴候および／または症状が低減する。
５．３．２．１ Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の低下
５．３．２．１ Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の低下
【0220】
一部の実施形態では、有効量のＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の投与により、患者の血清ＣＲＰレベルは処置前レベル未満に低下する。
【0221】
一部の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは、４５ｍｇ／Ｌ以下である。ある特定の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは、４０ｍｇ／Ｌ以下である。ある特定の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは、３０ｍｇ／Ｌ以下である。ある特定の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは、２０ｍｇ／Ｌ以下である。ある特定の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは、１０ｍｇ／Ｌ以下である。ある特定の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは、５ｍｇ／Ｌ以下である。ある特定の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは、２．５ｍｇ／Ｌ以下である。ある特定の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは、２ｍｇ／Ｌ以下である。ある特定の実施形態では、処置後ＣＲＰレベルは、１ｍｇ／Ｌ以下である。
【0222】
一部の実施形態では、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも１０％低下する。様々な実施形態では、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低下する。ある特定の実施形態では、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも２０％低下する。ある特定の実施形態では、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも３０％低下する。ある特定の実施形態では、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも４０％低下する。ある特定の実施形態では、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも５０％低下する。ある特定の実施形態では、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも６０％低下する。ある特定の実施形態では、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも７０％低下する。ある特定の実施形態では、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも８０％低下する。ある特定の実施形態では、ＣＲＰレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも９０％低下する。
５．３．２．２ Ｈｂレベルの誘導
５．３．２．２ Ｈｂレベルの誘導
【0223】
一部の実施形態では、有効量のＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の投与により、患者の血清Ｈｂレベルは処置前レベルを上回って上昇する。
【0224】
一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１０ｇ／ｄｌ超である。一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１０．５ｇ／ｄｌ超である。ある特定の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１１ｇ／ｄｌ超である。一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１１．５ｇ／ｄｌ超である。ある特定の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１２ｇ／ｄｌ超である。一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１２．５ｇ／ｄｌ超である。ある特定の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１３ｇ／ｄｌ超である。一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１３．５ｇ／ｄｌ超である。ある特定の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１４ｇ／ｄｌ超である。一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１４．５ｇ／ｄｌ超である。ある特定の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１５ｇ／ｄｌ超である。一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１５．５ｇ／ｄｌ超である。ある特定の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１６ｇ／ｄｌ超である。一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１６．５ｇ／ｄｌ超である。ある特定の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１７ｇ／ｄｌ超である。一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１７．５ｇ／ｄｌ超である。ある特定の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１８ｇ／ｄｌ超である。一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１８．５ｇ／ｄｌ超である。ある特定の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１９ｇ／ｄｌ超である。一部の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、１９．５ｇ／ｄｌ超である。ある特定の実施形態では、処置後Ｈｂレベルは、２０ｇ／ｄｌ超である。
【0225】
一部の実施形態では、Ｈｂレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも１０％上昇する。様々な実施形態では、Ｈｂレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％上昇する。ある特定の実施形態では、Ｈｂレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも２０％上昇する。ある特定の実施形態では、Ｈｂレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも３０％上昇する。ある特定の実施形態では、Ｈｂレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも４０％上昇する。ある特定の実施形態では、Ｈｂレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも５０％上昇する。ある特定の実施形態では、Ｈｂレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも６０％上昇する。ある特定の実施形態では、Ｈｂレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも７０％上昇する。ある特定の実施形態では、Ｈｂレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも８０％上昇する。ある特定の実施形態では、Ｈｂレベルは、処置前レベルと比較して、少なくとも９０％上昇する。
５．３．３． 式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’－２）、および式（Ｉ）のＨＩＦ－阻害剤
５．３．３． 式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’－２）、および式（Ｉ）のＨＩＦ－阻害剤
【0226】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、以下の一般式（Ｉ’）
［式（Ｉ’）中、Ｗは、式－ＣＲ１１Ｒ１２ＣＲ１３Ｒ１４を表し、
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルを表し、
Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子もしくはＣ１～４アルキルを表すか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、カルバモイル、Ｃ１～４アルキル（ここで、Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびジ－Ｃ１～３アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルもしくはフェネチルを表し、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはハロ－Ｃ１～４アルキルを表すか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカン、４～８員の酸素原子含有飽和複素環、もしくは４～８員の窒素原子含有飽和複素環（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和複素環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、およびオキソからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成し、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルを表し、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルは、１個のヒドロキシルによって必要に応じて置換されており、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（ハロゲン原子およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ３～８シクロアルキル、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているピリジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ３～８シクロアルコキシ、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα３基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル、
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
オキサゾリル
（ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、Ｃ１～６アルキル、フェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、およびモルホリノからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、置換基のα５基から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリダジニル、
ピリミジニル、
ピラジニル
（ここで、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルは、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）、およびフェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）、
４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリル（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリルは、ピリミジニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル－Ｃ１～３アルキルカルボニル、およびフェニル－Ｃ１～３アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）
を表す］、または
次式（Ｉ’’）
－ＣＯＮＲ５ＣＨ２－Ｒ６ （Ｉ’’）
［式（Ｉ’’）中、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１～３アルキルを表し、Ｒ６は、フェニル（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびフェニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）を表し、
置換基のα３基は、
ヒドロキシ、
シアノ、
カルボキシ、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）、フェノキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、およびピリジルオキシ（Ｃ１～６アルキルおよびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、１個または２個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）、
Ｃ３～８シクロアルケニル（ここで、Ｃ３～８シクロアルケニルは、１個または２個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα４基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
チエニル（ここで、チエニルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、１個のアミノによって必要に応じて置換されている）、
キノリル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ３～８シクロアルキル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、およびジ－Ｃ１～６アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ピリジル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾイル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ、オキサゾリル（１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、ピラゾリル（１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、チアゾイル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、およびインダゾリル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ２～６アルケニルオキシ、
Ｃ３～８シクロアルコキシ、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニルオキシ、
ピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルのＣ１～６アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ、ピリジル、フェニル、および２－オキソピロリジニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（ここで、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルの２個のＣ１～６アルキルは、隣接する窒素原子と一緒になって、４～８員の窒素原子含有飽和複素環を必要に応じて形成する）、
Ｃ１～６アルキルスルファニル、および
Ｃ１～６アルキルスルホニル
からなり、
置換基のα４基は、
カルボキシ、
シアノ、
ヒドロキシ、
スルファモイル、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
フェニル、
Ｃ１～６アルコキシ、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１～６アルキルスルホニル、
モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル（ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルのＣ１～６アルキルは、１個のヒドロキシによって必要に応じて置換されている）、および
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル
からなり、
置換基のα５基は、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、Ｃ３～８シクロアルキル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）およびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα６基から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルコキシ（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、および
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、および
フェニルスルファニル（ここで、フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）
からなり、
置換基のα６基は
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
Ｃ１～６アルコキシ、および
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ
からなり、
Ｙ４は、Ｃ１～４アルカンジイルを表し、
Ｒ３は、水素原子またはメチルを表し、
Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＯＨ、またはテトラゾリルを表す］
によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【化7】
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルを表し、
Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子もしくはＣ１～４アルキルを表すか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、カルバモイル、Ｃ１～４アルキル（ここで、Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびジ－Ｃ１～３アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルもしくはフェネチルを表し、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはハロ－Ｃ１～４アルキルを表すか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカン、４～８員の酸素原子含有飽和複素環、もしくは４～８員の窒素原子含有飽和複素環（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和複素環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、およびオキソからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成し、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルを表し、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルは、１個のヒドロキシルによって必要に応じて置換されており、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
水素原子、
Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（ハロゲン原子およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ３～８シクロアルキル、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているピリジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ３～８シクロアルコキシ、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα３基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル、
イミダゾリル、
イソオキサゾリル、
オキサゾリル
（ここで、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、Ｃ１～６アルキル、フェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、およびモルホリノからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、置換基のα５基から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリダジニル、
ピリミジニル、
ピラジニル
（ここで、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルは、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）、およびフェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）、
４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリル（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和ヘテロシクリルは、ピリミジニル、フェニル－Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル－Ｃ１～３アルキルカルボニル、およびフェニル－Ｃ１～３アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）
を表す］、または
次式（Ｉ’’）
－ＣＯＮＲ５ＣＨ２－Ｒ６ （Ｉ’’）
［式（Ｉ’’）中、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１～３アルキルを表し、Ｒ６は、フェニル（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびフェニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）を表し、
置換基のα３基は、
ヒドロキシ、
シアノ、
カルボキシ、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）、フェノキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、およびピリジルオキシ（Ｃ１～６アルキルおよびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、１個または２個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）、
Ｃ３～８シクロアルケニル（ここで、Ｃ３～８シクロアルケニルは、１個または２個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα４基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
チエニル（ここで、チエニルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、１個のアミノによって必要に応じて置換されている）、
キノリル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ３～８シクロアルキル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、およびジ－Ｃ１～６アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ピリジル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾイル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ、オキサゾリル（１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、ピラゾリル（１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、チアゾイル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、およびインダゾリル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ２～６アルケニルオキシ、
Ｃ３～８シクロアルコキシ、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニルオキシ、
ピペラジニル（ここで、ピペラジニルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルのＣ１～６アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ、ピリジル、フェニル、および２－オキソピロリジニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（ここで、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルの２個のＣ１～６アルキルは、隣接する窒素原子と一緒になって、４～８員の窒素原子含有飽和複素環を必要に応じて形成する）、
Ｃ１～６アルキルスルファニル、および
Ｃ１～６アルキルスルホニル
からなり、
置換基のα４基は、
カルボキシ、
シアノ、
ヒドロキシ、
スルファモイル、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
フェニル、
Ｃ１～６アルコキシ、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ１～６アルキルカルボニル、
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１～６アルキルスルホニル、
モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル（ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルのＣ１～６アルキルは、１個のヒドロキシによって必要に応じて置換されている）、および
ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル
からなり、
置換基のα５基は、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、Ｃ３～８シクロアルキル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）およびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα６基から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルコキシ（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、および
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、および
フェニルスルファニル（ここで、フェニルスルファニルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）
からなり、
置換基のα６基は
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
Ｃ１～６アルコキシ、および
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ
からなり、
Ｙ４は、Ｃ１～４アルカンジイルを表し、
Ｒ３は、水素原子またはメチルを表し、
Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＯＨ、またはテトラゾリルを表す］
によって表される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【0227】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物において、
Ｙ４は、メタンジイルであり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、－ＣＯＯＨであり、
または薬学的に許容されるその塩である。
Ｙ４は、メタンジイルであり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、－ＣＯＯＨであり、
または薬学的に許容されるその塩である。
【0228】
ある特定の実施形態では、化合物は、一般式（Ｉ’－２）
［式（Ｉ’－２）中、
Ｒ１１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルであり、
Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、カルバモイル、Ｃ１～４アルキル（ここで、Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびジ－Ｃ１～３アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはハロ－Ｃ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカン、４～８員の酸素原子含有飽和複素環もしくは４～８員の窒素原子含有飽和複素環（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和複素環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、およびオキソからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成する］
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【化8】
Ｒ１１は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルであり、
Ｒ１２は、水素原子、フッ素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、カルバモイル、Ｃ１～４アルキル（ここで、Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルコキシ、およびジ－Ｃ１～３アルキルアミノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはハロ－Ｃ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカン、４～８員の酸素原子含有飽和複素環もしくは４～８員の窒素原子含有飽和複素環（ここで、４～８員の窒素原子含有飽和複素環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、およびオキソからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成する］
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【0229】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ’－２）の化合物において、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルであり、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（１個のハロ－Ｃ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ３～８シクロアルキル、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているピリジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ３～８シクロアルコキシ、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基の前述のα３基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル（ここで、イソオキサゾリルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、
オキサゾリル（ここで、オキサゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、Ｃ１～６アルキル、フェニル、およびモルホリノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、置換基の前述のα５基から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリダジニル（ここで、ピリダジニルは、１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ１～６アルコキシによって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、およびフェノキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピラジニル（ここで、ピラジニルは、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）およびフェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、または
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）
であり、
または薬学的に許容されるその塩である。
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルであり、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、フェニル（１個のハロ－Ｃ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ３～８シクロアルキル、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されているピリジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、Ｃ３～８シクロアルコキシ、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基の前述のα３基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニル（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル（ここで、イソオキサゾリルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）、
オキサゾリル（ここで、オキサゾリルは、Ｃ１～６アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、Ｃ１～６アルキル、フェニル、およびモルホリノからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、置換基の前述のα５基から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリダジニル（ここで、ピリダジニルは、１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ１～６アルコキシによって必要に応じて置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、およびフェノキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピラジニル（ここで、ピラジニルは、Ｃ１～６アルコキシ（１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）およびフェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、または
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）
であり、
または薬学的に許容されるその塩である。
【0230】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ’－２）の化合物において、
Ｒ１１は、水素原子であり、
Ｒ１２は、水素原子であり、
Ｒ１３は、水素原子であり、
Ｒ１４は、水素原子であり、
Ｙは、メタンジイルであり、
Ｒ２は、
フェニル（ここで、フェニルは、フェニル（カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルおよびモノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルのＣ１～６アルキルは、１個のヒドロキシによって必要に応じて置換されている）、ピリジル（カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されており、Ｒ２によって表される前記置換フェニルは、１個のハロゲン原子によってさらに置換されていてもよい）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、フェニル（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ピリジル、フェノキシ（ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルコキシ（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、およびピリジルオキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されており、Ｒ２によって表される前記置換ピリジルは、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によってさらに置換されていてもよい）、または
１個のフェノキシによって置換されているピラジニル（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）
であり、
または薬学的に許容されるその塩である。
Ｒ１１は、水素原子であり、
Ｒ１２は、水素原子であり、
Ｒ１３は、水素原子であり、
Ｒ１４は、水素原子であり、
Ｙは、メタンジイルであり、
Ｒ２は、
フェニル（ここで、フェニルは、フェニル（カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルカルボニル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルおよびモノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されており、ここで、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルのＣ１～６アルキルは、１個のヒドロキシによって必要に応じて置換されている）、ピリジル（カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびＣ１～６アルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、フェノキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、ならびにピリジルオキシ（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されており、Ｒ２によって表される前記置換フェニルは、１個のハロゲン原子によってさらに置換されていてもよい）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、フェニル（ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、ピリジル、フェノキシ（ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ハロ－Ｃ１～６アルコキシおよびＣ１～６アルコキシ（１個のフェニルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される、同じかまたは異なっている１個または２個の基によって必要に応じて置換されている）、およびピリジルオキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されており、Ｒ２によって表される前記置換ピリジルは、ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によってさらに置換されていてもよい）、または
１個のフェノキシによって置換されているピラジニル（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびＣ３～８シクロアルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）
であり、
または薬学的に許容されるその塩である。
【0231】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－フェノキシベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0232】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛１［６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0233】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［（６－フェノキシ－３－ピリジニル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0234】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛１－［４－（４－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0235】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0236】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（４－シアノフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシンである。
【0237】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－［４－（２－ピリミジニルオキシ）ベンジル］－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0238】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシンである。
【0239】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１｛［－６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0240】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0241】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0242】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0243】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0244】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛１－［４－（３－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシンである。
【0245】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［１－｛［５－（４－フルオロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0246】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0247】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛１－［４－（４－クロロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0248】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0249】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（２－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシンである。
【0250】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（２－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0251】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛１－［４－（２－フルオロフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0252】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（２－メチルフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0253】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0254】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0255】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛４－ヒドロキシ－１－［４－（３－メトキシフェノキシ）ベンジル］－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0256】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0257】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛４－［（５－フルオロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0258】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛４－［（５－クロロ－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0259】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［１－｛［（６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0260】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（５－メチル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0261】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0262】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－１－（｛５－メチル－６－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］－３－ピリジニル｝メチル）－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0263】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0264】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メトキシフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシンである。
【0265】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛４－［（６－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0266】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－ピリジニル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシンである。
【0267】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（４－｛［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジニル］オキシ｝ベンジル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル］カルボニル｝グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0268】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（３－クロロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0269】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロ－４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0270】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0271】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（４－エチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0272】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－｛［６－（４－プロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－１，２，５，６－テトラヒドロ－３ピリジニル）カルボニル］グリシンである。
【0273】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（４－イソプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0274】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［５－（４－メチルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0275】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－（｛１－［４－（３，４－ジメチルフェノキシ）ベンジル］－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル｝カルボニル）グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0276】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［５－クロロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0277】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［５－フルオロ－６－（４－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0278】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0279】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［２－（４－メチルフェノキシ）－５－ピリミジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシンである。特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（４－クロロフェノキシ）－５－メチル－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0280】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［５－（４－クロロフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0281】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［５－（４－シクロプロピルフェノキシ）－２－ピラジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0282】
ある特定の実施形態では、化合物は、一般式（Ｉ）
［式（Ｉ）中、
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルであり、
Ｒ１２は、水素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１～４アルキル、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
Ｒ１４は、水素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成し、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルであり、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα１基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって置換されており、１個のＣ１～６アルキルによってさらに置換されていてもよい）、
イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、１個のフェニルによって置換されている）、
イソオキサゾリル（ここで、イソオキサゾリルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって置換されている）、
オキサゾリル（ここで、オキサゾリルは、１個のフェニルによって置換されており、１個のＣ１～６アルキルによってさらに置換されていてもよい）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、１個のフェニルによって置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、フェニル、フェノキシ（ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、およびフェニルスルファニル（１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群から選択される１個の基によって置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、または
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）
であり、
置換基のα１基は、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、およびＣ１～６アルコキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα２基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
チエニル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
キノリル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、Ｃ３～８シクロアルキルおよびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ２～６アルケニルオキシ、
Ｃ３～８シクロアルコキシ、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、および
Ｃ１～６アルキルスルファニル
からなり、
置換基のα２基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルカルボニル、およびジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルからなる］
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【化9】
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～４アルキルもしくはフェニルであり、
Ｒ１２は、水素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１１およびＲ１２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１～４アルキル、ハロ－Ｃ１～４アルキル、フェニル、ベンジルもしくはフェネチルであり、
Ｒ１４は、水素原子もしくはＣ１～４アルキルであるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンもしくは４～８員の酸素原子含有飽和複素環を形成するか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルカンを形成し、
Ｙは、単結合またはＣ１～６アルカンジイルであり、ここで、Ｃ１～６アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ３～６シクロアルカン－１，１－ジイルによって必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
Ｃ３～８シクロアルキル（ここで、Ｃ３～８シクロアルキルは、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα１基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
ナフチル、
インダニル、
テトラヒドロナフチル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって置換されており、１個のＣ１～６アルキルによってさらに置換されていてもよい）、
イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、１個のフェニルによって置換されている）、
イソオキサゾリル（ここで、イソオキサゾリルは、１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている１個のフェニルによって置換されている）、
オキサゾリル（ここで、オキサゾリルは、１個のフェニルによって置換されており、１個のＣ１～６アルキルによってさらに置換されていてもよい）、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、１個のフェニルによって置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、フェニル、フェノキシ（ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、およびフェニルスルファニル（１個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって置換されている）、
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群から選択される１個の基によって置換されている）、
ベンゾチオフェニル、
キノリル、または
メチレンジオキシフェニル（ここで、メチレンジオキシフェニルは、１個または２個のフッ素原子によって必要に応じて置換されている）
であり、
置換基のα１基は、
ハロゲン原子、
Ｃ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、およびＣ１～６アルコキシ（１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている１個のＣ３～８シクロアルキルによって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルキル、
Ｃ３～８シクロアルキル、
フェニル（ここで、フェニルは、置換基のα２基から選択される、同じかまたは異なっている１～３個の基によって必要に応じて置換されている）、
チエニル、
ピラゾリル（ここで、ピラゾリルは、１個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
イソオキサゾリル、
チアゾイル（ここで、チアゾイルは、１個または２個のＣ１～６アルキルによって必要に応じて置換されている）、
ピリジル（ここで、ピリジルは、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
キノリル、
Ｃ１～６アルコキシ（ここで、Ｃ１～６アルコキシは、Ｃ３～８シクロアルキルおよびフェニル（ハロゲン原子およびＣ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）からなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、
Ｃ２～６アルケニルオキシ、
Ｃ３～８シクロアルコキシ、
フェノキシ（ここで、フェノキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、およびハロ－Ｃ１～６アルコキシからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、
ピリジルオキシ（ここで、ピリジルオキシは、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル、およびハロ－Ｃ１～６アルキルからなる群から選択される１個の基によって必要に応じて置換されている）、および
Ｃ１～６アルキルスルファニル
からなり、
置換基のα２基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、ハロ－Ｃ１～６アルキル、フェニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルカルボニル、およびジ－Ｃ１～６アルキルアミノスルホニルからなる］
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【0283】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。化合物「Ｎ－［（１｛［６－（４－クロロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン」は、本明細書で使用される場合、「ＢＧＥ－１１７」および「ＴＰ－５１８」と交換可能に使用される。
【0284】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（４－シクロプロピルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0285】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛［６－（３－メチルフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0286】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－｛［６－（３－フルオロフェノキシ）－３－ピリジニル］メチル｝－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0287】
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－１－｛４－［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］ベンジル｝－２－オキソ－１，２，５，６－テトラヒドロ－３－ピリジニル）カルボニル］グリシン、または薬学的に許容されるその塩である。
【0288】
特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、デシデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0289】
特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、エナロデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0290】
特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、モリデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0291】
特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ロキサデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0292】
特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ダプロデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0293】
特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、バダデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。
【0294】
特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、１－（６－（２，６－ジメチルフェノキシ）－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＪＮＪ－４２９０５３４３）である。
【0295】
特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ＪＮＪ－４２０４１９３５である。
【0296】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇである。
【0297】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも２ｍｇ／ｋｇである。
【0298】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも４ｍｇ／ｋｇである。
【0299】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも８ｍｇ／ｋｇである。
【0300】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも１２ｍｇ／ｋｇである。
【0301】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも１４ｍｇ／ｋｇである。
【0302】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、ＰＯで１日１回少なくとも１６ｍｇ／ｋｇである。
【0303】
一部の実施形態では、用量は、０．５ｍｇ／ｋｇである。
【0304】
一部の実施形態では、用量は、１ｍｇ／ｋｇである。
【0305】
一部の実施形態では、用量は、２ｍｇ／ｋｇである。
【0306】
一部の実施形態では、用量は、２．５～１６０ｍｇ／ｋｇである。
【0307】
一部の実施形態では、用量は、１～３０ｍｇである。
【0308】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、経口投与される。
【0309】
一部の実施形態では、用量は、毎日投与される。
【0310】
一部の実施形態では、用量は、均等にまたは不均等に分割された複数の部分用量として投与される。
【0311】
一部の実施形態では、化合物は、式（３）の化合物である。
５．３．４． 他のＨＩＦ－ＰＨ阻害剤
【化10】
【0312】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、公知のＨＩＦ－ＰＨ阻害剤である。
【0313】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、エナロデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、エナロデュスタットの誘導体である。
【0314】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、モリデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、モリデュスタットの誘導体である。
【0315】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ロキサデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ロキサデュスタットの誘導体である。
【0316】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ダプロデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ダプロデュスタットの誘導体である。
【0317】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、バダデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、バダデュスタットの誘導体である。
【0318】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、デシデュスタット、または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、デシデュスタットの誘導体である。
【0319】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、ジメチルオキサリルグリシンである。
【0320】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物を有するＩＯＸ２である。
【化11】
【0321】
一部の実施形態では、化合物は、（Ｎ－［［１，２－ジヒドロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（フェニルメチル）－３－キノリニル］カルボニル］－グリシン、Ｎ－［［４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－（フェニルメチル）－１，２－ジヒドロ－３－キノリニル］カルボニル］グリシン）である。
【0322】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、式（Ｖ）の化合物を有するＩＯＸ３である。
【化12】
【0323】
一部の実施形態では、化合物は、Ｎ－［（１－クロロ－４－ヒドロキシ－３－イソキノリニル）カルボニル］グリシンである。
【0324】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、低酸素誘導因子－１アルファ（ＨＩＦ－１α）プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤である。ＨＩＦ－１α－ＰＨ阻害剤の非限定的な例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，９９９，９７１号に見出すことができる。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－１α－ＰＨ阻害剤は、式
を有する化合物
［式中、Ｌは、ＣＨ２またはＳＯ２から選択され、
Ｚは、式
を有し、
Ｒは、水素に対する０～５個の置換基を表し、
指数ｎは、０～５の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖、Ｃ３～Ｃ１０分岐、もしくはＣ３～Ｃ１０環式アルキル、
ｉｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖、Ｃ３～Ｃ１０分岐、もしくはＣ３～Ｃ１０環式アルケニル、
ｉｖ）置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖もしくはＣ３～Ｃ１０分岐アルキニル、
ｖ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、
ｖｉ）置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ９複素環式、
ｖｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ９ヘテロアリール
から選択されるか、または
ｖｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、２～２０個の炭素原子および１～７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環式環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成することができる］
または薬学的に許容されるその塩である。
【化13】
［式中、Ｌは、ＣＨ２またはＳＯ２から選択され、
Ｚは、式
【化14】
Ｒは、水素に対する０～５個の置換基を表し、
指数ｎは、０～５の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、
ｉ）水素、
ｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖、Ｃ３～Ｃ１０分岐、もしくはＣ３～Ｃ１０環式アルキル、
ｉｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖、Ｃ３～Ｃ１０分岐、もしくはＣ３～Ｃ１０環式アルケニル、
ｉｖ）置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖もしくはＣ３～Ｃ１０分岐アルキニル、
ｖ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、
ｖｉ）置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ９複素環式、
ｖｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ９ヘテロアリール
から選択されるか、または
ｖｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、２～２０個の炭素原子および１～７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環式環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成することができる］
または薬学的に許容されるその塩である。
【0325】
様々な実施形態では、Ｌは、ＣＨ２である。
【0326】
他の様々な実施形態では、Ｌは、ＳＯ２である。
【0327】
様々な実施形態では、各Ｒは、水素に対する、
ｉ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｉｉ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルケニル、
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ２～Ｃ１２直鎖またはＣ３～Ｃ１２分岐アルキニル、
ｉｖ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリール、
ｖ）Ｃ１～Ｃ９置換または非置換複素環式、
ｖｉ）Ｃ１～Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリール、
ｖｉｉ）ハロゲン、
ｖｉｉｉ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＲ１０
（Ｒ１０は、
ａ）－Ｈ、
ｂ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｃ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリールまたはアルキレンアリール、
ｄ）Ｃ１～Ｃ９置換または非置換複素環式、
ｅ）Ｃ１～Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリール
から選択される）、
ｉｘ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）
（Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、
ａ）－Ｈ、
ｂ）－ＯＲ１２（Ｒ１２は、水素またはＣ１～Ｃ４直鎖アルキルである）、
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、もしくはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｄ）Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、
ｅ）Ｃ１～Ｃ９置換もしくは非置換複素環式、
ｆ）Ｃ１～Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリール
から選択されるか、または
ｇ）Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、一緒になって、３～１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換環を形成することができる）、
ｘ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣ（Ｏ）Ｒ１３
（Ｒ１３は、
ａ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｂ）－ＯＲ１４
であり、
Ｒ１４は、水素、置換または非置換Ｃ１～Ｃ４直鎖アルキル、Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリール、Ｃ１～Ｃ９置換または非置換複素環式、Ｃ１～Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリールである）、
ｃ）－Ｎ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）
（Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐もしくはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１～Ｃ６置換もしくは非置換複素環式、Ｃ１～Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１５ａおよびＲ１５ｂは、一緒になって、３～１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換環を形成することができる）、
ｘｉ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ１６
（Ｒ１６は、
ａ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｂ）－Ｎ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）
であり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐もしくはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１～Ｃ６置換もしくは非置換複素環式、Ｃ１～Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは、一緒になって、３～１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換環を形成することができる）、
ｘｉｉ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９
（Ｒ１８は、
ａ）－Ｈ、または
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐もしくはＣ３～Ｃ４環式アルキル
であり、
Ｒ１９は、
ａ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｂ）Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）
であり、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐もしくはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１～Ｃ９置換もしくは非置換複素環式、Ｃ１～Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは、一緒になって、３～１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換環を形成することができる）、
ｘｉｉｉ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣＮ、
ｘｉｖ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＯ２、
ｘｖ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＲ２１
（Ｒ２１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉから選択される１～２１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１～Ｃ１０直鎖、分岐、または環式アルキルである）、
ｘｖｉ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＳＯ２Ｒ２２
（Ｒ２２は、水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４直鎖もしくはＣ３～Ｃ４分岐アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６、Ｃ１０もしくはＣ１～４アリール、Ｃ７～Ｃ１５アルキレンアリール、Ｃ１～Ｃ９置換もしくは非置換複素環式、またはＣ１～Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
指数ｘは、０～５の整数である）
から独立に選択される置換基であり、
Ｚは、４－クロロフェニルである。
ｉ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｉｉ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルケニル、
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ２～Ｃ１２直鎖またはＣ３～Ｃ１２分岐アルキニル、
ｉｖ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリール、
ｖ）Ｃ１～Ｃ９置換または非置換複素環式、
ｖｉ）Ｃ１～Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリール、
ｖｉｉ）ハロゲン、
ｖｉｉｉ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＲ１０
（Ｒ１０は、
ａ）－Ｈ、
ｂ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｃ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリールまたはアルキレンアリール、
ｄ）Ｃ１～Ｃ９置換または非置換複素環式、
ｅ）Ｃ１～Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリール
から選択される）、
ｉｘ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）
（Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、
ａ）－Ｈ、
ｂ）－ＯＲ１２（Ｒ１２は、水素またはＣ１～Ｃ４直鎖アルキルである）、
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、もしくはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｄ）Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、
ｅ）Ｃ１～Ｃ９置換もしくは非置換複素環式、
ｆ）Ｃ１～Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリール
から選択されるか、または
ｇ）Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、一緒になって、３～１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換環を形成することができる）、
ｘ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣ（Ｏ）Ｒ１３
（Ｒ１３は、
ａ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｂ）－ＯＲ１４
であり、
Ｒ１４は、水素、置換または非置換Ｃ１～Ｃ４直鎖アルキル、Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリール、Ｃ１～Ｃ９置換または非置換複素環式、Ｃ１～Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリールである）、
ｃ）－Ｎ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）
（Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐もしくはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１～Ｃ６置換もしくは非置換複素環式、Ｃ１～Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１５ａおよびＲ１５ｂは、一緒になって、３～１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換環を形成することができる）、
ｘｉ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ１６
（Ｒ１６は、
ａ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｂ）－Ｎ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）
であり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐もしくはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１～Ｃ６置換もしくは非置換複素環式、Ｃ１～Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは、一緒になって、３～１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換環を形成することができる）、
ｘｉｉ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９
（Ｒ１８は、
ａ）－Ｈ、または
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐もしくはＣ３～Ｃ４環式アルキル
であり、
Ｒ１９は、
ａ）置換または非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐、またはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、
ｂ）Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）
であり、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１２直鎖、Ｃ３～Ｃ１２分岐もしくはＣ３～Ｃ１２環式アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１～Ｃ９置換もしくは非置換複素環式、Ｃ１～Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは、一緒になって、３～１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換環を形成することができる）、
ｘｉｉｉ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣＮ、
ｘｉｖ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＯ２、
ｘｖ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＲ２１
（Ｒ２１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉから選択される１～２１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１～Ｃ１０直鎖、分岐、または環式アルキルである）、
ｘｖｉ）－［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＳＯ２Ｒ２２
（Ｒ２２は、水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４直鎖もしくはＣ３～Ｃ４分岐アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６、Ｃ１０もしくはＣ１～４アリール、Ｃ７～Ｃ１５アルキレンアリール、Ｃ１～Ｃ９置換もしくは非置換複素環式、またはＣ１～Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
指数ｘは、０～５の整数である）
から独立に選択される置換基であり、
Ｚは、４－クロロフェニルである。
【0328】
様々な実施形態では、Ｚは、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、または４－フルオロフェニルから選択される。
【0329】
ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（ピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（モルホリン－４－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（チオモルホリン－４－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（チアゾリジン－３－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（４－ベンジルピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４，５］デカ－８－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－アゼパン－１－イルメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（アゾカン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－（１，４’－ビピペリジニル－１’－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
メチル１－［（１－ベンジル－３－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキシレート；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［２－（ピリジン（pyrdine）－２－イル）ピロリジン－１－イル］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［４－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イルメチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イルメチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（３－メトキシベンジル）－３－ヒドロキシ－４－（ピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［３－（１－Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピルアミノ］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（ベンジルアミノメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［（２－（ピリジン－２－イル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［（テトラヒドロフラン－２－イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（２－メトキシエチルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（ピリジン－４－イルメチルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ４－｛［（フラン－２－イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［２－（メチルチオ）エチルアミノ］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（４－メトキシベンジルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（１－フェニルエチルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（シクロヘプチルアミノメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（４－メチルシクロヘキシルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（１－ベンジルピペリジン－４－イルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
３－［（１－ベンジル－３－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチルアミノ］アゼパン－２－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（１－ベンジルピロリジン－３－イルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
（Ｒ）－１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（１－フェニルエチルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（［１，３］ジオキソラン－２－イルメチルメチルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－チアゾリジン－３－イルメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－アゾカン－１イルメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－（４－フェニルピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－［１，４’］ビピペリジニル－１’－イルメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－［４－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イルメチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－（ベンジルアミノメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；または
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－［（２－メトキシエチルアミノ）メチル］－ピリジン－２（１Ｈ）－オン
から選択される。
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（ピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（モルホリン－４－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（チオモルホリン－４－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（チアゾリジン－３－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（４－ベンジルピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４，５］デカ－８－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－アゼパン－１－イルメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（アゾカン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－（１，４’－ビピペリジニル－１’－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
メチル１－［（１－ベンジル－３－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチル］ピロリジン－２－カルボキシレート；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［２－（ピリジン（pyrdine）－２－イル）ピロリジン－１－イル］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［４－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イルメチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イルメチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（３－メトキシベンジル）－３－ヒドロキシ－４－（ピペリジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［３－（１－Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピルアミノ］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（ベンジルアミノメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［（２－（ピリジン－２－イル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［（テトラヒドロフラン－２－イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（２－メトキシエチルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（ピリジン－４－イルメチルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ４－｛［（フラン－２－イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－｛［２－（メチルチオ）エチルアミノ］メチル｝ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（４－メトキシベンジルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（１－フェニルエチルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－（シクロヘプチルアミノメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（４－メチルシクロヘキシルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（１－ベンジルピペリジン－４－イルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
３－［（１－ベンジル－３－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチルアミノ］アゼパン－２－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（１－ベンジルピロリジン－３－イルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
（Ｒ）－１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（１－フェニルエチルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－［（［１，３］ジオキソラン－２－イルメチルメチルアミノ）メチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－チアゾリジン－３－イルメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－アゾカン－１イルメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－（４－フェニルピペラジン－１－イルメチル）－ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－［１，４’］ビピペリジニル－１’－イルメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－［４－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イルメチル］ピリジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－（ベンジルアミノメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；または
１－（４’－メチルベンゼンスルホニル）－３－ヒドロキシ－４－［（２－メトキシエチルアミノ）メチル］－ピリジン－２（１Ｈ）－オン
から選択される。
【0330】
ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、式
［式中、Ｚは、フッ素および塩素から選択される１～５個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ３～Ｃ４分岐アルキルである］
を有するか、または薬学的に許容されるその塩である。
【化15】
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４直鎖アルキルまたはＣ３～Ｃ４分岐アルキルである］
を有するか、または薬学的に許容されるその塩である。
【0331】
様々な実施形態では、Ｒ４は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
【0332】
様々な実施形態では、Ｚは、４－クロロフェニルである。
【0333】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［１－（４－クロロベンジル）－３－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル］メチル｝－ピペラジン－１－カルボキシレート、または塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ｐ－トルエンスルホニル塩、メタンスルホニル塩およびそれらの混合物から選択される薬学的に許容される塩である。
【0334】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、鉄キレーター、２－オキソグルタル酸模倣薬、および修飾アミノ酸、例えばプロリンアナログ、または２－オキソグルタル酸模倣薬として機能する化合物である。ある特定の実施形態では、２－オキソグルタル酸模倣薬は、複素環式カルボキサミドである。ある特定の実施形態では、複素環式カルボキサミドは、２－オキソグルタル酸の構造的模倣薬である。ある特定の実施形態では、複素環式カルボキサミド化合物は、複素環式カルボニルグリシン化合物である。様々な実施形態では、複素環式カルボキサミドは、キノリンカルボキサミド、イソキノリンカルボキサミド、ピリジンカルボキサミド、シンノリンカルボキサミド、またはベータ－カルボリンカルボキサミドである。ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の非限定的な例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，７７５，９０２号に見出すことができる。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤には、限定されるものではないが、［（１－クロロ－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（７－クロロ－３－ヒドロキシ－キノリン－２－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（３－ヒドロキシ－６－フェノキシ－キノリン－２－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（１－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メチル－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（４－ヒドロキシ－７－フェニルスルファニル－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［４－ヒドロキシ－７－（４－メトキシ－フェノキシ）－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、｛［７－（４－フルオロ－フェノキシ）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、｛［１－クロロ－４－ヒドロキシ－６－（４－メトキシ－フェノキシ）－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、２－［（４－ヒドロキシ－７－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－プロピオン酸、［（４－ヒドロキシ－１－メチル－７－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（４－ベンジルオキシ－１－メチル－７－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（４－クロロ－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（７－エチニル－４－ヒドロキシ－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［４－ヒドロキシ－７－（２－メチル－ベンゾオキサゾール－６－イルオキシ）－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、｛［７－（ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、｛［２－（４－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－７－メチル－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、｛［２－（４－クロロ－フェニル）－６－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、｛［１－シアノ－７－（４－フルオロ－フェノキシ）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（７－クロロ－１－シアノ－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（７－クロロ－３－ヒドロキシ－４－ヨード－キノリン－２－カルボニル）－アミノ］酢酸、｛［１－（４－クロロ－フェニルスルファニル）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（７－シクロヘキシルスルファニル－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（１－シアノ－４－ヒドロキシ－８－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［７－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イルオキシ）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、２－［（４－ヒドロキシ－７－フェニルスルファニル－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－プロピオン酸、｛［１－（２－フルオロ－フェノキシ）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（４－ヒドロキシ－１－メチル－６－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［４－ヒドロキシ－６－（ピリジン－２－イルスルファニル）－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（４－ヒドロキシ－７－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］酢酸、［（２，４－ジブロモ－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（４－ブロモ－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［４－ヒドロキシ－１－メチル－７－（２－メチル－ベンゾオキサゾール－６－イルオキシ）－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（７－ヒドロキシ－２－フェノキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（４－シアノ－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（４－フラン－３－イル－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［２，３－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－７－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－６－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（１－ホルミル－４－ヒドロキシ－６－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［１－シアノ－６－（２，６－ジメチル－フェノキシ）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（１－シアノ－４－ヒドロキシ－５－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［６－（ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－１－シアノ－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、｛［１－シアノ－６－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イルオキシ）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、｛［１－シアノ－４－ヒドロキシ－８－（３－メトキシ－フェノキシ）－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、｛［１－シアノ－４－ヒドロキシ－６－（２－メチル－ベンゾオキサゾール－６－イルオキシ）－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（７－ベンジル－１－シアノ－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［１－シアノ－５－（４－フルオロ－フェノキシ）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（７－クロロ－４－エチル－３－ヒドロキシ－キノリン－２－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［７－クロロ－３－ヒドロキシ－４－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－キノリン－２－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（４－ヒドロキシ－８－フェニル－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（４－ヒドロキシ－６，７－ジフェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［７－（４－フルオロ－フェノキシ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（１－シアノ－４－ヒドロキシ－７－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、｛［８－（４－フルオロ－フェノキシ）－４－ヒドロキシ－１－メチル－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、｛［１－シアノ－８－（４－フルオロ－フェノキシ）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸、［（１－シアノ－４－ヒドロキシ－６－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、および｛［１－シアノ－６－（４－フルオロ－フェノキシ）－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル］－アミノ｝－酢酸が含まれていてもよい。
【0335】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、［（１－クロロ－４－ヒドロキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（４－ヒドロキシ－７－フェノキシ－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、［（４－ヒドロキシ－７－フェニルスルファニル－イソキノリン－３－カルボニル）－アミノ］－酢酸、および３－｛（［４－（３，３－ジベンジル－ウレイド）－ベンゼンスルホニル］－［２－（４－メトキシ－フェニル）－エチル］－アミノ｝－Ｎ－ヒドロキシ－プロピオンアミドから選択される化合物である。本開示において使用することができるＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の非限定的な例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６２９，１３１号に見出すことができる。
【0336】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、１－（６－（２，６－ジメチルフェノキシ）－７－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＪＮＪ－４２９０５３４３）である。ある特定の実施形態では、ＪＮＪ－４２９０５３４３は、式
の化合物を含む。
【化16】
【0337】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、１－（５－クロロ－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＪＮＪ－４２０４１９３５）である。
５．３．５． 医薬組成物
５．３．５． 医薬組成物
【0338】
本明細書に記載される方法において使用されるＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、任意の適切な投与経路によって投与するのに適した任意の医薬組成物に製剤化することができる。適切な投与経路には、限定されるものではないが、経口および静脈内投与経路が含まれる。適切な経路には、経口吸入による投与を含む経肺投与も含まれる。最も適切な経路は、レシピエントの状態および障害に応じて決まり得る。製剤は、好都合には、単位剤形で提示することができ、調剤分野で公知の方法のいずれかによって調製することができる。
【0339】
すべての方法が、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤またはその塩を、１種または複数の賦形剤を構成する担体と合わせる工程が含む。一般に製剤は、活性成分を、液体担体または微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に合わせ、次に必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【0340】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法において使用される投与経路は、非経口投与である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法において使用される投与経路は、静脈内投与である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法において使用される投与経路は、経口投与である。
【0341】
経口投与に適した本発明の方法の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有する別個の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤として、散剤もしくは顆粒剤として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤として、または水中油液体エマルションもしくは油中水液体エマルションとして提示され得る。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提示され得る。
【0342】
錠剤は、必要に応じて１種または複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって作製され得る。圧縮錠剤は、適切な機械内で、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤または分散化剤と混合された、自由流動形態、例えば粉末または顆粒の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤させられた粉末化化合物の混合物を、適切な機械内で成型することによって作製され得る。錠剤は、必要に応じて、コーティングまたは割線を施すことができ、錠剤の活性成分を徐放、遅延放出または制御放出するように製剤化され得る。
【0343】
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の無菌注射溶液剤が含まれる。非経口投与のための製剤には、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液剤も含まれる。製剤は、多用量容器の単回用量、例えば封止アンプルおよびバイアルで提示することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）などを添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射用溶液剤および懸濁液剤は、上記の種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【0344】
医薬組成物は、１種または複数の医薬賦形剤を含み得る。任意の適切な医薬賦形剤を使用することができ、当業者は、適切な医薬賦形剤を選択することができる。したがって、以下に提供される医薬賦形剤は、例示的なものであることを企図され、限定的なものではない。さらなる医薬賦形剤には、例えば、その全体が参照により組み込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients, 8th Revised Ed. (2017)に記載されるものが含まれる。
【0345】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製された塩を指す。薬学的に許容される塩の非限定的な例として、限定されるものではないが、鉱酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、および硝酸塩；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびトリフルオロメタンスルホン酸塩；有機酸塩、例えばシュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、およびリンゴ酸塩を含む酸付加塩；アミノ酸塩、例えばグリシン塩、リシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸、およびアスパラギン酸；無機塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩；ならびに有機塩基との塩、例えばアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、およびシクロヘキシルアミン塩が挙げられる。
５．３．６． 投薬量レジメン
５．３．６． 投薬量レジメン
【0346】
様々な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、加齢性状態、例えば限定されるものではないが、虚弱、貧血、慢性腎疾患を伴う貧血、加齢性貧血、疲労、線維症、炎症、筋肉老化、股関節骨折／股関節骨折機能回復、ＩＣＵ後機能回復 筋肉減少症、組織傷害、および虚血性障害を処置するのに十分な用量で投与される。
【0347】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。ある特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇの量で経口投与される。ある特定の実施形態では、用量は、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも１０ｍｇ／ｋｇである。
【0348】
様々な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９．５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも１０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ 少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１７５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも２００ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、１日当たり２ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、１日当たり２５ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇである。
【0349】
ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも２ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも３ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも４ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも６ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも７ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも８ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも９ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも１１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも１２ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、ＰＯで１日当たり少なくとも１３ｍｇ／ｋｇである。
【0350】
様々な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤の用量は、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１７５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも２００ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、２５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、１日当たり２５ｍｇ／ｋｇ～１，０００ｍｇ／ｋｇである。
【0351】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇまたは０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、または４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0352】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、患者の体重または表面積とは独立な用量（固定用量（ｆｌａｔ ｄｏｓｅ））で投与される。
【0353】
一部の実施形態では、固定用量は、０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１ｍｇである。一部の実施形態では、固定用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇである。一部の実施形態では、固定用量は、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇである。一部の実施形態では、固定用量は、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、または５０ｍｇである。一部の実施形態では、固定用量は、４０ｍｇ、４２ｍｇ、４４ｍｇ、４６ｍｇ、４８ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇである。一部の実施形態では、固定用量は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇである。一部の実施形態では、固定用量は、０．１～４０ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、固定用量は、１２～３０ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、固定用量は、０．１～１ｍｇ、１～１０ｍｇ、１０～１５ｍｇ、１５～２０ｍｇ、２０～３０ｍｇ、３０～４０ｍｇ、または４０～５０ｍｇである。一部の実施形態では、固定用量は、１～５０ｍｇ、５０～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～８００ｍｇ、８００ｍｇ～９００ｍｇ、または９００ｍｇ～１０００ｍｇである。
【0354】
様々な実施形態では、用量は、１～５０００ｍｇである。様々な実施形態では、固定用量は、１２～３０ｍｇである。様々な実施形態では、固定用量は、１～１１ｍｇである。様々な実施形態では、固定用量は、１２～４０ｍｇである。ある特定の実施形態では、用量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。ある特定の実施形態では、用量は、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇ、または５０００ｍｇである。
【0355】
様々な実施形態では、用量は、２５～２０００ｍｇである。ある特定の実施形態では、用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【0356】
ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、単回用量または多回用量で投与することができる。様々な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、１４日に１回、２１日に１回、２８日に１回、または１カ月に１回投与される。様々な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、１日に２回、２日に２回、３日に２回、４日に２回、５日に２回、６日に２回、７日に２回、１４日に２回、２１日に２回、２８日に２回、または１カ月に２回投与される。様々な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、週１回、週２回、週３回、週４回、または週５回投与される。
５．３．７． 剤形
５．３．７． 剤形
【0357】
一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤またはその塩は、懸濁液剤で投与される。他の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤またはその塩は、溶液剤で投与される。一部の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤またはその塩は、固体剤形で投与される。特定の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤である。特定の実施形態では、固体剤形は、錠剤である。具体的な実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、結晶形態または非晶質形態である。特定の実施形態では、ＨＩＦ－ＰＨ阻害剤は、非晶質形態である。
【実施例】
【0358】
５．４． 実施例
以下は、本開示を行うための具体的な実施形態の実施例である。実施例は、単に例示目的で提供され、本開示の範囲を限定することを決して企図するものではない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するよう努めたが、当然のことながら、いくらかの実験誤差および偏差が許容されるべきである。
以下は、本開示を行うための具体的な実施形態の実施例である。実施例は、単に例示目的で提供され、本開示の範囲を限定することを決して企図するものではない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するよう努めたが、当然のことながら、いくらかの実験誤差および偏差が許容されるべきである。
【0359】
本開示の実施では、別段指定されない限り、当業者の知る範囲内のタンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法を用いる。このような技術は、文献において完全に説明されている。
５．４．１．
（実施例１）
バイオインフォマティクス分析により、ヒトの健康な加齢コホートにおけるＨＩＦ１αおよびＨＩＦ－ＰＨの、総死亡率（生存）および可動性低下事象との関係を特定する
５．４．１．
（実施例１）
バイオインフォマティクス分析により、ヒトの健康な加齢コホートにおけるＨＩＦ１αおよびＨＩＦ－ＰＨの、総死亡率（生存）および可動性低下事象との関係を特定する
【0360】
生存予測モデルを使用して、ＨＩＦ１αおよびＨＩＦ－ＰＨの血清レベルと、ヒトの健康な加齢コホートにおける総死亡率の将来リスクとの関係を、それらのコホートからの臨床転帰データおよびアーカイブ試料で作製されたプロテオミクスデータを使用して、生存モデリングに基づいて調査した。加えて、ＨＩＦ１αおよびＨＩＦ－ＰＨレベルと、可動性低下事象（例えば、自己申告による活動困難によって示される、歩行、階段を上る、または移動活動能力の低下）との関係を、コックス比例ハザードモデルを使用して調査し、ＨＩＦ１αおよびＨＩＦ－ＰＨのそれぞれについてハザード比および関連ｐ値を作製した。
【0361】
図２Ａに示される通り、ＨＩＦ－１αタンパク質レベルの上２０％（実線）対下２０％（破線）の、ヒトについての生存確率のカプラン－マイヤー曲線を作製した。本発明者らは、ヒトにおいて、ＨＩＦ１αのより高い循環レベルが、総死亡率の低下（ｐ＝０．００２９）と関連することを発見した。図２Ｂは、タンパク質レベルによる生存ハザード比の非線形フィットを作製するために制限付き三次スプラインと共に使用した類似のモデルを示し、ここで本発明者らは、ＨＩＦ－ＰＨのより高い循環レベルが、総死亡率の上昇（ｐ＝０．０２０１）と関連することを発見した。破線は、実線についての９５％信頼区間を示す。ＨＩＦ１α（０．９０）およびＨＩＦ ＰＨ（１．０８）のハザード比を、コックス比例ハザードモデルを使用して作製した。図２Ａおよび２Ｂのｐ値を、各場合のハザード比が１に等しいとする帰無仮説の試験に基づいて、これらのハザード比について計算した。
【0362】
生存確率モデルのＨＩＦ１αおよびＨＩＦ－ＰＨのハザード比は、より高いレベルのＨＩＦ１αが、より良好な将来的身体機能と関連し、より高いレベルのＨＩＦ－ＰＨが、将来的身体機能の悪化と関連することを示した。
【0363】
同様に、図２Ｃ～２Ｄは、加齢関連病的状態の病因へのＨＩＦ経路の関与を実証する。図２Ｄは、良好な転帰の確率上昇（ｙ軸）によって図示される通り、より高いレベルのＨＩＦ１α（ｘ軸）が、寿命（≧８５歳の生存）および身体機能（≧８５歳の良好な可動性）の改善と相関することを示す。図２Ｃは、良好な転帰の確率上昇（ｙ軸）によって図示される通り、より低いレベルのＨＩＦ－ＰＨ（ｘ軸）が、寿命（≧８５歳の生存）および身体機能（≧８５歳の良好な可動性）の改善と相関することを示す。
５．４．２．
（実施例２）
下流ＨＩＦ１α標的遺伝子は、加齢した健康なヒトにおけるＨＩＦ－１αレベルによって影響を受ける
５．４．２．
（実施例２）
下流ＨＩＦ１α標的遺伝子は、加齢した健康なヒトにおけるＨＩＦ－１αレベルによって影響を受ける
【0364】
実施例１に記載される通り、それ以外は健康な加齢したヒトにおけるベースラインＨＩＦ１α経路タンパク質レベルと将来的な加齢性転帰との関連の発見に基づいて、同じコホートを使用して、ＨＩＦ－１αのタンパク質血清レベルおよび公知のＨＩＦ－１α標的遺伝子のタンパク質血清レベルに対する年齢の効果を決定した。
【0365】
【0366】
図１８のヒートマップは、５２～６２歳の間の１つの時点と、７１～８３歳の間の第２の時点（時点はおよそ２０年離れている）と２つの時点の間の、同じ個体におけるＨＩＦ－１αの選択された下流標的遺伝子（ＫＲＴ１８、ＤＤＴ４、ＡＤＭ、ＩＧＦＢＰ３、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢ３、ＨＳＰ０Ｂ１、ＰＬＡＵＲ、ＴＦＦ３、またはＩＧＦＢＰ２）によってコードされる血清タンパク質レベルの上方調節または下方調節を示す。図１８のヒートマップから分かる通り、ヒートマップの血清タンパク質の発現の差は、下流ＨＩＦ－１α遺伝子レベル（例えば、上方調節または下方調節）が、年齢と共にＨＩＦ－１α変化レベルが変化すると影響を受けることを示す。したがって、ＨＩＦ－１αシグナル伝達経路は、ＨＩＦ－１αの低下に起因して、ヒト高齢者では活性化されにくい。
５．４．３．
（実施例３）
ＢＧＥ－１１７は老齢（高齢）マウスの活動レベルを改善する
５．４．３．
（実施例３）
ＢＧＥ－１１７は老齢（高齢）マウスの活動レベルを改善する
【0367】
（ｉ）実施例１に記載される通り、それ以外は健康な加齢したヒトにおけるベースラインＨＩＦ１α経路タンパク質レベルと将来的な加齢性転帰との関連、ならびに（ｉｉ）実施例２に記載される通り、加齢中のＨＩＦ１αおよびその下流標的のレベルの低下の発見に基づいて、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤を高齢マウスに投与して、自発的身体活動に対する阻害剤の効果を、同齢の対照と比較してアセスメントした。
【0368】
ＢＧＥ－１１７（ＴＰ０４６３５１８およびＴＰ５１８としても公知）は、以下に示される構造を有する。
【化17】
【0369】
ＢＧＥ－１１７は、慢性腎疾患を有する患者および正常な健康ヒトボランティアにおいてＨＩＦ－ＰＨを阻害し、ＥＰＯ生成を増大することが公知であり（Shinfuku et al., Am. J. Nephrol. 48(3):157-164 (2018)）、５／６腎摘出ラットにおいてヘモグロビンレベルを上昇させることが示されたが（Kato et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 371:675-683 (2019)）、正常な腎機能を有する高齢個体に対するその効果は、未知である。
【0370】
この研究では、高齢マウスを、ＢＧＥ－１１７で３５日間毎日処置した。毎日の自発的走行用回転カゴ活動レベル、ならびに０日目および１４日目のヘモグロビンレベルを測定した。ＢＧＥ－１１７化合物の効果を、マウスの虚弱の逆転について調査した。
研究設計
研究設計
【0371】
この実験では、非常に高齢であり、ベースラインに対してＨｂレベルおよび活動レベルの低下を示した２７カ月齢のマウス（実験開始時に２７カ月齢であり、実験は３５日間続いたので、終了時には２８カ月齢であった）を使用した。
【0372】
活性化合物（ＢＧＥ－１１７）またはビヒクルを投与し始めた後、マウスを３５日間観察し、その間に、マウスは活性化合物（ＢＧＥ－１１７）またはビヒクルの強制飼育を毎日受けた。動物を、自発的走行用回転カゴを利用できるようにして飼育し、その回転カゴにより、走行データを分析のためにコンピューターに無線で転送する。目的の転帰は、各群のマウス（１群当たりｎ＝９）によって生じた回転カゴの１日の回転数中央値であり、これは、図６にドットとして示されており（１群につき１日当たり１つの回転数中央値）、右には数としても示されている。最適線（ＬＯＥＳＳスムーズ化を使用して作製した）を群ごとに作製し、最適線についての９５％信頼区間と共に図６に示す。示されるｐ値は、ＢＧＥ－１１７対ビヒクル群における中央値の間の日差を計算することによって作製した。
【0373】
日差が明らかな方向性をもつ傾向を示すかどうかを決定するために、アセスメントを行った。形式試験は、これらの日差と日数（例えば実験の１日目、２日目、３日目など）の間のスピアマン相関係数を計算し、この相関係数が０に等しいとする帰無仮説を試験することを含んでいた。
【0374】
研究の初日（研究１日目）は、動物の順応で始まり、続いてＢＧＥ－１１７処置を研究３３日目（フェーズ１日目）に始める。研究は研究６７日目に終えた。活動用回転カゴのモニタリングは、研究３３日目（フェーズ１日目）に始まり、研究６７日目（フェーズ３５日目）に終了した。ＢＧＥ－１１７処置および活動用回転カゴのモニタリングの全継続期間は、３５日間であった。研究の虚弱部分について、活動モニタリング用回転カゴを使用し、それをコンピューターモニタリングシステムで受動的にモニタリングして、マウスをアセスメントした。
【0375】
体重、臨床評価、および体組成スコアを使用して、動物福祉をモニタリングした。動物を、ＩＡＣＵＣプロトコールに従って評価し、安楽死の基準を満たした場合、安楽死させた。
【0376】
表１に示される通り、研究には、Ｃ５７ＢＬ／６系統の２７カ月齢のマウスが含まれていた。１８～２４カ月齢の範囲のマウスは、５６～６９歳の範囲のヒトと相関し、２４カ月よりも老齢のマウスは、６９歳を超えるヒトと相関することが公知である（Flurkey, Currer, and Harrison, 2007, "The mouse in biomedical research" in James G. Fox (ed.), American College of Laboratory Animal Medicine series, Elsevier, AP: Amsterdam; Boston）。後者の年齢範囲は、動物のバイオマーカーの老化変化の存在として定義される「老齢」または「高齢」の定義を満たす。
【表1】
【0377】
ＴＡ－１処置群のためのＢＧＥ－１１７化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）および０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０で製剤化し、１ｍｇ／ｍｌ濃度で構成した。対照群のための被験物質は、ビヒクル対照として作用する０．５％ＣＭＣおよび０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０を含んでいた。マウスを、０．３ｍｇ／用量（ＴＡ－１）について体積３００μｌ／マウス（０．３ｍｌ／マウス）で１ｍｇ／ｍｌ濃度のＢＧＥ－１１７で処置した。対照群マウス（ＴＡ－２）には、０．３ｍｌ／マウスの用量体積でビヒクル対照を投与した。投与は１日１回経口で行った。
【表2】
【0378】
処置群は、表３に示される。
【表3】
【0379】
群１～２についての研究パラメーターは、表４に提供される。群１～２のマウスについての研究パラメーターには、動物順応、動物福祉、例えば動物の体重のチェック、臨床検査、処置の投与、活動モニタリング、ならびに特定の研究日および／またはフェーズ日の採血が含まれていた。
活動モニタリング用回転カゴ試験
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【0380】
活動モニタリング用回転カゴは、回転をモニタリングする走行用円盤である。図３Ａを参照されたい。回転カゴは、自発的回転カゴ走行を１日２４時間モニタリングすることができる。活動を、コンピューターモニタリングシステムを用いて受動的に無線でモニタリングした。走行用回転カゴでの活動レベルを、毎日モニタリングした。回転カゴデータは、各群の１日の回転数中央値であった（ＢＧＥ－１１７処置対対照）。
【0381】
図３Ａに示される走行用円盤は、研究全体について各マウスケージ（各ケージは、１つの回転カゴおよび１匹のマウスを有する）内にある回転カゴを含んでいた。回転カゴを電子的にモニタリングし、１分間当たりの回転カゴの回転数を、研究全体を通して継続的に記録した。これらのデータを、マウス１匹についての１日当たりの総回転数として、図６にまとめる。図６は、実験群１つについての１日当たりのこれらの回転数の中央値を示す。
採血
採血
【0382】
４ｍｍのランセットを使用して、およそ１５０マイクロリットルの全血をオトガイ下静脈から収集し、顎下静脈をバックアップとして利用した。血液を５００マイクロリットル血清セパレーター管を使用して収集し、室温で４５分間または凝血するまで保存した。血液を、４℃で４０００ＲＰＭにおいて１０分間、遠心分離した。血清をすぐに分析しない場合、血清を０．５ｍｌの一定分量に配分し、－８０℃で保存し輸送した。
ヘモグロビン（Ｈｂ）アッセイ手順
ヘモグロビン（Ｈｂ）アッセイ手順
【0383】
以下の手順を、ヘモグロビンアッセイのために実施した。
１．マウスの血液をＬｉ－ヘパリン管に収集した。
２．血液を、簡単にボルテックスし、全血２μｌを、蒸留水１８μｌを含有する９６ウェルクリアプレートに移した。
３．１６０μｌの試料緩衝液を、ヘモグロビンアッセイキット（ａｂ２３４０４６）の９６ウェルクリアプレートに添加した。
４．１Ｎ ＮａＯＨ２０μｌを血液試料に添加して、各ウェルの試料を希釈した。
５．標準曲線を、製造者の使用説明書に従って、含まれていたヘモグロビン標準（ａｂ２３４０４６）を用いて確立した。
６．反応物を室温で８～１５分間インキュベートした。エンドポイントモードで５７５ｎｍにおける吸光度を読み取った。
７．Ｈｂ濃度を、アッセイキットによって推奨される通り計算した。
研究結果
１．マウスの血液をＬｉ－ヘパリン管に収集した。
２．血液を、簡単にボルテックスし、全血２μｌを、蒸留水１８μｌを含有する９６ウェルクリアプレートに移した。
３．１６０μｌの試料緩衝液を、ヘモグロビンアッセイキット（ａｂ２３４０４６）の９６ウェルクリアプレートに添加した。
４．１Ｎ ＮａＯＨ２０μｌを血液試料に添加して、各ウェルの試料を希釈した。
５．標準曲線を、製造者の使用説明書に従って、含まれていたヘモグロビン標準（ａｂ２３４０４６）を用いて確立した。
６．反応物を室温で８～１５分間インキュベートした。エンドポイントモードで５７５ｎｍにおける吸光度を読み取った。
７．Ｈｂ濃度を、アッセイキットによって推奨される通り計算した。
研究結果
【0384】
図６に示される通り、ＢＧＥ－１１７で処置したマウスでは、活動用回転カゴ試験から示される通り、対照と比較して著しく増大した活動が実証された。
【0385】
【0386】
したがって、化合物ＢＧＥ－１１７は、加齢性虚弱に対抗し、身体性能を増大することができ、それ以外は健康な老齢（高齢）マウスの貧血に対抗することができる。
５．４．４．
（実施例４）
ＢＧＥ－１１７は高齢マウスにおいて高齢者の未解明の貧血および炎症性貧血を処置するのに有効である
５．４．４．
（実施例４）
ＢＧＥ－１１７は高齢マウスにおいて高齢者の未解明の貧血および炎症性貧血を処置するのに有効である
【0387】
ＢＧＥ－１１７（ＢＧＥ－１１７）は、ＨＩＦ－１αを安定化する競合的ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）１／２／３パン阻害剤であり、マウスおよびヒトの両方においてＥＰＯ生成の増大をもたらす。ＢＧＥ－１１７は、慢性腎疾患を有する患者および正常な健康なヒトボランティアにおいてＨＩＦ－ＰＨを阻害し、ＥＰＯ生成を増大することが公知であり（Shinfuku et al., Am.J. Nephrol. 48(3):157-164 (2018)）、５／６腎摘出ラットにおいてヘモグロビンレベルを上昇させることが示されたが（Kato et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 371:675-683 (2019)、炎症性貧血に対するＢＧＥ－１１７の効果は未知である。加えて、未解明の加齢性貧血および老齢対象における炎症性貧血に対するＢＧＥ－１１７の効果は未知である。
【0388】
実施例１では、本発明者らは、ＢＧＥ－１１７が、老齢であるがそれ以外は健康なマウスにおいてヘモグロビンレベルを上昇させることができることを実証した。この研究の目標は、より高い循環レベルの炎症性サイトカイン（１３０％またはそれよりも高い中央値）を有する高齢マウスの未解明の加齢性貧血および炎症性貧血に対するＢＧＥ－１１７の効果をアセスメントすることであった。
研究設計
研究設計
【0389】
この研究は、ＢＧＥ－１１７またはビヒクルを１４日間の継続期間に１日１回投与したＣ５７ＢＬ／６系統の２３カ月齢のマウス（ｎ＝３９）（実験開始時に２３カ月齢であり、実験は３５日間続いたので、終了時には２４カ月齢であった）および２７カ月齢のマウス（ｎ＝１４）（実験開始時に２７カ月齢であり、実験は３５日間続いたので、終了時には２８カ月齢であった）を含んでいた。
材料および方法
材料および方法
【0390】
試薬：２－［［１－［［６－（４－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－５－カルボニル］アミノ］酢酸（ＢＧＥ－１１７、図１）を、既に記載されている方法および実施例１に従って合成した。
【0391】
動物福祉：動物福祉を、実施例１に記載される通りモニタリングした。
ヘモグロビンおよび炎症性マーカーの測定
ヘモグロビンおよび炎症性マーカーの測定
【0392】
２３カ月齢および２７カ月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスが、自然発症的に貧血を発症したかどうかを決定し、特発性貧血への炎症の寄与をアセスメントするために、マウスを、ヘモグロビンレベル、ならびに炎症性マーカーＴＮＦαおよびＩＬ－６について試験した。
【0393】
ヘモグロビンレベルを、２３カ月目に２３カ月齢のマウスで測定した。２３カ月齢のマウスは、図７Ａに示される通り、若齢（３～６カ月齢）マウスのヘモグロビン濃度と比較して、統計的に有意なより低いヘモグロビン濃度を有することが見出された（ｐ＝０．０１８８）。ヘモグロビンレベルを、２７カ月目に２７カ月齢のマウスで測定した。２７カ月齢のマウスは、図７Ｂに示される通り、若齢（３～６カ月齢）マウスのヘモグロビン濃度と比較して、統計的に有意なより低いヘモグロビン濃度を有することが見出された（ｐ＝０．００１２）。
【0394】
炎症性サイトカインレベルを、２３カ月目（±２週）に２３カ月齢のマウスで測定した。２３カ月齢のマウスは、図８Ａおよび８Ｃに示される通り、正常な若齢動物（３～６カ月齢）との比較において、ＴＮＦα（ｐ＝０．０００４）およびＩＬ－６（ｐ＝０．０１７０）の両方のレベルが統計的に有意に上昇したことが見出された。炎症性サイトカインレベルを、２７カ月目（±２週）に２７カ月齢のマウスでも測定した。２７カ月齢のマウスは、図８Ｂおよび８Ｄに示される通り、正常な若齢動物（３～６カ月齢）との比較において、ＴＮＦα（ｐ＝０．０００５）およびＩＬ－６（ｐ＝０．００３４）の両方のレベルが統計的に有意に上昇したことが見出された。
【0395】
これらの知見により、３～６カ月齢の若齢マウスと比較して２３カ月齢および２７カ月齢のマウスにおいてヘモグロビンレベルが低いことによって証拠付けられる通り、それ以外は健康なマウスにおいて加齢性貧血が自然に発症することが実証され、正常な若齢動物との比較において、２３カ月齢および２７カ月齢のマウスで上昇したＩＬ－６およびＴＮＦαレベルによって証拠付けられる通り、加齢性特発性貧血には炎症が伴っていたことが実証される。
【0396】
２３カ月齢のマウスが２３カ月目（±２週）に炎症性貧血を発症したら、平均ヘモグロビンレベルおよび炎症性サイトカインレベルが群内で確実に均衡を保つようにしながら、ビヒクルで処置した炎症性貧血対照群１（「２３カ月齢の対照群」（ＣＧ１））（ｎ＝１８）およびＢＧＥ－１１７で処置した炎症性貧血群（「ＢＧＥ－１１７ ２３カ月齢の試験群」（ＢＧＥ－１１７ ＴＧ１））（ｎ＝２１）の２つの群に無作為に分けた。２つの「炎症性貧血」群の処置前（ベースライン）のマウスは、図９～１０に示される通り、高いＴＮＦαおよび／またはＩＬ－６を有していた。
【0397】
２７カ月齢のマウスが２７カ月目（±２週）に炎症性貧血を発症したら、平均ヘモグロビンレベルが群内で確実に均衡を保つようにしながら、ビヒクルで処置した炎症性貧血対照群（「２７カ月齢の対照群」（ＣＧ２））（ｎ＝８）、ＢＧＥ－１１７で処置した炎症性貧血群（「ＢＧＥ－１１７ ２７カ月齢の試験群」（ＢＧＥ－１１７ ＴＧ２））（ｎ＝６）の２つの群に無作為に分けた。２つの「炎症性貧血」群の処置前（ベースライン）のマウスは、図１１～１２に示される通り、高い（１３０％またはそれよりも高い中央値）ＴＮＦαおよび／またはＩＬ－６を有していた。
【0398】
図８Ａ～８Ｄに示される通り、２３カ月齢のマウスおよび２７カ月齢のマウスは、３～６カ月齢の若齢マウスに対してＩＬ－６およびＴＮＦαのレベルが上昇していた。
【0399】
２３カ月齢および２７カ月齢の試験群ＢＧＥ－１１７ ＴＧ１およびＢＧＥ－１１７ ＴＧ２に、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）および０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０中１０ｍｇ／ｋｇのＢＧＥ－１１７を、経口強制飼育により１日１回５週間投与した。２３カ月齢および２７カ月齢の対照群ＣＧ１およびＣＧ２には、同じスケジュールで経口強制飼育により０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）および０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０のビヒクルを投与した。
【0400】
血液を、研究開始時の薬物投与直前および１４日間の薬物投与後に、顎下静脈から収集した。血液試料をＥＤＴＡと混合し、改変を加えたＡｂｃａｍ製のヘモグロビンアッセイキット（ａｂ２３４０４６）を使用して分析した。シグナルをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ－３８４で読み取った。炎症性マーカーを、Ｌｕｍｉｎｅｘ ２００でＬｕｍｉｎｅｘマウス磁気アッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓによる５－ＰＬＥＸ、ＬＸＳＡＭＳＭ－０５）によって測定した。薬物開始後３５日目に、マウスをイソフルランで麻酔し、腹部静脈から血液試料を収集した。
【0401】
血液試料をＥＤＴＡと混合し、次に試料を遠心分離して（４℃、２１３０×ｇで１０分間）、血漿を得た。
結果
結果
【0402】
２３カ月齢および２７カ月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ヒトの未解明の加齢性貧血を模倣する貧血が自然に発症した。２３カ月齢および２７カ月齢の貧血マウスは、３～６カ月齢の若齢マウスと比較して炎症促進性サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ－６のレベルが上昇しており（図８Ａ～８Ｄ）、貧血の根本的病因が炎症性貧血であったことを示唆した。
【0403】
２３カ月齢および２７カ月齢の試験群へのＢＧＥ－１１７の投与は、ビヒクル単独を投与した２３カ月齢および２７カ月齢の対照群（２３カ月齢のマウスについては図９Ａおよび１０Ａ、ならびに２７カ月齢のマウスについては図１１Ａおよび１２Ａ）のＨｂレベルと比較して、Ｈｂレベルが著しく上昇した（２３カ月齢のマウスについては図９Ｂおよび１０Ｂ、ならびに２７カ月齢のマウスについては図１１Ｂおよび１２Ｂ）。
【0404】
したがって、ヘプシジンレベルを上昇させ、細胞内の鉄の封鎖および機能性貧血を引き起こすことが公知の上昇したＴＮＦαおよびＩＬ－６の存在にもかかわらず、ＢＧＥ－１１７の投与は、炎症性貧血を低減させるのに有効であった。さらに、これらの効果を、ヒト高齢者対象に対応する２３カ月齢のマウスおよび２７カ月齢のマウスにおいてＢＧＥ－１１７についても観察した。
５．４．５．
（実施例５）
ロキサデュスタットは老齢マウスにおいて高齢者の未解明の貧血および炎症性貧血を処置するのに有効である
５．４．５．
（実施例５）
ロキサデュスタットは老齢マウスにおいて高齢者の未解明の貧血および炎症性貧血を処置するのに有効である
【0405】
この研究の目標は、図１３～１４の処置前（ベースライン）群において示される通り、より高い炎症性サイトカイン（１３０％またはそれよりも高い中央値）を有する老齢マウスの未解明の加齢性貧血および炎症性貧血に対するＨＩＦ－ＰＨ阻害剤であるロキサデュスタットの効果をアセスメントすることであった。
研究設計
研究設計
【0406】
この研究は、ロキサデュスタットまたはビヒクルを１４日間の継続期間に１日１回投与したＣ５７ＢＬ／６系統の２７カ月齢のマウス（ｎ＝３２）（実験開始時に２７カ月齢であり、実験は３５日間続いたので、終了時には２８カ月齢であった）を含んでいた。
材料および方法
材料および方法
【0407】
試薬：４ｍｇ／ｍｌの濃度のロキサデュスタットを、０．５％カルボキシメチルセルロースおよび０．５％Ｔｗｅｅｎ－８０の撹拌した水溶液に粉末（ＭｅｄＫｏｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃカタログ番号：３１７１３３）をゆっくり滴下することによって調製した。投薬用懸濁液を継続的に２時間撹拌し、一定分量に分け、使用まで－２０℃で保存した。毎日の投薬直前に、投薬用懸濁液を室温で解凍し、ボルテックスした。
【0408】
動物福祉：動物福祉を、実施例１に記載される通りモニタリングした。
ヘモグロビンおよび炎症性マーカーの測定
ヘモグロビンおよび炎症性マーカーの測定
【0409】
２７カ月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスが、自然発症的に貧血を発症したかどうかを決定し、特発性貧血への炎症の寄与をアセスメントするために、マウスを、ヘモグロビンレベル、ならびに炎症性マーカーＴＮＦαおよびＩＬ－６について試験した。
【0410】
ヘモグロビンレベルを、２７カ月目に２７カ月齢のマウスで測定した。２７カ月齢のマウスは、図７Ｂに示される通り、若齢（３～６カ月齢）マウスのヘモグロビン濃度と比較して低いヘモグロビン濃度を有することが見出された。
【0411】
炎症性サイトカインレベルを、２７カ月目（±２週）に２７カ月齢のマウスでも測定した。２７カ月齢のマウスは、図８Ｂおよび８Ｄに示される通り、正常な若齢動物（３～６カ月齢）との比較において、ＴＮＦαおよびＩＬ－６の両方のレベルが上昇したことが見出された。
【0412】
これらの知見により、３～６カ月齢の若齢マウスと比較して２７カ月齢のマウスにおいてヘモグロビンレベルが低いことによって証拠付けられる通り、それ以外は健康なマウスにおいて加齢性貧血が自然に発症することが実証され、正常な若齢動物との比較において、２７カ月齢のマウスで上昇したＩＬ－６およびＴＮＦαレベルによって証拠付けられる通り、加齢性特発性貧血には炎症が伴っていたことが実証される。
【0413】
２７カ月齢のマウスが２７カ月目（±２週）に炎症性貧血を発症したら、平均ヘモグロビンレベルが群内で確実に均衡を保つようにしながら、ビヒクルで処置した炎症性貧血対照群（「２７カ月齢の対照群」（ＣＧ２））（ｎ＝９）およびロキサデュスタットで処置した炎症性貧血群（「２７カ月齢のＲｏｘａ試験群」（Ｒｏｘａ ＴＧ１））（ｎ＝２３）の２つの群に無作為に分けた。２つの「炎症性貧血」群の処置前（ベースライン）のマウスは、図１３～１４に示される通り、高い（１３０％またはそれよりも高い中央値）ＴＮＦαおよび／またはＩＬ－６を有していた。
【0414】
２７カ月齢の試験群Ｒｏｘａ ＴＧ１に、４０ｍｇ／ｋｇのロキサデュスタットを、経口強制飼育により１日１回２週間投与した（１０ｍｌ／ｋｇの投薬用懸濁液）。
【0415】
血液を、研究開始時の薬物投与直前および１４日間の薬物投与後に、顎下静脈から収集した。血液試料をＥＤＴＡと混合し、改変を加えたＡｂｃａｍ製のヘモグロビンアッセイキット（ａｂ２３４０４６）を使用して分析した。シグナルをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ－３８４で読み取った。炎症性マーカーを、Ｌｕｍｉｎｅｘ ２００でＬｕｍｉｎｅｘマウス磁気アッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓによる５－ＰＬＥＸ、ＬＸＳＡＭＳＭ－０５）によって測定した。薬物開始後３５日目に、マウスをイソフルランで麻酔し、腹部静脈から血液試料を収集した。
【0416】
血液試料をＥＤＴＡと混合し、次に試料を遠心分離して（４℃、２１３０×ｇで１０分間）、血漿を得た。
結果
結果
【0417】
２７カ月齢のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ヒトの未解明の加齢性貧血を模倣する貧血が自然に発症した。２７カ月齢の貧血マウスは、３～６カ月齢の若齢マウスと比較して炎症促進性サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ－６のレベルが上昇しており（図８Ａ～８Ｄ）、貧血の根本的病因が炎症性貧血であったことを示唆した。
【0418】
２７カ月齢の試験群へのロキサデュスタットの投与は、ビヒクル単独を投与した２７カ月齢の対照群のＨｂレベル（図１３Ａおよび図１４Ａ）と比較して、Ｈｂレベルが上昇した（ＴＮＦαのレベルが上昇した２７カ月齢のマウスについては図１３Ｂ、およびＩＬ－６のレベルの上昇については図１４Ｂ）。統計的に有意ではないが、４０ｍｇ／ｋｇのロキサデュスタットの投与は、炎症促進性サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ－６のレベルが上昇した２７カ月齢のマウスにおいてヘモグロビンレベルを改善するのに有効であったものの、一方で未処置動物は、研究期間にわたってヘモグロビンの著しい低下を示した（図１４Ａ）。
【0419】
したがって、上昇したＴＮＦαおよびＩＬ－６の存在にもかかわらず、ロキサデュスタットの投与は、炎症性貧血を低減させるのに有効であった。さらに、これらの効果は、加齢したヒト対象に対応する２７カ月齢のマウスにおけるロキサデュスタットについても観察された。
５．４．６．
（実施例６）
ＢＧＥ－１１７は第２相研究において活動レベルおよびヘモグロビンレベルを改善する
５．４．６．
（実施例６）
ＢＧＥ－１１７は第２相研究において活動レベルおよびヘモグロビンレベルを改善する
【0420】
研究標題：未解明の加齢性貧血（ＵＡＡ）の処置におけるＢＧＥ－１１７の有効性および安全性を評価するための第２ａ相の１２週の無作為化二重盲検によるプラセボ対照を含む多施設研究
【0421】
研究設計概要
【0422】
これは、６５歳を超える患者にＢＧＥ－１１７を１２週間投与した場合のＢＧＥ－１１７の安全性を比較するための、第ＩＩ相の無作為化二重盲検によるプラセボ対照を含む多施設研究である。研究は、スクリーニング、処置、および追跡調査の３つの期間からなる。図１６は、研究設計の概要を提供する。
【0423】
この研究の研究サイズは、１６０人の評価可能な対象である（８０人の対象がＢＧＥ－１１７に無作為化され、８０人の対象がプラセボに無作為化される）。対象が参加する最長継続期間は、およそ１５４日である。この継続期間は、スクリーニング期間のための６週間、処置期間のための１２週間、および追跡調査期間のための４週間を含む。
【0424】
対象がスクリーニング期間に入ったら、対象の適格性を、スクリーニング期間中、最少２回のスクリーニング来院時に確認する。スクリーニング期間中（－４２日目～－１日目）にすべての適格性基準を満たした対象は、３回目の来院（１日目）の開始時に無作為化され得る。
【0425】
目的
【0426】
主要目的
・ ＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の有効性を評価すること。
・ ＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の有効性を評価すること。
【0427】
二次目的
・ ＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の安全性および忍容性を評価すること
・ ＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の全体的Ｈｂ制御を評価すること
・ ＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の出発用量の適切性を評価すること
・ ＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の集団ＰＫを特徴付けること
・ ＵＡＡの処置における臨床転帰アセスメント（スケール）の使用を評価すること
・ ＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の安全性および忍容性を評価すること
・ ＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の全体的Ｈｂ制御を評価すること
・ ＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の出発用量の適切性を評価すること
・ ＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の集団ＰＫを特徴付けること
・ ＵＡＡの処置における臨床転帰アセスメント（スケール）の使用を評価すること
【0428】
探索
・ ＢＧＥ－１１７処置の前、その間、およびその後のＢＧＥ－１１７処置への応答において、ＵＡＡを有する高齢対象の末梢血の非特異的プロテオミクス、メタボロミクスおよびトランスクリプトミクスを探索すること
・ ＢＧＥ－１１７処置の前、その間、およびその後のＢＧＥ－１１７処置への応答において、ＵＡＡを有する高齢対象の活動レベルおよび睡眠の質を探索すること
・ ＢＧＥ－１１７処置の前、その間、およびその後のＢＧＥ－１１７処置への応答において、ＵＡＡを有する高齢対象の末梢血の非特異的プロテオミクス、メタボロミクスおよびトランスクリプトミクスを探索すること
・ ＢＧＥ－１１７処置の前、その間、およびその後のＢＧＥ－１１７処置への応答において、ＵＡＡを有する高齢対象の活動レベルおよび睡眠の質を探索すること
【0429】
エントリー基準
【0430】
組み入れ基準
・ １．研究に参加するためのインフォームドコンセントに自発的に書き入れ、署名し、日付を記入できること
・ ２．研究手順および制限に完全に従うことを理解し、それを行うことができ、それを行う意思があること
・ ３．初回スクリーニング来院時に６５歳またはそれよりも上であること（この組み入れ判断基準は、初回スクリーニング来院時だけでアセスメントされる）
・ ４．以下の通り定義されるＵＡＡ
○ 平均Ｈｂが≧９．０ｇ／ｄＬ、ただし≦１１．０ｇ／ｄＬ。２回の実験室尺度を、スクリーニング期間中、少なくとも７日隔てて得る。Ｈｂの結果は、以下と一致すべきである。
■ 少なくとも１つのＨｂ測定値が≧９．０ｇ／ｄＬ、ただし≦１１．０ｇ／ｄＬ
■ 両方のＨｂ測定値が互いに０．５ｇ内である
○ 甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）が≧０．１ｍｃＵ／ｍＬ、ただし≦１０．０ｍｃＵ／ｍＬ
○ 血清鉄が≧６０μｇ／ｄＬ、トランスフェリン飽和度が≧１５．０％、および血清フェリチンが≧３０．０ｎｇ／ｍＬ
○ 他の原因および／またはさらなる血球減少症（血小板数が＜１３０．０Ｋ／μｌ、白血球［ＷＢＣ］数が＜４Ｋ／μｌ）を伴わず、平均血球体積（ＭＣＶ）が≦１００．０ｆＬ
○ 正常の範囲の下限を超える葉酸およびビタミンＢ１２レベル
・ ５．腎疾患における食事改変（ＭＤＲＤ）によって測定されるｅＧＦＲが≧３０．０ｍＬ／ｍ／１．７３ｍ２
・ ６．≦３５．０のスコアを有するＦＡＣＩＴ－疲労スケール
・ ７．初回スクリーニング来院時の体重が≧４０．０ｋｇであること
・ １．研究に参加するためのインフォームドコンセントに自発的に書き入れ、署名し、日付を記入できること
・ ２．研究手順および制限に完全に従うことを理解し、それを行うことができ、それを行う意思があること
・ ３．初回スクリーニング来院時に６５歳またはそれよりも上であること（この組み入れ判断基準は、初回スクリーニング来院時だけでアセスメントされる）
・ ４．以下の通り定義されるＵＡＡ
○ 平均Ｈｂが≧９．０ｇ／ｄＬ、ただし≦１１．０ｇ／ｄＬ。２回の実験室尺度を、スクリーニング期間中、少なくとも７日隔てて得る。Ｈｂの結果は、以下と一致すべきである。
■ 少なくとも１つのＨｂ測定値が≧９．０ｇ／ｄＬ、ただし≦１１．０ｇ／ｄＬ
■ 両方のＨｂ測定値が互いに０．５ｇ内である
○ 甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）が≧０．１ｍｃＵ／ｍＬ、ただし≦１０．０ｍｃＵ／ｍＬ
○ 血清鉄が≧６０μｇ／ｄＬ、トランスフェリン飽和度が≧１５．０％、および血清フェリチンが≧３０．０ｎｇ／ｍＬ
○ 他の原因および／またはさらなる血球減少症（血小板数が＜１３０．０Ｋ／μｌ、白血球［ＷＢＣ］数が＜４Ｋ／μｌ）を伴わず、平均血球体積（ＭＣＶ）が≦１００．０ｆＬ
○ 正常の範囲の下限を超える葉酸およびビタミンＢ１２レベル
・ ５．腎疾患における食事改変（ＭＤＲＤ）によって測定されるｅＧＦＲが≧３０．０ｍＬ／ｍ／１．７３ｍ２
・ ６．≦３５．０のスコアを有するＦＡＣＩＴ－疲労スケール
・ ７．初回スクリーニング来院時の体重が≧４０．０ｋｇであること
【0431】
除外基準
１．以下のいずれかの病歴または診断
・ 悪性貧血、サラセミア、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球形質（sickle trait）、または骨髄異形成症候群に起因する貧血
・ 現在寛解状態であるとしても、赤血球生成に影響を及ぼすと思われる、臨床的に診断された慢性炎症性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、セリアック病）
・ 骨髄低形成または赤芽球ろう
・ 前立腺がんのための過去１２カ月のアンドロゲン除去療法または放射線処置
・ 初回スクリーニング来院前１２週間以内またはスクリーニング期間中の鉄静注
注記：経口鉄は許容される。しかし、スクリーニングおよび処置期間を通して、同じ投与レジメンが使用されなければならない。
・ スクリーニング前６カ月以内またはスクリーニング期間中の心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、一過性虚血性発作、または血栓形成促進性不整脈もしくは状態（例えば、未処置心房細動）
・ スクリーニング期間前の１２週間以内に活動性疾患（すなわち活動性悪性腫瘍）を伴うがんの診断を受けたか、または積極的処置を受けている（皮膚の扁平上皮細胞または基底細胞癌は、この判断基準から除外される）
２．以下として定義される血液悪性腫瘍の疑いまたは血液悪性腫瘍
・ 骨髄検査によって確認された過去の診断
・ 他の原因および／またはさらなる血球減少症（血小板数が＜１３０Ｋ／μｌ、ＷＢＣ数が＜４Ｋ／μｌ）を伴わず、ＭＣＶが＞１００ｆＬ
・ 血液塗抹標本での異形成症またはそれ以外の未解明の単球増加症が既に観察されている
３．以下を含む高血圧の病歴
・ 制御困難な高血圧（研究者および医用モニターによって承認されている場合を除く）
・ 悪性高血圧症（研究者および医用モニターによって承認されている場合を除く）
・ 無作為化前の２週間以内の収縮期圧が≧１６０ｍｍＨｇまたは拡張期圧が≧９５ｍｍＨｇ（反復測定によって確認される）。
注記：
○ 高血圧治療薬を受けている対象は、無作為化前の少なくとも８週間、安定用量および治療薬を受けているべきである
○ 対象は、血圧が制御されたら再スクリーニングされ得る
４．初回スクリーニング来院前の１２週間以内に、研究者によって判断される消化管出血の最新の証拠
５．ニューヨーク心臓病学会機能分類システムによって定義されるクラスＩＩＩの心不全
６．脚ブロックを有する対象における、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して心拍数で補正したＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）が＞５００ミリ秒またはＱＴｃＦが＞５３０ミリ秒
注記：この評価は、初回スクリーニング来院時だけで行われることになり、ＥＣＧおよび対応する間隔および全体的解釈は、適切に指定され訓練された職員が、機械または手動で読むことができる。
７．ＡＬＴおよびＡＳＴが、≧３×正常値上限（ＵＬＮ）
８．ビリルビンが＞１．５×ＵＬＮ（ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが＜３５％である場合、＞１．５×ＵＬＮの単離ビリルビンは許容される）
注記：ジルベール症候群と関連するビリルビン上昇は許容される。
９．報告によるアルコールの平均摂取量が≧８０ｇ／日（すなわち、ビール缶６本またはハードリカー５ショットと同等）
１０．標的範囲（１２．０～１３．０ｇ／ｄＬ）へのＨｂの上昇は、研究者によって判断される通り、対象に許容されない医学的リスクを及ぼすおそれがある
１１．ＩＰにおける賦形剤への重症アレルギーもしくはアナフィラキシー反応または過敏症の病歴
１２．治験薬の３０日または５半減期（いずれか長い方）以内の治験薬の使用
１３．ＢＧＥ－１１７－２０１への過去の無作為化
１４．研究者が、対象を許容されないリスクに曝すか、研究服薬遵守に影響を及ぼすか、または研究の目的もしくは検査手順もしくは起こり得る結果の理解を妨げるおそれがあるとみなす、現在の任意の不安定な病状。これには、以下が含まれる。
・ 現在の不安定な活動性肝臓または胆道疾患（一般に、腹水症、脳症、凝固障害、低アルブミン血症、食道／胃の静脈瘤、持続性黄疸、または肝硬変の開始によって定義される）
注記：安定な肝疾患（無症状性胆石、無症状性Ｂ／Ｃ型慢性肝炎、またはジルベール症候群を含む）は、対象がそれ以外はエントリー基準を満たしており、研究者およびスポンサーが研究へのエントリーを承認する場合、許容される。
１５．処置が必要とされ得るか、または対象が研究を完了できなくなるおそれがある、精神医学的疾病の現在のまたは関連する病歴
１．以下のいずれかの病歴または診断
・ 悪性貧血、サラセミア、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球形質（sickle trait）、または骨髄異形成症候群に起因する貧血
・ 現在寛解状態であるとしても、赤血球生成に影響を及ぼすと思われる、臨床的に診断された慢性炎症性疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、セリアック病）
・ 骨髄低形成または赤芽球ろう
・ 前立腺がんのための過去１２カ月のアンドロゲン除去療法または放射線処置
・ 初回スクリーニング来院前１２週間以内またはスクリーニング期間中の鉄静注
注記：経口鉄は許容される。しかし、スクリーニングおよび処置期間を通して、同じ投与レジメンが使用されなければならない。
・ スクリーニング前６カ月以内またはスクリーニング期間中の心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、一過性虚血性発作、または血栓形成促進性不整脈もしくは状態（例えば、未処置心房細動）
・ スクリーニング期間前の１２週間以内に活動性疾患（すなわち活動性悪性腫瘍）を伴うがんの診断を受けたか、または積極的処置を受けている（皮膚の扁平上皮細胞または基底細胞癌は、この判断基準から除外される）
２．以下として定義される血液悪性腫瘍の疑いまたは血液悪性腫瘍
・ 骨髄検査によって確認された過去の診断
・ 他の原因および／またはさらなる血球減少症（血小板数が＜１３０Ｋ／μｌ、ＷＢＣ数が＜４Ｋ／μｌ）を伴わず、ＭＣＶが＞１００ｆＬ
・ 血液塗抹標本での異形成症またはそれ以外の未解明の単球増加症が既に観察されている
３．以下を含む高血圧の病歴
・ 制御困難な高血圧（研究者および医用モニターによって承認されている場合を除く）
・ 悪性高血圧症（研究者および医用モニターによって承認されている場合を除く）
・ 無作為化前の２週間以内の収縮期圧が≧１６０ｍｍＨｇまたは拡張期圧が≧９５ｍｍＨｇ（反復測定によって確認される）。
注記：
○ 高血圧治療薬を受けている対象は、無作為化前の少なくとも８週間、安定用量および治療薬を受けているべきである
○ 対象は、血圧が制御されたら再スクリーニングされ得る
４．初回スクリーニング来院前の１２週間以内に、研究者によって判断される消化管出血の最新の証拠
５．ニューヨーク心臓病学会機能分類システムによって定義されるクラスＩＩＩの心不全
６．脚ブロックを有する対象における、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して心拍数で補正したＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）が＞５００ミリ秒またはＱＴｃＦが＞５３０ミリ秒
注記：この評価は、初回スクリーニング来院時だけで行われることになり、ＥＣＧおよび対応する間隔および全体的解釈は、適切に指定され訓練された職員が、機械または手動で読むことができる。
７．ＡＬＴおよびＡＳＴが、≧３×正常値上限（ＵＬＮ）
８．ビリルビンが＞１．５×ＵＬＮ（ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが＜３５％である場合、＞１．５×ＵＬＮの単離ビリルビンは許容される）
注記：ジルベール症候群と関連するビリルビン上昇は許容される。
９．報告によるアルコールの平均摂取量が≧８０ｇ／日（すなわち、ビール缶６本またはハードリカー５ショットと同等）
１０．標的範囲（１２．０～１３．０ｇ／ｄＬ）へのＨｂの上昇は、研究者によって判断される通り、対象に許容されない医学的リスクを及ぼすおそれがある
１１．ＩＰにおける賦形剤への重症アレルギーもしくはアナフィラキシー反応または過敏症の病歴
１２．治験薬の３０日または５半減期（いずれか長い方）以内の治験薬の使用
１３．ＢＧＥ－１１７－２０１への過去の無作為化
１４．研究者が、対象を許容されないリスクに曝すか、研究服薬遵守に影響を及ぼすか、または研究の目的もしくは検査手順もしくは起こり得る結果の理解を妨げるおそれがあるとみなす、現在の任意の不安定な病状。これには、以下が含まれる。
・ 現在の不安定な活動性肝臓または胆道疾患（一般に、腹水症、脳症、凝固障害、低アルブミン血症、食道／胃の静脈瘤、持続性黄疸、または肝硬変の開始によって定義される）
注記：安定な肝疾患（無症状性胆石、無症状性Ｂ／Ｃ型慢性肝炎、またはジルベール症候群を含む）は、対象がそれ以外はエントリー基準を満たしており、研究者およびスポンサーが研究へのエントリーを承認する場合、許容される。
１５．処置が必要とされ得るか、または対象が研究を完了できなくなるおそれがある、精神医学的疾病の現在のまたは関連する病歴
【0432】
方法論
【0433】
安全性：安全性エンドポイントは、処置群および来院日によってまとめられる。潜在的な臨床的重要性、ベースラインからの変化、および範囲外の値を含む記述統計が、定量的安全性データのために計算される。
【0434】
薬物動態：ＰＫ分析のための血液試料は、プロトコールに記載される時点に採血される。データに基づいて、集団ＰＫモデルを開発することを試みる。集団ＰＫ分析の結果は、別々の報告書で提示する。
【0435】
プロテオミクス、メタボロミクスおよびトランスクリプトミクス：末梢血試料を、可能なプロテオミクスおよびトランスクリプトミクスアセスメントのための特定の時間に得る。
【0436】
活動レベルおよび睡眠の質：患者には、装着型活動モニターが備えられ、それによって活動レベルおよび睡眠の質のその後の計算を可能にする加速度測定データを継続的に収集する。
【0437】
治験薬品（複数可）の投与
【0438】
投薬
【0439】
対象は、ＩＰを水と共に１日１回摂取するよう助言され、３回目の来院（１日目）に開始して、１５回目の来院（８５日目）まで連続８４日間、朝食の１時間前に被験薬を摂取するよう推奨される。カプセル剤は、粉砕、咀嚼または切断することなく、丸ごと摂取される。
【0440】
この研究は、プラセボ対照を含む二重盲検研究である。対象は、以下のいずれかを受けるように無作為化される。
・ ＢＧＥ－１１７：４ｍｇおよび１２ｍｇカプセル剤の、低酸素症誘導因子－プロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ－ＰＨＤ）阻害剤、または
・ プラセボ：活性薬物を含まない、釣り合う用量のカプセル剤
・ ＢＧＥ－１１７／プラセボの出発用量および最大用量は、対象の腎臓機能のスクリーニング結果に基づいて決まる。
・ 推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である対象の出発用量は、１２ｍｇ／プラセボである。最大用量は、２４ｍｇ／プラセボである。
・ ｅＧＦＲが≧３０～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の間の対象の出発用量は、４ｍｇ／プラセボである。最大用量は、１６ｍｇ／プラセボである。
・ ＢＧＥ－１１７：４ｍｇおよび１２ｍｇカプセル剤の、低酸素症誘導因子－プロリルヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ－ＰＨＤ）阻害剤、または
・ プラセボ：活性薬物を含まない、釣り合う用量のカプセル剤
・ ＢＧＥ－１１７／プラセボの出発用量および最大用量は、対象の腎臓機能のスクリーニング結果に基づいて決まる。
・ 推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である対象の出発用量は、１２ｍｇ／プラセボである。最大用量は、２４ｍｇ／プラセボである。
・ ｅＧＦＲが≧３０～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の間の対象の出発用量は、４ｍｇ／プラセボである。最大用量は、１６ｍｇ／プラセボである。
【0441】
処置期間
【0442】
処置期間は、以下の表６に記載される３つの投薬期間を有する。
【表6】
【0443】
用量調整指針
【0444】
５回目から１１回目の来院まで（１５日目から５７日目まで）、標的範囲内のＨｂを達成し、維持するために、およそ１４日ごとに用量調整の機会が計画される。用量調整は、≧１２．０～≦１３．０ｇ／ｄＬの範囲の滴定Ｈｂレベルを目標として、実施研究室（ｌｏｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の結果に基づいて行われる。研究者の意見において、過度に急速なＨｂ上昇の事象が生じるか、または容認しがたく高いＨｂレベルもしくは傾向があった場合、用量は、用量調整審査がない来院日であろうといつでも調整され得る。
【0445】
ｅＧＦＲが≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の対象についての許容可能な用量レベルは、０ｍｇ（中断）、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２０ｍｇ、および２４ｍｇである。最大用量は、２４ｍｇ／プラセボである。
【0446】
ｅＧＦＲが≧３０～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の間の対象についての許容可能な用量レベルは、０ｍｇ（中断）、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、および１６ｍｇである。最大用量は、１６ｍｇ／プラセボである。
【0447】
用量の「一段階」の漸増または低減は、それぞれ、４ｍｇの増大または低減を指す。任意の１回の来院に許容される唯一の用量増大は、「一段階」、すなわち４ｍｇである。用量低減は、低減の理由および研究者の判断に基づいて４ｍｇを超える場合がある。
【0448】
具体的な用量調整指針は、以下の通りである。
・ 一段階の用量漸増は、過去２週間の対象のＨｂ上昇が≦０．５ｇ／ｄＬであり、対象が＜１２．５ｇ／ｄＬのＨｂを有している場合、必要に応じて５回目、７回目、９回目、および１１回目の来院（１５日目、２９日目、４３日目、および５７日目）に行うことができ、１１回目の来院（５７日目）後のさらなる用量漸増は許容されない。
・ Ｈｂが＞１２．５ｇ／ｄＬである場合、用量漸増は許容されない。
・ 一段階の用量漸増は、過去２週間の対象のＨｂ上昇が≦０．５ｇ／ｄＬであり、対象が＜１２．５ｇ／ｄＬのＨｂを有している場合、必要に応じて５回目、７回目、９回目、および１１回目の来院（１５日目、２９日目、４３日目、および５７日目）に行うことができ、１１回目の来院（５７日目）後のさらなる用量漸増は許容されない。
・ Ｈｂが＞１２．５ｇ／ｄＬである場合、用量漸増は許容されない。
【0449】
用量低減は、研究中いつでも行うことができる。１１回目の来院（５７日目）またはその後に低減される場合、その後再び同じレベルまで用量を増大することはできない。
【0450】
対象のＨｂが任意の時点で１３．０ｇ／ｄＬを超える場合、または対象のＨｂが過去２週間に＞１．０ｇ／ｄＬに上昇するかもしくは過去４週間に＞１．５ｇ／ｄＬに上昇した場合、用量は、以下の指針に従って低減することができる。
・ ２４ｍｇの用量を１２ｍｇに低減する。
・ ２０ｍｇの用量を８ｍｇに低減する。
・ １６ｍｇの用量を８ｍｇに低減する。
・ １２ｍｇの用量を４ｍｇに低減する。
・ ８ｍｇの用量を４ｍｇに低減する。
・ ４ｍｇの用量を０ｍｇに低減する（中断）。
・ ２４ｍｇの用量を１２ｍｇに低減する。
・ ２０ｍｇの用量を８ｍｇに低減する。
・ １６ｍｇの用量を８ｍｇに低減する。
・ １２ｍｇの用量を４ｍｇに低減する。
・ ８ｍｇの用量を４ｍｇに低減する。
・ ４ｍｇの用量を０ｍｇに低減する（中断）。
【0451】
対象のＨｂが任意の時点で１３．５ｇ／ｄＬを超える場合、投薬を中断し、１３．０ｇ／ｄＬ未満に戻るまでＨｂレベルを追跡する。
【0452】
研究者は、実施研究室のＨｂの結果が知らされていないことから、対象の来院時に用量調整を推奨することができる可能性がある。研究者がＨｂの結果を審査する機会を得たら、Ｈｂレベルおよび次回の来院まで摂取すべき用量に関して対象に指導する。その指導は、対象の来院後２４～９６時間および対象が新しい調整用量を摂取し始め得る場合に行われ得ると見込まれる。
【0453】
身体検査（身長および体重を含む）
【0454】
全身の身体検査は、認定された医師、医師助手、または診療看護師によって様々な時点で実施される。
【0455】
身体検査には、以下の身体系の審査が含まれる。
・ 全身の外観
・ 脊椎／頸部／甲状腺
・ 心血管
・ 皮膚
・ 筋骨格
・ 神経学
・ 頭部、目、耳、鼻、および喉
・ 呼吸器
・ 腹部（肝臓および腎臓を含む）
・ 全身の外観
・ 脊椎／頸部／甲状腺
・ 心血管
・ 皮膚
・ 筋骨格
・ 神経学
・ 頭部、目、耳、鼻、および喉
・ 呼吸器
・ 腹部（肝臓および腎臓を含む）
【0456】
スクリーニング来院時に特定された臨床的に有意な異常は、対象の原資料およびｅＣＲＦ／ＣＲＦ治療歴に記述される。初期スクリーニング期間の来院後の臨床的に関連する変化は、研究者によって判断される通り、ＡＥのｅＣＲＦ／ＣＲＦ頁に記録される。注記：身長は初期検査時だけで収集する。
【0457】
簡易身体検査は、様々な時点で実施され、以下が含まれる。
・ 身長
・ 体重
・ バイタルサイン（血圧および脈拍数）
・ 臨床研究室検査
・ 全血算：
○ 好塩基球（絶対的）
○ 好酸球（絶対的）
○ ヘマトクリット
○ ヘモグロビン
○ ＨｂＡ１Ｃ（４ｍＬ）は３回目の来院（１日目）およびＥＯＴＰだけで収集される
○ 網状赤血球数（絶対的）
○ 赤血球
○ 全好中球（絶対的）
○ 総白血球数およびその分画
・ 身長
・ 体重
・ バイタルサイン（血圧および脈拍数）
・ 臨床研究室検査
・ 全血算：
○ 好塩基球（絶対的）
○ 好酸球（絶対的）
○ ヘマトクリット
○ ヘモグロビン
○ ＨｂＡ１Ｃ（４ｍＬ）は３回目の来院（１日目）およびＥＯＴＰだけで収集される
○ 網状赤血球数（絶対的）
○ 赤血球
○ 全好中球（絶対的）
○ 総白血球数およびその分画
【0458】
臨床化学
【0459】
血清臨床化学のために、血液試料（６ｍＬ）を収集する。以下のパラメーターをアセスメントする。
・ アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）
・ 二酸化炭素
・ リン酸塩
・ アルブミン
・ 塩化物
・ カリウム
・ アルカリホスファターゼ
・ クレアチニン
・ タンパク質
・ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）
・ ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）
・ 尿素窒素
・ カルシウム
・ グルコース
・ 尿酸
・ アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）
・ 二酸化炭素
・ リン酸塩
・ アルブミン
・ 塩化物
・ カリウム
・ アルカリホスファターゼ
・ クレアチニン
・ タンパク質
・ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）
・ ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）
・ 尿素窒素
・ カルシウム
・ グルコース
・ 尿酸
【0460】
凝固およびＤ－ダイマー
【0461】
凝固のために、血液試料（３ｍＬ）を収集する。以下のパラメーターをアセスメントする。
・ プロトロンビン時間（ＰＴ）
・ Ｄ－ダイマー
・ 活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）
・ 国際標準化比（ＩＮＲ）
・ プロトロンビン時間（ＰＴ）
・ Ｄ－ダイマー
・ 活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）
・ 国際標準化比（ＩＮＲ）
【0462】
エリスロポエチン
【0463】
血清ＥＰＯレベルのために、血液試料（２ｍＬ）を収集する。
【0464】
ヘモグロビン電気泳動法（ヘモグロビン異常症の分取）
【0465】
ヘモグロビン電気泳動法（ヘモグロビン異常症の分取）のために、血液試料（１ｍＬ）を収集する。
【0466】
炎症パネル
【0467】
炎症パネルのために、血液試料（２ｍＬ）を収集する。以下のパラメーターをアセスメントする。
・ Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
・ インターロイキン（ＩＬ－６）
・ ヘプシジン
・ Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
・ インターロイキン（ＩＬ－６）
・ ヘプシジン
【0468】
鉄パネル
【0469】
血清鉄パネルのために、血液試料（２ｍＬ）を収集する。以下のパラメーターをアセスメントする。
・ 血清鉄
・ 全鉄結合能
・ トランスフェリン飽和度
・ 血清トランスフェリン
・ 血清フェリチン
・ 血清鉄
・ 全鉄結合能
・ トランスフェリン飽和度
・ 血清トランスフェリン
・ 血清フェリチン
【0470】
葉酸およびビタミンＢ１２
【0471】
葉酸およびビタミンＢ１２のために、血液試料（２ｍＬ）を収集する。以下のパラメーターをアセスメントする。
・ 葉酸塩（葉酸）
・ ビタミンＢ１２
・ 葉酸塩（葉酸）
・ ビタミンＢ１２
【0472】
脂質パネル
【0473】
非絶食時脂質レベルのために、血液試料（２ｍＬ）を収集する。以下のパラメーターをアセスメントする。
・ ＨＤＬ
・ コレステロール
・ 総トリグリセリド
・ 低密度リポタンパク質（計算）
・ ＨＤＬ
・ コレステロール
・ 総トリグリセリド
・ 低密度リポタンパク質（計算）
【0474】
便潜血検査
【0475】
同意した対象は、１回の便通からまたは実験室マニュアルに記載される通り収集した便検体を提供する。
【0476】
眼科検査
【0477】
眼科検査は、適切に委任された眼科医または検眼士によって実施される。各アセスメントは、少なくとも以下の構成成分を含む包括的な目の検査を含む。最高矯正視力の測定、眼内圧、前眼房検査、および眼底（fundoscopic）検査。これらの検査値は、眼のＡＥのアセスメントのために使用される。
【0478】
深部静脈血栓症についての血管ドップラー超音波
【0479】
血管ドップラー超音波を使用して、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の存在について走査する。ＤＶＴ走査は、適切に委任された職員によって、様々な時点で実施される。
【0480】
薬物動態収集
【0481】
薬物動態のための血液試料（４ｍＬ）を、様々な時点で採取する。この研究のＰＫアセスメントを実施する生体分析実験室の名称および所在地を、各施設の研究者ファイルおよびスポンサーの試験マスターファイルに保存する。
【0482】
実際のＰＫ血液試料収集時間、対、投薬時間をモニタリングする。研究者は、プロトコールによりスケジュールされた時間にすべてのＰＫ血液試料を収集するためにできる限りの相応の努力をするよう、スポンサーから期待されている。
【0483】
エンドポイントおよび統計分析
【0484】
試料サイズの計算および検出力の考慮
【0485】
１２週目のヘモグロビンの変化を、主要研究エンドポイントとし、研究試料サイズを計算するために使用する。８０および８０の群の試料サイズにより９４％検出力を達成して、平均差が１．０ｍｍＨｇになり、両方の群の標準偏差が１．８ｍｍＨｇになる場合に等平均値の帰無仮説を棄却する。試験統計は、０．０５の両側有意レベル（アルファ）の２試料ｔ検定である。
【0486】
研究集団および分析対象集団（ｓｅｔ）
【0487】
「安全性対象集団」を、少なくとも１用量のＢＧＥ－１１７を受けたか、またはプラセボだけを受けた対象について別個に定義する。処置時に分析された安全性集団を使用して、安全性を報告する。
【0488】
「最大解析対象集団／処置意図解析集団（ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ）（ＳＡＦ／ＩＴＴ）」を、研究に無作為化され、少なくとも１用量の試験薬物を受け、１つのベースライン後アセスメントを有していた対象として定義する。無作為化時に分析されたＦＡＳ／ＩＴＴを使用して、有効性エンドポイントを分析する。
【0489】
「パープロトコール対象集団（ＰＰＳ）」を、大きいプロトコール偏差がないＦＡＳ／ＩＴＴ対象集団の対象として定義する。この対象集団は、対象の＞５％がＦＡＳ／ＩＴＴにいる場合に形成され得る。有効性分析は、処置時に分析されたＰＰＳ対象集団について反復され得る。
【0490】
「ＰＫ」対象集団は、少なくとも１用量のＢＧＥ－１１７を受け、少なくとも１つの評価可能な投薬後ＰＫ濃度値を有する対象からなる。この対象集団を使用して、ＰＫを分析する。
【0491】
「プロテオミクス、メタボロミクスおよびトランスクリプトミクス」対象集団は、少なくとも１用量のＢＧＥ－１１７を受け、少なくとも１つの評価可能な投薬後プロテオミクスおよびトランスクリプトミクス値を有する対象からなる。この対象集団を使用して、プロテオミクス、メタボロミクスおよびトランスクリプトミクスを分析する。
【0492】
エンドポイント
【0493】
主要エンドポイント：
・ ベースラインと比較した１５回目の来院（８５日目／ＥＯＴＰ）のＨｂの改善
・ ベースラインと比較した１５回目の来院（８５日目／ＥＯＴＰ）のＨｂの改善
【0494】
二次キーエンドポイント：
・ ベースラインと比較した１５回目の来院（８５日目／ＥＯＴＰ）のＦＡＣＩＴ－疲労スコアの改善
・ ベースラインと比較した１５回目の来院（８５日目／ＥＯＴＰ）のＦＡＣＩＴ－疲労スコアの改善
【0495】
二次エンドポイント：
・ ベースラインと比較した７回目および１１回目の来院（２９日目および５７日目）ならびに追跡調査来院時のＨｂの変化
・ ベースラインと比較した７回目および１１回目の来院（２９日目および５７日目）ならびに追跡調査来院時のＦＡＣＩＴ－疲労スコアの改善
・ ベースラインと比較した７回目、１１回目、および１５回目の来院（２９日目、５７日目、および８５日目）、ならびに追跡調査来院時のＳＰＰＢスコアの変化
・ ベースラインと比較した７回目、１１回目、および１５回目の来院（２９日目、５７日目、および８５日目）ならびに追跡調査来院時の６ＭＷＴ距離の変化
・ ベースラインと比較した７回目、１１回目、および１５回目の来院（２９日目、５７日目、および８５日目）ならびに追跡調査来院時のＳＦ－３６の変化
・ ｅＧＦＲが≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の対象およびｅＧＦＲが≧３０および＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の対象のＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の出発用量の評価
・ ベースラインと比較した７回目および１１回目の来院（２９日目および５７日目）ならびに追跡調査来院時のＨｂの変化
・ ベースラインと比較した７回目および１１回目の来院（２９日目および５７日目）ならびに追跡調査来院時のＦＡＣＩＴ－疲労スコアの改善
・ ベースラインと比較した７回目、１１回目、および１５回目の来院（２９日目、５７日目、および８５日目）、ならびに追跡調査来院時のＳＰＰＢスコアの変化
・ ベースラインと比較した７回目、１１回目、および１５回目の来院（２９日目、５７日目、および８５日目）ならびに追跡調査来院時の６ＭＷＴ距離の変化
・ ベースラインと比較した７回目、１１回目、および１５回目の来院（２９日目、５７日目、および８５日目）ならびに追跡調査来院時のＳＦ－３６の変化
・ ｅＧＦＲが≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の対象およびｅＧＦＲが≧３０および＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の対象のＵＡＡの処置におけるＢＧＥ－１１７の出発用量の評価
【0496】
有効性統計分析
【0497】
Ｈｂの変化は、主要エンドポイントであり、加齢患者における未解明の貧血の疾患の直接アセスメントである。ＦＡＣＩＴ－疲労の変化は、二次キーエンドポイントである。これらのエンドポイントの両方の分析は、ベースライン共変数を用いるＡＮＣＯＶＡである。ＦＡＣＩＴ－疲労の試験は、Ｈｂの変化について統計的有意性を達成した後に初めて行われる。
【0498】
一次分析は、ベースラインＨｂを共変数として用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）である。さらなる潜在的共変数を調査する。この主要エンドポイントおよびすべての二次エンドポイントの分析に関する詳細を、ＳＡＰに入力する。
【0499】
安全性分析
【0500】
安全性分析を、対応する安全性解析対象集団（Ｓａｆｅｔｙ Ｓｅｔ）に基づいて実施する。プラセボを受ける対象は、安全性分析の研究部分ごとにプールされ得る。
【0501】
有害事象を、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用してコード化する。処置下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）の事象回数、発生率、およびパーセンテージを、コホートおよび処置群ごとに器官別大分類、優先使用語、および処置群によって全体的に計算する。ＴＥＡＥを有する対象の数およびパーセンテージを、重症度およびＩＰとの関係によってさらにまとめる。ＩＰに関係する有害事象、離脱をもたらしたＡＥ、ＳＡＥ、および死亡も同様にまとめる／一覧化する。
【0502】
臨床研究室検査、バイタルサイン、眼科検査、血管ドップラー知見、およびＥＣＧ知見を、処置群および来院によってまとめる。記述統計を、定量的安全性データ、および適用できる場合にはベースラインからの差について計算する。頻度数を、質的安全性データの分類のために収集する。安全性データのベースラインを、初回用量のＩＰの前の最終値として定義する。潜在的に臨床的に重要な知見をまとめるか、または一覧化する。
【0503】
臨床転帰アセスメント
【0504】
臨床転帰アセスメントを、様々な時点でアセスメントする。
【0505】
慢性疾病治療の機能的アセスメント－疲労スケール（ＦＡＣＩＴ－疲労）
【0506】
ＦＡＣＩＴ－疲労アセスメントを、同意した対象から収集する。ＦＡＣＩＴ－疲労スケールは、自己申告による疲労、ならびに毎日の活動および機能に対するその影響をアセスメントする１３項目の質問表である。
【0507】
略式項目調査計測手段（Ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ Ｓｕｒｖｅｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（ＳＦ－３６）
【0508】
ＳＦ－３６アセスメントを、同意した対象から収集する。ＳＦ－３６アキュート版は、過去７日間にわたる身体機能、身体の日常役割機能（ｒｏｌｅ ｐｈｙｓｉｃａｌ）、体の痛み、活力、社会生活機能、精神の日常役割機能（ｒｏｌｅ ｅｍｏｔｉｏｎａｌ）、心の健康、および全体的な健康を含めたいくつかの領域に対する対象による健康概念を解明するように設計された全体的な健康状態の質問表である。質問表は、対象に、過去７日間の間にどのように感じたかについて思い起こさせる３６の質問を含有する。
【0509】
簡易身体能力評価バッテリー（Ｓｈｏｒｔ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｂａｔｔｅｒｙ）（ＳＰＰＢ）
【0510】
ＳＰＰＢアセスメントを、同意した対象から収集する。ＳＰＰＢは、バランス試験、歩行速度試験、および椅子立ち上がり試験の３部からなる。
【0511】
６分間歩行試験（６ＭＷＴ）
【0512】
６ＭＷＴアセスメントを、同意した対象から収集する。６ＭＷＴは、硬い平坦な表面を合計６分間歩行する対象からなる。
【0513】
臨床全般印象（ＣＧＩ）
【0514】
ＣＧＩアセスメントを、同意した対象から収集する。ＣＧＩは、対象の進行および処置応答の全般的アセスメントを経時的に行うための、質問表に基づく計測手段である。この研究では、ＣＧＩの以下の２つのサブスケールを収集する。
・ 状態変化
・ 治療有効性
・ 状態変化
・ 治療有効性
【0515】
ＣＧＩ－状態変化
【0516】
ＣＧＩ－状態変化の尺度は、対象によって完成されることになる。対象は、以下の分類からなる７ポイントスケールを使用して、対象の活力レベルの任意の変化を測定することになる。
１－非常に大きく改善された
２－大きく改善された
３－最小限に改善された
４－変化なし
５－最小限に悪化した
６－大きく悪化した
７－非常に大きく悪化した
１－非常に大きく改善された
２－大きく改善された
３－最小限に改善された
４－変化なし
５－最小限に悪化した
６－大きく悪化した
７－非常に大きく悪化した
【0517】
ＣＧＩ－治療有効性
【0518】
ＣＧＩ－治療有効性は、以下の分類からなる４ポイントスケールを使用して、認知される処置の治療有効性に関して、対象によって測定される。
１－非常に良い
２－中程度
３－わずか
４－未変化または悪化
１－非常に良い
２－中程度
３－わずか
４－未変化または悪化
【0519】
握力検査（上半身強度検査）
【0520】
Ｊａｍａｒ握力計による握力検査を、同意した対象から収集する。このアセスメントは、対象の最大握力を記録するためのものである。各参加者は、指示通りにそれぞれの手について３回の最大限の自発的検査を実施する。
【0521】
検査は利き手から始める。検査は、研究者または適切に委任された職員によって指導を受ける。可能な場合、対象は、対象の研究参加中ずっと同じ職員によってアセスメントされる。各検査結果を、ｋｇで小数点第１位まで測定する。
【0522】
結果
【0523】
ＢＧＥ－１１７の投与は、以下に対して有効である。
１）ベースラインと比較した、ヘモグロビンレベルの上昇
２）ベースラインと比較した、ＦＡＣＩＴ－疲労スコアの改善によって実証される疲労軽減、
３）ベースラインと比較した、簡易身体能力評価バッテリー（ＳＰＰＢ）スコア、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）、および握力検査の改善によって実証される身体活動の改善
４）酸素運搬、可動性、ＱＯＬ、および活力レベルの改善
５）ベースラインと比較した、活動レベルおよび睡眠の質の改善。
６． 均等論および参考文献の援用
１）ベースラインと比較した、ヘモグロビンレベルの上昇
２）ベースラインと比較した、ＦＡＣＩＴ－疲労スコアの改善によって実証される疲労軽減、
３）ベースラインと比較した、簡易身体能力評価バッテリー（ＳＰＰＢ）スコア、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）、および握力検査の改善によって実証される身体活動の改善
４）酸素運搬、可動性、ＱＯＬ、および活力レベルの改善
５）ベースラインと比較した、活動レベルおよび睡眠の質の改善。
６． 均等論および参考文献の援用
【0524】
本開示を、好ましい実施形態および様々な代替の実施形態を参照しながら特に示し、記載してきたが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、それらの実施形態の形態および詳細に様々な変更を加えてもよいことが、関連技術分野の当業者によって理解されよう。
【0525】
本明細書の本文に引用されるすべての参考文献、交付済み特許および特許出願は、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2A-B】
【図2C-D】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【国際調査報告】