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特表2023-524071嚢胞性線維症を治療するための核酸及び方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-08
(54)【発明の名称】嚢胞性線維症を治療するための核酸及び方法
(51)【国際特許分類】
   C12N 15/61 20060101AFI20230601BHJP
   C12N 15/88 20060101ALI20230601BHJP
   C12N 15/12 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 9/51 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 9/127 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 47/28 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 47/34 20170101ALI20230601BHJP
   A61K 47/24 20060101ALI20230601BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 47/20 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 31/7115 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 31/712 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 31/7125 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 48/00 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 9/72 20060101ALI20230601BHJP
   A61K 47/18 20170101ALI20230601BHJP
【FI】
C12N15/61 ZNA
C12N15/88 Z
C12N15/12
A61K9/51
A61K9/127
A61K47/28
A61K47/34
A61K47/24
A61P43/00
A61P43/00 111
A61K47/20
A61K31/7115
A61K31/712
A61K31/7125
A61K48/00
A61K9/72
A61K47/18
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022566343
(86)(22)【出願日】2021-04-30
(85)【翻訳文提出日】2022-12-27
(86)【国際出願番号】 US2021030257
(87)【国際公開番号】W WO2021222801
(87)【国際公開日】2021-11-04
(31)【優先権主張番号】63/019,170
(32)【優先日】2020-05-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/082,997
(32)【優先日】2020-09-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.TWEEN
(71)【出願人】
【識別番号】513269893
【氏名又は名称】アークトゥラス・セラピューティクス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Arcturus Therapeutics,Inc.
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100122301
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史
(74)【代理人】
【識別番号】100157956
【弁理士】
【氏名又は名称】稲井 史生
(74)【代理人】
【識別番号】100170520
【弁理士】
【氏名又は名称】笹倉 真奈美
(72)【発明者】
【氏名】ペレス-ガルシア,カルロス ジー
(72)【発明者】
【氏名】立川 清
(72)【発明者】
【氏名】松田 大輝
(72)【発明者】
【氏名】チブクラ,パドマナブ
(72)【発明者】
【氏名】カルマリ,プリヤ プラカシュ
(72)【発明者】
【氏名】バオ,ヤンジエ
(72)【発明者】
【氏名】ベガ,ジェレル ボイド リー
(72)【発明者】
【氏名】ムクタバーラム,ラジェシュ
(72)【発明者】
【氏名】サギ,アミット
【テーマコード(参考)】
4C076
4C084
4C086
【Fターム(参考)】
4C076AA19
4C076AA32
4C076AA65
4C076AA93
4C076AA95
4C076BB01
4C076BB13
4C076BB15
4C076BB16
4C076BB21
4C076BB22
4C076BB25
4C076BB27
4C076BB31
4C076CC29
4C076CC50
4C076DD49
4C076DD55
4C076DD63
4C076DD70
4C076EE23
4C076FF31
4C076FF68
4C084AA13
4C084MA05
4C084MA24
4C084MA41
4C084MA52
4C084MA56
4C084MA57
4C084MA59
4C084MA63
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA10
4C084NA13
4C084NA14
4C084ZC021
4C084ZC022
4C084ZC80
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086EA16
4C086EA18
4C086MA01
4C086MA05
4C086MA24
4C086MA41
4C086MA52
4C086MA56
4C086MA57
4C086MA59
4C086MA63
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA10
4C086NA13
4C086NA14
4C086ZC02
4C086ZC80
(57)【要約】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするヌクレオチドを、本明細書で提供する。インビトロまたはインビボでCFTRタンパク質を発現させるために使用可能なmRNAコンストラクトもまた記載する。mRNAコンストラクトは脂質製剤の中に配合することができ、吸入により投与して嚢胞性線維症を治療することができる。
【選択図】図1
【特許請求の範囲】
【請求項1】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNAであって、前記mRNAが、配列番号100~105のうちの1つと約80%の配列同一性を有するオープンリーディングフレーム(ORF)を含む、前記mRNA。
【請求項2】
前記ORFが、配列番号100~105のうちの1つと約85%の配列同一性を有する、請求項1に記載のmRNA。
【請求項3】
前記ORFが、配列番号100~105のうちの1つと約90%の配列同一性を有する、請求項1に記載のmRNA。
【請求項4】
前記ORFが、配列番号100~105のうちの1つと約95%の配列同一性を有する、請求項1に記載のmRNA。
【請求項5】
前記ORFが、配列番号100~105のうちの1つと約96%の配列同一性を有する、請求項1に記載のmRNA。
【請求項6】
前記ORFが、配列番号100~105のうちの1つと約97%の配列同一性を有する、請求項1に記載のmRNA。
【請求項7】
前記ORFが、配列番号100~105のうちの1つと約98%の配列同一性を有する、請求項1に記載のmRNA。
【請求項8】
前記ORFが、配列番号100~105のうちの1つと約99%の配列同一性を有する、請求項1に記載のmRNA。
【請求項9】
前記ORFが、配列番号100~105からなる群から選択される配列を有する、請求項1に記載のmRNA。
【請求項10】
前記ORFが、配列番号100の配列を有する、請求項9に記載のmRNA。
【請求項11】
前記ORFが、配列番号101の配列を有する、請求項9に記載のmRNA。
【請求項12】
前記ORFが、配列番号102の配列を有する、請求項9に記載のmRNA。
【請求項13】
前記ORFが、配列番号103の配列を有する、請求項9に記載のmRNA。
【請求項14】
前記ORFが、配列番号104の配列を有する、請求項9に記載のmRNA。
【請求項15】
前記ORFが、配列番号105の配列を有する、請求項9に記載のmRNA。
【請求項16】
5’非翻訳領域(5’UTR)をさらに含む、請求項1~15のいずれか1項に記載のmRNA。
【請求項17】
前記5’UTRが、配列番号106~125から選択される配列を含む、請求項16に記載のmRNA。
【請求項18】
前記5’UTRが、配列番号106を含む、請求項17に記載のmRNA。
【請求項19】
3’非翻訳領域(3’UTR)をさらに含む、請求項1~18のいずれか1項に記載のmRNA。
【請求項20】
前記3’UTRが、配列番号126~145からなる群から選択される配列を含む、請求項19に記載のmRNA。
【請求項21】
前記3’UTRが、配列番号126を含む、請求項20に記載のmRNA。
【請求項22】
3’ポリアデノシン(ポリA)テールをさらに含む、請求項1~21のいずれか1項に記載のmRNA。
【請求項23】
前記3’ポリAテールが、約50~約120個のアデノシンモノマーからなる、請求項22に記載のmRNA。
【請求項24】
5’キャップをさらに含む、請求項1~23のいずれか1項に記載のmRNA。
【請求項25】
前記5’キャップが、式キャップIVの構造を有するmGpppGmである、請求項24に記載のmRNA。
【化1】
[式中、R及びRはそれぞれOHであり、RはOCHであり、各Lは、ジエステル結合により結合したホスフェートであり、mRNAは、その5’末端で結合した、請求項1~27のいずれか1項に記載のmRNAであり、nは1である。]
【請求項26】
前記5’キャップが、式(キャップV)の構造を有するmGpppAmpGである、請求項24に記載のmRNA。
【化2】
[式中、R、R、及びRはそれぞれOHであり、nは1であり、各Lは、ジエステル結合により結合したホスフェートであり、mRNAは、その5’末端で結合した、請求項1~27のいずれか1項に記載のmRNAである。]
【請求項27】
前記mRNAが、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドを含む、請求項1~26のいずれか1項に記載のmRNA。
【請求項28】
前記1つ以上の化学修飾ヌクレオチドが、5-ヒドロキシシチジン、5-メチルシチジン、5-ヒドロキシメチルシチジン、5-カルボキシシチジン、5-ホルミルシチジン、5-メトキシシチジン、5-プロピニルシチジン、2-チオシチジン、5-ヒドロキシウリジン、5-メチルウリジン、5,6-ジヒドロ-5-メチルウリジン、2’-O-メチルウリジン、2’-O-メチル-5-メチルウリジン、2’-フルオロ-2’-デオキシウリジン、2’-アミノ-2’-デオキシウリジン、2’-アジド-2’-デオキシウリジン、4-チオウリジン、5-ヒドロキシメチルウリジン、5-カルボキシウリジン、5-カルボキシメチルエステルウリジン、5-ホルミルウリジン、5-メトキシウリジン、5-プロピニルウリジン、5-ブロモウリジン、5-ヨードウリジン、5-フルオロウリジン、シュードウリジン、2’-O-メチル-シュードウリジン、N-ヒドロキシシュードウリジン、N-メチルシュードウリジン、2’-O-メチル-N-メチルシュードウリジン、N-エチルシュードウリジン、N-ヒドロキシメチルシュードウリジン、アラウリジン、N-メチルアデノシン、2-アミノアデノシン、3-メチルアデノシン、7-デアザアデノシン、8-オキソアデノシン、イノシン、チエノグアノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソグアノシン、及び、6-O-メチルグアノシンからそれぞれ独立して選択される、請求項27に記載のmRNA。
【請求項29】
前記1つ以上の化学修飾ヌクレオチドが、N-メチルシュードウリジンである、請求項28に記載のmRNA。
【請求項30】
前記1つ以上の化学修飾ヌクレオチドが、5-メトキシウリジンである、請求項28に記載のmRNA。
【請求項31】
前記1つ以上の化学修飾ヌクレオチドが、5-メチルシチジンとN-メチルシュードウリジンの組み合わせである、請求項28に記載のmRNA。
【請求項32】
前記1つ以上の化学修飾ヌクレオチドが、5-メトキシウリジンとN-メチルシュードウリジンの組み合わせである、請求項28に記載のmRNA。
【請求項33】
前記1つ以上の化学修飾ヌクレオチドが、5-メトキシウリジンと5-メチルシチジンとN-メチルシュードウリジンの組み合わせである、請求項28に記載のmRNA。
【請求項34】
前記1つ以上の化学修飾ヌクレオチドが、1~99%の前記ヌクレオチドを含む、請求項28に記載のmRNA。
【請求項35】
前記1つ以上の化学修飾ヌクレオチドが、50~99%の前記ヌクレオチドを含む、請求項28に記載のmRNA。
【請求項36】
前記ORFが、哺乳動物細胞内で翻訳されて、CFTR活性を有するヒトCFTRタンパク質を発現可能である、請求項1~35のいずれか1項に記載のmRNA。
【請求項37】
前記ORFが、インビボで対象内で翻訳されて、CFTR活性を有するヒトCFTRタンパク質を発現可能である、請求項1~35のいずれか1項に記載のmRNA。
【請求項38】
前記mRNAが、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列を含む、請求項1~37のいずれか1項に記載のmRNA。
【請求項39】
前記mRNAが、配列番号49を含む、請求項38に記載のmRNA。
【請求項40】
前記mRNAが、配列番号53を含む、請求項38に記載のmRNA。
【請求項41】
前記mRNAが、配列番号66を含む、請求項38に記載のmRNA。
【請求項42】
前記mRNAが、配列番号68を含む、請求項38に記載のmRNA。
【請求項43】
前記mRNAが、配列番号69を含む、請求項38に記載のmRNA。
【請求項44】
前記mRNAが、配列番号72を含む、請求項38に記載のmRNA。
【請求項45】
請求項1~44のいずれか1項に記載のmRNAと、式Iの脂質
【化3】
と、を含む薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[式中、R及びRは直鎖もしくは分枝C-C31アルキル、C-C31アルケニル、または、C-C31アルキニル、及びコレステリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
及びLは、直鎖C-C20アルキル及びC-C20アルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
は、-C(O)O-または-OC(O)-であり、
は、-C(O)O-または-OC(O)-であり、
は、SまたはOであり、
は、存在しないかまたは低級アルキルであり、
は、直鎖または分枝C-Cアルキルであり、
及びRは、水素、及び直鎖または分枝C-Cアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。]
【請求項46】
請求項1~44のいずれかに記載のmRNAと、以下からなる群から選択される脂質と、を含む薬学的組成物、





































【化4-1】
【化4-2】
【化4-3】
【化4-4】
【化4-5】
【化4-6】
【化4-7】
【化4-8】
【化4-9】
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項47】
前記脂質が、以下から選択される、請求項46に記載の薬学的組成物、
【化5】
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項48】
前記脂質が、




【化6】
である、請求項47に記載の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項49】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項45~48のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項50】
前記担体が、トランスフェクション試薬、ナノ粒子、またはリポソームを含む、請求項49に記載の薬学的組成物。
【請求項51】
前記薬学的組成物が脂質ナノ粒子を含む、請求項49または請求項50に記載の薬学的組成物。
【請求項52】
前記脂質ナノ粒子が、前記mRNAの少なくとも約50%を封入する、請求項51に記載の薬学的組成物。
【請求項53】
前記脂質ナノ粒子が、カチオン性脂質、ヘルパー脂質、コレステロール、及びPEG-脂質複合体を含む、請求項51または請求項52に記載の薬学的組成物。
【請求項54】
前記脂質ナノ粒子が、約100nm未満のサイズを有する、請求項51~53のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項55】
前記脂質ナノ粒子が、約50~約85nmの平均粒径を有する、請求項51~54のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項56】
前記ヘルパー脂質が、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、DOTAP、DOTMA、及びホスファチジルコリン(PC)、または、前述のいずれかの組み合わせから選択される、請求項53に記載の薬学的組成物。
【請求項57】
前記ヘルパー脂質がジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)である、請求項56に記載の薬学的組成物。
【請求項58】
前記PEG-脂質複合体がPEG-DMGである、請求項53~57のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項59】
前記PEG-DMGがPEG2000-DMGである、請求項58に記載の薬学的組成物。
【請求項60】
前記脂質ナノ粒子が、約20mol%~約40mol%の前記カチオン性脂質;約25mol%~約35mol%のヘルパー脂質;約25mol%~約42mol%のコレステロール;及び、約0.5mol%~約3mol%のPEG2000-DMGを含む、請求項53~59のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項61】
前記脂質ナノ粒子が、約20mol%~約30mol%の前記カチオン性脂質;約30mol%~約40mol%のヘルパー脂質;約34mol%~約42mol%のコレステロール;及び、約1mol%~約2mol%のPEG2000-DMGを含む、請求項53~59のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項62】
前記脂質ナノ粒子が、約22mol%~約28mol%の前記カチオン性脂質;約31mol%~約39mol%のヘルパー脂質;約35mol%~約40mol%のコレステロール;及び、約1.25mol%~約1.75mol%のPEG2000-DMGを含む、請求項53~59のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項63】
前記薬学的組成物が、約8:1~約40:1の、全脂質:mRNAの重量比を有する、請求項53~59のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項64】
前記組成物が、約10:1~約30:1の、全脂質:mRNAの重量比を有する、請求項63に記載の薬学的組成物。
【請求項65】
前記薬学的組成物が、約15:1~約30:1の、全脂質:mRNAの重量比を有する、請求項63に記載の薬学的組成物。
【請求項66】
前記薬学的組成物が、約10:1~約25:1の、全脂質:mRNAの重量比を有する、請求項63に記載の薬学的組成物。
【請求項67】
前記薬学的組成物が、約20w/w%~約60w/w%の前記カチオン性脂質を含む、請求項63に記載の薬学的組成物。
【請求項68】
医学療法で使用するための、請求項45~67のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項69】
ヒトまたは動物の体の治療で使用するための、請求項45~67のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
【請求項70】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の活性の低下と関連する疾患または障害の緩和、予防、発症の遅延、または治療を必要とする対象における、前記緩和、前記予防、前記発症の遅延、または前記治療を行うための薬剤を製造するための、請求項45~67のいずれか1項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項71】
前記疾患が、クラス1A、クラス1B、クラス3、クラス4、クラス5、及びクラス6から選択される嚢胞性線維症変異を有する嚢胞性線維症である、請求項70に記載の使用。
【請求項72】
前記嚢胞性線維症変異がクラス1Aである、請求項71に記載の使用。
【請求項73】
前記嚢胞性線維症変異がクラス1Bである、請求項71に記載の使用。
【請求項74】
前記嚢胞性線維症変異がクラス3である、請求項71に記載の使用。
【請求項75】
前記嚢胞性線維症変異がクラス4である、請求項71に記載の使用。
【請求項76】
前記嚢胞性線維症変異がクラス5である、請求項71に記載の使用。
【請求項77】
前記嚢胞性線維症変異がクラス6である、請求項71に記載の使用。
【請求項78】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の活性の低下と関連する疾患または障害の緩和、予防、発症の遅延、または治療を必要とする対象における、前記緩和、前記予防、前記発症の遅延、または前記治療をする方法であって、前記方法が、前記対象に、請求項1~44のいずれか1項に記載の1つ以上のmRNA配列、または、請求項45~67のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項79】
前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項78に記載の方法。
【請求項80】
前記投与が、静脈内、皮下、肺、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、経鼻、または吸入である、請求項78または請求項79に記載の方法。
【請求項81】
前記投与が経鼻または吸入である、請求項78~80のいずれか1項に記載の方法。
【請求項82】
前記投与が吸入である、請求項78~80のいずれか1項に記載の方法。
【請求項83】
前記投与が1日1回、週に1回、2週に1回、または月に1回である、請求項78~82のいずれか1項に記載の方法。
【請求項84】
前記投与が、0.01~10mg/kgの有効量を含む、請求項78~83のいずれか1項に記載の方法。
【請求項85】
前記投与が、肺上皮でのCFTRの発現を増加させる、請求項78~84のいずれか1項に記載の方法。
【請求項86】
細胞内でCFTRタンパク質を発現させる方法であって、前記細胞を、請求項1~44のいずれか1項に記載の1つ以上のmRNA配列、または、請求項45~67のいずれか1項に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項87】
ヒトCFTRをインビボで発現させるためのキットであって、前記キットが、0.1~500mgの用量の、請求項1~44のいずれか1項に記載のmRNA、または、請求項45~67のいずれか1項に記載の薬学的組成物;及び、前記用量を投与するためのデバイスを含む、前記キット。
【請求項88】
前記デバイスが、注射針、静脈内針、または吸入デバイスである、請求項87に記載のキット。
【請求項89】
前記デバイスが吸入デバイスである、請求項88に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、2020年5月1日に出願された米国仮出願第63/019,170号、及び、2020年9月24日に出願された、同第63/082,997号の利益を主張し、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【0002】
配列表の参照
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2021年4月26日に作成した上記ASCIIのコピーは、名前が049386-528001WO_SequenceListing_ST25.txtであり、サイズが720,421バイトである。
【0003】
本開示は、嚢胞性線維症を治療するためのmRNA配列、組成物、及び方法に関する。より具体的には、対象の肺において、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質を発現させるためのmRNA配列、またはそのフラグメントを、本明細書で開示する。
【背景技術】
【0004】
嚢胞性線維症(CF)は、上皮細胞内の、いくつかの他のイオンチャネル及び輸送系の制御に関与すると考えられている塩化物イオンチャネルをコードする、CFTR遺伝子の変異により生じる、常染色体固有の疾患である。CFTRタンパク質は、肺の表面などの、体の多くの表面において、塩と水のバランスを維持するのに役立つ。タンパク質が適切に発現しない、または、正しく作用しない場合、塩化物が細胞内にトラップされる。塩化物の適切な移動がなければ、水は、細胞の表面を水和することができない。次いで、細胞を覆う粘液が厚く、粘性となり、嚢胞性線維症と関連する症状の多くを引き起こす。CFTR遺伝子が有害な変異を有する場合、CFTR遺伝子の機能の、対応する喪失は、慢性肺疾患、粘液の異常な産生、及び、劇的に短くなった平均余命をもたらす。
【0005】
現在、CFの治癒法は存在しないが、CFの悪影響を緩和することを目的としたいくつかの治療法は存在し、CFの管理は、数年で著しく改善されてきた。70年前、CFを有して生まれた乳児は、最初の1年を超えて生きる可能性は低かったが、現在では、そのような乳児は成人まで十分生きることができる。CF患者のケアの現在の規格は、患者の臓器機能の最大化、及び生活の質の改善を目的とする、気道感染症及び炎症の前向きな治療を含む。しかし、現在利用可能な治療による、最も可能性のあるアウトカムは、臓器機能の減衰を遅延させることである。
【0006】
いくつかの遺伝子療法が、CFを治療する手段として提案されているが、これらはそれぞれ、望ましくない効果、または、大きな課題と関連している。例えば、1989年に、CFTR遺伝子のクローニングが成功したにもかかわらず、肺にCFTRの発現を含める試みには、多くの困難が存在している。以前の試みのいくつかでは、CFTR DNAを含むウイルスベクターが含まれ、これは、免疫応答、及び、ウイルスベクターの投与後に持続したCFの症状を引き起こした。
【0007】
可能性のある一治療法は、CFTRタンパク質をコードするmRNAを、CF患者の肺上皮に送達することを伴う。しかし、mRNAベースの治療法は、十分なmRNAのインビボ半減期の達成、有効量の酵素が産生される、十分なmRNAの翻訳効率の実現、mRNAに対する拒絶反応(例えば、免疫原性)の最小化、及び、mRNAの標的細胞への効率的な送達を含む、いくつかの障壁に直面している。対象の肺でCFTRの発現を引き起こす歳の別の障害には、肺環境が関連する。特定のリポプレックス製剤を用いるmRNA送達に対して、肺特有の障害が報告されている。例えば、mRNAまたはDNAを有するリポプレックスの、インビトロ及びインビボ性能を比較することにより、mRNA組成物が、培養細胞にて高い発現をもたらしたものの、測定可能な比較は、マウスの肺に経鼻投与した際のDNA組成物を用いたときのみに検出されたことが明らかとなった(Andries et al.,Mol.Pharmaceut.9,2136-45,2012)。
【0008】
さらに、mRNAベースの治療法における、着想研究の証明のために一般的に使用される、CFTRは、ホタルルシフェラーゼ(FFL)などの、モデルまたはレポーター遺伝子と比較したときに、大型の遺伝子である。野生型CFTR及びFFLを比較した、コード配列長の効果の研究において、長さの違いが安定性に影響を及ぼすことができること、ならびに、タンパク質発現が、任意の所与の用量のmRNAを産生するか否か、及び、タンパク質発現が、どれだけの任意の所与の用量のmRNAを産生するかということが測定された。さらに、治療法用の大型mRNAの産生は、困難である可能性がある。一般に、通常の細胞mRNA、及び、望ましくない汚染物質を構成する他の細胞成分が存在しないために、mRNAのインビトロ合成が、細胞合成よりも好ましい。しかし、配列が長ければ、より多くの転写エラー、及び、望ましくない副生成物の形成がもたらされるため、CFTR mRNAなどの、長いコード配列を有するmRNAのインビトロ合成は、比較的短いコード配列を有するmRNAのインビトロ合成よりも、実現が実質的に、一層難しい。
【0009】
mRNAベースの治療法と関連する別の課題は、効果的、特異的に、及び無毒で、mRNAを標的細胞に送達することと関連する。上手く用いられている標的細胞に核酸を送達する一方法は、リポソームまたは脂質ナノ粒子などの脂質製剤中への、核酸の封入である。脂質製剤の使用はある程度成功しているものの、これらの製剤で使用される脂質の中には、低いインビボ分解能、低い潜在能、及び、拒絶反応を引き起こす可能性を示すものもあることが発見されている。
【0010】
上で強調した課題の観点から、CFの治療において、CFTR発現を誘発するための、CFTR mRNAの、改善された薬剤製品、製剤、製造方法、及び送達方法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
主題技術のさらなる特徴及び利点は、以下の説明に記載され、一部は説明から明らかになり、または主題技術の実施によって習得され得る。前述の一般的な説明と以下に述べる詳細な説明とは、共に例示的なものであり、主題技術にさらなる説明を加えることを意図していると理解すべきである。
【0012】
一態様では、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNA、またはそのフラグメントであって、上記mRNAが、配列番号2、3、5、7、20、22、23、26、100、101、102、103、104、または105と約80%の配列同一性を有するオープンリーディングフレーム(ORF)を含む、上記mRNAまたはそのフラグメントを、本明細書で開示する。
【0013】
別の態様では、本明細書にて開示するmRNAと、本明細書に記載する式Iの脂質と、を含む薬学的組成物を本明細書で開示する。
【0014】
別の態様では、本明細書にて開示する1つ以上のmRNA配列を含む薬学的組成物、または、薬学的組成物及び薬学的に許容される担体を本明細書で開示する。
【0015】
別の態様では、内科療法で使用するための薬学的組成物を本明細書で開示する。別の態様では、ヒトまたは動物の体の治療で使用するための薬学的組成物を本明細書で開示する。
【0016】
別の態様では、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の活性の低下と関連する疾患または障害の緩和、予防、発症の遅延、または治療を必要とする対象における、当該緩和、予防、発症の遅延、または治療方法であって、上記方法が、上記対象に、本明細書にて開示する薬学的組成物を投与する、上記方法を本明細書で開示する。
【0017】
別の態様では、細胞内でCFTRを発現させる方法であって、上記細胞を、本明細書にて開示する1つ以上のmRNA配列、または、本明細書にて開示する薬学的組成物と接触させることを含む、上記方法を本明細書で開示する。
【0018】
さらに別の態様では、ヒトCFTRをインビボで発現させるためのキットであって、上記キットが、0.1~500mgの用量の、本明細書にて開示する1つ以上のmRNA配列、または、本明細書にて開示する薬学的組成物と、上記要領を投与するためのデバイスと、を含む、上記キットを本明細書で開示する。
【0019】
本開示の例示的実施形態の様々な特徴を、図面を参照して以下に記載する。図示した実施形態は、本開示を例示するためのものであり、限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【0020】
図1】実施例3に記載するコドン最適化配列用のヒトCFTR抗体を使用する、In-Cell Western(ICW)及びOn-Cell Western (OCW)により測定した、様々なhCFTRコンストラクトに対する、hCFTRタンパク質発現レベルの相関を示す。
【0021】
図2】実施例4に記載するhCFTR特異的抗体を使用するICWによる、トランスフェクションの24時間及び48時間後に測定した、UTR最適化hCFTR mRNA配列の発現レベルを示す。
【0022】
図3】実施例5に記載するウエスタンブロット(WB)を使用して分析した、異なるコドン最適化hCFTR mRNAによりインビトロ発現した、Cバンド(完全に成熟し、グリコシル化した)CFTRタンパク質レベルを示す。
【0023】
図4】実施例5に記載するウエスタンブロットを使用して、Cバンドを定量化することによって測定した発現レベルを示す。
【0024】
図5】実施例6に記載する、hCFTR、及び、原形質膜(ナトリウムカリウムATPase)に対して特異的な一次抗体を使用して、hCFTR mRNAによりトランスフェクションし、ウエスタンブロット(WB)により分析した細胞から収集した、サイトゾル(Cyto)及び膜(Mb)画分に対する、hCFTR特異的バンドの発現レベルを示す。
【0025】
図6】実施例7に記載するhCFTRタンパク質に対して特異的な抗体を使用して、コドン最適化hCFTR mRNA(配列番号53)でトランスフェクションし、免疫蛍光法のために処理したCFBE細胞の、共焦点免疫蛍光法の画像を示す。
【0026】
図7】実施例8に記載するトランスフェクトしたFRT細胞内での、異なるhCFTR mRNAのタンパク質発現に対する用量反応を示す。
【0027】
図8】実施例9に記載するmCherry mRNAでトランスフェクトしたFRT細胞における、トランスフェクション効率を示す。上のパネルは、トランスフェクトした(mCherry)細胞を示し、下のパネルは、トランスフェクトしていない細胞を示す。
【0028】
図9】実施例10に記載する、異なるmRNAをトランスフェクトしたFRT細胞、及び、陰性対照における、イオンチャネル伝導性の測定値(Gt値)を示す。
【0029】
図10】実施例10に記載する、異なるmRNAをトランスフェクトしたFRT細胞、及び、陰性対照における、イオンチャネル伝導性の測定値(Gt値)を示す。
【0030】
図11】実施例10に記載する、異なるmRNAをトランスフェクトしたFRT細胞、及び、陰性対照における、イオンチャネル伝導性の測定値(Gt値)を示す。
【0031】
図12】実施例10に記載する、異なるmRNAをトランスフェクトしたFRT細胞、及び、陰性対照における、イオンチャネル伝導性の測定値(Gt値)を示す。
【0032】
図13】A及びBは、実施例11に記載する、選択された脂質製剤化mRNAに対するIFN-α免疫活性化レベルを示す。
【0033】
図14】A及びBは、実施例11に記載する、選択された脂質製剤化mRNA二対するIL-6免疫活性化レベルを示す。
【0034】
図15】A及びBは、実施例11に記載する、選択された脂質製剤化mRNA二対するTNF-α免疫活性化レベルを示す。
【0035】
図16】実施例12に記載する、24時間インキュベートした、選択されたhCFTR mRNA脂質製剤に対する、CF痰内でのmRNAレベルの定量PCR(qPCR)測定値を示す。
【0036】
図17】実施例13に記載する、野生型ラットに、気管内(上パネル)及び鼻のみの噴霧化(下パネル)で投与した、脂質製剤化ルシフェラーゼmRNAの、ルミネセンス画像を示す。
【0037】
図18】実施例14に記載する、脂質製剤化eGFP mRNAで処理した動物に対する比較としての、PBS対照に対するeGFP免疫組織化学画像を示す。
【0038】
図19】実施例14に記載する、脂質製剤化eGFP mRNAで処理した動物に対するeGFP免疫組織化学画像を示す。
【0039】
図20】実施例15に記載する、CRE mRNA脂質製剤の投与後の、トランスジェニックfloxed-TdTomatoマウスに由来する肺試料に対する、TdTomato(TdT)蛍光イメージングを示す。
【0040】
図21】実施例16に記載する、CRE mRNA脂質製剤を投与した後のfloxed-TdTomatoマウスに由来し、FoxJ1及びDAPI株でさらに処理した、肺試料に対する蛍光イメージングを示す。高倍率での、TdT及びFoxJ1の共局在化を、下パネルに示す。
【0041】
図22A】A~Dは、実施例17に記載する、CRE mRNA脂質製剤を投与した後のfloxed-TdTomatoマウスに由来し、FoxJ1及びDAPI株でさらに処理した、試料に対する蛍光イメージングによる、鼻上皮の細胞プロファイリングを示す。
図22B】A~Dは、実施例17に記載する、CRE mRNA脂質製剤を投与した後のfloxed-TdTomatoマウスに由来し、FoxJ1及びDAPI株でさらに処理した、試料に対する蛍光イメージングによる、鼻上皮の細胞プロファイリングを示す。
図22C】A~Dは、実施例17に記載する、CRE mRNA脂質製剤を投与した後のfloxed-TdTomatoマウスに由来し、FoxJ1及びDAPI株でさらに処理した、試料に対する蛍光イメージングによる、鼻上皮の細胞プロファイリングを示す。
図22D】A~Dは、実施例17に記載する、CRE mRNA脂質製剤を投与した後のfloxed-TdTomatoマウスに由来し、FoxJ1及びDAPI株でさらに処理した、試料に対する蛍光イメージングによる、鼻上皮の細胞プロファイリングを示す。
【0042】
図23】実施例18に記載する、選択したCRE mRNA脂質製剤を投与した後のfloxed-TdTomatoマウスに由来し、FoxJ1及びDAPI株でさらに処理した、肺試料に対する蛍光イメージングを示す。
【0043】
図24】実施例19に記載する、異なる用量レベルの脂質製剤化hCFTR mRNAで気管内治療した、CFTRノックアウト(KO)マウスに対するQuantigene(登録商標)アッセイにより定量化した、経時的なmRNAレベルを示す。
【0044】
図25】実施例20に記載する、異なる用量レベルの脂質製剤化hCFTR mRNAで気管内治療した、CFTRノックアウト(OK)マウスに対するhCFTRに対して特異的な抗体を使用する、WBにより分析した膜(Mb)及びサイトゾル(Cyt)画分中での、hCFTRタンパク質レベルを示す。
【0045】
図26】実施例21に記載する、異なる暴露時間長に対する、6時間または24時間後のラットに由来する、試料中でのQuantigene(登録商標)アッセイにより定量化した、hCFTR mRNAレベルを示す。
【0046】
図27】実施例22に記載する、最後の用途から6時間、40時間、及び60時間後での、脂質製剤化hCFTR mRNAで処理した、CFTR KOマウスの鼻上皮試料にて、Quantigene(登録商標)アッセイにより定量化した、hCFTR mRNAレベルを示す。
【0047】
図28】実施例22に記載する、脂質製剤化hCFTR mRNAで処理した、CFTR KOマウスにおける、最後の投与から40時間及び60時間後での、鼻電位差(NPD)により測定したクロライドチャネル電流を示す。
【0048】
図29】実施例23に記載する、異なるhCFTR mRNA脂質製剤で処理した、CFTR KOマウスにおける、最後の投与から40時間及び60時間後での、鼻電位差により測定したクロライドチャネル電流を示す。
【0049】
図30】実施例24に記載する、エアロゾル化脂質粒子の平均液滴サイズ測定値を示す。
【0050】
図31】実施例25に示す、噴霧化の前及び後の両方での、様々なロットのmRNA脂質製剤に対する、RiboGreenアッセイにより測定したmRNA封入割合を示す。
【0051】
図32】実施例25に記載する、噴霧化前及び後の両方での、脂質製剤化mRNAに対する、RiboGreenアッセイにより測定したmRNAの回収率を示す。
【0052】
図33】実施例26に記載する、噴霧化前及び後で、CFBE細胞をトランスフェクトするために使用した、脂質製剤化eGFP mRNAに対するeGFP蛍光レベルを示す。
【0053】
図34】実施例27に記載する、バイブレーターメッシュネブライザーを使用する、噴霧化前及び後の異なる用量における、CFBE細胞をトランスフェクトするために使用した、脂質製剤化eGFP mRNAに対するeGFP蛍光レベルを示す。
【0054】
図35】実施例28に記載する、WBのために処理し、インキュベーションの24時間後にeGFP発現を分析した、非CF対象由来の肺組織に投与した、3つの異なる用量レベルのeGFP mRNA脂質製剤(LF-1)に対する、eGFPタンパク質の定量化を示す。
【0055】
図36】実施例28に記載する、WBのために処理し、インキュベーションの24時間後にeGFP発現を分析した、非CF対象由来の肺組織に投与した、3つの異なる用量レベルのeGFP mRNA脂質製剤(LF-2)に対する、eGFPタンパク質の定量化を示す。
【0056】
図37】実施例28に記載する、WBのために処理し、インキュベーションの24時間後にeGFP発現を分析した、非CF対象由来の肺組織に投与した、3つの異なる用量レベルのeGFP mRNA脂質製剤(LF-3)に対する、eGFPタンパク質の定量化を示す。
【0057】
図38】実施例29に記載する、WBのために処理し、インキュベーションの24時間後にeGFP発現を分析した、CF対象由来の肺組織に投与した、3つの異なる用量レベルのeGFP mRNA脂質製剤(LF-1)に対する、eGFPタンパク質の定量化を示す。
【0058】
図39】実施例29に記載する、WBのために処理し、インキュベーションの24時間後にeGFP発現を分析した、CF対象由来の肺組織に投与した、3つの異なる用量レベルのeGFP mRNA脂質製剤(LF-2)に対する、eGFPタンパク質の定量化を示す。
【0059】
図40】実施例29に記載する、WBのために処理し、インキュベーションの24時間後にeGFP発現を分析した、CF対象由来の肺組織に投与した、3つの異なる用量レベルのeGFP mRNA脂質製剤(LF-3)に対する、eGFPタンパク質の定量化を示す。
【0060】
図41】実施例30に記載する、用量漸増レベルでCFBE細胞にトランスフェクトした、選択されたmRNA、参照mRNA、及び、比較mRNAのhCFTR発現レベルを示す。
【0061】
図42】A~Dは、実施例31に記載する、脂質製剤化mRNAの、フェレットの肺上皮細胞への送達を示す。
【0062】
図43A】A~Dは、実施例32に記載する、脂質製剤化mRNAの、非ヒト霊長類(NHP)の肺上皮細胞への送達を示す。
図43B】A~Dは、実施例32に記載する、脂質製剤化mRNAの、非ヒト霊長類(NHP)の肺上皮細胞への送達を示す。
図43C】A~Dは、実施例32に記載する、脂質製剤化mRNAの、非ヒト霊長類(NHP)の肺上皮細胞への送達を示す。
図43D】A~Dは、実施例32に記載する、脂質製剤化mRNAの、非ヒト霊長類(NHP)の肺上皮細胞への送達を示す。
【0063】
図44】実施例33に記載する、脂質製剤化mRNAの、フェレットの肺の線毛上皮細胞への送達を示す。
【0064】
図45】実施例34に記載する、クラスI CFTRノックアウト(KO)マウスモデルへの、LNP-hCFTR mRNAの経鼻投与を示す。
【0065】
図46】実施例35に記載する、複数回用量のLNP-hCFTR mRNAと比較した、単回用量の投与効果を示す。
【0066】
図47】実施例36に記載する、LNP-hCFTRの、CFTR G551D変異を有するフェレット気管支上皮(FBE)細胞への送達を示す。
【0067】
図48A】実施例37に記載する、LNP-mRNAの、ヒト気管支上皮(HBE)細胞の送達を示す(免疫細胞学)。
図48B】実施例37に記載する、LNP-mRNAの、ヒト気管支上皮(HBE)細胞の送達を示す(免疫細胞学結果の定量化)。
【発明を実施するための形態】
【0068】
主題技術の様々な構成が、本開示から当業者には速やかに明らかとなるものと理解され、主題技術の様々な構成は、実例として図示及び説明されている。理解されるように、主題技術は、他の及び異なる構成が可能であり、そのいくつかの詳細は、すべてが主題技術の範囲から逸脱することなく、種々の他の点において変更が可能である。したがって、要約、図面、及び詳細な説明は、本質的に実例と見なされるべきであり、限定として見なされるべきではない。
【0069】
以下に説明する詳細の説明は、主題技術のさまざまな構成の説明として意図され、主題技術が実践され得る構成のみを示すことを意図するものではない。添付図面は本明細書に組み込まれており、詳細の説明の一部を構成する。詳細の説明は、主題技術の完全な理解をもたらすための、具体的な詳細を含む。しかし、主題技術を、これらの具体的な詳細を伴わずに実践可能であることが、当業者には明らかとなろう。場合によっては、主題技術の着想の曖昧さを回避するために、周知の構造及び構成要素は、ブロック図の形態で示される。同様の構成要素は、理解を容易にするために、同一の要素番号で標識される。
【0070】
いくつかの実施形態では、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするmRNAを提供し、mRNAは、配列番号100~105のうちの1つと約80%の配列同一性を有するオープンリーディングフレーム(ORF)を含む。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号100~105のうちの1つと約85%の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号100~105のうちの1つと約90%の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号100~105のうちの1つと約95%の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号100~105のうちの1つと約96%の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号100~105のうちの1つと約97%の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号100~105のうちの1つと約98%の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号100~105のうちの1つと約99%の配列同一性を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号100~105からなる群から選択される配列を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号100の配列を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号101の配列を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号102の配列を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号103の配列を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号104の配列を有する。いくつかの実施形態では、ORFは、配列番号105の配列を有する。
【0071】
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’非翻訳領域(5’UTR)をさらに含む。いくつかの実施形態では、5’UTRは、配列番号106~125から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、5’UTRは、配列番号106を含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、mRNAは、3’非翻訳領域(3’UTR)をさらに含む。いくつかの実施形態では、3’UTRは、配列番号126~145からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、3’UTRは、配列番号126を含む。
【0073】
いくつかの実施形態では、mRNAは、3’ポリアデノシン(ポリA)テールをさらに含む。いくつかの実施形態では、3’ポリAテールは、約50個~約120個のアデノシンモノマーからなる。
【0074】
いくつかの実施形態では、mRNAは、5’キャップをさらに含む。いくつかの実施形態では、5’キャップは、本明細書で開示する式キャップIVの構造を有するmGpppGmであり、式中、R及びRはそれぞれOHであり、RはOCHであり、各Lは、ジエステル結合により結合したホスフェートであり、mRNAは、その5’末端で結合した本開示のmRNAであり、nは1である。いくつかの実施形態では、5’キャップは、本明細書で開示する式キャップVの構造を有するmGpppAmpGであり、式中、R、R、及びRはそれぞれOHであり、nは1であり、各Lは、ジエステル結合により結合したホスフェートであり、mRNAは、その5’末端で結合した本開示のmRNAである。
【0075】
いくつかの実施形態では、mRNAは、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドは、5-ヒドロキシシチジン、5-メチルシチジン、5-ヒドロキシメチルシチジン、5-カルボキシシチジン、5-ホルミルシチジン、5-メトキシシチジン、5-プロピニルシチジン、2-チオシチジン、5-ヒドロキシウリジン、5-メチルウリジン、5,6-ジヒドロ-5-メチルウリジン、2’-O-メチルウリジン、2’-O-メチル-5-メチルウリジン、2’-フルオロ-2’-デオキシウリジン、2’-アミノ-2’-デオキシウリジン、2’-アジド-2’-デオキシウリジン、4-チオウリジン、5-ヒドロキシメチルウリジン、5-カルボキシウリジン、5-カルボキシメチルエステルウリジン、5-ホルミルウリジン、5-メトキシウリジン、5-プロピニルウリジン、5-ブロモウリジン、5-ヨードウリジン、5-フルオロウリジン、シュードウリジン、2’-O-メチル-シュードウリジン、N-ヒドロキシシュードウリジン、N-メチルシュードウリジン、2’-O-メチル-N-メチルシュードウリジン、N-エチルシュードウリジン、N-ヒドロキシメチルシュードウリジン、アラウリジン、N-メチルアデノシン、2-アミノアデノシン、3-メチルアデノシン、7-デアザアデノシン、8-オキソアデノシン、イノシン、チエノグアノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソグアノシン、及び、6-O-メチルグアノシンからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドは、N-メチルシュードウリジンである。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドは、5-メトキシウリジンである。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドは、5-メチルシチジンとN-メチルシュードウリジンの組み合わせである。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドは、5-メトキシウリジンとN-メチルシュードウリジンの組み合わせである。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドは、5-メトキシウリジンと5-メチルシチジンとN-メチルシュードウリジンの組み合わせである。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドは、ヌクレオチドの1~99%を占める。いくつかの実施形態では、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドは、ヌクレオチドの50~99%を占める。
【0076】
いくつかの実施形態では、ORFは、哺乳動物細胞内で翻訳されて、CFTR活性を有するヒトCFTRタンパク質を発現可能である。いくつかの実施形態では、ORFは、対象でインビボで翻訳されて、CFTR活性を有するヒトCFTRタンパク質を発現可能である。
【0077】
いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号53を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号66を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号68を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号69を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号72を含む。
【0078】
いくつかの実施形態では、本開示のmRNAと、式Iの脂質と、を含む薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、R及びRは直鎖もしくは分枝C-C31アルキル、C-C31アルケニル、または、C-C31アルキニル、及びコレステリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、L及びLは、直鎖C-C20アルキル及びC-C20アルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Xは、-C(O)O-または-OC(O)-であり、Xは、-C(O)O-または-OC(O)-であり、Xは、SまたはOであり、Lは、存在しないかまたは低級アルキルであり、Rは、直鎖または分枝C-Cアルキルであり、R及びRは、水素、及び直鎖または分枝C-Cアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【0079】
いくつかの実施形態では、本開示のmRNAと、本明細書で具体的に開示するイオン化可能なカチオン性脂質から選択される脂質と、を含む薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0080】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、担体は、トランスフェクション試薬、ナノ粒子、またはリポソームを含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は脂質ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、mRNAの少なくとも約50%を封入する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、カチオン性脂質、ヘルパー脂質、コレステロール、及びPEG-脂質複合体を含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約100nm未満のサイズを有する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約50~約85nmの平均粒径を有する。
【0081】
いくつかの実施形態では、ヘルパー脂質は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、DOTAP、DOTMA、及びホスファチジルコリン(PC)、または、前述のいずれかの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ヘルパー脂質はジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)である。
【0082】
いくつかの実施形態では、PEG-脂質複合体は、PEG-DMGである。いくつかの実施形態では、PEG-DMGは、PEG2000-DMGである。
【0083】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約20mol%~約40mol%のカチオン性脂質;約25mol%~約35mol%のヘルパー脂質;約25mol%~42mol%のコレステロール;及び、約0.5mol%~3mol%のPEG2000-DMGを含む。
【0084】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約20mol%~約30mol%のカチオン性脂質;約30mol%~約40mol%のヘルパー脂質;約34mol%~42mol%のコレステロール;及び、約1mol%~2mol%のPEG2000-DMGを含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約22mol%~約28mol%のカチオン性脂質;約31mol%~約39mol%のヘルパー脂質;約35mol%~40mol%のコレステロール;及び、約1.25mol%~1.75mol%のPEG2000-DMGを含む。
【0086】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約8:1~40:1の、全脂質:mRNAの重量比を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約10:1~30:1の、全脂質:mRNAの重量比を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約15:1~30:1の、全脂質:mRNAの重量比を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約10:1~25:1の、全脂質:mRNAの重量比を有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約20w/w%~60w/w%のカチオン性脂質を含む。
【0087】
いくつかの実施形態では、内科療法で使用するための薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ヒトまたは動物の体の治療で使用するための薬学的組成物を提供する。
【0088】
いくつかの実施形態では、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の活性の低下と関連する疾患または障害の緩和、予防、発症の遅延、または治療を必要とする対象における、当該緩和、予防、発症の遅延、または治療を行うための薬剤を製造するための、薬学的組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、疾患は、クラス1A、クラス1B、クラス3、クラス4、クラス5、及びクラス6から選択される嚢胞性線維症変異を有する嚢胞性線維症である。いくつかの実施形態では、嚢胞性線維症変異はクラス1Aである。いくつかの実施形態では、嚢胞性線維症変異はクラス1Bである。いくつかの実施形態では、嚢胞性線維症変異はクラス3である。いくつかの実施形態では、嚢胞性線維症変異はクラス4である。いくつかの実施形態では、嚢胞性線維症変異はクラス5である。いくつかの実施形態では、嚢胞性線維症変異はクラス6である。
【0089】
いくつかの実施形態では、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の活性の低下と関連する疾患または障害の緩和、予防、発症の遅延、または治療を必要とする対象における、当該緩和、予防、発症の遅延、または治療方法であって、上記対象に、本明細書に記載する1つ以上のmRNA配列または薬学的組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患は、嚢胞性線維症である。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内、皮下、肺、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、経鼻、または吸入である。いくつかの実施形態では、投与は経鼻または吸入である。いくつかの実施形態では、投与は吸入である。いくつかの実施形態では、投与は1日1回、週に1回、2週に1回、または月に1回である。いくつかの実施形態では、投与は、0.01~10mg/kgの有効量を含む。いくつかの実施形態では、投与は、肺上皮でのCFTRの発現を増加させる。
【0090】
いくつかの実施形態では、細胞内でCFTRタンパク質を発現させる方法であって、上記細胞を、本明細書に記載する1つ以上のmRNA配列または薬学的組成物と接触させることを含む、上記方法を提供する。
【0091】
いくつかの実施形態では、ヒトCFTRをインビボで発現させるためのキットであって、上記キットが、0.1~500mgの用量の、本明細書に記載するmRNAまたは薬学的組成物と、上記用量を投与するためのデバイスと、を含む、上記キットを提供する。いくつかの実施形態では、デバイスは、注射針、静脈内針、または吸入デバイスである。いくつかの実施形態では、デバイスは吸入デバイスである。
【0092】
ヒトCFTR
いくつかの実施形態では、ヒトCFTRタンパク質をコードするmRNAコード配列を含むmRNA配列を提供する。自然に存在するヒトCFTRタンパク質の配列は、配列番号93に提供される。
【0093】
いくつかの実施形態では、mRNAは、ヒトCFTRタンパク質と実質的に同一なタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号93と、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも80%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも85%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも90%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも91%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも92%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも93%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも94%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも95%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも96%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも97%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも98%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。実施形態では、mRNAは、配列番号93と少なくとも99%以上同一であるアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号93の配列を有する、hCFTR活性を有するタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、本開示に好適なmRNAは、ヒトCFTRタンパク質のフラグメントまたは一部をコードする。
【0094】
いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトCFTRのホモログまたはバリアントをコードするmRNA配列を提供する。本明細書で使用する場合、ヒトCFTRタンパク質のホモログまたはバリアントは、野生型または自然に存在するヒトCFTRタンパク質と比較して、実質的なCFTRタンパク質活性を維持しながら、1つ以上のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を含有する、修飾ヒトCFTRタンパク質であってよい。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号95、96、97、及び99から選択されるタンパク質、またはこれらのフラグメントをコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号95、96、97、及び99と、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号95と、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号96と、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号97と、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号99と、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるアミノ酸配列をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号99の配列を有する、hCFTR活性を有するタンパク質をコードする。
【0095】
いくつかの実施形態では、本開示に好適なmRNAは、ヒトCFTRタンパク質のフラグメントまたは一部をコードし、タンパク質のフラグメントまたは一部は依然として、野生型タンパク質のCFTR活性と同様の、または、これよりも改善されたCFTR活性を維持する。
【0096】
いくつかの実施形態では、本開示に好適なmRNAは、配列番号49、53、66、68、69、または72と、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一である配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供するmRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列を含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、本開示のmRNAは、配列番号100、101、102、103、104、または105と、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるコード配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号100、101、102、103、104、または105と、少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるコード配列を含み、5’キャップ、5’UTR、翻訳開始配列、3’UTR、及びテール領域から選択される1つ以上の構成要素をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供するmRNAは、配列番号100、101、102、103、104、及び105から選択されるコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供するmRNAは、配列番号100、101、102、103、104、及び105から選択されるコード配列を含み、5’キャップ、5’UTR、翻訳開始配列、3’UTR、及びテール領域から選択される1つ以上の構成要素をさらに含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、本開示のmRNAは、別の配列に融合した(例えば、NまたはC末端融合)、完全長CFTRタンパク質、CFTRタンパク質のフラグメント、または一部を含む融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、NまたはC末端配列は、シグナル配列または細胞標的化配列である。
【0099】
翻訳可能なmRNA配列及びコンストラクト
本開示の組成物及び方法は、活性及び機能的なCFTRタンパク質をコードするmRNAを含む。mRNAは、インビボ半減期及び翻訳効率を向上させる、いくつかの特徴を含むことができる。加えて、本開示は、転写により、活性及び機能的なCFTRタンパク質をコードするmRNAを作製するための、DNAスキャフォールドを提供する。DNAスキャフォールドは、プラスミドDNAを含むDNAの任意の適当な形態であることができる。本開示により想到されるポリヌクレオチドを、以下にさらに詳細に記載する。
【0100】
機能的CFTR部分をコードするコード配列を含む、本開示のmRNAは、必要に応じて患者(例えば、CF患者)に送達可能であり、当該患者の活性CFTRレベルを上昇させることができる。mRNA配列は、患者での嚢胞性線維症の任意の症状を予防する、治療する、緩和する、または逆転させるために使用することができる。本開示に関係する当業者により理解されるように、本開示のmRNA配列及びコンストラクトを使用して、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)、及び/または、対象における、CFTRの存在の減少もしくは機能の低下と関連する疾患の(例えば、濃度の低下、存在の減少、及び/または機能の低下から生じる)活性の低下と関連する、任意の疾患または障害を緩和、予防、または治療することができる。
【0101】
本開示のmRNA配列及びコンストラクトは、特に細胞質において、長い半減期を有することができる。これらは、対象における、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の(例えば、濃度の低下、存在の減少、及び/または機能の低下から生じる)活性の低下と関連する疾患または障害を緩和、予防、または治療するために使用することができる。
【0102】
本開示のmRNA配列及びコンストラクトの性質は、それらの分子構造に従って生じ、その全体における分子構造が、全体として、その性質に基づく著しい利益をもたらすことができる。本開示の実施形態は、向上したタンパク質濃度、または増加したタンパク質活性を有利にもたらす、1つ以上の性質を有するmRNA配列及びコンストラクトを提供することができる。配列及びコンストラクトは、対象における、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の(例えば、濃度の低下、存在の減少、及び/または機能の低下から生じる)活性の低下と関連する任意の疾患または障害を緩和、予防、または治療するために、本開示の薬学的組成物においてさらに使用することができる。
【0103】
本明細書における開示は、驚くべき翻訳可能性の度合いを示し、インビトロ、エキソビボ、及びインビボでの、活性ポリペプチドまたはタンパク質をもたらす、一定範囲のmRNA配列を提供する。
【0104】
mRNA配列、コンストラクト、及び組成物は、増加した翻訳活性、または細胞質の半減期を有することができる。これらの実施形態では、mRNA配列、コンストラクト、及び組成物は、ネイティブmRNA(即ち、細胞自身のゲノムからインビボで転写されたmRNA)と比較して、哺乳類細胞の細胞質において、増加した機能的半減期を提供することができる。
【0105】
さらなる実施形態では、mRNA配列は、モノマーのテール領域に、1つ以上のUNAモノマーを含有することができる。
【0106】
さらなる実施形態では、mRNA配列は、ポリAテールに1つ以上のUNAモノマーを含有することができる。
【0107】
さらなる実施形態では、mRNA配列は、ポリAテールに1つ以上のUNAモノマーを含有することができる。
【0108】
いくつかの実施形態では、mRNA配列は、モノマーの3’非翻訳領域に、または、モノマーのテール領域、例えば、ポリAテールに、1つ以上のLNAモノマーを含有することができる。
【0109】
別の態様では、本開示のmRNA配列は、同じ翻訳産物をコードするネイティブmRNAと比較して、少なくとも2倍、3倍、5倍、または10倍増加した、インビボでの翻訳効率を示すことができる。
【0110】
さらなる態様では、mRNA配列は、同じポリペプチドまたはタンパク質をコードするネイティブmRNAと比較して、少なくとも2倍、3倍、5倍、または10倍増加した、インビボでのポリペプチドまたはタンパク質レベルを生み出すことができる。
【0111】
特定の実施形態では、mRNA配列は、同じポリペプチドまたはタンパク質をコードするネイティブmRNAと比較して、インビボでのポリペプチドまたはタンパク質のレベルの増加をもたらすことができる。例えば、ポリペプチドまたはタンパク質のレベルは、10%、または20%、または30%、または40%、または50%、またはそれ以上増加することができる。
【0112】
さらなる実施形態では、本開示は、対象に、本開示のmRNA配列を含有する組成物を投与することによる、対象における疾患または病状の治療方法を提供する。
【0113】
本開示のmRNA配列は、対象における、疾患または障害、例えば、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の(例えば、濃度の低下、存在の減少、及び/または機能の低下から生じる)活性の低下と関連する疾患または障害を緩和、予防、または治療するために使用することができる。これらの実施形態では、本開示のmRNA配列を含む組成物を投与して、対象におけるCFTRの濃度または有効性を制御する、調節する、または増加させることができる。一態様では、タンパク質は、患者(例えば、部分的に、または完全にCFTR活性をなくす変異版のCFTRを有する患者)が異常な量を有する、未修飾の天然タンパク質であることができる。一態様では、タンパク質は、変異版のCFTRを有する患者を治療するために使用可能な、未修飾の天然CFTRタンパク質であることができる。実施形態では、本開示のmRNA配列は、嚢胞性線維症を緩和、予防、または治療するために使用することができる。
【0114】
いくつかの実施形態では、mRNA配列を細胞または対象に送達することができ、翻訳されて、細胞または対象でのCFTRレベルを増加させることができる。
【0115】
一実施形態では、本開示の対象は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の(例えば、濃度の低下、存在の減少、及び/または機能の低下から生じる)活性が低下した対象である。さらなる実施形態では、対象はヒトである。
【0116】
いくつかの実施形態では、本開示のmRNA配列を含む組成物を投与することは、治療された対象において、CFTRタンパク質レベルの増加をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、本開示のmRNA配列を含む組成物を投与することにより、治療前の対象における、ベースラインCFTRタンパク質レベルと比較して、CFTRタンパク質レベルの、約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または95%の増加がもたらされる。一実施形態では、本開示のmRNA配列を含む組成物を投与することにより、治療前の対象における、ベースラインCFTRレベル比較して、CFTRレベルの増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、CFTRレベルの増加は、約5%、10%、20%、30%、40%、50%、100%、200%、またはそれ以上であることができる。
【0117】
実施形態では、CFTRタンパク質は、治療された対象の肺で発現する。
【0118】
いくつかの実施形態では、本開示のmRNA配列を含む組成物を投与することにより、治療された対象の肺上皮細胞における、全タンパク質に対して、約10ng/mg、約20ng/mg、約50ng/mg、約100ng/mg、約150ng/mg、約200ng/mg、約250ng/mg、約300ng/mg、約350ng/mg、約400ng/mg、約450ng/mg、約500ng/mg、約600ng/mg、約700ng/mg、約800ng/mg、約900ng/mg、約1000ng/mg、約1200ng/mg、または約1500ng/mgでの、またはこれを上回っての、天然の未変異ヒトCFTR(即ち、異常または変異CFTRとは対照的な、通常の、または野生型のCFTR)タンパク質レベルの発現がもたらされる。
【0119】
いくつかの実施形態では、天然の未変異ヒトCFTRタンパク質の発現は、本開示のmRNA配列を含む組成物の投与から6、12、18、24、30、36、48、60、及び/または72時間後に検出可能である。いくつかの実施形態では、天然の未変異ヒトCFTRタンパク質の発現は、本開示のmRNA配列を含む組成物の投与から1日、2日、3日、4日、5日、6日、及び/または7日後に検出可能である。いくつかの実施形態では、天然の未変異ヒトCFTRタンパク質の発現は、投与から1週間、2週間、3週間、及び/または4週間後に検出可能である。いくつかの実施形態では、天然の未変異ヒトCFTRタンパク質の発現は、本開示のmRNA配列を含む組成物の投与後に検出可能である。いくつかの実施形態では、天然の未変異ヒトCFTRタンパク質の発現は、本開示のmRNA配列を含む組成物の投与後に検出可能である。
【0120】
mRNA配列の設計及び合成
本開示のmRNA剤は、任意の適当な手段により入手することができる。mRNAの製造方法は当技術分野において既知であり、当業者に速やかに明らかとなろう。本開示のmRNAは、化学合成、インビトロ転写(IVT)、または、より長い前駆体の酵素もしくは化学切断などを含むがこれらに限定されない、任意の利用可能な技術に従って調製することができる。
【0121】
いくつかの実施形態では、mRNAは、一次相補性DNA(cDNA)コンストラクトから作製される。cDNAコンストラクトは、逆転写酵素(例えば、RNA依存性DNAポリメラーゼ)の作用により、RNA鋳型上で作製される。本明細書に記載する一次cDNAコンストラクトの設計及び合成のプロセスは一般に、遺伝子構築、mRNA作製(修飾を伴う、または伴わないいずれか)、及び精製のステップを含む。IVT法では、CFTRタンパク質をコードする標的ポリヌクレオチド配列をまず、ベクターへの組み込みのために選択肢、これを増幅してcDNA鋳型を作製する。任意に、標的ポリヌクレオチド配列及び/または任意のフランキング配列を、コドン最適化してよい。次に、cDNA鋳型を使用して、インビトロ転写(IVT)によりmRNAを作製する。産生後に、mRNAは精製及びクリーンアッププロセスを受けることができ、これらの工程は以下でより詳細に示される。
【0122】
遺伝子構築のステップとしては、遺伝子合成、ベクター増幅、プラスミド精製、プラスミド直鎖化及びクリーンアップ、ならびに、cDNA鋳型合成及びクリーンアップが挙げられるが、これらに限定されない。ヒトCFTRタンパク質(例えば、配列番号93または99)が選択されると、一次コンストラクトが設計される。一次コンストラクトの中に、選択した核酸(DNAまたはRNA)転写産物のオープンリーディングフレーム(ORF)を使用して、対象ポリペプチドをコードする連結ヌクレオシドの第1領域を構築することができる。ORFは、野生型ORF、そのアイソフォーム、バリアント、またはフラグメントを含むことができる。本明細書で使用する場合、「オープンリーディングフレーム」または「ORF」とは、目的のポリペプチドをコード可能な核酸配列(DNAまたはRNA)を指すことを意味する。ORFは多くの場合、開始コドンであるATGから開始し、ナンセンスコドンまたは終止コドンまたはシグナルで終了する。
【0123】
cDNA鋳型を、インビトロ転写(IVT)システムを使用して転写し、本明細書に記載するmRNA配列を作製することができる。システムは通常、転写緩衝液、ヌクレオチドトリホスフェート(NTP)、RNase阻害剤、及びポリメラーゼを含む。NTPは、天然及び非天然(修飾)NTPを含む、本明細書に記載するNTPから選択することができるが、これらに限定されない。ポリメラーゼは、T7 RNAポリメラーゼ、T3 RNAポリメラーゼ、及び、限定されるものではないが、修飾核酸を組み込むことが可能なポリメラーゼなどの変異ポリメラーゼから選択することができるが、これらに限定されない。
【0124】
一次cDNA鋳型、または転写mRNA配列もまた、キャッピング及び/またはテーリング反応を受けることができる。当該技術分野において既知の方法によりキャッピング反応を行い、一次コンストラクトの5’末端に5’キャップを付加することができる。キャッピング法としては、Vaccinia Capping酵素(New England Biolabs,Ipswich,Mass.)の使用、または、例えば、キャップ剤をIVT反応の一部として含めることにより、インビトロ転写の開始時にキャッピングを行うことが挙げられるが、これらに限定されない。(Nuc.Acids Symp.(2009)53:129)。ポリAテール反応は、限定されるものではないが、2’O-メチルトランスフェラーゼなどの、当該技術分野において既知の方法により、及び、本明細書に記載する方法により実施することができる。cDNAから生成した一次コンストラクトがポリTを含まない場合、一次コンストラクトをきれいにする前にポリAテーリング反応を行うのが有益であり得る。
【0125】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードする、コドン最適化cDNAコンストラクトが、本明細書に記載するmRNA配列を生成するのに特に有益である。例えば、このようなcDNAコンストラクトを、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質をコードするポリリボヌクレオチドをインビトロで転写するための土台として使用することができる。
【0126】
DNA ORF配列の例は配列1~46で示され、これらは、本開示のmRNAへの転写を行うための材料の開発に使用可能な配列を提供する。配列番号1は、配列がコード領域内で点突然変異を有する野生型からわずかに修飾され、内部潜在プロモーターが取り除かれた、参照配列として当該技術分野において一般的に使用される、参照hCFTRタンパク質(コンストラクト764)のDNA ORFを提供する。好ましいDNA ORF配列としては、配列番号3、5、7、20、22、23、または26のDNA配列が挙げられる。いくつかの実施形態では、DNA ORFは、配列番号93のCFTRタンパク質をコードする最適化コード配列を有する、配列番号7の配列を含む。DNAでは存在するTが、RNAではUで置換され、その逆もまた行われることが理解されよう。
【0127】
本開示は、好ましくは少なくとも1つの調節配列に作動可能に連結されたCFTRタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターもまた提供する。調節配列は当該技術分野において認識されており、コードされたポリペプチドの発現を指令するように選択される。
【0128】
したがって、「調節配列」という用語は、プロモーター、エンハンサー、及び、他の発現調節エレメントを含む。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、及び/または、発現されることが所望されるタンパク質の種類といった因子に左右され得る。
【0129】
本開示は、ベクターまたはプラスミドなどの発現コンストラクト中で、1つ以上の調節クレオチド配列に作動可能に連結され得るヒトCFTRタンパク質をコードするポリヌクレオチド(例えば、DNA、RNA、cDNA、mRNAなど)もまた提供する。特定の実施形態では、このようなコンストラクトはDNAコンストラクトである。調節ヌクレオチド配列は通常、発現に使用される宿主細胞に好適である。様々な宿主細胞に対する多くの種類の適切な発現ベクター、及び適当な調節配列が、当技術分野において既知である。
【0130】
通常、上記1つ以上の調節ヌクレオチド配列としては、プロモーター配列、リーダーまたはシグナル配列、リボソーム結合部位、転写開始及び終止配列、翻訳開始及び終止配列、ならびに、エンハンサーまたはアクティベーター配列が挙げられるが、これらに限定されない。当技術分野において既知の体質性または誘導性プロモーターは、本開示の実施形態により想倒される。プロモーターは、自然に存在するプロモーター、または、2つ以上のプロモーターのエレメントを組み合わせるハイブリッドプロモーターのいずれかであることができる。
【0131】
発現コンストラクトは、プラスミドなどのエピソーム上の細胞に存在することができるか、または、発現コンストラクトは染色体に挿入されることができる。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、形質転換した宿主細胞の選択を可能にする選択可能なマーカー遺伝子を含有する。選択可能なマーカー遺伝子は当該技術分野において周知であり、使用される宿主細胞で変化する。
【0132】
本開示は、本明細書に記載するCFTRポリペプチドをコードする、本明細書に記載するmRNAまたはDNAをトランスフェクトした宿主細胞もまた提供する。いくつかの実施形態では、ヒトCFTRポリペプチドは、配列番号99の配列を有する。宿主細胞は、任意の原核細胞または真核細胞であってもよい。例えば、CFTRポリペプチドは、E.coliなどの細菌細胞、昆虫細胞(例えば、バキュロウイルス発現系を使用する)、酵母菌、または哺乳類細胞で発現することができる。他の適当な宿主細胞は、当業者に既知である。
【0133】
本開示は、配列番号2~46のポリヌクレオチドを含むベクターを含む宿主細胞もまた提供する。
【0134】
本開示は、配列番号93のヒト野生型CFTRタンパク質の産生方法もまた提供する。例えば、CFTRタンパク質をコードする発現ベクターをトランスフェクトした宿主細胞は、ポリペプチドの発現を生じさせるのに適切な条件下で培養することができる。ポリペプチドは細胞の混合物及びポリペプチドを含有する培地から分泌及び単離することができる。あるいは、ポリペプチドは細胞質または膜画分に保持することができ、細胞を回収して溶解し、タンパク質を単離する。細胞培養液は、宿主細胞、培地、及び他の副生成物を含む。細胞培養に適切な培地は、当該技術分野において周知である。
【0135】
本明細書に記載する、発現したCFTRタンパク質は、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、限外濾過、電気泳動、及び、CFTRポリペプチドの特定のエピトープに対して特異的な抗体による、イムノアフィニティー精製を含む、タンパク質を精製するための、当該技術分野において既知の技術を使用して、細胞培養培地、宿主細胞、またはこれら両方から単離することができる。
【0136】
コドン最適化
タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列の同一配列を、野生型に対して変更して、タンパク質のアミノ酸をコードするコドンの最良の組み合わせを選択することができる。mRNAに関して、mRNAの全てまたは一部、例えば、コード領域またはオープンリーディングフレーム(ORF)を、当該領域内のコドンに対して最適化することができる。コドン最適化配列は、他の利点をもたらしながら、コードされたタンパク質のタンパク質発現レベルを増加させることができる(Gustafsson et al.,Codon bias and heterologous protein expression.2004,Trends Biotechnol 22:346-53)。配列中のコドンの最適化は、高コドン適応指数(CAI)、Low-U法、mRNA二次構造、cis調節配列、GC含有量、及び、多くの他の同様の変数を含む、mRNAコンストラクトのいくつかの特徴に左右される。これらの変数は、タンパク質発現レベルと相関することが示されてきた(Villalobos et al.,Gene Designer:a synthetic biology tool for constructing artificial DNA segments.2006,BMC Bioinformatics 7:285)。高CAI(コドン適応指数)法は、全タンパク質コード配列に対して最も頻繁に使用される同義コドンを取り出す。各アミノ酸に対して最も頻繁に使用されるコドンは、ヒトゲノムの74,218個のタンパク質コード遺伝子から推定される。Low-U法は、より少ないU部分を有する同義コドンで置換可能な、U含有コドンのみを標的にする。置換の選択肢が少ない場合は、より頻繁に使用されるコドンを選択する。配列中の残りのコドンは、Low-U法により変更されない。本方法は、例えば、5-メトキシウリジンまたはN-メチルシュードウリジンにより合成可能なコード配列を設計するための、開示されたmRNAと組み合わせて使用することができる。修飾ヌクレオチドモノマーの使用と組み合わせた、コドン最適化の方法は、U.S.2018/0327471に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0137】
加えて、mRNAまたはDNA鋳型の任意の領域のヌクレオチド配列を、コドン最適化することができる。コドン最適化法は、当技術分野において既知であり、いくつかの目標の1つ以上を実現するための努力において使用することができる。これらの目標としては、標的及び宿主生物中でコドン頻度を一致させて適切なフォールディングを確実にすること、GCヌクレオチドペア含有量をバイアスして、mRNA安定性を増加させる、もしくは二次構造を減少させること、遺伝子コンストラクトもしくは発現を損なわせ得るタンデムリピートコドンもしくはベースランを最小限に抑えること、転写及び翻訳制御領域をカスタマイズすること、タンパク質追跡配列を挿入もしくは除去すること、コードされたタンパク質中の翻訳後修飾部位(例えば、グリコシル化部位)を除去/付加すること、タンパク質ドメインを付加、除去、シャッフルすること、制限酵素切断部位を挿入または削除すること、リボソーム結合部位及びmRNA分解部位を修飾すること、翻訳速度を調節して、タンパク質の様々なドメインが適切にフォールドすることを可能にすること、または、mRNA内の問題がある二次構造を減少させる、もしくは取り除くことが挙げられる。適当なコドン最適化ツール、アルゴリズム、及びサービスは、当技術分野において既知である。
【0138】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載するmRNAまたはDNA鋳型の任意の領域のヌクレオチド配列を、コドン最適化することができる。一次cDNA鋳型は、鋳型鎖中での特定のヌクレオチドの発生または出現頻度を低下させることを含み得るのが好ましい。例えば、鋳型中でのヌクレオチドの発生は、鋳型中の上記ヌクレオチドの25%を下回るレベルまで低下させることができる。さらなる例では、鋳型中でのヌクレオチドの発生は、鋳型中の上記ヌクレオチドの20%を下回るレベルまで低下させることができる。いくつかの例では、鋳型中でのヌクレオチドの発生は、鋳型中の上記ヌクレオチドの16%を下回るレベルまで低下させることができる。好ましくは、鋳型中でのヌクレオチドの発生は、鋳型中の上記ヌクレオチドの15%を下回るレベルまで低下させることができ、及び、好ましくは、12%を下回るレベルまで低下させることができる。
【0139】
いくつかの実施形態では、減少したヌクレオチドはウリジンである。例えば、本開示は、ウラシル含有量が変更された核酸であって、野生型配列中の少なくとも1つのコドンが代替のコドンで置換され、ウラシル変更配列が生成された、上記核酸を提供する。変更されたウラシル配列は、以下の性質のうちの少なくとも1つを有することができる:
(i)全ウラシル含有量(即ち、核酸のセクション、例えば、オープンリーディングフレームの核酸中での、全ヌクレオチド含有量に対するウラシルの割合)の増加もしくは減少;
(ii)局所ウラシル含有量の増加もしくは減少(即ち、ウラシル含有量の変化が特定のサブ配列に限定されている);
(iii)全ウラシル含有量の変化を伴わない、ウラシル分布の変化;
(iv)ウラシルクラスター化(例えば、クラスターの数、クラスターの位置、もしくはクラスター間の距離)の変化;または
(v)これらの組み合わせ。
【0140】
いくつかの実施形態では、核酸配列中のウラシル核酸塩基の割合は、野生型核酸配列中のウラシル核酸塩基の割合と比較して、低下している。例えば、核酸塩基の30%は、野生型配列中のウラシルであり得るが、ウラシルである核酸塩基は、本開示の核酸配列中の核酸塩基の、好ましくは15%未満、好ましくは12%未満、及び好ましくは、核酸塩基の10%未満である。百分率でのウラシル含有量は、配列中のウラシルの数をヌクレオチドの総数で除し、100を掛けることにより測定することができる。
【0141】
いくつかの実施形態では、核酸配列のサブ配列中のウラシル核酸塩基の割合は、野生型配列の対応するサブ配列中のウラシル核酸塩基の割合と比較して、低下している。例えば、野生型配列は、局所ウラシル含有量の30%の5’末端領域(例えば、30個のコドン)を有することができ、当該同一領域内のウラシル含有量は、本開示の核酸配列の、好ましくは15%以下、好ましくは12%以下、及び好ましくは10%以下まで低下させることができる。これらのサブ配列は、本開示の異種5’及び3’UTR配列の野生型配列の一部でもまたあることができる。
【0142】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸配列中のコドンは、例えば、タンパク質翻訳において有害作用を有し得るウラシルクラスターの数、サイズ、位置、または分布を減少または変更する。より少数のウラシル含有量が、特定の態様においては望ましいものの、野生型配列のいくつかのサブ配列のウラシル含有量、及び、具体的には局所ウラシル含有量は、野生型配列よりも多く、依然として、有益な特徴(例えば、発現の増加)を維持する。
【0143】
いくつかの実施形態では、ウラシル修飾配列は、野生型配列と比較したときに、より低いToll様受容体(TLR)応答を誘発する。いくつかのTLRは核酸を認識し、核酸に対して応答する。高頻度ウイルス構成成分である二本鎖(ds)RNAは、TLR3を活性化することが示されている。一本鎖(ss)RNAはTLR7を活性化する。RNAオリゴヌクレオチド、例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有するRNAは、ヒトTLR8のリガンドである。細菌及びウイルスDNAに特徴的な非メチル化CpGモチーフを含有するDNAは、TLR9を活性化する。
【0144】
本明細書で使用する場合、用語「TLR応答」とは、TLR7受容体による一本鎖RNAの認識と定義され、受容体による一本鎖RNAの認識によって引き起こされる、RNAの分解及び/または生理学的応答を包含するのが好ましい。RNAのTLR7への結合を測定し定量する方法は、当技術分野において既知である。同様に、RNAが、TLR7が媒介する生理学的応答(例えば、サイトカイン分泌)をトリガーしたか否かを測定する方法は、当該技術分野において周知である。いくつかの実施形態では、TLR応答は、TLR7の代わりにTLR3、TLR8、またはTLR9により媒介されることができる。TLR7が媒介する応答の抑制は、ヌクレオシド修飾により実現することができる。RNAは、自然界で100個を超える異なるヌクレオシド修飾を受ける。例えば、ヒトrRNAは、細菌rRNAよりも、10倍のシュードウラシル(’P)、及び、25倍の2’-O-メチル化ヌクレオシドを有する。細菌mRNAはヌクレオシド修飾を含有しないが、哺乳類mRNAは、N-メチルグアノシン(mG)に加えて、5-メチルシチジン(mC)、N-メチルアデノシン(mA)、イノシン、及び、多くの2’-O-メチル化ヌクレオシドなどの修飾ヌクレオシドを有する。
【0145】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示するポリヌクレオチド、及び、好ましくは、配列番号99のCFTRタンパク質をコードするポリヌクレオチドのウラシル含有量は、ポリヌクレオチド配列の全核酸塩基の、約50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、または1%未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示するポリヌクレオチド、及び、好ましくは、配列番号99のCFTRタンパク質をコードするポリヌクレオチドのウラシル含有量は、約5%~約25%である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示するポリヌクレオチド、及び、好ましくは、配列番号99のCFTRタンパク質をコードするポリヌクレオチドのウラシル含有量は、約15%~約25%である。
【0146】
天然、修飾、及び化学修飾ヌクレオチド
本明細書に記載するmRNAは、1つ以上の化学修飾ヌクレオチドを含むのが好ましい。核酸モノマーの例としては、当該技術分野において既知の任意のそのようなヌクレオチドを含む、非天然、修飾、及び、化学修飾ヌクレオチドが挙げられる。ヌクレオチドは、塩基部分または糖部分のいずれかにおいて人工的に修飾されていることができる。自然界では、大部分のポリヌクレオチドは、プリン塩基のアデニン(A)及びグアニン(G)、ならびに、ピリミジン塩基のチミン(T)、シトシン(C)、及びウラシル(U)を含む、「非修飾」または「天然」ヌクレオチドである、ヌクレオチドを含む。これらの塩基は典型的には、1’部位にて、リボースまたはデオキシリボースに固定されている。化学修飾ヌクレオチドを含むmRNAポリヌクレオチドの使用は、mRNA発現、発現速度、半減期、及び/または、発現したタンパク質の濃度を改善することが示されている。また、化学修飾ヌクレオチドを含むmRNAポリヌクレオチドは、タンパク質の局在化において有用であり、これにより、免疫応答及び/または分解経路などの、有害な生物応答を回避する。
【0147】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、5-ヒドロキシシチジン、5-アルキルシチジン、5-ヒドロキシアルキルシチジン、5-カルボキシシチジン、5-ホルミルシチジン、5-アルコキシシチジン、5-アルキニルシチジン、5-ハロシチジン、2-チオシチジン、N4-アルキルシチジン、N-アミノシチジン、N-アセチルシチジン、及び、N,N-ジアルキルシチジンが挙げられる。
【0148】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、5-ヒドロキシシチジン、5-メチルシチジン、5-ヒドロキシメチルシチジン、5-カルボキシシチジン、5-ホルミルシチジン、5-メトキシシチジン、5-プロピニルシチジン、5-ブロモシチジン、5-ヨードシチジン、2-チオシチジン;N-メチルシチジン、N-アミノシチジン、N-アセチルシチジン、及び、N,N-ジメチルシチジンが挙げられる。
【0149】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、5-ヒドロキシウリジン、5-アルキルウリジン、5-ヒドロキシアルキルウリジン、5-カルボキシウリジン、5-カルボキシアルキルエステルウリジン、5-ホルミルウリジン、5-アルコキシウリジン、5-アルキニルウリジン、5-ハロウリジン、2-チオウリジン、及び6-アルキルウリジンが挙げられる。
【0150】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、5-ヒドロキシウリジン、5-メチルウリジン、5-ヒドロキシメチルウリジン、5-カルボキシウリジン、5-カルボキシメチルエステルウリジン、5-ホルミルウリジン、5-メトキシウリジン(本明細書では「5MeOU」とも呼ばれる)、5-プロピニルウリジン、5-ブロモウリジン、5-フルオロウリジン、5-ヨードウリジン、2-チオウリジン、及び6-メチルウリジンが挙げられる。
【0151】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオウリジン、5-メチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルバモイルメチルウリジン、5-カルバモイルメチル-2’-O-メチルウリジン、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)シュードウリジン、5-メチルアミノメチル-2-セレノウリジン、5-カルボキシメチルウリジン、5-メチルジヒドロウリジン、5-タウリノメチルウリジン、5-タウリノメチル-2-チオウリジン、5-(イソペンテニルアミノメチル)ウリジン、2’-O-メチルプソイドウリジン、2-チオ-2’O-メチルウリジン、及び3,2’-O-ジメチルウリジンが挙げられる。
【0152】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、N-メチルアデノシン、2-アミノアデノシン、3-メチルアデノシン、8-アザアデノシン、7-デアザアデノシン、8-オキソアデノシン、8-ブロモアデノシン、2-メチルチオ-N-メチルアデノシン、N-イソペンテニルアデノシン、2-メチルチオ-N-イソペンテニルアデノシン、N-(cis-ヒドロキシイソペンテニル)アデノシン、2-メチルチオ-N-(cis-ヒドロキシイソペンテニル)アデノシン、N-グリシニルカルバモイルアデノシン、N-トレオニルカルバモイル-アデノシン、N-メチル-N-トレオニルカルバモイル-アデノシン、2-メチルチオ-N-トレオニルカルバモイル-アデノシン、N,N-ジメチルアデノシン、N-ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデノシン、2-メチルチオ-N-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデノシン、N-アセチル-アデノシン、7-メチル-アデニン、2-メチルチオ-アデニン、2-メトキシ-アデニン、α-チオ-アデノシン、2’-O-メチル-アデノシン、N,2’-O-ジメチル-アデノシン、N,N,2’-O-トリメチル-アデノシン、1,2’-O-ジメチル-アデノシン、2’-O-リボシルアデノシン、2-アミノ-N-メチル-プリン、1-チオ-アデノシン、2’-F-アラ-アデノシン、2’-F-アデノシン、2’-OH-アラ-アデノシン、及び、N-(19-アミノ-ペンタオキサノナデシル)-アデノシンが挙げられる。
【0153】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、N-アルキルグアノシン、N-アルキルグアノシン、チエノグアノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソグアノシン、8-ブロモグアノシン、O6-アルキルグアノシン、キサントシン、イノシン、及びN-アルキルイノシンが挙げられる。
【0154】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、N-メチルグアノシン、N-メチルグアノシン、チエノグアノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソグアノシン、8-ブロモグアノシン、O6-メチルグアノシン、キサントシン、イノシン、及びN-メチルイノシンが挙げられる。
【0155】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、シュードウリジンが挙げられる。シュードウリジンの例としては、N-アルキルシュードウリジン、N-シクロアルキルシュードウリジン、N-ヒドロキシシュードウリジン、N-ヒドロキシアルキルシュードウリジン、N-フェニルシュードウリジン、N-フェニルアルキルシュードウリジン、N-アミノアルキルシュードウリジン、N-アルキルシュードウリジン、N-アルキルシュードウリジン、N-アルコキシシュードウリジン、N-ヒドロキシシュードウリジン、N-ヒドロキシアルキルシュードウリジン、N-モルホリノシュードウリジン、N-フェニルシュードウリジン、及び、N-ハロシュードウリジンが挙げられる。シュードウリジンの例としては、N-アルキル-N-アルキルシュードウリジン、N-アルキル-N-アルコキシシュードウリジン、N-アルキル-N-ヒドロキシシュードウリジン、N-アルキル-N-ヒドロキシアルキルシュードウリジン、N-アルキル-N-モルホリノシュードウリジン、N-アルキル-N-フェニルシュードウリジン、及び、N-アルキル-N-ハロシュードウリジンが挙げられる。これらの例では、アルキル、シクロアルキル、及びフェニル置換基は、非置換であってよいか、または、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、もしくはニトロ置換基でさらに置換されてよい。
【0156】
シュードウリジンの例としては、N-メチルシュードウリジン(本明細書では「N1MPU」とも呼ばれる)、N-エチルシュードウリジン、N-プロピルシュードウリジン、N-シクロプロピルシュードウリジン、N-フェニルシュードウリジン、N-アミノメチルシュードウリジン、N-メチルシュードウリジン、N-ヒドロキシシュードウリジン、及び、N-ヒドロキシメチルシュードウリジンが挙げられる。
【0157】
核酸モノマーの例としては、当該技術分野において既知の任意のそのようなヌクレオチドを含む、修飾及び化学修飾ヌクレオチドが挙げられる。
【0158】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、当該技術分野において既知の任意のこのようなヌクレオチド、例えば、2’-O-メチルリボヌクレオチド、2’-O-メチルプリンヌクレオチド、2’-デオキシ-2’-フルオロリボヌクレオチド、2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチド、2’-デオキシリボヌクレオチド、2’-デオキシプリンヌクレオチド、ユニバーサル塩基ヌクレオチド、5-C-メチル-ヌクレオチド、及び、反転デオキシ脱塩基モノマー残基が挙げられる。
【0159】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、3’末端安定化ヌクレオチド、3’-グリセリルヌクレオチド、3’-反転脱塩基ヌクレオチド、及び、3’-反転チミジンが挙げられる。
【0160】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、ロックト核酸ヌクレオチド(LNA)、2’-O,4-C-メチレン-(D-リボフラノシル)ヌクレオチド、2’-メトキシエトキシ(MOE)ヌクレオチド、2’-メチル-チオ-エチル、2’-デオキシ-2’-フルオロヌクレオチド、及び、2’-O-メチルヌクレオチドが挙げられる。一実施形態では、修飾モノマーは、ロック核酸ヌクレオチド(LNA)である。
【0161】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、2’,4’-収縮2’-O-メトキシエチル(cMOE)、及び2’-O-エチル(cEt)修飾DNAが挙げられる。
【0162】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、2’-アミノヌクレオチド、2’-O-アミノヌクレオチド、2’-C-アリルヌクレオチド、及び、2’-O-アリルヌクレオチドが挙げられる。
【0163】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、N-メチルアデノシンヌクレオチドが挙げられる。
【0164】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、修飾塩基5-(3-アミノ)プロピルウリジン、5-(2-メルカプト)エチルウリジン、5-ブロモウリジン;8-ブロモグアノシン、または7-デアザアデノシンを含むヌクレオチドモノマーが挙げられる。
【0165】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、2’-O-アミノプロピル置換ヌクレオチドが挙げられる。
【0166】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、ヌクレオチドの2’-OH基を、2’-R、2’-OR、2’-ハロゲン、2’-SR、または2’-アミノ[式中、RはH、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであることができる。]で置き換えることが挙げられる。
【0167】
上述の塩基修飾の例を、糖修飾及び結合修飾を含む、ヌクレオシドまたはヌクレオチド構造のさらなる修飾を組み合わせることができる。特定の修飾または化学修飾ヌクレオチドモノマーは、自然界で発見することができる。
【0168】
好ましいヌクレオチド修飾としては、N-メチルシュードウリジン及び5-メトキシウリジンが挙げられる。
【0169】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、5-ヒドロキシシチジン、5-アルキルシチジン、5-ヒドロキシアルキルシチジン、5-カルボキシシチジン、5-ホルミルシチジン、5-アルコキシシチジン、5-アルキニルシチジン、5-ハロシチジン、2-チオシチジン、N-アルキルシチジン、N-アミノシチジン、N-アセチルシチジン、及び、N,N-ジアルキルシチジンが挙げられる。
【0170】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、5-ヒドロキシシチジン、5-メチルシチジン、5-ヒドロキシメチルシチジン、5-カルボキシシチジン、5-ホルミルシチジン、5-メトキシシチジン、5-プロピニルシチジン、5-ブロモシチジン、5-ヨードシチジン、2-チオシチジン;N-メチルシチジン、N-アミノシチジン、N-アセチルシチジン、及び、N,N-ジメチルシチジンが挙げられる。
【0171】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、5-ヒドロキシウリジン、5-アルキルウリジン、5-ヒドロキシアルキルウリジン、5-カルボキシウリジン、5-カルボキシアルキルエステルウリジン、5-ホルミルウリジン、5-アルコキシウリジン、5-アルキニルウリジン、5-ハロウリジン、2-チオウリジン、及び6-アルキルウリジンが挙げられる。
【0172】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、5-ヒドロキシウリジン、5-メチルウリジン、5-ヒドロキシメチルウリジン、5-カルボキシウリジン、5-カルボキシメチルエステルウリジン、5-ホルミルウリジン、5-メトキシウリジン(本明細書では「5MeOU」とも呼ばれる)、5-プロピニルウリジン、5-ブロモウリジン、5-フルオロウリジン、5-ヨードウリジン、2-チオウリジン、及び6-メチルウリジンが挙げられる。
【0173】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオウリジン、5-メチルアミノメチル-2-チオウリジン、5-カルバモイルメチルウリジン、5-カルバモイルメチル-2’-O-メチルウリジン、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)シュードウリジン、5-メチルアミノメチル-2-セレノウリジン、5-カルボキシメチルウリジン、5-メチルジヒドロウリジン、5-タウリノメチルウリジン、5-タウリノメチル-2-チオウリジン、5-(イソペンテニルアミノメチル)ウリジン、2’-O-メチルシュードウリジン、2-チオ-2’O-メチルウリジン、3’-O-ジメチルウリジン、及び2’-O-ジメチルウリジンが挙げられる。
【0174】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、N-メチルアデノシン、2-アミノアデノシン、3-メチルアデノシン、8-アザアデノシン、7-デアザアデノシン、8-オキソアデノシン、8-ブロモアデノシン、2-メチルチオ-N-メチルアデノシン、N-イソペンテニルアデノシン、2-メチルチオ-N-イソペンテニルアデノシン、N-(cis-ヒドロキシイソペンテニル)アデノシン、2-メチルチオ-N-(cis-ヒドロキシイソペンテニル)アデノシン、N-グリシニルカルバモイルアデノシン、N-トレオニルカルバモイル-アデノシン、N-メチル-N-トレオニルカルバモイル-アデノシン、2-メチルチオ-N-トレオニルカルバモイル-アデノシン、N,N-ジメチルアデノシン、N-ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデノシン、2-メチルチオ-N-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデノシン、N-アセチル-アデノシン、7-メチル-アデニン、2-メチルチオ-アデノシン、2-メトキシ-アデノシン、α-チオ-アデノシン、2’-O-メチル-アデノシン、N,2’-O-ジメチル-アデノシン、N,N,2’-O-トリメチル-アデノシン、2’-O-ジメチル-アデノシン、2’-O-リボシルアデノシン、2-アミノ-N-メチル-プリン、1-チオ-アデノシン、2’-フルオロ-アラ-アデノシン、2’-フルオロ-アデノシン、2’-OH-アラ-アデノシン、及び、N-(19-アミノ-ペンタオキサノナデシル)-アデノシンが挙げられる。
【0175】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、N-アルキルグアノシン、N-アルキルグアノシン、チエノグアノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソグアノシン、8-ブロモグアノシン、O-アルキルグアノシン、キサントシン、イノシン、及びN-アルキルイノシンが挙げられる。
【0176】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、N-メチルグアノシン、N-メチルグアノシン、チエノグアノシン、7-デアザグアノシン、8-オキソグアノシン、8-ブロモグアノシン、O-メチルグアノシン、キサントシン、イノシン、及びN-メチルイノシンが挙げられる。
【0177】
修飾または化学修飾ヌクレオチドの例としては、シュードウリジンが挙げられる。シュードウリジンの例としては、N-アルキルシュードウリジン、N-シクロアルキルシュードウリジン、N-ヒドロキシシュードウリジン、N-ヒドロキシアルキルシュードウリジン、N-フェニルシュードウリジン、N-フェニルアルキルシュードウリジン、N-アミノアルキルシュードウリジン、N-アルキルシュードウリジン、N-アルキルシュードウリジン、N-アルコキシシュードウリジン、N-ヒドロキシシュードウリジン、N-ヒドロキシアルキルシュードウリジン、N-モルホリノシュードウリジン、N-フェニルシュードウリジン、及び、N-ハロシュードウリジンが挙げられる。シュードウリジンの他の例としては、N-アルキル-N-アルキルシュードウリジン、N-アルキル-N-アルコキシシュードウリジン、N-アルキル-N-ヒドロキシシュードウリジン、N-アルキル-N-ヒドロキシアルキルシュードウリジン、N-アルキル-N-モルホリノシュードウリジン、N-アルキル-N-フェニルシュードウリジン、及び、N-アルキル-N-ハロシュードウリジンが挙げられる。これらの例では、アルキル、シクロアルキル、及びフェニル置換基は、非置換であってよいか、または、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、もしくはニトロ置換基でさらに置換されてよい。
【0178】
シュードウリジンの例としては、N-メチルシュードウリジン(本明細書では「N1MPU」とも呼ばれる)、N-エチルシュードウリジン、N-プロピルシュードウリジン、N-シクロプロピルシュードウリジン、N-フェニルシュードウリジン、N-アミノメチルシュードウリジン、N-メチルシュードウリジン、N-ヒドロキシシュードウリジン、及び、N-ヒドロキシメチルシュードウリジンが挙げられる。
【0179】
核酸モノマーの例としては、当該技術分野において既知の任意のそのようなヌクレオチドを含む、修飾及び化学修飾ヌクレオチドが挙げられる。
【0180】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、当該技術分野において既知の任意のこのようなヌクレオチド、例えば、2’-O-メチルリボヌクレオチド、2’-O-メチルプリンヌクレオチド、2’-デオキシ-2’-フルオロリボヌクレオチド、2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチド、2’-デオキシリボヌクレオチド、2’-デオキシプリンヌクレオチド、ユニバーサル塩基ヌクレオチド、5-C-メチル-ヌクレオチド、及び、反転デオキシ脱塩基モノマー残基が挙げられる。
【0181】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、3’末端安定化ヌクレオチド、3’-グリセリルヌクレオチド、3’-反転脱塩基ヌクレオチド、及び、3’-反転チミジンが挙げられる。
【0182】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、ロック核酸ヌクレオチド(LNA)、2’-O,4’-C-メチレン-(D-リボフラノシル)ヌクレオチド、2’-メトキシエトキシ(MOE)ヌクレオチド、2’-メチル-チオ-エチル、2’-デオキシ-2’-フルオロヌクレオチド、及び、2’-O-メチルヌクレオチドが挙げられる。一実施形態では、修飾モノマーは、ロック核酸ヌクレオチド(LNA)である。
【0183】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、2’,4’-収縮2’-O-メトキシエチル(cMOE)、及び2’-O-エチル(cEt)修飾DNAが挙げられる。
【0184】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、2’-アミノヌクレオチド、2’-O-アミノヌクレオチド、2’-C-アリルヌクレオチド、及び、2’-O-アリルヌクレオチドが挙げられる。
【0185】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、N-メチルアデノシンヌクレオチドが挙げられる。
【0186】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、修飾塩基5-(3-アミノ)プロピルウリジン、5-(2-メルカプト)エチルウリジン、5-ブロモウリジン;8-ブロモグアノシン、または7-デアザアデノシンを含むヌクレオチドモノマーが挙げられる。
【0187】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、2’-O-アミノプロピル置換ヌクレオチドが挙げられる。
【0188】
修飾及び化学修飾ヌクレオチドモノマーの例としては、ヌクレオチドの2’-OH基を、2’-R、2’-OR、2’-ハロゲン、2’-SR、または2’-アミノ[式中、RはH、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであることができる。]で置き換えることが挙げられる。
【0189】
修飾ヌクレオチドのいくつかのさらなる例は、Saenger,Principles of Nucleic Acid Structure,Springer-Verlag,1984に示される。
【0190】
上述の例示的な塩基修飾のいずれかを、糖修飾及び結合修飾を含む、ヌクレオシドまたはヌクレオチド構造のさらなる修飾を組み合わせることができる。特定の修飾または化学修飾ヌクレオチドモノマーは、自然界で発見することができる。
【0191】
好ましいヌクレオチド修飾としては、N-メチルシュードウリジン及び5-メトキシウリジンが挙げられる。
【0192】
5’キャッピング構造
あらゆる真核細胞生命体(及び、いくつかのウイルス)に存在する、mRNAの5’末端のキャップ構造は、mRNAをインビボで安定化させるのに重要である。自然に存在するキャップ構造は、グアニン塩基のN位にてメチル化された、リボ-グアノシン残基を含む。この7-メチルグアノシン(mG)は、mRNA分子の5末端にて、5’-~5’-トリホスフェート鎖を介して結合する。5末端にmGpppフラグメントが存在することは、これが、mRNAをエキソヌクレアーゼによる分解から保護し、mRNAの、核から細胞質への輸送を容易にし、翻訳開始複合体のアセンブリにおいて重要な役割を果たす(Cell 9:645-653,(1976);Nature 266:235,(1977);Federation of Experimental Biologists Society Letter 96:1-11,(1978);Cell 40:223-24,(1985);Prog.Nuc.Acid Res.35:173-207,(1988);Ann.Rev.Biochem.68:913-963,(1999);及びJ Biol.Chem.274:30337-3040,(1999))ため、mRNA変異に不可欠である。
【0193】
キャップ構造を有するこれらのmRNAのみが、キャップ依存性翻訳において活性であり、mRNAの「切頭」は、タンパク質合成のための鋳型活性の、ほぼ完全な喪失をもたらす(Nature,255:33-37,(1975);J.Biol.Chem.,vol.253:5228-5231,(1978);及び Proc.Natl.Acad.Sci.USA,72:1189-1193,(1975))。
【0194】
真核細胞mRNAの別の要素は、転写位置1(キャップ1)、ならびに、場合によっては転写位置1及び2(キャップ2)に位置する、2’-O-メチルヌクレオシド残基の存在である。mRNAの2’-O-メチル化により、高効率のインビボでのmRNA翻訳がもたらされ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:3952-3956(1980))、さらに、5’キャップmRNAのヌクレアーゼ安定性を改善する。キャップ1(及びキャップ2)を有するmRNAは、細胞に、本物のmRNA5’末端を認識させ、場合によっては、感染性遺伝エレメントから出てくる転写物に対して区別させる、固有の標識である(Nucleic Acid Research 43:482-492(2015))。
【0195】
5’キャップ構造のいくつかの例、及び、これを含むmRNAの調製方法は、WO2015/051169A2、WO/2015/061491、US2018/0273576、ならびに、米国特許第8,093,367号、同第8,304,529号、及びU.S.10,487,105に記載されている。いくつかの実施形態では、5’はmGpppAmpGであり、これは当該技術分野において既知である。いくつかの実施形態では、5’キャップは、mGpppGまたはmGpppGmであり、これは当技術分野において既知である。5’キャップ構造の実施形態に対する構造式を、以下に示す。
【0196】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載するmRNAは、式(キャップI)の構造を有する5’キャップを含む。
【化1】
[式中、Bは天然または修飾核酸塩基であり、R及びRはそれぞれ独立してハロゲン、OH、及びOCHから選択され、各Lはホスフェート、ホスホロチオエート、及びボラノホスフェートからなる群から独立して選択され[各Lはジエステル結合により結合している。]、nは0または1であり、mRNAは、その5’末端で結合した本開示のmRNAを表す。]。いくつかの実施形態では、BはG、mG、またはAである。いくつかの実施形態では、nは0である。いくつかの実施形態では、nは1である。いくつかの実施形態では、BはAまたはmAであり、RはOCHであり、式中、Gはグアニンであり、mGは7-メチルグアニンであり、Aはアデニンであり、mAはN-メチルアデニンである。
【0197】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載するmRNAは、式(キャップII)の構造を有する5’キャップを含む。
【化2】
[式中、B及びBは、それぞれ独立して天然または修飾核酸塩基であり、R、R、及びRはそれぞれ独立してハロゲン、OH、及びOCHから選択され、各Lはホスフェート、ホスホロチオエート、及びボラノホスフェートからなる群から独立して選択され[各Lはジエステル結合により結合している。]、mRNAは、その5’末端で結合した本開示のmRNAを表し、nは0または1である。]。いくつかの実施形態では、R、R、及びRのうちの少なくとも1つはOHである。いくつかの実施形態では、BはG、mG、またはAである。いくつかの実施形態では、nは0である。いくつかの実施形態では、nは1である。いくつかの実施形態では、BはAまたはmAであり、RはOCHであり、式中、Gはグアニンであり、mGは7-メチルグアニンであり、Aはアデニンであり、mAはN-メチルアデニンである。
【0198】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載するmRNAは、式(キャップIII)の構造を有する5’キャップを含む。
【化3】
[式中、B、B、及びBは、それぞれ独立して天然または修飾核酸塩基であり、R、R、R、及びRはそれぞれ独立してハロゲン、OH、及びOCHから選択され、各Lはホスフェート、ホスホロチオエート、及びボラノホスフェートからなる群から独立して選択され[各Lはジエステル結合により結合している。]、mRNAは、その5’末端で結合した本開示のmRNAを表し、nは0または1である。]。いくつかの実施形態では、R、R、R、及びRのうちの少なくとも1つはOHである。いくつかの実施形態では、BはG、mG、またはAである。いくつかの実施形態では、BはAまたはmAであり、RはOCHであり、式中、Gはグアニンであり、mGは7-メチルグアニンであり、Aはアデニンであり、mAはN-メチルアデニンである。いくつかの実施形態では、nは1である。
【0199】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載するmRNAは、式(キャップIV)の構造を有するmGpppG 5’キャップ類似体を含む。
【化4】
[式中、R、R、及びRはそれぞれ独立してハロゲン、OH、及びOCHから選択され、各Lはホスフェート、ホスホロチオエート、及びボラノホスフェートからなる群から独立して選択され[各Lはジエステル結合により結合している。]、mRNAは、その5’末端で結合した本開示のmRNAを表し、nは、0または1である。]。いくつかの実施形態では、R、R、及びRのうちの少なくとも1つはOHである。いくつかの実施形態では、5’はmGpppGであり、式中、R、R、及びRはそれぞれOHであり、nは1であり、各Lはホスフェートである。いくつかの実施形態では、nは、1である。いくつかの実施形態では、5’キャップはm7GpppGmであり、式中、R及びRはそれぞれOHであり、RはOCHであり、各Lはホスフェートであり、mRNAは、その5’末端で結合した本開示CFTR mRNAであり、nは1である。
【0200】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載するmRNAは、式(キャップV)の構造を有するmGpppAmpG 5’キャップ類似体を含む。
【化5】
[式中、R、R、及びRはそれぞれ独立してハロゲン、OH、及びOCHから選択され、各Lはホスフェート、ホスホロチオエート、及びボラノホスフェートからなる群から独立して選択され[各Lはジエステル結合により結合している。]、mRNAは、その5’末端で結合した本開示のmRNAを表し、かつ、nは、0または1である。]。いくつかの実施形態では、R、R、及びRのうちの少なくとも1つはOHである。いくつかの実施形態では、式キャップVの化合物はmGpppAmpGであり、式中、R、R、及びRはそれぞれOHであり、nは1であり、各Lはホスフェートである。いくつかの実施形態では、nは1である。
【0201】
3’テール
ポリアデニル化とは、通常、約100~120モノマー長のアデニンヌクレオチド鎖であるポリAテールを、mRNAに付加することである。真核生物では、ポリアデニル化は、翻訳のための成熟mRNAを作製するプロセスの一部であり、遺伝子の転写が完了すると、開始する。新たに作製されたプレmRNAの最も3’側のセグメントはまず、一連のタンパク質により切断され、次に、これらのタンパク質は、3’末端にてポリAテールを合成する。ポリAテールは、核外搬出、翻訳、及びmRNAの安定に重要である。テールは経時的に短くなり、十分短くなると、mRNAが合成により分解される。しかし、いくつかの細胞型では、短いポリAテールを有するmRNAは、細胞質基質中での再ポリアデニル化により、後での活性化のために保管される。
【0202】
ポリAテールは、当該技術分野において既知の様々な方法を使用して付加することができる、例えば、ポリAポリメラーゼを使用して、合成、またはインビトロ転写RNAにテールを付加することができる。他の方法としては、転写ベクターを使用して、ポリAテールをコードすること、または、(例えば、T4 RNAリガーゼ及び/またはT4 DNAリガーゼを使用する、スプリントライゲーションによる)リガーゼを使用することが挙げられ、ポリAは、RNAの3’末端にライゲーションされ得る。いくつかの実施形態では、上記方法のいずれかの組み合わせを利用する。
【0203】
いくつかの実施形態では、CFTRをコードするmRNA配列はテール領域を含み、これは、mRNAをエキソヌクレアーゼ分解から保護することができる。いくつかの実施形態では、テール領域はポリAテールであることができる。テール領域は、3’ポリA及び/または3’ポリC領域であることができる。テール領域は3’ポリAテールであるのが好ましい。本明細書で使用する場合、「3’ポリAテール」とは、例えば、10~250個の連続アデニンヌクレオチド;60~125個の連続アデニンヌクレオチド、90~125個の連続アデニンヌクレオチド、95~125個の連続アデニンヌクレオチド、95~121個の連続アデニンヌクレオチド、100~121個の連続アデニンヌクレオチド、110~121個の連続アデニンヌクレオチド;112~121個の連続アデニンヌクレオチド;114~121個の連続アデニンヌクレオチド;または、115~121個の連続アデニンヌクレオチドのサイズの範囲であることができる、連続アデニンヌクレオチドのポリマーである。本明細書に記載する3’ポリAテールは、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、または125個の連続アデニンヌクレオチドを含むのが好ましい。
【0204】
いくつかの実施形態では、mRNA配列は、3’ポリAテール構造を含む。いくつかの実施形態では、ポリAテールの長さは、少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、200、または300個のヌクレオチドであることができる。いくつかの実施形態では、3’ポリAテールは、約5~300個のアデノシンヌクレオチド(例えば、約30~250個のアデノシンヌクレオチド、約60~220個のアデノシンヌクレオチド、約80~200個のアデノシンヌクレオチド、約90~約150個のアデノシンヌクレオチド、または、約100~約120個のアデノシンヌクレオチド)を含有する。一実施形態では、3’ポリAテールは約100ヌクレオチド長である。別の実施形態では、3’ポリAテールは約115ヌクレオチド長である。別の実施形態では、3’ポリAテールは約250ヌクレオチド長である。
【0205】
いくつかの実施形態では、3’ポリAテールは、1つ以上のUNAモノマーを含む。いくつかの実施形態では、3’ポリAテールは、2、3、4、5、10、15、20個、またはそれ以上のUNAモノマーを含有する。一実施形態では、3’ポリAテールは、2個のUNAモノマーを含有する。さらなる実施形態では、3’ポリAテールは、連続して発見される、即ち、3’ポリAテール内で互いに隣接した、2個のUNAモノマーを含有する。UNA含有ポリAテールの合成方法、及び、これに対する例示的なコンストラクトは、WO2016/070166に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれている。
【0206】
一実施形態では、3’ポリAテールは、Poly-A100またはPoly-A120の配列を含み、これは、100個または120個のアデノシンヌクレオチドで構成される。
【0207】
いくつかの実施形態では、mRNA配列は、3’ポリCテール構造を含む。いくつかの実施形態では、ポリCテールの長さは、少なくとも約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、200、または300個のヌクレオチドであることができる。いくつかの実施形態では、3’ポリCテールは、約5~300個のシトシンヌクレオチド(例えば、約30~250個のシトシンヌクレオチド、約60~220個のシトシンヌクレオチド、約80~約200個のシトシンヌクレオチド、約90~150個のシトシンヌクレオチド、または、約100~約120個のシトシンヌクレオチド)を含有する。一実施形態では、3’ポリCテールは約100ヌクレオチド長である。別の実施形態では、3’ポリCテールは約115ヌクレオチド長である。ポリCテールは、ポリAテールに付加されてもよく、または、ポリAテールを置換してもよい。ポリCテールは、ポリAテールの5’末端、またはポリAテールの3’末端に付加することができる。
【0208】
いくつかの実施形態では、ポリA及び/またはポリCテールの長さを調節することで、本開示の修飾mRNAの安定性、及びそれ故に、タンパク質の転写が制御される。例えば、ポリAテールの長さは、mRNA配列の半減期に影響を及ぼす可能性があるため、ポリAテールの長さを調節して、ヌクレアーゼに対するmRNAの耐性レベルを変更することができ、それによって、標的細胞内での、ポリヌクレオチド発現及び/またはポリペプチド産生の時間経過を制御することができる。
【0209】
5’及び3’非翻訳領域(UTR)
分子遺伝学では、非翻訳領域(UTR)とは、mRNAの鎖のコード配列の各末端上にある、2つのセクションのいずれかを意味する。UTRが5’側で発見される場合、これは、5’UTR(またはリーダー配列)と呼ばれる。または、UTRが3’側で発見される場合、これは、3’UTR(または、トレーラー配列)と呼ばれる。mRNAはインビボでタンパク質に翻訳されるため、5’及び3’UTRを含む、mRNAのいくつかの領域は通常翻訳されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載するmRNAは、5’非翻訳領域(UTR)配列をさらに含む。5’UTRは、コード配列の上流にある。場合によっては、5’UTRの中に、リボソームが結合し、翻訳を開始することを可能にする、リボソームにより認識される配列(内部リボソーム侵入部位(IRES)など)が存在する。真核細胞のmRNAは通常、5’キャップによりリボソームを動員するが、代わりに、または追加で、IRESを含むことができる。対照的に、3’UTRは通常、コード領域の翻訳終止コドンの直後に見いだされる。3’UTRは、翻訳終了、加えて、翻訳後修飾において、重要な役割を果たすことができる。したがって、当該技術分野において理解されるように、5’及び/または3’UTRは、mRNAの翻訳能力または翻訳効率に影響を及ぼし得る。5’UTRは、比較的安定していることで、当該技術分野において既知であるmRNA分子(例えば、ヒストン、チューブリン、グロビン、グリセルアルデヒド1-ホスフェートデヒドロゲナーゼ(GAPDH)、アクチン、または、クエン酸サイクル酵素)に由来し、翻訳可能なオリゴマーの安定性を増加させることができる。他の実施形態では、5’UTR配列は、サイトメガロウイルス(CMV)前初期1(IE1)遺伝子の部分配列を含むことができる。
【0210】
いくつかの実施形態では、mRNA配列は、少なくとも約25、50、75、100、125、150、175、200、300、400、または500個のヌクレオチドである5’UTRを含むことができる。いくつかの実施形態では、5’UTRは、約50~300個のヌクレオチド(例えば、約75~250個のヌクレオチド、約100~200個のヌクレオチド、約120~150個のヌクレオチド、または約135個のヌクレオチド)を含有する。一実施形態では、5’UTRは、約127ヌクレオチド長である。
【0211】
5’UTRは、ヒトIL-6、アラニンアミノトランスフェラーゼ1、ヒトアポリポタンパク質E、ヒトフィブリノゲンα鎖、ヒトトランスサイレチン、ヒトハプトグロビン、ヒトα-1抗キモトリプシン、ヒト抗トロンビン、ヒトα-1-アンチトリプシン、ヒトアルブミン、ヒトβグロビン、ヒト補体C3、ヒト補体C5、Synk(シアノバクテリアのSynechocystis sp.に由来する、チラコイドカリウムチャネルタンパク質)、マウスβグロビン、マウスアルブミン、及びタバコエッチウイルスの5’UTRから選択される配列、または、前述のいずれかのフラグメントを含むのが好ましい。5’UTRは、タバコエッチウイルス(TEV)に由来するのが好ましい。本明細書に記載するmRNAは、Arabidopsis thalianaにより発現される遺伝子に由来する、5’UTR配列を含むのが好ましい。Arabidopsis thalianaにより発現される遺伝子の5’UTR配列は、AT1G58420であるのが好ましい。5’UTR及び3’UTRの例は、WO2018/222890に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。好ましい5’UTR配列は、配列番号106~125から選択される配列を含む。
【0212】
いくつかの実施形態では、5’UTR配列は、配列番号106(TEV)を含む。いくつかの実施形態では、5’UTR配列は、配列番号107(AT1G58420)を含む。
【0213】
いくつかの実施形態では、3’UTRは、アラニンアミノトランスフェラーゼ1、ヒトアポリポタンパク質E、ヒトフィブリノゲンα鎖、ヒトハプトグロビン、ヒト抗トロンビン、ヒトαグロビン、ヒトβグロビン、ヒト補体C3、ヒト増殖因子、ヒトヘプシジン、MALAT-1、マウスβグロビン、マウスアルブミン、及び、ゼノパスβグロビンの3’UTRから選択される配列、または、前述のいずれかのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、3’UTRは、ゼノパスβグロビンに由来する。3’UTR配列の例としては、配列番号126~145が挙げられる。いくつかの実施形態では、3’UTR配列は、配列番号126(XBG)を含む。
【0214】
特定の実施形態では、CFTRをコードするmRNA配列は、配列番号106~125の5’UTR配列、及び、配列番号126~145から選択される3’UTR配列を含む。いくつかの実施形態では、5’UTR配列は配列番号106を含み、3’UTR配列は配列番号126を含む。
【0215】
トリプル終止コドン
いくつかの実施形態では、CFTRをコードする翻訳可能なオリゴマーまたはポリマーは、トリプル終止コドンを作製するコード領域(即ち、ORF)のすぐ下流の配列を含むことができる。トリプル終止コドンは、3つの連続終止コドンの配列である。トリプル終止コドンは、発現カセットの完全な孤立を確実に行うことができ、これを組み込んで、翻訳効率を向上させることができる。いくつかの実施形態では、mRNAは、本明細書に記載するORFのすぐ下流に、配列UAG、UGA、またはUAAを含むことができる。3つの組み合わせは、3つの同一コドン、3つの異なるコドン、または、3つの終止コドンの任意の他の順列であることができる。
【0216】
翻訳エンハンサー及びコザック配列
翻訳を開始するためには、リボソームとmRNAの間に適切な相互作用を確立させて、翻訳開始領域の正確な位置を測定しなければならない。しかし、リボソームはまた、翻訳開始領域から分離して、mRNA翻訳の間に下流配列に向かってスライドしなければならない。mRNAの開始配列の上流にある翻訳エンハンサーは、タンパク質生合成の収率を向上させる。いくつかの研究では、翻訳エンハンサーの効果が調査されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載するmRNAは、翻訳エンハンサー配列を含む。これらの翻訳エンハンサー配列は、本明細書に記載するmRNAの翻訳効率を向上させ、これにより、mRNAによりコードされるタンパク質の産生の増加がもたらされる。翻訳エンハンサー領域は、mRNA配列の5’または3’UTRに位置することができる。翻訳エンハンサー領域の例としては、TEV 5’UTR、及び、ゼノパスβグロビン3’UTRに由来する、自然に存在するエンハンサー領域が挙げられる。例示的な5’UTRエンハンサー配列としては、HSP70-P2、HSP70-M1、HSP72-M2、HSP17.9、及びHSP70-P1を含む、ヒト熱ショックタンパク質(HSP)をコードするmRNAに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0217】
いくつかの実施形態では、CFTRをコードするmRNA配列はコザック配列を含むことができる。当該技術分野において理解されるように、コザック配列は、mRNAの翻訳の効率的な開始を可能にする、真核細胞mRNAの翻訳開始部位を中心とする短いコンセンサス配列である。例えば、Kozak,Marilyn(1988)Mol.and Cell Biol,8:2737-2744;Kozak,Marilyn(1991)J.Biol.Chem,266:19867-19870;Kozak,Marilyn(1990)Proc Natl.Acad.Sci.USA,87:8301-8305;及びKozak,Marilyn(1989)J.Cell Biol,108:229-241、ならびに、これらで引用されている参考文献を参照されたい。これにより、確実に、タンパク質が遺伝メッセージから正しく翻訳され、リボソームのアセンブリ及び翻訳開始を媒介する。リボソーム翻訳機構は、コザック配列との関係においては、AUG開始コドンを認識する。
【0218】
いくつかの実施形態では、翻訳開始部位(例えば、コザック配列)は、CFTR用のコード配列の上流に挿入される。いくつかの実施形態では、翻訳開始部位は、5’UTRの下流に挿入される。特定の実施形態では、翻訳開始部位は、CFTR用のコード配列の上流、及び、5’UTRの下流に挿入される。
【0219】
当該技術分野において理解されるように、コザック配列の長さは変化し得る。一般に、リーダー配列の長さを増加させることで、翻訳は向上する。いくつかの実施形態では、コザック配列は5’UTRのすぐ下流に、及び、CFTR用のコード配列のすぐ上流に存在する。本態様において、表1は、本明細書で例示するmRNAコンストラクトを列挙する。



























【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【0220】
脂質ベース製剤
核酸を標的細胞に細胞内送達することをベースにする治療法は、細胞外及び細胞内障壁の両方に直面する。実際、裸の核酸材料は、その毒性、血清中での安定性の低さ、急速な腎クリアランス、標的細胞による取り込みの低下、食細胞の取り込み、及び、免疫応答を活性化する能力(臨床開発をできないようにする全ての要件)が原因で、容易に全身投与をすることができない。外来性核酸材料(例えば、mRNA)がヒトの生物学的系に入ると、細網内皮細胞系(RES)により外来病原体として認識され、血管系の中、または外で、標的細胞と出くわす機会を有する前に、血液循環からクリアランスされてしまう。血流中の、裸の核酸の半減期は、約数分であることが報告されている(Kawabata K,Takakura Y,Hashida MPharm Res.1995 Jun;12(6):825-30)。化学修飾及び適切な送達法により、RESによる取り込みを減少させ、ユビキタスヌクレアーゼによる分解から核酸を守ることができ、これにより、核酸ベースの治療法の安定性及び有効性が増加する。加えて、RNAまたはDNAは、細胞による取り込みが好ましくないアニオン性親水性ポリマーであり、これらは、表面でもアニオン性である。それ故、核酸ベースの治療法の成功は、遺伝物質を効率的かつ効果的に標的細胞に送達し、最小限の毒性で、インビボでの十分な発現レベルを得ることができる、ビヒクルまたはベクターの開発に大幅に左右される。
【0221】
さらに、標的細胞への内部化の際に、核酸送達ベクターは、細胞内バリアにより、エンドソームの閉じ込め、リソソーム分解、ベクターからの核酸取り出し、(DNAに対する)核メンブレンにまたがる転座、及び(RNAに対する)細胞質での放出を含む困難に面する。したがって、核酸ベースの治療法の成功は、ベクターが、遺伝子の発現といった、十分なレベルの所望の活性を入手するために、核酸を細胞の内側の標的部位に送達する能力に左右される。
【0222】
いくつかの遺伝子治療法は、ウイルス性送達ベクター(例えば、AAV)を上手く利用することができているが、脂質ベース製剤は、その生体適合性、及び、大規模製造の容易さによって、RNA及び他の核酸化合物に対する、最も有望なデリバリーシステムの1つとしての認知が増加している。脂質ベース核酸治療法における、最も著しい進歩の1つは、パチシラン(ALN-TTR02)が、米国食品医薬品局(FDA)及び欧州委員会(EC)により認可された、最初のsiRNA治療薬となった2018年8月に起こった。ALN-TTR02は、いわゆる、安定核酸脂質粒子(SNALP)トランスフェクト技術に基づくsiRNA製剤である。パチシランが成功したにもかかわらず、脂質製剤による、mRNAを含む核酸治療薬の送達は依然として、開発途上にある。
【0223】
様々な実施形態に従った、核酸治療薬に対する、当該技術分野において認識されている、いくつかの脂質製剤送達ビヒクルとしては、ポリマーベースキャリア、例えば、ポリエチレンイミン(PEI)、脂質ナノ粒子及びリポソーム、ナノリソソーム、セラミド含有ナノリソソーム、多胞体リポソーム、プロテオリソソーム、天然及び合成送達エクソソームの両方、天然、合成、及び半合成ラメラ体、ナノ粒子、ミセル、ならびにエマルションが挙げられる。これらの脂質製剤は、その構造及び組成が変化し得、急速に進化する分野で予想することができるように、いくつかの異なる用語が、1種類の送達ビヒクルを説明するために、当該技術分野において使用されている。同時に、脂質製剤という用語は、科学文献を通じて、その意図する意味が多様化しており、この一貫していない使用により、脂質製剤のいくつかの用語の正確な意味の混乱が生じている。いくつかの可能性ある脂質製剤の中でも、リポソーム、カチオン性リポソーム、及び脂質ナノ粒子が、本開示の目的のために、本明細書で特に詳細に説明され、定義されている。
【0224】
リポソーム
従来のリポソームは、少なくとも1つの二分子膜、及び、内部の水区画からなる小胞である。リポソームの二分子膜は通常、空間的に分離された親水性及び疎水性ドメインを含む、合成または天然由来の脂質といった、両親媒性分子により形成される(Lasic,Trends Biotechnol.,16:307-321,1998)。リポソームの二分子膜は、両親媒性ポリマー及び界面活性剤(例えば、ポリマーソーム、ニオソームなど)によってもまた形成することができる。これらは一般に、球状小胞として存在し、20nm~数ミクロンサイズの範囲であることができる。リポソーム製剤はコロイド状分散体として調製することができるか、または、凍結乾燥して安定性リスクを低下させる、及び、リポソームベース薬剤に対する貯蔵寿命を改善することができる。リポソーム組成物の調製方法は当技術分野において既知であり、当業者の範囲内である。
【0225】
1つの二分子膜のみを有するリポソームは、ユニラメラであると呼ばれ、2つ以上の二分子膜を有するリポソームは、マルチラメラと呼ばれる。最も一般的なタイプのリポソームは、小型ユニラメラベシクル(SUV)、大型ユニラメラベシクル(LUV)、及びマルチラメラベシクル(MLV)である。リポソームとは対照的に、リソソーム、ミセル、及び逆ミセルは、脂質の単一層で構成される。一般的に、リポソームは単一内部区画を有するものと考えられるが、製剤の中には、多胞体リポソーム(MVL)であることができるものもあり、これらは、共通の中心を持たないいくつかの脂質二分子膜により分離されている、多数の不連続な内部水性区画で構成される。
【0226】
リポソームは基本的に、生物膜の類似体であることを考慮すると、その優れた生体適合性により、リポソームは長く、薬物送達ビヒクルとして認知されており、天然及び合成リン脂質の両方から調製することができる(Int.J.Nanomedicine.2014;9:1833-1843)。薬物送達ビヒクルとしての使用において、リポソームは、疎水性膜により囲まれた水溶液コアを有するため、コアに溶解した親水性溶質はすぐに二分子膜を通過することができず、疎水性化合物は二分子膜と会合する。したがって、リポソームは疎水性及び/または親水性分子でロードすることができる。リポソームを使用して、RNAなどの核酸を運搬する場合、核酸を、水相中のリポソーム区画の中に含める。
【0227】
カチオン性リポソーム
リポソームはカチオン性、アニオン性、及び/または中性脂質で構成されることができる。リポソームの重要なサブクラスとして、カチオン性リポソームは、正に帯電した脂質から全体的に、もしくは部分的に作製されるリポソーム、または、より具体的には、カチオン性基及び親油性部分の両方を含む脂質である。リポソームに関して上で概略した一般的な特徴に加えて、カチオン性リポソームで使用される、カチオン性脂質の正に帯電した部分は、いくつかの利点、及び、いくつかの固有の構造的形質をもたらす。例えば、カチオン性脂質の親油性部分は疎水性であるが故に、リポソームの水性内部から、親油性部分そのものが離れ、他の無極性及び疎水性部分と会合する。逆に、カチオン性部分は水性媒体と会合し、より重要なことには、カチオン性リポソームの水性内部において複合体を形成可能な、極性分子及び種と会合する。これらの理由のために、カチオン性リポソームは、静電相互作用による、負に帯電した核酸への指向性により、遺伝子両方で使用するためにますます調査がされており、生体適合性、低毒性、及び、インビボ臨床用途で必要な大規模作製の可能性をもたらす複合体が得られる。カチオン性リポソームで使用するのに適当なカチオン性脂質を、本明細書で以下に列挙する。
【0228】
脂質ナノ粒子
リポソーム及びカチオン性リポソームとは対照的に、脂質ナノ粒子(LNP)は、固相に化合物を封入する、1つの単一層または二分子層の脂質を含む構造を有する。したがって、リポソームとは異なり、脂質ナノ粒子は、その内部に水相または他の液相を有しないが、二分子層または単一層シェル由来の脂質は直接、内部化合物と複合体化されることで、その中に固体コアを封入する。脂質ナノ粒子は通常、形状及びサイズが比較的均一な分散体を有する、球状小胞である。源は、どのサイズがナノ粒子として脂質粒子を認めるかによって変化するものの、脂質ナノ粒子は10nm~1000nmの範囲の直径を有することができるという点においてはある程度一致するものがある。しかし、より一般的には、120nm、またはさらに、100nm未満であると考えられる。
【0229】
脂質ナノ粒子核酸デリバリーシステムに関して、脂質シェルを製剤化して、核酸コアの負に帯電した主鎖と複合体化し、これと会合可能な、イオン化可能なカチオン性脂質を含めることができる。見かけのpKa値が約7を下回る、イオン化可能なカチオン性脂質は、カチオン性脂質の、核酸の負に帯電した主鎖との複合体化をもたらし、正に帯電した場合に、イオン化可能な脂質のpKaを下回るpH値にて、脂質ナノ粒子にロードするという利点を有する。次に、生理的pH値において、脂質ナノ粒子は、比較的中性の外側を採用して、静脈内投与後の、粒子の循環半減期の著しい増加を可能にする。核酸送達の文脈において、脂質ナノ粒子は、高い核酸の封入効率、強力なトランスフェクション、組織まで貫通して治療薬を送達することの改善、ならびに、低レベルの細胞毒性及び免疫原性を含む、他の脂質ベース核酸デリバリーシステムよりも多くの利点をもたらす。
【0230】
核酸用の脂質ナノ粒子デリバリーシステムの開発に先立ち、カチオン性脂質は、核酸薬剤を送達するための合成材料として、幅広く研究されていた。これらの初期の努力においては、生理的pHにて互いに混合した後、核酸をカチオン性脂質により縮合して、リポプレックスとして知られている脂質核酸複合体を形成した。しかし、リポプレックスは不安定であることが分かり、サブミクロンスケールから数ミクロンの範囲の広範なサイズ分布を特徴とした。Lipofectamine(登録商標)試薬などのリポプレックスは,インビトロトランスフェクションに合理的な実用性が見出されている。しかし、これらの第一世代リポプレックスは、インビボでは有用であることが証明されていない。大きな粒径及び正電荷(カチオン性脂質により付与される)は、急速な血漿クリアランス、溶血性及び他の毒性、加えて、免疫系の活性化をもたらす。
【0231】
脂質mRNA製剤
本明細書で開示するmRNA、またはその薬学的に許容される塩を、脂質製剤(即ち、脂質ベースの送達ビヒクル)に組み込むことができる。
【0232】
本開示の文脈では、脂質ベースの送達ビヒクルは通常、所望のmRNAを標的細胞または組織に送達する役割を果たす。脂質ベースの送達ビヒクルは、当該技術分野において既知の、任意の適当な脂質ベースの送達ビヒクルであることができる。いくつかの実施形態では、脂質ベースの送達ビヒクルは、リポソーム、カチオン性リポソーム、または、本開示のmRNAを含有する脂質ナノ粒子である。いくつかの実施形態では、脂質ベースの送達ビヒクルは、ナノ粒子、または脂質分子の二分子膜、及び、本開示のmRNAを含む。いくつかの実施形態では、脂質二分子膜は、中性脂質またはポリマーをさらに含むのが好ましい。いくつかの実施形態では、脂質製剤は、液体媒質を含むのが好ましい。いくつかの実施形態では、製剤は、核酸をさらに封入するのが好ましい。いくつかの実施形態では、脂質製剤は、核酸、及び中性脂質またはポリマーをさらに含むのが好ましい。いくつかの実施形態では、脂質製剤は、核酸を封入するのが好ましい。
【0233】
本明細書は、脂質製剤に封入される、1つ以上の治療用mRNA分子を含む脂質製剤を提供する。いくつかの実施形態では、脂質製剤はリポソームを含む。いくつかの実施形態では、脂質製剤はカチオン性リポソームを含む。いくつかの実施形態では、脂質製剤は、脂質ナノ粒子を含む。
【0234】
いくつかの実施形態では、mRNAは、脂質製剤中のmRNAが、水溶液中でヌクレアーゼ分解に耐性を有するように、脂質製剤の脂質部分内に完全に封入されている。他の実施形態では、本明細書に記載する脂質製剤は、ヒトなどの哺乳類に対して実質的に無毒である。
【0235】
本開示の脂質製剤は通常、約1:1~約100:1、約1:1~約50:1、約2:1~約45:1、約3:1~約40:1、約5:1~約38:1、または約6:1~約40:1、または約7:1~約35:1、または約8:1~約30:1;または約10:1~約25:1、または約8:1~約12:1;または約13:1~約17:1;または約18:1~約24:1;または約20:1~約30:1の、全脂質:RNA非(質量/質量比)を有する。いくつかの好ましい実施形態では、全脂質:RNA比(質量/質量比)は、約10:1~約25:1である。比率は、端点を含む、列挙した範囲内の任意の値または部分値であってよい。
【0236】
本開示の脂質製剤は通常、約30nm~約150nm、約40nm~約150nm、約50nm~約150nm、約60nm~約130nm、約70nm~約110nm、約70nm~約100nm、約80nm~約100nm、約90nm~約100nm、約70~約90nm、約80nm~約90nm、約70nm~約80nm、または、約30nm、約35nm、約40nm、約45nm、約50nm、約55nm、約60nm、約65nm、約70nm、約75nm、約80nm、約85nm、約90nm、約95nm、約100nm、約105nm、約110nm、約115nm、約120nm、約125nm、約130nm、約135nm、約140nm、約145nm、もしくは約150nmの平均直径を有し、実質的に無毒である。直径は、端点を含む、列挙した範囲内の任意の値または部分値であってよい。加えて、核酸は、本開示の脂質ナノ粒子中に存在する場合、ヌクレアーゼによる分解に対して水溶液中で耐性である。
【0237】
好ましい実施形態では、脂質製剤は、mRNA、カチオン性脂質(例えば、本明細書に記載する1種以上のカチオン性脂質またはその塩)、リン脂質、及び、粒子の凝集を阻害する複合脂質(例えば、1種以上のPEG-脂質複合体)を含む。脂質製剤は、コレステロールもまた含むことができる。
【0238】
核酸脂質製剤中では、mRNAは、製剤の脂質部分に完全に封入されることができ、これにより、核酸をヌクレアーゼ分解から保護する。好ましい実施形態では、mRNAを含む脂質製剤は、脂質製剤の脂質部分に完全に封入され、これにより核酸をヌクレアーゼ分解から保護する。特定の場合において、脂質製剤中のmRNAは、37℃において、粒子をヌクレアーゼに曝露した後、少なくとも20、30、45、または60分間、実質的に分解しない。特定の他の場合において、脂質製剤中のmRNAは、37℃において、血清中で製剤をインキュベートした後、少なくとも30、45、もしくは60分間、または、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、もしくは36時間、実質的に分解しない。他の実施形態では、mRNAは、製剤の脂質部分と複合体化される。
【0239】
核酸の文脈において、完全封入は、膜不透過性蛍光色素排除アッセイを実施することによって決定され得、これは、核酸と会合したときに増強した蛍光を有する色素を使用する。封入は、色素を脂質製剤に添加し、得られた蛍光を測定し、それを少量の非イオン性洗剤の添加時に観察される蛍光と比較することによって決定される。脂質層の洗剤媒介性破壊は、封入された核酸を放出し、それが膜不透過性色素と相互作用することを可能にする。核酸封入は、E=(I-I)/Iとして計算することができ、式中、I及びIは、洗剤の添加前及び添加後の蛍光強度を指す。
【0240】
他の実施形態では、本開示は、複数の核酸-リポソーム、核酸-カチオン性リポソーム、または核酸-脂質ナノ粒子を含む、核酸-脂質組成物を提供する。いくつかの実施形態では、核酸-脂質組成物は、複数のmRNA-リポソームを含む。いくつかの実施形態では、核酸-脂質組成物は、複数のmRNA-カチオン性リポソームを含む。いくつかの実施形態では、核酸-脂質組成物は、複数のmRNA-脂質ナノ粒子を含む。
【0241】
いくつかの実施形態では、脂質製剤は、粒子の約30%~約100%、約40%~約100%、約50%~約100%、約60%~約100%、約70%~約100%、約80%~約100%、約90%~約100%、約30%~約95%、約40%~約95%、約50%~約95%、約60%~約95%、約70%~約95%、約80%~約95%、約85%~約95%、約90%~約95%、約30%~約90%、約40%~約90%、約50%~約90%、約60%~約90%、約70%~約90%、約80%~約90%、または少なくとも約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、もしくは約99%(もしくは任意のそれらの部分もしくはそれらの中の範囲)が、中にmRNAを封入するように、製剤の脂質部分に完全に封入されたmRNAを含む。量は、端点を含む、列挙した範囲内の任意の値または部分値であってよい。
【0242】
脂質製剤の使用目的に応じて、構成成分の割合は変化してよく、特定の製剤の送達効率は、当該技術分野において既知のアッセイを使用して測定することができる。
【0243】
いくつかの実施形態に従うと、本明細書に記載する、発現可能なポリヌクレオチド及びmRNAコンストラクトは、脂質製剤化されている。脂質製剤は、リポソーム、カチオン性リポソーム、及び脂質ナノ粒子から選択されるのが好ましいが、これらに限定されない。好ましい一実施形態では、脂質製剤は、
(a)本開示のmRNA、
(b)カチオン性脂質、
(c)凝集低下剤(ポリエチレングリコール(PEG)脂質またはPEG修飾脂質)、
(d)場合により非カチオン性脂質(中性脂質など)、及び
(e)場合によりステロール
を含む、カチオン性リポソームまたは脂質ナノ粒子(LNP)である。
【0244】
いくつかの実施形態では、カチオン性脂質はイオン化可能なカチオン性脂質である。一実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、約20%~約40%のイオン化可能なカチオン性脂質:約25~約45%のヘルパー脂質:約25%~約45%のステロール;約0.5~5%のPEG脂質のモル比で、(i)少なくとも1種のカチオン性脂質;(ii)ヘルパー脂質;(iii)ステロール(例えば、コレステロール);及び(iv)PEG脂質からなる。例示的なカチオン性脂質(イオン化可能なカチオン性脂質を含む)、ヘルパー脂質(例えば、中性脂質)、ステロール、及び、リガンド含有脂質(例えば、PEG脂質)は、本明細書で以下に記載する。
【0245】
カチオン性脂質
脂質製剤は、カチオン性リポソームまたは脂質ナノ粒子を形成するのに適当なカチオン性脂質を含むのが好ましい。カチオン性脂質は、負に帯電した膜に結合して、取り込みを誘発することができるため、核酸送達用に広く研究されている。一般に、カチオン性脂質は、正の親水性頭部基、2つ(またはそれ以上)の親油性尾部、またはステロイド部分、及びこれらの2つのドメイン間の連結子を含有する両親媒性物質である。好ましくは、カチオン性脂質は、およそ生理学的pHで正味の正電荷を担持する。カチオン性リポソームは、伝統的には、オリゴヌクレオチドのための最も一般的に使用される非ウイルス送達系であり、例えば、プラスミドDNA、アンチセンスオリゴ、及びsiRNA/小ヘアピンRNA-shRNAが挙げられる。カチオン性脂質、例えば、DOTAP(1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン)及びDOTMA(N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメチル-アンモニウムメチルスルフェート)は、静電相互作用によって、負に帯電した核酸との複合体またはリポプレックスを形成し、高いインビトロトランスフェクション効率を提供することができる。
【0246】
本開示の脂質製剤では、カチオン性脂質は、例えば、N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、1,2-ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド(DOTAP)(N-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド及び1,2-ジオレイルオキシ-3-トリメチルアミノプロパンクロリド塩としても知られる)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、N,N-ジメチル-2,3-ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLinDMA)、1,2-ジリノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)、1,2-ジ-y-リノレニルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(γ-DLenDMA)、1,2-ジリノレイルカルバモイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-C-DAP)、1,2-ジリノレイオキシ-3-(ジメチルアミノ)アセトキシプロパン(DLin-DAC)、1,2-ジリノレイオキシ-3-モルホリノプロパン(DLin-MA)、1,2-ジリノレオイル-3-ジメチルアミノプロパン(DLinDAP)、1,2-ジリノレイルチオ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-S-DMA)、1-リノレオイル-2-リノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-2-DMAP)、1,2-ジリノレイルオキシ-3-トリメチルアミノプロパンクロリド塩(DLin-TMA.Cl)、1,2-ジリノレオイル-3-トリメチルアミノプロパンクロリド塩(DLin-TAP.Cl)、1,2-ジリノレイルオキシ-3-(N-メチルピペラジノ)プロパン(DLin-MPZ)、または3-(N,N-ジリノレイルアミノ)-1,2-プロパンジオール(DLinAP)、3-(N,N-ジオレイルアミノ)-1,2-プロパンジオール(DOAP)、1,2-ジリノレイルオキソ-3-(2-N,N-ジメチルアミノ)エトキシプロパン(DLin-EG-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)またはそれらの類似体、(3aR,5s,6aS)-N,N-ジメチル-2,2-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエニル)テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン、(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(MC3)、1,1’-(2-(4-(2-((2-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチルアザンジイル)ジドデカン-2-オール(C12-200)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-C2-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-M-C3-DMA)、3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,3 1-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(MC3エーテル)、4-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルブタン-1-アミン(MC4エーテル)、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。他のカチオン性脂質としては、N,N-ジステアリル-N,N-ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、3P-(N-(N’,N’-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Choi)、N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N-2-(スペルミンカルボキサミド)エチル)-N,N-ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS)、1,2-ジオレオイル-sn-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP)、N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、及び2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノエチル-[1,3]-ジオキソラン(XTC)が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、例えば、リポフェクチン(GIBCO/BRLから入手可能なDOTMA及びDOPEを含む)、及びリポフェクトアミン(GIBCO/BRLから入手可能なDOSPA及びDOPEを含む)などの、カチオン性脂質の市販の調製物を使用することができる。
【0247】
他の適当なカチオン性脂質は、国際公開第WO09/086558号、同第WO09/127060号、同第WO10/048536号、同第WO10/054406号、同第WO10/088537号、同第WO10/129709号、及び同第WO2011/153493号;米国特許公開第2011/0256175号、同第2012/0128760号、及び同第2012/0027803号;米国特許第8,158,601号;及びLove et al.,PNAS,107(5)、1864-69,2010に開示されており、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0248】
他の適切なカチオン性脂質には、アルキル置換基が異なるもの(例えば、N-エチル-N-メチルアミノ-及びN-プロピル-N-エチルアミノ-)を含む、代替脂肪酸基及び他のジアルキルアミノ基を有するものが含まれる。これらの脂質は、アミノ脂質と呼ばれるカチオン性脂質のサブカテゴリーの一部である。本明細書に記載の脂質製剤のいくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、アミノ脂質である。一般的に、飽和度の低いアシル鎖を有するアミノ脂質は、大きさを揃えやすい。とりわけ、濾過滅菌のために複合体を約0.3ミクロン以下の大きさとしなければならない場合には、特に大きさを揃えやすい。炭素鎖長がC14-C22である不飽和脂肪酸を含有しているアミノ脂質を使用し得る。他の足場を使用して、アミノ脂質のアミノ基と、脂肪酸または脂肪アルキルの部分とを分離し得る。
【0249】
いくつかの実施形態では、脂質製剤は、特許出願第PCT/EP2017/064066号による式Iのカチオン性脂質を含む。この文脈では、PCT/EP2017/064066の開示も参照により本明細書に組み込まれる。
【0250】
いくつかの実施形態では、本開示のアミノ脂質またはカチオン性脂質は、イオン化可能であり、プロトン化可能または脱プロトン化可能な基の少なくとも1つを有している。その結果、脂質は、生理学的pH(例えば、pH7.4)以下のpHにおいて正の電荷を有しており、第2のpH(好ましくは、生理学的pH以上)において中性である。もちろん、pHの機能としてのプロトンの添加または除去は、平衡プロセスであり、荷電脂質または中性脂質と言うときは、主要な種の性質を指しており、全ての脂質が、荷電形態または中性形態で存在することを必要としないことが理解される。プロトン化可能または脱プロトン化可能な基の2つ以上を有している脂質、または、両性イオンである脂質は、本開示における使用から除外されない。ある特定の実施形態では、プロトン化可能脂質は、約4~約11の範囲においてプロトン化可能基のpKaを有する。いくつかの実施形態では、イオン化可能カチオン性脂質は、約5~約7のpKaを有する。いくつかの実施形態では、イオン化可能カチオン性脂質のpKaは、約6~約7である。
【0251】
いくつかの実施形態では、脂質製剤は、式Iのイオン化可能なカチオン性脂質
【化6】
または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、式中、R及びRは各々独立して、直鎖もしくは分枝C-C31アルキル、C-C31アルケニル、またはC-C31アルキニル及びコレステリルからなる群から選択され;L及びLは各々独立して、直鎖C-C20アルキル及びC-C20アルケニルからなる群から選択され;Xは-C(O)O-であり、これにより-C(O)O-Rが形成されるか、または、-OC(O)-であり、これにより-OC(O)-Rが形成され;Xは-C(O)O-であり、これにより-C(O)O-Rが形成されるか、または、-OC(O)-であり、これにより-OC(O)-Rが形成され;XはSまたはOであり;Lは存在しないか低級アルキルであり;Rは直鎖または分枝C-Cアルキルであり;R及びRは各々独立して、水素及び直鎖または分枝C-Cアルキルからなる群から選択される。
【0252】
いくつかの実施形態では、Xは、Sである。
【0253】
いくつかの実施形態では、Xは、-C(O)O-であり、これにより-C(O)O-Rが形成され、Xは、-C(O)O-であり、これにより-C(O)O-Rが形成される。
【0254】
いくつかの実施形態では、R及びRは各々独立して、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
【0255】
いくつかの実施形態では、L及びLは各々独立して、C-C10アルキルである。いくつかの実施形態では、Lは、C-Cアルキルであり、Lは、C-Cアルキルである。いくつかの実施形態では、Lは、C-Cアルキルである。いくつかの実施形態では、L及びLは各々、直鎖Cアルキルである。いくつかの実施形態では、L及びLは各々、直鎖Cアルキルである。
【0256】
いくつかの実施形態では、R及びRは各々独立して、アルケニルである。いくつかの実施形態では、Rは、アルケニルである。いくつかの実施形態では、Rは、C-Cアルケニルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、単一の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、R及びRは各々、アルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、分枝アルキルである。いくつかの実施形態では、R及びRは各々独立して、Cアルキル、Cアルケニル、及びCアルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R及びRは各々独立して、C11アルキル、C11アルケニル、及びC11アルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R及びRは各々独立して、Cアルキル、Cアルケニル、及びCアルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Rは、-CH((CHCHまたは-CH((CHCH)((CHp-1CH)[式中、pは4~8である。]である。いくつかの実施形態では、pは、5であり、Lは、C-Cアルキルである。いくつかの実施形態では、pは、6であり、Lは、Cである。いくつかの実施形態では、pは、7である。いくつかの実施形態では、pは、8であり、LはC-Cアルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、-CH((CHCH)((CHp-1CH)[式中、pは7または8である。]である。
【0257】
いくつかの実施形態では、Rは、エチレンまたはプロピレンである。いくつかの実施形態では、Rは、n-プロピレンまたはイソブチレンである。
【0258】
いくつかの実施形態では、Lは、不在であり、Rは、エチレンであり、Xは、Sであり、R及びRは各々、メチルである。いくつかの実施形態では、Lは、不在であり、Rは、n-プロピレンであり、Xは、Sであり、R及びRは各々、メチルである。いくつかの実施形態では、Lは、不在であり、Rは、エチレンであり、Xは、Sであり、R及びRは各々、エチルである。
【0259】
いくつかの実施形態では、Xは、Sであり、Xは、-C(O)O-であり、これにより-C(O)O-Rが形成され、Xは、-C(O)O-であり、これにより-C(O)O-Rが形成され、L及びLは各々独立して、直鎖C-Cアルキルであり、Lは、不在であり、Rは、-CH((CHCHであり、Rは、C-C12アルケニルである。いくつかのさらなる実施形態では、pは、6であり、Rは、Cアルケニルである。
【0260】
いくつかの実施形態では、脂質製剤は、





【化7-1】
【化7-2】
【化7-3】
【化7-4】
【化7-5】
【化7-6】
【化7-7】
【化7-8】
【化7-9】
からなる群から選択されるイオン化可能なカチオン性脂質を含む。
【0261】
いくつかの実施形態では、脂質製剤は、脂質#1~脂質#5からなる群から選択される、イオン化可能なカチオン性脂質を含むことができる:

































【表2-1】
【表2-2】
【0262】
いくつかの好ましい実施形態では脂質製剤は、以下の構造を有するイオン化可能なカチオン性脂質、


【化8】
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0263】
いくつかの実施形態では、本明細書で列挙する任意の1種以上の脂質を、明示的に除外することができる。
【0264】
ヘルパー脂質及びステロール
本開示のmRNA脂質製剤は、ヘルパー脂質を含むことができ、これは、中性脂質、中性ヘルパー脂質、非カチオン性脂質、非カチオン性ヘルパー脂質、アニオン性脂質、アニオン性ヘルパー脂質、または双性イオン脂質とも呼ぶことができる。脂質製剤、特にカチオン性リポソーム及び脂質ナノ粒子は、ヘルパー脂質が製剤中に存在する場合、細胞取り込みが増加することが発見されている。(Curr.Drug Metab.2014;15(9):882-92)。例えば、いくつかの研究では、カチオン性脂質よりも膜融合性である(即ち、融合を容易にする)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン(DOPC)、ジ-オレオイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DOPE)、及び、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)などの、中性及び双性イオン脂質が、脂質-核酸複合体の多型の形質に影響を及ぼすことができ、ラメラの六方晶相への転移を促進し、故に、融合、及び細胞膜の破壊を誘発することが示されている。(Nanomedicine(Lond).2014 Jan;9(1):105-20)。加えて、ヘルパー脂質を使用することで、毒性及び免疫原性といった、多くの効果的なカチオン性脂質を用いることによる任意の潜在的な有害作用を減らすのに役立つことができる。
【0265】
本開示の脂質製剤に好適な非カチオン性脂質の非限定例としては、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、卵スフィンゴミエリン(ESM)、セファリン、カルジオリピン、ホスファチド酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルコリン(POPC)、パルミトイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン4-(N-マレイミドメチル)-シクロヘキサン-1-カルボキシレート(DOPE-mal)、ジパルミトイル-ホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイル-ホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル-ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、モノメチル-ホスファチジルエタノールアミン、ジメチル-ホスファチジルエタノールアミン、ジエライドイル-ホスファチジルエタノールアミン(DEPE)、ステアロイルオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、リゾホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、及びこれらの混合物などのリン脂質が挙げられる。他のジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルエタノールアミンのリン脂質も使用することができる。これらの脂質中のアシル基は、好ましくは、C10-C24炭素鎖を有する脂肪酸、例えば、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、またはオレイルに由来するアシル基である。
【0266】
非カチオン性脂質のさらなる例としては、コレステロールなどのステロール、及びその誘導体が挙げられる。ある研究では、ヘルパー脂質として、コレステロールは、核酸と相互作用する脂質層の帯電の間隔を広げ、電荷分布が、核酸の電荷分布とより密接に一致するようにすると結論づけられている。(J.R.Soc.Interface.2012 Mar 7;9(68):548-561)。コレステロール誘導体の非限定的な例としては、5α-コレスタノール、5α-コプロスタノール、コレステリル-(2’-ヒドロキシ)-エチルエーテル、コレステリル-(4’-ヒドロキシ)-ブチルエーテル、及び6-ケトコレスタノールなどの極性類似体;5α-コレスタン、コレステノン、5α-コレスタノン、5α-コレスタノン、及びコレステリルデカノエートなどの非極性類似体;ならびにこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、コレステロール誘導体は、コレステリル-(4’-ヒドロキシ)-ブチルエーテルなどの極性類似体である。
【0267】
いくつかの実施形態では、脂質製剤に存在するヘルパー脂質は、1種以上のリン脂質と、コレステロールまたはその誘導体との混合物を含むか、またはこれからなる。いくつかの実施形態では、脂質製剤に存在するヘルパー脂質は、1種以上のリン脂質と、コレステロールまたはその誘導体との混合物を含むか、またはこれからなる。さらに他の実施形態では、脂質製剤に存在するヘルパー脂質は、コレステロールまたはその誘導体、例えば、リン脂質非含有脂質製剤を含むか、またはこれからなる。
【0268】
ヘルパー脂質の他の例としては、例えば、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシルアミン、アセチルパルミテート、リシノール酸グリセロール、ステアリン酸ヘキサデシル、ミリスチン酸イソプロピル、両性アクリル系ポリマー、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、アルキル-アリール硫酸ポリエチルオキシ化脂肪酸アミド、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム、セラミド、及びスフィンゴミエリンなどの脂質を含有する無リンが挙げられる。
【0269】
いくつかの実施形態では、ヘルパー脂質は、脂質製剤に存在する全脂質の、約20mol%~約50mol%、約22mol%~約48mol%、約24mol%~約46mol%、約25mol%~約44mol%、約26mol%~約42mol%、約27mol%~約41mol%、約28mol%~約40mol%、または、約29mol%、約30mol%、約31mol%、約32mol%、約33mol%、約34mol%、約35mol%、約36mol%、約37mol%、約38mol%、もしくは約39mol%(またはこれらの任意の端数もしくはこれらの中の範囲)を占める。
【0270】
いくつかの実施形態では、製剤中のヘルパー脂質は、2種類以上のヘルパー脂質を含み、ヘルパー脂質の総量は、脂質製剤に存在する全脂質の、約20mol%~約50mol%、約22mol%~約48mol%、約24mol%~約46mol%、約25mol%~約44mol%、約26mol%~約42mol%、約27mol%~約41mol%、約28mol%~約40mol%、または、約29mol%、約30mol%、約31mol%、約32mol%、約33mol%、約34mol%、約35mol%、約36mol%、約37mol%、約38mol%、もしくは約39mol%(またはこれらの任意の端数もしくはこれらの中の範囲)を占める。いくつかの実施形態では、ヘルパー脂質は、DSPCとDOTAPの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ヘルパー脂質は、DSPCとDOTMAの組み合わせである。
【0271】
脂質製剤中のコレステロールまたはコレステロール誘導体は、脂質製剤に存在する全脂質の、最大約40mol%、約45mol%、約50mol%、約55mol%、または約60mol%を占め得る。いくつかの実施形態では、コレステロールまたはコレステロール誘導体は、脂質製剤に存在する全脂質の、約15mol%~約45mol%、約20mol%~約40mol%、約30mol%~約40mol%、または約35mol%、約36mol%、約37mol、約38mol、約39mol、または約40molを占める。
【0272】
脂質製剤中に存在するヘルパー脂質の割合は目標量であり、製剤中に存在するヘルパー脂質の実際の量は、例えば、±5mol%変化し得る。
【0273】
カチオン性脂質化合物またはイオン化可能なカチオン性脂質化合物を含有する脂質製剤は、モル基準で、約20~40%のカチオン性脂質化合物、約25~40%のコレステロール、約25~50%のヘルパー脂質、及び、約0.5~5%のポリエチレングリコール(PEG)脂質であり得、割合は、製剤中に存在する全脂質に対するものである。いくつかの実施形態では、組成物は、約22~30%のカチオン性脂質化合物、約30~40%のコレステロール、約30~40%のヘルパー脂質、及び、約0.5~3%のPEG脂質で構成され、割合は、製剤中に存在する全脂質に対するものである。
【0274】
脂質複合体
本明細書に記載する脂質製剤は、脂質複合体をさらに含むことができる。複合脂質は、粒子の凝集を防ぐのに有用である。好適な複合脂質としては、PEG-脂質複合体、カチオン性ポリマー-脂質複合体、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、脂質送達ビヒクルを、リガンド(例えば、抗体、ペプチド、及び炭水化物)を、その表面、または、結合したPEG鎖の末端に結合させることによる特異的標的化に使用することができる(Front.Pharmacol.2015 Dec 1;6:286)。
【0275】
好ましい実施形態では、脂質複合体はPEG脂質である。PEG化と呼ばれる技術である、コーティングまたは表面リガンドとして、脂質製剤にポリエチレングリコール(PEG)を含めることにより、ナノ粒子を免疫系から保護し、RESの取り込みから逃れるのに役立つ(Nanomedicine(Lond).2011 Jun;6(4):715-28)。PEG化は、脂質製剤及びそのペイロードを、物理的、化学的、及び生物学的メカニズムにより安定化させるために、幅広く使用されている。洗剤のようなPEG脂質(例えば、PEG-DSPE)は、脂質製剤の中に入って、表面に水和層及び立体バリアを形成することができる。PEG化の程度に基づき、表面層は一般に、2つの種類、即ち、ブラシ様の層と、マッシュルーム様の層に分けることができる。PEG-DSPE安定化製剤に関して、PEGは、低度のPEG化(通常、5mol%未満)で、マッシュルームコンフォメーションを取り、PEG-DSPEの含有量が、一定レベルを超えて増加するにつれ、ブラシコンフォメーションに移る(J.Nanomaterials.2011;2011:12)。PEG化の増加により、脂質製剤の循環半減期の著しい増加がもたらされることが示されている(Annu.Rev.Biomed.Eng.2011 Aug 15;13():507-30;J.Control Release.2010 Aug 3;145(3):178-81)。
【0276】
PEG脂質の適当な例としては、ジアルキルオキシプロピルに結合したPEG(PEG-DAA)、ジアシルグリセロールに結合したPEG(PEG-DAG)、ホスファチジルエタノールアミンなどリン脂質に結合したPEG(PEG-PE)、セラミドに複合されたPEG、コレステロールに複合されたPEG、またはその誘導体、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0277】
PEGは、2つの末端ヒドロキシル基を有するエチレンPEG反復単位の直鎖水溶性ポリマーである。PEGは、それらの分子量によって分類され、以下を含む:モノメトキシポリエチレングリコール(MePEG-OH)、モノメトキシポリエチレングリコール-スクシネート(MePEG-S)、モノメトキシポリエチレングリコール-スクシンイミジルスクシネート(MePEG-S-NHS)、モノメトキシポリエチレングリコール-アミン(MePEG-NH)、モノメトキシポリエチレングリコール-トレシレート(MePEG-TRES)、モノメトキシポリエチレングリコール-イミダゾリル-カルボニル(MePEG-IM)、ならびに末端メトキシ基の代わりに末端ヒドロキシル基を含有する化合物(例えば、HO-PEG-S、HO-PEG-S-NHS、HO-PEG-NH)。
【0278】
本明細書に記載するPEG-脂質複合体のPEG部分は、約550ダルトン~約10,000ダルトンの範囲の平均分子量を含んでよい。特定の場合には、PEG部分は、約750ダルトン~約5,000ダルトン(例えば約1,000ダルトン~約5,000ダルトン、約1,500ダルトン~約3,000ダルトン、約750ダルトン~約3,000ダルトン、約750ダルトン~約2,000ダルトン)の平均分子量を有する。好ましい実施形態では、PEG部分は約2,000ダルトンまたは約750ダルトンの平均分子量を有する。平均分子量は、端点を含む、列挙した範囲内の任意の値または部分値であってよい。
【0279】
特定の場合には、PEGモノマーは、所望により、アルキル、アルコキシ、アシル、またはアリール基によって置換され得る。PEGは、脂質に直接複合され得るか、またはリンカー部分を介して脂質に連結され得る。例えば、非エステル含有リンカー部分及びエステル含有リンカー部分を含む、PEGを脂質に結合するのに好適な任意のリンカー部分を使用することができる。好ましい実施形態では、リンカー部分は、非エステル含有リンカー部分である。好適な非エステル含有リンカー部分としては、アミド(-C(O)NH-)、アミノ(-NR-)、カルボニル(-C(O)-)、カルバメート(-NHC(O)O-)、尿素(-NHC(O)NH-)、ジスルフィド(-S-S-)、エーテル(-O-)、スクシニル(-(O)CCHCHC(O)-)、スクシンアミジル(-NHC(O)CHCHC(O)NH-)、エーテル、ならびにこれらの組み合わせ(カルバメートリンカー部分及びアミドリンカー部分の両方を含有するリンカーなど)が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、カルバメートリンカーを使用してPEGを脂質に結合する。
【0280】
他の実施形態では、エステル含有リンカー部分は、PEGを脂質に結合するために使用される。好適なエステル含有リンカー部分としては、例えば、カーボネート(-OC(O)O-)、スクシノイル、リン酸エステル(-O-(O)POH-O-)、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【0281】
様々な鎖長及び飽和度の様々なアシル鎖基を有するホスファチジルエタノールアミンをPEGに複合させて、脂質複合体を形成することができる。そのようなホスファチジルエタノールアミンは市販されているか、または当業者に既知の従来の技術を使用して単離または合成することができる。C10-C20の範囲の炭素鎖長を有する飽和または不飽和脂肪酸を含有するホスファチジルエタノールアミンが好ましい。モノ-またはジ-不飽和脂肪酸を有するホスファチジルエタノールアミン、ならびに飽和及び不飽和脂肪酸の混合物も使用することができる。好適なホスファチジルエタノールアミンとしては、ジミリストイル-ホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイル-ホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジオレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、及びジステアロイル-ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0282】
いくつかの実施形態では、PEG-DAA複合体は、PEG-ジデシルオキシプロピル(C10)複合体、PEG-ジラウリルオキシプロピル(C12)複合体、PEG-ジミリスチルオキシプロピル(C14)複合体、PEG-ジパルミチルオキシプロピル(C16)複合体、またはPEG-ジステアリルオキシプロピル(C18)複合体である。これらの実施形態では、PEGは、好ましくは、約750~約2,000ダルトンの平均分子量を有する。特定の実施形態では、PEGの末端ヒドロキシル基は、メチル基で置換される。
【0283】
前述に加えて、PEGの代わりに他の親水性ポリマーを使用することができる。PEGの代わりに使用することができる好適なポリマーの例としては、ポリビニルピロリドン、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド及びポリジメチルアクリルアミド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【0284】
いくつかの実施形態では、脂質複合体(例えば、PEG脂質)は、脂質製剤に存在する全脂質の、約0.1mol%~約2mol%、約0.5mol%~約2mol%、約1mol%~約2mol%、約0.6mol%~約1.9mol%、約0.7mol%~約1.8mol%、約0.8mol%~約1.7mol%、約0.9mol%~約1.6mol%、約0.9mol%~約1.8mol%、約1mol%~約1.8mol%、約1mol%~約1.7mol%、約1.2mol%~約1.8mol%、約1.2mol%~約1.7mol%、約1.3mol%~約1.6mol%、または約1.4mol%~約1.6mol%(またはこれらの任意の端数もしくはこれらの中の範囲)を占める。他の実施形態では、脂質複合体(例えば、PEG脂質)は、脂質製剤に存在する全脂質の、約0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、または5%(またはこれらの任意の端数もしくはこれらの中の範囲)を占める。量は、端点を含む、列挙した範囲内の任意の値または部分値であってよい。
【0285】
いくつかの好ましい実施形態では、PEG脂質はPEG550-PEである。いくつかの好ましい実施形態では、PEG脂質はPEG750-PEである。いくつかの好ましい実施形態では、PEG脂質はPEG2000-DMGである。
【0286】
本開示の脂質製剤中に存在する脂質複合体(例えば、PEG脂質)の割合は目標量であり、製剤中に存在する脂質複合体の実際の量は、例えば±0.5mol%変化してよい。用いる脂質複合体に応じ、かつ脂質製剤が膜融合性に変化する速度に応じて、脂質複合体の濃度は変化し得ることを当業者は理解するであろう。
【0287】
脂質製剤の細胞取り込みの作用機序
核酸、特にリポソーム、カチオン性リポソーム、及び脂質ナノ粒子の細胞内送達のための脂質製剤は、標的細胞のエンドサイトーシスメカニズムを利用する標的細胞の浸透による細胞取り込みのために設計され、一定量の脂質送達ビヒクルが、標的細胞の細胞質基質に送達される。(Nucleic Acid Therapeutics,28(3):146-157,2018)。具体的には、本明細書に記載するCFTR mRNA脂質製剤の場合、mRNA脂質製剤は、受容体が媒介するエンドサイトーシスにより、肺の上皮細胞に入り込む。エンドサイトーシスの前に、脂質送達ビヒクルの表面において、PEG脂質などの官能性リガンドが表面から脱落し、これにより、標的細胞への内部化が引き起こされる。エンドサイトーシスの間に、細胞の原形質膜のいくつかの部分がベクターを取り囲み、ベクターを小胞内に取り込み、その後、細胞膜から取り出され、細胞質基質に入り、最終的に、エンドリソソーム経路を通過する。イオン化可能なカチオン性脂質を含有する送達ビヒクルに関して、エンドソームが進むにつれて酸性度が増加することにより、表面に強力な正電荷を有するビヒクルが得られる。次に、送達ビヒクルとエンドソーム膜との相互作用により、ペイロードのサイトゾル送達をもたらす、膜機能事象がもたらされる。mRNAペイロードに関して、細胞自身の内部翻訳プロセスが次いで、mRNAを、コードされたタンパク質に翻訳する。コードされたタンパク質は次に、細胞内での標的化細胞器官または位置への運搬を含む、翻訳後処理をさらに受けることができる。CFTRタンパク質の場合、CFTRタンパク質は、細胞膜に場所を移す。
【0288】
脂質複合体の組成及び濃度を制御することで、脂質複合体が脂質製剤から交換される速度、及び、結果的に、脂質製剤が膜融合性となる速度を制御することができる。加えて、例えば、pH、温度、またはイオン強度を含む他の変数を使用して、脂質製剤が膜融合性となる速度を変化させる、及び/または制御することができる。脂質製剤が膜融合性となる速度を制御することができる他の方法は、本開示を読むことで当業者に明らかとなろう。また、脂質複合体の組成及び濃度を制御することで、リポソームまたは脂質粒径を制御することができる。
【0289】
脂質製剤の製造
核酸を含む脂質製剤の、多くの異なる調製方法が存在する。(Curr.DrugMetabol.2014,15,882-892;Chem.Phys.Lipids2014,177,8-18;Int.J.Pharm.Stud.Res.2012,3,14-20)。薄膜水和、二重エマルション、逆相蒸発、マイクロ流体調製、二重非対称遠心分離、エタノール注入、洗剤透析、エタノール希釈による自発的小胞形成、及び、予形成されたリポソームへの封入の技術を、本明細書で簡潔に記載する。
【0290】
薄膜水和
薄膜水和(TFH)またはBangham法では、脂質を有機溶媒に溶解した後、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、薄い脂質層を形成する。ロードされる化合物を含有する水性緩衝液溶液による層水和の後、マルチラメラベシクル(MLV)が形成され、膜を通す押出成形、または、開始MLVの超音波処理により、サイズを小さくして、小型または大型ユニラメラベシクル(LUV及びSUV)を作製することができる。
【0291】
二重エマルション
二重エマルション技術によってもまた脂質製剤を形成可能であり、これには、水/有機溶媒混合物中での、脂質の溶解が伴う。水滴を含有する有機溶液を過剰の水性媒体と混合して、水中油中水型(W/O/W)二重エマルションが形成される。激しい機械的振盪の後、水滴の一部が崩壊し、大型ユニラメラベシクル(LUV)が得られる。
【0292】
逆相蒸発
逆相蒸発(REV)法によってもまた、核酸と共にロードされるLUVの実現が可能となる。本技術では、リン脂質を、有機溶媒及び水性緩衝液に溶解することで、2相系を形成する。次に、得られた懸濁液を、混合物が透明な1相分散体となるまで、簡便に超音波処理する。減圧下にて有機溶媒を蒸発させた後で、脂質製剤が得られる。本方法は、核酸を含む異なる大型及び小型親水性分子を封入するために使用されている。
【0293】
マイクロ流体の調製
他のバルク技術とは異なり、マイクロ流体法は、脂質水和プロセス制御の可能性をもたらす。本方法は、流れを操作する方法に従って、連続流マイクロ流体型及び液滴ベースマイクロ流体型に分類することができる。連続流モードで操作を行う、マイクロ流体流体力学フォーカス(MHF)法では、脂質はイソプロピルアルコールに溶解され、本方法では、2つの水性緩衝液の流れのマイクロチャネル交差接合部に、流体力学的に焦点を当てる。小胞サイズは流速を制御することで、故に、脂質溶液/緩衝液希釈プロセスを制御することで制御することができる。3つの入口と、1つの出口とで構成されるマイクロ流体デバイスを使用することにより、オリゴヌクレオチド(ON)脂質製剤の作製方法を使用することができる。
【0294】
二重非対称遠心分離
二重非対称遠心分離(DAC)は、自身の縦軸を中心にしたさらなる回転を利用するため、より一般的な遠心分離とは異なる。効率的な均質化が、2つの重なり合った移動が生み出されることで実現される。試料は、通常の遠心分離器と同じように外に押し出された後、さらなる回転により、バイアルの中心に向かって押される。脂質とNaCl溶液を混合することで、粘稠な小胞リン脂質ゲル(VPC)が得られ、これを次に希釈して、脂質製剤分散体を得る。脂質製剤のサイズは、DACの速度、脂質濃度、及び均質化時間を最適化することにより制御することができる。
【0295】
エタノール注入
エタノール注入(EI)法は、核酸封入に使用することができる。本方法は、エタノール性溶液の急速な注入をもたらし、脂質を、封入される核酸を含有する水性媒体に、針を使用することで溶解させる。小胞は、リン脂質が媒体全体に分散したときに、自然発生的に形成される。
【0296】
洗剤透析
洗剤透析法を使用して、核酸を封入することができる。簡潔に述べると、脂質及びプラスミドを、適切なイオン強度の洗剤溶液に溶解し、透析により洗剤を取り除いた後で、安定した脂質製剤が形成される。次に、封入されていない核酸をイオン交換クロマトグラフィーにより取り除き、空の小胞をスクロース密度勾配遠心分離により取り除く。本技術は、カチオン性脂質の含有量、及び、透析緩衝液の塩濃度に非常に感度が高く、本方法はまた、規模を大きくするのも困難である。
【0297】
エタノール希釈による自発的小胞形成
安定した脂質製剤は、段階的な、または滴下によるエタノール希釈が、エタノールに溶解した脂質を、核酸を含有する急速混合水性緩衝液に、制御しながら添加することにより、核酸がロードされた小胞の瞬間的な形成をもたらす、エタノール希釈法による自発的な小胞形成によってもまた作製することができる。
【0298】
予形成されたリポソームへの封入
核酸の閉じ込めは、2つの異なる方法:(1)カチオン性リポソームを核酸と単純に混合して、「リポプレックス」と呼ばれる静電複合体を得ること(これらを上手く使用することで、細胞培養物をトランスフェクトすることができるが、低い封入効率及びインビボでの不十分な性能を特徴とする)、ならびに、(2)最大40%の濃度まで、カチオン性小胞の懸濁液に無水エタノールをゆっくり添加した後、核酸を滴加して、ロードされた小胞を実現する、リポソーム脱安定化(しかし、封入プロセスを特徴とする、2つの主たるステップは感度が高すぎて、粒子のサイズが低下してしまう)により、予形成されたリポソームから始めることでもまた行うことができる。
【0299】
CFTR mRNA脂質製剤
本開示は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)活性(CFTR mRNA)を有する酵素をコードするmRNAを含む脂質製剤を提供する。本開示のCFTR mRNA脂質製剤による、1つ以上の標的細胞のトランスフェクションの後で、そのようなmRNAによりコードされたCFTR酵素の発現が刺激され、そのような標的細胞がCFTR酵素を発現する能力が増加する。CFTR mRNAは、インビボでCFTR酵素を発現させるための任意の好適なmRNAであることができる。
【0300】
第1のCFTR mRNA脂質製剤においては、CFTR mRNA脂質製剤は、式(I)の化合物、及び、CFTR活性を有する酵素をコードするmRNAを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号93に95%の同一性を有する配列からなるCFTR酵素をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号93からなるCFTR酵素をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号99に95%の同一性を有する配列からなるCFTR酵素をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号99からなるCFTR酵素をコードする。式Iの化合物は、その親油性、潜在能、特定の標的細胞に対する選択性、インビボ生分解性、毒性及び免疫原性プロファイル、及び、式Iの化合物のイオン化可能/プロトン化可能な基のpKaを含む望ましい性質に基づき選択することができる。
【0301】
第1のCFTR mRNA脂質製剤のいくつかの実施形態では、XはSである。いくつかの実施形態では、Xは-C(O)O-であり、これにより-C(O)O-Rが形成され、Xは-C(O)O-であり、これにより-C(O)O-Rが形成される。いくつかの実施形態では、R及びRは各々独立して、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、L及びLは各々独立して、C-C10アルキルである。いくつかの実施形態では、Lは、C-Cアルキルであり、Lは、C-Cアルキルである。いくつかの実施形態では、Lは、C-Cアルキルである。いくつかの実施形態では、L及びLは各々、直鎖Cアルキルである。いくつかの実施形態では、L及びLは各々、直鎖Cアルキルである。いくつかの実施形態では、R及びRは各々独立して、アルケニルである。いくつかの実施形態では、Rは、アルケニルである。いくつかの実施形態では、Rは、C-Cアルケニルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、単一の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、R及びRは各々、アルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、分枝アルカンである。いくつかの実施形態では、R及びRは各々独立して、Cアルキル、Cアルケニル、及びCアルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R及びRは各々独立して、C11アルキル、C11アルケニル、及びC11アルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R及びRは各々独立して、Cアルキル、Cアルケニル、及びCアルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Rは、-CH((CHCHまたは-CH((CHCH)((CHp-1CH)[式中、pは4~8である。]である。いくつかの実施形態では、pは、5であり、Lは、C-Cアルキルである。いくつかの実施形態では、pは、6であり、Lは、Cである。いくつかの実施形態では、pは、7である。いくつかの実施形態では、pは、8であり、LはC-Cアルキルである。いくつかの実施形態では、Rは、-CH((CHCH)((CHp-1CH)からなり、pは7または8である。いくつかの実施形態では、Rはエチレンまたはプロピレンである。いくつかの実施形態では、Rは、n-プロピレンまたはイソブチレンである。いくつかの実施形態では、Lは、不在であり、Rは、エチレンであり、Xは、Sであり、R及びRは各々、メチルである。いくつかの実施形態では、Lは、不在であり、Rは、n-プロピレンであり、Xは、Sであり、R及びRは各々、メチルである。いくつかの実施形態では、Lは、不在であり、Rは、エチレンであり、Xは、Sであり、R及びRは各々、エチルである。
【0302】
第1のCFTR mRNA脂質製剤のいくつかの実施形態では、Xは、Sであり、Xは、-C(O)O-であり、これにより-C(O)O-Rが形成され、Xは、-C(O)O-であり、これにより-C(O)O-Rが形成され、L及びLは各々独立して、直鎖C-Cアルキルであり、Lは、不在であり、Rは、-CH((CHCHであり、Rは、C-C12アルケニルである。いくつかのさらなる実施形態では、pは、6であり、Rは、Cアルケニルである。
【0303】
CFTR活性を有する酵素をコードするmRNAは、本開示の第1のCFTR mRNA脂質製剤に含めるのに好適である。いくつかの実施形態では、適当なmRNAは、配列番号93の配列の野生型ヒトCFTR mRNAである。CFTR mRNAは、低い免疫原性、高いインビボ安定性、及び、高い翻訳効率を有するのが好ましい。いくつかの実施形態では、CFTRはヒトの肺上皮細胞で発現可能である。いくつかの実施形態では、CFTR mRNAは、コドン最適化されたコード領域を有する。いくつかの実施形態では、CFTR mRNAは、修飾ウリジンヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、修飾ウリジンヌクレオチドは、N-メチルシュードウリジンまたは5-メトキシウリジンである。いくつかの実施形態では、修飾ウリジンヌクレオチドは5-メトキシウリジンである。いくつかの実施形態では、CFTR mRNAは、本明細書に記載するCFTR mRNAコンストラクトのいずれかであることができる。
【0304】
第1のCFTR mRNA脂質製剤のいくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号100~105を含む配列から選択されるオープンリーディングフレーム(ORFまたはコード領域)を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号100の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号101の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号102の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号103の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号104の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号105の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約85%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約90%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約95%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約96%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約97%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約98%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約99%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約99.5%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号53を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号66を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号68を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号69を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号72を有する配列を含む。
【0305】
第1のCFTR mRNA脂質製剤の実施形態のいずれかでは、CFTR mRNA脂質製剤は、脂質ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、CFTR mRNAを完全に封入する。
【0306】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約100nm未満の平均粒径を有する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約55~約85nmの平均粒径を有する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、mRNAの少なくとも約50%を封入する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、mRNAの少なくとも約85%を封入する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約90%を超える封入効率を有する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約95%を超える封入効率を有する。
【0307】
第2のCFTR mRNA脂質製剤では、CFTR mRNA脂質製剤は、イオン化可能なカチオン性脂質
【化9】
またはその薬学的に許容される塩、及び、CFTR活性を有する酵素をコードするmRNAを含む。
【0308】
CFTR活性を有する酵素をコードするmRNAは、本開示の第2のCFTR mRNA脂質製剤に含めるのに好適である。いくつかの実施形態では、適当なmRNAは、配列番号93のタンパク質をコードする、野生型ヒトCFTR mRNAである。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号93に95%の同一性を有する配列からなるCFTR酵素をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号93からなるCFTR酵素をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号99に95%の同一性を有する配列からなるCFTR酵素をコードする。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号99からなるCFTR酵素をコードする。CFTR mRNAは、低い免疫原性、高いインビボ安定性、及び、高い翻訳効率を有するのが好ましい。いくつかの実施形態では、CFTRはヒトの肺上皮細胞で発現可能である。いくつかの実施形態では、CFTR mRNAは、コドン最適化されたコード領域を有する。いくつかの実施形態では、CFTR mRNAは、修飾ウリジンヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、修飾ウリジンヌクレオチドは、N-メチルシュードウリジンまたは5-メトキシウリジンである。いくつかの実施形態では、修飾ウリジンヌクレオチドは5-メトキシウリジンである。いくつかの実施形態では、修飾ウリジンヌクレオチドはN-メチルシュードウリジンである。いくつかの実施形態では、CFTR mRNAは、本明細書に記載するCFTR mRNAコンストラクトのいずれかであることができる。
【0309】
第2のCFTR mRNA脂質製剤のいくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号100~105を含む配列から選択されるオープンリーディングフレーム(ORFまたはコード領域)を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号100の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号101の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号102の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号103の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号104の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号105の配列を有するORFを含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約85%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約90%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約95%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約96%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約97%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約98%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約99%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列に約99.5%の同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49、53、66、68、69、及び72から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号49を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号53を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号66を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号68を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号69を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、mRNAは、配列番号72を有する配列を含む。
【0310】
第2のCFTR mRNA脂質製剤の実施形態のいずれかでは、CFTR mRNA脂質製剤は、脂質ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、CFTR mRNAを完全に封入する。
【0311】
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約100nm未満の平均粒径を有する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約55nm~約85nmの平均粒径を有する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、mRNAの少なくとも約50%を封入する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、mRNAの少なくとも約85%を封入する。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、約90%を超える封入効率を有する。
【0312】
いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかは、ヘルパー脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、ヘルパー脂質は、中性及びアニオン性脂質からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘルパー脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ホスファチジルコリン(PC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン、及びジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、非カチオン性脂質はジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)である。
【0313】
いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかは、コレステロールをさらに含む。
【0314】
いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかは、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質複合体をさらに含む。いくつかの実施形態では、PEG-脂質複合体は、PEG-DMGである。いくつかの実施形態では、PEG-DMGは、PEG2000-DMGである。
【0315】
いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかの脂質部分(製剤中での、脂質の総量を意味する)は、約48mol%~約66mol%のカチオン性脂質、約2mol%~約12mol%のDSPC、約25mol%~約42mol%のコレステロール、及び、約0.5mol%~約3mol%のPEG2000-DMGを含む。
【0316】
いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかの脂質部分は、約55mol%~約61mol%のカチオン性脂質、約5mol%~約9mol%のDSPC、約29mol%~約38mol%のコレステロール、及び、約1mol%~約2mol%のPEG2000-DMGを含む。
【0317】
いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかの脂質部分は、約56mol%~約60mol%のカチオン性脂質、約6mol%~約8mol%のDSPC、約31mol%~約34mol%のコレステロール、及び、約1.25mol%~約1.75mol%のPEG2000-DMGを含む。
【0318】
いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかは、約50:1~約10:1の全脂質:mRNA重量比を有する。いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかは、約40:1~約20:1の全脂質:mRNA重量比を有する。いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかは、約35:1~約25:1の全脂質:mRNA重量比を有する。いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかは、約28:1~約32:1の全脂質:mRNA重量比を有する。いくつかの実施形態では、第1または第2のCFTR mRNA脂質製剤のいずれかは、約29:1~約31:1の全脂質:mRNA重量比を有する。
【0319】
薬学的組成物及び送達方法
インビボでのmRNAの発現を容易にするために、本明細書に記載する核酸脂質製剤送達ビヒクルを、1種以上の追加の核酸、担体、標的化リガンドもしくは安定化試薬と、または、適当な賦形剤と混合される薬理学組成物中で、組み合わせることができる。薬剤の製剤及び投与技術は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,latest editionに見出すことができる。核酸脂質製剤は、本明細書に記載するCFTR mRNA脂質ナノ粒子製剤であるのが好ましい。mRNAは、好ましくは、脂質デリバリーシステムまたは脂質担体内で製剤化され、好ましくは薬学的に許容される賦形剤を含む、配列番号93または99のヒトCFTRタンパク質をコードするのが好ましい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。本明細書で開示する薬学的組成物は、インビボでのCFTR mRNAの発現を促進するのが好ましい。
【0320】
本開示の脂質製剤及び薬学的組成物を、対象の臨床状態、投与の部位及び方法、投与のスケジューリング、対象の年齢、性別、体重、ならびに、当該技術分野の臨床医に関する他の因子を考慮に入れて、現在の医事に従い投与及び服用することができる。本明細書での目的に関しての「有効量」とは、実験臨床研究、薬理学、臨床、及び医学技術分野における当業者に既知の、関係する考慮により決定することができる。本明細書での目的に関しての「有効量」とは、実験臨床研究、薬理学、臨床、及び医学技術分野における当業者に既知の、関係する考慮により決定することができる。いくつかの実施形態では、投与される量は、少なくともある程度の安定化、症状、及び、疾患進行の適切な指標として選択される他の指標の改善または除去、当業者による後退または改善を実現するのに効果的である。例えば、適当な量及び投与レジメンは、少なくとも一過性のタンパク質(例えば、酵素)産生を引き起こすものである。
【0321】
本明細書に記載する薬学的組成物は、対象の肺上皮細胞内でのCFTRタンパク質の発現を実現することができる。適当な投与経路としては例えば、気管内、吸入、または経鼻が挙げられる。いくつかの実施形態では、投与は、mRNAの、肺上皮細胞への送達をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は、他の種類の肺細胞、及び気道の細胞よりも、肺の上皮細胞に選択性を示す。
【0322】
本明細書で開示する薬学的組成物は、1種以上の賦形剤を使用して製剤化され、(1)安定性を増加させ、(2)細胞トランスフェクションを増加させ、(3)(例えば、ポリヌクレオチド、一次コンストラクト、もしくはmRNAのデポー製剤からの)持続性もしくは遅延放出を可能にし、(4)生体内分布を変化させ(例えば、ポリヌクレオチド、一次コンストラクト、もしくはmRNAを、特定の組織もしくは細胞型に標的させ)、(5)インビボでコードされたタンパク質の翻訳を増加させ、及び/または、(6)インビボでコードされたタンパク質の放出プロファイルを変化させることができる。
【0323】
mRNA及びその脂質製剤は、全身的な様式ではなく、局所的な様式で投与され得るのが好ましい。局所送達は、標的化される組織に応じて、様々な方法で影響を受ける可能性がある。例えば、本開示の組成物を含有するエアロゾルを(経鼻、気管、または気管支送達のために)吸引することができる。
【0324】
薬学的組成物は、任意の所望の組織に投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の脂質製剤または組成物により送達されるCFTR mRNAは、当該脂質製剤及び/または組成物が投与された組織内で発現する。いくつかの実施形態では、送達されるmRNAは、脂質製剤及び/または組成物が投与された組織とは異なる組織で発現する。送達されたmRNAが送達され得る、及び/または発現し得る、例示的な組織としては、肺、気管、及び/または鼻腔が挙げられるが、これらに限定されない。
【0325】
本明細書で記載する薬学的組成物は、薬理学の技術分野で開発された既知の、または以下で述べる、任意の方法により調製することができる。一般に、このような予備的方法は、活性成分(即ち、核酸)を、賦形剤及び/または1種以上の他の副成分と会合させるステップを含む。本開示による薬学的組成物は、バルクで、単一単位用量として、及び/または複数の単一単位用量として調製、梱包、及び/または販売され得る。
【0326】
薬学的組成物としては、本明細書で使用されるように、所望の特定の投薬形態に適するように、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤など、またはそれらを含む薬学的に許容される賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0327】
ありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤などの、従来の賦形剤に加えて、本開示の賦形剤としては、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、一次DNAコンストラクトをトランスフェクトした細胞、または、mRNA(例えば、対象への移植用の)、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣物、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0328】
したがって、本明細書で記載する製剤は、それぞれ、互いに、脂質製剤中の核酸の安定性を増加させる、核酸(例えば、mRNA)による細胞トランスフェクションを増加させる、コードされたタンパク質の発現を増加させる、及び/または、コードされたタンパク質の放出プロファイルを変化させる量で、1種以上の賦形剤を含むことができる。さらに、本開示のmRNAは、自己集合核酸ナノ粒子を使用して製剤化することができる。
【0329】
薬学的組成物を製剤化するための様々な賦形剤、及び、組成物を調製するための技術は、当技術分野において既知である(その全体が本明細書に参照により組み込まれている、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,A.R.Gennaro,Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore,Md.,2006を参照されたい)。任意の従来の賦形剤媒体が、任意の望ましくない生物学的作用をもたらす、ないしは別の方法で薬学的組成物の任意の他の成分(複数可)と有害な様式で相互作用することなどにより、物質またはその誘導体と不適合である場合を除き、従来の賦形剤媒体の使用は、本開示の実施形態の範囲内であると想到することができる。
【0330】
本開示の組成物の剤形は固体であることができ、これは、投与前に液体中で再構成することができる。固体は粉末として投与することができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥されている核酸脂質製剤を含む。
【0331】
好ましい実施形態では、本明細書で記載する薬学的組成物の剤形は、本明細書に記載するCFTR mRNA脂質ナノ粒子の液体懸濁液であることができる。いくつかの実施形態では、液体懸濁液は、緩衝化溶液中に存在する。いくつかの実施形態では、緩衝化溶液は、HEPES、MOPS、TES、及びトリスからなる群から選択される緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、緩衝液は約7.4のpHを有する。いくつかの好ましい実施形態では、緩衝液はHEPESである。いくつかのさらなる実施形態では、緩衝化溶液は、凍結保護剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、凍結保護剤は、糖及びグリセロール、または、糖とグリセロールの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、糖は二量体糖である。いくつかの実施形態では、糖はスクロースである。いくつかの好ましい実施形態では、緩衝液は、HEPES、スクロース、及びグリセロールを、7.4のpHで含む。いくつかの実施形態では、懸濁液は貯蔵中に凍結され、投与前に解凍される。いくつかの実施形態では、懸濁液は約-70℃未満の温度で凍結される。いくつかの実施形態では、懸濁液は、吸入可能な投与の前に、滅菌水で希釈される。いくつかの実施形態では、吸入可能な投与は、約1体積~約4体積の滅菌水での、懸濁液の希釈を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥CFTR-mRNA脂質ナノ粒子製剤は、本明細書に記載するように、緩衝液に再懸濁することができる。
【0332】
本開示の組成物及び方法は、経鼻及び/または肺内を含む、様々な粘膜投与モードにより、対象に投与されることができる。本開示のいくつかの態様では、粘膜組織層は、上皮細胞層を含む。上皮細胞は肺、気管、気管支、肺胞、鼻、及び/または頬であることができる。本開示の組成物は、機械式スプレーデバイスなどの従来の作動装置、加えて、加圧式、電気作動式、または他の種類の作動装置を使用して投与することができる。
【0333】
本開示のmRNA組成物は、鼻または肺スプレーとして、水溶液中で投与することができ、当業者に知られている様々な方法により、スプレー形態で分配することができる。本開示の組成物の肺への送達は、例えば、エアロゾル化、微粒化、または噴霧化であることができる、液滴、粒子、またはスプレーの形態で、組成物を投与することにより実現される。組成物、スプレー、またはエアロゾルの粒子は、液体または固体状、例えば、凍結乾燥した脂質製剤のいずれかであることができる。鼻腔スプレーとして液体を分配するための好ましいシステムは、米国特許第4,511,069号に開示されている。このような製剤は従来、本開示に従った組成物を水に溶解し、水溶液を作製して、上記溶液を滅菌することで調製することができる。製剤は、例えば米国特許第4,511,069号に開示されている、密封分配システム内の、複数回投与用容器内で提供することができる。他の好適な鼻腔スプレーデリバリーシステムは、TRANSDERMAL SYSTEMIC MEDICATION,Y.W.Chien ed.,Elsevier Publishers,New York,1985;及び、米国特許第4,778,810号に記載されている。さらなるエアロゾル送達形態としては、例えば、圧縮空気、ジェット、超音波、及び圧電ネブライザーが挙げられ、これらは、CFTR mRNA脂質製剤を送達する、または、薬学的溶媒、例えば、水、エタノール、またはこれらの混合物に懸濁している。
【0334】
本開示の鼻腔及び肺スプレー溶液は通常、非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート-80)などの界面活性で場合により製剤化される、薬剤、または、送達される薬剤、及び、1種以上の緩衝剤を含むが、但し、界面活性剤を含めることが、脂質製剤の構造を破壊しないことを条件とする。本開示のいくつかの実施形態では、鼻腔スプレー溶液は、噴射剤をさらに含む。鼻腔スプレー溶液のpHは、pH6.8~7.2であってよい。用いられる薬学的溶媒は、pH4~6の、弱酸性の水性緩衝液であることもまた可能である。防腐剤、界面活性剤、分散剤、または気体を含む、他の構成成分を添加して、化学的安定性を向上させる、または、化学的安定性を維持することができる。
【0335】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の組成物を含有する溶液と、肺、粘膜、または鼻内スプレーもしくはエアロゾルのための作動装置と、を含む薬学的製品を提供する。
【0336】
本開示の組成物の剤形は、液体;液滴もしくはエマルションの形態;または、エアロゾルの形態であることができる。
【0337】
本開示の組成物の剤形は固体であることができ、これは、投与前に液体中で再構成することができる。固体は粉末として投与することができる。固体はカプセル、錠剤、またはゲルの形態であることができる。
【0338】
本開示の中で、肺送達用の組成物を製剤化するために、CFTR mRNA脂質製剤を、様々な薬学的に許容される添加剤、加えて、CFTR mRNA脂質製剤(複数可)を分散するための塩基または担体と組み合わせることができる。添加剤の例としては、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸、及びこれらの混合物などのpH調整剤が挙げられる。他の添加剤としては、局所麻酔薬(例えば、ベンジルアルコール)、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール)、吸着阻害剤(例えば、Tween80)、溶解度増強剤(例えば、シクロデキストリン、及びその誘導体類)、安定剤(例えば、血清アルブミン)、ならびに、還元剤(例えば、グルタチオン)が挙げられる。粘膜送達用組成物が液体である場合、単位元として用いられる、0.9%(w/v)生理食塩水の張度を参照して測定した、製剤の張度は通常、投与部位の粘膜にて、実質的で不可逆的な組織損傷が誘発されない値に調節される。一般に、溶液の張度は1/3~3、より典型的には1/2~2、及び最も多くの場合は3/4~1.7に調節される。
【0339】
CFTR mRNA脂質製剤は、CFTR mRNA脂質製剤及び任意の所望の添加剤を分散させる能力を有する親水性化合物を含むことができる、塩基またはビヒクルに分散可能である。塩基は、ポリカルボン酸またはその塩類;カルボン酸無水物(例えば、無水マレイン酸)の、他のモノマー(例えば、メチル(メタ)アクリレート、アクリル酸など)との;ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの親水性のビニルポリマー;セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど;ならびに、天然ポリマー、例えば、キトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸、及びこれらの無毒性金属塩のコポリマーを含むがこれらに限定されない、広範囲の適当な担体から選択されることができる。多くの場合、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ(乳酸-グリコール酸)コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(ヒドロ酪酸-グリコール酸)コポリマー、及びこれらの混合物は、塩基または担体として選択される。あるいは、またはさらに、合成脂肪酸エステル、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステルなどを、担体として用いることができる。親水性ポリマー、及び、他の担体を単独で、または組み合わせて使用することができ、部分結晶化、イオン結合、架橋などにより、向上した構造的完全性を担体に付与することができる。担体は、鼻粘膜への直接適用のための、流体または粘稠溶液、ゲル、ペースト、粉末、微粒子、及びフィルムを含む様々な形態で提供することができる。本文脈で選択された担体を用いることにより、CFTR mRNA脂質製剤の吸収の促進がもたらされ得る。
【0340】
本開示の組成物は代替的に、例えばpH調整及び緩衝剤、張度調整剤、及び湿潤剤などの、生理学的条件に近づけるために必要な薬学的に許容される担体として、例えば酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリル酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びこれらの混合物を含有することができる。固体組成物に関して、従来の無毒性の薬学的に許容される担体を使用することができ、これらには例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。
【0341】
本開示の特定の実施形態では、CFTR mRNA脂質製剤は、徐放性製剤中で、例えば、持続放出性ポリマーを含む組成物中で投与することができる。CFTR mRNA脂質製剤は、急激な放出から保護する担体、例えば、ポリマー、マイクロカプセル化デリバリーシステム、または生体接着剤ゲルなどの制御放出性ビヒクルを用いて調製することができる。本開示の各種組成物中での、CFTR mRNA脂質製剤の持続性送達は組成物中に、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムヒドロゲル及びゼラチンを含めることによりもたらされることができる。
【0342】
核酸は、核酸組成物の液体懸濁液の気管内投与、及び、液体ネブライザーにより作製されたエアロゾルミストの吸入により、または、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,780,014号に記載されているものなどの、乾燥粉末装置を使用することにより、肺に送達することができることが示されている。
【0343】
特定の実施形態では、本開示の組成物は、エアロゾル化することができる、または別の方法で、対象への投与前または投与時に、粒子状液体または固体として送達可能であるように製剤化することができる。このような組成物は、そのような固体または液体粒子状組成物(例えば、エアロゾル化水溶液または懸濁液など)を投与して、対象により容易に吸入可能、または吸引可能な粒子を生成するための、1つ以上の適当なデバイスの補助により投与することができる。いくつかの実施形態では、そのようなデバイス(例えば、定量吸入器、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、乾燥粉末吸入器、噴射剤ベース吸入器または散布器)は、所定の質量、体積、または用量の組成物(例えば、投与当たり約0.5mg/kgのmRNA)を対象に投与するのを容易にする。例えば、特定の実施形態では、本開示の組成物は、当該組成物と適当な噴射剤とを含む懸濁液または溶液を含有する、定量吸入器を使用して対象に投与される。特定の実施形態では、本開示の組成物は、吸入のための粒子状粉末(例えば、吸引可能な乾燥粒子)として製剤化することができる。特定の実施形態では、吸引可能な粒子として製剤化される本開示の組成物はおよそ、対象により吸引可能であるか、または、適当なデバイスを使用して送達可能であるようなサイズとなる(例えば、約500μm、400μm、300μm、250μm、200μm、150μm、100μm、75μm、50μm、25μm、20μm、15μm、12.5μm、10μm、5μm、2.5μm未満、またはこれより小さい値未満の平均D50またはD90粒径)。さらに他の実施形態では、本開示の組成物は、1種以上の肺界面活性剤(例えば、ラメラ体)を含むように製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、単回投与で、少なくとも0.05mg/kg、少なくとも0.1mg/kg、少なくとも0.5mg/kg、少なくとも1.0mg/kg、少なくとも2.0mg/kg、少なくとも3.0mg/kg、少なくとも4.0mg/kg、少なくとも5.0mg/kg、少なくとも6.0mg/kg、少なくとも7.0mg/kg、少なくとも8.0mg/kg、少なくとも9.0mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも15mg/kg、少なくとも20mg/kg、少なくとも25mg/kg、少なくとも30mg/kg、少なくとも35mg/kg、少なくとも40mg/kg、少なくとも45mg/kg、少なくとも50mg/kg、少なくとも55mg/kg、少なくとも60mg/kg、少なくとも65mg/kg、少なくとも70mg/kg、少なくとも75mg/kg、少なくとも80mg/kg、少なくとも85mg/kg、少なくとも90mg/kg、少なくとも95mg/kg、または少なくとも100mg/kg体重の濃度が投与されるように、対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、総量で少なくとも0.1mg、少なくとも0.5mg、少なくとも1.0mg、少なくとも2.0mg、少なくとも3.0mg、少なくとも4.0mg、少なくとも5.0mg、少なくとも6.0mg、少なくとも7.0mg、少なくとも8.0mg、少なくとも9.0mg、少なくとも10mg、少なくとも15mg、少なくとも20mg、少なくとも25mg、少なくとも30mg、少なくとも35mg、少なくとも40mg、少なくとも45mg、少なくとも50mg、少なくとも55mg、少なくとも60mg、少なくとも65mg、少なくとも70mg、少なくとも75mg、少なくとも80mg、少なくとも85mg、少なくとも90mg、少なくとも95mg、または少なくとも100mgのmRNAが、1回以上の用量で投与されるように、対象に投与される。
【0344】
いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物を、1ヶ月に1回、対象に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物を、1ヶ月に2回、対象に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物を、1ヶ月に3回、対象に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物を、1ヶ月に4回、対象に投与する。
【0345】
本開示に従うと、治療的に有効な量の、提供される組成物は、定期的に投与した場合、ベースラインCFTRタンパク質発現または治療前の活性レベルと比較して、対象において、CFTRタンパク質発現または活性レベルの増加をもたらす。通常、CFTRタンパク質発現または活性レベルは、血液、血漿もしくは血清、尿、または固体組織抽出物などの、対象から入手した生体試料で測定される。ベースラインレベルは、治療前に速やかに測定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する薬学的組成物を投与することで、治療前のベースラインレベルと比較して、生体試料(例えば、血漿/血清または肺上皮スワブ)中での、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または95%の、CFTRタンパク質または活性レベルの増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、提供される組成物を投与することで、治療前のベースラインレベルと比較して、少なくとも約24時間、少なくとも約48時間、少なくとも約72時間、少なくとも約4日、少なくとも約5日、少なくとも約6日、少なくとも約7日、少なくとも約8日、少なくとも約9日、少なくとも約10日、少なくとも約11日、少なくとも約12日、少なくとも約13日、少なくとも約14日、または少なくとも約15日間の、生体試料(例えば、血漿/血清または肺上皮スワブ)中での、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または95%の、CFTRタンパク質または活性レベルの増加がもたらされる。
【0346】
嚢胞性線維症の治療
本開示の組成物は、嚢胞性線維症を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象に、本明細書に記載するCFTRタンパク質をコードするmRNA、または、上記mRNAを含有する薬学的組成物を投与することによる、嚢胞性線維症の治療方法を提供する。mRNA、またはmRNAを含有する薬学的組成物は、対象の肺に直接投与することができる。肺送達のための様々な投与経路を使用することができる。いくつかの実施形態では、mRNA、または、本明細書に記載するmRNAを含有する組成物は、吸入、噴霧化、またはエアロゾル化により投与される。様々な実施形態では、mRNAの投与により、対象の肺(例えば、肺の上皮細胞)において、CFTRの発現がもたらされる。
【0347】
特定の実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の肺に、配列番号93をコードするコード配列を含むmRNAを投与することによる、嚢胞性線維症の治療方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の肺に、配列番号93と、少なくとも約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列をコードするコード配列を含むmRNAを投与することによる、嚢胞性線維症の治療方法を提供する。別の特定の実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の肺に、配列番号100~105のコード配列を含むmRNAを投与することによる、嚢胞性線維症の治療方法を提供する。他の実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象の肺に、配列番号100~105と、少なくとも65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるコード配列を含むmRNAを投与することによる、嚢胞性線維症の治療方法を提供する。
【0348】
CFTR変異クラス
本明細書に記載する組成物及び方法を使用して、そのクラスのいずれかにおいて、CFを患う患者を治療することができる。これらのクラスを以下に記載する。
【0349】
クラス1A(mRNAなし):第1のクラスの変異は、合成されてもmRNAを保持する。タンパク質が細胞内で作製される予定の場合、RNAポリメラーゼと呼ばれる酵素が、プロモーターと呼ばれるDNA内の領域に結合する。プロモーターは通常、特定のタンパク質をコードするDNAのセクションの直前に位置する。CFTR用のプロモーターが変異を含有する場合、DNAに結合できない、及びそれ故に、遺伝子をmRNAに転写できないRNAポリメラーゼをもたらす可能性がある。最終結果は、CFTRタンパク質が全く産生されない。CFTR mRNAをもたらさない変異の例としては、Dele2,3(21kb)及び1717-1G→Aが挙げられる。この種類の変異を正す治療法は、現在存在しない。しかし、細胞表面にて、ナトリウムチャネルを阻害する、または、他の塩素タンパク質を刺激することにより、CFTRタンパク質を必要とすることなくイオンレベルのバランスを取る治療剤に関する調査がいくつか存在する。
【0350】
クラス1B(タンパク質なし):このクラスの変異では、CFTR mRNAは産生されるが、損傷を受けており、タンパク質になることができない。DNAには特定の配列があり、これは次いでRNAに引き継がれ、これはリボソームに、メッセージの読み取りを停止させ、タンパク質産生の終了を標識するシグナルを伝達する。ときどき、変異が原因で、これらの停止配列のうちの1つが、mRNA内であまりにも早く出現する。これにより、短縮版のCFTRタンパク質の産生がもたらされ、これはその後、細胞により分解される。Gly542X及びTrp1282Xは、クラス1B変異の種類である。リードスルー化合物は、リボソームが早い停止配列をスキップするのを助けることができ、mRNA上の情報の残りを読み取ることができ、CFTRタンパク質を産生することができる。アタルレンは、この種の変異の潜在的な治療薬として調査されている、1つの化合物であったが、その開発は、第3相臨床治験結果の失敗により終了した。
【0351】
クラス2(トラフィックなし):このクラスの変異では、CFTRタンパク質は産生されるが、細胞膜に到達することができない。CFTRタンパク質は、その中に1480個のアミノ酸を有し、場合によっては、1回のエラーであっても、タンパク質のミスフォールドを引き起こし得る。細胞は多くの場合、ミスフォールドしたタンパク質が、細胞表面に向かうのを止めさせ、これらを破壊する。クラス2変異の例としては、Phe508del、Asn1303Lys、及びAla561Gluが挙げられる。ミスフォールドしたタンパク質を正し、これらが細胞膜に到達するのを助けるため、CFTRコレクターと呼ばれる治療剤を使用することができる。CFTRコレクターのいくつかの例としては、ルマカフター/イバカフター(Orkambiとして販売されている)、及びテザカフター/イバカフター(Symdekoとして市販されている)が挙げられ、これらは共に、Vertex Pharmaceuticalsにより製造されている。
【0352】
クラス3(ゲーティング障害):別の種類の変異は、細胞膜に到達するが、正しく開かない、CFTRタンパク質の産生をもたらす可能性がある。これは多くの場合、「ゲーティング欠陥」と呼ばれる。Gly551Asp、Ser549Arg、及びGly1349Aspは、ゲーティング欠陥を引き起こす変異の例である。Kalydecoなどの、CFTR増強剤と呼ばれる治療剤を使用して、チャネルを開く、及び/または、チャネルを長く開き続けることができる。
【0353】
クラス4(コンダクタンスの低下):第4のクラスの変異は、細胞膜に到達し、反応して細胞シグナル伝達を開くCFTRタンパク質をもたらすが、タンパク質は奇形であり、少量の塩化物イオンのみが通過できる。塩化物イオン移動のこの減少は、コンダクタンスの低下と呼ばれる。そのような変異の例としては、Arg117His、Arg334Trp、及びAla455Gluが挙げられる。CFTR増強剤はまた、これらの変異が、チャネルをより長く開き、より多くの塩化物イオンが流れることを可能にするのに役立つことができる。
【0354】
クラス5(少量のタンパク質):ときどき、変異は、産生されるCFTRタンパク質を、十分ではない量でもたらす可能性がある。これは多くの場合、正しいバージョンのタンパク質が、場合によっては産生されるが、より多くの場合において、正しくないバージョンが産生される、選択的スプライシングと呼ばれるプロセスにより引き起こされる。正しくないバージョンは、決して細胞表面に到達することはなく、細胞膜において、CFTRタンパク質チャネルの数の減少をもたらす。クラス5変異としては、3272-26A→G、3849+10kg C→Tが挙げられる。この種類の変異に対する可能な治療剤としては、奇形のCFTR変異を正すためのCFTRコレクター、作用するCFTRタンパク質をより長く開かせ、開き続けるようにするCFTR増強剤、mRNAの量を増やし、それ故に、より多くのCFTRタンパク質が産生される、CFTR増幅剤、または、多数の異なる使用を有することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【0355】
クラス6(さほど安定しないタンパク質):最後の種類の変異は、作用するCFTRタンパク質をもたらすことができるが、タンパク質の構造が安定せず、細胞表面にくるとあまりにも早く分解する。クラス6変異としては、c.120del123及びrPhe580delが挙げられる。安定剤は、この種類の変異用の治療剤のクラスである。これらは、CFTRを破壊する酵素を阻害する役割を果たす。カバノスタットと呼ばれる治療剤が、本使用のために調査されていたが、第2相臨床治験における主たる目的を満たすことができなかった。
【0356】
いくつかの実施形態では、CFTR mRNA脂質製剤、または、CFTR mRNA脂質製剤を含む薬学的組成物を使用して、クラス1A変異を有する患者を治療する。いくつかの実施形態では、CFTR mRNA脂質製剤、または、CFTR mRNA脂質製剤を含む薬学的組成物を使用して、クラス1B変異を有する患者を治療する。いくつかの実施形態では、CFTR mRNA脂質製剤、または、CFTR mRNA脂質製剤を含む薬学的組成物を使用して、クラス2変異を有する患者を治療する。いくつかの実施形態では、CFTR mRNA脂質製剤、または、CFTR mRNA脂質製剤を含む薬学的組成物を使用して、クラス3変異を有する患者を治療する。いくつかの実施形態では、CFTR mRNA脂質製剤、または、CFTR mRNA脂質製剤を含む薬学的組成物を使用して、クラス4変異を有する患者を治療する。いくつかの実施形態では、CFTR mRNA脂質製剤、または、CFTR mRNA脂質製剤を含む薬学的組成物を使用して、クラス5変異を有する患者を治療する。いくつかの実施形態では、CFTR mRNA脂質製剤、または、CFTR mRNA脂質製剤を含む薬学的組成物を使用して、クラス6変異を有する患者を治療する。
【0357】
組み合わせ
本明細書に記載するCFTR mRNA、その製剤、または、コードされたCFTRタンパク質を、1種以上の他の治療薬、予防薬、診断薬、または造影剤と組み合わせて使用することができる。「と組み合わせて」とは、当該薬剤が同時に投与されなければならず、及び/または、合わせての送達のために製剤化されなければならないことを示唆することを意図するものではないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内である。組成物は、1種以上の他の所望の治療薬または医療操作と同時、この前、またはこの後に、投与することができる。一般に、各薬剤はその薬剤について決定された用量及び/またはタイムスケジュールで投与することができる。本開示の治療方法は、生物学的利用能を改善し得、代謝を低下及び/または変更させ得、排泄を阻害し得、及び/または体内での分布を変更させ得る薬剤と組み合わせた、薬学的組成物、予防組成物、診断組成物、または造影組成物の送達を包含するのが好ましい。非限定例として、本明細書で開示するmRNA、及び、好ましくは、配列番号99のCFTRタンパク質をコードする配列番号49、53、66、68、69、72、または100~105を含むmRNA配列を、CFTRの治療用医薬品と組み合わせて使用することができる。医薬品としては、Trikafta(登録商標)(Vertex Pharmaceuticalsにより販売されているエレクサカフター、イバカフター、テザカフター)、Symdeko(登録商標)(テザカフター及びイバカフター、Vertex)、Orkambi(登録商標)(ルマカフター及びイバカフター、Vertex)、Kalydeco(登録商標)(イバカフター、Vertex)、気道クリアランスのための組成物及び薬剤、抗生物質、抗炎症剤、気管支拡張薬、粘液希釈剤などのうちの1つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。複数のビタミン、カルシウムサプリメント、または、低タンパク質/高カロリーレジメンと組み合わされた。一般に、本明細書にて開示するCFTR mRNA及びその製剤と組み合わせて利用される薬剤は、個別に利用されるレベルを超えないレベルにて利用されると予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低いであろう。一実施形態では、組み合わせはそれぞれ、または合わせて、当該技術分野において既知である分裂投与計画に従い投与することができる。
【0358】
定義
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ1つ1つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「C1-6アルキル」とは具体的に、メチル、エチル、Cアルキル、Cアルキル、Cアルキル、及びCアルキルを個別に開示することを意図している。
【0359】
語句「組み合わせて投与される」、または「併用投与」とは、2種以上の薬剤が同時に、または、これらが患者に、各薬剤の効果の重なりが存在するような間隔で、対象に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、薬剤は互いに、約60、30、15、10、5、または1分以内に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤の投与は、組み合わせ(例えば、相乗)効果がもたらされるように、共に十分に緊密な間隔となる。
【0360】
本明細書で使用する場合、用語「動物」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態において、「動物」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態において、「動物」とは、任意の成長段階における非ヒト動物を意味する。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類(例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ)である。いくつかの実施形態では、動物としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、及び虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンである。
【0361】
対象となる1つ以上の値に適用される、用語「およそ」または「約」は、記述される参照値と類似する値を指す。特定の実施形態では、用語「およそ」または「約」は、特に記載されない限り、ないしは別の方法で文脈から明らかである場合(そのような数字が可能な値の100%を超える場合を除く)、記述される参照値のいずれかの方向の(それより大きいか、またはそれ未満)25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%以内に入る値の範囲を指す。
【0362】
用語「と会合した」、「複合した」、「結合した」、「付着した」、及び「繋がれた」とは、2つ以上の部位に関して用いる場合、部位が、直接、または結合剤として機能する1つ以上の追加の部分を介してのいずれかで、互いに物理的に会合または接続し、十分安定した構造であって、その構造が用いられる条件、例えば生理学的条件下において、その部位が物理的に会合したままとなる構造を形成することを意味する。「会合」は、直接の共有化学結合による厳密なものである必要はない。「会合した」要素が物理的に会合したままとなる十分に安定した、イオンもしくは水素結合、またはハイブリダイゼーションをベースにした接続性もまた、示唆することができる。
【0363】
特許請求の範囲において、「a(1つの)」、「an(1つの)」、及び「the(その)」などの冠詞は、その反対が示されるか、または別途文脈から明白でない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。群の1つ以上の要素の間に「または」を含む請求項または記載は、その反対が示されるか、または別途文脈から明白でない限り、1つ、2つ以上、または全ての群要素が、所与の製品または過程において存在するか、用いられるか、または別途関連している場合に、満たされると考えられる。本開示は、群の正確に1つの要素が、所与の製品または過程において存在するか、用いられるか、または別途関連している実施形態を含む。本開示は、2つ以上、または全ての群要素が、所与の製品または過程において存在するか、それらにおいて用いられるか、または別途それらに関連している実施形態を含む。
【0364】
本明細書で使用する場合、用語「アシル」とは、本明細書に定義するように、カルボニル基を介して親分子基に結合した、本明細書に定義する水素またはアルキル基(例えば、ハロアルキル基)を表し、ホルミル(即ち、カルボキシアルデヒド基)、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ブタノイルなどにより例示される。例示的な非置換アシル基は、1~7、1~11、または1~21個の炭素を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、本明細書に記載する1、2、3、または4個の置換基でさらに置換されている。
【0365】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、1つ以上の炭素-炭素二重結合を含有する2~20個の炭素(例えば、2~6、または2~10個の炭素)の、一価の直鎖または分枝基を表し、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。アルケニル基は、本明細書で定義される、アミノ、アリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール)から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で、または、本明細書に記載する例示的なアルキル置換基のいずれかで、場合により置換されることができる。
【0366】
用語「アルコキシ」とは、特に明記しない限り、式-OR[式中、RはC1-20アルキル基(例えば、C1-6またはC1-10アルキル)である。]の化学置換基を表す。実施例なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ及びイソプロポキシ)、t-ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基を、本明細書で定義する1、2、3、または4個の置換基(例えば、ヒドロキシまたはアルコキシ)でさらに置換することができる。
【0367】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アルコキシアルキル基は、2~40個の炭素(例えば、2~12、または2~20個の炭素、例えば、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C1-10アルコキシ-C1-10アルキル、またはC1-20アルコキシ-C1-20アルキル)を含む。いくつかの実施形態では、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、対応する基に関して、本明細書で定義する1、2、3、または4個の置換基でさらに置換されることができる。
【0368】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル原子を介して親分子基に結合した、本明細書で定義するアルコキシ(例えば、-C(O)-OR[式中、RはH、または、C1-6、C1-10、もしくはC1-20アルキル基で場合により置換されている。])を表す。例示的な非置換アルコキシカルボニルは、1~21個の炭素(例えば、1~11個、または1~7個の炭素)を含む。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、本明細書に記載する1、2、3、または4個の置換基でさらに置換されている。
【0369】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシカルボニルアルキル」とは、本明細書で定義するアルコキシカルボニル基で置換された、本明細書で定義するアルキル基(例えば、-アルキル-C(O)-OR[式中、Rは、C1-20、C1-10、またはC1-6アルキル基で場合により置換されている。])を表す。例示的な非置換アルコキシカルボニルアルキルは、3~41個の炭素(例えば、3~10、3~13、3~17、3~21、または3~31個の炭素、例えば、C1-6アルコキシカルボニル-C1-6アルキル、C1-10アルコキシカルボニル-C1-10アルキル、または、C1-20アルコキシカルボニル-C1-20アルキル)を含む。いくつかの実施形態では、各アルキル及びアルコキシ基は、本明細書に記載する1、2、3、または4個の置換基(例えば、ヒドロキシ基)でさらに独立して置換される。
【0370】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシカルボニルアルケニル」とは、本明細書で定義するアルコキシカルボニル基で置換された、本明細書で定義するアルケニル基(例えば、-アルケニル-C(O)-OR[式中、Rは、C1-20、C1-10、またはC1-6アルキル基で場合により置換されている。])を表す。例示的な非置換アルコキシカルボニルアルケニルは、4~41個の炭素(例えば、4~10、4~13、4~17、4~21、または4~31個の炭素、例えば、C1-6アルコキシカルボニル-C2-6アルケニル、C1-10アルコキシカルボニル-C2-10アルケニル、またはC1-20アルコキシカルボニル-C2-20アルケニル)を含む。いくつかの実施形態では、各アルキル、アルケニル、及びアルコキシ基は、本明細書に記載する1、2、3、または4個の置換基(例えば、ヒドロキシ基)でさらに独立して置換される。
【0371】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、完全に飽和した(即ち、二重または三重結合を含有しない)直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する。アルキル基は、1~20個の炭素原子を有することができる(本明細書で現れる場合はいつでも、「1~20」などの数値の範囲は、所与の範囲内の各整数を意味する。例えば、「1~20個の炭素原子」とは、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、そして最大20個の炭素原子からなり得ることを意味すするが、本定義はまた、数値の範囲が指定されていない場合の、用語「アルキル」の出現もまたカバーしている)。アルキル基は、1~9個の炭素原子を有する、中型サイズのアルキルであることもまた可能である。アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する低級アルキルであることもまた可能である。アルキル基は、「C1-4アルキル」、または同様の表記で示されることができる。単に例として、「C1-4アルキル」とは、アルキル鎖中に1~4個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0372】
用語「低級アルキル」とは、鎖内に1~6個の炭素を有する基を意味し、当該鎖は、直鎖または分枝であってよい。好適なアルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
【0373】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルスルフィニル」とは、-S(O)-基を介して親分子基に結合したアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルフィニル基は、1~6、1~10、または1~20個の炭素である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、本明細書で定義するように、1、2、3、または4個の置換基でさらに置換することができる。
【0374】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルスルフィニルアルキル」とは、アルキルスルフィニル基により置換された、本明細書で定義するアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルフィニルアルキル基は、2~12、2~20、または2~40個の炭素である。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、本明細書で定義するように、1、2、3、または4個の置換基でさらに置換することができる。
【0375】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素-炭素三重結合を含有する2~20個の炭素原子(例えば、2~4、2~6、または2~10個の炭素)による、一価の直鎖または分枝基を表し、エチニル、1-プロピニルなどにより例示される。アルキニル基は、本明細書で定義される、アリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール)から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で、または、本明細書に記載する例示的なアルキル置換基のいずれかで、場合により置換されることができる。
【0376】
本明細書で使用する場合、用語「アミジン」とは、-C(=NH)NH基を表す。
【0377】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、-N(RN1を表し、式中、各RN1は独立して、H、OH、NO、N(RN2、SOORN2、SON2、SORN2、N-保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、カルボキシアルキル(例えば、場合により置換されたアリールアルコキシカルボニル基、または本明細書に記載する任意のものなどのO-保護基で場合により置換されている)、スルホアルキル、アシル(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または、本明細書に記載する他のもの)、アルコキシカルボニルアルキル(例えば、場合により置換されたアリールアルコキシカルボニル基、または本明細書に記載する任意のものなどのO-保護基で場合により置換されている)、ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール)、または、アルキルヘテロシクリル(例えば、アルキルへテロアリール)であり、式中、これらの列挙したRN1基のそれぞれは、各基に関して本明細書で定義するように場合により置換されていることができるか、または、2つのRN1は組み合わさり、ヘテロシクリルまたはN-保護基を形成し、式中、各RN2は独立して、H、アルキル、またはアリールである。本開示のアミノ基は、非置換アミノ(即ち、-NH)、または置換アミノ(即ち、-N(R’))であることができる。好ましい実施形態では、アミノは-NHまたは-NHRN1であり、式中、RN1は独立して、OH、NO、NH、NRN2 、SOORN2、SON2、SORN2、アルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、アシル(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、もしくは本明細書に記載する他のもの)、アルコキシカルボニルアルキル(例えば、t-ブトキシカルボニルアルキル)、またはアリールであり、各RN2は、H、C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、またはC1-10アリールである。
【0378】
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖を有する分子、アミノ基、及び酸基(例えば、-COHのカルボキシ基、または-SOHのスルホ基)を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基(例えば、側鎖)により、親分子基に結合する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、カルボニル基により親分子基に結合しており、側鎖またはアミノ基は、カルボニル基に結合している。例示的な側鎖としては、場合により置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アミノアルキル、カルバモイルアルキル、及びカルボキシアルキルが挙げられる。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。アミノ酸基は、(1)C1-6アルコキシ;(2)C1-6アルキルスルフィニル;(3)本明細書で定義するアミノ(例えば、非置換アミノ(即ち、-NH)または「置換された」アミノ(即ち、-N(RN1[式中、RN1は、アミノに関して定義されているとおりである。]);(4)C6-10アリール-C1-6アルコキシ;(5)アジド;(6)ハロ;(7)(C2-9-ヘテロシクリル)オキシ;(8)ヒドロキシ;(9)ニトロ;(10)オキソ(例えば、カルボキシアルデヒドまたはアシル);(11)C1-7スピロシクリル;(12)チオアルコキシ;(13)チオール;(14)-C(O)A’[式中、RA’は、(a)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c)C6-10アリール、(d)水素、(e)C1-6アルキル-C6-10アリール、(f)アミノ-C1-20アルキル、(g)-(CHs2(OCHCHs1(CHs3OR’のポリエチレングリコール[式中、s1は1~10の整数であり(例えば、1~6または1~4)、s2及びs3のそれぞれは独立して、0~10の整数であり(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)、R’はHまたはC1-20アルキルである。]、ならびに、(h)-NRN1(CHs2(CHCHO)s1(CHs3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール[式中、s1は1~10の整数であり(例えば、1~6または1~4)、s2及びs3のそれぞれは独立して、0~10の整数であり(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)、各RN1は独立して、水素または場合により置換されたC1-6アルキルである。]からなる群から独立して選択される。];(15)-C(O)NRC’[式中、RB’及びRC’は独立して、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリール、及び(d)C1-6アルキル-C6-10アリールからなる群から選択される。];(16)-SOD’[式中、RD’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、(c)C1-6アルキル-C6-10アリール、及び(d)ヒドロキシからなる群から選択される。];(17)-SONRE’F’[式中、RE’及びRF’のそれぞれは独立して、(a)水素、(b)C1-6アルキル、(c)C6-10アリール、及び(d)C1-6アルキル-C6-10アリールからなる群から選択される。];(18)-C(O)RG’[式中、RG’は、(a)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c)C6-10アリール、(d)水素、(e)C1-6アルキル-C6-10アリール、(f)アミノ-C1-20アルキル、(g)-(CHs2(OCHCHs1(CHs3OR’のポリエチレングリコール[式中、s1は1~10の整数であり(例えば、1~6または1~4)、s2及びs3のそれぞれは独立して、0~10の整数であり(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)、R’はHまたはC1-20アルキルである。]、ならびに、(h)-NRN1(CHs2(CHCHO)s1(CHs3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール[式中、s1は1~10の整数であり(例えば、1~6または1~4)、s2及びs3のそれぞれは独立して、0~10の整数であり(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)、各RN1は独立して、水素または場合により置換されたC1-6アルキルである。]からなる群から独立して選択される。];(19)-NRH’C(O)RI’[式中、RH’は、(a1)水素、及び(b1)C1-6アルキルからなる群から選択され、RI’は、(a2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b2)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c2)C6-10アリール、(d2)水素、(e2)C1-6アルキル-C6-10アリール、(f2)アミノ-C1-20アルキル、(g2)-(CHs2(OCHCHs1(CHs3OR’のポリエチレングリコール[式中、s1は1~10の整数であり(例えば、1~6または1~4)、s2及びs3のそれぞれは独立して、0~10の整数であり(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)、R’はHまたはC1-20アルキルである。]、ならびに、(h2)-NRN1(CHs2(CHCHO)s1(CHs3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール[式中、s1は1~10の整数であり(例えば、1~6または1~4)、s2及びs3のそれぞれは独立して、0~10の整数であり(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)、各RN1は独立して、水素または場合により置換されたC1-6アルキルである。]からなる群から独立して選択される。];(20)-NRJ’C(O)ORK’[式中、RJ’は、(a1)水素、及び(b1)C1-6アルキルからなる群から選択され、RK’は、(a2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル)、(b2)C2-20アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、(c2)C6-10アリール、(d2)水素、(e2)C1-6アルキル-C6-10アリール、(f2)アミノ-C1-20アルキル、(g2)-(CHs2(OCHCHs1(CHs3OR’のポリエチレングリコール[式中、s1は1~10の整数であり(例えば、1~6または1~4)、s2及びs3のそれぞれは独立して、0~10の整数であり(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)、R’はHまたはC1-20アルキルである。]、ならびに、(h2)-NRN1(CH)s2(CHCHO)s1(CHs3NRN1のアミノ-ポリエチレングリコール[式中、s1は1~10の整数であり(例えば、1~6または1~4)、s2及びs3のそれぞれは独立して、0~10の整数であり(例えば、0~4、0~6、1~4、1~6、または1~10)、各RN1は独立して、水素または場合により置換されたC1-6アルキルである。]からなる群から独立して選択される。];ならびに(21)アミジンからなる群から独立して選択される、1、2、3、または、2個の以上の炭素のアミノ酸基の場合は、4個の置換基で、場合により置換されることができる。いくつかの実施形態では、これらの基のそれぞれは、本明細書に記載するとおりにさらに置換されることができる。
【0379】
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、本明細書で定義するアミノ基により置換された、本明細書で定義するアルキル基を表す。アルキル及びアミノはそれぞれ、対応する基(例えば、COA’[式中、RA’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、(c)水素、及び(d)C1-6アルキル-C6-10アリール、例えばカルボキシ、及び/またはN-保護基からなる群から選択される。])に対して、本明細書に記載する1、2、3、または4個の置換基でさらに置換されることができる。
【0380】
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルケニル」とは、本明細書で定義するアミノ基により置換された、本明細書で定義するアルケニル基を表す。アルケニル及びアミノはそれぞれ、対応する基(例えば、COA’[式中、RA’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、(c)水素、及び(d)C1-6アルキル-C6-10アリール、例えばカルボキシからなる群から選択される。])に対して、本明細書に記載する1、2、3、または4個の置換基でさらに置換されることができる。
【0381】
用語「アニオン性脂質」とは、生理的pHにて負に帯電した脂質を意味する。これらの脂質としては、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、N-ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、N-スクシニルホスファチジルエタノールアミン、N-グルタリルホスファチジルエタノールアミン、リシルホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)、及び中性脂質と結合した他のアニオン性修飾基が挙げられるが、これらに限定されない。
【0382】
一続きの項目に先行する語句「のうちの少なくとも1つ」は、当該項目のいずれかに分離するための用語「及び」または「または」と共に、一覧を各要素(即ち、各項目)ではなく、一覧を全体として修飾する。語句「のうちの少なくとも1つ」は、列挙された各項目のうちの少なくとも1つの選択を必要としない。むしろ、この語句により、項目のいずれか1つのうちの少なくとも1つ、及び/または、項目の任意の組み合わせのうちの少なくとも1つ、及び/または、項目のそれぞれのうちの少なくとも1つを含む意味が可能となる。例として、語句「A、B、及びCのうちの少なくとも1つ」、または「A、B、またはCのうちの少なくとも1つ」はそれぞれ、Aのみ、Bのみ、またはCのみ;A、B、及びCの任意の組み合わせ;及び/または、A、B、及びCのそれぞれのうちの少なくとも1つを意味する。
【0383】
用語「を含む(include)」、「を有する」などは、明細書または特許請求の範囲で使用され、このような用語は、用語「を含む(comprise)」が、特許請求の範囲の移行句で用いられる場合に解釈されるのと同様の様式で、包括的であることを意図する。
【0384】
単数形での要素への言及は、特に明記されない限り、「1つ、そして唯一」を意味するものとは意図されず、「1つ以上」を意味するものと意図される。男性形(例えば、「彼の」)という代名詞は、女性形及び中性形の性別(例えば、「彼女の」、及び「その」)を含み、逆もまた同様である。用語「いくつかの」は、1つ以上を指す。下線を付した、及び/または、イタリック体表記の見出し及び副見出しは便宜のためだけに用いられており、主題技術を限定するものではなく、主題技術の記載の解釈と関連して参照されるものではない。既知の、または、当業者に今後知られることになる本開示を通して記載した様々な構成の要素の、あらゆる構造的及び機能的等価物は、参照により明示的に本明細書に組み込まれており、主題技術により包含されることを意図する。さらに、本明細書で開示するものは、そのような開示が、上記記載にて明示的に列挙されているか否かにかかわらず、公に示されることを意図するものではない。
【0385】
本明細書で使用する場合、用語「ボラニル」は、-B(RB1を表し、式中、各RB1は、H、及び、場合により置換されたアルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、ボラニル基は、アルキルに関して本明細書で定義するように、1、2、3、または4個の置換基で置換されることができる。
【0386】
用語「ボラノホスフェート」は、当該技術分野において理解される従来の意味を有し、プロトン化、脱プロトン化、及びこれらの互変異性形態を含むことができる。例えば、化合物の文脈内におけるボラノホスフェートは、構造
【化10】
を有することができる。
【0387】
用語「生体適合性の」とは、免疫系により損傷、毒性、または拒絶の危険性をほぼ、または全くもたらさず、生細胞、組織、臓器、または系と適合性があることを意味する。
【0388】
用語「生分解性の」とは、生命体の作用により、破壊されて無毒生成物となることができることを意味する。
【0389】
語句「生物学的に活性な」とは、生物学的系及び/または生命体内で活性を有する、任意の物質の特徴を意味する。例えば、生命体に投与する際に、その生命体に生物学的効果を有する物質は、生物学的に活性であると考えられる。特定の実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドの一部が生物学的に活性である、または、生物学的に関係すると考えられる活性を模倣する場合であっても、生物学的に活性であると考えることができる。
【0390】
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、芳香族または非芳香族であり得る環が炭素原子により形成される、場合により置換されたC3-12単環式、二環式、または三環式構造を意味する。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリール基が挙げられる。
【0391】
本明細書で使用する場合、用語「カルバモイル」とは、-C(O)-N(RN1を表し、式中、各RN1の意味は、本明細書で提供する「アミノ」の定義で見出される。
【0392】
本明細書で使用する場合、用語「カルバモイルアルキル」とは、本明細書で定義するカルバモイル基により置換された、本明細書で定義するアルキル基を表す。アルキル基は、本明細書で記載するように、1、2、3、または4個の置換基でさらに置換することができる。
【0393】
本明細書で使用する場合、用語「カルバミル」とは、構造-NRN1C(=O)OR、または-OC(=O)N(RN1を有するカルバメート基を意味し、式中、各RN1の意味は、本明細書で提供する「アミノ」の定義で見出され、Rは、本明細書で定義する、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール)、またはアルキルヘテロシクリル(例えば、アルキルへテロアリール)である。
【0394】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、C=Oとして表すこともできるC(O)基を表す。
【0395】
用語「カルボキシアルデヒド」とは、構造-C(O)Hを有するアシル基を表す。
【0396】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」とは、-COHを意味する。
【0397】
用語「カチオン性脂質」とは、正の親水性先端基;1、2、3個、またはそれ以上の疎水性脂肪酸または脂肪族アルキル鎖;及び、これらの2つのドメイン間に接続子を有する両親媒性脂質及びその塩を意味する。イオン化可能な、またはプロトン化可能なカチオン性脂質は通常、そのpKを下回るpHでプロトン化され(即ち、正電荷を帯び)、pKを上回るpHでは実質的に中性である。好ましいイオン化可能なカチオン性脂質は、通常は薬7.4である生理的pHを下回るpKaを有するものである。本開示のカチオン性脂質はまた、滴定可能なカチオン性脂質と称される場合もある。カチオン性脂質は、プロトン化可能な3級アミン(例えば、pH滴定可能な)頭基を有する「アミノ脂質」であることができる。いくつかのアミノ例示的なアミノ脂質は、C18アルキル鎖を含むことが可能であり、各アルキル鎖は独立して、0~3(例えば、0、1、2、または3)個の二重結合;及び、先端基とアルキル鎖との間に、エーテル、エステル、またはケタール結合を有する。そのようなカチオン性脂質としては、DSDMA、DODMA、DLinDMA、DLenDMA、γ-DLenDMA、DLin-K-DMA、DLin-K-C2-DMA(DLin-C2K-DMA、XTC2、及びC2Kとしても知られている)、DLin-K-C3-DM A、DLin-K-C4-DMA、DLen-C2K-DMA、y-DLen-C2K-DMA、DLin-M-C2-DMA(MC2としても知られている)、DLin-M-C3-DMA(MC3としても知られている)、ならびに、(DLin-MP-DMA)(1-Bl 1としても知られている)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0398】
用語「を含む」は、オープンであることが意図され、追加の要素またはステップの包含を可能にするが、当該包含を必要としない。用語「を含む」を本明細書で使用する場合、用語「からなる」は故に包含されており、開示される。
【0399】
用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、及び特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を意味する。
【0400】
用語「と組み合わせて」とは、本開示の治療方法における、本開示脂質製剤化mRNAの、他の薬剤との投与を意味し、本開示の脂質製剤化mRNAと他の薬剤が、別々の剤形で連続して、もしくは同時に投与される、または、同じ剤形で同時に投与されることを意味する。
【0401】
用語「市販されている化学物質」、及び、本明細書で説明される実施例で用いられる化学物質は、標準的な民間の供給元から入手することができ、そのような供給元としては、例えば、Acros Organics(Pittsburgh,Pa.)、Sigma-Adrich Chemical(Milwaukee,Wis.)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Boron Molecular(Research Triangle Park,N.C.)、Combi-Blocks(San Diego,Calif.)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,N.Y.)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,Pa.)、Frontier Scientific(Logan,Utah)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,Calif.)、Lancaster Synthesis(Windham,N.H.)、Maybridge Chemical Co.(Cornwall,U.K.)、Pierce Chemical Co.(Rockford,Ill.)、Riedel de Haen(Hannover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,N.J.)、TCI America(Portland,Oreg.)、及びWako Chemicals USA,Inc.(Richmond,Va.)が挙げられる。
【0402】
語句「化学文献に記載されている化合物」は、当業者に既知のように、化学化合物及び化学反応に関する参照図書及びデータベースを通して識別することができる。本明細書で開示する化合物の調製において有用な反応物質の合成を詳述する、または、本明細書で開示する化合物の調製について設営する記事を参照する、好適な参照図書及び論文としては、例えば、“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley and Sons,Inc.New York;S.R.Sandler et al,“Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed.,Academic Press,New York,1983;H.O.House,“Modern Synthetic Reactions,” 2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.,1972;T.L.Glichrist,“Heterocyclic Chemistry,” 2nd Ed.John Wiley and Sons,New York,1992;J.March,“Advanced Organic Chemistry: reactions,Mechanisms and Structure,” 5th Ed.,Wiley Interscience,New York,2001が挙げられ、好適及び類似の反応物質は、大部分の公的な、及び大学の図書館で入手可能なChemical Abstract Service of the American Chemical Society、加えて、オンラインデータベースにより調製される既知の化学物質のインデックスによってもまた、識別することができる(さらなる詳細に関しては、American Chemical Society,Washington,D.Cに連絡を取ることができる)。既知ではあるが、カタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学合成会社により調製することができ、標準的な化学物質供給会社(上述したものなど)の多くは、カスタム合成サービスを提供している。
【0403】
用語「相補性ヌクレオチド塩基」とは、互いに水素結合を形成する、一対のヌクレオチド塩基を意味する。アデニン(A)はチミン(T)と、RNAではウラシル(U)と対形成し、グアニン(G)はシトシン(C)と対形成する。核酸の相補性セグメントまたは相補鎖は、互いにハイブリダイズする(即ち、水素結合により結合する)。「相補性」とは、核酸が、従来のワトソン・クリック、または、他の非従来的な結合様式のいずれかにより、別の核酸配列と水素結合(複数可)を形成することができることを意味する。
【0404】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、特に明記しない限り、3~8個の炭素由来の、一価の飽和または不飽和非芳香族環状炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、二環ヘプチルなどにより例示される。シクロアルキル基が1個の炭素-炭素二重結合を含む場合、シクロアルキル基は「シクロアルケニル」基と呼ぶことができる。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。本開示のシクロアルキル基は、(1)C1-7アシル(例えば、カルボキシアルデヒド);(2)C1-20アルキル(例えば、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C1-6アルキルスルフィニル-C1-6アルキル、アミノ-C1-6アルキル、アジド-C1-6アルキル、(カルボキシアルデヒド)-C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル(例えば、ペルフルオロアルキル)、ヒドロキシ-C1-6アルキル、ニトロ-C1-6アルキル、またはC1-6チオアルコキシ-C1-6アルキル);(3)C12アルコキシ(例えば、ペルフルオロアルコキシなどのC1-6アルコキシ);(4)C1-6アルキルスルフィニル;(5)C6-10アリール;(6)アミノ;(7)C1-6アルキル-C6-10アリール;(8)アジド;(9)C3-8シクロアルキル;(10)C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル;(11)ハロ;(12)C1-12ヘテロシクリル(例えば、C1-12ヘテロアリール);(13)(C1-12ヘテロシクリル)オキシ;(14)ヒドロキシ;(15)ニトロ;(16)C1-20チオアルコキシ(例えば、C1-6チオアルコキシ);(17)-(CHCOA’[式中、qは0~4の整数であり、RA’は、(a)C1-6アルキル、(b)C6-10アリール、(c)水素、及び(d)C1-6アルキル-C6-10アリールからなる群から選択される。];(18)-(CHCONRB’C’[式中、qは0~4の整数であり、RB’及びRC’は、(a)水素、(b)C6-10アルキル、(c)C6-10アリール、及び(d)C1-6アルキル-C6-10アリールからなる群から独立して選択される。];(19)-(CHSOD’[式中、qは0~4の整数であり、RD’は、(a)C6-10アルキル、(b)C6-10アリール、及び(c)C1-6アルキル-C6-10アリールからなる群から選択される。];(20)-(CHSONRE’F’[式中、qは0~4の整数であり、RE’及びRF’のそれぞれは、(a)水素、(b)C6-10アルキル、(c)C6-10アリール、及び(d)C1-6アルキル-C1-10アリールはからなる群から独立して選択される。];(21)チオール;(22)C6-10アリールオキシ;(23)C3-8シクロアルコキシ;(24)C6-10アリール-C1-6アルコキシ;(25)C1-6アルキル-C1-12ヘテロシクリル(例えば、C1-6アルキル-C1-12ヘテロアリール);(26)オキソ;(27)C2-20アルケニル;ならびに、(28)C2-20アルキニルで場合により置換することができる。いくつかの実施形態では、これらの基のそれぞれは、本明細書に記載するとおりにさらに置換されることができる。例えば、C-アルカリル、またはC-アルキルヘテロシクリルのアルキル基を、オキソ基でさらに置換して、対応するアリーロイル及び(ヘテロシクリル)オイル置換基を得ることができる。
【0405】
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
【0406】
用語「ジアシルグリセロール」または「DAG」は、共に独立してエステル結合により、グリセロールの1位及び2位に結合した2~30個の炭素を有する、2つの脂肪族アシル鎖R及びRを含む化合物を含む。アシル基は飽和であることができるか、または様々な不飽和度を有することができる。好適なアシル基としては、ラウロイル(C12)、ミリストイル(C14)、パルミトイル(C16)、ステアロイル(C18)、及びイコソイル(C20)が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、R及びRは同一である、すなわち、R及びRは共にミリストイル(すなわちジミリストイル)であり、R及びRは共にステアロイル(すなわちジステアロイル)である。
【0407】
用語「ジアルキルオキシプロピル」または「DAA」は、共に独立して2~30個の炭素を有する2つのアルキル鎖R及びRを有する化合物を含む。アルキル基は飽和であることができるか、または様々な不飽和度を有することができる。
【0408】
本明細書で使用する場合、薬剤の「有効量」、という用語は、有益な、または所望の結果、例えば臨床的結果をもたらすのに十分な量であり、それ故、「有効量」は、この用語が適用される文脈によって左右される。例えば、がんを治療する剤を投与する文脈において、有効量の薬剤とは、例えば、当該薬剤の投与を伴わずに得られる応答と比較して、がんの、本明細書で定義する治療を実現するのに十分な量である。
【0409】
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも80%(即ち、少なくとも90%の1つのエナンチオマー、及び最大10%の他のエナンチオマー)、好ましくは少なくとも90%、ならびに、より好ましくは、少なくとも98%の光学純度または鏡像異性体過剰率(当該技術分野において標準的な方法で測定される)を有する、本開示の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
【0410】
「嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子活性を有する酵素」、「CFTR活性を有する酵素」、「CFTR活性を有するタンパク質」、「嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子活性を有するタンパク質」、「CFTR酵素」、または「CFTRタンパク質」とは、塩化物イオンを、上皮細胞膜に伝導させて、体の上皮表面で塩と水のバランスを維持するのを助ける、タンパク質または酵素を意味する。CFTRタンパク質は、イオンチャネルと呼ばれる、特定の種類のタンパク質であり、イオンチャネルは、管状の形状を有し、電荷を有する原子または分子を、細胞の内側から外側に、または、細胞の外側から内側に移動させる。肺では、CFTRイオンチャネルが、塩化物イオンを細胞の内側から細胞の外側へ移動させる。細胞から抜け出すために、塩化物イオンは、CFTRタンパク質により形成された管の中心を通って移動する。塩化物イオンが細胞の外に出たら、水の層を引きつける。この水の層は、肺細胞の表面の繊毛を前後に移動可能にするため、重要である。この移動運動により、粘液が上に移動して、気道の外に出る。
【0411】
用語「完全に封入されている」とは、遊離RNAを著しく分解する血清またはヌクレアーゼアッセイに曝露した後、核酸-脂質粒子内の核酸(例えば、mRNA)が著しく分解されないことを意味する。完全に封入された場合、通常は遊離核酸の100%を分解する処理において、粒子内の核酸の好ましくは25%未満が分解され、より好ましくは粒子内の核酸の10%未満、及び最も好ましくは5%未満が分解される。「完全に封入された」とは、核酸-脂質粒子が、インビボ投与の際に、その構成成分部分に速やかに分解しないことも意味する。
【0412】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
【0413】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、ハロゲン基(即ち、F、Cl、Br、またはI)により置換されている、本明細書で定義するアルキル基を表す。ハロアルキルは、1、2、3個のハロゲン、または、2つ以上の炭素のアルキル基の場合には、4個のハロゲンで置換されることができる。ハロアルキル基としては、ペルフルオロアルキル(例えば、-CF)、-CHF、-CHF、-CCl、-CHCHBr、-CHCH(CHCHBr)CH、及び-CHICHが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、アルキル基に関して本明細書に記載する、1、2、3、または4個の置換基でさらに置換されることができる。
【0414】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」とは、構成成分である炭素原子の1つまたは2つがそれぞれ、窒素、酸素、または硫黄で置換されている、本明細書で定義するアルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書で説明されるように、1、2、3、または4個の置換基とさらに置換することができる。
【0415】
本明細書で使用する場合、用語「炭化水素」とは、炭素及び水素原子のみからなる基を表す。
【0416】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ」という用語は、-OH基を表す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシ基は、アルキルに関して本明細書で定義する1、2、3、または4個の置換基(例えば、O-保護基)で置換することができる。
【0417】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルケニル」は、1~3個のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義するアルケニル基(ただし、1個のヒドロキシ基は、アルキル基の単独の炭素原子に結合することができる。)を表し、ジヒドロキシプロペニル、ヒドロキシイソペンテニルなどにより例示される。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルケニル基は、アルキルに関して本明細書で定義する1、2、3、または4個の置換基(例えば、O-保護基)で置換することができる。
【0418】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、1~3個のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義するアルキル基(ただし、1個のヒドロキシ基は、アルキル基の単独の炭素原子に結合することができる。)を表し、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシプロピルなどにより例示される。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、アルキルに関して本明細書で定義する1、2、3、または4個の置換基(例えば、O-保護基)で置換することができる。
【0419】
用語「水和物」とは溶媒和物を意味し、溶媒分子はHOである。
【0420】
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本開示のいずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本開示の化合物は1つ以上のキラル中心及び/または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体(即ち、幾何E/Z異性体)、またはジアステレオマー(例えば、エナンチオマー(即ち(+)もしくは(-)、もしくはcis/trans異性体)として存在することが認識されている。本開示に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本開示の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋)、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物(例えばラセミ化合物)の両方を包含する。本開示の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の非対称合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
【0421】
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」は-NO基を表す。
【0422】
用語「核酸」とは、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、及び、一本鎖または二本鎖形態の、これらのポリマーを意味する。この用語には、既知のヌクレオチド類似体または修飾された骨格残基もしくは連結を含む核酸であって、合成、天然、及び非天然のものであり、参照核酸と同様の結合特性を有し、参照ヌクレオチドと同様の様式で代謝される核酸が包含される。そのような類似体の例としては、限定するものではないが、ホスホロチオエート、ホスホロアミデート、メチルホスホネート、キラル-メチルホスホネート、2’-O-メチルリボヌクレオチド、ペプチド-核酸(PNA)が挙げられる。
【0423】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」とは、=Oを表す。
【0424】
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態(例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物)、特に、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及び/または配座異性体を意味する。本開示のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本開示の範囲に含まれる。
【0425】
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、-S(O)-基を表す。
【0426】
用語「化合物」とは、記載する構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。
【0427】
用語「保存された」とは、それぞれ、比較される2つ以上の配列の同じ位置において変更されずに発生する、ポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列の、ヌクレオチドまたはアミノ酸残基を意味する。相対的に保存されたヌクレオチドまたはアミノ酸とは、配列の別の場所で現れるヌクレオチドまたはアミノ酸よりも関連性が強い配列内で保存されているものである。
【0428】
用語「環状」とは、連続的な輪の存在を意味する。環状分子は円形である必要はなく、ただ、結合して未開裂のサブユニット鎖を形成する。本開示のmRNAなどの環状分子は、1つの単位または多量体であってよい、あるいは、複雑またはハイオーダーの構造の、1つ以上の構成要素を含んでよい。
【0429】
「細胞障害性」とは、細胞(例えば、哺乳動物細胞(例えば、ヒト細胞))、細菌、ウイルス、菌類、寄生原虫、プリオン、またはこれらの組み合わせを殺傷すること、または有害、毒性、もしくは致死効果を引き起こすことを意味する。
【0430】
用語「送達」とは、化合物、物質、部位、部分、カーゴ、またはペイロードを送達する行為または様式を意味する。
【0431】
用語「送達剤」とは、少なくとも部分的には、ポリヌクレオチドの、標的化細胞へのインビボ送達を容易にする、任意の物質を意味する。
【0432】
用語「消化」とは、より小さな片または構成要素に分解することを意味する。ポリペプチドまたはタンパク質に言及する場合、消化により、ペプチドの産生がもたらされる。
【0433】
用語「遠位」とは、中心から離れて位置している、または、対象の点もしくは領域から離れて位置していることを意味する。
【0434】
「コードされたタンパク質切断シグナル」とは、タンパク質切断シグナルをコードするヌクレオチド配列を意味する。
【0435】
用語「組み換えられた」とは、開始時点、野生型、または自然分子とは異なる、構造的または化学的であるかにかかわらない、形質は性質を有するように設計された分子を意味する。
【0436】
核酸配列の「発現」とは、以下の事象の1つ以上を意味する:(1)(例えば、転写による)DNA配列からのRNA鋳型の作製、(2)(例えば、スプライシング、エディティング、5’キャップ形成、及び/または3’末端プロセシングによる)RNA転写産物のプロセシング、(3)RNAの、ポリペプチドまたはタンパク質への翻訳、ならびに(4)ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後改変。
【0437】
「特徴」とは、性能、性質、または固有の要素を意味する。
【0438】
本明細書で使用する場合、用語「フラグメント」とは、部分を意味する。例えば、タンパク質のフラグメントは、培養細胞から単離した完全長タンパク質を分解することにより得られるポリペプチドを含んでよい。
【0439】
「機能的」生物学的分子とは、特性決定される性質及び/または活性を示す形態の、生物学的分子である。
【0440】
用語「相同性」とは、ポリマー分子間、例えば、核酸分子(例えば、DNA分子及び/またはRNA分子)間、及び/またはポリペプチド分子間の全体の関係性を意味する。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、配列が少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%同一であるまたは類似する場合、互いに「相同」であるとみなされる。用語「相同」とは必然的に、少なくとも2つの配列(ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列)間の比較を意味する。本開示に従うと、コードするポリペプチドが、少なくとも約20個のアミノ酸の少なくとも1つの伸長に関して、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、またはさらに99%である場合、2つのポリヌクレオチド配列は相同であるとみなされる。いくつかの実施形態では、相同なポリヌクレオチド配列は、少なくとも4~5個の、独自に明記されるアミノ酸の伸長をコードする能力を特徴とする。60ヌクレオチド長未満のポリヌクレオチド配列に関して、相同性は、少なくとも4~5個の、独自に明記されるアミノ酸の伸長をコードする能力により測定される。本開示に従うと、2つのタンパク質配列は、タンパク質が、少なくとも約20個のアミノ酸の少なくとも1つの伸長に関して、少なくとも約50%、60%、70%、80%、または90%同一である場合、相同であるとみなされる。
【0441】
用語「疎水性脂質」は非限定的に、飽和及び不飽和の脂肪族炭化水素基を含むが、これらに限定されない無極性基を有する化合物を意味し、そのような基は、1つ以上の芳香族、脂環式、または複素環式基(複数可)により置換されていてもよい。好適な例としては、ジアシルグリセロール、ジアルキルグリセロール、N-N-ジアルキルアミノ、1,2-ジアシルオキシ-3-アミノプロパン、及び、1,2-ジアルキル-3-アミノプロパンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0442】
用語「同一性」とは、ポリマー分子間、例えば、オリゴヌクレオチド分子(例えば、DNA分子及び/またはRNA分子)間、及び/またはポリペプチド分子間の全体の関係性を意味する。2つのポリヌクレオチド配列の同一性パーセントの計算は、例えば、最適な比較目的のために、2つの配列をアラインすることにより実施することができる(例えば、最適アラインメントのために、第1及び第2の核酸配列の1つまたは両方にギャップを導入することができ、同一でない配列を、比較目的のために無視することができる)。特定の実施形態では、比較目的のためにアラインされた配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%である。次に、対応するヌクレオチド位置におけるヌクレオチドを比較する。第1配列内の位置が、第2配列内の対応する位置と同じヌクレオチドにより占められている場合、分子はその位置において同一である。2つの配列間の同一性パーセントは、ギャップの数、及び2つの配列の最適な整列のために導入する必要がある各ギャップの長さを考慮した配列によって共有される同一の位置の数の関数である。配列の比較及び2つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。例えば、2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford University Press,New York,1988;Biocomputing:Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.,ed.,Academic Press,New York,1993;Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987;Computer Analysis of Sequence Data,Part I,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Humana Press,New Jersey,1994;及びSequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereux,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991に記載されているものなどの方法を使用して測定することができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。例えば、2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、PAM120の重量残基表、ギャップ長ペナルティ12、及びギャップペナルティ4を使用する、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれている、Meyers及びMillerのアルゴリズム(CABIOS,1989,4:11-17)を使用して測定することができる。2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは代替的に、NWSgapdna.CMPマトリックスを使用するGCGソフトウェアパッケージ内のGAPプログラムを使用して測定することができる。配列間の同一性パーセントを測定するために一般的に用いられる方法としては、参照により本明細書に組み込まれているCarillo,H.,and Lipman,D.,SIAM J Applied Math.,48:1073(1988)に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。同一性を測定するための技術は、一般に入手可能なコンピュータプログラムにて体系化されている。2つの配列間の相同性を測定するための例示的なコンピューターソフトウェアとしては、GCGプログラムパッケージ(Devereux,J.,et al.,Nucleic Acids Research,12(1),387(1984))、BLASTP、BLASTN、及びFASTA(Altschul,S.F.et al.,J.Molec.Biol.,215,403(1990))が挙げられるが、これらに限定されない。
【0443】
用語「単離した」とは、(天然形態であるか、実験設定であるかにかかわらず)以前に会合した構成成分の少なくともいくつかから分離している、物質または要素を意味する。単離された物質は、会合している物質に対して、様々なレベルの純度を有し得る。単離された物質及び/または要素は、最初に会合していた他の構成成分と少なくとも約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、またはそれ以上を分離することができる。いくつかの実施形態では、単離した薬剤は、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%を超えて、または約99%を超えて純粋である。本明細書で使用する場合、物質は、他の構成成分を実質的に含まない場合に「純粋」である。実質的に単離された:「実質的に単離された」とは、化合物が、形成または検出された環境から実質的に分離されていることを意味する。部分分離としては、例えば、本開示の化合物中で濃縮された組成物を挙げることができる。実質的分離は、本開示の化合物、またはその塩を少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%含有する組成物を含むことができる。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野において日常的である。
【0444】
用語「脂質」とは、脂肪酸のエステルを含む有機化合物を意味し、水には不溶性であるが、多くの有機溶媒には可溶性であることを特徴とする。脂質は通常、以下の少なくとも3つのクラスに分類される:(1)脂肪、油及びロウが含まれる「単純脂質」;(2)リン脂質及び糖脂質が含まれる「複合脂質」;ならびに(3)ステロイドなどの「誘導脂質」。
【0445】
用語「脂質送達ビヒクル」とは、治療用核酸(例えば、mRNA)を目的の標的部位(例えば細胞、組織、臓器など)に送達するために使用可能な脂質製剤を意味する。脂質送達ビヒクルは核酸-脂質粒子であることができ、これは、カチオン性脂質、非カチオン性脂質(例えば、リン脂質)、粒子の凝集を防ぐ複合脂質(例えば、PEG脂質)、及び場合によりコレステロールから形成することができる。通常、治療用核酸(例えば、mRNA)は粒子の脂質部分に封入することで、酵素分解から保護することができる。
【0446】
用語「脂質封入された」とは、例えばmRNAが完全に封入された、部分的に封入された、またはこれら両方の治療用核酸を提供する脂質粒子を意味する。好ましい実施形態では核酸(例えば、mRNA)は、脂質粒子に完全に封入されている。
【0447】
用語「脂質複合体」は、脂質粒子の凝集を阻害する複合脂質を意味する。このような脂質複合体としては、例えば、ジアルキルオキシプロピルに結合したPEG(例えば、PEG-DAA複合体)、ジアシルグリセロールに結合したPEG(例えば、PEG-DAG複合体)、コレステロールに結合したPEG、ホスファチジルエタノールアミンに結合したPEG、及び、セラミド、カチオン性PEG脂質、ポリオキサゾリン(POZ)-脂質複合体、ポリアミドオリゴマーと複合したPEGなどのPEG-脂質複合体、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。PEGまたはPOZは、脂質に直接複合しても、またはリンカー部位を介して脂質に連結してもよい。例えばエステル非含有リンカー部分及びエステル含有リンカー部分を含有する、PEGまたはPOZを脂質に結合させるのに適した任意のリンカー部分を使用することができる。特定の好ましい実施形態では、アミドまたはカルバメートなどの非エステル含有リンカー部分を使用する。
【0448】
用語「両親媒性脂質(amphipathic lipid)」または「両親媒性脂質(amphiphilic lipid)」とは、脂質材料の疎水性部分が疎水性相を向いている一方で、親水性部分が水相を向いている材料を意味する。親水性の特徴は、炭水化物、リン酸、カルボキシル、スルファト、アミノ、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシル及び他の同等の基などの極性基または荷電基の存在に由来する。疎水性は、長鎖の飽和及び不飽和脂肪族炭化水素基、ならびに1つ以上の芳香族、脂環式、または複素環式基(複数可)により置換された、そのような基を含むがこれらに限定されない、無極性基を包含することにより付与することができる。両親媒性化合物の例としては、リン脂質、アミノ脂質、及びスフィンゴ脂質が挙げられるが、これらに限定されない。
【0449】
用語「リンカー」とは、原子群、例えば、10~1000個の原子を意味し、限定されるものではないが、炭素、アミノ、アルキルアミノ、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホニル、カルボニル、及びイミンなどの原子または基で構成することができる。リンカーは、リンカーの第1の末端において、核酸塩基または糖部分の修飾ヌクレオシドまたはヌクレオチド、及び、リンカーの第2の末端において、ペイロード(例えば、検出可能薬または治療薬)に結合することができる。リンカーは、核酸配列への組み込みに干渉しない程度に十分な長さを有してよい。リンカーは、本明細書に記載するように、(例えば、2つ以上のポリヌクレオチドの結合による)多量体、または複合体の形成、加えて、ペイロードを投与するといった、任意の有用な目的のために使用することができる。リンカーに組み込み可能な化学基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、エーテル、チオエーテル、エステル、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルが挙げられるが、これらに限定されず、これらはそれぞれ、本明細書に記載するように、場合により置換することができる。リンカーの例としては、不飽和アルカン、ポリエチレングリコール(例えば、エチレンまたはプロピレングリコールモノマー単位、例えば、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、またはテトラエチレングリコール)、及びデキストランポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、リンカー内で切断可能な部分、例えばジスルフィド結合(-S-S-)、またはアゾ結合(-N=N-)が挙げられるが、これらに限定されず、これらは還元剤または光分解を用いて切断することができる。選択的に切断可能な結合の非限定例としては、例えば、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、または他の還元剤、及び/または光分解により切断可能なアミド結合、加えて、例えば酸性または塩基性加水分解により切断可能なエステル結合が挙げられる。
【0450】
用語「哺乳類」とは、ヒトもしくは他の哺乳類を意味するか、または、人間を意味する。
【0451】
用語「メッセンジャーRNA」(mRNA)とは、目的のタンパク質またはポリペプチドをコードし、翻訳されて、インビトロ、インビボ、in situ、またはエクスビボで、コードされた目的のタンパク質またはポリペプチドを産生可能な任意のポリヌクレオチドを意味する。
【0452】
「修飾された」とは、本開示の分子の状態または構造の変化を意味する。分子は、化学的方法、構造的方法、及び機能的方法を含む多くの方法で修飾することができる。一実施形態では、本開示のmRNA分子は、例えば、天然リボヌクレオチドA、U、G、及びCに関係するため、非天然ヌクレオシド及び/またはヌクレオチドの導入により修飾される。キャップ構造などの、非標準ヌクレオチドは、A、C、G、Uリボヌクレオチドの化学構造とは異なり得るものの、「修飾された」とはみなされない。
【0453】
語句「鼻電位差」を使用して、鼻上皮での電圧を測定し、これは、経上皮イオン輸送から生じ、部分的にCFTR機能を反映する。嚢胞性線維症での、電気生理学的異常は、30年前に最初に記載され、CFフェノタイプの特徴と相関する。
【0454】
用語「自然に発生する」とは、人工的補助なしに自然に存在することを意味する。
【0455】
用語「非ヒト脊椎動物」は、野生種及び家畜種を含む、ヒトを除く全ての脊椎動物を含む。非ヒト脊椎動物の例としては、哺乳類、例えばアルパカ、バンテン、バイソン、ラクダ、ネコ、ウシ、シカ、イヌ、ロバ、ガヤル、ヤギ、モルモット、ウマ、ラマ、ラバ、ブタ、ウサギ、トナカイ、ヒツジ、スイギュウ、及びヤクが挙げられるが、これらに限定されない。
【0456】
用語「ヌクレオチド」とは、当該技術分野において周知な天然塩基(標準)及び修飾塩基を意味する。そのような塩基は通常、ヌクレオチド糖部分の1’位に位置する。ヌクレオチドは通常、塩基、糖、及びリン酸基を含む。ヌクレオチドは未修飾であるか、または、糖、リン酸、及び/または塩基部分で修飾されることができる(ヌクレオチド類似体、修飾ヌクレオチド、非天然ヌクレオチド、非標準ヌクレオチド、及び他のものにも同じように言及される;例えば、全て参照により本明細書に組み込まれる、Usman and McSwiggen(上述);Eckstein,et al.国際PCT公開第WO92/07065号;Usman,et al.国際PCT公開第WO 93/15187号;Uhlman & Peyman(上述)を参照されたい)。Limbach,et al,Nucleic Acids Res.22:2183,1994にまとめられているように、当該技術分野において既知の修飾核酸塩基のいくつかの例が存在する。核酸分子に組み込み可能な塩基修飾の非限定例のいくつかとしては、イノシン、プリン、ピリジン-4-オン、ピリジン-2-オン、フェニル、シュードウラシル、2,4,6-トリメトキシベンゼン、3-メチルウラシル、ジヒドロウリジン、ナフチル、アミノフェニル、5-アルキルシチジン(例えば、5-メチルシチジン)、5-アルキルウリジン(例えば、リボチミジン、5-ハロウリジン(例えば、5-ブロモウリジン)、または、6-アザピリミジンもしくは6-アルキルピリミジン(例えば、6-メチルウリジン)、プロピン、及び他のもの(Burgin,et al.,Biochemistry 35:14090,1996;Uhlman & Peyman,上述)が挙げられる。本態様において、「修飾塩基」とは、1’位における、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、及びウラシル以外のヌクレオチド塩基、またはこれらの等価物を意味する。
【0457】
用語「オフターゲット」とは、任意の1つ以上の標的、遺伝子、または細胞転写物における、任意の意図しない影響を意味する。
【0458】
用語「コドン最適化」とは、タンパク質発現レベルを増加させる、コードされたタンパク質アミノ酸配列を変えることなく、異なるコドンを選択することにより再設計されている、天然コード配列、(または、意図的に設計された、天然コード配列のバリアント)を意味する(Gustafsson et al,Codon bias and heterologous protein expression.2004,Trends Biotechnol 22:346-53)。高コドン適応指数(CAI)、LowU法、mRNA二次構造、cis-調節配列、GC含有量などの変数、及び多くの他の同様の変数が、タンパク質発現レベルといくばくか相関することが示されている(Villalobos et al.,Gene Designer: a synthetic biology tool for constructing artificial DNA segments.2006,BMC Bioinformatics 7:285)。高CAI(コドン適応指数)法は、全タンパク質コード配列に対して最も頻繁に使用される同義コドンを取り出す。各アミノ酸に対して最も頻繁に使用されるコドンは、ヒトゲノムの74218個のタンパク質コード遺伝子から推定される。LowU法は、より少ないU部分を有する同義コドンで置換可能な、Li含有コドンのみを標的にする。置換の選択肢が少ない場合は、より頻繁に使用されるコドンを選択する。配列中の残りのコドンは、LowU法により変更されない。本方法は、開示されたmRNAと組み合わせて使用し、5-メトキシウリジンにより合成可能なコード配列を設計することができる。
【0459】
目的のポリペプチドをコード可能な核酸配列(DNAまたはRNA)に対する用語「オープンリーディングフレーム」または「ORF」。ORFは多くの場合、開始コドンであるATGから開始し、ナンセンスコドンまたは終止コドンまたはシグナルで終了する。
【0460】
語句「作動可能に連結した」とは、2つ以上の分子、構造体、転写物、要素、または部位などの間における機能的接続を意味する。
【0461】
用語「患者」とは、治療を求めている可能性がある、もしくは治療を必要とし得る、治療を必要としている、治療を受けている、治療を受けるであろう対象、または、特定の疾患もしくは病状に関して訓練を受けた専門家によりケアを受けている対象を意味する。
【0462】
語句「場合により置換されたX」(例えば、場合により置換されたアルキル)という語句は、「Xであって、Xは場合により置換されている」(例えば、「アルキルであって、上記アルキルは場合により置換されている」)に等しいことを意図している。特徴「X」(例えば、アルキル)それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。
【0463】
用語「ペプチド」は50アミノ酸長以下、例えば約5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50アミノ酸長である。
【0464】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益/リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び/または剤形を指すために用いられる。
【0465】
本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書に記載する化合物(例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル)以外の、患者には実質的に無毒かつ非炎症性の性質を有する、任意成分を意味する。賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料(着色剤)、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、皮膜形成剤またはコーティング剤、香味料、香料、滑剤(流動向上剤)、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
【0466】
語句「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、既存の酸または塩基部位をその塩形態に転換すること(例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させること)により改変されている、開示した化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩(例えばアミン)、酸性残基のアルカリまたは有機塩(例えばカルボン酸)などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン(アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない)が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中、またはこの2つの混合物中(一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい)で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.),Wiley-VCH,2008、及び、Berge et al.,Journal of Pharmaceutical Science,66,1-19(1977)に見出され、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。
【0467】
用語「薬物動態」とは、生体に投与される物質の命運の決定に関係する際の、分子または化合物の任意の1つ以上の性質を意味する。薬物動態は、吸収、分配、代謝、及び排泄の程度及び速度を含むいくつかの領域に分けられる。これは一般にADMEとして呼ばれ、(A)吸収(Absorption)は、血液循環に入る物質のプロセスであり、(D)分配(Distribution)は、体の流体及び組織全体にわたる、物質の分散または伝搬であり、(M)代謝(Metabolism)(または、生体内変化)は、親化合物の娘代謝物への不可逆的転換であり、(E)排泄(Excretion)(または放出(Elimination))とは、物質の体からの放出を意味する。稀に、薬剤によっては、体内組織に不可逆的に蓄積するものもある。
【0468】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている、本開示の化合物を意味する。好適な溶媒は、投与される量において生理学的に許容範囲内である。例えば、有機溶媒、水、またはこれらの混合物を含む溶液の結晶化、再結晶、または沈殿により、溶媒和物を調製することができる。好適な溶媒の例としては、エタノール、水(例えば、モノ、ジ、及びトリ水和物)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N’-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N’-ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMEU)、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノン(DMPU)、アセトニトリル(ACN)、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、2-ピロリドン、安息香酸ベンジルなどがある。水が溶媒である場合、溶媒和物は「水和物」と呼ばれる。
【0469】
用語「物理化学的」とは、物理的及び/または化学的性質を意味する、またはこれらに関係する。
【0470】
用語「ホスフェート」は、当業者によって理解される通常の意味で用いられ、そのプロトン化形態、例えば、
【化11】
を含む。本明細書で使用する場合、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」、及び「トリホスフェート」は、当業者により理解される通常の意味で用いられ、プロトン化形態を含む。
【0471】
用語「ホスホロチオエート」とは、一般式
【化12】
そのプロトン化形態、例えば、
【化13】
ならびにその互変異性体、例えば、
【化14】
を意味する。
【0472】
用語「予防すること」とは、感染症、疾患、障害、及び/または病状の開始を部分的にまたは完全に遅らせること、特定の感染症、疾患、障害、及び/または病状の1種以上の症状、特徴、または臨床症状の開始を部分的にまたは完全に遅らせること、特定の感染症、疾患、障害、及び/または病状の1種以上の症状、特徴、または徴候の開始を部分的にまたは完全に遅らせること、感染症、特定の疾患、障害、及び/または病状の進行を部分的にまたは完全に遅らせること、及び/または、感染症、疾患、障害、及び/または病状と関連する病状の進展のリスクを低下させることを意味する。
【0473】
用語「タンパク質切断部位」とは、アミノ酸鎖の切断制御を、化学的、酵素的、または光化学的手段により達成可能な部位を意味する。
【0474】
語句「タンパク質切断シグナル」とは、切断のためにポリペプチドに印を付ける、またはポリペプチドを標識する少なくとも1つのアミノ酸を意味する。
【0475】
用語「目的のタンパク質」または「所望のタンパク質」としては、本明細書において提供されるタンパク質、ならびにそのフラグメント、変異体、バリアント、及び変化が挙げられる。
【0476】
用語「精製する」、「精製された」、「精製」とは、不必要な成分、材料の汚れ、混合物または不完全さを実質的に純粋に、またはきれいにすることを意味する。
【0477】
用語「RNA」とは、少なくとも1つのリボヌクレオチド残基を含む分子を意味する。「リボヌクレオチド」とは、β-D-リボ-フラノース部分の2’位でヒドロキシル基を有するヌクレオチドを意味する。この用語は、二本鎖RNA、一本鎖RNA、部分的に精製されたRNAなどの単離RNA、本質的に純粋なRNA、合成RNA、組み換えにより作製されたRNA、加えて、1つ以上のヌクレオチドの付加、欠失、置換、及び/または変化により、自然に生じるRNAとは異なる、変化RNAを含む。このような変化としては、干渉RNAの末端(複数可)などへの、または内部、例えば、RNAの1つ以上のヌクレオチドにおける、非ヌクレオチド材料の付加を挙げることができる。本開示のRNA分子中のヌクレオチドは、天然に生じないヌクレオチド、または、化学合成したヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドといった、非標準的なヌクレオチドもまた含むことができる。これらの変化RNAは、類似体、または、天然に生じるRNAの類似体と呼ぶことができる。本明細書で使用する場合、用語「リボ核酸」及び「RNA」とは、siRNA、アンチセンスRNA、一本鎖RNA、マイクロRNA、mRNA、非コードRNA、及び多価RNAを含む、少なくとも1つのリボヌクレオチド残基を含有する分子を意味する。
【0478】
用語「試料」または「生体試料」とは、組織、細胞、または構成成分の一部(例えば、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊水臍帯血、尿、膣液、及び精液を含むがこれらに限定されない体液)のサブセットを意味する。試料は、生命体全体、または、例えば、血漿、血清、脊髄液、リンパ流体、外皮部分、呼吸器、腸、及び泌尿生殖路、涙、唾液、母乳、血液細胞、腫瘍、臓器を含むがこれらに限定されないその組織、細胞、もしくは構成成分の一部の部分集合、または、それらの分画もしくは一部から調製したホモジェネート、溶解物、または抽出物をさらに含むことができる。試料とは、細胞成分(例えばタンパク質または核酸分子)を含有し得る、ブイヨンまたはゲルなどの媒体をさらに意味する。
【0479】
語句「シグナル配列」とは、タンパク質の輸送または局在化を指令可能な配列を意味する。
【0480】
用語「著しい」、または「著しく」とは、用語「実質的に」と同じ意味で用いられる。
【0481】
語句「単回単位用量」とは、1用量/1回/単一経路/1箇所での接触、即ち、単回投与事象において投与される、任意の治療薬の用量である。
【0482】
用語「類似性」とは、ポリマー分子間、例えば、ポリヌクレオチド分子(例えば、DNA分子及び/またはRNA分子)間、及び/またはポリペプチド分子間の全体の関係性を意味する。互いのポリマー分子の類似性パーセントの計算は、類似性パーセントの計算では、当該技術分野において理解される保存的置換を考慮に入れることを除いて、同一性パーセントの計算と同じ方法で実施することができる。
【0483】
用語「溶媒和物」とは、本開示の化合物の、1つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を必要とする。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。
【0484】
用語「分割用量」とは、単回単位用量または合計の日用量を、2回以上の用量に分けることである。
【0485】
用語「安定した」とは、反応混合物からの、有用な純度への単離に生残するのに十分に堅強であり、好ましくは、有効な治療薬への製剤化が可能である化合物を意味する。
【0486】
用語「安定させる」、「安定した」、「安定領域」とは、安定させること、または安定することを意味する。
【0487】
用語「置換された」とは、水素以外の特定の基による、または、それぞれ、例えば独立して選択される、同一もしくは異なることができる1つ以上の基、部分、もしくはラジカルによる置換を意味する。
【0488】
用語「実質的に」とは、対象の特徴または性質を完全またはほぼ完全に示す、定性的な状態を意味する。生物学分野における当業者は、生物学現象及び化学現象は、たとえあったとしても、完結する、及び/または完結に向かう、または絶対的な結果を達成または回避することは滅多にないことを理解するであろう。それ故、本明細書で使用する用語「実質的に」とは、多くの生物学現象及び化学現象において特有の、完全性を潜在的に欠いていることを表現する。
【0489】
語句「実質的に等しい」とは、用量間の時間差を意味し、この用語は、±2%を意味する。
【0490】
語句「ほぼ同時に」とは複数回の用量を意味し、この用語は2秒以内を意味する。
【0491】
語句「を患う」とは、疾患、障害、及び/または病状「を患う」個体が、疾患、障害、及び/または病状の1つ以上の症状を有すると診断された、または、これを示すことに関する。
【0492】
語句「に感受性である」とは、疾患、障害、及び/または病状「に感受性である」個体が、疾患、障害、及び/または病状を診断されていない、及び/または、疾患、障害、及び/または病状の症状を示し得ないが、疾患またはその症状が進行する性質を有することに関する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び/または病状(例えば、がん)に感受性である個体は、以下の1つ以上によって特徴付けられることができる:(1)疾患、障害、及び/または病状の発達に関連する遺伝子変異、(2)疾患、障害、及び/または病状の発達に関連する遺伝子多型、(3)疾患、障害、及び/または病状に関連するタンパク質の発現及び/または活性の増加及び/または減少、(4)疾患、障害、及び/または病状の発達に関連する習慣及び/または生活様式、(5)疾患、障害、及び/または病状の家族歴、及び(6)疾患、障害、及び/または病状に関連する微生物への曝露及び/または感染。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び/または病状に感受性である個人は、疾患、障害、及び/または病状が進行する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び/または病状に感受性である個人は、疾患、障害、及び/または病状が進行しない。
【0493】
用語「合成」とは、人の手により作製、調製、及び/または製造されたことを意味する。本開示のポリヌクレオチドまたはポリペプチドまたは他の分子の合成は、化学的または酵素的であることができる。
【0494】
用語「標的化細胞」とは、目的の任意の1つ以上の細胞を意味する。細胞はインビトロ、インビボ、in situで見出され得る、または生命体の組織もしくは臓器で見出され得る。生命体は動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト、そして最も好ましくは患者であることができる。
【0495】
用語「治療薬」とは、対象に投与される際に、治療、診断、及び/または予防効果を有し、及び/または、所望の生物学的効果及び/または薬理学的効果を誘発する薬剤を意味する。
【0496】
用語「治療に有効な量」とは、感染症、疾患、障害、及び/または病状を患う、または感受性である対象に投与されると、その感染症、疾患、障害、及び/または病状の治療、症状の改善、診断、予防、及び/または発症の遅延を行うのに十分な、送達される薬剤(例えば、核酸、薬剤、治療薬、診断用薬、予防薬など)の量を意味する。
【0497】
用語「治療に有効なアウトカム」とは、感染症、疾患、障害、及び/または病状を患う、または感染しやすい対象において、その感染症、疾患、障害、及び/または病状の治療、症状の改善、診断、予防、及び/または発症の遅延を行うのに十分なアウトカムを意味する。
【0498】
用語「合計の日用量」とは、24時間周期で投与または処方される量である。合計の日用量は、単回用量として投与することができる。
【0499】
用語「転写因子」とは、例えば、転写の活性化または抑制により、DNAのRNAへの転写を制御するDNA結合タンパク質を意味する。いくつかの転写因子は転写の制御のみをもたらすが、他の転写因子は、他のタンパク質と共同して作用する。いくつかの転写因子は、特定の条件下において、転写の活性化及び抑制の両方を行うことができる。一般に、転写因子は、標的遺伝子の調節領域内における特定のコンセンサス配列と遺伝子非常に類似した、特定の標的配列(複数可)に結合する。転写因子は、標的遺伝子のみ、または他の分子との複合体中の転写を制御することができる。
【0500】
用語「治療すること」とは、特定の感染症、疾患、障害、及び/または病状の1つ以上の症状または特徴を、部分的または完全に緩和する、軽減する、改善する、治癒する、開始を遅延させる、進行を阻害する、深刻度を低下させる、及び/または発生を低下させることを意味する。例えば、がんを「治療すること」とは、腫瘍の生残、増殖、及び/または拡大の阻害を意味することができる。疾患、障害及び/または病状と関連付けられる病態を発症するリスクを低下させるために、疾患、障害及び/または病状の徴候を示さない対象に対して、及び/または疾患、障害及び/または病状の初期の徴候のみを示す対象に対して、治療が施されてもよい。
【0501】
用語「未修飾」とは、任意の方法で変化する前の、任意の物質、化合物または分子を意味する。未修飾とは、野生型または天然形態の生体分子を意味することができるが、必ずしもこれらを意味するわけではない。分子はひと続きの修飾を受けることができ、これにより、それぞれの修飾分子は、後続の修飾のための「未修飾」出発分子として機能することができる。
【0502】
本明細書に記載する化合物は、不斉である(例えば、1つ以上の立体中心を有する)ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
【0503】
本開示の化合物は、互変異性形態もまた含む。互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。互変異性形態は、同じ実験式及び総電荷を有する、異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。例示的なプロトトロピック互変異性体としては、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、ならびに、1H-及び3H-イミダゾール、1H-、2H-、及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イソインドール、ならびに1H-及び2H-ピラゾールなどの、プロトンが複素環式系の2つ以上の位置を占有することができる環状形態が挙げられる。互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。
【0504】
本開示の化合物は、中間体または最終化合物において生じる、原子の同位体の全てもまた含む。「同位体」とは、同じ原子数を有しながら、原子核内の異なる数の中性子により、異なる質量数を有する原子を意味する。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。
【0505】
本開示の化合物及び塩は、日常的な方法により、溶媒または水分子と組み合わせて調製し、溶媒和物及び水和物を形成することができる。
【0506】
用語「半減期」とは、核酸またはタンパク質濃度または活性といったある量が、ある時点の開始時において測定したその値の半分に収まるために必要な時間である。
【0507】
用語「インビトロ」は、生命体(例えば、動物、植物、または微生物)の中ではなく、人工環境において、例えば、試験管または反応容器中、細胞培養中、ペトリ皿中などで起こる事象を指す。
【0508】
用語「インビボ」とは、生命体(例えば、動物、植物、もしくは微生物、またはこれらの細胞もしくは組織)内で生じる事象を意味する。
【0509】
用語「モノマー」とは、同一または異なる別の分子と結合しオリゴマーを形成可能な、単一のユニット、例えば単一の核酸を意味する。いくつかの実施形態では、モノマーはアンロック核酸、即ち、UNAモノマーであることができる。
【0510】
用語「中性脂質」とは、選択されたpHにおいて非荷電の、または中性の双性イオン形態のいずれかで存在する脂質種を意味する。生理的pHにおいて、そのような脂質としては例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、セファリン、コレステロール、セレブロシド、及びジアシルグリセロールが挙げられる。
【0511】
用語「非カチオン性脂質」とは、両親媒性脂質または中性脂質またはアニオン性脂質を意味し、本明細書に記載される。
【0512】
用語「オリゴマー」とは、「ポリヌクレオチド」と同じ意味で用いることができ、少なくとも2種類のモノマーを含む分子を意味し、DNA及びRNAなどのオリゴヌクレオチドを含む。RNAモノマー、及び/またはアンロック核酸(UNA)モノマーを含有するオリゴマーの場合、本開示のオリゴマーは、コード配列(CDS)に加えて配列を含有することができる。これらの追加の配列は、未翻訳配列、即ち、宿主細胞によりタンパク質に転換されていない配列であることができる。これらの未翻訳配列は、5’キャップ、5’非翻訳領域(5’UTR)、3’非翻訳領域(3’UTR)、及びテール領域、例えば、ポリAテール領域を含むことができる。本明細書でさらに詳細に説明するように、これらの未翻訳配列のいずれかは、1つ以上のUNAモノマーを含有することができる-これらのUNAモノマーは、宿主細胞の機構により翻訳されることができない。本開示の文脈において、「mRNA配列」、「mRNA配列」、「翻訳可能なポリヌクレオチド」、または「翻訳可能な化合物」とは、領域、例えば、タンパク質またはそのフラグメント、例えば、ヒトCFTRタンパク質またはそのフラグメントに転換可能な、RNAのコード領域(例えば、ヒトCFTRのコード配列、またはそのコドン最適化版)を含む配列を意味する。
【0513】
用語「対象」または「患者」とは、本開示に従った組成物を、例えば、実験、診断、予防、及び/または治療目的のために投与可能な、任意の生命体を意味する。典型的な対象としては、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳類)、及び/または植物が挙げられる。
【0514】
用語「翻訳可能な」とは、用語「発現可能な」と同じ意味で用いられることができ、ポリヌクレオチドまたはその一部が、宿主細胞によりポリペプチドに転換されることができる能力を意味する。当該技術分野において理解されるように、翻訳は、細胞の細胞質中のリボソームがポリペプチドを作製するプロセスである。翻訳においては、メッセンジャーRNA(mRNA)が、リボソーム複合体中でtRNAにより解読され、特定のアミノ酸鎖、またはポリペプチドを作製する。さらに、用語「翻訳可能な」とは、オリゴマーを参照して本明細書中で使用する場合、オリゴマーの少なくとも一部分(例えば、オリゴマー配列のコード領域(コード配列またはCDSとしても知られている))が、タンパク質またはそのフラグメントに転換可能であることを意味する。
【0515】
用語「翻訳効率」とは、インビトロまたはインビボでのmRNA配列の翻訳による、タンパク質またはポリペプチドの産生の尺度を意味する。本開示は、1種以上のUNAモノマーと、多数の核酸モノマーとを含有することができる、一定範囲のmRNA配列分子を提供し、mRNA配列は、発現してポリペプチドまたはタンパク質を提供することができる。
【0516】
治療に有効なアウトカム:本明細書で使用する場合、用語「治療に有効なアウトカム」とは、感染症、疾患、障害、及び/または病状を患う、または感染しやすい対象において、その感染症、疾患、障害、及び/または病状の治療、症状の改善、診断、予防、及び/または発症の遅延を行うのに十分なアウトカムを意味する。
【0517】
用語「単位用量」とは、所定量の活性成分を含む薬学的組成物の個々の量を意味する。活性成分の量は一般に、対象に投与される活性成分の投与量、及び/または、このような投与量の半分または3分の1を含むがこれらに限定されない、このような投与量の便利な画分と等しいことができる。
【実施例
【0518】
本開示は、以下の実施例においてさらに説明されるが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載される本開示の範囲を制限するものではない。
【0519】
実施例1:hCFTR mRNA脂質製剤の調製
本実施例は、mRNAコンストラクト、mRNA脂質製剤を調製するための一般的な方法、及び、これらの特性決定方法を提供する。
【0520】
インビトロ転写プロトコル
hCFTR mRNAのコンストラクトを、T7RNAポリメラーゼが媒介する、DNA依存性RNA転写産物を使用してインビトロで合成した。転写反応において、所望のポリヌクレオチド構成に応じて、修飾及び未修飾ウリジントリホスフェート(UTP)を使用した。使用した修飾UTPは、5-メトキシ-UTP(5MeOU)、N-メチルシュードUTP(N1MPU)、N-メトキシメチルシュードUTP(N1-MOM)、5-ヒドロキシメチルUTP、5-カルボキシUTP、及び、各UTRの組み合わせに対して、直鎖化した鋳型を使用する、修飾の混合物を含んだ。mRNAはカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、これにより、合成したmRNA全てにおける、DNA鋳型及び二本鎖RNAのコンタミネーションは、酵素反応を用いて取り除かれた。次に、mRNAを濃縮し、緩衝液を交換した。
【0521】
mRNAコンストラクトは、5’mGpppGmキャップと、約80~約125アデニンヌクレオチド長のポリAテールと、もまた含んだ。
【0522】
脂質封入mRNAの調製
エタノール中の脂質(イオン化可能なカチオン性脂質:DSPC:コレステロール:PEG-DMG)を、クエン酸塩緩衝液に溶解した、本明細書に記載する異なるCFTR mRNA(具体的な式は、以下の実施例に記載する。)と混合することにより、脂質封入mRNA粒子を調製した。製剤で使用した、イオン化可能なカチオン性脂質は、本明細書で上述した、選択された式Iの脂質であった。混合した材料をリン酸緩衝液で即時希釈した。再生セルロースメンブレン(100kD MWCO)を使用する、リン酸緩衝液に対する透析、または、変性ポリエーテルスルホン(mPES)中空繊維メンブレン(100kD MWCO)を使用する、タンジェンシャルフローフィルトレーション(TFF)により、エタノールを取り除いた。エタノールを完全に取り除いたら、緩衝液を、40~60mMのNaCl、及び7~12%のスクロース(pH7.3)を含有する、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)緩衝液で交換した。配合物を濃縮した後、PESフィルターを使用して、0.2μm濾過に通した。次に、配合物中のmRNA濃度をRibogreen蛍光定量アッセイにより測定し、その後、40~60mMのNaCl、及びさらに、グリセロールを含有する7~12%のスクロースを含有する、pH7.3のHEPES緩衝液で希釈することにより、濃度を最終の所望の濃度に調整した。次に、最終配合物を、0.2μmフィルターを通して濾過し、ガラス瓶に充填してストッパーをかけ、フタを閉めて-70±5℃で保管した。凍結した配合物の、mRNA含有量及び封入割合をRiboGreenアッセイで、mRNAの一体性をフラグメント分析器で、脂質含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で、粒径を、Malvern Zetasizer Nano ZSでの静的光散乱法により、加えて、pH及び浸透圧を特性決定した。
【0523】
In-Cell Western(ICW)
In-Cell Western(ICW)アッセイを開発して、mRNA脂質製剤が、細胞をトランスフェクトして、対象となるタンパク質を発現する効力及び能力を評価した。アッセイでは、96ウェルコラーゲンプレートを使用して、ウシ胎児血清(FBS)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)に、適切な密度で、細胞を播種した。最適なコンフルエンスにて、細胞に、トランスフェクション試薬ミックス(MessengerMax(商標)及びOpti-MEM(登録商標))に希釈した標的化mRNAをトランスフェクションした。細胞を、COインキュベーターに入れて増殖させた。所望の時点で、培地を取り除き、細胞を4%の新鮮なパラホルムアルデヒド(PFA)に20分間固定した。その後、固定液を取り除き、細胞を、各回5分間、TWEEN(TBST)を含むトリス緩衝生理食塩水中で数回、易透化した。易透化洗浄が完了したら、細胞をブロッキング緩衝液(ODYSSEY(登録商標)ブロッキング緩衝液(PBS)(Li-Cor,Lincoln,NE))で45分間インキュベートした。次に、一次抗体を添加して1時間室温でインキュベートした。次に、細胞をTBST中で数回洗浄し、ブロッキング緩衝液に希釈し、CellTag700株を含有する二次抗体で、1時間インキュベートした。最後に、細胞をTBST中で数回洗浄した後、トリス緩衝生理食塩水TBS中で最後の洗浄を行った。プレートを、LI-COR(登録商標)検出システムを使用してイメージングし、CellTag700により標識した細胞の総数に対して、データを正規化した。ICWアッセイの具体的な結果は、本明細書で以下に論じる。
【0524】
実施例2:エキソビボ肺外植プロトコル
研究を実施し、実施例1に記載のとおりに調製したCFTR mRNA脂質製剤が、ヒトの肺で発現する能力を評価した。本実施例は、ヒトの肺外植研究のためのプロトコルの、材料及び方法の一般的な説明を提供する。
【0525】
非CF固体、及び、CFを有する固体の両方からの、ヒトの肺外植片を、National Development and Research Institutes,Inc.(NDRI)から受け取った。スライス培養液を得るまでの、全ての取扱い及び処理は、BLS-2条件下で行った。簡潔に述べると、肺を拭き取り、1.5%の低融点アガロースを散布した。次に、円錐型の片を、穴開けツールを使用して切除し、ブロックを作り、250μmのスライスを、スライスミクロトームを使用して切断した。スライスを、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)培地で培養した。試験されている肺の種類(即ち、CF及び非CF)に対する適切な抗生物質を含む、DMEM培地を添加し、スライスを、実施例1で調製した異なるCFTR mRNA脂質製剤で培養した。形質導入の24時間後に、ウエスタンブロット(WB)分析のために、スライスを均質化して調製した。乳酸脱水素酵素(LDH)キット(ThermoFisher Scientific)を使用して、細胞生存能の測定を行い、培養液中でのスライスの生存能を確認した。非CFの肺に対しては、抗生物質は、ペニシリン及びストレプトマイシンを含んだ。CFの肺用の抗生物質としては、アムホテリシン、セフタジジム、トブラマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、コリマイシン、スルファメトキサゾール、フルコナゾール、ナイスタチン、抗生物質-抗真菌物質、テトラサイクリンヒドロクロリド、リファンピシン、及びアジスロマイシンが挙げられた。
【0526】
実施例3:CFTR配列のスクリーニング
天然のヒトCFTR配列(hCFTR)に基づきコドン最適化配列を設計し、研究を実施して、様々な配列の翻訳効率を比較した。これらの研究では、未翻訳のhCFTR mRNAを、CF気管支上皮(CFBE)細胞にトランスフェクトした。CFBEとは、F508欠失に対してホモ接合のCF患者の、気管支上皮から作製した、不死化細胞株である。CFBE細胞を使用して、その、CFに対する臨床的関連性による、低分子に対するCFTRの機能及び応答、ならびに、分極して接合帯を形成する能力を研究した。
【0527】
トランスフェクションの24時間後に、ヒトCFTR抗体を使用して、In-Cell及びOn-Cell Westernアッセイ(ICW、OCW)により、様々なhCFTR mRNAに対する発現レベルを測定した。両方のアッセイ間での相関をプロットし、結果を図1に示す。この図では、「Unt」とは、トランスフェクトされていない陰性対照を表し、本研究のベースラインを形成した。様々なhCFTR mRNAコンストラクトを、その、それぞれの発現プロファイルに基づきランク付けした。最高の発現因子(灰色の点)、低~中の発現因子(黒色の点)、天然配列(灰色の正方形)、及びベースライン(Unt)を、図1に示すとおりにプロットした。コンストラクト2099.1(配列番号72)、1835.1(配列番号53)、2095.1(配列番号68)、2096.1(配列番号69)、及び2093.1(配列番号66)は全て、優れた発現レベルを示したことを確認することができる。これらのコンストラクトに対する「.1」は、mRNAが、100%がN1MPUであるウリジンで合成されたことを示す。コンストラクトは、実施例1に記載するように、5’キャップ及びポリAテールをさらに含んだ。
【0528】
実施例4:トランスフェクトされたCFBE細胞で同定されたUTR/ORFの組み合わせ
追加のhCFTRコンストラクトを調製し、hCFTR mRNAの発現レベルにおける、異なるUTRの影響を評価した。hCFTRコンストラクトのそれぞれに対するコード領域は、配列番号47のコード領域から入手した参照配列を含有し、これは、点突然変異を導入して、潜在プロモーター領域を取り除くことでわずかに変化している、野生型hCFTRに対して一般的に使用されるmRNA配列である。(Chow et al.,(1997)PNAS 94:14695-14700)。UTRライブラリーを、選択されたUTRが参照配列のコード領域と組み合わさった、参照配列のコード領域に対して設計した。未製剤化の、UTR最適化hCFTR mRNA配列を次に、CFBE細胞をトランスフェクトすることで、インビトロで試験した。実施例1に記載する、hCFTR特異的抗体及びICWアッセイを使用することにより、トランスフェクションの24時間及び48時間後に、発現レベルを測定した。結果を図2に示す。この図は、トランスフェクションの24時間及び48時間後における、様々なコンストラクトに対する発現レベルの、相関プロットである。参照配列(配列番号47としても示されている、コンストラクト764.1)の陰性対照と比較して、コンストラクト1835.1(配列番号53)及び1831.1(配列番号49)が、特に優れた発現レベルを示したことを確認することができる。これらのコンストラクトは、配列番号106(TEV)の5’UTRを含み、このことは、本UTRが予想外にも、hCFTR発現を向上させることを示している。
【0529】
実施例5:インビトロでのCバンドCFTRタンパク質レベル
さらなる研究を実施して、参照配列のmRNAに対する、様々なhCFTR mRNAコンストラクトの発現を比較した。試験したコンストラクトは、1831.1(配列番号49)、1833.1(配列番号51)、1835.1(配列番号53)、766.1(配列番号48)、及び、764.1の参照配列構築物(野生型hCFTR mRNA;配列番号47)であった。CFBE細胞に、未製剤化のコドン最適化hCFTR及び参照配列mRNAをトランスフェクトし、ウエスタンブロット(WB)アッセイを使用して、及び、hCFTRに特異的な一次抗体を使用して、タンパク質レベルをさらに分析した。結果を図3に示す。発現の程度を、(約170kDaの分子量で位置する)Cバンドを定量化することで測定した。Cバンドは、完全にグリコシル化された、成熟CFTRタンパク質を示し、結果を図4にてグラフで示す。分析した、コドン最適化hCFTR mRNA(配列番号49、51、53、48)は全て、高いタンパク質発現レベル(より強いシグナル)を、参照配列(配列番号47)よりも示したことを、図3及び4で示すことができる。「Unt」と標識したレーンは、トランスフェクトされていない細胞の陰性対照を示し、予想通り、Cバンドが本試料では検出された。
【0530】
実施例6: トランスフェクトされたhCFTR mRNAは、完全にグリコシル化されている
さらなる実験を行い、hCFTR mRNAにより発現したタンパク質が完全に処理され、完全に成熟したCFTRタンパク質になることを確認した。膜結合タンパク質として、CFTRの生合成は、小胞体(ER)及びゴルジ装置を通して、タンパク質を運搬する。ERの中で、CFTRポリペプチドは、2つの部位でコアグリコシル化され、その後、ゴルジ装置の中で、CFTRポリペプチドは、原形質膜のレベルで維持される、複雑なグリコシル化を受ける。ウエスタンブロットで評価をすると、コアグリコシル化された、未成熟形態のCFTRはさらに移動し、「Bバンド」と表記される。ゴルジが介するが、必ずしも原形質膜の発現を介しない移動を示す、CFTRの複雑なグリコシル化形態は、その大きな分子量により、ゲル電気泳動の間の移動が遅くなり、「Cバンド」と呼ばれる。CFTRタンパク質の複雑なグリコシル化は、膜の安定性を延ばす役割を果たすようであるため、重要である。このことは、F508del CFTRタンパク質が、ウエスタンブロットアッセイで観察されるように、「Cバンド」のレベルで顕著な減少を示す、という観察により裏付けられる。(J.Cell Sci.,2008.121(Pt 17):p.2814-23)。通常、Aバンドは、約130~140kDaの分子量で観察され、未成熟で不完全なグリコシル化形態のCFTRに対応する。Bバンドもまた、不完全にグリコシル化された(「コアグリコシル化」)CFTRで典型的であり、約150kDaの分子量で観察される。対照的に、完全に成熟し、グリコシル化されたCFTRタンパク質はCバンドで同定され、これは、約170kDaの分子量に対応する。
【0531】
本研究では、CFBE細胞に、未製剤化された、コドン最適化hCFTR mRNA(配列番号53)をトランスフェクトした。試料を、サイトゾル画分(Cyto)と膜(Mb)画分に分画した。片方の試料セットの画分は、脱グリコシル化プロセス(脱グリコシル化)を受けたが、もう一方の試料の画分は、この処理を受けなかった(グリコシル化)。次に、2つの試料に関して、hCFTRに特異的な一次抗体を使用するウエスタンブロット(WB)により、タンパク質発現レベルを、及び、原形質膜画分(ナトリウムカリウムATPase)を分析した。WBアッセイの結果を図5に示す。この図で確認されるように、グリコシル化及び脱グリコシル化試料セットの両方において、サイトゾル画分(Cyto)では、hCFTR特異的バンドが発見されなかった。hCFTR特異的バンドは、両方の試料セットの膜画分(Mb)では発見された。しかし、グリコシル化試料セットは、Bバンドで少量のタンパク質を示し、そのタンパク質の大部分は、完全にグリコシル化されたCバンドにおけるものであり、Aバンドでタンパク質は示さなかった一方で、脱グリコシル化試料は、未グリコシル化Aバンドで相当量のタンパク質を示し、BまたはCバンドではタンパク質を示さなかった。コドン最適化hCFTR mRNAは主に、成熟し、完全にグリコシル化されたhCFTRタンパク質を発現し、hCFTRが完全に、細胞膜に移動していることを、これらの結果は示す。
【0532】
実施例7:インビトロでの、hCFTRの共焦点免疫蛍光法
共焦点免疫蛍光顕微鏡を使用して、本明細書に記載するmRNAにより発現されたhCFTRタンパク質が、トランスフェクト細胞の原形質膜に位置するか否かを測定した。本実験では、CFBE細胞に、コドン最適化hCFTR mRNA(配列番号53:コンストラクト1835.1とも示される)をトランスフェクトし、対比染色として、hCFTR及びDAPIに特異的な、免疫蛍光抗体プローブを使用して、免疫蛍光のために処理した。陰性対照として、未トランスフェクト細胞(Unt)もまた、対比染色として、hCFTR及びDAPIに特異的な免疫蛍光抗体プローブで処理した。DAPI対比染色は、細胞核を示す。蛍光画像を図6に示す。これらの画像では、未トランスフェクト試料(左パネル)、及び、コドン最適化hCFTR mRNAでトランスフェクトした試料の両方が、DAPI対比染色により確認されるように、細胞核に対応する、いくつかの大きな丸い構造を示した。対照的に、hCFTRに特異的な免疫蛍光抗体プローブと関連する免疫蛍光は、hCFTR mRNAトランスフェクト細胞に対する画像においてのみ、対比染色された核から離れての、規則正しい分布を示した。このことは、hCFTRタンパク質がトランスフェクト細胞の原形質膜に位置することを示し、実施例6に記載する結果と一致する。
【0533】
実施例8:トランスフェクトFRT細胞での、hCFTR mRNAの用量反応
選択されたコドン最適化mRNAコンストラクトに対するhCFTRの発現を、アリコートレベルの関数として研究した。本研究では、FRT(フィッシャーラット甲状腺)細胞に、選択されたコドン最適化hCFTR mRNA及び参照配列(配列番号47、コンストラクト764.1)のそれぞれに対する、0μg、0.3μg、及び0.5μgの未製剤化アリコートをトランスフェクトした。本研究で使用したhCFTRコンストラクトは、1835.1(配列番号53)、2093.1(配列番号66)、2095.1(配列番号68)、2096.1(配列番号69)、及び2099.1(配列番号72)であった。トランスフェクション後、タンパク質の溶解物を、以前の実施例で記載のとおりに、WBで分析した。Cバンドレベルを分析し、各アリコートレベルで、コンストラクトのそれぞれに対してプロットした。結果を図7に示す。0.3μg及び0.5μgの両方のレベルで、コドン最適化コンストラクトは全て、参照配列よりも良好な発現を示した。発現レベルは、0.3μgレベルでのコドン最適化コンストラクトと、比較的類似していたこともまた、確認することができる。しかし、0.5μgレベルでは、明確な違いを、様々なコドン最適化コンストラクト間で確認可能であり、コンストラクトは、そのCバンドタンパク質発現レベルに基づいて異なってランク付けを行うことができ、図7に示すように、配列番号53が、最も高くCバンドを発現するコンストラクトである。
実施例9:mCherry mRNAをトランスフェクトした、FRT細胞におけるトランスフェクション効率
FRT細胞が、用量に依存して、mRNAにより効率的にトランスフェクトされることをさらに検証するために、FRT細胞に、mCherryモノマー赤色蛍光タンパク質を発現する、0.5μg、1μg、及び2μgのmRNAをトランスフェクトした。トランスフェクションの6時間後に、トランスフェクト細胞を、共焦点蛍光顕微鏡を使用してイメージングした。結果を図8に示し、上パネルは、各用量レベルでの、トランスフェクト細胞に対する蛍光画像を示し、下パネルは、未トランスフェクト細胞に対する画像を示す。トランスフェクション効率は80%と測定され、5μgで処理した細胞は、0.5μg及び1μgで処理した細胞よりも、著しく大きい蛍光強度を示したため、mCherry発現においては用量依存性であった。したがって、本実験は、FRT細胞には、用量に依存して、mRNAが効率的にトランスフェクトされていることを確認する。
【0534】
実施例10:選択されたhCFTR mRNAをトランスフェクトしたFRT細胞での有効性
さらなる研究を行い、選択されたmRNAコンストラクトにより発現したhCFTRタンパク質の活性、及び、これらが、適切に開閉して、適切なイオン輸送を可能にすることができるか否かを評価した。これらの研究において、FRT細胞の空気液体界面(ALI)細胞培養モデルを使用して、0.5μg~2μgのmRNA(2μgの用量は示さない。)の範囲の、異なる用量で、コドン最適化hCFTR mRNAの、未製剤化サブセットを、FRT細胞にトランスフェクトした。ALIは、分極した細胞が、培地と接触した土台表面により生成され、細胞層の上部が空気に曝される、細胞培養の方法である。このモデルは、インビボ気道の細胞構造を模倣するのに役立つ。
【0535】
トランスフェクションの24時間後に、経時的な、細胞の経上皮コンダクタンス(Gt)を、CFTR活性の指標として測定した。最初に、トランスフェクトした、または、平静な対照細胞で、Gtを測定した。次に、CFTR活性化(チャネルの開口)、増強(ゲーティングの促進)、及び、CFTRチャネルの閉口の、一続きのプロセスを行った。本研究で使用したhCFTRコンストラクトは、1835.1(配列番号53)、2093.1(配列番号66)、2095.1(配列番号68)、2096.1(配列番号69)、及び2099.1(配列番号72)であった。加えて、コンストラクト764.1(配列番号47)及び未トランスフェクト細胞の参照配列を使用して、対照を実施した。本プロセスにおいては、細胞をまず、cAMP依存CFTRチャネル活性化因子であるフォルスコリンで刺激した。フォルスコリンにより平衡に達したら、増強剤VX770を導入して、さらにゲーティングを促進した。最後に、VX770で、新たな均衡に達した後で、CFTRチャネルの既知の阻害剤であるInh-172を添加した。これらの測定で使用したプロトコルのさらなる情報は、文献(Schultz et al.(1999)Physiol.Rev.,79:S109-44;Li et al.(2004)J.Cyst.Fibros.Supple.2:123-6.)に見出すことができる。
【0536】
これらの研究の結果を、図9~12に示す。図9は、本プロセスの全ての段階で、存在しない、またはゼロに近いGt値を有する、2つの未処理細胞の結果を示す。図10は、コドン最適化hCFTR mRNAコンストラクト2093、2095、及び2096に対する結果を示し、これらは、活性化の際にある程度のGt値を示した(低いGt応答因子)が、図11に示す参照配列の値と比較して、依然として比較的小さい活性を示し、1μgの用量に対して約2のGt値である。最終的に、図12は、コンストラクト2099.1(配列番号72)及び1835.1(配列番号53)が、参照配列よりも、3倍Gtが増加した(約6のGt)ことを示す(良好なGt応答因子)。加えて、図12では、Gtの初期増加が、約25~30分の時点で観察されたことを確認することができ、これは、フォルスコリンの導入と関連していた。2回目のGtの増加は約40分で観察され、これは、VX770の導入と関連していた。最後に、Gtの低下は、約77分で観察され、これは、Inh-172の導入と関連していた。これらの感染点は、CFTRタンパク質が非常に活性であり、従来のCFTR活性化因子及び阻害剤に応答性であることをさらに示す。
【0537】
実施例11:脂質封入mRNAの最小免疫刺激活性
存在する場合に、脂質製剤化hCFTR mRNAの免疫原性効果を測定するために、いくつかの異なる脂質製剤を、本開示のmRNAコンストラクトで調製した。脂質製剤は、コレステロール及びDSPCヘルパー脂質を含み、製剤で使用する、イオン化可能なカチオン性脂質、ヘルパー脂質、及び、PEG脂質に応じて変化した。LF-3(脂質#3、PEG550-PE、及びDOTMAを用いる)、LF-5(脂質#3、PEG750-PE、及びDOTMAを用いる)、LF-7(脂質#4を用いる)、LF-8(脂質#5を用いる)、及び、LF-9(脂質#3、DOTMA、及びPEG2000-DMGを用いる)として表記される、選択された製剤を、本研究で使用した。明記されない場合、PEG脂質はPEG2000-DMGであった。
【0538】
免疫原性効果を試験するために、末梢血単核球細胞(PBMC)を2つのドナーから単離し、その後、細胞を、0.5μgの各脂質製剤で処理し、37℃でインキュベートした。さらに、陽性免疫刺激アッセイ((+)ISA)対照、陰性免疫刺激アッセイ((-)ISA)対照、及び、免疫応答活性化因子として作用する薬剤の、レシキモド(R-848)の比較製剤もまた試験した。治療の24時間後、細胞を溶解して、上清を収集し、サイトカイン発現レベルを分析した。IFN-αの測定値を図13A及び13Bに、IL-6の測定値を図14A及び14Bに、そして、TNF-αの測定値を図15A及び15Bに示す。本開示の脂質製剤化hCFTR mRNAによる治療の後、ヒトPBMCにおいては、検出可能なレベルのIFN-α、IL-6、またはTNF-αが観察されなかったことを確認することができる。しかし、(+)ISA及びR-848対照は、測定可能なレベルのIFN-α、IL-6、またはTNF-αを示した。本明細書に記載するhCFTR mRNA脂質製剤は低い免疫原性を有することを、これらの結果は示す。
【0539】
実施例12:脂質製剤は、CF痰の中でmRNAを遮蔽し保護する
本開示のhCFTR mRNA脂質製剤が、mRNAを封入し、mRNAを分解から守る有効性を試験するために、いくつかの異なる脂質製剤を、本開示のmRNAコンストラクトで調製した。製剤で用いるイオン化可能なカチオン性脂質に応じて、脂質製剤は変化した。LF-1(脂質#1を用いる)、LF-2(脂質#2を用いる)、LF-3(脂質#3、低濃度のPEG550-PE、及びDOTMAを用いる)、LF-4(脂質#3、高濃度のPEG550-PE、及びDOTMAを用いる)、LF-5(脂質#3、PEG750-PE、及びDOTMAを用いる)、LF-6(脂質#3を用いる)、LF-7(脂質#4を用いる)、LF-8(脂質#5を用いる)、ならびに、LF-9(脂質#3、DOTMA、及びPEG2000-DMGを用いる)として表記される、選択された製剤を、本研究で使用した。
【0540】
2名のドナー患者から、CF痰を入手した。次に、製剤を、各痰のアリコートと合わせて、各試料を24時間インキュベートすることにより、hCFTR mRNA脂質製剤を試験した。未製剤化mRNA(即ち、ネークドmRNA)を対照として使用した。定量PCR(qPCR)を使用して、相対的なmRNAレベルを評価した。この定量化の結果を図16に示す。確認できるように、hCFTR mRNA脂質製剤は全て、相対的に高いmRNAレベルを示した一方で、未製剤化mRNAは、著しい分解を示した。したがって、hCFTR mRNA脂質製剤は、mRNAを遮蔽して、分解から守る。
【0541】
実施例13:脂質製剤を上気道及び下気道に分配する
さらなる研究を行い、mRNA脂質製剤の発現における、異なる投与経路の有効性を評価した。実施例1に記載のとおりに調製した、ルシフェラーゼmRNA脂質製剤の噴霧化可能な組成物を、注射用水(WFI)と1:1の体積比で組み合わせることで開発した。野生型ラットで、0.1mgの用量のルシフェラーゼmRNA/kgを、注射器により送達されるボーラスで気管内投与し、0.2mgのルシフェラーゼmRNA/Kgを、鼻のみの噴霧化により投与した。6時間後、ラットにルシフェリンを注射して、ルシフェラーゼ触媒作用によりルミネセンスを誘発させ、インビボイメージングシステム(IVIS(登録商標)、Perkin Elmer)を使用して入手した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を、両方の投与経路に対する陰性対照として使用した。入手した画像を図17に示す。上パネルに示す、気管内で治療された群は、肺でのルミネセンスを示した一方で、下パネルに示す、鼻のみの噴霧化群は、鼻と肺の系両方でルミネセンスを示したことを確認することができる。PBS対照は、あらゆるルミネセンスを示さなかった。本開示のmRNA脂質製剤は、上気道及び下気道を示す、鼻及び肺の組織系の両方に効率的にトランスフェトすることができることを、これらの結果は示す。
【0542】
実施例14:脂質製剤は、レポーターmRNAを野生型マウス肺上皮経路に送達した
脂質製剤化mRNAが気道に効率的に送達され、インビボで肺上皮細胞にトランスフェクトしたか否かを測定するために、強化緑色蛍光タンパク質(eGFP)レポーターmRNAを、実施例1に記載する方法に従い、脂質製剤に製剤化した。野生型マウスには、0.4mg/kgの、最適化されたeGFP mRNA脂質製剤、及びPBSの陰性対照を、注射器により送達されるボーラスにより気管内投与した。次に、マウスを24時間後に安楽死させ、肺を抽出して組織学のために処理した。肺試料をeGFP特異的抗体で処理し、共焦点蛍光顕微鏡画像を撮影した。図18は、陰性PBS対照の画像を示す。組織全体で、蛍光は検出されなかったことを確認することができる。対照的に図1に示す、eGFP mRNAで処理したマウスの画像は、大型気道及び小型気道の両方で免疫染色を示した。したがって、mRNA脂質製剤は、肺上皮細胞に効率的にトランスフェクトされた。
【0543】
実施例15:脂質製剤は、トランスジェニックマウスモデルの上皮気道に、カーゴmRNAを効率的に送達する
mRNA脂質製剤が、mRNAを肺上皮細胞に効率的に送達することができるか否かをさらに試験するために、TdTomato蛍光性の実験を設計し、実施した。本実験では、トランスジェニックfloxed TdTomatoマウスを使用した。これらのマウスを、CREリコンビナーゼ(CRE)の不在下においてTdTomato遺伝子の完全な転写を防ぐ、CREベースの停止カセット(即ち、floxedカセット)もまた含む、TdTomato蛍光性レポータータンパク質をコードする遺伝子を有するように組み換えた。floxed TdTomatoマウスは、CRE遺伝子を欠いている。
【0544】
floxed TdTomatoマウスに、実施例1に記載の方法に従い調製した、最適化されたCRE mRNA脂質製剤を1mg/kgで気管内投与した。マウスを72時間後に安楽死させ、CREタンパク質によるfloxedカセットの完全な組み換えを可能にした。次に、肺を抽出して、免疫組織化学のために処理した。肺試料をTdTomato特異的抗体で処理し、共焦点免疫蛍光顕微鏡を使用して、試料の画像を収集した。図20は、CRE mRNA脂質製剤で処理したマウスの画像を示し、これは、floxedaカセットから切除したCREタンパク質を生成し、TdTomatoタンパク質を発現させることができた。TdTomato免疫染色は、大型気道及び小型気道を通して、上皮細胞に存在したために、CRE mRNA脂質製剤が、mRNAカーゴを、大型気道及び小型気道の両方の肺上皮細胞に効率的に送達したことを示す。
【0545】
実施例16:脂質製剤は、繊毛上皮細胞を標的化する
さらなる実験を設計して行い、mRNA脂質製剤が、肺上皮細胞のみを特異的に標的化しているのか否かを試験した。本実験では、実施例15に記載する、Floxed-TdTomatoトランスジェニックマウスアプローチを使用して、TdTomatoタンパク質を発現する主な細胞集団をプロファイリングした。簡潔に述べると1mg/kgのmRNA脂質製剤を、Cre/LoxPマウスの気道に気管内送達した。Cre組換えの際に、細胞は、抗TdTomato抗体を使用する免疫組織化学により可視化可能な、TdTomatoタンパク質を発現する。繊毛上皮細胞のマーカーであるFoxJ1との、TdTomatoの共局在化を、抗FoxJ1抗体で試料を染色することで分析した。DAPIを、細胞核に対する一般的な対比染色として使用し、繊毛化していない、及び、CREタンパク質を発現しない細胞を含む全ての細胞を示した。
【0546】
試料を特異的なFoxJ1抗体で処理し、蛍光イメージングを実施した。キャプチャした画像を図21に示す。最初の画像の標識TdTは、FoxJ1またはDAPIで処理されていない試料であるが、CRE mRNA脂質製剤で処理した、floxed TdTomatoマウスからの肺試料を表す。この画像は、上皮層のみにおいて蛍光を示すことを確認することができる。第2の画像の標識FoxJ1は、FoxJ染色のみで処理され、免疫蛍光法のために処理された試料を表す。この画像は、繊毛上皮細胞を特に強調する。第3の画像の標識TdT/FoxJ1は、CRE mRNA脂質製剤で処理され、抗FoxJ1抗体で染色された、floxed TdTomatoマウスから採取した肺試料を表す。TdTomato及びFoxJ1による蛍光は、肺上皮に共局在化していることを確認することができるため、TdTomatoが実際に、肺上皮細胞と関連していたことを確認できる。最後に、第4の画像の標識TdT/FoxJ1/DAPIは、CRE mRNA脂質製剤で、その後、抗FoxJ1抗体及びDAPIによる試料染色で処理された、floxed TdTomatoマウスから採取した肺試料を表す。この画像は、TdTomato及びFoxJ1の共局在化を示すが、FoxJ1/TdTomato陽性細胞に対して末梢にある細胞は、DAPIのみで染色された。このことは、CRE mRNA脂質製剤が肺上皮細胞を特異的に標的化し、細胞のより深い層にトランスフェクトしなかったことを示す。高倍率でのTdT/FoxJ1共局在化のさらなる画像を、図21の下パネルに示す。
【0547】
これらの結果は、脂質製剤化mRNAが、齧歯類の繊毛上皮細胞に効率的に送達されたことを示す。
【0548】
実施例17:鼻上皮の細胞プロファイリングは、脂質製剤が繊毛上皮細胞により採取されることを示す
鼻上皮細胞での取り込みを試験するために、実施例16に記載するfloxed-TdTomatoマウスプロトコルもまた使用して、異なるCRE mRNA脂質製剤で処理したマウスにおける、TdTomato及びFoxJとの共局在化実験を実施した。製剤を、液滴付着により経鼻送達した。72時間後、マウスを安楽死させ、頭の鼻部分に脱石灰プロセスを受けさせて、鼻上皮の構造はそのままにしながら、骨を取り除いた。完了したら、鼻上皮組織試料を、実施例16に記載する手順に従い、免疫蛍光法のために処理した。これらの実験では、TdTomato蛍光は、CRE mRNA脂質製剤により標的化された細胞を示し、FoxJ1は、鼻上皮内の繊毛細胞を示す。DAPIを、細胞核の対比染色として使用し、繊毛化しておらず、CRE mRNAをトランスフェクトしていない細胞を示した。得られた共焦点蛍光顕微鏡画像を図22に示す。パネルAに示す画像は、鼻中隔のパノラマ図を示す。実施例16の肺研究に一致して、FoxJ1とTdTomatoの共局在化が観察され、このことは、他の細胞ではDAPIのみが観察された一方で、鼻上皮での繊毛上皮細胞のトランスフェクションの成功を示す。パネルDは、TdTomatoを発現する全ての細胞(TdT+)、加えて、TdTomatoとFoxJ1の両方を発現する細胞(FoxJ1+/TdT+)の細胞数の定量プロットを示す。パネルDは、TdTomatoを発現する全ての細胞(TdT+)、加えて、TdTomatoとFoxJ1の両方を発現する細胞(FoxJ1+/TdT+)の細胞数の定量プロットを示す。脂質製剤化CRE mRNAを取り入れた細胞の60%が繊毛細胞であったことを、結果は示す。したがって、CRE mRNA脂質製剤は、鼻上皮の繊毛上皮細胞に対して、高い選択性を示した。
【0549】
実施例18:異なる脂質製剤は、マウス上皮気道を効率的に標的化することができる
実施例16に記載する、floxed-TdTomatoマウス実験を繰り返して、異なるCRE mRNA脂質製剤(実施例12で記載した、LF-1及びLF-2)で処理したマウスにおける、TdTomatoとFoxJ1の共局在化を試験した。PBSのさらなる陰性対照もまた使用した。結果を図23に示し、この結果は、LF-1及びLF-2の両方がCREタンパク質を発現することができ、これにより、FoxJ1マーカーと共局在化したTdTomatoの発現を可能にすることを示す。PBS処理試料は、いかなる蛍光も示さなかった。したがって、異なる製剤は共に、肺上皮細胞での高い特異的発現をもたらした。
【0550】
実施例19:hCFTR mRNA脂質製剤で気管内処理したマウスにおけるmRNA動態
hCFTR mRNA脂質製剤に対するmRNA発現率を研究するために、1835.1コンストラクト(配列番号53)を使用して、実験をインビボ監視するために、実施例1で記載するとおりに製剤を調製した。これらの実験では、CFTRノックアウト(KO)マウス(即ち、CFTR遺伝子を欠損するマウス)を、0.03、0.1、0.3、及び1mg/kgの、hCFTR mRNA脂質製剤の用量レベルで、注射器により送達されるボーラスにより気管内投与した。追加のマウスを、PBSの陰性対照で処理した。次に、6時間または4時間でマウスを安楽死させ、その肺を抽出し、Quantigene(登録商標)アッセイを使用してmRNAレベルを定量化した。アッセイの結果を図24に示す。6時間の時点で、用量の増加に対してmRNAのレベルの増加が確認されたが、mRNAのベースラインレベルは24時間までに到達した。したがって、mRNAのほとんど全てが、投与の24時間以内に消費された。
【0551】
実施例20:タンパク質濃縮手順を用いて、hCFTRタンパク質のレベルをマウスで検出する
hCFTR mRNA脂質製剤のタンパク質発現の度合いをさらに研究するために、実施例19の実験からもたらされる試料をまず、標準的な手順を用いて分画し、膜及びサイトゾル画分を生成した。膜及びサイトゾル画分内のhCFTRタンパク質を特性決定するために、画分を、実施例1に記載する手順に従って、hCFTRに特異的な抗体を使用するWBにより分析した。WBアッセイに対する結果は、図25に確認することができる。6時間の時点で安楽死したマウスに関しては、C及びBバンドの両方が、それぞれ170kDa及び150kDaで観察されたことを確認することができる。しかし、24時間では、Cバンドのみが、170kDaの予想サイズで観察された。さらに、hCFTRバンドは、濃縮膜画分(Mbと標識)のみで観察され、サイトゾル画分(Cytと標識)では、または、PBSの陰性対照に対しては存在しなかった。これらの結果は、実施例18の結果と一致し、6時間では、mRNA発現は依然として細胞内で進行中であったが、24時間までに、Bバンドではなく、完全に成熟しており、グリコシル化したhCFTRに対応するCバンドのみの存在により確認されるように、発現は完了したことを示している。さらに、これらの結果は、hCFTRが、細胞膜で発現し、この中で適切に局在化したことを示す。
【0552】
実施例21:エアロゾル化hCFTR mRNA脂質製剤でのmRNA動態
hCFTR mRNA発現における、暴露時間の影響もまた研究した。1835.1コンストラクト(配列番号53)を使用して、実験をインビボ監視するために、実施例1で記載するとおりに製剤を調製し、鼻のみの噴霧化システムを使用して、野生型ラットを処理した。ラットは、30、60、または90分間、製剤に曝露された。次に、ラットを、曝露後6時間または24時間のいずれかで安楽死させた。ラットの肺を抽出して、Quantigene(登録商標)アッセイによりhCFTR mRNAレベルを定量化した。結果を図26に示す。暴露時間の増加は、6時間の時点ではhCFTR mRNAレベルと相関したが、曝露後24時間までに、mRNAレベルは、PBSの陰性対照と同様のベースラインレベルに達したことを確認することができる。したがって、暴露時間に関係なく、mRNAは24時間までに完全に消費された一方で、曝露期間の増加は、mRNAの取り込みの増加をもたらした。
【0553】
実施例22:hCFTR mRNA脂質製剤で処理したCFTR KOマウスの鼻上皮試料の分析
長時間ベースの研究を実施して、インビボでの、hCFTR mRNA送達の動態をさらに評価した。1835.1コンストラクト(配列番号53、製剤LF-1)を使用して、実施例1に記載のとおりに調製したhCFTR mRNA脂質製剤を注射器で送達するボーラスにより、CFTR KOマウスを気管内処理した。マウスは、2日連続にわたり、脂質製剤または陰性PBS対照のいずれかで処理し、マウスが、単回投与で全投与体積を内部化することができないため、1日量の50%を朝に、1日量の50%を午後に受けさせた。マウスは、最後の投与から6時間、40時間、または60時間後のいずれかで安楽死させ、鼻上皮を抽出し、Quantigene(登録商標)アッセイを使用して、hCFTR mRNA含有量を分析した。結果を図27に示す。6時間の時点で、mRNAレベルはピークに達し、その後、40~60時間で、mRNAレベルはベースラインレベルに達した。複数回投与、及び、長期治療レジメンの後でさえも、最後の投与から40時間までに、mRNAの動態はmRNAの消費と一致していたことを、これらの結果は示す。
【0554】
さらに、最後の投与の40時間及び60時間後にて、生きたマウスのhCFTR活性を評価した。標準的な手順(Hodges et al.,Genesis 46,546-552,2008)に従い、鼻電位差(NPD)によりクロライドチャネル電流を測定した。
【0555】
これらの実験では、PBS、及び、非標的化対照(NTC)脂質製剤を陰性対照として使用した。NPDアッセイの結果を図28に示す。40時間の時点で、マウスの3/5は、電流測定値の増加を示し、1/4は、60時間の時点で機能活性を示した。これらの結果は、NPDアッセイの変動性と一致していた。対照的に、陰性対照はいかなる測定可能な活性も示さなかった。試験したコドン最適化hCFTR mRNAは、インビボで機能的に活性なhCFTRタンパク質を発現したことを、これらのデータは示している。
【0556】
実施例23:異なるhCFTR mRNA脂質製剤で処理したCFTR KOマウスにおける、鼻電位差の測定
実施例22の実験を拡張し、異なるhCFTR mRNA脂質製剤を試験した。本実験では、実施例22に記載するとおり、CFTR KOマウスを2日連続で、hCFTR mRNA脂質製剤により経鼻処理した。コンストラクト番号1835.1(配列番号53)、2099.1(配列番号72)、及び、参照配列コンストラクト番号764.1(配列番号47)を使用して、実施例1に記載のとおりに、使用した特定のhCFTR mRNA脂質製剤を調製した。さらに、PBSを陰性対照として使用した。最後の投与から40時間後に、標準的な手順(Hodges et al.,Genesis 46,546-552,2008)に従い、NPDによりクロライドチャネル電流を測定した。
【0557】
NPDアッセイの結果を図29に示す。40時間の時点で、配列番号53のコンストラクトを含む脂質製剤は、マウスの2/5において電流の増加を示した。配列番号72のコンストラクトを含む脂質製剤に対しては電流は観察されず、マウスの1/6は、配列番号47のコンストラクトを含む脂質製剤により、電流が増加したことが観察された。これらの結果は、NPDアッセイの変動性と一致していた。陰性対照及び参照配列と比較して、配列番号53の配列を有するhCFTR mRNAは、インビボで機能的に活性なhCFTRタンパク質を発現し、優れた活性を示したことが、これらのデータにより確認された。
【0558】
実施例24:エアロゾル化脂質粒子は、呼吸に適した液滴サイズを生成する
mRNA脂質製剤をさらに研究して、これらを、吸入による投与に対して許容される性質を有するためにさらに開発することができるか否かを測定した。通常、直径が5マイクロメートル未満の液滴粒子は、非常に呼吸に適していると考えられる(Part.Fibre Toxicol.2013;10:12)。WFIと1:1の体積比で希釈することで、噴霧化用のmRNA脂質製剤を調製し、カスケードインパクターにより、エアロゾル化された組成物を分析した。結果を図30に示す。液滴直径は、分析した試料全てにおいて、2.3~2.5マイクロメートルの範囲で均一であったことを確認することができる。この液滴サイズ範囲は、脂質粒子が肺送達に対して非常に呼吸に適していることを示す。
【0559】
実施例25:mRNAの封入を、噴霧化の前後で維持する
さらなる分析を行って、脂質製剤化mRNAが、噴霧化の前後両方で封入されたままであることを確認した。実施例1に記載するとおりに調製した、6つの製剤ロットのhCFTR mRNA脂質製剤を、WFIと1:1の体積比で希釈することにより、噴霧化のためにさらに調製した。次に、噴霧化の前に、噴霧化可能な組成物をRiboGreen蛍光アッセイ(Thermofisher Scientific)により分析し、最初の封入率とmRNAの収率割合を測定した。次に、RiboGreenアッセイによる噴霧化の後で、試料の封入割合、及びmRNAの収率割合を分析した。RiboGreenは、mRNAを含む核酸の検出及び定量化に使用される蛍光染料である。遊離形態において、RiboGreen自体はほぼ蛍光を示さず、無視できる吸光度シグネチャーを有する。核酸に結合すると、染料は、未結合形態よりも数桁大きい強度で蛍光する。蛍光はセンサーにより検出可能であり、核酸を定量化することができる。
【0560】
封入割合分析の結果を図31に示す。試験した製剤ロットの全てに関して、脂質粒子の強度は、噴霧化の前及び後の両方で、少なくとも約90%を上回って維持されたことを確認することができる。したがって、本明細書に記載する脂質製剤は良好な一体性を示す。さらに、平均のmRNA収率割合の結果を図32に示し、これは、脂質製剤化mRNAが、噴霧化の後で非常に効率的な回収を示したことを示している。したがって、脂質製剤はmRNAを十分に封入し、保護する。
【0561】
実施例26:噴霧化の前及び後で、mRNAの一体性は維持される
脂質製剤化mRNAが、噴霧化の前後で細胞をトランスフェクトする能力もまた研究した。実施例14に記載のとおりに、eGFP mRNA製剤を調製し、WFIと1:1の体積比で希釈することにより、噴霧化のために調製した。多くのレーザードリル穴を、短距離で高速に振動させて、穴を通って薬を引き出すポンプを作り、非常に小さな粒子状ミストを形成することにより作動する、振動メッシュネブライザーを使用することで、噴霧化可能な組成物をエアロゾル化した。噴霧化の前及び後の画分を収集し、両方の画分で、脂質製剤からmRNAを抽出した。次に、各画分からの未封入のeGFP mRNAを使用して、CFBE細胞をトランスフェクトし、細胞をeGFP特異的抗体で処理して、トランスフェクションの6時間後に共焦点蛍光顕微鏡画像を撮影した。使用したトランスフェクション試薬は、Lipofectamine3000(Invitrogen)であった。蛍光レベルもまた定量化した。図33の右パネルに示す画像は、噴霧化の前後両方で高い蛍光を示し、このことは、両方の画分がCFBE細胞を上手くトランスフェクトしたことを示している。同様に、図33の左パネルにグラフ化した定量的測定(補正され、細胞数に対して正規化されたバックグラウンド)は、両方の画分に対して同程度の蛍光を示した一方で、トランスフェクション試薬の陰性対照は、測定可能な蛍光を示さなかった。したがって、mRNAの一体性は、噴霧化プロセス全体で維持されたことを、これらの結果は示す。
【0562】
実施例27:噴霧化の前及び後で、mRNAの用量依存性一体性は維持される
実施例26に記載する実験を、用量依存的に反復させて、mRNAの一体性がより多くの用量で維持されるか否かを試験した。噴霧化の前及び後の画分を収集し、これらの画分からの脂質製剤化eGFP mRNA製剤を使用して、2つの異なる用量(100及び200μg)で、CFBE細胞を形質導入した。次に、mRNAなし(脂質粒子が空)、トランスフェクション試薬のみ(Lipofectamine3000)、及び未トランスフェクト細胞の陰性対照に対する実験によって、画分及びトランスフェクション用量の両方に対してeGFP蛍光レベルを定量化した。結果のグラフを図34に示し、このグラフは、脂質製剤化eGFP mRNAに対する、(全細胞に対して正規化された)蛍光の用量依存的な増加を示すが、陰性対照に対しては測定可能な蛍光を示さない。動態及びmRNAの一体性が、より多くの用量であっても、噴霧化プロセス全体で保持されたことを、この用量依存的な蛍光の増加は示す。
【0563】
実施例28:エキソビボ肺外植片-非CFヒト肺
mRNA脂質製剤の、ヒトの肺でタンパク質を効率的に発現する能力をさらに試験した。実施例2に記載の手順に従い、非CF対象から抽出したヒトの肺のセットを受け取り、低融解温度のアガロースを吹き込んだ。円錐形の片を切除し、250マイクロメートルのスライスを、スライスミクロトームを使用して生成した。スライスをインキュベートし、細胞培養培地を数回交換して、過剰のアガロースを取り除いた。次に、3つの異なる用量レベル(低、中、及び高)の、異なるeGFP mRNA脂質製剤で、スライスをインキュベートした。使用した脂質製剤は、LF-1(低い脂質:mRNA重量比)、LF-2(中程度の脂質:mRNA重量比)、LF-3(高い脂質:mRNA重量比)であり、これらは、他の実施例で使用したものとは組成が異なった。これらの製剤での脂質の割合は同一であり、脂質#3、DOTAP、DSPC、コレステロール、及びPEG2000-DMGを同じ割合で含んだ。さらに、未トランスフェクト肺抽出物の試料を、陰性対照として試験した。細胞生存能を、インキュベーションプロセス全体を通して監視すると、分析した製剤及び用量の全てで維持された。インキュベーションの24時間後に、試料をWBに対して処理し、eGFP発現を分析した。eGFPバンドを定量化し(全タンパク質に対して正規化し)、図35(LF-1)、36(LF-2)、及び37(LF-3)に示すようにプロットした。分析した製剤は全て、発現レベルでの用量依存的な増加を示し、このことは、脂質製剤が、ヒトの肺マトリックスにおいてmRNAの発現を効果的に形質導入したことを示している。
【0564】
実施例29:エキソビボ肺外植片-CFヒト肺
実施例28の実験と並行して、mRNA脂質製剤の、CF対象におけるヒトの肺でタンパク質を効率的に発現する能力をさらに試験した。実施例2に記載の手順に従い、CF対象から抽出したヒトの肺のセットを受け取り、低融解温度のアガロースを吹き込んだ。円錐形の片を切除し、250マイクロメートルのスライスを、スライスミクロトームを使用して生成した。スライスをインキュベートし、細胞培養培地を数回交換して、過剰のアガロースを取り除いた。次に、3つの異なる用量レベル(低、中、及び高)の、異なるeGFP mRNA脂質製剤で、スライスをインキュベートした。使用した脂質製剤は、実施例28に記載するLF-1、LF-2、LF-3であった。さらに、未トランスフェクト肺抽出物の試料を、陰性対照として試験した。細胞生存能を、インキュベーションプロセス全体を通して監視すると、分析した製剤及び用量の全てで維持された。インキュベーションの24時間後に、試料をWBに対して処理し、eGFP発現を分析した。eGFPバンドを定量化し(全タンパク質に対して正規化し)、図38(LF-1)、39(LF-2)、及び40(LF-3)に示すようにプロットした。分析した製剤は全て、eGFP発現レベルでの用量依存的な増加を示し、このことは、脂質製剤が、CF対象のヒトの肺マトリックスを効果的に形質導入し、形質導入されたmRNAからのタンパク質発現をもたらしたことを示している。
【0565】
実施例30:選択されたhCFTR mRNAは、比較配列よりも高い発現を示した。
当該技術分野におけるhCFTR mRNA配列と比較して、本開示のhCFTR mRNAを試験した。CFBE細胞に、未製剤化のコドン最適化hCFTR mRNA(配列番号53の配列を有するコンストラクト1835.1、配列番号72の配列を有するコンストラクト2099.1)、参照野生型配列(配列番号47の配列を有するコンストラクト764.1)、及び、本明細書ではコンストラクト2793.1と呼ばれ、便宜上、配列番号146として本明細書で複製された、米国特許第9,181,321号及び9,713,626号に記載されているhCFTR配列(当該明細書内では、配列番号3として列挙されている)をトランスフェクトした。用量漸増トランスフェクション実験を設計して行って、mRNAのそれぞれに対する発現レベルを測定した。hCFTR特異的一次抗体を使用して、実施例1に記載する手順に従い、WBによりhCFTRタンパク質発現を測定し、結果を図41に示す。確認できるように、化合物2793.1及び野生型参照配列は、少なくとも低用量では、同様の発現レベルを有したことを、データは示す。しかし、コンストラクト1835.1(配列番号53)及びコンストラクト2099.1(配列番号72)は共に、あらゆる所与の用量で、著しく高いレベルのタンパク質を発現した。したがって、本開示のhCFTRコンストラクトは、優れた翻訳効率を示す。
【0566】
実施例31:mRNA脂質製剤の、フェレット上皮細胞への送達
フェレット気道の、生理学的及び気管気管支樹は、マウスの気道よりもヒトの気道に似ている。齧歯類とは異なり、フェレットでは、ヒトで観察される嚢胞性線維症(CF)肺疾患と類似する、CF肺疾患が進行する。したがって、フェレットなどの、ヒトの気道とより類似性の高い気道モデルにおける、送達の着想の証明を生成することが重要であった。ROSA26TGフェレットモデルは構造的に、気道でTdTomatoを発現する。CREの組換えの際に、TdTomato発現はオフになり、強化緑色蛍光タンパク質(eGFP)発現が活性化される。マイクロスプレイヤーを使用して、0.6mg/mL用量のCRE mRNA脂質製剤をROSA26TGフェレット気道に送達した。組換えが完了した投与の7日後に、動物を犠牲にして、肺を取り出し、TdTomato及びeGFPの両方を免疫組織化学により分析した。DAPIを対比染色として使用した。
【0567】
eGFP発現(図42、パネルA~C、気道を取り囲む鮮やかな染色)により示されるようにCRE mRNA脂質製剤で処理した動物は、CRE mRNAの、上皮細胞への明らかな送達を示した。したがって、動物を脂質製剤化CRE mRNAで処理することで、上皮での細胞の明確な形質導入がもたらされた。対照的に、未処理の対照は、CRE組換えを欠いていたことで、TdTomato発現のみを示した(図42、パネルD)。
【0568】
これらの結果は、mRNA脂質製剤の、フェレットの肺上皮細胞への効率的な送達を示す。
【0569】
実施例32:mRNA脂質製剤の、非ヒト霊長類上皮細胞への送達
非ヒト霊長類(NHP)気道(例えば、気管気管支樹)は、任意の他の種の気道よりもヒトの気道に似ている。ヒトと同様に、NHPは鼻と口で呼吸する動物であり、薬理学的には、エアロゾル化薬剤を送達することにより、NHPでは、任意の他の種で発見されるよりも、ヒトの病状に関連する可能性が高いという発見がされている。したがって、NHPモデルを使用し、フェイスマスク噴霧化システムを使用して脂質製剤化mRNA化合物をエアロゾル化した。
【0570】
フェイスマスク露出システムを使用して、1mg/mL用量の、エアロゾル化した脂質製剤化TdTomato mRNAを非ヒト霊長類(NHP)気道に送達した。NHPをmRNA製剤に120分間曝露した。投与の48時間後に、動物を犠牲にして、肺を取り出し、TdTomatoタンパク質の発現を免疫組織化学により分析した。クレシルバイオレットを対比染色として使用した。
【0571】
気道上にある、細胞の黒い染色(図43、パネルA~C)により示されるように、脂質製剤化TdTomato mRNAで処理したNHPは、上皮気道内の繊毛様細胞への、mRNAの送達をはっきりと示した。対照的に、PBS対照で処理したNHPは、TdTomato発現を示さなかった(図43、パネルD)。
【0572】
これらの結果は、mRNA脂質製剤の、NHPの肺上皮細胞への効率的な送達を示す。
【0573】
実施例33:mRNA脂質製剤の、フェレット気道の繊毛上皮細胞への送達
マイクロスプレイヤーを使用して、48時間の間隔を空けた、2回の0.6mg/mL用量の脂質製剤化CRE mRNAを、ROSA26TGフェレット気道に送達し、免疫蛍光分析のためのロバストな送達をもたらした。CREの組換え時に、TdTomato発現はオフになり、eGFP発現が活性化される。動物を犠牲にし、肺を取り除いて、TdTomato、eGFP、及び、繊毛細胞マーカーであるアセチル化α-チューブリン(A-aTub;図44)の共局在化を、免疫蛍光法により分析した。DAPIを対比染色として使用した(図44、全てのパネル)。図44:最も左のパネル-TdTomato;左から2番目のパネル-eGFP;左から3番目のパネル-A-aTub;左から4番目のパネル-eGFP、A-aTub、及びDAPIの重なり;左から5番目のパネル-TdTomato、eGFP、A-aTub、及びDAPIの重なり。
【0574】
気道上の細胞を含む組織切片全体で、TdTomato染色が確認された(図44、最も左、及び左から5番目のパネル)。eGFP及びA-aTub染色は、気道上の細胞で確認された(図44、鮮やかな染色、それぞれ左から2番目及び3番目のパネル)。eGFP及びアセチル化-αチューブリンの共局在化は、繊毛上皮細胞への効率的な送達を示した(図44、左から4番目及び5番目のパネル)。
【0575】
これらの結果は、mRNA脂質製剤の、フェレットの肺上皮への繊毛細胞への効率的な送達を示す。
【0576】
実施例34:脂質製剤化hCFTRの経鼻投与
本実施例は、クラスI CFTRノックアウト(KO)マウスモデルにおける、脂質製剤化hCFTR mRNAの経鼻投与について示す。
【0577】
脂質ナノ粒子(LNP)として製剤化したコドン最適化hCFTR mRNAを、2日間にわたり、1mg/kg/日の用量でCFTR KOマウスに経鼻投与した。LNP緩衝液を陰性対照として使用した。投与の72時間後に、鼻電位差(NPD)を測定して、鼻上皮での電圧を測定した。hCFTR mRNAを受けた動物は全て、活性を示さない対照と比較して、クロライドチャネル活性の、統計的に有意な増加を示した(図45)。
【0578】
クロライドチャネル活性により確認されるように、脂質製剤化hCFTR mRNAの経鼻送達により、鼻上皮での機能的hCFTRの発現がもたらされることを、これらの結果は示す。
【0579】
実施例35:LNP-hCFTR mRNAの単回投与と複数回投与の比較
本実施例は、LNP-hCFTR mRNAの単回投与と複数回投与の効果を示す。
【0580】
クラスI CFTRノックアウト(KO)マウスモデル(McHugh et al.,2018;PLOS One,13(6):e0199573)を使用して、単回の高用量または全用量のLNP-hCFTR mRNAの投与と、高用量または全用量と比較して同じ総量のLNP-hCFTRの投与をもたらした、複数回の少用量の投与の効果を比較した。連続した5日間のそれぞれで、LNP-hCFTR mRNAに、2mg/kgの単回用量、または0.4mg/kgの複数回用量を経鼻投与した。投与の72時間後に、鼻電位差(NPD)を測定した。
【0581】
単回の全用量、または、複数回の少用量のLNP-hCFTR mRNAを受けた動物は、LNP緩衝液を受けた対照と比較して、著しいレベルのクロライドチャネル活性を示した(図46)。単回の全用量のLNP-hCFTR mRNAを受けた動物は全て、クロライドチャネル活性を示した一方で、複数回の少用量のLNP-hCFTR mRNAを受けた動物は、50%がクロライドチャネル活性を示した(図46)。したがって、理論により束縛されるものではないが、単回の全用量のLNP-hCFTR mRNAを投与することで、複数回の少用量のLNP-hCFTR mRNAの投与と比較して、送達のはるかに高い有効性、及びクロライドチャネル活性がもたらされた。対照として、LNP緩衝液を受けた動物は、クロライドチャネル活性を示さなかった。
【0582】
単回の全用量のLNP-hCFTR mRNAを投与することで、CFTR KOモデルにおける複数回の少用量の投与と比較して、鼻上皮において機能的hCFTR発現のはるかに高い有効性がもたらされることを、これらのデータは示す。
【0583】
実施例36:CFTR欠損フェレット細胞での機能的hCFTRの発現
本実施例は、LNPが媒介する、hCFTR mRNAの、CFTR欠損フェレット細胞への送達を示す。
【0584】
LNP-hCFTR mRNAを使用して、G551D CFTR変異を有するフェレット気管支上皮(FBE)細胞を形質導入した。FBE細胞を、空気-液体界面(ALI)で培養した。LNP-mRNA製剤を、5μg/mL~100μg/mLの範囲の用量で先端投与した。比較のために、VX770を3μMの用量で使用した。未処理の細胞、及びLNP-TdTomato mRNAで処理した細胞を対照として使用した。投与の48時間後に、経上皮クロライド電流(TECC)を測定した(図47)。アミロライドを使用して、上皮ナトリウムチャネル(ENaC)を阻害した。フォルスコリンを使用してCFTR依存性チャネルを活性化し、その後、GlyH101を使用してチャネルを阻害した。
【0585】
TECCデータは、投与するLNP-hCFTR mRNAの量が増加するにつれて用量反応を示し、試験した最大の容量は、3μMの用量のVX770において見られるものに匹敵する、またはこれより高いCFTR活性をもたらした。
【0586】
LNPが媒介する、hCFTR mRNAの送達は、マウスよりもヒトに似ている、肺の生理学及び気道の細胞生物学を有する、関連するモデルである、CFTR欠損フェレット上皮細胞において、機能的CFTRタンパク質の発現をもたらすことを、これらの結果は示す。
【0587】
実施例37:ヒト気管支上皮(HBE)への、LNP-mRNAの送達
本実施例は、LNPが媒介する、ヒト気管支上皮(HBE)細胞へのmRNAの送達について示す。
【0588】
LNP-TdTomato mRNAを使用して、3名の非CFヒトドナーに由来するヒト気管支上皮(HBE)細胞を形質導入した。HBE細胞を、空気-液体界面(ALI)で培養した。LNP-mRNAの単回用量を各ウェルに先端投与し、各投与は3通りで実施した。投与の24時間後に、TdTomato用抗体、及び示した特定の上皮細胞マーカーを使用して、細胞を免疫細胞学のために使用した(図48A)。具体的には、抗アセチル化α-チューブリン(Ac a-Tub)抗体を使用して、繊毛細胞を染色し、抗MUC5AC抗体を使用して、ゴブレット細胞を染色し、抗サイトケラチン5/KRT5抗体を使用して基底細胞を染色し、抗Foxi1抗体を使用してイオノサイトを染色した。
【0589】
試験した各細胞マーカーは、TdTomatoとの共局在化を示し(図48A)、これは、LNPがmRNAを複数の上皮細胞種に送達する能力と一致した。培養液で試験した各上皮細胞集団の中での、形質導入されたTdTomato陽性細胞の割合を図48Bに示し、これは、異なるヒト上皮細胞への効率的な送達を示している。
【0590】
これらの結果は、効率的にLNPが媒介する、複数のヒト上皮細胞種へのmRNAの送達を示す。
【0591】
さらなる考察
主題技術を実装する他の多くの方法が存在し得る。本明細書に記載する様々な機能及び要素は、主題技術の範囲から逸脱することなく、これら示されるものとは異なって分けることができる。これらの構成に対する様々な変更は、当業者に速やかに明らかとなり、本明細書で定義する一般的な定義は、他の構成に適用可能である。したがって、主題技術の範囲を逸脱することなく、当業者によって、多くの変化及び変更を主題技術に加えることができる。
【0592】
開示されたプロセスにおけるステップの、特定の順序または階層は、例示的アプローチの図解であると理解されている。設計の好みに基づき、プロセスにおけるステップの特定の順序または階層は再構成可能であると理解される。ステップのいくつかは、同時に実施することができる。付随する方法クレームは、サンプルの順序での、様々なステップの要素を提示し、提示される特定の順序または階層に限定されることを意味するものではない。
【0593】
詳細の説明は多くの具体例を含有するものの、これらは、主題技術の範囲を限定するものとして解釈されてはならず、主題技術の異なる実施例及び態様を単に示すものとして解釈されなければならない。主題技術の範囲は、上で詳しく論じていない他の実施形態を含むことが理解されなければならない。本開示の範囲を逸脱することなく、様々な他の変更、変化、及び変動を、本明細書で開示する主題技術の方法及び装置の配置、操作、及び詳細においてなすことができる。他の方法で表現されない限り、単数形での要素への言及は、明示的に記述されない限り、「1つ、そして唯一」を意味するものとは意図されず、「1つ以上」を意味するものと意味される。加えて、装置または方法は、本開示の範囲に包含されるために、本開示の異なる実施形態により解決可能な(または、実現可能な全ての利点を有する)全ての課題を解決する必要はない。本明細書において「することができる(can)」、及びその派生形は、断定的な可能性とは反対で、「場合により」、または「任意に」という意味で理解されなければならない。
【0594】
配列
コーディング領域
配列番号1(pARM764)
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配列番号2(pARM766)
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配列番号3(pARM1831)
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配列番号4(pARM1832)
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配列番号5(pARM1833)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGGCCCATCCTGAGGAAGGGCTACAGGCAGAGGCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGGGAGTGGGACAGGGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGGTTCATGTTCTACGGCATCTTCCTGTACCTGGGCGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGCAGGATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGAGGAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCCGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGCATGCAGATGAGGATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGCCAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGCCTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCCCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGCCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGGATGATGATGAAGTACAGGGACCAGAGGGCCGGCAAGATCAGCGAGAGGCTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCCTACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGGCAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGGTACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGCTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGAGGATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGCGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGCTTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGGAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGGGGCCAGCTGCTGGCCGTGGCCGGCAGCACCGGCGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGCGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGCAGGATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGGTACAGGAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCCGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGCGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGCGGCCAGAGGGCCAGGATCAGCCTGGCCAGGGCCGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGCTACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGCACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCCGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGGAGGAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGCGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCCATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGGAGGCTGAGCCTGGTGCCCGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCAGGATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCCCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGGAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCCGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCCCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGGAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGCGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGGGGCCTGCCCCTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGCATCCTGAACAGGTTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGCGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCCGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGGGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCCATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGCCTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGAGGTGGTTCCAGATGAGGATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGCGAGGGCAGGGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCCACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGCAGGACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGGCTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGCACCTTCAGGAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGGAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGCGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGGAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCAGGAGGACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号6(pARM1834)
ATGCAGAGGTCGCCCCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGGCCCATCCTGAGGAAGGGCTACAGGCAGAGGCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCCTCTGTGGACAGCGCTGACAACCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGGGAGTGGGACAGGGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGGTTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGGATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGAGGAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCCGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGGATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCCCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGGATGATGATGAAGTACAGGGACCAGAGGGCTGGCAAGATCAGCGAGAGGCTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGGCAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGGTACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGAGGATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGGAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGGGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGGATCTCATTCTGCTCTCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGGTACAGGAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGGATCAGCCTGGCAAGGGCAGTGTACAAGGACGCTGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCCGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGGAGGAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCCATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGGAGGCTGTCCCTGGTGCCCGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCAGGATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCCCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGGAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCCGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCCCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGGAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGGGGTCTGCCCCTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAACAGGTTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCCGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGGGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGTCCCATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGAGGTGGTTCCAGATGAGGATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGGGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCCACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCTCAATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGGACCGGCTCAGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGGCTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGAACCTTCAGGAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGGAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGGAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCAGGAGGACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号7(pARM1835)
ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCTTCTGTGGACTCTGCTGACAACCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCTAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCTCTGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCTCTAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCTCATTCTGCTCTCAGTTCTCCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCTCCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCTGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCTTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACTCTTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCTGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACTCTATCCTGAACCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACTCTGACGAGCCTCTGGAGAGAAGGCTGTCCCTGGTGCCAGACTCTGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCTCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGTCTGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCTCCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCTCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGTCTCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCTCTCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCTCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGTCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACTCTGTGCTGCAGGCCCCTATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAACAGATTCTCCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCTCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCTTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCTCAGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGATCTGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号8(pARM1836)
ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTTTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCTTCTGTGGATTCTGCTGACAATCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGATAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAATCCTAAGCTGATCAATGCCCTGCGGAGGTGCTTTTTCTGGAGATTTATGTTCTACGGAATCTTTCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCTCCTACGACCCCGATAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTTATCGTGAGGACACTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTTGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTTAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGATAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTTGATGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCTCTGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTTCAGGCCGGGCTGGGGAGAATGATGATGAAGTACAGAGATCAGAGAGCTGGGAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAATATCCAGTCTGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACAGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAATAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTTGTGGTGTTTCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTTCCCTGGGCCGTGCAGACATGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGATTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACACTGGAGTACAACCTGACCACCACAGAGGTGGTGATGGAGAATGTGACAGCCTTCTGGGAGGAGGGATTTGGGGAGCTGTTTGAGAAGGCCAAGCAGAACAATAACAATAGAAAGACCTCTAATGGCGATGACAGCCTGTTCTTCAGTAATTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGATATCAATTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCTCATTCTGCTCTCAGTTTTCCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAATATCATCTTTGGTGTGTCCTACGATGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCTCCAAGTTTGCAGAGAAGGACAATATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACACTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGATGCTGATCTGTACCTGCTGGACTCTCCTTTTGGATACCTGGATGTGCTGACAGAGAAGGAGATCTTTGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTTTACGGGACATTTAGCGAGCTGCAGAATCTGCAGCCAGACTTTAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGATTCTTTCGACCAGTTTAGCGCCGAGAGAAGAAATAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGATGCCCCTGTGTCCTGGACAGAGACAAAGAAGCAGTCTTTTAAGCAGACCGGAGAGTTTGGGGAGAAGAGGAAGAATTCTATCCTGAATCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTTTCCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAATGGCATCGAGGAGGATTCTGATGAGCCTCTGGAGAGAAGGCTGTCCCTGGTGCCAGATTCTGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCTCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGTCTGTGCTGAACCTGATGACACACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACAACAGCCTCCACAAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCTCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGATATCTACAGCAGAAGGCTGTCTCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGTGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTTTTTGATGATATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACATGGAACACATACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTTGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTTCTGGCCGAGGTGGCCGCCTCTCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCTCTGCAGGACAAGGGGAATAGTACCCACAGCAGAAATAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGTAGCTACTACGTGTTTTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGTCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACAGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACTCTGTGCTGCAGGCCCCTATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAATAGATTCTCCAAGGATATCGCCATCCTGGATGACCTGCTGCCTCTGACCATCTTTGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTTGTGGCCACAGTGCCAGTGATCGTGGCCTTTATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACAAGCCTGAAGGGACTGTGGACACTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCTTACTTTGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAATCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACACTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTTGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACAACAGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAATATCATGAGCACACTGCAGTGGGCTGTGAACTCCAGCATCGATGTGGATAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCAGGGTGTTTAAGTTCATCGACATGCCAACAGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAATGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAATAGCCACGTGAAGAAGGATGACATCTGGCCCAGCGGGGGCCAGATGACCGTGAAGGATCTGACAGCCAAGTACACAGAGGGCGGCAATGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCTCAGGGAAGAGTACCCTGCTGAGCGCCTTTCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGATGGCGTGTCTTGGGATTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTTGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTTATCTTTTCTGGAACATTTAGAAAGAACCTGGATCCCTACGAGCAGTGGAGCGATCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGATGAGGTGGGGCTGAGATCTGTGATCGAGCAGTTTCCTGGGAAGCTGGACTTTGTGCTGGTGGATGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGTAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGATGAGCCCAGTGCCCACCTGGATCCAGTGACATACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTTGCCGATTGCACAGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTTCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGATTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTTCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACAGAGGAGGAGGTGCAGGATACAAGGCTGTAG
配列番号9(pARM1880)
ATGGGCCAGCGCAGCCCCCTCGAGAAGGCCAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCCGCCCCATCCTGCGCAAGGGCTACCGCCAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGCGCGAGTGGGACCGCGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGCCGCTGCTTCTTCTGGCGCTTCATGTTCTACGGCATCTTCCTGTACCTGGGCGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGCCGCATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGCGCACCCTGCTGCTGCACCCCGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGCATGCAGATGCGCATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCCGCGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGCCAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGCCTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCCCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGCCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCCGCATGATGATGAAGTACCGCGACCAGCGCGCCGGCAAGATCAGCGAGCGCCTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCCTACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGCGCCAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGCAAGGCCGCCTACGTGCGCTACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGCTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGCAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGCCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGCGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGCTTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACCGCAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGCGCGGCCAGCTGCTGGCCGTGGCCGGCAGCACCGGCGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGCGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGCCGCATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACCGCTACCGCAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCCGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGCGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGCGGCCAGCGCGCCCGCATCAGCCTGGCCCGCGCCGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGCTACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCCGCATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGCACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCCGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGCGCCGCAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACCGCTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGCGAGTTCGGCGAGAAGCGCAAGAACAGCATCCTGAACCCCATCAACAGCATCCGCAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGCGCCGCCTGAGCCTGGTGCCCGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCCGCCGCCGCCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACCGCAAGACCACCGCCAGCACCCGCAAAGTGAGCCTGGCCCCCCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCCGCCGCCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCCGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGCGCTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCCCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCCGCAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGCGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCCGCGGCCTGCCCCTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGCATCCTGAACCGCTTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGCGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCCGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGCGCGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCCGCAGCCCCATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGCCTGTGGACCCTGCGCGCCTTCGGCCGCCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGCGCATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGCGAGGGCCGCGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGCGCAGCGTGAGCCGCGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCCACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGCGCGTGGGCCTGCTGGGCCGCACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGCGCCTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGCGCAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGCACCTTCCGCAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGCGCAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGCGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCCGCAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCCGCCGCACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACCGCATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGCCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGCGCAGCCTGTTCCGCCAGGCCATCAGCCCCAGCGACCGCGTGAAGCTTTTCCCCCACCGCAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCCGCCTGTAG
配列番号10(pARM1947)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGGCCCATCCTGAGGAAGGGCTACAGGCAGAGGCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGGGAGTGGGACAGGGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGGTTCATGTTCTACGGCATCTTCCTGTACCTGGGCGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGCAGGATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGAGGAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCCGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGCATGCAGATGAGGATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGCCAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGCCTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCCCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGCCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGGATGATGATGAAGTACAGGGACCAGAGGGCCGGCAAGATCAGCGAGAGGCTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCCTACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGGCAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGGTACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGCTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGAGGATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGCGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGCTTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGGAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGGGGCCAGCTGCTGGCCGTGGCCGGCAGCACCGGCGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGCGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGCAGGATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGGTACAGGAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCCGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGCGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGCGGCCAGAGGGCCAGGATCAGCCTGGCCAGGGCCGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGCTACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGCACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCCGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGGAGGAACAGCATCCTGACCGAGACACTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACAAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGCGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCCATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGGAGGCTGAGCCTGGTGCCCGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCAGGATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCCCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGGAGGCTGAGCCAGGAGACAGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCCGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCCCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGGAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGCGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGGGGCCTGCCCCTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGCATCCTGAACAGGTTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGCGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCCGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGGGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCCATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGCCTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACACTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGAGGTGGTTCCAGATGAGGATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGCGAGGGCAGGGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCCACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGCAGGACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGGCTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGCACCTTCAGGAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGGAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGCGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGGAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCAGGAGGACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACAGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号11(pARM1948)
ATGCAGAGGTCCCCCTTGGAAAAAGCCTCCGTGGTGTCTAAATTGTTCTTCTCCTGGACAAGGCCCATATTGAGGAAAGGATACAGGCAGAGGTTGGAATTGTCCGACATATACCAGATACCCTCCGTGGACTCCGCCGACAACTTGTCCGAAAAATTGGAAAGGGAATGGGATAGGGAATTGGCCTCCAAAAAAAACCCCAAATTGATAAACGCCTTGAGGAGGTGCTTCTTCTGGAGGTTCATGTTCTACGGAATATTCTTGTACTTGGGAGAAGTGACAAAAGCCGTGCAGCCCTTGTTGTTGGGAAGGATAATAGCCTCCTACGACCCCGACAACAAAGAAGAAAGGTCCATAGCCATATACTTGGGAATAGGATTGTGCTTGTTGTTCATAGTGAGGACATTGTTGTTGCACCCCGCCATATTCGGATTGCACCACATAGGAATGCAGATGAGGATAGCCATGTTCTCCTTGATATACAAAAAAACATTGAAATTGTCCTCCAGGGTGTTGGACAAAATATCCATAGGACAGTTGGTGTCCTTGTTGTCCAACAACTTGAACAAATTCGACGAAGGATTGGCCTTGGCCCACTTCGTGTGGATAGCCCCCTTGCAGGTGGCCTTGTTGATGGGATTGATATGGGAATTGTTGCAGGCCTCCGCCTTCTGCGGATTGGGATTCTTGATAGTGTTGGCCTTGTTCCAGGCCGGATTGGGAAGGATGATGATGAAATATAGGGACCAGAGGGCCGGAAAAATATCCGAAAGGTTGGTGATAACATCCGAAATGATAGAAAACATACAGTCCGTGAAAGCCTACTGCTGGGAAGAAGCCATGGAAAAAATGATAGAAAACTTGAGGCAGACAGAATTGAAATTGACAAGGAAAGCCGCCTACGTGAGGTACTTCAACTCCTCCGCCTTCTTCTTCTCCGGATTCTTCGTGGTGTTCTTGTCCGTGTTGCCCTACGCCTTGATAAAAGGAATAATATTGAGGAAAATATTCACAACAATATCCTTCTGCATAGTGTTGAGGATGGCCGTGACAAGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACATGGTATGACTCCTTGGGAGCCATAAACAAAATACAGGACTTCTTGCAGAAACAGGAATACAAAACATTGGAATACAACTTGACAACAACAGAAGTGGTGATGGAAAACGTGACAGCCTTCTGGGAAGAAGGATTCGGAGAATTGTTCGAAAAAGCCAAACAGAACAACAACAACAGGAAAACATCCAACGGAGACGACTCCTTGTTCTTCTCCAACTTCTCCTTGTTGGGAACACCCGTGTTGAAAGACATAAACTTCAAAATAGAAAGGGGACAGTTGTTGGCCGTGGCCGGATCCACAGGAGCCGGAAAAACATCCTTGTTGATGGTGATAATGGGAGAATTGGAACCCTCCGAAGGAAAAATAAAACACTCCGGAAGGATATCCTTCTGCTCCCAGTTCTCCTGGATAATGCCCGGAACAATAAAAGAAAACATAATATTCGGAGTGTCCTACGACGAATACAGGTACAGGTCCGTGATAAAAGCCTGCCAGTTGGAAGAAGACATATCCAAATTCGCCGAAAAAGACAACATAGTGTTGGGAGAAGGAGGAATAACATTGTCCGGAGGACAGAGGGCCAGGATATCCTTGGCCAGGGCCGTGTACAAAGACGCCGACTTGTACTTGTTGGACTCCCCCTTCGGATACTTGGACGTGTTGACAGAAAAAGAAATATTCGAATCCTGCGTGTGCAAATTGATGGCCAACAAAACAAGGATATTGGTGACATCCAAAATGGAACACTTGAAAAAAGCCGACAAAATATTGATATTGCACGAAGGATCCTCCTACTTCTACGGAACATTCTCCGAATTGCAGAACTTGCAGCCCGACTTCTCCTCCAAATTGATGGGATGCGACTCCTTTGACCAGTTCTCCGCCGAAAGGAGGAACTCCATATTGACAGAAACATTGCACAGGTTCTCCTTGGAAGGAGACGCCCCCGTGTCCTGGACAGAAACAAAAAAACAGTCCTTCAAACAGACAGGAGAATTCGGAGAAAAAAGGAAAAACTCCATATTGAACCCCATAAACTCCATAAGGAAATTCTCCATAGTGCAGAAAACACCCTTGCAGATGAACGGAATAGAAGAAGACTCCGACGAACCCTTGGAAAGGAGGTTGTCCTTGGTGCCCGACTCCGAACAGGGAGAAGCCATATTGCCCAGGATATCCGTGATATCCACAGGACCCACATTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGTCCGTGTTGAACTTGATGACACACTCCGTGAACCAGGGACAGAACATACACAGGAAAACAACAGCCTCCACAAGGAAAGTGTCCTTGGCCCCCCAGGCCAACTTGACAGAATTGGACATATACTCCAGGAGGTTGTCCCAGGAAACAGGATTGGAAATATCCGAAGAAATAAACGAAGAAGACTTGAAAGAATGCTTCTTCGATGACATGGAATCCATACCCGCCGTGACAACATGGAACACATACTTGAGGTACATAACAGTGCATAAATCCTTGATATTCGTGTTGATATGGTGCTTGGTGATATTCTTGGCTGAAGTGGCCGCCTCCTTGGTGGTGTTGTGGTTGTTGGGAAACACACCCTTGCAGGACAAAGGAAACTCCACACACTCCTCCAACAACTCCTACGCCGTGATAATAACATCCACATCCTCCTACTACGTGTTCTACATATACGTGGGAGTGGCCGACACATTGTTGGCCATGGGATTCTTCAGGGGATTGCCCTTGGTGCACACATTGATAACAGTGTCCAAAATATTGCACCACAAAATGTTGCACTCCGTGTTGCAGGCCCCCATGTCCACATTGAACACATTGAAAGCCGGAGGAATATTGAACAGGTTCTCCAAAGACATAGCCATATTGGACGACTTGTTGCCCTTGACAATATTCGACTTCATACAGTTGTTGTTGATAGTGATAGGAGCCATAGCCGTGGTGGCCGTGTTGCAGCCCTACATATTCGTGGCCACAGTGCCCGTGATAGTGGCCTTCATAATGTTGAGGGCCTACTTCTTGCAGACATCCCAGCAGTTGAAACAGTTGGAATCCGAAGGAAGGTCCCCCATATTCACACACTTGGTGACATCCTTGAAAGGATTGTGGACATTGAGGGCCTTCGGAAGGCAGCCCTACTTCGAAACATTGTTCCACAAAGCCTTGAACTTGCACACAGCCAACTGGTTCTTGTACTTGTCCACATTGAGGTGGTTCCAGATGAGGATAGAAATGATATTCGTGATATTCTTCATAGCCGTGACATTCATATCCATATTGACAACAGGAGAAGGAGAAGGAAGGGTGGGAATAATATTGACATTGGCCATGAACATAATGTCCACATTGCAGTGGGCCGTGAACTCCTCCATAGACGTGGACTCCTTGATGAGGTCCGTGTCCAGGGTGTTCAAATTCATAGACATGCCCACAGAAGGAAAACCCACAAAATCCACAAAACCCTACAAAAACGGACAGTTGTCCAAAGTGATGATAATAGAAAACTCCCACGTGAAAAAAGACGACATATGGCCCTCCGGAGGACAGATGACAGTGAAAGACTTGACAGCCAAATACACAGAAGGAGGAAACGCCATATTGGAAAACATATCCTTCTCCATATCCCCCGGACAGAGGGTGGGATTGTTGGGAAGGACAGGATCCGGAAAATCCACATTGTTGTCCGCCTTCTTGAGGTTGTTGAACACAGAAGGAGAAATACAGATAGACGGAGTGTCCTGGGACTCCATAACATTGCAGCAGTGGAGGAAAGCCTTCGGAGTGATACCCCAGAAAGTGTTCATATTCTCCGGAACATTCAGGAAAAACTTGGACCCCTACGAACAGTGGTCCGACCAGGAAATATGGAAAGTGGCCGACGAAGTGGGATTGAGGTCCGTGATAGAACAGTTCCCCGGAAAATTGGACTTCGTGTTGGTGGACGGAGGATGCGTGTTGTCCCACGGACACAAACAGTTGATGTGCTTGGCCAGGTCCGTGTTGTCCAAAGCCAAAATATTGTTGTTGGACGAACCCTCCGCCCACTTGGACCCCGTGACATACCAGATAATAAGGAGGACATTGAAACAGGCCTTCGCCGACTGCACAGTGATATTGTGCGAACACAGGATAGAAGCCATGTTGGAATGCCAGCAGTTCTTGGTGATAGAAGAAAACAAAGTGAGGCAGTACGACTCCATACAGAAATTGTTGAACGAAAGGTCCTTGTTCAGGCAGGCCATATCCCCCTCCGACAGGGTGAAATTGTTCCCCCACAGGAACTCCTCCAAATGCAAATCCAAACCCCAGATAGCCGCCTTGAAAGAAGAAACAGAAGAAGAAGTGCAGGACACAAGGTTGTAG
配列番号12(pARM2047)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号13(pARM2048)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTCAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAAGGATACAGACAGCGCCTGGAACTGAGCGACATATACCAAATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTAAGCGAGAAGCTGGAAAGAGAATGGGATAGGGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTCATCAACGCCCTGCGGCGATGCTTCTTCTGGAGGTTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTCACCAAGGCAGTACAGCCCCTCCTGCTGGGCAGAATCATAGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAACGCAGCATCGCGATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACACTGCTCCTACACCCCGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTAGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAAGGACTGGCACTGGCACACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAAGTGGCACTCCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCGAGCGCCTTCTGCGGACTGGGCTTCCTGATAGTCCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGGCTAGGGAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGGGCCGGGAAGATCAGCGAGAGACTCGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAAGAGGCAATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACAGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCAGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTCTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCACTAATCAAGGGAATCATCCTGCGGAAGATCTTCACAACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCGGTCACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTACAGACATGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATACAGGACTTCCTGCAGAAGCAAGAGTACAAGACACTGGAGTACAACCTGACGACCACAGAAGTAGTGATGGAGAACGTAACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGGGAGCTGTTCGAGAAAGCAAAGCAGAACAACAACAACCGGAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTCTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTCCTGAAGGACATCAACTTCAAGATAGAGAGGGGACAGCTGCTGGCGGTGGCCGGAAGCACCGGAGCAGGCAAGACCAGCCTGCTAATGGTGATCATGGGAGAACTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGGATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACCGCTACAGAAGCGTCATCAAGGCATGCCAACTAGAAGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATAGTGCTGGGAGAAGGCGGAATCACACTGAGCGGAGGCCAACGAGCAAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTATACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTAGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATATTCGAAAGCTGCGTCTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTCACCAGCAAGATGGAACACCTGAAGAAAGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAAGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACATTCAGCGAACTCCAGAACCTACAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTCATGGGATGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCAGAGAGACGGAACAGCATCCTAACCGAGACACTGCACAGGTTCAGCCTGGAAGGAGACGCCCCCGTCAGCTGGACAGAGACGAAGAAACAGAGCTTCAAACAGACCGGAGAGTTCGGGGAGAAACGCAAGAACAGCATCCTCAACCCAATCAACAGCATACGAAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAAGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTACCAGACAGCGAGCAGGGAGAGGCGATACTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACGCTGCAGGCACGAAGGCGCCAGAGCGTCCTGAACCTGATGACACACAGCGTGAACCAAGGCCAGAACATCCACCGAAAGACAACCGCAAGCACAAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCAAACCTGACCGAACTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAAGAGATCAACGAAGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATACCAGCAGTGACCACATGGAACACATACCTGAGGTACATCACCGTCCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTAATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCAGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTCCTGGGAAACACCCCACTGCAAGACAAAGGGAACAGCACCCACAGCAGGAACAACAGCTACGCAGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTAGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGATTCTTCAGAGGCCTACCACTGGTGCACACCCTAATCACAGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAAGCACCCATGAGCACCCTCAACACGCTGAAGGCAGGCGGGATCCTGAACAGGTTCAGCAAGGACATAGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATAGCAGTGGTCGCAGTGCTGCAACCCTACATCTTCGTGGCAACAGTGCCAGTGATAGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCATACTTCCTCCAAACCAGCCAGCAACTCAAGCAGCTGGAAAGCGAAGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACAAGCCTGAAGGGACTCTGGACACTGAGGGCCTTCGGACGGCAGCCCTACTTCGAAACCCTGTTCCACAAAGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACACTGCGCTGGTTCCAAATGAGAATAGAAATGATCTTCGTCATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACAACAGGAGAAGGAGAAGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACACTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATAGACGTGGACAGCCTGATGCGAAGCGTGAGCCGAGTCTTCAAGTTCATCGACATGCCCACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAACTCAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAAGACGACATCTGGCCCAGCGGGGGCCAAATGACCGTCAAAGACCTCACAGCCAAGTACACAGAAGGCGGAAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTCCTGGGAAGAACCGGAAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTACTGAACACCGAAGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAACAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATACCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGGAAGAACCTGGACCCCTACGAACAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCAGACGAGGTGGGGCTCAGAAGCGTGATAGAACAGTTCCCCGGGAAGCTGGACTTCGTCCTGGTGGACGGGGGCTGCGTCCTAAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTCAGCAAGGCGAAGATCCTGCTGCTGGACGAACCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTAACATACCAGATCATCCGGAGAACCCTGAAGCAGGCATTCGCCGACTGCACAGTAATCCTCTGCGAACACAGGATAGAAGCAATGCTGGAATGCCAACAGTTCCTGGTCATCGAAGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTCTTCCGGCAAGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAAGAGACCGAGGAAGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTGA
配列番号14(pARM2049)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号15(pARM2088)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCCGCGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGCGCGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGCGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGCGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACCGCTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCCATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGCGCGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTTTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号16(pARM2089)
ATGCAGCGCAGCCCCCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCCGCCCCATCCTGCGCAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCTTCTGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGCGCGAGTGGGACCGCGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCTAAGCTGATCAACGCCCTGCGCCGCTGCTTCTTCTGGCGCTTCATGTTCTACGGCATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGCCGCATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGCGCACCCTGCTGCTGCACCCCGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGCATGCAGATGCGCATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGCCAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGCCTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCCCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGCCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCCGCATGATGATGAAGTACAGAGACCAGCGCGCCGGCAAGATCAGCGAGCGCCTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCCTACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGCGCCAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGCAAGGCCGCCTACGTGCGCTACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGCTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGCAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGCTTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACCGCAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGCGCGGCCAGCTGCTGGCCGTGGCCGGCAGCACCGGCGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGCGAGCTGGAGCCTAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGCCGCATCTCATTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGAGCTACGACGAGTACCGCTACCGCAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCCGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGCGGCCAGAGGGCCCGCATCAGCCTGGCCCGCGCCGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCCGCATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGCACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCCGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGCGCCGCAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACCGCTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGCGAGTTCGGCGAGAAGCGCAAGAACAGCATCCTGAACCCCATCAACAGCATCCGCAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGCGCCGCCTGAGCCTGGTGCCCGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCTCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCCGCCGCCGCCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAAGTGAGCCTGGCCCCTCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCCGCAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCCGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGCGCTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCTCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCCGCAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCCGCGGCCTGCCCCTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGCATCCTGAACCGCTTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGCGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCCGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGCGCGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCCGCAGCCCCATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGCCTGTGGACCCTGCGCGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGCGCATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGCGAGGGACGCGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCCACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCTCAATCAGCCCCGGCCAGCGCGTGGGCCTGCTGGGCCGCACCGGCTCAGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGCGCCTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGCGCAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGCACCTTCCGCAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGCGCAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCCGCAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCCGCCGCACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACCGCATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGCCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGCGCAGCCTGTTCCGCCAGGCCATCAGCCCCAGCGACCGCGTGAAGCTTTTCCCCCACCGCAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCCGCCTGTAG
配列番号17(pARM2090)
ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCCATCCTGAGGAAGGGCTACCGCCAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCTGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACCGCGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCTAAGCTGATCAACGCCCTGCGGCGCTGCTTCTTCTGGCGCTTCATGTTCTACGGCATCTTCCTGTACCTGGGCGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGCCGCATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGCGCACCCTGCTGCTGCACCCCGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGCATGCAGATGCGCATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCCGCGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGCCAGCTGGTGAGCCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGCCTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACCGCGACCAGCGCGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCCTACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGCGCCAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGCGCTACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGCTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGCCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGCGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGCTTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGCGCGGCCAGCTGCTGGCCGTGGCCGGCAGCACCGGCGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGCGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGACGCATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCTCCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACCGCTACCGCAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCCGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGCGGCCAGAGGGCCCGCATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGCTACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCCGCATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGCACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACCGCTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGCGAGTTCGGCGAGAAGCGCAAGAACTCTATCCTGAACCCCATCAACAGCATCCGCAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGCGCCGCCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCCGCAAAGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCCGCCGCCTGTCTCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCCGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGCGCTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCCGCAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGCGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCCCTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGCATCCTGAACCGCTTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGCCCCATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGCCTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCTTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGCGCATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGCAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGCGCAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCTCAATCAGCCCCGGCCAGCGCGTGGGCCTGCTGGGACGCACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGCACCTTCCGCAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCCGCTCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGCCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGCCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTTTTCCCCCACCGCAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号18(pARM2091)
ATGCAGCGCAGCCCCCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCCGCCCCATCCTGAGGAAGGGCTACCGCCAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCTAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGCGCGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGCCGCATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGCGCACCCTGCTGCTGCACCCCGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGCATGCAGATGCGCATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCCGCGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGCCAGCTGGTGAGCCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACCGCGACCAGCGCGCCGGCAAGATCAGCGAGCGCCTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCCTACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGCAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGCTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGCAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGCGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACCGCAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGCGCGGCCAGCTGCTGGCCGTGGCCGGCAGCACCGGCGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGACGCATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCTCCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGTCCTACGACGAGTACCGCTACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCCGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGCGCGCCAGAATCAGCCTGGCCAGAGCCGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGCTACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGCACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGCGCCGCAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACCGCTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCCATCAACAGCATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGCGCCGCCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCCGCAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCTCCACCCGCAAAGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCCGCCGCCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGCGCTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCCGCAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGCGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCCGCGGCCTGCCCCTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGCATCCTGAACCGCTTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGCGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCCGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCCGCAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGCCTGTGGACCCTGCGCGCCTTCGGCCGCCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGCGCATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGCAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCCGCGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCTCAATCAGCCCCGGCCAGCGCGTGGGCCTGCTGGGACGCACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGCGCAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGCGCAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGCGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCCGCAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACCGCATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGCCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGCGCAGCCTGTTCCGCCAGGCCATCAGCCCCAGCGACCGCGTGAAGCTTTTCCCCCACCGCAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号19(pARM2092)
ATGCAGCGCAGCCCCCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCCGCCCAATCCTGCGCAAGGGCTACCGCCAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACCGCGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCTAAGCTGATCAACGCCCTGCGGCGCTGCTTCTTCTGGCGCTTCATGTTCTACGGCATCTTCCTGTACCTGGGCGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGCCGCATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGCGCACCCTGCTGCTGCACCCCGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGCATGCAGATGCGCATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCCGCGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGCCAGCTGGTGAGCCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGCCTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCTCTGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGCGCGCCGGCAAGATCAGCGAGCGCCTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCCTACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGCGCCAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGCAAGGCCGCCTACGTGCGCTACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGCTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGCAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGCCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGCGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGCTTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACCGCAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGCGCGGCCAGCTGCTGGCCGTGGCCGGCAGCACCGGCGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGCGAGCTGGAGCCTAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGCAGAATCTCATTCTGCTCTCAGTTCAGCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGTCCTACGACGAGTACCGCTACCGCAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCCGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGCGGCCAGCGCGCCCGCATCAGCCTGGCCCGCGCCGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCTTTCGGCTACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCCGCATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGCACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGCGCCGCAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACCGCTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGCGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCCGCAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCTCTGGAGCGCCGCCTGTCCCTGGTGCCCGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCCGCCGCCGCCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACCGCAAGACCACCGCCAGCACCCGCAAAGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGACGCCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGCGCTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCCGCAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGCGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCCGCGGCCTGCCCCTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGCATCCTGAACCGCTTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGCGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGCGCGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCCGCAGCCCCATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGCCTGTGGACCCTGCGCGCCTTCGGCCGCCAGCCTTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGCGCATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGCGAGGGCCGCGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGCGCAGCGTGAGCCGCGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCCACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGCGCGTGGGCCTGCTGGGCCGCACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGCGCCTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGCGCAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGCACCTTCCGCAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGCGCAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGCGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCCGCAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCCGCCGCACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACCGCATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGCCAGGCCATCAGCCCCAGCGACCGCGTGAAGCTTTTCCCCCACCGCAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号20(pARM2093)
ATGCAGAGGTCGCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCTAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCTCCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCTCCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACTCTGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAACAGATTCTCCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号21(pARM2094)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACTCTGCCGACAACCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCTGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCTCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGTCTGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAACAGATTCTCCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCTCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号22(pARM2095)
ATGCAGAGGTCGCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCTCTAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCTCATTCTGCAGCCAGTTCTCCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCTCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCTCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCTATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCTTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCTCAGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号23(pARM2096)
ATGCAGAGGTCGCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCTAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCTCTAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGTCCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCTCTCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCTATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号24(pARM2097)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGCGCAAGGGCTACCGCCAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGCAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGCGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGCGCACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGCGCATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCCGCGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGCCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGCGCGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGCGCTACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGCAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGCCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGCGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACCGCAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGCGCGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGCGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGACGCATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACCGCAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGCGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGCGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCACGCGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGCTACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCCGCATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGCACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCCGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACCGCTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGCGAGTTCGGCGAGAAGCGCAAGAACAGCATCCTGAACCCCATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGCGCAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGCGCCGCCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGACGCCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGCGCTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGCGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCCGCAGCCCCATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGCGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGCGCGTGGGCCTGCTGGGACGCACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACCGCGTGAAGCTTTTCCCCCACCGCAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号25(pARM2098)
ATGCAGCGCAGCCCCCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCCGCCCCATCCTGCGCAAGGGCTACCGCCAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGCGCGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGCAGGTGCTTCTTCTGGCGCTTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGCGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGCCGCATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGCGCACCCTGCTGCTGCACCCCGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGCGCATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCCGCGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGCCAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGCCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCCGCATGATGATGAAGTACCGCGACCAGCGCGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCCTACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGCGCTACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGCTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGCAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGCCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGCGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACCGCAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGCGCGGCCAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGCGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGCCGCATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACCGCTACCGCAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCCGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGCGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGCGGCCAGCGCGCCCGCATCAGCCTGGCCCGCGCCGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGCTACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCCGCATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGCACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCCGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACCGCTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGCGAGTTCGGCGAGAAGCGCAAGAACAGCATCCTGAACCCCATCAACAGCATCCGCAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGCGCCGCCTGAGCCTGGTGCCCGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCCGCCGCCGCCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACCGCAAGACCACCGCCAGCACCCGCAAAGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGACGCCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGCGCTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGCGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCCGCGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACCGCTTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGCGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCCGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCCGCAGCCCCATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGCCTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGCCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGCGCATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGCGAGGGACGCGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCCACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCTACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGCGCGTGGGCCTGCTGGGCCGCACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGCGCCTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGCGCAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGCACCTTCCGCAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGCGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCCGCAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCAGACGCACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGCCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGCGCAGCCTGTTCCGCCAGGCCATCAGCCCCAGCGACCGCGTGAAGCTTTTCCCCCACCGCAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCCGCCTGTAG
配列番号26(pARM2099)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGATCTGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号27(pARM2101)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCTCCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACTCTATCCTGAACCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACTCTGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGTCCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号28(pARM2102)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCTCTAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCTCATTCTGCTCTCAGTTCAGCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCTTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCTGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACTCTATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCTCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号29(pARM2103)
ATGCAGAGGAGCCCTCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCTTCTGTGGACTCTGCTGACAACCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号30(pARM2104)
ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCTCTGTGGACAGCGCTGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCTCTGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号31(pARM2105)
ATGCAGCGCAGCCCCCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCCGCCCCATCCTGCGCAAGGGCTACCGCCAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGCGCGAGTGGGACCGCGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGCCGCTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTATACCTAGGGGAAGTCACCAAAGCAGTACAGCCACTCCTACTGGGAAGAATCATAGCAAGCTACGACCCGGACAACAAGGAGGAACGCAGTATCGCGATATACCTAGGCATAGGCCTATGCCTACTCTTCATAGTGAGGACACTGCTCCTACACCCAGCCATATTCGGCCTACATCACATAGGAATGCAGATGAGAATAGCAATGTTCAGTCTAATATACAAGAAGACACTAAAGCTGTCAAGCCGAGTACTAGACAAAATAAGTATAGGACAACTAGTAAGTCTCCTAAGCAACAACCTGAACAAATTCGACGAAGGACTAGCACTAGCACATTTCGTGTGGATCGCACCACTACAAGTGGCACTCCTCATGGGGCTAATCTGGGAGCTACTACAGGCGAGTGCCTTCTGCGGACTAGGTTTCCTGATAGTCCTAGCCCTATTCCAGGCAGGGCTAGGGAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCAGGGAAGATCAGTGAAAGACTAGTGATAACCTCAGAAATGATAGAAAACATCCAAAGTGTAAAGGCATACTGCTGGGAAGAAGCAATGGAGAAAATGATAGAAAACCTAAGACAAACAGAACTGAAACTGACACGGAAGGCAGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCTCAGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGCAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATAGTACTGCGCATGGCGGTCACACGGCAATTCCCCTGGGCAGTACAAACATGGTACGACAGTCTAGGAGCAATAAACAAAATACAGGACTTCCTACAAAAGCAAGAATACAAGACACTAGAATACAACCTAACGACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGCTTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACCGCAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGCGCGGCCAGCTGCTGGCCGTGGCCGGCAGCACCGGCGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGCGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGCCGCATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACCGCTACCGCAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCCGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGCGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGCGGCCAGCGCGCCCGCATCAGCCTGGCCCGCGCCGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGCTACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCCGCATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGCACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCCGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGCGCCGCAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACCGCTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGCGAGTTCGGCGAGAAGCGCAAGAACAGCATCCTGAACCCCATCAACAGCATCCGCAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGCGCCGCCTGAGCCTGGTGCCCGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCCGCCGCCGCCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACCGCAAGACCACCGCCAGCACCCGCAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCCGCCGCCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCCGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGCGCTACATCACCGTGCACAAGAGCCTAATATTCGTGCTAATATGGTGCCTAGTAATATTCCTGGCAGAGGTGGCAGCAAGTCTAGTAGTGCTGTGGCTCCTAGGAAACACACCACTACAAGACAAAGGGAACAGTACACATAGTAGAAACAACAGCTACGCAGTGATAATCACCAGCACCAGTTCGTACTACGTGTTCTACATATACGTGGGAGTAGCCGACACACTACTAGCAATGGGATTCTTCAGAGGTCTACCACTGGTGCATACACTAATCACAGTGTCGAAAATACTACACCACAAAATGCTACATAGTGTACTACAAGCACCAATGTCAACCCTCAACACGCTAAAAGCAGGTGGGATACTAAACAGATTCAGCAAAGACATAGCAATACTAGACGACCTACTGCCACTAACCATATTCGACTTCATCCAGCTACTACTAATAGTGATAGGAGCAATAGCAGTAGTCGCAGTACTACAACCCTACATCTTCGTAGCAACAGTGCCAGTGATAGTGGCATTCATAATGCTAAGAGCATACTTCCTCCAAACCTCACAGCAACTCAAACAACTGGAAAGTGAAGGCAGGAGTCCAATATTCACACATCTAGTAACAAGCCTAAAAGGACTATGGACACTACGAGCCTTCGGACGGCAGCCATACTTCGAAACACTGTTCCACAAAGCACTGAACCTACATACAGCCAACTGGTTCCTATACCTGTCAACACTGCGCTGGTTCCAAATGAGAATAGAAATGATATTCGTCATCTTCTTCATAGCAGTAACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGCGAGGGCCGCGTGGGCATAATCCTGACACTAGCCATGAACATCATGAGTACACTACAGTGGGCAGTAAACAGCAGCATAGACGTGGACAGCCTAATGCGAAGTGTGAGCCGAGTCTTCAAGTTCATAGACATGCCAACAGAAGGTAAACCAACCAAGTCAACCAAACCATACAAGAACGGCCAACTCTCGAAAGTAATGATAATAGAGAACTCACACGTGAAGAAAGACGACATCTGGCCCTCAGGGGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGCGCGTGGGCCTGCTGGGCCGCACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGCGCCTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGCGCAAGGCCTTCGGCGTGATCCCCCAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGCACCTTCCGCAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGCGCAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGCGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCCGCAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCCGTGACCTACCAGATCATCCGCCGCACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACCGCATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGCCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGCGCAGCCTGTTCCGCCAGGCCATCAGCCCCAGCGACCGCGTGAAGCTGTTCCCCCACCGCAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCCGCCTGTAG
配列番号32(pARM2106)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号33(pARM2107)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号34(pARM2108)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号35(pARM2109)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号36(pARM2110)
ATGCCCAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号37(pARM2111)
ATGCCCAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCAGCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCCGTGAACAGCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGAGCGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCAGCTTCAGCATCAGCCCCGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGAGCTGGGACAGCATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAGAGTGTTCATCTTCAGCGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGAAGCGTGATCGAGCAGTTCCCCGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGAAGCGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGCGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACAGCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCAGCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGAGCAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号38(pARM2268)
ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCTTCTGTGGACTCTGCTGACAACCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCTAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCTCTGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCTCTAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCTCATTCTGCTCTCAGTTCTCCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCTCCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCTGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCTTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACTCTTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCTGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACTCTATCCTGAACCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACTCTGACGAGCCTCTGGAGAGAAGGCTGTCCCTGGTGCCAGACTCTGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCTCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGTCTGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCTCCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCTCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGTCTCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCTCTCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCTCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGTCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACTCTGTGCTGCAGGCCCCTATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAACAGATTCTCCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCTCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCTTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCTACCCCTACGACGTGCCCGACTACGCCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCTCAGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGATCTGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
配列番号39(pARM2269)
ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCTTCTGTGGACTCTGCTGACAACCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCTAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCTCTGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCTCTAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCTCATTCTGCTCTCAGTTCTCCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCTCCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCTGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCTTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACTCTTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCTGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACTCTATCCTGAACCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACTCTGACGAGCCTCTGGAGAGAAGGCTGTCCCTGGTGCCAGACTCTGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCTCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGTCTGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCTCCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCTCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGTCTCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCTCTCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCTCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGTCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACTCTGTGCTGCAGGCCCCTATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAACAGATTCTCCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCTCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCTTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCTCAGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGATCTGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTACCCCTACGACGTGCCCGACTACGCCTAG
配列番号40(pARM2381)
ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCTTCTGTGGACTCTGCTGACAACCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCTAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCTCTGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCTCTAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCTCATTCTGCTCTCAGTTCTCCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCTCCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCTGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCTTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACTCTTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCTGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACTCTATCCTGAACCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACTCTGACGAGCCTCTGGAGAGAAGGCTGTCCCTGGTGCCAGACTCTGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCTCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGTCTGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCTCCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCTCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGTCTCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCTCTCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCTCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGTCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACTCTGTGCTGCAGGCCCCTATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAACAGATTCTCCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCTCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCTTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCTCAGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGATCTGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGGACTACAAGGACGATGACGATAAGTAG
配列番号41(pARM2382)
ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCTTCTGTGGACTCTGCTGACAACCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCTAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCTCTGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCTCTAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCTCATTCTGCTCTCAGTTCTCCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCTCCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCTGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCTTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACTCTTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCTGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACTCTATCCTGAACCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACTCTGACGAGCCTCTGGAGAGAAGGCTGTCCCTGGTGCCAGACTCTGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCTCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGTCTGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCTCCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCTCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGTCTCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCTCTCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCTCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGTCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACTCTGTGCTGCAGGCCCCTATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAACAGATTCTCCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCTCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCTTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCTCAGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGATCTGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGGGCGGCGGCAGCGGCGAGCAGAAACTGATCAGCGAAGAGGATCTGAACGGCGGCGGCAGCGGCGAGCAGAAACTGATCAGCGAAGAGGATCTGAACGGCGGCGGCAGCGGCGAGCAGAAACTGATCAGCGAAGAGGATCTGAACTAG
配列番号42(pARM2383)
ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCTTCTGTGGACTCTGCTGACAACCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCTAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCTCTGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCTCTAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCTCATTCTGCTCTCAGTTCTCCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCTCCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCTGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCTTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACTCTTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCTGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACTCTATCCTGAACCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACTCTGACGAGCCTCTGGAGAGAAGGCTGTCCCTGGTGCCAGACTCTGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCTCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGTCTGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCTCCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCTCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGTCTCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCTCTCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCTCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGTCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACTCTGTGCTGCAGGCCCCTATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAACAGATTCTCCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCTCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCTTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCTCAGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGATCTGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGGTGAGCGGCTGGCGGCTGTTCAAGAAGATTAGCTAG
配列番号43(pARM2384)
ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAGAAGGCCAGCGTGGTGTCCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGTCAGACATCTACCAGATCCCTTCTGTGGACTCTGCTGACAACCTGTCTGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCTAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCTCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCTCCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCTCTATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGTCAAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGTATCGGACAGCTGGTGAGTCTGCTGTCCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCTCCTCTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCTCTGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCTGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCTCAGAGATGATCGAGAACATCCAGTCTGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCTCAGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGTCTGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCTCATTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACTCTCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCTCTAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCTGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGATCCACCGGAGCCGGCAAGACCTCACTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCTTCAGAGGGCAAGATCAAGCACAGTGGAAGAATCTCATTCTGCTCTCAGTTCTCCTGGATCATGCCTGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGTGTGTCCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCTCCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGTGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCTCTCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCTGACCTGTACCTGCTGGACTCTCCTTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCTCTAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCTGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACTCTTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCTGTGTCCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGTCTTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACTCTATCCTGAACCCAATCAACTCTATCAGGAAGTTCTCCATCGTGCAGAAGACCCCCCTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACTCTGACGAGCCTCTGGAGAGAAGGCTGTCCCTGGTGCCAGACTCTGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCTCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGTCTGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCTCCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCTCAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGTCTCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCTCTCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCTCTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGTCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACTCTGTGCTGCAGGCCCCTATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGTGGGATCCTGAACAGATTCTCCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCTCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGTCTGAGGGCAGGAGTCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCTTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCTCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCTCAGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGATCTGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGGGCGGCGGCGGCAGCGGCGGCAGCAGCGTGAGCAAGGGCGAGGAGCTGTTCACCGGCGTGGTGCCCATCCTGGTGGAGCTGGACGGCGACGTGAACGGCCACAAGTTCAGCGTGAGCGGCGAGGGCGAGGGCGACGCCACCTACGGCAAGCTGACCCTGAAGTTCATCTGCACCACCGGCAAGCTGCCCGTGCCCTGGCCCACCCTGGTGACCACCCTGACCTACGGCGTGCAGTGCTTCAGCAGGTACCCCGACCACATGAAGCAGCACGACTTCTTCAAGAGCGCCATGCCCGAGGGCTACGTGCAGGAGAGGACCATCTTCTTCAAGGACGACGGCAACTACAAGACCAGGGCCGAGGTGAAGTTCGAGGGCGACACCCTGGTGAACAGGATCGAGCTGAAGGGCATCGACTTCAAGGAGGACGGCAACATCCTGGGCCACAAGCTGGAGTACAACTACAACAGCCACAACGTGTACATCATGGCCGACAAGCAGAAGAACGGCATCAAGGTGAACTTCAAGATCAGGCACAACATCGAGGACGGCAGCGTGCAGCTGGCCGACCACTACCAGCAGAACACCCCCATCGGCGACGGCCCCGTGCTGCTGCCCGACAACCACTACCTGAGCACCCAGAGCGCCCTGAGCAAGGACCCCAACGAGAAGAGGGACCACATGGTGCTGCTGGAGTTCGTGACCGCCGCCGGCATCACCCTGGGCATGGACGAGCTGTACAAGTAG
配列番号44(pARM2491)
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配列番号45(pARM2492)
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配列番号46(pARM2493)
ATGCAGAGGAGCCCCCTGGAGAAGGCTAGCGTGGTGAGCAAGCTGTTCTTCAGCTGGACCAGACCAATCCTGAGGAAGGGCTACAGACAGCGCCTGGAGCTGAGCGACATCTACCAGATCCCCAGCGTGGACAGCGCCGACAACCTGAGCGAGAAGCTGGAGAGAGAGTGGGACAGAGAGCTGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCTGATCAACGCCCTGCGGAGGTGCTTCTTCTGGAGATTCATGTTCTACGGAATCTTCCTGTACCTGGGGGAGGTGACCAAGGCCGTGCAGCCCCTGCTGCTGGGAAGAATCATCGCCAGCTACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCATCGCCATCTACCTGGGCATCGGCCTGTGCCTGCTGTTCATCGTGAGGACCCTGCTGCTGCACCCAGCCATCTTCGGCCTGCACCACATCGGAATGCAGATGAGAATCGCCATGTTCAGCCTGATCTACAAGAAGACCCTGAAGCTGAGCAGCAGGGTGCTGGACAAGATCAGCATCGGACAGCTGGTGAGCCTGCTGAGCAACAACCTGAACAAGTTCGACGAGGGACTGGCCCTGGCCCACTTCGTGTGGATCGCCCCACTGCAGGTGGCCCTGCTGATGGGGCTGATCTGGGAGCTGCTGCAGGCCAGCGCCTTCTGCGGCCTGGGCTTCCTGATCGTGCTGGCCCTGTTCCAGGCCGGCCTGGGCAGAATGATGATGAAGTACAGAGACCAGAGAGCCGGCAAGATCAGCGAGAGACTGGTGATCACCAGCGAGATGATCGAGAACATCCAGAGCGTGAAGGCATACTGCTGGGAGGAGGCCATGGAGAAGATGATCGAGAACCTGAGACAGACCGAGCTGAAGCTGACCCGGAAGGCCGCCTACGTGAGATACTTCAACAGCAGCGCCTTCTTCTTCAGCGGGTTCTTCGTGGTGTTCCTGAGCGTGCTGCCCTACGCCCTGATCAAGGGCATCATCCTGCGGAAGATCTTCACCACCATCAGCTTCTGCATCGTGCTGCGCATGGCCGTGACCCGGCAGTTCCCCTGGGCCGTGCAGACCTGGTACGACAGCCTGGGAGCCATCAACAAGATCCAGGACTTCCTGCAGAAGCAGGAGTACAAGACCCTGGAGTACAACCTGACCACCACCGAGGTGGTGATGGAGAACGTGACCGCCTTCTGGGAGGAGGGATTCGGCGAGCTGTTCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACAGAAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCTGTTCTTCAGCAACTTCAGCCTGCTGGGCACCCCCGTGCTGAAGGACATCAACTTCAAGATCGAGAGAGGACAGCTGCTGGCCGTGGCCGGAAGCACCGGAGCCGGCAAGACCAGCCTGCTGATGGTGATCATGGGAGAGCTGGAGCCCAGCGAGGGCAAGATCAAGCACAGCGGAAGAATCAGCTTCTGCAGCCAGTTCAGCTGGATCATGCCCGGCACCATCAAGGAGAACATCATCTTCGGCGTGAGCTACGACGAGTACAGATACAGAAGCGTGATCAAGGCCTGCCAGCTGGAGGAGGACATCAGCAAGTTCGCAGAGAAGGACAACATCGTGCTGGGAGAGGGCGGCATCACCCTGAGCGGAGGCCAGAGGGCCAGAATCAGCCTGGCAAGAGCAGTGTACAAGGACGCCGACCTGTACCTGCTGGACAGCCCCTTCGGATACCTGGACGTGCTGACCGAGAAGGAGATCTTCGAGAGCTGCGTGTGCAAGCTGATGGCCAACAAGACCAGGATCCTGGTGACCAGCAAGATGGAGCACCTGAAGAAGGCCGACAAGATCCTGATCCTGCACGAGGGCAGCAGCTACTTCTACGGGACCTTCAGCGAGCTGCAGAACCTGCAGCCAGACTTCAGCAGCAAGCTGATGGGCTGCGACAGCTTCGACCAGTTCAGCGCCGAGAGAAGAAACAGCATCCTGACCGAGACCCTGCACAGGTTCAGCCTGGAGGGCGACGCCCCCGTGAGCTGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCTTCAAGCAGACCGGAGAGTTCGGCGAGAAGAGGAAGAACAGCATCCTGAACCCAATCAACAGCATCAGGAAGTTCAGCATCGTGCAGAAGACCCCACTGCAGATGAACGGCATCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCTGGAGAGAAGGCTGAGCCTGGTGCCAGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCATCCTGCCCCGCATCAGCGTGATCAGCACCGGCCCCACCCTGCAGGCCAGGAGGAGGCAGAGCGTGCTGAACCTGATGACCCACAGCGTGAACCAGGGCCAGAACATCCACAGGAAGACCACCGCCAGCACCAGGAAGGTGAGCCTGGCCCCACAGGCCAACCTGACCGAGCTGGACATCTACAGCAGAAGGCTGAGCCAGGAGACCGGCCTGGAGATCAGCGAGGAGATCAACGAGGAGGACCTGAAGGAGTGCTTCTTCGACGACATGGAGAGCATCCCAGCCGTGACCACCTGGAACACCTACCTGAGGTACATCACCGTGCACAAGAGCCTGATCTTCGTGCTGATCTGGTGCCTGGTGATCTTCCTGGCCGAGGTGGCCGCCAGCCTGGTGGTGCTGTGGCTGCTGGGCAACACCCCACTGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCAGAAACAACAGCTACGCCGTGATCATCACCAGCACCAGCAGCTACTACGTGTTCTACATCTACGTGGGAGTGGCCGACACCCTGCTGGCCATGGGCTTCTTCAGAGGCCTGCCACTGGTGCACACCCTGATCACCGTGAGCAAGATCCTGCACCACAAGATGCTGCACAGCGTGCTGCAGGCCCCCATGAGCACCCTGAACACCCTGAAGGCCGGCGGGATCCTGAACAGATTCAGCAAGGACATCGCCATCCTGGACGACCTGCTGCCCCTGACCATCTTCGACTTCATCCAGCTGCTGCTGATCGTGATCGGAGCCATCGCCGTGGTGGCCGTGCTGCAGCCCTACATCTTCGTGGCCACCGTGCCAGTGATCGTGGCCTTCATCATGCTGAGAGCCTACTTCCTGCAGACCAGCCAGCAGCTGAAGCAGCTGGAGAGCGAGGGCAGGAGCCCAATCTTCACCCACCTGGTGACCAGCCTGAAGGGACTGTGGACCCTGAGGGCCTTCGGCCGGCAGCCCTACTTCGAGACCCTGTTCCACAAGGCCCTGAACCTGCACACCGCCAACTGGTTCCTGTACCTGAGCACCCTGCGCTGGTTCCAGATGAGAATCGAGATGATCTTCGTGATCTTCTTCATCGCCGTGACCTTCATCTCCATCCTGACCACCGGCGAGGGAGAGGGAAGAGTGGGCATCATCCTGACCCTGGCCATGAACATCATGAGCACCCTGCAGTGGGCTGTGAACTCCAGCATCGACGTGGACAGCCTGATGAGGTCTGTGAGCAGGGTGTTCAAGTTCATCGACATGCCAACCGAGGGCAAGCCTACCAAGAGCACCAAGCCATACAAGAACGGCCAGCTGAGCAAGGTGATGATCATCGAGAACAGCCACGTGAAGAAGGACGACATCTGGCCCAGCGGCGGCCAGATGACCGTGAAGGACCTGACCGCCAAGTACACCGAGGGCGGCAACGCCATCCTGGAGAACATCTCCTTCTCAATCAGCCCTGGCCAGAGGGTGGGCCTGCTGGGAAGAACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCTGCTGAGCGCCTTCCTGAGACTGCTGAACACCGAGGGCGAGATCCAGATCGACGGCGTGTCTTGGGACTCAATCACCCTGCAGCAGTGGAGGAAGGCCTTCGGCGTGATCCCACAGAAGGTGTTCATCTTCTCTGGAACCTTCAGAAAGAACCTGGACCCCTACGAGCAGTGGAGCGACCAGGAGATCTGGAAGGTGGCCGACGAGGTGGGCCTGAGATCTGTGATCGAGCAGTTCCCTGGCAAGCTGGACTTCGTGCTGGTGGACGGGGGCTGCGTGCTGAGCCACGGCCACAAGCAGCTGATGTGCCTGGCCAGATCTGTGCTGAGCAAGGCCAAGATCCTGCTGCTGGACGAGCCCAGTGCCCACCTGGACCCAGTGACCTACCAGATCATCAGAAGAACCCTGAAGCAGGCCTTCGCCGACTGCACCGTGATCCTGTGCGAGCACAGGATCGAGGCCATGCTGGAGTGCCAGCAGTTCCTGGTGATCGAGGAGAACAAGGTGCGGCAGTACGACTCCATCCAGAAGCTGCTGAACGAGAGGAGCCTGTTCCGGCAGGCCATCAGCCCCTCCGACAGGGTGAAGCTGTTCCCCCACCGGAACAGCAGCAAGTGCAAGTCTAAGCCCCAGATCGCCGCCCTGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGTGCAGGACACCAGGCTGTAG
mRNA配列
配列番号47(mARM764)
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配列番号48(mARM766)
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配列番号49(mARM1831)
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配列番号50(mARM1832)
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配列番号51(mARM1833)
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配列番号52(mARM1834)
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配列番号53(mARM1835)
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配列番号54(mARM1836)
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配列番号55(mARM1880)
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配列番号56(mARM1947)
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配列番号57(mARM1948)
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配列番号58(mARM2047)
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配列番号59(mARM2048)
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配列番号60(mARM2049)
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配列番号61(mARM2088)
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配列番号62(mARM2089)
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配列番号63(mARM2090)
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配列番号64(mARM2091)
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配列番号65(mARM2092)
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配列番号66(mARM2093)
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配列番号67(mARM2094)
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配列番号68(mARM2095)
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配列番号69(mARM2096)
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配列番号70(mARM2097)
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配列番号71(mARM2098)
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配列番号72(mARM2099)
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配列番号73(mARM2101)
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配列番号74(mARM2102)
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配列番号75(mARM2103)
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配列番号76(mARM2104)
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配列番号77(mARM2105)
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配列番号78(mARM2106)
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配列番号79(mARM2107)
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配列番号80(mARM2108)
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配列番号81(mARM2109)
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配列番号82(mARM2110)
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配列番号83(mARM2111)
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配列番号84(mARM2268)
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配列番号85(mARM2269)
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配列番号86(mARM2381)
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配列番号87(mARM2382)
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配列番号88(mARM2383)
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配列番号89(mARM2384)
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配列番号90(mARM2491)
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配列番号91(mARM2492)
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配列番号92(mARM2493)
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ペプチド配列
配列番号93(天然hCFTR)
MQRSPLEKAS VVSKLFFSWT RPILRKGYRQ RLELSDIYQI PSVDSADNLS EKLEREWDRE
LASKKNPKLI NALRRCFFWR FMFYGIFLYL GEVTKAVQPL LLGRIIASYD PDNKEERSIA
IYLGIGLCLL FIVRTLLLHP AIFGLHHIGM QMRIAMFSLI YKKTLKLSSR VLDKISIGQL
VSLLSNNLNK FDEGLALAHF VWIAPLQVAL LMGLIWELLQ ASAFCGLGFL IVLALFQAGL
GRMMMKYRDQ RAGKISERLV ITSEMIENIQ SVKAYCWEEA MEKMIENLRQ TELKLTRKAA
YVRYFNSSAF FFSGFFVVFL SVLPYALIKG IILRKIFTTI SFCIVLRMAV TRQFPWAVQT
WYDSLGAINK IQDFLQKQEY KTLEYNLTTT EVVMENVTAF WEEGFGELFE KAKQNNNNRK
TSNGDDSLFF SNFSLLGTPV LKDINFKIER GQLLAVAGST GAGKTSLLMV IMGELEPSEG
KIKHSGRISF CSQFSWIMPG TIKENIIFGV SYDEYRYRSV IKACQLEEDI SKFAEKDNIV
LGEGGITLSG GQRARISLAR AVYKDADLYL LDSPFGYLDV LTEKEIFESC VCKLMANKTR
ILVTSKMEHL KKADKILILH EGSSYFYGTF SELQNLQPDF SSKLMGCDSF DQFSAERRNS
ILTETLHRFS LEGDAPVSWT ETKKQSFKQT GEFGEKRKNS ILNPINSIRK FSIVQKTPLQ
MNGIEEDSDE PLERRLSLVP DSEQGEAILP RISVISTGPT LQARRRQSVL NLMTHSVNQG
QNIHRKTTAS TRKVSLAPQA NLTELDIYSR RLSQETGLEI SEEINEEDLK ECFFDDMESI
PAVTTWNTYL RYITVHKSLI FVLIWCLVIF LAEVAASLVV LWLLGNTPLQ DKGNSTHSRN
NSYAVIITST SSYYVFYIYV GVADTLLAMG FFRGLPLVHT LITVSKILHH KMLHSVLQAP
MSTLNTLKAG GILNRFSKDI AILDDLLPLT IFDFIQLLLI VIGAIAVVAV LQPYIFVATV
PVIVAFIMLR AYFLQTSQQL KQLESEGRSP IFTHLVTSLK GLWTLRAFGR QPYFETLFHK
ALNLHTANWF LYLSTLRWFQ MRIEMIFVIF FIAVTFISIL TTGEGEGRVG IILTLAMNIM
STLQWAVNSS IDVDSLMRSV SRVFKFIDMP TEGKPTKSTK PYKNGQLSKV MIIENSHVKK
DDIWPSGGQM TVKDLTAKYT EGGNAILENI SFSISPGQRV GLLGRTGSGK STLLSAFLRL
LNTEGEIQID GVSWDSITLQ QWRKAFGVIP QKVFIFSGTF RKNLDPYEQW SDQEIWKVAD
EVGLRSVIEQ FPGKLDFVLV DGGCVLSHGH KQLMCLARSV LSKAKILLLD EPSAHLDPVT
YQIIRRTLKQ AFADCTVILC EHRIEAMLEC QQFLVIEENK VRQYDSIQKL LNERSLFRQA
ISPSDRVKLF PHRNSSKCKS KPQIAALKEE TEEEVQDTRL
配列番号94(pARM764)
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配列番号95(pARM1880)
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配列番号96(pARM2110)
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配列番号97(pARM2111)
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配列番号98(pARM1835)
MQRSPLEKASVVSKLFFSWTRPILRKGYRQRLELSDIYQIPSVDSADNLSEKLEREWDRELASKKNPKLINALRRCFFWRFMFYGIFLYLGEVTKAVQPLLLGRIIASYDPDNKEERSIAIYLGIGLCLLFIVRTLLLHPAIFGLHHIGMQMRIAMFSLIYKKTLKLSSRVLDKISIGQLVSLLSNNLNKFDEGLALAHFVWIAPLQVALLMGLIWELLQASAFCGLGFLIVLALFQAGLGRMMMKYRDQRAGKISERLVITSEMIENIQSVKAYCWEEAMEKMIENLRQTELKLTRKAAYVRYFNSSAFFFSGFFVVFLSVLPYALIKGIILRKIFTTISFCIVLRMAVTRQFPWAVQTWYDSLGAINKIQDFLQKQEYKTLEYNLTTTEVVMENVTAFWEEGFGELFEKAKQNNNNRKTSNGDDSLFFSNFSLLGTPVLKDINFKIERGQLLAVAGSTGAGKTSLLMVIMGELEPSEGKIKHSGRISFCSQFSWIMPGTIKENIIFGVSYDEYRYRSVIKACQLEEDISKFAEKDNIVLGEGGITLSGGQRARISLARAVYKDADLYLLDSPFGYLDVLTEKEIFESCVCKLMANKTRILVTSKMEHLKKADKILILHEGSSYFYGTFSELQNLQPDFSSKLMGCDSFDQFSAERRNSILTETLHRFSLEGDAPVSWTETKKQSFKQTGEFGEKRKNSILNPINSIRKFSIVQKTPLQMNGIEEDSDEPLERRLSLVPDSEQGEAILPRISVISTGPTLQARRRQSVLNLMTHSVNQGQNIHRKTTASTRKVSLAPQANLTELDIYSRRLSQETGLEISEEINEEDLKECFFDDMESIPAVTTWNTYLRYITVHKSLIFVLIWCLVIFLAEVAASLVVLWLLGNTPLQDKGNSTHSRNNSYAVIITSTSSYYVFYIYVGVADTLLAMGFFRGLPLVHTLITVSKILHHKMLHSVLQAPMSTLNTLKAGGILNRFSKDIAILDDLLPLTIFDFIQLLLIVIGAIAVVAVLQPYIFVATVPVIVAFIMLRAYFLQTSQQLKQLESEGRSPIFTHLVTSLKGLWTLRAFGRQPYFETLFHKALNLHTANWFLYLSTLRWFQMRIEMIFVIFFIAVTFISILTTGEGEGRVGIILTLAMNIMSTLQWAVNSSIDVDSLMRSVSRVFKFIDMPTEGKPTKSTKPYKNGQLSKVMIIENSHVKKDDIWPSGGQMTVKDLTAKYTEGGNAILENISFSISPGQRVGLLGRTGSGKSTLLSAFLRLLNTEGEIQIDGVSWDSITLQQWRKAFGVIPQKVFIFSGTFRKNLDPYEQWSDQEIWKVADEVGLRSVIEQFPGKLDFVLVDGGCVLSHGHKQLMCLARSVLSKAKILLLDEPSAHLDPVTYQIIRRTLKQAFADCTVILCEHRIEAMLECQQFLVIEENKVRQYDSIQKLLNERSLFRQAISPSDRVKLFPHRNSSKCKSKPQIAALKEETEEEVQDTRL*
配列番号99(pARM2492)
MQRSPLEKASVVSKLFFSWTRPILRKGYRQRLELSDIYQIPSVDSADNLSEKLEREWDRELASKKNPKLINALRRCFFWRFMFYGIFLYLGEVTKAVQPLLLGRIIASYDPDNKEERSIAIYLGIGLCLLFIVRTLLLHPAIFGLHHIGMQMRIAMFSLIYKKTLKLSSRVLDKISIGQLVSLLSNNLNKFDEGLALAHFVWIAPLQVALLMGLIWELLQASAFCGLGFLIVLALFQAGLGRMMMKYRDQRAGKISERLVITSEMIENIQSVKAYCWEEAMEKMIENLRQTELKLTRKAAYVRYFNSSAFFFSGFFVVFLSVLPYALIKGIILRKIFTTISFCIVLRMAVTRQFPWAVQTWYDSLGAINKIQDFLQKQEYKTLEYNLTTTEVVMENVTAFWEEGFGELFEKAKQNNNNRKTSNGDDSLFFSNFSLLGTPVLKDINFKIERGQLLAVAGSTGAGKTSLLMVIMGELEPSEGKIKHSGRISFCSQFSWIMPGTIKENIIFGVSYDEYRYRSVIKACQLEEDISKFAEKDNIVLGEGGITLSGGQRARISLARAVYKDADLYLLDSPFGYLDVLTEKEIFESCVCKLMANKTRILVTSKMEHLKKADKILILHEGSSYFYGTFSELQNLQPDFSSKLMGCDSFDQFSAERRNSILTETLHRFSLEGDAPVSWTETKKQSFKQTGEFGEKRKNSILNPINSIRKFSIVQKTPLQMNGIEEDSDEPLERRLSLVPDSEQGEAILPRISVISTGPTLQARRRQSVLNLMTHSVNQGQNIHRKTTASTRKVSLAPQANLTELDIYSRRLSQETGLEISEEINEEDLKECFFDDMESIPAVTTWNTYLRYITVHKSLIFVLIWCLVIFLAEVAASLVVLWLLGNTPLQDKGNSTHSRNNSYAVIITSTSSYYVFYIYVGVADTLLAMGFFRGLPLVHTLITVSKILHHKMLHSVLQAPMSTLNTLKAGGILNRFSKDIAILDDLLPLTIFDFIQLLLIVIGAIAVVAVLQPYIFVATVPVIVAFIMLRAYFLQTSQQLKQLESEGRSPIFTHLVTSLKGLWTLRAFGRQPYFETLFHKALNLHTANWFLYLSTLRWFQMRIEMIFVIFFIAVTFISILTTGEGEGRVGIILTLAMNIMSTLQWAVNSSIDVDSLMRSVSRVFKFIDMPTEGKPTKSTKPYKNGQLSKVMIIENSHVKKDDIWPSGGQMTVKDLTAKYTEGGNAILENISFSISPGQRVGLLGRTGSGKSTLLSAFLRLLNTEGEIQIDGVSWDSITLQQWRKAFGVIPQKVFIFSGTFRKNLDPYEQWSDQEIWKVADEVGLRSVIEQFPGKLDFVLVDGGCVLSHGHKQLMCLARSVLSKAKILLLDEPSAHLDPVTYQIIRRTLKQAFADCTVILCEHRIEAMLECQQFLVIEENKVRQYDSIQKLLNERSLFRQAISPSDRVKLFPHRNSSKCKSKPQIAALKEETEEEVQDTRL*
mRNA ORF(リードの選択)
配列番号100(1831)
AUGCAGCGCAGCCCCCUCGAGAAGGCCAGCGUGGUGAGCAAGCUGUUCUUCAGCUGGACCCGCCCCAUCCUGCGCAAGGGCUACCGCCAGCGCCUGGAGCUGAGCGACAUCUACCAGAUCCCCAGCGUGGACAGCGCCGACAACCUGAGCGAGAAGCUGGAGCGCGAGUGGGACCGCGAGCUGGCCAGCAAGAAGAACCCCAAGCUGAUCAACGCCCUGCGCCGCUGCUUCUUCUGGCGCUUCAUGUUCUACGGCAUCUUCCUGUACCUGGGCGAGGUGACCAAGGCCGUGCAGCCCCUGCUGCUGGGCCGCAUCAUCGCCAGCUACGACCCCGACAACAAGGAGGAGCGCAGCAUCGCCAUCUACCUGGGCAUCGGCCUGUGCCUGCUGUUCAUCGUGCGCACCCUGCUGCUGCACCCCGCCAUCUUCGGCCUGCACCACAUCGGCAUGCAGAUGCGCAUCGCCAUGUUCAGCCUGAUCUACAAGAAGACCCUGAAGCUGAGCAGCCGCGUGCUGGACAAGAUCAGCAUCGGCCAGCUGGUGAGCCUGCUGAGCAACAACCUGAACAAGUUCGACGAGGGCCUGGCCCUGGCCCACUUCGUGUGGAUCGCCCCCCUGCAGGUGGCCCUGCUGAUGGGCCUGAUCUGGGAGCUGCUGCAGGCCAGCGCCUUCUGCGGCCUGGGCUUCCUGAUCGUGCUGGCCCUGUUCCAGGCCGGCCUGGGCCGCAUGAUGAUGAAGUACCGCGACCAGCGCGCCGGCAAGAUCAGCGAGCGCCUGGUGAUCACCAGCGAGAUGAUCGAGAACAUCCAGAGCGUGAAGGCCUACUGCUGGGAGGAGGCCAUGGAGAAGAUGAUCGAGAACCUGCGCCAGACCGAGCUGAAGCUGACCCGCAAGGCCGCCUACGUGCGCUACUUCAACAGCAGCGCCUUCUUCUUCAGCGGCUUCUUCGUGGUGUUCCUGAGCGUGCUGCCCUACGCCCUGAUCAAGGGCAUCAUCCUGCGCAAGAUCUUCACCACCAUCAGCUUCUGCAUCGUGCUGCGCAUGGCCGUGACCCGCCAGUUCCCCUGGGCCGUGCAGACCUGGUACGACAGCCUGGGCGCCAUCAACAAGAUCCAGGACUUCCUGCAGAAGCAGGAGUACAAGACCCUGGAGUACAACCUGACCACCACCGAGGUGGUGAUGGAGAACGUGACCGCCUUCUGGGAGGAGGGCUUCGGCGAGCUGUUCGAGAAGGCCAAGCAGAACAACAACAACCGCAAGACCAGCAACGGCGACGACAGCCUGUUCUUCAGCAACUUCAGCCUGCUGGGCACCCCCGUGCUGAAGGACAUCAACUUCAAGAUCGAGCGCGGCCAGCUGCUGGCCGUGGCCGGCAGCACCGGCGCCGGCAAGACCAGCCUGCUGAUGGUGAUCAUGGGCGAGCUGGAGCCCAGCGAGGGCAAGAUCAAGCACAGCGGCCGCAUCAGCUUCUGCAGCCAGUUCAGCUGGAUCAUGCCCGGCACCAUCAAGGAGAACAUCAUCUUCGGCGUGAGCUACGACGAGUACCGCUACCGCAGCGUGAUCAAGGCCUGCCAGCUGGAGGAGGACAUCAGCAAGUUCGCCGAGAAGGACAACAUCGUGCUGGGCGAGGGCGGCAUCACCCUGAGCGGCGGCCAGCGCGCCCGCAUCAGCCUGGCCCGCGCCGUGUACAAGGACGCCGACCUGUACCUGCUGGACAGCCCCUUCGGCUACCUGGACGUGCUGACCGAGAAGGAGAUCUUCGAGAGCUGCGUGUGCAAGCUGAUGGCCAACAAGACCCGCAUCCUGGUGACCAGCAAGAUGGAGCACCUGAAGAAGGCCGACAAGAUCCUGAUCCUGCACGAGGGCAGCAGCUACUUCUACGGCACCUUCAGCGAGCUGCAGAACCUGCAGCCCGACUUCAGCAGCAAGCUGAUGGGCUGCGACAGCUUCGACCAGUUCAGCGCCGAGCGCCGCAACAGCAUCCUGACCGAGACCCUGCACCGCUUCAGCCUGGAGGGCGACGCCCCCGUGAGCUGGACCGAGACCAAGAAGCAGAGCUUCAAGCAGACCGGCGAGUUCGGCGAGAAGCGCAAGAACAGCAUCCUGAACCCCAUCAACAGCAUCCGCAAGUUCAGCAUCGUGCAGAAGACCCCCCUGCAGAUGAACGGCAUCGAGGAGGACAGCGACGAGCCCCUGGAGCGCCGCCUGAGCCUGGUGCCCGACAGCGAGCAGGGCGAGGCCAUCCUGCCCCGCAUCAGCGUGAUCAGCACCGGCCCCACCCUGCAGGCCCGCCGCCGCCAGAGCGUGCUGAACCUGAUGACCCACAGCGUGAACCAGGGCCAGAACAUCCACCGCAAGACCACCGCCAGCACCCGCAAAGUGAGCCUGGCCCCCCAGGCCAACCUGACCGAGCUGGACAUCUACAGCCGCCGCCUGAGCCAGGAGACCGGCCUGGAGAUCAGCGAGGAGAUCAACGAGGAGGACCUGAAGGAGUGCUUCUUCGACGACAUGGAGAGCAUCCCCGCCGUGACCACCUGGAACACCUACCUGCGCUACAUCACCGUGCACAAGAGCCUGAUCUUCGUGCUGAUCUGGUGCCUGGUGAUCUUCCUGGCCGAGGUGGCCGCCAGCCUGGUGGUGCUGUGGCUGCUGGGCAACACCCCCCUGCAGGACAAGGGCAACAGCACCCACAGCCGCAACAACAGCUACGCCGUGAUCAUCACCAGCACCAGCAGCUACUACGUGUUCUACAUCUACGUGGGCGUGGCCGACACCCUGCUGGCCAUGGGCUUCUUCCGCGGCCUGCCCCUGGUGCACACCCUGAUCACCGUGAGCAAGAUCCUGCACCACAAGAUGCUGCACAGCGUGCUGCAGGCCCCCAUGAGCACCCUGAACACCCUGAAGGCCGGCGGCAUCCUGAACCGCUUCAGCAAGGACAUCGCCAUCCUGGACGACCUGCUGCCCCUGACCAUCUUCGACUUCAUCCAGCUGCUGCUGAUCGUGAUCGGCGCCAUCGCCGUGGUGGCCGUGCUGCAGCCCUACAUCUUCGUGGCCACCGUGCCCGUGAUCGUGGCCUUCAUCAUGCUGCGCGCCUACUUCCUGCAGACCAGCCAGCAGCUGAAGCAGCUGGAGAGCGAGGGCCGCAGCCCCAUCUUCACCCACCUGGUGACCAGCCUGAAGGGCCUGUGGACCCUGCGCGCCUUCGGCCGCCAGCCCUACUUCGAGACCCUGUUCCACAAGGCCCUGAACCUGCACACCGCCAACUGGUUCCUGUACCUGAGCACCCUGCGCUGGUUCCAGAUGCGCAUCGAGAUGAUCUUCGUGAUCUUCUUCAUCGCCGUGACCUUCAUCAGCAUCCUGACCACCGGCGAGGGCGAGGGCCGCGUGGGCAUCAUCCUGACCCUGGCCAUGAACAUCAUGAGCACCCUGCAGUGGGCCGUGAACAGCAGCAUCGACGUGGACAGCCUGAUGCGCAGCGUGAGCCGCGUGUUCAAGUUCAUCGACAUGCCCACCGAGGGCAAGCCCACCAAGAGCACCAAGCCCUACAAGAACGGCCAGCUGAGCAAGGUGAUGAUCAUCGAGAACAGCCACGUGAAGAAGGACGACAUCUGGCCCAGCGGCGGCCAGAUGACCGUGAAGGACCUGACCGCCAAGUACACCGAGGGCGGCAACGCCAUCCUGGAGAACAUCAGCUUCAGCAUCAGCCCCGGCCAGCGCGUGGGCCUGCUGGGCCGCACCGGCAGCGGCAAGAGCACCCUGCUGAGCGCCUUCCUGCGCCUGCUGAACACCGAGGGCGAGAUCCAGAUCGACGGCGUGAGCUGGGACAGCAUCACCCUGCAGCAGUGGCGCAAGGCCUUCGGCGUGAUCCCCCAGAAGGUGUUCAUCUUCAGCGGCACCUUCCGCAAGAACCUGGACCCCUACGAGCAGUGGAGCGACCAGGAGAUCUGGAAGGUGGCCGACGAGGUGGGCCUGCGCAGCGUGAUCGAGCAGUUCCCCGGCAAGCUGGACUUCGUGCUGGUGGACGGCGGCUGCGUGCUGAGCCACGGCCACAAGCAGCUGAUGUGCCUGGCCCGCAGCGUGCUGAGCAAGGCCAAGAUCCUGCUGCUGGACGAGCCCAGCGCCCACCUGGACCCCGUGACCUACCAGAUCAUCCGCCGCACCCUGAAGCAGGCCUUCGCCGACUGCACCGUGAUCCUGUGCGAGCACCGCAUCGAGGCCAUGCUGGAGUGCCAGCAGUUCCUGGUGAUCGAGGAGAACAAGGUGCGCCAGUACGACAGCAUCCAGAAGCUGCUGAACGAGCGCAGCCUGUUCCGCCAGGCCAUCAGCCCCAGCGACCGCGUGAAGCUUUUCCCCCACCGCAACAGCAGCAAGUGCAAGAGCAAGCCCCAGAUCGCCGCCCUGAAGGAGGAGACCGAGGAGGAGGUGCAGGACACCCGCCUGUAG
配列番号101(1835)
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配列番号102(2093)
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配列番号103(2095)
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配列番号104(2096)
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配列番号105(2099)
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UTR mRNA





























【表3-1】
【表3-2】















【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【表4-4】
【表4-5】
【表4-6】
【表4-7】
配列番号146(米国特許第9,181,321号のコンパレーター配列)
AUGCAGCGGUCCCCGCUCGAAAAGGCCAGUGUCGUGUCCAAACUCUUCUUCUCAUGGACUCGGCCUAUCCUUAGAAAGGGGUAUCGGCAGAGGCUUGAGUUGUCUGACAUCUACCAGAUCCCCUCGGUAGAUUCGGCGGAUAACCUCUCGGAGAAGCUCGAACGGGAAUGGGACCGCGAACUCGCGUCUAAGAAAAACCCGAAGCUCAUCAACGCACUGAGAAGGUGCUUCUUCUGGCGGUUCAUGUUCUACGGUAUCUUCUUGUAUCUCGGGGAGGUCACAAAAGCAGUCCAACCCCUGUUGUUGGGUCGCAUUAUCGCCUCGUACGACCCCGAUAACAAAGAAGAACGGAGCAUCGCGAUCUACCUCGGGAUCGGACUGUGUUUGCUUUUCAUCGUCAGAACACUUUUGUUGCAUCCAGCAAUCUUCGGCCUCCAUCACAUCGGUAUGCAGAUGCGAAUCGCUAUGUUUAGCUUGAUCUACAAAAAGACACUGAAACUCUCGUCGCGGGUGUUGGAUAAGAUUUCCAUCGGUCAGUUGGUGUCCCUGCUUAGUAAUAACCUCAACAAAUUCGAUGAGGGACUGGCGCUGGCACAUUUCGUGUGGAUUGCCCCGUUGCAAGUCGCCCUUUUGAUGGGCCUUAUUUGGGAGCUGUUGCAGGCAUCUGCCUUUUGUGGCCUGGGAUUUCUGAUUGUGUUGGCAUUGUUUCAGGCUGGGCUUGGGCGGAUGAUGAUGAAGUAUCGCGACCAGAGAGCGGGUAAAAUCUCGGAAAGACUCGUCAUCACUUCGGAAAUGAUCGAAAACAUCCAGUCGGUCAAAGCCUAUUGCUGGGAAGAAGCUAUGGAGAAGAUGAUUGAAAACCUCCGCCAAACUGAGCUGAAACUGACCCGCAAGGCGGCGUAUGUCCGGUAUUUCAAUUCGUCAGCGUUCUUCUUUUCCGGGUUCUUCGUUGUCUUUCUCUCGGUUUUGCCUUAUGCCUUGAUUAAGGGGAUUAUCCUCCGCAAGAUUUUCACCACGAUUUCGUUCUGCAUUGUAUUGCGCAUGGCAGUGACACGGCAAUUUCCGUGGGCCGUGCAGACAUGGUAUGACUCGCUUGGAGCGAUCAACAAAAUCCAAGACUUCUUGCAAAAGCAAGAGUACAAGACCCUGGAGUACAAUCUUACUACUACGGAGGUAGUAAUGGAGAAUGUGACGGCUUUUUGGGAAGAGGGUUUUGGAGAACUGUUUGAGAAAGCAAAGCAGAAUAACAACAACCGCAAGACCUCAAAUGGGGACGAUUCCCUGUUUUUCUCGAACUUCUCCCUGCUCGGAACACCCGUGUUGAAGGACAUCAAUUUCAAGAUUGAGAGGGGACAGCUUCUCGCGGUAGCGGGAAGCACUGGUGCGGGAAAAACUAGCCUCUUGAUGGUGAUUAUGGGGGAGCUUGAGCCCAGCGAGGGGAAGAUUAAACACUCCGGGCGUAUCUCAUUCUGUAGCCAGUUUUCAUGGAUCAUGCCCGGAACCAUUAAAGAGAACAUCAUUUUCGGAGUAUCCUAUGAUGAGUACCGAUACAGAUCGGUCAUUAAGGCGUGCCAGUUGGAAGAGGACAUUUCUAAGUUCGCCGAGAAGGAUAACAUCGUCUUGGGAGAAGGGGGUAUUACAUUGUCGGGAGGGCAGCGAGCGCGGAUCAGCCUCGCGAGAGCGGUAUACAAAGAUGCAGAUUUGUAUCUGCUUGAUUCACCGUUUGGAUACCUCGACGUAUUGACAGAAAAAGAAAUCUUCGAGUCGUGCGUGUGUAAACUUAUGGCUAAUAAGACGAGAAUCCUGGUGACAUCAAAAAUGGAACACCUUAAGAAGGCGGACAAGAUCCUGAUCCUCCACGAAGGAUCGUCCUACUUUUACGGCACUUUCUCAGAGUUGCAAAACUUGCAGCCGGACUUCUCAAGCAAACUCAUGGGGUGUGACUCAUUCGACCAGUUCAGCGCGGAACGGCGGAACUCGAUCUUGACGGAAACGCUGCACCGAUUCUCGCUUGAGGGUGAUGCCCCGGUAUCGUGGACCGAGACAAAGAAGCAGUCGUUUAAGCAGACAGGAGAAUUUGGUGAGAAAAGAAAGAACAGUAUCUUGAAUCCUAUUAACUCAAUUCGCAAGUUCUCAAUCGUCCAGAAAACUCCACUGCAGAUGAAUGGAAUUGAAGAGGAUUCGGACGAACCCCUGGAGCGCAGGCUUAGCCUCGUGCCGGAUUCAGAGCAAGGGGAGGCCAUUCUUCCCCGGAUUUCGGUGAUUUCAACCGGACCUACACUUCAGGCGAGGCGAAGGCAAUCCGUGCUCAACCUCAUGACGCAUUCGGUAAACCAGGGGCAAAACAUUCACCGCAAAACGACGGCCUCAACGAGAAAAGUGUCACUUGCACCCCAGGCGAAUUUGACUGAACUCGACAUCUACAGCCGUAGGCUUUCGCAAGAAACCGGACUUGAGAUCAGCGAAGAAAUCAAUGAAGAAGAUUUGAAAGAGUGUUUCUUUGAUGACAUGGAAUCAAUCCCAGCGGUGACAACGUGGAACACAUACUUGCGUUACAUCACGGUGCACAAGUCCUUGAUUUUCGUCCUCAUCUGGUGUCUCGUGAUCUUUCUCGCUGAGGUCGCAGCGUCACUUGUGGUCCUCUGGCUGCUUGGUAAUACGCCCUUGCAAGACAAAGGCAAUUCUACACACUCAAGAAACAAUUCCUAUGCCGUGAUUAUCACUUCUACAAGCUCGUAUUACGUGUUUUACAUCUACGUAGGAGUGGCCGACACUCUGCUCGCGAUGGGUUUCUUCCGAGGACUCCCACUCGUUCACACGCUUAUCACUGUCUCCAAGAUUCUCCACCAUAAGAUGCUUCAUAGCGUACUGCAGGCUCCCAUGUCCACCUUGAAUACGCUCAAGGCGGGAGGUAUUUUGAAUCGCUUCUCAAAAGAUAUUGCAAUUUUGGAUGACCUUCUGCCCCUGACGAUCUUCGACUUCAUCCAGUUGUUGCUGAUCGUGAUUGGGGCUAUUGCAGUAGUCGCUGUCCUCCAGCCUUACAUUUUUGUCGCGACCGUUCCGGUGAUCGUGGCGUUUAUCAUGCUGCGGGCCUAUUUCUUGCAGACGUCACAGCAGCUUAAGCAACUGGAGUCUGAAGGGAGGUCGCCUAUCUUUACGCAUCUUGUGACCAGUUUGAAGGGAUUGUGGACGUUGCGCGCCUUUGGCAGGCAGCCCUACUUUGAAACACUGUUCCACAAAGCGCUGAAUCUCCAUACGGCAAAUUGGUUUUUGUAUUUGAGUACCCUCCGAUGGUUUCAGAUGCGCAUUGAGAUGAUUUUUGUGAUCUUCUUUAUCGCGGUGACUUUUAUCUCCAUCUUGACCACGGGAGAGGGCGAGGGACGGGUCGGUAUUAUCCUGACACUCGCCAUGAACAUUAUGAGCACUUUGCAGUGGGCAGUGAACAGCUCGAUUGAUGUGGAUAGCCUGAUGAGGUCCGUUUCGAGGGUCUUUAAGUUCAUCGACAUGCCGACGGAGGGAAAGCCCACAAAAAGUACGAAACCCUAUAAGAAUGGGCAAUUGAGUAAGGUAAUGAUCAUCGAGAACAGUCACGUGAAGAAGGAUGACAUCUGGCCUAGCGGGGGUCAGAUGACCGUGAAGGACCUGACGGCAAAAUACACCGAGGGAGGGAACGCAAUCCUUGAAAACAUCUCGUUCAGCAUUAGCCCCGGUCAGCGUGUGGGGUUGCUCGGGAGGACCGGGUCAGGAAAAUCGACGUUGCUGUCGGCCUUCUUGAGACUUCUGAAUACAGAGGGUGAGAUCCAGAUCGACGGCGUUUCGUGGGAUAGCAUCACCUUGCAGCAGUGGCGGAAAGCGUUUGGAGUAAUCCCCCAAAAGGUCUUUAUCUUUAGCGGAACCUUCCGAAAGAAUCUCGAUCCUUAUGAACAGUGGUCAGAUCAAGAGAUUUGGAAAGUCGCGGACGAGGUUGGCCUUCGGAGUGUAAUCGAGCAGUUUCCGGGAAAACUCGACUUUGUCCUUGUAGAUGGGGGAUGCGUCCUGUCGCAUGGGCACAAGCAGCUCAUGUGCCUGGCGCGAUCCGUCCUCUCUAAAGCGAAAAUUCUUCUCUUGGAUGAACCUUCGGCCCAUCUGGACCCGGUAACGUAUCAGAUCAUCAGAAGGACACUUAAGCAGGCGUUUGCCGACUGCACGGUGAUUCUCUGUGAGCAUCGUAUCGAGGCCAUGCUCGAAUGCCAGCAAUUUCUUGUCAUCGAAGAGAAUAAGGUCCGCCAGUACGACUCCAUCCAGAAGCUGCUUAAUGAGAGAUCAUUGUUCCGGCAGGCGAUUUCACCAUCCGAUAGGGUGAAACUUUUUCCACACAGAAAUUCGUCGAAGUGCAAGUCCAAACCGCAGAUCGCGGCCUUGAAAGAAGAGACUGAAGAAGAAGUUCAAGACACGCGUCUUUAA
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【配列表】
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【国際調査報告】