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特表2023-524127ＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するためのメチルチオニニウム化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-08
(54)【発明の名称】ＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するためのメチルチオニニウム化合物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5415 20060101AFI20230601BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20230601BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/4045 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/7052 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/664 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/4965 20060101ALI20230601BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230601BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20230601BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5415
A61P31/14
A61K31/47
A61P43/00 121
A61K31/513
A61K31/427
A61K31/4045
A61K31/7052
A61K31/664
A61K31/4965
A61K39/395 N
A61K31/573
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022567225
(86)(22)【出願日】2021-04-30
(85)【翻訳文提出日】2022-12-26
(86)【国際出願番号】 EP2021061481
(87)【国際公開番号】W WO2021224145
(87)【国際公開日】2021-11-11
(31)【優先権主張番号】2006659.3
(32)【優先日】2020-05-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507092676
【氏名又は名称】ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ウィスチク，クロード ミシェル
(72)【発明者】
【氏名】アラスト，モハマド
(72)【発明者】
【氏名】マザネッツ，マイケル フィリップ
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB11
4C085CC23
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC13
4C086BC28
4C086BC42
4C086BC48
4C086BC82
4C086BC89
4C086DA10
4C086DA38
4C086EA12
4C086GA13
4C086GA14
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZB33
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、メチルチオニニウム化合物を使用して対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の療法的治療の方法であって、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を前記対象に投与することを含み、
前記投与が、１日当たり１０～３０ｍｇの間のＭＴの総経口１日用量を、任意に２回以上の用量に分割して、前記対象に提供し、
又は、前記投与が、１日当たり１０～２５ｍｇの間のＭＴの総静脈内（ＩＶ）１日用量を前記対象に提供し、
前記ＭＴ含有化合物が、式、
【化1】
（式中、ＨｎＡ及びＨｎＢ（存在する場合）のそれぞれは、同じであっても又は異なってもよいプロトン酸であり、
ｐ＝１又は２；ｑ＝０又は１；ｎ＝１又は２；（ｐ＋ｑ）×ｎ＝２である）
のＬＭＴＸ化合物、
又はその水和物又は溶媒和化合物である、方法。
【請求項2】
前記対象がＣＯＶＩＤ－１９と診断されたヒトであるか、又は前記方法が前記診断を行うこと含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の予防的治療の方法であって、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を前記対象に投与することを含み、
前記投与が、１日当たり１０～３０ｍｇの間のＭＴの総経口１日用量を、任意に２回以上の用量に分割して、前記対象に提供し、
又は前記投与が、１日当たり１０～２５ｍｇの間のＭＴの総静脈内（ＩＶ）１日用量を前記対象に提供し、
前記ＭＴ含有化合物が、式、
【化2】
（式中、ＨｎＡ及びＨｎＢ（存在する場合）のそれぞれは、同じであっても又は異なってもよいプロトン酸であり、
ｐ＝１又は２；ｑ＝０又は１；ｎ＝１又は２；（ｐ＋ｑ）×ｎ＝２である）
のＬＭＴＸ化合物、
又はその水和物又は溶媒和化合物である、方法。
【請求項4】
前記対象が、ＣＯＶＩＤ－１９の疑いがある、又はその可能性があると評価されたヒトである、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記対象が、１人又は複数人のＣＯＶＩＤ－１９症例と密接に接触した対象；少なくとも６５歳である対象；老人ホーム、介護ホーム、又は長期介護施設に居住する対象；関連する基礎疾患を有する対象から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記総１日用量が、１０～２５ｍｇの間のＭＴ（ＩＶ）又は１２～２７ｍｇの間のＭＴ（経口）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記総１日用量が１４～２０ｍｇの間のＭＴである、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記総１日用量が１５～１８ｍｇの間のＭＴである、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記総１日用量が、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０ｍｇのＭＴである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記総１日用量が約１６ｍｇのＭＴである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ＭＴ含有化合物の総１日用量が、１日２回又は１日３回の分割経口用量として投与され、又は連続注入ＩＶ投与であるか、又は任意に１日２、４、又は６回の断続的ＩＶ投与である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記治療が、クロロキン又はヒドロキシクロロキンである第２の化合物と組み合わされる、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記治療が、ロピナビル・リトナビル；アルビドール；アジスロマイシン、レムデシビル、ファビピラビル、アクテムラ；デキサメタゾン；回復期血漿から選択される第２の化合物又は作用剤と組み合わされる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記ＭＴ含有化合物及び前記第２の化合物又は作用剤が、互いに１２時間以内に逐次投与される、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、前記ＭＴ含有化合物による前記治療の開始前に、前記第２の化合物又は作用剤で前治療される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ＭＴ含有化合物及び前記第２の化合物が同時投与され、任意に単一投薬単位内で投与される、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項17】
前記ＭＴ含有化合物が、式、【化3】
を有し、ＨＡ及びＨＢが異なるモノプロトン酸である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記ＭＴ含有化合物が、式、【化4】
（式中、各ＨｎＸはプロトン酸である）
を有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記ＭＴ含有化合物が、式、【化5】
を有し、Ｈ２Ａがジプロトン酸である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ＭＴ含有化合物が、式、【化6】
を有し、ビス－モノプロトン酸である、請求項１８に記載の方法。
【請求項21】
前記プロトン酸又は各プロトン酸が無機酸である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
各プロトン酸がハロゲン化水素酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記プロトン酸又は各プロトン酸が、ＨＣｌ；ＨＢｒ；ＨＮＯ３；Ｈ２ＳＯ４から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項24】
前記プロトン酸又は各プロトン酸が有機酸である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記プロトン酸又は各プロトン酸が、Ｈ２ＣＯ３；ＣＨ３ＣＯＯＨ；メタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記ＭＴ含有化合物が、ＬＭＴＭ：【化7】
である、請求項１～２０、又は請求項２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記ＬＭＴＭの総１日用量が約１７ｍｇ／日である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記ＬＭＴＭの用量が約２７ｍｇ／１日１回である、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記ＭＴ含有化合物が、【化8】
【化9】
からなるリストから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
請求項１～２９のいずれか一項に記載の治療方法で使用するための、請求項１～２９のいずれか一項に記載のＭＴ含有化合物。
【請求項31】
請求項１～２９のいずれか一項に記載の治療方法で使用するための薬剤の製造における、請求項１～２９のいずれか一項に記載のＭＴ含有化合物の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野
本発明は、一般に、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するための方法及び材料に関する。
本発明は、一般に、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するための方法及び材料に関する。
【背景技術】
【0002】
背景技術
２０１９年に新型ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）が出現したことにより、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と命名された重症肺炎様疾患の世界的流行が進行している。ＣＯＶＩＤ－１９は、世界的に医療と経済に大きな脅威をもたらしている。
２０１９年に新型ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）が出現したことにより、コロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と命名された重症肺炎様疾患の世界的流行が進行している。ＣＯＶＩＤ－１９は、世界的に医療と経済に大きな脅威をもたらしている。
【0003】
既知の薬剤の再配置は、ＣＯＶＩＤ－１９に対する治療法の開発と展開を大幅に加速し得るので、ウイルス複製を阻害する可能性がある既知の薬剤のプロファイリングに関心が持たれている。例えば、Riva et al.（“A Large-scale Drug Repositioning Survey for SARS-CoV-2 Antivirals.”bioRxiv (2020)）は、およそ１２，０００の臨床段階又はＦＤＡ承認の低分子をプロファイリングして、試験条件下でウイルス複製を阻害する３０の既知の薬物の同定を報告したが、そのうちの６つは、細胞の用量と活性の関係について特徴付けられており、患者における治療用量と釣り合っている可能性が高いと考えられる有効濃度を示した。これらとしては、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ阻害剤Ａｐｉｌｉｍｏｄ、システインプロテアーゼ阻害剤ＭＤＬ－２８１７０、Ｚ ＬＶＧ ＣＨＮ２、ＶＢＹ－８２５、及びＯＮＯ ５３３４、及びＣＣＲ１拮抗薬ＭＬＮ－３８９７が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
しかしながらこのタイプのスクリーニングは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の単一属性（ここでは、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞におけるウイルス複製）のみに焦点を当てており、スクリーニングに使用された化合物の濃度（ここでは、５μＭ）は、全ての有望な候補を検出し、又は適切な生体内治療用量を予測するのに最適でない可能性がある。
【0005】
さらに、ＣＯＶＩＤ－１９は、高齢者などの脆弱な患者に特に有害であると報告されている。多くの潜在的な治療薬は、その患者グループでの使用に適していない可能性がある。
【0006】
したがって高齢者集団で安全に使用され得て、ＣＯＶＩＤ－１９の病因の複数の属性を標的化し得る、化合物又は化合物組み合わせを提供し、それに適用可能な用量情報を提供することは、当該技術分野に有用な貢献をもたらすことが分かる。
【課題を解決するための手段】
【0007】
発明の開示
本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための単剤療法又は（クロロキン／ヒドロキシクロロキンとの）併用療法としての、特定のヒドロメチルチオニン塩（以下「ＬＭＴＸ」と称される）の使用を提供する。本明細書の開示に照らして、このような治療は、いくつかの有益な又は相乗的な治療効果を提供し得ることが期待される。
本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための単剤療法又は（クロロキン／ヒドロキシクロロキンとの）併用療法としての、特定のヒドロメチルチオニン塩（以下「ＬＭＴＸ」と称される）の使用を提供する。本明細書の開示に照らして、このような治療は、いくつかの有益な又は相乗的な治療効果を提供し得ることが期待される。
【0008】
以下で説明するように、予備的な未確認の研究は、ＭＴＣ（塩化メチルチオニニウム、メチレンブルー）が、ＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状を報告する脆弱な患者の発生率を低下させる能力を有する可能性があることを示唆する（Henry et al., 2020）。
【0009】
【化1】
ＬＭＴＸは同じＭＴ（メチルチオニン）部分を全身に送達するが、吸収、赤血球浸透、及び深部区画分布が改善されているので、ＭＴＣよりも経口及び静脈内使用に適している（Baddeley et al., 2015）。ＬＭＴＸはＭＴＣよりも実質的に低い用量で使用され得るので、耐容性がより良くなる。
【0010】
ＭＴＣとは独立して、抗マラリア化合物であるクロロキンと関連するヒドロキシクロロキンは、現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス薬としての有効性を評価するために世界的に調査されている。
【0011】
しかしながら、クロロキンは治療比率が狭く、その結果、薬理学的活性に必要なマイクロモル範囲に近い血漿濃度で、顕著な電気生理学的効果が生じる。ＣＯＶＩＤ－１９症例に対する二リン酸クロロキンの２回投与のブラジルにおける治験（https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424）は、心臓死のために中止されたと報告された。
【0012】
ＬＭＴＸは、より無害な安全性プロファイルを有する。本発明者らは、ＬＭＴＸが心毒性を示さないことを確立した。
【0013】
本明細書では、ＬＭＴＸが、ウイルス負荷の減少を可能にするという利益を対象に提供し得るだけでなく、直接的又は間接的にＣＯＶＩＤ－１９における支援活性を提供する可能性があるヘムを複合体化し、さらに、肺への炎症性、過酸素性、及び機械的損傷に起因する肺内皮の損傷を軽減する可能性があることが開示されている。クロロキンによる治療の用量及び持続期間を制限する心毒性の欠如と合わせて、ＬＭＴＸは、単独又は併用で、治療へのより安全なアプローチを提供し得る。
【0014】
ＬＭＴＸ塩は、ウイルス性疾患の治療について、一般論として以前に記載されているが（国際公開第２００７／１１０６２７号及び国際公開第２０１２／１０７７０６号を参照されたい）、ＣＯＶＩＤ－１９又はその他のコロナウイルスの治療については記載されていない。
【0015】
したがって、一態様では、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の療法的治療の方法が開示され、
この方法は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を前記対象に投与することを含み、
ＭＴ含有化合物は、式、
（式中、ＨｎＡ及びＨｎＢ（存在する場合）のそれぞれは、同じであっても又は異なってもよいプロトン酸であり、
ｐ＝１又は２；ｑ＝０又は１；ｎ＝１又は２；（ｐ＋ｑ）×ｎ＝２である）
のＬＭＴＸ化合物、
又はその水和物又は溶媒和化合物である。
この方法は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を前記対象に投与することを含み、
ＭＴ含有化合物は、式、
【化2】
（式中、ＨｎＡ及びＨｎＢ（存在する場合）のそれぞれは、同じであっても又は異なってもよいプロトン酸であり、
ｐ＝１又は２；ｑ＝０又は１；ｎ＝１又は２；（ｐ＋ｑ）×ｎ＝２である）
のＬＭＴＸ化合物、
又はその水和物又は溶媒和化合物である。
【0016】
好ましくは、前記投与は、１日当たり１０～３０ｍｇの間のＭＴの総経口用量を、任意に２回以上に分割して、対象に提供するか、又は前記投与は、１日当たり１０～２５ｍｇの間のＭＴの総静脈内（ＩＶ）用量を対象に提供する。
【0017】
一実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９を有すると診断されたヒトである。方法は、前記診断を行うことを含んでもよい。
【0018】
一態様では、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の予防的治療の方法が開示され、
この方法は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を前記対象に投与することを含み、
ここで、ＭＴ含有化合物は、上で定義されたＬＭＴＸ化合物、又はその水和物若しくは溶媒和物である。
この方法は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を前記対象に投与することを含み、
ここで、ＭＴ含有化合物は、上で定義されたＬＭＴＸ化合物、又はその水和物若しくは溶媒和物である。
【0019】
好ましくは、前記投与は、１日当たり１０～３０ｍｇの間のＭＴの総経口用量を、任意に２回以上に分割して、対象に提供するか、又は前記投与は、１日当たり１０～２５ｍｇの間のＭＴの総静脈内（ＩＶ）用量を対象に提供する。
【0020】
一実施形態では、対象は、例えば、１人又は複数人のＣＯＶＩＤ－１９症例と密接に接触した対象；少なくとも６５歳である対象；老人ホーム、介護ホーム、又は長期介護施設に居住する対象；関連する基礎疾患を有する対象などのＣＯＶＩＤ－１９の疑いがある、又は可能性があると評価されたヒトである。
【0021】
本明細書で説明するように、本発明の複合的な目的に適したＭＴの適切な経口用量は、１日当たり１０～３０ｍｇ程度のＭＴである。
【0022】
総１日用量は、１２～２７ｍｇの間であってもよい。
【0023】
総１日用量は、１４～２０ｍｇの間であってもよい。
【0024】
総１日用量は、１５～１８ｍｇの間であってもよい。
【0025】
総１日用量は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０ｍｇであってもよい。
【0026】
一実施形態では、用量は１６ｍｇのＭＴであり、これは約２７ｍｇのＬＭＴＭに相当する。つまり、ＡＤにおける最適な活性に必要なものと同じである。
【0027】
化合物の総１日用量は、分割用量として１日２回又は１日３回投与されてもよい。
【0028】
以下に説明するように、ＭＴ用量分割が１日当たりより多くの回数で投与される場合、１日１回の投与又は１日当たりより少ない投与回数と比較して、言及される範囲内でより少ない総量を使用することが望ましくあってもよい。
【0029】
呼吸補助を必要とする対象（又はそうでなければＬＭＴＸを経口で容易に摂取できない可能性がある対象）には、ＬＭＴＸを静脈内投与することが好ましくあってもよい。
【0030】
１日１回のＩＶ用量は、対象１日当たり１０～２５ｍｇの間のＭＴである。
【0031】
１日の総ＩＶ用量は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５ｍｇであってもよい。
【0032】
好ましい１日の総ＩＶ用量は、対象１日当たり１４～２０ｍｇの間のＭＴである。
【0033】
投薬は、連続注入又は断続的（例えば、１日２、４又は６回、毎回数分間）であってもよい。
【0034】
例えば、断続的投薬（６時間毎に５分間にわたる４．８ｍｇの投与、又は約２０ｍｇ／日）と比較して、連続注入ではより少ない用量（例えば、０．６ｍｇ／時間又は約１４ｍｇ／日）が好ましい。
【0035】
中間タイプの投与のための中間用量は、当業者によって、本明細書の開示に照らしてこれらの値から導き出され得る。
【0036】
ＬＭＴＸ化合物
好ましくは、ＬＭＴ化合物は、国際公開第２００７／１１０６２７号又は国際公開第２０１２／１０７７０６号に記載されているタイプの「ＬＭＴＸ」化合物である。
好ましくは、ＬＭＴ化合物は、国際公開第２００７／１１０６２７号又は国際公開第２０１２／１０７７０６号に記載されているタイプの「ＬＭＴＸ」化合物である。
【0037】
したがって、化合物は、式、
の化合物、又はその水和物若しくは溶媒和化合物から選択されてもよい。ＨｎＡ及びＨｎＢ（存在する場合）のそれぞれは、同じであっても又は異なってもよいプロトン酸である。
【化3】
の化合物、又はその水和物若しくは溶媒和化合物から選択されてもよい。ＨｎＡ及びＨｎＢ（存在する場合）のそれぞれは、同じであっても又は異なってもよいプロトン酸である。
【0038】
「プロトン酸」とは、水溶液中のプロトン（Ｈ＋）供与体を意味する。したがって、プロトン酸内では、Ａ－又はＢ－は共役塩基である。したがって、プロトン酸は水中で７未満のｐＨを有する（つまり、ヒドロニウムイオンの濃度は、１リットル当たり１０－７モルを超える）。
【0039】
一実施形態では、塩は、式、
を有する混合塩であり、式中、ＨＡ及びＨＢは異なるモノプロトン酸である。
【化4】
を有する混合塩であり、式中、ＨＡ及びＨＢは異なるモノプロトン酸である。
【0040】
しかしながら、好ましくは、塩は混合塩ではなく、式、
（式中、各ＨｎＸは、ジプロトン酸又はモノプロトン酸などのプロトン酸である）
を有する。
【化5】
（式中、各ＨｎＸは、ジプロトン酸又はモノプロトン酸などのプロトン酸である）
を有する。
【0041】
一実施形態では、塩は、式、
を有し、式中、Ｈ２Ａは二プロトン酸である。
【化6】
を有し、式中、Ｈ２Ａは二プロトン酸である。
【0042】
好ましくは、塩は、ビスモノプロトン酸である、式、
を有する。
【化7】
を有する。
【0043】
本明細書で使用されるＬＭＴＸ化合物中に存在してもよいプロトン酸の例としては、
無機酸：ハロゲン化水素酸(hydrohalide acid)（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、硝酸（ＨＮＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）
有機酸：炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、メタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸
が挙げられる。
無機酸：ハロゲン化水素酸(hydrohalide acid)（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、硝酸（ＨＮＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）
有機酸：炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、メタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸
が挙げられる。
【0044】
好ましい酸はモノプロトン酸であり、塩はビス（モノプロトン酸）塩である。
【0045】
好ましいＭＴ化合物は、ＬＭＴＭ：
である。
【化8】
である。
【0046】
重量係数
無水塩は、約４７７．６の分子量を有する。ＬＭＴコアの分子量２８５．１に基づくと、本発明でこのＭＴ化合物を使用するための重量係数は１．６７である。「重量係数」とは、それが含有するＭＴの重量と対比した、純粋なＭＴ含有化合物の相対重量を意味する。
無水塩は、約４７７．６の分子量を有する。ＬＭＴコアの分子量２８５．１に基づくと、本発明でこのＭＴ化合物を使用するための重量係数は１．６７である。「重量係数」とは、それが含有するＭＴの重量と対比した、純粋なＭＴ含有化合物の相対重量を意味する。
【0047】
例えば、本明細書のＭＴ化合物についてその他の重量係数が計算され得て、対応する用量範囲がそれから計算され得る。
【0048】
ＬＭＴＸ化合物のその他の例は、以下の通りである。それらの分子量（無水）と重量係数もまた示されている。
【化9】
【化10】
【0049】
したがって、ＭＴに関して本明細書に記載の用量は、これらのＭＴ含有化合物について、それらの分子量に合わせて調整され、変更すべきところは変更して適用される。
【0050】
累積係数
当業者によって理解されるであろうように、所与の１日用量について、より頻度の高い投薬は、薬物のより多くの蓄積につながり得る。
当業者によって理解されるであろうように、所与の１日用量について、より頻度の高い投薬は、薬物のより多くの蓄積につながり得る。
【0051】
したがって、請求された発明の実施形態では、ＭＴ化合物の総１日投薬量は、より頻繁に投薬される場合（例えば、１日２回［ｂｉｄ］又は１日３回［ｔｉｄ］）は比較的より低くあってもよく、又は１日１回［ｑｄ］投与される場合はより高くてもよい。
【0052】
治療及び予防
本明細書で病状を治療する文脈で使用される「治療」という用語は、一般に、例えば、ヒト又は動物（例えば、獣医学的用途）を問わない、例えば、その中で病状の進行の抑制などの何らかの所望の治療効果が達成される治療及び治療に関連し、進行速度の低下、進行速度の停止、病状の後退、病状の改善、及び病状の治癒が含まれる。
本明細書で病状を治療する文脈で使用される「治療」という用語は、一般に、例えば、ヒト又は動物（例えば、獣医学的用途）を問わない、例えば、その中で病状の進行の抑制などの何らかの所望の治療効果が達成される治療及び治療に関連し、進行速度の低下、進行速度の停止、病状の後退、病状の改善、及び病状の治癒が含まれる。
【0053】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、所望の治療レジメンに従って投与された場合、合理的な利益／リスク比に見合った、いくつかの望ましい治療効果を生じるのに有効である、本発明の化合物、又は前記化合物を含む材料、組成物又は投薬の量に関する。本発明者らは、本発明の疾患に関するＭＴ化合物の治療有効量が、当該技術分野で今まで理解されていたよりもはるかに低くなり得ることを実証している。
【0054】
本発明はまた、予防措置としての治療も包含する。
【0055】
本明細書で使用される「予防有効量」という用語は、所望の治療レジメンに従って投与された場合、合理的な利益／リスク比に見合った、いくつかの望ましい予防効果を生じるのに有効である、本発明の化合物、又は前記化合物を含む材料、組成物又は投薬の量に関する。
【0056】
本明細書の文脈における「予防」は、完全な成功、すなわち完全な保護又は完全な予防に制限されるものと理解されるべきではない。むしろ、本文脈における予防とは、特定の病状を遅延させ、軽減し、又は回避するのを助けることによって、健康を維持することを目的として、症候性状態の検出に先立って投与される手段を指す。
【0057】
併用治療及び単剤療法
「治療」という用語には、ＣＯＶＩＤ－１９の２つ以上の治療又は療法が、例えば、逐次又は同時に組み合わされる「併用」治療及び療法が含まれる。これらは、対症療法又は疾患修飾療法であってもよい。
「治療」という用語には、ＣＯＶＩＤ－１９の２つ以上の治療又は療法が、例えば、逐次又は同時に組み合わされる「併用」治療及び療法が含まれる。これらは、対症療法又は疾患修飾療法であってもよい。
【0058】
特定の組み合わせは、医師の裁量に委ねられる。
【0059】
併用治療では、作用剤（agent）（すなわち、本明細書に記載のＭＴ化合物に加えて、１つ又は複数のその他の作用剤）が同時又は逐次投与されてもよく、個々に異なる投与スケジュールで、異なる経路を介して投与されてもよい。例えば、逐次投与される場合、作用剤は、短い間隔で（例えば、５～１０分間にわたって）、又はより長い間隔で（例えば、１、２、３、４時間又はそれ以上の間隔で、又は必要に応じてさらにより長くさえある間隔で）投与され得て、正確な投薬レジメンは治療薬の特性に見合ったものである。
【0060】
本発明の併用療法の一例は、その中でＬＭＴＸ治療がクロロキン又はヒドロキシクロロキンと組み合わされる場合であろう。
【0061】
クロロキン又はヒドロキシクロロキンの用量は、医師によって選択されてもよい。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に推奨されるプロトコルには、１日２回の４００ｍｇの硫酸ヒドロキシクロロキンの負荷用量と、それに続く１日２回の２００ｍｇの維持用量の４日間の投与が含まれる。５００ｍｇを１日２回、５日前に投与すると、リン酸クロロキンが代替となる。（例えば、Yao et al“In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)”Clinical Infectious Diseases, 2020, Mar 9を参照されたい。
【0062】
ＭＴ含有化合物とクロロキン又はヒドロキシクロロキンは、互いに１２時間以内に逐次投与されてもよく、又は対象は、他方での治療前に長期的にもう一方で前治療(pre-treated)されてもよく、又は作用剤は、任意に単一投薬単位(single dosage unit)内で同時に投与されてもよい。
【0063】
本明細書に記載されるように、併用療法に関して、本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のために、本明細書に記載される用量のＭＴ化合物である第１の化合物の治療効果を増強する方法を提供し、方法は対象に第２の化合物を投与することを含み、この第２の化合物はクロロキン又はヒドロキシクロロキンである。
【0064】
本発明はさらに、クロロキン又はヒドロキシクロロキンである第２の化合物による治療をさらに含む治療レジメンにおける、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療方法において、本明細書に記載の用量のＭＴ化合物である第１の化合物を提供する。
【0065】
本発明はさらに、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療において、本明細書に記載の用量でＭＴ化合物の治療効果を増強するための、クロロキン又はヒドロキシクロロキンである化合物の使用を提供する。
【0066】
本発明はさらに、本発明の併用法で使用するための、本明細書に記載の用量のＭＴ化合物及びクロロキン又はヒドロキシクロロキンを提供する。
【0067】
本発明はさらに、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療において、本明細書に記載の用量でＭＴ化合物の治療効果を増強する方法で使用するための、クロロキン又はヒドロキシクロロキンである化合物を提供する。
【0068】
本発明はさらに、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための薬剤の製造における、クロロキン又はヒドロキシクロロキンである第２の化合物と組み合わされた、本明細書に記載の用量のＭＴ化合物である第１の化合物の使用を提供する。
【0069】
本発明はさらに、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するための薬剤の製造における、本明細書に記載の用量でのＭＴ化合物の使用を提供し、この治療はさらに、クロロキン又はヒドロキシクロロキンである第２の化合物の使用を含む。
【0070】
本発明はさらに、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するための薬剤の製造におけるクロロキン又はヒドロキシクロロキンの使用を提供し、この治療はさらに、本明細書に記載の用量でのＭＴ化合物の使用及びＣＯＶＩＤ－１９を含む。
【0071】
その他の併用療法には、ロピナビル・リトナビル；アルビドール；アジスロマイシン、レムデシビル、ファビピラビル、アクテムラ（トシリズマブ）などの抗炎症治療薬、デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、及び回復期血漿などのその他の治療薬の１つ又は複数を含む、ＭＴ化合物が含まれる（例えば、Thorlund, Kristian, et al.“A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19.”The Lancet Digital Health (2020)を参照されたい。
【0072】
その他の実施形態では、治療は「単剤療法」であり、すなわち、ＭＴ含有化合物は、対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療するための別の活性剤と組み合せて（上記の意味の範囲内で）使用されないことを意味する。
【0073】
治療持続期間
ＣＯＶＩＤ－１９の治療では、低用量のＭＴ化合物に基づく治療レジメンは、好ましくは、疾患及び症状に適した持続期間にわたって延長される。特定の持続期間は、医師の裁量に委ねられる。
ＣＯＶＩＤ－１９の治療では、低用量のＭＴ化合物に基づく治療レジメンは、好ましくは、疾患及び症状に適した持続期間にわたって延長される。特定の持続期間は、医師の裁量に委ねられる。
【0074】
例えば、治療持続期間は、以下であってもよい：
例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４日間などの１～１４日間。
例えば、１、２、３又は４週間などの１～４週間。
例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４日間などの１～１４日間。
例えば、１、２、３又は４週間などの１～４週間。
【0075】
予防の場合は、治療が継続されてもよい。
【0076】
全ての場合において、治療期間は一般に、医師の助言と審査を受ける。
【0077】
医薬品の剤形
本発明のＭＴ化合物、又はそれを含む薬学的組成物は、対象／患者の胃に経口（又は経鼻胃管を介して）又は静脈内投与されてもよい。
本発明のＭＴ化合物、又はそれを含む薬学的組成物は、対象／患者の胃に経口（又は経鼻胃管を介して）又は静脈内投与されてもよい。
【0078】
典型的には、本発明の実施において、化合物は、化合物と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、組成物として投与される。
【0079】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物（例えば、製剤、調製物、薬剤）である。
【0080】
「薬学的に許容可能」という用語は、本明細書の用法では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、又はその他の問題又は合併症なしで、妥当な利点／リスク比に見合う、当該対象（例えば、ヒト）の組織と接触する使用に適した、化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤などもまた、製剤のその他の成分と適合性であるという意味で、「許容可能」でなければならない。
【0081】
いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存料、抗酸化物質、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤をはじめとするが、これらに限定されるものではない、当業者に良く知られた１つ又は複数のその他の薬学的に許容可能な成分と共に、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物である。
【0082】
いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、その他の治療薬又は予防薬などのその他の活性剤をさらに含む。
【0083】
適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬品の教科書に見いだされ得る。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994を参照されたい。
【0084】
本発明の一態様は、本明細書に記載のＭＴ化合物（例えば、本明細書に記載の方法によって入手されるか又は入手可能である；本明細書に記載の純度を有するなど）と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、投薬単位（例えば、医薬錠剤又はカプセル剤）を利用する。
【0085】
「ＭＴ化合物」は、比較的少ない量で存在するものの、投薬単位の活性剤であり、すなわち、ＣＯＶＩＤ－１９に関して治療効果又は予防効果を有することが意図されるものである。むしろ、例えば、担体、希釈剤、又は賦形剤などの投薬単位中のその他の成分は、治療的に不活性である。
【0086】
したがって、好ましくは、投薬単位には、本明細書に記載される併用治療に関連する以外に、それに対して投与単位が使用されることが意図される障害に関して治療効果又は予防効果を有することが意図される、その他の作用剤は存在しないであろう。
【0087】
いくつかの実施形態では、投薬単位は錠剤である。
【0088】
いくつかの実施形態では、投薬単位はカプセルである。
【0089】
いくつかの実施形態では、前記カプセルは、ゼラチンカプセルである。
【0090】
いくつかの実施形態では、前記カプセルは、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルである。
【0091】
組成物中のＭＴの適切な量は、対象が１日当たり服用する頻度に依存する。
【0092】
例示的投薬単位は、１０～３０ｍｇのＭＴを含有してもよい。
【0093】
いくつかの実施形態では、量は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０ｍｇのＭＴである。
【0094】
本明細書に記載され又は説明される重量係数を用いて、当業者は、経口製剤で使用されるＭＴ含有化合物の適切な量を選択し得る。
【0095】
上で説明したように、ＬＭＴＭのＭＴ重量係数は１．６７である。活性成分の単位量又は単純な分割量を使用するのが便利であることから、非限定的な例示的ＬＭＴＭ投薬単位は、１７ｍｇなどを含んでもよい。
【0096】
一実施形態では、約１７、２７、３４ｍｇなどのＬＭＴＭを含む投薬単位の医薬組成物が提供される。
【0097】
対象、患者、及び患者群
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９を有すると診断された（「確定例」）ヒトであってもよく、又は前記方法は、前記診断を行うことを含む。
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９を有すると診断された（「確定例」）ヒトであってもよく、又は前記方法は、前記診断を行うことを含む。
【0098】
ＣＯＶＩＤ－１９の診断は、当該技術分野で公知の任意の方法を介してもよい。例としては、例えば、ウイルスそれ自体の存在に直接基づいて（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ及び等温核酸増幅、又は抗原性タンパク質の存在を使用して）、又は感染に応答して産生された抗体を介して間接的に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの存在に関する臨床検査が挙げられる。その他の診断方法としては、任意に以下に説明する特徴的な症状と組み合わせされた、胸部Ｘ線が挙げられる（例えば、Li, Xiaowei, et al.“Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19.”Journal of Pharmaceutical Analysis (2020)；Fang, Yicheng, et al.“Sensitivity of chest CT for COVID-19: comparison to RT-PCR.”Radiology (2020): 200432；Chan, Jasper Fuk-Woo, et al.“Improved Molecular Diagnosis of COVID-19 by the Novel, Highly Sensitive and Specific COVID-19-RdRp/Hel Real-Time Reverse Transcription-PCR Assay Validated In Vitro and with Clinical Specimens.”Journal of Clinical Microbiology 58.5 (2020)；Tang, Yi-Wei, et al.“The laboratory diagnosis of COVID-19 infection: current issues and challenges.”Journal of Clinical Microbiology (2020)を参照されたい。
【0099】
いくつかの実施形態では、対象は、例えば、状況データ又はその他のデータに基づいて、ＣＯＶＩＤ－１９の「リスクがある」、又はＣＯＶＩＤ－１９の可能性があると評価されたヒトである。
【0100】
ＣＯＶＩＤ－１９の特定のリスクとしては、以下が挙げられる：
●１人又は複数人のＣＯＶＩＤ－１９症例と密接に接触した人々
●６５歳以上の人々；
●老人ホーム、介護ホーム、又は長期介護施設に居住する人々；
●特に十分に管理されていない場合、以下をはじめとする、関連する基礎疾患を有する全ての年齢の人々：
○慢性肺疾患又は中等度から重度の喘息を有する人々
○重度の心臓疾患を有する人々
○免疫不全である人々
●当該技術分野で公知のように、がん治療、喫煙、骨髄又は臓器移植、免疫不全、制御不良のＨＩＶ又はＡＩＤＳ、及びコルチコステロイドとその他の免疫弱化薬の長期使用をはじめとする多くの病状が、ヒトに免疫不全を引き起こし得る
○重度の肥満の人々（体型指数［ＢＭＩ］４０以上）
○糖尿病を有する人々
○透析を受けている慢性腎臓病を有する人々
○肝疾患を有する人々。
●１人又は複数人のＣＯＶＩＤ－１９症例と密接に接触した人々
●６５歳以上の人々；
●老人ホーム、介護ホーム、又は長期介護施設に居住する人々；
●特に十分に管理されていない場合、以下をはじめとする、関連する基礎疾患を有する全ての年齢の人々：
○慢性肺疾患又は中等度から重度の喘息を有する人々
○重度の心臓疾患を有する人々
○免疫不全である人々
●当該技術分野で公知のように、がん治療、喫煙、骨髄又は臓器移植、免疫不全、制御不良のＨＩＶ又はＡＩＤＳ、及びコルチコステロイドとその他の免疫弱化薬の長期使用をはじめとする多くの病状が、ヒトに免疫不全を引き起こし得る
○重度の肥満の人々（体型指数［ＢＭＩ］４０以上）
○糖尿病を有する人々
○透析を受けている慢性腎臓病を有する人々
○肝疾患を有する人々。
【0101】
ＣＯＶＩＤ－１９の可能性を示す（「可能性が高い」）症状又は状況としては、次が挙げられる：
１）急性気道感染症（咳嗽、発熱、息切れのうち少なくとも１つの突然発症）を有し、且つ臨床症状を完全に説明するその他の病因がなく、且つ発症前１４日間に地域感染又は社会的感染が報告されている国／地域への旅行歴又は滞在歴がある患者；
又は
２）任意の急性呼吸器疾患を有しており、且つ症状の発症前の過去１４日間に、ＣＯＶＩＤ－１９の確定例又は可能性例と密接に接触している患者；
又は
３）重度の急性呼吸器感染症（ＳＡＲＩ）を有し（発熱と、少なくとも１つの呼吸器疾患の徴候／症状（咳嗽、発熱、息切れなど））、且つ入院が必要であり、且つ臨床症状を完全に説明できるその他の病因がない患者。
１）急性気道感染症（咳嗽、発熱、息切れのうち少なくとも１つの突然発症）を有し、且つ臨床症状を完全に説明するその他の病因がなく、且つ発症前１４日間に地域感染又は社会的感染が報告されている国／地域への旅行歴又は滞在歴がある患者；
又は
２）任意の急性呼吸器疾患を有しており、且つ症状の発症前の過去１４日間に、ＣＯＶＩＤ－１９の確定例又は可能性例と密接に接触している患者；
又は
３）重度の急性呼吸器感染症（ＳＡＲＩ）を有し（発熱と、少なくとも１つの呼吸器疾患の徴候／症状（咳嗽、発熱、息切れなど））、且つ入院が必要であり、且つ臨床症状を完全に説明できるその他の病因がない患者。
【0102】
本明細書で使用される「密接な接触」は、次のように定義される：
●ＣＯＶＩＤ－１９の症例と同じ世帯に住んでいる者；
●ＣＯＶＩＤ－１９の症例と直接物理的に接触した者（例えば、握手）；
●ＣＯＶＩＤ－１９症例の感染性分泌物に無防備に直接接触した者（例えば、咳をかけられた、素手で使用済みのティッシュペーパーに触れた）；
●ＣＯＶＩＤ－１９の症例と２メートル以内で１５分を超えて対面で接触した者；
●ＣＯＶＩＤ－１９症例と２メートル未満の距離で１５分以上閉鎖環境（例えば、教室、会議室、病院の待合室など）にいた者；
●ＣＯＶＩＤ－１９症例に直接ケアを提供する医療従事者（ＨＣＷ）又はその他の者、或いは推奨される個人防護具（ＰＰＥ）なしで、又はＰＰＥ違反の可能性があるＣＯＶＩＤ－１９症例の検体を取り扱う検査室勤務者；
●ＣＯＶＩＤ－１９症例の２席以内（あらゆる方向）に座っている航空機内の接触者、旅行同行者又はケアを提供する者、及び指標症例が着席していた航空機のセクションで働く乗務員（症状の重症度又は症例の動きがより広範な曝露を示す場合、セクション全体に着席していた乗客又は航空機の全ての乗客が密接な接触者とみなされることもある）。
●ＣＯＶＩＤ－１９の症例と同じ世帯に住んでいる者；
●ＣＯＶＩＤ－１９の症例と直接物理的に接触した者（例えば、握手）；
●ＣＯＶＩＤ－１９症例の感染性分泌物に無防備に直接接触した者（例えば、咳をかけられた、素手で使用済みのティッシュペーパーに触れた）；
●ＣＯＶＩＤ－１９の症例と２メートル以内で１５分を超えて対面で接触した者；
●ＣＯＶＩＤ－１９症例と２メートル未満の距離で１５分以上閉鎖環境（例えば、教室、会議室、病院の待合室など）にいた者；
●ＣＯＶＩＤ－１９症例に直接ケアを提供する医療従事者（ＨＣＷ）又はその他の者、或いは推奨される個人防護具（ＰＰＥ）なしで、又はＰＰＥ違反の可能性があるＣＯＶＩＤ－１９症例の検体を取り扱う検査室勤務者；
●ＣＯＶＩＤ－１９症例の２席以内（あらゆる方向）に座っている航空機内の接触者、旅行同行者又はケアを提供する者、及び指標症例が着席していた航空機のセクションで働く乗務員（症状の重症度又は症例の動きがより広範な曝露を示す場合、セクション全体に着席していた乗客又は航空機の全ての乗客が密接な接触者とみなされることもある）。
【0103】
可能性例又は確定例との疫学的関連は、検討中の疑い例の発症前１４日間以内に発生していることもある。
【0104】
ＡＤのリスクとＣＯＶＩＤ－１９のリスクを有する集団（例えば、介護ホームの集団）との間の集団特性の重複、及びこのリスクがある集団におけるＬＭＴＸの安全性を考慮すると、本発明の治療は、原則としてＡＤを目的とする治療と併用して実施されてもよい。
【0105】
患者は成人であってもよく、本明細書に記載の集団ベースの用量は、その基準を前提としている（典型的な体重は５０～７０ｋｇ）。必要であれば、それによって対象の体重を６０ｋｇで除して、その個々の対象に対する倍数因子を提供する対象体重係数を用いて、この範囲外の対象に対応する用量が利用されてもよい。
【0106】
ラベル、説明書、及び部品キット
本明細書に記載の単位用量組成物（例えば、低用量のＭＴ含有化合物と任意にその他の成分、又はより一般的にはＡＤの治療のためのＭＴ組成物）は、それらの使用説明書と共にラベル付き小包装で提供されてもよい。
本明細書に記載の単位用量組成物（例えば、低用量のＭＴ含有化合物と任意にその他の成分、又はより一般的にはＡＤの治療のためのＭＴ組成物）は、それらの使用説明書と共にラベル付き小包装で提供されてもよい。
【0107】
一実施形態では、パックは、製薬技術分野で良く知られたボトルである。典型的なボトルは、薬局方等級ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）からできていてもよく、対小児安全ＨＤＰＥプッシュロック閉鎖を備え、サシェ又はキャニスターに入ったシリカゲル乾燥剤を含有する。ボトルそれ自体にラベルが含まれていてもよく、使用説明書と、任意にラベルの追加のコピーが入った、ボール紙容器内に梱包される。
【0108】
一実施形態では、パック又は小包装はブリスター包装（好ましくは、アルミニウムキャビティ及びアルミニウムホイルを有するもの）であり、したがって実質的に湿気不透過性である。この場合、パックは、使用説明書と、容器上のラベルと共に、ボール紙容器内に梱包されてもよい。
【0109】
前記ラベル又は説明書は、ＣＯＶＩＤ－１９又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関する情報を提供してもよい。
【0110】
治療方法
本発明の別の態様は、上で説明したように、治療を必要とする患者に、本明細書に記載の化合物の予防的又は治療的有効量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９の治療方法に関する。
本発明の別の態様は、上で説明したように、治療を必要とする患者に、本明細書に記載の化合物の予防的又は治療的有効量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９の治療方法に関する。
【0111】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、ヒト又は動物の身体のＣＯＶＩＤ－１９を治療によって処置する方法において使用するための、本明細書に記載の化合物又は組成物に関する。
本発明の別の態様は、ヒト又は動物の身体のＣＯＶＩＤ－１９を治療によって処置する方法において使用するための、本明細書に記載の化合物又は組成物に関する。
【0112】
薬剤の製造における使用
本発明の別の態様は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するための薬剤の製造における、本明細書に記載のＭＴ化合物又は組成物の使用に関する。
本発明の別の態様は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に使用するための薬剤の製造における、本明細書に記載のＭＴ化合物又は組成物の使用に関する。
【0113】
いくつかの実施形態では、薬剤は、例えば、本明細書に記載の低用量単位用量組成物などの組成物である。
【0114】
酸化型及び還元型ＭＴ化合物の混合物
本発明で利用されるＬＭＴ含有化合物は、合成中に「不純物」として酸化型（ＭＴ＋）化合物を含んでもよく、また合成後に酸化（例えば、自動酸化）して、対応する酸化形態を与えてもよい。したがって、本発明の化合物を含む組成物は、必然ではないにしても、対応する酸化型化合物の少なくとも一部を不純物として含有する可能性が高い。例えば、「ＬＭＴ」塩は、例えば１０～１５％など、最大１５％のＭＴ＋塩を含んでもよい。
本発明で利用されるＬＭＴ含有化合物は、合成中に「不純物」として酸化型（ＭＴ＋）化合物を含んでもよく、また合成後に酸化（例えば、自動酸化）して、対応する酸化形態を与えてもよい。したがって、本発明の化合物を含む組成物は、必然ではないにしても、対応する酸化型化合物の少なくとも一部を不純物として含有する可能性が高い。例えば、「ＬＭＴ」塩は、例えば１０～１５％など、最大１５％のＭＴ＋塩を含んでもよい。
【0115】
混合ＭＴ化合物を使用する場合、ＭＴ用量は、存在する化合物の分子量係数を用いて容易に計算され得る。
【0116】
塩及び溶媒和化合物
本明細書に記載のＭＴ含有化合物はそれ自体塩であるが、それらは混合塩（すなわち、本発明の化合物を別の塩と組み合わせたもの）の形態で提供されてもよい。このような混合塩は、「及びその薬学的に許容される塩」という用語に包含されることが意図される。特に明記されない限り、特定の化合物への言及は、その塩もまた含む。
本明細書に記載のＭＴ含有化合物はそれ自体塩であるが、それらは混合塩（すなわち、本発明の化合物を別の塩と組み合わせたもの）の形態で提供されてもよい。このような混合塩は、「及びその薬学的に許容される塩」という用語に包含されることが意図される。特に明記されない限り、特定の化合物への言及は、その塩もまた含む。
【0117】
本発明の化合物はまた、溶媒和化合物又は水和物の形態で提供されてもよい。「溶媒和化合物」という用語は、本明細書では従来の意味で使用され、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和化合物は便宜的に、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、五水和物など、水和物と称されてもよい。特に明記されない限り、化合物へのあらゆる言及は、その溶媒和化合物及びあらゆる水和物形態もまた含む。
【0118】
必然的に、化合物の塩の溶媒和化合物又は水和物もまた、本発明に包含される。
【0119】
本発明及び本発明が関係する最新技術をより完全に説明し開示するために、いくつかの特許及び刊行物が本明細書で引用されている。これらの参考文献のそれぞれは、あたかも個々の参考文献が参照により援用されるように、具体的且つ個別に示されているのと同程度に、その内容全体が参照により本開示に援用される。
【0120】
続く特許請求の範囲を含めた本明細書全体を通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（comprise）」という語、及び「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などのバリエーションは、記述される整数又はステップ又は整数群又はステップ群の包含を暗示するが、任意のその他の整数又はステップ又は整数群又はステップ群を排除しないものと理解される。
【0121】
本明細書及び添付の特許請求範囲の用法では、文脈上例外が明記されていない限り、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」は、複数指示対象を含むことに留意すべきである。したがって、例えば、「薬学的担体」への言及は、２つ以上のこのような担体の混合物などを含む。
【0122】
範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、及び／又は「約」別の特定の値までとして表現されることが多い。このような範囲が表現される場合、別の実施形態は、１つの特定の値から及び／又は別の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表現される場合、先行する「約」の使用によって、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
【0123】
本明細書の副題は、便宜上のみ含まれており、開示を限定するものと解釈されるべきではない。
【0124】
ここで、以下の非限定的な図面及び実施例を参照して、本発明をさらに説明する。本発明のその他の実施形態は、これらに照らして当業者に想起されるであろう。
【0125】
本明細書で引用される全ての参考文献の開示は、それが当業者によって本発明を実行するために使用されてもよい限りにおいて、相互参照により本明細書に具体的に援用される。
【図面の簡単な説明】
【0126】
図面
【図1】高親和性ＬＭＴ／ＭＴ＋－ヘム相互作用の計算機化学モデリングである。
【発明を実施するための形態】
【0127】
参考例１－抗ウイルス剤としての塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）
ＭＴＣ（塩化メチルチオニニウム、メチレンブルー）は、１８７６年から医薬品として利用可能である。それは、医療システムで最も安全で効果的な医薬品の一覧である、世界保健機関の必須医薬品の一覧に掲載されている。
ＭＴＣ（塩化メチルチオニニウム、メチレンブルー）は、１８７６年から医薬品として利用可能である。それは、医療システムで最も安全で効果的な医薬品の一覧である、世界保健機関の必須医薬品の一覧に掲載されている。
【0128】
いくつかの研究で、ＭＴＣの抗ウイルス活性が調査されている。このような１つの研究は、登録された３６人のＣ型肝炎患者のうち２３人が、５０日間にわたる１日当たり１３０ｍｇのＭＴＣ（すなわち、１日当たり９８ｍｇのＭＴ相当）の投薬レジメン後、ウイルス数が７０～１００％減少したと結論付けた。１２人の患者（５２％）はウイルス負荷に０．７～１対数の間の減少を有し、６人（２６％）はウイルス負荷に１～２対数の間の減少を有し、５人（２２％）ではウイルスが除去された。これらの確証されていない結果は、ＭＴＣがＣ型肝炎の治療に有用な活性を有してもよいことを示唆する（Wood et al., 2006；Mehta et al., 2006）。
【0129】
生体内でＭＴＣが抗ウイルス効果を発揮するか又は増強してもよいと提案されている１つの潜在的な機構は、核酸インターカレーションによるものである（Jamison, J. M., et al.“RNA-Intercalating Agent Interactions: in vitro Antiviral Activity Studies.”Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1.6 (1990): 333-347を参照されたい）。
【0130】
さらなる裏付けは、血液製剤のウイルス滅菌のための光活性化ＭＴＣの日常的な使用に由来する。ＭＴＣ治療に感受性のウイルスとしては、ＨＩＶ－１及び２、ヘルペス、Ｃ型肝炎、トガウイルスなどが挙げられる（Muller-Breitkreutz 1998, Mohr, 1999）。
【0131】
ごく最近の報告では、がん化学療法レジメンの一環として、１日当たり３１５ｍｇのＭＴＣ（１日当たり２３６ｍｇのＭＴ相当）の経口用量を投与された脆弱な患者２，５００人のコホートにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染率が遡及的に調べられた。このコホートは、リポ酸／ヒドロキシクエン酸による代謝治療を受けている、３万人のデータベースから得られた。２０２０年３月２７日の時点で、ＭＴＣを投与された者で、ＣＯＶＩＤ－１９と一致する臨床症状を有した者はいなかった（Henry et al., 2020）。しかしながら、この論文では、ＭＴＣを投与されていない患者の症例頻度は報告されていない。それにもかかわらず、この結果に基づいて、著者らは、ＣＯＶＩＤ－１９と臨床診断された患者を対象に、１日当たり１５０ｍｇのＭＴＣ（１日当たり１１３ｍｇのＭＴ相当）の用量で、ＭＴＣの前向き単一施設研究(open positive single centre study)を開始したと報告されている（https://guerir-du-cancer.fr/essai-ouvert-testant-le-bleu-de-methylene-dans-le-covid-19/）。
【0132】
参考例２－抗ウイルス剤としてのクロロキン／ヒドロキシクロロキン
ＭＴＣとは独立して、抗マラリア化合物であるクロロキンと関連するヒドロキシクロロキンは、現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス薬としての有効性を評価するために世界的に調査されている。
ＭＴＣとは独立して、抗マラリア化合物であるクロロキンと関連するヒドロキシクロロキンは、現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス薬としての有効性を評価するために世界的に調査されている。
【0133】
いくつかの研究は、生体外でのＳＡＲＳ－ＣｏＶに対するクロロキンの有効性を示している（Vincent 2005、Keyaerts 2004）。より最近では、これはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２についても示されている（Liu et al., 2020）。フランスの研究者らは、２０人のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者をヒドロキシクロロキンで治療した研究を発表した。研究者らは、薬物が鼻拭き取り検体のウイルス負荷を大幅に減少させたと結論付けた（Gautret et al., 2020）。
【0134】
現在入手可能な証拠のレビューでは（Cortegiani et al., 2020）、著者らは、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者におけるクロロキンの臨床研究使用は正当化されると結論付けたが、これは倫理的に承認された試験又は未登録介入の監視緊急使用フレームワークの下に限定されるべきである。しかしながら、ニュース報道によると、最近の研究では、クロロキンで治療された患者と治療されていない患者の死亡率は同様であり、進行した症例では利益が見られなかったようである（https://www.scmp.com/news/china/science/article/3080055/anti-malarial-treatment-hailed-trump-has-no-benefit-coronavirus）。
【0135】
その他の研究者らは、抗炎症特性とリンパ球減少症の回復を通じて有益な効果が生じることもあると報告している（Tang, Wei, et al.“Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial.”medRxiv (2020)。
【0136】
研究者らはまた、肺炎の増悪の低減、肺の画像所見の改善、ウイルス陰性状態への転換の促進、及び疾患経過の短縮に対する治療のポジティブな効果を報告しているが、データは得られていない（Gao et al., 2020）。中華人民共和国国家衛生健康委員会の専門家は、入手可能なデータを審査し、今後のガイドラインにクロロキンを含めることを推奨した。
【0137】
抗マラリア化合物のクロロキン／ヒドロキシクロロキンが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対して潜在的な活性を有する機序は不明である。
【0138】
実施例３－ＣＯＶＩＤ １９の単剤療法としてのヒドロメチルチオニン塩
メチルチオニニウム（ＭＴ）部分は、酸化ＭＴ＋形態及び還元ＬＭＴ形態で存在し得る：
ＭＴＣは、酸化ＭＴ＋形態の塩化物塩である。赤血球及び脳をはじめとする深部区画への吸収及び分布を可能にするために、それは、腸内のチアジン色素レダクターゼ活性によってＬＭＴ形態に変換される必要がある（Baddeley et al., 2015）。同様に、単離された赤血球調製物では、ＭＴ＋をＬＭＴに変換して細胞の取り込みを可能にする必要がある（May et al., 2004）。
メチルチオニニウム（ＭＴ）部分は、酸化ＭＴ＋形態及び還元ＬＭＴ形態で存在し得る：
【化11】
ＭＴＣは、酸化ＭＴ＋形態の塩化物塩である。赤血球及び脳をはじめとする深部区画への吸収及び分布を可能にするために、それは、腸内のチアジン色素レダクターゼ活性によってＬＭＴ形態に変換される必要がある（Baddeley et al., 2015）。同様に、単離された赤血球調製物では、ＭＴ＋をＬＭＴに変換して細胞の取り込みを可能にする必要がある（May et al., 2004）。
【0139】
国際公開第２００７／１１０６２７号は、アルツハイマー病、及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）などのその他の疾患、並びにウイルス性疾患全般をはじめとする疾患の治療のための薬物又はプロドラッグとして有効な特定の３，７－ジアミノ－１０Ｈ－フェノチアジニウム塩を開示した。これらの化合物もまた、ＭＴＣに関して考えると、「還元」又は「ロイコ」形態にある。これらのロイコメチルチオニニウム化合物は、本明細書で「ＬＭＴＸ」塩と称される。
【0140】
国際公開第２０１２／１０７７０６号は、ロイコメチルチオニニウムビス（ヒドロメタンスルホネート）（ＬＭＴＭ）（ＷＨＯ ＩＮＮ名称：ヒドロメチルチオニン）をはじめとする、上に列挙されるＬＭＴＸ塩よりも優れた特性を有する別のＬＭＴＸ塩を記載している：
ＬＭＴＸ及びＬＭＴＭ化合物の合成は、これらの公報に記載される方法又はそれらと類似した方法に従って実施され得る。
【化12】
ＬＭＴＸ及びＬＭＴＭ化合物の合成は、これらの公報に記載される方法又はそれらと類似した方法に従って実施され得る。
【0141】
ＬＭＴＭは、アルツハイマー病（ＡＤ）及び関連する神経変性疾患の治療薬として開発中である（Gauthier et al., 2016；Wilcock et al., 2018；Schelter et al., 2019；Shiells et al., 2020）。ＡＤの臨床及び神経画像評価項目に最適な活性を示した用量（１６ｍｇ／日）を用いて、現在、ＡＤの国際的な臨床試験が進行中である（Schelter et al., 2019）。
【0142】
ＭＴＣは、神経原線維変化を形成してＡＤの臨床的認知症の原因となる、微小管関連タンパク質タウの病理学的凝集をブロックするその能力のために、これまでにもＡＤの潜在的な治療の焦点であった（Wischik et al., 1996；Harrington et al., 2015）。ＭＴＣの第２相用量設定試験では、最小有効用量として１３８ｍｇ／日が同定された（Wischik et al., 2015）。
【0143】
ＬＭＴＭからのＬＭＴ吸収ははるかに効率的であるので、抗認知症効果に必要な最小有効用量は８ｍｇ／日であることが判明し、１６ｍｇ／日が最適有効用量であることが判明した（Schelter et al., 2019）。これは、赤血球への急速な取り込みと深部区画組織織への分布により、ＬＭＴＭの脳：血漿比が６０倍以上向上したためである。遊離血漿ＬＭＴは、効率的な初回通過代謝を受けて不活性コンジュゲートに変換されるが、これは血漿中の優勢な化学種である。ＬＭＴＭはまた、静脈内投与された場合、２０倍優れた赤血球への取り込みを有する（Baddeley et al., 2015）。
【0144】
ひとたび細胞に吸収されると、ＬＭＴは、ＭＴ＋と平衡状態で存在し、平衡は細胞内の還元当量の利用可能性に依存することに留意すべきである。
【0145】
ＬＭＴ化合物が低用量で活性である可能性、及び用量反応の明らかな欠如については、国際公開第２０１８／０１９８２３号に記載されており、タウ凝集阻害剤の標的における活性には臨界閾値があってもよく、脳内濃度が１μＭを超えると、より高用量の効果は平坦化してもよく、又は負になることさえあると仮定されている。国際公開第２０２０／０２０７５１号は、０．５～１．０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度がＡＤの治療に望ましいことを示している。
【0146】
抗ウイルス活性を有すると思われるＭＴＣの経口投与量は、１日当たり１００～２３６ｍｇのＭＴの範囲である。ＡＤにおける活性データを比較の基準として用いて、本発明者らは、これが１日当たり１２～２７ｍｇのＭＴの範囲のＬＭＴＭの用量に相当すると計算した。これは、ＡＤにおける最適な活性に必要な用量範囲（１日当たり１６ｍｇのＭＴ相当）である。これは、臨床的な抗ウイルス及び抗認知症の薬理学的活性には、作用部位における同程度のＬＭＴの濃度が必要であることを示唆する。本発明者らは、より低いＬＭＴＭ用量要件と一致して、Henry et al.が報告しているＭＴＣの高用量（１日当たり２３６ｍｇのＭＴ相当）は、十分に吸収されないと予測する（Baddeley et al., 2015）。したがって、１日当たり１６ｍｇのＭＴ相当の経口用量が、ＣＯＶＩＤ－１９患者の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性に適した治療方法であろう。
【0147】
０．５～１．０ｎｇ／ｍＬの所望のトラフ濃度を達成するために必要な静脈内ＬＭＴＭ用量は、以前の第３相試験で経口でＬＭＴＭを投与された、アルツハイマー病又は行動異常型前頭側頭型認知症のどちらかを有する１４７５人の患者からのＰＫパラメータを使用して予測されている（国際公開第２０２０／０２０７５１号もまた参照されたい）。
【0148】
経口投与後のこれらのＰＫパラメータは、個々の値に０．７５を乗じて、仮定された７５％の経口製剤の全身生物学的利用能を考慮することによって、ＩＶ投与量に換算された。次に、単純な２コンパートメントモデルを採用して、様々な投与レジメンの経時的な薬物濃度が予測された。
【0149】
連続注入を介して投与された場合、０．６ｍｇ／時間の注入速度では、対象の９５．５％に０．５ｎｇ／ｍＬを超える定常状態濃度をもたらし、８．８％では１．０ｎｇ／ｍＬを超える定常状態濃度を達成すると予測される。
【0150】
したがって、５分間にわたって投与される断続的なボーラス用量として投与される場合、６時間毎に４．４ｍｇの用量は、対象の９５．４％に０．５ｎｇ／ｍＬを超える定常状態トラフ濃度をもたらし、６．２％では１．０ｎｇ／ｍＬを超える定常状態濃度を達成すると予測される。
【0151】
ＬＭＴＭの３つの第３相二重盲検対照研究が完了している（軽度及び軽度から中等度のＡＤを有する対象において各１つ、ｂｖＦＴＤを有する対象において１つ）。ＡＤ研究の結果は、公開されている（Gauthier et al., 2016；Wilcock et al., 2018；Shiells et al., 2020）。これらの研究は、１６ｍｇ／日のＬＭＴＭ用量で予想されるかもしれない、より一般的な有害事象の概要を提供する。これらの３つの研究では、１８９７人の対象が少なくとも１用量のＬＭＴＭを投与された。これらのうち、８６０人の対象は８ｍｇ／日のＬＭＴＭを投与され、１０３７人の対象は１５０～２５０ｍｇ／日のより高用量のＬＭＴＭを少なくとも１用量投与された。研究参加者の平均年齢は、ＡＤを有する対象で７１歳（最大８９歳の範囲）、ｂｖＦＴＤを有する対象で６３歳（最大７９歳の範囲）であった。
【0152】
８ｍｇ／日のＬＭＴＭへの全体的な曝露人－年は９９５．２人－年であり、１５０～２５０ｍｇ／日のより高いＬＭＴＭ用量への曝露は９８８．６人－年であった。対象の６パーセント（６％）では、有害事象のために８ｍｇ／日のＬＭＴＭが中止され；より高用量の群では、有害事象のために中止された対象の割合が高かった（１４％）。
【0153】
８ｍｇ／日の用量で投与されたＬＭＴＭに少なくとも関連している可能性があると考えられる、最も一般的な治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、胃腸（主に下痢及び悪心）、泌尿生殖器（主に頻尿及び尿失禁）、血液学的（貧血、葉酸の減少、及び葉酸欠乏）、及び神経系関連（主に疲労、目眩、頭痛、動揺、及び不眠症）であった。研究されたより高いＬＭＴＭ用量、１５０～２５０ｍｇ／日では、用量に関連して貧血関連ＴＥＡＥ（貧血、葉酸の減少、及び葉酸欠乏に加えてヘモグロビンの減少）、胃腸事象（嘔吐及び下痢を含めた）、及び泌尿生殖器事象（排尿障害、排尿切迫感、及び頻尿と尿失禁に加えて明らかな尿路感染症を含めた）の発生率が増加した。転倒及び神経系／精神医学的事象（動揺以外）における用量反応の欠如は、これらが治療ではなく対象の基礎疾患に関連していることを示唆する。
【0154】
血液学的パラメータは、最小の変化を示した８ｍｇ／日のＬＭＴＭと比較して、ＲＢＣ数、ヘモグロビン、及びヘマトクリットの用量依存的な減少を示し、より高用量の群でより大きな減少を示した。生命徴候測定値、ＥＣＧ、又はＣ－ＳＳＲＳに基づいて、臨床的に意味のある傾向は観察されなかった。
【0155】
したがって、要約すると、ＬＭＴＭの安全性は、第１相及び第３相試験で２４００人を超える患者を対象に、４５０ｍｇ／日までの反復投与で研究されている。調べた最高用量であっても、ＬＭＴＭの安全性プロファイルは良性のままであり、さらなる臨床開発と一致している。
【0156】
クロロキンとＬＭＴは、どちらも抗マラリア剤と同様に作用するという証拠がある（Atamna et al., 1996；Blank et al., 2012）。寄生虫の成熟に必要なｍｅｔＨｂを形成するためのヘモグロビンの酸化は、鉄－ポルフィリン環を無毒にすることに依存する。寄生虫は、ヘマチン（ポルフィリン－Ｆｅ３＋）からヘモゾインポリマーを形成することによってこれを行う。クロロキンとＬＭＴは、どちらもヘマチンと複合体を形成してその重合を阻害し、それによってヘマチンは、寄生虫が食胞内でヘモグロビンを消化した後も有毒であり続ける。
【0157】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質のヘム結合が、血中酸素運搬能力を損なうこともあるという提案に、最近関心が寄せられている。これは、（査読されていない）計算機モデリング報告で議論されており（Liu and Li, 2020）、その後、（査読されていない）批評で技術的に欠陥があることが示されている（Read, 2020）。
【0158】
それにもかかわらず、ＣＯＶＩＤ－１９における赤血球の役割を裏付ける証拠がいくつかある。マカクザルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染後に赤血球数の減少を示した（Munster et al., 2020）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する感受性は、血液型によって決定されるようであると報告されている（Yang et al., 2020）。Chen et al. (2020)のWuhanにおけるＣＯＶＩＤ－１９患者に関する報告では、血清フェリチンの上昇と総ビリルビンの増加があった。フェリチンレベルの上昇は、ヘムからの鉄の解離の結果として起こり得て（Sassa, 2006）、増加したビリルビンは、無効な赤血球形成と関連している（Trier et al., 2013）。しかしながら、フェリチンレベルの上昇はマクロファージ活性化症候群の結果である可能性もあり、ＣＯＶＩＤ－１９患者ではインフルエンザ感染で見られるよりも溶血が少ないようである（Emmenegger et al. 2002；Huang et al., 1981）。Abrahams (2020)は、別の（査読されていない）意見記事で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の血液学的特徴のいくつかは急性ポルフィリン症に似ていると主張している。これは、ポルフィリン症（Pischik and Kauppinen, 2015；Sassa, 2006）、及びＣＯＶＩＤ－１９患者の最大５０％（Poggiali et al., 2020；Zhao et al., 2020；Mao et al. 2020）の双方で見られる神経内臓及び神経学的症状を説明し得る。
【0159】
ＭＴＣは１９３０年代からメトヘモグロビン血症及びシアン化物中毒の治療に使用されており、これらの疾患の標準的な治療薬として今も用いられている。メトヘモグロビン血症では、ヘム鉄が、正常な第一鉄の状態（Ｆｅ２＋）とは対照的に、第二鉄（Ｆｅ３＋）の状態にあるため、効率的に酸素と結合し得ない（Curry et al., 1982）。ＭＴＣは典型的には、１～２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、メトヘモグロビン血症の急速な臨床的改善と消散に関連している。
【0160】
マラリアとメトヘモグロビン血症におけるＬＭＴの作用機序は、非常に良く似ている。どちらにおいても、ＭＴＣとして投与された酸化ＭＴ＋形態のメチルチオニンは、赤血球への侵入の必要条件として、細胞表面で最初にＬＭＴに還元される（May et al., 2004）。次に、ヘム部位の活性種であるＬＭＴがポルフィリンに結合して電子の移動を可能にし、それはＭＴ＋を生成し、Ｆｅ３＋をＦｅ２＋に変換する（Yubisui et al., 1980；Blank et al., 2012）。次に、ＭＴ＋は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸及びその他の還元等価物によってＬＭＴに変換され、それは赤血球内の解糖を介して連続的に再生される。図１に示される計算機化学モデリングは、高親和性ＬＭＴ／ＭＴ＋－ヘム相互作用の力学を説明する構造基盤を提供する。ＬＭＴ窒素は、２．１Å以内で、ヘムポルフィリンのＦｅ３＋に向かって配向する（図１の点線）。この密接な相互作用は、次にＬＭＴからＦｅ３＋への電子の移動を促進して、それをＦｅ２＋に還元し、結果としてＭＴ＋が形成する。
【0161】
本発明者らは、ヘモグロビンのポルフィリンコアと相互作用する能力が、クロロキンとＬＭＴの双方に共通していることに注目した。クロロキンは、組織結合型ポルフィリンの放出を誘導することが知られており、晩発性皮膚ポルフィリン症（ＰＣＴ）患者へのクロロキン投与に続く最初の事象は、結合した肝臓ポルフィリンの放出と急速な排除であることが示されている（Scholnick et al., 1973）。
【0162】
これに関係なく、本発明者らは、ＬＭＴＸとして送達されたＬＭＴによるヘムとの複合体形成が、直接的な抗ウイルス作用に加えて、ＣＯＶＩＤ１９の病因への別の介入を提供し得ることを提案する。
【0163】
ＬＭＴは、ミトコンドリアの電子伝達系の複合体Ｉと複合体ＩＶの電位の中間にある、ゼロに近い酸化還元電位を有する。したがって、それは電子シャトルとして作用することにより、ミトコンドリア機能を強化する能力を有する（Atamna & Kumar 2010）。これと一致して、ＬＭＴＭは最近、タウ遺伝子組換えマウスモデルにおいて、脳の複合体ＩＶ活性を増強することが確認されている（Riedel et al., 2020）。この活性は、脳虚血の片側結紮ラット脳モデルにおける梗塞の範囲を制限する、抗虚血活性に変換される（Rodriguez et al., 2014）。
【0164】
本発明者らは、ＬＭＴＸの投与後、ＬＭＴが深部区画に急速に分布することから、酸素送達が制限されている場合に、それを使用して、多くの組織でミトコンドリア機能を増強してもよいと提案する。したがって、これはＣＯＶＩＤ１９の病因へのさらなる介入を提供し得る。
【0165】
ミトコンドリア機能の強化に加えて、経口投与されたＭＴＣは、ミトコンドリア生合成を増加させることが示されている（Stack et al., 2014）。ミトコンドリア生合成の増強は、Ｎｒｆ２レベルを増加させる能力に関連している（Gureev et al., 2016）。Rojo de la Vegaらのグループは、研究文献の広範なレビューで、Ｎｒｆ２が、急性肺傷害／急性呼吸窮迫症候群（ＡＤＩ／ＡＲＤＳ）における酸化的及び炎症性肺損傷に対して、重要な保護的役割を果たしていると主張している（Rojo de al Vega et al., 2016）。彼らは、Ｎｒｆ２の薬理学的活性化が、一次感染だけでなく、換気誘発肺損傷（ＶＩＬＩ）による機械的及び過酸素性損傷にも起因する、肺胞損傷を改善することが期待できる証拠を提示している。３０ｍｇ／ｋｇのＭＴＣを経口投与すると、脳内のＮｒｆ２レベルが上昇することが示されている（Stack et al., 2014）。赤血球中と同様に、肺内皮細胞への取り込みを可能にするために、酸化型ＭＴ＋をＬＭＴに還元する必要がある（Merker et al., 1997）。
【0166】
本発明者らは、ＬＭＴがＡＤＩ／ＡＲＤＳにおいてＮｒｆ２を誘導する可能性を有することから、ＬＭＴＸを使用して肺胞損傷を改善してもよいと提案する。したがって、これはＣＯＶＩＤ１９の病因へのさらなる介入を提供し得る。
【0167】
実施例４－ＣＯＶＩＤ－１９の治療薬としてのヒドロメチルチオニン塩
前述の論理的根拠により、ＬＭＴＸクラスの化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の治療（予防的治療を含めた）において、単独、及びクロロキン（又は例えば、ヒドロキシクロロキンなどのその類似体）との併用の双方で利益を提供してもよい。
前述の論理的根拠により、ＬＭＴＸクラスの化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の治療（予防的治療を含めた）において、単独、及びクロロキン（又は例えば、ヒドロキシクロロキンなどのその類似体）との併用の双方で利益を提供してもよい。
【0168】
要約すると、ＬＭＴＸは、（１）ウイルス負荷の減少を可能にすること、（２）直接的又は間接的に、ＣＯＶＩＤ－１９で支援活性を提供してもよいヘムとの複合体形成、（３）肺への炎症性、過酸素性、及び機械的損傷に起因する、肺内皮への損傷を軽減することにおいて、対象に利益を提供し得る。
【0169】
さらに、ＬＭＴＭには、クロロキン／ヒドロキシクロロキンによる治療の用量と持続期間を制限する心毒性を有しておらず、したがって単独で、又はその作用剤と組み合せて、より安全な治療アプローチを提供してもよい。
【0170】
これらの目的の全てに適したＭＴの適切な投与量は、ＡＤにおける最適な活性に必要な、例えば、１日当たり１５又は１６ｍｇのＭＴ相当など、１日当たり約１０～３０ｍｇの経口ＭＴである。
【0171】
静脈内投与の場合、対象に１日当たり約１０～２５ｍｇのＭＴ、より好ましくは約４～２０ｍｇのＭＴを投与することが好ましい。
【0172】
参考文献
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Atamna H, Krugliak M, Shalmiev G, Deharo E, Pescarmona G, Ginsburg H. Mode of antimalarial effect of methylene blue and some of its analogues on Plasmodium falciparum in culture and their inhibition of P. vinckei petteri and P. yoelii nigeriensis in vivo. Biochem Pharmacol. 1996. 51(5):693-700
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【図1】
【国際調査報告】