特表 2023-524206 Ｎｒｆ２活性化剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-09

(54)【発明の名称】Ｎｒｆ２活性化剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20230602BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20230602BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20230602BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230602BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61P43/00 111

A61P1/00

A61P3/00

A61P9/00

A61P11/00

A61P13/00

A61P17/00

A61P19/00

A61P21/00

A61P25/00

A61P35/00

A61K31/4725

A61K31/5377

C07D413/14

C07D471/04 101

A61P7/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022564519

(86)(22)【出願日】2021-04-22

(85)【翻訳文提出日】2022-12-23

(86)【国際出願番号】 GB2021050973

(87)【国際公開番号】W WO2021214470

(87)【国際公開日】2021-10-28

(31)【優先権主張番号】2005863.2

(32)【優先日】2020-04-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521172170

【氏名又は名称】シーフォーエックス・ディスカバリー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃ４Ｘ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】ルーカス，キャシー ルイーズ

(72)【発明者】

【氏名】レイ，ニコラス チャールズ

(72)【発明者】

【氏名】スワード，アイリーン メアリー

(72)【発明者】

【氏名】ハインド，ジョージ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB03

4C063BB04

4C063BB08

4C063CC41

4C063CC42

4C063CC47

4C063CC54

4C063DD15

4C063EE01

4C065AA03

4C065BB03

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ01

4C065KK04

4C065LL01

4C065PP09

4C065PP19

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC62

4C086BC73

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA36

4C086ZA51

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZC21

4C086ZC51

(57)【要約】

本発明は、Ｎｒｆ２活性化剤である化合物に関する。この化合物は、本明細書に定義する構造式Ｉを有する。本発明は、これらの化合物を調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物及びＮｒｆ２活性化に関連する疾患又は障害の治療におけるそれらの使用にも関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～４アルキレン－Ｒ^４であり；
Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈ及びテトラゾリルから選択され；
Ｒ^３は、水素及びメチルから選択され；
Ｘは、ＣＲ^５Ｒ^６又はＯであり；
Ｒ^４は、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル又はピリミジニルであり、前記トリアゾリル又はピリミジニル基は、
Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；及び
シクロアルキル又はヘテロシクリル環に任意選択により縮合され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル及びＣ_１～３ハロアルキルから選択され；及び
Ｒ^６は、水素及びＣ_１～４アルキルから選択されるか；又は
Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合される炭素原子と共に、３又は４員シクロアルキル環を形成し；
ｍは、０又は１であり；及び
ｎは、１又は２である）
による化合物又はその医薬的に許容される塩であって、
ただし、前記式Ｉの化合物は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
の１つではないことを条件とする、化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

以下に示される構造式ＩＡ～ＩＫ：

【化2】

（式中、Ｒ^１～Ｒ^６、Ｘ及びｍは、請求項１に定義されるとおりである）
の１つを有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１は、ＣＨ_２－Ｒ^４である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^３は、メチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル及びＣ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，３－トリアゾリルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル及びＣ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，４－トリアゾリルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～３ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリミジニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^４は、以下の基：

【化3】

の１つから選択され、前記基は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～３フルオロアルキルで任意選択により置換される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^４は、以下の基：

【化4】

の１つから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｘは、ＣＲ^５Ｒ^６である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^５は、メチルであり、及びＲ^６は、水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

ｍは、１である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

以下に示される構造式ＩＬ：

【化5】

（式中、Ｒ^５及びＲ^６は、請求項１に定義されるとおりであり、且つＲ^７及びＲ^８は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択されるか；又はＲ^７及びＲ^８は、それらが結合される原子と合わせて、５又は６員ヘテロシクリル環を形成する）
又はその医薬的に許容される塩を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^５は、メチルであり、及びＲ^６は、水素である、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合される原子と共に、シクロプロピル環を形成する、請求項１５に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^７は、メチルであり、及びＲ^８は、水素、メチル又はジフルオロメチルである、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

５－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチル－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；及び
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
その医薬的に許容される塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項20】

請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項21】

療法における使用のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項23】

慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項24】

慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎及び子癇前症から選択される疾患又は障害を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、テトラヒドロイソキノリン化合物に関する。より具体的には、本発明は、Ｎｒｆ２活性化剤であるテトラヒドロイソキノリン化合物に関する。本発明は、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物並びにＮｒｆ２活性化及び／又はＫｅａｐ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用の阻害と関連する疾患又は障害の治療におけるそれらの使用にも関する。

【背景技術】

【0002】

赤血球系転写因子２関連転写因子２（Ｎｒｆ２）は、塩基性ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）転写因子及び転写因子のＣａｐ‘ｎ’Ｃｏｌｌａｒ（ＣＮＣ）ファミリーのメンバーである。それは、誘導性細胞防御システムの重要な主装置であり、解毒第Ｉ相及び第ＩＩ相の酵素及び抗酸化タンパク質を含む１００を超える酸化ストレス関連遺伝子の発現を媒介する。これらの遺伝子は全て、Ｎｒｆ２の結合標的であるそれらのプロモーター調節領域中の抗酸化剤応答配列（ＡＲＥ）を含有する。基底条件下で、Ｎｒｆ２のレベルは、Ｎｒｆ２と結合し、Ｃｕｌ３系Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を介してプロテアソーム分解を引き起こす、細胞基質アクチン結合型リプレッサータンパク質であるアダプタータンパク質Ｋｅａｐ１によって厳密に制御される。酸化ストレスの条件下で、Ｋｅａｐ１は不活性化されて、核に移動し、ＡＲＥに結合して、細胞保護的遺伝子発現において上方制御をもたらす新規に合成されたＮｒｆ２のレベルの増大をもたらす。

【0003】

ＣＯＰＤ対象におけるＮｒｆ２ ｍＲＮＡ発現は、対照対象におけるものより著しく低く、Ｎｒｆ２ ｍＲＮＡは、パック年と負に相関したことが示されている。ＣＯＰＤ対象におけるＮｒｆ２タンパク質は、対照対象におけるものより著しく低かった。ＣＳＥ誘導性Ａ５４９細胞アポトーシスは、時間依存的及び濃度依存的な様式で増加され、且つＮｒｆ２ノックダウンによって著しく増加された（Ｙａｍａｄａ，ＢＭＣ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２８９０－０１６－０１８９－１）。したがって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮｒｆ２レベルの上昇は、肺の有害な構造的改変及び遅い疾患進行をもたらす炎症性プロセスの低減を引き起こすはずである。Ｎｒｆ２は、急性、慢性及び重症喘息（Ｓｕｓｓａｎ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｄｏｉ：１０．１１５２／ａｊｐｌｕｎｇ．００３９８．２０１４）、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群（Ｙａｎ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｒｅｅｒａｄｂｉｏｍｅｄ．２０１８．０４．５５７；ｄｅ ｌａ Ｖｅｇａ Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０４９５－０１６－００５３－２）、原因不明の肺線維症を含む肺線維症（Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ，ｄｏｉ：１０．１１８６／１４６５－９９２１－１１－３１）及び嚢胞性線維症（Ｃｈｅｎ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００３３６７）などの酸化ストレス構成要素を呈する他の呼吸器疾患において正の利益を示すことも予想され得る。実際に、Ｎｒｆ２活性化剤により酸化還元及びタンパク質恒常性を回復させ、炎症の回復を促進し、且つ肺における修復を推進することによる細胞保護の組合せは、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のためのそれらの潜在力に光を当てた（Ｃｕａｄｒａｄｏ ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｉｐｓ．２０２０．０７．００３）。

【0004】

アテローム性動脈硬化症、虚血、再灌流、心肥大及び心不全のモデルにおけるＮｒｆ２の心臓を保護する性質が実証されている（Ｃｈｅｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，ｄｏｉ：１０．１１５２／ｐｈｙｓｉｏｌｇｅｎｏｍｉｃｓ．０００４１．２０１７）。Ｎｒｆ２活性化剤バルドキソロンメチルは最近、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者における第ＩＩ相試験を完了し、第ＩＩＩ相試験は、６分の歩行距離における著しい改善に基づいて進行中である。バルドキソロンは、Ｋｅａｐ１と共有結合的に反応するが、Ｋｅａｐ１結合の別の機構を介してＮｒｆ２を活性化する化合物も、ＰＡＨ、特に根底にある強皮症又はエリテマトーデスなどの結合組織障害（ＣＴＤ）も有する患者において治療的に有用であると予想されるはずである。酸化ストレスは、疾患のある心筋において上昇され、心機能に対して負の影響を及ぼす活性酸素種のレベルの上昇をもたらす（Ｂｏｌｌｉ，Ｃｉｒｃ，ｄｏｉ：１０．１１６１／ｃｉｒｃ．７６．２．３１１１７４４）。Ｎｒｆ２活性化は、心筋の酸化ストレス、心臓性アポトーシス、肥大化、線維症及び圧負荷のマウスモデルにおける機能障害を抑制し（Ｗａｎｇ，Ｊ Ｃａｒｄ Ｆａｉｌｕｒｅ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｒｄｆａｉｌ．２０１２．０６．００３）、且つ齧歯類モデルにおける心虚血性／再灌流傷害に対して保護する（Ｚｈａｎｇ，Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｙｊｍｃｃ．２０１０．０５．０１）ことが示されている。さらに、心血管系における抗酸化防御の損傷における酸化剤の過剰な産生も肥満、代謝症候群及び糖尿病などの代謝性疾患において記載されており、Ｎｒｆ２の活性化も有望な治療戦略として提案されている（ｄａ Ｃｏｓｔａ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｐｈａｒ．２０１９．００３８２）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤スルホラファンは、２型糖尿病を有する患者において、肝性のグルコース産生を減少させ、且つグルコース制御を改善し（Ａｘｅｌｓｓｏｎ，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａｈ４４７７）、バルドキソロンメチルは、血糖制御を改善すると共にベースラインＢＭＩに比例して一般に肥満患者において体重減少を誘導することが示された（Ｃｈｅｒｔｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｄｉａｃｏｍｐ．２０１８．０９．００５）。加齢性ミトコンドリア機能不全及び酸化的損傷は、サルコペニア及び心血管疾患を含む複数の健康問題の主要な原因であり、Ｎｒｆ２活性化剤スルホラファンによる加齢マウスの治療は、Ｎｒｆ２活性、ミトコンドリア機能、心機能、運動能力、耐糖能及び骨格筋衛星細胞の活性化／分化を回復させた（Ｂｏｓｅ ｅｔ ａｌ，Ａｇｉｎｇ ｃｅｌｌ，ｄｏｉ：１０．１１１１／ａｃｅｌ．１３２６１）。したがって、Ｎｒｆ２の活性化をもたらす薬物は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、駆出率低下型心不全、糖尿病性心筋症、糖尿病性腎症、代謝症候群、肥満、糖尿病（１型又は２型）並びにインスリン抵抗性を含むが、これらに限定されない、いくつかの心血管及び代謝性疾患に有用であるはずと期待される。

【0005】

くも膜下出血（ＳＡＨ）は、有効な療法の欠如のために高い罹患率及び死亡率を有する壊滅的な状態である。早期脳損傷（ＥＢＩ）及び脳血管攣縮（ＣＶＳ）は、ＳＡＨを有する患者に関する脳損傷及び予後不良に関する２つの最も重要な病態生理的機構である（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２６１４７４，ＳＦＸ０１ Ａｆｔｅｒ Ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ Ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ（ＳＡＳ））。実験的なＳＡＨ研究からのエビデンスは、ＳＡＨ後のＥＢＩ及びＣＶＳにおけるＮｒｆ２／ＡＲＥ経路の防御的な役割を示す。ＳＡＨ後のラットに対するスルホラファン（ＳＦＮ）の投与は、Ｎｒｆ２－ＡＲＥ経路の活性を増強し、脳底動脈における血管攣縮を減弱し、且つ炎症性サイトカインの放出を抑制する（Ｚｈａｏ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓ．２０１６．０９．０３５）。脳内出血（ＩＣＨ）は、毎年世界中で発生している１５００万人の脳卒中の１０～１５％において主要な事象である。インビトロ試験は、Ｎｒｆ２活性化剤が星状細胞におけるＨＯ－１発現を迅速に増加させ、ヘモグロビン又はヘミンに対するそれらの脆弱性を減少させることを実証した。低分子Ｎｒｆ２活性化剤による全身性の治療は、血管周囲の細胞、特に、星状細胞におけるＨＯ－１発現を増加させた。マウス又はラットＩＣＨモデルにおいて試験されるとき、Ｎｒｆ２活性化剤は、一貫して防御的であり、バリア機能を改善し、浮腫、炎症、神経消失及び神経障害を減弱していた（Ｃｈｅｎ－Ｒｏｅｔｌｉｎｇ，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，ｄｏｉ：１０．２１７４／１３８１６１２８２２６６６１６１０２７１５０６１６）。虚血性脳卒中は活性酸素種を誘発し、虚血下の脳において酸化的及び炎症性応答を引き起こす。今日までに、組換え組織プラスミノーゲン活性化剤が、虚血性脳卒中の治療のために唯一利用可能である。しかしながら、治療は、虚血下の脳において酸化ストレス及び炎症を予防しない。Ｄ３Ｔ、硫黄含有ジチオレチオン化合物は、アブラナ科植物において見出され、Ｎｒｆ２の活性化を介して抗酸化体遺伝子を誘導することが報告されている。Ｄ３Ｔは、脳梗塞を減弱し、脳卒中動物における神経障害を寛解させることが示されている（Ｙｅｎ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１７，１９８（１ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）２０６．２０）。加えて、Ｄ３Ｔは、虚血下の脳において好中球及び単球を含むＣＮＳ浸潤性炎症性免疫細胞を減少させた。さらに、炎症性サイトカイン産生のＤ３Ｔ誘導性の抑制は、Ｎｒｆ２欠損ミクログリア中ではなく野生型において観察された。さらに、虚血性脳梗塞の減弱に対するＤ３Ｔの防御的効果は、Ｎｒｆ２欠損脳卒中動物及びＨＯ－１阻害剤を投与された脳卒中動物において消失させられた。これらの結果は、虚血下の脳における炎症のＤ３Ｔ媒介性抑制が、Ｎｒｆ２／ＨＯ－１経路を介して媒介され、したがって、Ｎｒｆ２／ＨＯ－１経路を標的化することが、虚血性脳卒中における神経炎症の寛解のための有望な治療戦略であり得ることを示唆している。

【0006】

Ｎｒｆ２は、ベータ－サラセミア及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などのいくつかの異常ヘモグロビン症において重要な役割を果たすと考えられる。ＳＣＤは、変異したベータ－グロビンタンパク質ヘモグロビンＳ（ＨｂＳ）をもたらす単一のミスセンス変異によって引き起こされる劣性遺伝性障害である。低酸素濃度では、ＨｂＳが重合して、破裂して血漿中に遊離ヘムを放出しやすくなる赤血球の変形を引き起こす。結果として生じる酸化ストレス及び炎症は、身体の多臓器において損傷を引き起こす。Ｋｅａｐ１の消失及び結果として生じるＮｒｆ２の構成的活性化は、ＳＣＤモデルマウスにおいて予後の改善をもたらすことが示されている（Ｚｈｕ，Ｂｌｏｏｄ，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１７－１０－８１０５３１；Ｋｅｌｅｋｕ－Ｌｕｋｗｅｔｅ ＰＮＡＳ，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１５０９１５８１１２）。Ｎｒｆ２活性化は、溶血性貧血及び臓器不全の進行を遅くすることが示されており（Ｇｈｏｓｈ，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ，ｄｏｉ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．８１０９０）、Ｎｒｆ２機能の消失は、トランスジェニックＳＣＤマウスにおけるＳＣＤの病態生理を悪化させる（Ｚｈｕ，Ｂｌｏｏｄ，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１７－１０－８１０５３１）。既知の化合物Ｄ３ＴによるＮｒｆ２の全体的な活性化は、トランスジェニックＳＣＤマウスのヘム誘導性急性胸部症候群モデルにおいて致死率を低減する（Ｇｈｏｓｈ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｈｅａｍａｔｏｌｏｇｙ ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｈ．１５４０１）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤は、ガンマ－グロビンプロモーターにおける直接的な結合及びベータ－グロビン座位におけるクロマチン構造の修飾によって胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を調節することも示されている。鎌状赤血球細胞において、Ｎｒｆ２は、ヘモグロビンＳの重合及び慢性溶血に起因する酸化ストレスに対する防御を阻害するためのＨｂＦ誘導を介する固有の利益をもたらす（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ｄｏｉ：１０．１１７７／１５３５３７０２１９８２５８５９）。したがって、Ｎｒｆ２の低分子活性化剤の開発は、鎌状赤血球症及びベータ－サラセミアなどのＨｂＦの増加が有利である他の疾患の臨床的重症度を寛解させる潜在力を有する。

【0007】

Ｎｒｆ２の機能は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症及びフリートライヒ運動失調症などの多くの神経変性障害において改変される（Ｄｉｎｋｏｖａ－Ｋｏｓｔｏｖａ，ＦＥＢＳ，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｆｅｂｓ．１４３７９）。Ｎｒｆ２活性化は、抗酸化防御の上方制御、炎症の阻害、ミトコンドリア機能の改善及びタンパク質恒常性の維持を介してこれらの神経変性障害に関与する複数の発症プロセスを軽減する。Ｎｒｆ２の低分子薬理学的活性化剤は、神経変性疾患の多数の動物モデル（Ｊｏｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２０１４．０９．００４；Ａｌａｒｃｏｎ－Ａｇｕｉｌａｒ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｂｉｏｌａｇｉｎｇ．２０１４．０１．１４３）及び変異体タンパク質を発現するヒト細胞の培養物中において防御的作用を示した。テクフィデラ（フマル酸ジメチル）は、Ｎｒｆ２を活性化し（他の機構に加えて）、再発寛解型多発性硬化症を治療するために米国で承認されている。現在、遺伝性神経変性障害であるフリードリヒ運動失調症の治療のための第ＩＩ相試験にあるＮｒｆ２活性化剤オマベロキソロン（ＲＴＡ－４０８）は、治療の４８週間後にプラセボと比較して、改変されたフリードリヒ運動失調症評価尺度（ｍＦＡＲＳ）における変化の主要評価項目を満たした。したがって、Ｎｒｆ２シグナル伝達の標的化は、神経変性障害の発症を遅延させ、進行を緩徐化し、且つ症状を寛解させる治療選択肢を提供し得る。酸化ストレスの役割及びＣＮＳの障害におけるミトコンドリア機能不全に起因して、Ｎｒｆ２活性化剤による慢性疼痛及び統合失調症の治療も示唆されている。

【0008】

関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を引き起こす自己免疫疾患であり、疾患再燃及び寛解の期間によって特徴付けられる。複数の関節が冒され、永続的な関節破壊及び変形を引き起こす場合がある。Ｎｒｆ２は、関節炎マウス及びＲＡ患者の関節において活性化されることが見出されている。Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、より重篤な軟骨損傷及びさらなる酸化的損傷を有し、Ｎｒｆ２標的遺伝子の発現は、抗体誘導性関節炎の間にノックアウトマウスではなくＮｒｆ２野生型において増強される（Ｗｒｕｃｋ，ＢＭＪ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１３２７２０）。さらに、Ｋ／ＢｘＮトランスジェニックマウスからＮｒｆ２（－／－）マウスへの血清の移行を使用する関節リウマチの動物モデルにおいて、Ｎｒｆ２欠損は、関節炎の発生率を促進し、且つ動物は、前後の足の両方で発症する広範な疾患を示した（Ｍａｉｃａｓ，Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ＆ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｄｏｉ：１０．１０８９／ａｒｓ．２０１０．３８３５）。

【0009】

潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）は、腸上皮の機能障害によって引き起こされる潰瘍性大腸炎（ＩＢＤ）の慢性再発寛解型である。腸上皮細胞に対する損傷は、腸上皮のバリア機能を破壊することができ、異常な免疫応答及び炎症状態を促進する。したがって、無傷の腸上皮は、健康な腸にとって非常に重要であり、且つ腸上皮細胞を標的化し得る細胞保護剤は、ＵＣ及びＣＤの治療にとって有益であろう。抗酸化レベル及び酸化ストレスバイオマーカーは、通常、ＩＢＤにおける疾患重症度と相関し、いくつかのゲノムワイド関連研究は、酸化ストレスへの応答に関与する複数の遺伝子にＩＢＤ関連一塩基多型（ＳＮＰ）を関連付け、多くはＮｒｆ２により調節される（Ｋｈｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０２０９）。ＣＰＵＹ１９２０１８、Ｋｅａｐ１－Ｎｒｆ２タンパク質－タンパク質相互作用の低分子阻害剤（及びしたがって、Ｎｒｆ２活性化剤）は、ＮＣＭ４６０細胞及びマウス結腸の両方においてデキストラン硫酸ナトリウムによって誘発されるＵＣの実験モデルにおける細胞保護作用を実証した（Ｌｕ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ２６５８５）。また、Ｎｒｆ２ノックアウトマウスは、大腸炎関連結腸直腸癌への易罹患性の増大を示すことが示されている（Ｋｈｏｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ），ｄｏｉ：１０．１１５８／１９４０－６２０７）。

【0010】

Ｆｕｍａｄｅｒｍ、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）及びフマル酸モノエチルの３つの塩の混合物は、乾癬の治療のために１９９４年にドイツにおいて認可された。ＤＭＦの可能性のある形態、フマル酸ものメチル（ＭＭＦ）は、一次マウス角化細胞における全体的及び核Ｎｒｆ２レベルを増大させ、且つヘムオキシゲナーゼ－１及びペルオキシレドキシン－６などのいくつかのＮｒｆ２－下流エフェクターのｍＲＮＡ発現の増強をもたらすことが示されている。（Ｈｅｌｗａ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，ｄｏｉ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１１６．２３９７１５）。放射線誘発皮膚炎／皮膚障害、アトピー性皮膚炎及び創傷治癒などの他の皮膚障害は、Ｎｒｆ２活性化剤による治療から恩恵を被り得る（Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０１９ Ａｕｇ；２０（２）：１７６１－１７７１）。

【0011】

Ｎｒｆ２の活性化は、肝臓及び腎臓の両方の疾患において有利な作用を有することが示されている。ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）は、世界中で慢性肝疾患の主因として認識される。ＮＡＦＬＤは、一連の疾患を表し、そのいくつかは、肝硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）へと進展する可能性がある。ＮＡＦＬＤの全てのサブタイプは、心血管イベントのリスク及び死亡率を増加させるが、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）は、患者を肝硬変及び肝臓関連合併症にさせるＮＡＦＬＤの主要な診断サブタイプである。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨに関して現在承認されている薬物治療が存在する。しかしながら、マウスにおけるＮｒｆ２のノックアウトは非常に、メチオニン及びコリンを欠く（ＭＣＤ）食餌（Ｃｈｏｗｄｒｙ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｒｅｅｒａｄｂｉｏｍｅｄ．２００９．１１．００７）又は高脂肪（ＨＦ）食餌（Ｏｋａｄａ，Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００５３５－０１２－０６５９－ｚ）のいずれかによって刺激されたＮＡＳＨの素因になり、Ｎｒｆ２の薬理学的活性化は、マウスモデルのＮＡＳＨを回復させることが示されている（Ｓｈａｒｍａ，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｍｇｈ．２０１７．１１．０１６）。毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変などの他の肝疾患は、Ｎｒｆ２活性化剤による治療から恩恵を被り得る。活性酸素種などの酸化ストレス分子は、Ｎｒｆ２が一過的且つわずかに活性化される急性腎臓傷害（ＡＫＩ）に関する動物モデルの腎臓において蓄積する。腎尿細管におけるＮｒｆ２活性の遺伝的又は薬理学的増強は、ＡＫＩに関連する損傷を著しく寛解させ、酸化ストレスを低減することによってＡＫＩの慢性腎疾患（ＣＫＤ）への進行を妨げる。しかしながら、ステージ４のＣＫＤ及び２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者のためのＫＥＡＰ１阻害剤であるＣＤＤＯ－Ｍｅ又はバルドキソロン－メチルの第ＩＩＩ相臨床試験は、心血管イベントの発生により中止となった。最近の基礎研究において、ＣＫＤの中等度ステージにおけるＫＥＡＰ１阻害剤の正の効果が蓄積されてきたため、第ＩＩ相試験が再開された。進行中のプロジェクトからのデータは、Ｎｒｆ２活性化剤／ＫＥＡＰ１阻害剤が、安全性の懸念を伴わずにステージ３ＣＫＤ及びＴ２ＤＭを有する患者において糸球体濾過率を改善することを実証している（Ｎｅｚｕ，Ａｍ Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ，ｄｏｉ：１０．１１５９／０００４７５８９０）。炎症反応及び酸化ストレスは、比較的芳しくない予後及び不十分な治療レジメンを有する一般的な慢性腎疾患である巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）の病理発生において関係づけられる。Ｎｒｆ２経路を上方制御するＣＸＡ－１０は現在、巣状分節性糸球体硬化症のための臨床試験中である（ＦＩＲＳＴｘ－原発性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）における経口ＣＸＡ－１０の試験；ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３４２２５１０）。バルドキソロンメチルは、治療の１２週後に常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）と関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）又はＦＳＧＳのいずれかを有する患者における腎機能の著しい改善をもたらすことが第ＩＩ相試験において示されている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｅａｔａｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｐｒｅｓｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／ｒｅａｔａ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｐｈａｓｅ－２－ｄａｔａ－ｆｏｒ－ｂａｒｄｏｘｏｌｏｎｅ－ｍｅｔｈｙｌ－ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔｓ－ｗｉｔｈ－ｆｏｃａｌ－ｓｅｇｍｅｎｔａｌ－ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ－ａｎｄ－ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔｓ－ｆｒｏｍ－ａｌｌ－ｆｏｕｒ－ｃｏｈｏｒｔｓ－ｏｆ－ｐｈｏｅｎｉｘ／）。アルポート症候群は、糸球体基底膜を構築する成分であるＩＶ型コラーゲンの遺伝子異常によって引き起こされる腎不全の原因としては２番目に多い遺伝性疾患である。バルドキソロンメチルは、ミトコンドリア機能不全、炎症及び酸化ストレスに関連する根底にある病理学的プロセスに影響を及ぼすと考えられるため、現在、これらの患者において研究されており、Ｎｒｆ２活性化剤がこの疾患に有用である可能性が示唆されている。

【0012】

酸化ストレスは、癌の開始及び進行において非常に重要な役割を果たす（Ｇｏｒｒｉｎｉ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４００２）。酸化還元の細胞恒常性の維持における重要性のために、Ｎｒｆ２は、細胞保護的転写因子及び腫瘍抑制因子であると考えられる。低い恒常性レベルで、Ｎｒｆ２は、ＲＯＳ、発癌物質及び他のＤＮＡ損傷剤を除去することができ、腫瘍の惹起及び転移の阻害をもたらす（Ｍｉｌｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｒｅｄｏｘ．２０１７．０４．０１３）。Ｅｖｇｅｎは現在、ＥＲ＋／ＨＥＲ－転移性乳癌を含む転移性乳癌（ＳＴＥＭ）の治療及び評価（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２９７０６８２）においてＳＦＸ－０１（スルホラファン－シクロデキストリン複合体）を評価している。バルドキソロン誘導体は、Ａ／Ｊマウスにおいてカルバミン酸ビニルによって誘発される肺癌を予防することが示されている（Ｌｉｂｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８－５４７２）。したがって、Ｎｒｆ２の活性化剤は、癌の予防において役割を有する可能性がある。

【0013】

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、西洋諸国において失明の主要な原因であり、酸化ストレスはＡＭＤ病理発生及び進行に大きい役割を果たす。Ｎｒｆ２活性化剤は、網膜の外層を模倣する培養された細胞を酸化ストレスから保護できることが示されており、初期のＡＭＤ患者の視力を維持する可能性が示唆されている（Ｂｅｌｌｅｚｚａ，Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８；９：１２８０）。加えて、Ｎｒｆ２活性化剤は、フックス角膜内皮ジストロフィー及びぶどう膜炎などの他の眼の状態でも有用であり得る。

【0014】

近年、Ｎｒｆ－２活性化剤も、酸化ストレス及び内皮細胞アポトーシスの抑制を介する子癇前症の治療に利点を有することが示唆されている（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖ ｄｏｉ：１０．１１５５／２０２１／８８３９３９４）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

したがって、複数の適応症におけるＮｒｆ２の役割を考慮すると、Ｎｒｆ２の活性化が可能な薬剤が継続的に必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0016】

一態様において、本発明は、本明細書で定義されるとおりの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。

【0017】

別の態様において、本発明は、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0018】

別の態様において、本発明は、療法における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。

【0019】

別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。

【0020】

別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。

【0021】

別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

【0022】

Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の例としては、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症及び非アルコール性脂肪性肝炎が挙げられる。

【0023】

別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を提供する。

【0024】

別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための医薬の製造における化合物又は医薬的に許容される塩の使用を提供する。

【0025】

別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0026】

本発明は、本明細書において定義する化合物又はその医薬的に許容される塩を合成する方法をさらに提供する。

【0027】

他の態様において、本発明は、本明細書において定義する合成方法により得ることができるか、又は得られるか、又は直接得られる化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。

【0028】

他の態様において、本発明は、本明細書に記載する合成方法のいずれかに使用するのに適した本明細書に定義する新規な中間体を提供する。

【0029】

本発明のいずれかの特定の態様の好ましい特徴、好適な特徴及び任意選択の特徴は、他のいずれかの態様の好ましい特徴、好適な特徴及び任意選択の特徴でもある。

【発明を実施するための形態】

【0030】

定義
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用する以下の語は以下に記載する意味を有する。

【0031】

「治療する」又は「治療」に言及する場合、これはある状態において発現する症状を予防することに加えて、その緩和も含むことを理解すべきである。したがって、ある状態、障害又は病態の「治療」には、（１）ヒトに発生する状態、障害又は病態にかかっているか又はその素因を有している可能性があるが、未だその臨床症状又は準臨床症状を経験していないか又はこれらが出現していない、状態、障害又は病態の発現を阻止又は遅延させること；（２）その状態、障害又は病態を抑制すること、すなわち、疾患の発症若しくは再発（維持療法の場合）又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも１つを停止、軽減又は遅延すること；又は（３）その疾患を除去又は減弱すること、すなわち、その状態、障害若しくは病態又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも１つを後退させることが含まれる。

【0032】

「治療有効量」とは、疾患を治療すべき哺乳動物に化合物を投与する際、その疾患のこのような治療に効果を発揮させるのに十分な量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度並びに治療すべき哺乳動物の年齢や体重等に応じて変化するであろう。

【0033】

本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を包含する。「プロピル」等の個々のアルキル基に言及する場合、これは直鎖形態のみに限定され、「イソプロピル」等の個々の分岐鎖アルキル基に言及する場合、これは分岐鎖形態のみに限定される。例えば、「（１～６Ｃ）アルキル」には、（１～４Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔーブチルが含まれる。他の基に関しても同様の言い換えが適用され、例えば、「フェニル（１～６Ｃ）アルキル」には、フェニル（１～４Ｃ）アルキル、ベンジル、１－フェニルエチル及び２－フェニルエチルが含まれる。

【0034】

本明細書において、用語「アルキレン」は、直鎖及び分岐鎖二価アルキル基の両方を含む。例えば、「Ｃ_１～４アルキレン」は、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン及びブチレンを含む。

【0035】

本明細書において、用語「アルコキシ」は、酸素に単結合した直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。例えば、「Ｃ_１～４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｔ－ブトキシを含む。

【0036】

単独で又は接頭語として使用される用語「（ｍ～ｎＣ）」又は「（ｍ～ｎＣ）基」は、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。

【0037】

「シクロアルキル」は、炭素原子を含有する炭化水素単環式又は二環式環を意味する。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。二環式環は、縮合され得るか又はスピロ結合され得る；二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［２．４］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン及びビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。

【0038】

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。

【0039】

本明細書において用いられる用語「ハロアルキル」は、それぞれ１つ以上の水素原子がハロゲン（例えば、フッ素）原子に置き換わっているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロアルキル基（－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３等）又はパーフルオロアルキル／パーフルオロアルコキシ基（－ＣＦ_３又は－ＣＦ_２ＣＦ_３等）が挙げられる。

【0040】

用語「複素環式」は、非芳香族の飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合環式、架橋環式又はスピロ二環式の複素環系を意味する。単環式複素環は、環内に約３～１２（好適には３～７つ）の環原子を、１～５つ（好適には１、２又は３つ）の窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子と一緒に含む。二環式複素環は、環内に７～１７の環員原子、好適には７～１２の環員原子を含む。二環式複素環は、縮合環系、スピロ環系又は架橋環系であり得る。複素環式基としては、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル及び置換環状エーテル等の環状エーテルが挙げられる。含窒素複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等が挙げられる。典型的な含硫黄複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオール、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン及びヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロ－オキサチオニル、ジヒドロイソオキサゾリル（４，５－ジヒドロイソオキサゾリルなど）、ジヒドロピリジニル（１，２－ジヒドロピリジニル又は１，６－ジヒドロピリジニルなど）、テトラヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロ－ジオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ－オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。含硫黄複素環には、ＳＯ基又はＳＯ_２基を含む、酸化された含硫黄複素環も包含される。その例として、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド形態及びスルホン形態（テトラヒドロチエン１，１－ジオキシド、チオモルホリニル１，１－ジオキシド等）が挙げられる。１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を有する複素環式基に好適な基としては、例えば、２－オキソピロリジニル、２－チオキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－チオキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニル又は２，６－ジオキソピペリジニルが挙げられる。具体的な複素環式基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含む飽和単環式３～７員環複素環、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。いずれの複素環も炭素原子又は窒素原子等の任意の好適な原子を介して他の基に結合し得ることを当業者は理解するであろう。好適には、「複素環式」という語は、上に定義した４、５、６又は７員環の単環を指すであろう。

【0041】

本明細書は、複数の官能性を含む基を説明するために複合語も利用する。かかる用語は、当業者によって理解されるであろう。例えば、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキルとは、Ｃ_３～７シクロアルキル基で置換されたＣ_１～４アルキレンを意味する。

【0042】

「任意選択により置換されている」という語は、置換されている基、構造又は分子及び置換されていない基、構造又は分子の両方を指す。

【0043】

任意選択の置換基が「１つ以上の」群から選択される場合、この定義は、全ての置換基を指定した群の１つから選択すること又は置換基を指定した群の２つ以上から選択することを含むと理解されたい。

【0044】

「本発明の化合物」という句は、本明細書に包括的に開示する化合物及び具体的に開示する化合物の両方を意味する。

【0045】

本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式Ｉ

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～４アルキレン－Ｒ^４であり；
Ｒ^２は、ＣＯ_２Ｈ及びテトラゾリルから選択され；
Ｒ^３は、水素及びメチルから選択され；
Ｘは、ＣＲ^５Ｒ^６又はＯであり；
Ｒ^４は、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル又はピリミジニルであり、前記トリアゾリル又はピリミジニル基は、
Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；及び
シクロアルキル又はヘテロシクリル環に任意選択により縮合され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル及びＣ_１～３ハロアルキルから選択され；及び
Ｒ^６は、水素及びＣ_１～４アルキルから選択されるか；又は
Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合される炭素原子と共に、３又は４員シクロアルキル環を形成し；
ｍは、０又は１であり；及び
ｎは、１又は２である）
の化合物又はその医薬的に許容される塩であって、
ただし、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
の１つではないことを条件とする、化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。

【0046】

本発明の特定の化合物としては、例えば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられ、別段の指定がない限り、Ｒ^１、Ｒ２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、ｎ及びｍのそれぞれが、上記又は以下のパラグラフ（１）～（５４）のいずれかに定義される意味のいずれかを有する。疑義を避けるために明記すると、本発明の範囲は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を包含し、本明細書に定義される置換基の定義のいずれかは、本明細書に定義される他の置換基の定義のいずれかと組み合わされ得る：
（１）Ｒ^１はＣ_１～４アルキレン－Ｒ^４であり；
（２）Ｒ^１はＣＨ_２－Ｒ^４であり；
（３）Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２－Ｒ^４であり；
（４）Ｒ^２はＣＯ_２Ｈであり；
（５）Ｒ^２はテトラゾリルであり；
（６）Ｒ^３は水素であり；
（７）Ｒ^３はメチルであり；
（８）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，３－トリアゾリルであり；
（９）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル及びＣ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，３－トリアゾリルであり；
（１０）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～３フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，３－トリアゾリルであり；
（１１）Ｒ^４は、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，３－トリアゾリルであり；
（１２）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，３－トリアゾリル－４－イルであり；
（１３）Ｒ^４は、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル－４－イルであり；
（１４）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ又はシアノで任意選択により置換される１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル－４－イルであり；
（１５）Ｒ^４は、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで任意選択により置換される１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル－４－イルであり；
（１６）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，４－トリアゾリルであり；
（１７）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～３フルオロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，４－トリアゾリルであり；
（１８）Ｒ^４は、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される１，２，４－トリアゾリルであり；
（１９）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルであり；
（２０）Ｒ^４は、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルであり；
（２１）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ又はシアノで任意選択により置換される４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルであり；
（２２）Ｒ^４は、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで任意選択により置換される４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルであり；
（２３）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリミジニルであり；
（２４）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～３ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリミジニルであり；
（２５）Ｒ^４は、メチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリミジニルであり；
（２６）Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ又はシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されるピリミジン－５－イルであり；
（２７）Ｒ^４は、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで任意選択により置換されるピリミジン－５－イルであり；
（２８）Ｒ^４は、シクロアルキル又はヘテロシクリル環に縮合される１，２，３－トリアゾリルであり；
（２９）Ｒ^４は、シクロアルキル又はヘテロシクリル環に縮合される１，２，３－トリアゾール－４－イルであり；
（３０）Ｒ^４は、以下の基：

【化2】

の１つから選択され、前記基は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～３フルオロアルキルで任意選択により置換され；
（３１）Ｒ^４は、以下の基：

【化3】

の１つから選択され、前記基は、メチル又はジフルオロメチルで任意選択により置換され；
（３２）Ｒ^４は、以下の基：

【化4】

の１つから選択され、前記基は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～３フルオロアルキルで任意選択によりさらに置換され；
（３３）Ｒ^４は、以下の基：

【化5】

の１つから選択され、前記基は、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで任意選択によりさらに置換され；
（３４）Ｒ^４は、以下の基：

【化6】

の１つから選択され；
（３５）Ｒ^１は、ＣＨ_２－Ｒ^４であり、及びＲ^４は、以下の基：

【化7】

の１つから選択され；前記基は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～３フルオロアルキルで任意選択により置換され；
（３６）Ｒ^１は、ＣＨ_２－Ｒ^４であり、及びＲ^４は、以下の基：

【化8】

の１つから選択され、前記基は、Ｃ_１～４アルキル及びＣ_１～３フルオロアルキルで任意選択によりさらに置換され；
（３７）Ｒ^１は、ＣＨ_２－Ｒ^４であり、及びＲ^４は、以下の基：

【化9】

の１つから選択され；前記基は、メチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで任意選択によりさらに置換され；
（３８）Ｒ^１は、ＣＨ_２－Ｒ^４であり、及びＲ^４は、以下の基：

【化10】

の１つから選択され；
（３９）Ｒ^１は、ＣＨ_２－Ｒ^４であり、且つＲ^４は、以下の基：

【化11】

の１つから選択され；
（４０）ＸはＯであり；
（４１）ＸはＣＲ^５Ｒ^６であり；
（４２）Ｒ^５は、水素、メチル、シクロプロピル及びＣ_１～３フルオロアルキルから選択され；
（４３）Ｒ^５は、水素及びメチルから選択され；
（４４）Ｒ^５はメチルであり；
（４５）Ｒ^６は、水素及びメチルから選択され；
（４６）Ｒ^６は水素であり；
（４７）Ｒ^５はメチルであり、且つＲ^６は水素であり；
（４８）Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成し；
（４９）ｎは１であり、且つＸはＣＲ^５Ｒ^６であり；
（５０）ｎは１であり、ＸはＣＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５はメチルであり、且つＲ^６は水素であり；
（５１）ｎは１であり、ＸはＣＲ^５Ｒ^６であり、且つＲ^５及びＲ^６は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成し；
（５２）ｎは２であり、且つＸはＯであり；
（５３）ｍは０であり；
（５４）ｍは１である。

【0047】

好適には、Ｒ^１は、上記のパラグラフ（１）～（３）又は（３５）～（３９）のいずれか１つに定義される。一実施形態において、Ｒ^１は上記のパラグラフ（２）に定義される。一実施形態において、Ｒ^１は上記のパラグラフ（３９）に定義される。

【0048】

好適には、Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）～（５）のいずれか１つに定義される。一実施形態において、Ｒ^１は上記のパラグラフ（４）に定義される。

【0049】

好適には、Ｒ^３は、上記のパラグラフ（６）～（７）のいずれか１つに定義される。一実施形態において、Ｒ^３は上記のパラグラフ（７）に定義される。

【0050】

好適には、Ｒ^４は、上記のパラグラフ（８）～（３４）のいずれか１つに定義される。一実施形態において、Ｒ^４は上記のパラグラフ（３２）～（３４）に定義される。一実施形態において、Ｒ^４は上記のパラグラフ（３４）に定義される。

【0051】

好適には、Ｘは、上記のパラグラフ（４０）～（４１）のいずれか１つに定義される。一実施形態において、Ｘは、上記のパラグラフ（４１）に定義される。

【0052】

好適には、Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４２）～（４４）のいずれか１つに定義される。一実施形態において、Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４４）に定義される。

【0053】

好適には、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４５）～（４６）のいずれか１つに定義される。一実施形態において、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４６）に定義される。

【0054】

好適には、Ｒ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４７）～（４８）のいずれか１つに定義される。一実施形態において、Ｒ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４８）に定義される。

【0055】

好適には、ｎは、パラグラフ（４９）～（５２）のいずれか１つに定義される。一実施形態において、ｎは、上記のパラグラフ（４９）に定義される。

【0056】

好適には、ｍは、上記のパラグラフ（５３）～（５４）のいずれか１つに定義される。一実施形態において、ｍは、上記のパラグラフ（５４）に定義される。

【0057】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、以下に示される構造式ＩＡ～ＩＫ（式Ｉの部分式である）：

【化12】

（式中、Ｒ^１～Ｒ^６、Ｘ及びｍは上記で定義されるとおりである）
の１つ又はその医薬的に許容される塩を有する。

【0058】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＡを有し、式中、Ｒ^１は、上記のパラグラフ（１）～（３）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）～（５）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^３は上記のパラグラフ（６）～（７）のいずれか１つに定義されるとおりであり；及びＸは、上記のパラグラフ（４０）～（４１）のいずれか１つに定義されるとおりであり；ただし、式ＩＡの化合物は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
の１つではないことを条件とする。

【0059】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、上記に示す構造式ＩＡを有し、式中、Ｒ^１は、上記のパラグラフ（２）で定義されるとおりであり；Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）で定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（７）で定義されるとおりであり；及びＸは、上記のパラグラフ（４１）で定義されるとおりである。

【0060】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＢを有し、式中、Ｒ^１は、上記のパラグラフ（１）～（３）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）～（５）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（６）～（７）のいずれか１つに定義されるとおりであり；及びＸは、上記のパラグラフ（４０）～（４１）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0061】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、上記に示す構造式ＩＢを有し、Ｒ^１は、上記のパラグラフ（２）に定義されるとおりであり；Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）で定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（７）で定義されるとおりであり；及びＸは、上記のパラグラフ（４１）に定義されるとおりである。

【0062】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＣを有し、Ｒ^１は、上記のパラグラフ（１）～（３）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）～（５）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（６）～（７）のいずれか１つに定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５３）～（５４）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0063】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、上記に示す構造式ＩＣを有し、Ｒ^１は、上記のパラグラフ（２）に定義されるとおりであり；Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）で定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（７）で定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５４）に定義されるとおりである。

【0064】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＤを有し、Ｒ^１は、上記のパラグラフ（１）～（３）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）～（５）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（６）～（７）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４２）～（４４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４５）～（４６）のいずれか１つに定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４７）～（４８）のいずれか１つに定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５３）～（５４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；ただし、式ＩＤの化合物は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
の１つではないことを条件とする。

【0065】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、上記に示す構造式ＩＤを有し、Ｒ^１は、上記のパラグラフ（２）に定義されるとおりであり；Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）で定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（７）で定義されるとおりであり；Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４４）で定義されるとおりであり；Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４６）で定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４８）に定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５４）で定義されるとおりである。

【0066】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＥを有し、Ｒ^１は、上記の（１）～（３）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（６）～（７）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４２）～（４４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４５）～（４６）のいずれか１つに定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４７）～（４８）のいずれか１つに定義されるとおりであり；ただし、式ＩＥの化合物は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
の１つではないことを条件とする。

【0067】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、上記に示す構造式ＩＥを有し、Ｒ^１は、上記のパラグラフ（２）に定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（７）に定義されるとおりであり；Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４４）に定義されるとおりであり；Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４６）に定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４８）に定義されるとおりである。

【0068】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＦを有し、Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）～（５）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（６）～（７）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^４は、上記のパラグラフ（８）～（３４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４２）～（４４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４５）～（４６）のいずれか１つに定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４７）～（４８）のいずれか１つに定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５３）～（５４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；ただし、式ＩＦの化合物は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
の１つではないことを条件とする。

【0069】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、上記に示す構造式ＩＦを有し、Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）に定義されるとおりであり；Ｒ^３は、上記のパラグラフ（７）に定義されるとおりであり；Ｒ^４は、上記のパラグラフ（３４）に定義されるとおりであり；Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４４）に定義されるとおりであり；Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４６）に定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４８）に定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５４）に定義されるとおりである。

【0070】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＧを有し、Ｒ^３は、上記のパラグラフ（６）～（７）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^４は、上記のパラグラフ（８）～（３４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４２）～（４４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４５）～（４６）のいずれか１つに定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４７）～（４８）のいずれか１つに定義されるとおりであり；ただし、式ＩＧの化合物は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
の１つではないことを条件とする。

【0071】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、上記に示す構造式ＩＧを有し、Ｒ^３は、上記のパラグラフ（７）に定義されるとおりであり；Ｒ^４は、上記のパラグラフ（３４）に定義されるとおりであり；Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４４）に定義されるとおりであり；Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４６）に定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４８）に定義されるとおりである。

【0072】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＨを有し、Ｒ^４は、上記のパラグラフ（８）～（３４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４２）～（４４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４５）～（４６）のいずれか１つに定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４７）～（４８）のいずれか１つに定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５３）～（５４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；ただし、式ＩＨの化合物は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
の１つではないことを条件とする。

【0073】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、上記に示す構造式ＩＨを有し、Ｒ^４は、上記のパラグラフ（３４）に定義されるとおりであり；Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４４）に定義されるとおりであり；Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４６）に定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４８）に定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５４）に定義されるとおりである。

【0074】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＪを有し、Ｒ^４は、上記のパラグラフ（８）～（３４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５３）～（５４）のいずれか１つに定義されるとおりである。

【0075】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、上記に示す構造式ＩＪを有し、Ｒ^４は、上記のパラグラフ（３４）など、パラグラフ（３２）～（３４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５４）に定義されるとおりである。

【0076】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＫを有し、Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）～（５）のいずれか１つに定義されるとおりであり；Ｒ^４は、上記のパラグラフ（８）～（３４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５３）～（５４）のいずれか１つに定義されるとおりであり；ただし、式ＩＫの化合物は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
の１つではないことを条件とする。

【0077】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、上記に示す構造式ＩＫを有し、Ｒ^２は、上記のパラグラフ（４）に定義されるとおりであり；Ｒ^４は、上記のパラグラフ（３４）に定義されるとおりであり；及びｍは、上記のパラグラフ（５４）に定義されるとおりである。

【0078】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、以下に示される構造式ＩＬ（式Ｉの部分式である）：

【化13】

（式中、Ｒ^５及びＲ^６は、上記で定義されるとおりであり、且つＲ^７及びＲ^８は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_１～４アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ及びシアノから独立して選択されるか；又はＲ^７及びＲ^８は、それらが結合される原子と合わせて、５又は６員ヘテロシクリル環を形成する）
又はその医薬的に許容される塩を有し；ただし、式ＩＬの化合物は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
の１つではないことを条件とする。

【0079】

一実施形態において、化合物は、上記に示す構造式ＩＬを有し、式中、Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４２）～（４４）のいずれか１つに定義されるとおりであり、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４５）～（４６）のいずれか１つに定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４７）～（４８）のいずれか１つに定義されるとおりであり；且つＲ^７及びＲ^８は、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３ハロアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル及びＣ_１～２アルキレン－Ｃ_３～７シクロアルキルから独立して選択され；Ｒ^７及びＲ^８が、それらが結合される原子と共に６員ヘテロシクリル環を形成する。

【0080】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、以下に示される構造式ＩＬを有し、式中、Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４４）に定義されるとおりであり、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４６）に定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４８）に定義されるとおりであり；且つＲ^７及びＲ^８は、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル及びＣＨ_２－シクロプロピルから独立して選択されるか；又はＲ^７及びＲ^８は、それらが結合される原子と共に６員ヘテロシクリル環を形成する。

【0081】

化合物のさらなるグループにおいて、化合物は、以下に示される構造式ＩＬを有し、式中、Ｒ^５は、上記のパラグラフ（４４）に定義されるとおりであり、Ｒ^６は、上記のパラグラフ（４６）に定義されるとおりであり；又はＲ^５及びＲ^６は、上記のパラグラフ（４８）に定義されるとおりであり；Ｒ^７はメチルであり；且つＲ^８は水素、メチル又はジフルオロメチルである。

【0082】

本発明の特定の化合物は、以下：
５－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチル－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
のいずれか１つ又はその医薬的に許容される塩を含む。

【0083】

一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
５－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチル－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；及び
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸；又は
その医薬的に許容される塩から選択される。

【0084】

本発明の化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、通常、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常には、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満又は６５０未満となるであろう。

【0085】

本発明の任意の化合物の好適な特徴又は好ましい特徴は、他の任意の態様の好適な特徴ともなり得る。

【0086】

本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、塩基性が十分に高い本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸又はマレイン酸）との酸付加塩である。加えて、酸性が十分に高い本発明の化合物の医薬的に許容される好適な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、アンモニウム塩又は生理学的に許容される陽イオンを生成する有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。

【0087】

分子式は同じであるが、性質が異なるか、又は原子の結合順序が異なるか、又は原子の空間配置が異なる化合物は「異性体」と称される。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像関係にない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。ある化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、エナンチオマーの対が存在し得る。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置で表示することができ、カーン・プレローグのＲ及びＳ順位則によって表示されるか、又は分子が偏光面を回転させる方向で表記され、右施性又は左施性と（すなわち、それぞれ（＋）体又は（－）体として）表される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして又はその混合物としてのいずれかで存在することができる。エナンチオマーを等比率で含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。

【0088】

本発明の化合物は、典型的には１つ以上の不斉中心を有し；したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）体若しくは（Ｓ）体又はこれらの混合物として生成することができる。特に指定しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における具体的な化合物の説明又は命名は、個々のエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びその混合物（ラセミ混合物又はそれ以外の混合物）の両方を包含することを意図している。立体化学を決定するための方法及び立体異性体を分離するための方法（例えば、光学活性を有する出発物質から合成するか、又はラセミ体を分離することによる）は、当技術分野においてよく知られている（“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の解説を参照されたい）。本発明の化合物の幾つかは、幾何異性中心（Ｅ体及びＺ体）を有し得る。本発明は、Ｎｒｆ２活性化活性を有するあらゆる光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体並びにこれらの混合物を包含することを理解すべきである。

【0089】

本発明は、１種以上の同位体置換体を含む本明細書に定義した本発明の化合物も包含する。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、^３Ｈ（Ｔ）等のあらゆる同位体であり得；Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ等のあらゆる同位体であり得；Ｏは、^１６Ｏ、^１８Ｏ等のあらゆる同位体であり得る。

【0090】

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態のみならず溶媒和形態、例えば水和形態等で存在し得ることも理解すべきである。本発明は、Ｎｒｆ２活性化活性を有するあらゆるこの種の溶媒和形態を包含することを理解すべきである。

【0091】

本発明の特定の化合物が多形を有する可能性があることと、本発明はＮｒｆ２活性化活性を有するあらゆるこの種の形態も包含することとを理解すべきである。

【0092】

本発明の化合物は複数の異なる互変異性形態で存在することができ、本発明の化合物に言及する場合、あらゆるこの種の形態を包含する。誤解を避けるために、ある化合物が幾つかの互変異性形態の１つの形態で存在することができる場合、１種のみが具体的に説明されているか又は提示されていても、他の全ての形態が本発明の化合物に包含される。互変異性形態としては、例えば、次に例示する互変異性体対の形態であるケト体、エノール体及びエノラート体が挙げられる：ケト／エノール（下に例示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール及びニトロ／アシニトロ。

【化14】

【0093】

アミン官能性を含む本発明の化合物は、Ｎ－オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能性を含む式Ｉで表される化合物に言及している場合にはＮ－オキシドも包含される。アミン官能性を含む幾つかの化合物では、１つ又は２つ以上の窒素原子が酸化されて、Ｎ－オキシドを形成し得る。Ｎ－オキシドの具体例としては、３級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ－オキシドが挙げられる。Ｎ－オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤で処理することにより形成することができる。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ－オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９－５１４）の手順により、アミン化合物をｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタン等の不活性溶媒中で反応させることにより生成することができる。

【0094】

本発明の化合物は、人体又は動物体内で分解されて本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変するために使用することができる。本発明の化合物は、特性を改変する基を結合させることができる好適な基又は置換基を有している場合にプロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例としては、本発の化合物におけるカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成され得る、生体内で切断可能なエステル誘導体及び本発明の化合物におけるカルボキシ基又はアミノ基で形成され得る生体内で切断可能なアミドが挙げられる。

【0095】

したがって、上に定義した式Ｉで表される化合物が、有機合成により得ることができる場合及びそのプロドラッグを人体内又は動物体内で切断することにより得ることができる場合、これらの化合物は本発明に包含される。したがって本発明は、有機合成手段により製造される式Ｉで表される化合物に加えて、人体内又は動物体内で前駆体化合物が代謝されることにより生成するこの種の化合物を包含する。すなわち、式Ｉで表される化合物は、合成により製造される化合物であっても代謝により産生される化合物であり得る。

【0096】

好適な医薬的に許容される式Ｉで表される化合物のプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づき、人体内又は動物体内に投与するのに適している、望ましくない薬理学的活性を示さず、且つ過度の毒性を有さないものである。

【0097】

プロドラッグの様々な形態は、例えば、次に示す文献に記載されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。

【0098】

式Ｉで表される化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果の一部を、式Ｉで表される化合物の投与後に人体又は動物体内で生成する１種以上の代謝産物により発揮させることができる。上に述べたように、式Ｉで表される化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果は前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝を介して発揮させることもできる。

【0099】

式Ｉで表される化合物に、他の基、例えば、可溶化部分（例えば、ＰＥＧポリマー）、これらを固体支持体上に結合可能にする部分（例えば、ビオチン含有部分等）、ターゲティングリガンド（抗体又は抗体断片等）等は、任意の好適な位置で共有結合し得ることも理解すべきである。

【0100】

合成
以下に記載する合成方法の説明及び出発物質の調製に用いる合成方法を参照する際は、提示されている全ての反応条件（溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間及びワークアップ手順の選択を含む）は当業者が選択できることを理解すべきである。

【0101】

分子の様々な部位に存在する官能基が、利用する試薬及び反応条件と適合性とを有しなければならないことは、有機合成の当業者に理解される。

【0102】

必要な出発物質は標準的な有機化学手順により得ることができる。この種の出発物質の調製は、添付の実施例において、次に示す代表的なプロセスの変形形態と共に説明する。代替的な必要な出発物質は有機化学者の通常の技術範囲内で、例示する手順と類似の手順により得ることができる。

【0103】

以下に定義するプロセスにおいて本発明の化合物を合成する間又は特定の出発物質を合成する間、望ましくない反応を防止するために特定の置換基を保護することが望ましい場合もあることが理解されるであろう。化学分野の当業者は、この種の保護が必要な状況及びこの種の保護基を所定の位置に配置し、後に除去できる方法を理解しているであろう。

【0104】

保護基の例については、この主題に関する多くの一般的な文献のいずれか、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ Ｅｄ），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）”，Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｗｕｔｓを参照されたい。保護基の除去は、文献に記載されているか又は化学分野の当業者に知られている、対象の保護基の除去に適した任意の好都合な方法により行うことができる。この種の方法は、保護基の除去によって分子の他の基に及ぼされる悪影響が最小限になるように選択される。

【0105】

したがって、本明細書に述べる一部の反応体において、反応体が、例えば、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基等の基を含む場合、この基を保護することが望ましい場合もある。

【0106】

一例として、アミノ基又はアルキルアミノ基に好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチル基等）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）又はアロイル基（例えばベンゾイル基）である。上述の保護基の脱保護条件は、必然的に、選択される保護基に応じて変化する。したがって、例えば、アシル基（アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アロイル基等）は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）等の好適な塩基で加水分解することにより除去することができる。代わりに、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸等の好適な酸で処理することにより除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウム等の触媒上で水素化することによるか、又はルイス酸（例えば、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２）で処理することによって除去することができる。１級アミノ基に適した他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）又はヒドラジンで処理することにより除去することができる。

【0107】

本発明の化合物は公知の方法により様々な方式で調製し得ることを当業者は承知しているであろう。式Ｉの化合物は、後述する方法によるか、又は実験項に示す方法によるか、又は類似の方法により調製することができる。ここに記載する経路は、式Ｉの化合物の合成に用いることができる幾つかの方法の単なる例示であり、当業者は、反応段階の順序は記載された順序に限定されないことを理解するであろう。求核試薬及び求電子試薬の割り当ては本明細書に記載したものに限定されず、場合によっては、割り当てを逆にすることが適切な場合があることも理解されるであろう。化学合成戦略における様々な手法は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓ．Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｙａｔｔ（２００８）に記載されている。

【0108】

一般的方法Ａ

【化15】

通常の合成手順において、保護基として使用した場合にフタルイミドは、一般的な試薬（例えば、ヒドラジン）を使用して除去され、アミンを適切な試薬と反応させて、所望のラクタムが組み入れられる。第３工程は、アルキルハロゲン化物若しくは活性化アルコール（例えば、メシレート、トリフレート）でのアルキル化などの従来の方法を介した、必要とされるエーテルの組み入れ又はＤＢＡＤ若しくはＤＥＡＤなどの試薬と適切なホスフィンを使用した光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を含む。次いで、Ｂｏｃ保護基が、一般にＨＣｌでの処理によって除去される。第５工程において、シクロアルキル酸基が、テトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）骨格のアミンとの反応のために活性化され得る。ＨＡＴＵ又はＣＤＩなどの一般的なアミドカップリング試薬を使用して、酸の活性化を生じさせる。

【0109】

一般的方法Ｂ

【化16】

さらなる一般的手順において、工程の順序は、一般的方法Ａと比較して変更することができる。必要とされるエーテルは、上記の一般的方法Ａに記載の従来の方法を再び介して、第１工程で組み入れられる。フタルイミド保護基は第２工程で除去され、アミンを適切な試薬と反応させて、所望のラクタムを組み入れる。次いで、Ｂｏｃ保護基を除去し、次いでシクロアルキルアミド部位が第５工程において導入され得る。

【0110】

ＴＨＩＱ骨格は、スキーム１に示す経路に従って構成され得る：

【化17】

スキーム１：ａ）ＳＯＣｌ_２、ＥｔＯＡｃ；ｂ）酢酸アンモニウム、ＣＨ_３ＮＯ_２、ＡｃＯＨ；ｃ）ＬｉＡｌＨ_４、ＴＨＦ；ｄ）ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ；ｅ）ＮＣＳ、ＤＭＦ；ｆ）Ｐ_２Ｏ_５、スルホラン；ｇ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ；ｈ）ＢＢｒ_３、ＤＣＭ；ｉ）キラルＳＦＣクロマトグラフィー。

【0111】

化合物（Ｒ^２が－ＣＯＯＨである）は、スキーム２に示すように適切なニトリルとアジドとの反応を介して、テトラゾリルへと転化され得る。

【化18】

スキーム２：ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＮＨ_４Ｃｌ、ＤＭＦ；ｂ）ＰＯＣｌ_３、イミダゾール、ピリジン；ｃ）^ｎＢｕ_３ＳｎＮ_３、キシレン。

【0112】

スキーム３に記載の経路に従い、ヒドラジンでのフタルイミド基の除去に続いて、得られた第１級アミンを、適切なラクトン若しくはω－ハロエステルとの反応によるピロリジノンへの転化により、本発明の化合物（－ＮＲ^４Ｒ^５基がピロリジノンを表す）が中間体（－ＮＲ^４Ｒ^５基がフタルイミドを表す）から調製され得る。

【化19】

スキーム３：ａ）Ｎ_２Ｈ_４、ＥｔＯＨ；ｂ）メチル４－ブロモブタノエート、Ｅｔ_３Ｎ、ＰｈＭｅ。

【0113】

医薬組成物
本発明の化合物は、通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化されることになるが、これは必ずしも必要ではない。したがって、本発明のさらなる態様によれば、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤若しくは担体を含む医薬組成物が提供される。

【0114】

本発明の医薬組成物は、バルク形態において調製され、パッケージ化され得るが、安全且つ有効量の本発明の化合物が抽出され、続いて粉末又はシロップなどと共に患者に与えられ得る。代わりに、本発明の医薬組成物は、単位剤形において調製され、且つパッケージ化され得るが、それぞれの物理的に分離した単位は、安全且つ有効量の本発明の化合物を含有する。単位剤形において調製されるとき、本発明の医薬組成物は、通常、１ｍｇ～１０００ｍｇ含有する。

【0115】

本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤及びカシェ剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、噴霧剤、フォーム及びゲルとして）、経皮パッチを介するなどの経皮投与、吸入による投与（例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤及び溶液剤として）、ガス注入による投与（例えば、微細に分割された粉末として）又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは筋肉内投与のための滅菌水溶液若しくは油性溶液として又は直腸投与のための坐剤として）のために好適な形態であり得る。

【0116】

本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態又は調和性を与えることに関与する医薬的に許容される材料、組成物又は溶媒を意味する。各賦形剤は、患者に投与されるときに本発明の化合物の有効性を実質的に低減することになる相互作用及び医薬的に許容されない医薬組成物をもたらすことになる相互作用が回避されるように、混合されるときに医薬組成物の他の成分と適合性であるべきである。加えて、各賦形剤は、それを医薬的に許容されるようにするほど十分に高い純度であるべきである。

【0117】

好適な医薬的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変動することになる。加えて、好適な医薬的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能について選択され得る。例えば、ある種の医薬的に許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にするそれらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、好適な剤形の生成を容易にするそれらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、患者の１つの臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部に投与されると、本発明の化合物の輸送又は運搬を容易にする、それらの能力について選択され得る。ある種の医薬的に許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させるそれらの能力について選択され得る。

【0118】

好適な医薬的に許容される賦形剤は、以下の種類の賦形剤を含む：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、顆粒化剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、香味料、香味遮蔽剤、着色料、固化防止剤、保水剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤。当業者は、ある種の医薬的に許容される賦形剤が、２つ以上の機能を果たし得、且つ製剤中に存在する賦形剤の量及び製剤中に存在する他の成分に依存して別の機能を果たし得ることを理解するであろう。

【0119】

当業者は、本発明における使用のための適切な量で好適な医薬的に許容される賦形剤を選択できる知識及び技術を有する。加えて、医薬的に許容される賦形剤を記載し、且つ好適な医薬的に許容される賦形剤を選択する際に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源が存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。

【0120】

本発明の医薬組成物は、当業者に知られる手法及び方法を使用して調製される。当技術分野において一般的に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）において記載される。

【0121】

単回投与剤形を製造するために１種以上の賦形剤と合一する場合、活性成分の量は必然的に治療される宿主及び具体的な投与経路に応じて変化するであろう。例えば、ヒトに経口投与することが意図された製剤は、一般に、例えば、活性薬剤を０．５ｍｇ～０．５ｇ（より好適には０．５～１００ｍｇ、例えば１～３０ｍｇ）を含むこととなり、組成物全体の約５～約９８重量パーセントの間で変化し得る適切且つ好都合な量の賦形剤と一緒に配合される。

【0122】

治療又は予防目的で使用される式Ｉの化合物の用量は、当然のことながら、医学の原則に従い、動物又は患者の状態の特質及び重症度、年齢及び性別並びに投与経路に応じて変化する。

【0123】

一般に、本発明の化合物を治療又は予防目的に使用するに当たり、分割投与が必要な場合、一日量が例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重～７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるように投与されるであろう。一般に、非経口経路が採用される場合、より低い投与量で投与されることになる。したがって、例えば静脈内又は腹腔内投与を行う場合、用量は、一般に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるであろう。同様に、吸入投与の場合、用量は例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となる。経口投与、特に錠剤形態の投与が好適な場合もある。通常、単位投与剤形は本発明の化合物を約０．５ｍｇ～０．５ｇ含むであろう。

【0124】

投与経路
本発明の化合物又は活性化合物を含む医薬組成物は、対象に、任意の従来の投与経路で、全身／末梢又は局所（すなわち、所望の作用部位）のいずれにも投与することができる。

【0125】

投与経路としては、これらに限定されるものではないが、経口投与（例えば、経口摂取による）；頬側投与；舌下投与；経皮投与（例えば、貼付剤（ｐａｔｃｈ）、硬膏剤（ｐｌａｓｔｅｒ）等による）；経粘膜投与（例えば、貼付剤、硬膏剤等による）；経鼻投与（例えば、点鼻スプレーによる）；経眼投与（例えば、点眼薬による）；経肺投与（例えば、エアゾールを用いた、例えば、経口的又は経鼻的な、例えば、吸入又は吹送治療（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）による）；直腸内投与（例えば、坐剤又は浣腸による）；経膣投与（例えば、膣坐剤による）；非経口投与、例えば、注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、髄腔内、嚢内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、被膜下（ｓｕｂｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、胸骨内を含む）；デポー剤（ｄｅｐｏｔ）又はリザーバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）の、例えば、皮下又は筋肉内への植込によるものが挙げられる。

【0126】

好ましい実施形態において、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物は、経口又は吸入を介して投与される。

【0127】

治療的使用及び適用
本発明の化合物は、Ｎｒｆ２の活性化剤である。結果として、それらは、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は状態の治療にとって潜在的に有用な治療剤である。

【0128】

したがって、一態様において、本発明は、療法における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。

【0129】

別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物に関する。

【0130】

別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。

【0131】

別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性化によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの本発明の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

【0132】

式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩が治療のために使用され得る特定の疾患又は状態の例としては、以下のいずれか１つ：慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症が挙げられるが、これらに限定されない。

【0133】

特に、本発明の化合物（医薬的に許容される塩を含む）は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療において使用され得る。

【0134】

別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を提供する。

【0135】

別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を提供する。

【0136】

別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の治療における使用のための医薬の製造における化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。

【0137】

別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための医薬の製造における化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。

【0138】

別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0139】

別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0140】

別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２をインビトロで活性化する方法であって、有効量の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0141】

別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２をインビボで活性化する方法であって、有効量の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0142】

別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２をインビトロ及び／又はインビボで活性化する方法であって、有効量の、本明細書で定義されるとおりの化合物又はその医薬的に許容される塩を細胞と接触させることを含む方法を提供する。

【0143】

組合せ療法
本発明の化合物は、単剤療法として単独で投与することができるか、又は１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することができる。当然のことながら、この１種以上のさらなる治療剤の選択は、治療すべき疾患又は状態及びその重症度に応じて変化するであろう。

【0144】

特定の病状を治療するために組合せ療法を用いることは、一般的なことである。

【0145】

本発明の特定の態様によれば、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び別の治療剤を含む、Ｎｒｆ２活性化と関係づけられる疾患又は状態の治療における使用に好適な組合せが提供される。

【0146】

本発明の態様によれば、慢性閉塞性肺疾患、急性、慢性及び重症喘息、多臓器不全症候群を伴うか又は伴わない急性肺損傷／急性呼吸促迫症候群、原因不明の肺線維症を含む肺線維症、嚢胞性線維症、ＣＯＶＩＤ－１９、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、心筋梗塞及び修復、心臓性組織修復、心不整脈、心肥大、駆出率が保たれた心不全、糖尿病性心筋症、サルコペニア、肥満、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肺動脈性肺高血圧症、くも膜下出血、脳内出血、虚血性脳卒中、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球症、関節リウマチ、過敏性腸障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、放射線誘発皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、毒性誘導性肝疾患、ウイルス性肝炎及び肝硬変、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、常染色体優性多発性嚢胞腎、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連するＣＫＤ、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）、アルポート症候群、巣状分節性糸球体硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、慢性疼痛、統合失調症、肺癌、乳癌、結腸癌、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、フックス角膜内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎又は子癇前症の予防又は治療における使用に好適な組合せであって、本明細書で前に定義されるとおりの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び１つ以上の追加の治療剤を含む組合せが提供される。

【0147】

本発明のさらなる態様では、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、１種以上のさらなる治療剤との組合せが提供される。

【0148】

本明細書において「組合せ」という語が用いられる場合、これは、同時投与、異時投与又は連続投与を意味すると理解すべきである。本発明の一態様では、「組合せ」は同時投与を指す。本発明の他の態様において、「組合せ」は異時投与を指す。本発明のさらなる態様において、「組合せ」は連続投与を指す。連続投与又は異時投与を行う場合、第２成分の投与の遅延は、組合せの有利な効果が失われないようにすべきである。

【0149】

本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、１種以上のさらなる治療剤との組合せを、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。

【0150】

１つ以上の追加の治療剤は、本発明の化合物をさらに含み得る。したがって、ある実施形態において、医薬的に許容される希釈剤若しくは担体に付随して、本発明の２つの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

【0151】

本発明の特定の態様によれば、アレルギー性疾患、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患（例えば、喘息又はＣＯＰＤ）；心血管若しくは代謝性疾患（例えば、糖尿病）；神経変性疾患；慢性腎疾患若しくは肝疾患；鎌状赤血球症；肺動脈性肺高血圧症；癌の予防若しくは治療における使用；又は移植を助けるための使用に好適な組合せが提供される。

【0152】

本発明の特定の態様では、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺動脈性肺高血圧症、糖尿病、慢性腎疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、フリートライヒ運動失調症、鎌状赤血球症又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防又は治療における使用に好適な組合せが提供される。

【0153】

本発明の化合物との組合せ療法の一部として使用され得る他の治療剤の例（例えば、二重又は三重の組合せの一部としての２つ以上の活性薬剤の１つとしての）は、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ｉ）サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン、ビランテロール、オロダテロール及びその塩を含むベータ２－アドレナリン受容体アゴニスト（ラセミ体又は単一のエナンチオマーであり得る）；
（ｉｉ）イプラトロピウム（例えば、アトロベントという名称の下で販売されるブロミド、ＣＡＳ ２２２５４－２４－６として）、オキシトロピウム及びチオトロピウム（例えば、スピリーバという名称の下で販売されるブロミド、ＣＡＳ １３６３１０－９３－５）、レバトロパート、ＬＡＳ－３４２７３、アクリジニウム、グリコピロニウム、ウメクリジニウム及びその塩を含むムスカリン受容体でのアンタゴニストとして作用する抗コリン剤；
（ｉｉｉ）コルチコステロイド抗炎症剤。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７－プロピオン酸エステル又は１７，２１－ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ－１０６５４１及びＳＴ－１２６が挙げられる；
（ｉｖ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む抗炎症剤。ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又は混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＪＡＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ阻害剤、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ－２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニストなど）又はサイトカイン合成の阻害剤又は５－リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる；
（ｖ）エポプロステノール（フローラン）、トレプロスチニル（リモジュリン）、イロプロスト（ベンテイビス）、トレプロスチニル（タイバソ）、ボセンタン（トラクリア）、アンブリセンタン（レタイリス）、シルデナフィル（レバチオ）、タダラフィル（アドシルカ）を含む血管拡張薬及び抗増殖性薬剤（例えば、プロスタノイド及びＰＤＥ５阻害剤）；
（ｖｉ）インスリン、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン）、インクレチン模倣物／ＧＬＰ－１類似体（例えば、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド）、ナトリウムグルコースコトランスポーター－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン及びエンパグリフロジン）及びα－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）を含む抗糖尿病薬物；
（ｖｉｉ）Ｌ－グルタミン、ＮＣＸ１４４３、ＧＢＴ４４０（ボクセロトール）、汎セレクチンアンタゴニスト（ＧＭＩ－１０７０、リビパンセル）、ヒト化抗Ｐ－セレクチン抗体（ＳｅｌＧ１、クリナリズマブ）、Ｐ－セレクチンアプタマー、セブパリン、レガデノソン、チカグレロル、Ｎ－アセチル－システイン（ＮＡＣ）、ホスホジエステラーゼ９阻害剤（例えば、ＰＦ－０４４４７９４３、ＩＭＲ－６８７、ＢＡＹ ７３－６６９１、ＢＡＹ ４１－２２７１）などの、鎌状赤血球症を治療するために使用されるヒドロキシ尿素及び他の薬剤；並びに
（ｖｉｉｉ）セロンセルチブなどのＡＳＫ１阻害剤、オベチコール酸などのＦＸＲアゴニスト、ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２、ＧＳ－０９７６などのＡＣＣ阻害剤及びエラフィブラノルなどのＰＰＡＲα／δアゴニスト。

【0154】

上で参照される組合せは、医薬製剤の形態における使用のために便利に提示され得、したがって、医薬的に許容される希釈剤又は担体と合わせた上で定義されるとおりの組合せを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様となる。

【0155】

そのような併用／組合せ治療は、治療の個々の成分を同時に、連続的に又は異時に投与することにより行われ得る。一実施形態において、個々の化合物は、組み合わされた医薬製剤において同時に投与されることになる。

【0156】

この種の組合せ療法は、本明細書に記載した範囲の用量の本発明の化合物と、認可されている範囲の用量及び／又は関連する公開参考文献に記載されている用量等、他の医薬活性を有する薬剤とを使用する。

【実施例】

【0157】

一般手順：
以下に示す実施例に本発明の化合物を調製するための手順を例示する。出発物質は、当技術分野において知られている手順若しくは本明細書に例示する手順に従って調製されるか、又は商業的に入手可能である。市販の試薬はさらなる精製を行うことなく使用した。反応温度が記載されていない場合、反応は室温（通常１８～２７℃）で行った。

【0158】

本発明において記載される化合物が、^１Ｈ ＮＭＲ分光法によって特徴付けられる場合、スペクトルは、５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ、２５０ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ、３００ＭＨｚ ＪＥＯＬ又は４００ＭＨｚ ＪＥＯＬ装置上で記録された。温度が含まれない場合、スペクトルは、周囲温度で記録された。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）で表される。ＮＭＲスペクトルが、相互変換する異性体の存在により複雑である場合、シグナルのおおよその部分的な積分が報告されるか、又は主要な異性体に関する特徴付けのみが報告される。次の略称は、ＮＭＲシグナルの多重度のために使用される：ｓ＝一重線、ｂ＝ブロード、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄ＝二重線。

【0159】

分析的ＬＣＭＳ
本発明において記載される化合物が、ＬＣＭＳデータによって特徴付けられる場合、保持時間及び分子量は、下の表において列挙される方法を使用して決定される。本発明の化合物が、ゆっくりと相互変換する立体異性体として現れる場合、複数の保持時間が報告される。

【0160】

【表1】

【0161】

分取キラルＳＦＣ
以下に示す方法の変形を用いて、分取キラルＳＦＣを行った。

【0162】

方法１：
Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ１００分取ＳＦＣシステム（Ｐ２００ ＣＯ_２ポンプ、２５４５改質剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）ポンプ、２９９８ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、スタック注入モジュール（Ｓｔａｃｋｅｄ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ）を備えた２７６７液体ハンドラー）。
カラム：４０℃で維持されるＤｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ／ＩＢ／ＩＣ、ＹＭＣアミロース／セルロースＣ（５μｍ、２０～２１．２×２５０ｍｍ）。条件：指定のように、Ｍｅ_２ＮＨ、ギ酸から選択される改質剤と共に、超臨界流体ＣＯ_２及びＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦから選択される溶離剤。指定の勾配／アイソクラティック。

【0163】

【表2】

【0164】

中間体の合成
中間体１：（Ｅ）－１－フルオロ－２－メトキシ－４－（２－ニトロビニル）ベンゼン

【化20】

酢酸（１５０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（５７ｇ、３７０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１２８４９５－４６－５）、酢酸アンモニウム（１４．２５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（１００．１４ｍＬ、１８５０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を一晩室温に冷却した。得られた固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、その固体を真空内で乾燥させた。固体をＤＣＭ（１Ｌ）に懸濁し、水で洗浄した。有機層を濾過して、沈殿物を除去し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空内で濃縮して、標題化合物（４２ｇ、２００ｍｍｏｌ、５４％）を得た。沈殿物を２－ＭｅＴＨＦに溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び蒸発させて、最終生成物を黄色の固体として得た（１１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、収率１５％）。酢酸母液を蒸発させ、ＩＭＳで希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、ＩＭＳで洗浄して、生成物のもう１つのバッチを得た（１．５ｇ）。これらのバッチを合わせて、さらに精製することなく使用される標題化合物（５４．５ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．

【0165】

中間体２：２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）エタン－１－アミン

【化21】

氷－塩浴中で予め冷却されたＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの攪拌溶液（２Ｍ；１２．７ｇ、３３５ｍｍｏｌ）に、硫酸（８．９２ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を窒素下において一滴ずつ添加した。すべてのガスの発生が収まるまで、混合物を１５分間攪拌した。２－ＭｅＴＨＦ（６６０ｍＬ）中の中間体１（２２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、温度を＜２０℃に確実に維持した。冷却浴を取り除き、混合物を還流下において５分間加熱し、次いで氷－塩浴中中で冷却した。ＩＰＡ（５７ｍＬ）を一滴ずつ添加し、続いて水酸化ナトリウム（２Ｍ、３９ｍＬ）を添加した。ＭｇＳＯ_４を添加し、混合物を３０分間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケークを２－ＭｅＴＨＦ／ＩＰＡ約９８：２（約１．５Ｌ）で洗浄し、続いてＤＣＭ（約１．５Ｌ）中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空内で濃縮して、さらに精製することなく使用される表題化合物（１８．８ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．７４－６．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ）．

【0166】

中間体３：２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシフェネチル）アセトアミド

【化22】

氷－塩浴中で窒素下において冷却されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の中間体２（４９．３ｇ、２９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０１．５ｍＬ、５８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１．２５Ｌ）中の中間体１（６５．２ｇ、２９１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を２時間にわたって、０℃から室温に温めながら攪拌した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、ＤＣＭで完全に洗浄した。固体を真空内で乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題化合物（８３ｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ）．

【0167】

中間体４：Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシフェネチル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセトアミド

【化23】

ＤＭＦ（７８０ｍＬ）中の中間体３（８２．６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）とＮＣＳ（３４．０５ｇ、２５５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱し、５０℃で１時間攪拌し、次いで真空内で冷却及び濃縮した。得られた残留物に水（約２Ｌ）を添加し、得られた沈殿物を１時間攪拌した。固体を濾過によって単離し、水、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、空気乾燥及び真空内で乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題化合物（８５．８ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：１．４３分，３９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0168】

中間体５：２－（（５－クロロ－７－フルオロ－８－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン

【化24】

スルホラン（７９４ｍＬ、８３３０ｍｍｏｌ）と中間体４（３０．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃に加熱し、その結果、固体が溶解した。五酸化リン（６５．４ｇ、４６１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１３１４－５６－３）を一度に添加し、混合物を９０～１００℃で１時間攪拌した。混合物を約３０℃に冷却し、攪拌された水（３Ｌ）に注いだ。溶液をＮａ_２ＣＯ_３でｐＨ７．５に中和し、混合物を濾過した。沈殿物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮して、標題化合物を得た（２７．０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＬＣＭＳ（方法２）：１．６４分，３７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0169】

中間体６：２－（（５－クロロ－７－フルオロ－８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン

【化25】

アルゴン下での、ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の中間体５（５０．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を氷浴で冷却した。これに、酢酸（１５．５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７．２ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって、少しずつ添加した。混合物を室温に温めながら１８時間攪拌した。次いで、混合物に、さらなる酢酸（３．０９ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２．５時間続けた。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和した。これをさらなるＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮して、標題化合物（４８．８ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：０．９６分，３７５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0170】

中間体７：２－（（５－クロロ－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン臭化水素酸塩

【化26】

窒素下での氷浴中で冷却されたＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体６（３７．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（１Ｍ；３９５ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１０２９４－３３－４）を一滴ずつ添加し、反応混合物を室温に温め、７２時間攪拌した。氷水に一滴ずつ添加することによって液体をクエンチし、固体が沈殿した。反応フラスコ中の残りの残留物に氷水を添加し、混合物を０．５時間音波処理し、固体が沈殿した。両方の懸濁液を濾過し、回収された固体を合わせ、水で洗浄し、メタノールで共沸し、真空内で乾燥させて標題化合物（４３．０ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：０．９２分，３６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0171】

中間体８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート

【化27】

窒素下でのＤＣＭ（９００ｍＬ）中の中間体７（４３．０ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６７．５ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１９．１ｇ、８７．６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２４４２４－９９－５）を少量ずつ添加し、ガスの発生が確認されなくなるまで、得られた混合物を攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を水（×４）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空内で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（９００ｍＬ）中で２時間還流し、冷却し、濾過によって固体を単離して、ベージュ色の固体を得て、それを１８時間空気乾燥させて、ラセミ物質３４ｇを得た。ラセミ化合物をＳＦＣ（方法１：ＹＭＣアミロース－Ｃ ２０×２５０ｍｍ、５ｕｍ ２０／８０ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｍｌ／分、１２０ｂａｒ、４０℃、ＤＡＤ ２３０ｎｍ）によって分離し、標題化合物（最初に溶出する鏡像異性体；１５．９ｇ、収率３５％）を得た。鏡像異性体２から生じるカルボン酸最終化合物の小分子Ｘ線結晶学によって絶対立体配置が確認された。ＬＣＭＳ（方法２）：１．５０分，４５９．２［Ｍ－Ｈ］－．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．９５－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，９Ｈ）．

【0172】

中間体９：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メトキシカルボニル］シクロヘキサン－カルボン酸；（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン

【化28】

トルエン（８０ｍｌ）中の（２，４－ジメトキシフェニル）メタノール（４３．６ｇ、２５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：７３１４－４４－５）の溶液を、－５℃のトルエン（１５０ｍｌ）中のシス－１，２－シクロヘキサンジカルボン酸無水物（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３１４９－００－３）及び（Ｓ）－（６－メトキシ－４－キノリル）－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニルキヌクリジン－２－イル］メタノール（４６．３ｇ、１４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６－５４－２）の懸濁液に一滴ずつ添加した。次いで、その溶液を冷蔵庫に移し、４日間静置した。反応混合物を室温に温め、洗浄されたものがｐＨ１になるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、水、ブライン（１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、相セパレーターを通して濾過し、真空内で濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、これに（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（１６．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ３８８６－６９－９）を添加した。前のバッチからの固体物質の数個の結晶で混合物をシーディングし、室温において２４時間攪拌した。得られた固体を収集し、トルエンで洗浄し、Ｅｔ_２Ｏで粉砕し、固体をさらに、Ｅｔ_２Ｏ中で音波処理し、真空内で濾過し、乾燥させて、標題化合物（４５．９ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４４分，３４５．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0173】

中間体１０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸

【化29】

クエン酸（１０％水溶液；３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間に中間体９（４５．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濾過し、濃縮し、真空内で乾燥させて、さらに精製することなく使用される標題化合物（３３．７ｇ、仮定される定量的な）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４３（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．０４（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３８（ｍ，４Ｈ）．

【0174】

中間体１１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）－２－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸

【化30】

アルゴン下において－２５℃に冷却された無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間体１０（２０．４ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中に２Ｍ；１５８ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を－２５℃で３０分間攪拌し、次いでヨードメタン（１１．８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を４時間にわたって室温に温めた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濾過し、濃縮して、標題化合物（２３．６ｇ、仮定される定量的な）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６０分，３５９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0175】

中間体１２：２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）１－（２，４－ジメトキシベンジル）（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロヘキサン－１，２－ジカルボキシレート

【化31】

アルゴン下において室温でのＤＭＦ（１１２ｍＬ）中の中間体１１（２１．２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（３１．２ｇ、８２．１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。混合物にＤＩＰＥＡ（１２．１ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濾過し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（３３０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～５０％ＥｔＯＡｃ）での精製により、標題化合物（２５．０ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７０分，４７７．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0176】

中間体１３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メトキシカルボニル］シクロペンタン－カルボン酸；（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン

【化32】

トルエン（１００ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）－４，５，６，６ａ－テトラヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ－［ｃ］フラン－１，３－ジオン（１４．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３５８７８－２８－５）及び（Ｓ）－（６－メトキシ－４－キノリル）－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ビニルキヌクリジン－２－イル］メタノール（３７．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６－５４－２）の攪拌懸濁液に、－５℃のトルエン（７０ｍＬ）中の（２，４－ジメトキシフェニル）メタノール（３５．５ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。次いで、溶液を冷蔵庫に移し、４日間静置しておいた。溶液を室温に温め、ｐＨ１になるまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、水、ブラインで有機層を洗浄し、相セパレーターを通して濾過し、真空内で濃縮した。残留物をトルエン（９０ｍＬ）で希釈し、これに（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（１３．４ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ３８８６－６９－９）を添加し、反応混合物を室温において２４時間攪拌した。得られた固体を収集し、トルエンで洗浄し、Ｅｔ_２Ｏで粉砕し、固体をさらに、Ｅｔ_２Ｏ中で音波処理し、真空内で濾過し、乾燥させて、標題化合物（３４．０ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３４分，３３１．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0177】

中間体１４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）シクロペンタン－１－カルボン酸

【化33】

１０％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間に、中間体１３（３４．０ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）を分配した。水溶液をさらに、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濾過し、濃縮して、さらに精製することなく使用される標題化合物（２４．９ｇ、仮定される定量的な）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３３分，３３１．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0178】

中間体１５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメトキシベンジル）オキシ）カルボニル）－２－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸

【化34】

アルゴン下において－７８℃の無水ＨＦ（３．６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．５７ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１０８－１８－９）の攪拌溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中に２．５Ｍ；１．６ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で１５分間攪拌した。これに、無水ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の中間体１４（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を－７８℃で１５分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．３ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で１５分間攪拌し、次いで１時間にわたって０℃に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濾過し、濃縮して、さらに精製することなく使用される標題化合物（５６１ｍｇ、仮定される定量的な）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４７分，３４５．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0179】

中間体１６：２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）１－（２，４－ジメトキシベンジル）（１Ｓ，２Ｒ）－１－メチルシクロペンタン－１，２－ジカルボキシレート

【化35】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体１５（５６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（７２８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴン下において室温で５分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、イソヘキサン中に０～５０％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３０７ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６２分，４６３．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0180】

実施例の合成
実施例１：５－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチル－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン

【化36】

工程ａ
窒素下での室温のＤＭＦ（１４ｍＬ）中の中間体８（３．６５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４－（クロロメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－トリアゾール（１．８７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２１３８５５５－２３－２）及び炭酸セシウム（７．７４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。これに、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濾過し、濃縮した。残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（１２０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１００％ＤＣＭに続いて、ＤＣＭ中で０～３０％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．０７ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７８分，６２８．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0181】

工程ｂ
ＥｔＯＨ（３４ｍＬ）中の上記の中間体（４．０７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン一水和物（１．２６ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７８０３－５７－８）を添加し、得られた混合物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷たいＭｅＣＮで希釈し、濾過し、濾液を真空内で濃縮し、真空内で乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．０４ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．１２分，４７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0182】

工程ｃ
トルエン（２６ｍＬ）中の上記の中間体（３．０４ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチル２－［１－（ブロモメチル）シクロプロピル］アセテート（１．４６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８５５４７３－５０－６）及びトリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）を添加し、還流下において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮し、残留物をＤＣＭとブラインの間に分配した。有機相を分離し、水溶液をさらに、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（８０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．０６ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６６分，５９２．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0183】

工程ｄ
ジオキサン（４Ｍ；２６．８ｍＬ）中のＨＣｌ中の上記の中間体（３．０６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温において１時間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、クロロホルムと共沸し、真空内で濃縮して、（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（２．９３ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：０．９８分，４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0184】

工程ｅ
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の上記の中間体（６．９３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び中間体１２（９．３３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．７４ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でアルゴン下において５日間攪拌した。ＤＭＦ（６．３ｍＬ）中の上記の中間体（２．７２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び中間体１２（３．６６ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８６ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でアルゴン下において４日間攪拌した。２つの反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（３００ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、２，４－ジメトキシベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：３．３９分，７８８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．純粋でない生成物含有画分を合わせ、真空内で濃縮し、さらにＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２００ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物の別のバッチ（７．０６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：３．４０分，７８８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋．両方のバッチを合わせて、さらに精製することなく使用される、２，４－ジメトキシベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ－［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロ－ヘキサン－１－カルボキシレート（１１．１６ｇ、１４．１５８ｍｍｏｌ、５５％）を得た。

【0185】

工程ｆ
ＤＣＭ（６８ｍＬ）中の上記の中間体（１１．１６ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（２．２６ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（１．０９ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。さらなるＴＦＡ（０．２８ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０．５時間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物を真空内で１８時間乾燥させた。残留物をＤＣＭに取り込み、濾過し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（３００ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（１２０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～５０％酢酸メチル）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いでＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（３００ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中に１～１０％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって濾液を精製して、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸を固体（４．４ｇ）として得た。純粋でない生成物含有画分を合わせ、真空内で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、追加の生成物（１．２６ｇ）を得た。両方のバッチを合わせて、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（５．６６ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：４．６８分，６３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２０（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄ，１Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．５０（ｍ，４Ｈ）．

【0186】

工程ｇ
ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の上記の中間体（３１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１４８８９３－１０－１）及び塩化アンモニウム（２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２７０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：２．５３分，６３７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0187】

工程ｈ
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の上記の中間体（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温において窒素下で３時間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボニトリル（１９７ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５６分，６１９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0188】

工程ｉ
上記の中間体（１４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びアジドトリブチルスズ（ＩＶ）（０．４１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１７８４６－６８－３）の攪拌溶液に、α，α，α－トリフルオロトルエン（４．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１８０℃で１９時間、マイクロ波照射下において加熱した。別のチューブで、上記の中間体（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びアジドトリブチルスズ（ＩＶ）（０．０９ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１７８４６－６８－３）の攪拌溶液に、α，α，α－トリフルオロトルエン（０．８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１８０℃で１９時間、マイクロ波照射下において加熱した。反応混合物を合わせ、真空内で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに続いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（１２ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空内で濃縮した。ＭｅＣＮ／水（１：１）に残留物を溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物（５１ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：４．５４分，６６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １５．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），５．４０－５．２８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，１Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．７３－０．２４（ｍ，４Ｈ）．

【0189】

実施例２：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸

【化37】

工程ａ
０℃に冷却されたＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；１．３３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７６４６－６９－７）の懸濁液に、メチル２－ヒドロキシアセテート（２．１４ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：９６－３５－５）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温においてアルゴン下で０．５時間攪拌した。これに、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（４．６１ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：１７７３９－４５－６）を添加し、得られた混合物を室温に温め、４時間攪拌した。これに水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（１２０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、シクロヘキサン中に０～５０％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、メチル２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）アセテート（２．１４ｇ、３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ ４．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．２０－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．５０（ｍ，６Ｈ）．

【0190】

工程ｂ
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の上記の中間体（２．１４ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２４０５７－２８－１）を添加し、得られた混合物を還流下において２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル２－（２－ヒドロキシエトキシ）アセテート（１．１２ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ ４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，５Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，１Ｈ）．

【0191】

工程ｃ
氷浴で冷却された、Ｅｔ_２Ｏ（４．２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２．１ｍＬ）中の上記の中間体（１．１２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．８５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨウ素（２．９７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（８０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～５０％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、メチル２－（２－ヨードエトキシ）アセテート（１．３９ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ ４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ）．

【0192】

工程ｄ
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ；実施例１、工程ｂ）の攪拌溶液に、上記の中間体（１９３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２２９ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５６分，５８２．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0193】

工程ｅ
塩酸溶液（ジオキサン中に４Ｍ；２．０４ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を、上記の中間体（２２９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、トルエンで共沸し、（Ｓ）－４－（（５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）モルホリン－３－オン塩酸塩（２１９ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：０．８５分，４６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0194】

工程ｆ
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記の中間体（２０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体１２（２７９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でアルゴン下において６日間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、２，４－ジメトキシベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（３－オキソモルホリノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１７３ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７０分，７７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0195】

工程ｇ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記の中間体（１７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（１２ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／水（１：１）に取り込み、凍結乾燥させて、標題化合物（９４．３ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：４．４５分，６２８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ），５．４４（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．

【0196】

実施例３：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸

【化38】

工程ａ
－２０℃のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１３．４ｇ、１３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６５２８４－００－６）の攪拌溶液に、トリメチルシリルヨージド（３８．１ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。溶液を－２０℃で３０分間攪拌した。次いで、オルトギ酸トリエチル（２２．３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を還流において１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中に５％ＥｔＯＡｃ）粗生成物を精製し、エチル（Ｒ）－４－ヨード－３－メチルブタノエート（２４．３ｇ、７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１５（ｑ，２Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２５（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）．

【0197】

工程ｂ
トルエン（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；実施例１、工程ｂ）の攪拌溶液に、上記の中間体（１０１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（８９ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６３分，５８０．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0198】

工程ｃ
塩酸（ジオキサン中に４Ｍ；０．８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を上記の中間体（８９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌しておいた。反応混合物を真空内で濃縮し、トルエンで共沸して、（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－４－メチルピロリジン－２－オン塩酸塩（８３ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：０．９３分，４５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0199】

工程ｄ
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記の中間体（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、中間体１２（１０９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でアルゴン下において６日間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（１２ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から、２，４－ジメトキシベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（（Ｒ）－４－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（４４ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７５分，７７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0200】

工程ｅ
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の上記の中間体（４４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．００４ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（１２ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水（１：１）に取り込み、凍結乾燥させて、標題化合物（２６ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：４．６１分，６２６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），５．４８－５．３８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）．

【0201】

実施例４：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸

【化39】

工程ａ
ＭｅＣＮ（８３ｍＬ）中のメチル２－（ピリジン－２－イル）アセテート（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６５８－４２－０）の攪拌溶液に、４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（７．９５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１５８－１４－７）を添加し、反応混合物をアルゴン下において０℃に冷却した。これに、ＤＢＵ（３．９７ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を１０分にわたって一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した。これに、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ４１２５（１２０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、ＤＣＭ中に０～１５％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から、メチル［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（５．４８ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８６－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）．

【0202】

工程ｂ
ＥｔＯＨ（４５５ｍＬ）中の上記の中間体（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％；１．２０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を脱気し、水素で充填した（×３）。反応混合物を水素雰囲気下において気圧で３時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して混合物を濾過し、真空内で濃縮して、メチル４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（１．９８ｇ、９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．４１（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ）．

【0203】

工程ｃ
ＴＨＦ（８８ｍＬ）中の上記の中間体（１．９６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中に２Ｍ；１０．０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を１０分にわたって一滴ずつ添加した。反応を室温でアルゴン下において２０時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％クエン酸（３３ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、真空内で濃縮した。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４１００（８０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、ＤＣＭ中に０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製し、（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノール（６２０ｍｇ、３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ）．

【0204】

工程ｄ
塩化チオニル（０．５９ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を上記の中間体（６２０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）に添加した。クロロホルム（６．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、トルエンで共沸し（×２）、真空内で濃縮して、さらに精製することなく使用される３－（クロロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（７０２ｍｇ、仮定される定量的な）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：０．９０分，１７１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0205】

工程ｅ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体８（４３４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、上記の中間体（２１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９２０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で窒素下において１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製から、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７－フルオロ－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４２５ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７６分，５９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0206】

工程ｆ
ＥｔＯＨ（３．６ｍＬ）中の上記の中間体（４２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７８０３－５７－８）を添加し、反応混合物を７５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷たいＭｅＣＮで希釈し、濾過し、濾液を真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２９８ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．０７分，４６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0207】

工程ｇ
トルエン（３ｍＬ）中の上記の中間体（２９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチル２－［１－（ブロモメチル）シクロプロピル］アセテート（１４６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８５５４７３－５０－６）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中に０～９０％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーの精製から、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３２１ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６６分，５８２．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0208】

工程ｈ
塩酸（ジオキサン中に４Ｍ；２．９ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を上記の中間体（３２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌しておいた。反応混合物を真空内で濃縮し、トルエンで共沸して、（Ｓ）－５－（（５－クロロ－７－フルオロ－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（２９４ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．０１分，４６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0209】

工程ｉ
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の上記の中間体（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び中間体１６（２０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でアルゴン下において１８時間間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から、２，４－ジメトキシベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－８－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロペンタン－１－カルボキシレート（１５４ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６８分，７６４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0210】

工程ｊ
０℃のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の上記の中間体（１５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（０．１４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温において１時間１５分間攪拌した。さらなるトリエチルシラン（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温でさらに４５分間続けた。反応混合物を真空内で濃縮し、残留物をトルエンで共沸した（×２）。Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４１２５（４０ｇ１５μｍシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＰ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から、標題化合物（５７ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：４．３３分，６１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１１（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，１Ｈ），２．２１－２．００（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．６６－０．５０（ｍ，４Ｈ）．

【0211】

実施例５：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸

【化40】

工程ａ
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の中間体８（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３－（クロロメチル）－４，５－ジメチル－１，２，４－トリアゾール（１２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８８１８４５－１６－５）及び炭酸セシウム（６３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において窒素下で４時間攪拌した。さらなる３－（クロロメチル）－４，５－ジメチル－１，２，４－トリアゾール（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈＨＣ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３３１ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．４７分，５７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0212】

工程ｂ
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の上記の中間体（３３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７８０３－５７－８）を添加し、得られた混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷たいＭｅＣＮで希釈し、濾過し、濾液真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２２９ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．００分，４４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0213】

工程ｃ
トルエン（２．１ｍＬ）中の上記の中間体（２２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチル２－［１－（ブロモメチル）シクロプロピル］アセテート（１１９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８５５４７３－５０－６）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９５ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．３６分，５３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0214】

工程ｄ
塩酸（ジオキサン中に４Ｍ；０．８９ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を上記の中間体（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌しておいた。反応混合物を真空内で濃縮し、トルエンで共沸して、（Ｓ）－５－（（５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（１１０ｍｇ、仮定される定量的な）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：１．９０分，４３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0215】

工程ｅ
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記の中間体（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び中間体１２（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でアルゴン下において３日間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、２，４－ジメトキシベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－８－（（４，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－７－フルオロ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（７２ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５１分，７５２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0216】

工程ｆ
ＤＣＭ（０．９ｍＬ）中の上記の中間体（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（０．０２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）に続いて、ＴＦＡ（０．０１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において１時間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮した。ＭｅＣＮ／水（１：１）に残留物を取り込み、凍結乾燥させて、標題化合物（２４ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：３．７８分，６０２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，１Ｈ），５．３８－５．２６（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｄ，１Ｈ），２．０７（ｄ，１Ｈ），１．７２－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．１７（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．６３－０．４３（ｍ，４Ｈ）．

【0217】

実施例６：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸

【化41】

工程ａ
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の中間体８（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４－（クロロメチル）－１－メチル－トリアゾール（１１１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：２６９７２６－４６－７）及び炭酸セシウム（６３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において窒素下で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－１－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３３２ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６８分，５７８．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0218】

工程ｂ
エタノール（３ｍＬ）中の上記の中間体（３３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１１ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７８０３－５７－８）を添加し、得られた混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷たいＭｅＣＮで希釈し、濾過し、濾液を真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２６４ｍｇ、仮定される定量的な）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．０５分，４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0219】

工程ｃ
トルエン（２．４ｍＬ）中の上記の中間体（２５４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチル２－［１－（ブロモメチル）シクロプロピル］アセテート（１３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８５５４７３－５０－６）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残留物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１９９ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．５４分，５４２．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0220】

工程ｄ
塩酸（ジオキサン中に４Ｍ；１．９ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を上記の中間体（１９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、トルエンで共沸して、（Ｓ）－５－（（５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（２１７ｍｇ、仮定される定量的な）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：０．９０分，４２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0221】

工程ｅ
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の上記の中間体（１７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体１２（２６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でアルゴン下において３日間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、２，４－ジメトキシベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（１７７ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６６分，７３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0222】

工程ｆ
ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の上記の中間体（１７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋（２５ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、１５ｕｍ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮し、標題化合物（９４ｍｇ、６７％）を得た。ＭｅＣＮ／水（１：１）に生成物４４ｍｇを溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物（３７ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）：４．２６分，５８８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），１．７３－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．６５－０．４４（ｍ，４Ｈ）．

【0223】

実施例７：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸

【化42】

工程ａ
アジドメチル２，２－ジメチルプロパノエート（２．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８７２７００－６８－０）と２－ブチン－１－オール（１．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７６４－０１－２）との混合物を、密閉バイアル内でアルゴン下において１１０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン中に０～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチルピバレート（１．５ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．０５分，２２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0224】

工程ｂ
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体８（５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ヒドラジン一水和物（２．０３ｍＬ、２７．１２ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：７８０３－５７－８）を添加し、得られた混合物を８５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷たいＭｅＣＮで希釈し、濾過し、濾液を真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（アミノメチル）－５－クロロ－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．７ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：２．１７分，３３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0225】

工程ｃ
トルエン（７５ｍＬ）中の上記の中間体（３．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トルエン（７５ｍＬ）中のメチル１－（ブロモメチル）シクロプロパンアセテート（２．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ；ＣＡＳ：８５５４７３－５０－６）及びトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流下において１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間に残留物を分配した。有機相を分離し、水層をさらに、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．６ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．６１分，４４７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0226】

工程ｄ
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の上記の中間体（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ；５．６ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ／トルエンで共沸して、（Ｓ）－５－（（５－クロロ－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メチル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン塩酸塩（０．８５ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：０．８３分，３２４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0227】

工程ｅ
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の上記の中間体（０．８５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び中間体１２（１．６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。中間体１２（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）の追加分を添加し、混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和クエン酸溶液で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ（商標）（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ、シクロヘキサン中に０～１００％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、２，４－ジメトキシベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－ヒドロキシ－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（０．５９ｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．６８分，６４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0228】

工程ｆ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記の中間体（０．５８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチルピバレート（０．２３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、実施例７、工程ａ）及びトリフェニルホスフィン（０．３１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（０．２１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を室温において１時間攪拌し、次いで真空内で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ（商標）（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ ５０μＭ、シクロヘキサン中に０～５０％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、次いでＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒｒ（商標）（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ ５０μＭ、シクロヘキサン中に０～４０％ＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、２，４－ジメトキシベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（５－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（０．５６ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）１．９３分，８５２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0229】

工程ｇ
ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中の上記の中間体（０．５５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．５２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）に続いてＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水及びＤＣＭで希釈し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、相セパレーターを通して濾過した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ（商標）（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ ５０μＭ、ＤＣＭ中に０～５％ＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－５－クロロ－７－フルオロ－８－（（５－メチル－１－（（ピバロイルオキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１－（（６－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（０．３５ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：１．７０分，７０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0230】

工程ｈ
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の上記の中間体（０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（８２．４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。アンモニア（３０～３３重量％水溶液；０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。その溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次いでＨＣｌ（１Ｍ）を一滴ずつ添加してｐＨ５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ（商標）（４０ｇシリカカラムＰｕｒｉｆｌａｓｈ ＨＣ １５μｍ、シクロヘキサン中に５～８０％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標題化合物（６０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法３）４．２７分，５８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １４．７８（ｂｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｄ，１Ｈ），２．０９（ｄ，１Ｈ），１．７２－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．１５（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．６３－０．４２（ｍ，４Ｈ）．

【0231】

生物学的アッセイ
ＫＥＡＰ１ケルヒ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ法
ケルヒドメイン－ＮＲＦ２相互作用の阻害を、黒色３８４ウェルマイクロプレート中の蛍光偏光に基づく競合アッセイを使用して決定した。化合物を、１：３において段階希釈された１０μＭの開始濃度で試験して、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸロボット上で１２点の用量反応曲線を作成した。各ウェルは、様々な濃度の試験化合物の存在下でアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ－２０、０．００５％ ＢＳＡ、０．５％ ＤＭＳＯ）の２０μＬの最終体積中において２ｎＭ ＦＩＴＣ標識ＮＲＦ２ペプチド（ＦＩＴＣ－ＬＤＥＥＴＧＥＦＬ－ＮＨ２）及び２５ｎＭヒトＫＥＡＰ１（Ｎ末端、残基３２１～６０９）酵素を含有した。５０μＭの非標識ペプチド（ＬＤＥＥＴＧＥＦＬ－ＮＨ２）（陰性対照）及び０．５％ ＤＭＳＯ（陽性対照）を使用して、アッセイウインドウを決定した。

【0232】

室温で１時間後、蛍光偏光（励起４７０ｎｍ／発光５３０ｎｍ）は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して測定された。ＩＣ_５０値は、データをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ内のＸＬｉｆｔ又はＸＥ Ｒｕｎｎｅｒを使用して、４パラメーターロジスティックフィットにフィッティングすることによって決定された。アッセイ限界は、１０ｎＭ未満の化合物を区別できない場合である。実施例化合物のＩＣ_５０値を表１に示す（ＮＴ＝未試験）。

【0233】

【表3】

【0234】

Ｂｅａｓ２Ｂ ＮＱＯ１ ｍＲＮＡ細胞系アッセイ
ＮＲＦ２媒介性遺伝子ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノン受容体オキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）の上方制御は、以下のアッセイ方法を使用して測定された：ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－９６０９）を、７５μＬの細胞培養培地中の２０，０００細胞／ウェルにおいて９６ウェル透明プレート中に播種し、一晩インキュベートした（３７℃、５％ ＣＯ_２）。２日目において、２５μＬの化合物又は対照を細胞に２４時間加えた。３日目において、培地をプレートから吸引し、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）１－Ｓｔｅｐ ＴａｑＭａｎ（登録商標）キット（Ａｍｂｉｏｎ Ａ２５６０３）を使用して、製造業者の指示書に従ってＲＮＡ精製を伴わずに培養細胞から直接的に発現分析を実施した。

【0235】

簡潔に述べると、細胞を、氷冷ＰＢＳで洗浄し、２２．５μＬの室温ＤＮアーゼ／溶解溶液を細胞に加え、室温で５分間インキュベートした。反応を停止させるために、２．２５μＬの停止溶液を、細胞可溶化物に加えた。試料を、ヌクレアーゼフリー水を使用して１：５に希釈し、２．５μＬをＰＣＲプレートに移した。リアルタイムＰＣＲを、内部標準としてヒトベータアクチンを使用して、Ｃ－１０００サーマルサイクラー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して実施した。ｃＤＮＡを、１－ステップ ＲＴ－ＰＣＲマスターミックス（Ａｍｂｉｏｎ Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）１－Ｓｔｅｐ ＴａｑＭａｎ（登録商標）キット Ａ２５６０３）を使用して、ＮＱＯ１のための特異的なプライマーで増幅させた。ｃＤＮＡの増幅のために使用されたプライマー／プローブセットは、ＴａｑＭａｎ遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）から得られた。比較ＣＴ（ΔΔＣＴ）相対定量化法を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｇｕｉｄｅにおいて記載されるとおりに標的遺伝子ＮＱＯ１の相対ｍＲＮＡレベルを計算した。データは、溶媒（０．１％ ＤＭＳＯ）対照と比較した標的遺伝子ｍＲＮＡの増加として表され、ＥＣ_５０値は、データをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ内のＸＬｉｆｔ又はＸＥ Ｒｕｎｎｅｒを使用して、４パラメーターロジスティックフィットにフィッティングすることによって決定された。実施例化合物に関するＥＣ_５０値は、表２において示される（ＮＴ＝試験せず）。

【0236】

【表4】

【0237】

ＰＫ／ＰＤ方法
雄ウィスターハンラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｌａｂｓ）は、指定の用量濃度で経口又は静脈内に試験物品を投与された。静注用量は、尾静脈を介して緩徐な大量投与として投与された。経口製剤は、胃管栄養によって胃に投与された。実際の用量時間が記録された。

【0238】

指定の時点で、２×０．２５ｍＬの血液試料は、尾静脈を介してＫ_２ＥＤＴＡ血液チューブに回収された。次に、回収された血液試料は、血漿に関して遠心分離されたか又は６５０μＬのＲＮＡｌａｔｅｒを含有する１．５ｍＬのＰＣＲ ＲＮＡｌａｔｅｒチューブにデカントされた。

【0239】

回収の直後に、血液試料を、湿った氷上に置いた。事実上可能なかぎり速やかに、Ｋ_２ＥＤＴＡ中の０．２５ｍＬ血液試料を遠心分離し（＋４℃、１５００ｇ、１０分）、得られた血漿を適切に標識されたポリプロピレンチューブに入れて、血漿薬物動態を測定するまで－８０℃の温度を維持するように設定された冷凍庫に保管した。６５０μＬのＲＮＡｌａｔｅｒを含有する１．５ｍＬ ＰＣＲ ＲＮＡｌａｔｅｒチューブ中の追加の０．２５ｍＬ血液試料を、血液薬物動態を測定するまで４℃で冷蔵庫に保管した。

【0240】

最後の試料回収の後、各動物を、事実上可能なかぎり速やかにペントバルビトンＮａのＩＰ注射による麻酔薬の過剰投与によって屠殺し、死亡は、頸椎脱臼によって確認された。

【0241】

各動物から肺を除去し、摘出の直後に４つの等しい小片に分割した。肺の最初の２つの切片（左及び右と標識された）を、５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ安定化試薬を含有する５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ組織保護チューブに入れ、４℃で保管してＲＮＡを安定化させた（ＰＤ分析）。残りの２つの切片（左及び右と標識された）を秤量し、ポリプロピレンチューブ内において液体窒素中に浸漬させて急速凍結した（ＰＫ分析）。

【0242】

肝臓も各動物から回収された。異なる領域からの６つの代表的な小片（肺の小片より小さいサイズ）（厚さ０．５ｃｍ以下）が回収された。４つの小片（厚さ０．５ｃｍ以下）を、５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ安定化試薬を含有する２本の別々の（チューブ当たり２つの小片）５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ組織保護チューブに入れ（組織切片はＲＮＡｌａｔｅｒ溶液に完全に浸した）、４℃で保管した（ＰＤ分析）。残りの２つの小片を秤量し、別々のポリプロピレンチューブ内において液体窒素中に浸漬させて急速凍結した（チューブ当たり最大０．５ｇ、ＰＫ分析）。

【0243】

いくつかの試験において、心臓、脾臓及び脳も各動物から回収された。これらの組織を、同じサイズの４つの小片に切断し、２つの小片を５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ安定化試薬を含有する５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ組織保護チューブに入れ、４℃で保管した。残りの２つの小片を秤量し、個別にポリプロピレンチューブに入れ、液体窒素中に浸漬させて急速凍結した。

【0244】

ＲＮＡｌａｔｅｒ ＲＮＡ安定化試薬を含有する試験試料チューブを、約＋４℃で保管して、ＲＮＡ安定化試薬を組織に灌流させた。急速凍結された切片を、－８０℃の温度を維持するように設定された冷凍庫に保管した。

【0245】

ＰＫ試験試料は、タンパク質沈殿及びＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に基づく方法を使用して定量化された。分析の前に、解凍された組織試料を秤量し、ＨＰＬＣグレード水の添加の後にＯｍｎｉ－Ｐｒｅｐ Ｂｅａｄ Ｒｕｐｔｏｒ（Ｏｍｎｉ Ｉｎｃ．、Ｋｅｎｎｅｓａｗ、ＧＡ）を使用して４℃でホモジナイズした。血漿及び組織ホモジネート試料を、内部標準を含有する０．１％ ギ酸で酸性化されたアセトニトリルによるタンパク質沈殿を使用して抽出した。試料を混合し、４０００ｒｐｍにおいて４℃で３０分間遠心分離して、沈殿したタンパク質を除去し、上清を、９６ウェルプレート中のＨＰＬＣグレード水で適切に希釈した。血漿及び組織ホモジネートの代表的な分割量を、マトリックス適合較正曲線及び品質管理標準物質に対して、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｌｓｔｒｅｅ、ＵＫ）を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって試験物品についてアッセイした。標準物質を、対照の血漿及び組織ホモジネートの分割量に試験物品を添加することによって調製し、実験試料について記載されるとおりに抽出した。

【0246】

インビボＰＤ試験におけるＮＱＯ１遺伝子発現のためのＲＮＡ抽出及びリアルタイムＰＣＲ分析は、下に詳述されるとおりに実施された。

【0247】

総ＲＮＡを、製造業者の指示書に従ってＲＮｅａｓｙ ｐｌｕｓ ｍｉｎｉ ＲＮＡ単離キット（Ｑｉａｇｅｎ）又はマウスＲｉｂｏｐｕｒｅ（商標）－血液ＲＮＡ単離キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して単離し、Ａｇｉｌｅｎｔ ６０００ Ｎａｎｏ機器を使用して定量化した。リアルタイムＰＣＲを、内部標準としてラットベータアクチンを使用して、Ｃ－１０００サーマルサイクラー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して実施した。ｃＤＮＡを、ユニバーサルマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＮＱＯ１／Ｎｑｏ１のための特異的なプライマーで増幅させた。ｃＤＮＡの増幅のために使用されたプライマー／プローブセットは、ＴａｑＭａｎ遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）から得られた。比較ＣＴ（ΔΔＣＴ）相対定量化法を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｇｕｉｄｅにおいて記載されるとおりの標的遺伝子ＮＱＯ１の相対ｍＲＮＡレベルを計算する。データは、各組織型について処理された溶媒対照と比較した標的遺伝子ｍＲＮＡの増加として表される。

【国際調査報告】