特表 2023-524270 ＰＤ－１アンタゴニスト、化学放射線療法およびＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせを用いた癌の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-09

(54)【発明の名称】ＰＤ－１アンタゴニスト、化学放射線療法およびＰＡＲＰ阻害剤の組み合わせを用いた癌の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20230602BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 33/24 20190101ALI20230602BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20230602BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20230602BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P35/00

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61K39/395 T

A61K31/501

A61K31/454

A61K31/55

A61K31/5025

A61K31/519

A61K31/337

A61K33/24

A61K31/282

A61K31/7048

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022566684

(86)(22)【出願日】2021-04-29

(85)【翻訳文提出日】2022-12-26

(86)【国際出願番号】 US2021029777

(87)【国際公開番号】W WO2021225851

(87)【国際公開日】2021-11-11

(31)【優先権主張番号】63/019,699

(32)【優先日】2020-05-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100172683

【弁理士】

【氏名又は名称】綾 聡平

(74)【代理人】

【識別番号】100219265

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 崇大

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】パールマター，ロジャー・エム

(72)【発明者】

【氏名】ピエタンツァ，マリア・カトリーヌ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA18

4C084AA20

4C084AA21

4C084AA24

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC202

4C084ZC412

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB01

4C085BB11

4C085EE03

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086BC37

4C086BC50

4C086CB09

4C086CB11

4C086EA11

4C086GA07

4C086GA12

4C086HA12

4C086HA24

4C086HA26

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206JB16

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA72

4C206MA75

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZC75

(57)【要約】

本明細書では、（ａ）１以上のプログラム死１タンパク質（ＰＤ－１）アンタゴニスト、（ｂ）放射線療法、（ｃ）１以上のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、および任意に（ｄ）１以上の化学療法剤、の組み合わせを使用して癌を治療する方法が提供される。また、本明細書では、（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；（ｂ）放射線療法、（ｃ）ＰＡＲＰ阻害剤；及び任意の（ｄ）化学療法剤、を含む医薬投与のためのキットが提供される。本明細書ではさらに、ヒト患者の癌を治療するための組み合わせの使用が提供され、ここで、該組み合わせは、（ａ）有効量の１以上のＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）有効量の放射線療法、（ｃ）有効量のＰＡＲＰ阻害剤、および任意に（ｄ）１以上の化学療法剤を含む。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に以下の組み合わせを投与することを含む、方法：
(ａ)有効量の１以上のプログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニスト；
(ｂ)有効量の放射線療法；
(ｃ)有効量の１以上のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；および
(ｄ)任意に、有効量の１以上の化学療法剤。

【請求項2】

（ｃ）のＰＡＲＰ阻害薬の各々が、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、又はそれらの製薬的に許容される塩から独立して選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

（ｃ）の１つのＰＡＲＰ阻害剤が、１回または複数回投与され、そして、ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記ＰＤ－１アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ２抗体である、請求項１～３に記載の方法。

【請求項5】

（ａ）の各ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体であり、そして、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ、カンレリズマブおよびトリパリマブから独立して選択されるか；または（ａ）の各ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、そして、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから独立して選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

（ａ）の１つのＰＤ－１アンタゴニストが１回または複数回投与され、そして、前記ＰＤ－１アンタゴニストが、ペムブロリズマブおよびニボルマブから選択される抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記抗ＰＤ－１抗体がペムブロリズマブである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

（ｂ）の放射線療法が、約１０Ｇｙ～約１００Ｇｙの線量で、１回以上の分割で投与される胸部放射線療法である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

（ｂ）の放射線療法が、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で、１回以上の分割で投与される、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

（ｂ）の放射線療法が、約６０Ｇｙの線量で、２Ｇｙの線量を３０日毎日で投与される、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

（ａ）の１以上のＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）の放射線療法、（ｃ）の１以上のＰＡＲＰ阻害剤、および（ｄ）の任意の１以上の化学療法剤が、以下に従って投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法：
（１） 有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および任意の有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階；およびそれに続いて
（２） 有効量のＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む維持段階。

【請求項12】

（ａ）の１以上のＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）の放射線療法、（ｃ）の１以上のＰＡＲＰ阻害剤、および（ｄ）の任意の１以上の化学療法剤が、以下に従って投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法：
（１） 有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および任意の有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階；およびそれに続いて
（２） 有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階。

【請求項13】

請求項１２に記載の方法であって、以下を含む方法：
（１）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、放射線療法および化学療法剤は、同時に投与される；およびそれに続いて
（２）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１２ヶ月までに１回または複数回投与され、
ここで、ＰＡＲＰ阻害剤は、１２ヶ月までに１回または複数回投与される。

【請求項14】

前記ＰＤ－１アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

治療段階（１）の各ＰＤ－１アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体であり、ペムブロリズマブ、ニボルマブ及びセミプリマブから選択され、そして、
維持段階（２）の各ＰＤ－１アンタゴニストが、存在する場合は、抗ＰＤ－１抗体であり、ペムブロリズマブ、ニボルマブ及びセミプリマブから選択される、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

治療段階（１）の各ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体であり、ペムブロリズマブであり；
維持段階（２）の各ＰＤ－１アンタゴニストが、存在する場合、抗ＰＤ－１抗体であり、ペムブロリズマブであり；
（ｂ）の放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で、複数の分割で投与される標準的な胸部放射線療法であり、そして、
（ｃ）の各ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記任意の化学療法剤が投与される、請求項１～１２および１４～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記化学療法剤が、アドリアマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、ペメトレキセド、プリカマイシン、ポドフィロトキシン、トポテカン、ビンクリスチン、および前記化学療法剤の任意の２つ以上の組み合わせから選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前記化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

前記化学療法剤が、以下から選択される白金ダブレットである、請求項１７に記載の方法：
（１）シスプラチンとペメトレキセドの組み合わせ；
（２）シスプラチンとエトポシドの組み合わせ；および
（３）カルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせ。

【請求項21】

前記化学療法剤が、以下から選択される白金ダブレットである、請求項２０に記載の方法：
（１）シスプラチン７５ｍｇ／ｍ^２ＩＶおよびペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１～３の１日目）；
（２）シスプラチン５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶ（サイクル１および２の１日目および８日目；サイクル３の８日目および１５日目）およびエトポシド５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１および２の１～５日目；サイクル３の８～１２日目）
（３）サイクル１の１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ６ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ；サイクル２及び３の１日目、８日目、１５日目にパクリタキセル４５ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ２ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ。

【請求項22】

（ａ）のＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）の放射線療法、（ｃ）のＰＡＲＰ阻害剤、および（ｄ）の化学療法剤を以下に従って投与することを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法：
（１）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階；およびそれに続いて
（２）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階。

【請求項23】

方法が、
（１）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは１回または複数回投与され；
ここで、放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量を１以上の分割で投与され、そして、化学療法剤は、１回または複数回投与される；およびそれに続いて
（２）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１２ヶ月までに１回または複数回投与され、そしてここで、ＰＡＲＰ阻害剤は、１２ヶ月までに１回または複数回投与される、
ことを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

方法が、
（１）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ、カンレリズマブおよびトリパリマブから選択され、
そしてここで、放射線療法は、標準的な胸部放射線療法であり、
ここで、化学療法剤は、アドリアマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、ペメトレキセド、プリカマイシン、ポドフィロトキシン、トポテカン、ビンクリスチン、および前述の化学療法剤の任意の２以上の組み合わせから選択される；およびそれに続いて
（２）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体であり、ペムブロリズマブ、ニボルマブおよびセミプリマブから選択され、そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害薬は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブおよびタラゾパリブ、またはその薬学的に許容される塩から選択される、
ことを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記治療段階（１）の前記ＰＤ－１アンタゴニストが、５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１～４ｍｇ／ｋｇの用量で、３～６週間に１回投与される、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記治療段階（１）の前記ＰＤ－１アンタゴニストが、２００ｍｇまたは２ｍｇ／ｋｇの用量で、３週間に１回、ＩＶ投与されるペムブロリズマブである、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記治療段階（１）の前記ＰＤ－１アンタゴニストが、４００ｍｇまたは４ｍｇ／ｋｇの用量で６週間に１回、ＩＶ投与されるペムブロリズマブである、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記放射線療法が、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で投与される、請求項１７～２４のいずれか一項記載の方法。

【請求項29】

前記放射線療法が、約６０Ｇｙの線量を、２Ｇｙ線量で３０日毎日の分割で投与される、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前記化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項31】

前記化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前記化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され、そして、３サイクルまでそれぞれの化学療法剤の１０～２０００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項２２に記載の使用。

【請求項32】

前記化学療法剤が、以下から選択される、請求項２２に記載の方法：
（１）シスプラチン７５ｍｇ／ｍ^２ＩＶおよびペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１～３の１日目）；
（２）シスプラチン５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶ（サイクル１および２の１日目および８日目；サイクル３の８日目および１５日目）およびエトポシド５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１および２の１～５日目；サイクル３の８～１２日目）
（３）サイクル１の１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ６ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ；サイクル２および３の１日目、８日目、１５日目にパクリタキセル４５ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ２ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ。

【請求項33】

前記維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストが、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量で、３～６週間に１回投与される、請求項２２に記載の方法。

【請求項34】

前記維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストが、２００ｍｇの用量で３週間に１回、１２ヶ月まで投与されるペムブロリズマブである、請求項２２に記載の方法。

【請求項35】

前記維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストが、４００ｍｇの用量で６週間に１回、１２ヶ月まで投与されるペムブロリズマブである、請求項２２に記載の方法。

【請求項36】

前記ペムブロリズマブが、４００ｍｇの用量で、６週間に１回、１２ヶ月まで投与される、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記維持段階（２）のＰＡＲＰ阻害剤が、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項２２に記載の方法。

【請求項38】

前記維持段階（２）のＰＡＲＰ阻害剤が、３００ｍｇの用量で１日２回投与されるオラパリブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の方法。

【請求項39】

前記オラパリブまたはその薬学的に許容される塩が、３００ｍｇの用量で１日２回、１２ヶ月まで投与される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

方法が、
（１）ＰＤ－１アンタゴニストを、放射線療法および化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量で３～６週間に１回投与され、
ここで、放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で、１以上の分割で投与され、
ここで、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され；そして、それぞれの化学療法剤の１０～２０００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与され；およびそれに続いて
（２）ＰＤ－１アンタゴニストを、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１以上のサイクルで、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量で、３～６週間に１回投与され、そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害剤は、１以上のサイクルで、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量で１日２回投与される、
ことを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項41】

方法が、
（１）ＰＤ－１アンタゴニストを、放射線療法および化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、前記ＰＤ－１アンタゴニストは、２００ｍｇの用量で３週間に１回投与されるペムブロリズマブであり、
ここで、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量で、それぞれ２Ｇｙ線量の３０日毎日の分割で投与される標準的な胸部放射線療法であり、
ここで、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され；そして、それぞれの化学療法剤の１０～２０００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与され；およびそれに続いて
（２）ＰＤ－１アンタゴニストを、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、２００ｍｇの用量で３週間に１回、１２ヶ月まで投与されるペムブロリズマブであり；そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害剤は、３００ｍｇの用量で、１日２回、１２ヶ月まで投与されるオラパリブまたはその薬学的に許容される塩である、
ことを含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

方法が、
（１）ＰＤ－１アンタゴニストを、放射線療法および化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、４００ｍｇの用量で６週間に１回投与されるペムブロリズマブであり、
ここで、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量で、それぞれ２Ｇｙ線量の３０日毎日の分割で投与される標準的な胸部放射線療法であり、
ここで、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され；そして、それぞれの化学療法剤の１０～２０００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与され；およびそれに続いて
（２）ＰＤ－１アンタゴニストを、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、４００ｍｇの用量で６週間に１回、１２ヶ月まで投与されるペムブロリズマブであり、そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害剤は、３００ｍｇの用量で１日２回、１２ヶ月まで投与されるオラパリブまたはその薬学的に許容される塩である、
ことを含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項43】

前記治療段階（１）の前記ＰＤ－１アンタゴニスト、前記放射線療法および化学療法剤が、同日または異なる日に同時投与される同時療法であり、そして、連続的にまたは同時に投与される、請求項１７～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記維持段階（２）の前記ＰＤ－１アンタゴニストおよび前記ＰＡＲＰ阻害剤が、同日または異なる日に投与され、そして、連続的にまたは同時に投与される、請求項１７～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記維持段階（２）の前記ＰＤ－１アンタゴニストおよび前記ＰＡＲＰ阻害剤が、同日または異なる日に投与され、そして、連続的に投与される、請求項１７～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

以下を含む医薬キット：
（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）放射線療法の投与に関する指示書；
（ｃ）ＰＡＲＰ阻害剤；および
（ｄ）任意に、化学療法剤。

【請求項47】

以下を含む、請求項４６に記載の医薬キット：：
（ａ）ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ、カンレリズマブおよびトリパリマブから選択されるＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）治療段階の一環として放射線療法の投与に関する指示書；
（ｃ）オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブから選択されるＰＡＲＰ阻害薬、またはそれらの製薬的に許容される塩；および
（ｄ）シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセドおよび前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択される化学療法剤。

【請求項48】

以下を含む、請求項４６に記載の医薬キット：
（ａ）ペムブロリズマブであるＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）治療段階の一部として約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量での放射線療法の投与に関する指示書；
（ｃ）オラパリブであるＰＡＲＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；および
（ｄ）以下から選択される化学療法剤：
（１）シスプラチンとペメトレキセドの組み合わせ；
（２）シスプラチンとエトポシドの組み合わせ；および
（３）カルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせ。

【請求項49】

（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）放射線療法、（ｃ）ＰＡＲＰ阻害剤、および任意に（ｄ）化学療法剤、を、ヒト患者に投与するための指示書をさらに含む、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の医薬キット。

【請求項50】

ヒト患者における癌を治療するための組み合わせの使用であって、
該組み合わせが：
（ａ）有効量の１以上のＰＤ－１アンタゴニスト、
（ｂ）有効量の放射線療法、
（ｃ）有効量のＰＡＲＰ阻害剤、および
（ｄ）任意に、有効量の１以上の化学療法剤、を含む、前記使用。

【請求項51】

前記組み合わせが、以下を含む、請求項５０に記載の使用：
（１）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階；およびそれに続いて
（２）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階。

【請求項52】

前記組み合わせが、以下を含む、請求項５０に記載の使用：
（１）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは１回または複数回投与され、
ここで、放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で、１以上の分割で投与され、
そしてここで、化学療法剤は、１回または複数回投与される；およびそれに続いて
（２）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１２ヶ月までに１回または複数回投与され；
そしてここで、ＰＡＲＰ阻害剤は、１２ヶ月までに１回または複数回投与される。

【請求項53】

前記組み合わせが、以下を含む、請求項５０に記載の使用：
（１）ＰＤ－１アンタゴニストを、放射線療法および化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、前記ＰＤ－１アンタゴニストは、２００ｍｇの用量で３週間に１回投与されるペムブロリズマブであり、
ここで、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量で、それぞれ２Ｇｙ線量の３０日毎日の分割で投与される標準的な胸部放射線療法であり、
ここで、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され；そして、それぞれの化学療法剤の１０～２０００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与され；およびそれに続いて
（２）ＰＤ－１アンタゴニストを、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストであるペムブロリズマブは、２００ｍｇの用量で３週間に１回、１２ヶ月まで投与され、そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害剤は、３００ｍｇの用量で１日２回、１２ヶ月まで投与されるオラパリブまたはその薬学的に許容される塩である。

【請求項54】

前記組み合わせが、以下を含む、請求項５０に記載の使用：
（１）ＰＤ－１アンタゴニストを、放射線療法および化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、４００ｍｇの用量で６週間に１回投与されるペムブロリズマブであり；
ここで、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量で、それぞれ２Ｇｙの線量を３０日毎日の分割で投与される標準的な胸部放射線療法であり；
ここで、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され；そして、それぞれの化学療法剤の１０～２０００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与され；およびそれに続いて
（２）ＰＤ－１アンタゴニストを、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストであるペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で６週間に１回、１２ヶ月まで投与され、そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害剤は、３００ｍｇの用量で１日２回、１２ヶ月まで投与されるオラパリブまたはその薬学的に許容される塩である。

【請求項55】

癌が、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌および腎細胞癌からなる群より選択される、請求項１～５４のいずれか一項記載の方法、キット、または使用。

【請求項56】

前記癌がＮＳＣＬＣである、請求項５５に記載の方法、キット、または使用。

【請求項57】

前記癌が、切除不能な、局所的に進行した、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣである、請求項５５に記載の方法、キット、または使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（ａ）１以上のプログラム細胞死１（ＰＤ－１）アンタゴニスト、（ｂ）放射線療法、（ｃ）１以上のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、および任意に、（ｄ）１以上の化学療法剤、の組み合わせを使用して癌を治療する方法が本明細書で提供される。

【背景技術】

【0002】

ＰＤ－１は、免疫調節および末梢寛容の維持において重要なプレーヤーとして認識されている。ＰＤ－１またはそのリガンド（例えば、ＰＤ－Ｌ１）を標的とする免疫チェックポイント療法は、複数のヒトがんタイプにおける臨床反応の画期的な改善をもたらした（Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４５５－２４６５（２０１２）；Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：２０１８－２０２８（２０１５）；Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９：１３４－１４４（２０１３）；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ，３８４：１１０９－１１１７（２０１４）；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：２５２１－２５３２（２０１５）；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：３２０－３３０（２０１５）；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４４３－２４５４（２０１２）；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３２：１０２０－１０３０（２０１４）；Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９：１２２－１３３（２０１３））。ＰＤ－１軸を標的とする免疫療法には、ＰＤ－１受容体に対するモノクローナル抗体（例：ＫＥＹＴＲＵＤＡ^{（登録商標）}（ペムブロリズマブ）、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．Ｉｎｃ．、ケニルワース、ニュージャージー州、ＯＰＤＩＶＯ^{（登録商標）}（ニボルマブ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州プリンストン）；ＬＩＢＴＡＹＯ^{（登録商標）}（セミプリマブ）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州タリータウン；ＰＤ－Ｌ１リガンドに結合するもの（例えば、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ^{（登録商標）}（アテゾリズマブ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、カリフォルニア州サンフランシスコ）；ＩＭＦＩＮＺＩ^{（登録商標）}（デュルバルマブ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ、デラウェア州ウィルミントン、およびＢＡＶＥＮＣＩＯ^{（登録商標）}（アベルマブ）、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．が含まれる。

【0003】

哺乳動物ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素（１１３ｋＤａマルチドメインタンパク質）は、ＤＮＡ一本鎖または二本鎖切断を認識し、迅速に結合する能力を介してＤＮＡ損傷のシグナル伝達に関与している（Ｄ’Ａｍｏｕｒｓ、ｅｔ ａｌ、ＢｉｏｃｈｅｍＪ．、３４２、２４９－２６８（１９９９））。

【0004】

ＰＡＲＰは、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、ＤＮＡ塩基除去修復を含む様々なＤＮＡ関連機能に関与し、テロメア長および染色体安定性にも影響するという結論に至った（ｄＤＡｄｄａ ｄｉ Ｆａｇａｇｎａ、ｅｔ ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎ、２３（１）、７６－８０（１９９９））。

【0005】

ＰＡＲＰがＤＮＡ修復および他のプロセスを調節するメカニズムに関する研究は、細胞核内のポリ（ＡＤＰ－リボース）鎖の形成におけるその重要性を確認している（Ａｌｔｈａｕｓ、ＦＲａｎｄ Ｒｉｃｈｔｅｒ、Ｃ．、ＡＤＰ－Ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（１９８７））。ＤＮＡ結合活性化ＰＡＲＰは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を利用して、トポイソメラーゼ、４０ヒストンおよびＰＡＲＰ自体を含む様々な核標的タンパク質上でポリ（ＡＤＰ－リボース）を合成する（Ｒｈｕｎ、ｅｔ ａｌ、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ．、２４５、１－１０（１９９８））。

【0006】

ポリ（ＡＤＰ－リボシル）化も、悪性形質転換と関連している。例えば、ＰＡＲＰ活性は、ＳＶ４０形質転換線維芽細胞の単離された核においてより高いが、白血病細胞および結腸癌細胞の両方が同等の正常白血球および結腸粘膜よりも高い酵素活性を示す（Ｍｉｗａ、ｅｔ ａｌ、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．１８１、３１３－３２１（１９７７）；Ｂｕｒｚｉｏ、ｅｔ ａｌ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｉ．Ｍｅｄ．、１４９、９３３－９３８（１９７５）；および、Ｈｉｒａｉ ｅｔ ａｌ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、４３、３４４１３４４６（１９８３））。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４５５－２４６５ （２０１２）

【非特許文献2】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：２０１８－２０２８（２０１５）

【非特許文献3】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９：１３４－１４４（２０１３）

【非特許文献4】Ｌａｎｃｅｔ，３８４：１１０９－１１１７（２０１４）

【非特許文献5】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：２５２１－２５３２（２０１５）

【非特許文献6】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：３２０－３３０（２０１５）

【非特許文献7】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４４３－２４５４（２０１２）

【非特許文献8】Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３２：１０２０－１０３０（２０１４）

【非特許文献9】Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９：１２２－１３３（２０１３））

【非特許文献10】ＡＤＰ－Ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（１９８７）

【非特許文献11】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３４２、２４９－２６８（１９９９）

【非特許文献12】Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎ、２３（１）、７６－８０（１９９９）

【非特許文献13】Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．１８１、３１３－３２１（１９７７）

【非特許文献14】Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｉ．Ｍｅｄ．１４９、９３３－９３８（１９７５）

【非特許文献15】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、４３、３４４１３４４６（１９８３））

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の有効性は、他の承認されたまたは実験的な癌治療と組み合わせて投与された場合、増強され得ることが提案されている。しかしながら、ＰＤ－１アンタゴニストと組み合わせたどの薬剤が有効であり得るか、または、どの患者が治療の有効性を増強し得るかについての明確なガイドラインはない。したがって、癌に対する強力な免疫応答を生じさせることができる高有効性治療用組み合わせに対する満たされていない必要性が存在する。

【0009】

発明の概要
本明細書に開示されるのは、癌（例えば、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または膵臓癌）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、(ａ)有効量の１以上のプログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニスト；(ｂ)有効量の放射線療法；(ｃ)有効量の１以上のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；および、(ｄ)任意に、有効量の１以上の化学療法剤の組み合わせを投与することを含む方法である。

【0010】

一実施形態では、癌を治療する方法は、それを必要とする患者に、（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）放射線療法、（ｃ）ＰＡＲＰ阻害剤、および（ｄ）化学療法剤の組み合わせを投与することを含み：該方法は、
(１)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階；およびそれに続いて
(２)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階、を含む。

【0011】

一実施形態では、癌を治療する方法は：
(１)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１回または複数回投与され；
ここで、放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で、１以上の分割で投与され；そしてここで、
化学療法剤は、１回または複数回投与され；およびそれに続いて
(２)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１２ヶ月までに１回または複数回投与され；そしてここで、ＰＡＲＰ阻害剤は、１２ヶ月までに１回または複数回投与される、ことを含む。

【0012】

また、本明細書では、（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト;(ｂ)放射線療法；（ｃ）ＰＡＲＰ阻害剤；および（ｄ）任意に、化学療法剤、を含む、医薬投与のためのキットも提供される。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】図１は、切除不能な局所進行ステージＩＩＩ ＮＳＣＬＣ(ＮＳＣＬＣ)に対する第一選択治療としての、ペムブロリズマブ＋白金ダブレット化学療法剤および同時放射線療法の臨床第ＩＩ相試験の模式図を示す。

【図2】図２は、ステージＩＩＩ 非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における、オラパリブを伴うまたは伴わない、化学放射線同時療法を伴うペムブロリズマブの臨床第ＩＩＩ相試験の模式図を示す。

【0014】

発明の詳細な説明
驚くべきことに、ＰＤ－１アンタゴニスト、放射線療法、および任意の化学療法剤を投与することを含む、そのような癌の初期治療後に、ＰＤ－１アンタゴニストとＰＡＲＰ阻害剤との組み合わせを、癌の維持療法として使用することにより、改善された有効性を含む、改善された利益を提供することが見出された。

【0015】

本明細書には、（ａ）有効量の１以上のＰＤ－１アンタゴニスト;(ｂ)有効量の放射線療法;(ｃ)有効量の１以上のＰＡＲＰ阻害剤；および（ｄ）任意の１以上の化学療法剤の組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法が開示される。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明の一実施形態において、（ｃ）の各ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブおよびタラゾパリブ、またはそれらの薬学的に許容される塩から独立して選択される。

【0017】

方法の一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、１回または複数回投与される。

【0018】

オラパリブは、４－［３－（４－シクロプロパンカルボニル－ピペラジン－１－カルボニル）－４－フルオロ－ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オンの化学名を有し、式（Ｉ）

【化1】

によって表される。

【0019】

本方法の一実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。別の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。この方法の一実施形態では、（ａ）の各ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体であり、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ、カンレリズマブおよびトリパリマブから独立して選択され；（ａ）の各ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから独立して選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0020】

本方法の一実施形態では、（ａ）のＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体であり、ペムブロリズマブおよびニボルマブから選択され、１回または複数回投与される。本方法の一実施形態において、（ａ）の抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。別の実施形態では、ペムブロリズマブは、１回または複数回投与される。

【0021】

本方法の一実施形態において、（ｂ）の放射線療法は、標準的な胸部放射線療法である。

【0022】

一実施形態では、放射線療法は、約１Ｇｙ～約１５０Ｇｙの線量で１回以上の分割で投与される。

【0023】

一実施形態では、放射線療法は、約１０Ｇｙ～約１００Ｇｙの線量で１回以上の分割で投与される。

【0024】

本方法の一実施形態では、（ｂ）の放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で１回以上の分割で投与される。

【0025】

本方法の一実施形態では、（ｂ）の放射線療法は、約６０Ｇｙの線量で、２Ｇｙ線量で、３０日毎日で投与される。

【0026】

本方法の一実施形態では、（ａ）の１以上のＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）の放射線療法、（ｃ）の１以上のＰＡＲＰ阻害剤、および（ｄ）の任意の１以上の化学療法剤は、以下に従って投与される：
(１)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および任意の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階；およびそれに続く
(２)有効量のＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む維持段階。

【0027】

本方法の一実施形態では、（ａ）の１以上のＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）の放射線療法、（ｃ）の１以上のＰＡＲＰ阻害剤、および（ｄ）の任意の１以上の化学療法剤は、以下に従って投与される：
(１)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および任意に化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階；およびそれに続く
(２)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階。

【0028】

一実施形態では、該方法は：
(１)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、放射線療法および化学療法剤は、同時に投与される；およびそれに続く
(２)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１２ヶ月までに１回または複数回投与され；そしてここで、ＰＡＲＰ阻害剤は、１２ヶ月までに１回または複数回投与される、を含む。

【0029】

本方法の一実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。別の実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。本方法の一実施形態では、治療段階（１）の各ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体であり、ペムブロリズマブおよびニボルマブから選択され；そして、維持段階（２）の各ＰＤ－１アンタゴニストは、存在する場合、抗ＰＤ－１抗体であり、ペムブロリズマブおよびニボルマブから選択される。

【0030】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）の各抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブであり；（２）の各抗ＰＤ－１抗体は、存在する場合、ペムブロリズマブであり；（ｂ）の放射線療法は、約２０～約８０Ｇｙの線量で複数の分割で投与される標準的な胸部放射線療法であり；そして、（ｃ）の各ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブまたは薬学的に許容されるその塩である。

【0031】

本方法の一実施形態では、任意に化学療法剤が投与される。本方法の一実施形態では、化学療法剤は、アドリアマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、ペメトレキセド、プリカマイシン、ポドフィロトキシン、トポテカン、ビンクリスチン、および前述の化学療法剤の任意の２以上の組み合わせから選択される。

【0032】

前記方法の一実施形態では、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択される。

【0033】

本方法の一実施形態では、化学療法剤は、以下から選択される白金ダブレットである：
(１)シスプラチンとペメトレキセドの組み合わせ；
(２)シスプラチンとエトポシドの組み合わせ；および
(３)カルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせ。

【0034】

本方法の一実施形態では、化学療法剤は、以下から選択される白金ダブレットである：
（１）シスプラチン７５ｍｇ／ｍ^２静注（ＩＶ）およびペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２静注（ＩＶ）を３サイクル（サイクル１～３の１日目）；
（２）シスプラチン５０ｍｇ／ｍ^２静注（ＩＶ）（サイクル１および２の１日目および８日目；サイクル３の８日目および１５日目）およびエトポシド５０ｍｇ／ｍ^２静注（ＩＶ）を３サイクル（サイクル１および２の１～５日目；サイクル３の８～１２日目）
（３）サイクル１の１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ^２静注（ＩＶ）とともにカルボプラチンＡＵＣ ６ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ；サイクル２および３の１日目、８日目、１５日目にパクリタキセル４５ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ２ｍｇ／ｍＬ／分静注（ＩＶ）。

【0035】

一実施形態では、方法は、以下に従って、（ａ）のＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）の放射線療法、（ｃ）のＰＡＲＰ阻害剤、および（ｄ）の化学療法剤を投与することを含む：
（１）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階；およびそれに続く
（２）有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階。

【0036】

一実施形態では、該方法は：
(１)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１回または複数回投与され；
ここで、放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量の１回または複数回の分割であり；そしてここで、
化学療法剤は、１回または複数回投与される；およびそれに続く
(２)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって、
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１２ヶ月までに１回または複数回投与され；そしてここで、ＰＡＲＰ阻害剤は、１２ヶ月までに１回または複数回投与される、ことを含む

【0037】

一実施形態では、該方法は：
(１)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって；
ここで、前記ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体であり、そして、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ、カンレリズマブおよびトリパリマブから選択され；
ここで、前記放射線療法は、標準的な胸部放射線療法であり、
ここで、化学療法剤は、アドリアマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、ペメトレキセド、プリカマイシン、ポドフィロトキシン、トポテカン、ビンクリスチン、および前述の化学療法剤の２つの組み合わせから選択される；およびそれに続く
(２)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体であり、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ、カンレリズマブおよびトリパリマブから選択され；そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、およびタラゾパリブ、またはその薬学的に許容される塩から選択される、
ことを含む。

【0038】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）のＰＤ－１アンタゴニストは、５０ｍｇ～６００ｍｇまたは１～４ｍｇ／ｋｇの用量で３～６週間に１回投与される。

【0039】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）のＰＤ－１アンタゴニストは、２００ｍｇまたは２ｍｇ／ｋｇＩＶの用量で３週間に１回内投与されるペムブロリズマブである。

【0040】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）のＰＤ－１アンタゴニストは、４００ｍｇまたは４ｍｇ／ｋｇＩＶの用量で６週間に１回内投与されるペムブロリズマブである。

【0041】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）のＰＤ－１アンタゴニストは、ニボルマブであり、２４０ｍｇＩＶの用量で、２週間に１回投与される。

【0042】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）のＰＤ－１アンタゴニストは、ニボルマブであり、４８０ｍｇＩＶの用量で、４週間に１回投与される。

【0043】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）のＰＤ－１アンタゴニストは、セミプリマブであり、３５０ｍｇＩＶの用量で、３週間毎に投与される。

【0044】

本方法の一実施形態では、放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で投与される。

【0045】

本方法の一実施形態では、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量で、２Ｇｙ線量を３０日毎日の分割で投与される。

【0046】

本方法の一実施形態では、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択される。

【0047】

本方法の一実施形態では、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセドおよび前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され；そして、それぞれの化学療法剤の１０～２０００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与される。

【0048】

本方法の一実施形態では、化学療法剤は、以下から選択される；
（１）シスプラチン７５ｍｇ／ｍ^２ＩＶおよびペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１～３の１日目）；
（２）シスプラチン５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶ（サイクル１および２の１日目および８日目；サイクル３の８日目および１５日目）およびエトポシド５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１および２の１～５日目；サイクル３の８～１２日目）
（３）サイクル１の１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ６ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ；サイクル２および３の１日目、８日目、１５日目にパクリタキセル４５ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ２ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ。

【0049】

本方法の一実施形態では、維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストは、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量で、３～６週間に１回投与される。

【0050】

本方法の一実施形態において、維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストはペムブロリズマブであり、２００ｍｇの用量で、３週間に１回、１２ヶ月まで投与される。

【0051】

本方法の一実施形態では、維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストは、ペムブロリズマブであり、２００ｍｇまたは２ｍｇ／ｋｇＩＶの用量で、３週間に１回、１２ヶ月まで投与される。

【0052】

本方法の一実施形態において、維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストはペムブロリズマブであり、２００ｍｇＩＶの用量で、３週間に１回、１２ヶ月まで投与される。

【0053】

本方法の一実施形態において、維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストはペムブロリズマブであり、４００ｍｇの用量で、３週間に１回、１２ヶ月まで投与される。

【0054】

本方法の一実施形態において、維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストは、４００ｍｇまたは４ｍｇ／ｋｇＩＶの用量で、６週間に１回、１２ヶ月まで投与されるペムブロリズマブである。

【0055】

本方法の一実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で、６週間に１回、１２ヶ月まで投与される。

【0056】

本方法の一実施形態では、維持段階（２）のＰＡＲＰ阻害剤は、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量で１日２回投与される。

【0057】

本方法の一実施形態において、維持段階（２）のＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブまたはその薬学的に許容される塩であり、３００ｍｇの用量で１日２回投与される。

【0058】

本方法の一実施形態では、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇの用量で１日２回、１２ヶ月まで投与される。

【0059】

一実施形態では、該方法は：
(１)ＰＤ－１アンタゴニストを、放射線療法および化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、３～６週間に１回投与され；
ここで、放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で、１以上の分割で投与され；
ここで、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され、そして、それぞれの化学療法剤の１０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与され、およびそれに続いて
(２)ＰＤ－１アンタゴニストを、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１以上のサイクルで３～６週間に１回投与され、そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害剤は、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量で１日２回、１以上のサイクルで投与される、
ことを含む。

【0060】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）および／または維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストは、１００ｍｇ～６００ｍｇの用量で３～６週間に１回投与される。

【0061】

一実施形態では、該方法は：
(１)ＰＤ－１アンタゴニストを、放射線療法および化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって；
ここで、前記ＰＤ－１アンタゴニストは、２００ｍｇの用量で３週間に１回投与されるペムブロリズマブであり；
ここで、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量を、２Ｇｙ線量の３０日毎日の分割で投与される標準的な胸部放射線療法であり；
ここで、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され、そして、それぞれの化学療法剤の１０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与され；およびそれに続いて
(２)ＰＤ－１アンタゴニストを、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、２００ｍｇの用量で３週間に１回、１２ヶ月まで投与されるペムブロリズマブであり；
そしてここで、ＰＡＲＰ阻害剤は、３００ｍｇの用量で１日２回、１２ヶ月まで投与されるオラパリブまたはその薬学的に許容される塩である、
ことを含む。

【0062】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）および／または維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。

【0063】

一実施形態では、該方法は：
(１)ＰＤ－１アンタゴニストを、放射線療法および化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、４００ｍｇの用量で６週間に１回投与されるペムブロリズマブであり；
ここで、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量を、２Ｇｙ線量の３０日毎日の分割で投与される標準的な胸部放射線療法であり；
ここで、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され；そして、それぞれの化学療法剤の１０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与され；およびそれに続いて
(２)抗ＰＤ－１抗体であるＰＤ－１アンタゴニストを、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、４００ｍｇの用量で６週間に１回、１２ヶ月まで投与されるペムブロリズマブであり；
そしてここで、ＰＡＲＰ阻害剤は、３００ｍｇの用量で１日２回、１２ヶ月まで投与されるオラパリブまたはその薬学的に許容される塩である、
ことを含む。

【0064】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）および／または維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。

【0065】

本方法の一実施形態では、治療段階（１）のＰＤ－１アンタゴニスト、放射線療法および化学療法剤は、同日または異なる日に投与される同時療法であり、そして、連続的にまたは同時に投与される。

【0066】

本方法の一実施形態では、維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストおよびＰＡＲＰ阻害剤は、同日または異なる日に投与され、そして、連続的にまたは同時に投与される。

【0067】

本方法の一実施形態では、維持段階（２）のＰＤ－１アンタゴニストおよびＰＡＲＰ阻害剤は、同日または異なる日に投与され、そして、連続的に投与される。

【0068】

一実施形態では、本明細書では医薬投与のためのキットが提供され、該キットは：
(ａ)ＰＤ－１アンタゴニスト；
(ｂ)放射線療法の投与に関する指示書；
(ｃ)ＰＡＲＰ阻害剤；および
(ｄ)任意に、化学療法剤、
を含む。

【0069】

一実施形態では、キットは、（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）放射線療法、（ｃ）ＰＡＲＰ阻害剤、および任意の（ｄ）化学療法剤、をヒト患者に投与するための指示書をさらに含む。

【0070】

一実施形態では、ここでは医薬投与のためのキットが提供され、該キットは：
（ａ）ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ、カンレリズマブおよびトリパリマブから選択されるＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）治療段階の一環として放射線療法の投与に関する指示書；
（ｃ）オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブから選択されるＰＡＲＰ阻害薬、またはそれらの製薬的に許容される塩；
（ｄ）シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセドおよび前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択される化学療法剤、を含む。

【0071】

一実施形態では、ここでは医薬投与のためのキットが提供され、該キットは：
（ａ）ペムブロリズマブであるＰＤ－１アンタゴニスト；
（ｂ）治療段階の一部としての約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量での放射線療法の投与に関する指示書；
（ｃ）オラパリブであるＰＡＲＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；および
（ｄ）以下から選択される化学療法剤：
（１）シスプラチンとペメトレキセドの組み合わせ；
（２）シスプラチンとエトポシドの組み合わせ；および
（３）カルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせ、
を含む。

【0072】

キットの一実施形態では、キットは、（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）放射線療法、（ｃ）ＰＡＲＰ阻害剤、および任意に（ｄ）化学療法剤をヒト患者に投与するための指示書をさらに含む。

【0073】

本方法の一実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌および腎細胞癌からなる群から選択される。

【0074】

本方法の一実施形態では、癌はＮＳＣＬＣである。

【0075】

本方法の一実施形態では、癌は、切除不能、局所進行、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣである。

【0076】

一実施形態では、癌は転移性である。

【0077】

別の実施形態では、癌は再発している。

【0078】

別の実施形態では、癌は難治性である。

【0079】

さらに別の実施形態では、癌は再発性であり、難治性である。

【0080】

一実施形態では、癌は膀胱癌である。

【0081】

別の実施形態では、癌は乳癌である。

【0082】

別の実施形態では、癌は結腸直腸癌である。

【0083】

別の実施形態では、癌は肝細胞癌である。

【0084】

別の実施形態では、癌は黒色腫である。

【0085】

別の実施形態では、癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0086】

別の実施形態では、癌は卵巣癌である。

【0087】

別の実施形態では、癌は膵臓癌である。

【0088】

別の実施形態では、癌は前立腺癌である。

【0089】

別の実施形態では、癌は腎細胞癌である。

【0090】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。別の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。

【0091】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。

【0092】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。

【0093】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はヒト抗体である。

【0094】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト抗体である。

【0095】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はペムブロリズマブである。

【0096】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はニボルマブである。

【0097】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はセミプリマブである。

【0098】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はアテゾリズマブである。

【0099】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はデュルバルマブである。

【0100】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はアベルマブである。

【0101】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、ヒト患者に２００ｍｇまたは２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブが投与され、ペムブロリズマブは、３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者は、２００ｍｇのペムブロリズマブを３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者は、３週間に１回、２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを投与される。

【0102】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、ヒト患者は、２４０ｍｇまたは３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを２週間に１回、または４８０ｍｇのニボルマブを４週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者は、２４０ｍｇのニボルマブを２週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者は、２週間に１回、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを投与される。一実施形態では、ヒト患者は、４週間に１回、４８０ｍｇのニボルマブを投与される。

【0103】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、ヒト患者は、３５０ｍｇのセミプリマブが投与され、セミプリマブは３週間に１回投与される。

【0104】

本文書で提供される方法またはキットの一実施形態では、ヒト患者は、アベルマ８００ｍｇが投与され、アバルマブは２週間に１回投与される。

【0105】

本明細書で提供される方法またはキットの一実施形態では、ヒト患者は８４０ｍｇのアテゾリズマブが投与され、アテゾリズマブは２週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者は、１２００ｍｇのアテゾリズマブが投与され、アテゾリズマブは３週間に１回投与される。一実施形態ではヒト患者は、１６８０ｍｇのアテゾリズマブを投与され、アテゾリズマブは４週間に１回投与される。

【0106】

本明細書に提供される方法またはキットの一実施形態において、ヒト患者には１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブが投与され、デュルバルマブは２週間に１回投与される。１つの実施形態において、ヒト患者は、１５００ｍｇのデュルバルマブが投与され、デュルバルマブは３週間に１回投与される。別の実施形態では、ヒト患者は、１５００ｍｇのデュルバルマブが投与され、デュルバルマブは、４週間に１回投与される。

【0107】

本明細書に記載の様々な方法のさらに他の実施形態では、ヒト患者は、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または５５０ｍｇのオラパリブ、またはその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される。

【0108】

したがって、一実施形態では、ヒト患者に、以下が投与される：
治療段階において
（ａ）２００ｍｇ、２４０ｍｇ、または２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを３週間に１回、
（ｂ）約６０Ｇｙの線量を、２Ｇｙの線量で３０日毎日の放射線療法；
（ｃ）３週間に１回の化学療法剤を３サイクル；
およびそれに続いて、以下を投与することを含む維持段階：
（ｄ）２００ｍｇ、２４０ｍｇ、または２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを３週間に１回、１２か月まで；
（ｅ）オラパリブ４００ｍｇを、１日２回、１２か月まで。

【0109】

定義
特定の技術用語および科学用語は、以下に具体的に定義される。本明細書の他の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される全ての他の技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。

【0110】

「約」は数値的に定義されたパラメータ（例えば、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、オラパリブ、放射線療法もしくは化学療法剤の投与量、または本明細書に記載される併用療法による治療期間の長さ）を修飾するために使用される場合、パラメータがそのパラメータについて記載された数値または範囲の１０％以下であることを意味し；適切な場合、記載されたパラメータは、最も近い整数に四捨五入され得る。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。

【0111】

添付の特許請求の範囲を含めて、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」のような単数形の語は、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、それらの対応する複数形の言及を含む。

【0112】

「投与」または「投与する」という用語は、体外に存在する物質（例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体、オラパリブ、化学療法剤、または放射線）を、例えば、経口、粘膜、皮内、静脈内、皮下、筋肉内送達、および／または本明細書に記載のもしくは当技術分野で公知の任意の他の物理的送達方法によって、患者に注射するか、または或いは物理的に送達する行為を指す。

【0113】

「有効量」という用語は、ヒト患者などの患者に投与された場合に、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する化合物の量を指す。有効量は、化合物の投与に関連する毒性および安全性の考慮を必ずしも含まない。当業者は、本明細書に開示される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物により、その障害に現在罹患している患者を治療することによってまたはその障害に罹患している可能性が高い患者を予防的に治療することによって、ＰＤ－１酵素活性またはＰＡＲＰ酵素活性に関連する生理学的障害に影響し得ることが認識される。放射線療法または化学療法剤に適用される場合、「有効量」という用語は、ヒト患者などの患者に放射線療法または化学療法剤を施すときに研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する放射線療法または化学療法剤の用量を指す。

【0114】

有効量はさらに、細胞、組織、または対象に、単独でまたは組み合わせて投与された場合に、癌の１以上の症状または癌の進行において測定可能な改善を引き起こすのに有効である化合物または療法の量を指す。有効量はさらに、症状の少なくとも部分的な改善、例えば、腫瘍の縮小または排除、腫瘍増殖の欠如、生存時間の増加をもたらすのに十分な化合物または療法の単独または組み合わせの量を指す。有効量は、少なくとも１０％；通常は少なくとも２０％；好ましくは少なくとも約３０％；より好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも５０％の診断尺度またはパラメータの改善をもたらし得る。疾患の重症度を評価するために主観的尺度が使用される場合、有効量はまた、主観的尺度の改善をもたらすことができる。単独または組み合わせて投与される本発明の化合物、療法、組み合わせおよび組成物の毒性および治療有効性は、任意の数の系または手段によって決定することができる。例えば、毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数（ＬＤ５０/ＥＤ５０）である。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための用量の範囲を処方する際に使用することができる。そのような化合物または療法の用量は、単独または組み合わせで、好ましくは毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される投薬形態および投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。

【0115】

「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、細胞（例えば、癌細胞）上に発現されるＰＤ－Ｌ１の、異なる細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮａｔｕｒａｌ Ｋｉｌｌｅｒ Ｔ（ＮＫＴ細胞）などの免疫細胞）上に発現されるＰＤ－Ｌ１への結合を遮断し、好ましくは細胞（例えば、癌細胞）上に発現されるＰＤ－Ｌ２の、ＰＤ－１を発現する細胞（例えば、免疫細胞がＰＤ－１を発現する）への結合を遮断する任意の化学化合物または生物学的分子を意味するものであり、ＰＤ－１およびそのリガンドの別名または同義語は、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈ；ＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３を含む。ヒト個体が治療される処置方法、医薬および開示される使用のいずれかにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合を遮断する。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。ＰＤ－１アンタゴニストという用語は、抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。

【0116】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、所望の生物学的活性または結合活性を示す任意の形態の免疫グロブリン分子を指す。したがって、それは最も広い意味で使用され、具体的にはモノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化、完全ヒト抗体、およびキメラ抗体を含むが、これらに限定されない。「親抗体」は、ヒト治療薬として使用するための抗体のヒト化などの意図される使用のための抗体の修飾の前に、免疫系を抗原に曝露することによって得られる抗体である。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、インタクトなポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体だけでなく、別段の指定がない限り、特異的結合についてインタクトな抗体と競合するその任意の抗原結合部分、抗原結合部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構成も包含する。

【0117】

一般に、基本抗体構造単位は四量体を含む。各四量体はポリペプチド鎖の２つの同一の対を含み、各対は、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与する約１００～１１０またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、抗体結合部位を形成する。したがって、一般に、インタクトな抗体は、２つの結合部位を有する。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を規定し得る。典型的には、ヒト軽鎖は、κおよびλ軽鎖として分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的にはμ、δ、γ、α、またはεとして分類され、抗体のアイソタイプを、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥと定義する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結され、重鎖はまた、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ、Ｗ．、ｅｄ．、２ｎｄ ｅｄＲａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ（１９８９）を参照されたい。

【0118】

本明細書で使用される「可変領域」または「Ｖ領域」または「Ｖ鎖」は、様々な抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖の断片を意味する。抗体の「可変領域」は、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を、単独でまたは組み合わせて指す。重鎖の可変領域は、「Ｖ_Ｈ」と称され得る。軽鎖の可変領域は、「Ｖ_Ｌ」と称され得る。典型的には、重鎖および軽鎖の両方の可変領域は、相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称される３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは、通常、フレームワーク領域によって整列され、特異的エピトープへの結合を可能にする。一般に、Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖および重鎖の両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｋａｂａｔ、ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．米国特許第９１－３２４２号（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）、Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５；Ｋａｂａｔ、ｅｔ ａｌ、（１９７７）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７、またはＣｈｏｔｈｉａ、ｅｔ ａｌ、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７８－８８３を参照のこと。

【0119】

「ＣＤＲ」は、抗体Ｖ_Ｈβ－シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２、またはＨ３）のうちの１つ、または抗体Ｖ_Ｌβ－シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３）のうちの１つを指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。ＣＤＲ領域は当業者に周知であり、例えば、Ｋａｂａｔによって、抗体可変ドメイン内の大部分の超可変性の領域として定義されている。ＣＤＲ領域配列はまた、Ｃｈｏｔｈｉａによって、保存されたβシートフレームワークの一部ではない残基として構造的に定義されており、したがって、異なるコンフォメーションに適応することができる。両方の用語は、当技術分野において十分に認識されている。ＣＤＲ領域配列は、ＡｂＭ、Ｃｏｎｔａｃｔ、およびＩＭＧＴによっても定義されている。標準抗体可変領域内のＣＤＲの位置は、多数の構造の比較によって決定されている（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ、１９９７、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－４８；Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ、２０００、Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０：２６７－７９）。超可変領域内の残基の数は、異なる抗体において変化するので、カノニカル位置に対するさらなる残基は、カノニカル可変領域ナンバリングスキーム（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ、前述）における残基数の隣に、ａ、ｂ、ｃなどで従来通りナンバリングされる。そのような命名法は、同様に当業者に周知である。例えば、ＫａｂａｔナンバリングおよびＩＭＧＴ固有ナンバリングシステムを含むナンバリングシステム間の対応は当業者に周知であり、以下の表１に示される。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによって定義される通りである。他の実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴナンバリングシステムによって定義される通りである。さらに他の実施形態では、ＣＤＲは、ＡｂＭナンバリングシステムによって定義される通りである。さらに他の実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングシステムによって定義される通りである。さらに他の実施形態では、ＣＤＲは、コンタクト番号付けシステムによって定義される通りである。

【0120】

【表1】

【0121】

「キメラ抗体」は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種（例えば、ヒト）に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する配列を含み、一方、鎖の残りは、所望の生物学的活性を示す限り、別の種（例えば、マウス）に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属するか、およびそのような抗体の断片を含む抗体を指す。

【0122】

「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列またはその誘導体を含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生される場合、マウス炭水化物鎖を含み得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、それぞれ、マウスまたはラット免疫グロブリン配列またはその誘導体のみを含む抗体を指す。

【0123】

「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体ならびにヒト抗体由来の配列を含有する抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変ループの全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのそれに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンの配列のそれである。ヒト化抗体は、場合により、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含む。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」、または「ｈ」は、ヒト化抗体を親げっ歯類抗体と区別するために必要な場合、抗体クローン名に付加され得る。げっ歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親げっ歯類抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を増加させるため、ヒト化抗体の安定性を増加させるため、または他の理由で、特定のアミノ酸置換が含まれてもよい。

【0124】

「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は、本明細書で使用される場合、実質的に均質な抗体の集団を指し、すなわち、その集団を含む抗体分子は、少量で存在し得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いてアミノ酸配列が同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的にはそれらの可変ドメイン中に異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体、特に、異なるエピトープに特異的であることが多いそれらのＣＤＲを含む。改変語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示しており、任意の特定の方法による抗体の生産が必要であるとは解釈されない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９７５）、Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、または組換えＤＮＡ法によって作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８、および、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離され得る。例えば、Ｐｒｅｓｔａ（２００５） Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。

【0125】

本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「抗体フラグメント」または「抗原結合フラグメント」は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体のフラグメント、例えば、１以上のＣＤＲ領域を保持するフラグメントを指す。ＰＤ－１に「特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してＰＤ－１に優先的に結合するが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない抗体である。抗体は、その結合が試料中の標的タンパク質の存在を決定する場合、例えば、偽陽性などの望ましくない結果を生じることなく、その意図される標的に対して「特異的」であると考えられる。抗体またはその結合フラグメントは、非標的タンパク質との親和性よりも少なくとも２倍大きく、好ましくは少なくとも１０倍大きく、より好ましくは少なくとも２０倍大きく、最も好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性で標的タンパク質に結合する。

【0126】

抗原結合部分としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ＣＤＲを含む断片、および一本鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、ならびに抗原（例えば、ＰＤ－１）に特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチドが挙げられる。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ(またはそのサブクラス）などの任意のクラスの抗体を含み、抗体は、任意の特定のクラスである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分類され得る。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および３次元構造は周知である。

【0127】

本明細書で使用するとき、用語「少なくとも１つの」又は用語「１以上の」は、それぞれ、リストから選択された単一の用語、及びリストから選択された２つ以上の用語の混合物を含む。

【0128】

本明細書で使用される場合、用語「免疫応答」は、以下：特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的応答および非特異的応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、およびサイトカイン発現のうちの任意の１以上に関する。

【0129】

本明細書で使用される「対象」（あるいは「患者」）という用語は、治療、観察、または実験の対象であった哺乳動物を指す。哺乳動物は、男性または女性であり得る。哺乳動物はヒト、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）（例えば、ウシ（ｃｏｗ））、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ））、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ））、カプラ（ｃａｐｒａ）（例えば、ヤギ（ｇｏａｔ））、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（例えば、ウマ（ｈｏｒｓｅ））、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）（例えば、飼いイヌ（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｄｏｇ））、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）（例えば、イエネコ（ｈｏｕｓｅ ｃａｔ））、ウサギ（ｌａｇｏｍｏｒｐｈｓ）（例えば、ウサギ（ｒａｂｂｉｔ））、げっ歯類（例えば、ラットまたはマウス）、プロシオン・ロトール（例えば、アライグマ）からなる群から選択される１以上であり得る。特定の実施態様において、対象はヒトを指す。

【0130】

本明細書で使用される「それを必要とする対象」という用語は、本明細書で定義される癌と診断されるか、または癌を有することが疑われる対象を指す。

【0131】

本開示によって提供される治療剤および組成物は、任意の適切な経腸経路または非経口投与経路を介して投与することができる。用語「経腸経路」投与は、胃腸管の任意の部分を介する投与を指す。経腸経路の例としては、経口、粘膜、頬側、および直腸経路、または胃内経路が挙げられる。「非経口経路」投与は、経腸経路以外の投与経路を指す。投与の非経口経路の例としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内、皮下、または局所投与が挙げられる。本開示の治療剤および組成物は、経口摂取、経鼻胃管、胃瘻チューブ、注射、注入、埋め込み型注入ポンプ、および浸透圧ポンプなどの任意の適切な方法を使用して投与することができる。投与の適切な経路および方法は、使用される特定の治療剤、所望の吸収速度、使用される特定の製剤または剤形、治療される障害の種類または重症度、特定の作用部位、および患者の症状などの多くの因子に応じて変動し得、当業者によって容易に選択され得る。

【0132】

抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体）または抗体内のアミノ酸領域に関して使用される場合の「変異体」という用語は、天然または非修飾配列と比較して、１以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、または約１～約５）のアミノ酸配列置換、欠失、および／または付加を含むペプチドまたはポリペプチドを指し得る。例えば、抗ＰＤ－１抗体の変異体は、１以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、または約１～約５など）の、天然または以前に修飾されていない抗ＰＤ－１抗体のアミノ酸配列への変化から生じ得る。変異体は、天然に存在してもよく、または人工的に構築されてもよい。ポリペプチド変異体は、変異体をコードする対応する核酸分子から調製され得る。特定の実施形態では、抗体変異体（例えば、抗ＰＤ－１抗体変異体）は、少なくとも抗体機能活性を保持する。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体変異体は、ＰＤ－１に結合し、かつ／またはＰＤ－１活性に拮抗する。

【0133】

「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、タンパク質の生物学的活性または他の所望の特性、例えば抗原親和性および／または特異性を変更することなく頻繁に変更を行うことができるような、タンパク質中のアミノ酸の、類似の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格コンホメーションおよび剛性など）を有する他のアミノ酸との置換を指す。当業者は、一般にポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｇｅｎｅ、Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ｐ２２４（第４版）を参照されたい）。さらに、構造的または機能的に類似のアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換を以下の表２に示す。

【0134】

【表2】

【0135】

「相同性」は、２つのポリペプチド配列が最適に整列された場合のそれらの間の配列類似性を指す。比較される２つの配列の両方における位置が同じアミノ酸モノマーサブユニットによって占有される場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲにおける位置がアラニンによって占有される場合、２つのＡｂは、その位置で相同である。相同性のパーセントは、２つの配列によって共有される相同位置の数を、比較される位置の総数×１００で割ったものである。例えば、配列が最適に整列されたときに、２つの配列中の１０個の位置のうちの８個が一致する場合、２つの配列は８０％相同である。一般に、比較は、最大パーセント相同性を与えるように２つの配列を整列する場合に行われる。例えば、比較はＢＬＡＳＴアルゴリズムによって実行することができ、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間で最大の一致を与えるように選択される。

【0136】

以下の参考文献は、配列分析にしばしば使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する:ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９０） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６－２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９６） Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１－１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９－６５６； Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３） Ｃｏｍｐｕｔ． Ｃｈｅｍ． １７：１４９－１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，（１９９４） Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７－７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．”ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８） ｖｏｌ． ５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５－３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．” ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．”Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３－３５８， Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５－５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９１） Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６－７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５－１０９１９； Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３） Ｊ．Ｍｏｌ． Ｅｖｏｌ．３６：２９０－３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９０） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９４） Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２－２０３９；ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．”ｉｎ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ，ｅｄ．），（１９９７）ｐｐ．１－１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．

【0137】

本明細書で使用される「ＲＥＣＩＳＴ １．１反応基準」は、標的病変または非標的病変について、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．J. Cancer ４５：２２８－２４７ （２００９）に記載される定義を意味し、必要に応じて、応答が測定されている内容に基づく。

【0138】

「持続的反応」は、本明細書に記載されるように、治療の停止後の持続的な治療作用を意味する。本方法のいくつかの実施形態では、持続応答が治療期間と少なくとも同じ、または治療期間よりも少なくとも１．５、２．０、２．５または３倍長い期間を有する。

【0139】

本明細書で使用される、癌を「治療する」または「治療すること」は、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）、放射線療法、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩）、および任意の化学療法剤を、癌を有するかまたは癌と診断された対象に、少なくとも１つの正の治療効果を達成するために、たとえば、がん細胞の数の減少、腫瘍のサイズの縮小、末梢臓器へのがん細胞の浸潤率の低下、または腫瘍の転移または腫瘍の増殖率の低下を達成するために、投与することを意味する。そのような「治療」は、本明細書に記載の癌の進行の減速、中断、停止、制御、または停止をもたらし得るが、必ずしも癌または癌の症状の完全な排除を示すものではない。癌における正の治療効果は、多くの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ基準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は高い抗腫瘍活性レベルと見なされ、Ｔ／Ｃ（％）＝治療された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００となる。方法のいくつかの実施形態では、本開示の併用療法によって達成される治療は、部分奏効（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、全奏効（ＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。「腫瘍進行までの時間」とも呼ばれるＰＦＳは、治療中および治療後にがんが増殖しない時間を示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、並びに、患者が安定した疾患を経験した時間の長さ（ＳＤ）を含む。ＤＦＳとは、治療中および治療後に患者が無病状態を維持する時間の長さを指す。ＯＳは、ナイーブまたは未治療の個人または患者と比較した平均余命の延長を指す。いくつかの実施形態では、本開示の併用療法に対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準を使用して評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、またはＯＲのいずれかである。癌患者を治療するのに有効な本開示の併用療法の治療レジメンは、患者の疾患症状、年齢、および体重などの要因、対象において抗癌応答を誘発する療法の能力に応じて変化し得る。本開示の態様のいずれかの実施形態は、すべての対象において正の治療効果を達成するのに有効ではないかもしれないが、スチューデントのｔ検定、カイ２検定、ＭａｎｎａｎｄＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定、およびＷｉｌｃｏｘｏｎ検定など、当技術分野で知られている任意の統計検定テストによって決定されるように、統計的に有意な数の被験者でそうする必要がある。

【0140】

本明細書で使用される場合、「併用」、「併用療法」および「治療的併用」という用語は、少なくとも１つのＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）、少なくとも１つの放射線療法、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩）、および任意の１つの化学療法剤が、それぞれ重複する期間にわたって協調して患者に投与される処置を指す。

【0141】

少なくとも１つのＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）（「ＰＤ－１アンタゴニスト処置」）による治療期間は、患者が抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）による処置を受ける期間；すなわち、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合フラグメント）または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（またはその抗原結合フラグメント）の初回投与から治療サイクルの最終日までの期間である。

【0142】

放射線療法による治療期間は、患者が放射線療法による治療を受ける期間、すなわち、放射線療法による最初の治療から治療サイクルの最終日までの期間である。

【0143】

同様に、化学療法剤による治療期間は、患者が化学療法剤による治療を受ける期間、すなわち、化学療法剤による最初の治療から治療サイクルの最終日までの期間である。

【0144】

ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩）による治療期間（「ＰＡＲＰ阻害剤治療」）は、患者がＰＡＲＰ阻害剤による治療を受ける期間、すなわち、ＰＡＲＰ阻害剤による最初の投薬から治療サイクルの最終日までの期間である。

【0145】

本明細書に記載される方法および治療的組み合わせにおいて、方法は、一般に治療段階、続いて維持段階を含む。

【0146】

治療段階の間、ＰＤ－１アンタゴニスト治療（例えば、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片による治療）は、放射線療法治療と少なくとも１日重複し；化学療法剤が投与される場合、化学療法治療と少なくとも１日重複し；そしてＰＡＲＰ阻害剤治療と少なくとも１日重複する。本方法のある特定の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニスト、放射線療法、任意に化学療法剤、およびＰＡＲＰ阻害剤治療は、同じ期間である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニスト治療は、放射線療法、および／または任意の化学療法剤の前に開始する。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニスト治療は、放射線療法および／または任意の化学療法剤の後に開始する。さらに他の実施形態では、放射線療法および／または任意の化学療法剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト治療の前に開始する。特定の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニスト治療は、放射線療法および／または任意の化学療法剤の終了前に終了する。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニスト治療は、放射線療法および／または任意の化学療法剤の終了後に終了する。

【0147】

維持段階の間、ＰＤ－１アンタゴニスト治療は、ＰＡＲＰ阻害剤治療と少なくとも１日重複する。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニスト治療およびＰＡＲＰ阻害剤治療は、同じ期間である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニスト治療は、ＰＡＲＰ阻害剤治療の前に開始する。他の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニスト治療は、ＰＡＲＰ阻害剤治療の後に開始する。

【0148】

「治療レジメン」、「投薬プロトコル」および「投薬レジメン」という用語は、本開示の併用療法における各治療剤の投与の用量およびタイミングを指すために互換的に使用される。

【0149】

「腫瘍」は、癌と診断されたまたは癌を有することが疑われる対象に適用される場合、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を指し、原発性腫瘍および続発性新生物を含む。腫瘍の非限定的な例としては、固形腫瘍（例えば、肉腫（例えば、軟骨肉腫）、癌腫（例えば、結腸癌腫）、芽腫（例えば、肝芽腫）など）および血液腫瘍（例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、リンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）など）が挙げられる。

【0150】

「腫瘍体積」または「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、例えば被検体からの除去時に、例えば、カリパーを使用して、または、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンなどの撮像技術を使用して、体内にある間に腫瘍の寸法を測定することなど、当技術分野で公知の様々な方法によって決定され得る。

【0151】

反対のことが明示的に記載されない限り、本明細書に引用されるすべての範囲は包括的であり、すなわち、範囲は、範囲の上限および下限の値ならびにその間のすべての値を含む。一例として、本明細書に記載される温度範囲、百分率、等価物の範囲などは、範囲の上限および下限、ならびにそれらの間の連続体における任意の値を含む。本明細書で提供される数値、および用語「約」の使用は、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％の変更およびそれらの数値等価物を含み得る。すべての範囲はまた、必ずしも明示的に記載されているわけではないが、すべての含まれる部分範囲を含むことが意図される。例えば、３～７日の範囲は、３、４、５、６、および７日を含むことを意図する。さらに、本明細書で使用される「または」という用語は、適切な場合、組み合わせることができる代替物を意味し、すなわち、「または」という用語は、各列挙された代替物ならびにそれらの組み合わせを含む。

【0152】

本開示の態様または実施形態がマーカッシュグループまたは代替物の他のグループ化に関して説明される場合、本開示は、全体として列挙されるグループ全体だけでなく、グループの各メンバー、個別に、およびメイングループのすべての可能なサブグループも包含するだけでなく、グループメンバーのうちの１以上が欠いたメイングループも包含する。本開示はまた、特許請求の範囲におけるグループメンバーのいずれか１以上の明示的排除を意図する。

【0153】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数または整数の群の包含を意味するが、任意の他の整数または整数の群の除外を意味しないと理解される。文脈によって別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。用語「例えば」または「例えば」に続く任意の例は、網羅的または限定的であることを意味しない。

【0154】

例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料も、本開示の実施または試験において使用することができる。材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

【0155】

ＰＤ－１アンタゴニスト
ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合も遮断する任意の化学化合物または生物学的分子を含む、本明細書に開示される様々な方法およびキットにおいて使用することができるＰＤ－１アンタゴニストが本明細書において提供される。

【0156】

ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチド、またはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する任意のモノクローナル抗体を使用することができる。いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチド、またはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する。さらに他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用およびＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する。

【0157】

ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド断片、ＰＤ－Ｌ１ペプチド、またはＰＤ－Ｌ１エピトープに結合し、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の相互作用を遮断する任意のモノクローナル抗体を使用することもできる。

【0158】

特定の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ、カンレリズマブ、トリパリマブ、ピジリズマブ（米国特許第７，３３２，５８２号）、ＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ ＬＬＣ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）、ＰＤＲ００１（米国特許第９，６８３，０４８号）、ＢＧＢ－Ａ３１７（米国特許第８，７３５，５５３号）、およびＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）からなる群から選択される。１つの実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ペムブロリズマブである。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はニボルマブである。別の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、セミプリマブである。さらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ピジリズマブである。一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＡＭＰ－５１４である。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤＲ００１である。さらに別の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。さらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。

【0159】

いくつかの態様において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、ＵＳ２０１１／０２７１３５８、およびＷＯ２００８／１５６７１２に開示されている任意の抗体、その抗原結合断片、またはその変異体であり得、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0160】

本明細書に記載の様々な方法、キットおよび使用において使用することができるヒトＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体の例は、ＵＳ８３８３７９６に開示されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。記載される様々な方法、キットおよび使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、およびＢＭＳ－９３６５５９が挙げられる。

【0161】

本明細書に記載の様々な方法、キットおよび使用において有用な他のＰＤ－１アンタゴニストには、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する免疫接着分子、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域などの定常領域に融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含む融合タンパク質が含まれる。ＰＤ－１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の様々な方法、キットおよび使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）が挙げられる。

【0162】

様々な実施形態において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のアミノ酸配列の変異体を含む。変異体アミノ酸配列は、１、２、３、４または５個のアミノ酸置換、欠失、および／または付加を有することを除いて、参照配列と同一である。いくつかの実施形態において、置換、欠失および／または付加は、ＣＤＲ中に存在する。いくつかの実施形態において、置換、欠失および／または付加は、フレームワーク領域内にある。特定の実施形態では、アミノ酸置換のうちの１つ、２つ、３つ、４つまたは５つは、保存的置換である。

【0163】

一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｌｖの１つと少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶ_Ｌ領域を有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１への特異的結合を示す。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｈドメインの１つと少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶ_Ｈドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１への特異的結合を示す。さらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｌドメインの１つと少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶ_Ｌドメインと、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｈドメインの１つと少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶ_Ｈｖとを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的結合を示す。

【0164】

一実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｌドメインの１つに最大１、２、３、４、５個またはそれ以上のアミノ酸置換、欠失および／または付加を有するＶ_Ｌドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｈドメインの１つに最大１、２、３、４、５個またはそれ以上のアミノ酸置換、欠失、および／または付加を有するＶ_Ｈドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。さらに別の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｌドメインの１つに最大１、２、３、４、５個またはそれ以上のアミノ酸置換、欠失、および／または付加を有するＶ_Ｌドメインと、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶ_Ｈドメインの１つに最大１、２、３、４、５個またはそれ以上のアミノ酸置換、欠失、および／または付加を有するＶ_Ｈドメインとを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する特異的結合を示す。

【0165】

様々な実施形態において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＥを含む任意のクラスの免疫グロブリンから選択される。好ましくは、抗体はＩｇＧ抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含む、ＩｇＧの任意のアイソタイプを使用することができる。様々な定常ドメインが、本明細書で提供されるＶ_ＬおよびＶ_Ｈ領域に付加され得る。例えば、本発明の抗体（または断片）の特定の意図される使用が変化したエフェクター機能を必要とする場合、ＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインを使用することができる。ＩｇＧ１抗体は長い半減期、および補体活性化および抗体依存性細胞傷害性などのエフェクター機能を提供するが、そのような活性は、抗体のすべての使用に望ましいとは限らない。そのような場合、例えば、ＩｇＧ４定常ドメインを使用することができる。様々な実施形態において、重鎖定常ドメインは、抗体の望ましい特性を生成するための１以上のアミノ酸変異（例えば、Ｓ２２８Ｐ変異を伴うＩｇＧ４）を含む。これらの所望の特徴には、修飾されたエフェクター機能、物理的または化学的安定性、抗体の半減期などが含まれるが、これらに限定されない。

【0166】

通常、本明細書に開示される抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体およびその抗原結合断片のアミノ酸配列変異体は、基準抗体または抗原結合断片（例えば、重鎖、軽鎖、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、またはヒト化配列）のアミノ酸配列と少なくとも７５％のアミノ酸配列同一性、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５、９８、または９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。配列に関する同一性または相同性は、本明細書では配列を整列させ、必要であれば最大パーセント配列同一性を達成するためにギャップを導入した後、配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮しない、参照配列と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして定義される。抗体配列中のＮ末端、Ｃ末端、または内部伸長、欠失、または挿入のいずれも、配列同一性または相同性に影響を及ぼすと解釈されないものとする。

【0167】

配列同一性は、２つの配列が最適に整列される場合、２つのポリペプチドのアミノ酸が同等の位置で同じである程度を指す。配列同一性はＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定することができ、ここで、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間で最大の一致を与えるように選択される。以下の参考文献は、配列分析にしばしば使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する:ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９０） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６－２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９６） Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１－１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７） Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９－６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３） Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９－１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７－７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．”ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８） ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５－３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．” ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８） ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３－３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５－５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９１） Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６－７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９２） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：１０９１５－１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３） Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０－３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９４） Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２－２０３９；ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．”ｉｎ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ，ｅｄ．），（１９９７） ｐｐ．１－１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．

【0168】

いくつかの実施形態において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト抗体である。他の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ヒト化抗体である。

【0169】

いくつかの実施形態において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は、ヒトκ骨格を有する。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は、ヒトλ骨格を有する。

【0170】

いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ１骨格を有する。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ２骨格を有する。さらに他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ３骨格を有する。さらに他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ４骨格を有する。

【0171】

いくつかの実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ１変異体骨格を有する。他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ２変異体骨格を有する。さらに他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ３変異体骨格を有する。その他の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ４変異体（例えば、Ｓ２２８Ｐ変異を有するＩｇＧ４）骨格を有する。

【0172】

放射線療法
本明細書に開示される様々な方法およびキットについて本明細書に提供される「放射線療法」（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）または「放射線療法」（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）という用語は、当技術分野で周知のように電離放射線のビームの使用による癌または腫瘍の治療を指す。

【0173】

放射線療法は、外部ビーム放射線療法または内部ビーム放射線療法として与えられる高エネルギーｘ線を使用して、がん細胞のさらなる増殖を防止または低減し、またはがん細胞におけるアポトーシスを引き起こす。放射線療法は、癌細胞および健康な細胞の両方に影響を及ぼし得るが、健康な細胞は、放射線の効果に耐えるかまたはその効果から回復することがより良好にできる。

【0174】

一実施形態では、放射線療法は、任意の化学療法剤および／または有効量のＰＤ－１アンタゴニストの投与と組み合わせて投与される。

【0175】

一実施形態では、放射線療法は、対象が化学療法剤および／または治療有効量のＰＤ－１アンタゴニストを含む治療レジメンを開始または終了する前、その間、または後に投与され得る。

【0176】

一実施形態では、放射線療法は、化学療法剤と同時に投与される。

【0177】

放射線療法は、一般に約１Ｇｙ～約２００Ｇｙの線量で１回以上の分割で投与される。

【0178】

一実施形態では、放射線療法は、約１０Ｇｙ～約１５０Ｇｙの線量で１回以上の分割で投与される。

【0179】

一実施形態では、放射線療法は、約２０Ｇｙ～約１００Ｇｙの線量で１回以上の分割で投与される。

【0180】

一実施形態では、放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で１回以上の分割で投与される。

【0181】

一実施形態では、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量で１回以上の分割で投与される。

【0182】

一実施形態では、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量で、２Ｇｙ線量の３０日毎日で投与される。

【0183】

標準胸部放射線療法
この研究に参加者を含める前に、放射線腫瘍医は、ベースラインでの腫瘍が治療可能であると予想され、治療体積が指定された正常組織制約を有意に超える可能性が低いことを確実にするために、ベースラインの胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン（予備計画ＣＴシミュレーションを考慮してもよい）を評価する。

【0184】

全ての群の参加者は、≧６メガボルト（ＭＶ）ビームエネルギーで動作する線形加速器上で、標準化３Ｄ等角放射線療法（３ＤＣＲＴ）または強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）技術を使用して、同時胸部放射線療法を受ける。可能であれば６ＭＶ光子が好ましく、１０ＭＶ光子も使用され得る。１０ＭＶより高い光子エネルギーの使用は許容されるが、６～１０ＭＶエネルギーが好ましい。胸部放射線療法の目標総線量は、６０Ｇｙを２Ｇｙ線量の３０日毎日の分割である。放射線照射中は、休日及び週末を除き、計画的な休憩をとるべきではない。プロトン処理は認められない。

【0185】

４次元ＣＴスキャン（４ＤＣＴ）シミュレーションが好ましい。４ＤＣＴスキャンシミュレーションが利用可能でない場合、標準的な非４ＤＣＴ ＣＴシミュレーションは、モーション管理技法を用いて許可される。フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）－陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）／ＣＴを治療計画（すなわち画像融合）に組み込むべきである。

【0186】

直交Ｘ線、コーンビームコンピュータ断層撮影法（ＣＢＣＴ）、レール上ＣＴ、または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）ガイダンスを使用する毎日の画像誘導放射線療法（ＩＧＲＴ）は、放射線技術にかかわらず、全ての参加者に使用される。ＣＢＣＴが好ましい。

【0187】

参加者は、１週間に５日間、１日１回の分割、２Ｇｙ／分割で治療を受け、３０分割で６０Ｇｙの目標線量になる。計画標的体積（ＰＴＶ）全体を毎日で６０Ｇｙまで治療しなければならない。腫瘍体積の変化を調整するための再シミュレーションは、提供される線量制約を達成するための再計画で適切な場合に実施することができる。化学療法剤およびペムブロリズマブの用量２は、胸部放射線療法の最初の週に投与される。化学療法剤と放射線療法の両方を同じ施設／場所で実施する場合は、化学療法剤の完了後３０～６０分以内に、特に胸部放射線療法の１日目に放射線療法を実施することが推奨される。放射線療法が別個の場所に送達される場合、ロジスティックの考慮は、化学療法剤の投与前に送達される放射線療法をもたらし得る。胸部放射線療法および／または化学療法剤が管理上の理由（例、休日または天候）で遅延する日には、胸部放射線療法の計画線量が十分に行われていれば、これは治験実施計画書違反とはみなされない。

【0188】

化学療法剤
任意の化学療法剤は、本明細書に開示される様々な方法およびキットにおいて使用され、任意の化学療法剤は、放射線療法および／またはＰＤ－１アンタゴニストなどの他の処置と組み合わせて、治療段階において使用され得る。

【0189】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストで治療する対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）は、化学療法剤（例えば、白金ベースの化学療法剤）で治療される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、アクチノマイシン、オールトランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、または任意の２以上の化学療法剤の組み合わせである。

【0190】

いくつかのそのような実施形態では、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなどの白金系化学療法剤、または前述の化学療法剤の任意の２以上の組み合わせである。

【0191】

一実施形態では、任意の化学療法剤が投与され、アドリアマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、ペメトレキセド、プリカマイシン、ポドフィロトキシン、トポテカン、ビンクリスチン、および前述の化学療法剤の任意の２以上から選択される。

【0192】

一実施形態では、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択される。

【0193】

一実施形態では、化学療法剤は、以下から選択される白金ダブレットである：
(１)シスプラチンとペメトレキセドの組み合わせ；
(２)シスプラチンとエトポシドの組み合わせ；および
(３)カルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせ。

【0194】

一実施形態では、化学療法剤は、以下から選択される白金ダブレットである：
（１）シスプラチン７５ｍｇ／ｍ^２ＩＶおよびペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１～３の１日目）；
（２）シスプラチン５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶ（サイクル１および２の１日目および８日目；サイクル３の８日目および１５日目）およびエトポシド５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１および２の１～５日目；サイクル３の８～１２日目）
（３）サイクル１の１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ６ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ；サイクル２および３の１日目、８日目、１５日目にパクリタキセル４５ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ２ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ。

【0195】

一実施形態では、化学療法剤は、放射線療法と同時に投与される。

【0196】

一実施形態では、パクリタキセル注入の前に、すべての参加者に、経口または静脈内コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、およびＨ２アンタゴニストを前投与すべきである。

【0197】

一実施形態では、ペメトレキセド注入の前に、すべての参加者は、ビタミンＢ１２、葉酸およびデキサメタゾンの適切な補給を受けるべきである。

【0198】

一実施形態では、全ての参加者は、局所承認ラベルに従って適切なコルチコステロイド前投薬を受けるべきである。

【0199】

一実施形態では、追加の前投薬およびシスプラチンの前後の水分補給が、標準的な実施に従って投与されるべきである。

【0200】

ＰＡＲＰ阻害剤による治療
ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素は、ＮＡＤ＋を切断し、ニコチンアミドを放出し、ＡＤＰ－リボース単位を連続的に付加してＡＤＰ－リボースポリマーを形成する酵素のファミリーである。

【0201】

したがって、ＰＡＲＰ酵素の活性化は、細胞ＮＡＤ＋レベル（例えば、ＮＡＤ＋消費者としてのＰＡＲＰ）の枯渇をもたらし得、下流標的のＡＤＰ－リボシル化を介する細胞シグナル伝達を媒介する。ＰＡＲＰ－１は、ＤＮＡ二本鎖または一本鎖切断に結合することによって活性化される亜鉛フィンガーＤＮＡ結合酵素である。抗アルキル化剤は、腫瘍細胞のＮＡＤ＋含量を枯渇させ得ることが知られており、ＰＡＲＰの発見７は、この現象を説明した。（ＰＡＲＰ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ＴｈｅｒａｐｙＣｕｒｔｉｎ Ｎｉｎ Ｐｏｌｙ ＡＤＰ ＲｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎｅｄＡｌｅｘａｎｄｅｒ Ｂｕｒｋｅ、Ｌａｎｄｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００６： ２１８－２３３）。抗アルキル化剤は、ＤＮＡ修復経路の一部であるＰＡＲＰ－１を活性化するＤＮＡ鎖切断を誘導する。ＰＡＲＰ－１による核タンパク質のポリ７－ＡＤＰリボシル化は、ＤＮＡ損傷を、ＤＮＡ修復（例えば、塩基除去修復（ＢＥＲ）経路による）を活性化することができる細胞内シグナルに変換するか；または、あまりに広範囲であり、効率的に修復することができないＤＮＡ損傷の存在下で細胞死を誘発する。

【0202】

ＰＡＲＰ－２は触媒ドメインを含み、ポリ（ＡＤＰリボシル）化反応を触媒することができる。ＰＡＲＰ－２は、ＰＡＲＰ－１と同様の自己変更特性を表す。このタンパク質はインビボで核に局在し、アルキル化剤または過酸化水素で処理したＰＡＲＰ－１欠損細胞で観察される残留ポリ（ＡＤＰ‐リボース）合成を説明する。ＰＡＲＰを阻害するいくつかの薬剤（例えば、主にＰＡＲＰ－１を阻害することを目的とする薬剤）はまた、ＰＡＲＰ－２を阻害し得る（例えば、ニラパリブ）。

【0203】

ＤＮＡ損傷応答（例えば、遺伝毒性ストレスに応答したＤＮＡの修復）におけるＰＡＲＰ酵素の役割は、ＰＡＲＰ阻害剤が有用な抗癌剤であり得るという説得力のある示唆につながっている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ－１および／またはＢＲＣＡ－２欠損癌などの相同組換えＤＮＡ修復経路における生殖系列または散発性欠損に起因する癌の治療に特に有効であり得る。

【0204】

前臨床のｅｘ ｖｉｖｏおよびインビボ実験は、相同組換え（ＨＲ）ＤＮＡ修復経路において重要であることが知られているＢＲＣＡ－１および／またはＢＲＣＡ－２遺伝子のホモ接合性不活性化により、ＰＡＲＰ阻害剤が、腫瘍に対して選択的に細胞傷害性であることを示唆している。ＢＲＣＡ－１および／またはＢＲＣＡ－２に欠陥のある癌で単剤としてＰＡＲＰ阻害剤を使用する生物学的根拠は、損傷したＤＮＡの塩基除去修復（ＢＥＲ）のためのＰＡＲＰ－１およびＰＡＲＰ－２の要件である。一本鎖ＤＮＡ切断が形成されると、ＰＡＲＰ－１とＰＡＲＰ－２は病変部位に結合し、活性化され、ヒストンを含むクロマチンに関連するいくつかのタンパク質にＡＤＰ－リボースの長いポリマー（ＰＡＲ鎖）を付加することを触媒する。これにより、クロマチンが弛緩し、ＤＮＡ切断にアクセスして修復するＤＮＡ修復因子が迅速に動員される。正常な細胞は毎日最大１０，０００個のＤＮＡ欠陥を修復するが、一本鎖切断はＤＮＡ損傷の最も一般的な形態である。ＢＥＲ経路に欠陥があるＣｅｌｉｓは、修復されていない一本鎖切断でＳ期に入る。既存の一本鎖切断は、複製機構が切断を通過する際に二本鎖切断に変換される。Ｓ期に存在する二重鎖切断は、エラーのないＨＲ経路によって優先的に修復される。ＢＲＣＡ－１やＢＲＣＡ－２のようなＨＲに必要な遺伝子が不活性化された細胞は、Ｓ期に停止した複製フォークを蓄積し、エラーを起こしやすい非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を使用して損傷したＤＮＡを修復する可能性がある。Ｓ期を完了できないこと（複製フォークの失速による）と、ＮＨＥＪによるエラーが発生しやすい修復の両方が、細胞死に寄与すると考えられている。

【0205】

理論に拘束されることを望むものではないが、ＰＡＲＰ阻害剤による処置は、ＤＮＡ修復経路の欠損（例えば、ＢＲＣＡ－１および／またはＢＲＣＡ－２の不活性化）を有する癌細胞のサブセットを選択的に死滅させ得ると仮定される。例えば、生殖系列ＢＲＣＡ変異を有する患者において生じる腫瘍は、欠損した相同組換えＤＮＡ修復経路を有し、ゲノム完全性の維持のために、ＰＡＲＰ阻害剤によって遮断される経路であるＢＥＲにますます依存するのであろう。相補的ＤＮＡ修復経路に既存の欠損を有する腫瘍において１つのＤＮＡ修復経路を遮断するためにＰＡＲＰ阻害剤を使用することによって死を誘導するこの概念は、合成致死性と呼ばれる。

【0206】

ＰＡＲＰ阻害剤の治療可能性は、ＰＡＲＰ阻害剤がＨＲ欠損腫瘍において単剤療法活性を有するだけでなく、シスプラチン、カルボプラチン、アルキル化剤およびメチル化剤、放射線療法、ならびにトポイソメラーゼＩ阻害剤などの他の薬剤と組み合わせて前臨床モデルにおいても有効であるという観察によってさらに拡大される。ＰＡＲＰ阻害のみがＨＲ欠損癌（内因性ＤＮＡ損傷による）における細胞死に十分である単独療法の理論的根拠とは対照的に、ＰＡＲＰは、標準的な細胞傷害性化学療法剤によって誘導されるＤＮＡ損傷の修復に必要である。ある場合にはＰＡＲＰの特異的な役割は知られていないが、ＰＡＲＰは捕捉されたトポイソメラーゼＩ／イリノテカン複合体をＤＮＡから放出するのに必要であることが知られている。テモゾロミド誘導性ＤＮＡ損傷は、修復タンパク質を動員するためにＰＡＲＰを必要とするＢＥＲ経路によって修復される。毒性を有意に増加させることなく癌治療を増強または相乗する併用療法は、卵巣癌患者を含む癌患者に実質的な利益を提供する。

【0207】

適切なＰＡＲＰ阻害剤
理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に開示される様々な方法およびキットのための本明細書に提供されるＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＰＡＲＰ－１／２阻害剤）による処置は、ＤＮＡ修復におけるそれらの欠損を活用することによって、癌細胞型のサブセットを選択的に死滅させ得る。ヒト癌は、ＤＮＡ修復における根底にある欠陥に起因して、ゲノム不安定性および突然変異率の増加を示す。これらの欠損は癌細胞を残りのＤＮＡ修復経路により依存的にし、これらの経路を標的とすることは、正常細胞よりも腫瘍細胞の生存に影響を及ぼすと予想される。

【0208】

一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＡＢＴ－７６７、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＢ－２９０、ＢＧＰ１５、ＣＥＰ８９８３、ＣＥＰ９７２２、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ３１６２）、ＩＭＰ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ２８９、ＪＰＩ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３－ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ１２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）、ＮＵ １０２５、ＮＵ１０６４、ＮＵ１０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ１２８７６３、Ｒ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）、ＳＢＰ１０１、ＳＣ１０１９１４、シミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３））、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８）、およびＷＷ４６、２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－チオピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール、または薬学的に許容されるその塩から選択される。

【0209】

一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は小分子である。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は抗体剤である。一実施形態では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、薬剤の組み合わせである。

【0210】

一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、薬学的に許容される塩として調製することができる。一実施形態では、塩形態は、溶媒和または水和多形形態として存在し得る。

【0211】

一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブおよびタラゾパリブ、またはそれらの製薬的に許容可能な塩から選択される。

【0212】

一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブである。

【0213】

オラパリブ
オラパリブ（ＡＺＤ２２８１、ＫＵ－００５９４３６）は、強力なＰＡＲＰ阻害剤（ＰＡＲＰ１、２、および３）であり、単剤療法として、ならびに、化学療法剤、電離放射線ならびに新規薬剤および免疫療法を含む他の抗癌剤との併用のために、開発されている。ＰＡＲＰ阻害は、ＤＮＡ修復機構の欠損を有する腫瘍を標的とするための新規なアプローチである。ＰＡＲＰ酵素は、ＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）を修復するために必須である。ＰＡＲＰを阻害することはＳＳＢの持続性をもたらし、これは次いで、ＤＮＡ複製のプロセス中により深刻なＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）に変換される。細胞分裂の過程において、ＤＳＢは、相同組換え修復（ＨＲＲ）によって正常細胞において効率的に修復され得る。乳癌感受性遺伝子１／２（ＢＲＣＡ１／２）変異を有する乳癌患者における卵巣癌などの相同組換え欠損（ＨＲＤ）を有する腫瘍は、ＤＮＡ異常が蓄積することにつれて細胞に致死的となり得るＤＮＡ傷害を正確に修復することができない。そのような腫瘍型において、オラパリブは、現在利用可能な化学療法レジメンと比較して、潜在的に有効で毒性の低い癌治療を提供し得る。オラパリブは、ＳＳＢの部位でＤＮＡ上のＰＡＲＰの不活性型を捕捉し、それによってそれらの修復を妨げる。

【0214】

用法・用量
さらに、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）、放射線療法、任意の化学療法剤、およびＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩）の組み合わせを使用して、癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療するための投薬レジメンおよび投与経路が、本明細書に開示される様々な方法およびキットのために提供される。

【0215】

本明細書に開示されるＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント）、放射線療法、任意の化学療法剤またはポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩）は、例えば、毎日、週１～７回、毎週、毎週、隔週、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、毎月、隔月、四半期ごと、半年ごと、毎年など、投与される用量によって投与され得る。用量（ｄｏｓｅ）は、例えば、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉内、脳内、脊髄内、または吸入によって投与され得る。特定の実施形態では、用量は静脈内投与される。ある特定の実施形態では、用量は、皮下投与される。特定の実施形態では、用量は経口投与される。治療間隔の総用量は、一般に少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、より一般的には少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上である。用量はまた、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００μｇ／ｍＬまたはそれ以上などの、対象の血清中の抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体）またはその抗原結合断片の所定の標的濃度を達成するために提供され得る。

【0216】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）は、１０、２０、５０、８０、１００、２００、３００、４００、５００、１０００または２５００ｍｇ／対象で、毎週、隔週、３週、４週間毎、５週間毎、６週間毎、毎月、隔月、または四半期毎に皮下または静脈内投与される。いくつかの特定の方法では、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ １。０ｍｇ／ｋｇ～約１。５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、または約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの特定の方法では、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）の用量は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２４０ｍｇ、または約２００ｍｇ～約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片）の用量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇである。

【0217】

本明細書に記載の様々な方法のいくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ペムブロリズマブであり、ヒト患者に、２００ｍｇ、または、２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブが投与され、ペムブロリズマブは、３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者は、２００ｍｇのペムブロリズマブを３週間に１回投与される。一実施形態では、ヒト患者は、３週間に１回、２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを投与される。

【0218】

ここに記載されている種々の実施形態において、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ペムブロリズマブであり、ヒト患者に４００ｍｇペムブロリズマブが投与され、ペムブロリズマブは６週間に１回投与される。

【0219】

本明細書に記載の様々な方法の他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブであり、ヒト患者に２４０ｍｇまたは３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが投与され、ニボルマブは、２週間に１回投与される。１つの特定の実施形態において、ヒト患者は、２週間に１回、２４０ｍｇのニボルマブを投与される。１つの特定の実施形態において、ヒト患者は、２週間に１回、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが投与される。本明細書に記載の様々な方法の他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はニボルマブであり、ヒト患者に４８０ｍｇのニボルマブが投与され、ニボルマブは４週間に１回投与される。

【0220】

本明細書に記載の様々な方法のさらに他の実施形態では、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片はセミプリマブであり、ヒト患者に３５０ｍｇのセミプリマブが投与され、セミプリマブは３週間に１回投与される。

【0221】

本明細書で提供される方法またはキットのいくつかの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。

【0222】

本願明細書に提供される方法又はキットのいくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗原結合フラグメントはアベルマブであり、ヒト患者に８００ｍｇのアベルマブが投与され、アベルマブは２週間に１回投与される。

【0223】

本明細書で提供される方法またはキットの他の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、アテゾリズマブであり、ヒト患者に８４０ｍｇのアテゾリズマブが投与され、アテゾリズマブは２週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ヒト患者に、１２００ｍｇのアテゾリズマブが投与され、アテゾリズマブは３週間に１回投与される。さらに他の実施形態では、ヒト患者に１６８０ｍｇのアテゾリズマブが投与され、アテゾリズマブは４週間に１回投与される。

【0224】

本明細書において提供される方法またはキットのなおさらなる実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片はデュルバルマブであり、ヒト患者に１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブが投与され、デュルバルマブは２週間に１回投与される。１つの実施形態において、ヒト患者に１５００ｍｇのデュルバルマブが投与され、デュルバルマブは３週間に１回投与される。別の実施形態では、ヒト患者に１５００ｍｇのデュルバルマブが投与され、デュルバルマブは４週間に１回投与される。

【0225】

特定の実施形態において、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩）は、経口投与される。いくつかの実施形態において、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（例えば、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩）は、オラパリブとして、それぞれ１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００または５５０ｍｇの１日用量で投与される。特定の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブである。

【0226】

本明細書に開示される併用療法の一部としてのＰＡＲＰ阻害剤治療のための総用量は、一般に、１日２回、少なくとも１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇまたは１，０００ｍｇである。

【0227】

一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩であり、本明細書に開示される併用療法の一部として、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇまたは８００ｍｇの用量で１日２回投与される。

【0228】

別の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブまたはその薬学的に許容される塩であり、本明細書に開示される併用療法の一部として、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇの用量で１日２回投与される。

【0229】

別の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブまたはその薬学的に許容される塩であり、本明細書に開示される併用療法の一部として、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇまたは５００ｍｇの用量で１日２回投与される。

【0230】

別の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブまたはその薬学的に許容される塩であり、本明細書に開示される併用療法の一部として、３５０ｍｇ、４００ｍｇまたは４５０ｍｇの用量で１日２回投与される。

【0231】

別の実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤はオラパリブまたはその薬学的に許容される塩であり、本明細書に開示される併用療法の一部として、４００ｍｇの用量で１日２回投与される。

【0232】

約１Ｇｙ～約２００Ｇｙの放射線療法の総線量が、治療サイクル当たり１回以上の分割で、一般に本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～２０回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～１５回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～１０回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～５回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の放射線療法治療サイクルが投与される。

【0233】

一実施形態では、約１Ｇｙ～約１５０Ｇｙの放射線療法の総線量が、治療サイクルあたり１回以上の分割で、本明細書に開示される方法およびキットのための併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～１５回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～１０回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～５回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の放射線療法治療サイクルが投与される。

【0234】

一実施形態では、約１０Ｇｙ～約１００Ｇｙの放射線療法の総線量が、治療サイクルあたり１回以上の分割で、本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～１０回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～５回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の放射線療法治療サイクルが投与される。

【0235】

一実施形態では、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの放射線療法の総線量が、治療サイクルあたり１回以上の分割で、本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～５回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～４回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の放射線療法治療サイクルが投与される。

【0236】

一実施形態では、約６０Ｇｙの放射線療法の総線量が、治療サイクルあたり１回以上の分割で、本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～５回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～４回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の放射線療法治療サイクルが投与される。

【0237】

一実施形態では、約６０Ｇｙの放射線療法の総線量が、治療サイクル当たり２Ｇｙ線量で３０日毎日、本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～５回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～４回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の放射線療法治療サイクルが投与される。

【0238】

治療サイクルあたり１～５０００ｍｇ／ｍ^２または１～１００ｍｇ／ｍＬ／分ＡＵＣの総用量のそれぞれの化学療法剤を、本明細書に開示される方法およびキットのための併用療法の一部として投与することができる。一実施形態では、１～１５回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～１０回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の化学療法剤治療サイクルが投与される。

【0239】

一実施形態では、治療サイクルあたり５～２０００ｍｇ／ｍ^２の総用量のそれぞれの化学療法剤が、本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～１５回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～１０回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の化学療法剤治療サイクルが投与される。

【0240】

一実施形態では、治療サイクルあたり１０～１０００ｍｇ／ｍ^２の総用量のそれぞれの化学療法剤が、本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～１０回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～５回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の化学療法剤治療サイクルが投与される。

【0241】

一実施形態では、治療サイクルあたり１０～５００ｍｇ／ｍ^２の総用量のそれぞれの化学療法剤が、本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～１０回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～５回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の化学療法剤治療サイクルが投与される。

【0242】

一実施形態では、治療サイクルあたりそれぞれの化学療法剤の１～５０ｍｇ／ｍＬ／分ＡＵＣの総用量が、本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～５回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の化学療法剤治療サイクルが投与される。

【0243】

一実施形態では、治療サイクルあたりそれぞれの化学療法剤の１～１０ｍｇ／ｍＬ／分ＡＵＣの総用量が、本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～５回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の化学療法剤治療サイクルが投与される。

【0244】

一実施形態では、治療サイクルあたりそれぞれの化学療法剤の５～１０ｍｇ／ｍＬ／分ＡＵＣの総用量が、本明細書に開示される併用療法の一部として投与される。一実施形態では、１～５回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～３回の放射線治療サイクルが投与される。一実施形態では、１～２回の化学療法剤治療サイクルが投与される。一実施形態では、１回の化学療法剤治療サイクルが投与される。

【0245】

一実施形態では、以下から選択される併用化学療法剤が投与される：
（１）シスプラチン７５ｍｇ／ｍ^２ＩＶおよびペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１～３の１日目）；
（２）シスプラチン５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶ（サイクル１および２の１日目および８日目；サイクル３の８日目および１５日目）およびエトポシド５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１および２の１～５日目；サイクル３の８～１２日目）
（３）サイクル１の１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ６ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ；サイクル２および３の１日目、８日目、１５日目にパクリタキセル４５ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ２ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ。

【0246】

医薬キット
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される治療剤（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、放射線療法、化学療法剤、及びオラパリブ、又はそれらの医薬組成物）を含む医薬キットであり、適切な包装材料に包装される。キットは、任意に、その中の構成要素の説明またはその構成要素のインビトロ、インビボ、またはエクスビボでの使用のための指示書を含むラベルまたは添付文書（ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｉｎｓｅｒｔ）を含む。

【0247】

一実施形態において、医薬キットは：
(ａ)ＰＤ－１アンタゴニスト；
(ｂ)放射線療法の投与に関する指示書；
(ｃ)ＰＡＲＰ阻害剤；および
(ｄ)任意の化学療法剤、
を含む。

【0248】

一実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。別の実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0249】

一実施形態において、医薬キットは：
(ａ)ぺムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブから選択される抗ＰＤ－１抗体；
(ｂ)治療段階の一環として放射線療法の投与に関する指示書；
(ｃ)オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブから選択されるＰＡＲＰ阻害薬、またはそれらの製薬的に許容される塩；
(ｄ)シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセドおよび前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択される化学療法剤、
を含む。

【0250】

一実施形態において、医薬キットは：
(ａ)アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体；
(ｂ)治療段階の一環として放射線療法の投与に関する指示書；
(ｃ)オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブから選択されるＰＡＲＰ阻害薬、またはそれらの製薬的に許容される塩；
(ｄ)シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセドおよび前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択される化学療法剤、
を含む。

【0251】

一実施形態において、医薬キットは：
(ａ)ペムブロリズマブである抗ＰＤ１抗体；
(ｂ)治療段階の一部として約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量での放射線療法の投与に関する指示書；
(ｃ)オラパリブであるＰＡＲＰ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩；および
(ｄ)以下から選択される化学療法剤：
(１)シスプラチンとペメトレキセドの組み合わせ；
(２)シスプラチンとエトポシドの組み合わせ；および
(３)カルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせ、
を含む。

【0252】

一実施形態では、上記の医薬キットは、ヒト患者に、（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）放射線療法、（ｃ）ＰＡＲＰ阻害剤、および任意の（ｄ）化学療法剤、を投与するための指示書をさらに含む。

【0253】

一実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。一実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ペムブロリズマブである。一実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ニボルマブである。一実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、セミプリマブである。

【0254】

一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブまたはその薬学的に許容される塩である。

【0255】

上記のＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体）、放射線療法、化学療法剤、またはＰＡＲＰ阻害剤の用量は、本明細書の様々なキットで使用することができる。

【0256】

一実施形態では、キットは、特定の治療期間（例えば、１、２、３、４、５、６、１２、２４、３６、４８、５２週間など）に十分な各成分の用量を含む。例えば、キットは、ペムブロリズマブの２００ｍｇの投薬量、３サイクルの治療のための化学療法剤の投薬量を含むことができ、これは、３週間の治療段階に十分である。

【0257】

いくつかの実施形態では、キットは、容器、分割瓶、または分割箔包装などの構成要素を別々に保持するための手段を含む。本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口の投薬、異なる投与間隔での別個の組成物の投薬、または互いに対する別個の組成物の滴定のために使用することができる。

【0258】

癌を治療するための治療的組み合わせの使用
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、ヒト患者における癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療するための治療的組み合わせの使用であり、ここで、該治療的組み合わせは、以下を含む：
（ａ）有効量の１以上のプログラム細胞死１（ＰＤ－１）またはプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）アンタゴニスト、
（ｂ）有効量の放射線療法、
（ｃ）有効量のＰＡＲＰ阻害剤、および任意に、
（ｄ）有効量の１以上の化学療法剤。

【0259】

これらの使用は、本明細書に開示される様々な方法およびキットに用いることができる。

【0260】

一実施形態では、ヒト患者における癌を治療するための治療的組み合わせの使用は、（ａ）ＰＤ－１アンタゴニスト、（ｂ）放射線療法、（ｃ）ＰＡＲＰ阻害剤、および（ｄ）化学療法剤を、以下の通りに投与することを含む：
(１)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階；およびそれに続いて
(２)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階。

【0261】

一実施形態では、ヒト患者における癌を治療するための治療的組み合わせの使用は、以下で投与することを含む：
(１)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量の放射線療法および有効量の化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは１回または複数回投与され；
ここで、放射線療法は、約２０Ｇｙ～約８０Ｇｙの線量で、１以上の分割で投与され、そして
ここで、化学療法剤は、１回または複数回投与される；およびそれに続いて
(２)有効量のＰＤ－１アンタゴニストを、有効量のＰＡＲＰインヒビターと組み合わせて投与することを含む維持段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、１２ヶ月までに１回または複数回投与され；そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害剤は、１２ヶ月までに１回または複数回投与される。

【0262】

一実施形態では、ヒト患者における癌を治療するための治療的組み合わせの使用は、以下を含む：
(１)ＰＤ－１アンタゴニストを、放射線療法および化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって；
ここで、前記ＰＤ－１アンタゴニストは、２００ｍｇの用量で３週間に１回投与されるペムブロリズマブであり；
ここで、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量を、それぞれ２Ｇｙ線量の３０日毎日の分割で投与される標準的な胸部放射線療法であり；
ここで、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され、そして、それぞれの化学療法剤の１０～２０００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与され；およびそれに続いて
(２)ＰＤ－１アンタゴニストを、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストであるペムブロリズマブは、２００ｍｇの用量で３週間に１回、１２ヶ月まで投与され、そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害剤は、３００ｍｇの用量で１日２回、１２ヶ月まで投与されるオラパリブまたはその薬学的に許容される塩である。

【0263】

一実施形態では、ヒト患者における癌を治療するための治療的組み合わせの使用は、以下を含む：
(１)ＰＤ－１アンタゴニストを、放射線療法および化学療法剤と組み合わせて投与することを含む治療段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストは、４００ｍｇの用量で６週間に１回投与されるペムブロリズマブであり；
ここで、放射線療法は、約６０Ｇｙの線量で、それぞれ２Ｇｙ線量の３０日毎日の分割で投与される標準的な胸部放射線療法であり；
ここで、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセド、および前述の化学療法剤の任意の２つの組み合わせから選択され；そして、それぞれの化学療法剤の１０～２０００ｍｇ／ｍ^２の用量で３サイクルまで投与され；およびそれに続いて
(２)ＰＤ－１アンタゴニストを、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与することを含む維持段階であって；
ここで、ＰＤ－１アンタゴニストであるペムブロリズマブは４００ｍｇの用量で６週間に１回、１２ヶ月まで投与され、そしてここで、
ＰＡＲＰ阻害剤は、３００ｍｇの用量で１日２回、１２ヶ月まで投与されるオラパリブまたはその薬学的に許容される塩である。

【0264】

本明細書に開示される方法、キットまたは使用の一実施形態において、癌は、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌および腎細胞癌からなる群から選択される。

【0265】

一実施形態では、癌はＮＳＣＬＣである。

【0266】

一実施形態では、癌は、切除不能な、局所的に進行した、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣである。

【0267】

本明細書にさらに開示されるのは、本明細書に開示される以下を含む任意の組み合わせまたは治療的組み合わせの使用であって、該組み合わせは：
(ａ)有効量の１以上のプログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニスト；
(ｂ)有効量の放射線療法；
(ｃ)有効量の１以上のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；および
(ｄ)任意に、有効量の１以上の化学療法剤、を含むか；
または、癌の治療用の医薬の製造のための上記の組み合わせである。

【0268】

一実施形態では、本発明は、本明細書に開示される以下を含む組み合わせまたは治療用組み合わせを提供する：
(ａ)有効量の１以上のプログラム死１（ＰＤ－１）アンタゴニスト；
(ｂ)有効量の放射線療法；
(ｃ)有効量の１以上のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；および
(ｄ)任意に、有効量の１以上の化学療法剤；
または、癌の治療において使用のための上記の組み合わせである。

【0269】

本発明の多くの実施形態が記載されている。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正がなされ得ることが理解されるのであろう。各実施形態は、そのような組み合わせが実施形態の説明と一致する限り、１以上の他の実施形態と組み合わせることができることがさらに理解されるのであろう。

【0270】

実施例
本明細書に開示される実施例は、例示のために提供され、限定されるものではない。

【0271】

実施例１：切除不能な局所進行ステージＩＩＩ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者における白金ダブレット化学療法剤および放射線療法と併用したペムブロリズマブの第２相臨床試験
放射線療法（ＣＣＲＴ）を伴う同時白金ダブレット化学療法剤は、切除不能なステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ患者に対する標準治療であるが、ＣＣＲＴは遠隔再発のリスクを低下させず、５年生存率が低い。

【0272】

以下の表は、全ての処置された患者のベースライン特性を提供する（２０２０年１月３日のデータカットオフ日）。

【0273】

これは非無作為化非盲検試験である。図１に試験の概略を示す。主要目的は、盲検独立中央レビュー（ＢＩＣＲ）による固形腫瘍（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１における奏効率評価基準あたりの全奏効率（ＯＲＲ）である。副次的目的は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）および安全性である。主要な適格基準は図１に示したとおりであり、ステージＩＩＩＡ－Ｃ、切除不能、局所進行、病理学的に確認された未治療のＮＳＣＬＣ；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づく測定可能な疾患；イースタンコオペレーティブ オンコロジーグループ（ＥＣＯＧ）の性能状況０または１；適切な肺機能；および７日以内に全身免疫抑制療法の既往がないことが含まれる。

【0274】

【表3】

【0275】

以下の表は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１、≧１５週間の追跡調査を受けた患者（２０２０年１月３日のデータカットオフ日）当たりの、ＢＩＣＲによるＯＲＲおよび奏効期間／有効性を提供する。

【0276】

【表4】

【0277】

ＰＦＳおよびＯＳは、少なくとも１５週間の追跡を受けた患者において評価された。上記の表に示されるように、データカットオフ時に、いずれのコホートにおいても、疾患進行を経験したかまたは死亡した患者は、ほとんどいなかった。６ヵ月時点の無増悪生存率は両コホートとも８０％を超えており、６ヵ月時点の全生存率は、コホートＡで８７％、コホートＢで９５％であった。いずれのコホートにおいても、無増悪生存期間中央値および全生存率には達していなかった。

【0278】

試験の副次的主要目的はグレード≧３の肺炎の発生率であり、追跡期間にかかわらず、登録された全ての患者において評価された（以下の表を参照のこと）。どちらのコホートにおいても、グレード≧３の肺炎の割合は１０％未満であった。コホートＢの１人の患者は間質性肺疾患を有し、残りの患者は肺炎または放射線肺炎のいずれかを有していた。他の有害事象の発現率は、ＮＳＣＬＣを対象とした他のペムブロリズマブ単剤療法試験で報告された発現率と一致した。免疫介在性の有害事象および注入反応（治験責任医師による治験薬投与の帰属にかかわらず）は、コホートＡの患者の４７％およびコホートＢの患者の２７％で発生し、コホートＡの患者の１５％およびコホートＢの患者の８％がグレード２～５の免疫介在性の有害事象または注入反応を経験した。

【0279】

【表5】

【0280】

上記から分かるように、ペムブロリズマブ＋ＣＣＲＴは、切除不能な局所進行ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣ患者において有望な抗腫瘍活性を示す。両コホートのＯＲＲは５０％を超えた。奏効が得られたほとんどの患者で、推定奏効期間は６ヵ月以上であった。ペムブロリズマブ＋ＣＣＲＴを受けた患者における有害事象の発生率は、ステージＩＩＩのＮＳＣＬＣおよびペムブロリズマブ単独療法について確立されたＣＣＲＴの毒性プロファイルと一致していた（例えば、Ｙｏｏｎ、ＳＭ Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１７；８－２０およびＭｏｋ Ｔ、ｅｔ ａｌ、Ｌａｎｃｅｔ ２０１９；３９３：１８１９－１８３０を参照されたい）。グレード≧３の肺炎の観察された割合は、ＣＣＲＴと組み合わせた免疫療法について予想される範囲内であった（例えば、Ｐｅｔｅｒｓ Ｓ、ｅｔ ａｌ、Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ、２０１９；１３３：８３－８７を参照されたい）。

【0281】

実施例２：放射線療法および化学療法剤と組み合わせて抗ＰＤ－１抗体を投与し、続いてＮＳＣＬＣ患者において抗ＰＤ－１抗体およびオラパリブを投与する臨床第ＩＩＩ相試験
本研究の目的は、切除不能な局所進行性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者を対象に、化学放射線療法とペムブロリズマブと、オラパリブプラセボ（第１群）またはオラパリブ（第２群）の併用療法と、同時化学放射線療法とデュルバルマブ（第３群）の併用療法の有効性および安全性を評価することである。アーム１および２は二重盲検デザインで試験し、アーム３は、オープンラベルとする。臨床試験の概略を図２に示す。

【0282】

主要アウトカム指標には、盲検独立中央レビュー（ＢＩＣＲ）により評価される固形腫瘍バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）の奏効評価基準に従った最大約４８ヵ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が含まれる。ＰＦＳは、ランダム化から、何らかの原因による疾患の進行または死亡が最初に立証されるまでのいずれか早い方の時間として定義される。全生存期間（ＯＳ）、最長約７２ヶ月も、主要アウトカム指標である。ＯＳは、任意の原因による無作為化から死亡までの時間である。

【0283】

副次的評価項目は、下表のとおりである：

【0284】

【表6】

【0285】

試験デザイン
すべての参加者を、３つの研究群（Ａ群、Ｂ群、およびＣ群）に無作為化し（１：１：１）、以下の介入を受ける：

【0286】

Ａ群
参加者は、白金ダブレット化学療法剤および同時基準の徹底的放射線療法（６０Ｇｙを２Ｇｙで分割、サイクル２および３期間）の３サイクル併用で、ペムブロリズマブ２００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗを受け、次いでペムブロリズマブとマッチングオラパリブプラセボを、１２ヶ月間、または特定の中止基準が満たされるまで受け取る。

【0287】

Ｂ群
参加者はペムブロリズマブ２００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗを、３サイクルの白金ダブレット化学療法剤および標準的胸部放射線療法（６０Ｇｙを２Ｇｙの分割；サイクル２および３期間）と併用し、続いてペムブロリズマブ＋オラパリブ（３００ｍｇ ＢＩＤ）を、１２ヶ月間または特定の中止基準が満たされるまで、併用する。

【0288】

Ｃ群
参加者は、白金ダブレット化学療法剤および同時標準胸部放射線療法（６０Ｇｙを２Ｇｙの分割；サイクル２および３期間）を、３サイクル受け、続いて１２か月間または特定の中止基準を満たすまで、デュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗを受ける。

【0289】

白金ダブレットの選択肢（治験責任医師の選択による）は、以下のとおりである：
（１）シスプラチン７５ｍｇ／ｍ^２ＩＶおよびペメトレキセド５００ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１～３の１日目）；
（２）シスプラチン５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶ（サイクル１および２の１日目および８日目；サイクル３の８日目および１５日目）およびエトポシド５０ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３サイクル（サイクル１および２の１～５日目；サイクル３の８～１２日目）
（３）サイクル１の１日目にパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ６ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ；サイクル２および３の１日目、８日目、１５日目にパクリタキセル４５ｍｇ／ｍ^２ＩＶとともにカルボプラチンＡＵＣ ２ｍｇ／ｍＬ／分ＩＶ。

【0290】

選択基準
参加者は、以下の基準の全てが適用される場合にのみ、研究に含めることが適格である：
・ 病理学的（組織学的または細胞学的）に確認されたＮＳＣＬＣを有する；
・ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｖｅｒｓｉｏｎ ８によるステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢまたはステージＩＩＩＣ ＮＳＣＬＣを有する；
・ ステージＩＩＩ ＮＳＣＬＣに対して治癒目的の手術を受けることができない；
・ ステージＩＶ ＮＳＣＬＣを示す転移性疾患の証拠はない；
・ ＲＥＣＩＳＴ １．１で定義される測定可能な疾患を有する；
・ ステージＩＩＩ ＮＳＣＬＣに対する前治療（化学療法剤、標的療法または放射線療法）を受けていない；
・ 腫瘍組織サンプル（組織生検［コア、切開、または切除］）を提供している；
・ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ （ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）が、研究介入の最初の投与前７日以内に評価されると、０または１である；
・ ６ヶ月以上の余命がある；
・ 男性参加者は避妊法の使用に同意し、治療期間中および治験薬の最終投与後少なくとも１８０日間は精子の提供を控えなければならない；
・ 女性参加者は妊娠しておらず、授乳していない場合に参加する資格があり、治療期間中および治験薬の最終投与後、少なくとも１８０日間、避妊を行うことに同意する；
・ 肺機能検査が適切である；
・ 適切な臓器機能を有する
・ 文書によるインフォームド・コンセントを提出している。

【0291】

除外基準
以下の基準のいずれかが適用される場合、参加者は研究から除外される：
・ 小細胞肺癌または小細胞要素の存在を伴う混合腫瘍を有する；
・ 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）／急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を示唆する病歴、現在の診断または特徴を有する；
・ 過去３ヵ月間に体重減少が１０％以上（ベースラインから）であった；
・ 胸部への放射線療法（食道、縦隔、乳癌に対する放射線療法を含む）を以前に受けたことがある；
・ 抗プログラム細胞死１（ａｎｔ－ＰＤ－１）、抗プログラム細胞死リガンド１（ａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ１）、または抗プログラム細胞死リガンド２（ａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ２）剤を用いて、または別の刺激性もしくは共阻害性Ｔ細胞受容体を指向する薬剤を用いて、以前の治療を受けている；
・ オラパリブまたは他のポリアデノシン５’ジホスホリボース（ｐｏｌｙＡＤＰ ｒｉｂｏｓｅ）重合（ＰＡＲＰ）阻害剤による以前の治療を受けている；
・ 治験薬の初回投与の４週間未満前に、大手術を受けたことがある（血管アクセスの配置を除く）；
・ 研究中に他の形態の抗腫瘍療法を必要とすることが期待される；
・ 治験薬の初回投与前３０日以内に生ワクチンを接種した；
・ コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子［ＧＣＳＦ］、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子［ＧＭ－ＣＳＦ］または組換えエリスロポエチン）を治験薬初回投与前２８日以内に投与した；
・ 現在、試験期間中に中止できないＣＹＰ３Ａ４の強力な（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョンズワート）または中等度の（例えば、ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）誘導を受けている；
・ 現在、試験期間中に中止できない強力な（例えば、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）、または、中等度の（例えば、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル）、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４の阻害剤のいずれかを受けている；
・ ペメトレキセドの投与の少なくとも２日前、投与中、および投与後２日間、アスピリンまたは他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を中断することができない；
・ ペメトレキセドの投与中に葉酸、ビタミンＢ１２、およびデキサメタゾンを摂取することができない／望まない；
・ 治験薬の治験に現在参加している、もしくは参加している、または治験薬の初回投与前４週間以内に治験機器を使用している；
・ 研究者によって判断された、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓状態を示す安静時心電図（ＥＣＧ）がある、または先天性ＱＴ延長症候群がある；
・ 免疫不全の診断を受けているか、または研究介入の初回投与前７日以内に慢性全身性ステロイド療法または他の任意の形態の免疫抑制療法を受けている；
・ 皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、表在性膀胱がんを除いて、過去５年以内に進行中または積極的な治療を必要とする既知の追加の悪性腫瘍がある、または、治癒の可能性がある治療を受けた上皮内癌（例、乳癌、上皮内子宮頸癌）；
・ 試験介入および／またはその賦形剤のいずれかに対して重度の過敏症（≧グレード３）を有する；
・ 過去２年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患を有する；
・ ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎／間質性肺疾患、または、現在の肺炎／間質性肺疾患を患っている；
・ 全身療法を必要とする活動性感染を有する；
・ ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既往症がある；
・ Ｂ型肝炎または既知の活動性Ｃ型肝炎ウイルス感染の既往症がある；
・ 活動性結核（ＴＢ；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を有し、治療を受けている；
・ 治験の結果を混乱させたり、治験の全期間参加を妨げたり、治験責任医師の意見に参加する参加者の最善の利益にならなかったりする状態、治療法、または検査室の異常の病歴または現在の証拠がある；
・ 治験責任（分担）医師の見解によれば、重篤で制御不能な医学的障害または非悪性全身性疾患のため、医学的リスクが低いと考えられる；
・ 被験者が試験の要求事項に協力する能力を妨げる既知の精神医学的または物質乱用障害を有する；
・ 経口投与される医薬品を飲み込むことができないか、または吸収に影響を及ぼす胃腸障害を有する；
・ 妊娠中または授乳中、または妊娠を期待している、または研究の予測期間内に子供を父親にする予定であり、スクリーニング訪問から開始して、研究治療の最後の投与の１８０日後まで；
・ 同種組織／固形臓器移植を受けている。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】