特表2023-524321病原体又はアレルゲン結合部分を呈するサーファクタントタンパク質Ｃ模倣体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-09
(54)【発明の名称】病原体又はアレルゲン結合部分を呈するサーファクタントタンパク質Ｃ模倣体
(51)【国際特許分類】
A61K 38/16 20060101AFI20230602BHJP
C07K 14/47 20060101ALI20230602BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20230602BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20230602BHJP
A61K 47/64 20170101ALI20230602BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20230602BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20230602BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20230602BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20230602BHJP
【ＦＩ】
A61K38/16
C07K14/47 ZNA
A61P31/00
A61P31/14
A61K47/64
A61K47/54
A61P31/04
A61P31/10
A61K9/72
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023513070
(86)(22)【出願日】2021-05-10
(85)【翻訳文提出日】2022-12-28
(86)【国際出願番号】 US2021031663
(87)【国際公開番号】W WO2021231343
(87)【国際公開日】2021-11-18
(31)【優先権主張番号】63/022,572
(32)【優先日】2020-05-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522438622
【氏名又は名称】バロン， アンネリーゼ イー．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】バロン， アンネリーゼ イー．
(72)【発明者】
【氏名】フォートコート， ジョン エー．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA93
4C076AA95
4C076BB27
4C076CC29
4C076CC32
4C076CC35
4C076DD63
4C076DD70
4C076EE41
4C076EE43
4C076EE59
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA02
4C084BA08
4C084BA18
4C084BA23
4C084CA59
4C084DC50
4C084MA13
4C084MA56
4C084NA13
4C084NA14
4C084ZB311
4C084ZB312
4C084ZB331
4C084ZB332
4C084ZB351
4C084ZB352
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA18
4H045BA50
4H045CA40
4H045EA20
4H045FA20
4H045FA51
(57)【要約】
対象を治療するための方法が提供される。方法は、対象を、原因因子の対象における存在から生じる状態に罹患していると診断することと、（ａ）疎水性螺旋領域、（ｂ）少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域、（ｃ）疎水性螺旋領域をＮ末端領域に連結する第１の連結部分であって、該連結部分が少なくとも１つのリジン様側鎖を備える、第１の連結部分、（ｄ）原因因子に結合する結合部分、及び（ｅ）結合部分をＮ末端領域に連結する第２の連結部分、を有する、薬学的有効量の物質を対象に投与することと、を含む。
【選択図】図５
【選択図】図５
【特許請求の範囲】
【請求項1】
請求項Ａ１．病原体によって引き起こされた感染症に対して個体を治療するための方法であって、
前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に、少なくとも１つの組成物の量を投与することであって、前記組成物の前記量が前記感染症を阻害するのに有効であり、前記組成物が、
（ａ）疎水性螺旋領域、
（ｂ）少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域、
（ｃ）前記疎水性螺旋領域を前記Ｎ末端領域に連結する第１の連結部分であって、前記連結部分が少なくとも１つのリジン様側鎖を備える、第１の連結部分、
（ｄ）原因因子に結合する結合部分、及び
（ｅ）前記結合部分を前記Ｎ末端領域に連結する第２の連結部分、を含む、投与することを含む、方法。
【請求項2】
請求項Ａ２．前記第２の連結部分が、前記結合部分を、前記Ｎ末端領域内のプロリン残基に連結する、請求項Ａ１に記載の方法。
【請求項3】
請求項Ａ３．前記第２の連結部分が、親水性である、請求項Ａ１に記載の方法。
【請求項4】
請求項Ａ４．前記Ｎ末端領域が、少なくとも１つのアルキル鎖を含む、請求項Ａ１に記載の方法。
【請求項5】
請求項Ａ５．前記Ｎ末端領域が、少なくとも１つのＣ－１８アルキル鎖を含む、請求項Ａ１に記載の方法。
【請求項6】
請求項Ａ６．前記Ｎ末端領域が、複数のＣ－１８アルキル鎖を含む、請求項Ａ１に記載の方法。
【請求項7】
請求項Ａ７．物質が、ポリ－Ｎ置換グリシンである、請求項Ａ１に記載の方法。
【請求項8】
請求項Ａ８．物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅ）１４－ＮＨ２を有する、請求項Ａ１に記載の方法。
【請求項9】
請求項Ａ９．物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮＳｐｅＮｓｓｂ）４－ＮＳｐｅＮＳｐｅ－ＮＨ２を有する、請求項Ａ１に記載の方法。
【請求項10】
請求項Ａ１０．物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮｓｓｂＮｓｓｂ）４Ｎｓｐｅ－ＮＨ２を有する、請求項Ａ１に記載の方法。
【請求項11】
請求項Ａ１１．物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮｓｓｂＮｓｓｂ）４Ｎｓｐｅ－ＮＨ２を有する、請求項Ａ１に記載の方法。
【請求項12】
請求項Ｂ１．病原体によって引き起こされた感染症を治療するための方法であって、
前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に、少なくとも１つの組成物の量を投与することであって、前記組成物の前記量が前記感染症を阻害するのに有効であり、前記組成物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含む、投与することを含む、方法。
【請求項13】
請求項Ｂ２．前記肺サーファクタント模倣体が、ＳＰ－Ｃ模倣体である、請求項Ｂ１に記載の方法。
【請求項14】
請求項Ｂ３．前記組成物が、第１及び第２の化合物の混合物を含み、前記第１の化合物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含み、前記第２の化合物が、前記結合部分及び連結部分を含まない前記肺サーファクタントの類似体である、請求項Ｂ２に記載の方法。
【請求項15】
請求項Ｃ１．関連するアレルゲンによって引き起こされたアレルギーを治療するための方法であって、
前記アレルギーを有する個体に、少なくとも１つの組成物の量を投与することであって、前記組成物の前記量が、前記アレルギーを阻害するのに有効であり、前記組成物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記アレルゲンに結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含む、投与することを含む、方法。
【請求項16】
請求項Ｃ２．前記肺サーファクタント模倣体が、ＳＰ－Ｃ模倣体である、請求項Ｃ１に記載の方法。
【請求項17】
請求項Ｃ３．前記組成物が、第１及び第２の化合物の混合物を含み、前記第１の化合物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含み、前記第２の化合物が、前記結合部分及び連結部分を含まない前記肺サーファクタントの類似体である、請求項Ｃ２に記載の方法。
【請求項18】
請求項Ｄ１．病原体によって引き起こされた感染症に対して個体を治療するための方法であって、
前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に、薬学的有効量の少なくとも１つの組成物を投与することであって、前記組成物の前記量が、前記感染症を阻害するのに有効であり、前記組成物が、前記病原体に結合する結合剤を含み、前記結合剤が、前記病原体が結合する受容体のペプチド又はペプトイド模倣体である、投与することを含む、方法。
【請求項19】
請求項Ｄ２．前記組成物が、
肺の肺サーファクタント（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｌｕｎｇ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）に結合するアンカーを更に含む、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項20】
請求項Ｄ３．前記組成物が、
前記結合剤を前記アンカーに連結する第１の連結部分を更に含む、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項21】
請求項Ｄ４．前記結合剤が、ペプチドである、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項22】
請求項Ｄ５．前記結合剤が、ペプトイドである、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項23】
請求項Ｄ６．前記結合剤が、アミノ酸配列を含む、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項24】
請求項Ｄ７．前記結合剤が、前記病原体が結合する細胞受容体を模倣する、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項25】
請求項Ｄ８．前記結合剤が、前記病原体が結合する上皮細胞受容体を模倣する、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項26】
請求項Ｄ９．前記組成物を前記個体に投与することが、
前記組成物を含有する粉末を生成することと、
前記個体の肺に前記粉末を適用することと、を含む、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項27】
請求項Ｄ１０．前記組成物を前記個体に投与することが、
前記組成物を含有する蒸気を生成することと、
前記蒸気を前記個体の肺に適用することと、を含む、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項28】
請求項Ｄ１１．前記アンカーが、
疎水性螺旋領域と、
少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域と、
前記疎水性螺旋領域を前記Ｎ末端領域に連結する第２の連結部分であって、前記第２の連結部分が少なくとも１つのリジン様側鎖を備える、第２の連結部分と、を含む、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項29】
請求項Ｄ１２．前記結合剤を前記Ｎ末端領域に連結する第１の連結部分を更に含む、請求項Ｄ１１に記載の方法。
【請求項30】
請求項Ｄ１３．前記アンカーが、親油性である、請求項Ｄ１１に記載の方法。
【請求項31】
請求項Ｄ１４．前記アンカーが、親水性頭部及び少なくとも１つの疎水性尾部を有する、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項32】
請求項Ｄ１５．前記アンカーが、親水性頭部及び複数の疎水性尾部を有する、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項33】
請求項Ｄ１６．前記アンカーが、化学式Ｒ１Ｒ２ＰＡ
（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基である）を有する、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項34】
請求項Ｄ１７．前記アンカーが、脂質である、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項35】
請求項Ｄ１８．前記アンカーが、コレステロールである、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項36】
請求項Ｄ１９．前記アンカーが、リン脂質である、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項37】
請求項Ｄ２０．前記アンカーが、ホスファチジルコリンである、請求項Ｄ１９に記載の方法。
【請求項38】
請求項Ｄ２１．前記アンカーが、ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項Ｄ１９に記載の方法。
【請求項39】
請求項Ｄ２２．前記アンカーが、以下の構造：
【化1】
【請求項40】
請求項Ｄ２３．前記アンカーが、前記結合剤に共有結合される、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項41】
請求項Ｄ２４．前記アンカーが、前記結合剤にイオン結合される、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項42】
請求項Ｄ２５．前記アンカーが、少なくとも１つの脂肪酸基を含む、請求項Ｄ２に記載の方法。
【請求項43】
請求項Ｄ２６．前記組成物が、ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質を更に含む、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項44】
請求項Ｄ２７．前記結合剤が、疎水性部分、負に荷電した部分、及び非荷電極性部分を有する、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項45】
請求項Ｄ２８．前記結合剤が、（ａ）リン脂質グリセロール骨格、（ｂ）キシリトール極性頭部基、（ｃ）前記グリセロール骨格を前記キシリトール極性頭部基に連結するホスホジエステル結合、及び（ｄ）長さ１４～１８個の炭素の２つの脂肪族鎖を含む可変疎水性領域、を有する、キシリトール脂質類似体である、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項46】
請求項Ｄ２９．前記脂肪族鎖と前記リン脂質グリセロール骨格との間の結合が、Ｏ－アシル結合又はＯ－アルキル結合である、請求項ｄＤ２８に記載の方法。
【請求項47】
請求項Ｄ３０．前記脂肪族鎖が、０～２個の二重結合を含有する、請求項Ｄ２９に記載の方法。
【請求項48】
請求項Ｄ３１．前記アンカーが、ポリ－Ｎ置換グリシンである、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項49】
請求項Ｄ３２．前記アンカーが、ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃからなる群から選択されるタンパク質のペプトイド模倣体である、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項50】
請求項Ｄ３３．前記病原体がコロナウイルスであり、前記結合剤がＡＣＥ－２受容体の模倣体である、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項51】
請求項Ｄ３４．前記病原体がコロナウイルスであり、前記結合剤が組換えＡＣＥ－２タンパク質である、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項52】
請求項Ｄ３５．前記病原体が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａであり、前記結合剤が、ラミニンの少なくとも１つの部分の模倣体である、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項53】
請求項Ｄ３６．前記病原体が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓであり、前記結合剤が、コラーゲン、フィブリノーゲン、Ｆｎ、糖タンパク質、及び免疫グロブリンからなる群から選択される少なくとも１つの材料の少なくとも１つの部分の模倣体である、請求項Ｄ１に記載の方法。
【請求項54】
請求項Ｄ３７．前記病原体が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓであり、前記結合剤が、ムチンの少なくとも１つの部分の模倣体である、請求項Ｄ１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、同じ発明者及び表題を有する、２０２０年５月１０日に出願された米国特許出願第６３／０２２，５７２号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、同じ発明者及び表題を有する、２０２０年５月１０日に出願された米国特許出願第６３／０２２，５７２号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
開示の分野
本開示は、概して、疾患の治療及び予防のための方法に関し、より具体的には、病原体、アレルゲン又は他の感染因子への結合部分を備えた肺サーファクタントの使用を通じて、感染症又はアレルギー応答を治療及び予防するための方法に関する。
本開示は、概して、疾患の治療及び予防のための方法に関し、より具体的には、病原体、アレルゲン又は他の感染因子への結合部分を備えた肺サーファクタントの使用を通じて、感染症又はアレルギー応答を治療及び予防するための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
開示の背景
肺サーファクタント（ＰＳ）は、ＩＩ型肺胞細胞によって産生される表面活性リポタンパク質複合体であり、正常な呼吸に不可欠である。ヒトＰＳは、約１０％のタンパク質及び９０％の脂質からなる。タンパク質部分は、４つのタンパク質：（１）水溶性の先天性免疫タンパク質であるコレクチンＳＰ－Ａ及びＳＰ－Ｄ、並びに（２）呼吸の負荷を減少させるためにＰＳの生物物理学的機能に不可欠である疎水性の表面活性サーファクタントタンパク質ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃ（特に、これらの膜タンパク質は、ＰＳが肺の表面に広がる速度を増加させる）を含む。ＰＳの脂質部分は、多くの異なる脂質、並びにコレステロールの混合物からなる。これらの中には飽和リン脂質があり、その約８５％がホスファチジルコリンである。表面張力低下に最も重要であるＰＳにおける一次ホスファチジルコリンは、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である。
肺サーファクタント（ＰＳ）は、ＩＩ型肺胞細胞によって産生される表面活性リポタンパク質複合体であり、正常な呼吸に不可欠である。ヒトＰＳは、約１０％のタンパク質及び９０％の脂質からなる。タンパク質部分は、４つのタンパク質：（１）水溶性の先天性免疫タンパク質であるコレクチンＳＰ－Ａ及びＳＰ－Ｄ、並びに（２）呼吸の負荷を減少させるためにＰＳの生物物理学的機能に不可欠である疎水性の表面活性サーファクタントタンパク質ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃ（特に、これらの膜タンパク質は、ＰＳが肺の表面に広がる速度を増加させる）を含む。ＰＳの脂質部分は、多くの異なる脂質、並びにコレステロールの混合物からなる。これらの中には飽和リン脂質があり、その約８５％がホスファチジルコリンである。表面張力低下に最も重要であるＰＳにおける一次ホスファチジルコリンは、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である。
【0004】
ＰＳの構成タンパク質及び脂質は、親水性及び疎水性領域の両方を有する。気道では、ＰＳは、（１）肺胞空気－液体界面に急速に吸着することによって界面サーファクタント層を形成する、（２）圧縮時の界面表面張力をゼロに近い値（呼気）に大幅に低減することによって肺胞崩壊を防止する、及び（３）膨張（吸入）時に効率的に再拡散することによって最大表面張力を低減する（かつ呼吸に必要な労力を減少させる）ために機能する。
【0005】
ＤＰＰＣ及び他のリン脂質は、ＤＰＰＣの親水性頭部基が水部分に配置され、ＤＰＰＣの疎水性尾部が空気側に面するように、肺胞の空気－水界面で混合脂質単層／二層／多層を形成することによって、ＰＳにおける表面張力を低減する。飽和リン脂質が非常に低い表面張力を達成することを可能にする生物物理学的特性はまた、これらの脂質が膨張時に急速に再吸収及び再拡散することを防止する。脂質部分に疎水性タンパク質ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃを添加することは、サーファクタントの吸着、安定性、及び脂質フィルムのリサイクルを大幅に向上させる。したがって、これらのサーファクタント特異的タンパク質の包含は、適切な呼吸に必要であり、それらの省略は、致死的な呼吸不全の可能性をもたらし得る。
【0006】
いくつかのヒト肺疾患、例えば、未熟な肺を有する未熟な乳児で起こり得るものは、肺サーファクタント材料の欠乏に起因する。これらの疾患は、歴史的に動物由来の材料に由来する外来性肺サーファクタント調製物の適用によって一般的に治療される。
【0007】
天然、動物由来のサーファクタント調製物は、多くの用途において有効であることが証明されているが、これらの材料の使用は、いくつかの顕著な欠点を有する。特に、動物由来材料の使用は、感染因子の種間移動の可能性を生み出し、生産コストが高く、サーファクタント材料の組成におけるバッチ間変動の影響を受ける。
したがって、当技術分野では、合成ＰＳ配合物を開発するためのかなりの努力がなされている。この努力により、合成肺サーファクタントが開発された。したがって、例えば、“Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ，Ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ”と題された米国特許第１０，５３２，０６６号（Ｖｏｅｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．）は、（ａ）疎水性部分、（ｂ）負に荷電した部分、及び（ｃ）非荷電極性部分を有する陰イオン性脂質を開示する。“Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ａｎｄ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｗｉｔｈ Ｘｙｌｉｔｏｌ－Ｈｅａｄｇｒｏｕｐ Ｌｉｐｉｄ Ａｎａｌｏｇｓ”と題されたＵ．Ｓ．２０２０／０００９１６５（Ｖｏｅｌｋｅｒ）は、（ａ）リン脂質グリセロール骨格、（ｂ）キシリトール極性頭部基、（ｃ）グリセロール骨格をキシリトール極性頭部基に連結するホスホジエステル結合、及び（ｄ）長さ１４～１８個の炭素の２つの脂肪族鎖を含む可変疎水性領域を有するキシリトール脂質類似体を開示しており、脂肪族鎖とリン脂質グリセロール骨格との間の連結は、Ｏ－アシル結合又はＯ－アルキル結合であり、脂肪族鎖は、０～２個の二重結合を含有する。
ＰＳタンパク質の合成類似体も開発されている。例えば、Ｂｒｏｗｎ，Ｎａｔｈａｎ＆Ｌｉｎ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ＆Ｂａｒｒｏｎ，Ａｎｎｅｌｉｓｅ（２０１９），“Ｈｅｌｉｃａｌ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ａ Ｐｅｐｔｏｉｄ－Ｂａｓｅｄ ＳＰ－Ｃ Ａｎａｌｏｇｕｅ：Ｂａｌａｎｃｉｎｇ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｒｉｇｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｍｉｍｉｃｒｙ”，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．１１０．１０．１００２／ｂｉｐ．２３２７７（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．）は、ポリ－Ｎ置換グリシン（又は「ペプトイド」）骨格を使用したＳＰ－Ｃの合成非天然模倣体を開示している。Ｂｒｏｗｎらは、ＳＰ－Ｃのペプトイド模倣体の以前の生成が報告されている先行文献を引用し、関連する研究についても論じている。
したがって、当技術分野では、合成ＰＳ配合物を開発するためのかなりの努力がなされている。この努力により、合成肺サーファクタントが開発された。したがって、例えば、“Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ，Ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ”と題された米国特許第１０，５３２，０６６号（Ｖｏｅｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．）は、（ａ）疎水性部分、（ｂ）負に荷電した部分、及び（ｃ）非荷電極性部分を有する陰イオン性脂質を開示する。“Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ａｎｄ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｗｉｔｈ Ｘｙｌｉｔｏｌ－Ｈｅａｄｇｒｏｕｐ Ｌｉｐｉｄ Ａｎａｌｏｇｓ”と題されたＵ．Ｓ．２０２０／０００９１６５（Ｖｏｅｌｋｅｒ）は、（ａ）リン脂質グリセロール骨格、（ｂ）キシリトール極性頭部基、（ｃ）グリセロール骨格をキシリトール極性頭部基に連結するホスホジエステル結合、及び（ｄ）長さ１４～１８個の炭素の２つの脂肪族鎖を含む可変疎水性領域を有するキシリトール脂質類似体を開示しており、脂肪族鎖とリン脂質グリセロール骨格との間の連結は、Ｏ－アシル結合又はＯ－アルキル結合であり、脂肪族鎖は、０～２個の二重結合を含有する。
ＰＳタンパク質の合成類似体も開発されている。例えば、Ｂｒｏｗｎ，Ｎａｔｈａｎ＆Ｌｉｎ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ＆Ｂａｒｒｏｎ，Ａｎｎｅｌｉｓｅ（２０１９），“Ｈｅｌｉｃａｌ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ａ Ｐｅｐｔｏｉｄ－Ｂａｓｅｄ ＳＰ－Ｃ Ａｎａｌｏｇｕｅ：Ｂａｌａｎｃｉｎｇ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｒｉｇｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｍｉｍｉｃｒｙ”，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．１１０．１０．１００２／ｂｉｐ．２３２７７（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．）は、ポリ－Ｎ置換グリシン（又は「ペプトイド」）骨格を使用したＳＰ－Ｃの合成非天然模倣体を開示している。Ｂｒｏｗｎらは、ＳＰ－Ｃのペプトイド模倣体の以前の生成が報告されている先行文献を引用し、関連する研究についても論じている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】米国特許第１０，５３２，０６６号明細書
【特許文献2】米国特許出願公開第２０２０／０００９１６５号明細書
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Ｂｒｏｗｎ，Ｎａｔｈａｎ＆Ｌｉｎ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ＆Ｂａｒｒｏｎ，Ａｎｎｅｌｉｓｅ（２０１９），“Ｈｅｌｉｃａｌ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ａ Ｐｅｐｔｏｉｄ－Ｂａｓｅｄ ＳＰ－Ｃ Ａｎａｌｏｇｕｅ：Ｂａｌａｎｃｉｎｇ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｒｉｇｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｍｉｍｉｃｒｙ”，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．１１０．１０．１００２／ｂｉｐ．２３２７７
【発明の概要】
【0010】
開示の概要
一態様では、対象を治療するための方法が提供される。方法は、対象を、原因因子の対象における存在から生じる状態に罹患していると診断することと、（ａ）疎水性螺旋領域、（ｂ）少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域、（ｃ）疎水性螺旋領域をＮ末端領域に連結する第１の連結部分であって、該連結部分が少なくとも１つのリジン様又はアルギニン様側鎖を備える、第１の連結部分、（ｄ）原因因子に結合する結合部分、及び（ｅ）結合部分をＮ末端領域に連結する第２の連結部分、を有する薬学的有効量の物質を対象に投与することと、を含む。
一態様では、対象を治療するための方法が提供される。方法は、対象を、原因因子の対象における存在から生じる状態に罹患していると診断することと、（ａ）疎水性螺旋領域、（ｂ）少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域、（ｃ）疎水性螺旋領域をＮ末端領域に連結する第１の連結部分であって、該連結部分が少なくとも１つのリジン様又はアルギニン様側鎖を備える、第１の連結部分、（ｄ）原因因子に結合する結合部分、及び（ｅ）結合部分をＮ末端領域に連結する第２の連結部分、を有する薬学的有効量の物質を対象に投与することと、を含む。
【0011】
別の態様では、病原体によって引き起こされた感染症を治療するための方法が提供される。方法は、該感染症を有するか、又は該感染症を発症するリスクがある個体に、少なくとも１つの組成物の量を投与することを含み、組成物の量は、該感染症を阻害するのに有効であり、組成物は、（ａ）ポリペプチド又はポリペプトイド（ポリ－Ｎ置換グリシン）のいずれかである肺サーファクタントタンパク質模倣体、（ｂ）該病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）結合部分を肺サーファクタントタンパク質模倣体に連結する連結部分を含む。
【0012】
更なる態様では、関連するアレルゲンによって引き起こされたアレルギーを治療するための方法が提供される。方法は、少なくとも１つの組成物の量を該アレルギーを有する個体に投与することを含み、組成物の量は、該アレルギーを阻害するのに有効であり、組成物は、（ａ）ポリペプチド又はポリペプトイド（ポリ－Ｎ置換グリシン）のいずれかである肺サーファクタントタンパク質模倣体、（ｂ）該アレルゲンに結合する結合部分、及び（ｃ）結合部分を肺サーファクタントタンパク質模倣体に連結する連結部分を含む。
【0013】
更に別の態様では、病原体によって引き起こされた感染症に対して個体を治療するための方法が提供される。方法は、該感染症を有するか、又は該感染症を発症するリスクがある個体に、薬学的有効量の少なくとも１つの組成物を投与することを含み、組成物の量は、該感染症を阻害するのに有効であり、組成物は、病原体に結合する結合剤を含み、該結合剤は、病原体が結合する受容体のペプチド又はペプトイド模倣体である。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【発明を実施するための形態】
【0015】
詳細な説明
これまでに生成された合成肺サーファクタントのいくつかは多くの望ましい属性を有し得るが、これらの材料の更なる改善が望まれる。例として、コロナウイルス感染症（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１コロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、及びＭＥＲＳ－コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）によって引き起こされる中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を含む）などのいくつかの疾患は、患者の肺内の肺サーファクタント（ＰＳ）材料の欠乏又は損傷を誘発又は含み得る。この状態は、関連する病原体（ここでは、コロナウイルス）が肺上皮細胞に侵入することを可能にし得、これは、被害者の症状の悪化及び疾患の進行をもたらし得る。一部の場合において、合成で外来性で生体模倣性のサーファクタントで天然ＰＳを補充することは、症状の重症度を軽減するのに役立ち得るが、このようなアプローチは、必ずしも原因因子を処置するものではなく、したがって、患者の状態を解消することができない場合がある。
これまでに生成された合成肺サーファクタントのいくつかは多くの望ましい属性を有し得るが、これらの材料の更なる改善が望まれる。例として、コロナウイルス感染症（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスによって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１コロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、及びＭＥＲＳ－コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）によって引き起こされる中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を含む）などのいくつかの疾患は、患者の肺内の肺サーファクタント（ＰＳ）材料の欠乏又は損傷を誘発又は含み得る。この状態は、関連する病原体（ここでは、コロナウイルス）が肺上皮細胞に侵入することを可能にし得、これは、被害者の症状の悪化及び疾患の進行をもたらし得る。一部の場合において、合成で外来性で生体模倣性のサーファクタントで天然ＰＳを補充することは、症状の重症度を軽減するのに役立ち得るが、このようなアプローチは、必ずしも原因因子を処置するものではなく、したがって、患者の状態を解消することができない場合がある。
【0016】
上記の問題は、本明細書に開示される新規の合成肺サーファクタントのクラスで対処され得ることが今や見出された。好ましい実施形態において、本明細書で「結合模倣体」と称されるこれらの肺サーファクタントは、結合部分が、好ましくは連結部分を介して、結合される塩基を含む。塩基は、好ましくは、ＰＳタンパク質又はＰＳタンパク質模倣体（好ましくは、ポリ－Ｎ置換グリシン又は「ペプトイド」構造に基づくが、ＰＳタンパク質のポリペプチド模倣体であり得る）であり、塩基が他のサーファクタントタンパク質（サーファクタントタンパク質ＳＰ－Ａ、ＳＰ－Ｂ、及びＳＰ－Ｄを含む）、脂質（例えば、コレステロールを含む）、リン脂質（例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含む）、又はホスホチド（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｅ）である（又はその模倣体である）結合模倣体の様々な実施形態が本明細書の教示に従って可能であるが、より好ましくは、ＳＰ－Ｃ模倣体である。
【0017】
結合部分は、好ましくは、１つ以上の病原体、又は目的の他の原因因子若しくは感染因子に結合するように選択される。理論に拘束されることを望まないが、これらの結合模倣体は、そのような原因因子に結合することによって作用し、したがって、それら（又は結果として生じる反応生成物）が天然の免疫系又は他の自然のプロセスによって破壊又は体内から除去され得るまで、それらを非活性化又は固定化すると考えられる。
【0018】
連結部分は、好ましくは、塩基と結合部分との間の適切な間隔を提供するように選択され、場合によっては、結合模倣体に所望の回転特性又は配向特性を付与することもできる。連結部分はまた、十分に不安定であってもよく、又は分解されやすい場合もある（例えば、結合部分がタンパク質であるか、又はアミノ酸配列を含む場合に、タンパク質分解を受けることによって）。
【0019】
一例として、限定するものではないが、肺内で、結合模倣体は、目的の病原体、アレルゲン、及び他の原因因子、感染因子、又は標的に結合及び固定化、非活性化、破壊又は除去するために利用され得る。結合模倣体は、通常は肺内に存在する脂質二重層に分子を固定するように作用し得る塩基（例えば、ＳＰ－Ｃ模倣体であり得る）を含むので、これは、天然免疫系又は他の天然プロセスによって非活性化、破壊、又は体内から除去することができるまで、目的の標的を脂質二重層に結合させる効果を有し得る。
【0020】
例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの場合、結合模倣体は、ウイルスに結合する（又はウイルスが結合する）結合部分（例えば、ＡＣＥ－２受容体の一部の模倣体など）を備えていてもよく、したがって、ウイルス粒子が（ＳＰ－Ｃ模倣体に付着する結合部分に結合することによって）外部サーファクタント脂質二重層に付着したままになり、ウイルス粒子が肺上皮細胞に侵入して感染症を引き起こすことを防止する。結合したウイルス粒子は、次に、例えば、繊毛の通常の清浄作用を通して、又は他の天然プロセスによって肺から除去され得る。ＣＯＶＩＤ－１９などの疾患の予防及び治療の両方が、原因病原体の拡散を阻止し、特に、ウイルス粒子の宿主肺上皮細胞への侵入を防止することに依存するため、この手法が予防的及び治療的用途の両方を有することが理解されるであろう。
【0021】
特に好ましい実施形態において、本明細書に開示される結合模倣体は、（ａ）疎水性螺旋領域、（ｂ）少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域、（ｃ）疎水性螺旋領域をＮ末端領域に連結する第１の連結部分であって、該第１の連結部分が少なくとも１つのリジン様側鎖及び／又は１つのアルギニン様側鎖を備える、第１の連結部分、（ｄ）目的の病原体又は因子に結合するように選択された結合部分、並びに（ｅ）結合部分をＮ末端領域に連結する、好ましくは短く水溶性及びフレキシブルな連結部分である第２の連結部分、を含み得る。
【0022】
本明細書に開示される結合模倣体は、好ましくは、肺サーファクタント模倣体（及びより具体的には、肺サーファクタントタンパク質の模倣体）の好適な修飾を通じて誘導される。これらの肺サーファクタント模倣体は、最も好ましくは、ヒトＳＰ－Ｃ又はその一部の模倣体であるが、他の肺サーファクタントタンパク質（又はその一部）の模倣体も可能である。これらには、ＳＰ－Ａ、ＳＰ－Ｂ又はＳＰ－Ｄ（又はその一部）の模倣体、及び他の種、例えば、ブタバージョンのＳＰ－Ｃなどのサーファクタントタンパク質（又はその一部）の模倣体が含まれるが、これらに限定されない。これらの肺サーファクタント模倣体への修飾は、好ましくは、１つ以上の結合部分を模倣体上に（好ましくは１つ以上の好適な連結部分を介して）設置することを伴い、したがって、結合模倣体を生じる。結合部分及び連結部分は、好ましくは、基礎となる模倣体の安定性及び立体構造状態、３Ｄ構造及び一般的な機能特性を維持するように選択され、結果として、得られる結合模倣体が肺サーファクタント模倣体として機能し続ける。
【0023】
いくつかの実施形態において、結合模倣体は、脂質（例えば、コレステロールを含む）、リン脂質（例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含む）若しくは別の好適なリン脂質であるか、又はその模倣体である塩基を特徴とし得る。
【0024】
前述のように、好ましい実施形態において、本明細書に開示される結合模倣体は、好ましくは、ＳＰ－Ｃ模倣体に由来する。ＳＰ－Ｃは、３５アミノ酸長である、螺旋状の非常に疎水性のタンパク質である。これは、全ての哺乳類種の中で高度に配列保存されている。ＳＰ－Ｃは、３７Å長の螺旋領域を含有する。この螺旋領域は、脂質二重層を横断することができ、リン脂質アシル鎖の内部を会合（及び相互作用）する。加えて、天然ヒトＳＰ－ＣのＮ末端領域は、５位及び６位に２つのパルミトイル化システインを含有する。２つのパルミトイル鎖は、界面サーファクタントフィルム内のＳＰ－Ｃと関連するリン脂質との間の会合を、非常に高いレベルの圧縮で維持する上で重要な役割を果たすと考えられている。したがって、パルミトイル化システインは、除外されたサーファクタント材料の疎水性「アンカー」として機能し、膨張中にこの材料の再組み込みを補助する。これらのシステインのパルミトイル化はまた、ＳＰ－Ｃの強固なα－螺旋構造を維持する上で重要であることが示されている。
【0025】
天然のＳＰ－Ｃタンパク質の重要な生物物理学的活性、及びそれが動物由来のサーファクタントに含まれることは、肺サーファクタント組成物におけるこのタンパク質の重要な役割を強調する。残念ながら、このタンパク質の大規模な産生は、（部分的には、その高度に疎水性の性質のため）非常に困難であり、したがって、合成サーファクタント調製物へのその組み込みは実用的ではない。更に、ＳＰ－Ｃは比較的小さく、いかなる三次構造をも欠いているが、天然タンパク質及びその配列同一性類似体を扱うことが困難である。例えば、ポリバリル螺旋は、脂質の不在下で、表面活性が低下したβシート凝集体構造に自発的に変換される、β分枝側鎖を有する脂肪族残基で完全に構成されている。
【0026】
天然ＳＰ－Ｃに関連する困難（特に、その準安定な二次構造及び凝集傾向）は、ＳＰ－Ｃ模倣体の使用によって克服されている。適切なペプチド模倣物を設計する際には、ＳＰ－Ｃの主要な機能性を保持する、より管理可能なＳＰ－Ｃ類似体を生成するために不可欠な特徴を考慮すべきである。したがって、構造機能研究がＳＰ－Ｃについて行われており、これは、タンパク質の機能性を保持するために好ましくは保持される分子特徴のいくつかを明らかにしている。これらの研究は、タンパク質の極端な疎水性を保持すること、疎水性及び極性残基の縦方向に両親媒性なパターン形成を複製すること、及びその強固な螺旋状の二次構造を維持することの望ましさを強調している。
【0027】
ＳＰ－Ｃの表面活性特性の多くは、タンパク質のバリルリッチ螺旋領域によって促進されることが知られており、その長さは、ＤＰＰＣ二重層の厚さに近似する（３７Å）。ａ－螺旋構造及び全体的な疎水性は、ＳＰ－Ｃの表面活性特性を捕捉する際に正確な側鎖化学よりも重要であることがわかっており、したがって、代替的な（なおも疎水性である）側鎖構造を有するペプチド模倣物において所望のＳＰ－Ｃ分子パラメータを保存する可能性を開く。このアプローチは、ＳＰ－Ｃ類似体の生成及び取り扱いを簡素化するために利用され得る。
【0028】
ポリ－Ｎ置換グリシン（又は「ペプトイド」）は、ＳＰ－Ｃを模倣するために利用されてもよく、本明細書に開示される結合模倣体の製造での使用のための好ましいクラスの模倣体である。ペプトイドは、側鎖が構成アミノ酸のα炭素ではなくアミド窒素に結合されていることを除いて、同様の骨格構造に基づくペプチドと構造的に類似している。ペプトイドは、プロテアーゼ分解に耐性があり、側鎖のこの変更された配置の結果として、ペプチドよりも生体安定性が高い。ペプチドと比較して、ペプトイドはまた、固相合成の方法はほぼ同様であるが、合成するのに比較的単純であり、費用対効果が高い。
【0029】
ポリペプチドとは異なり、ペプトイド骨格の非置換メチレン炭素はアキラルである。更に、骨格窒素は側鎖で置換されているため、ペプトイドはまた、骨格水素結合ドナーを欠く。これにもかかわらず、α－キラルで立体的にかさばる側鎖を持つペプトイドは、極めて安定した巻かれた螺旋をとることができる。したがって、ペプトイドは、正しく機能するために螺旋構造に依存する生体活性分子（肺サーファクタントの疎水性タンパク質など）を模倣するための優れた候補である。これらの螺旋構造は、ポリプロリンＩ型螺旋と物理的に構造が類似しており、１ターンあたり約３個の残基を有し、螺旋ピッチは約６Åである。特に、ＳＰ－Ｃペプチドベースの類似体の開発で使用される同じ設計戦略の多くは、ペプトイドベースの類似体及びそれに基づく結合模倣体にも適用可能である。ペプチドベースの類似体と同様に、より強固な螺旋を含有するペプトイドベースの類似体は、よりフレキシブルな脂肪族ベースの螺旋を含有するペプトイドベースの類似体と比較して、優れたＳＰ－Ｃ様の挙動を呈する。これは、正確な側鎖化学ではなく、ＳＰ－Ｃの全体的な二次構造及び疎水性が、模倣するためにはより重要な特徴であることを示唆する。
【0030】
ＳＰ－Ｃのより強固な（芳香族側鎖ベースの）ペプトイド模倣体の優れた表面活性にもかかわらず、脂肪族ベースの模倣体は、いくつかの所望の特性を呈し、したがって、それらを、本明細書に開示される結合模倣体のいくつかの用途の前駆体として選択される材料とする。かかる特性には、動的サイクル中のより低い最大表面張力が含まれ、これは、分枝脂肪族側鎖と脂質アシル鎖との間の好ましい相互作用を示す。これらの相互作用の保存は、ＳＰ－Ｃポリバリル螺旋が典型的に保存されているという事実を考慮すると、機能的に重要であり得るが、これが単に極めて疎水性な脂質環境への適応であるか、又は機能的必要性の１つであるかは現在のところ不明である。
【0031】
前述のことを考慮して、ペプトイドベースの模倣体のセットは、本明細書に開示される結合模倣体の前駆体として機能するように生成されている。図１に示されるこれらの前駆体は、α－キラルな芳香族側鎖及びα－キラルな脂肪族側鎖の両方を組み込むことによって、ＳＰ－Ｃ模倣体の分子特徴を最適化することを意図して生成及び特徴付けられた。図２～４は、これらの前駆体の特徴のいくつかを示す。好ましくは、これらの前駆体から結合模倣体を生成するために利用される連結部分及び結合部分は、基礎をなす前駆体の特性を保存するために選択される。
【0032】
好ましい実施形態において、設計された結合模倣体は、１４残基の螺旋領域内に様々な量の芳香族及び脂肪族残基を含有する（すなわち、全芳香族、１０芳香族／４脂肪族、及び５芳香族／９脂肪族側鎖）。このアプローチは、芳香族側鎖から構造的な強固さ、及び脂肪族側鎖から側鎖生体模倣性（すなわち、バリン構造を模倣する）を得ることによって、１つの結合模倣体に２つの分子特性を付与することを可能にする。螺旋領域における脂肪族含有量を増加させると、前駆体のインビトロ表面活性が徐々に増大し、動的サイクル中の最大表面張力の低下を引き起こすことがわかっている。強固さ及び生体模倣性の範囲は、構造の強固さのための約３分の１の芳香族側鎖及び側鎖生体模倣性のための３分の２の脂肪族側鎖を螺旋領域に組み込むことによって、バランスをとり、最適化され得る。このプロセスは、芳香族側鎖又は脂肪族側鎖のいずれかのみで構成される前駆体模倣体よりも多くの用途においてより優れた表面活性を呈する前駆体模倣体のセットをもたらす。
【0033】
最も有望な結合模倣体のいくつかの表面活性を更に改善するために、２つのアルキル鎖がＮ末端領域に導入され得る。アミド連結Ｃ－１８アルキル鎖は、重要な表面活性特性を担うＳＰ－Ｃのパルミトイル鎖の構造及び疎水性を模倣し、連結点において安定である。アルキル化は、これらの結合模倣体の表面活性を更に改善し、天然のＳＰ－Ｃ含有配合物と同等のインビトロ表面活性を有するサーファクタントフィルムをもたらし得る。
【0034】
様々なペプトイド模倣体が、本明細書に開示される結合模倣体の前駆体として利用され得ることは、前述から理解されるであろう。好ましい前駆体としては、本明細書においてＣＬｅｕ３及びジ－ｐＣＬｅｕ３として示される模倣体が挙げられ、モノ－ｐＣＬｅｕ３として示される前駆体（この前駆体は、配列中の１位に１つのオクタデシル修飾を有するだけである）が特に好ましい。
【0035】
以下の非限定的な実施例は、本明細書に記載される組成物及び方法論の様々な態様を例示する。
【実施例】
【0036】
実施例１
本実施例は、本明細書に開示されるタイプの結合模倣体を作成する際に利用されるペプトイド模倣体前駆体の合成を例示する。
本実施例は、本明細書に開示されるタイプの結合模倣体を作成する際に利用されるペプトイド模倣体前駆体の合成を例示する。
【0037】
図１のペプトイドベースのＳＰ－Ｃ模倣体を、Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら［Ｒ．Ｎ．Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．Ｋｅｒｒ，Ｓ．Ｂ．Ｈ．Ｋｅｎｔ，Ｗ．Ｈ．Ｍｏｏｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４（２６），１０６４６］に記述される、２ステップのサブモノマー法に従って固体支持体（Ｒｉｎｋアミド樹脂）上で自動化４３３Ａ ＡＢＩ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）により合成した。簡潔に述べると、０．２５ｍｍｏｌのＲｉｎｋアミド樹脂（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）上で合成を行った。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２０％ピペリジンで樹脂から第１のＦｍｏｃ保護基を除去し、ＤＭＦで樹脂をすすいだ後、最初にＤＭＦ中の１．２Ｍのブロモ酢酸、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を添加して樹脂をアセチル化することにより、モノマー添加サイクルを実施した。アセチル化工程を４５分間実施し、次いで樹脂をＤＭＦで洗浄した。次に、樹脂結合ハロゲンを、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の１．０Ｍの一級アミンサブモノマーによって置換し、これを樹脂に添加し、９０分間反応させた。２段階のサイクルを、リジン様サブモノマー（ＮＬｙｓ）、アルキルサブモノマー（Ｎｏｃｄ）、及びプロリン残基の添加を除いて、ペプトイドの所望の長さ及び配列が得られるまで繰り返した。Ｂｏｃ保護ＮＬｙｓサブモノマー及びＮｏｃｄサブモノマーの置換ステップを１２０分に延長し、一方、プロリン残基の添加のために、ＰｙＢｒｏｐ活性化システムを用いた。加えて、ＮＭＰ中の溶解性が悪いため、Ｎｏｃｄサブモノマーをジクロロメタン：メタノール（１：１）中に０．８Ｍで溶解させた。プロリン添加後、以前と同様にピペリジンでＦｍｏｃ基を除去し、ペプトイドサイクルを継続した。
【0038】
実施例２
本実施例は、コロナウイルスに付着するように設計された、本明細書に開示されるタイプの結合模倣体に対する好適な結合部分の産生を例示する。
本実施例は、コロナウイルスに付着するように設計された、本明細書に開示されるタイプの結合模倣体に対する好適な結合部分の産生を例示する。
【0039】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの結合部分は、Ｖａｎｅｓｓａ Ｍｏｎｔｅｉｌ、Ｈｙｅｓｏｏ Ｋｗｏｎ、Ｐａｔｒｉｃｉａ Ｐｒａｄｏ、Ａｓｔｒｉｄ Ｈａｇｅｌｋｒｕｙｓ、Ｒｅｉｎｅｒ Ａ．Ｗｉｍｍｅｒ、Ｍａｒｔｉｎ Ｓｔａｈｌ、Ａｌｅｘａｎｄｒａ Ｌｅｏｐｏｌｄｉ、Ｅｌｅｎａ Ｇａｒｒｅｔａ、Ｃａｒｍｅｎ Ｈｕｒｔａｄｏ Ｄｅｌ Ｐｏｚｏ、Ｆｅｌｉｐｅ Ｐｒｏｓｐｅｒ、Ｊ．ｐ．Ｒｏｍｅｒｏ、Ｇｅｒａｌｄ Ｗｉｒｎｓｂｅｒｇｅｒ、Ｈａｉｂｏ Ｚｈａｎｇ、Ａｒｔｈｕｒ Ｓ．Ｓｌｕｔｓｋｙ、Ｒｙａｎ Ｃｏｎｄｅｒ、Ｎｕｒｉａ Ｍｏｎｔｓｅｒｒａｔ、Ａｌｉ Ｍｉｒａｚｉｍｉ、Ｊｏｓｅｆ Ｍ．Ｐｅｎｎｉｎｇｅｒ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ ｕｓｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ－ｇｒａｄｅ ｓｏｌｕｂｌｅ ｈｕｍａｎ ＡＣＥ２．Ｃｅｌｌに提出，２０２０ ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０２０．０４．００４に開示される方法論を使用して生成される。
【0040】
実施例３
本実施例は、コロナウイルスに好適な別の結合部分の産生を例示する。
本実施例は、コロナウイルスに好適な別の結合部分の産生を例示する。
【0041】
アミノ酸配列ＩＥＥＱＡＫＴＦＬＤＫＦＮＨＥＡＥＤＬＦＹＱＳを有する２３量体合成ポリペプチドを、自動フローペプチド合成によって調製した。ＡＣＥ２ α１螺旋配列から選択された２３残基（ＩＥＥＱＡＫＴＦＬＤＫＦＮＨＥＡＥＤＬＦＹＱＳ）は、ＭＤシミュレーション軌道に沿って低い変動を示し、スパイクタンパク質とのいくつかの重要な相互作用が観察された。これは、複数ラインの公開されたデータと一致していた。Ｒ．Ｙａｎ，Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｙ．Ｌｉ，Ｌ．Ｘｉａ，Ｙ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｑ．Ｚｈｏｕ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｂｙ ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈ ｈｕｍａｎ ＡＣＥ２．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０２０、及びＹ．Ｗａｎ，Ｊ．Ｓｈａｎｇ，Ｒ．Ｇｒａｈａｍ，Ｒ．Ｓ．Ｂａｒｉｃ，ａｎｄ Ｆ．Ｌｉ，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｆｒｏｍ Ｗｕｈａｎ：Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｄｅｃａｄｅ－ｌｏｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ＳＡＲＳ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２０２０を参照されたい。
【0042】
実施例４
本実施例は、本明細書の教示に従う、ペプトイドベースのＳＰ－Ｃ結合模倣体の産生を例示する。
本実施例は、本明細書の教示に従う、ペプトイドベースのＳＰ－Ｃ結合模倣体の産生を例示する。
【0043】
ペプトイドベースのＳＰ－Ｃ模倣体は、前述の実施例２又は３の結合剤、例えば、ＡＣＥ２ α１螺旋配列（ＩＥＥＱＡＫＴＦＬＤＫＦＮＨＥＡＥＤＬＦＹＱＳ）を、ペプトイドベースのＳＰ－Ｃ模倣体のＮ末端に、介在する短い水溶性連結配列と共に付加することによって調製され得る。この連結配列は、１～１０個のモノマー長であってもよく、ペプチド配列（例えば、フレキシブルな水溶性繰り返しアミノ酸二量体［Ｓｅｒ－Ｇｌｙ］）又はペプトイド配列（例えば、オリゴ－Ｎ－メトキシエチルグリシン（Ｎｍｅｇ）の繰り返し）のいずれかであってもよい。固相ペプチド及びペプトイド合成の制限を考えると、最大の実用的な鎖長は約３０～３２モノマーであり、好ましいペプトイドベースのＳＰ－Ｃ模倣体（例えば、ＣＬｅｕ３、モノ－ｐＣＬｅｕ３、又はジ－ｐＣＬｅｕ３）は、長さが約２２のＮ置換グリシンモノマーである。追加の５つの水溶性Ｎｍｅｇモノマーを同じ合成においてペプトイドのアミノ末端に添加してよく、続いてアジド末端化ペプトイドサブモノマーを添加してよい。このペプトイドは、合成ペプトイドの調製の分野で周知の方法を使用して、特にこれらのＳＰ－Ｃ模倣ペプトイドの調製のためのそのような方法を使用して、ＨＰＬＣ精製されてもよい。別途、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルススパイクタンパク質に緊密に結合する上記ＡＣＥ２ α１螺旋配列（ＩＥＥＱＡＫＴＦＬＤＫＦＮＨＥＡＥＤＬＦＹＱＳ）を合成してもよく（好ましくは、最終残基としてアルキン末端化ペプトイドモノマーを添加して）、このペプチドをＨＰＬＣ精製してもよい。最後に、水溶性連結部分及びアジド末端を組み込んだ精製ＳＰ－Ｃ模倣ペプトイド化合物、並びにアルキン末端を有するＡＣＥ２ α１螺旋配列（ＩＥＥＱＡＫＴＦＬＤＫＦＮＨＥＡＥＤＬＦＹＱＳ）は、好ましくは、両方とも有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ、又はＮ－メチルピロリジノン、ＮＭＰ）に溶解し、クリックケミストリーを利用して連結される。この化学反応は、アジド末端化化合物を、アルキン末端化化合物と特異的かつ高収率で反応させ得る（Ｊｅａｎ－Ｆｒａｎｃｏｉｓ Ｌｕｔｚ；Ｚｏｙａ Ｚａｒａｆｓｈａｎｉ（２００８）．「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｕｓｉｎｇ ａｚｉｄｅ－ａｌｋｙｎｅ“ｃｌｉｃｋ”ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ．６０（９）：９５８－９７０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｄｄｒ．２００８．０２．００４．ＰＭＩＤ１８４０６４９１を参照されたい）。次いで、最終コンジュゲートを再度ＨＰＬＣ精製し、その後、使用するために、純粋な形態で調製してもよい。
【0044】
様々な結合部分が本明細書に開示される組成物及び方法論で利用され得る。結合部分は、好ましくは、目的の１つ以上の病原体又は因子に結合するように選択される。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスに感染した患者の治療において、結合部分は、例えば、組換えＡＣＥ－２タンパク質などのＡＣＥ－２受容体の模倣体であってもよく、例えば、ヒト組換え可溶性ＡＣＥ２（ｈｒｓＡＣＥ２）であってもよい。しかしながら、好ましくは、結合部分は、ペプチドであり、より好ましくは、（例えば、結合選択研究を介して特定されてもよい）ペプトイドであるが、これは、かかるより小さい分子がもたらす多くの利点に起因する。
【0045】
好ましくは、結合部分は５０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有し、より好ましくは３２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。結合部分は、好ましくは５０個以下のアミノ酸配列を有するペプチドであり、より好ましくは２５個以下のアミノ酸配列を有するペプトイドである。
【0046】
様々な連結部分が本明細書に開示される組成物及び方法論で利用され得る。好ましくは、これらの連結部分は、短く、フレキシブルであり、水溶性である。いくつかの実施形態において、連結部分は、長さが１～１０個のモノマーの結合配列であってもよく、ペプチド配列又はペプトイド配列のいずれかであってもよい。可能な連結部分の特定の非限定的な例には、Ｓｅｒ－Ｇｌｙリピートペプチド、オリゴエチレングリコール（Ｑｕａｎｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから市販されている）、及びオリゴ（Ｎｍｅｇ）と呼ばれることもあるオリゴ－Ｎ－メトキシグリシンペプトイドが含まれる。
【0047】
本明細書に開示される結合模倣体は、種々の外来性サーファクタントと混合され得る。これらには、限定されないが、ＣＵＲＯＳＵＲＦ（商標）気管内懸濁液が含まれ、これは、気管内使用を意図した滅菌された非発熱性肺サーファクタントである。ＣＵＲＯＳＵＲＦ（商標）は、９９％の極性脂質（主にリン脂質）及び１％の疎水性低分子量タンパク質（サーファクタント関連タンパク質ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃ）からなる天然ブタ肺サーファクタントの抽出物である。
【0048】
これらの外来性サーファクタントには、気管内滴下を意図した無菌の非発熱性肺サーファクタントであるＩＮＦＡＳＵＲＦ（登録商標）気管内懸濁液も含まれる。ＩＮＦＡＳＵＲＦ（登録商標）は、リン脂質、中性脂質、及び疎水性サーファクタント関連タンパク質Ｂ及びＣ（ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃ）を含む、仔ウシの肺からの天然サーファクタントの抽出物である。それは、０．９％塩化ナトリウム水溶液中のカルファクタント（ｃａｌｆａｃｔａｎｔ）の懸濁液である。そのｐＨは、５．０～６．２（目標ｐＨ５．７）である。各ミリリットルのＩｎｆａｓｕｒｆは、３５ｍｇの総リン脂質（２６ｍｇのホスファチジルコリンを含有し、そのうち１６ｍｇは二飽和ホスファチジルコリン）、及び０．２６ｍｇのＳＰ－Ｂを含む０．７ｍｇのタンパク質を含む。
【0049】
これらの外来性サーファクタントには、気管内使用を意図した無菌の非発熱性肺サーファクタントであるＳＵＲＶＡＮＴＡ（登録商標）（ｂｅｒａｃｔａｎｔ）気管内懸濁液も含まれ得る。ＳＵＲＶＡＮＴＡ（登録商標）は、リン脂質、中性脂質、脂肪酸、及びサーファクタント関連タンパク質を含有する天然ウシ肺抽出物であり、パルミチン酸コルホスセリル（ジパルミトイルホスファチジルコリン）、パルミチン酸、及びトリパルミチンを添加して組成物を標準化し、天然肺サーファクタントの表面張力低下特性を模倣する。得られた組成物は、２５ｍｇ／ｍＬのリン脂質（１１．０～１５．５ｍｇ／ｍＬの二飽和ホスファチジルコリンを含む）、０．５～１．７５ｍｇ／ｍＬのトリグリセリド、１．４～３．５ｍｇ／ｍＬの遊離脂肪酸、及び１．０ｍｇ／ｍＬ未満のタンパク質を提供する。組成物を０．９％塩化ナトリウム溶液に懸濁し、加熱滅菌する。組成物のタンパク質内容物は、一般にＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃとして知られる２つの疎水性低分子量サーファクタント関連タンパク質からなる。これは、ＳＰ－Ａとして知られる親水性大分子量サーファクタント関連タンパク質を含有しない。各ｍＬのＳＵＲＶＡＮＴＡは、２５ｍｇのリン脂質を含有する。
【0050】
これらの外来性サーファクタントはまた、例えば、ヘキサデカノール及びチロキサポールを拡散剤として添加したＤＰＰＣの混合物であるパルミチン酸Ｃｏｌｆｏｓｃｅｒｉｌ（Ｅｘｏｓｕｒｆ）、ＤＰＰＣ及びＰＧの混合物であるＰｕｍａｃｔａｎｔ（人工肺拡張化合物又はＡＬＥＣ）；ＳＰ－Ｂの構造的特徴を模倣する２１アミノ酸合成ペプトイドと組み合わせたＤＰＰＣ、パルミトイル－オレオイルホスファチジルグリセロール、及びパルミチン酸からなるＫＬ－４；ＤＰＰＣ、ＰＧ、パルミチン酸及び組換えＳＰ－Ｃを含有するＶｅｎｔｉｃｕｔｅ；並びにＤＰＰＣ、ＰＯＰＧ、及びパルミチン酸を含有するＬｕｃｉｎａｃｔａｎｔなどの他の合成肺サーファクタントも含み得る。
【0051】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される結合模倣体は、ウイルス及び他の病原体に結合するように操作されていない複数の（好ましくはＳＰ－Ｃ）模倣体も含有する外来性サーファクタントにスパイクされ得る。そのような実施形態において、結合及び非結合模倣体は、所望の効果を達成するために様々な比率で存在し得る。
【0052】
本明細書に開示される結合模倣体は、ＳＰ－Ｃのペプチド類似体（例えば、Ｄｒ．Ｊａｎ Ｊｏｈａｎｓｓｏｎによって最初に実証されたように、疎水性螺旋領域への全ロイシン置換を伴う、Ｂｒｏｗｎ ＮＪ，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｊ，Ｂａｒｒｏｎ ＡＥ，“Ｂｉｏｍｉｍｉｃｒｙ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ，”Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００８，４１，１４０９－１４１７を参照されたい）、ＳＰ－Ｃのペプトイド類似体、又はハイブリッドペプチド／ペプトイド分子（好ましくは、オクタデシルアミンペプトイドモノマーを使用して、２つのチオエステル連結パルミトイル鎖を置き換える、５位及び６位に２つのペプトイド残基のみを有する）に基づき得る。
【0053】
本明細書に開示される結合模倣体は、肺での使用に特に好適であるが、それらは、体の他の部分での感染症を治療するためにも使用され得る。例えば、ＳＰ－Ｃは耳の耳管にも生じる。したがって、本明細書に開示される結合模倣体は、例えば、中耳炎、慢性化膿性中耳炎、及び外耳炎などの様々な耳感染症の治療に特に好適であり得る。かかる用途において、結合部分は、関連する病原体に合わせて調整され得る。例えば、水泳者の耳の症例の大部分は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓによる感染に起因し、多数の他のグラム陽性及びグラム陰性種がそれに続く。Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓなど）は、この状態を引き起こす最も一般的な真菌病原体である。したがって、組成物及び方法論は、これらの病原体のうちの１つ以上を標的とする１つ以上の結合部分を備えた結合模倣体（又は結合模倣体の混合物）を使用して、これらの状態を治療するために、本明細書の教示に従って使用され得る。例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの場合、結合部分は、１つ以上のラミニンの模倣体であり得る。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの場合、結合部分は、コラーゲン、フィブリノーゲン、若しくはＦｎなどの宿主ＥＣＭの１つ以上の成分の模倣体、又はフォン・ウィルブランド因子（ｖＷＦ）などの糖タンパク質の模倣体、又は免疫グロブリンの模倣体（若しくは抗体のＦｃ領域又はＢ細胞受容体のＦａｂ領域）、又は上記の１つ以上の部分の模倣体であり得る。Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓの場合、結合部分は、例えば、ムチンの１１８ｋＤａ Ｃ末端糖ペプチドの６６ｋＤａ切断産物などのムチン又はその成分の模倣体であってもよく、又は第Ｈ因子（ＦＨ）などの補体調節タンパク質又はその一部の模倣体であってもよい。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓの場合、結合部分は、フィブリノーゲンＣドメイン含有タンパク質１（ＦＩＢＣＤ１）若しくはその部分の模倣体、又はＭＡＳＰ－１、ＭＡＳＰ－３若しくはその一部分などのＭＢＬ関連セリンプロテアーゼ（ＭＡＳＰ）の模倣体であり得る。
【0054】
いくつかの用途では、抗生物質又は抗真菌剤は、本明細書に開示される結合模倣体を含有するサーファクタント配合物に添加され得る。いくつかの場合では、これらの抗生物質又は抗真菌剤は、（例えば、それらが結合模倣体質に結合されている間に病原体を不活性化することにより）結合模倣体質と相乗的に作用し得る。例えば、抗菌ペプトイド、抗菌ペプチド、及び抗生物質（例えば、トブラマイシン、オフロキサシン、又はアジスロマイシンなど）は、本明細書に開示される結合模倣体を含有するサーファクタント配合物に添加され得る。本明細書に開示される結合模倣体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙ－Ｎ－Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｇｌｙｃｉｎｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ”と題される米国特許第８，４４５，６３２号（Ｂａｒｒｏｎら）に開示されるペプトイド、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｉａｍｏｎｄ Ｇ，Ｍｏｌｃｈａｎｏｖａ Ｎ．，Ｈｅｒｌａｎ Ｃ．，Ｆｏｒｔｋｏｒｔ Ｊ．Ａ．，Ｌｉｎ Ｊ．Ｓ．，Ｆｉｇｇｉｎｓ Ｅ．，Ｂｏｐｐ Ｎ．，Ｒｙａｎ Ｌ．Ｋ．，Ｃｈｕｎｇ Ｄ．，Ａｄｃｏｃｋ Ｒ．Ｓ．，Ｓｈｅｒｍａｎ Ｍ．，Ｂａｒｒｏｎ Ａ．Ｅ．Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＳＶ－１ ａｎｄ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｂｙ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｅｐｔｏｉｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０２１ Ｍａｒ ３１；１４（４）：３０４．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｐｈ１４０４０３０４．ＰＭＩＤ：３３８０７２４８、ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ８０６６８３３に開示されるペプトイド、及びそのようなペプトイドのハロゲン化誘導体と併せて利用され得る。本明細書に開示される結合模倣体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第９，９３８，３２１号（Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍら）、米国特許第９，３１５，５４８号（Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍら）及び米国特許第８，８２８，４１３号（Ｋｉｒｓｈｅｎｂａｕｍら）に開示されるペプトイドと併せて利用され得る。本明細書に開示される結合模倣体は、Ｂａｒｒｏｎら及びＫｉｒｓｈｅｎｂａｕｍらのペプトイドのハロゲン化類似体と併せて利用されてもよい。これらのハロゲン類似体は、１つ以上のハロゲンによる、１つ以上の側鎖又は環構造におけるハロゲン置換を特徴としてもよく、好ましくはブロモ置換又はクロロ置換類似体を含む。
【0055】
本明細書に開示される組成物及び方法論の一部の用途では、結合模倣体は、エアロゾル化粉末として適用され得る。かかる粉末の製造及び適用方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｄａｎｉｈｅｒ，Ｄ．，Ｍｃｃａｉｇ，Ｌ．，Ｙｅ，Ｙ．，Ｖｅｌｄｈｕｉｚｅｎ，Ｒ．，Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．，Ｍａ，Ｙ．，＆Ｚｈｕ，Ｊ．（２０２０）“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ．”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，５８３，１１９３５９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｊｐｈａｒｍ．２０２０．１１９３５９に記載されている。
【0056】
いくつかの実施形態において、結合模倣体は、好適なサーファクタント脂質及びその類似体と併せて利用されてもよい。これらには、その全体が本明細書に組み込まれる、“Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ，Ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ’と題される米国特許第１０，５３２，０６６号（Ｖｏｅｌｋｅｒら）に開示される脂質、及びその全体が本明細書に組み込まれる、“Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ａｎｄ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ Ｗｉｔｈ Ｘｙｌｉｔｏｌ－Ｈｅａｄｇｒｏｕｐ Ｌｉｐｉｄ Ａｎａｌｏｇｓ”と題される米国特許出願公開第２０２０／０００９１６５号（Ｖｏｅｌｋｅｒ）に開示される脂質が含まれるが、これらに限定されない。
【0057】
本発明の上記の説明は例示的であり、限定することを意図しない。したがって、様々な追加、置換、及び修正が、本発明の範囲から逸脱することなく上述の実施形態に対して行われ得ることが理解されるであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して解釈されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【手続補正書】
【提出日】2023-01-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
病原体によって引き起こされた感染症に対して個体を治療するための組成物であって、前記組成物が、
（ａ）疎水性螺旋領域、
（ｂ）少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域、
（ｃ）前記疎水性螺旋領域を前記Ｎ末端領域に連結する第１の連結部分であって、前記連結部分が少なくとも１つのリジン様側鎖を備える、第１の連結部分、
（ｄ）原因因子に結合する結合部分、及び
（ｅ）前記結合部分を前記Ｎ末端領域に連結する第２の連結部分、を含み、
前記個体が、前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある、組成物。
【請求項2】
前記第２の連結部分が、前記結合部分を、前記Ｎ末端領域内のプロリン残基に連結する、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記第２の連結部分が、親水性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記Ｎ末端領域が、少なくとも１つのアルキル鎖を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記Ｎ末端領域が、少なくとも１つのＣ－１８アルキル鎖を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
前記Ｎ末端領域が、複数のＣ－１８アルキル鎖を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
物質が、ポリ－Ｎ置換グリシンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅ）１４－ＮＨ２を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項9】
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮＳｐｅＮｓｓｂ）４－ＮＳｐｅＮＳｐｅ－ＮＨ２を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項10】
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮｓｓｂＮｓｓｂ）４Ｎｓｐｅ－ＮＨ２を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項11】
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮｓｓｂＮｓｓｂ）４Ｎｓｐｅ－ＮＨ２を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項12】
病原体によって引き起こされた感染症を治療するための組成物であって、前記組成物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含み、前記組成物が、前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項13】
前記肺サーファクタント模倣体が、ＳＰ－Ｃ模倣体である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項14】
前記組成物が、第１及び第２の化合物の混合物を含み、前記第１の化合物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含み、前記第２の化合物が、前記結合部分及び連結部分を含まない前記肺サーファクタントの類似体である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
関連するアレルゲンによって引き起こされたアレルギーを治療するための組成物であって、前記組成物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記アレルゲンに結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含む、組成物。
【請求項16】
前記肺サーファクタント模倣体が、ＳＰ－Ｃ模倣体である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項17】
前記組成物が、第１及び第２の化合物の混合物を含み、前記第１の化合物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含み、前記第２の化合物が、前記結合部分及び連結部分を含まない前記肺サーファクタントの類似体である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項18】
病原体によって引き起こされた感染症に対して個体を治療するための組成物であって、前記組成物が、前記病原体に結合する結合剤を含み、前記結合剤が、前記病原体が結合する受容体のペプチド又はペプトイド模倣体であり、前記組成物が、前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項19】
前記組成物が、肺の肺サーファクタント（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｌｕｎｇ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）に結合するアンカーを更に含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
前記組成物が、前記結合剤を前記アンカーに連結する第１の連結部分を更に含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項21】
前記結合剤が、ペプチドである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項22】
前記結合剤が、ペプトイドである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項23】
前記結合剤が、アミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項24】
前記結合剤が、前記病原体が結合する細胞受容体を模倣する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項25】
前記結合剤が、前記病原体が結合する上皮細胞受容体を模倣する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項26】
前記個体への前記組成物の投与が、前記組成物を含有する粉末を生成することと、
前記個体の肺に前記粉末を適用することと、を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項27】
前記個体への前記組成物の投与が、前記組成物を含有する蒸気を生成することと、
前記蒸気を前記個体の肺に適用することと、を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項28】
前記アンカーが、疎水性螺旋領域と、
少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域と、
前記疎水性螺旋領域を前記Ｎ末端領域に連結する第２の連結部分であって、前記第２の連結部分が少なくとも１つのリジン様側鎖を備える、第２の連結部分と、を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項29】
前記結合剤を前記Ｎ末端領域に連結する第１の連結部分を更に含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項30】
前記アンカーが、親油性である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項31】
前記アンカーが、親水性頭部及び少なくとも１つの疎水性尾部を有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項32】
前記アンカーが、親水性頭部及び複数の疎水性尾部を有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項33】
前記アンカーが、化学式Ｒ１Ｒ２ＰＡ（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基である）を有する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項34】
前記アンカーが、脂質である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項35】
前記アンカーが、コレステロールである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項36】
前記アンカーが、リン脂質である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項37】
前記アンカーが、ホスファチジルコリンである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項38】
前記アンカーが、ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項39】
前記アンカーが、以下の構造：【化1】
【請求項40】
前記アンカーが、前記結合剤に共有結合される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項41】
前記アンカーが、前記結合剤にイオン結合される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項42】
前記アンカーが、少なくとも１つの脂肪酸基を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項43】
前記組成物が、ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質を更に含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項44】
前記結合剤が、疎水性部分、負に荷電した部分、及び非荷電極性部分を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項45】
前記結合剤が、（ａ）リン脂質グリセロール骨格、（ｂ）キシリトール極性頭部基、（ｃ）前記グリセロール骨格を前記キシリトール極性頭部基に連結するホスホジエステル結合、及び（ｄ）長さ１４～１８個の炭素の２つの脂肪族鎖を含む可変疎水性領域、を有する、キシリトール脂質類似体である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項46】
前記脂肪族鎖と前記リン脂質グリセロール骨格との間の結合が、Ｏ－アシル結合又はＯ－アルキル結合である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項47】
前記脂肪族鎖が、０～２個の二重結合を含有する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項48】
前記アンカーが、ポリ－Ｎ置換グリシンである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項49】
前記アンカーが、ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃからなる群から選択されるタンパク質のペプトイド模倣体である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項50】
前記病原体がコロナウイルスであり、前記結合剤がＡＣＥ－２受容体の模倣体である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項51】
前記病原体がコロナウイルスであり、前記結合剤が組換えＡＣＥ－２タンパク質である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項52】
前記病原体が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａであり、前記結合剤が、ラミニンの少なくとも１つの部分の模倣体である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項53】
前記病原体が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓであり、前記結合剤が、コラーゲン、フィブリノーゲン、Ｆｎ、糖タンパク質、及び免疫グロブリンからなる群から選択される少なくとも１つの材料の少なくとも１つの部分の模倣体である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項54】
前記病原体が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓであり、前記結合剤が、ムチンの少なくとも１つの部分の模倣体である、請求項１８に記載の組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0057】
本発明の上記の説明は例示的であり、限定することを意図しない。したがって、様々な追加、置換、及び修正が、本発明の範囲から逸脱することなく上述の実施形態に対して行われ得ることが理解されるであろう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して解釈されるべきである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
項目Ａ１．
病原体によって引き起こされた感染症に対して個体を治療するための方法であって、
前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に、少なくとも１つの組成物の量を投与することであって、前記組成物の前記量が前記感染症を阻害するのに有効であり、前記組成物が、
（ａ）疎水性螺旋領域、
（ｂ）少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域、
（ｃ）前記疎水性螺旋領域を前記Ｎ末端領域に連結する第１の連結部分であって、前記連結部分が少なくとも１つのリジン様側鎖を備える、第１の連結部分、
（ｄ）原因因子に結合する結合部分、及び
（ｅ）前記結合部分を前記Ｎ末端領域に連結する第２の連結部分、を含む、投与することを含む、方法。
項目Ａ２．
前記第２の連結部分が、前記結合部分を、前記Ｎ末端領域内のプロリン残基に連結する、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ３．
前記第２の連結部分が、親水性である、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ４．
前記Ｎ末端領域が、少なくとも１つのアルキル鎖を含む、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ５．
前記Ｎ末端領域が、少なくとも１つのＣ－１８アルキル鎖を含む、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ６．
前記Ｎ末端領域が、複数のＣ－１８アルキル鎖を含む、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ７．
物質が、ポリ－Ｎ置換グリシンである、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ８．
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅ） １４ －ＮＨ ２ を有する、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ９．
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮＳｐｅＮｓｓｂ） ４ －ＮＳｐｅＮＳｐｅ－ＮＨ ２ を有する、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ１０．
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮｓｓｂＮｓｓｂ） ４ Ｎｓｐｅ－ＮＨ ２ を有する、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ１１．
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮｓｓｂＮｓｓｂ） ４ Ｎｓｐｅ－ＮＨ ２ を有する、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ｂ１．
病原体によって引き起こされた感染症を治療するための方法であって、
前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に、少なくとも１つの組成物の量を投与することであって、前記組成物の前記量が前記感染症を阻害するのに有効であり、前記組成物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含む、投与することを含む、方法。
項目Ｂ２．
前記肺サーファクタント模倣体が、ＳＰ－Ｃ模倣体である、項目Ｂ１に記載の方法。
項目Ｂ３．
前記組成物が、第１及び第２の化合物の混合物を含み、前記第１の化合物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含み、前記第２の化合物が、前記結合部分及び連結部分を含まない前記肺サーファクタントの類似体である、項目Ｂ２に記載の方法。
項目Ｃ１．
関連するアレルゲンによって引き起こされたアレルギーを治療するための方法であって、
前記アレルギーを有する個体に、少なくとも１つの組成物の量を投与することであって、前記組成物の前記量が、前記アレルギーを阻害するのに有効であり、前記組成物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記アレルゲンに結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含む、投与することを含む、方法。
項目Ｃ２．
前記肺サーファクタント模倣体が、ＳＰ－Ｃ模倣体である、項目Ｃ１に記載の方法。
項目Ｃ３．
前記組成物が、第１及び第２の化合物の混合物を含み、前記第１の化合物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含み、前記第２の化合物が、前記結合部分及び連結部分を含まない前記肺サーファクタントの類似体である、項目Ｃ２に記載の方法。
項目Ｄ１．
病原体によって引き起こされた感染症に対して個体を治療するための方法であって、
前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に、薬学的有効量の少なくとも１つの組成物を投与することであって、前記組成物の前記量が、前記感染症を阻害するのに有効であり、前記組成物が、前記病原体に結合する結合剤を含み、前記結合剤が、前記病原体が結合する受容体のペプチド又はペプトイド模倣体である、投与することを含む、方法。
項目Ｄ２．
前記組成物が、
肺の肺サーファクタント（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｌｕｎｇ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）に結合するアンカーを更に含む、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３．
前記組成物が、
前記結合剤を前記アンカーに連結する第１の連結部分を更に含む、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ４．
前記結合剤が、ペプチドである、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ５．
前記結合剤が、ペプトイドである、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ６．
前記結合剤が、アミノ酸配列を含む、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ７．
前記結合剤が、前記病原体が結合する細胞受容体を模倣する、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ８．
前記結合剤が、前記病原体が結合する上皮細胞受容体を模倣する、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ９．
前記組成物を前記個体に投与することが、
前記組成物を含有する粉末を生成することと、
前記個体の肺に前記粉末を適用することと、を含む、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ１０．
前記組成物を前記個体に投与することが、
前記組成物を含有する蒸気を生成することと、
前記蒸気を前記個体の肺に適用することと、を含む、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ１１．
前記アンカーが、
疎水性螺旋領域と、
少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域と、
前記疎水性螺旋領域を前記Ｎ末端領域に連結する第２の連結部分であって、前記第２の連結部分が少なくとも１つのリジン様側鎖を備える、第２の連結部分と、を含む、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１２．
前記結合剤を前記Ｎ末端領域に連結する第１の連結部分を更に含む、項目Ｄ１１に記載の方法。
項目Ｄ１３．
前記アンカーが、親油性である、項目Ｄ１１に記載の方法。
項目Ｄ１４．
前記アンカーが、親水性頭部及び少なくとも１つの疎水性尾部を有する、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１５．
前記アンカーが、親水性頭部及び複数の疎水性尾部を有する、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１６．
前記アンカーが、化学式Ｒ １ Ｒ ２ ＰＡ
（式中、Ｒ １ 及びＲ ２ はアルキル基である）を有する、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１７．
前記アンカーが、脂質である、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１８．
前記アンカーが、コレステロールである、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１９．
前記アンカーが、リン脂質である、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ２０．
前記アンカーが、ホスファチジルコリンである、項目Ｄ１９に記載の方法。
項目Ｄ２１．
前記アンカーが、ジパルミトイルホスファチジルコリンである、項目Ｄ１９に記載の方法。
項目Ｄ２２．
前記アンカーが、以下の構造：
を有する、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ２３．
前記アンカーが、前記結合剤に共有結合される、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ２４．
前記アンカーが、前記結合剤にイオン結合される、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ２５．
前記アンカーが、少なくとも１つの脂肪酸基を含む、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ２６．
前記組成物が、ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質を更に含む、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ２７．
前記結合剤が、疎水性部分、負に荷電した部分、及び非荷電極性部分を有する、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ２８．
前記結合剤が、（ａ）リン脂質グリセロール骨格、（ｂ）キシリトール極性頭部基、（ｃ）前記グリセロール骨格を前記キシリトール極性頭部基に連結するホスホジエステル結合、及び（ｄ）長さ１４～１８個の炭素の２つの脂肪族鎖を含む可変疎水性領域、を有する、キシリトール脂質類似体である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ２９．
前記脂肪族鎖と前記リン脂質グリセロール骨格との間の結合が、Ｏ－アシル結合又はＯ－アルキル結合である、項目ｄＤ２８に記載の方法。
項目Ｄ３０．
前記脂肪族鎖が、０～２個の二重結合を含有する、項目Ｄ２９に記載の方法。
項目Ｄ３１．
前記アンカーが、ポリ－Ｎ置換グリシンである、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３２．
前記アンカーが、ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃからなる群から選択されるタンパク質のペプトイド模倣体である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３３．
前記病原体がコロナウイルスであり、前記結合剤がＡＣＥ－２受容体の模倣体である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３４．
前記病原体がコロナウイルスであり、前記結合剤が組換えＡＣＥ－２タンパク質である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３５．
前記病原体が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａであり、前記結合剤が、ラミニンの少なくとも１つの部分の模倣体である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３６．
前記病原体が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓであり、前記結合剤が、コラーゲン、フィブリノーゲン、Ｆｎ、糖タンパク質、及び免疫グロブリンからなる群から選択される少なくとも１つの材料の少なくとも１つの部分の模倣体である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３７．
前記病原体が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓであり、前記結合剤が、ムチンの少なくとも１つの部分の模倣体である、項目Ｄ１に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
項目Ａ１．
病原体によって引き起こされた感染症に対して個体を治療するための方法であって、
前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に、少なくとも１つの組成物の量を投与することであって、前記組成物の前記量が前記感染症を阻害するのに有効であり、前記組成物が、
（ａ）疎水性螺旋領域、
（ｂ）少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域、
（ｃ）前記疎水性螺旋領域を前記Ｎ末端領域に連結する第１の連結部分であって、前記連結部分が少なくとも１つのリジン様側鎖を備える、第１の連結部分、
（ｄ）原因因子に結合する結合部分、及び
（ｅ）前記結合部分を前記Ｎ末端領域に連結する第２の連結部分、を含む、投与することを含む、方法。
項目Ａ２．
前記第２の連結部分が、前記結合部分を、前記Ｎ末端領域内のプロリン残基に連結する、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ３．
前記第２の連結部分が、親水性である、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ４．
前記Ｎ末端領域が、少なくとも１つのアルキル鎖を含む、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ５．
前記Ｎ末端領域が、少なくとも１つのＣ－１８アルキル鎖を含む、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ６．
前記Ｎ末端領域が、複数のＣ－１８アルキル鎖を含む、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ７．
物質が、ポリ－Ｎ置換グリシンである、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ８．
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅ） １４ －ＮＨ ２ を有する、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ９．
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮＳｐｅＮｓｓｂ） ４ －ＮＳｐｅＮＳｐｅ－ＮＨ ２ を有する、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ１０．
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮｓｓｂＮｓｓｂ） ４ Ｎｓｐｅ－ＮＨ ２ を有する、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ａ１１．
物質が、式Ｈ－ＮｐｍＮｐｍ（Ｐｒｏ－Ｌ－Ａ）ＮＶａｌＮｐｍＮＬｅｕＮＬｙｓＮＬｙｓ（ＮＳｐｅＮｓｓｂＮｓｓｂ） ４ Ｎｓｐｅ－ＮＨ ２ を有する、項目Ａ１に記載の方法。
項目Ｂ１．
病原体によって引き起こされた感染症を治療するための方法であって、
前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に、少なくとも１つの組成物の量を投与することであって、前記組成物の前記量が前記感染症を阻害するのに有効であり、前記組成物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含む、投与することを含む、方法。
項目Ｂ２．
前記肺サーファクタント模倣体が、ＳＰ－Ｃ模倣体である、項目Ｂ１に記載の方法。
項目Ｂ３．
前記組成物が、第１及び第２の化合物の混合物を含み、前記第１の化合物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含み、前記第２の化合物が、前記結合部分及び連結部分を含まない前記肺サーファクタントの類似体である、項目Ｂ２に記載の方法。
項目Ｃ１．
関連するアレルゲンによって引き起こされたアレルギーを治療するための方法であって、
前記アレルギーを有する個体に、少なくとも１つの組成物の量を投与することであって、前記組成物の前記量が、前記アレルギーを阻害するのに有効であり、前記組成物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記アレルゲンに結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含む、投与することを含む、方法。
項目Ｃ２．
前記肺サーファクタント模倣体が、ＳＰ－Ｃ模倣体である、項目Ｃ１に記載の方法。
項目Ｃ３．
前記組成物が、第１及び第２の化合物の混合物を含み、前記第１の化合物が、（ａ）ペプトイド骨格を有する肺サーファクタント模倣体、（ｂ）前記病原体に結合する結合部分、及び（ｃ）前記結合部分を前記肺サーファクタント模倣体に連結する連結部分を含み、前記第２の化合物が、前記結合部分及び連結部分を含まない前記肺サーファクタントの類似体である、項目Ｃ２に記載の方法。
項目Ｄ１．
病原体によって引き起こされた感染症に対して個体を治療するための方法であって、
前記感染症を有するか、又は前記感染症を発症するリスクがある個体に、薬学的有効量の少なくとも１つの組成物を投与することであって、前記組成物の前記量が、前記感染症を阻害するのに有効であり、前記組成物が、前記病原体に結合する結合剤を含み、前記結合剤が、前記病原体が結合する受容体のペプチド又はペプトイド模倣体である、投与することを含む、方法。
項目Ｄ２．
前記組成物が、
肺の肺サーファクタント（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｌｕｎｇ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）に結合するアンカーを更に含む、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３．
前記組成物が、
前記結合剤を前記アンカーに連結する第１の連結部分を更に含む、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ４．
前記結合剤が、ペプチドである、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ５．
前記結合剤が、ペプトイドである、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ６．
前記結合剤が、アミノ酸配列を含む、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ７．
前記結合剤が、前記病原体が結合する細胞受容体を模倣する、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ８．
前記結合剤が、前記病原体が結合する上皮細胞受容体を模倣する、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ９．
前記組成物を前記個体に投与することが、
前記組成物を含有する粉末を生成することと、
前記個体の肺に前記粉末を適用することと、を含む、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ１０．
前記組成物を前記個体に投与することが、
前記組成物を含有する蒸気を生成することと、
前記蒸気を前記個体の肺に適用することと、を含む、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ１１．
前記アンカーが、
疎水性螺旋領域と、
少なくとも１つのプロリン残基を含むＮ末端領域と、
前記疎水性螺旋領域を前記Ｎ末端領域に連結する第２の連結部分であって、前記第２の連結部分が少なくとも１つのリジン様側鎖を備える、第２の連結部分と、を含む、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１２．
前記結合剤を前記Ｎ末端領域に連結する第１の連結部分を更に含む、項目Ｄ１１に記載の方法。
項目Ｄ１３．
前記アンカーが、親油性である、項目Ｄ１１に記載の方法。
項目Ｄ１４．
前記アンカーが、親水性頭部及び少なくとも１つの疎水性尾部を有する、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１５．
前記アンカーが、親水性頭部及び複数の疎水性尾部を有する、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１６．
前記アンカーが、化学式Ｒ １ Ｒ ２ ＰＡ
（式中、Ｒ １ 及びＲ ２ はアルキル基である）を有する、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１７．
前記アンカーが、脂質である、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１８．
前記アンカーが、コレステロールである、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ１９．
前記アンカーが、リン脂質である、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ２０．
前記アンカーが、ホスファチジルコリンである、項目Ｄ１９に記載の方法。
項目Ｄ２１．
前記アンカーが、ジパルミトイルホスファチジルコリンである、項目Ｄ１９に記載の方法。
項目Ｄ２２．
前記アンカーが、以下の構造：
【化1】
を有する、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ２３．
前記アンカーが、前記結合剤に共有結合される、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ２４．
前記アンカーが、前記結合剤にイオン結合される、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ２５．
前記アンカーが、少なくとも１つの脂肪酸基を含む、項目Ｄ２に記載の方法。
項目Ｄ２６．
前記組成物が、ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質を更に含む、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ２７．
前記結合剤が、疎水性部分、負に荷電した部分、及び非荷電極性部分を有する、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ２８．
前記結合剤が、（ａ）リン脂質グリセロール骨格、（ｂ）キシリトール極性頭部基、（ｃ）前記グリセロール骨格を前記キシリトール極性頭部基に連結するホスホジエステル結合、及び（ｄ）長さ１４～１８個の炭素の２つの脂肪族鎖を含む可変疎水性領域、を有する、キシリトール脂質類似体である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ２９．
前記脂肪族鎖と前記リン脂質グリセロール骨格との間の結合が、Ｏ－アシル結合又はＯ－アルキル結合である、項目ｄＤ２８に記載の方法。
項目Ｄ３０．
前記脂肪族鎖が、０～２個の二重結合を含有する、項目Ｄ２９に記載の方法。
項目Ｄ３１．
前記アンカーが、ポリ－Ｎ置換グリシンである、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３２．
前記アンカーが、ＳＰ－Ｂ及びＳＰ－Ｃからなる群から選択されるタンパク質のペプトイド模倣体である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３３．
前記病原体がコロナウイルスであり、前記結合剤がＡＣＥ－２受容体の模倣体である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３４．
前記病原体がコロナウイルスであり、前記結合剤が組換えＡＣＥ－２タンパク質である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３５．
前記病原体が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａであり、前記結合剤が、ラミニンの少なくとも１つの部分の模倣体である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３６．
前記病原体が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓであり、前記結合剤が、コラーゲン、フィブリノーゲン、Ｆｎ、糖タンパク質、及び免疫グロブリンからなる群から選択される少なくとも１つの材料の少なくとも１つの部分の模倣体である、項目Ｄ１に記載の方法。
項目Ｄ３７．
前記病原体が、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓであり、前記結合剤が、ムチンの少なくとも１つの部分の模倣体である、項目Ｄ１に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】2023-02-17
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0041】
アミノ酸配列ＩＥＥＱＡＫＴＦＬＤＫＦＮＨＥＡＥＤＬＦＹＱＳ（配列番号１）を有する２３量体合成ポリペプチドを、自動フローペプチド合成によって調製した。ＡＣＥ２ α１螺旋配列から選択された２３残基（ＩＥＥＱＡＫＴＦＬＤＫＦＮＨＥＡＥＤＬＦＹＱＳ（配列番号１））は、ＭＤシミュレーション軌道に沿って低い変動を示し、スパイクタンパク質とのいくつかの重要な相互作用が観察された。これは、複数ラインの公開されたデータと一致していた。Ｒ．Ｙａｎ，Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｙ．Ｌｉ，Ｌ．Ｘｉａ，Ｙ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｑ．Ｚｈｏｕ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｂｙ ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈ ｈｕｍａｎ ＡＣＥ２．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０２０、及びＹ．Ｗａｎ，Ｊ．Ｓｈａｎｇ，Ｒ．Ｇｒａｈａｍ，Ｒ．Ｓ．Ｂａｒｉｃ，ａｎｄ Ｆ．Ｌｉ，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｆｒｏｍ Ｗｕｈａｎ：Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｄｅｃａｄｅ－ｌｏｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ＳＡＲＳ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２０２０を参照されたい。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0043】
ペプトイドベースのＳＰ－Ｃ模倣体は、前述の実施例２又は３の結合剤、例えば、ＡＣＥ２ α１螺旋配列（ＩＥＥＱＡＫＴＦＬＤＫＦＮＨＥＡＥＤＬＦＹＱＳ（配列番号１））を、ペプトイドベースのＳＰ－Ｃ模倣体のＮ末端に、介在する短い水溶性連結配列と共に付加することによって調製され得る。この連結配列は、１～１０個のモノマー長であってもよく、ペプチド配列（例えば、フレキシブルな水溶性繰り返しアミノ酸二量体［Ｓｅｒ－Ｇｌｙ］）又はペプトイド配列（例えば、オリゴ－Ｎ－メトキシエチルグリシン（Ｎｍｅｇ）の繰り返し）のいずれかであってもよい。固相ペプチド及びペプトイド合成の制限を考えると、最大の実用的な鎖長は約３０～３２モノマーであり、好ましいペプトイドベースのＳＰ－Ｃ模倣体（例えば、ＣＬｅｕ３、モノ－ｐＣＬｅｕ３、又はジ－ｐＣＬｅｕ３）は、長さが約２２のＮ置換グリシンモノマーである。追加の５つの水溶性Ｎｍｅｇモノマーを同じ合成においてペプトイドのアミノ末端に添加してよく、続いてアジド末端化ペプトイドサブモノマーを添加してよい。このペプトイドは、合成ペプトイドの調製の分野で周知の方法を使用して、特にこれらのＳＰ－Ｃ模倣ペプトイドの調製のためのそのような方法を使用して、ＨＰＬＣ精製されてもよい。別途、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルススパイクタンパク質に緊密に結合する上記ＡＣＥ２ α１螺旋配列（ＩＥＥＱＡＫＴＦＬＤＫＦＮＨＥＡＥＤＬＦＹＱＳ（配列番号１））を合成してもよく（好ましくは、最終残基としてアルキン末端化ペプトイドモノマーを添加して）、このペプチドをＨＰＬＣ精製してもよい。最後に、水溶性連結部分及びアジド末端を組み込んだ精製ＳＰ－Ｃ模倣ペプトイド化合物、並びにアルキン末端を有するＡＣＥ２ α１螺旋配列（ＩＥＥＱＡＫＴＦＬＤＫＦＮＨＥＡＥＤＬＦＹＱＳ（配列番号１））は、好ましくは、両方とも有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ、又はＮ－メチルピロリジノン、ＮＭＰ）に溶解し、クリックケミストリーを利用して連結される。この化学反応は、アジド末端化化合物を、アルキン末端化化合物と特異的かつ高収率で反応させ得る（Ｊｅａｎ－Ｆｒａｎｃｏｉｓ Ｌｕｔｚ；Ｚｏｙａ Ｚａｒａｆｓｈａｎｉ（２００８）．「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｕｓｉｎｇ ａｚｉｄｅ－ａｌｋｙｎｅ“ｃｌｉｃｋ”ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ．６０（９）：９５８－９７０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｄｄｒ．２００８．０２．００４．ＰＭＩＤ１８４０６４９１を参照されたい）。次いで、最終コンジュゲートを再度ＨＰＬＣ精製し、その後、使用するために、純粋な形態で調製してもよい。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
【国際調査報告】