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特表2023-524504ソルビトールデヒドロゲナーゼ欠乏症を処置するためのアルドースレダクターゼ阻害剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-12
(54)【発明の名称】ソルビトールデヒドロゲナーゼ欠乏症を処置するためのアルドースレダクターゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230605BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20230605BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230605BHJP
A61P 27/12 20060101ALI20230605BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230605BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20230605BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230605BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230605BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20230605BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230605BHJP
A61K 31/502 20060101ALI20230605BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20230605BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20230605BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P3/00
A61P43/00 111
A61P27/12
A61P25/00
A61P9/04
A61P13/12
A61P9/10
A61P7/00
A61P3/10
A61K31/502
A61K31/426
A61K31/5025
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022566358
(86)(22)【出願日】2021-04-27
(85)【翻訳文提出日】2022-12-21
(86)【国際出願番号】 US2021029286
(87)【国際公開番号】W WO2021222165
(87)【国際公開日】2021-11-04
(31)【優先権主張番号】63/019,186
(32)【優先日】2020-05-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/019,738
(32)【優先日】2020-05-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520032826
【氏名又は名称】アプライド セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】シェンデルマン， ショーシャナ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA01
4C084ZA33
4C084ZA37
4C084ZA51
4C084ZA81
4C084ZC20
4C084ZC21
4C084ZC35
4C084ZC41
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC82
4C086BC84
4C086CB09
4C086CB26
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA33
4C086ZA37
4C086ZA51
4C086ZA81
4C086ZC20
4C086ZC21
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
本開示は、アルドースレダクターゼ阻害剤を使用する、ＳＤＨ欠乏症、遺伝性ニューロパチーなどの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害のための方法に関する。本開示はまた、ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症を有する対象におけるソルビトール蓄積を低下させる方法であって、治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害の処置に使用するための、アルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項2】
前記処置によりソルビトール蓄積が低下する、請求項１に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項3】
前記障害が、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害である、請求項１または２に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項4】
前記障害が、遺伝性ＳＤＨ欠乏症である、請求項１または２に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項5】
前記障害が、白内障、ニューロパチー、網膜症、心筋症、腎症、細小血管合併症、アテローム性動脈硬化および他の心血管系の合併症、アルブミン尿および糖尿病からなる群から選択される、臨床的特徴または合併症を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項6】
前記障害が、遺伝性ニューロパチーである、請求項１～５のいずれか一項に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項7】
前記遺伝性ニューロパチーが、ＳＤＨ欠乏症に関連する、請求項６に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項8】
前記遺伝性ニューロパチーが、シャルコー－マリー－トゥース病（ＣＭＴ）である、請求項６または７に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項9】
前記ＣＭＴがＣＭＴ－２である、請求項６または７に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項10】
前記ＣＭＴ－２が、遠位遺伝性運動ニューロパチー（neuronopathy）（ｄＨＭＮ）である、請求項９に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項11】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物またはその塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項12】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、ゾポルレスタットもしくはその塩、またはエパルレスタットもしくはその塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項13】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物またはその塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項14】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、以下のもの【化81】
【請求項15】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項16】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、以下のもの【化82】
【請求項17】
前記疾患または障害が、ヒトにおけるものである、請求項１～１６のいずれか一項に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項18】
前記ヒトが糖尿病を有する、請求項１７に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項19】
ヒトが、糖尿病の合併症を有する、請求項１８に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項20】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、化合物Ａまたはその塩である、前記請求項のいずれか一項に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項21】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、化合物Ｂまたはその塩である、前記請求項のいずれか一項に記載のアルドースレダクターゼ阻害剤。
【請求項22】
対象における、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項23】
前記有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤が、前記対象におけるソルビトール蓄積を低下させるのに十分である、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記遺伝性障害が、ソルビトールの代謝を改変する、またはソルビトールの過剰生成を引き起こす障害である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項25】
前記障害が、遺伝性ＳＤＨ欠乏症である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項26】
前記障害が、白内障、ニューロパチー、網膜症、心筋症、腎症、細小血管合併症、アテローム性動脈硬化および他の心血管系の合併症、アルブミン尿および糖尿病からなる群から選択される、臨床的特徴または合併症を含む、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記障害が、遺伝性ニューロパチーである、請求項２２に記載の方法。
【請求項28】
前記遺伝性ニューロパチーが、ＳＤＨ欠乏症に関連する、またはこれによって引き起こされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記遺伝性ニューロパチーが、シャルコー－マリー－トゥース病（ＣＭＴ）である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項30】
前記シャルコー－マリー－トゥースニューロパチータイプ２（ＣＭＴ－２）である、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項31】
前記ＣＭＴ－２が、遠位遺伝性運動ニューロパチー（ｄＨＭＮ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物またはその塩である、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、ゾポルレスタットもしくはその塩、またはエパルレスタットもしくはその塩である、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物またはその塩である、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、以下のもの【化83】
【請求項36】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、以下のもの【化84】
【請求項38】
前記対象がヒトである、請求項２２～１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
それを必要とする前記対象が糖尿病を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
それを必要とする前記対象が、糖尿病の合併症を有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、化合物Ａまたはその塩である、請求項２２～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記アルドースレダクターゼ阻害剤が、化合物Ｂまたはその塩である、請求項２２～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症を処置するための、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）の使用。
【請求項44】
ソルビトールの代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害を処置するための、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）の使用。
【請求項45】
遺伝性ニューロパチーを処置するための、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）の使用。
【請求項46】
ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症を処置する医薬の製造に使用するための、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）。
【請求項47】
ソルビトールの代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害を処置する医薬の製造に使用するための、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）。
【請求項48】
遺伝性ニューロパチーを処置する医薬の製造に使用するための、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）。
【請求項49】
活性成分としてアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）を投与することを含む、ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症を処置するための、医薬組成物。
【請求項50】
活性成分としてアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）を投与することを含む、ソルビトールの代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害を処置するための、医薬組成物。
【請求項51】
活性成分としてアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）を投与することを含む、遺伝性ニューロパチーを処置するための、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、それらの両方の全内容が、参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年５月１日出願の米国特許出願第６３／０１９，１８６号、および２０２０年５月４日出願の米国特許出願第６３／０１９，７３８号の利益を主張する。
本出願は、それらの両方の全内容が、参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年５月１日出願の米国特許出願第６３／０１９，１８６号、および２０２０年５月４日出願の米国特許出願第６３／０１９，７３８号の利益を主張する。
【背景技術】
【0002】
背景
ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）は、中鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼタンパク質ファミリーのメンバーであり、グルコース代謝のポリオール経路の第２の酵素である。この経路では、細胞中のグルコース濃度が高くなり過ぎると、アルドースレダクターゼ（ＡＲ）は、補因子としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）を使用して、グルコースをソルビトールへと還元する。次に、ソルビトールは、補因子としてのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を使用するソルビトールデヒドロゲナーゼによって、フルクトースに酸化される（Tang et al., (2012), Frontiers in Pharmacology, 3;87）。ＳＤＨは、ほとんどすべての哺乳動物組織において発現される。
ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）は、中鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼタンパク質ファミリーのメンバーであり、グルコース代謝のポリオール経路の第２の酵素である。この経路では、細胞中のグルコース濃度が高くなり過ぎると、アルドースレダクターゼ（ＡＲ）は、補因子としてニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）を使用して、グルコースをソルビトールへと還元する。次に、ソルビトールは、補因子としてのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）を使用するソルビトールデヒドロゲナーゼによって、フルクトースに酸化される（Tang et al., (2012), Frontiers in Pharmacology, 3;87）。ＳＤＨは、ほとんどすべての哺乳動物組織において発現される。
【0003】
ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症、およびソルビタール代謝に関与する酵素の他の遺伝性欠乏またはソルビタールレベルを上昇させる遺伝性状態は、とりわけ、眼、中枢神経系および腎臓への損傷を特徴とする。ＳＤＨ欠乏症とは、酵素の欠乏のために、ソルビトールをフルクトースに分解することができないことを特徴とする遺伝性状態である。ソルビトールは、性質が高度に親水性のアルコールであり、容易に細胞膜を通過して拡散せず、したがって、細胞内に蓄積する。
【0004】
ＳＤＨ欠乏症の臨床的な作用は、浸透圧による膨潤、膜透過性の変化およびまた酸化ストレスをもたらすソルビトールの蓄積に起因しており、それによって、組織が損傷する。同文献。実際に、ソルビトールの過剰形成は、眼、中枢神経系および腎臓への損傷にリンクしている。同文献。例えば、アルドースレダクターゼ活性の上昇による細胞内ソルビトールの蓄積は、白内障、網膜症、腎症およびニューロパチーなどの糖尿病の様々な二次合併症の発症に関与している。
ソルビトール蓄積に関連する合併症は、現在では、治癒法が存在しない。したがって、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害およびまたは代謝障害の処置および／または管理のための方法が必要であることが認識されているが、満たされていない。
ソルビトール蓄積に関連する合併症は、現在では、治癒法が存在しない。したがって、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害およびまたは代謝障害の処置および／または管理のための方法が必要であることが認識されているが、満たされていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Tang et al., (2012), Frontiers in Pharmacology, 3;87
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
概要
本開示は、ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症、アルドースレダクターゼ活性の上昇、フルクトキナーゼ欠乏症などの、ソルビトールの代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害およびまたは代謝障害を処置する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に治療有効量のアルドースレダクターゼ（ＡＲ）阻害剤を投与することを含む。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、ＡＲの阻害は、網膜、坐骨神経、脊髄、肝臓および腎臓などの組織における、ソルビトールの蓄積を低下させることができると考えられる。
本開示は、ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症、アルドースレダクターゼ活性の上昇、フルクトキナーゼ欠乏症などの、ソルビトールの代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害およびまたは代謝障害を処置する方法に関する。本方法は、それを必要とする対象に治療有効量のアルドースレダクターゼ（ＡＲ）阻害剤を投与することを含む。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、ＡＲの阻害は、網膜、坐骨神経、脊髄、肝臓および腎臓などの組織における、ソルビトールの蓄積を低下させることができると考えられる。
【0007】
本開示はまた、ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症を有する対象におけるソルビトール蓄積を低下させる方法であって、治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
【0008】
一部の実施形態では、本開示は、遺伝性障害を有する対象におけるソルビトール蓄積を低下させる方法であって、治療有効量のアルドースレダクターゼ阻害剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
【0009】
遺伝性障害は、ソルビトールの代謝を改変する、またはソルビトールの過剰生成を引き起こす任意の障害である。
【0010】
本開示はまた、シャルコー－マリー－トゥースニューロパチータイプ１（ＣＭＴ１）、脱髄性末梢ニューロパチー、またはシャルコー－マリー－トゥースニューロパチータイプ２（ＣＭＴ２）、軸索性（非脱髄性）末梢ニューロパチーを含むシャルコー－マリー－トゥース病（ＣＭＴ）などの、遺伝性ニューロパチーを処置する方法に関する。一部の態様では、ＣＭＴ２は、遠位遺伝性運動ニューロパチー（ｄＨＭＮ）である。
【0011】
例では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。例では、本方法は、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物を投与することを含む。一部の態様では、投与されるＡＲ阻害剤は、ポナルレスタット（ponalrestat）、エパルレスタット、ソルビニルもしくはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ－１３８、ＣＴ－１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ－ＡＲ１８、ＡＤ－５４６７、Ｍ－７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル（statil）、ベルベリンまたはＳＰＲ－２１０ではない。例では、本方法は、エパルレスタットの投与を除外する。
【0012】
他の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症を処置する方法であって、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物などのＡＲ阻害剤および薬学的に許容される担体を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【0013】
他の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症を処置する方法であって、治療有効量の
（ａ）式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物および薬学的に許容される担体、ならびに
（ｂ）アルポナルレスタット（alponalrestat）、エパルレスタット、ソルビニルもしくはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ－１３８、ＣＴ－１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ－ＡＲ１８、ＡＤ－５４６７、Ｍ－７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリンまたはＳＰＲ－２１０のうちの１つまたは複数
を投与することを含む、方法に関する。
（ａ）式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物および薬学的に許容される担体、ならびに
（ｂ）アルポナルレスタット（alponalrestat）、エパルレスタット、ソルビニルもしくはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ－１３８、ＣＴ－１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ－ＡＲ１８、ＡＤ－５４６７、Ｍ－７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリンまたはＳＰＲ－２１０のうちの１つまたは複数
を投与することを含む、方法に関する。
【0014】
他の実施形態では、本開示は、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害の処置におけるＡＲ阻害剤の使用に関する。
【0015】
他の実施形態では、本開示は、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置する医薬を製造するための、ＡＲ阻害剤の使用に関する。
【0016】
本開示はまた、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置するための、ＡＲ阻害剤（例えば、ゾポルレスタット、エパルレスタット、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物）の使用に関する。
【0017】
本開示はまた、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置する医薬を製造するための、ＡＲ阻害剤（例えば、ゾポルレスタット、エパルレスタット、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物）に関する。
【0018】
本開示はまた、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置するための、ＡＲ阻害剤（例えば、ゾポルレスタット、エパルレスタット、式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物）を活性成分として含有する医薬製剤に関する。
【0019】
さらに別の態様では、本開示は、糖尿病、糖尿病に起因する合併症などの他の様々な障害の処置であって、ソルビトールの過剰形成が糖尿病合併症の発生および進行に直接リンクしている、処置に関する。このような障害は、以下に限定されないが、「糖」白内障、高血糖症、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症などを含むことができる。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、糖尿病対象における高いグルコースレベルは、ポリオール経路を作動させ、グルコースが、ＡＲによりソルビトールに変換され、次に、ソルビトールは、フルクトースに変換されると考えられる。グルコースは、ソルビトールが酸化されるよりもよりも速く還元されるので、正味の作用は、オスモライトであるソルビトールの細胞内蓄積である。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】図は、ソルビタールデヒドロゲナーゼ欠乏症（ＳＯＲＤ）を有する患者に由来する線維芽細胞が、健常な志願者に由来する線維芽細胞と比べ、ソルビタールレベルが上昇していることを示す、ヒストグラムである。アルドースレダクターゼ阻害剤である化合物Ａおよび化合物ＢによるＳＯＲＤ線維芽細胞の処置により、ＳＯＲＤ線維芽細胞におけるソルビトールレベルが低下する。
【発明を実施するための形態】
【0021】
詳細な説明
これより、様々な態様を、本明細書のこれ以降に一層完全に記載する。しかし、このような態様は、多数の異なる形態で具現化され得、本明細書において説明されている実施形態に限定されると解釈するべきではなく、むしろ、これらの実施形態が本開示を徹底的かつ完全にするように提示されている。
これより、様々な態様を、本明細書のこれ以降に一層完全に記載する。しかし、このような態様は、多数の異なる形態で具現化され得、本明細書において説明されている実施形態に限定されると解釈するべきではなく、むしろ、これらの実施形態が本開示を徹底的かつ完全にするように提示されている。
【0022】
本開示は、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置するための、ＡＲ阻害剤の使用に関する。
【0023】
値の範囲が本開示に提示されている場合、その範囲の上限値と下限値との間の介在値の各々、および明記されているそのような範囲における任意の他の明記されている値または介在値が、本開示の範囲内に包含されることが意図される。例えば、１μＭ～８μＭの範囲が明記されている場合、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭおよび７μＭ、ならびに１μＭより高いまたはそれに等しい範囲、および８μＭ未満またはそれに等しい範囲が、やはり明示的に開示されることが意図されている。
【0024】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が他に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「式（Ｉ）の化合物」と言う場合、単一化合物、および２つまたはそれより多い同じまたは異なる化合物を含む。「賦形剤」と言う場合、単一賦形剤、および２種またはそれより多い同じまたは異なる賦形剤を含むなどである。
【0025】
本開示の文脈が他に示さない限り、または下記の解釈と一致しないことがない限り、語「約」は、その値のプラスまたはマイナス１０％の範囲を意味し、例えば、「約５０」は、４５～５５を意味し、「約２５，０００」は、２２，５００～２７，５００を意味する、などである。例えば、「約４９、約５０、約５５」などの数値の列挙では、「約５０」は、前の値と後の値との間の間隔の半分未満まで拡張した範囲、例えば、４９．５より大きく、５２．５より小さいことを意味する。さらに、言い回し、「約ある値未満」または「約ある値よりも大きい」とは、本明細書において提示されている用語「約」の定義を鑑みて理解すべきである。
【0026】
様々な実施形態の完全、簡潔および明瞭な記載を提示するために、本開示は、一層広い開示の様々な構成成分、構成成分の群、範囲および他の要素の説明を含む。本開示の追加的な実施形態を提示するよう、このような要素を様々に組み合わせることができることが意図されている。群の範囲内の任意の部分範囲、または部分範囲の組合せを含む、任意の開示されている群の個々のメンバーを含むいずれの開示されている特徴（例えば、置換基、アナログ、化合物、構造、構成成分）も、何らかの理由のために、本開示から、または本開示のいずれかの実施形態から除外されてもよいことがやはり意図されている。
【0027】
本開示の様々な実施形態は、以下の番号付けした段落に詳細にさらに記載されている。
Ｉ．方法
Ｉ．方法
【0028】
一般に、本開示は、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置する方法であって、それを必要とする対象にアルドースレダクターゼ活性を阻害する治療有効量の化合物を投与することを含む、方法に関する。本化合物は、低分子化合物（例えば、５ｋＤａまたはそれ未満のサイズを有する）、生物学的薬剤（例えば、アルドースレダクターゼを指向する阻害性ＲＮＡ）またはそれらの組合せなどの、ＡＲ活性を阻害する任意の好適な化合物とすることができる。好ましくは、ＡＲ阻害剤は、低分子化合物である。好適な低分子ＡＲ阻害剤は、当分野で公知であり、本明細書において開示されている。低分子ＡＲ阻害剤には、ポナルレスタット、ソルビニル、ソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ－１３８、ＣＴ－１１２、ゼナレスタット、ＢＡＬ－ＡＲ１８、ＡＤ－５４６７、Ｍ－７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリン、ＳＰＲ－２１０、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ＵＳ８，９１６，５６３、ＵＳ９，６５０，３８３、ＵＳ１０，１５０，７７９に開示されている化合物、および本明細書において開示されている化合物が含まれる。本発明において使用するための好ましいＡＲ阻害剤には、ゾポルレスタット、エパルレスタット、米国特許第８，９１６，５６３号、米国特許第９，６５０，３８３号、米国特許第１０，１５０，７７９号に開示されている化合物、および本明細書において開示されている化合物が含まれる。ＡＲ阻害剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、および１個または複数の原子の安定な同位体、例えば、水素の代わりに重水素を含有する化合物を含む、任意の好適な分子形態で投与され得る。
【0029】
一例では、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置する方法は、それを必要とする対象に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。
【0030】
一例では、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置する方法は、それを必要とする対象に治療有効量のエパルレスタットを投与することを含む。
【0031】
一例では、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置する方法は、それを必要とする対象に治療有効量のアルドースレダクターゼを投与することを含み、アルドースレダクターゼ阻害剤は、ポナルレスタット、エパルレスタット、ソルビニルまたはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ－１３８、ＣＴ－１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ－ＡＲ１８、ＡＤ－５４６７、Ｍ－７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリンまたはＳＰＲ－２１０ではない。特定の実施形態では、本明細書において開示されているソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症を処置する方法は、エパルレスタットの投与を含まない。
【0032】
一例では、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置する方法は、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物を投与することを含む。ある特定の例では、投与される化合物は化合物Ａであるか、または投与される化合物は、化合物Ｂであるか、または化合物Ａもしくは化合物Ｂの生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【化1】
【0033】
本明細書で使用される場合、用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、治癒的または緩和的（例えば、疾患もしくは疾患症状を制御または軽減する）治療法を指す。これは、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害の症状、臨床的兆候および根本病理を、対象の状態を改善するまたは安定させるように、反転させる、低下させる、停止させる、または遅延させることを含み得る。したがって、本方法は、例えば、ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症の合併症（例えば、症状および臨床的兆候）の処置、ならびに／またはソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症の合併症（例えば、症状および臨床的兆候）の処置および予防を含む、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を処置するために使用することができる。
【0034】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害の重症度を軽減または改善する量などの、投与の条件下で、所望の治療効果を達成するのに十分な化合物の量であり、これは、ソルビトールのレベルの低下をもたらす、細胞におけるソルビトールおよび／もしくはソルビタール蓄積のレベルの上昇に関連する状態もしくは症状の進行を予防する、またはＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するもしくはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／もしくは代謝障害の処置もしくは管理のための別の治療法の治療効果（複数可）を増強する、または他の方法で、改善する。治療有効量は、処置されている対象におけるソルビトールを低下させる量とすることができる。投与される実際の量は、例えば、対象の年齢、体重、性別、一般的な健康および薬物への耐容性、疾患の重症度、選択した剤形、投与経路および他の要因に基づいて、通常の知識を有する臨床医によって決定され得る。通常、投与されるＡＲ阻害剤の量は、約１．０～１０ｍｇ／ｋｇなどの、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．５～約６０ｍｇである。
【0035】
本明細書において開示されている方法を実施する一部の例では、治療有効量は、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％またはそれより高く、例えば、約１００％（例えば、処置前レベルとの比較）、細胞内アルドースレダクターゼ活性を低下させるのに十分な量である。治療有効量は、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％またはそれより高く、例えば、約１００％（例えば、処置前レベルとの比較）、ソルビトールレベルを低下させる量とすることができる。治療有効量は、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害により、対象におけるソルビトールレベルを正常化するのに十分となり得る。
【0036】
「対象」は、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害を有する任意の動物、特に、哺乳動物とすることができ、以下に決して限定されないが、ヒト、家庭動物、例えばネコまたはイヌ対象、家畜、例えば以下に限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、鳥類およびブタ対象、野生動物（野生にいるかまたは動物園にいるかに関わらない）、研究または実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど、鳥類の種、例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴鳥などを含むことができる。通常、本明細書において開示されている方法を使用して処置されるヒト対象は、例えば、新生児として、酵素的もしくは遺伝的スクリーニングにより、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するもしくはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／もしくは代謝障害と診断される、ならびに／または組織中にソルビトールの蓄積を有する。
【0037】
本開示はまた、対象における、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害の臨床的特徴または合併症のうちの少なくとも１つの予防または処置に関する。小児、青年または成人において現れ得る代表的な臨床的特徴または合併症には、例えば、白内障、ニューロパチー、網膜症、心筋症、腎症、細小血管合併症、アテローム性動脈硬化および他の心血管系の合併症、アルブミン尿および糖尿病が含まれる。
【0038】
特定の態様では、本開示は、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害の臨床的特徴または合併症を処置する方法に関し、それを必要とする対象に治療有効量のゾポルレスタットを投与することを含む。
【0039】
一例では、本開示は、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害の臨床的特徴または合併症を処置する方法に関し、それを必要とする対象に治療有効量のエパルレスタットを投与することを含む。
【0040】
一例では、本開示は、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールの過剰生成を引き起こす遺伝性障害および／または代謝障害の臨床的特徴または合併症を処置する方法に関し、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＩ）のいずれか１つの化合物を投与することを含む。
【0041】
一部の実施形態では、前述の方法は、１種または複数種のＡＲ阻害剤を含む製剤を投与することにより実施される。製剤は、所望の処置期間の間、それを必要とする対象に、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回、投与するように適合され得る。通常、本製剤は、数週間、数か月間、数年間または数十年間の経過にわたり、長期投与するように適合されている。さらに他の実施形態では、本方法は、数週間にわたり投与するように適合されている製剤を投与することによって行われる。通常、本方法は、数年間または数十年間にわたり投与するように適合されている製剤を投与することによって行われる。
ＩＩ．ＡＲ阻害剤
ＩＩ．ＡＲ阻害剤
【0042】
好適な低分子ＡＲ阻害剤は、当分野で公知であり、本明細書において開示されている。低分子ＡＲ阻害剤には、ポナルレスタット、ソルビニル、ソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ－１３８、ＣＴ－１１２、ゼナレスタット、ＢＡＬ－ＡＲ１８、ＡＤ－５４６７、Ｍ－７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリン、ＳＰＲ－２１０、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ＵＳ８，９１６，５６３、ＵＳ９，６５０，３８３、ＷＯ２０１２／００９５５３に開示されている化合物、および本明細書において開示されている化合物が含まれる。本発明において使用するための好ましいＡＲ阻害剤である、ゾポルレスタット、エパルレスタット、米国特許第８，９１６，５６３号、米国特許第９，６５０，３８３号、ＷＯ２０１７／０３８５０５、米国特許第１０，１５０，７７９号に開示されている化合物、および本明細書において開示されている化合物。米国特許第８，９１６，５６３号、米国特許第９，６５０，３８３号、米国特許第１０，１５０，７７９号、ＷＯ２０１２／００９５５３およびＷＯ２０１７／０３８５０５の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれており、本明細書において記載されている方法に使用するのに好適な化合物を開示する。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物
【0043】
一例では、ＡＲ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
【化2】
【0044】
（式中、
【0045】
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－ヒドロキシアルキルまたは（Ｃ１～Ｃ６）－アミノアルキルであり、
【0046】
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３であり、
【0047】
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４であり、
【0048】
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ５であり、
【0049】
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ６であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のうちの２つまたは３つは、Ｎであり、
【0050】
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
【0051】
Ｚは、
であり、
【化3】
【0052】
Ａ１は、ＮＲ１１、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
【0053】
Ａ２は、ＮまたはＣＨであり、
【0054】
Ａ３は、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
【0055】
Ｒ３～Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルフィニルもしくは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルホニルであるか、またはＲ３～Ｒ６のうちの２つもしくはＲ７～Ｒ１０のうちの２つは、一緒になって、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキレンジオキシであり、
【0056】
Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである）
である。
である。
【0057】
Ｚが、
であるか、またはＺが、
であるという表示は、
【化4】
【化5】
【0058】
Ｚが、
である場合は、
【化6】
【0059】
式（Ｉ）の化合物は、
を包含し、
【化7】
【0060】
Ｚが、
である場合は、
【化8】
【0061】
式（Ｉ）の化合物は、
を包含することを示すことが当業者によって認識されよう。
【化9】
【0062】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
【0063】
ある特定の実施形態では、Ｒ３～Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３～Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキルである。
【0064】
ある特定の実施形態では、Ｒ３～Ｒ６は、水素である。
【0065】
ある特定の実施形態では、Ｒ７～Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７～Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキルである。
【0066】
ある特定の実施形態では、Ｒ７～Ｒ１０は、水素である。
【0067】
ある特定の実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ８は、ハロアルキルである。
【0068】
ある特定の実施形態では、Ｒ９は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ９は、ハロアルキルである。
【0069】
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0070】
ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ１１、ＳまたはＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ１１またはＯである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ１１またはＳである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ１１である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｓである。
【0071】
ある特定の実施形態では、Ａ２は、ＮまたはＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＣＨである。
【0072】
ある特定の実施形態では、Ａ３は、ＯまたはＳである。ある特定の実施形態では、Ａ３は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ａ３は、Ｓである。
【0073】
ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ４は、窒素である。
【0074】
ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、窒素である。
【0075】
ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ３は、窒素である。
【0076】
ある特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ３は、窒素である。
【0077】
ある特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ４は、窒素である。
【0078】
ある特定の実施形態では、Ｘ３およびＸ４は、窒素である。
【0079】
ある特定の実施形態では、Ｚは、
である。
【化10】
【0080】
ある特定の実施形態では、Ｚは、
である。
【化11】
【0081】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、
【0082】
Ｘ１およびＸ４は、Ｎであり、
【0083】
Ｘ２は、ＣＲ４であり、
【0084】
Ｘ３は、ＣＲ５であり、
【0085】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0086】
Ｚは、
であり、
【化12】
【0087】
Ａ１は、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
【0088】
Ａ２は、Ｎであり、
【0089】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0090】
Ｒ４およびＲ５は、水素であり、
【0091】
Ｒ７～Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルホニルであり、
【0092】
Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0093】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素またはｔｅｒｔ－ブチルであり、
【0094】
Ｘ１およびＸ４は、Ｎであり、
【0095】
Ｘ２は、ＣＲ４であり、
【0096】
Ｘ３は、ＣＲ５であり、
【0097】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0098】
Ｚは、
であり、
【化13】
【0099】
Ａ１は、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
【0100】
Ａ２は、Ｎであり、
【0101】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0102】
Ｒ４およびＲ５は、水素であり、
【0103】
Ｒ７～Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
【0104】
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルである。
【0105】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素またはｔｅｒｔ－ブチルであり、
【0106】
Ｘ１およびＸ４は、Ｎであり、
【0107】
Ｘ２は、ＣＨであり、
【0108】
Ｘ３は、ＣＨであり、
【0109】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0110】
Ｚは、
であり、
【化14】
【0111】
Ａ１は、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
【0112】
Ａ２は、Ｎであり、
【0113】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0114】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
【0115】
Ｒ９は、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
【0116】
Ｒ１１は、水素またはメチルである。
【0117】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素またはｔｅｒｔ－ブチルであり、
【0118】
Ｘ１およびＸ４は、Ｎであり、
【0119】
Ｘ２は、ＣＨであり、
【0120】
Ｘ３は、ＣＨであり、
【0121】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0122】
Ｚは、
であり、
【化15】
【0123】
Ａ１は、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり、
【0124】
Ａ２は、Ｎであり、
【0125】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0126】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
【0127】
Ｒ９は、塩素またはトリフルオロメチルであり、
【0128】
Ｒ１１は、水素またはメチルである。
【0129】
ある特定の実施形態では、ＡＲ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物：
【化16】
【0130】
（式中、Ｒ１、Ｒ７～Ｒ９およびＹは、式（Ｉ）に記載されている通りであり、好ましくは、Ｒ１は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、Ｙは、Ｃ＝Ｏである）である。例示的な式（ＩＩ）の化合物は、以下およびその塩：
を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物
【化17】
式（ＩＩＩ）の化合物
【0131】
ＡＲ阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
【0132】
【化18】
【0133】
（式中、
【0134】
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ２またはＣＯ２
－Ｘ＋であり、
【0135】
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－ヒドロキシアルキルまたは（Ｃ１～Ｃ６）－アミノアルキルであり、
【0136】
Ｘ１は、Ｈまたはハロゲンであり、
【0137】
Ｘ２は、Ｈまたはハロゲンであり、
【0138】
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
【0139】
Ｚは、
であり、
【化19】
【0140】
Ａ１は、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
【0141】
Ａ２は、ＮまたはＣＨであり、
【0142】
Ａ３は、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
【0143】
Ｒ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルホニルであり、
【0144】
Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
【0145】
Ｘ＋は、対イオンである）
とすることができる。
とすることができる。
【0146】
Ｚが、
【0147】
【化20】
【0148】
【化21】
Ｚが、
【0149】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【0150】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ２またはＣＯ２
－Ｘ＋である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２
－Ｘ＋である。
【0151】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素または（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素または（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素または（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素またはメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ６）－ｎ－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
【0152】
ある特定の実施形態では、Ｒ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルホニルである。
【0153】
ある特定の実施形態では、Ｒ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキルである。
【0154】
ある特定の実施形態では、Ｒ３～Ｒ６は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【0155】
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ３である。
【0156】
ある特定の実施形態では、Ｒ３～Ｒ６は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、ＣＦ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、Ｃｌである。
【0157】
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0158】
ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７、ＯまたはＳである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７、ＳまたはＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７またはＯである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７またはＳである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｓである。
【0159】
ある特定の実施形態では、Ａ２は、ＮまたはＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ２は、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ａ２は、ＣＨである。
【0160】
ある特定の実施形態では、Ａ３は、ＮＲ７、ＯまたはＳである。ある特定の実施形態では、Ａ３は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ａ３は、Ｓである。ある特定の実施形態では、Ａ３は、ＮＲ７である。
【0161】
ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、水素である。
【0162】
ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、Ｃｌである。
【0163】
ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、独立して、水素またはハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、水素であり、Ｘ２は、Ｃｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｃｌであり、Ｘ２は、水素である。
【0164】
ある特定の実施形態では、Ｚは、
である。
【化26】
【0165】
ある特定の実施形態では、Ｚは、
である。
【化27】
【0166】
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ４ｎ－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３ｎ－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－ｎ－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－ｎ－アルキルである。
【0167】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ２であり、
【0168】
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、
【0169】
Ｘ１は、Ｈであり、
【0170】
Ｘ２は、Ｈであり、
【0171】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0172】
Ｚは、
であり、
【化28】
【0173】
Ａ１は、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
【0174】
Ａ２は、Ｎであり、
【0175】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0176】
Ｒ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルホニルであり、
【0177】
Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0178】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ２であり、
【0179】
Ｒ２は、Ｈまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、
【0180】
Ｘ１は、Ｈであり、
【0181】
Ｘ２は、Ｈであり、
【0182】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0183】
Ｚは、
であり、
【化29】
【0184】
Ａ１は、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
【0185】
Ａ２は、Ｎであり、
【0186】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0187】
Ｒ６～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキルであり、
【0188】
Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0189】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ２であり、
【0190】
Ｒ２は、Ｈまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、
【0191】
Ｘ１は、Ｈであり、
【0192】
Ｘ２は、Ｈであり、
【0193】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0194】
Ｚは、
であり、
【化30】
【0195】
Ａ１は、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
【0196】
Ａ２は、Ｎであり、
【0197】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0198】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、
【0199】
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
【0200】
Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0201】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ２であり、
【0202】
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ６）－アルキルであり、
【0203】
Ｘ１は、ハロゲンであり、
【0204】
Ｘ２は、ハロゲンであり、
【0205】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0206】
Ｚは、
であり、
【化31】
【0207】
Ａ１は、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
【0208】
Ａ２は、Ｎであり、
【0209】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0210】
Ｒ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルホニルであり、
【0211】
Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0212】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ２であり、
【0213】
Ｒ２は、Ｈまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、
【0214】
Ｘ１は、ハロゲンであり、
【0215】
Ｘ２は、ハロゲンであり、
【0216】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0217】
Ｚは、
であり、
【化32】
【0218】
Ａ１は、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
【0219】
Ａ２は、Ｎであり、
【0220】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0221】
Ｒ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキルであり、
【0222】
Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0223】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ２であり、
【0224】
Ｒ２は、Ｈまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、
【0225】
Ｘ１は、Ｃｌであり、
【0226】
Ｘ２は、Ｃｌであり、
【0227】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0228】
Ｚは、
であり、
【化33】
【0229】
Ａ１は、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
【0230】
Ａ２は、Ｎであり、
【0231】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0232】
Ｒ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキルであり、
【0233】
Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0234】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ２であり、
【0235】
Ｒ２は、Ｈまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、
【0236】
Ｘ１は、Ｃｌであり、
【0237】
Ｘ２は、Ｃｌであり、
【0238】
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
【0239】
Ｚは、
であり、
【化34】
【0240】
Ａ１は、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
【0241】
Ａ２は、Ｎであり、
【0242】
Ａ３は、ＯまたはＳであり、
【0243】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、水素であり、
【0244】
Ｒ４は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
【0245】
Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0246】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、
からなる群から選択される。
【化35】
【0247】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、
または薬学的に許容されるその塩である。
【化36】
【0248】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、
または薬学的に許容されるその塩である。
式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物
【化37】
式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物
【0249】
ＡＲ阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
【0250】
【化38】
【0251】
（式中、
【0252】
Ｘ１は、Ｈまたはハロゲンであり、
【0253】
Ｘ２は、Ｈまたはハロゲンであり、
【0254】
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルであり、
【0255】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から独立して選択されるか、またはＺ１とＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、
【0256】
【化39】
【0257】
式中、
【0258】
Ｘは、置換または無置換のＣ２～Ｃ５アルキレンであり、
【0259】
Ｚは、
であり、
【化40】
【0260】
Ａ１は、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
【0261】
Ａ２は、ＮまたはＣＨであり、
【0262】
Ａ３は、ＮＲ７、ＯまたはＳであり、
【0263】
Ｒ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルホニルであり、
【0264】
Ｒ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである）
とすることができる。
とすることができる。
【0265】
Ｃ２～Ｃ５アルキレン上の好適な置換基は、１つまたは複数のアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオを含む。好ましい置換Ｃ２～Ｃ５アルキレンは、置換エチレンである。より好ましい置換Ｃ２～Ｃ５アルキレンは、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－である。
【0266】
Ｚが、
【0267】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【0268】
Ｚが、
である場合は、式（ＩＶ）の化合物は、
および
【化45】
【化46】
【化47】
【0269】
（式中、
【0270】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から独立して選択されるか、またはＺ１とＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、
【0271】
【化48】
【0272】
式中、
【0273】
Ｘは、置換または無置換のＣ２～Ｃ５アルキレンである）
を包含することが理解されることを示すことが当業者によって認識されよう。
を包含することが理解されることを示すことが当業者によって認識されよう。
【0274】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルフィニルまたは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルホニルである。
【0275】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３～Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキルである。
【0276】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ３～Ｒ６は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【0277】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ４は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ３である。
【0278】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ３～Ｒ６は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、ＣＦ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、水素であり、Ｒ４は、Ｃｌである。
【0279】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＹは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0280】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＡ１は、ＮＲ７、Ｏ、ＳまたはＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７、ＯまたはＳである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７、ＳまたはＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７またはＯである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７またはＳである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、ＮＲ７である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｓである。
【0281】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＡ２は、ＮまたはＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ２は、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ａ２は、ＣＨである。
【0282】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＡ３は、ＮＲ７、ＯまたはＳである。ある特定の実施形態では、Ａ３は、Ｏである。ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＡ３は、Ｓである。ある特定の実施形態では、Ａ３は、ＮＲ７である。
【0283】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＸ１およびＸ２は、水素である。
【0284】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＸ１およびＸ２は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、Ｃｌである。
【0285】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＸ１およびＸ２は、独立して、水素またはハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、水素であり、Ｘ２は、Ｃｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｃｌであり、Ｘ２は、水素である。
【0286】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＺは、
である。
【化49】
【0287】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＺは、
である。
【化50】
【0288】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＲ７は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ４ｎ－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３ｎ－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－ｎ－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－ｎ－アルキルである。
【0289】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【0290】
【化51】
【0291】
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、
【0292】
式中、
【0293】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から独立して選択されるか、またはＺ１とＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、
【0294】
【化52】
【0295】
式中、
【0296】
Ｘは、置換または無置換のＣ２～Ｃ５アルキレンである。
【0297】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【0298】
【化53】
【0299】
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、
【0300】
式中、
【0301】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から独立して選択されるか、またはＺ１とＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、
【0302】
【化54】
【0303】
式中、
【0304】
Ｘは、置換または無置換のＣ２～Ｃ５アルキレンである。
【0305】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【0306】
【化55】
【0307】
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、
【0308】
式中、
【0309】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から独立して選択されるか、またはＺ１とＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、
【0310】
【化56】
【0311】
式中、
【0312】
Ｘは、置換または無置換のＣ２～Ｃ５アルキレンである。
【0313】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
【0314】
【化57】
【0315】
【化58】
【0316】
【化59】
【0317】
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、
【0318】
式中、
【0319】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から独立して選択されるか、またはＺ１とＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、
【0320】
【化60】
【0321】
式中、
【0322】
Ｘは、置換または無置換のＣ２～Ｃ５アルキレンである。
【0323】
別の態様では、アルドースレダクターゼ阻害剤は、式（Ｖ）の化合物
【0324】
【化61】
【0325】
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、
【0326】
式中、
【0327】
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ８であり、
【0328】
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ９であり、
【0329】
Ｘ５は、ＮまたはＣＲ１０であり、
【0330】
Ｘ６は、ＮまたはＣＲ１１であり、但し、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５またはＸ６のうちの２つまたは３つは、Ｎであることを条件とし、
【0331】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から独立して選択されるか、またはＺ１とＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、
【0332】
【化62】
【0333】
式中、
【0334】
Ｘは、置換または無置換のＣ２～Ｃ５アルキレンであり、
【0335】
Ｚ３は、
であり、
【化63】
【0336】
Ａ４は、ＮＲ１６、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
【0337】
Ａ５は、ＮまたはＣＨであり、
【0338】
Ａ６は、ＮＲ１６、ＯまたはＳであり、
【0339】
Ｒ８～Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、トリフルオロアセチル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルチオ、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルフィニルもしくは（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルスルホニルであるか、またはＲ８～Ｒ１１のうちの２つもしくはＲ１２～Ｒ１５のうちの２つが一緒になって、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキレンジオキシであり、
【0340】
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0341】
Ｃ２～Ｃ５アルキレン上の好適な置換基は、１つまたは複数のアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオを含む。好ましい置換Ｃ２～Ｃ５アルキレンは、置換エチレンである。より好ましい置換Ｃ２～Ｃ５アルキレンは、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２－である。
【0342】
Ｚが、
【0343】
【化64】
【化65】
【化66】
【化67】
【化68】
【化69】
【0344】
式（Ｖ）の一部の化合物では、Ｒ８～Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり、例えば、Ｒ８～Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）である。
【0345】
式（Ｖ）の他の化合物では、Ｒ８～Ｒ１１は、水素である。
【0346】
式（Ｖ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１２～Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり、例えば、Ｒ１２～Ｒ１５は、独立して、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）である。
【0347】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１２～Ｒ１５は、水素である。
【0348】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１３は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１３は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１３は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ１３は、ハロアルキルである。
【0349】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＲ１４は、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１４は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１４は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ１４は、ハロアルキルである。
【0350】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＹは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝ＮＨまたはＣ＝Ｎ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキルである。
【0351】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＡ４は、ＮＲ１６、ＳまたはＣＨ２である。ある特定の実施形態では、Ａ４は、ＮＲ１６またはＯである。ある特定の実施形態では、Ａ４は、ＮＲ１６またはＳである。ある特定の実施形態では、Ａ４は、ＮＲ１６である。ある特定の実施形態では、Ａ４は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ａ４は、Ｓである。
【0352】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＡ５は、ＮまたはＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ４は、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ａ４は、ＣＨである。
【0353】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＡ６は、ＯまたはＳである。ある特定の実施形態では、Ａ６は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ａ６は、Ｓである。
【0354】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ３およびＸ６は、窒素である。
【0355】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ３およびＸ４は、窒素である。
【0356】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ３およびＸ５は、窒素である。
【0357】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ４およびＸ５は、窒素である。
【0358】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ４およびＸ６は、窒素である。
【0359】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＸ５およびＸ６は、窒素である。
【0360】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＺ３は、
である。
【化70】
【0361】
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＺ３は、
である。
【化71】
【0362】
一部の実施形態では、式（Ｖ）は、
【0363】
【化72】
【0364】
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、
【0365】
式中、
【0366】
Ｒ１４は、水素、ハロゲンまたはトリハロアルキル（例えば、－ＣＦ３）であり、
【0367】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から独立して選択されるか、またはＺ１とＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、
【0368】
【化73】
【0369】
Ｘは、置換または無置換のＣ２～Ｃ５アルキレンである。
【0370】
実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、
【0371】
【化74】
【0372】
【化75】
【0373】
【化76】
【0374】
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【0375】
一態様では、アルドースレダクターゼ阻害剤は、式（ＶＩ）の化合物
【0376】
【化77】
【0377】
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、
【0378】
式中、
【0379】
Ｚ１およびＺ２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から独立して選択されるか、またはＺ１とＺ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、
【0380】
【化78】
【0381】
式中、
【0382】
Ｘは、置換または無置換のＣ２～Ｃ５アルキレンである。
【0383】
実施形態では、式（ＶＩ）のアルドースレダクターゼ阻害剤は、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【化79】
【0384】
実施形態では、式（ＶＩ）のＡＨ阻害剤は、
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【化80】
【0385】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、他に示さない限り、直鎖、分枝鎖、単環式の部分もしくは多環式部分、またはそれらの組合せを有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルを指し、このラジカルは、直鎖、分枝鎖、単環式の部分もしくは多環環式部分、またはそれらの組合せの１個または複数の炭素において、各炭素につき１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されており、１つまたは複数の置換基は、独立して、Ｃ１～Ｃ１０ アルキルである。「アルキル」基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれる。
【0386】
用語「ハロゲン」または「ハロ－」は、本明細書で使用される場合、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、ヨウ素（Ｉ）または臭素（Ｂｒ）を意味する。
【0387】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」は、ＲＣＯ－タイプのラジカルを表示するため、広義で使用され、この場合、Ｒは、置換または無置換の、飽和または不飽和の、アルキル、アラルキル、アリール、脂環式または複素環式ラジカルであってもよい有機ラジカルを表すか、あるいは別に定義すれば、用語「アシル」は、カルボン酸ラジカルのＯＨ基が、カルボン酸の分子から除去された場合に残る一価ラジカルを幅広く表示するために使用される。
【0388】
用語「アルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒの基を表すために使用され、Ｒは、ハロゲンなどの置換基を必要に応じて含有する、アルキル基である。好ましくは、用語「アルコキシ」は、１～６個の炭素原子のアルキル基を有するアルコキシを表すために使用される。最も好ましくは、用語「アルコキシ」は、メトキシまたはエトキシなどの、１～３個の炭素原子のアルキル基を有するアルコキシを表すために使用される。
【0389】
用語「シクロアルキル基」は、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを特定するために本明細書において使用される。
【0390】
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、好適な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている、化合物または薬学的に許容されるその塩を意味する。好適な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に耐容可能である。好適な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、その分子は「水和物」と呼ばれる。
【0391】
「プロドラッグ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。いくつかの状況では、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であるので、プロドラッグが有用なことが多い。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生体利用可能である一方、親薬物は、それほど生体利用可能ではないか、または生体利用可能ではないかのどちらかである。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物への溶解度が改善されている。例えば、化合物は、体液中、例えば血流中で、加水分解によって切り離される保護基を有し、こうして、活性化合物を放出するか、または体液中で酸化もしくは還元されて、化合物を放出する。用語「プロドラッグ」は、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸官能基などの官能基に適用されてもよい。プロドラッグは、酸基が、例えばエステルまたはアミドとしてマスクされている構造から構成されてもよい。プロドラッグのさらなる例は、本明細書において議論されている。参照により組み込まれる、Alexander et al. (J. Med. Chem. 1988, 31, 318)も参照されたい。プロドラッグの例には、以下に限定されないが、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能な炭酸エステルおよび生加水分解可能なリン酸エステルのアナログなどの、生加水分解可能な部分を含む、化合物の誘導体および代謝産物を含む。プロドラッグはまた、例えば、The Practice of Medicinal Chemistry (Camille Wermuth, ed., 1999, Academic Press)（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。ある特定の実施形態では、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって、都合よく形成される。プロドラッグは、通常、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs （H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)（それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる）によって記載されているものなどの、周知の方法を使用して調製することができる。式Ｉの化合物の生加水分解可能な部分は、（ａ）該化合物の生物活性を損なわないが、その化合物に、摂取、作用期間または作用の発生などの、ｉｎ ｖｉｖｏでの有利な特性を付与することができる、または（ｂ）生物学的に不活性なことがあるが、ｉｎ ｖｉｖｏで生物活性な化合物に変換される。生加水分解可能なエステルの例には、以下に限定されないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルが含まれる。生加水分解可能なアミドの例には、以下に限定されないが、低級アルキルアミド、α－アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生加水分解可能なカルバメートの例には、以下に限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式および複素芳香族アミン、ならびにポリエーテルアミンが含まれる。
【0392】
用語「塩」は、当分野で周知の、いずれかの好適な有機および無機対イオンから誘導される塩を含み、例として、上述のアミノ酸の塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、またはアルカリ性塩もしくは酸性塩を含む。この用語は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン－２スルホン酸および他の酸を含む無機または有機酸から誘導される塩、および例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはテトラフルオロボレートを含む無機または有機塩基から誘導される塩を含むことが意図される。例示的な薬学的に許容される塩は、例えば、Berge, et al, (J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1)；および米国特許第６，５７０，０１３号および同第４，９３９，１４０号（それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出される。薬学的に許容される塩はまた、化合物：酸の比がそれぞれ、２：１である、半塩を包含することが意図されている。例示的な半塩は、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタル酸、シュウ酸、アジピン酸およびクエン酸などの、２つのカルボン酸基を含む酸から誘導される塩である。他の例示的な半塩は、硫酸などの二プロトン性鉱酸から誘導される塩である。例示的な好ましい半塩には、以下に限定されないが、ヘミマレイン酸塩、ヘミフマル酸塩およびヘミコハク酸塩が含まれる。
【0393】
用語「酸」は、薬学的に許容される無機または有機酸のすべてを企図する。無機酸は、臭化水素酸および塩酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸ならびに硝酸などの鉱酸を含む。有機酸は、すべての薬学的に許容される脂肪族、脂環式および芳香族の、カルボン酸、二カルボン酸、三カルボン酸および脂肪酸を含む。好ましい酸は、直鎖状もしくは分岐状の飽和または不飽和Ｃ１～Ｃ２０脂肪族カルボン酸であり、これらは、ハロゲンによって、またはヒドロキシル基によって必要に応じて置換されているか、あるいはＣ６～Ｃ１２芳香族カルボン酸である。このような酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、グリコール酸および乳酸などのアルファ－ヒドロキシ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびサリチル酸である。二カルボン酸の例は、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸およびマレイン酸を含む。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸は、４～２４個の炭素原子を有する、薬学的に許容される飽和もしくは不飽和脂肪族または芳香族カルボン酸のすべてを含む。例は、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ－酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびフェニルステリック酸（phenylsteric acid）である。他の酸には、グルコン酸、グルコヘプトン酸（glycoheptonic acid）およびラクトビオン酸を含む。
ＩＩＩ．組成物
ＩＩＩ．組成物
【0394】
本化合物は、医薬組成物などの好適な組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、生理的に許容され、通常、活性化合物および担体を含む。用語「担体」とは、化合物が一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。このような医薬用担体の非限定例は、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などの、石油、動物、植物または合成起源のものを含む、水および油などの液体を含む。医薬用担体はまた、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレアなどとすることができる。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。好適な医薬用担体の他の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso Gennaro ed., Krieger Publishing Company (1997))；Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21stEd. (Lippincot, Williams & Wilkins (2005))；Modern Pharmaceutics, vol. 121 (Gilbert Banker and Christopher Rhodes, CRC Press (2002))（それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【0395】
本組成物は、生理的におよび／または薬学的に許容される、錠剤、カプセル剤、溶液剤、エマルション剤、懸濁液剤、ゲル剤、ゾル剤またはコロイド剤などの所望の形態にあることができる。所望の場合、担体は、緩衝剤、例えば、アルカリ緩衝剤、例えば、アンモニウム緩衝剤、酸性緩衝剤、例えば、エタン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩など、またはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンなどの双性イオン性緩衝剤、クレブスリンゲル緩衝剤、ＴＲＩＳ、ＭＥＳ、ＡＤＡ、ＡＣＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＯＰＳＯ、コラミンクロリド、ＭＯＰＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＭＯＢＳ、ＴＡＰＳＯ、アセトアミドグリシン、ＴＥＡ、ＰＯＰＳＯ、ＨＥＰＰＳＯ、ＥＰＳ、ＨＥＰＰＳ、トリシン、ＴＲＩＺＭＡ、グリシンアミド、グリシル－グリシン、ＨＥＰＢＳ、ビシン、ＴＡＰＳ、ＡＭＰＢ、ＣＨＥＳ、ＡＭＰ、ＡＭＰＳＯ、ＣＡＰＳＯ、ＣＡＰＳおよびＣＡＢＳを含むことができる。
【0396】
組成物が液体形態にある実施形態では、担体は、以下に限定されないが、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）およびそれらの組合せを含む、溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング剤の使用によって、例えば液体ポリオールまたは脂質などの担体中での分散による必要な粒子サイズの維持によって、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤の使用によって、あるいはこのような方法のそれらの組合せによって維持され得る。所望の場合、例えば、糖、塩化ナトリウムまたはそれらの組合せなどの張度調整剤が含まれ得る。一部の実施形態では、本組成物は等張性である。
【0397】
本組成物はまた、許容される界面活性剤、共溶媒、エモリエント剤、ｐＨおよびオスモル濃度を調節するための作用剤、ならびに／または１種もしくは複数種の構成成分の酸化を抑制するための抗酸化剤などの追加成分を含んでもよい。
【0398】
本組成物は、眼（眼周囲および硝子体内投与を含む）、経口、非経口、鼻内、肛門、膣、局所、皮下、静脈内、動脈内、髄腔内および腹腔内への投与などの、任意の好適な経路によって投与するよう調製され得る。したがって、髄腔内投与が選択肢となり、臨床医によって選択され得る（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤が、中枢神経系への浸透剤ではない場合）が、アルドースレダクターゼ阻害剤は、髄腔内投与されないことが一般に好ましい。経口組成物は、食事の食物と一緒に、直接、摂取されてもよい。経口投与に好ましい担体は、不活性希釈剤、食用担体またはそれらの組合せを含む。薬学的に許容される担体の例は、例えば、水または生理食塩水溶液、ポリエチレングリコールなどのポリマー、炭水化物およびその誘導体、油、脂肪酸またはアルコールを含むことができる。例えば、洗剤などの界面活性剤もまた、本製剤での使用に好適である。界面活性剤の具体例は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、もしくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム；またはアクリル誘導体、例えばメタクリレートなど、陰イオン性界面活性剤、例えばステアリン酸アルカリ塩、特に、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウムもしくはステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸トリエタノールアミン；アルキル硫酸塩、特に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；または脂肪酸、特にココナッツ油から誘導されるもの、陽イオン性界面活性剤、例えば、式ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ’’の水溶性四級アンモニウム塩（式中、Ｒラジカルは、同じであるかまたは異なる、必要に応じてヒドロキシル化されている炭化水素ラジカルであり、Ｙ’’は、ハロゲン化物、硫酸イオンおよびスルホン酸の陰イオンなどの強酸の陰イオンである；臭化セチルトリメチルアンモニウムは、使用することができる陽イオン性界面活性剤の１つである）、式ＮＲ’Ｒ’Ｒ’’のアミン塩（式中、Ｒラジカルは、同じであるかまたは異なる、必要に応じてヒドロキシル化されている炭化水素ラジカルである；オクタデシルアミン塩酸塩は、使用することができる陽イオン性界面活性剤の１つである）、非イオン性界面活性剤、例えば、必要に応じて、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、特に、ポリソルベート８０、またはポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、もしくはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物を含む。
【0399】
所望の場合、経口組成物は、１種または複数種の結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着香剤およびそれらの組合せを含んでもよい。ある特定の実施形態では、組成物は、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンもしくはそれらの組合せなどの結合剤；例えば、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムもしくはそれらの組合せなど賦形剤；例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸もしくはそれらの組合せなどの崩壊剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；例えば、スクロース、ラクトース、サッカリンもしくはそれらの組合せなどの甘味剤；例えば、ペパーミント、ウインターグリーンのオイル、チェリー香料、オレンジ香料などの着香剤などのうちの１種または複数種、あるいは上述もののうちの２種またはそれより多くのものを含有するそれらの組合せを含んでもよい。
【0400】
投与の他の様式に好適なさらなる製剤は、坐剤を含む。さらに、注射用滅菌溶液が、適切な溶媒を使用して調製され得る。一般に、分散液は、基礎分散媒および／または他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、様々な滅菌済みアミノ酸構成成分を取り込ませることによって調製される。任意の所望の投与様式に好適な製剤化方法は、当分野において周知である（一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990を参照されたい）。
【0401】
典型的な薬学的に許容される組成物は、０．０１～約１重量％または約０．０５～約０．５重量％などの約０．０１～約２重量％の範囲の濃度で、ＡＲ阻害剤および／または薬学的に許容されるその塩を含有することができる。本組成物は、溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤またはカプセル剤などとして製剤化することができる。本医薬組成物は、水溶液として調製することができ、保存剤、緩衝剤、等張化剤、抗酸化剤、安定剤、粘度改変性成分などの追加の構成成分を含有することができる。他の等価な投与様式は、米国特許第４，９３９，１４０号に見出すことができる。
【0402】
対象に投与される場合、ＡＲ阻害剤および薬学的に許容される担体は、滅菌とすることができる。好適な医薬用担体はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール３００、水、エタノール、ポリソルベート２０などの賦形剤を含んでもよい。本発明の組成物はまた、所望の場合、湿潤剤、または乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を少量、含有してもよい。
【0403】
本開示の医薬製剤は、薬学において周知の方法によって調製される。必要に応じて、１種または複数種の副成分（例えば、緩衝剤、着香剤、表面活性剤など）も添加される。担体の選択は、化合物の溶解度および化学的性質、選択した投与経路、および標準的な薬務によって決定される。
【0404】
一部の実施形態では、本組成物は、錠剤、カプセル剤または単回用量用バイアルなどの単位剤形にある。好適な単位用量、すなわち治療有効量は、選択された化合物の投与が適応される条件の各々にとって適切に設計された臨床試験の間に決定されてもよく、望ましい臨床的エンドポイントに応じて、当然ながら様々になろう。
【0405】
本開示の化合物および／または組成物のいずれも、本化合物および／または組成物を含むキット中で供給されてもよい。したがって、一実施形態では、本開示の化合物および／または組成物は、同じパッケージまたは個別のパッケージに、担体、および必要に応じて、治療的または予防的な最終使用のためのキットを使用するための使用説明書を含むキットで供給される。
ＩＶ．併用療法
ＩＶ．併用療法
【0406】
本明細書に記載されている方法は、ＡＲ阻害剤およびさらに１種の追加的な治療剤の投与を含む。追加的な治療剤は、ＡＲ阻害剤の前に、これと同時に、またはこの後であるが、ＡＲ阻害剤および追加的な治療剤の薬理学的活性の重なりを実現する方法で投与され得る。追加的な治療剤は、例えば、第２のアルドースレダクターゼ阻害剤、抗酸化剤、またはそれらの両方とすることができる。
【0407】
例えば、第２のアルドースレダクターゼは、例えば、米国特許第５，６７７，３４２号；同第５，１５５，２５９号；同第４，９３９，１４０号；ＵＳ ＵＳ２００６／０２９３２６５；およびRoy et al.,(Diabetes Research and Clinical Practice, 10, Issue 1, 91 -97, 1990)；ならびにそれらに引用されている参照文献に記載されている化合物とすることができ、それらの各々の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。アルドースレダクターゼ阻害剤は、例えば、米国特許第４，９３９，１４０号；同第６，１５９，９７６号；および同第６，５７０，０１３号に記載されている通り、例えば、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、ベルベリンおよびソルビニルを含む。好ましくは、第２のアルドースレダクターゼ阻害剤は、ポナルレスタット、エパルレスタット、ソルビニルまたはソルビノール、イミレスタット、ＡＮＤ－１３８、ＣＴ－１１２、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、ＢＡＬ－ＡＲ１８、ＡＤ－５４６７、Ｍ－７９１７５、トルレスタット、アルコニル、スタチル、ベルベリンまたはＳＰＲ－２１０から選択される。
【0408】
投与することができる他の治療剤には、例えば、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンもしくはトリアムシノロンアセトニド（triamcinalone acetinide）、またはイブプロフェンもしくはフルルビプロフェン（flubiproben）などの非コルチコステロイド抗炎症化合物が含まれる。同様に、ビタミンおよびミネラル、例えば、亜鉛、および微量栄養素が、共投与され得る。さらに、ケルセチン、ラベンダスチンＡ、エルブスタチンおよびヘルビマイシンＡのような天然タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにチルホスチン（例えば、ＡＧ４９０、ＡＧ１７、ＡＧ２１３（ＲＧ５０８６４）、ＡＧ１８、ＡＧ８２、ＡＧ４９４、ＡＧ８２５、ＡＧ８７９、ＡＧ１１１２、ＡＧ１２９６、ＡＧ１４７８、ＡＧ１２６、ＲＧ１３０２２、ＲＧ１４６２０およびＡＧ５５５）、ジヒドロキシベンジリデンマロノニトリルおよびジメトキシベンジリデンマロノニトリル、ラベンダスチンＡのアナログ（例えば、ＡＧ８１４およびＡＧ９５７）、キナゾリン（例えば、ＡＧ１４７８）、４，５－ジアニリノフタルイミドおよびチアゾリジンジオンのような合成タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む、タンパク質チロシンキナーゼ経路の阻害剤が、ゲニステインまたはそのアナログ、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩と共投与され得る（Levitzki et al., Science 267: 1782-1788 (1995)；およびCunningham et al., Anti- Cancer Drug Design 7: 365-384 (1992)を参照されたい）。この点では、ゲニステインの潜在的に有用な誘導体には、Ｍａｚｕｒｅｋらの米国特許第５，６３７，７０３号に記載されているものが含まれる。Ｄｏｂｒｕｓｉｎらの米国特許第５，４６４，９６１号に記載されているものなどの、セレノインドール（２－チオインドール）および関連ジスルフィドセレン化合物が、有用なタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である。所与の成長因子、例えば、ＶＥＧＦに特異的なモノクローナル抗体などの成長因子に対する中和タンパク質（例えば、Aiello et al., PNAS USA 92: 10457-10461 (1995)を参照されたい）またはホスホチロシン（Dhar et al., Mol. Pharmacol. 37: 519-525 (1990)）が共投与され得る。共投与され得る他の様々な化合物には、タンパク質キナーゼＣの阻害剤（例えば、米国特許第５，７１９，１７５号および同第５，７１０，１４５号を参照されたい）、サイトカインモジュレーター、内皮細胞に特異的な増殖の阻害剤、例えば、トロンボスポンジン、内皮細胞に特異的な阻害性成長因子、例えば、ＴＮＦα、抗増殖性ペプチド、例えば、ＳＰＡＲＣおよびプロリフェリン（prolferin）様ペプチド、グルタミン酸受容体拮抗薬、アミノグアニジン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、アンジオテンシンＩＩ、カルシウムチャネル遮断薬、ｙ－テクトリゲニン、ＳＴ６３８、ソマトスタチンアナログ、例えば、ＳＭＳ２０１－９９５、モノシアロガングリオシドＧＭ１、チクロピジン、神経栄養性成長因子、メチル－２，５－ジヒドロキシシンナメート、血管新生阻害剤、例えば、組換えＥＰＯ、スルホニルウレア経口血糖降下剤、例えば、グリクラジド（非インスリン依存性糖尿病）、ＳＴ６３８（Asahi et al., FEBS Letter 309: 10-14 (1992)）、サリドマイド、ニカルジピン塩酸塩、アスピリン、ピセアタンノール、スタウロスポリン、アドリアマイシン、エピデルスタチン、（＋）－アエロプリシニン－１、フェナゾシン、ハロメチルケトン、抗脂質異常症剤、例えば、エトフィブラート、クロルプロマジン、スピンゴシンおよびレチノイン酸ならびにそのアナログ（Burke et al., Drugs of the Future 17 (2): 119-131 (1992)；およびTomlinson et al., Pharmac. Ther. 54: 151-194 (1992)）が含まれる。
【0409】
本開示は、ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症によって引き起こされるまたはこれに関連する、疾患状況および／または状態を処置する方法における、式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用をさらに提供する。別の実施形態では、本開示は、ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症によって引き起こされるまたはこれに関連する、疾患状況および／または状態を処置する方法における、式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であって、（ａ）このような処置を必要とする対象を特定するステップ、（ｂ）式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグを用意するステップ、ならびに（ｃ）このような処置を必要とする対象における、疾患状況または状態を処置する、抑制するおよび／または予防する治療有効量の式（Ｉ）～（ＶＩ）の前記化合物を投与するステップを含む、使用に関する。
【0410】
別の実施形態では、本開示は、ソルビトール－デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏症によって引き起こされるまたはこれに関連する、疾患状況および／または状態を処置する方法における、式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であって、（ａ）このような処置を必要とする対象を特定するステップ、（ｉｉ）式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグもしくは互変異性体を含む組成物を用意するステップ、ならびに（ｉｉｉ）このような処置を必要とする対象における、疾患状況または状態を処置する、抑制するおよび／または予防する治療有効量の前記組成物を投与するステップを含む、使用に関する。
【0411】
上述の実施形態では、本化合物または組成物は、好ましくは経口使用される。
【0412】
他に定義しない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【実施例】
【0413】
アルドースレダクターゼ阻害剤は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ活性により、患者からのヒト線維芽細胞におけるソルビトールレベルを低下させる
【0414】
線維芽細胞は、正常なヒトボランティアまたはソルビトールデヒドロゲナーゼ欠乏症と確認された患者の皮膚生検から得た（両アレルｃ．７５７ｄｅｌＧ）。１０％ウシ胎児血清、ペニシリンおよびストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補給したダルベッコ改変イーグル培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）において、三連で線維芽細胞を培養した。細胞を加湿インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で成長させた。非同期細胞培養物をほぼ８０％の集密度まで成長させ、次に、７２時間、ビヒクル、化合物Ａ（１００ｕＭ）または化合物Ｂ（１０ｕＭ）により処理した。ビヒクル、化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する培地を２４時間ごとに交換した。
【0415】
ソルビトールおよびタンパク質をヒト線維芽細胞の溶解物から決定した。タンパク質測定のために、線維芽細胞を採集し、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に溶解し、Ｂｉｏｒｕｐｔｏｒ超音波照射装置（Ｄｉａｇｅｎｏｄｅ）を使用して、５分間、超音波処理した。タンパク質定量を、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅアッセイを使用して行った。ソルビトール決定のために、ＵＰＬＣ－タンデム質量分析法（ＭＳ／ＭＳ）（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣおよびＴＱＤ質量分析計）を使用し、線維芽細胞を採集し、ＲＩＰＡ緩衝液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に溶解し、Ｂｉｏｒｕｐｔｏｒ超音波照射装置（Ｄｉａｇｅｎｏｄｅ）を使用して、５分間、超音波処理した。細胞溶解物を、４℃で１０分間、１３，０００ｇで遠心分離し、タンパク質の定量およびソルビトール測定のため、上清を採集した。ソルビトール測定のために、溶解物にアセトニトリル（１：５）によりタンパク質沈殿を施し、アセトニトリル／水（５０：５０）により１０倍に希釈し、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢカートリッジ（１０ｍｇ／ｍｌ）で清浄した後に、ＵＰＬＣシステムに注入（３ｕｌ）した。ＵＰＬＣ条件は、以下の通りとした：カラム：ＢＨＥ ａｍｉｄ １．７ｕｍ（２．１×１００ｍｍ）、８８℃；溶離液Ａ：アセトニトリル９０％／水５％／イソプロパノール５％；溶離液Ｂ：アセトニトリル８０％／水２０％；グラジエント溶出、０分時に１００％Ａから３．６分間で１００％Ｂまで；流速０．４５ｍｌ／分。ソルビトールの保持時間は、２．７分であった。この方法の直線性は、０．２５～５０ｍｇｌ－１の間で評価した。ＭＳ／ＭＳ条件は、以下の通りとした：インターフェース、ネガティブイオンモードでのエレクトロスプレーインターフェース；多重反応モニタリング取得、ｍ／ｚ１８０．０→８８．９（ＣＶ２４、ＣＥ１５）。検出限界（シグナル対ノイズ比＝３）は、０．０３ｍｇｌ－１であった。ソルビトールレベルを、タンパク質濃度に正規化した。
【0416】
結果
【0417】
研究結果は、ＳＤＨ欠乏症を有する患者からのヒト線維芽細胞は、ソルビトールのレベルが劇的に上昇することを実証した。線維芽細胞および他の細胞タイプにおけるソルビトールのレベルのこのような上昇は、浸透圧による膨潤、膜透過性の変化および酸化ストレスをもたらし、シャルコー－マリー－トゥース病（ＣＭＴ１、および特にＣＭＴ２）などのＳＤＨ欠乏症および運動神経に主に影響を及ぼすＣＭＴ２の形態である遠位遺伝性運動ニューロパチー（ｄＨＭＮ）に関連する遺伝性ニューロパチーを含む、細胞および組織損傷をもたらす。研究結果は、アルドースレダクターゼ活性の阻害剤によってＳＤＨ欠乏症を有する患者に由来する線維芽細胞を処置することにより、細胞におけるソルビトールのレベルが低下することを実証している。図を参照されたい。ビヒクル対象と比べて、化合物Ａによる処置は、ソルビトールレベルを７８％低下させ、化合物Ｂによる処置は、ソルビトールレベルを７５％低下させた。データは、アルドースレダクターゼ阻害剤が、ＳＤＨ欠乏症などの、ソルビトール代謝を改変するまたはソルビトールのレベルの上昇を引き起こす遺伝性および代謝障害、ならびにＣＭＴ２およびｄＨＭＮなどのニューロパチーを含む関連する臨床的特徴および合併症を処置するために使用することができることを実証している。
【0418】
本明細書に記載されているものと類似のまたは等価な方法および物質を、本開示の実施または試験に使用することができるが、好適な方法および物質が、上述の段落に記載されている。さらに、該物質および方法は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。本明細書において引用されている、米国特許、および公開または未公開の米国特許出願のすべてが、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において引用されている外国の公開特許および特許出願のすべてが、参照により本明細書に本明細書に組み込まれる。本明細書において引用されている公開されている参照文献、文書、原稿、科学文献のすべてが、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において参照されている科学データベース（例えば、ＰＵＢＭＥＤ、ＮＣＢＩ、ＧＥＮＢＡＮＫ、ＥＢＩ）に関する、すべての識別子および寄託番号は、参照により本明細書に組み込まれている。
【図1】
【国際調査報告】