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特表2023-524530免疫原性が低い癌の癌細胞死滅を増強するための３剤併用療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-12
(54)【発明の名称】免疫原性が低い癌の癌細胞死滅を増強するための３剤併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20230605BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20230605BHJP
A61K 31/663 20060101ALI20230605BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20230605BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230605BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230605BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230605BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61K31/496
A61K31/663
A61K31/675
A61P43/00 121
A61P35/00
A61K39/395 N
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022567150
(86)(22)【出願日】2021-04-30
(85)【翻訳文提出日】2022-12-27
(86)【国際出願番号】 US2021030324
(87)【国際公開番号】W WO2021225908
(87)【国際公開日】2021-11-11
(31)【優先権主張番号】63/019,703
(32)【優先日】2020-05-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】517282078
【氏名又は名称】ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】モハンラル，ラモーン
(72)【発明者】
【氏名】ファン，ラン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA24
4C084ZB261
4C084ZC412
4C084ZC751
4C085AA14
4C085BB11
4C085CC23
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC50
4C086DA34
4C086DA36
4C086GA07
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
本明細書には、免疫原性の増強が望まれる状態を治療する組成物及び方法が開示される。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、Ｔ細胞活性化因子及び／又は増殖因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、並びにＦＰＰＳ阻害薬を含む、組成物に関する。いくつかの実施形態は、プリナブリン、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を癌の治療を必要とする対象に同時投与することによる癌の治療方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｔ細胞活性化因子及び／又は増殖因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、並びにＦＰＰＳ阻害薬を含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記Ｔ細胞活性化因子及び／又は増殖因子は、チューブリン結合薬である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記チューブリン結合薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｔｏｐｈｙｃｉｎ）５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモリド、及びプリナブリンから成る群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項4】
前記チューブリン結合薬は、プリナブリンである、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項5】
前記ＦＰＰＳ阻害薬は、窒素含有ビスホスホネート化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
前記ＦＰＰＳ阻害薬は、キノロン誘導化合物又はアロステリックな非ビスホスホネート化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
前記ＦＰＰＳ阻害薬は、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネートおよびイバンドロネート又はそれらの酸若しくは塩から選択される、請求項１又は５に記載の組成物。
【請求項8】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害薬である、請求項１に記載の組成物。
【請求項9】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ－４抗体、又はそれらの組合せである、請求項１又は８に記載の組成物。
【請求項10】
前記ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ－４抗体は、α－ＣＤ３－ＡＰＣ、α－ＣＤ３－ＡＰＣ－Ｈ７、α－ＣＤ４－ＥＣＤ、α－ＣＤ４－ＰＢ、α－ＣＤ８－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ－８－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５、α－ＣＤ１１ｃ－ＡＰＣ、α－ＣＤ１１ｂ－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ１１ｂ－ＡＦ７００、α－ＣＤ１４－ＦＩＴＣ、α－ＣＤ１６－ＰＢ、α－ＣＤ１９－ＡＦ７８０、α－ＣＤ１９－ＡＦ７００、α－ＣＤ２０－ＰＯ、α－ＣＤ２５－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ４０－ＡＰＣ、α－ＣＤ４５－ビオチン、ストレプトアビジン－ＢＶ６０５、α－ＣＤ６２Ｌ－ＥＣＤ、α－ＣＤ６９－ＡＰＣ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８０－ＦＩＴＣ、α－ＣＤ８３－ビオチン、ストレプトアビジン－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８６－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８６－ＰＥ、α－ＣＤ１２３－ＰＥ、α－ＣＤ１５４－ＰＥ、α－ＣＤ１６１－ＰＥ、α－ＣＴＬＡ４－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＦｏｘＰ３－ＡＦ４８８（クローン２５９Ｄ）、ＩｇＧ１－アイソタイプ－ＡＦ４８８、α－ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）－ＰＥ、α－ＨＬＡ－Ａ２－ＰＥ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰＢ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、α－ＰＤ１－ＡＰＣ、ＶＩＳＴＡ、共刺激分子ＯＸ４０、及びＣＤ１３７から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、イピリムマブ、ＢＭＳ９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はそれらの任意の組合せである、請求項１又は９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
１つ又は複数の追加の化学療法薬をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項14】
対象における癌を治療又は寛解する方法であって、前記方法は、Ｔ細胞活性化因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を癌の治療又は寛解を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項15】
前記Ｔ細胞活性化因子は、チューブリン結合薬である、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記チューブリン結合薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｔｏｐｈｙｃｉｎ）５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモリド、及びプリナブリンから成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記チューブリン結合薬は、プリナブリンである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項18】
前記ＦＰＰＳ阻害薬は、窒素含有ビスホスホネート化合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項19】
前記ＦＰＰＳ阻害薬は、キノロン誘導化合物又はアロステリックな非ビスホスホネート化合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項20】
前記ＦＰＰＳ阻害薬は、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネートおよびイバンドロネート又はそれらの酸若しくは塩から選択される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項21】
前記癌は、ファルネシルピロリン酸合成酵素を発現する細胞を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項22】
前記癌は、低悪性度免疫原性癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項23】
前記癌は、ラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、髄芽腫癌、カルチノイド癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、低悪性度神経膠腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、腎臓乳頭細胞癌、卵巣癌、多形神経膠芽腫、子宮頸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、頭頸部癌、大腸癌、食道腺癌、膀胱癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又はメラノーマである、請求項１４に記載の方法。
【請求項24】
前記癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、白血病、卵巣癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、膵癌、リンパ腫及び骨髄腫から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項25】
前記癌は、多形神経膠芽腫である、請求項１４～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害薬である、請求項１４～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
１つ又は複数の追加の化学療法薬を同時投与することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項28】
第１の免疫チェックポイント阻害薬及び第２の免疫チェックポイント阻害薬を同時投与することを含み、前記第１の免疫チェックポイント阻害薬は、前記第２の免疫チェックポイント阻害薬と異なる、請求項１３～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記第１及び前記第２の免疫チェックポイント阻害薬は独立して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害薬である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記第１の免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１阻害薬であり、前記第２の免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬である、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、抗体である、請求項１３～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、又はＣＴＬＡ－４抗体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記抗体は、α－ＣＤ３－ＡＰＣ、α－ＣＤ３－ＡＰＣ－Ｈ７、α－ＣＤ４－ＥＣＤ、α－ＣＤ４－ＰＢ、α－ＣＤ８－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ－８－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５、α－ＣＤ１１ｃ－ＡＰＣ、α－ＣＤ１１ｂ－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ１１ｂ－ＡＦ７００、α－ＣＤ１４－ＦＩＴＣ、α－ＣＤ１６－ＰＢ、α－ＣＤ１９－ＡＦ７８０、α－ＣＤ１９－ＡＦ７００、α－ＣＤ２０－ＰＯ、α－ＣＤ２５－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ４０－ＡＰＣ、α－ＣＤ４５－ビオチン、ストレプトアビジン－ＢＶ６０５、α－ＣＤ６２Ｌ－ＥＣＤ、α－ＣＤ６９－ＡＰＣ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８０－ＦＩＴＣ、α－ＣＤ８３－ビオチン、ストレプトアビジン－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８６－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８６－ＰＥ、α－ＣＤ１２３－ＰＥ、α－ＣＤ１５４－ＰＥ、α－ＣＤ１６１－ＰＥ、α－ＣＴＬＡ４－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＦｏｘＰ３－ＡＦ４８８（クローン２５９Ｄ）、ＩｇＧ１－アイソタイプ－ＡＦ４８８、α－ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）－ＰＥ、α－ＨＬＡ－Ａ２－ＰＥ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰＢ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、α－ＰＤ１－ＡＰＣ、ＶＩＳＴＡ、共刺激分子ＯＸ４０、及びＣＤ１３７から選択される、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、化学及び医薬の分野に関する。より具体的には、本開示は、充分な抗癌免疫応答を実現する際に免疫原性の低さが律速因子である状態を治療する組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【0002】
関連技術の説明
悪性細胞及び免疫系の間の相互作用には、特に特異的な腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を認識する細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）による、自然及び適応免疫系による癌細胞の除去、又は免疫系及び抵抗性癌細胞との間の平衡、又は癌細胞の回避を可能にし、最終的な癌が臨床的に検出される免疫制御の回避が含まれる。サイトカインインターロイキン２などの特異的な免疫療法は、既存の免疫応答を駆動することができ、抗ＣＴＬＡ－４、及び抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１などのチェックポイント阻害薬は、このような抑制性経路により一時的に抑制された抗癌応答を解放することができる。しかしながら、高い割合の癌患者は患者の悪性細胞の充分な免疫認識を欠いているので、このような方法では患者の癌を上手く制御する又は除去することができない。
悪性細胞及び免疫系の間の相互作用には、特に特異的な腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を認識する細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）による、自然及び適応免疫系による癌細胞の除去、又は免疫系及び抵抗性癌細胞との間の平衡、又は癌細胞の回避を可能にし、最終的な癌が臨床的に検出される免疫制御の回避が含まれる。サイトカインインターロイキン２などの特異的な免疫療法は、既存の免疫応答を駆動することができ、抗ＣＴＬＡ－４、及び抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１などのチェックポイント阻害薬は、このような抑制性経路により一時的に抑制された抗癌応答を解放することができる。しかしながら、高い割合の癌患者は患者の悪性細胞の充分な免疫認識を欠いているので、このような方法では患者の癌を上手く制御する又は除去することができない。
【0003】
神経膠腫は、神経系のグリア細胞に起源をもつ脳腫瘍である。神経膠腫の２個の下位群は、星状細胞腫及び乏突起神経膠腫である。星状細胞腫の下位群に属するもののうち、多形神経膠芽腫は、成人に最も一般的な悪性脳腫瘍であり、全ての悪性脳腫瘍の約４０％及び神経膠腫の約５０％を占める。多形神経膠芽腫は、中枢神経系に激しく浸潤し、全ての神経膠腫の中で最も高い悪性度（グレードＩＶ）にランク付けされる。神経画像処理、顕微鏡下手術、テモゾロミド又は放射線などの多様な治療選択肢の改良のため、神経膠腫の治療法は着実に進歩しているが、神経膠芽腫は依然として治らないままである。
【0004】
神経膠芽腫の腫瘍細胞は、脳腫瘍の中でも最も未分化なものであり、その結果この腫瘍細胞は遊走及び増殖する高い潜在能力を有し、高度に浸潤性であり、予後は非常に悪くなる。神経膠芽腫になると、脳内で急速に、侵襲的に、そして浸潤的に増殖するので、死亡する。神経膠芽腫はまた、放射線及び化学療法に比較的耐性があり、したがって、治療後の再発率が高い。さらに、腫瘍細胞に対する免疫応答は、切除術及び放射線治療後に全ての腫瘍細胞を完全に根絶するには、むしろ効果がない。
【0005】
神経膠芽腫は、未分化星状細胞又はグリア前駆細胞の悪性化中の遺伝子機構の違いによって、原発性神経膠芽腫（ｄｅ ｎｏｖｏ）及び二次性神経膠芽腫に分類される。二次性神経膠芽腫は、４５歳までの若い集団に発生する。平均して４～５年の間に、二次性神経膠芽腫は、グレードの低い星状細胞腫から未分化星状細胞腫を通じて発生する。対照的に、原発性神経膠芽腫は、平均年齢５５歳の老年の集団に主に発生する。概して、原発性神経膠芽腫は、臨床的又は病理学的異常がない状態から３か月以内に腫瘍増殖により特徴づけられる劇症型神経膠芽腫として発生する。
【0006】
癌は、特に免疫原性の低い癌においては、大多数の患者にとって不治の病のままであるが、癌の免疫療法に用いることができる有効な治療薬又は計画を開発する特定の必要性が存在する。
【発明の概要】
【0007】
いくつかの実施形態は、医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、Ｔ細胞活性化因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びファルネシ
ルピロリン酸合成酵素（「ＦＰＰＳ」）阻害薬を含む。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞の活性化及び／又は増殖は、チューブリン結合薬によって可能となる。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｔｏｐｈｙｃｉｎ）５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモリド、及びプリナブリンから成る群から選択される。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、プリナブリンである。
ルピロリン酸合成酵素（「ＦＰＰＳ」）阻害薬を含む。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞の活性化及び／又は増殖は、チューブリン結合薬によって可能となる。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｔｏｐｈｙｃｉｎ）５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモリド、及びプリナブリンから成る群から選択される。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、プリナブリンである。
【0008】
いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、窒素含有ビスホスホネート化合物である。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、キノロン誘導化合物又はアロステリックな非ビスホスホネート化合物である。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネートおよびイバンドロネート又はそれらの酸若しくは塩から選択される。
【0009】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害薬である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ－４抗体、又はそれらの組合せである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、ＣＴＬＡ－４抗体は、α－ＣＤ３－ＡＰＣ、α－ＣＤ３－ＡＰＣ－Ｈ７、α－ＣＤ４－ＥＣＤ、α－ＣＤ４－ＰＢ、α－ＣＤ８－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ－８－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５、α－ＣＤ１１ｃ－ＡＰＣ、α－ＣＤ１１ｂ－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ１１ｂ－ＡＦ７００、α－ＣＤ１４－ＦＩＴＣ、α－ＣＤ１６－ＰＢ、α－ＣＤ１９－ＡＦ７８０、α－ＣＤ１９－ＡＦ７００、α－ＣＤ２０－ＰＯ、α－ＣＤ２５－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ４０－ＡＰＣ、α－ＣＤ４５－ビオチン、ストレプトアビジン－ＢＶ６０５、α－ＣＤ６２Ｌ－ＥＣＤ、α－ＣＤ６９－ＡＰＣ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８０－ＦＩＴＣ、α－ＣＤ８３－ビオチン、ストレプトアビジン－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８６－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８６－ＰＥ、α－ＣＤ１２３－ＰＥ、α－ＣＤ１５４－ＰＥ、α－ＣＤ１６１－ＰＥ、α－ＣＴＬＡ４－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＦｏｘＰ３－ＡＦ４８８（クローン２５９Ｄ）、ＩｇＧ１－アイソタイプ－ＡＦ４８８、α－ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）－ＰＥ、α－ＨＬＡ－Ａ２－ＰＥ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰＢ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、α－ＰＤ１－ＡＰＣ、ＶＩＳＴＡ、共刺激分子ＯＸ４０、及びＣＤ１３７から選択される。
【0010】
いくつかの実施形態において、組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、イピリムマブ、ＢＭＳ９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、組成物は、１つ又は複数の追加の化学療法薬をさらに含む。
【0011】
いくつかの実施形態は、癌の治療方法に関する。いくつかの実施形態は、対象における癌の寛解方法に関する。いくつかの実施形態は、対象における癌の予防方法に関する。いくつかの実施形態において、方法は、Ｔ細胞活性化因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬をそれを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、癌は、ファルネシルピロリン酸合成酵素を発現する細胞を含む。
【0012】
いくつかの実施形態において、癌は、頭頸部癌、肺癌、胃癌、結腸癌、膵癌、前立腺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、メラノーマ、神経膠芽腫、骨髄腫、リンパ腫
、又は白血病である。いくつかの実施形態において、癌は、腎細胞癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、又は扁平上皮癌である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、白血病、卵巣癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、膵癌、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、多形神経膠芽腫である。
、又は白血病である。いくつかの実施形態において、癌は、腎細胞癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、又は扁平上皮癌である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、白血病、卵巣癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、膵癌、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、多形神経膠芽腫である。
【0013】
いくつかの実施形態において、方法は、第１の免疫チェックポイント阻害薬及び第２の免疫チェックポイント阻害薬を同時投与することを含み、この第１の免疫チェックポイント阻害薬は、この第２の免疫チェックポイント阻害薬と異なる。いくつかの実施形態において、この第１及びこの第２の免疫チェックポイント阻害薬は独立して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害薬である。いくつかの実施形態において、この第１の免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１阻害薬であり、この第２の免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、抗体である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－Ｌ２抗体、又はＣＴＬＡ－４抗体である。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【発明を実施するための形態】
【0015】
最適な免疫応答を可能にするためには、免疫系を刺激する能力がある外来抗原（したがって免疫原として働く抗原）の存在が不可欠である。多くのヒト癌は、免疫原を充分に誘導せず、したがって充分な免疫応答を誘発しない。これらのヒト癌は典型的には、免疫療法の優れた候補（例えばＰＤ１阻害薬、ＰＤ－Ｌ１阻害薬、ＣＴＬＡ－４阻害薬）とはならない。非免疫原性癌又は低免疫原性癌が免疫療法に応答しないことを克服するためには、例えばやはり免疫原性である新抗原の誘導又は産生量の増加などによって、非免疫原性癌又は低免疫原性癌を免疫原性癌に変えることが必要とされる。さらに、これらの新抗原／新免疫原を抗原提示細胞が最適に処理し、エフェクター免疫細胞に提示すること、及び免疫チェックポイントを充分に阻害することが重要である。
【0016】
神経膠芽腫が免疫療法に対して抵抗性である重要な理由は、免疫原の誘導／産生を相対的に欠いているからである。神経膠芽腫は、酵素ＦＤＰＳ（ファルネシル二リン酸合成酵素）を高度に発現し（Ａｂａｔｅ Ｎａｔｕｒｅ／Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１７）、この酵素はＦＰＰＳ（ファルネシルピロリン酸合成酵素）とも呼ばれる。ＦＤＰＳ／ＦＰＰＳをニトロービスホスホネートで治療的に阻害すると、イソペンテニルピロリン酸（ＩＰＰ）などのホスホ抗原が蓄積し、この抗原がγδＴ細胞などのＴ細胞を刺激することができる。ＩＰＰは、ホスホ抗原三リン酸ｌ－アデノシン－５’－イルエステル３－（３－メチルブト－３－エニル）エステル（ＡｐｐｐＩ）に変換することができる。
【0017】
複数の態様において、本明細書に記載される治療手法は、以下の基準を満たしてよい、（１）免疫原（免疫系を刺激することができる抗原）を誘導する能力がある、（２）これらの免疫原の腫瘍細胞死滅をもたらすことができるエフェクター免疫細胞に対する最適提示、及び（３）充分な免疫チェックポイント阻害。
【0018】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本開示
が属する当該技術分野における当業者によって通常理解されるものと同一の意味を有するものとする。全ての特許、出願、公開された出願、及び他の刊行物は、その全体を参照により援用される。本明細書において用語について、複数の定義がある場合、別段の指示がない限り、この節のものが優先される。
別段の定めがない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本開示
が属する当該技術分野における当業者によって通常理解されるものと同一の意味を有するものとする。全ての特許、出願、公開された出願、及び他の刊行物は、その全体を参照により援用される。本明細書において用語について、複数の定義がある場合、別段の指示がない限り、この節のものが優先される。
【0019】
用語「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」には、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌薬、等張及び吸収遅延剤等が含まれるものとする。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体及び剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤が活性成分と適合しないとして除かれない限り、治療組成物における媒体又は剤の使用が想定される。さらに、当該技術分野において通常用いられるものなどの様々なアジュバントを含めてよい。医薬組成物に様々な成分を包含することについての考察は、例えばＧｉｌｍａｎら．（Ｅｄｓ．） （１９９０）； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。薬学的に許容される賦形剤は、単糖又は単糖誘導体であってよい。
【0020】
本明細書において用いられる用語「対象」とは、ヒト若しくは非ヒト哺乳類、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、若しくはトリ、例えばニワトリ、及び他の任意の脊椎動物又は無脊椎動物を表す。
【0021】
用語「哺乳類」は、哺乳類の通常の生物学的意味で用いられる。したがって、哺乳類としては、限定されないが、サル（ｓｉｍｉａｎｓ）（チンパンジー、類人猿、サル（ｍｏｎｋｅｙｓ））及びヒトを含む、霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモット等が特に挙げられる。
【0022】
本明細書において用いられる用語「有効量」又は「治療有効量」とは、疾患又は状態の症状の１つ又は複数を、ある程度軽減する、又は発症の可能性を低減するのに有効で、疾患又は状態を治癒することを含んでよい治療薬の量を指す。
【0023】
本明細書において用いられる用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、又は「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、予防及び／又は治療目的で対象に化合物又は医薬組成物を投与することを指す。用語「予防的治療」とは、疾患又は状態の症状をまだ示していないが、特定の疾患又は状態になりやすい、又はリスクがある対象を治療し、これによりこの治療が、患者が疾患又は状態にかかる可能性を低減することを指す。用語「治療的治療」とは、既に疾患又は状態にかかっている対象に治療を投与することを指す。
【0024】
本明細書において用いられる場合、用語「化学療法薬」とは、腫瘍転移若しくは腫瘍の増殖を減少、阻止、軽減、制限、及び／若しくは遅延させる、又は腫瘍の壊死若しくはアポトーシス若しくは任意の他の機構により腫瘍細胞を直接死滅させる、又は腫瘍性疾患の対象の腫瘍転移若しくは腫瘍の増殖を減少、阻止、軽減、制限、及び／若しくは遅延させるために、薬学的な有効量で用いることができる薬剤を指す。化学療法薬としては、限定されないが、例えばフルオロピリミジン、ピリミジンヌクレオシド、プリンヌクレオシド、抗葉酸剤、白金系薬剤、アントラサイクリン／アントラセンジオン、エピポドフィロトキシン、カンプトテシン、ホルモン、ホルモン複合体、抗ホルモン薬、酵素、タンパク質、ペプチド及びポリクローナル及び／又はモノクローナル抗体、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、微小管阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害薬、抗ウイルス薬及び他の各種細胞傷害性及び細胞分裂阻害剤が挙げられる。
【0025】
本明細書において用いられる用語「寛解」とは、特定の状態に特有である症状又は臨床症候の程度、重症度、頻度、及び／又は可能性の任意の減少を指す。
【0026】
用語「抗体」又は「抗体部分」は、エピトープと適合する及び認識する特定の形状を有する任意のポリペプチド鎖含有分子構造を含むよう意図され、１つ又は複数の非共有結合相互作用が分子構造及びエピトープの間の複合体を安定化する。本開示において使用される抗体は、ポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であってもよい。抗体はまた、遊離抗体及びそれに由来する抗原結合断片、並びに複合物、例えばペグ化抗体、薬剤、放射性同位体、又は毒素複合体等の複合体も含む。特異的なエピトープ又はエピトープの組合せに対して向けられたモノクローナル抗体は、このマーカーを発現する細胞集団の標的化及び／又は枯渇を可能にする。モノクローナル抗体を用いてマーカーを発現する細胞集団を選別する様々な技術を使用することができ、抗体が被覆された磁気ビーズを用いる磁気分離、固体マトリクス（すなわちプレート）に付着した抗体による「パニング」、及びフローサイトメトリーが挙げられる（例えば米国特許第５，９８５，６６０号明細書、及びＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｃｅｌｌ，９６：７３７－４９（１９９９）を参照する）。これらの技術は、組織診サンプルの免疫組織化学において；血液及び他の体液中等へ入った癌細胞によって与えられたマーカーの存在を検出することにおいて、細胞の特定の集団の選別を可能にする。このような抗体のヒト化バージョンも本開示の範囲内にある。ヒト化抗体は、ヒト化抗体の低い抗原性のため、ヒトへのインビボ適用に特に有用である。
【0027】
用語「癌」、「腫瘍」、及び「細胞腫」は、本明細書において互換的に用いられて比較的自律的な増殖を示し、その結果細胞は、細胞増殖の制御力の著しい減少によって特徴づけられる異常増殖表現型を示す細胞を指す。概して、本出願における検出又は治療のための関心のある細胞としては、前癌性（例えば良性）、悪性、前転移性（ｐｒｅ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ）、転移性、及び非転移性細胞が挙げられる。癌細胞の検出は、特に関心がある。
【0028】
本明細書において用いられる用語「免疫チェックポイント阻害薬」とは、免疫チェックポイント経路の阻害薬（拮抗薬）として働く分子（例えば小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片等）を指す。経路の阻害は、免疫チェックポイント経路の一部である受容体又はシグナル分子との結合により経路を遮断することを含んでよい。
【0029】
用語「薬学的担体」、「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」には、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌薬、等張及び吸収遅延剤等が含まれるものとする。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体及び剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤が活性成分と適合しないとして除かれない限り、治療組成物における媒体又は剤の使用が想定される。さらに、当該技術分野において通常用いられるものなどの様々なアジュバントを含めてよい。医薬組成物に様々な成分を包含することについての考察は、例えばＧｉｌｍａｎら．（Ｅｄｓ．） （１９９０）； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ
Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。薬学的に許容される賦形剤は、単糖又は単糖誘導体であってよい。
Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。薬学的に許容される賦形剤は、単糖又は単糖誘導体であってよい。
【0030】
組成物
いくつかの実施形態は、Ｔ細胞活性化因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を含む医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態は、Ｔ細胞活性化因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を含む医薬組成物に関する。
【0031】
いくつかの実施形態において、Ｔ細胞活性化因子は、チューブリン結合薬である。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ビンカ部位（Ｖｉｎｃａ ｓｉｔｅ）
と結合する薬剤である。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ビンカアルカロイドを含んでよい。いくつかの実施形態において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドラスタチン、クリプトフィシン、又はそれらの組合せから選択されてよい。いくつかの実施形態において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びタキサンから選択される。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、コルヒチン結合ポケット近くに結合する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｔｏｐｈｙｃｉｎ）５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモリド、プリナブリン、又はそれらの組合せから成る群から選択される。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、タキサンである。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ドセタキセルである。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、プリナブリン及びタキサンの組合せである。いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オラタキセル（ｏｒａｔａｘｅｌ）、Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ、ミラタキセル（Ｍｉｌａｔａｘｅｌ）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、ドセタキセル－ｄ６－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、カバジタキセル－７、１０－ｄ６、ａｂｅｏ－ｔａｘａｎｅｌ５ａ．２、ＢＭＳ－１８４４７６、ＢＭＳ－１８８７９７、ＢＭＳ－２７５１８３、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－ＣＳＴ－１０２０２若しくはＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４、又はそれらの組合せから選択されてよい。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｔｏｐｈｙｃｉｎ）５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモリド、プリナブリン、又はそれらの組合せの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、プリナブリンである。
と結合する薬剤である。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ビンカアルカロイドを含んでよい。いくつかの実施形態において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドラスタチン、クリプトフィシン、又はそれらの組合せから選択されてよい。いくつかの実施形態において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びタキサンから選択される。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、コルヒチン結合ポケット近くに結合する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｔｏｐｈｙｃｉｎ）５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモリド、プリナブリン、又はそれらの組合せから成る群から選択される。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、タキサンである。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ドセタキセルである。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、プリナブリン及びタキサンの組合せである。いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、オラタキセル（ｏｒａｔａｘｅｌ）、Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ、ミラタキセル（Ｍｉｌａｔａｘｅｌ）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、ドセタキセル－ｄ６－ｔ－Ｂｏｃ、ドセタキセル－ｆ３－ｔ－Ｂｏｃ、カバジタキセル－７、１０－ｄ６、ａｂｅｏ－ｔａｘａｎｅｌ５ａ．２、ＢＭＳ－１８４４７６、ＢＭＳ－１８８７９７、ＢＭＳ－２７５１８３、ＳＢ－Ｔ－１２１４、ＳＢ－Ｔ－１２１６、ＳＢ－Ｔ－１２８５４、ＳＢ－Ｔ－１２１６０２、ＳＢ－ＣＳＴ－１０２０２若しくはＤＨＡ－ＳＢ－Ｔ－１２１４、又はそれらの組合せから選択されてよい。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｔｏｐｈｙｃｉｎ）５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモリド、プリナブリン、又はそれらの組合せの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、プリナブリンである。
【0032】
プリナブリン、（３Ｚ，６Ｚ）－３－ベンジリデン－６－｛［５－（２－メチル－２－ｐｒｏｐａｎｙｌ）－１Ｈ－イミダゾール４－イル］メチレン｝－２，５－ピペラジンジオンは、天然化合物フェニルアヒスチンの合成類縁体である。プリナブリンは、米国特許第７，０６４，２０１号明細書及び同７，９１９，４９７号明細書に詳述される方法及び手順に従って容易に調製することができ、この明細書の全体を参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態において、プリナブリンは、抗原の取込み及び樹状細胞のリンパ節への遊走を効率的に促進することができ、リンパ節では腫瘍特異的抗原が樹状細胞によって提示されて免疫エフェクター細胞を刺激する。樹状細胞をプリナブリンに曝露すると、樹状細胞の成熟を誘導し、樹状細胞がＴ細胞を刺激する能力を著しく高めることができる。いくつかの実施形態において、プリナブリンは、抗腫瘍免疫増強効果を促進する目的で微小環境を免疫調節することにより腫瘍サイズの減少を媒介することができる。いくつかの実施形態において、プリナブリンを免疫チェックポイント阻害薬及びファルネシルピロリン酸合成酵素（「ＦＰＰＳ」）阻害薬と組み合わせる場合に、かなりの治療的相乗作用を実現することができる。いかなる特定の理論によって拘束されるものではないが、ＦＰＰＳ阻害薬は、ホスホ抗原の生成を促進することができ、ＦＰＰＳ酵素を発現する細胞（神経膠芽腫癌細胞など）を免疫系による攻撃により影響されやすくする。Ｔ細胞活性化因子（プリナブリンなど）及び免疫チェックポイント阻害薬と組み合わされた場合、神経膠芽腫などの癌に効果的な相乗的免疫療法を実現することができる。
【0033】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－
Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害薬である。免疫チェックポイント経路及びこのような経路の免疫チェックポイント阻害薬化合物での遮断を説明する総説は、Ｐａｒｄｏｌｌ ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ （Ａｐｒｉｌ， ２０１２）， ｐａｇｅｓ ２５２－２６４によって提供され、その全体を参照により本明細書に援用される。免疫チェックポイント阻害薬化合物は、抗腫瘍免疫応答を下方制御する内在性免疫チェックポイント経路の１つ又は複数を遮断することにより抗腫瘍活性を示す。免疫チェックポイント経路の阻害又は遮断は典型的には、チェックポイント受容体及びリガンドの相互作用を免疫チェックポイント阻害薬で阻害して下方制御シグナルを低減又は排除し、抗腫瘍応答を減少させることを含む。
Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害薬である。免疫チェックポイント経路及びこのような経路の免疫チェックポイント阻害薬化合物での遮断を説明する総説は、Ｐａｒｄｏｌｌ ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ （Ａｐｒｉｌ， ２０１２）， ｐａｇｅｓ ２５２－２６４によって提供され、その全体を参照により本明細書に援用される。免疫チェックポイント阻害薬化合物は、抗腫瘍免疫応答を下方制御する内在性免疫チェックポイント経路の１つ又は複数を遮断することにより抗腫瘍活性を示す。免疫チェックポイント経路の阻害又は遮断は典型的には、チェックポイント受容体及びリガンドの相互作用を免疫チェックポイント阻害薬で阻害して下方制御シグナルを低減又は排除し、抗腫瘍応答を減少させることを含む。
【0034】
本開示のいくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬化合物は、免疫チェックポイント受容体及び免疫チェックポイント受容体の対応するリガンドの間のシグナル相互作用を阻害する。免疫チェックポイント阻害薬化合物は、免疫チェックポイント受容体（受容体のいくつかの例としては、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、及びＫＩＲが挙げられる）の阻害（拮抗作用）により、又は免疫チェックポイント受容体のリガンド（リガンドのいくつかの例としては、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２が挙げられる）の阻害により免疫チェックポイント経路の活性化を遮断することにより働くことができる。このような実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬化合物の効果は、腫瘍微小環境における免疫系抗腫瘍応答の特定の態様の下方制御を低減又は除去することである。
【0035】
プログラム細胞死１（ＰＤ－１）タンパク質は、Ｔ細胞制御因子の拡張されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーの抑制性メンバーである（Ｏｋａｚａｋｉら、（２００２） Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４： ３９１７７９－８２； Ｂｅｎｎｅｔｔ
ら、（２００３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７０：７１１－８； これらの全体を参照により本明細書に援用される。）。ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーとしては、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ及びＢＴＬＡが挙げられる。ＰＤ－１は、単量体として存在すると示唆され、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な不対システイン残基を欠いている。ＰＤ－１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び単球上に発現される。
ら、（２００３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７０：７１１－８； これらの全体を参照により本明細書に援用される。）。ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーとしては、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ及びＢＴＬＡが挙げられる。ＰＤ－１は、単量体として存在すると示唆され、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な不対システイン残基を欠いている。ＰＤ－１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び単球上に発現される。
【0036】
ＰＤ－１遺伝子は、５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質をコードする（Ａｇａｔａら、
（１９９６） Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ８：７６５－７２、その全体を参照により本明細書に援用される）。ＣＴＬＡ－４と構造的に類似するが、ＰＤ－１は、Ｂ７－１及びＢ７－２結合に重要なＭＹＰＰＹモチーフを欠いている。ＰＤ－１の２個のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）が同定され、ＰＤ－１と結合すると、Ｔ細胞の活性化を下方制御すると示されている（Ｆｒｅｅｍａｎら、（２０００）
Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９２：１０２７－３４； Ｃａｒｔｅｒら、 （２００２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３２：６３４－４３； それらの全体を参照により本明細書に援用される）。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方は、ＰＤ－１と結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーとは結合しないＢ７相同体である。ＰＤ－Ｌ１は、様々なヒト癌に大量に存在する（Ｄｏｎｇら、（２００２） Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ８：７８７－９，その全体を参照により本明細書に援用される）。
（１９９６） Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ８：７６５－７２、その全体を参照により本明細書に援用される）。ＣＴＬＡ－４と構造的に類似するが、ＰＤ－１は、Ｂ７－１及びＢ７－２結合に重要なＭＹＰＰＹモチーフを欠いている。ＰＤ－１の２個のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）が同定され、ＰＤ－１と結合すると、Ｔ細胞の活性化を下方制御すると示されている（Ｆｒｅｅｍａｎら、（２０００）
Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９２：１０２７－３４； Ｃａｒｔｅｒら、 （２００２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３２：６３４－４３； それらの全体を参照により本明細書に援用される）。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方は、ＰＤ－１と結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーとは結合しないＢ７相同体である。ＰＤ－Ｌ１は、様々なヒト癌に大量に存在する（Ｄｏｎｇら、（２００２） Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ８：７８７－９，その全体を参照により本明細書に援用される）。
【0037】
ＰＤ－１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫抑制タンパク質として知られている（Ｉｓｈｉｄａ， Ｙ．ら、（１９９２） ＥＭＢＯ Ｊ． １１：３８８７－３８９５；
Ｂｌａｎｋ， Ｃ．ら、（Ｅｐｕｂ ２００６ Ｄｅｃ． ２９） Ｉｍｍｕｎｏｌ．
Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５６（５）：７３９－７４５；それらの全体を参照により本明細書に援用される）。ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の間の相互作用は、免疫チェックポイントとして働くことができ、例えば腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介増殖の減少、及び／又は癌細胞による免疫回避につながることができる（Ｄｏｎｇら、（２００３）
Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． ８１：２８１－７； Ｂｌａｎｋら、（２００５） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５４：３０７－３１４； Ｋｏｎｉｓｈｉら、 （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：５０９４－１００；それらの全体を参照により本明細書に援用される）。免疫抑制は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との局所的相互作用を阻害することにより反転することができ、この効果は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２との相互作用も遮断される場合に相加的である（Ｉｗａｉら、（２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９９：１２２９３－７； Ｂｒｏｗｎら、（２００３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７０：１２５７－６６；それらの全体を参照により本明細書に援用される）。
Ｂｌａｎｋ， Ｃ．ら、（Ｅｐｕｂ ２００６ Ｄｅｃ． ２９） Ｉｍｍｕｎｏｌ．
Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５６（５）：７３９－７４５；それらの全体を参照により本明細書に援用される）。ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の間の相互作用は、免疫チェックポイントとして働くことができ、例えば腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介増殖の減少、及び／又は癌細胞による免疫回避につながることができる（Ｄｏｎｇら、（２００３）
Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． ８１：２８１－７； Ｂｌａｎｋら、（２００５） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５４：３０７－３１４； Ｋｏｎｉｓｈｉら、 （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：５０９４－１００；それらの全体を参照により本明細書に援用される）。免疫抑制は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との局所的相互作用を阻害することにより反転することができ、この効果は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２との相互作用も遮断される場合に相加的である（Ｉｗａｉら、（２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９９：１２２９３－７； Ｂｒｏｗｎら、（２００３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７０：１２５７－６６；それらの全体を参照により本明細書に援用される）。
【0038】
免疫チェックポイント受容体である細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）は、Ｔ細胞上に発現され、Ｔ細胞の活性化レベルを減少させるシグナル経路に関与する。ＣＴＬＡ－４は、ＣＤ８０及びＣＤ８６の競合的結合及び隔離によりＴ細胞の活性化を下方制御することができると考えられる。さらに、ＣＴＬＡ－４は、ＴＲｅｇ細胞の免疫抑制活性を増強することに関与することが示されている。
【0039】
免疫チェックポイント受容体であるプログラム細胞死１（ＰＤ－１）は、抗原への長期間曝露時に活性化Ｔ細胞によって発現される。ＰＤ－１とＰＤ－１の公知の結合リガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２との結合は、主に腫瘍微小環境内で起こり、抗腫瘍特異的Ｔ細胞応答を下方制御する。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方は、腫瘍細胞で発現されることが知られている。腫瘍でのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の発現は、生存結果の減少に関連している。
【0040】
免疫チェックポイント受容体であるＴ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ－３）は、Ｔｈ１及びＴｃ１細胞上で発現するが、他のＴ細胞上では発現しない。ＴＩＭ－３とＴＩＭ－３のリガンドであるガレクチン９との相互作用は、Ｔｈ１細胞死シグナルを生成する。ＴＩＭ－３は、Ｔ細胞消耗の維持において役割を果たすと報告され、ＴＩＭ－３の遮断は、消耗したＴ細胞に対する活性を回復すると示されている。
【0041】
免疫チェックポイント受容体であるＢ－及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）受容体は、休止及び活性化Ｂ細胞及びＴ細胞の両方で発現する。ＢＴＬＡのリガンドＨＶＥＭ（ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ｅｎｔｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ））と併せてＢＴＬＡが活性化されるとＴ細胞の活性化及び増殖の両方が下方制御される。ＨＶＥＭは、特定の腫瘍（例えばメラノーマ）及び腫瘍関連内皮細胞により発現される。
【0042】
キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）として公知の免疫チェックポイント受容体は、ＮＫ細胞及びいくつかのＴ細胞上に発現する受容体の多形ファミリーであり、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞と関連する免疫寛容の制御因子として機能する。特定のＫＩＲ受容体を阻害化合物で遮断するとＮＫ細胞の活性の上昇により腫瘍の破壊を促進することができる。
【0043】
本開示のいくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬化合物は、小さな有機分子（１０００ダルトン未満の分子量）、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片、又は抗体誘導体である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬化合物は、抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体、特にヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。
【0044】
免疫チェックポイント経路を遮断するためのモノクローナル抗体、抗体断片、及び抗体誘導体は、体細胞ハイブリダイゼーション技術及びハイブリドーマの方法を含むが、これ
らに限定されない、当業者に公知の複数の方法のいずれかにより調製することができる。ハイブリドーマの生成は、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。ヒトモノクローナル抗体は、全体を参照により本明細書に援用される、例えば米国特許第５，２２３，４０９号明細書、同５，４０３，４８４号明細書、同５，５７１，６９８号明細書、同６，５８２，９１５号明細書、及び同６，５９３，０８１号明細書、に記載される方法によりヒト免疫グロブリン遺伝子のファージディスプレイをスクリーニングすることにより同定及び分離することができる。モノクローナル抗体は、全体を参照により本明細書に援用される、米国特許第６，３３１，４１５号（Ｃａｂｉｌｌｙ）に記載される一般的な方法を用いて調製することができる。
らに限定されない、当業者に公知の複数の方法のいずれかにより調製することができる。ハイブリドーマの生成は、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。ヒトモノクローナル抗体は、全体を参照により本明細書に援用される、例えば米国特許第５，２２３，４０９号明細書、同５，４０３，４８４号明細書、同５，５７１，６９８号明細書、同６，５８２，９１５号明細書、及び同６，５９３，０８１号明細書、に記載される方法によりヒト免疫グロブリン遺伝子のファージディスプレイをスクリーニングすることにより同定及び分離することができる。モノクローナル抗体は、全体を参照により本明細書に援用される、米国特許第６，３３１，４１５号（Ｃａｂｉｌｌｙ）に記載される一般的な方法を用いて調製することができる。
【0045】
例として、ヒトモノクローナル抗体は、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）（Ａｂｇｅｎｉｘ， Ｆｒｅｅｍｏｎｔ， Ｃａｌｉｆ．）又はＸｅｎｏＭｏｕｓｅ由来のＢ細胞のハイブリドーマを用いて調製することができる。 ＸｅｎｏＭｏｕｓｅは、全体を参照により本明細書に援用される、米国特許第６，１６２，９６３号明細書（Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ）に記載される機能的ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するマウス宿主である。
【0046】
免疫チェックポイントの調製方法及び使用方法は、以下の例示的な刊行物に記載される。抗ＣＴＬＡ－４抗体の調製及び治療的使用は、米国特許第７，２２９，６２８号明細書（Ａｌｌｉｓｏｎ）、米国特許第７，３１１，９１０号明細書（Ｌｉｎｓｌｅｙ）、及び米国特許第８，０１７，１４４号明細書（Ｋｏｒｍａｎ）に記載され、それらの全体を参照により本明細書に援用される。抗ＰＤ－１抗体の調製及び治療的使用は、米国特許第８，００８，４４９号明細書（Ｋｏｒｍａｎ）及び米国特許出願番号第２０１１／０２７１３５８号明細書（Ｆｒｅｅｍａｎ）に記載され、それらの全体を参照により本明細書に援用される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の調製及び治療的使用は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書（Ｋｏｒｍａｎ），に記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。抗ＴＩＭ－３抗体の調製及び治療的使用は、米国特許第８，１０１，１７６号明細書（Ｋｕｃｈｒｏｏ）及び米国特許第８，５５２，１５６号明細書（Ｔａｇａｙａｎａｇｉ），に記載され、それらの全体を参照により本明細書に援用される。抗ＬＡＧ－３抗体の調製及び治療的使用は、米国特許出願番号第２０１１／０１５０８９２号明細書（Ｔｈｕｄｉｕｍ）及び国際公開番号第２０１４／００８２１８号明細書（Ｌｏｎｂｅｒｇ）に記載され、それらの全体を参照により本明細書に援用される。抗ＫＩＲ抗体の調製及び治療的使用は、米国特許第８，１１９，７７５号明細書（Ｍｏｒｅｔｔａ）に記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。ＢＴＬＡ調節抑制経路を遮断する抗体（抗ＢＴＬＡ抗体）の調製は、米国特許第８，５６３，６９４号明細書（Ｍａｔａｒａｚａ）に記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。
【0047】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１阻害薬である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ１の結合リガンドである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ１阻害薬である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ２阻害薬又は混合ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２阻害薬である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬である。
【0048】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、第１の免疫チェックポイント阻害薬及び第２の免疫チェックポイント阻害薬を含み、この第１の免疫チェックポイント阻害薬は、この第２の免疫チェックポイント阻害薬と異なる。いくつかの実施形態において、この第１の及びこの第２の免疫チェックポイント阻害薬は独立して、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－
Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害薬である。いくつかの実施形態において、この第１の免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１阻害薬であり、この第２の免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬である。いくつかの実施形態において、この第１の免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ１阻害薬であり、この第２の免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬である。いくつかの実施形態において、この第１の免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ２阻害薬であり、この第２の免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬である。
Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ又はＴＩＭ３の阻害薬である。いくつかの実施形態において、この第１の免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１阻害薬であり、この第２の免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬である。いくつかの実施形態において、この第１の免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ１阻害薬であり、この第２の免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬である。いくつかの実施形態において、この第１の免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ２阻害薬であり、この第２の免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４阻害薬である。
【0049】
いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、Ｔ細胞の調節機能を抑制することができる小さなペプチド剤であってよい。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、Ｔ細胞の調節機能を抑制することができる小分子（例えば５００ダルトン未満）であってよい。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、Ｔ細胞を活性化する同時刺激を提供する分子であってよい。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、ナチュラルキラー細胞、ＣＤ８Ｔ細胞、又はＣＤ４Ｔ細胞を活性化する同時刺激を提供する分子であってよい。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、抗体であってよい。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ２抗体である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ３抗体である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－Ｌ４抗体である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＫＩＲ、又はＴＩＭ３と結合する抗体である。
【0050】
いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害薬は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、イピリムマブ、ＢＭＳ９３６５５９、デュルバルマブ、又はそれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、この１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ－１ＨｕＭＡｂを含んでよく、これは、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（本明細書においてニボルマブとも呼ばれる）、４Ａ１１、７Ｄ３及び５Ｆ４から選択されることができ、これらの全ては、その全体を参照により本明細書に援用される、米国特許第８，００８，４４９号明細書に記載される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１ＨｕＭＡｂｓは、３Ｇ１０、１２Ａ４（本明細書においてＢＭＳ－９３６５５９とも呼ばれる）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、及び１３Ｇ４から選択されることができ、これらの全ては、その全体を参照により本明細書に援用される、米国特許第７，９４３，７４３号明細書に記載される。
【0051】
抗体は、α－ＣＤ３－ＡＰＣ、α－ＣＤ３－ＡＰＣ－Ｈ７、α－ＣＤ４－ＥＣＤ、α－ＣＤ４－ＰＢ、α－ＣＤ８－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ－８－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５、α－ＣＤ１１ｃ－ＡＰＣ、α－ＣＤ１１ｂ－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ１１ｂ－ＡＦ７００、α－ＣＤ１４－ＦＩＴＣ、α－ＣＤ１６－ＰＢ、α－ＣＤ１９－ＡＦ７８０、α－ＣＤ１９－ＡＦ７００、α－ＣＤ２０－ＰＯ、α－ＣＤ２５－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ４０－ＡＰＣ、α－ＣＤ４５－ビオチン、ストレプトアビジン－ＢＶ６０５、α－ＣＤ６２Ｌ－ＥＣＤ、α－ＣＤ６９－ＡＰＣ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８０－ＦＩＴＣ、α－ＣＤ８３－ビオチン、ストレプトアビジン－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８６－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＣＤ８６－ＰＥ、α－ＣＤ１２３－ＰＥ、α－ＣＤ１５４－ＰＥ、α－ＣＤ１６１－ＰＥ、α－ＣＴＬＡ４－ＰＥ－Ｃｙ７、α－ＦｏｘＰ３－ＡＦ４８８（クローン２５９Ｄ）、ＩｇＧ１－アイソタイプ－ＡＦ４８８、α－ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）－ＰＥ、α－ＨＬＡ－Ａ２－Ｐ
Ｅ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰＢ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、α－ＰＤ１－ＡＰＣ、ＶＩＳＴＡ、共刺激分子ＯＸ４０、及びＣＤ１３７から選択されることができる。
Ｅ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰＢ、α－ＨＬＡ－ＤＲ－ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、α－ＰＤ１－ＡＰＣ、ＶＩＳＴＡ、共刺激分子ＯＸ４０、及びＣＤ１３７から選択されることができる。
【0052】
ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌｌ、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、又はＰＤ－Ｌ４に対する高い親和結合を有する抗体を含む、多様な抗体（Ａｂ）を本明細書に記載される組成物に用いることができる。ＰＤ－１と高い親和性で特異的に結合する（例えばヒトＰＤ－１と結合し、カニクイザルなどの他の種由来のＰＤ－１と交差反応してよい）ヒトｍＡｂ（ＨｕＭＡｂ）は、米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示され、その全体を参照により本明細書に援用される。ＰＤ－Ｌ１と高い親和性で特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許第７，９４３，７４３号に開示され、その全体を参照により本明細書に援用される。他の抗ＰＤ－１ｍＡｂは、例えば米国特許第６，８０８，７１０号明細書、同７，４８８，８０２号明細書、及び同８，１６８，７５７号明細書、並びに国際公開ＰＣＴ第２０１２／１４５４９３号明細書に記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。抗ＰＤ－Ｌ１ｍＡｂは、例えば米国特許第７，６３５，７５７号明細書及び同８，２１７，１４９号明細書、米国特許出願公開第２００９／０３１７３６８号明細書、並びに国際公開ＰＣＴ第２０１１／０６６３８９号及び国際公開第２０１２／１４５４９号明細書に記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。
【0053】
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１ＨｕＭＡｂは、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（本明細書においてニボルマブとも呼ばれる）、４Ａ１１、７Ｄ３及び５Ｆ４から選択されることができ、これらの全ては米国特許第８，００８，４４９号明細書に記載される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１ＨｕＭＡｂは、３Ｇ１０、１２Ａ４（本明細書においてＢＭＳ－９３６５５９とも呼ばれる）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、及び１３Ｇ４から選択されることができ、これらの全ては米国特許第７，９４３，７４３号明細書に記載される。
【0054】
いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、ホスホ抗原を生成する。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、ＦＰＰＳ酵素を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、神経膠芽腫に関連するＦＰＰＳ酵素を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、１つ又は複数のＦＰＰＳ、ＧＧＰＰＳ、ＤＤＰＰＳ、ＤＨＤＤＳ、及びＦＤＰＳ（ファルネシル二リン酸合成酵素）酵素を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、ＦＰＰＳ酵素を含有する細胞又はＦＰＰＳ酵素を含有する癌細胞をＦＰＰＳ阻害薬で選択的に阻害し、ＦＰＰＳ阻害薬は、ＦＰＰＳ酵素を選択的に阻害する能力がある。いくつかの実施形態において、癌細胞は、神経膠芽腫である。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、神経膠芽腫をより免疫原性にさせる。
【0055】
いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、窒素含有ビスホスホネート化合物である。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、キノリン誘導化合物である。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、アロステリックな非ビスホスホネート化合物である。
【0056】
いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、アレンドロネート（フォサマック（登録商標））、リセドロネート（アクトネル（登録商標））、ゾレドロネート（ゾメタ（登録商標））、及びイバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））、ネリドロネート、リセドロネート、ミノドロネート、ＴＨ－Ｚ９３、ＴＨ－Ｚ９７、並びにそれらの塩及び酸から選択される。
【0057】
いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬は、以下の１つ又は複数から選択される
。
又はそれらの薬学的に許容される塩。
。
【化1】
【化2】
【化3】
又はそれらの薬学的に許容される塩。
【0058】
いくつかの実施形態において、組成物はさらに、１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤は、ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＨＳ１５（登録商標）（ポリオキシル（１５）－ヒドロキシステアレート）を含むことができる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤は、プロピレングリコールを含むことができる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤は、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ及びプロピレングリコールを含むことができる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される希釈剤は、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ及びプロピレングリコールを含むことができ、希釈剤の全重量に基づいて、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒは、約４０重量％であり、プロピレングリコールは、約６０重量％である。いくつかの実施形態において、組成物はさらに、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【0059】
その全体を参照により本明細書に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００５）に開示されるものなどの、標準的な薬学的な製剤技術を、本明細書に記載される医薬組成物の製造に用いることができる。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全で治療有効量のプリナブリン又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）免疫チェックポイント阻害薬、（ｃ）ＦＰＰＳ阻害薬、及び（ｄ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せを含む医薬組成物を含む。
【0060】
他の実施形態は、別々の組成のプリナブリン、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を同時投与することを含む。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全で治療有効量のプリナブリン又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せ（ｂ）１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せを含む第２の医薬組成物、及び（ｃ）ＦＰＰＳ阻害薬又はその薬学的に許容される塩及び
薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せを含む第３の医薬組成物を含む。
薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せを含む第３の医薬組成物を含む。
【0061】
治療方法
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される医薬組成物を用いてそれを必要とする対象に対する癌を治療する方法に関する。いくつかの実施形態は、Ｔ細胞活性化因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬をそれを必要とする対象に同時投与することを含む、癌の治療方法に関する。いくつかの実施形態において、対象は、動物、例えば哺乳類、ヒトであってよい。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される医薬組成物を用いてそれを必要とする対象に対する癌を治療する方法に関する。いくつかの実施形態は、Ｔ細胞活性化因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬をそれを必要とする対象に同時投与することを含む、癌の治療方法に関する。いくつかの実施形態において、対象は、動物、例えば哺乳類、ヒトであってよい。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。
【0062】
いくつかの実施形態は、Ｔ細胞活性化因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を同時投与することにより癌に対するＴ細胞活性化の同時刺激を提供する方法に関する。いくつかの実施形態は、Ｔ細胞活性化因子、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を同時投与することにより癌に対するナチュラルキラー細胞同時刺激を提供する方法に関する。
【0063】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される治療法は、骨吸収疾患を治療してよい。いくつかの実施形態において、骨吸収疾患は、骨粗鬆症、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、及びパジェット病から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される治療法は、破骨細胞のＦＰＰＳを標的としてよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される治療法は、γδＴ細胞、ＣＤ８Ｔ細胞、又はＣＤＴ細胞を活性化して腫瘍細胞を死滅させてよい。いくつかの実施形態において、γδＴ細胞は、Ｖγ２Ｖδ２Ｔ細胞受容体を含有する。
【0064】
いくつかの実施形態において、癌は、ファルネシルピロリン酸合成酵素を発現する癌細胞を含む。いくつかの実施形態において、ファルネシルピロリン酸合成酵素を発現する癌細胞は、白血病、腎癌、肝癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘍癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵癌、肺癌、腟癌、又は甲状腺癌、肉腫、多形神経膠芽腫、多発性骨髄腫又は胃腸癌、大腸癌、大腸腺腫、頸部腫瘍、頭部腫瘍、腫瘍発生（ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ）、腫瘍発生（ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ）、骨髄腫症、骨髄異形成症候群、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＡＭＭ（原発性骨髄線維症（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ））、中皮腫、ｎｅｕｒｏｓｐｏｎｇｉｏｍａ、又は骨癌を含む。いくつかの実施形態において、ファルネシルピロリン酸合成酵素を発現する癌細胞は、多形神経膠芽腫である。
【0065】
いくつかの実施形態において、癌は、ＰＤ－１の結合リガンドを発現する癌細胞を含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１の結合リガンドは、ＰＤ－Ｌ１である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１の結合リガンドは、ＰＤ－Ｌ２である。
【0066】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される癌の治療方法はさらに、ＰＤ－１の結合リガンドを発現する癌細胞を同定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される対象の癌を寛解させる方法はさらに、ＰＤ－１の結合リガンドを発現する癌細胞を同定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される癌の治療方法はさらに、ＰＤ－Ｌ１を発現する癌細胞を同定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される癌の治療方法はさらに、ＰＤ－Ｌ２を発現する癌細胞を同定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される癌の治療方法はさらに、ＰＤ－Ｌ３又はＰＤ－Ｌ４を発現する癌細胞を同定することを含む。
【0067】
いくつかの実施形態において、ＰＤ－１の結合リガンドを発現する癌細胞を同定することは、アッセイを用いてこの結合リガンドの存在を検出することを含む。適用できるアッセイの例としては、限定されないが、Ｄａｋｏから入手可能なＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ キット及びＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳが発現する癌細胞を同定することは、ＩＨＣに基づくＦＰＰＳ診断法、遺伝子発現に基づくアッセイ、又は他の関連するアッセイを用いることである。
【0068】
いくつかの実施形態において、癌は、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドを発現する癌細胞を含む。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドは、Ｂ７．１又はＢ７．２である。
【0069】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される対象の癌を治療、寛解、又は予防する方法はさらに、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドを発現する癌細胞を同定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される癌の治療方法はさらに、Ｂ７．１又はＢ７．２を発現する癌細胞を同定することを含む。
【0070】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、１つの薬学的に許容される製剤に組み込まれてよい。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、１つの薬学的に許容される水性製剤に組み込まれてよい。許容される水性製剤の例としては、乳酸リンゲル液等の、等張性を緩衝し、ｐＨ４．５～８に調整された生理食塩水がある。
【0071】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬化合物は、薬学的に許容されるリポソーム製剤に組み込まれ、この製剤は、パッシブ又は標的リポソーム製剤である。適した抗体のリポソーム製剤の調製方法の例は、米国特許第５，３９９，３３１号明細書（Ｌｏｕｇｈｒｅｙ）、米国特許第８，３０４，５６５号明細書（Ｗｕ）及び米国特許第７，７８０，８８２号明細書（Ｃｈａｎｇ）に記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。
【0072】
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、イピリムマブ、ＢＭＳ９３６５５９、デュルバルマブ、又はそれらの組合せである。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、抗ＰＤ－１ ＨｕＭＡｂを含んでよく、これは、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４（本明細書においてニボルマブとも呼ばれる）、４Ａ１１、７Ｄ３及び５Ｆ４から選択されることができ、これらの全ては、その全体を参照により本明細書に援用される、米国特許第８，００８，４４９号明細書に記載される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１ ＨｕＭＡｂは、３Ｇ１０、１２Ａ４（本明細書においてＢＭＳ－９３６５５９とも呼ばれる）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、及び１３Ｇ４から選択されることができ、これらの全ては、その全体を参照により本明細書に援用される、米国特許第７，９４３，７４３号明細書に記載される。
【0073】
いくつかの実施形態において、癌は、通常以下の治療法、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、特異的キナーゼ阻害剤ベースの治療法、抗血管新生薬ベースの治療法、抗体ベースの治療法、及び手術で治療される癌であってよい。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、前立腺癌、食道癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌、骨肉腫、消化管肉腫（ＧＩＳＴ）、メラノーマ、白血病、特に急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、及び神経芽細胞腫から選択されてよい。
【0074】
いくつかの実施形態において、癌は、低悪性度免疫原性癌である。
【0075】
いくつかの実施形態において、癌は、ラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、髄芽腫癌、カルチノイド癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、低悪性度神経膠腫、乳癌、膵癌、多発性骨髄腫、腎臓乳頭細胞癌、卵巣癌、多形神経膠芽腫、子宮頸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、頭頸部癌、大腸癌、食道腺癌、膀胱癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又はメラノーマである。いくつかの実施形態において、癌は、膀胱癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又はメラノーマである。
【0076】
いくつかの実施形態において、癌は、肺癌、胃癌、結腸癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、骨髄腫、リンパ腫、又は白血病である。いくつかの実施形態において、癌は、腎細胞癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、又は扁平上皮癌である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、白血病、卵巣癌、胃癌、腎細胞癌、及び肝癌、から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍又は血液癌である。
【0077】
いくつかの実施形態において、癌は、検出可能なレベルのＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２を発現するいかなる細胞も有さない。
【0078】
いくつかの実施形態は、対象にプリナブリン、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を含む化合物を同時投与することを含む、この対象の癌関連腫瘍脈管構造を破壊する方法に関する。
【0079】
様々な癌が腫瘍脈管構造の形成に関連する。いくつかの実施形態において、癌は、メラノーマ、膵癌、大腸腺癌、脳腫瘍、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホルモン不応性転移性前立腺癌、転移性乳癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部癌、前立腺癌、結腸癌、組織非形成性甲状腺癌から成る群から選択される。
【0080】
いくつかの実施形態において、３剤併用のいずれかの成分が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過しない場合、ＢＢＢ通過力を高めるために装置を用いてよい。いくつかの実施形態において、装置は、ＢＢＢをより浸透性にする能力がある超音波を発生する装置である。いくつかの実施形態において、ＢＢＢ通過力を高める能力がある追加の治療薬も提供される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、ＢＢＢ通過力を高める能力があるナノ粒子を有する薬剤である。
【0081】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される組成物、及び／又は医薬組成物を、追加の薬物と共に同時投与することを含む。例えば、上述したように、いくつかの実施形態は、１つのチューブリン結合薬を１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及び１つのＦＰＰＳ阻害薬と共に同時投与することを含む。
【0082】
いくつかの実施形態において、上述したように、１つのチューブリン結合薬、１つのＦＰＰＳ阻害薬を１つ又は複数の追加の化学療法薬、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及び／又は放射線と共に同時投与することを含む、対象の進行性癌を停止又は逆転するための方法。いくつかの実施形態において、方法は、１つのチューブリン結合薬、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、１つのＦＰＰＳ阻害薬及び放射線を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬は、プリナブリンである。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、又はＣＴＬＡ－４阻害薬である。
【0083】
いくつかの実施形態において、進行性癌は、乳癌、膀胱癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、転移性脳腫瘍、頭頸部癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、大腸癌、胃腸癌、胃食道癌、腎細胞癌、前立腺癌、肝癌、結腸癌、膵癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫、又はメラノーマから選択されてよい。
【0084】
いくつかの実施形態において、本開示は、固形腫瘍の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、固形腫瘍の寛解方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、固形腫瘍の予防方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、１つのチューブリン結合薬、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及び１つのＦＰＰＳ阻害薬を投与することを含んでよい。いくつかの実施形態において、本開示は、乳癌腫瘍、膀胱癌腫瘍、神経膠芽腫腫瘍、転移性脳腫瘍、頭頸部癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、大腸癌腫瘍、消化管間質腫瘍、胃食道癌、腎細胞癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝癌腫瘍、結腸癌腫瘍、膵癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫、又はメラノーマの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、免疫抑制腫瘍の治療方法を提供する。免疫抑制腫瘍は、例えばＴＲｅｇ細胞、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、Ｍ２マクロファージ等の免疫抑制関連細胞又は誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、ＰＤ－Ｌ１等の免疫抑制因子を含有する細胞である。
【0085】
いくつかの実施形態において、癌は、ＰＤ－１の結合リガンドを発現する癌細胞を含む。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１の結合リガンドは、ＰＤ－Ｌ１である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１の結合リガンドは、ＰＤ－Ｌ２である。
【0086】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される癌の治療方法はさらに、ＰＤ－１の結合リガンドを発現する癌細胞を同定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される癌の治療方法はさらに、ＰＤ－Ｌ１を発現する癌細胞を同定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される癌の治療方法は、ＰＤ－Ｌ２を発現する癌細胞を同定することを含む。
【0087】
いくつかの実施形態において、ＰＤ－１の結合リガンドを発現する癌細胞を同定することは、アッセイを用いて結合リガンドの存在を検出することを含む。適用できるアッセイの例としては、限定されないが、Ｄａｋｏから入手可能なＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３
ｐｈａｒｍＤｘキット及びＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘが挙げられる。
ｐｈａｒｍＤｘキット及びＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘが挙げられる。
【0088】
いくつかの実施形態において、癌は、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドを発現する癌細胞を含む。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドは、Ｂ７．１又はＢ７．２である。
【0089】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される癌の治療方法はさらに、ＣＴＬＡ－４の結合リガンドを発現する癌細胞を同定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される癌の治療方法はさらに、Ｂ７．１又はＢ７．２を発現する癌細胞を同定することを含む。
【0090】
いくつかの実施形態において、癌は、頭頸部癌、肺癌、胃癌、結腸癌、膵癌、前立腺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、メラノーマ、神経膠芽腫を含む神経膠腫、骨髄腫、リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫、又は白血病である。いくつかの実施形態において、癌は、腎細胞癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、ホジキンリンパ腫、又は扁平上皮癌である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌
、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、白血病、卵巣癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、膵癌、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍又は血液癌である。
、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、白血病、卵巣癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、膵癌、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍又は血液癌である。
【0091】
いくつかの実施形態において、癌は、検出可能なレベルのＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２を発現するいかなる細胞も有さない。
【0092】
いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、神経膠腫、転移性脳腫瘍、直腸癌、肺癌、前立腺癌、メラノーマ、白血病、卵巣癌、胃癌、腎細胞癌、肝癌、膵癌、リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫、及び骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍又は血液癌である。
【0093】
いくつかの実施形態において、対象は、動物、例えば哺乳類、ヒトであってよい。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。
【0094】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤又は組成物は、薬学的に許容される溶液に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤又は組成物は、注射製剤に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤又は組成物は、本明細書に記載される製剤又は組成物を注射部位に、又は近くに実質的に維持する注射製剤に組み込まれる。
【0095】
本開示の特定の方法又は治療組合せにおいて組み込まれる本明細書に記載される組成物の正確な量は、例えば対象の身体的及び臨床的状態、投与方法、製剤の内容物、意図する投与計画又は順序などの、当該技術分野において公知の要因によって変わってよい。
【0096】
いくつかの実施形態において、治療サイクルは、プリナブリンの単独投与、１つ又は複数のチェックポイント阻害薬の単独投与、又はＦＰＰＳ阻害薬の単独投与と併せて、プリナブリン、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を同時投与することを含むことができる。いくつかの実施形態において、プリナブリン及び１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、１日目に同時投与され、続けてプリナブリンを１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、２週間後、又は３週間後に単独投与し、続けてプリナブリン、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、２週間後、又は３週間後に同時投与される。いくつかの実施形態において、プリナブリン、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を１日目に同時投与し、その後プリナブリン又は１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を２日目～３１日目から選択される日に単独投与し、プリナブリン、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を３日目～３１日目から選択される日に同時投与する。いくつかの実施形態において、プリナブリン及び１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を１日目に同時投与し、プリナブリンを８日目に単独投与し、プリナブリン、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を１５日目に同時投与する。いくつかの実施形態において、治療サイクルを２回以上繰り返すことができる。
【0097】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物又は医薬組成物はさらに、追加の化学療法薬を含んでよい。いくつかの実施形態において、追加の化学療法薬は、アビラテロン酢酸エステル、アビトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）（メトトレキセート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、ＡＤＥ、Ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、アファチニブマレイン酸塩、アフィニトール（エベロリムス）、アキンゼオ（ネ
ツピタント及びパロノセトロン塩酸塩）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセドナトリウム）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（クロラムブシル）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ（クロラムブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化二ヒ素、アーゼラ（オファツムマブ）、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、Ｂｅｃｅｎｕｍ（カルムスチン）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（ベリノスタット）、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール（トシツモマブ及びヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ビーリンサイト（ブリナツモマブ）、ボルテゾミブ、ボシュリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブリンゴ酸塩、ＣＡＦ、キャンパス（アレムツズマブ）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、カラック（フルオロウラシル－局所）、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、Ｃａｒｍｕｂｒｉｓ（カルムスチン）、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セリチニブ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（ダウノルビシン塩酸塩）、サーバリックス（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシループレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、Ｃｌａｆｅｎ（シクロホスファミド）、クロファラビン、Ｃｌｏｆａｒｅｘ（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コビメチニブ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（カボザンチニブリンゴ酸塩）、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテリック（コビメチニブ）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、Ｃｙｆｏｓ（イホスファミド）、サイラムザ（ラムシルマブ）、シタラビン、シタラビンリポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、Ｄａｃｏｇｅｎ（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダラザレックス（ダラツムマブ）、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デポサイト（シタラビンリポソーム）、デキサメタゾン、デキサメタゾン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ－ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、エフデックス（フルオロウラシル－局所）、Ｅｌｉｔｅｋ（ラスブリカーゼ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（エピルビシン塩酸塩）、エロツズマブ、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、イメンド（アプレピタント）、エムプリシティ（エロツズマブ）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、アービタックス（セツキシマブ）、エリブリンメシル酸塩、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（エトポシドリン酸塩）、エトポシド、エトポシドリン酸塩、Ｅｖａｃｅｔ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エキセメスタン、５－ＦＵ（フルオロウラシル注射）、５－ＦＵ（フルオロウラシル－局所）、フェアストン（トレミフェン）、ファリーダック（パノビノスタット）、フェソロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（フルダラビンリン酸エステル）、フルダラビンリン酸エステル、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（フルオロウラシル－局所）、フルオロウラシル注射、フルオロウラシル－局所、フルタミド、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキサート）、ＦｏｌｅｘＰＦＳ（メトトレキサート）、フォルフィリ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリーセツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、フォロチン（プララトレキサート）、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ガーダシル（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、ガーダシル９（組換えＨＰＶ９価ワクチン）、ガザイバ（
オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビンーシスプラチン、ゲムシタビンーオキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブリンゴ酸塩）、グリベック（イマチニブメシル酸塩）、ギリアデル（カルムスチンインプラント）、ギリアデルｗａｆｅｒ（カルムスチンインプラント）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラヴェン（エリブリンメシル酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ２価ワクチン組換え、ＨＰＶ９価ワクチン組換え、ＨＰＶ４価ワクチン組換え、ハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、Ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ、イブランス（パルボシクリブ）、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、アイクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、イダマイシン（イダルビシン塩酸塩）、イデラリシブ、Ｉｆｅｘ（イホスファミド）、イホスファミド、ＩＬ－２（アルデスロイキン）、イマチニブメシル酸塩、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミキモド、Ｉｍｌｙｇｉｃ（タリモジーン・ラハーパレプベック）、インライタ（アキシチニブ）、インターフェロンα２ｂ組換え、インターロイキン２（アルデスロイキン）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα２ｂ）、ヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ及びトシツモマブ、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イストダックス（ロミデプシン）、イクサベピロン、イキサゾミブクエン酸エステル、イグゼンプラ（イクサベピロン）、Ｊａｋａｆｉ（ルキソリチニブリン酸塩）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（Ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、ケピバンス（パリフェルミン）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブトシル酸塩、レナリドミド、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ（レンバチニブメシル酸塩）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、リュープロリド酢酸塩、Ｌｅｖｕｌａｎ（アミノレブリン酸）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（クロラムブシル）、ＬｉｐｏＤｏｘ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ロムスチン、ロンサーフ（トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩）、リュープロン（リュープロリド酢酸塩）、ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ（リュープロリド酢酸塩）、ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ－Ｐｅｄ（リュープロリド酢酸塩）、ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ－３Ｍｏｎｔｈ（リュープロリド酢酸塩）、ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ－４Ｍｏｎｔｈ（リュープロリド酢酸塩）、リムパーザ（オラパリブ）、Ｍａｒｑｉｂｏ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、Ｍｅｇａｃｅ（メゲストロール酢酸エステル）、メゲストロール酢酸エステル、メキニスト（トラメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ－ＡＱ（メトトレキサート）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、モゾビル（プレリキサホル）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシンＣ）、ミレラン（ブスルファン）、Ｍｙｌｏｓａｒ（アザシチジン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩）、ネシツムマブ、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（シクロホスファミド）、ネツピタント及びパロノセトロン塩酸塩、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブトシル酸塩）、ニロチニブ、ニンラーロ（イキサゾミブクエン酸エステル）、ニボルマブ、ノルバデックス（タモキシフェンクエン酸塩）、Ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オドムゾ（ソニデジブ）、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オマセタキシン・メペサクシネート、Ｏｎｃａｓｐａｒ（ペグアスパルガーゼ）、オンダンセトロン塩酸塩、オニバイド（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、Ｏｎｔａｋ（デニロイキンジフチトクス）、オプジーボ（ニボルマブ）、ＯＰＰＡ、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩及びネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、Ｐａｒ
ａｐｌａｔ（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ＰＣＶ、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペグイントロン（ペグインターフェロンα－２ｂ）、ペムブロリズマブ、ペメトレキセドナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ－ＡＱ（シスプラチン）、プレリキサホル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、ポートラーザ（ネシツムマブ）、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグオラミン）、プロベンジ（シプロイセルＴ）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（メルカプトプリン）、Ｐｕｒｉｘａｎ（メルカプトプリン）、塩化ラジウム－２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）２価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）９価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）４価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、レブラミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキシマブ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（ダウノルビシン塩酸塩）、ルキソリチニブリン酸塩、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ胸膜内エアロゾル（Ｔａｌｃ）（ＳｃｌｅｒｏｓｏｌＩｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌＡｅｒｏｓｏｌ）、シルツキシマブ、シプロイセルＴ、ソマチュリンＤｅｐｏｔ（ランレオチド酢酸塩）、ソニデギブ、ソラフェニブトシル酸塩、スプリセル（ダサチニブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤＶ、無菌タルク粉末（タルク）、Ｓｔｅｒｉｔａｌｃ（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、スニチニブリンゴ酸塩、スーテント（スニチニブリンゴ酸塩）、
Ｓｙｌａｔｒｏｎ（ペグインターフェロンα－２ｂ）、Ｓｙｌｖａｎｔ（シルツキシマブ）、Ｓｙｎｏｖｉｒ（サリドマイド）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（オマセタキシン・メペサクシネート）、Ｔａｂｌｏｉｄ（チオグアニン）、ＴＡＣ、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タグリッソ（オシメルチニブ）、タルク、タリモジーン・ラハーパレプベック、タモキシフェンクエン酸塩、ＴａｒａｂｉｎｅＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、Ｔｏｌａｋ（フルオロウラシル－局所）、Ｔｏｐｏｓａｒ（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トーリセル（テムシロリムス）、トシツモマブ及びヨウ素Ｉ１３１、トシツモマブ、Ｔｏｔｅｃｔ（デクスラゾキサン塩酸塩）、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩、トリセノックス（三酸化二ヒ素）、タイケルブ（ラパチニブトシル酸塩）、ユニツキシン（ジヌツキシマブ）、ウリジントリアセテート、ＶＡＣ、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、Ｖａｒｕｂｉ（ロラピタント塩酸塩）、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅＩＰ、Ｖｅｌｂａｎ（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ），Ｖｅｌｓａｒ（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、ベプシド（エトポシド）、Ｖｉａｄｕｒ（リュープロリド酢酸塩）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ＶｉｎｃａｓａｒＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＩＰ、ビスモデギブ、Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ（ウリジントリアセテート）、Ｖｏｒａｘａｚｅ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ヴォトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（ロイコボリンカルシウム）、ザーコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、ゾーフィゴ（塩化ラジウム－２２３）、イクスタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ヨンデリス（トラベクテジン）、ザルトラップ（Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ザルシオ（フィルグラスチム）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）、
Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、ゾフラン（オンダンセトロン塩酸塩）、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（イデラリシブ）、ジカディア（セリチニブ）、及びザイティガ（アビラテロン酢酸エステル）から成る群から選択されることができる。
ツピタント及びパロノセトロン塩酸塩）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレセンサ（アレクチニブ）、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセドナトリウム）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（クロラムブシル）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ（クロラムブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化二ヒ素、アーゼラ（オファツムマブ）、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンチミー、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、Ｂｅｃｅｎｕｍ（カルムスチン）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（ベリノスタット）、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール（トシツモマブ及びヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ビーリンサイト（ブリナツモマブ）、ボルテゾミブ、ボシュリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブリンゴ酸塩、ＣＡＦ、キャンパス（アレムツズマブ）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、カラック（フルオロウラシル－局所）、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、Ｃａｒｍｕｂｒｉｓ（カルムスチン）、カルムスチン、カルムスチンインプラント、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セリチニブ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（ダウノルビシン塩酸塩）、サーバリックス（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシループレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、Ｃｌａｆｅｎ（シクロホスファミド）、クロファラビン、Ｃｌｏｆａｒｅｘ（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コビメチニブ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（カボザンチニブリンゴ酸塩）、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテリック（コビメチニブ）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、Ｃｙｆｏｓ（イホスファミド）、サイラムザ（ラムシルマブ）、シタラビン、シタラビンリポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、Ｄａｃｏｇｅｎ（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダラザレックス（ダラツムマブ）、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デポサイト（シタラビンリポソーム）、デキサメタゾン、デキサメタゾン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ－ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、エフデックス（フルオロウラシル－局所）、Ｅｌｉｔｅｋ（ラスブリカーゼ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（エピルビシン塩酸塩）、エロツズマブ、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、イメンド（アプレピタント）、エムプリシティ（エロツズマブ）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、アービタックス（セツキシマブ）、エリブリンメシル酸塩、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（エトポシドリン酸塩）、エトポシド、エトポシドリン酸塩、Ｅｖａｃｅｔ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エキセメスタン、５－ＦＵ（フルオロウラシル注射）、５－ＦＵ（フルオロウラシル－局所）、フェアストン（トレミフェン）、ファリーダック（パノビノスタット）、フェソロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（フルダラビンリン酸エステル）、フルダラビンリン酸エステル、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（フルオロウラシル－局所）、フルオロウラシル注射、フルオロウラシル－局所、フルタミド、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキサート）、ＦｏｌｅｘＰＦＳ（メトトレキサート）、フォルフィリ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリーセツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、フォロチン（プララトレキサート）、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ガーダシル（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、ガーダシル９（組換えＨＰＶ９価ワクチン）、ガザイバ（
オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビンーシスプラチン、ゲムシタビンーオキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブリンゴ酸塩）、グリベック（イマチニブメシル酸塩）、ギリアデル（カルムスチンインプラント）、ギリアデルｗａｆｅｒ（カルムスチンインプラント）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラヴェン（エリブリンメシル酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ２価ワクチン組換え、ＨＰＶ９価ワクチン組換え、ＨＰＶ４価ワクチン組換え、ハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、Ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ、イブランス（パルボシクリブ）、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、アイクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、イダマイシン（イダルビシン塩酸塩）、イデラリシブ、Ｉｆｅｘ（イホスファミド）、イホスファミド、ＩＬ－２（アルデスロイキン）、イマチニブメシル酸塩、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミキモド、Ｉｍｌｙｇｉｃ（タリモジーン・ラハーパレプベック）、インライタ（アキシチニブ）、インターフェロンα２ｂ組換え、インターロイキン２（アルデスロイキン）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα２ｂ）、ヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ及びトシツモマブ、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩リポソーム、イストダックス（ロミデプシン）、イクサベピロン、イキサゾミブクエン酸エステル、イグゼンプラ（イクサベピロン）、Ｊａｋａｆｉ（ルキソリチニブリン酸塩）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（Ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、ケピバンス（パリフェルミン）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブトシル酸塩、レナリドミド、レンバチニブメシル酸塩、レンビマ（レンバチニブメシル酸塩）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、リュープロリド酢酸塩、Ｌｅｖｕｌａｎ（アミノレブリン酸）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（クロラムブシル）、ＬｉｐｏＤｏｘ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ロムスチン、ロンサーフ（トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩）、リュープロン（リュープロリド酢酸塩）、ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ（リュープロリド酢酸塩）、ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ－Ｐｅｄ（リュープロリド酢酸塩）、ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ－３Ｍｏｎｔｈ（リュープロリド酢酸塩）、ＬｕｐｒｏｎＤｅｐｏｔ－４Ｍｏｎｔｈ（リュープロリド酢酸塩）、リムパーザ（オラパリブ）、Ｍａｒｑｉｂｏ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、Ｍｅｇａｃｅ（メゲストロール酢酸エステル）、メゲストロール酢酸エステル、メキニスト（トラメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ－ＡＱ（メトトレキサート）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、モゾビル（プレリキサホル）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシンＣ）、ミレラン（ブスルファン）、Ｍｙｌｏｓａｒ（アザシチジン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩）、ネシツムマブ、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（シクロホスファミド）、ネツピタント及びパロノセトロン塩酸塩、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブトシル酸塩）、ニロチニブ、ニンラーロ（イキサゾミブクエン酸エステル）、ニボルマブ、ノルバデックス（タモキシフェンクエン酸塩）、Ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オドムゾ（ソニデジブ）、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オマセタキシン・メペサクシネート、Ｏｎｃａｓｐａｒ（ペグアスパルガーゼ）、オンダンセトロン塩酸塩、オニバイド（イリノテカン塩酸塩リポソーム）、Ｏｎｔａｋ（デニロイキンジフチトクス）、オプジーボ（ニボルマブ）、ＯＰＰＡ、オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パロノセトロン塩酸塩及びネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、Ｐａｒ
ａｐｌａｔ（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ＰＣＶ、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペグイントロン（ペグインターフェロンα－２ｂ）、ペムブロリズマブ、ペメトレキセドナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ－ＡＱ（シスプラチン）、プレリキサホル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、ポートラーザ（ネシツムマブ）、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグオラミン）、プロベンジ（シプロイセルＴ）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（メルカプトプリン）、Ｐｕｒｉｘａｎ（メルカプトプリン）、塩化ラジウム－２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）２価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）９価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）４価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、レブラミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキシマブ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、Ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（ダウノルビシン塩酸塩）、ルキソリチニブリン酸塩、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ胸膜内エアロゾル（Ｔａｌｃ）（ＳｃｌｅｒｏｓｏｌＩｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌＡｅｒｏｓｏｌ）、シルツキシマブ、シプロイセルＴ、ソマチュリンＤｅｐｏｔ（ランレオチド酢酸塩）、ソニデギブ、ソラフェニブトシル酸塩、スプリセル（ダサチニブ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤＶ、無菌タルク粉末（タルク）、Ｓｔｅｒｉｔａｌｃ（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、スニチニブリンゴ酸塩、スーテント（スニチニブリンゴ酸塩）、
Ｓｙｌａｔｒｏｎ（ペグインターフェロンα－２ｂ）、Ｓｙｌｖａｎｔ（シルツキシマブ）、Ｓｙｎｏｖｉｒ（サリドマイド）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（オマセタキシン・メペサクシネート）、Ｔａｂｌｏｉｄ（チオグアニン）、ＴＡＣ、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タグリッソ（オシメルチニブ）、タルク、タリモジーン・ラハーパレプベック、タモキシフェンクエン酸塩、ＴａｒａｂｉｎｅＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、Ｔｏｌａｋ（フルオロウラシル－局所）、Ｔｏｐｏｓａｒ（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トーリセル（テムシロリムス）、トシツモマブ及びヨウ素Ｉ１３１、トシツモマブ、Ｔｏｔｅｃｔ（デクスラゾキサン塩酸塩）、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩、トリセノックス（三酸化二ヒ素）、タイケルブ（ラパチニブトシル酸塩）、ユニツキシン（ジヌツキシマブ）、ウリジントリアセテート、ＶＡＣ、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、Ｖａｒｕｂｉ（ロラピタント塩酸塩）、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅＩＰ、Ｖｅｌｂａｎ（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ），Ｖｅｌｓａｒ（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、ベプシド（エトポシド）、Ｖｉａｄｕｒ（リュープロリド酢酸塩）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ＶｉｎｃａｓａｒＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ＶＩＰ、ビスモデギブ、Ｖｉｓｔｏｇａｒｄ（ウリジントリアセテート）、Ｖｏｒａｘａｚｅ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ヴォトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（ロイコボリンカルシウム）、ザーコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、ゾーフィゴ（塩化ラジウム－２２３）、イクスタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ヨンデリス（トラベクテジン）、ザルトラップ（Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ザルシオ（フィルグラスチム）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）、
Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ－Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ、ゾフラン（オンダンセトロン塩酸塩）、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（イデラリシブ）、ジカディア（セリチニブ）、及びザイティガ（アビラテロン酢酸エステル）から成る群から選択されることができる。
【0098】
放射線療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物を放射線と共に同時投与してよい。いくつかの実施形態において、放射線は、体外照射又は体内照射から選択されてよい。いくつかの実施形態において、体外照射は、三次元原体照射（３Ｄ－ＣＲＴ）、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、陽子線治療、画像誘導放射線治療（ＩＧＲＴ）、定位放射線治療（ＳＲＴ）、又はそれらの組合せから選択されてよい。いくつかの実施形態において、放射線は、術中照射法（ＩＯＲＴ）、全身性放射線療法、放射免疫治療、放射線増感剤、放射線防護剤、又はそれらの組合せから選択されてよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物を放射線と共に同時投与してよい。いくつかの実施形態において、放射線は、体外照射又は体内照射から選択されてよい。いくつかの実施形態において、体外照射は、三次元原体照射（３Ｄ－ＣＲＴ）、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、陽子線治療、画像誘導放射線治療（ＩＧＲＴ）、定位放射線治療（ＳＲＴ）、又はそれらの組合せから選択されてよい。いくつかの実施形態において、放射線は、術中照射法（ＩＯＲＴ）、全身性放射線療法、放射免疫治療、放射線増感剤、放射線防護剤、又はそれらの組合せから選択されてよい。
【0099】
投与
本明細書に記載される医薬組成物の投与は、限定されないが、経口、舌下、頬側、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、腟内、直腸内、又は眼内を含む、同様の有用性を果たす受け入れられた薬剤の投与方法のいずれかによることができる。経口投与及び非経口投与は、好ましい実施形態の対象である徴候を治療するのに通例である。
本明細書に記載される医薬組成物の投与は、限定されないが、経口、舌下、頬側、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、皮内、腹腔内、筋肉内、肺内、腟内、直腸内、又は眼内を含む、同様の有用性を果たす受け入れられた薬剤の投与方法のいずれかによることができる。経口投与及び非経口投与は、好ましい実施形態の対象である徴候を治療するのに通例である。
【0100】
用語「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」には、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌薬、等張及び吸収遅延剤等が含まれるものとする。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体及び剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤が活性成分と適合しないとして除かれない限り、治療組成物における媒体又は剤の使用が想定される。さらに、当該技術分野において通常用いられるものなどの様々なアジュバントを含めてよい。医薬組成物に様々な成分を包含することについての考察は、例えばＧｉｌｍａｎら． （Ｅｄｓ．） （１９９０）； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。
【0101】
薬学的に許容される担体又は薬学的に許容される担体の成分として役立つことができる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類、コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン、セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロースの誘導体、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオ属の油などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、アルギン酸、ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色料、香味料、錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、安定剤、抗酸化剤、保存剤、発熱物質除去水（パイロジェンフリー水）（ｐｙｒｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）、等張生理食塩水、及びリン酸緩衝水溶液である。
【0102】
本明細書に記載される組成物は好ましくは、単位用量剤形で提供される。本明細書において用いられる場合、「単位用量剤形」は、良質の医療のための原則（ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って、単一用量での、動物、好ましくは哺乳動物被検
体への投与に適したある量の化合物又は組成物を含有する組成物である。しかし単一用量又は単位用量剤形の調製は、この剤形を１日あたり１回又は治療過程あたり１回投与することを意味しない。このような剤形は、１日あたり１回、２回、３回又はそれ以上投与されることが想定され、ある期間にわたり（例えば約３０分から約２～６時間）点滴として投与してよく、又は持続点滴として投与してよく、１回投与を特に除外しないが、治療の経過中１回より多く投与してよい。当業者は、製剤は特に治療経過全体を想定せず、このような判断は製剤よりむしろ治療分野の当業者にゆだねられると認識するだろう。
体への投与に適したある量の化合物又は組成物を含有する組成物である。しかし単一用量又は単位用量剤形の調製は、この剤形を１日あたり１回又は治療過程あたり１回投与することを意味しない。このような剤形は、１日あたり１回、２回、３回又はそれ以上投与されることが想定され、ある期間にわたり（例えば約３０分から約２～６時間）点滴として投与してよく、又は持続点滴として投与してよく、１回投与を特に除外しないが、治療の経過中１回より多く投与してよい。当業者は、製剤は特に治療経過全体を想定せず、このような判断は製剤よりむしろ治療分野の当業者にゆだねられると認識するだろう。
【0103】
上述した有用な組成物は、例えば経口、舌下、頬側、鼻腔、直腸、局所（経皮及び皮内を含む、）、眼内、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内又は他の非経口投与経路などの多様な投与経路に適した多様な形態のいずれかであってよい。当業者は、経口及び鼻腔組成物は、吸入投与され、利用可能な方法論を用いて作製される組成物を含むと理解するだろう。望ましい特定の投与経路に応じて、当該技術分野において周知の多様な薬学的に許容される担体を用いてよい。薬学的に許容される担体としては、例えば固体又は液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー、界面活性剤、及びカプセル封入物質が挙げられる。任意の薬学的に活性な物質を含めてよいが、この物質は本発明の化合物又は組成物の阻害活性と実質的に干渉しない。化合物又は組成物と組み合わせて利用される担体の量は、化合物の単位用量あたりの投与用の物質の実用的な量を提供するのに充分である。本明細書に記載される方法に有用な剤形を作製するための技術及び組成物は、以下の参考文献に記載され、全て本明細書に参照により援用される。Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０ （Ｂａｎｋｅｒ
＆ Ｒｈｏｄｅｓ， ｅｄｉｔｏｒｓ， ２００２）； Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ら、 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ （１９８９）； 及びＡｎｓｅｌ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２００４）。
＆ Ｒｈｏｄｅｓ， ｅｄｉｔｏｒｓ， ２００２）； Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ら、 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ （１９８９）； 及びＡｎｓｅｌ， Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２００４）。
【0104】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、抗体であってよい。いくつかの実施形態において、抗体は、使用前に水性再構成溶媒で再構成される、凍結乾燥した乾燥固体である。いくつかの実施形態において、抗体は、薬学的に許容される製剤に組み込まれ、薬学的に許容される製剤は、腫瘍に直接注射される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害抗体は、薬学的に許容される製剤に組み込まれ、薬学的に許容される製剤は、腫瘍を囲む腫瘍周囲領域に注射される。腫瘍周囲領域は、抗腫瘍免疫細胞を含有してよい。いくつかの実施形態において、抗体は、薬学的に許容される製剤に組み込まれ、薬学的に許容される製剤は、静脈内注射又は点滴により投与される。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害抗体は、薬学的に許容される製剤に組み込まれ、薬学的に許容される製剤は、皮下注射又は皮内注射により投与される。いくつかの実施形態において、抗体は、薬学的に許容される製剤に組み込まれ、薬学的に許容される製剤は、腹腔内注射又は洗浄により投与される。
【0105】
本開示の特定の方法又は治療組成物に組み込まれる免疫チェックポイント阻害薬化合物の正確な量は、例えば対象の身体的及び臨床的状態、投与方法、製剤の内容物、免疫チェックポイント阻害薬化合物の物理的及び化学的性質、意図する投与計画又は順序などの、当該技術分野において公知の要因によって変わってよい。しかしながら、当業者は、このような要因を充分に検討して適切な量を容易に決定できる。
【0106】
錠剤、カプセル剤（例えば固体ゲルカプセル剤及び液体ゲルカプセル剤）、顆粒剤及び混合散剤（ｂｕｌｋ ｐｏｗｄｅｒｓ）などの固体形態を含む、様々な経口剤形を用いることができる。錠剤は圧縮されていてもよく、粉砕された錠剤でもよく、腸溶性コーティングされたもの、糖衣コーティングされたもの、フィルムコーティングされたものでもよく、又は多重圧縮されたものでもよく、適した結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色料
、香味料、流動導入剤、及び融解剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含むことができる。液体経口剤形としては、水溶液、乳剤、懸濁剤、発泡しない顆粒剤から再構成された溶液及び／又は懸濁液、及び発泡する顆粒剤から再構成された発泡製剤が挙げられ、適した溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色料及び香味料を含む。
、香味料、流動導入剤、及び融解剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含むことができる。液体経口剤形としては、水溶液、乳剤、懸濁剤、発泡しない顆粒剤から再構成された溶液及び／又は懸濁液、及び発泡する顆粒剤から再構成された発泡製剤が挙げられ、適した溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤（ｍｅｌｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色料及び香味料を含む。
【0107】
経口投与用の単位用量剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知である。錠剤は典型的には、従来の薬学的に適合性のある補助剤を、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースなどの不活性な希釈剤、デンプン、ゼラチン及びスクロースなどの結合剤、デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクなどの滑沢剤として含む。粉体混合物の流動特性を改善するために、二酸化ケイ素などの滑剤を用いることができる。ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料を外観のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果実の香り（ｆｒｕｉｔ ｆｌａｖｏｒｓ）などの甘味料及び香味料は、チュアブル錠の有用な補助剤である。カプセル剤は典型的には、上で開示した１つ又は複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、費用、及び貯蔵性などの二次的な検討により、この選択は重大ではないが、当業者によって容易になされることができる。
【0108】
経口組成物はまた、液体溶液、乳剤、懸濁剤等も含む。このような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知である。シロップ、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤用の典型的な担体成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁剤については、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート８０が挙げられ、典型的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上で開示した甘味料、香味料及び着色料などの１つ又は複数の成分も含む。
【0109】
このような組成物はまた、対象組成物が望ましい局所投与部位に近接する消化管に、又は望ましい作用時間を延ばす様々な時間で放出されるように、従来の方法により、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングでコーティングしてよい。このような剤形としては典型的には、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックス及びセラックが挙げられるが、限定されない。
【0110】
本明細書に記載される組成物は任意で、追加の活性薬剤を含んでよい。
【0111】
対象化合物の全身送達を達成するための有用な他の組成物としては、舌下、頬側及び鼻腔剤形が挙げられる。このような組成物は典型的には、１つ又は複数の、スクロース、ソルビトール及びマンニトールなどの可溶性充填物質、及びアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。上で開示した滑剤、滑沢剤、甘味料、着色料、抗酸化剤及び香味料も含めてよい。
【0112】
外用点眼用に処方された液体組成物は、液体組成物を眼に局所的に投与できるように処方される。時には最適な快適さを下回る製剤についての検討事項（例えば薬剤安定性）を必要としてよいが、その快適さを可能な限り最大化してよい。快適さを最大化できない場合、液体組成物が患者の外用点眼に許容できるように、液体組成物を処方してよい。さらに、眼科的に許容される液体は、単回使用用に包装されること、又は複数回使用にわたる
汚染を防ぐための保存剤を含有することのいずれかであってよい。
汚染を防ぐための保存剤を含有することのいずれかであってよい。
【0113】
点眼については、溶液又は薬物は、生理食塩水を主要な溶媒として用いて調製されることが多い。点眼溶液を好ましくは、適切な緩衝系で快適なｐＨに維持してよい。製剤はまた、従来の、薬学的に許容される保存剤、安定剤及び界面活性剤を含有してよい。
【0114】
本明細書に開示される医薬組成物に用いられてよい保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、限定されない。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ８０である。同様に、本明細書に開示される点眼用製剤には、様々な有用な溶媒を用いてよい。これらの溶媒としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられるが、限定されない。
【0115】
浸透圧調整剤を、必要に応じて、又は都合に合わせて添加してよい。浸透圧調整剤としては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の適した眼科的に許容される浸透圧調整剤が挙げられるが、限定されない。
【0116】
様々な緩衝液及びｐＨ調整手段を、ｐＨ調整により生じる製剤が眼科的に許容される限り、用いてよい。多くの組成物について、ｐＨは、４～９となる。したがって、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液が含まれる。これらの製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸又は塩基を用いてよい。
【0117】
眼科的に許容される抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、限定されない。
【0118】
点眼用製剤に含めてよい他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、他のキレート剤も適所で有用なキレート剤と併せて用いてよいが、エデト酸二ナトリウムである。
【0119】
局所用途については、本明細書に記載される組成物を含有するクリーム、軟膏剤、ゲル、溶液又は懸濁液などを利用する。局所製剤は概して、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、防腐系、及び軟化薬から成ってよい。
【0120】
静脈内投与については、本明細書に記載される組成物を、生理食塩水又はブドウ糖溶液などの、薬学的に許容される希釈剤に溶解又は分散してよい。望ましいｐＨを実現するために適した賦形剤を含めてよく、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸が挙げられるが、限定されない。様々な実施形態において、組成物の最終ｐＨは、２～８、又は好ましくは４～７に及ぶ。抗酸化賦形剤は、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオ尿素、及びＥＤＴＡを含んでよい。最終静脈内組成物に見出される適した賦形剤の他の非限定的な例は、リン酸ナトリウム又はカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及びブドウ糖、マンニトール及びデキストランなどの炭水化物を含んでよい。さらなる許容される賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ
Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８， ５２ ２３８－３１１及びＮｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄ
ｉｒｅｃｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１， ６５ ２８７－３３２に記載され、この文献の両者はその全体を参照により本明細書に援用される。静菌性又は静真菌性溶液を実現するために抗菌薬も含めてよく、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ベンゼトニウム塩化物、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含むが、限定されない。
Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８， ５２ ２３８－３１１及びＮｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄ
ｉｒｅｃｔｉｏｎｓ， ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１， ６５ ２８７－３３２に記載され、この文献の両者はその全体を参照により本明細書に援用される。静菌性又は静真菌性溶液を実現するために抗菌薬も含めてよく、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ベンゼトニウム塩化物、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含むが、限定されない。
【0121】
静脈内投与用の組成物を、投与の少し前に滅菌水、生理食塩水又はブドウ糖水などの適した希釈剤で再構成される１つ又は複数の固体形態で介護者に提供してよい。他の実施形態においては、非経口的に容易に投与するための溶液で組成物を提供する。さらに他の実施形態において、投与前にさらに希釈される溶液で組成物を提供する。本明細書に記載される化合物及び別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態において、この組合せを混合物として介護者に提供してよく、又は介護者が２種類の薬剤を投与前に混合してよく、又は２種類の薬剤を別々に投与してもよい。
【0122】
本明細書に記載される活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物、及び治療すべき状態に依存し、適切な投与量の選択は、当業者の知識の範囲内にある。いくつかの実施形態において、プリナブリンの一日量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重～約１２０ｍｇ／ｋｇ体重以上、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重以下～約７０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１．５ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬の一日量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重～約３２０ｍｇ／ｋｇ体重以上、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重以下～約２４０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重～約１２０ｍｇ／ｋｇ体重、又は約３ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。いくつかの実施形態において、ＦＰＰＳ阻害薬の一日量は、投与量当たり約３ｍｇ～投与量当たり約１５０ｍｇ、投与量約５ｍｇ以下～投与量当たり約１００ｍｇ、投与量当たり約１０ｍｇ～投与量当たり約７５ｍｇ、又は投与量当たり約３５ｍｇ～投与量当たり約５０ｍｇであってよい。
【0123】
いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を約１ｍｇ／ｍ２～約５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与してよい。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を体表面積の約１～５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、体表面積の約１～２ｍｇ／ｍ２、１～３ｍｇ／ｍ２、１～４ｍｇ／ｍ２、１～５ｍｇ／ｍ２、１～６ｍｇ／ｍ２、１～７ｍｇ／ｍ２、１～８ｍｇ／ｍ２、１～９ｍｇ／ｍ２、１～１０ｍｇ／ｍ２、１～１１ｍｇ／ｍ２、１～１２ｍｇ／ｍ２、１～１３ｍｇ／ｍ２、１～１３．７５ｍｇ／ｍ２、１～１４ｍｇ／ｍ２、１～１５ｍｇ／ｍ２、１～１６ｍｇ／ｍ２、１～１７ｍｇ／ｍ２、１～１８ｍｇ／ｍ２、１～１９ｍｇ／ｍ２、１～２０ｍｇ／ｍ２、１～２２．５ｍｇ／ｍ２、１～２５ｍｇ／ｍ２、１～２７．５ｍｇ／ｍ２、１～３０ｍｇ／ｍ２、１．５～２ｍｇ／ｍ２、１．５～３ｍｇ／ｍ２、１．５～４ｍｇ／ｍ２、１．５～５ｍｇ／ｍ２、１．５～６ｍｇ／ｍ２、１．５～７ｍｇ／ｍ２、１．５～８ｍｇ／ｍ２、１．５～９ｍｇ／ｍ２、１．５～１０ｍｇ／ｍ２、１．５～１１ｍｇ／ｍ２、１．５～１２ｍｇ／ｍ２、１．５～１３ｍｇ／ｍ２、１．５～１３．７５ｍｇ／ｍ２、１．５～１４ｍｇ／ｍ２、１．５～１５ｍｇ／ｍ２、１．５～１６ｍｇ／ｍ２、１．５～１７ｍｇ／ｍ２、１．５～１８ｍｇ／ｍ２、１．５～１９ｍｇ／ｍ２、１．５～２０ｍｇ／ｍ２、１．５～２２．５ｍｇ／ｍ２、１．５～２５ｍｇ／ｍ２、１．５～２７．５ｍｇ／ｍ２、１．５～３０ｍｇ／ｍ２、２．５～２ｍｇ／ｍ２、２．５～３ｍｇ／ｍ２、２．５～４ｍｇ／ｍ２、２．５～５ｍｇ／ｍ２、２．５～６ｍｇ／ｍ２、２．５～７ｍｇ／ｍ２、２．５～８ｍｇ／ｍ２、２．５～９ｍｇ／ｍ２、２．５～１０ｍｇ／ｍ２、２．５～１１ｍｇ／ｍ２、２．５～１２ｍｇ／ｍ２、２．５～１３ｍｇ／ｍ２、２．５～１３．７５ｍｇ／ｍ２、２．５～１４ｍｇ／ｍ２、２．５～１５ｍｇ／ｍ２、２．５～１６ｍｇ／ｍ２、２．５～１７ｍｇ／ｍ２、２．５～１８ｍｇ／ｍ２、２．５～１９ｍｇ／ｍ２、２．５～２０ｍｇ／ｍ２、２．５～２２．５ｍｇ／ｍ２、２．５～２５ｍｇ／ｍ２、
２．５～２７．５ｍｇ／ｍ２、２．５～３０ｍｇ／ｍ２、２．５～７．５ｍｇ／ｍ２、３～４ｍｇ／ｍ２、３～５ｍｇ／ｍ２、３～６ｍｇ／ｍ２、３～７ｍｇ／ｍ２、３～８ｍｇ／ｍ２、３～９ｍｇ／ｍ２、３～１０ｍｇ／ｍ２、３～１１ｍｇ／ｍ２、３～１２ｍｇ／ｍ２、３～１３ｍｇ／ｍ２、３～１３．７５ｍｇ／ｍ２、３～１４ｍｇ／ｍ２、３～１５ｍｇ／ｍ２、３～１６ｍｇ／ｍ２、３～１７ｍｇ／ｍ２、３～１８ｍｇ／ｍ２、３～１９ｍｇ／ｍ２、３～２０ｍｇ／ｍ２、３～２２．５ｍｇ／ｍ２、３～２５ｍｇ／ｍ２、３～２７．５ｍｇ／ｍ２、３～３０ｍｇ／ｍ２、３．５～６．５ｍｇ／ｍ２、３．５～１３．７５ｍｇ／ｍ２、３．５～１５ｍｇ／ｍ２、２．５～１７．５ｍｇ／ｍ２、４～５ｍｇ／ｍ２、４～６ｍｇ／ｍ２、４～７ｍｇ／ｍ２、４～８ｍｇ／ｍ２、４～９ｍｇ／ｍ２、４～１０ｍｇ／ｍ２、４～１１ｍｇ／ｍ２、４～１２ｍｇ／ｍ２、４～１３ｍｇ／ｍ２、４～１３．７５ｍｇ／ｍ２、４～１４ｍｇ／ｍ２、４～１５ｍｇ／ｍ２、４～１６ｍｇ／ｍ２、４～１７ｍｇ／ｍ２、４～１８ｍｇ／ｍ２、４～１９、４～２０ｍｇ／ｍ２、４～２２．５ｍｇ／ｍ２、４～２５ｍｇ／ｍ２、４～２７．５ｍｇ／ｍ２、４～３０ｍｇ／ｍ２、５～６ｍｇ／ｍ２、５～７ｍｇ／ｍ２、５～８ｍｇ／ｍ２、５～９ｍｇ／ｍ２、５～１０ｍｇ／ｍ２、５～１１ｍｇ／ｍ２、５～１２ｍｇ／ｍ２、５～１３ｍｇ／ｍ２、５～１３．７５ｍｇ／ｍ２、５～１４ｍｇ／ｍ２、５～１５ｍｇ／ｍ２、５～１６ｍｇ／ｍ２、５～１７ｍｇ／ｍ２、５～１８ｍｇ／ｍ２、５～１９ｍｇ／ｍ２、５～２０ｍｇ／ｍ２、５～２２．５ｍｇ／ｍ２、５～２５ｍｇ／ｍ２、５～２７．５ｍｇ／ｍ２、５～３０ｍｇ／ｍ２、６～７ｍｇ／ｍ２、６～８ｍｇ／ｍ２、６～９ｍｇ／ｍ２、６～１０、６～１１ｍｇ／ｍ２、６～１２ｍｇ／ｍ２、６～１３ｍｇ／ｍ２、６～１３．７５ｍｇ／ｍ２、６～１４ｍｇ／ｍ２、６～１５ｍｇ／ｍ２、６～１６ｍｇ／ｍ２、６～１７ｍｇ／ｍ２、６～１８ｍｇ／ｍ２、６～１９ｍｇ／ｍ２、６～２０ｍｇ／ｍ２、６～２２．５ｍｇ／ｍ２、６～２５ｍｇ／ｍ２、６～２７．５ｍｇ／ｍ２、６～３０ｍｇ／ｍ２、７～８ｍｇ／ｍ２、７～９ｍｇ／ｍ２、７～１０ｍｇ／ｍ２、７～１１ｍｇ／ｍ２、７～１２ｍｇ／ｍ２、７～１３ｍｇ／ｍ２、７～１３．７５ｍｇ／ｍ２、７～１４ｍｇ／ｍ２、７～１５ｍｇ／ｍ２、７～１６ｍｇ／ｍ２、７～１７ｍｇ／ｍ２、７～１８ｍｇ／ｍ２、７～１９ｍｇ／ｍ２、７～２０ｍｇ／ｍ２、７～２２．５ｍｇ／ｍ２、７～２５ｍｇ／ｍ２、７～２７．５ｍｇ／ｍ２、７～３０ｍｇ／ｍ２、７．５～１２．５ｍｇ／ｍ２、７．５～１３．５ｍｇ／ｍ２、７．５～１５ｍｇ／ｍ２、８～９ｍｇ／ｍ２、８～１０ｍｇ／ｍ２、８～１１ｍｇ／ｍ２、８～１２ｍｇ／ｍ２、８～１３ｍｇ／ｍ２、８～１３．７５ｍｇ／ｍ２、８～１４ｍｇ／ｍ２、８～１５ｍｇ／ｍ２、８～１６ｍｇ／ｍ２、８～１７ｍｇ／ｍ２、８～１８ｍｇ／ｍ２、８～１９ｍｇ／ｍ２、８～２０ｍｇ／ｍ２、８～２２．５ｍｇ／ｍ２、８～２５ｍｇ／ｍ２、８～２７．５ｍｇ／ｍ２、８～３０ｍｇ／ｍ２、９～１０ｍｇ／ｍ２、９～１１ｍｇ／ｍ２、９～１２ｍｇ／ｍ２、９～１３ｍｇ／ｍ２、９～１３．７５ｍｇ／ｍ２、９～１４ｍｇ／ｍ２、９～１５ｍｇ／ｍ２、９～１６ｍｇ／ｍ２、９～１７ｍｇ／ｍ２、９～１８ｍｇ／ｍ２、９～１９ｍｇ／ｍ２、９～２０ｍｇ／ｍ２、９～２２．５ｍｇ／ｍ２、９～２５ｍｇ／ｍ２、９～２７．５ｍｇ／ｍ２、９～３０ｍｇ／ｍ２、１０～１１ｍｇ／ｍ２、１０～１２ｍｇ／ｍ２、１０～１３ｍｇ／ｍ２、１０～１３．７５ｍｇ／ｍ２、１０～１４ｍｇ／ｍ２、１０～１５ｍｇ／ｍ２、１０～１６ｍｇ／ｍ２、１０～１７ｍｇ／ｍ２、１０～１８ｍｇ／ｍ２、１０～１９ｍｇ／ｍ２、１０～２０ｍｇ／ｍ２、１０～２２．５ｍｇ／ｍ２、１０～２５ｍｇ／ｍ２、１０～２７．５ｍｇ／ｍ２、１０～３０ｍｇ／ｍ２、１１．５～１５．５ｍｇ／ｍ２、１２．５～１４．５ｍｇ／ｍ２、７．５～２２．５ｍｇ／ｍ２、８．５～３２．５ｍｇ／ｍ２、９．５～１５．５ｍｇ／ｍ２、１５．５～２４．５ｍｇ／ｍ２、５～３５ｍｇ／ｍ２、１７．５～２２．５ｍｇ／ｍ２、２２．５～３２．５ｍｇ／ｍ２、２５～３５ｍｇ／ｍ２、２５．５～３４．５ｍｇ／ｍ２、２７．５～３２．５ｍｇ／ｍ２、２～２０ｍｇ／ｍ２、２．５～２２．５ｍｇ／ｍ２、又は９．５～２１．５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を体表面積の約０．５ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、４．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、６．５ｍ
ｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、８．５ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、９．５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１０．５ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１１．５ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１２．５ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１３．５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１４．５ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１５．５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１６．５ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１７．５ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１８．５ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、１９．５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２０．５ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２１．５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２２．５ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２３．５ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２４．５ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２５．５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２６．５ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２７．５ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２８．５ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２、２９．５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３０．５ｍｇ／ｍ２、３１ｍｇ／ｍ２、３２ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３４ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、
３７ｍｇ／ｍ２、３８ｍｇ／ｍ２、３９ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を体表面積の約０．５ｍｇ／ｍ２未満、１ｍｇ／ｍ２未満、１．５ｍｇ／ｍ２未満、２ｍｇ／ｍ２未満、２．５ｍｇ／ｍ２未満、３ｍｇ／ｍ２未満、３．５ｍｇ／ｍ２未満、４ｍｇ／ｍ２未満、４．５ｍｇ／ｍ２未満、５ｍｇ／ｍ２未満、５．５ｍｇ／ｍ２未満、６ｍｇ／ｍ２未満、６．５ｍｇ／ｍ２未満、７ｍｇ／ｍ２未満、７．５ｍｇ／ｍ２未満、８ｍｇ／ｍ２未満、８．５ｍｇ／ｍ２未満、９ｍｇ／ｍ２未満、９．５ｍｇ／ｍ２未満、１０ｍｇ／ｍ２未満、１０．５ｍｇ／ｍ２未満、１１ｍｇ／ｍ２未満、１１．５ｍｇ／ｍ２未満、１２ｍｇ／ｍ２未満、１２．５ｍｇ／ｍ２未満、１３ｍｇ／ｍ２未満、１３．５ｍｇ／ｍ２未満、１４ｍｇ／ｍ２未満、１４．５ｍｇ／ｍ２未満、１５ｍｇ／ｍ２未満、１５．５ｍｇ／ｍ２未満、１６ｍｇ／ｍ２未満、１６．５ｍｇ／ｍ２未満、１７ｍｇ／ｍ２未満、１７．５ｍｇ／ｍ２未満、１８ｍｇ／ｍ２未満、１８．５ｍｇ／ｍ２未満、１９ｍｇ／ｍ２未満、１９．５ｍｇ／ｍ２未満、２０ｍｇ／ｍ２未満、２０．５ｍｇ／ｍ２未満、２１ｍｇ／ｍ２未満、２１．５ｍｇ／ｍ２未満、２２ｍｇ／ｍ２未満、２２．５ｍｇ／ｍ２未満、２３ｍｇ／ｍ２未満、２３．５ｍｇ／ｍ２未満、２４ｍｇ／ｍ２未満、２４．５ｍｇ／ｍ２未満、２５ｍｇ／ｍ２未満、２５．５ｍｇ／ｍ２未満、２６ｍｇ／ｍ２未満、２６．５ｍｇ／ｍ２未満、２７ｍｇ／ｍ２未満、２７．５ｍｇ／ｍ２未満、２８ｍｇ／ｍ２未満、２８．５ｍｇ／ｍ２未満、２９ｍｇ／ｍ２未満、２９．５ｍｇ／ｍ２未満、３０ｍｇ／ｍ２未満、３０．５ｍｇ／ｍ２未満、３１ｍｇ／ｍ２未満、３２ｍｇ／ｍ２未満、３３ｍｇ／ｍ２未満、３４ｍｇ／ｍ２未満、３５ｍｇ／ｍ２未満、３６ｍｇ／ｍ２未満、３７ｍｇ／ｍ２未満、３８ｍｇ／ｍ２未満、３９ｍｇ／ｍ２未満、４０ｍｇ／ｍ２未満の投与量で投与する。いくつかの実施形態において、体表面積の約０．５ｍｇ／ｍ２超、１ｍｇ／ｍ２超、１．５ｍｇ／ｍ２超、２ｍｇ／ｍ２超、２．５ｍｇ／ｍ２超、３ｍｇ／ｍ２超、３．５ｍｇ／ｍ２超、４ｍｇ／ｍ２超、４．５ｍｇ／ｍ２超、５ｍｇ／ｍ２超、５．５ｍｇ／ｍ２超、６ｍｇ／ｍ２超、６．５ｍｇ／ｍ２超、７ｍｇ／ｍ２超、７．５ｍｇ／ｍ２超、８ｍｇ／ｍ２超、８．５ｍｇ／ｍ２超、９ｍｇ／ｍ２超、９．５ｍｇ／ｍ２超、１０ｍｇ／ｍ２超、１０．５ｍｇ／ｍ２超、１１ｍｇ／ｍ２超、１１．５ｍｇ／ｍ２超、１２ｍｇ／ｍ２超、１２．５ｍｇ／ｍ２超、１３ｍｇ／ｍ２超、１３．５ｍｇ／ｍ２超、１４ｍｇ／ｍ２超、１４．５ｍｇ／ｍ２超、１５ｍｇ／ｍ２超、１５．５ｍｇ／ｍ２超、１６ｍｇ／ｍ２超、１６．５ｍｇ／ｍ２超、１７ｍｇ／ｍ２超、１７．５ｍｇ／ｍ２超、１８ｍｇ／ｍ２超、１８．５ｍｇ／ｍ２超、１９ｍｇ／ｍ２超、１９．５ｍｇ／ｍ２超、２０ｍｇ／ｍ２超、２０．５ｍｇ／ｍ２超、２１ｍｇ／ｍ２超、２１．５ｍｇ／ｍ２超、２２ｍｇ／ｍ２超、２２．５ｍｇ／ｍ２超、２３ｍｇ／ｍ２超、２３．５ｍｇ／ｍ２超、２４ｍｇ／ｍ２超、２４．５ｍｇ／ｍ２超、２５ｍｇ／ｍ２超、２５．５ｍｇ／ｍ２超、２６ｍｇ／ｍ２超、２６．５ｍｇ／ｍ２超、２７ｍｇ／ｍ２超、２７．５ｍｇ／ｍ２超、２８ｍｇ／ｍ２超、２８．５ｍｇ／ｍ２超、２９ｍｇ／ｍ２超、２９．５ｍｇ／ｍ２超、３０ｍｇ／ｍ２超、３０．５ｍｇ／ｍ２超、
３１ｍｇ／ｍ２超、３２ｍｇ／ｍ２超、３３ｍｇ／ｍ２超、３４ｍｇ／ｍ２超、３５ｍｇ／ｍ２超、３６ｍｇ／ｍ２超、３７ｍｇ／ｍ２超、３８ｍｇ／ｍ２超、３９ｍｇ／ｍ２超、４０ｍｇ／ｍ２超、４１ｍｇ／ｍ２超、４２ｍｇ／ｍ２超、４３ｍｇ／ｍ２超、４４ｍｇ／ｍ２超、４５ｍｇ／ｍ２超、４６ｍｇ／ｍ２超、４７ｍｇ／ｍ２超、４８ｍｇ／ｍ２超、４９ｍｇ／ｍ２超、５０ｍｇ／ｍ２超の投与量で投与する。
２．５～２７．５ｍｇ／ｍ２、２．５～３０ｍｇ／ｍ２、２．５～７．５ｍｇ／ｍ２、３～４ｍｇ／ｍ２、３～５ｍｇ／ｍ２、３～６ｍｇ／ｍ２、３～７ｍｇ／ｍ２、３～８ｍｇ／ｍ２、３～９ｍｇ／ｍ２、３～１０ｍｇ／ｍ２、３～１１ｍｇ／ｍ２、３～１２ｍｇ／ｍ２、３～１３ｍｇ／ｍ２、３～１３．７５ｍｇ／ｍ２、３～１４ｍｇ／ｍ２、３～１５ｍｇ／ｍ２、３～１６ｍｇ／ｍ２、３～１７ｍｇ／ｍ２、３～１８ｍｇ／ｍ２、３～１９ｍｇ／ｍ２、３～２０ｍｇ／ｍ２、３～２２．５ｍｇ／ｍ２、３～２５ｍｇ／ｍ２、３～２７．５ｍｇ／ｍ２、３～３０ｍｇ／ｍ２、３．５～６．５ｍｇ／ｍ２、３．５～１３．７５ｍｇ／ｍ２、３．５～１５ｍｇ／ｍ２、２．５～１７．５ｍｇ／ｍ２、４～５ｍｇ／ｍ２、４～６ｍｇ／ｍ２、４～７ｍｇ／ｍ２、４～８ｍｇ／ｍ２、４～９ｍｇ／ｍ２、４～１０ｍｇ／ｍ２、４～１１ｍｇ／ｍ２、４～１２ｍｇ／ｍ２、４～１３ｍｇ／ｍ２、４～１３．７５ｍｇ／ｍ２、４～１４ｍｇ／ｍ２、４～１５ｍｇ／ｍ２、４～１６ｍｇ／ｍ２、４～１７ｍｇ／ｍ２、４～１８ｍｇ／ｍ２、４～１９、４～２０ｍｇ／ｍ２、４～２２．５ｍｇ／ｍ２、４～２５ｍｇ／ｍ２、４～２７．５ｍｇ／ｍ２、４～３０ｍｇ／ｍ２、５～６ｍｇ／ｍ２、５～７ｍｇ／ｍ２、５～８ｍｇ／ｍ２、５～９ｍｇ／ｍ２、５～１０ｍｇ／ｍ２、５～１１ｍｇ／ｍ２、５～１２ｍｇ／ｍ２、５～１３ｍｇ／ｍ２、５～１３．７５ｍｇ／ｍ２、５～１４ｍｇ／ｍ２、５～１５ｍｇ／ｍ２、５～１６ｍｇ／ｍ２、５～１７ｍｇ／ｍ２、５～１８ｍｇ／ｍ２、５～１９ｍｇ／ｍ２、５～２０ｍｇ／ｍ２、５～２２．５ｍｇ／ｍ２、５～２５ｍｇ／ｍ２、５～２７．５ｍｇ／ｍ２、５～３０ｍｇ／ｍ２、６～７ｍｇ／ｍ２、６～８ｍｇ／ｍ２、６～９ｍｇ／ｍ２、６～１０、６～１１ｍｇ／ｍ２、６～１２ｍｇ／ｍ２、６～１３ｍｇ／ｍ２、６～１３．７５ｍｇ／ｍ２、６～１４ｍｇ／ｍ２、６～１５ｍｇ／ｍ２、６～１６ｍｇ／ｍ２、６～１７ｍｇ／ｍ２、６～１８ｍｇ／ｍ２、６～１９ｍｇ／ｍ２、６～２０ｍｇ／ｍ２、６～２２．５ｍｇ／ｍ２、６～２５ｍｇ／ｍ２、６～２７．５ｍｇ／ｍ２、６～３０ｍｇ／ｍ２、７～８ｍｇ／ｍ２、７～９ｍｇ／ｍ２、７～１０ｍｇ／ｍ２、７～１１ｍｇ／ｍ２、７～１２ｍｇ／ｍ２、７～１３ｍｇ／ｍ２、７～１３．７５ｍｇ／ｍ２、７～１４ｍｇ／ｍ２、７～１５ｍｇ／ｍ２、７～１６ｍｇ／ｍ２、７～１７ｍｇ／ｍ２、７～１８ｍｇ／ｍ２、７～１９ｍｇ／ｍ２、７～２０ｍｇ／ｍ２、７～２２．５ｍｇ／ｍ２、７～２５ｍｇ／ｍ２、７～２７．５ｍｇ／ｍ２、７～３０ｍｇ／ｍ２、７．５～１２．５ｍｇ／ｍ２、７．５～１３．５ｍｇ／ｍ２、７．５～１５ｍｇ／ｍ２、８～９ｍｇ／ｍ２、８～１０ｍｇ／ｍ２、８～１１ｍｇ／ｍ２、８～１２ｍｇ／ｍ２、８～１３ｍｇ／ｍ２、８～１３．７５ｍｇ／ｍ２、８～１４ｍｇ／ｍ２、８～１５ｍｇ／ｍ２、８～１６ｍｇ／ｍ２、８～１７ｍｇ／ｍ２、８～１８ｍｇ／ｍ２、８～１９ｍｇ／ｍ２、８～２０ｍｇ／ｍ２、８～２２．５ｍｇ／ｍ２、８～２５ｍｇ／ｍ２、８～２７．５ｍｇ／ｍ２、８～３０ｍｇ／ｍ２、９～１０ｍｇ／ｍ２、９～１１ｍｇ／ｍ２、９～１２ｍｇ／ｍ２、９～１３ｍｇ／ｍ２、９～１３．７５ｍｇ／ｍ２、９～１４ｍｇ／ｍ２、９～１５ｍｇ／ｍ２、９～１６ｍｇ／ｍ２、９～１７ｍｇ／ｍ２、９～１８ｍｇ／ｍ２、９～１９ｍｇ／ｍ２、９～２０ｍｇ／ｍ２、９～２２．５ｍｇ／ｍ２、９～２５ｍｇ／ｍ２、９～２７．５ｍｇ／ｍ２、９～３０ｍｇ／ｍ２、１０～１１ｍｇ／ｍ２、１０～１２ｍｇ／ｍ２、１０～１３ｍｇ／ｍ２、１０～１３．７５ｍｇ／ｍ２、１０～１４ｍｇ／ｍ２、１０～１５ｍｇ／ｍ２、１０～１６ｍｇ／ｍ２、１０～１７ｍｇ／ｍ２、１０～１８ｍｇ／ｍ２、１０～１９ｍｇ／ｍ２、１０～２０ｍｇ／ｍ２、１０～２２．５ｍｇ／ｍ２、１０～２５ｍｇ／ｍ２、１０～２７．５ｍｇ／ｍ２、１０～３０ｍｇ／ｍ２、１１．５～１５．５ｍｇ／ｍ２、１２．５～１４．５ｍｇ／ｍ２、７．５～２２．５ｍｇ／ｍ２、８．５～３２．５ｍｇ／ｍ２、９．５～１５．５ｍｇ／ｍ２、１５．５～２４．５ｍｇ／ｍ２、５～３５ｍｇ／ｍ２、１７．５～２２．５ｍｇ／ｍ２、２２．５～３２．５ｍｇ／ｍ２、２５～３５ｍｇ／ｍ２、２５．５～３４．５ｍｇ／ｍ２、２７．５～３２．５ｍｇ／ｍ２、２～２０ｍｇ／ｍ２、２．５～２２．５ｍｇ／ｍ２、又は９．５～２１．５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を体表面積の約０．５ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、４．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、６．５ｍ
ｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、８．５ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、９．５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１０．５ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１１．５ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１２．５ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１３．５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１４．５ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１５．５ｍｇ／ｍ２、１６ｍｇ／ｍ２、１６．５ｍｇ／ｍ２、１７ｍｇ／ｍ２、１７．５ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１８．５ｍｇ／ｍ２、１９ｍｇ／ｍ２、１９．５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２０．５ｍｇ／ｍ２、２１ｍｇ／ｍ２、２１．５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２２．５ｍｇ／ｍ２、２３ｍｇ／ｍ２、２３．５ｍｇ／ｍ２、２４ｍｇ／ｍ２、２４．５ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、２５．５ｍｇ／ｍ２、２６ｍｇ／ｍ２、２６．５ｍｇ／ｍ２、２７ｍｇ／ｍ２、２７．５ｍｇ／ｍ２、２８ｍｇ／ｍ２、２８．５ｍｇ／ｍ２、２９ｍｇ／ｍ２、２９．５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、３０．５ｍｇ／ｍ２、３１ｍｇ／ｍ２、３２ｍｇ／ｍ２、３３ｍｇ／ｍ２、３４ｍｇ／ｍ２、３５ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、
３７ｍｇ／ｍ２、３８ｍｇ／ｍ２、３９ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を体表面積の約０．５ｍｇ／ｍ２未満、１ｍｇ／ｍ２未満、１．５ｍｇ／ｍ２未満、２ｍｇ／ｍ２未満、２．５ｍｇ／ｍ２未満、３ｍｇ／ｍ２未満、３．５ｍｇ／ｍ２未満、４ｍｇ／ｍ２未満、４．５ｍｇ／ｍ２未満、５ｍｇ／ｍ２未満、５．５ｍｇ／ｍ２未満、６ｍｇ／ｍ２未満、６．５ｍｇ／ｍ２未満、７ｍｇ／ｍ２未満、７．５ｍｇ／ｍ２未満、８ｍｇ／ｍ２未満、８．５ｍｇ／ｍ２未満、９ｍｇ／ｍ２未満、９．５ｍｇ／ｍ２未満、１０ｍｇ／ｍ２未満、１０．５ｍｇ／ｍ２未満、１１ｍｇ／ｍ２未満、１１．５ｍｇ／ｍ２未満、１２ｍｇ／ｍ２未満、１２．５ｍｇ／ｍ２未満、１３ｍｇ／ｍ２未満、１３．５ｍｇ／ｍ２未満、１４ｍｇ／ｍ２未満、１４．５ｍｇ／ｍ２未満、１５ｍｇ／ｍ２未満、１５．５ｍｇ／ｍ２未満、１６ｍｇ／ｍ２未満、１６．５ｍｇ／ｍ２未満、１７ｍｇ／ｍ２未満、１７．５ｍｇ／ｍ２未満、１８ｍｇ／ｍ２未満、１８．５ｍｇ／ｍ２未満、１９ｍｇ／ｍ２未満、１９．５ｍｇ／ｍ２未満、２０ｍｇ／ｍ２未満、２０．５ｍｇ／ｍ２未満、２１ｍｇ／ｍ２未満、２１．５ｍｇ／ｍ２未満、２２ｍｇ／ｍ２未満、２２．５ｍｇ／ｍ２未満、２３ｍｇ／ｍ２未満、２３．５ｍｇ／ｍ２未満、２４ｍｇ／ｍ２未満、２４．５ｍｇ／ｍ２未満、２５ｍｇ／ｍ２未満、２５．５ｍｇ／ｍ２未満、２６ｍｇ／ｍ２未満、２６．５ｍｇ／ｍ２未満、２７ｍｇ／ｍ２未満、２７．５ｍｇ／ｍ２未満、２８ｍｇ／ｍ２未満、２８．５ｍｇ／ｍ２未満、２９ｍｇ／ｍ２未満、２９．５ｍｇ／ｍ２未満、３０ｍｇ／ｍ２未満、３０．５ｍｇ／ｍ２未満、３１ｍｇ／ｍ２未満、３２ｍｇ／ｍ２未満、３３ｍｇ／ｍ２未満、３４ｍｇ／ｍ２未満、３５ｍｇ／ｍ２未満、３６ｍｇ／ｍ２未満、３７ｍｇ／ｍ２未満、３８ｍｇ／ｍ２未満、３９ｍｇ／ｍ２未満、４０ｍｇ／ｍ２未満の投与量で投与する。いくつかの実施形態において、体表面積の約０．５ｍｇ／ｍ２超、１ｍｇ／ｍ２超、１．５ｍｇ／ｍ２超、２ｍｇ／ｍ２超、２．５ｍｇ／ｍ２超、３ｍｇ／ｍ２超、３．５ｍｇ／ｍ２超、４ｍｇ／ｍ２超、４．５ｍｇ／ｍ２超、５ｍｇ／ｍ２超、５．５ｍｇ／ｍ２超、６ｍｇ／ｍ２超、６．５ｍｇ／ｍ２超、７ｍｇ／ｍ２超、７．５ｍｇ／ｍ２超、８ｍｇ／ｍ２超、８．５ｍｇ／ｍ２超、９ｍｇ／ｍ２超、９．５ｍｇ／ｍ２超、１０ｍｇ／ｍ２超、１０．５ｍｇ／ｍ２超、１１ｍｇ／ｍ２超、１１．５ｍｇ／ｍ２超、１２ｍｇ／ｍ２超、１２．５ｍｇ／ｍ２超、１３ｍｇ／ｍ２超、１３．５ｍｇ／ｍ２超、１４ｍｇ／ｍ２超、１４．５ｍｇ／ｍ２超、１５ｍｇ／ｍ２超、１５．５ｍｇ／ｍ２超、１６ｍｇ／ｍ２超、１６．５ｍｇ／ｍ２超、１７ｍｇ／ｍ２超、１７．５ｍｇ／ｍ２超、１８ｍｇ／ｍ２超、１８．５ｍｇ／ｍ２超、１９ｍｇ／ｍ２超、１９．５ｍｇ／ｍ２超、２０ｍｇ／ｍ２超、２０．５ｍｇ／ｍ２超、２１ｍｇ／ｍ２超、２１．５ｍｇ／ｍ２超、２２ｍｇ／ｍ２超、２２．５ｍｇ／ｍ２超、２３ｍｇ／ｍ２超、２３．５ｍｇ／ｍ２超、２４ｍｇ／ｍ２超、２４．５ｍｇ／ｍ２超、２５ｍｇ／ｍ２超、２５．５ｍｇ／ｍ２超、２６ｍｇ／ｍ２超、２６．５ｍｇ／ｍ２超、２７ｍｇ／ｍ２超、２７．５ｍｇ／ｍ２超、２８ｍｇ／ｍ２超、２８．５ｍｇ／ｍ２超、２９ｍｇ／ｍ２超、２９．５ｍｇ／ｍ２超、３０ｍｇ／ｍ２超、３０．５ｍｇ／ｍ２超、
３１ｍｇ／ｍ２超、３２ｍｇ／ｍ２超、３３ｍｇ／ｍ２超、３４ｍｇ／ｍ２超、３５ｍｇ／ｍ２超、３６ｍｇ／ｍ２超、３７ｍｇ／ｍ２超、３８ｍｇ／ｍ２超、３９ｍｇ／ｍ２超、４０ｍｇ／ｍ２超、４１ｍｇ／ｍ２超、４２ｍｇ／ｍ２超、４３ｍｇ／ｍ２超、４４ｍｇ／ｍ２超、４５ｍｇ／ｍ２超、４６ｍｇ／ｍ２超、４７ｍｇ／ｍ２超、４８ｍｇ／ｍ２超、４９ｍｇ／ｍ２超、５０ｍｇ／ｍ２超の投与量で投与する。
【0124】
いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬の投与量は、約５ｍｇ～３００ｍｇ、５ｍｇ～２００ｍｇ、７．５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１５ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、又は約４０ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるチューブリン結合薬量は、約２０ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、又は２７ｍｇ～４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与されるチューブリン結合薬量は、約５ｍｇ～７．５ｍｇ、５ｍｇ～９ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～１２ｍｇ、５ｍｇ～１４ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、５ｍｇ～１６ｍｇ、５ｍｇ～１８ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～２２ｍｇ、５ｍｇ～２４ｍｇ、５ｍｇ～２６ｍｇ、５ｍｇ～２８ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～３２ｍｇ、５ｍｇ～３４ｍｇ、５ｍｇ～３６ｍｇ、５ｍｇ～３８ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～４２ｍｇ、５ｍｇ～４４ｍｇ、５ｍｇ～４６ｍｇ、５ｍｇ～４８ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～５２ｍｇ、５ｍｇ～５４ｍｇ、５ｍｇ～５６ｍｇ、５ｍｇ～５８ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、７ｍｇ～７．７ｍｇ、７ｍｇ～９ｍｇ、７ｍｇ～１０ｍｇ、７ｍｇ～１２ｍｇ、７ｍｇ～１４ｍｇ、７ｍｇ～１５ｍｇ、７ｍｇ～１６ｍｇ、７ｍｇ～１８ｍｇ、７ｍｇ～２０ｍｇ、７ｍｇ～２２ｍｇ、７ｍｇ～２４ｍｇ、７ｍｇ～２６ｍｇ、７ｍｇ～２８ｍｇ、７ｍｇ～３０ｍｇ、７ｍｇ～３２ｍｇ、７ｍｇ～３４ｍｇ、７ｍｇ～３６ｍｇ、７ｍｇ～３８ｍｇ、７ｍｇ～４０ｍｇ、７ｍｇ～４２ｍｇ、７ｍｇ～４４ｍｇ、７ｍｇ～４６ｍｇ、７ｍｇ～４８ｍｇ、７ｍｇ～５０ｍｇ、７ｍｇ～５２ｍｇ、７ｍｇ～５４ｍｇ、７ｍｇ～５６ｍｇ、７ｍｇ～５８ｍｇ、７ｍｇ～６０ｍｇ、９ｍｇ～１０ｍｇ、９ｍｇ～１２ｍｇ、９ｍｇ～１４ｍｇ、９ｍｇ～１５ｍｇ、９ｍｇ～１６ｍｇ、９ｍｇ～１８ｍｇ、９ｍｇ～２０ｍｇ、９ｍｇ～２２ｍｇ、９ｍｇ～２４ｍｇ、９ｍｇ～２６ｍｇ、９ｍｇ～２８ｍｇ、９ｍｇ～３０ｍｇ、９ｍｇ～３２ｍｇ、９ｍｇ～３４ｍｇ、９ｍｇ～３６ｍｇ、９ｍｇ～３８ｍｇ、９ｍｇ～４０ｍｇ、９ｍｇ～４２ｍｇ、９ｍｇ～４４ｍｇ、９ｍｇ～４６ｍｇ、９ｍｇ～４８ｍｇ、９ｍｇ～５０ｍｇ、９ｍｇ～５２ｍｇ、９ｍｇ～５４ｍｇ、９ｍｇ～５６ｍｇ、９ｍｇ～５８ｍｇ、９ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１０ｍｇ～１４ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、１０ｍｇ～１６ｍｇ、１０ｍｇ～１８ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２２ｍｇ、１０ｍｇ～２４ｍｇ、１０ｍｇ～２６ｍｇ、１０ｍｇ～２８ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～３２ｍｇ、１０ｍｇ～３４ｍｇ、１０ｍｇ～３６ｍｇ、１０ｍｇ～３８ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～４２ｍｇ、１０ｍｇ～４４ｍｇ、１０ｍｇ～４６ｍｇ、１０ｍｇ～４８ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～５２ｍｇ、１０ｍｇ～５４ｍｇ、１０ｍｇ～５６ｍｇ、１０ｍｇ～５８ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１２ｍｇ～１５ｍｇ、１２ｍｇ～１６ｍｇ、１２ｍｇ～１８ｍｇ、１２ｍｇ～２０ｍｇ、１２ｍｇ～２２ｍｇ、１２ｍｇ～２４ｍｇ、１２ｍｇ～２６ｍｇ、１２ｍｇ～２８ｍｇ、１２ｍｇ～３０ｍｇ、１２ｍｇ～３２ｍｇ、１２ｍｇ～３４ｍｇ、１２ｍｇ～３６ｍｇ、１２ｍｇ～３８ｍｇ、１２ｍｇ～４０ｍｇ、１２ｍｇ～４２ｍｇ、１２ｍｇ～４４ｍｇ、１２ｍｇ～４６ｍｇ、１２ｍｇ～４８ｍｇ、１２ｍｇ～５０ｍｇ、１２ｍｇ～５２ｍｇ、１２ｍｇ～５４ｍｇ、１２ｍｇ～５６ｍｇ、１２ｍｇ～５８ｍｇ、１２ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～１６ｍｇ、１５ｍｇ～１８ｍｇ、１５ｍｇ～２０ｍｇ、１５ｍｇ～２２ｍｇ、１５ｍｇ～２４ｍｇ、１５ｍｇ～２６ｍｇ、１５ｍｇ～２８ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～３２ｍｇ、１５ｍｇ～３４ｍｇ、１５ｍｇ～３６ｍｇ、１５ｍｇ～３８ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～４２ｍｇ、１５ｍｇ～４４ｍｇ、
１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、又は５２ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬の投与量は、約５ｍｇ超、約１０ｍｇ超、約１２．５ｍｇ超、約１３．５ｍｇ超、約１５ｍｇ超、約１７．５ｍｇ超、約２０ｍｇ超、約２２．５ｍｇ超、約２５ｍｇ超、約２７ｍｇ超、約３０ｍｇ超、約４０ｍｇ超、約５０ｍｇ超、約６０ｍｇ超、約７０ｍｇ超、
約８０ｍｇ超、約９０ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１２５ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、又は約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬の投与量は、約５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約１２．５ｍｇ未満、約１３．５ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１７．５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約２２．５ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２７ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満である。
１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、又は５２ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬の投与量は、約５ｍｇ超、約１０ｍｇ超、約１２．５ｍｇ超、約１３．５ｍｇ超、約１５ｍｇ超、約１７．５ｍｇ超、約２０ｍｇ超、約２２．５ｍｇ超、約２５ｍｇ超、約２７ｍｇ超、約３０ｍｇ超、約４０ｍｇ超、約５０ｍｇ超、約６０ｍｇ超、約７０ｍｇ超、
約８０ｍｇ超、約９０ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１２５ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、又は約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬の投与量は、約５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約１２．５ｍｇ未満、約１３．５ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１７．５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約２２．５ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２７ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満である。
【0125】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、約１００μｇ～約１０００ｍｇ、約５００μｇ以下～約８００ｍｇ、約１．０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～５００ｍｇであってよい。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、投与量当たり約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇであってよい。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、約４８０ｍｇである。
【0126】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を約１００ｍｇ／ｋｇ～約５０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与してよい。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を約１００～１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を約１００～２００、１００～３００、１００～４００、１００～５００、１００～６００、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１１００、１００～１２００、１００～１３００、１００～１３７５、１００～１４００、１００～１５００、１００～１６００、１００～１７００、１００～１８００、１００～１９００、１００～２０００、１００～２２５０、１００～２５００、１００～２７５０、１００～３０００、１５０～２００、１５０～３００、１５０～４００、１５０～５００、１５０～６００、１５０～７００、１５０～８００、１５０～９００、１５０～１０００、１５０～１１００、１５０～１２００、１５０～１３００、１５０～１３７５、１５０～１４００、１５０～１５００、１５０～１６００、１５０～１７００、１５０～１８００、１５０～１９００、１５０～２０００、１５０～２２５０、１５０～２５００、１５０～２７５０、１５０～３０００、２５０～２０００、２５０～３０００、２５０～４０００、２５０～５０００、２５０～６００、２５０～７００、２５０～８００、２５０～９００、２５０～１０００、２５０～１１００、２５０～１２００、２５０～１３００、２５０～１３７５、２５０～１４００、２５０～１５００、２５０～１６００、２５０～１７００、２５０～１８００、２５０～１９００、２５０～２０００、２５０～２２５０、２５０～２５００、２５０～２７５０、２５０～３０００、２５０～７５０、３００～４００、３００～５００、３００～６００、３００～７００、３００～８００、３００～９００、３００～１０００、３００～１１００、３００～１２００、３００～１３００、３００～１３７５、３００～１４００、３００～１５００、３００～１６００、３００～１７００、３００～１８００、３００～１９００、３００～２０００、３００～２２５０、３００～２５００、３００～２７５０、又は３００～３０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、
８０、８５、９０、９５、又は１００ｍｇの投与量で投与する。
８０、８５、９０、９５、又は１００ｍｇの投与量で投与する。
【0127】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、約０．５ｍｇ～３０００ｍｇ、０．５ｍｇ～２５００ｍｇ、０．５ｍｇ～２０００ｍｇ、０．５ｍｇ～１５００ｍｇ、０．５ｍｇ～１０００ｍｇ、０．５ｍｇ～５００ｍｇ、０．５ｍｇ～２００ｍｇ、０．７５ｍｇ～２００ｍｇ、１．０ｍｇ～１００ｍｇ、１．５ｍｇ～１００ｍｇ、２．０ｍｇ～１００ｍｇ、３．０ｍｇ～１００ｍｇ、４．０ｍｇ～１００ｍｇ、１．０ｍｇ～８０ｍｇ、１．５ｍｇ～８０ｍｇ、２．０ｍｇ～８０ｍｇ、３．０ｍｇ～８０ｍｇ、４．０ｍｇ～８０ｍｇ、１．０ｍｇ～６０ｍｇ、１．５ｍｇ～６０ｍｇ、２．０ｍｇ～６０ｍｇ、３．０ｍｇ～６０ｍｇ、又は約４．０ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の量は、約２０ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、又は２７ｍｇ～４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の量は、約５ｍｇ～７．５ｍｇ、５ｍｇ～９ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～１２ｍｇ、５ｍｇ～１４ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、５ｍｇ～１６ｍｇ、５ｍｇ～１８ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～２２ｍｇ、５ｍｇ～２４ｍｇ、５ｍｇ～２６ｍｇ、５ｍｇ～２８ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～３２ｍｇ、５ｍｇ～３４ｍｇ、５ｍｇ～３６ｍｇ、５ｍｇ～３８ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～４２ｍｇ、５ｍｇ～４４ｍｇ、５ｍｇ～４６ｍｇ、５ｍｇ～４８ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～５２ｍｇ、５ｍｇ～５４ｍｇ、５ｍｇ～５６ｍｇ、５ｍｇ～５８ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、７ｍｇ～７．７ｍｇ、７ｍｇ～９ｍｇ、７ｍｇ～１０ｍｇ、７ｍｇ～１２ｍｇ、７ｍｇ～１４ｍｇ、７ｍｇ～１５ｍｇ、７ｍｇ～１６ｍｇ、７ｍｇ～１８ｍｇ、７ｍｇ～２０ｍｇ、７ｍｇ～２２ｍｇ、７ｍｇ～２４ｍｇ、７ｍｇ～２６ｍｇ、７ｍｇ～２８ｍｇ、７ｍｇ～３０ｍｇ、７ｍｇ～３２ｍｇ、７ｍｇ～３４ｍｇ、７ｍｇ～３６ｍｇ、７ｍｇ～３８ｍｇ、７ｍｇ～４０ｍｇ、７ｍｇ～４２ｍｇ、７ｍｇ～４４ｍｇ、７ｍｇ～４６ｍｇ、７ｍｇ～４８ｍｇ、７ｍｇ～５０ｍｇ、７ｍｇ～５２ｍｇ、７ｍｇ～５４ｍｇ、７ｍｇ～５６ｍｇ、７ｍｇ～５８ｍｇ、７ｍｇ～６０ｍｇ、９ｍｇ～１０ｍｇ、９ｍｇ～１２ｍｇ、９ｍｇ～１４ｍｇ、９ｍｇ～１５ｍｇ、９ｍｇ～１６ｍｇ、９ｍｇ～１８ｍｇ、９ｍｇ～２０ｍｇ、９ｍｇ～２２ｍｇ、９ｍｇ～２４ｍｇ、９ｍｇ～２６ｍｇ、９ｍｇ～２８ｍｇ、９ｍｇ～３０ｍｇ、９ｍｇ～３２ｍｇ、９ｍｇ～３４ｍｇ、９ｍｇ～３６ｍｇ、９ｍｇ～３８ｍｇ、９ｍｇ～４０ｍｇ、９ｍｇ～４２ｍｇ、９ｍｇ～４４ｍｇ、９ｍｇ～４６ｍｇ、９ｍｇ～４８ｍｇ、９ｍｇ～５０ｍｇ、９ｍｇ～５２ｍｇ、９ｍｇ～５４ｍｇ、９ｍｇ～５６ｍｇ、９ｍｇ～５８ｍｇ、９ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１０ｍｇ～１４ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、１０ｍｇ～１６ｍｇ、１０ｍｇ～１８ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２２ｍｇ、１０ｍｇ～２４ｍｇ、１０ｍｇ～２６ｍｇ、１０ｍｇ～２８ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～３２ｍｇ、１０ｍｇ～３４ｍｇ、１０ｍｇ～３６ｍｇ、１０ｍｇ～３８ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～４２ｍｇ、１０ｍｇ～４４ｍｇ、１０ｍｇ～４６ｍｇ、１０ｍｇ～４８ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～５２ｍｇ、１０ｍｇ～５４ｍｇ、１０ｍｇ～５６ｍｇ、１０ｍｇ～５８ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１２ｍｇ～１５ｍｇ、１２ｍｇ～１６ｍｇ、１２ｍｇ～１８ｍｇ、１２ｍｇ～２０ｍｇ、１２ｍｇ～２２ｍｇ、１２ｍｇ～２４ｍｇ、１２ｍｇ～２６ｍｇ、１２ｍｇ～２８ｍｇ、１２ｍｇ～３０ｍｇ、１２ｍｇ～３２ｍｇ、１２ｍｇ～３４ｍｇ、１２ｍｇ～３６ｍｇ、１２ｍｇ～３８ｍｇ、１２ｍｇ～４０ｍｇ、１２ｍｇ～４２ｍｇ、１２ｍｇ～４４ｍｇ、１２ｍｇ～４６ｍｇ、１２ｍｇ～４８ｍｇ、１２ｍｇ～５０ｍｇ、１２ｍｇ～５２ｍｇ、１２ｍｇ～５４ｍｇ、１２ｍｇ～５６ｍｇ、１２ｍｇ～５８ｍｇ、１２ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～１６ｍｇ、１５ｍｇ～１８ｍｇ、１５ｍｇ～２０ｍｇ、１５ｍｇ～２２ｍｇ、１５ｍｇ～２４ｍｇ、１５ｍｇ～２６ｍｇ、１５ｍｇ～２８ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～３２ｍｇ、１５ｍｇ～３４ｍｇ、１５ｍｇ～３６ｍｇ、１５ｍｇ～３８ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、１５ｍｇ～４２ｍｇ、１５ｍｇ～４４ｍｇ、１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、
１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、５２ｍｇ～６０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、又は１０００ｍｇ～３０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、約１ｍｇ超、５ｍｇ超、約１０ｍｇ超、約１２．５ｍｇ超、約１３．５ｍｇ超、約１５ｍｇ超、約１７．５ｍｇ超、
約２０ｍｇ超、約２２．５ｍｇ超、約２５ｍｇ超、約２７ｍｇ超、約３０ｍｇ超、約４０ｍｇ超、約５０ｍｇ超、約６０ｍｇ超、約７０ｍｇ超、約８０ｍｇ超、約９０ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１２５ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、又は約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、約５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約１２．５ｍｇ未満、約１３．５ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１７．５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約２２．５ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２７ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約１０００ｍｇ未満、約２０００ｍｇ未満、又は約３０００ｍｇ未満である。
１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、５２ｍｇ～６０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、又は１０００ｍｇ～３０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、約１ｍｇ超、５ｍｇ超、約１０ｍｇ超、約１２．５ｍｇ超、約１３．５ｍｇ超、約１５ｍｇ超、約１７．５ｍｇ超、
約２０ｍｇ超、約２２．５ｍｇ超、約２５ｍｇ超、約２７ｍｇ超、約３０ｍｇ超、約４０ｍｇ超、約５０ｍｇ超、約６０ｍｇ超、約７０ｍｇ超、約８０ｍｇ超、約９０ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１２５ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、又は約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、約５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約１２．５ｍｇ未満、約１３．５ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１７．５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約２２．５ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２７ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約１０００ｍｇ未満、約２０００ｍｇ未満、又は約３０００ｍｇ未満である。
【0128】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の投与量は、約１００μｇ～約１０００ｍｇ、約５００μｇ以下～約８００ｍｇ、約１．０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～５００ｍｇであってよい。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の投与量は、投与量当たり約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇであってよい。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の投与量は、約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の投与量は、約４８０ｍｇである。
【0129】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬を約１００ｍｇ／ｋｇ～約５０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与してよい。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬を約１００～１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与してよい。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬を１００～２００、１００～３００、１００～４００、１００～５００、１００～６００、１００～７００、１００～８００、１００～９００、１００～１０００、１００～１１００、１００～１２００、１００～１３００、１００～１３７５、１００～１４００、１００～１５００、１００～１６００、１００～１７００、１００～１８００、１００～１９００、１００～２０００、１００～２２５０、１００～２５００、１００～２７５０、１００～３０００、１５０～２００、１５０～３００、１５０～４００、１５０～５００、１５０～６００、１５０～７００、１５０～８００、１５０～９００、１５０～１０００、１５０～１１００、１５０～１２００、１５０～１３００、１５０～１３７５、１５０～１４００、１５０～１５００、１５０～１６００、１５０～１７００、１５０～１８００、１５０～１９００、１５０～２０００、１５０～２２５０、１５０～２５００、１５０～２７５０、１５０～３０００、２５０～２０００、２５０～３０００、２５０～４０００、２５０～５０００、２５０～６００、２５０～７００、２５０～８００、２５０～９００、２５０～１０００、２５０～１１００、２５０～１２００、２５０～１３００、２５０～１３７５、２５０～１４００、２５０～１５００、２５０～１６００、２５０～１７００、２５０～１８００、２５０～１９００、２５０～２０００、２５０～２２５０、２５０～２５００、２５０～２７５０、２５０～３０００、２５０～７５０、３００～４００、３００～５００、３００～６００、３００～７００、３００～８００、３００～９００、３００～１０００、３００～１１００、３００～１２００、３００～１３００、３００～１３７５、３００～１４００、３００～１５００、３００～１６００、３００～１７００、３００～１８００、３００～１９００、３００～２０００、３００～２２５０、３００～２５００、３００～２７５０、又は３００～３０００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬を約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、
３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００ｍｇの投与量で投与する。
３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００ｍｇの投与量で投与する。
【0130】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の投与量は、約０．５ｍｇ～３０００ｍｇ、０．５ｍｇ～２５００ｍｇ、０．５ｍｇ～２０００ｍｇ、０．５ｍｇ～１５００ｍｇ、０．５ｍｇ～１０００ｍｇ、０．５ｍｇ～５００ｍｇ、０．５ｍｇ～２００ｍｇ、０．７５ｍｇ～２００ｍｇ、１．０ｍｇ～１００ｍｇ、１．５ｍｇ～１００ｍｇ、２．０ｍｇ～１００ｍｇ、３．０ｍｇ～１００ｍｇ、４．０ｍｇ～１００ｍｇ、１．０ｍｇ～８０ｍｇ、１．５ｍｇ～８０ｍｇ、２．０ｍｇ～８０ｍｇ、３．０ｍｇ～８０ｍｇ、４．０ｍｇ～８０ｍｇ、１．０ｍｇ～６０ｍｇ、１．５ｍｇ～６０ｍｇ、２．０ｍｇ～６０ｍｇ、３．０ｍｇ～６０ｍｇ、又は約４．０ｍｇ～６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与される１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の量は、約２０ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～４５ｍｇ、又は２７ｍｇ～４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与される１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の量は、約５ｍｇ～７．５ｍｇ、５ｍｇ～９ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、５ｍｇ～１２ｍｇ、５ｍｇ～１４ｍｇ、５ｍｇ～１５ｍｇ、５ｍｇ～１６ｍｇ、５ｍｇ～１８ｍｇ、５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～２２ｍｇ、５ｍｇ～２４ｍｇ、５ｍｇ～２６ｍｇ、５ｍｇ～２８ｍｇ、５ｍｇ～３０ｍｇ、５ｍｇ～３２ｍｇ、５ｍｇ～３４ｍｇ、５ｍｇ～３６ｍｇ、５ｍｇ～３８ｍｇ、５ｍｇ～４０ｍｇ、５ｍｇ～４２ｍｇ、５ｍｇ～４４ｍｇ、５ｍｇ～４６ｍｇ、５ｍｇ～４８ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～５２ｍｇ、５ｍｇ～５４ｍｇ、５ｍｇ～５６ｍｇ、５ｍｇ～５８ｍｇ、５ｍｇ～６０ｍｇ、７ｍｇ～７．７ｍｇ、７ｍｇ～９ｍｇ、７ｍｇ～１０ｍｇ、７ｍｇ～１２ｍｇ、７ｍｇ～１４ｍｇ、７ｍｇ～１５ｍｇ、７ｍｇ～１６ｍｇ、７ｍｇ～１８ｍｇ、７ｍｇ～２０ｍｇ、７ｍｇ～２２ｍｇ、７ｍｇ～２４ｍｇ、７ｍｇ～２６ｍｇ、７ｍｇ～２８ｍｇ、７ｍｇ～３０ｍｇ、７ｍｇ～３２ｍｇ、７ｍｇ～３４ｍｇ、７ｍｇ～３６ｍｇ、７ｍｇ～３８ｍｇ、７ｍｇ～４０ｍｇ、７ｍｇ～４２ｍｇ、７ｍｇ～４４ｍｇ、７ｍｇ～４６ｍｇ、７ｍｇ～４８ｍｇ、７ｍｇ～５０ｍｇ、７ｍｇ～５２ｍｇ、７ｍｇ～５４ｍｇ、７ｍｇ～５６ｍｇ、７ｍｇ～５８ｍｇ、７ｍｇ～６０ｍｇ、９ｍｇ～１０ｍｇ、９ｍｇ～１２ｍｇ、９ｍｇ～１４ｍｇ、９ｍｇ～１５ｍｇ、９ｍｇ～１６ｍｇ、９ｍｇ～１８ｍｇ、９ｍｇ～２０ｍｇ、９ｍｇ～２２ｍｇ、９ｍｇ～２４ｍｇ、９ｍｇ～２６ｍｇ、９ｍｇ～２８ｍｇ、９ｍｇ～３０ｍｇ、９ｍｇ～３２ｍｇ、９ｍｇ～３４ｍｇ、９ｍｇ～３６ｍｇ、９ｍｇ～３８ｍｇ、９ｍｇ～４０ｍｇ、９ｍｇ～４２ｍｇ、９ｍｇ～４４ｍｇ、９ｍｇ～４６ｍｇ、９ｍｇ～４８ｍｇ、９ｍｇ～５０ｍｇ、９ｍｇ～５２ｍｇ、９ｍｇ～５４ｍｇ、９ｍｇ～５６ｍｇ、９ｍｇ～５８ｍｇ、９ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１０ｍｇ～１４ｍｇ、１０ｍｇ～１５ｍｇ、１０ｍｇ～１６ｍｇ、１０ｍｇ～１８ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、１０ｍｇ～２２ｍｇ、１０ｍｇ～２４ｍｇ、１０ｍｇ～２６ｍｇ、１０ｍｇ～２８ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～３２ｍｇ、１０ｍｇ～３４ｍｇ、１０ｍｇ～３６ｍｇ、１０ｍｇ～３８ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～４２ｍｇ、１０ｍｇ～４４ｍｇ、１０ｍｇ～４６ｍｇ、１０ｍｇ～４８ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～５２ｍｇ、１０ｍｇ～５４ｍｇ、１０ｍｇ～５６ｍｇ、１０ｍｇ～５８ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１２ｍｇ～１５ｍｇ、１２ｍｇ～１６ｍｇ、１２ｍｇ～１８ｍｇ、１２ｍｇ～２０ｍｇ、１２ｍｇ～２２ｍｇ、１２ｍｇ～２４ｍｇ、１２ｍｇ～２６ｍｇ、１２ｍｇ～２８ｍｇ、１２ｍｇ～３０ｍｇ、１２ｍｇ～３２ｍｇ、１２ｍｇ～３４ｍｇ、１２ｍｇ～３６ｍｇ、１２ｍｇ～３８ｍｇ、１２ｍｇ～４０ｍｇ、１２ｍｇ～４２ｍｇ、１２ｍｇ～４４ｍｇ、１２ｍｇ～４６ｍｇ、１２ｍｇ～４８ｍｇ、１２ｍｇ～５０ｍｇ、１２ｍｇ～５２ｍｇ、１２ｍｇ～５４ｍｇ、１２ｍｇ～５６ｍｇ、１２ｍｇ～５８ｍｇ、１２ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～１６ｍｇ、１５ｍｇ～１８ｍｇ、１５ｍｇ～２０ｍｇ、１５ｍｇ～２２ｍｇ、１５ｍｇ～２４ｍｇ、１５ｍｇ～２６ｍｇ、１５ｍｇ～２８ｍｇ、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～３２ｍｇ、１５ｍｇ～３４ｍｇ、１５ｍｇ～３６ｍｇ、１５ｍｇ～３８ｍｇ、１５ｍｇ～４０ｍｇ、
１５ｍｇ～４２ｍｇ、１５ｍｇ～４４ｍｇ、１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、５２ｍｇ～６０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、又は１０００ｍｇ～３０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の投与量は、
約１ｍｇ超、５ｍｇ超、約１０ｍｇ超、約１２．５ｍｇ超、約１３．５ｍｇ超、約１５ｍｇ超、約１７．５ｍｇ超、約２０ｍｇ超、約２２．５ｍｇ超、約２５ｍｇ超、約２７ｍｇ超、約３０ｍｇ超、約４０ｍｇ超、約５０ｍｇ超、約６０ｍｇ超、約７０ｍｇ超、約８０ｍｇ超、約９０ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１２５ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、又は約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の投与量は、約５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約１２．５ｍｇ未満、約１３．５ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１７．５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約２２．５ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２７ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約１０００ｍｇ未満、約２０００ｍｇ未満、又は約３０００ｍｇ未満である。
１５ｍｇ～４２ｍｇ、１５ｍｇ～４４ｍｇ、１５ｍｇ～４６ｍｇ、１５ｍｇ～４８ｍｇ、１５ｍｇ～５０ｍｇ、１５ｍｇ～５２ｍｇ、１５ｍｇ～５４ｍｇ、１５ｍｇ～５６ｍｇ、１５ｍｇ～５８ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１７ｍｇ～１８ｍｇ、１７ｍｇ～２０ｍｇ、１７ｍｇ～２２ｍｇ、１７ｍｇ～２４ｍｇ、１７ｍｇ～２６ｍｇ、１７ｍｇ～２８ｍｇ、１７ｍｇ～３０ｍｇ、１７ｍｇ～３２ｍｇ、１７ｍｇ～３４ｍｇ、１７ｍｇ～３６ｍｇ、１７ｍｇ～３８ｍｇ、１７ｍｇ～４０ｍｇ、１７ｍｇ～４２ｍｇ、１７ｍｇ～４４ｍｇ、１７ｍｇ～４６ｍｇ、１７ｍｇ～４８ｍｇ、１７ｍｇ～５０ｍｇ、１７ｍｇ～５２ｍｇ、１７ｍｇ～５４ｍｇ、１７ｍｇ～５６ｍｇ、１７ｍｇ～５８ｍｇ、１７ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～２２ｍｇ、２０ｍｇ～２４ｍｇ、２０ｍｇ～２６ｍｇ、２０ｍｇ～２８ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、２０ｍｇ～３２ｍｇ、２０ｍｇ～３４ｍｇ、２０ｍｇ～３６ｍｇ、２０ｍｇ～３８ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～４２ｍｇ、２０ｍｇ～４４ｍｇ、２０ｍｇ～４６ｍｇ、２０ｍｇ～４８ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～５２ｍｇ、２０ｍｇ～５４ｍｇ、２０ｍｇ～５６ｍｇ、２０ｍｇ～５８ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２２ｍｇ～２４ｍｇ、２２ｍｇ～２６ｍｇ、２２ｍｇ～２８ｍｇ、２２ｍｇ～３０ｍｇ、２２ｍｇ～３２ｍｇ、２２ｍｇ～３４ｍｇ、２２ｍｇ～３６ｍｇ、２２ｍｇ～３８ｍｇ、２２ｍｇ～４０ｍｇ、２２ｍｇ～４２ｍｇ、２２ｍｇ～４４ｍｇ、２２ｍｇ～４６ｍｇ、２２ｍｇ～４８ｍｇ、２２ｍｇ～５０ｍｇ、２２ｍｇ～５２ｍｇ、２２ｍｇ～５４ｍｇ、２２ｍｇ～５６ｍｇ、２２ｍｇ～５８ｍｇ、２２ｍｇ～６０ｍｇ、２５ｍｇ～２６ｍｇ、２５ｍｇ～２８ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、２５ｍｇ～３２ｍｇ、２５ｍｇ～３４ｍｇ、２５ｍｇ～３６ｍｇ、２５ｍｇ～３８ｍｇ、２５ｍｇ～４０ｍｇ、２５ｍｇ～４２ｍｇ、２５ｍｇ～４４ｍｇ、２５ｍｇ～４６ｍｇ、２５ｍｇ～４８ｍｇ、２５ｍｇ～５０ｍｇ、２５ｍｇ～５２ｍｇ、２５ｍｇ～５４ｍｇ、２５ｍｇ～５６ｍｇ、２５ｍｇ～５８ｍｇ、２５ｍｇ～６０ｍｇ、２７ｍｇ～２８ｍｇ、２７ｍｇ～３０ｍｇ、２７ｍｇ～３２ｍｇ、２７ｍｇ～３４ｍｇ、２７ｍｇ～３６ｍｇ、２７ｍｇ～３８ｍｇ、２７ｍｇ～４０ｍｇ、２７ｍｇ～４２ｍｇ、２７ｍｇ～４４ｍｇ、２７ｍｇ～４６ｍｇ、２７ｍｇ～４８ｍｇ、２７ｍｇ～５０ｍｇ、２７ｍｇ～５２ｍｇ、２７ｍｇ～５４ｍｇ、２７ｍｇ～５６ｍｇ、２７ｍｇ～５８ｍｇ、２７ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～３２ｍｇ、３０ｍｇ～３４ｍｇ、３０ｍｇ～３６ｍｇ、３０ｍｇ～３８ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、３０ｍｇ～４２ｍｇ、３０ｍｇ～４４ｍｇ、３０ｍｇ～４６ｍｇ、３０ｍｇ～４８ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～５２ｍｇ、３０ｍｇ～５４ｍｇ、３０ｍｇ～５６ｍｇ、３０ｍｇ～５８ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３３ｍｇ～３４ｍｇ、３３ｍｇ～３６ｍｇ、３３ｍｇ～３８ｍｇ、３３ｍｇ～４０ｍｇ、３３ｍｇ～４２ｍｇ、３３ｍｇ～４４ｍｇ、３３ｍｇ～４６ｍｇ、３３ｍｇ～４８ｍｇ、３３ｍｇ～５０ｍｇ、３３ｍｇ～５２ｍｇ、３３ｍｇ～５４ｍｇ、３３ｍｇ～５６ｍｇ、３３ｍｇ～５８ｍｇ、３３ｍｇ～６０ｍｇ、３６ｍｇ～３８ｍｇ、３６ｍｇ～４０ｍｇ、３６ｍｇ～４２ｍｇ、３６ｍｇ～４４ｍｇ、３６ｍｇ～４６ｍｇ、３６ｍｇ～４８ｍｇ、３６ｍｇ～５０ｍｇ、３６ｍｇ～５２ｍｇ、３６ｍｇ～５４ｍｇ、３６ｍｇ～５６ｍｇ、３６ｍｇ～５８ｍｇ、３６ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～４２ｍｇ、４０ｍｇ～４４ｍｇ、４０ｍｇ～４６ｍｇ、４０ｍｇ～４８ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、４０ｍｇ～５２ｍｇ、４０ｍｇ～５４ｍｇ、４０ｍｇ～５６ｍｇ、４０ｍｇ～５８ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４３ｍｇ～４６ｍｇ、４３ｍｇ～４８ｍｇ、４３ｍｇ～５０ｍｇ、４３ｍｇ～５２ｍｇ、４３ｍｇ～５４ｍｇ、４３ｍｇ～５６ｍｇ、４３ｍｇ～５８ｍｇ、４２ｍｇ～６０ｍｇ、４５ｍｇ～４８ｍｇ、４５ｍｇ～５０ｍｇ、４５ｍｇ～５２ｍｇ、４５ｍｇ～５４ｍｇ、４５ｍｇ～５６ｍｇ、４５ｍｇ～５８ｍｇ、４５ｍｇ～６０ｍｇ、４８ｍｇ～５０ｍｇ、４８ｍｇ～５２ｍｇ、４８ｍｇ～５４ｍｇ、４８ｍｇ～５６ｍｇ、４８ｍｇ～５８ｍｇ、４８ｍｇ～６０ｍｇ、５０ｍｇ～５２ｍｇ、５０ｍｇ～５４ｍｇ、５０ｍｇ～５６ｍｇ、５０ｍｇ～５８ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、５２ｍｇ～５４ｍｇ、５２ｍｇ～５６ｍｇ、５２ｍｇ～５８ｍｇ、５２ｍｇ～６０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、又は１０００ｍｇ～３０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の投与量は、
約１ｍｇ超、５ｍｇ超、約１０ｍｇ超、約１２．５ｍｇ超、約１３．５ｍｇ超、約１５ｍｇ超、約１７．５ｍｇ超、約２０ｍｇ超、約２２．５ｍｇ超、約２５ｍｇ超、約２７ｍｇ超、約３０ｍｇ超、約４０ｍｇ超、約５０ｍｇ超、約６０ｍｇ超、約７０ｍｇ超、約８０ｍｇ超、約９０ｍｇ超、約１００ｍｇ超、約１２５ｍｇ超、約１５０ｍｇ超、又は約２００ｍｇ超である。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＦＰＰＳ阻害薬の投与量は、約５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約１２．５ｍｇ未満、約１３．５ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１７．５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約２２．５ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２７ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約１０００ｍｇ未満、約２０００ｍｇ未満、又は約３０００ｍｇ未満である。
【0131】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の初回量は、１日目に１ｍｇであり、続けて第２の免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、３ｍｇである。
【0132】
いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同時に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の後に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びＦＰＰＳ阻害薬の投与前に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びＦＰＰＳ阻害薬の投与後に投与する。
【0133】
いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬又はＦＰＰＳ阻害薬の投与後の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬又はＦＰＰＳ阻害薬の投与前の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬又はＦＰＰＳ阻害薬の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間未満で投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬又はＦＰＰＳ阻害薬の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間超に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、
１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間未満で投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間超に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与後約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、０．２５～１時間、０．５時間、１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間、１時間～２４時間、１分～２４時間、又は１分～２時間、１日～２日、１日～３日、１日～４日、１日～５日、又は１日～６日中に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、０．２５～１時間、０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間、１時間～２４時間、１分～２４時間、又は１分～２時間、１日～２日、１日～３日、１日～４日、１日～５日、又は１日～６日中に投与する。
１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与後約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間未満で投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、又は４８時間超に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与後約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、０．２５～１時間、０．５時間、１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間、１時間～２４時間、１分～２４時間、又は１分～２時間、１日～２日、１日～３日、１日～４日、１日～５日、又は１日～６日中に投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬を、１つ若しくは複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、０．２５～１時間、０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、１時間～３時間、１時間～５時間、１時間～２４時間、１分～２４時間、又は１分～２時間、１日～２日、１日～３日、１日～４日、１日～５日、又は１日～６日中に投与する。
【0134】
いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬、及びＦＰＰＳ阻害薬を同時投与する。本明細書で用いられる場合、用語「同時投与する（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「同時投与すること（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、又は「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」とは、対象に対する生物学的効果を、２種類以上の薬剤又は治療が実際に投与される時期又は方法にかかわらず、同時に有する２種類以上の薬剤又は治療を指す。１つの実施形態において、薬剤又は治療は、同時に投与される。１つのこのような実施形態において、併用投与は、薬剤を単一の剤形に組み合わせることにより実現される。別の実施形態において、薬剤又は治療は、連続して投与される。いくつかの実施形態において、投与は、例えば３０分、１時間、２時間、１日、２日、３日、又は１週間などのある期間分離してよい。１つの実施形態において、薬剤を、経口などの、同一の経路により投与する。別の実施形態において、薬剤を、一方を経口的に投与し、他方を静脈内投与するなど、別の経路により投与する。
【0135】
免疫チェックポイント阻害薬をチューブリン結合薬及びＦＰＰＳ阻害薬と同時投与するいくつかの実施形態において、癌又は腫瘍を有する対象の治療方法は、この対象にこの１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及び１つのＦＰＰＳ阻害薬を投与した後に治療有効量のチューブリン結合薬、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含んでよい。いくつかの実施形態において、対象における癌又は腫瘍細胞の増殖を抑制する方法は、対象に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びＦＰＰＳ阻害薬を投与した後、治療有効量のチューブリン結合薬又はその薬学的に許容される塩を投与することを含んでよい。いくつかの実施形態において、細胞集団の細胞性免疫応答を増強する方法は、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びＦＰＰＳ阻害薬を投与した後に治療有効量のチューブリン結合薬又はその薬学的に許容される塩を投与することを含んでよい。
【0136】
いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬をＣＴＬＡ－４受容体阻害薬及びＦ
ＰＰＳ阻害薬と同時投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬をＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１受容体阻害化合物及びＦＰＰＳ阻害薬と同時投与してよい。
ＰＰＳ阻害薬と同時投与する。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬をＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１受容体阻害化合物及びＦＰＰＳ阻害薬と同時投与してよい。
【0137】
いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及びＬＡＧ－３受容体阻害化合物を同時投与することにより対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及びＴＩＭ－３受容体阻害化合物を同時投与することにより対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及びＢＴＬＡ受容体阻害化合物を同時投与することにより対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及びＫＩＲ受容体阻害化合物を同時投与することにより対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及びＰＤ－Ｌ１阻害薬化合物を同時投与することにより対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及びＰＤ－Ｌ２阻害薬化合物を同時投与することにより対象を治療することを含む。
【0138】
本開示のいくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び免疫チェックポイント経路の遮断抗体を同時投与することにより対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び抗ＣＴＬＡ－４受容体抗体を同時投与することにより対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び抗ＰＤ－１受容体抗体を同時投与することにより対象を治療することを含む。
【0139】
いくつかの実施形態において、方法は、腫瘍を有する対象に治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び抗ＬＡＧ－３受容体抗体を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、腫瘍を有する対象に治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び抗ＴＩＭ－３受容体抗体を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、腫瘍を有する対象に治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び抗ＢＴＬＡ受容体抗体を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、腫瘍を有する対象に治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び抗ＫＩＲ受容体抗体を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ＫＩＲ受容体抗体は、ｌｉｒｉｌｕｍａｂである。いくつかの実施形態において、方法は、腫瘍を有する対象に治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び抗ＰＤ－１抗体を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、又はニボルマブである。いくつかの実施形態において、方法は、腫瘍を有する対象に治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、腫瘍を有する対象に治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、腫瘍を有する対象に治療有効量のチューブリン結合薬、ＦＰＰＳ阻害薬、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体を同時投与することを含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブである。
【0140】
いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前にチューブリン結合薬を投与する場合、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前の約１分～５分、１分～１０分、１分～１５分、１分～２０分、１分～２５分、１分～３０分、０．２５時間～０．５時間、０．２５～０．７５時間、０．２５～１時間、０．５時間～１時間、０．５時間～２時間、０．５時間～２．５時間、１時間～２時間、
１時間～３時間、１時間～５時間、１時間～２４時間、１分～１時間、１分～２時間、１分～５時間、１分～２４時間、１日～２日、１日～３日、１日～４日、１日～５日、又は１日～６日にチューブリン結合薬を投与する。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、４日、５日、６日、又は７日にチューブリン結合薬を投与する。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、４日、５日、６日、又は７日未満にチューブリン結合薬を投与する。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、又は７日超にチューブリン結合薬を投与する。
１時間～３時間、１時間～５時間、１時間～２４時間、１分～１時間、１分～２時間、１分～５時間、１分～２４時間、１日～２日、１日～３日、１日～４日、１日～５日、又は１日～６日にチューブリン結合薬を投与する。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、４日、５日、６日、又は７日にチューブリン結合薬を投与する。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、４日、５日、６日、又は７日未満にチューブリン結合薬を投与する。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の投与前の約１分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、３６時間、４０時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、又は７日超にチューブリン結合薬を投与する。
【0141】
いくつかの実施形態において、治療計画には、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間毎に１回同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間毎に２回同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル中毎週１回同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル中に毎週２回同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を２１日間の治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することは、プリナブリンを投与する前に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することは、プリナブリンを投与した後に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することを含む。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することは、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬をチューブリン結合薬と同時に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本段落に記載される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は独立して、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の免疫チェックポイント阻害薬であってよい。いくつかの実施形態において、治療計画には、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びｖを１週間毎日同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びｖを２週間、３週間、又は４週間、毎日同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、
毎週治療の１日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目及び２日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、及び３日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、及び３日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、及び４日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目及び５日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、及び６日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、３日目、及び５日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬組成物及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬の治療サイクル及び１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の治療サイクルは、同一であってよい。他の実施形態において、チューブリン結合薬の治療サイクル及び１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の治療サイクルは、異なってよい。例えば、いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬の治療サイクルは２１日間だが、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の治療サイクルは１４日間である。いくつかの実施形態において、各投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、同一であっても異なってもよい。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、投与日の残りに用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、第２の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、第３の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬組成物は、第４の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、第５の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、第６の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、第７の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。
毎週治療の１日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目及び２日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、及び３日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、及び３日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、及び４日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目及び５日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、及び６日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、３日目、及び５日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬組成物及びチューブリン結合薬を同時投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬の治療サイクル及び１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の治療サイクルは、同一であってよい。他の実施形態において、チューブリン結合薬の治療サイクル及び１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の治療サイクルは、異なってよい。例えば、いくつかの実施形態において、チューブリン結合薬の治療サイクルは２１日間だが、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬の治療サイクルは１４日間である。いくつかの実施形態において、各投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、同一であっても異なってもよい。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、投与日の残りに用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、第２の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、第３の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬組成物は、第４の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、第５の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、第６の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。いくつかの実施形態において、第１の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は、第７の投与日に用いられる１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬と同一である又は異なる。
【0142】
いくつかの実施形態において、治療計画には、３週間毎に１回１つ又は複数の（例えば、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の）免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間毎に１回１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間毎に２回１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル中毎週１回１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、
２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル中毎週２回１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル中毎週３回（例えば１、２、３日目又は１、３、５日目）１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、２１日間の治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。本段落に記載される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は独立して、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬であってよい。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間毎日１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、２週間、３週間、又は４週間毎日１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬組成物を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目及び２日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、及び３日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、３日目、５日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、及び４日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目、及び５日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、及び６日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。
２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル中毎週２回１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル中毎週３回（例えば１、２、３日目又は１、３、５日目）１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、２１日間の治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。本段落に記載される１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬は独立して、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬であってよい。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間毎日１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、２週間、３週間、又は４週間毎日１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬組成物を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目及び２日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、及び３日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、３日目、５日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、及び４日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目、及び５日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、及び６日目に１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬を投与することが含まれる。
【0143】
いくつかの実施形態において、治療計画には、３週間毎に１回ｖを投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間ごとに１回チューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間毎に２回チューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル中毎週１回チューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル中毎週２回チューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル中毎週３回（例えば１、２、３日目、又は１、３、５日目など）チューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、２１日間の治療サイクルの１日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、２１日間の治療サイクルの１日目及び８日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、２１日間の治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、１週間毎日チューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、２週間、３週間、又は４週間毎日ｖを投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目及び２日目にプリナブリンを投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、
２日目、及び３日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、３日目、５日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、及び４日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目、及び５日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、及び６日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。
２日目、及び３日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、３日目、５日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、及び４日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目、及び５日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。治療計画には、毎週治療の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、及び６日目にチューブリン結合薬を投与することが含まれる。
【0144】
計画が臨床的に許容される限り、治療サイクルを繰り返すことができる。いくつかの実施形態において、１つ又は複数の免疫チェックポイント阻害薬及びｖの治療サイクルをｎ回繰り返し、ｎは、２～３０の整数である。いくつかの実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態において、前の治療サイクルの完了直後に新規な治療サイクルを起こすことができる。いくつかの実施形態において、前の治療サイクルが完了してある期間後に新規な治療サイクルを起こすことができる。いくつかの実施形態において、前の治療サイクル完了の１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、又は７週間後に新規な治療サイクルを起こすことができる。
【0145】
本明細書に開示される組成物の投与は、限定されないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、腟内、直腸内、又は眼内を含む、同様の有用性を果たす受け入れられた薬剤の投与方法のいずれかによることができる。経口投与及び非経口投与は、好ましい実施形態の対象である徴候を治療するのに通例である。
【0146】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物を他の治療薬と併せて用いることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物を化学療法、放射線、及び生物療法などの治療と併せて投与又は用いることができる。
【0147】
本発明をさらに説明するために、以下の実施例を含める。本実施例は、もちろん、本発明を特に限定すると解釈されるべきではない。特許請求の範囲の範囲内のこれらの実施例の変形は、当業者の範囲内であり、本明細書に記載され、主張される本発明の範囲内にある。本開示及び当該技術分野の技術を与えられた当業者は、網羅的な実施例がなくても本発明を準備し用いることができると読者は理解するだろう。
【実施例】
【0148】
実施例１
神経膠芽腫の患者を利用してシングルアーム試験を実施した。用いることになる原則は、（１）ゾレドロン酸でのＦＰＰＳの阻害により抗原（ホスホ抗原）を生成する、（２）プリナブリンで樹状細胞を刺激することにより抗原提示を増強する、及び（３）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害薬でＣＤ８Ｔ細胞の細胞障害性応答を最適化する３剤併用治療法である。
神経膠芽腫の患者を利用してシングルアーム試験を実施した。用いることになる原則は、（１）ゾレドロン酸でのＦＰＰＳの阻害により抗原（ホスホ抗原）を生成する、（２）プリナブリンで樹状細胞を刺激することにより抗原提示を増強する、及び（３）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害薬でＣＤ８Ｔ細胞の細胞障害性応答を最適化する３剤併用治療法である。
【0149】
神経膠芽腫の患者を利用してシングルアーム試験を実施した。用いることになる原則は、（１）ゾレドロン酸でのＦＰＰＳの阻害により抗原（ホスホ抗原）を生成する、（２）プリナブリンで樹状細胞を刺激することにより抗原提示を増強する、及び（３）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害薬でγδＴ細胞の細胞障害性応答を最適化する３剤併用治療法である。
【0150】
患者は、ホスホ抗原の生成を誘導するために１つ又は複数の投与量のゾレドロン酸を伴う前処理を受ける。患者はついで、（１）γδＴ細胞及び（２）ＣＤ４／ＤＣ８Ｔ細胞に対するホスホ抗原を提示するためにプリナブリンを受ける。患者は、ＰＤ－１阻害薬又はＰＤ－Ｌ１阻害薬を受ける。患者は、組織の相関解析を可能にする神経膠芽腫腫瘍の外科
的除去（減量）を受ける。
的除去（減量）を受ける。
【0151】
神経膠芽腫組織を、（１）ＦＰＰＳ量（ｑｕａｎｔｉｔａｔｅｓ）、（２）ホスホ抗原量、（３）浸潤性Ｔ細胞レパートリー（ＤＣ４、ＤＣ８、Ｔ－Ｒｅｇｓ、γδＴ細胞）、及び追加のマーカーについて分析する。ホスホ抗原の存在は、ゾレドロン酸が血液脳関門を通過した正の指標となる。
【0152】
患者の生存期間を追跡する。神経膠芽腫組織のＦＰＰＳ発現、ホスホ抗原の生成、Ｔ細胞のレパートリーは生存期間と相関することになる。
【0153】
実施例２
プリナブリン、免疫チェックポイント阻害薬（ＰＤ－１抗体）及びＦＰＰＳ阻害薬（ニトロビスホスホネート）の相乗作用を、プリナブリン単独、ＰＤ－１抗体単独、及びプリナブリン及びＰＤ－１抗体の組成での治療と比較して調べる。多形神経膠芽腫腫瘍細胞を皮下注射した７～１０週齢マウスを用いて試験を実行する。６個の試験群を準備し、各群には９匹のマウスを含める。
プリナブリン、免疫チェックポイント阻害薬（ＰＤ－１抗体）及びＦＰＰＳ阻害薬（ニトロビスホスホネート）の相乗作用を、プリナブリン単独、ＰＤ－１抗体単独、及びプリナブリン及びＰＤ－１抗体の組成での治療と比較して調べる。多形神経膠芽腫腫瘍細胞を皮下注射した７～１０週齢マウスを用いて試験を実行する。６個の試験群を準備し、各群には９匹のマウスを含める。
【0154】
群１には、生理食塩水を投与し、群２にはプリナブリンの希釈剤（プリナブリンが欠如する）を投与し、群３には７．５ｍｇ／ｋｇの濃度で希釈剤に溶解したプリナブリンを投与し、群４にはＰＤ－１抗体を投与し、群５にはプリナブリン／ＰＤ－１抗体併用治療を投与し、そして群６にはプリナブリン／ＰＤ－１抗体／ＦＰＰＳ阻害薬併用治療を投与する。プリナブリン／ＰＤ－１抗体／ＦＰＰＳ阻害薬併用治療（群６）については、マウスに、希釈剤に溶解したプリナブリン（７．５ｍｇ／ｋｇ）を週に２回（各週の１日目及び４日目）投与し、続けてプリナブリンの各投与の１時間後にＰＤ－１抗体を投与し、続けてＰＤ－１抗体の各投与の１時間後にＦＰＰＳ阻害薬を投与する。プリナブリンのみの治療（群３）、抗体のみの治療（群４）、又はプリナブリン／ＰＤ－１抗体治療（群５）については、マウスに、プリナブリン（希釈剤に溶解して７．５ｍｇ／ｋｇ）又は抗体単独又は併用を週に２回（各週の１日目及び４日目）投与する。群１及び２については、マウスに生理食塩水又はプリナブリンの希釈剤単独を週に２回投与する。
【0155】
各治療は、腫瘍サイズ約１２５ｍｍ３で開始し、腫瘍サイズが１５００ｍｍ３に達するまで継続する。実験４５日目までにいずれの群の腫瘍サイズも１５００ｍｍ３に達しなかった場合、治療を停止し、腫瘍サイズの評価を継続した。各治療の有効性を決定するために、以下の、腫瘍サイズが１５００ｍｍ３に達するまでの死亡率、毎週２回、共に治療前に評価したマウスの体重、腫瘍サイズ測定（毎週２回）により決定された腫瘍増殖速度、腫瘍増殖指標、全生存率、及び腫瘍サイズが倍加するのに要する時間のデータを収集する。
【図1】
【国際調査報告】