(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-13
(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンを含む固形組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230606BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230606BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230606BHJP
A61K 38/22 20060101ALI20230606BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230606BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230606BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230606BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230606BHJP
C07K 14/47 20060101ALN20230606BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00 ZNA
A61P3/10
A61P3/04
A61K38/22
A61K47/18
A61K47/22
A61K47/32
A61K47/38
C07K14/47
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022566207
(86)(22)【出願日】2021-04-28
(85)【翻訳文提出日】2022-10-28
(86)【国際出願番号】 EP2021061125
(87)【国際公開番号】W WO2021219710
(87)【国際公開日】2021-11-04
(31)【優先権主張番号】20172111.5
(32)【優先日】2020-04-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
２．ＡＶＩＣＥＬ
(71)【出願人】
【識別番号】509091848
【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】セーレン・スコフ・イェンセン
(72)【発明者】
【氏名】ロバート・ジェームズ・ダンサー
(72)【発明者】
【氏名】ルイーズ・トルストルム
(72)【発明者】
【氏名】モルテン・ハッチ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC16
4C076DD52
4C076DD60
4C076EE16
4C076EE31
4C076FF05
4C076FF06
4C076FF63
4C076GG09
4C084AA17
4C084BA44
4C084DB37
4C084MA35
4C084MA52
4C084NA03
4C084ZA701
4C084ZC032
4C084ZC351
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA30
4H045EA20
(57)【要約】
本発明は、ＧＬＰ－１作動薬を含む安定化固形医薬組成物に関する。本発明はさらに、こうした組成物の調製のためのプロセス、およびそれらの医薬品における使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
固形医薬組成物であって、ｉ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒスチジンと、を含む、固形医薬組成物。
【請求項2】
ヒスチジンの前記ＧＬＰ－１作動薬に対するモル比が、少なくとも０．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記組成物が、１つ以上の薬学的賦形剤をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記ＧＬＰ－１作動薬が、少なくとも１つのアルブミン結合置換基を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
前記ＧＬＰ－１作動薬が、リラグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、およびＧＬＰ－１作動薬Ｃから成る群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
前記Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記組成物が、経口投与用の医薬組成物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
前記組成物が、錠剤である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）ヒスチジン、
ｉｖ）滑沢剤、および
ｖ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含むか、またはそれらから成る、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
用量単位が、ｉ）０．５～１００ｍｇ、例えば、０．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、
ｉｖ）１～１５ｍｇの滑沢剤と、
ｖ）任意選択で、１～２０ｍｇの結合剤、例えば、ポビドンと、
ｖｉ）任意選択で、３０～５００ｍｇの崩壊剤、例えば、ニコチンアミドと、
ｖｉｉ）任意選択で、２０～１００ｍｇの充填剤、例えば、ＭＣＣと、を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
前記組成物が、糖尿病および／または肥満の治療方法で使用するための医薬組成物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】
固形医薬組成物を製造するための方法であって、ｉ）ＧＬＰ１作動薬およびヒスチジンを含むブレンドを取得する工程と、
ｉｉ）前記ｉ）のブレンドを共処理する工程と、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、前記固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法。
【請求項13】
固形医薬組成物を製造するための方法であって、ｉ）ＧＬＰ１作動薬およびヒスチジンを含む溶液を取得する工程と、
ｉｉ）前記ｉ）の溶液を噴霧乾燥する工程と、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、前記固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法。
【請求項14】
固形医薬組成物を製造するための方法であって、ｉ）ＮＡＣの塩および滑沢剤を含むブレンドを取得する工程と、
ｉｉ）前記ｉ）のブレンドを乾式造粒により造粒する工程と、
ｉｉｉ）ｉｉ）の造粒物を、ＧＬＰ１作動薬およびヒスチジンと、ならびに任意選択でさらなる賦形剤と混合する工程と、
ｉｖ）ｉｉｉ）の混合物を使用して、前記固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法。
【請求項15】
固形医薬組成物を製造するための方法であって、ｉ）ＮＡＣの塩および滑沢剤を含むブレンドを取得する工程と、
ｉｉ）前記ｉ）のブレンドを乾式造粒により造粒する工程と、
ｉｉｉ）ＧＬＰ１作動薬およびヒスチジンを含む溶液を取得する工程と、
ｉｖ）前記ｉｉｉ）の溶液を噴霧乾燥する工程と、
ｖ）ｉｉ）の造粒物を、ｉｉｉ）の生成物と、および任意選択でさらなる賦形剤と混合する工程と、
ｖｉ）ｉｉｉ）の混合物を使用して前記固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ヒスチジンと、を含む固形医薬組成物、それらの調製方法、および医薬品におけるそれらの使用に関する。
【0002】
配列表の参照による組み込み
「ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ」と題する配列表は、４ＫＢであり、２０２１年４月２２日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。
「ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ」と題する配列表は、４ＫＢであり、２０２１年４月２２日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
ヒトＧＬＰ－１およびその類似体は、低い経口バイオアベイラビリティを有する。経口投与後のヒトＧＬＰ－１およびその類似体の曝露量およびバイオアベイラビリティは、非常に低い。ヒトＧＬＰ－１およびその類似体は、ある特定の吸収促進剤と特定の量で製剤化された場合、経口投与後にのみ治療的に適切な血漿濃度に達することができる。
【0004】
［非特許文献１］は、ＧＬＰ－１（７－３６）アミドと、１５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）とを含む錠剤の経口投与を開示している。
【0005】
［特許文献１］は、タンパク質と、Ｎ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩（ＳＮＡＣ）と、を含む、経口医薬組成物を開示している。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の塩を含有するＧＬＰ－１類似体の経口剤形を開示する特許出願には、［特許文献２］、［特許文献３］、［特許文献４］、［特許文献５］、および［特許文献６］が含まれる。さらに改善された製剤は、［特許文献７］および［特許文献８］に記載されている。
【0006】
特定の製剤とは無関係に、ＧＬＰ－１類似体の安定性は、固形ＧＬＰ－１組成物が、保存中に有効性を確実に維持し、また生成物の貯蔵寿命を延長することによって医薬組成物の廃棄を最小限に抑えるために非常に重要である。さらに、ＧＬＰ－１類似体の安定性は、それが生成物の貯蔵寿命中に実行可能な保存温度に影響を与えるため非常に重要であり、これは、固形経口剤形の周囲の室温であることが好ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第２０１０／０２０９７８号
【特許文献2】国際公開第２０１２／０８０４７１号
【特許文献3】国際公開第２０１３／１８９９８８号
【特許文献4】国際公開第２０１３／１３９６９４号
【特許文献5】国際公開第２０１３／１３９６９５号
【特許文献6】国際公開第２０１４／１７７６８３号
【特許文献7】国際公開第２０１９／１４９８８０号
【特許文献8】国際公開第２０１９／２１５０６３号
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｓｔｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，Ｏｃｔ ２０１０；９２：８１０－８１７）
【発明の概要】
【0009】
本発明は、ＧＬＰ－１作動薬と、ヒスチジンと、を含む、固形組成物に関する。本発明は、一実施形態において、ＧＬＰ－１作動薬と、吸収促進剤または送達剤と、ヒスチジンと、を含む、固形組成物に関する。
【0010】
本発明による組成物は、バランスの取れた量のＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンを含む。
【0011】
驚くべきことに、本発明者らは、組成物が比較的少量のヒスチジンを用いて調製される場合、ＧＬＰ－１作動薬の増加した安定性が観察されることを発見した。
【0012】
本発明の一態様は、固形組成物であって、
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｉｉ）ヒスチジン、を含む、固形組成物に関する。
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｉｉ）ヒスチジン、を含む、固形組成物に関する。
【0013】
本発明の一実施形態は、固形医薬組成物であって、
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｉｉ）送達剤と、
ｉｉｉ）ヒスチジンと、を含む、固形医薬組成物に関する。
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｉｉ）送達剤と、
ｉｉｉ）ヒスチジンと、を含む、固形医薬組成物に関する。
【0014】
本発明の一実施形態は、固形医薬組成物であって、
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒスチジンと、を含み、
ヒスチジンのモルが、ＧＬＰ－１作動薬のモルの少なくとも半分と等しい、固形医薬組成物に関する。
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒスチジンと、を含み、
ヒスチジンのモルが、ＧＬＰ－１作動薬のモルの少なくとも半分と等しい、固形医薬組成物に関する。
【0015】
一実施形態では、固形医薬組成物は、
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、を含む。
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、を含む。
【0016】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンを混合する工程と、
ｉｉ）ｉ）の生成物を使用して、該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法に関する。
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンを混合する工程と、
ｉｉ）ｉ）の生成物を使用して、該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法に関する。
【0017】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンを共処理する工程と、
ｉｉ）ｉ）の生成物を使用して、該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法に関する。
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンを共処理する工程と、
ｉｉ）ｉ）の生成物を使用して、該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法に関する。
【0018】
さらなる態様は、本明細書に記載の組成物の医療的使用に関する。一実施形態は、経口投与のための組成物などの本明細書に記載の組成物の医薬用途に関する。さらなる実施形態では、組成物は、糖尿病および／または肥満の治療方法で使用するための医薬組成物である。
【0019】
さらなる態様では、本発明は、糖尿病または肥満の治療方法に関し、本明細書で定義される組成物の投与を、それを必要としている患者に行うことを含む。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【発明を実施するための形態】
【0021】
本明細書に記載される本発明の態様は、ＧＬＰ－１作動薬と、安定性促進剤、例えば、ヒスチジンと、を含む、組成物、例えば、ＧＬＰ－１作動薬と、吸収促進剤または送達剤と、ヒスチジンと、を含む、組成物に関する。好ましくは、組成物は、錠剤、小袋、またはカプセルによって例示される固形形態などの、経口投与に好適な形態であり得る。一実施形態では、組成物は、経口投与用の組成物または経口医薬組成物などの医薬組成物である。
【0022】
ＧＬＰ－１作動薬
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ－１作動薬」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。したがって、この用語は、他の文書で使用される「ＧＬＰ－１受容体作動薬」という用語と等しい。ＧＬＰ－１作動薬という用語、ならびに本明細書に記載の特定のＧＬＰ－１作動薬はまた、その塩形態も包含する。
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ－１作動薬」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。したがって、この用語は、他の文書で使用される「ＧＬＰ－１受容体作動薬」という用語と等しい。ＧＬＰ－１作動薬という用語、ならびに本明細書に記載の特定のＧＬＰ－１作動薬はまた、その塩形態も包含する。
【0023】
その結果、ＧＬＰ－１作動薬は、「ＧＬＰ－１活性」を示すべきであるということになり、これは、ＧＬＰ－１受容体に結合し、シグナル伝達経路を開始し、インスリン分泌促進作用または当該技術分野で公知のような他の生理学的効果をもたらす化合物、すなわち、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１類似体を含む化合物の能力を指す。いくつかの実施形態では、「ＧＬＰ－１作動薬」は、例えば、親和性定数（ＫＤ）でＧＬＰ－１受容体に結合するか、または当該技術分野で公知の方法（例えば、ＷＯ９８／０８８７１を参照）によって測定される場合、１μＭ未満、例えば、１００ｎＭ未満のその効力（ＥＣ５０）で受容体を活性化し、かつインスリン分泌促進活性を示し、インスリン分泌促進活性は、当業者に公知のインビボまたはインビトロアッセイで測定され得る。例えば、ＧＬＰ－１作動薬は、増加した血糖を有する（例えば、静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）を使用して得られる）動物に投与され得る。当業者であれば、例えば、ＩＶＧＴＴに関する動物種に応じて、好適なグルコース投与量および好適な血液試料採取方法を決定し、経時的な血漿インスリン濃度を測定することができる。好適なアッセイは、ＷＯ２０１５／１５５１５１などに記載されている。
【0024】
５０％効果濃度（ＥＣ５０）という用語は概して、用量反応曲線を参照することにより、ベースラインと最大との中間の反応を誘発する濃度を指す。ＥＣ５０は、化合物の効力の尺度として使用され、その最大効果の５０％が観察される濃度を表す。本明細書に記載されるような置換基を含むＧＬＰ－１作動薬のアルブミン結合効果のために、アッセイがヒト血清アルブミンを含むかどうかに注意を払うことが重要である。
【0025】
ＧＬＰ－１作動薬のインビトロ効力は、２０１５／１５５１５１、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含まない実施例２９に記載されるように決定されてもよく、かつＥＣ５０が決定されてもよい。ＥＣ５０値がより低いほど、効力がより良好である。一実施形態では、（ＨＳＡなしで）決定された効力（ＥＣ５０）は、５～１０００ｐＭ、例えば１０～７５０ｐＭ、１０～５００ｐＭ、または１０～２００ｐＭである。一実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５００ｐＭ、例えば、最大３００ｐＭ、例えば、最大２００ｐＭである。
【0026】
一実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）と同等である。
【0027】
一実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５０ｐＭである。さらなるそのような実施形態では、ＥＣ５０は、最大４０ｐＭ、例えば、最大３０ｐＭ、例えば、最大２０ｐＭ、例えば、最大１０ｐＭである。一実施形態では、ＥＣ５０は、約１０ｐＭである。
【0028】
同様に、または代替的に、ＧＬＰ－１作動薬のアルブミンへの結合が、ＨＳＡを含む実施例２９のインビトロ効力アッセイを使用して測定されてもよい。血清アルブミンの存在下でのインビトロ効力、ＥＣ５０値の増加は、血清アルブミンとの親和性を反映する。
【0029】
一実施形態では、（１％ＨＳＡで）決定された効力（ＥＣ５０）は、５～１０００ｐＭ、例えば、１００～７５０ｐＭ、２００～５００ｐＭ、または１００～４００ｐＭである。一実施形態では、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、最大７５０ｐＭ、例えば、最大５００ｐＭ、例えば、最大４００ｐＭ、例えば、最大３００、または例えば、最大２５０ｐＭである。
【0030】
必要な場合、公知のＧＬＰ－１受容体作動薬に関する倍数変動は、ＥＣ５０（試験類似体）／ＥＣ５０（公知の類似体）として計算され得、この比が０．５～１．５または０．８～１．２などである場合、効力は、同等であるとみなされる。
【0031】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、リラグルチドの効力と同等である。
【0032】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、セマグルチドの効力と同等である。
【0033】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、ＧＬＰ－１作動薬Ｂの効力と同等である。
【0034】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、ＧＬＰ－１作動薬Ｃの効力と同等である。
【0035】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、リラグルチドの効力と同等である。
【0036】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、セマグルチドの効力と同等である。
【0037】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、ＧＬＰ－１作動薬Ｂの効力と同等である。
【0038】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、ＧＬＰ－１作動薬Ｃの効力と同等である。
【0039】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、コ－作動薬またはトリ－作動薬などの二官能性分子である。
【0040】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬はまた、胃抑制ポリペプチド受容体作動薬（ＧＩＰ作動薬）である。一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、チルゼパチドである。
【0041】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、任意選択で１つの置換基を含む、ＧＬＰ－１類似体である。ＧＬＰ－１ペプチド（以下「ペプチド」）を参照して本明細書で使用される「類似体」という用語は、ペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基が、別のアミノ酸残基で置換されている、および／または少なくとも１つのアミノ酸残基が、ペプチドから欠失している、および／または少なくとも１つのアミノ酸残基が、ペプチドに付加されている、および／またはペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基が、修飾されている、ペプチドを意味する。アミノ酸残基のそのような付加または欠失は、ペプチドのＮ末端および／またはペプチドのＣ末端に発生し得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬を記載するために単純な用語体系が使用され、例えば、［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）は、ＧＬＰ－１（７－３７）の類似体を示し、８位の自然発生のＡｌａは、Ａｉｂで置換されている。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって変更された、最大１２個、例えば最大１０個、８個、または６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、類似体は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）と比較して、最大１０個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、例えば最大９個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大８個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大７個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大６個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大５個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大４個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または最大３個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入を含む。別段の定めのない限り、ＧＬＰ－１は、Ｌ－アミノ酸のみを含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「ＧＬＰ－１類似体」または「ＧＬＰ－１の類似体」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））のバリアントである、ペプチド、または化合物を指す。ＧＬＰ－１（７－３７）は、配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号１）を有する。いくつかの実施形態では、「バリアント」という用語は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加、および／または挿入を含む化合物を指す。
【0043】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）の全長にかけてＧＬＰ－１（７－３７）に対する少なくとも６０％、６５％、７０％、８０％、または９０％の配列同一性を示す。２つの類似体の間の配列同一性の決定のための方法の一例として、２つのペプチド［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）およびＧＬＰ－１（７－３７）を整列させる。ＧＬＰ－１（７－３７）に対する［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）の配列同一性は、整列された同一の残基の数から異なる残基の数を減算し、ＧＬＰ－１（７－３７）中の残基の総数で除算することによって得られる。したがって、該例では、配列同一性は、（３１－１）／３１である。
【0044】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬のＣ末端は、アミドである。
【0045】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）またはＧＬＰ－１（７－３６）アミドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、エキセンディン－４であり、その配列は、ＨＧＥＧＴＦＩＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号２）である。一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＷＯ２０１３００９５４５およびその中の参考文献に開示されているように、エキセンディン－４類似体またはその改変ペプチドである。
【0046】
ＧＬＰ－１作動薬の効果を延長するために、ＧＬＰ－１作動薬が、延長された半減期を有することが好ましい。半減期は、ＷＯ２０１２／１４０１１７に記載されるように、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットまたはミニブタなどの適切なモデルにおいて、当該技術分野で公知の方法によって決定され得る。ラットの半減期は、その中の実施例３９のように決定されてもよく、ミニブタの半減期は、実施例３７のように決定されてもよい。
【0047】
一実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ラットにおいて２時間超の半減期を有する。一実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ラットにおいて、４時間超、例えば６時間超、例えば８時間超、例えば１０時間超、例えば１２時間超、または例えば１５時間超の半減期を有する。
【0048】
一実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ミニブタにおいて２４時間超の半減期を有する。一実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ミニブタにおいて、３０時間超、例えば３６時間超、例えば４２時間超、例えば４８時間超、例えば５４時間超、または例えば６０時間超の半減期を有する。
【0049】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、最大５００００Ｄａ、例えば最大４００００Ｄａ、例えば最大３００００Ｄａの分子量を有する。
【0050】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、最大２００００Ｄａ、例えば最大１００００Ｄａ、例えば最大７５００Ｄａ、例えば最大５０００Ｄａの分子量を有する。
【0051】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、最大５００００ｇ／ｍｏｌ、例えば最大４００００ｇ／ｍｏｌ、例えば最大３００００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。
【0052】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、最大１００００ｇ／ｍｏｌ、例えば最大８０００ｇ／ｍｏｌ、例えば最大６０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。
【0053】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ペプチドに共有結合した１つの置換基を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、脂肪酸または脂肪二酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂二肪酸を含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）
（式中、ｎは、少なくとも１３であり、例えば、ｎは、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９である）を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）（式中、ｎは、１３～１９の範囲、例えば１３～１７の範囲である）を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）（式中、ｎは、１３、１５、または１７である）を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）（式中、ｎは、１３である）を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）（式中、ｎは、１５である）を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）（式中、ｎは、１７である）を含む。
【化1】
【0055】
いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊（ＸＩａ）（式中、ｍは、６～１４の範囲の整数である）を含む。
【0056】
いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩｂ）
式中、カルボキシ基は、（Ｃ６Ｈ４）基の位置２、３、または４であり、ｍは、８～１１の範囲の整数であるを含む。
【化2】
【0057】
いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）（式中、ｍは、６～１４の範囲、例えば８～１１の範囲である）を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）（式中、ｍは、８、１０、または１２である）を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）（式中、ｍは、９である）を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）（式中、ｍは、１１である）を含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、置換基は、２つのＯＥＧなどの１つ以上の８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＯＥＧ）を含む。
【0059】
いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。
【0060】
いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。
【0061】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎ－エプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）、（配列番号４）としても公知である、セマグルチドであり、これは、以下の構造を有してＷＯ２００６／０９７５３７の実施例４に記載されるように調製され得る。
。
【化3】
【0062】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１作動薬Ｂであり、これは、ＷＯ２０１１／０８０１０３の実施例２に示され、Ｎε２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝－エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝と呼ばれる、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号５）、以下の構造を有するＮε３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ペプチドである。
。
【化4】
【0063】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１作動薬Ｃであり、これは、ＷＯ２０１２／１４０１１７の実施例３１に示され、Ｎε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］と呼ばれる、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（配列番号６）、以下の構造を有するＮε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙである。
。
【化5】
【0064】
一般に、ＧＬＰ－１作動薬という用語は、ＧＬＰ－１作動薬およびその任意の薬学的に許容可能な塩、アミド、またはエステルを包含するよう意図されている。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１作動薬またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１作動薬および１つ以上の薬学的に許容可能な対イオンを含む。
【0065】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＷＯ９３／１９１７５、ＷＯ９６／２９３４２、ＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ９９／４３７０７、ＷＯ９９／４３７０６、ＷＯ９９／４３３４１、ＷＯ９９／４３７０８、ＷＯ２００５／０２７９７８、ＷＯ２００５／０５８９５４、ＷＯ２００５／０５８９５８、ＷＯ２００６／００５６６７、ＷＯ２００６／０３７８１０、ＷＯ２００６／０３７８１１、ＷＯ２００６／０９７５３７、ＷＯ２００６／０９７５３８、ＷＯ２００８／０２３０５０、ＷＯ２００９／０３０７３８、ＷＯ２００９／０３０７７１、およびＷＯ２００９／０３０７７４で言及されるＧＬＰ－１作動薬のうちの１つ以上から選択される。
【0066】
いくつかの実施形態において、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｒ）－３－［１－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）ピペリジン－４－イルカルボニルアミノ］３－カルボキシプロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［，デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２ Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ－ＣＦ３）２８］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－２６－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛４－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］ブチリル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛４－［（トランス－１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン２６［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｓ）－２－［トランス－４－（（９－カルボキシノナデカノイルアミノ］メチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］－４－カルボキシブタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛４－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］－ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛４－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］－ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリル－アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ３３，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－
３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｒ）－３－［１－（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）ピペリジン－４－イルカルボニルアミノ］３－カルボキシ－プロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ－ＣＦ３）２８］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－（３－（（２－（２－（２－（２－（２－ヘキサデシルオキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ））プロピオニル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－アミド；Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）－４－カルボキシｂｕｔｙｒｙｌ－ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ］ａｃｅｔｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ヘキサデカノイルアミノ）－４－カルボキシ－ブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（オクタデカノイル－アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－［（Ｓ）－４－（１２－｛４－［１６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ヘキサデカノイルスルファモイル］ブチリルアミノ｝ドデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ］－４－カルボキシブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－アルファ３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，イプシロン－Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］ＧＬＰ－１－（７－３７）－Ｇｌｕ－Ｌｙｓペプチド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル－アミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ａｉｂ３５，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［ＩｍＰｒ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］，ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝，Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシ－フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ＯＨ；Ｎ－イプシロン２６（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチド；Ｎ－イプシロン２６－（１９－カルボキシノナデカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－（４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１５－カルボキシペンタ－デカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ
）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［３－（４－イミダゾリル）プロピオンｌ７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－（カルボキシメチル－アミノ）アセチルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－３（Ｓ）－スルホプロピオニルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６（Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ペンタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝），Ａｒｇ３４）ＧＬＰ－１Ｈ（７－３７）－ＯＨ；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－アルファ７－ホルミル，Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１５－（Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ｄｉカルボキシプロピル）カルバモイル）ペンタデカノイルアミノ）－（Ｓ）－４－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］（４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシｈｅｐｔａｄｅｃａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［Ａｉｂ８，２２，２７，３０，３５，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－［４－（２１－カルボキシウネイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；およびＮ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシウネイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）から成る群から選択される。
３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペリジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｒ）－３－［１－（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）ピペリジン－４－イルカルボニルアミノ］３－カルボキシ－プロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ－ＣＦ３）２８］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－（３－（（２－（２－（２－（２－（２－ヘキサデシルオキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ））プロピオニル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－アミド；Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）－４－カルボキシｂｕｔｙｒｙｌ－ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ］ａｃｅｔｙｌ）ｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ）ａｃｅｔｙｌ）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ヘキサデカノイルアミノ）－４－カルボキシ－ブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（オクタデカノイル－アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－［（Ｓ）－４－（１２－｛４－［１６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ヘキサデカノイルスルファモイル］ブチリルアミノ｝ドデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ］－４－カルボキシブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－アルファ３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，イプシロン－Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］ＧＬＰ－１－（７－３７）－Ｇｌｕ－Ｌｙｓペプチド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル－アミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ａｉｂ３５，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［ＩｍＰｒ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］，ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝，Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシ－フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ＯＨ；Ｎ－イプシロン２６（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチド；Ｎ－イプシロン２６－（１９－カルボキシノナデカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－（４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１５－カルボキシペンタ－デカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ
）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［３－（４－イミダゾリル）プロピオンｌ７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－（カルボキシメチル－アミノ）アセチルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－３（Ｓ）－スルホプロピオニルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６（Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ペンタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝），Ａｒｇ３４）ＧＬＰ－１Ｈ（７－３７）－ＯＨ；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－アルファ７－ホルミル，Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１５－（Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ｄｉカルボキシプロピル）カルバモイル）ペンタデカノイルアミノ）－（Ｓ）－４－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］（４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシｈｅｐｔａｄｅｃａｎｏｙｌａｍｉｎｏ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［Ａｉｂ８，２２，２７，３０，３５，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－［４－（２１－カルボキシウネイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；およびＮ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシウネイコサノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）から成る群から選択される。
【0067】
送達剤
送達剤または吸収促進剤は、本発明に関しては、ＧＬＰ－１作動薬の経口曝露量を増加させることができる賦形剤である。
送達剤または吸収促進剤は、本発明に関しては、ＧＬＰ－１作動薬の経口曝露量を増加させることができる賦形剤である。
【0068】
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩
本明細書の実施例で使用される送達剤は、アニオンＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートを含む、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（本明細書ではＮＡＣの塩とも呼ばれる）である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の構造式を式（Ｉ）に示す。
本明細書の実施例で使用される送達剤は、アニオンＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートを含む、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（本明細書ではＮＡＣの塩とも呼ばれる）である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の構造式を式（Ｉ）に示す。
【化6】
【0069】
いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、１つの一価陽イオン、２つの一価陽イオン、または１つの二価陽イオンを含む。実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩から成る群から選択される。
【0070】
さらなる実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩から成る群から選択される。さらなる実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の塩は、例えば、ＷＯ９６／０３００３６、ＷＯ００／０４６１８２、ＷＯ０１／０９２２０６、またはＷＯ２００８／０２８８５９に記載される方法を使用して調製されてもよい。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、結晶性および／または非晶質であってもよい。いくつかの実施形態では、送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の無水物、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、または水和物の３分の１、ならびにそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、ＷＯ２００７／１２１３１８に記載されるように、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。
【0071】
さらなる実施形態では、送達剤は、８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても公知である、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書では「ＳＮＡＣ」と呼ばれる）である。
【0072】
組成物
本発明の組成物または医薬組成物は、本明細書で以下にさらに記載されるように、経口経路による投与に適した固形または乾燥組成物である。
本発明の組成物または医薬組成物は、本明細書で以下にさらに記載されるように、経口経路による投与に適した固形または乾燥組成物である。
【0073】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性治療成分または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の構成要素を広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。
【0074】
賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化抑制剤可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは活性医薬成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、該技術分野の従来の範囲内で変化し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。
【0075】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）などの結合剤、セルロース粉末、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプンなどの充填剤、セルロース粉末、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥コーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなどの滑沢剤および／または流動促進剤、コロイダルシリカ、タルクなどの流動制御剤、ポビドンなどの結晶化阻害剤、プルロニック、ポビドンなどの可溶化剤、赤または黄色の酸化鉄、二酸化チタン、タルクなどの染料および色素を含む着色剤、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、第二リン酸カルシウム、第二リン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシル化および硬化ヒマシ油などの界面活性剤ならびに乳化剤、これらの賦形剤および／または補助剤のうちの２つ以上の混合物、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、エピガロカテキンガレート、タンニン酸、およびゲンチジン酸ナトリウム塩水和物などのハイドロトロープから選択されてもよい。
【0076】
組成物は、結合剤、例えば、ポビドン、デンプン、セルロース、およびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、アビセルＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ポリサッカライド、およびゼラチンを含み得る。結合剤は、乾燥結合剤および／または湿式造粒結合剤から成る群から選択されてもよい。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末およびアビセルなどの微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ、例えば、Ａａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１を含む。湿式造粒または乾式造粒に好適な結合剤は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ならびにセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、ポビドンを含む。
【0077】
いくつかの実施形態では、組成物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、例えば、カルシウム水素リン酸、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、およびデキストロースから選択され得る充填剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００などの微結晶性セルロースを含む。
【0078】
いくつかの実施形態では、組成物は、滑沢剤および／または滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、滑沢剤および／または滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、デベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水素化植物油、二酸化ケイ素、および／またはポリエチレングリコールなどを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【0079】
いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または乾燥コーンスターチ、またはハイドロトロープ、例えば、ニコチンアミドもしくはレゾルシノールを含む。組成物は、１つ以上の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、または２つの異なる界面活性剤を含んでもよい。「界面活性剤」という用語は、水溶性（親水性）部分、および脂溶性（親油性）部分から成る、任意の分子またはイオンを指す。界面活性剤は、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および／または両性イオン界面活性剤から成る群から選択されてもよい。
【0080】
広範な態様では、本発明は、ＧＬＰ－１作動薬および安定性促進剤を含む固形医薬組成物に関する。本明細書で示されるように、ヒスチジンは、時間経過とともに不純物の蓄積をもたらすアルデヒド媒介分解を受けやすいＧＬＰ－１作動薬を含む組成物において効率的なアルデヒドスカベンジャーであるため、安定性促進剤として働くことが見出されている。代替的なアルデヒドスカベンジャーは、医薬組成物中の賦形剤として好適なより大きな化合物群から選択され得る。
【0081】
以下の本明細書の記載はまた、特定の成分、すなわちＧＬＰ－１作動薬、送達剤、およびヒスチジン、ならびに任意選択で充填剤、結合剤、崩壊剤、またはハイドロトロープ、および／または滑沢剤などの１つ以上の賦形剤を含む、またはそれらから成る組成物を指す。成るという用語は、それにもかかわらず、組成物の機能に影響を及ぼさない微量の任意の物質を包含すると理解されるべきである。そのような物質は、ＧＬＰ－１作動薬の調製物、ＮＡＣの塩の製造、ヒスチジン調製物、または製剤の品質もしくは吸収に影響を与えない任意の薬学的に許容可能な賦形剤の最小限の量（１％未満）に由来する不純物であり得る。
【0082】
一実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬の量に対してバランスのとれた量のヒスチジンを含む。ある濃度範囲にわたって、ヒスチジンの影響が観察されている。
【0083】
一実施形態では、ヒスチジンのモルは、ＧＬＰ－１作動薬のモルの少なくとも半分に等しく、言い換えれば、ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比は、少なくとも０．５である。一実施形態では、ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比は、少なくとも０．６、または例えば、少なくとも０．７、または例えば、少なくとも０．８、または例えば、少なくとも０．９、または例えば、少なくとも１などである。
【0084】
一実施形態では、ヒスチジンのモルは、ＧＬＰ－１作動薬のモルよりも最大で１００倍大きく、言い換えれば、ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比は、最大で１００である。一実施形態では、ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比は、最大で８０、または例えば、最大で６０、または例えば、最大で４０もしくは３０である。
【0085】
一実施形態では、ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比は、０．５～１００、例えば、０．６～８０、例えば、０．７～６０、例えば、０．７５～５０、例えば、０．８～４０、または例えば、０．９～３０である。
【0086】
ＧＬＰ－１作動薬が約４０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する実施形態では、ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対する質量比は、少なくとも０．０２、例えば少なくとも０．０３、または０．０４である。さらなるそのような実施形態では、ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対する質量比は、最大４、例えば、最大３、例えば、最大２、または１である。
【0087】
一実施形態では、ヒスチジンの約４０００ｇ／ｍｏｌのＭｗを有するＧＬＰ－１作動薬に対する質量比は、０．０２～４、例えば、０．０２～３、例えば、０．０２～２、例えば、０．０３～１、例えば、０．０４～１、または例えば、０．０５～１である。
【0088】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、本明細書で以下に記載される経口投与に好適な剤形である。以下では、本発明の組成物の成分の絶対量は、用量単位の、すなわち、錠剤、カプセル、または小袋当たりの含有量を参照して提供される。
【0089】
本発明の医薬組成物は、さらなる実施形態において、用量単位当たり最大１０００ｍｇの該Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩を含み得る。一実施形態では、本発明は、用量単位が最大６００ｍｇの該塩を含む組成物に関する。
【0090】
いくつかの実施形態では、用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、少なくとも０．１５ｍｍｏｌ、例えば少なくとも０．２０ｍｍｏｌ、少なくとも０．２５ｍｍｏｌ、少なくとも０．３０ｍｍｏｌ、少なくとも０．３５ｍｍｏｌ、少なくとも０．４０ｍｍｏｌ、少なくとも０．４５ｍｍｏｌ、少なくとも０．５０ｍｍｏｌ、少なくとも０．５５ｍｍｏｌ、少なくとも０．６０ｍｍｏｌ、少なくとも０．６５ｍｍｏｌ、少なくとも０．７５ｍｍｏｌ、または少なくとも０．８ｍｍｏｌである。
【0091】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、最大２．５ｍｍｏｌ、例えば、最大２．０ｍｍｏｌ、例えば、最大１．５ｍｍｏｌ、最大１ｍｍｏｌ、最大０．７５ｍｍｏｌ、最大０．６ｍｍｏｌ、最大０．５ｍｍｏｌ、最大０．４ｍｍｏｌ、最大０．３ｍｍｏｌ、または最大０．２ｍｍｏｌである。
【0092】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．２０～２．５ｍｍｏｌ、０．２５～１．５ｍｍｏｌの範囲内である。
【0093】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．２～０．６ｍｍｏｌ、０．８～１．４ｍｍｏｌ、または１．４～２．０の範囲内である。
【0094】
いくつかの実施形態では、送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ’’）である。
【0095】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＳＮＡＣの量は、少なくとも５０ｍｇ、例えば、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇである。
【0096】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＳＮＡＣの量は、用量単位当たり最大７５０ｍｇ、例えば、最大７００ｍｇ、例えば、最大６５０ｍｇ、例えば、最大６００ｍｇ、例えば、最大５５０ｍｇ、最大５２５ｍｇ、最大５００ｍｇ、最大４７５ｍｇ、最大４５０ｍｇ、最大４２５ｍｇ、最大４００ｍｇ、最大３７５ｍｇ、最大３５０ｍｇ、最大３００ｍｇ、最大２５０ｍｇ、最大２００ｍｇ、または最大１５０ｍｇである。
【0097】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＳＮＡＣの量は、５０～７５０ｍｇ、６５～６００ｍｇ、例えば、８０～５５０ｍｇの範囲内である。
【0098】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＳＮＡＣの量は、５０～１５０ｍｇ、１５０～５００ｍｇ、例えば、２００～４００ｍｇ、例えば、３００～７００、または例えば、４００～６００ｍｇの範囲内である。
【0099】
一実施形態では、本発明の医薬組成物の用量単位は、０．５～１００ｍｇ、例えば、０．５～７５ｍｇ、例えば、０．５～６０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．５～５０ｍｇ、１～５０ｍｇ、２～５０ｍｇ、または４～４０ｍｇの範囲内の量のＧＬＰ－１作動薬を含む。
【0101】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．５～５０ｍｇ、０．５～４０ｍｇ、０．５～３０ｍｇ、または０．５～２０ｍｇの範囲の量のＧＬＰ－１作動薬を含む。
【0102】
いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり０．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、０．７５～４ １／２ｍｇ、例えば、１、１ １／２、２、２ １／２、または３ｍｇ、３ １／２、４、４ １／２ｍｇ、例えば、１～３または３～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。
【0103】
いくつかの実施形態では、用量単位は、２～２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、２～１５ｍｇ、例えば、２、３、４、もしくは５ｍｇ、または例えば、８、１０、１２、もしくは１４ｍｇ、例えば、１５ｍｇ、または例えば、２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。
【0104】
いくつかの実施形態では、用量単位は、５～７５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、１０～６０ｍｇ、例えば、２０、３０、４０、もしくは５０ｍｇ、または例えば、２５、３５、もしくは４５ｍｇ、または例えば、３０～５０ｍｇ、または例えば、２０～４０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。
【0105】
上記のように、ヒスチジンの量は、ＧＬＰ－１作動薬の量とバランスがとられるが、一般に、本発明の組成物の用量単位は、０．０１～４００ｍｇのヒスチジンを含む。一実施形態では、用量単位は、０．０１～３００ｍｇ、例えば、０．０２～３００ｍｇ、例えば、０．０５～２００ｍｇ、例えば、０．０２～１００ｍｇ、または１～５０ｍｇのヒスチジンを含む。
【0106】
一実施形態では、本発明による組成物の用量単位は、
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、を含む。
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、を含む。
【0107】
一実施形態では、本発明による組成物の用量単位は、
ｉ）１～１００ｍｇのセマグルチドと、
ｉｉ）５０～１５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０２～１００ｍｇ、例えば、１～５０ｍｇのヒスチジンと、を含む。
ｉ）１～１００ｍｇのセマグルチドと、
ｉｉ）５０～１５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０２～１００ｍｇ、例えば、１～５０ｍｇのヒスチジンと、を含む。
【0108】
一実施形態では、本発明による組成物の用量単位は、
ｉ）１～１００ｍｇのセマグルチドと、
ｉｉ）１５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０２～１００ｍｇ、例えば、１～５０ｍｇのヒスチジンと、を含む。
ｉ）１～１００ｍｇのセマグルチドと、
ｉｉ）１５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０２～１００ｍｇ、例えば、１～５０ｍｇのヒスチジンと、を含む。
【0109】
一実施形態では、本発明による組成物の用量単位は、
ｉ）１～１００ｍｇのセマグルチドと、
ｉｉ）３５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０２～１００ｍｇ、例えば、１～５０ｍｇのヒスチジンと、を含む。
ｉ）１～１００ｍｇのセマグルチドと、
ｉｉ）３５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０２～１００ｍｇ、例えば、１～５０ｍｇのヒスチジンと、を含む。
【0110】
本明細書に上述されるように、組成物は、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、またはハイドロトロープ、および／または充填剤などの薬学的賦形剤をさらに含んでもよい。
【0111】
一実施形態では、本発明による組成物の用量単位は、
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、および
ｉｖ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、および
ｉｖ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
【0112】
一実施形態では、本発明による組成物の用量単位は、
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、
ｉｖ）滑沢剤、および
ｖ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、
ｉｖ）滑沢剤、および
ｖ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
【0113】
一実施形態では、本発明による組成物の用量単位は、
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、
ｉｖ）滑沢剤、
ｖ）崩壊剤またはハイドロトロープ、および
ｖｉ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、
ｉｖ）滑沢剤、
ｖ）崩壊剤またはハイドロトロープ、および
ｖｉ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
【0114】
一実施形態では、本発明による組成物の用量単位は、
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、
ｉｖ）滑沢剤、
ｖ）崩壊剤またはハイドロトロープ、
ｖｉ）充填剤、および
ｖｉｉ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、
ｉｖ）滑沢剤、
ｖ）崩壊剤またはハイドロトロープ、
ｖｉ）充填剤、および
ｖｉｉ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
【0115】
一実施形態では、本発明による組成物の用量単位は、
ｖｉｉｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｘ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｘ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、
ｘｉ）滑沢剤、
ｘｉｉ）崩壊剤またはハイドロトロープ、
ｘｉｉｉ）充填剤、
ｘｉｖ）結合剤、および
ｘｖ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
ｖｉｉｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｘ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｘ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、
ｘｉ）滑沢剤、
ｘｉｉ）崩壊剤またはハイドロトロープ、
ｘｉｉｉ）充填剤、
ｘｉｖ）結合剤、および
ｘｖ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
【0116】
一実施形態では、本発明による組成物の用量単位は、
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、
ｉｖ）滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ｖ）充填剤、例えば、ＭＣＣ、
ｖｉ）崩壊剤またはハイドロトロープ、例えば、ニコチンアミド、
ｖｉｉ）結合剤、例えば、ポビドン、および
ｖｉｉｉ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃ、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジン、
ｉｖ）滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ｖ）充填剤、例えば、ＭＣＣ、
ｖｉ）崩壊剤またはハイドロトロープ、例えば、ニコチンアミド、
ｖｉｉ）結合剤、例えば、ポビドン、および
ｖｉｉｉ）任意選択でさらなる薬学的賦形剤を含む。
【0117】
さらなる実施形態では、様々な薬学的賦形剤の量は、用量単位当たり、または１つ以上の他の成分に対して調整されてもよい。
【0118】
一実施形態では、組成物は、賦形剤の総量の５％ｗ／ｗ未満の滑沢剤を含む。
【0119】
一実施形態では、組成物は、送達剤の量の５％ｗ／ｗ未満の滑沢剤を含む。一実施形態では、組成物は、送達剤の量の０．２５～５％ｗ／ｗ、例えば、１～４％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。さらなる実施形態では、組成物は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩の量の０．２５～５％ｗ／ｗ、例えば１～４％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。
【0120】
一実施形態では、組成物の単位用量は、０．１～２０ｍｇの滑沢剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの１～１５ｍｇの滑沢剤を含む。
【0121】
一実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、２０～１５０ｍｇの充填剤、または４０～１００ｍｇの充填剤、例えば、ＭＣＣを含む。
【0122】
一実施形態では、組成物の用量単位は、１０～６００ｍｇ、例えば、１０～５００ｍｇの崩壊剤またはハイドロトロープを含む。一実施形態では、組成物の用量単位は、１０～６００ｍｇ、例えば、１０～５００ｍｇ、例えば、１０～４００ｍｇ、例えば、２０～３００ｍｇ、または例えば、２５～２５０ｍｇのニコチンアミドを含む。
【0123】
一実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、１～３０ｍｇの結合剤、１～２５ｍｇの結合剤、または１～２０ｍｇの結合剤、例えば、ポビドンを含む。
【0124】
剤形
組成物は、いくつかの剤形で、例えば、錠剤、コーティング錠、小袋、または硬質もしくは軟質カプセルなどのカプセルとして投与され得、こうしたすべての組成物は、固形経口剤形とみなされる。
組成物は、いくつかの剤形で、例えば、錠剤、コーティング錠、小袋、または硬質もしくは軟質カプセルなどのカプセルとして投与され得、こうしたすべての組成物は、固形経口剤形とみなされる。
【0125】
組成物は、錠剤などの用量単位の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、用量単位の重量は、５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲内、例えば、５０～７５０ｍｇの範囲内、または例えば、約１００～６００ｍｇの範囲内である。
【0126】
いくつかの実施形態では、用量単位の重量は、５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲内、例えば、７５～３５０ｍｇまたは１００～３００ｍｇの範囲内である。
【0127】
いくつかの実施形態では、用量単位の重量は、２００ｍｇ～６００ｍｇの範囲内、例えば、２５０～５５０ｍｇまたは３００～５００ｍｇの範囲内である。
【0128】
いくつかの実施形態では、用量単位の重量は、３００ｍｇ～７００ｍｇの範囲内、例えば、３５０～６５０ｍｇまたは４００～６００ｍｇの範囲内である。
【0129】
いくつかの実施形態では、用量単位の重量は、４００ｍｇ～１０００ｍｇの範囲内、例えば、４５０～８５０ｍｇまたは５００～７００ｍｇの範囲内である。
【0130】
一部の実施形態では、組成物、または組成物の成分の一部は、錠剤に圧縮される前に、またはカプセルもしくは小袋に充填される前に、造粒されてもよい。
【0131】
組成物は、造粒物部分および／または造粒物外部分を含み得、造粒物部分は造粒されており、造粒物外部分は造粒後に添加されている。
【0132】
造粒物部分は、組成物の成分の異なるサブセットを含む１つ以上の種類の造粒物を含み得る。
【0133】
造粒物部分は、ＧＬＰ－１作動薬、送達剤、および／またはヒスチジンを含み得る。一実施形態では、造粒物部分は、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、ハイドロトロープ、および／または結合剤などの１つ以上のさらなる賦形剤を含み得る。
【0134】
一実施形態では、造粒物部分は、送達剤および滑沢剤を含む。一実施形態では、造粒物部分は、ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【0135】
一実施形態では、ヒスチジンは、造粒物部分または造粒物外部分に含まれる。
【0136】
一実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、造粒物外部分に含まれる。一実施形態では、造粒物外部分は、ＧＬＰ－１作動薬を含む。一実施形態では、造粒物外部分は、ヒスチジンをさらに含んでもよい。一実施形態では、造粒物外部分は、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤をさらに含む。
【0137】
組成物の調製
本発明による組成物の調製は、当該技術分野で公知の方法に従って実施され得る。
本発明による組成物の調製は、当該技術分野で公知の方法に従って実施され得る。
【0138】
材料の乾燥ブレンドを調製するために、様々な構成要素を計量し、任意選択で砕塊またはふるい分けし、次いで組み合わせる。構成要素の混合は、均質なブレンドが得られるまで行われてもよい。
【0139】
「造粒物」という用語は、固形用量製剤の調製に使用される粒子、造粒物、および凝集体の形態の医薬成分を広く指す。概して、造粒物は、粉末またはブレンドを処理して、所望のサイズの新しい複合粒子を得ることによって得られる。
【0140】
錠剤、カプセル、または小袋へのさらなる処理で造粒物が使用される場合、造粒物は、例えば、「蓄積（ｂｕｉｌｔ－ｕｐ）」造粒物または「分解（ｂｒｏｋｅｎ－ｄｏｗｎ）」造粒物の製造について公知の湿式造粒法を使用して、当業者に公知の様式で製造され得る。蓄積造粒物の形成のための方法は、Ｌｏｅｄｉｇｅ、Ｇｌａｔｔ、Ｄｉｏｓｎａ、Ｆｉｅｌｄｅｒ、およびＣｏｌｌｅｔｔｅ社からの装置などで連続的に操作し、かつ例えば、同時に、造粒物塊に造粒溶液を噴霧することと、例えばドラム型造粒機中で、パン造粒機中で、ディスク型造粒機上で、流動床中で、噴霧乾燥または噴霧凝固によって乾燥させることとを含み得るか、あるいは例えば、流動床中で、回転式流動床中で、高剪断ミキサもしくは低剪断ミキサなどのバッチミキサ中で、または噴霧乾燥ドラム中で、不連続的に操作し得る。分解造粒物の製造のための方法は、不連続に行われ得、造粒塊が最初に造粒溶液と湿潤凝集体を形成し、これが続いて粉砕されるか、または他の手段によって所望のサイズの造粒物に形成され、次いで、造粒物が乾燥され得る。造粒ステップに好適な設備は、遊星型ミキサ、低剪断ミキサ、高剪断ミキサ、押出機、およびスフェロナイザ、例えば、ｃｏｍｐａｎｉｅｓ Ｌｏｅｄｉｇｅ、Ｇｌａｔｔ、Ｄｉｏｓｎａ、Ｆｉｅｌｄｅｒ、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ、Ａｅｓｃｈｂａｃｈ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ、Ｙｔｒｏｎ、Ｗｙｓｓ＆Ｐｒｏｂｓｔ、Ｗｅｒｎｅｒ＆Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ、ＨＫＤ、Ｌｏｓｅｒ、Ｆｕｊｉ、Ｎｉｃａ、Ｃａｌｅｖａ ａｎｄ Ｇａｂｌｅｒ製の装置である。造粒物はまた、賦形剤および／または活性医薬成分のうちの１つ以上が、圧縮されて比較的大きい成形物、例えば、スラグまたはリボンを形成し、これが、所望のサイズの造粒物に粉砕することによって粉砕され、粉砕された材料が、錠剤、カプセル、または小袋にさらに処理するための材料として機能する、乾式造粒技法によっても形成され得る。乾式造粒に好適な装置は、Ｇｅｒｔｅｉｓ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ、およびＦｒｅｕｎｄ－Ｖｅｃｔｏｒ社からの装置である。
【0141】
造粒物を得るさらなる方法としては、ホットメルト押出、噴霧乾燥、噴霧造粒、および／またはボールミル粉砕が含まれ得る。
【0142】
一実施形態では、本発明は、
ｉ．ＧＬＰ－１作動薬、
ｉｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、
ｉｉｉ．ヒスチジン、および
ｉｖ．任意選択で滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む組成物に関し、
組成物は、ｉｉ）およびｉｖ）の造粒物を含む。
ｉ．ＧＬＰ－１作動薬、
ｉｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、
ｉｉｉ．ヒスチジン、および
ｉｖ．任意選択で滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む組成物に関し、
組成物は、ｉｉ）およびｉｖ）の造粒物を含む。
【0143】
造粒物部が送達剤および滑沢剤を含む実施形態では、これらの賦形剤は、造粒物の調製前または調製中に共処理されてもよい。
【0144】
造粒は、上記の様々な方法によって得ることができ、ｉｉ）およびｉｖ）は、最初に粉末として、または両方の成分を含む溶液の調製によってのいずれかで混合される。
【0145】
ｉｉ）およびｉｖ）の造粒物は、溶液またはブレンドの湿式造粒または乾燥造粒によって得ることができる。
【0146】
一実施形態では、ｉ）およびｉｉｉ）は、錠剤圧縮前に共加工される。
【0147】
一実施形態では、ｉ）およびｉｉｉ）の溶液が調製され、噴霧乾燥または噴霧造粒に供され、それによりその粉末または造粒物が直接得られる。一実施形態では、噴霧乾燥、続いて乾式造粒／ローラー圧縮を使用して、造粒物を得ることができる。代替的に、ｉ）およびｉｉｉ）を混合物として調製することができる。
【0148】
均質な生成物を得るために、１つ以上のふるい分けステップが、最終乾式造粒ステップ／ローラー圧縮または錠剤圧縮の前に含まれ得る。
【0149】
材料を固形経口剤形、例えば、錠剤へと圧密化するために、錠剤プレスが使用されてもよい。錠剤プレスでは、錠剤成形材料は、ダイキャビティに充填（例えば、強制供給または重力供給）される。次いで、錠剤成形材料は、圧力を印加する一組のパンチによって圧縮される。続いて、得られた錠剤は、錠剤プレスから排出される。上述の錠剤成形プロセスは、本明細書ではこれ以降、「圧縮プロセス」と呼ばれる。好適な錠剤プレスとしては、回転式錠剤プレスおよび偏心錠剤プレスが含まれるが、これらに限定されない。錠剤圧縮に好適な機器は、Ｆｅｔｔｅ、Ｋｏｒｓｃｈ、ＧＥＡ Ｃｏｕｒｔｏｕｙ、およびＭａｎｅｓｔｙ社からの装置である。
【0150】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明による錠剤などの組成物を調製する方法に関する。一実施形態では、錠剤を調製する方法は、
ａ）送達剤および任意選択で滑沢剤を造粒することと、
ｂ）ａ）の造粒物と、ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンとをブレンドすることと、
ｃ）ブレンドの錠剤への圧縮と、を含む。
ａ）送達剤および任意選択で滑沢剤を造粒することと、
ｂ）ａ）の造粒物と、ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンとをブレンドすることと、
ｃ）ブレンドの錠剤への圧縮と、を含む。
【0151】
造粒は、湿式造粒または乾式造粒であり得る。上述のように、滑沢剤は、工程ａに加えて、工程ｂ）およびｃ）のうちの１つ以上に含まれてもよいステアリン酸マグネシウムであってもよい。
【0152】
一実施形態では、本発明は、固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンを含むブレンドを取得する工程と、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理する工程と、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法に関する。
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンを含むブレンドを取得する工程と、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理する工程と、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法に関する。
【0153】
一実施形態では、方法は、固形医薬組成物を製造するためのものであり、
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンを含む溶液または懸濁液を取得する工程と、
ｉｉ）ｉ）を噴霧乾燥する工程と、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む。
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンを含む溶液または懸濁液を取得する工程と、
ｉｉ）ｉ）を噴霧乾燥する工程と、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む。
【0154】
上述の実施形態のすべてにおいて、方法は、上述のように、滑沢剤、結合剤、崩壊剤またはハイドロトロープ、および／または充填剤などの１つ以上の薬学的賦形剤を使用して、該固形医薬組成物を調製することをさらに含んでもよい。
【0155】
医薬品の適応症
本発明はまた、医薬として使用するための本発明の組成物に関する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、以下の医学的処置に使用され得、すべては、好ましくは何らかの方法で糖尿病に関する。
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および／もしくは治療、ならびに／またはＨｂＡ１Ｃの低減、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）β細胞アポトーシスの減少、β細胞機能および／もしくはβ細胞質量の増加、ならびに／またはβ細胞へのグルコース感受性の回復などのβ細胞機能の改善、
（ｉｖ）認知障害の予防および／または治療、
（ｖ）肥満などの摂食障害の予防および／または治療（例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による）、抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、神経性大食症、および／または肥満の治療もしくは予防、胃の運動の減少、および／または胃内容排出の遅延、
（ｖｉ）末梢神経障害を含む神経障害、腎症、または網膜症などの糖尿病合併症の予防および／または治療、
（ｖｉｉ）脂質パラメータの改善（脂質異常症の予防および／もしくは治療、総血清脂質の低下、ＨＤＬの低下、小型高密度ＬＤＬの低下、ＶＬＤＬの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、ＨＤＬの増加、ヒトにおけるリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の血漿レベルの低下、またはインビトロおよび／もしくはインビトロでのアポリポタンパク質ａ（ａｐｏ（ａ））の生成の阻害など）、
（ｉｉｘ）心血管疾患（Ｘ症候群、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、脳卒中、脳虚血、早期心臓または早期心血管疾患（左室肥大など）、虚血性心疾患、本態性高血圧、急性高血圧性発作、心筋症、心機能不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、アテローム性動脈硬化、軽度の慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害、および／または収縮機能障害の予防および／または治療、
（ｉｘ）炎症性腸症候群、小腸症候群、クローン病、消化不良、および／または胃潰瘍などの胃腸疾患の予防および／または治療、
（ｘ）重症疾患の予防および／または治療（重症患者、重症疾患の多発性神経障害（ＣＩＰＮＰ）患者、および／もしくは潜在的なＣＩＰＮＰ患者の治療、重症疾患もしくはＣＩＰＮＰの発症の予防、患者における全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防、治療、および／もしくは治癒、ならびに／または患者が入院中に菌血症、敗血症、および／もしくは敗血症性ショックを患うことの予防またはその可能性の低減など）、ならびに／または
（ｘｉ）多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の予防および／または治療。
本発明はまた、医薬として使用するための本発明の組成物に関する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、以下の医学的処置に使用され得、すべては、好ましくは何らかの方法で糖尿病に関する。
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および／もしくは治療、ならびに／またはＨｂＡ１Ｃの低減、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）β細胞アポトーシスの減少、β細胞機能および／もしくはβ細胞質量の増加、ならびに／またはβ細胞へのグルコース感受性の回復などのβ細胞機能の改善、
（ｉｖ）認知障害の予防および／または治療、
（ｖ）肥満などの摂食障害の予防および／または治療（例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による）、抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、神経性大食症、および／または肥満の治療もしくは予防、胃の運動の減少、および／または胃内容排出の遅延、
（ｖｉ）末梢神経障害を含む神経障害、腎症、または網膜症などの糖尿病合併症の予防および／または治療、
（ｖｉｉ）脂質パラメータの改善（脂質異常症の予防および／もしくは治療、総血清脂質の低下、ＨＤＬの低下、小型高密度ＬＤＬの低下、ＶＬＤＬの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、ＨＤＬの増加、ヒトにおけるリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の血漿レベルの低下、またはインビトロおよび／もしくはインビトロでのアポリポタンパク質ａ（ａｐｏ（ａ））の生成の阻害など）、
（ｉｉｘ）心血管疾患（Ｘ症候群、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、脳卒中、脳虚血、早期心臓または早期心血管疾患（左室肥大など）、虚血性心疾患、本態性高血圧、急性高血圧性発作、心筋症、心機能不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、アテローム性動脈硬化、軽度の慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害、および／または収縮機能障害の予防および／または治療、
（ｉｘ）炎症性腸症候群、小腸症候群、クローン病、消化不良、および／または胃潰瘍などの胃腸疾患の予防および／または治療、
（ｘ）重症疾患の予防および／または治療（重症患者、重症疾患の多発性神経障害（ＣＩＰＮＰ）患者、および／もしくは潜在的なＣＩＰＮＰ患者の治療、重症疾患もしくはＣＩＰＮＰの発症の予防、患者における全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防、治療、および／もしくは治癒、ならびに／または患者が入院中に菌血症、敗血症、および／もしくは敗血症性ショックを患うことの予防またはその可能性の低減など）、ならびに／または
（ｘｉ）多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の予防および／または治療。
【0156】
実施形態では、適応症は、（ｉ）～（ｉｉｉ）および（ｖ）～（ｉｉｘ）、例えば、適応症（ｉ）、（ｉｉ）、および／もしくは（ｉｉｉ）；または適応症（ｖ）、適応症（ｖｉ）、適応症（ｖｉｉ）、および／もしくは適応症（ｉｉｘ）から成る群から選択される。別の実施形態では、適応症は（ｉ）である。さらなる実施形態では、適応症は（ｖ）である。なおさらなる実施形態では、適応症は（ｉｉｘ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、２型糖尿病および／または肥満である。
【0157】
本発明は、治療を必要とする個体の治療方法にさらに関し、この方法は、該個体に治療活性量の本発明による組成物を投与することを含む。さらなるそのような実施形態では、１つ以上の用量単位が、必要としている該個体に投与されてもよい。
【0158】
治療方法
本発明はさらに、治療を必要としている対象者の治療方法に関し、この方法は、該対象者に本発明による治療有効量の組成物を投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、糖尿病もしくは肥満および／または上記で特定されたさらなる適応症の治療のためのものである。
本発明はさらに、治療を必要としている対象者の治療方法に関し、この方法は、該対象者に本発明による治療有効量の組成物を投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、糖尿病もしくは肥満および／または上記で特定されたさらなる適応症の治療のためのものである。
【0159】
いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法は、それを必要としている対象に、ＧＬＰ－１作動薬、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、ヒスチジン、および任意選択で充填剤、結合剤、崩壊剤、および／または滑沢剤などの賦形剤、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含むことが記載されている。
【0160】
いくつかの実施形態では、糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、
ｉｖ）０～１０ｍｇの滑沢剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法が記載されている。
ｉ）０．５～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、
ｉｖ）０～１０ｍｇの滑沢剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法が記載されている。
【0161】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）の式を有するセマグルチドである。
【0162】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎε２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝－エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝、Ｎε３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）（ＧＬＰ－１作動薬Ｂ）である。
【0163】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル、Ｎε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（ＧＬＰ－１作動薬Ｃ）である。
【0164】
一実施形態では、組成物は、経口投与され、錠剤、カプセル、または小袋の形態である。
【0165】
さらなるそのような実施形態では、１つ以上の用量単位が、必要としている該対象者に投与されてもよい。
【0166】
併用療法
本発明による組成物を用いた治療はまた、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、食欲調整薬、高血圧治療薬、糖尿病に起因または関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤、ならびに肥満に起因または関連する合併症および障害の治療および／または予防のための薬剤から選択される、１つ以上の追加の活性医薬成分と組み合わされてもよい。これらの薬理活性物質の例は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ－ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ）阻害剤、ナトリウムグルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジンおよびソタグリフロジン、特にダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤としての抗高脂血症薬（スタチン）などの脂質代謝を修正する化合物、消化管抑制ポリペプチド（ＧＩＰ類似体）、食物摂取量を低下させる化合物、ＲＸＲ作動薬、およびβ－細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ネテグリニド、レパグリニド；β－遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロール、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリル、およびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミル、およびα－遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシン；ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）作動薬、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＰＹＹ作動薬、Ｙ２受容体作動薬、Ｙ４受容体作動薬、混合Ｙ２／Ｙ４受容体作動薬、ＭＣ４（メラノコルチン４）作動薬、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）作動薬、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）作動薬、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、オキシントモジュリンおよび類似体、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）作動薬、ＵＣＰ ２または３（非カップリングタンパク質２または３）調節剤、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節剤、ＴＲ β作動薬；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、消化管抑制ポリペプチド作動薬またはアンタゴニスト（ＧＩＰ類似体）、ガストリンおよびガストリン類似体である。
本発明による組成物を用いた治療はまた、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、食欲調整薬、高血圧治療薬、糖尿病に起因または関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤、ならびに肥満に起因または関連する合併症および障害の治療および／または予防のための薬剤から選択される、１つ以上の追加の活性医薬成分と組み合わされてもよい。これらの薬理活性物質の例は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ－ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ）阻害剤、ナトリウムグルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジンおよびソタグリフロジン、特にダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤としての抗高脂血症薬（スタチン）などの脂質代謝を修正する化合物、消化管抑制ポリペプチド（ＧＩＰ類似体）、食物摂取量を低下させる化合物、ＲＸＲ作動薬、およびβ－細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ネテグリニド、レパグリニド；β－遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロール、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリル、およびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミル、およびα－遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシン；ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）作動薬、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＰＹＹ作動薬、Ｙ２受容体作動薬、Ｙ４受容体作動薬、混合Ｙ２／Ｙ４受容体作動薬、ＭＣ４（メラノコルチン４）作動薬、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）作動薬、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）作動薬、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、オキシントモジュリンおよび類似体、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）作動薬、ＵＣＰ ２または３（非カップリングタンパク質２または３）調節剤、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節剤、ＴＲ β作動薬；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、消化管抑制ポリペプチド作動薬またはアンタゴニスト（ＧＩＰ類似体）、ガストリンおよびガストリン類似体である。
【0167】
本明細書に記載の本発明は、これに限定されないが、本明細書で以下に記載される実施形態および本文書の特許請求の範囲によってさらに定義される。
【0168】
実施形態
１．ＧＬＰ－１作動薬と、ヒスチジンと、を含む、固形医薬組成物。
２．送達剤をさらに含む、実施形態１に記載の組成物。
３．送達剤が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（ＮＡＣ）である、実施形態２に記載の組成物。
４．ｉ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒスチジンと、を含む、実施形態１に記載の組成物。
５．ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比が、少なくとも０．５である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
６．ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比が、最大で１００である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
７．ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比が、０．５～１００、例えば、０．６～８０、例えば、０．７～６０、例えば、０．８～４０、または例えば、０．９～３０である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
８．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩から成る群から選択される、実施形態３に記載の組成物。
９．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１０．組成物が、充填剤、結合剤、崩壊剤、またはハイドロトロープ、および／または滑沢剤などの１つ以上の薬学的賦形剤をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１１．組成物が、滑沢剤を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１２．組成物が、賦形剤の総量の０．２５～５ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１３．組成物が、送達剤の量の０．２５～５ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１４．組成物が、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１５．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１６．組成物が、ＮＡＣまたはＳＮＡＣの量の０．２５～５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態３～１５のいずれかに記載の組成物。
１７．ＧＬＰ－１作動薬が、ミニブタにおいて少なくとも２４時間のＴ１／２を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１８．ＧＬＰ－１作動薬が、ミニブタにおいて少なくとも２時間のＴ１／２を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１９．ＧＬＰ－１作動薬が、最大１００ｐＭ、例えば最大５０のＥＣ５０（ＨＳＡなし）を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２０．ＧＬＰ－１作動薬が、最大１００ｐＭ、例えば最大５０のＥＣ５０（１％ＨＳＡなし）を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２１．ＧＬＰ－１作動薬が、最大５００００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２２．ＧＬＰ－１作動薬が、アルブミン結合置換基を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２３．ＧＬＰ－１作動薬が、脂肪酸または脂肪二酸を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２４．ＧＬＰ－１作動薬が、Ｃ１６、Ｃ１８、もしくはＣ２０脂肪酸、またはＣ１６、Ｃ１８、もしくはＣ２０脂肪二酸を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２５．ＧＬＰ－１作動薬が、リラグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、およびＧＬＰ－１作動薬Ｃから成る群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２６．ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２７．用量単位が、０．１～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２８．ヒスチジンのセマグルチドに対する質量比が、少なくとも０．０２である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２９．ヒスチジンのセマグルチドに対する質量比が、最大で４である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３０．ヒスチジンのセマグルチドに対する質量比が、０．０２～４、例えば、０．０２～３、０．０２～２、０．０３～１、または０．０５～１である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３１．ｉ）ＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＳＮＡＣと、
ｉｉｉ）ヒスチジンと、
ｉｖ）滑沢剤と、を含むか、またはそれらから成る、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３２．用量単位が、最大で１０００ｍｇのＮＡＣ／ＳＮＡＣを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３３．用量単位が、
ｉ）０．５～１００ｍｇ、例えば、１～７５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＳＮＡＣと、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、
ｉｖ）０～１５ｍｇの滑沢剤と、を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３４．用量単位が、
ｉ）１～７５ｍｇ、例えば、１～６０ｍｇのセマグルチドと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＳＮＡＣと、
ｉｉｉ）０．０２～１００ｍｇのヒスチジンと、
ｉｖ）０～１５ｍｇの滑沢剤と、を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３５．組成物が、薬学的賦形剤をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３６．用量単位が、
ｉ）０．５～１００ｍｇ、例えば、１～７５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチドと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＳＮＡＣと、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、
ｉｖ）１～１５ｍｇの滑沢剤と、
ｖ）２０～１００ｍｇの充填剤、例えば、ＭＣＣと、
ｖｉ）３０～５００ｍｇの崩壊剤、例えば、ニコチンアミドと、
ｖｉｉ）１～２０ｍｇの結合剤、例えばポビドンと、を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３７．組成物が、固形経口剤形である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３８．組成物が、錠剤である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３９．ｉ）およびｉｉｉ）が、錠剤成形前に共処理される、実施形態３６に記載の組成物。
４０．ｉ）およびｉｉｉ）が、ブレンドによって共処理される、実施形態３６に記載の組成物。
４１．ｉ）およびｉｉｉ）が、噴霧乾燥によって共処理される、実施形態３６に記載の組成物。
４２．組成物が、ｉｉ）を含む造粒物を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４３．組成物が、ｉｉ）およびｉｖ）を含む造粒物を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４４．ｉｉ）およびｉｖ）が、造粒前にブレンドされる、実施形態４３に記載の組成物。
４５．造粒物が、ローラー圧縮によって取得される、実施形態４２～４４のいずれかに記載の組成物。
４６．組成物が、粒外部分を含む、実施形態３６～４５のいずれかに記載の組成物。
４７．組成物が、
ａ）送達剤含む混合物を造粒する工程と、
ｂ）ａ）の造粒物と、ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンとをブレンドする工程と、
ｃ）ｂ）のブレンドを使用して組成物を調製する工程と、を含む方法によって製造される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４８．組成物が、糖尿病および／または肥満を治療する方法で使用するためのものである、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４９．固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＧＬＰ－１ペプチドおよびヒスチジンを含むブレンドを取得する工程と、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理する工程と、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法。
５０．ステップｉｉ）の場合、共処理が、噴霧乾燥によって実施される、実施形態４９に記載の方法。
５１．方法が、１つ以上のさらなる薬学的賦形剤を使用して該固形医薬組成物を調製する１つ以上のさらなる工程を含む、実施形態４９に記載の方法。
５２．糖尿病または肥満の治療のための方法であって、治療有効量の、実施形態１～４８に記載の固形医薬組成物、または実施形態４９～５１の方法のいずれかによって製造される固形医薬組成物を、それを必要としている対象者に投与することを含む、方法。
５３．該固形医薬組成物が、１日１回またはそれ以下の頻度で投与される、実施形態５２に記載の方法。
１．ＧＬＰ－１作動薬と、ヒスチジンと、を含む、固形医薬組成物。
２．送達剤をさらに含む、実施形態１に記載の組成物。
３．送達剤が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（ＮＡＣ）である、実施形態２に記載の組成物。
４．ｉ）ＧＬＰ－１作動薬と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒスチジンと、を含む、実施形態１に記載の組成物。
５．ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比が、少なくとも０．５である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
６．ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比が、最大で１００である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
７．ヒスチジンのＧＬＰ－１作動薬に対するモル比が、０．５～１００、例えば、０．６～８０、例えば、０．７～６０、例えば、０．８～４０、または例えば、０．９～３０である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
８．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩から成る群から選択される、実施形態３に記載の組成物。
９．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１０．組成物が、充填剤、結合剤、崩壊剤、またはハイドロトロープ、および／または滑沢剤などの１つ以上の薬学的賦形剤をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１１．組成物が、滑沢剤を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１２．組成物が、賦形剤の総量の０．２５～５ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１３．組成物が、送達剤の量の０．２５～５ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１４．組成物が、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１５．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１６．組成物が、ＮＡＣまたはＳＮＡＣの量の０．２５～５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態３～１５のいずれかに記載の組成物。
１７．ＧＬＰ－１作動薬が、ミニブタにおいて少なくとも２４時間のＴ１／２を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１８．ＧＬＰ－１作動薬が、ミニブタにおいて少なくとも２時間のＴ１／２を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
１９．ＧＬＰ－１作動薬が、最大１００ｐＭ、例えば最大５０のＥＣ５０（ＨＳＡなし）を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２０．ＧＬＰ－１作動薬が、最大１００ｐＭ、例えば最大５０のＥＣ５０（１％ＨＳＡなし）を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２１．ＧＬＰ－１作動薬が、最大５００００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２２．ＧＬＰ－１作動薬が、アルブミン結合置換基を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２３．ＧＬＰ－１作動薬が、脂肪酸または脂肪二酸を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２４．ＧＬＰ－１作動薬が、Ｃ１６、Ｃ１８、もしくはＣ２０脂肪酸、またはＣ１６、Ｃ１８、もしくはＣ２０脂肪二酸を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２５．ＧＬＰ－１作動薬が、リラグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、およびＧＬＰ－１作動薬Ｃから成る群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２６．ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２７．用量単位が、０．１～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２８．ヒスチジンのセマグルチドに対する質量比が、少なくとも０．０２である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
２９．ヒスチジンのセマグルチドに対する質量比が、最大で４である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３０．ヒスチジンのセマグルチドに対する質量比が、０．０２～４、例えば、０．０２～３、０．０２～２、０．０３～１、または０．０５～１である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３１．ｉ）ＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＳＮＡＣと、
ｉｉｉ）ヒスチジンと、
ｉｖ）滑沢剤と、を含むか、またはそれらから成る、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３２．用量単位が、最大で１０００ｍｇのＮＡＣ／ＳＮＡＣを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３３．用量単位が、
ｉ）０．５～１００ｍｇ、例えば、１～７５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１作動薬Ｂ、またはＧＬＰ－１作動薬Ｃと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＳＮＡＣと、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、
ｉｖ）０～１５ｍｇの滑沢剤と、を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３４．用量単位が、
ｉ）１～７５ｍｇ、例えば、１～６０ｍｇのセマグルチドと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＳＮＡＣと、
ｉｉｉ）０．０２～１００ｍｇのヒスチジンと、
ｉｖ）０～１５ｍｇの滑沢剤と、を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３５．組成物が、薬学的賦形剤をさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３６．用量単位が、
ｉ）０．５～１００ｍｇ、例えば、１～７５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、セマグルチドと、
ｉｉ）５０～７５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＳＮＡＣと、
ｉｉｉ）０．０１～２００ｍｇのヒスチジンと、
ｉｖ）１～１５ｍｇの滑沢剤と、
ｖ）２０～１００ｍｇの充填剤、例えば、ＭＣＣと、
ｖｉ）３０～５００ｍｇの崩壊剤、例えば、ニコチンアミドと、
ｖｉｉ）１～２０ｍｇの結合剤、例えばポビドンと、を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３７．組成物が、固形経口剤形である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３８．組成物が、錠剤である、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
３９．ｉ）およびｉｉｉ）が、錠剤成形前に共処理される、実施形態３６に記載の組成物。
４０．ｉ）およびｉｉｉ）が、ブレンドによって共処理される、実施形態３６に記載の組成物。
４１．ｉ）およびｉｉｉ）が、噴霧乾燥によって共処理される、実施形態３６に記載の組成物。
４２．組成物が、ｉｉ）を含む造粒物を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４３．組成物が、ｉｉ）およびｉｖ）を含む造粒物を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４４．ｉｉ）およびｉｖ）が、造粒前にブレンドされる、実施形態４３に記載の組成物。
４５．造粒物が、ローラー圧縮によって取得される、実施形態４２～４４のいずれかに記載の組成物。
４６．組成物が、粒外部分を含む、実施形態３６～４５のいずれかに記載の組成物。
４７．組成物が、
ａ）送達剤含む混合物を造粒する工程と、
ｂ）ａ）の造粒物と、ＧＬＰ－１作動薬およびヒスチジンとをブレンドする工程と、
ｃ）ｂ）のブレンドを使用して組成物を調製する工程と、を含む方法によって製造される、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４８．組成物が、糖尿病および／または肥満を治療する方法で使用するためのものである、先行する実施形態のいずれかに記載の組成物。
４９．固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＧＬＰ－１ペプチドおよびヒスチジンを含むブレンドを取得する工程と、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理する工程と、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法。
５０．ステップｉｉ）の場合、共処理が、噴霧乾燥によって実施される、実施形態４９に記載の方法。
５１．方法が、１つ以上のさらなる薬学的賦形剤を使用して該固形医薬組成物を調製する１つ以上のさらなる工程を含む、実施形態４９に記載の方法。
５２．糖尿病または肥満の治療のための方法であって、治療有効量の、実施形態１～４８に記載の固形医薬組成物、または実施形態４９～５１の方法のいずれかによって製造される固形医薬組成物を、それを必要としている対象者に投与することを含む、方法。
５３．該固形医薬組成物が、１日１回またはそれ以下の頻度で投与される、実施形態５２に記載の方法。
【実施例】
【0169】
材料および方法
方法１－セマグルチドおよびヒスチジンの共噴霧乾燥
セマグルチドおよびヒスチジンを、それぞれ約１：１、１：２、１：３．７５、１：７．５、１：１５、１：３０、１：３２、および１：１００のモル比で溶解することによって、水溶液またはエタノール－水溶液（１：９）を調製し、約２～２．５％ｗ／ｗの濃度を得た。吸引器を１００％に設定し、入口温度を約１２０または１５５℃、出口温度を約４５または７８℃、溶液供給流量を約６または１２ｇ／分に設定して、溶液を噴霧乾燥（Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｉｅｒ）した。
方法１－セマグルチドおよびヒスチジンの共噴霧乾燥
セマグルチドおよびヒスチジンを、それぞれ約１：１、１：２、１：３．７５、１：７．５、１：１５、１：３０、１：３２、および１：１００のモル比で溶解することによって、水溶液またはエタノール－水溶液（１：９）を調製し、約２～２．５％ｗ／ｗの濃度を得た。吸引器を１００％に設定し、入口温度を約１２０または１５５℃、出口温度を約４５または７８℃、溶液供給流量を約６または１２ｇ／分に設定して、溶液を噴霧乾燥（Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｉｅｒ）した。
【0170】
方法２－ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムの乾式造粒
ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムを、乾式造粒の前にＰｈａｒｍａｔｅｃｈ ＭＢブレンダを使用して２５ｒｐｍで５０分間混合した。乾式造粒を、滑面ロール、０．６３または０．８０ｍｍスクリーン、および３０～１２０ｒｐｍの造粒機速度を使用して、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲ上のローラー圧縮によって造粒を実施した。で、ロール速度を３～６ｒｐｍに設定し、６～９ｋＮ／ｃｍのローラー圧縮力を１～２ｍｍの間隔で適用した。乾式造粒に続いて、成形物を造粒物に粉砕した。
ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムを、乾式造粒の前にＰｈａｒｍａｔｅｃｈ ＭＢブレンダを使用して２５ｒｐｍで５０分間混合した。乾式造粒を、滑面ロール、０．６３または０．８０ｍｍスクリーン、および３０～１２０ｒｐｍの造粒機速度を使用して、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲ上のローラー圧縮によって造粒を実施した。で、ロール速度を３～６ｒｐｍに設定し、６～９ｋＮ／ｃｍのローラー圧縮力を１～２ｍｍの間隔で適用した。乾式造粒に続いて、成形物を造粒物に粉砕した。
【0171】
アッセイＩ：セマグルチド関連不純物の分析－ＲＰ－ＵＨＰＬＣ法
試料を、抽出緩衝液として２０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルおよび任意選択で０．１％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ（登録商標）３５（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）と混合したリン酸緩衝液ｐＨ７．４（５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、３８０ｍＭ塩化カリウム）を使用して、錠剤を溶解することにより調製した。セマグルチド関連不純物の試料含有量を、ＲＰ－ＵＨＰＬＣ法を使用して決定した。ＵＨＰＬＣ法は、Ｃ１８カラム上の勾配溶出に基づいた。溶離液系は、２１５ｎｍのＵＶ検出で、水中０．０９Ｍの（ＮＨ４）２ＨＰＯ４（ｐＨ３．６）、アセトニトリル、および２－プロパノールであった。
試料を、抽出緩衝液として２０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルおよび任意選択で０．１％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ（登録商標）３５（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）と混合したリン酸緩衝液ｐＨ７．４（５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、３８０ｍＭ塩化カリウム）を使用して、錠剤を溶解することにより調製した。セマグルチド関連不純物の試料含有量を、ＲＰ－ＵＨＰＬＣ法を使用して決定した。ＵＨＰＬＣ法は、Ｃ１８カラム上の勾配溶出に基づいた。溶離液系は、２１５ｎｍのＵＶ検出で、水中０．０９Ｍの（ＮＨ４）２ＨＰＯ４（ｐＨ３．６）、アセトニトリル、および２－プロパノールであった。
【0172】
疎水性不純物群１は、クロマトグラム中のすべてのセマグルチド関連ピークの総面積に対する、セマグルチドピークの終了後から第２の直線勾配の開始までに溶出されたすべてのセマグルチド関連ピークの面積に基づく％として計算した。
【0173】
疎水性不純物群２は、クロマトグラム中のすべてのセマグルチド関連ピークの総面積に対する、第２の直線勾配で溶出されたすべてのセマグルチド関連ピークの面積に基づく％として計算した。
【0174】
アッセイＩＩ：セマグルチドアルデヒド付加物の分析－ＬＣ－ＭＳ法
試料を、２０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルと混合したリン酸緩衝液ｐＨ７．４（５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）を使用して、混合物または錠剤を溶解することによって調製した。セマグルチドアルデヒド付加物の試料含有量を、ＲＰ－ＵＨＰＬＣを備えた高分解能質量分析計を使用して決定した。ＵＨＰＬＣ法は、Ｃ１８カラム上の勾配溶出に基づいた。溶離液系は、２１４ｎｍのＵＶ検出で、水中の０．０６％ＴＦＡ、９０％アセトニトリルであった。
試料を、２０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルと混合したリン酸緩衝液ｐＨ７．４（５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）を使用して、混合物または錠剤を溶解することによって調製した。セマグルチドアルデヒド付加物の試料含有量を、ＲＰ－ＵＨＰＬＣを備えた高分解能質量分析計を使用して決定した。ＵＨＰＬＣ法は、Ｃ１８カラム上の勾配溶出に基づいた。溶離液系は、２１４ｎｍのＵＶ検出で、水中の０．０６％ＴＦＡ、９０％アセトニトリルであった。
【0175】
総イオンクロマトグラム（ＴＩＣ）から、再構成イオンクロマトグラム（ＲＩＣ）を、セマグルチドならびに＋１２および＋２６不純物、すなわちセマグルチドホルムアルデヒド付加体およびセマグルチドアセトアルデヒド付加体の三重荷電モノアイソトピックピークからそれぞれ抽出した。ＲＩＣピークを積分し、面積を使用してセマグルチドに対する＋１２および＋２６のレベルを計算した。
【0176】
アッセイＩＩＩ：セマグルチドアルデヒド付加物の分析－ＲＰ－ＵＨＰＬＣ法
試料を、抽出緩衝液として２０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルおよび任意選択で０．１％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ（登録商標）３５（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）と混合したリン酸緩衝液ｐＨ７．４（５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、３８０ｍＭ塩化カリウム）を使用して、錠剤を溶解することにより調製した。セマグルチドアルデヒド付加物の試料含有量を、ＲＰ－ＵＨＰＬＣ法を使用して決定した。ＵＨＰＬＣ法は、Ｃ１８カラム上の勾配溶出に基づいた。溶離液系は、２１５ｎｍのＵＶ検出で、水中０．０９Ｍの（ＮＨ４）２ＨＰＯ４（ｐＨ ３．２）、アセトニトリル、および２－プロパノールであった。
試料を、抽出緩衝液として２０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルおよび任意選択で０．１％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ（登録商標）３５（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）と混合したリン酸緩衝液ｐＨ７．４（５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、３８０ｍＭ塩化カリウム）を使用して、錠剤を溶解することにより調製した。セマグルチドアルデヒド付加物の試料含有量を、ＲＰ－ＵＨＰＬＣ法を使用して決定した。ＵＨＰＬＣ法は、Ｃ１８カラム上の勾配溶出に基づいた。溶離液系は、２１５ｎｍのＵＶ検出で、水中０．０９Ｍの（ＮＨ４）２ＨＰＯ４（ｐＨ ３．２）、アセトニトリル、および２－プロパノールであった。
【0177】
セマグルチドホルムアルデヒド付加物は、クロマトグラム中のセマグルチドピークの面積に対するセマグルチドホルムアルデヒド付加物ピークの面積に基づく％として計算した。
【0178】
セマグルチドアセトアルデヒド付加物は、クロマトグラム中のセマグルチドピークの面積に対するセマグルチドアセトアルデヒド付加物ピークの面積に基づく％として計算した。
【0179】
実施例１－ヒスチジンを含む組成物および含まない組成物におけるＧＬＰ－１の安定性
ヒスチジンを含む、およびヒスチジンを含まない、セマグルチドとＳＮＡＣとの間の混合物の組成を、以下の表１．１に従って調製した。セマグルチドまたは共噴霧乾燥したセマグルチドおよびヒスチジンを使用して調製した組成物を、各々秤量して容器に入れ、ＳＮＡＣと混合した。共噴霧乾燥したセマグルチドおよびヒスチジンを、方法１に従って調製した。
ヒスチジンを含む、およびヒスチジンを含まない、セマグルチドとＳＮＡＣとの間の混合物の組成を、以下の表１．１に従って調製した。セマグルチドまたは共噴霧乾燥したセマグルチドおよびヒスチジンを使用して調製した組成物を、各々秤量して容器に入れ、ＳＮＡＣと混合した。共噴霧乾燥したセマグルチドおよびヒスチジンを、方法１に従って調製した。
【表A】
【0180】
組成物は、飽和ＮａＣｌ懸濁液で調製した平衡デシケータ内で６０℃および７５％ＲＨで保存した。保存前に、１つのデシケータに、ホルムアルデヒドとセマグルチドとの間のおよそ１：１のモル比に相当する１ｍｇ／ｍＬホルムアルデヒド溶液の体積を追加的に添加した。
【0181】
保存前後の組成物中のセマグルチドホルムアルデヒド付加物のレベルを、アッセイＩＩに従って測定した。結果を以下の表１．２に示し、１９日後のセマグルチドホルムアルデヒド付加物のレベルの増加を示すが、これはヒスチジン（混合物Ｙ）を含む組成物に対して有意に低い。
【表B】
【0182】
実施例２－ヒスチジンを含む錠剤組成物および含まない錠剤組成物におけるＧＬＰ－１の安定性
ヒスチジンを含む、および含まないセマグルチドを含む一連の錠剤組成物を、以下の表２．１に従って調製した。組成物は、セマグルチドまたは共噴霧乾燥セマグルチドおよびヒスチジンを用いて方法１で説明したように調製し、ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムの造粒物を方法２に従って調製した。予め混合したセマグルチドおよびヒスチジンを、乳鉢内で乳棒を使用して等量のセマグルチドおよびヒスチジンを交互に混合および粉砕することによって調製した。
ヒスチジンを含む、および含まないセマグルチドを含む一連の錠剤組成物を、以下の表２．１に従って調製した。組成物は、セマグルチドまたは共噴霧乾燥セマグルチドおよびヒスチジンを用いて方法１で説明したように調製し、ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムの造粒物を方法２に従って調製した。予め混合したセマグルチドおよびヒスチジンを、乳鉢内で乳棒を使用して等量のセマグルチドおよびヒスチジンを交互に混合および粉砕することによって調製した。
【0183】
１錠のＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムの造粒物を計量パン上で計量した。次いで、１錠のセマグルチド、セマグルチドおよびヒスチジン、予め混合したセマグルチドおよびヒスチジン、または噴霧乾燥したセマグルチドおよびヒスチジンを、計量パン内の造粒物の上で計量した。すべての錠剤において、セマグルチドのヒスチジンに対するモル比は１：３２であった。
【0184】
次に、成分を手で混合し、機器装備した回転式錠剤成形機（Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ）の錠剤成形型のくぼみに直接移した。成形型のくぼみの中にある混合物を、２０ｒｐｍの成形型台回転速度および約６．５ｋＮの圧縮力で圧縮して、７ｍｍの寸法の円形凸状錠剤にした。
【表C】
【0185】
組成物は、飽和ＮａＣｌ懸濁液で調製した平衡デシケータ内で６０℃および７５％ＲＨで保存した。２、４、および６週間の保存期間の後、錠剤をデシケータから取り出し、セマグルチドのアルデヒド付加物のレベルをアッセイＩＩに従って測定した。結果は、以下の表２．２および２．３ならびに図１および２に含まれ、経時的なセマグルチドアルデヒド付加物のレベルの増加を示す。セマグルチドアルデヒド付加物、特にセマグルチドホルムアルデヒド付加物のレベルは、ヒスチジンを含む組成物（錠剤Ｂ、Ｃ、およびＤ）で有意に低かった。
【表D】
【表E】
【0186】
実施例３－異なる量のヒスチジンを含む錠剤組成物におけるＧＬＰ－１の安定性
ヒスチジンを含む、および含まないセマグルチドを含むさらなる一連の錠剤組成物を、以下の表３．１に従って調製した。組成物を、セマグルチド、または共噴霧乾燥したセマグルチドおよびヒスチジンを、方法１に従って調製した。
ヒスチジンを含む、および含まないセマグルチドを含むさらなる一連の錠剤組成物を、以下の表３．１に従って調製した。組成物を、セマグルチド、または共噴霧乾燥したセマグルチドおよびヒスチジンを、方法１に従って調製した。
【0187】
錠剤組成物Ｉ～ＩＶについて、方法２に従ってＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムの造粒物を調製し、１錠の造粒物を計量パン上で計量した。その後、１錠のセマグルチド、または噴霧乾燥したセマグルチドおよびヒスチジンを、計量パン内の造粒物の上で計量した。次に、成分を手で混合し、機器装備した回転式錠剤成形機（Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ）の錠剤成形型のくぼみに直接移した。成形型のくぼみの中にある混合物を、２０ｒｐｍの成形型台回転速度および約７．５ｋＮの圧縮力で圧縮して、６．５ｍｍの寸法の円形凸状錠剤にした。
【0188】
錠剤組成物Ｖ～ＶＩＩＩについて、ＳＮＡＣ、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムの造粒物、ならびに微結晶性セルロースおよびポビドンの造粒物は、概して、ＷＯ２０１３／１３９６９５に記載されているように調製したが、わずかに異なる機器およびパラメータ設定を用いた。微結晶性セルロースおよびポビドンの造粒物を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサを使用して、２５ｒｐｍで３０分間、ステアリン酸マグネシウムと予め混合した。１錠のＳＮＡＣ、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムの造粒物を、計量パン上で計量した。その上で、１錠のステアリン酸マグネシウムと予め混合した微結晶性セルロースおよびポビドンの造粒物を計量した。最後に、１錠のセマグルチドまたは噴霧乾燥したセマグルチドおよびヒスチジンを、計量パン内の他の成分の上で計量した。次に、成分を手で混合し、機器装備した回転式錠剤成形機（Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ）の錠剤成形型のくぼみに直接移した。成形型のくぼみの中にある混合物を、２０ｒｐｍの成形型台回転速度および約９ｋＮの圧縮力で圧縮して、７．５×１３ｍｍの寸法の楕円形凸状錠剤にした。
【0189】
表３．１－錠剤組成物Ｉ～ＶＩＩＩ。
組成物は、ｍｇ／錠剤の各成分の総量として提供される。錠剤Ｉおよび錠剤Ｖはヒスチジンなしで調製され、錠剤ＩＩ～ＩＶおよびＶＩ－ＶＩＩＩは異なる量のヒスチジンを含み、セムグルチドのヒスチジンに対するモル比は、示されるように１：１～１：３０の範囲である。
組成物は、ｍｇ／錠剤の各成分の総量として提供される。錠剤Ｉおよび錠剤Ｖはヒスチジンなしで調製され、錠剤ＩＩ～ＩＶおよびＶＩ－ＶＩＩＩは異なる量のヒスチジンを含み、セムグルチドのヒスチジンに対するモル比は、示されるように１：１～１：３０の範囲である。
【0190】
ステアリン酸マグネシウムについて、カッコ内の数値は、造粒物外ステアリン酸マグネシウムの量である。微結晶性セルロースについて、括弧内の数字は、それぞれ、ＳＮＡＣおよびステアリン酸マグネシウムを含む造粒物中、ならびにポビドンを含む造粒物中の量を示す。
【表F】
【0191】
錠剤組成物ＩおよびＶは、飽和ＮａＣｌ懸濁液で調製された平衡デシケータ内で６０℃、４０℃、および３０℃で、７５％ＲＨで保存した。同様に、錠剤組成物ＩＩ～ＩＶおよびＶＩ～ＶＩＩＩは、６０℃、４０℃、および３０℃で、７５％ＲＨで保存したが、飽和ＮａＣｌ懸濁液で調製した別の平衡デシケータでも保存した。保存前に、ホルムアルデヒドとセマグルチドとの間のおよそ１：２０のモル比に相当する０．０１２％ｗ／ｗホルムアルデヒド溶液をデシケータに加えた。
【0192】
少なくとも１ヶ月の保存期間の後、錠剤をデシケータから取り出し、アッセイＩに従って疎水性不純物群１および２のレベルを測定し、アッセイＩＩＩに従ってセマグルチドアルデヒド付加物のレベルを測定した。デシケータ内の残りの錠剤をさらに保存する前に、デシケータ内のホルムアルデヒドとセマグルチドとの間のおよそ１：２０のモル比に相当する別の体積の０．０１２％ｗ／ｗホルムアルデヒド溶液をデシケータに加えた。
【0193】
アッセイＩの結果は、以下の表３．２および３．３に含まれており、疎水性不純物群１および２のレベルが経時的に増加していることを示す。疎水性不純物群１および２のレベルは、ヒスチジンを含む組成物において有意に低かった（錠剤ＩＩ～ＩＶおよびＶＩ～ＶＩＩＩ）。さらに、疎水性不純物群１のレベルは、セマグルチドとヒスチジンとの間の最小のモル比１：１でさえも有意に減少し、セマグルチドのヒスチジンに対するモル比を増加させると、減少が比較的少なくなることは特に驚くべきことである。
【表G】
【表H】
【0194】
アッセイＩＩＩの結果は、以下の表３．４．１～３．４．３および３．５．１～３．５－３に含まれており、セマグルチドアルデヒド付加物のレベルが経時的に増加していることを示す。セマグルチドアルデヒド付加物のレベルは、ヒスチジンを含む組成物において有意に低かった（錠剤ＩＩ～ＩＶおよびＶＩ～ＶＩＩＩ）。さらに、セマグルチドのアルデヒド付加物のレベルが大幅に減少した、すなわち、ヒスチジンのセマグルチドに対するモル比が１：１である最低量のヒスチジンでさえも５０％を超え、セマグルチドのヒスチジンに対するモル比を増加させた場合に得られるさらなる減少が比較的小さいことは特に驚くべきことである。
【表I】
【表J】
【表K】
【表L】
【表M】
【表N】
【0195】
本発明のある特定の特徴が本明細書に例示および記載されているが、ここで、多くの修正、置換、変更、および均等物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるこうしたすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。
【図1】
【図2】
【配列表】
【国際調査報告】