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特表2023-524780ピリミジンシクロヘキシルグルココルチコイド受容体モジュレーターの多形
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-13
(54)【発明の名称】ピリミジンシクロヘキシルグルココルチコイド受容体モジュレーターの多形
(51)【国際特許分類】
C07D 239/54 20060101AFI20230606BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20230606BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230606BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230606BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230606BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230606BHJP
【ＦＩ】
C07D239/54 CSP
A61K31/513
A61P43/00 111
A61P1/16
A61P3/06
A61P3/04
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022567303
(86)(22)【出願日】2021-05-05
(85)【翻訳文提出日】2022-12-20
(86)【国際出願番号】 US2021030925
(87)【国際公開番号】W WO2021226260
(87)【国際公開日】2021-11-11
(31)【優先権主張番号】63/020,916
(32)【優先日】2020-05-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/128,534
(32)【優先日】2020-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503345477
【氏名又は名称】コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】ヘーゼル ジョーン ハント
(72)【発明者】
【氏名】ロレイン ドナフィー
(72)【発明者】
【氏名】キース ロリマー
(72)【発明者】
【氏名】ネイサン ジェイ ディクソン
(72)【発明者】
【氏名】ジェフリー マーク ドナー
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC42
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA70
4C086ZA75
4C086ZC33
(57)【要約】
本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンの結晶形態、並びにその作製方法及び使用方法を提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化1】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｂ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ａ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｃ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｆ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｊ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｌ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＴＨＦ溶媒和形態Ｈ（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋ（化合物Ｉ、ＡｃＯＨ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのジオキサン溶媒和形態Ｍ（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのアセトン溶媒和形態Ｑ（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）；及び
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのメタノール溶媒和形態Ｒ（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）
から成る群から選択される、結晶形態。
【請求項2】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化2】
【請求項3】
１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、又は２３．６°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項4】
１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、又は２３．６°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２又は３に記載の結晶形態。
【請求項5】
１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、及び２３．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２～４の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項6】
９．８、１０．４、１１．２、１１．８、１３．４、１３．７、１４．８、１５．８、１６．２、１６．６、１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１８．０、１９．０、１９．６、２０．３、２０．５、２０．８、２１．０、２１．３、２２．０、２２．３、２２．７、２３．６、２３．８、２４．４、２５．４、２５．６、２５．７、２６．３、２８．１、２８．７、及び３７．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２～５の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項7】
実質的に図１に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２～６の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項8】
約２５５℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～７の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項9】
実質的に図３に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項２～８の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項10】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化3】
【請求項11】
１６．３、１７．１、１８．７、１９．９、２２．１、又は２２．３°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項12】
１６．３、１７．１、１８．７、１９．９、２２．１、又は２２．３°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の結晶形態。
【請求項13】
１６．３、１７．１、１８．７、１９．９、２２．１、又は２２．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１０～１２の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項14】
９．５、１４．０、１５．５、１６．３、１７．１、１８．５、１８．７、１９．５、１９．９、２１．３、２２．１、２２．３、及び２３．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１０～１３の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項15】
実質的に図４に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１０～１４の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項16】
約２５０℃、２５１℃又は２５８℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１０～１５の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項17】
実質的に図６に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項１０～１６の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項18】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化4】
【請求項19】
１７．３、１７．９、１８．３、１８．４、２１．３、又は２１．８°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項20】
１７．３、１７．９、１８．３、１８．４、２１．３、又は２１．８°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１８又は１９に記載の結晶形態。
【請求項21】
１７．３、１７．９、１８．３、１８．４、２１．３、及び２１．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１８～２０の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項22】
８．８、１０．６、１４．３、１５．１、１７．３、１７．７、１７．９、１８．３、１８．４、１９．３、２１．３、２１．８、２２．５、２６．２、及び２７．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１８～２１の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項23】
実質的に図７に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１８～２２の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項24】
約２００℃、２５１℃、２５２℃又は２５８℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項１８～２３の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項25】
実質的に図９に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項１８～２４の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項26】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化5】
【請求項27】
１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１９．０、２１．１、又は２５．８°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶形態。
【請求項28】
１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１９．０、２１．１、又は２５．８°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２６又は２７に記載の結晶形態。
【請求項29】
１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１９．０、２１．１、又は２５．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２６～２８の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項30】
９．３、９．７、１４．１、１４．３、１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１７．８、１９．０、１９．４、２０．４、２０．７、２１．１、２１．５、２２．３、２３．８、２５．１、２５．８、２６．７、３１．２、及び３５．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２６～２９の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項31】
実質的に図１０に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２６～３０の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項32】
約２５７℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２６～３１の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項33】
実質的に図１２に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項２６～３２の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項34】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化6】
【請求項35】
６．０、１３．１、１７．３、１８．８、１９．８、２０．１、又は２１．９°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３４に記載の結晶形態。
【請求項36】
６．０、１３．１、１７．３、１８．８、１９．８、２０．１、又は２１．９°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３４又は３５に記載の結晶形態。
【請求項37】
６．０、１３．１、１７．３、１８．８、１９．８、２０．１、又は２１．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３４～３６の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項38】
６．０、１３．１、１３．７、１５．６、１７．３、１８．１、１８．３、１８．８、１９．１、１９．８、２０．１、２１．９、２７．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３４～３７の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項39】
実質的に図１６に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３４～３８の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項40】
約２４７℃、２５１℃又は２５８℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項３４～３９の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項41】
実質的に図１８に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項３４～４０の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項42】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化7】
【請求項43】
１４．６、１５．５、１９．４、１９．７、又は２２．２°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項44】
１４．６、１５．５、１９．４、１９．７、又は２２．２°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４２又は４３に記載の結晶形態。
【請求項45】
１４．６、１５．５、１９．４、１９．７、又は２２．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４２～４４の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項46】
１３．１、１３．６、１４．６、１５．５、１７．２、１８．６、１９．４、１９．７、２０．６、２１．７、２２．２、２３．２、２４．５、２６．１、２７．５、及び２８．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４２～４５の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項47】
実質的に図２２に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４２～４６の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項48】
約２５７℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項４２～４７の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項49】
実質的に図２４に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項４２～４８の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項50】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンＴＨＦ溶媒和物（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）：【化8】
【請求項51】
１７．２、１８．９、２０．９、２３．５、２５．０、又は２５．６°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５０に記載の結晶形態。
【請求項52】
１７．２、１８．９、２０．９、２３．５、２５．０、又は２５．６°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５０又は５１に記載の結晶形態。
【請求項53】
１７．２、１８．９、２０．９、２３．５、２５．０、又は２５．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５０～５２の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項54】
７．９、１１．０、１２．０、１２．４、１３．０、１５．７、１７．０、１７．１、１７．２、１８．９、１９．１、２０．４、２０．６、２０．９、２３．５、２５．０、及び２５．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５０～５３の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項55】
実質的に図１３に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５０～５４の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項56】
約２５４℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項５０～５５の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項57】
実質的に図１５に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項５０～５６の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項58】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン酢酸（化合物Ｉ、酢酸溶媒和物）：【化9】
【請求項59】
１６．０、１６．８、１９．４、２２．３、２３．６、又は２６．９°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５８に記載の結晶形態。
【請求項60】
１６．０、１６．８、１９．４、２２．３、２３．６、又は２６．９°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５８又は５９に記載の結晶形態。
【請求項61】
１６．０、１６．８、１９．４、２２．３、２３．６、又は２６．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５８～６０の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項62】
７．３、８．４、１０．８、１１．０、１３．０、１５．２、１６．０、１６．７、１６．８、１８．５、１９．０、１９．１、１９．３、１９．４、１９．９、２０．３、２２．０、２２．３、２３．１、２３．６、２４．０、２４．１、２５．２、２５．６、２６．２、２６．９、２７．７、２９．１、３０．０、及び３３．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５８～６１の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項63】
実質的に図１９に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５８～６２の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項64】
約１０６℃又は２５４℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項５８～６３の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項65】
実質的に図２１に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項５８～６４の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項66】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンジオキサン（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）：【化10】
【請求項67】
１５．３、１７．５、１９．５、２０．１、２０．７、又は２６．８°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項６６に記載の結晶形態。
【請求項68】
１５．３、１７．５、１９．５、２０．１、２０．７、又は２６．８°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項６６又は６７に記載の結晶形態。
【請求項69】
１５．３、１７．５、１９．５、２０．１、２０．７、又は２６．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項６６～６８の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項70】
１０．７、１４．５、１５．３、１６．２、１７．５、１８．８、１９．１、１９．５、１９．８、２０．１、２０．４、２０．７、２１．５、２２．３、２２．５、２５．１、２６．８、２６．９、２８．７、２９．５、及び３８．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項６６～６９の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項71】
実質的に図２５に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項６６～７０の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項72】
約２５４℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項６６～７１の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項73】
実質的に図２７に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項６６～７２の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項74】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンアセトン（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）：【化11】
【請求項75】
１５．９、１７．０、１７．２、１７．５、１８．８、２０．６、又は２５．４°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項７４に記載の結晶形態。
【請求項76】
１５．９、１７．０、１７．２、１７．５、１８．８、２０．６、又は２５．４°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項７４又は７５に記載の結晶形態。
【請求項77】
１５．９、１７．０、１７．２、１７．５、１８．８、２０．６、又は２５．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項７４～７６の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項78】
７．８、１０．０、１１．０、１１．８、１２．０、１２．８、１５．９、１７．０、１７．２、１７．５、１８．８、１９．３、２０．１、２０．３、２０．６、２２．１、２２．５、２３．０、２４．０、２５．２、２５．４、２５．９、２６．４、２６．８、２７．２、２７．９、３０．２、３１．１、及び３５．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項７４～７７の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項79】
実質的に図２８に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項７４～７８の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項80】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンメタノール（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）：【化12】
【請求項81】
１０．６、１４．６、２０．３、２０．４、又は２３．３°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項８０に記載の結晶形態。
【請求項82】
１０．６、１４．６、２０．３、２０．４、及び２３．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項８０又は８１に記載の結晶形態。
【請求項83】
６．８、１０．６、１１．８、１２．６、１３．４、１４．６、１７．７、１８．２、２０．０、２０．３、２０．４、２２．０、２２．２、２２．４、２３．３、２４．３、２６．４、２７．１、２７．２、３０．９、及び３９．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項８０～８２の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項84】
実質的に図３０に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項８０～８３の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項85】
約７２℃、１８６℃、２４８℃、２５２℃又は２５７℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項８０～８４の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項86】
実質的に図３２に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項８０～８５の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項87】
請求項１～８６の何れか一項に記載の結晶形態、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項88】
前記医薬組成物が１つ以上の追加の治療薬を更に含む、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項89】
グルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、請求項１～８６の何れか一項に記載の結晶形態、又は請求項８７若しくは８８に記載の医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、前記障害又は病態を治療することを含む、方法。
【請求項90】
グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、請求項１～８６の何れか一項に記載の結晶形態、又は請求項８７若しくは８８に記載の医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、前記障害又は病態を治療することを含む、方法。
【請求項91】
脂肪性肝疾患の治療方法であって、前記方法は、請求項１～８６の何れか一項に記載の組成物、又は請求項８７若しくは８８に記載の医薬組成物の治療有効量を、脂肪性肝疾患の治療を必要とする対象に投与することにより、前記脂肪性肝疾患を治療することを含む、方法。
【請求項92】
前記脂肪性肝疾患が、アルコール関連肝疾患（ＡＲＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項９１に記載の方法。
【請求項93】
前記アルコール関連肝疾患が、アルコール脂肪性肝疾患（ＡＦＬ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）又はアルコール性肝硬変である、請求項９２に記載の方法。
【請求項94】
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は非アルコール性肝硬変である、請求項９１又は９２に記載の方法。
【請求項95】
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項９４に記載の方法。
【請求項96】
抗精神病薬による体重増加の治療方法であって、前記方法は、請求項１～８６の何れか一項に記載の結晶形態、又は請求項８７若しくは８８に記載の医薬組成物の治療有効量を、抗精神病薬による体重増加の治療を必要とする対象に投与することにより、抗精神病薬による体重増加を治療することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２０年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６３／１２８，５３４号、及び２０２０年５月６日に出願された米国特許仮出願第６３／０２０，９１６号の優先権を主張し、この各々はその全文において全ての目的のため本明細書に援用される。
本願は、２０２０年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６３／１２８，５３４号、及び２０２０年５月６日に出願された米国特許仮出願第６３／０２０，９１６号の優先権を主張し、この各々はその全文において全ての目的のため本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
ヒトを含むほとんどの種では、生理的グルココルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。グルココルチコイドは、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して分泌され、ストレス及び食物に応答して日周性リズム変化及び上昇の両方を示す。コルチゾール値は、外傷、手術、運動、不安及びうつを含む多くの身体的及び精神的ストレスに対して数分以内に応答する。コルチゾールは、ステロイドであり、細胞内グルココルチコイド受容体（ＧＲ、ＩＩ型ＧＲとしても公知）との結合により作用する。Ｉ型グルココルチコイド受容体（ＧＲＩ）としｔｒも公知のミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）は、ヒトにおいてアルドステロンにより活性化され得る。ＧＲ及びＭＲの１つ又は両方のモジュレーターを含む組成物を使用して、様々な疾病及び障害を治療してよい。男性では、ＧＲは、２つの形態：７７７アミノ酸のリガンド結合ＧＲα；及び５０カルボン酸末端残基を欠くＧＲβアイソフォームで存在する可能性がある。これらの残基がリガンド結合ドメインを含むので、ＧＲβは、天然リガンドと結合することができず、恒常的に核に局在化する。
【0003】
高コルチゾール血症が原因のものを含むコルチゾールの生物効果は、アゴニスト、部分的アゴニスト及びアンタゴニストなどの受容体モジュレーターを用いてＧＲレベルにおいて調節され得る。薬剤のいくつかの異なる分類は、ＧＲアゴニスト結合の生理効果を阻害することができる。これらのアンタゴニストとしては、ＧＲとの結合により、ＧＲと効果的に結合及び／又は活性化するアゴニストの能力を阻害する組成物が挙げられる。１つのかかる公知のＧＲアンタゴニスト、ミフェプリストンは、ヒトにおいて効果的な抗グルココルチコイド薬であることが分かった（Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５）。ミフェプリストンは、１０-9Ｍの解離定数（Ｋｄ）の高親和性でＧＲと結合する（Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９）。
【0004】
コルチゾールに加えて、他のステロイドの生物効果は、アゴニスト、部分的アゴニスト及びアンタゴニストなどの受容体モジュレーターを用いてＧＲレベルにおいて調節され得る。ステロイドの生物効果を必要とする対象に投与される場合、ステロイドは、目的の治療効果並びにマイナスの副作用の両方を提供する可能性がある。
【0005】
脂肪性肝疾患とも呼ばれる脂肪肝は、幹細胞によるトリグリセリド及び脂質の細胞内蓄積で現れる細胞病理である。脂肪肝は、いくつかの原因から生ずる可能性がある流行の肝臓病態である。かかる肝疾患としては、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコールによる脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、薬物若しくはアルコール関連肝疾患、ウイルス性疾患、免疫性肝疾患、代謝性肝疾患、及び肝不全及び／又は肝移植に関連する合併症が挙げられる。非アルコール性脂肪性肝疾患は、ほとんど又は全くアルコールを消費しない個体におけるアルコールによる脂肪性肝疾患のものと同様な組織的特徴を有する一般的肝疾患である。脂肪肝の効果的治療は、不充分なままである。今までに、かかる患者のための治療薬治療は確立されていない。したがって、脂肪肝を管理するための新規治療の選択肢に対するニーズがある。
【0006】
抗精神病薬投与は、多くの精神障害のための重要な治療であり、かかる障害に罹っているほとんど２０百万人の患者に著しい改善を提供する。残念ながら、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、クエチアピン、セルチンドール、及び他のかかる薬物療法など抗精神病薬療法は、精神病症状の軽減だけでなく著しい体重増加をもたらすことが多い。多数の報告は、長期間の抗精神病薬療法を受ける患者の約４０～８０％は、最終的に患者の理想的体重を２０％以上超える実質的体重増加を経験することを示している（例えば、Ｕｍｂｒｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５５（Ｓｕｐｐｌ．Ｂ）：１５７－１６０，１９９４；Ｂａｐｔｉｓｔａ，Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．１００：３－１６，１９９９参照）。かかる体重増加は、循環器疾患、脳卒中、高血圧、ＩＩ型糖尿病、及び特定の種類のがんなどの肥満症に関連する多くの深刻な健康問題のリスクを増大する。加えて、望ましくない体重増加は、抗精神病薬の投与に対する患者の不履行の最も共通の理由の１つである。
【0007】
アルコール、乱用の薬物、タバコ、及び他のものなど物質の乱用は、健康問題、疾病及び場合により死をもたらすことが多い深刻な問題である。かかる乱用と関連する医学的問題に加えて、精神的問題、かかる物質を乱用する者の家族における問題、職場における問題、及び一般社会における問題を含む他の問題が起こる。
【0008】
米国特許第８，６８５，９７３号明細書の化合物は、これらの病態の１つ以上を治療するための有用性を実証した。必要であるものは、これらの組成物の新規形態である。驚くべきことに、本発明は、これらのニーズ及び他のニーズを満足する。
【発明の概要】
【0009】
１つの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶形態であって、前記結晶形態は、
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｂ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ａ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｃ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｆ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｊ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｌ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＴＨＦ溶媒和形態Ｈ（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋ（化合物Ｉ、ＡｃＯＨ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのジオキサン溶媒和形態Ｍ（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのアセトン溶媒和形態Ｑ（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）；及び
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのメタノール溶媒和形態Ｒ（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）
から成る群から選択される、結晶形態を提供する。
【化1】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｂ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ａ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｃ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｆ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｊ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｌ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＴＨＦ溶媒和形態Ｈ（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋ（化合物Ｉ、ＡｃＯＨ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのジオキサン溶媒和形態Ｍ（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのアセトン溶媒和形態Ｑ（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）；及び
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのメタノール溶媒和形態Ｒ（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）
から成る群から選択される、結晶形態を提供する。
【0010】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶無水形態(crystalline anhydrate form)であって、前記結晶無水形態は、１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、又は２３．６°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶無水形態、形態Ｂを提供する。
【化2】
【0011】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶無水形態であって、前記化合物Ｉは、１６．３、１７．１、１８．７、１９．９、２２．１、又は２２．３°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶無水形態、形態Ａを提供する。
【化3】
【0012】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶無水形態であって、前記結晶無水形態は、１７．３、１７．９、１８．３、１８．４、２１．３、又は２１．８°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶無水形態、形態Ｃを提供する。
【化4】
【0013】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶無水形態であって、前記結晶無水形態は、１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１９．０、２１．１、又は２５．８°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶無水形態、形態Ｆを提供する。
【化5】
【0014】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
であって、前記化合物Ｉは、６．０、１３．１、１７．３、１８．８、１９．８、２０．１、又は２１．９°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物Ｉの結晶無水形態物、形態Ｊを提供する。
【化6】
【0015】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶無水形態であって、前記結晶無水形態は、１４．６、１５．５、１９．４、１９．７、又は２２．２°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物Ｉの結晶無水形態、形態Ｌを提供する。
【化7】
【0016】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンＴＨＦ溶媒和物（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）：
の結晶形態であって、前記結晶形態は、１７．２、１８．９、２０．９、２３．５、２５．０、又は２５．６°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶形態、ＴＨＦ溶媒和形態Ｈを提供する。
【化8】
【0017】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン酢酸（化合物Ｉ、酢酸溶媒和物）：
の結晶形態であって、前記結晶形態は、１６．０、１６．８、１９．４、２２．３、２３．６、又は２６．９°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶形態、ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋを提供する。
【化9】
【0018】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンジオキサン（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）：
の結晶形態であって、前記化合物Ｉジオキサン溶媒和物は、１５．３、１７．５、１９．５、２０．１、２０．７、又は２６．８°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶形態、ジオキサン溶媒和形態Ｍを提供する。
【化10】
【0019】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンアセトン（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）：
の結晶形態であって、前記化合物Ｉアセトン溶媒和物は、１５．９、１７．０、１７．２、１７．５、１８．８、２０．６、又は２５．４°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶形態、アセトン溶媒和形態Ｑを提供する。
【化11】
【0020】
別の実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンメタノール（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）：
の結晶形態であって、前記化合物Ｉメタノール溶媒和物は、１０．６、１４．６、２０．３、２０．４、又は２３．３°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶形態、ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒを提供する。
【化12】
【0021】
別の実施形態では、本発明は、結晶化合物Ｉ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0022】
別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉの医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、前記障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。
【0023】
別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉの医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、前記障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。
【0024】
別の実施形態では、本発明は、脂肪性肝疾患の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉの医薬組成物の治療有効量を、脂肪性肝疾患の治療を必要とする対象に投与することにより、脂肪性肝疾患を治療することを含む、方法を提供する。
【0025】
別の実施形態では、本発明は、抗精神病薬による体重増加の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉの医薬組成物の治療有効量を、抗精神病薬による体重増加の治療を必要とする対象に投与することにより、抗精神病薬による体重増加を治療することを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【0045】
【0046】
【0047】
【0048】
【0049】
【0050】
【0051】
【0052】
【0053】
【0054】
【0055】
【0056】
【0057】
【発明を実施するための形態】
【0058】
Ｉ．全般
本明細書において、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の、化合物Ｉの無水形態を含む、結晶形態を開示する。
化合物Ｉは、これに限定されないが、結晶化合物Ｉ形態Ｂを含む様々な結晶形態となり得る。化合物Ｉは、２つ以上の結晶形態の混合物を形成するか、又は他の結晶形態を実質的に含まない単一の結晶形態を形成することができる。
本明細書において、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の、化合物Ｉの無水形態を含む、結晶形態を開示する。
【化13】
【0059】
ＩＩ．定義
「約（ａｂｏｕｔ）」は、特に指定されない限り、特定値の±５％を表す。
「約（ａｂｏｕｔ）」は、特に指定されない限り、特定値の±５％を表す。
【0060】
「に実質的に示されている」は、必要に応じてわずかな変化の１つ以上、例えば、下記又は当業者に公知の１つ以上の変化を有する特定された図中のグラフデータを特徴とする、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の何れかの結晶又は固体形態を表す。かかるデータとしては、とりわけ、粉末Ｘ線ディフラクトグラム、示差走査熱量曲線、及び熱重量分析曲線を挙げることができるが、これらに限定されない。当技術分野において知られているように、かかるグラフデータは、結晶多形、非晶質固体、又は他の組成物を更に明らかにする更なる技術情報を提供し得る。当業者が理解しているように、データのかかるグラフ表示は、例えば、装置応答変化並びにサンプル濃度及び純度の変化などの因子によるピーク相対強度及びピーク位置のわずかな変化を受ける可能性がある。それにもかかわらず、当業者は、結晶多形、非晶質固体形態、又は他の組成物に対して生成されたグラフデータを用いて本明細書中の図中のグラフデータを比較して、２組のグラフデータが同じ物質を特徴ずれているか又は２つの異なる物質を特徴づけているかどうかを確認することが容易にできるだろう。
【0061】
「を実質的に含まない」は、化合物Ｉかかる他の結晶形態又は固体形態の顕著な量を含まない化合物Ｉの結晶形態又は固体形態を表す。例えば、第１結晶形態が、少なくとも約９５重量％の存在する結晶化合物Ｉ、又は少なくとも約９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、若しくは少なくとも約９９．５重量％の存在する結晶化合物Ｉを構成する場合、第一結晶形態は、第二結晶形態を実質的に含まないものであり得る。
【0062】
本明細書で使用されるとき、「組成物」は、特定量の特性成分、並びに特定量の特性成分の組合せから直接的又は間接的に由来するいずれかの製品を含む製品を包含することを意図される。「薬学的に許容可能な」は、担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、及びそのレシピエントに有害でないものでなければならないことを意図される。
【0063】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、活性剤の投与及び対象による吸収を助ける物質を表す。本発明に有用な医薬用賦形剤としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、コーティング、甘味料、香料及び着色料が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、他の医薬用賦形剤が本発明に有用であることを認識するだろう。
【0064】
「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、緩解；寛解；症状又は傷害、症状又は病態が患者に耐えられる；減退又は衰退速度を遅延する；減退の終点をより衰弱させない；患者の身体的又は精神的幸福を改善するなどの何れかの客観的又は主観的パラメータを含む傷害、症状又は病態の治療又は寛解における何れかの成功のしるしを表す。症状の治療又は寛解は、客観的又は主観的パラメータに基づき得；身体検査、神経精神医学的検査、及び／又は精神医学的評価の結果が挙げられる。
【0065】
「投与すること」は、経口投与、坐剤として投与、局所的接触、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻内又は皮下投与、くも膜下腔内投与、又は徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの対象への移植を表す。
【0066】
「患者」又は「対象」は、本明細書に提供されている医薬組成物の投与により治療することができる疾病又は病態を患っている又は該疾病又は病態になる傾向がある生物を表す。非限定例としては、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、ウマ、及び他の非哺乳類動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
【0067】
「治療有効量」は、特定された疾病若しくは病態を治療若しくは寛解するために、又は検出可能な治療若しくは阻害効果を示すために有用な化合物又は医薬組成物の量を表す。正確な量は、治療の目的に依存し、及び公知技術を用いて当業者により解明可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１‐３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。
【0068】
「グルココルチコイド受容体」（「ＧＲ」）は、デキサメタゾンなどのコルチゾール及び／又はコルチゾール類似体と特異的に結合する細胞内受容体のファミリーの１つを表す（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ ＆ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｏｃｔｏｂｅｒ １，２００５ ３５ ２８３－２９２参照）。グルココルチコイド受容体は、コルチゾール受容体とも呼ばれる。用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲ及び変異ＧＲを含む。
【0069】
コルチゾール受容体は、「グルココルチコイド受容体」（「ＧＲ」）、詳細にはＩＩ型ＧＲであり、デキサメタゾンなどのコルチゾール及び／又はコルチゾール類似体と特異的に結合する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ ＆ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｏｃｔｏｂｅｒ １，２００５ ３５ ２８３－２９２参照）。
【0070】
「ミネラルコルチコイド受容体」（ＭＲ）は、ヒトにおいてアルドステロンにより活性化されるＩ型グルココルチコイド受容体（ＧＲＩ）を表す。
【0071】
「グルココルチコイド受容体モジュレーター」（ＧＲＭ）は、グルココルチコイド受容体とアゴニストとの結合と関連する何れかの生物応答を調節する何れもの化合物を表す。本明細書で使用されるとき、ＧＲＭに関して、グルココルチコイド受容体は、ＧＲ、又は両方であってよい。例えば、デキサメタゾンなどのアゴニストとして作用するＧＲＭは、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝臓肝細胞がん細胞株；ＥＣＡＣＣ、英国）においてチロシンアミノ基転移酵素（ＴＡＴ）の活性を増強する。ミフェプリストンなどのアンタゴニストとして作用するＧＲＭは、ＨｅｐＧ２細胞内のチロシンアミノ基転移酵素（ＴＡＴ）の活性のアゴニスト誘導性増加を阻害する。ＴＡＴ活性を、Ａ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１－２４５２による文献に概要が述べられているように測定することができる。
【0072】
「グルココルチコイド受容体アンタゴニスト」（ＧＲＡ）は、グルココルチコイド受容体とアゴニストとの結合と関連する何れかの生物応答を阻害する何れもの化合物を表す。本明細書で使用されるとき、ＧＲＡに関して、グルココルチコイド受容体は、ＧＲ、又は両方であってよい。したがって、ＧＲアンタゴニストを、デキサメタゾンの効果を阻害する化合物の能力の測定により同定することができる。ＴＡＴ活性を、Ａ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１－２４５２による文献に概要が述べられているように測定することができる。阻害薬は、１０マイクロモーラー未満のＩＣ50（半最大阻害濃度）を有する化合物である。米国特許第８，６８５，９７３号明細書の実施例１を参照。この全内容はその全文の参照により本明細書に援用される。
【0073】
「調節する」及び「調節すること」は、その明白な通常の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変更又は変化する作用を表す。「調節」は、１つ以上の特性を変更又は変化する方法を表す。例えば、標的タンパク質に対するモジュレーターの効果に適用されるとき、調節することは、標的分子の特性若しくは機能の増加若しくは減少又は標的分子の量の増加若しくは減少により変化することを意味する。
【0074】
「モジュレーター」は、標的分子のレベル又は標的分子の機能又は標的分子の物理的状態を増加又は減少させる組成物を表す。
【0075】
「アンタゴナイズする」及び「アンタゴナイズすること」は、受容体分子におけるアゴニストの結合を阻害すること、又は受容体アゴニストにより産生されるシグナルを阻害することを表す。受容体アンタゴニストは、遺伝子発現などのアゴニスト媒介応答を阻害又は弱める。
【0076】
「アンタゴニスト」は、所与の遺伝子又はタンパク質の発現又は活性を検出可能な程度に低下させることができる物質を表す。アンタゴニストは、アンタゴニストの非存在下のコントロールと比較して、発現又は活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％以下阻害することができる。いくつかの実施形態では、阻害は、アンタゴニストの非存在下の発現又は活性より、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又はそれ以上である。
【0077】
「阻害」、「阻害する」及び「阻害薬」は、特定の作用又は機能を妨げる化合物又は妨げる方法を表す。
【0078】
「障害」又は「病態」は、本発明のグルココルチコイド受容体モジュレーターを用いて治療することができる患者又は対象の存在状態又は健康状態を表す。いくつかの実施形態では、障害又は病態の例としては、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び抗精神病薬による体重増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【0079】
「脂肪性肝疾患」は、少なくとも部分的に肝脂質沈着異常が原因の疾病又は病的状況を表す。脂肪性肝疾患としては、例えば、アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、及び妊娠の急性脂肪肝が挙げられる。脂肪性肝疾患は、例えば、大滴性脂肪変性又は小滴性脂肪変性であり得る。
【0080】
「非アルコール性脂肪性肝疾患」（「ＮＡＦＬＤ」）は、過剰アルコール使用以外の原因により脂肪が肝臓内で沈着する（脂肪症）場合に起こる脂肪性肝疾患の型の１つを表す。ＮＡＦＬＤは、疾患活動性のスペクトルを包含すると考えられる。このスペクトルは、肝臓内の脂肪蓄積（脂肪肝）として始まる。ＮＡＦＬＤのほとんどの人々は、ほとんど症状がないか又は全く症状がない。患者は、疲労、倦怠感、及び鈍い右上腹部不快感を訴える場合がある。これはまれであるが、軽度の黄疸に気付くかも知れない。より一般的に、ＮＡＦＬＤは、定期的血液検査中、肝機能異常後に診断される。定義により、２０ｇ／日を超えるアルコール消費（正味エタノール約２５ｍｌ／日）は、条件の余地を与えない。
【0081】
「非アルコール性脂肪性肝炎」（「ＮＡＳＨ」）は、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態を表す。ＮＡＦＬＤは進行して、脂肪症が炎症及び線維症と同時発生する状態（脂肪性肝炎）である非アルコール性脂肪性肝炎になる可能性がある。ＮＡＳＨは、進行性疾患である。１０年の期間にわたって、ＮＡＳＨ患者の２０％以下は、肝臓の硬変症を発症し、１０％は、肝疾患関連死する。
【0082】
「物質使用障害」は、その使用の不快又は有害な結果にもかかわらず、物質の強迫的使用を表す。物質使用障害は、制御障害（例えば、本来の意図より物質の過剰量、又は長期間にわたっての使用）、社会的障害（例えば、仕事、学校、又は家庭での主要な役割の義務を満たすことができなかったこと）、危険な使用（例えば、物質が身体的に有害である状況においてその物質の反復使用）、及び医薬的基準（例えば、認容性又は休薬）を含んでよい。物質使用障害は、以前に「中毒」と呼ばれていたかも知れないが、精神障害の診断と統計マニュアル第５版ＤＳＭ－５（以後「ＤＳＭ－Ｖ」と呼ぶ）の出版物から、「中毒」及び「中毒になる」などの用語は、用語「物質使用障害」（「中毒」に代わって）及び物質使用障害に罹っている（「中毒になる」に代わって）人に置き換えられた。物質使用障害に罹っている人を、特定の物質に関連する物質使用障害に罹っていると呼んでよく；ＤＳＭ－Ｖ出版前、かかる人は、その物質に「中毒」であると説明されていたかも知れない。例えば、人が刺激物質に関連する物質使用障害を有する場合、その人は、ＤＳＭ－Ｖ出版前、その人は、その刺激物質に「中毒」であると説明されていたかも知れない。
【0083】
「前記物質に関連する物質使用障害物質使用障害」及び「物質に関連する物質使用障害物質使用障害」などのフレーズで述べられる「物質」は、患者が切望する、又はその使用の不快又は有害な結果にもかかわらず患者が強迫的に使用する物質を表す。したがって、かかる「物質」は、その物質に関連する物質使用障害に罹っている人により使用される、又は消化される、さもなければ投与される物質である。用語「中毒物質」、及び「乱用物質」は、かかる物質を表すために以前使用されてきたかも知れず、この物質は、以前に「中毒性物質」と呼ばれていたかも知れない（例えば、ＤＳＭ－Ｖ出版前）。
【0084】
「物質使用障害に罹っている人」は、特定の物質、又は、場合によっては、２つ以上の特定の物質に関連する物質使用障害に罹っている人を表す。かかる「物質」は、薬物、又はアルコール、又はタバコ、人が摂取（消化）するかの知れない他の物質であってよい。例えば、かかる「物質」は、アルコール、刺激物質、オピオイド、又は他の物質であってよい。
【0085】
「体積」は、成分キログラム（ｋｇ）当たりの溶媒リットル（Ｌ）数を表す。例えば、ジクロロメタン１５体積は、化合物Ｉのキログラム当たり１５リットルを表す。ジクロロメタンが１．３３ｇ／ｍＬの密度を有するので、１５体積は、化合物Ｉの１ｋｇ当たりジクロロメタン２０ｋｇに相当する。
【0086】
本明細書において置換の基又は「置換基」を表す際に使用されるとき、「Ａ」、「ａｎ」、又は「ａ（ｎ）」は、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「ａｎ」アルキル又はアリールにより置換されている場合、化合物は、少なくとも１つのアルキル及び／又は少なくとも１つのアリールにより置換されていてもよく、各アルキル及び／又はアリールは異なっていてよい。別の例では、化合物が、「ａ」置換基により置換されている場合、化合物は、少なくとも１つの置換基により置換されており、各置換基は異なっていてよい。
【0087】
ＩＩＩ．化合物Ｉの固体形態
本発明は、その結晶無水形態などの結晶形態を含む、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ；米国特許第８，６８５，９７３号明細書参照）の新規固体形態の驚くべき発見に起因する。いくつかの実施形態では、本発明は、構造：
を有する化合物Ｉの結晶形態を提供する。
化合物を、６－（ｔｒａｎｓ－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン又は６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンとも呼ぶことができる。
本発明は、その結晶無水形態などの結晶形態を含む、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ；米国特許第８，６８５，９７３号明細書参照）の新規固体形態の驚くべき発見に起因する。いくつかの実施形態では、本発明は、構造：
【化14】
化合物を、６－（ｔｒａｎｓ－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン又は６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンとも呼ぶことができる。
【0088】
化合物Ｉは、これに限定されないが、結晶化合物Ｉ形態Ｂを含む様々な結晶形態となり得る。化合物Ｉは、２つ以上の結晶形態の混合物を形成するか、又は化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まない単一の結晶形態を形成することができる。
【0089】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の結晶無水形態を提供する。
【0090】
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶形態であって、前記結晶形態は、
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｂ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ａ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｃ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｆ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｊ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｌ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＴＨＦ溶媒和形態Ｈ（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋ（化合物Ｉ、ＡｃＯＨ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのジオキサン溶媒和形態Ｍ（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのアセトン溶媒和形態Ｑ（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）；及び
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのメタノール溶媒和形態Ｒ（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）
から成る群から選択される、結晶形態を提供する。
【化15】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｂ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ａ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｃ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｆ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｊ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｌ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＴＨＦ溶媒和形態Ｈ（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋ（化合物Ｉ、ＡｃＯＨ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのジオキサン溶媒和形態Ｍ（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのアセトン溶媒和形態Ｑ（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）；及び
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのメタノール溶媒和形態Ｒ（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）
から成る群から選択される、結晶形態を提供する。
【0091】
形態Ｂ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶無水形態であって、前記結晶無水形態は、１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、又は２３．６°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶無水形態、形態Ｂを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
【化16】
【0092】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、又は２３．６°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、又は２３．６°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、及び２３．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0093】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、９．８、１０．４、１１．２、１１．８、１３．４、１３．７、１４．８、１５．８、１６．２、１６．６、１８．０、２０．３、２０．５、２０．８、２１．０、２１．３、２２．０、２２．３、２２．７、２３．８、２４．４、２５．４、２５．６、２５．７、２６．３、２８．１、２８．７、又は３７．２°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、９．８、１０．４、１１．２、１１．８、１３．４、１３．７、１４．８、１５．８、１６．２、１６．６、１８．０、２０．３、２０．５、２０．８、２１．０、２１．３、２２．０、２２．３、２２．７、２３．８、２４．４、２５．４、２５．６、２５．７、２６．３、２８．１、２８．７、又は３７．２°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、９．８、１０．４、１１．２、１１．８、１３．４、１３．７、１４．８、１５．８、１６．２、１６．６、１８．０、２０．３、２０．５、２０．８、２１．０、２１．３、２２．０、２２．３、２２．７、２３．８、２４．４、２５．４、２５．６、２５．７、２６．３、２８．１、２８．７、又は３７．２°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、９．８、１０．４、１１．２、１１．８、１３．４、１３．７、１４．８、１５．８、１６．２、１６．６、１８．０、２０．３、２０．５、２０．８、２１．０、２１．３、２２．０、２２．３、２２．７、２３．８、２４．４、２５．４、２５．６、２５．７、２６．３、２８．１、２８．７、又は３７．２°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、９．８、１０．４、１１．２、１１．８、１３．４、１３．７、１４．８、１５．８、１６．２、１６．６、１８．０、２０．３、２０．５、２０．８、２１．０、２１．３、２２．０、２２．３、２２．７、２３．８、２４．４、２５．４、２５．６、２５．７、２６．３、２８．１、２８．７、及び３７．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0094】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、９．８、１０．４、１１．２、１１．８、１３．４、１３．７、１４．８、１５．８、１６．２、１６．６、１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１８．０、１９．０、１９．６、２０．３、２０．５、２０．８、２１．０、２１．３、２２．０、２２．３、２２．７、２３．６、２３．８、２４．４、２５．４、２５．６、２５．７、２６．３、２８．１、２８．７、及び３７．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、実質的に図１に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0095】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、約２５５℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、実質的に図３に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0096】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、（ａ）１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、及び２３．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；並びに（ｂ）約２５５℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、（ａ）実質的に図１に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図３に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0097】
形態Ａ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶無水形態であって、前記結晶無水形態は、１６．３、１７．１、１８．７、１９．９、２２．１、又は２２．３°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶無水形態、形態Ａを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
【化17】
【0098】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、１６．３、１７．１、１８．７、１９．９、２２．１、又は２２．３°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、１６．３、１７．１、１８．７、１９．９、２２．１、又は２２．３°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、１６．３、１７．１、１８．７、１９．９、２２．１、及び２２．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0099】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５、１４．０、１５．５、１８．５、１９．５、２１．３、又は２３．３°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５、１４．０、１５．５、１８．５、１９．５、２１．３、又は２３．３°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５、１４．０、１５．５、１８．５、１９．５、２１．３、又は２３．３°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５、１４．０、１５．５、１８．５、１９．５、２１．３、又は２３．３°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５、１４．０、１５．５、１８．５、１９．５、２１．３、及び２３．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0100】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５、１４．０、１５．５、１６．３、１７．１、１８．５、１８．７、１９．５、１９．９、２１．３、２２．１、２２．３、及び２３．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、実質的に図４に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0101】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、約２５０℃、２５１℃又は２５８℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、実質的に図６に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0102】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、（ａ）１６．３、１７．１、１８．７、１９．９、２２．１、及び２２．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；並びに（ｂ）約２５０℃、２５１℃又は２５８℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、（ａ）実質的に図４に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図６に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0103】
形態Ｃ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶無水形態であって、前記結晶無水形態は、１７．３、１７．９、１８．３、１８．４、２１．３、又は２１．８°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶無水形態、形態Ｃを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
【化18】
【0104】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、１７．３、１７．９、１８．３、１８．４、２１．３、又は２１．８°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、１７．３、１７．９、１８．３、１８．４、２１．３、又は２１．８°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、１７．３、１７．９、１８．３、１８．４、２１．３、及び２１．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0105】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、８．８、１０．６、１４．３、１５．１、１７．７、１９．３、２２．５、２６．２、又は２７．６°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、８．８、１０．６、１４．３、１５．１、１７．７、１９．３、２２．５、２６．２、又は２７．６°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、８．８、１０．６、１４．３、１５．１、１７．７、１９．３、２２．５、２６．２、又は２７．６°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、８．８、１０．６、１４．３、１５．１、１７．７、１９．３、２２．５、２６．２、又は２７．６°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、８．８、１０．６、１４．３、１５．１、１７．７、１９．３、２２．５、２６．２、及び２７．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0106】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、８．８、１０．６、１４．３、１５．１、１７．３、１７．７、１７．９、１８．３、１８．４、１９．３、２１．３、２１．８、２２．５、２６．２、及び２７．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、実質的に図７に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0107】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、約２００℃、２５１℃、２５２℃又は２５８℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、実質的に図９に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0108】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、（ａ）１７．３、１７．９、１８．３、１８．４、２１．３、及び２１．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；並びに（ｂ）約２００℃、２５１℃、２５２℃又は２５８℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｃは、（ａ）実質的に図７に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図９に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0109】
形態Ｆ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）
の結晶無水形態であって、前記結晶無水形態は、１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１９．０、２１．１、又は２５．８°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶無水形態、形態Ｆを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）
【化19】
【0110】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１９．０、２１．１、又は２５．８°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１９．０、２１．１、又は２５．８°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１９．０、２１．１、及び２５．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0111】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、９．３、９．７、１４．１、１４．３、１７．８、１９．４、２０．４、２０．７、２１．５、２２．３、２３．８、２５．１、２６．７、３１．２、又は３５．３°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、９．３、９．７、１４．１、１４．３、１７．８、１９．４、２０．４、２０．７、２１．５、２２．３、２３．８、２５．１、２６．７、３１．２、又は３５．３°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、９．３、９．７、１４．１、１４．３、１７．８、１９．４、２０．４、２０．７、２１．５、２２．３、２３．８、２５．１、２６．７、３１．２、又は３５．３°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、９．３、９．７、１４．１、１４．３、１７．８、１９．４、２０．４、２０．７、２１．５、２２．３、２３．８、２５．１、２６．７、３１．２、又は３５．３°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、９．３、９．７、１４．１、１４．３、１７．８、１９．４、２０．４、２０．７、２１．５、２２．３、２３．８、２５．１、２６．７、３１．２、及び３５．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0112】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、９．３、９．７、１４．１、１４．３、１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１７．８、１９．０、１９．４、２０．４、２０．７、２１．１、２１．５、２２．３、２３．８、２５．１、２５．８、２６．７、３１．２、及び３５．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、実質的に図１０に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0113】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、約２５７℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、実質的に図１２に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0114】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、（ａ）１５．９、１６．４、１６．８、１７．３、１９．０、２１．１、又は２５．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）約２５７℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｆは、（ａ）実質的に図１０に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図１２に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0115】
形態Ｊ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶無水形態であって、前記結晶無水形態は、６．０、１３．１、１７．３、１８．８、１９．８、２０．１、又は２１．９°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶無水形態、形態Ｊを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
【化20】
【0116】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、６．０、１３．１、１７．３、１８．８、１９．８、２０．１、又は２１．９°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、６．０、１３．１、１７．３、１８．８、１９．８、２０．１、又は２１．９°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、６．０、１３．１、１７．３、１８．８、１９．８、２０．１、及び２１．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0117】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、１３．７、１５．６、１８．１、１８．３、１９．１、又は２７．４°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、１３．７、１５．６、１８．１、１８．３、１９．１、又は２７．４°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、１３．７、１５．６、１８．１、１８．３、１９．１、又は２７．４°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、１３．７、１５．６、１８．１、１８．３、１９．１、又は２７．４°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、１３．７、１５．６、１８．１、１８．３、１９．１、及び２７．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0118】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、６．０、１３．１、１３．７、１５．６、１７．３、１８．１、１８．３、１８．８、１９．１、１９．８、２０．１、２１．９、２７．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、実質的に図１６に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0119】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、約２４７℃、２５１℃又は２５８℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、実質的に図１８に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0120】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、（ａ）６．０、１３．１、１７．３、１８．８、１９．８、２０．１、及び２１．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；並びに（ｂ）約２４７℃、２５１℃又は２５８℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｊは、（ａ）実質的に図１６に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図１８に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0121】
形態Ｌ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
の結晶無水形態であって、前記結晶無水形態は、１４．６、１５．５、１９．４、１９．７、又は２２．２°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶無水形態、形態Ｌを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：
【化21】
【0122】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、１４．６、１５．５、１９．４、１９．７、又は２２．２°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、１４．６、１５．５、１９．４、１９．７、又は２２．２°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、１４．６、１５．５、１９．４、１９．７、及び２２．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0123】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、１３．１、１３．６、１７．２、１８．６、２０．６、２１．７、２３．２、２４．５、２６．１、２７．５、又は２８．６°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、１３．１、１３．６、１７．２、１８．６、２０．６、２１．７、２３．２、２４．５、２６．１、２７．５、又は２８．６°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、１３．１、１３．６、１７．２、１８．６、２０．６、２１．７、２３．２、２４．５、２６．１、２７．５、又は２８．６°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、１３．１、１３．６、１７．２、１８．６、２０．６、２１．７、２３．２、２４．５、２６．１、２７．５、又は２８．６°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、１３．１、１３．６、１７．２、１８．６、２０．６、２１．７、２３．２、２４．５、２６．１、２７．５、及び２８．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0124】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、１３．１、１３．６、１４．６、１５．５、１７．２、１８．６、１９．４、１９．７、２０．６、２１．７、２２．２、２３．２、２４．５、２６．１、２７．５、及び２８．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、実質的に図２２に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0125】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、約２５７℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、実質的に図２４に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0126】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、（ａ）１４．６、１５．５、１９．４、１９．７、及び２２．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；並びに（ｂ）約２５７℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｌは、（ａ）実質的に図２２に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図２４に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0127】
ＴＨＦ溶媒和形態Ｈ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンＴＨＦ溶媒和物（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）：
の結晶形態であって、前記結晶形態は、１７．２、１８．９、２０．９、２３．５、２５．０、又は２５．６°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶形態、ＴＨＦ溶媒和形態Ｈを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンＴＨＦ溶媒和物（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）：
【化22】
【0128】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、１７．２、１８．９、２０．９、２３．５、２５．０、又は２５．６°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、１７．２、１８．９、２０．９、２３．５、２５．０、又は２５．６°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、１７．２、１８．９、２０．９、２３．５、２５．０、及び２５．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0129】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、７．９、１１．０、１２．０、１２．４、１３．０、１５．７、１７．０、１７．１、１９．１、２０．４、又は２０．６°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、７．９、１１．０、１２．０、１２．４、１３．０、１５．７、１７．０、１７．１、１９．１、２０．４、又は２０．６°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、７．９、１１．０、１２．０、１２．４、１３．０、１５．７、１７．０、１７．１、１９．１、２０．４、又は２０．６°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、７．９、１１．０、１２．０、１２．４、１３．０、１５．７、１７．０、１７．１、１９．１、２０．４、又は２０．６°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、７．９、１１．０、１２．０、１２．４、１３．０、１５．７、１７．０、１７．１、１９．１、２０．４、及び２０．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0130】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、７．９、１１．０、１２．０、１２．４、１３．０、１５．７、１７．０、１７．１、１７．２、１８．９、１９．１、２０．４、２０．６、２０．９、２３．５、２５．０、及び２５．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、実質的に図１３に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0131】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、約２５４℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、実質的に図１５に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0132】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、（ａ）１７．２、１８．９、２０．９、２３．５、２５．０、及び２５．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；並びに（ｂ）約２５４℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈは、（ａ）実質的に図１３に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図１５に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0133】
ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン酢酸（化合物Ｉ、酢酸溶媒和物）：
の結晶形態であって、前記結晶形態は、１６．０、１６．８、１９．４、２２．３、２３．６、又は２６．９°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶形態、ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン酢酸（化合物Ｉ、酢酸溶媒和物）：
【化23】
【0134】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、１６．０、１６．８、１９．４、２２．３、２３．６、又は２６．９°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、１６．０、１６．８、１９．４、２２．３、２３．６、又は２６．９°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、１６．０、１６．８、１９．４、２２．３、２３．６、又は２６．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0135】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、７．３、８．４、１０．８、１１．０、１３．０、１５．２、１６．７、１８．５、１９．０、１９．１、１９．３、１９．９、２０．３、２２．０、２３．１、２４．０、２４．１、２５．２、２５．６、２６．２、２７．７、２９．１、３０．０、又は３３．７°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、７．３、８．４、１０．８、１１．０、１３．０、１５．２、１６．７、１８．５、１９．０、１９．１、１９．３、１９．９、２０．３、２２．０、２３．１、２４．０、２４．１、２５．２、２５．６、２６．２、２７．７、２９．１、３０．０、又は３３．７°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、７．３、８．４、１０．８、１１．０、１３．０、１５．２、１６．７、１８．５、１９．０、１９．１、１９．３、１９．９、２０．３、２２．０、２３．１、２４．０、２４．１、２５．２、２５．６、２６．２、２７．７、２９．１、３０．０、又は３３．７°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、７．３、８．４、１０．８、１１．０、１３．０、１５．２、１６．７、１８．５、１９．０、１９．１、１９．３、１９．９、２０．３、２２．０、２３．１、２４．０、２４．１、２５．２、２５．６、２６．２、２７．７、２９．１、３０．０、又は３３．７°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、７．３、８．４、１０．８、１１．０、１３．０、１５．２、１６．７、１８．５、１９．０、１９．１、１９．３、１９．９、２０．３、２２．０、２３．１、２４．０、２４．１、２５．２、２５．６、２６．２、２７．７、２９．１、３０．０、及び３３．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0136】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、７．３、８．４、１０．８、１１．０、１３．０、１５．２、１６．０、１６．７、１６．８、１８．５、１９．０、１９．１、１９．３、１９．４、１９．９、２０．３、２２．０、２２．３、２３．１、２３．６、２４．０、２４．１、２５．２、２５．６、２６．２、２６．９、２７．７、２９．１、３０．０、及び３３．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、実質的に図１９に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0137】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、約１０６℃又は２５４℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、実質的に図２１に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0138】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、（ａ）１６．０、１６．８、１９．４、２２．３、２３．６、又は２６．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）約１０６℃又は２５４℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋは、（ａ）実質的に図１９に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図２１に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0139】
ジオキサン溶媒和形態Ｍ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンジオキサン（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）：
の結晶形態であって、前記結晶形態は、１５．３、１７．５、１９．５、２０．１、２０．７、又は２６．８°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶形態、ジオキサン溶媒和形態Ｍを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンジオキサン（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）：
【化24】
【0140】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、１５．３、１７．５、１９．５、２０．１、２０．７、又は２６．８°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、１５．３、１７．５、１９．５、２０．１、２０．７、又は２６．８°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、１５．３、１７．５、１９．５、２０．１、２０．７、及び２６．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0141】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、１０．７、１４．５、１６．２、１８．８、１９．１、１９．８、２０．４、２１．５、２２．３、２２．５、２５．１、２６．９、２８．７、２９．５、又は３８．０°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、１０．７、１４．５、１６．２、１８．８、１９．１、１９．８、２０．４、２１．５、２２．３、２２．５、２５．１、２６．９、２８．７、２９．５、又は３８．０°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、１０．７、１４．５、１６．２、１８．８、１９．１、１９．８、２０．４、２１．５、２２．３、２２．５、２５．１、２６．９、２８．７、２９．５、又は３８．０°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、１０．７、１４．５、１６．２、１８．８、１９．１、１９．８、２０．４、２１．５、２２．３、２２．５、２５．１、２６．９、２８．７、２９．５、又は３８．０°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、１０．７、１４．５、１６．２、１８．８、１９．１、１９．８、２０．４、２１．５、２２．３、２２．５、２５．１、２６．９、２８．７、２９．５、及び３８．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0142】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、１０．７、１４．５、１５．３、１６．２、１７．５、１８．８、１９．１、１９．５、１９．８、２０．１、２０．４、２０．７、２１．５、２２．３、２２．５、２５．１、２６．８、２６．９、２８．７、２９．５、及び３８．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、実質的に図２５に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0143】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、約２５４℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、実質的に図２７に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0144】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、（ａ）１５．３、１７．５、１９．５、２０．１、２０．７、及び２６．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；並びに（ｂ）約２５４℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍは、（ａ）実質的に図２５に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図２７に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0145】
アセトン溶媒和形態Ｑ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンアセトン（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）：
の結晶形態であって、前記結晶形態は、１５．９、１７．０、１７．２、１７．５、１８．８、２０．６、又は２５．４°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶形態、アセトン溶媒和形態Ｑを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンアセトン（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）：
【化25】
【0146】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉアセトン溶媒和形態Ｑは、１５．９、１７．０、１７．２、１７．５、１８．８、２０．６、又は２５．４°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉアセトン溶媒和形態Ｑは、１５．９、１７．０、１７．２、１７．５、１８．８、２０．６、又は２５．４°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉアセトン溶媒和形態Ｑは、１５．９、１７．０、１７．２、１７．５、１８．８、２０．６、及び２５．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0147】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉアセトン溶媒和形態Ｑは、７．８、１０．０、１１．０、１１．８、１２．０、１２．８、１９．３、２０．１、２０．３、２２．１、２２．５、２３．０、２４．０、２５．２、２５．９、２６．４、２６．８、２７．２、２７．９、３０．２、３１．１、又は３５．６°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉアセトン溶媒和形態Ｑは、７．８、１０．０、１１．０、１１．８、１２．０、１２．８、１９．３、２０．１、２０．３、２２．１、２２．５、２３．０、２４．０、２５．２、２５．９、２６．４、２６．８、２７．２、２７．９、３０．２、３１．１、又は３５．６°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉアセトン溶媒和形態Ｑは、７．８、１０．０、１１．０、１１．８、１２．０、１２．８、１９．３、２０．１、２０．３、２２．１、２２．５、２３．０、２４．０、２５．２、２５．９、２６．４、２６．８、２７．２、２７．９、３０．２、３１．１、又は３５．６°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉアセトン溶媒和形態Ｑは、７．８、１０．０、１１．０、１１．８、１２．０、１２．８、１９．３、２０．１、２０．３、２２．１、２２．５、２３．０、２４．０、２５．２、２５．９、２６．４、２６．８、２７．２、２７．９、３０．２、３１．１、又は３５．６°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉアセトン溶媒和形態Ｑは、７．８、１０．０、１１．０、１１．８、１２．０、１２．８、１９．３、２０．１、２０．３、２２．１、２２．５、２３．０、２４．０、２５．２、２５．９、２６．４、２６．８、２７．２、２７．９、３０．２、３１．１、及び３５．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0148】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉアセトン溶媒和形態Ｑは、７．８、１０．０、１１．０、１１．８、１２．０、１２．８、１５．９、１７．０、１７．２、１７．５、１８．８、１９．３、２０．１、２０．３、２０．６、２２．１、２２．５、２３．０、２４．０、２５．２、２５．４、２５．９、２６．４、２６．８、２７．２、２７．９、３０．２、３１．１、及び３５．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉアセトン溶媒和形態Ｑは、実質的に図２８に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0149】
ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒ
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンメタノール（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）：
の結晶形態であって、前記結晶形態は、１０．６、１４．６、２０．３、２０．４、又は２３．３°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、結晶形態、ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンメタノール（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）：
【化26】
【0150】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、１０．６、１４．６、２０．３、２０．４、又は２３．３°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、１０．６、１４．６、２０．３、２０．４、及び２３．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0151】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、６．８、１１．８、１２．６、１３．４、１７．７、１８．２、２０．０、２２．０、２２．２、２２．４、２４．３、２６．４、２７．１、２７．２、３０．９、又は３９．３°２θ±０．２°２θにおいて１以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、６．８、１１．８、１２．６、１３．４、１７．７、１８．２、２０．０、２２．０、２２．２、２２．４、２４．３、２６．４、２７．１、２７．２、３０．９、又は３９．３°２θ±０．２°２θにおいて２以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、６．８、１１．８、１２．６、１３．４、１７．７、１８．２、２０．０、２２．０、２２．２、２２．４、２４．３、２６．４、２７．１、２７．２、３０．９、又は３９．３°２θ±０．２°２θにおいて３以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、６．８、１１．８、１２．６、１３．４、１７．７、１８．２、２０．０、２２．０、２２．２、２２．４、２４．３、２６．４、２７．１、２７．２、３０．９、又は３９．３°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、６．８、１１．８、１２．６、１３．４、１７．７、１８．２、２０．０、２２．０、２２．２、２２．４、２４．３、２６．４、２７．１、２７．２、３０．９、及び３９．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを更に含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0152】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、６．８、１０．６、１１．８、１２．６、１３．４、１４．６、１７．７、１８．２、２０．０、２０．３、２０．４、２２．０、２２．２、２２．４、２３．３、２４．３、２６．４、２７．１、２７．２、３０．９、及び３９．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉｃは、実質的に図３０に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0153】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、約７２℃、１８６℃、２４８℃、２５２℃又は２５７℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、実質的に図３２に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0154】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、（ａ）１０．６、１４．６、２０．３、２０．４、及び２３．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；並びに（ｂ）約７２℃、１８６℃、２４８℃、２５２℃又は２５７℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒは、（ａ）実質的に図３０に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図３２に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【0155】
ＩＶ．化合物Ｉの固体形態の調製方法
化合物Ｉの固体形態を、様々な方法により調製することができる。例えば、化合物Ｉを、単一溶媒系に溶解し、結晶化を可能とすることができる。あるいは、化合物Ｉを、溶媒（良溶媒）に化合物Ｉを溶解し、次いで、逆溶剤（貧溶媒、すなわち、化合物Ｉが実質的に溶解できない溶媒）を、化合物Ｉを結晶化させる混合物に添加することにより２溶媒系から結晶化することができる。結晶化合物Ｉの他の調製方法としては、溶媒及び逆溶媒の溶媒混合物を用いて、固体化合物Ｉのスラリーを生成することが挙げられる。
化合物Ｉの固体形態を、様々な方法により調製することができる。例えば、化合物Ｉを、単一溶媒系に溶解し、結晶化を可能とすることができる。あるいは、化合物Ｉを、溶媒（良溶媒）に化合物Ｉを溶解し、次いで、逆溶剤（貧溶媒、すなわち、化合物Ｉが実質的に溶解できない溶媒）を、化合物Ｉを結晶化させる混合物に添加することにより２溶媒系から結晶化することができる。結晶化合物Ｉの他の調製方法としては、溶媒及び逆溶媒の溶媒混合物を用いて、固体化合物Ｉのスラリーを生成することが挙げられる。
【0156】
逆溶媒を含む溶媒は、溶液を生成するのに適した何れかの溶媒であり得る。典型的には、溶媒は、極性溶媒であり得、いくつかの実施形態では、プロトン性溶媒である。他の適切な溶媒としては、非極性溶媒が挙げられる。適切な溶媒としては、水、ヘプタン、ヘキサン、及びシクロヘキサンなどのアルカン、石油エーテル、Ｃ1～Ｃ3アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、エチレングリコール及びＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、及び酢酸ブチルなどのアルカン酸エステル、アセトニトリル、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルプロピルケトン（ＭＰＫ）及びメチルｉｓｏ－ブチルケトン（ＭＩＢＫ）などのアルカノン、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサン（「ジオキサン」）などのエーテル、ベンゼン及びトルエンなどの芳香族化合物、塩化メチレン、クロロホルム及び四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、並びにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒としては、ハロゲン化Ｃ1～Ｃ3アルコール（トリフルオロメタノール、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰＡ）も挙げられるが、これらに限定されない。例えば、溶媒は、とりわけ、ジクロロメタン、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの非プロトン性極性溶媒であり得る。溶媒は、更に、とりわけ、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水などのプロトン性極性溶媒であり得る。溶媒は、更に、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサン、クロロホルム、及び四塩化炭素などの非極性溶媒であり得る。
【0157】
２つ以上の溶媒を、何れもの適切な比の溶媒混合物で使用することができる。例えば、第１溶媒と第２溶媒との比は、１０：１～約１：１０（体積／体積又は重量／重量）、又は約１０：１～１：５、又は１０：１～１：１、又は１０：１～５：１、又は５：１～１：５、又は５：１～１：１、又は４：１～１：１、又は３：１～１：１、又は２：１～１：１であり得る。他の溶媒比としては、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９又は約１：１０（体積／体積又は重量／重量）が挙げられる。
【0158】
化合物Ｉの固体形態の調製方法を、何れかの適切な条件下で行うことができる。例えば、化合物Ｉの結晶形態の調製方法を、これらに限定されないが、室温未満、室温、又は室温より高いなど何れかの適切な温度で行うことができる。いくつかの実施形態では、温度は、約－７８℃～約１００℃、又は約０℃～約５０℃、又は約１０℃～約３０℃であり得る。例えば、混合物は、約２０℃、又は２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は約１００℃の温度であり得る。混合物は、更に、約２０℃、１５、１０、５、０、－５、－１０、－２０、－３０、－４０、－５０、－６０、－７０又は約－７８℃の温度であり得る。いくつかの実施形態では、温度は、方法で使用される特定の溶媒の還流温度であり得る。
【0159】
化合物Ｉの固体形態の調製方法は、様々な他の工程を含むことができる。例えば、溶媒を蒸発させることができ、種晶を混合物に添加することができ、混合物を加熱して単回又は反復して冷却することができるなど。例えば、方法は、約２０℃、又は２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は約１００℃の温度まで混合物を加熱することを含むことができる。方法は、約２０℃、１５、１０、５、０、－５、－１０、－２０、－３０、－４０、－５０、－６０、－７０又は約－７８℃の温度まで混合物を冷却することを含むこともできる。混合物の温度を、何れかの適切な速度で変更することができる。例えば、温度変更速度は、約０．１℃／分～約１０℃／分であり得る。
【0160】
化合物Ｉの結晶形態の調製方法を、何れかの適切な時間行うことができる。例えば、時間は、数分、数時間又は数日間であり得る。いくつかの実施形態では、時間は、一夜などの数時間であり得る。化合物Ｉの結晶形態の調製方法を、何れかの適切な圧で行うこともできる。例えば、圧は、大気圧未満、約大気圧、又は大気圧より高くあり得る。
【0161】
結晶化を、例えば、ガラスロッドを用いて反応槽の接触面を引っ掻く又は擦るなど機械的手段により、当技術分野において公知の方法により誘導することができる。必要に応じて、飽和又は過飽和溶液に種晶を播いてよい。化合物Ｉの固体形態の調製方法は、結晶化合物Ｉの種晶を含むこともできる。
【0162】
所望の結晶形態の単離を、結晶から溶媒を除去することにより行うことができる。総じて、結晶からの溶媒の除去を、ろ過、吸引濾過、デカンテーション又は遠心分離などの公知の方法により行う。更に、例えば、真空の応用として当業者に公知の方法、及び／又は加熱により結晶形態からいくらかの過剰の溶媒を除去することにより単離を行うことができる。
【0163】
Ｖ．医薬組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物Ｉ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物Ｉ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤から調製された医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物Ｉ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、結晶化合物Ｉ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤から調製された医薬組成物を提供する。
【0164】
本発明の化合物Ｉの結晶形態、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物を、製剤して多種多様な経口、非経口及び局所用剤形で投与することができる。経口用製剤としては、患者による消化に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、トローチ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが挙げられる。本発明の結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物を、注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内投与することもできる。更に、本明細書に記載されている結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物を、吸入、例えば、鼻内投与することもできる。加えて、本発明の結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物を、経皮投与することができる。本発明の結晶化合物Ｉを、坐剤、吹送法、散剤及びエアロゾル製剤を含む眼内、腟内、及び直腸内経路により投与することもできる（ステロイド吸入薬のため、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７－１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７－１１１，１９９５参照）。
【0165】
本発明の結晶化合物Ｉから医薬組成物を調製するため、薬学的に許容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香料、界面活性剤、結合剤、防腐剤、タブレット崩壊剤、又はカプセル化材としても機能を果たし得る１つ以上の物質であり得る。製剤化及び投与のための技術の詳細は、科学文献及び特許文献によく記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ （”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）の最新版参照。
【0166】
散剤では、担体は、微粉化された固体であり、微粉化有効成分との混合物である。錠剤では、有効成分を、適切な割合で必要に応じて、必要な結合特性を有する担体及び追加の賦形剤と混合し、所望の形状及び大きさに圧縮する。
【0167】
散剤、カプセル剤及び錠剤は、好ましくは、５％又は１０％～７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、及び同様のものである。用語「製剤(preparation)」は、他の賦形剤を含むか又は含まない有効成分が担体で取り囲まれるカプセルを提供し、したがって、有効成分と会合する、担体としてカプセル化材を用いた活性化合物の製剤を含むことを意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤を、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【0168】
適切な賦形剤は、炭水化物又はタンパク質であり、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類；トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、又は他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；及びアラビアゴム及びトラガントを含むゴム類；並びにゼラチン及びコラーゲンなどのタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギニン酸、又はアルギニン酸ナトリウムなどのこれらの塩など、崩壊剤又は可溶化剤を添加してよい。
【0169】
糖衣剤コアは、濃縮糖液などのコーティングを備え、コーティングは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい。色素又は顔料を、製品の識別のため、又は活性化合物量（すなわち、投与量）を特徴づけるように錠剤又は糖衣剤コーティングに添加してよい。本発明の医薬製剤を、例えば、ゼラチン製押込み型カプセル剤、並びにゼラチン製軟質密封カプセル及びグリセロール又はソルビトールなどのコーティングを用いて経口用に使用することもできる。押込み型カプセル剤は、結晶化合物Ｉ、又はラクトース又はデンプンなどの充填剤又は結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び、必要に応じて安定化剤と混合された結晶化合物Ｉから調製された組成物を含むことができる。軟質カプセル剤では、結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物を、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に、安定化剤と共に又は安定化剤なしで溶解又は懸濁してよい。
【0170】
坐剤を調製するため、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物など、低融点ワックスを先ず溶融し、有効成分を撹拌によってその中に均一に分散する。それから、溶融均一混合物を、簡便な大きさの型に注ぎ入れ、放冷することにより固化させる。
【0171】
液体形態の製剤としては、液剤、懸濁剤、及び乳剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール液剤が挙げられる。非経口注射剤のため、液体製剤を、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に調製することができる。
【0172】
使用直前に、経口投与用液体形態の製剤に転換することを目的とされる固体形態の製剤も含まれる。かかる液体系阿智としては、液剤、懸濁剤、及び乳剤が挙げられる。有効成分に加えて、これらの製剤は、着色料、香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散化剤、増粘剤、可溶化剤、及び同様のものを含んでよい。
【0173】
油性懸濁剤を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油などの植物油に、又は流動パラフィンなどの鉱油に；又はこれらの混合物に結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物を懸濁することにより調製することができる。油性懸濁剤は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。グリセロール、ソルビトール又はショ糖など、甘味料を添加して味の良い経口製剤を提供することができる。これらの製剤を、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することができる。注射用油性媒体の例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３－１０２，１９９７参照。本発明の医薬製剤は、水中油型エマルジョンの形態もあり得る。油相は、上記植物油若しくは鉱油、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、アカシアゴム及びトラガントゴムなどの天然ゴム、ダイズレシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステルなどの脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されたエステル又は部分エステル、並びにポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルなどのこれらの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物が挙げられる。乳剤は、シロップ剤及びエリキシル剤の製剤のとき、甘味料及び香料を含むこともできる。かかる製剤は、粘滑剤、防腐剤、又は着色料を含むこともできる。
【0174】
加えて、本発明の医薬組成物で使用される担体又は賦形剤は、市販されている。更なる例証を用いて、従来の製剤化技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．（２０００）；及びＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．（１９９９）に記載されている。
【0175】
本発明の結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物を、経皮、局所経路により送達することができ、アプリケータースティック剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、及びエアロゾル剤として調製することができる。
【0176】
結晶化合物Ｉ及び本発明の組成物、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物を、体内での徐放のため、マイクロスフェア剤として送達することもできる。例えば、マイクロスフェア剤を、皮下でゆっくりと放出する薬物含有マイクロスフェアの皮内注射により（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５参照）；生物分解及び注射用ゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５参照）投与することができる。経皮及び皮内経路の両方は、数週間又は数ヶ月間の定量送達を提供する。
【0177】
本発明の結晶化合物Ｉの医薬製剤を、塩として提供することができ、塩基、すなわち、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属塩、並びにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩と形成することができる。
【0178】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。かかる形態では、製剤を、適切な量の有効成分を含む単位用量に細分する。単位剤形は、パッケージ化された製剤、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤など、分離した量を含むパッケージであり得る。更に、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であり得るか、又は単位剤形は、パッケージ形態中のこれらの何れかの適切な数であり得る。
【0179】
単位用量製剤の有効成分量は、有効成分の特定の適用及び効力に応じて、０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇ～５００ｍｇで変更又は調整してよい。例えば、有効成分は、５０ｍｇ、又は１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１０００ｍｇの量で存在することができる。組成物は、必要に応じて、他の適合可能な治療薬を含むこともできる。
【0180】
投与レジメンは、当技術分野において周知の薬物動態パラメータ、すなわち、吸収速度、バイオアベイラビリティー、代謝、クリアランス、及び同様のものも考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ－Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１－６１７；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７－３４１；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６）Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９－６９；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４－１１４６；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０－６１３；Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３－１０８；上記最新Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ参照）。最先端技術は、臨床医が、各個々の患者、ＧＲ及び／又はＭＲモジュレーター及び治療される疾病若しくは病態のための投与レジメンを決定することを可能とする。
【0181】
化合物製剤の単回又は反復投与を、患者により必要とされる及び忍容される投与量及び頻度に応じて投与することができる。製剤は、疾病状態を効果的に治療するために充分な量の活性薬を提供すべきである。したがって、１つの実施形態では、結晶化合物Ｉの経口投与のための医薬製剤は、１日毎に体重キログラム当たり約０．５～約３０ｍｇの毎日の量である。代替の実施形態では、投与量は、１日毎の患者当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇ～約２０ｍｇである。血流、体腔又は臓器の内腔に経口投与することと対照的に、特に、脳脊髄液（ＣＳＦ）腔など解剖学的に隔離された部位に薬物を投与する場合に、より低投与量を使用することができる。実質的により高い投与量を、局所投与で使用することができる。非経口投与可能な化合物製剤の実際の製剤方法は、当業者に公知又は明白であり、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓのような出版物により詳細に記載されている。Ｎｉｅｍａｎ，Ｉｎ “Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ，”Ａｇａｒｗａｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）も参照。
【0182】
本明細書に記載されている結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物を、グルココルチコイド受容体の調節に有用であることが知られている他の活性薬と、又は単独では有効でないかも知れないが、活性薬の有効性に寄与し得る補助薬との組合せで使用することができる。
【0183】
いくつかの実施形態では、同時投与は、第２活性薬の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、又は２４時間以内に１つの活性薬を投与することを含む。同時投与としては、２つの活性薬を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、又は３０分以内）、又は何れかの順序で順次投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、同時投与を、合剤、すなわち、両活性薬を含む単一の医薬組成物を調製することにより行うことができる。いくつかの実施形態では、活性薬を、別々に調製することができる。いくつかの実施形態では、活性薬及び／又は補助薬を、互いと連結又は結合してよい。
【0184】
結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物を含む医薬組成物を１つ以上の許容可能な担体に調製した後、この製剤を適切な容器に収容し、適応される病態の治療のためにラベルすることができる。結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉから調製された組成物の投与のため、かかるラベリングは、例えば、投与の量、頻度及び方法に関する説明書を記載することになる。
【0185】
ＶＩ．使用方法
いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉの医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、本発明の結晶化合物Ｉから調製された医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。かかるグルココルチコイド受容体調節は、ＧＲの調節を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉの医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、本発明の結晶化合物Ｉから調製された医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。かかるグルココルチコイド受容体調節は、ＧＲの調節を含むことができる。
【0186】
いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉの医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、本発明の結晶化合物Ｉから調製された医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。グルココルチコイド受容体のかかるアンタゴナイズは、ＧＲのアンタゴナイズを含むことができる。
【0187】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている技術を用いてグルココルチコイド受容体活性の調節方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＲ、又は両方を結晶化合物Ｉの有効量と接触させること、及びＧＲ活性、ＭＲ活性、又は両方の変化を検知することにより、障害又は病態を治療することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＲ、若しくはＭＲ、又は両方を結晶化合物Ｉから調製された医薬組成物の有効量と接触させること、及びＧＲ活性、ＭＲ活性、又は両方の変化を検知することにより、障害又は病態を治療することを含む。
【0188】
いくつかの実施形態では、グルココルチコイド受容体モジュレーターは、ＧＲ活性、ＭＲ活性、又は両方のアンタゴニストである（本明細書において「グルココルチコイド受容体アンタゴニスト」とも呼ぶ）。本明細書で使用されるとき、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、コルチゾール、又はアルドステロン、及び合成若しくは天然コルチゾール若しくはアルドステロン類似体）とＧＲとの結合を部分的又は完全に阻害（アンタゴナイズ）することにより、ＧＲとアゴニストとの結合に関連する何れかの生物応答を阻害する何れかの組成物又は化合物を表す。
【0189】
いくつかの実施形態では、グルココルチコイド受容体モジュレーターは、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストである。本明細書で使用されるとき、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、むしろ核内受容体（ＮＲ）よりＧＲと優先的に結合することにより、別のＧＲとアゴニストとの結合に関連する何れかの生物応答を阻害する組成物又は化合物を表す。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、むしろアンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）又はプロゲステロン受容体（ＰＲ）より、ＧＲと優先的に結合する。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、むしろプロゲステロン受容体（ＰＲ）より、ＧＲと優先的に結合する。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイドアンタゴニストは、むしろアンドロゲン受容体（ＡＲ）より、ＧＲと優先的に結合する。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイドアンタゴニストは、むしろエストロゲン受容体（ＥＲ）より、ＧＲと優先的に結合する。
【0190】
いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＡＲ又はＰＲのＫｄより少なくとも１０倍小さい解離定数（Ｋｄ）でＧＲと結合する。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＡＲ又はＰＲのＫｄより少なくとも１００倍小さい解離定数（Ｋｄ）でＧＲと結合する。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＡＲ、ＰＲ又はＥＲのＫｄより少なくとも１０００倍小さい解離定数（Ｋｄ）でＧＲと結合する。
【0191】
いくつかの実施形態では、障害又は病態は、嗜癖障害であり得る物質使用障害である。物質乱用及び物質依存症などの嗜癖障害は、アルコール又は薬物の乱用を含むよく見られる障害である。障害として物質乱用は、不法物質の乱用又は合法物質（例えば、アルコール）の乱用を表す。物質依存症は、これらの使用に関連する深刻な問題が発生した場合でさえ、薬物又はアルコールの連続使用を説明する嗜癖障害である。徴候としては、認容性増加－すなわち、所望の効果を達成する物質の量増加の必要性；使用を減少したときの禁断症状；使用を減少するための努力の失敗；物質を得るための活動に費やす時間の増加；社会的及び娯楽的活動からの離脱；並びに物質使用の程度により直面する身体的又は精神的問題を意識してもなお物質の継続的使用が挙げられる。化学物質依存症は、化学物質（通常、薬物又はアルコール）の強迫的使用及びこれらの化学物質が原因の全ての問題にもかかわらずこれらの化学物質の使用を止めることができないことを説明する嗜癖障害でもある。特に嗜癖障害の青少年により頻繁に乱用される物質としては、アルコール、マリファナ、幻覚剤、コカイン、アンフェタミン、アヘン剤、タンパク質同化ステロイド、吸入薬、メタンフェタミン、又はタバコが挙げられるが、これらに限定されない。
【0192】
いくつかの実施形態では、本発明は、物質使用障害の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉ、若しくは結晶化合物Ｉの医薬組成物、又は結晶化合物Ｉから調製された医薬組成物の治療有効量を、物質使用障害の治療を必要とする対象に投与することにより、物質使用障害を治療することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、物質使用障害の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉから調製された医薬組成物の治療有効量を、物質使用障害の治療を必要とする対象に投与することにより、物質使用障害を治療することを含む、方法を提供する。
【0193】
いくつかの実施形態では、本発明は、脂肪性肝疾患の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉの医薬組成物の治療有効量を、脂肪性肝疾患の治療を必要とする対象に投与することにより、脂肪性肝疾患を治療することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、脂肪性肝疾患の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉから調製された医薬組成物の治療有効量を、脂肪性肝疾患の治療を必要とする対象に投与することにより、脂肪性肝疾患を治療することを含む、方法を提供する。
【0194】
いくつかの実施形態では、障害又は病態は、脂肪性肝疾患、アルコール関連肝疾患（ＡＲＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール関連肝疾患は、アルコール脂肪性肝疾患（ＡＦＬ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）又はアルコール性肝硬変である。
【0195】
いくつかの実施形態では、障害又は病態は、非アルコール性脂肪性肝疾患である。いくつかの実施形態では、非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は非アルコール性肝硬変である。いくつかの実施形態では、障害又は病態は、非アルコール性脂肪性肝炎である。
【0196】
ＮＡＦＬＤは進行して、脂肪症が炎症及び線維症と同時発生する状態（脂肪性肝炎）である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）になる可能性がある。ＮＡＳＨは、進行性疾患である。１０年の期間にわたって、ＮＡＳＨ患者の２０％以下は、肝臓の硬変症を発症し、１０％は、肝疾患関連死する。
【0197】
いくつかの実施形態では、本発明は、抗精神病薬による体重増加の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉ、又は結晶化合物Ｉの医薬組成物の治療有効量を、抗精神病薬による体重増加の治療を必要とする対象に投与することにより、抗精神病薬による体重増加を治療することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、抗精神病薬による体重増加の治療方法であって、前記方法は、結晶化合物Ｉから調製された医薬組成物の治療有効量を、抗精神病薬による体重増加の治療を必要とする対象に投与することにより、抗精神病薬による体重増加を治療することを含む、方法を提供する。
【実施例】
【0198】
ＶＩＩ．実施例
本明細書で使用されるとき、略記は、次の通りそれぞれの意味を有する：
本明細書で使用されるとき、略記は、次の通りそれぞれの意味を有する：
【表1】
【0199】
化合物Ｉの固体形態は、様々な次の方法を特徴とする。
【0200】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
Ｃｕ Ｘ線管及びＰｉｘｃｅｌ検出システムを装備したＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を用いて、ＸＲＰＤ分析を行った。等温サンプルを、透過モードで分析し、低密度ポリエチレン薄膜間に保持した。使用したＸＲＰＤプログラムは、次のパラメータを含んだ：（１）範囲３～４０°２θ、（２）ステップサイズ０．０１３°、（３）継続時間９９秒、及び（４）約２２分実行時間。ＸＲＰＤパターンを、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ２．２ｃソフトウェアを用いてソートした。
Ｃｕ Ｘ線管及びＰｉｘｃｅｌ検出システムを装備したＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を用いて、ＸＲＰＤ分析を行った。等温サンプルを、透過モードで分析し、低密度ポリエチレン薄膜間に保持した。使用したＸＲＰＤプログラムは、次のパラメータを含んだ：（１）範囲３～４０°２θ、（２）ステップサイズ０．０１３°、（３）継続時間９９秒、及び（４）約２２分実行時間。ＸＲＰＤパターンを、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ２．２ｃソフトウェアを用いてソートした。
【0201】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｊａｄｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒで行った。精密に秤量されたサンプルを、クリンプアルミニウム製パンに入れた。各サンプルを、最大３００℃まで、１０℃／分の速度で窒素下加熱した。インジウム金属を、較正標準として使用した。温度を、ほとんど０．０１度までの遷移開始時点で報告した。
ＤＳＣ分析を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｊａｄｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒで行った。精密に秤量されたサンプルを、クリンプアルミニウム製パンに入れた。各サンプルを、最大３００℃まで、１０℃／分の速度で窒素下加熱した。インジウム金属を、較正標準として使用した。温度を、ほとんど０．０１度までの遷移開始時点で報告した。
【0202】
高示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
高ＤＳＣ分析を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｄｉａｍｏｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒで行った。精密に秤量されたサンプルを、クリンプアルミニウム製パンに入れた。各サンプルを、－５０℃～３００℃の温度範囲を用いて３００℃／分の速度で２サイクルにわたってヘリウム下で加熱・冷却した。インジウム金属を、較正標準として使用した。
高ＤＳＣ分析を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｄｉａｍｏｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒで行った。精密に秤量されたサンプルを、クリンプアルミニウム製パンに入れた。各サンプルを、－５０℃～３００℃の温度範囲を用いて３００℃／分の速度で２サイクルにわたってヘリウム下で加熱・冷却した。インジウム金属を、較正標準として使用した。
【0203】
熱重量示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
熱量分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅで行った。較正標準は、インジウム及びスズであった。サンプルを、アルミニウム製サンプルパンに入れて、ＴＧ炉に挿入し、精密に秤量した。熱流シグナルを、１０℃／分の速度で窒素流下、３００℃までの加熱前に、３０℃で１分間安定した。
熱量分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＤＳＣ１ ＳＴＡＲｅで行った。較正標準は、インジウム及びスズであった。サンプルを、アルミニウム製サンプルパンに入れて、ＴＧ炉に挿入し、精密に秤量した。熱流シグナルを、１０℃／分の速度で窒素流下、３００℃までの加熱前に、３０℃で１分間安定した。
【0204】
実施例１．化合物Ｉの調製
化合物Ｉを、米国特許第８，６８５，９７３号明細書、実施例６、化合物３ｂに記載されているように調製することができる。
化合物Ｉを、米国特許第８，６８５，９７３号明細書、実施例６、化合物３ｂに記載されているように調製することができる。
【0205】
実施例２．化合物Ｉ形態Ｂ
化合物Ｉの結晶形態Ｂを、下記様々な方法により調製することができる。
化合物Ｉの結晶形態Ｂを、下記様々な方法により調製することができる。
【0206】
温度サイクル。試験溶媒（１ｍＬ）、酢酸エチル又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を、環境温度で化合物Ｉ（約２０ｍｇ）のサンプルに添加し、次の温度プログラムの１０サイクルを、Ｃｌａｒｉｔｙ結晶化ステーションを用いて行った：
・１℃／分で２０℃～６０℃に加熱
・１℃／分で２０℃まで冷却
・撹拌速度－６００ｒｐｍ。
・１℃／分で２０℃～６０℃に加熱
・１℃／分で２０℃まで冷却
・撹拌速度－６００ｒｐｍ。
【0207】
蒸発。化合物Ｉの溶液を、ＤＭＳＯ中に調製し、０．２μｍＰＴＦＥフィルターにろ過した。ろ過された溶液を、穿孔されたアルミニウム箔で覆ったバイアル中、又は高沸点溶媒のためにＮ2流下、環境温度で蒸発させた。得られた固体を、ＸＲＰＤにより分析した。
【0208】
スラリー実験。化合物Ｉを、所与の溶媒（アニソール；シクロヘキサン；ジクロロメタン；エタノール；エタノール／水共沸混合物（９６：４％ 体積／体積）；ＭＥＫ／水共沸混合物（９１：９％ 体積／体積）；メチルエチルケトン（ＭＥＫ）；メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；イソプロパノール）に、不溶性固形分が所望の温度（５℃及び４０℃）で残存するまで添加した。バイアルを密封し、スラリーを選択された温度で維持し、マグネティックスターラーにより７日間撹拌した。固形分を遠心分離により単離し、デカンテーションした後、ろ紙ストリップを風乾した。
【0209】
実施例３．化合物Ｉ形態Ｂの結晶化
化合物Ｉの結晶形態Ｂを、下記方法により調製することができる。
・ジクロロメタン（８．４体積）を槽に投入し、次いで、乾燥し、残存酢酸に対するそのアッセイ含有率に基づいた粗化合物Ｉを1Ｈ－ＮＭＲにより決定する。
・それから、メタノール（１．７体積）を投入し、次いで、得られた混合物を３０℃～３５℃まで温めて溶液を得る；
・得られた溶液を第２槽に研磨ろ過し、次いで、供給源槽をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．６体積）及びメタノール（０．５体積）の混合物で洗浄し、第２槽に移し、約１３．５体積の総バッチ体積を得る；
・得られた溶液を環境圧（約３８～４０℃）で還流まで加熱し、蒸留して２０体積の溶媒を除去する。蒸留と同時に、蒸留中約１３～１４体積の総溶媒体積を維持するために集められた蒸留物の各体積のためにメタノール（約１体積）の添加により、溶媒交換を行う。適切な蒸留速度を維持する必要に応じて蒸留温度を上昇する；
・約３体積の溶媒をメタノールに交換した後、約０．０２５体積のメタノール中約０．０５％重量／重量の再結晶化化合物Ｉ形態Ｂを含むスラリーをバッチに播種し、次いで、バッチ外観の何れもの変化を注意しながら、約１０分間バッチを保持する；
・メタノールにより４分の１の体積の溶媒交換を完了後、約０．０２５体積のメタノール中約０．０５％重量／重量の再結晶化化合物Ｉ形態Ｂを含むスラリーの再投入により第２播種操作を行い、次いで、約１０分間バッチを維持し、バッチ外観の何れもの変化を注意する；
・次に、５分の１体積の溶媒をメタノールに交換し、約１０分間バッチを保持し、バッチを目視検査して結晶化が起こったかどうかを確認する。この時点で結晶化が起こらなかった場合、第３播種操作を行う：
・一旦バッチの再結晶化が確認されれば、粗化合物Ｉの溶解に続いて、更なる１５体積の溶媒が交換されるか又は約２０体積の溶媒の全部が回収されるまで、蒸留及びメタノールによる溶媒交換を継続する；
・一旦内部バッチ温度が約６５℃に達して約６４℃で安定したならば、別の４体積の溶媒を回収し、約１０体積までバッチ体積を減少する；
・それから、得られたスラリーを、最短２時間にわたって約１０℃まで冷却し、次いで、少なくとも２時間その温度で保持し、ろ過する；
・元の槽を、約１０～１５℃で撹拌しながら約２体積のメタノールで洗浄する；
・それから、メタノールをフィルターに移し、ろ過ケーキ上で浸漬を可能とし、次いで、真空下除去する。この洗浄操作を反復し、次いで、固形物の湿式ケーキ純度の工程内管理（ＩＰＣ）分析のためにサンプリングする；
・それから、ろ過ケーキを、≦５０℃で７２時間まで乾燥し、ＩＰＣ分析のために少なくとも１２時間の乾燥時間後にサンプリングして残留溶媒含有率を決定する；
・一旦残留溶媒のＩＰＣ規格を満足するならば、固形物を帯電防止ポリライナーに排出し、秤量する。
・それから、再結晶化された化合物Ｉを、２ｍｍ篩スクリーンを備えた振動篩を用いて何れもの大きな塊の固形物を細分化するために篩にかけて、０．２ｍ／秒の目標振動速度で処理する；
・得られた篩にかけた化合物Ｉをライナーに移し、秤量し、次いで、再結晶化された化合物Ｉを、上記のように得られた化合物Ｉのバッチが多形性形態Ｂと一致することを確認するために粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を含む分析のためにサンプリングする。
化合物Ｉの結晶形態Ｂを、下記方法により調製することができる。
・ジクロロメタン（８．４体積）を槽に投入し、次いで、乾燥し、残存酢酸に対するそのアッセイ含有率に基づいた粗化合物Ｉを1Ｈ－ＮＭＲにより決定する。
・それから、メタノール（１．７体積）を投入し、次いで、得られた混合物を３０℃～３５℃まで温めて溶液を得る；
・得られた溶液を第２槽に研磨ろ過し、次いで、供給源槽をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．６体積）及びメタノール（０．５体積）の混合物で洗浄し、第２槽に移し、約１３．５体積の総バッチ体積を得る；
・得られた溶液を環境圧（約３８～４０℃）で還流まで加熱し、蒸留して２０体積の溶媒を除去する。蒸留と同時に、蒸留中約１３～１４体積の総溶媒体積を維持するために集められた蒸留物の各体積のためにメタノール（約１体積）の添加により、溶媒交換を行う。適切な蒸留速度を維持する必要に応じて蒸留温度を上昇する；
・約３体積の溶媒をメタノールに交換した後、約０．０２５体積のメタノール中約０．０５％重量／重量の再結晶化化合物Ｉ形態Ｂを含むスラリーをバッチに播種し、次いで、バッチ外観の何れもの変化を注意しながら、約１０分間バッチを保持する；
・メタノールにより４分の１の体積の溶媒交換を完了後、約０．０２５体積のメタノール中約０．０５％重量／重量の再結晶化化合物Ｉ形態Ｂを含むスラリーの再投入により第２播種操作を行い、次いで、約１０分間バッチを維持し、バッチ外観の何れもの変化を注意する；
・次に、５分の１体積の溶媒をメタノールに交換し、約１０分間バッチを保持し、バッチを目視検査して結晶化が起こったかどうかを確認する。この時点で結晶化が起こらなかった場合、第３播種操作を行う：
・一旦バッチの再結晶化が確認されれば、粗化合物Ｉの溶解に続いて、更なる１５体積の溶媒が交換されるか又は約２０体積の溶媒の全部が回収されるまで、蒸留及びメタノールによる溶媒交換を継続する；
・一旦内部バッチ温度が約６５℃に達して約６４℃で安定したならば、別の４体積の溶媒を回収し、約１０体積までバッチ体積を減少する；
・それから、得られたスラリーを、最短２時間にわたって約１０℃まで冷却し、次いで、少なくとも２時間その温度で保持し、ろ過する；
・元の槽を、約１０～１５℃で撹拌しながら約２体積のメタノールで洗浄する；
・それから、メタノールをフィルターに移し、ろ過ケーキ上で浸漬を可能とし、次いで、真空下除去する。この洗浄操作を反復し、次いで、固形物の湿式ケーキ純度の工程内管理（ＩＰＣ）分析のためにサンプリングする；
・それから、ろ過ケーキを、≦５０℃で７２時間まで乾燥し、ＩＰＣ分析のために少なくとも１２時間の乾燥時間後にサンプリングして残留溶媒含有率を決定する；
・一旦残留溶媒のＩＰＣ規格を満足するならば、固形物を帯電防止ポリライナーに排出し、秤量する。
・それから、再結晶化された化合物Ｉを、２ｍｍ篩スクリーンを備えた振動篩を用いて何れもの大きな塊の固形物を細分化するために篩にかけて、０．２ｍ／秒の目標振動速度で処理する；
・得られた篩にかけた化合物Ｉをライナーに移し、秤量し、次いで、再結晶化された化合物Ｉを、上記のように得られた化合物Ｉのバッチが多形性形態Ｂと一致することを確認するために粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を含む分析のためにサンプリングする。
【0210】
実施例４．化合物Ｉ形態Ａの結晶化
化合物Ｉの結晶形態Ａを、化合物Ｉの結晶ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒから調製した。化合物Ｉの結晶ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒを、ガラス製バイアルに添加し、室温で１日間Ｎ2パージを用いて真空乾燥機内で乾燥した。得られた固形物を回収し、分析した。
化合物Ｉの結晶形態Ａを、化合物Ｉの結晶ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒから調製した。化合物Ｉの結晶ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒを、ガラス製バイアルに添加し、室温で１日間Ｎ2パージを用いて真空乾燥機内で乾燥した。得られた固形物を回収し、分析した。
【0211】
実施例５．化合物Ｉ形態Ｃの結晶化
化合物Ｉの結晶形態Ｃを、下記方法により調製した。
化合物Ｉの結晶形態Ｃを、下記方法により調製した。
【0212】
アセトン溶媒和形態Ｑ。化合物Ｉの結晶形態Ｃの１つの調製方法は、１日間Ｎ2パージを用いて４０℃で真空下化合物Ｉの結晶アセトン溶媒和形態Ｑの溶媒を除去することであった。あるいは、化合物Ｉの結晶形態Ｃを、１～３日間環境温度でＮ2下化合物Ｉの結晶アセトン溶媒和形態Ｑの溶媒を除去することにより調製した。
【0213】
ＴＨＦ溶媒和形態Ｈ
化合物Ｉの結晶形態Ｃの別の調製方法は、４日間４０℃の温度でＮ2下化合物ＩのＴＨＦ溶媒和形態Ｈを乾燥することによる。
化合物Ｉの結晶形態Ｃの別の調製方法は、４日間４０℃の温度でＮ2下化合物ＩのＴＨＦ溶媒和形態Ｈを乾燥することによる。
【0214】
実施例６．化合物Ｉ形態Ｆの結晶化
化合物Ｉの結晶形態Ｆを、化合物Ｉの結晶形態Ｂから調製した。１つの方法は、Ｎ2下２３０℃まで化合物Ｉの結晶形態Ｂを加熱し、次いで、環境温度まで冷却することであった。あるいは、化合物Ｉの結晶形態ＢをＮ2下２５５℃まで加熱し、１０分間保持した後、環境温度まで冷却した。
化合物Ｉの結晶形態Ｆを、化合物Ｉの結晶形態Ｂから調製した。１つの方法は、Ｎ2下２３０℃まで化合物Ｉの結晶形態Ｂを加熱し、次いで、環境温度まで冷却することであった。あるいは、化合物Ｉの結晶形態ＢをＮ2下２５５℃まで加熱し、１０分間保持した後、環境温度まで冷却した。
【0215】
実施例７．化合物Ｉ形態Ｊの結晶化
化合物Ｉの結晶形態Ｊを、下記方法により調製した。
化合物Ｉの結晶形態Ｊを、下記方法により調製した。
【0216】
形態Ａを用いたＮ2下の加熱。化合物Ｉの結晶形態Ｊの１つの調製方法は、２１５℃でＮ2流下化合物Ｉの結晶形態Ａを加熱し、１０分間保持し、次いで、環境温度まで冷却することであった。
【0217】
形態Ａ及びＬを用いたＮ2下の加熱。別の方法では、化合物Ｉの結晶形態Ａ及びＬの混合物を、２１５℃でＮ2流下加熱し、１０分間保持し、次いで、環境温度まで冷却した。
【0218】
実施例８．化合物Ｉ形態Ｌの結晶化
化合物Ｉの結晶形態Ｌを、下記方法により調製した。
化合物Ｉの結晶形態Ｌを、下記方法により調製した。
【0219】
メルトクエンチ技術。化合物Ｉの結晶形態Ｌの１つの調製方法は、２６０℃～２６５℃でＮ2パージ下化合物Ｉの結晶形態Ｂを溶融することであった。次いで、化合物を室温まで冷却して非晶質化合物Ｉを生成した。非晶質化合物Ｉを、４０℃でＡＣＮと混合してスラリーを生成した。それから、スラリーをろ過して固形物を単離した。それから、固形物を、４０℃でＮ2パージ下一夜真空乾燥して、再結晶化化合物Ｉ形態Ｌを生成した。
【0220】
真空乾燥。別の方法は、４０℃でＮ2パージ下一夜真空下化合物Ｉの結晶ジオキサン溶媒和形態Ｍを乾燥して、再結晶化された化合物Ｉ形態Ｌを生成することであった。
【0221】
実施例９．化合物Ｉ ＴＨＦ溶媒和形態Ｈの結晶化
化合物Ｉの結晶ＴＨＦ溶媒和形態Ｈを、結晶形態Ｂから調製した。化合物Ｉの結晶形態Ｂを、環境温度で１０体積ＴＨＦに溶解し、次いで、５０℃まで加熱した。それから、水を滴下し、６２．５：３７．５％ 体積／体積（１０体積）のＴＨＦ／Ｈ2の比で懸濁液を生成した。それから、懸濁液を環境温度まで冷却し、１時間混合した。それから、懸濁液中の固形物を、遠心分離ろ過により単離した。
化合物Ｉの結晶ＴＨＦ溶媒和形態Ｈを、結晶形態Ｂから調製した。化合物Ｉの結晶形態Ｂを、環境温度で１０体積ＴＨＦに溶解し、次いで、５０℃まで加熱した。それから、水を滴下し、６２．５：３７．５％ 体積／体積（１０体積）のＴＨＦ／Ｈ2の比で懸濁液を生成した。それから、懸濁液を環境温度まで冷却し、１時間混合した。それから、懸濁液中の固形物を、遠心分離ろ過により単離した。
【0222】
実施例１０．化合物Ｉ ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋの結晶化
化合物Ｉの結晶ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋを、下記方法により調製した。
化合物Ｉの結晶ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋを、下記方法により調製した。
【0223】
スラリー実験。化合物Ｉの結晶形態Ｂを、９０：１０ 体積／体積（１０体積）の比でＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏの混合物に溶解した。それから、混合物を７５℃まで加熱し、１時間混合してスラリーを生成した。それから、スラリーを環境温度まで冷却し、固形物を、遠心分離ろ過により単離した。
【0224】
蒸発。化合物Ｉの結晶形態Ｂを、１：３ 体積／体積（４０体積）の比でＡｃＯＨ／ＤＣＭに溶解し、２日間を超えて環境温度でＮ2流下蒸発させた。得られた固形物を回収し、分析した。
【0225】
実施例１１．化合物Ｉジオキサン溶媒和形態Ｍの結晶化
スラリー実験。
化合物Ｉの結晶ジオキサン溶媒和形態Ｍを、化合物Ｉの結晶形態Ｂから調製した。化合物Ｉの結晶形態Ｂを、ジオキサン（１０体積）に溶解した。それから、混合物を４０℃まで４８時間加熱し、スラリーを生成した。その後、固形物を、遠心分離ろ過により単離した。
スラリー実験。
化合物Ｉの結晶ジオキサン溶媒和形態Ｍを、化合物Ｉの結晶形態Ｂから調製した。化合物Ｉの結晶形態Ｂを、ジオキサン（１０体積）に溶解した。それから、混合物を４０℃まで４８時間加熱し、スラリーを生成した。その後、固形物を、遠心分離ろ過により単離した。
【0226】
実施例１２．化合物Ｉ アセトン溶媒和形態Ｑの結晶化
スラリー実験。
化合物Ｉの結晶アセトン溶媒和形態Ｑを、化合物Ｉの結晶形態Ｂから調製した。化合物Ｉの結晶形態Ｂをアセトンに溶解し、５℃の温度まで冷却した。混合物を、５℃で２０時間、３日間、又は４日間撹拌した。その後、固形物を、ろ過により単離した。
スラリー実験。
化合物Ｉの結晶アセトン溶媒和形態Ｑを、化合物Ｉの結晶形態Ｂから調製した。化合物Ｉの結晶形態Ｂをアセトンに溶解し、５℃の温度まで冷却した。混合物を、５℃で２０時間、３日間、又は４日間撹拌した。その後、固形物を、ろ過により単離した。
【0227】
実施例１３．化合物Ｉ ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒの結晶化
スラリー実験。
化合物Ｉの結晶ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒを、化合物Ｉの結晶ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋから調製した。化合物Ｉの結晶ＡｃＯＨ溶媒和形態ＫをＭｅＯＨに溶解し、６０℃まで加熱し、１時間混合してスラリーを生成した。それから、スラリーを１時間にわたって３０℃まで冷却した。それから、懸濁液を３０分間にわたって１５℃まで更に冷却した。それから、懸濁液を、３時間～１８時間混合した。その後、固形物をブフナーろ過により単離し、５～１０分間引抜き乾燥した。
スラリー実験。
化合物Ｉの結晶ＭｅＯＨ溶媒和形態Ｒを、化合物Ｉの結晶ＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋから調製した。化合物Ｉの結晶ＡｃＯＨ溶媒和形態ＫをＭｅＯＨに溶解し、６０℃まで加熱し、１時間混合してスラリーを生成した。それから、スラリーを１時間にわたって３０℃まで冷却した。それから、懸濁液を３０分間にわたって１５℃まで更に冷却した。それから、懸濁液を、３時間～１８時間混合した。その後、固形物をブフナーろ過により単離し、５～１０分間引抜き乾燥した。
【0228】
前述の本発明を、理解を明確にする目的のため例証及び実施例を用いていくらか詳細に説明したが、添付のクレームの範囲内で特定の変更及び修正を行ってよいことを当業者は理解するだろう。加えて、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、海外特許、海外特許出願及び本明細書で言及された非特許出版物を含む各参考文献は、本明細書と矛盾しない限度においてこれらの全文の参照により本明細書に援用される。本願及び本明細書で提供されている参考文献の間に矛盾がある場合、本願が優先される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【手続補正書】
【提出日】2023-02-17
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化1】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｂ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ａ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｃ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｆ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｊ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）の無水形態Ｌ；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＴＨＦ溶媒和形態Ｈ（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのＡｃＯＨ溶媒和形態Ｋ（化合物Ｉ、ＡｃＯＨ溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのジオキサン溶媒和形態Ｍ（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）；
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのアセトン溶媒和形態Ｑ（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）；及び
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンのメタノール溶媒和形態Ｒ（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）
から成る群から選択される、結晶形態。
【請求項2】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化2】
【請求項3】
１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、又は２３．６°２θ±０．２°２θにおいて４以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項4】
１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、又は２３．６°２θ±０．２°２θにおいて５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２又は３に記載の結晶形態。
【請求項5】
１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、及び２３．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２～４の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項6】
９．８、１０．４、１１．２、１１．８、１３．４、１３．７、１４．８、１５．８、１６．２、１６．６、１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１８．０、１９．０、１９．６、２０．３、２０．５、２０．８、２１．０、２１．３、２２．０、２２．３、２２．７、２３．６、２３．８、２４．４、２５．４、２５．６、２５．７、２６．３、２８．１、２８．７、及び３７．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２～５の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項7】
実質的に図１に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２～６の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項8】
約２５５℃のオンセットで少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする、請求項２～７の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項9】
実質的に図３に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項２～８の何れか一項に記載の結晶形態。
【請求項10】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化3】
【請求項11】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化4】
【請求項12】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化5】
【請求項13】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化6】
【請求項14】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：【化7】
【請求項15】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンＴＨＦ溶媒和物（化合物Ｉ、ＴＨＦ溶媒和物）：【化8】
【請求項16】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン酢酸（化合物Ｉ、酢酸溶媒和物）：【化9】
【請求項17】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンジオキサン（化合物Ｉ、ジオキサン溶媒和物）：【化10】
【請求項18】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンアセトン（化合物Ｉ、アセトン溶媒和物）：【化11】
【請求項19】
（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンメタノール（化合物Ｉ、メタノール溶媒和物）：【化12】
【請求項20】
請求項１～１９の何れか一項に記載の結晶形態、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項21】
前記医薬組成物が１つ以上の追加の治療薬を更に含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項22】
グルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態の治療を必要とする対象においてグルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１９の何れか一項に記載の結晶形態、又は請求項２０若しくは２１に記載の医薬組成物の治療有効量を含む、医薬組成物。
【請求項23】
グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることによる障害又は病態の治療を必要とする対象においてグルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることによる障害又は病態を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１９の何れか一項に記載の結晶形態、又は請求項２０若しくは２１に記載の医薬組成物の治療有効量を含む、医薬組成物。
【請求項24】
脂肪性肝疾患の治療を必要とする対象において脂肪性肝疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１９の何れか一項に記載の結晶形態、又は請求項２０若しくは２１に記載の医薬組成物の治療有効量を含む、医薬組成物。
【請求項25】
前記脂肪性肝疾患が、アルコール関連肝疾患（ＡＲＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記アルコール関連肝疾患が、アルコール脂肪性肝疾患（ＡＦＬ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）又はアルコール性肝硬変である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は非アルコール性肝硬変である、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
抗精神病薬による体重増加の治療を必要とする対象において抗精神病薬による体重増加を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１９の何れか一項に記載の結晶形態、又は請求項２０若しくは２１に記載の医薬組成物の治療有効量を含む、医薬組成物。
【国際調査報告】