▶ ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-13
(54)【発明の名称】ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン
(51)【国際特許分類】
C12N 15/50 20060101AFI20230606BHJP
C12N 15/09 20060101ALI20230606BHJP
C12N 15/11 20060101ALI20230606BHJP
C12N 15/40 20060101ALI20230606BHJP
C12N 15/33 20060101ALI20230606BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20230606BHJP
A61K 39/215 20060101ALI20230606BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20230606BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20230606BHJP
A61K 35/761 20150101ALI20230606BHJP
【ＦＩ】
C12N15/50 ZNA
C12N15/09 Z
C12N15/11 Z
C12N15/40
C12N15/33
C12N5/10
A61K39/215
A61P31/14
A61K48/00
A61K35/761
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022568399
(86)(22)【出願日】2021-05-11
(85)【翻訳文提出日】2022-12-13
(86)【国際出願番号】 IB2021054024
(87)【国際公開番号】W WO2021229450
(87)【国際公開日】2021-11-18
(31)【優先権主張番号】63/023,160
(32)【優先日】2020-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514010601
【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100153693
【弁理士】
【氏名又は名称】岩田 耕一
(72)【発明者】
【氏名】デハート，ジェイソン
(72)【発明者】
【氏名】メイン，クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】マロー，ブレット スティーブン
(72)【発明者】
【氏名】ランゲディーク，ヨハネス ペトルス マリア
(72)【発明者】
【氏名】ルッテン，ルーシー
(72)【発明者】
【氏名】バッカース，マーク ヨハネス ゲラルダス
(72)【発明者】
【氏名】フォーゲルス，ロナルド
(72)【発明者】
【氏名】ファン デル ノイト コルフショッテン，マリン
(72)【発明者】
【氏名】ヴィジャヤン，アネッシュ
【テーマコード（参考）】
4B065
4C084
4C085
4C087
【Ｆターム（参考）】
4B065AA90X
4B065AB01
4B065BA02
4B065CA45
4C084AA13
4C084NA14
4C084ZB09
4C084ZB33
4C085AA03
4C085BA71
4C085CC08
4C085DD62
4C085EE01
4C085EE03
4C087AA01
4C087AA02
4C087BC83
4C087CA12
4C087MA02
4C087NA05
4C087ZB09
4C087ZB33
4C087ZC75
(57)【要約】
コロナウイルスのＳタンパク質、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質をコードするＲＮＡレプリコンが記載されている。ＲＮＡレプリコンの医薬組成物及びその使用もまた記載されている。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片をコードするＲＮＡレプリコンであって、前記ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２タンパク質が、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号１２、配列番号１４又はそれらの断片から選択されるアミノ酸配列を含む、ＲＮＡレプリコン。
【請求項2】
５’から３’末端に向かって、（１）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）、
（２）前記ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質のうち少なくとも１つ、好ましくは全てをコードするポリヌクレオチド配列、
（３）前記ＲＮＡウイルスのサブゲノムプロモータ、
（４）前記組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片をコードするポリヌクレオチド配列、及び
（５）前記ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な３’非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）
を順に含む、請求項１に記載のＲＮＡレプリコン。
【請求項3】
５’から３’末端に向かって、（１）αウイルスの５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）、
（２）αウイルスの非構造遺伝子ｎｓｐ１の５’複製配列、
（３）ウイルス種の下流ループ（ＤＬＰ）モチーフ、
（４）自己プロテアーゼペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、
（５）αウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、
（６）αウイルスのサブゲノムプロモータ、
（７）前記組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片をコードする前記ポリヌクレオチド配列、
（８）αウイルス３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）、並びに
（９）任意選択で、ポリアデノシン配列
を順に含む、請求項２に記載のＲＮＡレプリコン。
【請求項4】
前記ＤＬＰモチーフが、東部ウマ脳炎ウイルス（Eastern equine encephalitis virus、ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（Venezuelan equine encephalitis virus、ＶＥＥＶ）、エバーグレーズウイルス（Everglades virus、ＥＶＥＶ）、ムカンボウイルス（Mucambo virus、ＭＵＣＶ）、セムリキ森林ウイルス（Semliki forest virus、ＳＦＶ）、ピクスナウイルス（Pixuna virus、ＰＩＸＶ）、ミドルバーグウイルス（Middleburg virus、ＭＴＤＶ）、チクングニアウイルス（Chikungunya virus、ＣＨＩＫＶ）、オニョンニョンウイルス（O'Nyong-Nyong virus、ＯＮＮＶ）、ロスリバーウイルス（Ross River virus、ＲＲＶ）、バーマ森林ウイルス（Barmah Forest virus、ＢＦ）、ゲタウイルス（Getah virus、ＧＥＴ）、サギヤマウイルス（Sagiyama virus、ＳＡＧＶ）、ベバルウイルス（Bebaru virus、ＢＥＢＶ）、マヤロウイルス（Mayaro virus、ＭＡＹＶ）、ウナウイルス（Una virus、ＵＡＶ）、シンドビスウイルス（Sindbis virus、ＳＩＮＶ）、アウラウイルス（Aura virus、ＡＵＲＡＶ）、ワタロアウイルス（Whataroa virus、ＷＨＡＶ）、ババンキウイルス（Babanki virus、ＢＡＢＶ）、キジラガフウイルス（Kyzylagach virus、ＫＹＺＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（Western equine encephalitis virus、ＷＥＥＶ）、ハイランドＪウイルス（Highland J virus、ＨＪＶ）、フォートモーガンウイルス（Fort Morgan virus、ＦＭＶ）、ヌドゥムウイルス（Ndumu、ＮＤＵＶ）及びバギークリークウイルスからなる群から選択されるウイルス種に由来する、請求項３に記載のＲＮＡレプリコン。
【請求項5】
前記自己プロテアーゼペプチドが、ブタテシオウイルス－１ ２Ａ（porcine tesehovirus-1 2A、Ｐ２Ａ）、口蹄疫ウイルス（foot-and-mouth disease virus、ＦＭＤＶ）２Ａ（Ｆ２Ａ）、ウマ鼻炎Ａウイルス（Equine Rhinitis A Virus、ＥＲＡＶ）２Ａ（Ｅ２Ａ）、Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス２Ａ（Thosea asigna virus 2A、Ｔ２Ａ）、細胞質多角体病ウイルス２Ａ（cytoplasmic polyhedrosis virus 2A、ＢｍＣＰＶ２Ａ）、軟化病ウイルス２Ａ（Flacherie Virus 2A、ＢｍＩＦＶ２Ａ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記自己プロテアーゼペプチドが前記Ｐ２Ａのペプチド配列を含むことが好ましい、請求項３に記載のＲＮＡレプリコン。
【請求項6】
ＲＮＡレプリコンであって、５’から３’末端に向かって、（１）配列番号１８のポリヌクレオチド配列を有する５’－ＵＴＲ、
（２）配列番号１９のポリヌクレオチド配列を有する５’複製配列、
（３）配列番号２０のポリヌクレオチド配列を含むＤＬＰモチーフ、
（４）配列番号２２のＰ２Ａ配列をコードするポリヌクレオチド配列、
（５）配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６及び配列番号２７の核酸配列をそれぞれ有するαウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、
（６）配列番号１６のポリヌクレオチド配列を有するサブゲノムプロモータ、
（７）配列番号１～４、１２及び１４又はその断片からなる群から選択されたアミノ酸配列を有する融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質をコードするポリヌクレオチド配列、並びに
（８）配列番号２８のポリヌクレオチド配列を有する３’ＵＴＲ
を順に含む、ＲＮＡレプリコン。
【請求項7】
（ａ）前記Ｐ２Ａ配列をコードする前記ポリヌクレオチド配列が配列番号２１を含み、（ｂ）前記ＲＮＡレプリコンがポリアデノシン配列を更に含み、前記ポリアデノシン配列が前記レプリコンの３’末端に配列番号２９を有することが好ましい、
請求項６に記載のＲＮＡレプリコン。
【請求項8】
配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１３のポリヌクレオチド配列又はそれらの断片を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載のＲＮＡレプリコン。
【請求項9】
配列番号３０又は配列番号３１のポリヌクレオチド配列を含む、ＲＮＡレプリコン。
【請求項10】
請求項１～９のいずれか一項に記載のＲＮＡレプリコンをコードするＤＮＡ配列を含む核酸であって、前記ＤＮＡ配列の５’末端に操作可能に連結されたＴ７プロモータを更に含むことが好ましく、前記Ｔ７プロモータが配列番号１７のヌクレオチド配列を含むことがより好ましい、核酸。
【請求項11】
請求項１～９のいずれか一項に記載のＲＮＡレプリコンを含む、組成物。
【請求項12】
請求項１～９のいずれか一項に記載のＲＮＡレプリコンを含む、ＣＯＶＩＤ－１９に対するワクチン。
【請求項13】
ＣＯＶＩＤ－１９に対して対象にワクチン接種するための方法であって、請求項１２に記載のワクチンを前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項14】
対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症及び／又は複製を低減するための方法であって、請求項１１に記載の組成物又は請求項１２に記載のワクチンを前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項15】
前記組成物又は前記ワクチンが、プライム・ブースト投与レジメンの一部として投与される、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項16】
前記プライム・ブースト投与レジメンが同種プライム・ブースト投与レジメンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記プライム・ブースト投与レジメンが異種プライム・ブースト投与レジメンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記異種プライム・ブースト投与レジメンが、免疫応答を刺激するための請求項１２に記載のワクチンのプライム投与及び前記免疫応答を増加するための組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２Ｓタンパク質又はその断片をコードするアデノウイルスベクターを含むワクチンのブースト投与を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記異種プライム・ブースト投与レジメンが、免疫応答を刺激するために、組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２Ｓタンパク質又はその断片をコードするアデノウイルスベクターを含むワクチンのプライム投与及び前記免疫応答を増加するための請求項１２に記載のワクチンのブースト投与を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
前記ＲＮＡレプリコン及び前記アデノウイルスベクターが、同一の組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードする、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記ブースト投与が前記プライム投与の少なくとも約２週間後に投与される、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記ブースト投与が前記プライム投与の約２週間～約１２週間後に投与される、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記ブースト投与が前記プライム投与の約４週間後に投与される、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項24】
請求項１０に記載の核酸を含む、単離された宿主細胞。
【請求項25】
請求項１～９のいずれか一項に記載のＲＮＡレプリコンを含む、単離された宿主細胞。
【請求項26】
請求項１０に記載の核酸をインビボ又はインビトロで転写することを含む、ＲＮＡレプリコンを作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年５月１１日に出願された米国仮出願第６３／０２３，１６０号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年５月１１日に出願された米国仮出願第６３／０２３，１６０号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
（電子的に提出された配列表への参照）
本出願は、「ＪＰＩ６０４９ＷＯＰＣＴ１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ」というファイル名で、２０２１年４月２０日に作成された１４６ｋｂのサイズのＡＳＣＩＩフォーマット配列としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出された配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、「ＪＰＩ６０４９ＷＯＰＣＴ１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ」というファイル名で、２０２１年４月２０日に作成された１４６ｋｂのサイズのＡＳＣＩＩフォーマット配列としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出された配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0003】
（導入）
本発明は、ウイルス学及び医学分野に関する。特に、本発明は、安定化させた組換えコロナウイルススパイク（Ｓ）タンパク質（特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質）をコードする自己複製ＲＮＡ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘導される疾患を予防するためのワクチンへのこのタンパク質の使用に関する。
本発明は、ウイルス学及び医学分野に関する。特に、本発明は、安定化させた組換えコロナウイルススパイク（Ｓ）タンパク質（特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質）をコードする自己複製ＲＮＡ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘導される疾患を予防するためのワクチンへのこのタンパク質の使用に関する。
【背景技術】
【0004】
ＲＮＡレプリコンは、ＲＮＡウイルスに由来し、必須の構造タンパク質をコードする少なくとも１つの遺伝子が欠失しているレプリコンである。例えば、Ｚｉｍｍｅｒ，Ｖｉｒｕｓｅｓ，２０１０，２（２）：４１３－４３４を参照されたい。こうしたレプリコンは感染力のある後代を産生することができないが、ウイルスＲＮＡを複製し、ウイルスＲＮＡポリメラーゼを転写する能力は依然として保持している。ＲＮＡレプリコンによりコード化された遺伝情報は複数回増幅することができ、高レベルの抗原の発現をもたらす。更に、レプリコンＲＮＡの複製／転写は、厳密には細胞質基質に限定されており、ｃＤＮＡ中間体を一切必要とせず、かつ宿主の染色体ＤＮＡの組換えや導入も一切必要としない。
【0005】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、２０１９年後期に中国の武漢地区で最初に発見されたコロナウイルスである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶと同様のβ－コロナウイルスであり、それら全てがコウモリに起源を有する。現在、米国、中国及び他の国の複数の患者から入手可能な複数の配列が存在しているが、これらは病原体保有動物からこのウイルスが単独かつ直近に出現した可能性を示唆している。ウイルスによって引き起こされたこの疾患の名称は、コロナウイルス疾患２０１９（coronavirus disease 2019）であり、ＣＯＶＩＤ－１９と略されている。ＣＯＶＩＤ－１９の症状は、確認されているＣＯＶＩＤ－１９症例について、軽度の症状から重篤な病気及び死といった範囲にわたっている。
【0006】
上記のように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、起源であると考えられるコウモリコロナウイルスと強い遺伝類似性を有するが、パンゴリンといった保有中間宿主が関連すると考えられる。分類学的視点からは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は重症急性呼吸器症候群（severe acute respiratory syndrome、ＳＡＲＳ）関連コロナウイルス種の株として分類されている。
【0007】
コロナウイルスは、宿主細胞受容体への結合、及びウイルスと宿主の細胞膜の融合を媒介する大きな三量体のスパイク糖タンパク質（Ｓ）を有するエンベロープＲＮＡウイルスであり、Ｓタンパク質は主要な表面タンパク質である。Ｓタンパク質は、Ｎ末端Ｓ１サブユニット及びＣ末端Ｓ２サブユニットから構成されており、これらはそれぞれ受容体の結合及び膜融合を担う。α－、β－及びΔ－コロナウイルスのＣｏＶ三量体Ｓ構造の近年の低温電子顕微鏡法（cryogenic electron microscopy、ｃｒｙｏＥＭ）再構成により、Ｓ１サブユニットは２つの異なるドメインであるＮ末端ドメイン（Ｓ１ＮＴＤ）及び受容体結合ドメイン（Ｓ１ＲＢＤ）を含むことが明らかになった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、Ｓ１ＲＢＤを使用し、ヒトアンジオテンシン変換酵素２（angiotensin-converting enzyme 2、ＡＣＥ２）に結合する。
【0008】
コロナウイルス科のＳタンパク質は、クラスＩ融合タンパク質として分類され、融合を担う。Ｓタンパク質は、不安定な融合前立体配座から安定した融合後立体配座へと不可逆的にタンパク質をリフォールディングすることで、ウイルスと宿主の細胞膜を融合させる。他の多くのクラスＩ融合タンパク質と同様に、コロナウイルスＳタンパク質は、融合及び進入に必要とされる立体配座の変化を誘導するため、受容体結合及び受容体切断が必要となる（Ｂｅｌｏｕｚａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２００９）；Ｆｏｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００６）；Ｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｍａｄｕ ｅｔ ａｌ．（２００９）；Ｗａｌｌｓ ｅｔ ａｌ．（２０１６））。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２のプライミングは、Ｓ１サブユニットとＳ２サブユニットとの間（Ｓ１／Ｓ２）の境界のフューリン切断部位でのフューリンによるＳタンパク質の切断、及び融合ペプチド（Ｓ２’）上流の保存された部位でのＴＭＰＲＳＳ２によるＳタンパク質の切断に関与している（Ｂｅｓｔｌｅ ｅｔ ａｌ．（２０２０）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ．ａｌ．（２０２０））。
【0009】
融合前立体配座から融合後立体配座をリフォールディングするため、リフォールディングする必要がある２つの領域が存在する。これらはリフォールディング領域１（refolding region 1、ＲＲ１）及びリフォールディング領域２（refolding region 2、ＲＲ２）と呼ばれる（図１）。全てのクラスＩ融合タンパク質について、ＲＲ１は融合タンパク質（fusion protein、ＦＰ）及びヘプタッドリピート１（heptad repeat 1、ＨＲ１）を含む。切断及び受容体結合後、三量体中の３つのプロトマー全てのらせん、ループ及び鎖の伸長は、連続した長い三量体ヘリカルコイルドコイルへと変形する。続いてＲＲ１のＮ末端セグメントに配置されているＦＰは、ウイルス膜から離れて伸びることが可能であり、標的細胞の近位膜に挿入する。次に、ＲＲ１に対してＣ末端に配置され、膜貫通領域（transmembrane region、ＴＭ）に近く、ヘプタッドリピート２（ＨＲ２）を含むリフォールディング領域２（ＲＲ２）は、融合タンパク質のもう一方の側に移動し、ＨＲ１コイルドコイル三量体とＨＲ２ドメインとを結合し、６ヘリックスバンドル（six-helix bundle、６ＨＢ）を形成する。
【0010】
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質といったウイルス融合タンパク質がワクチン成分として使用される場合、タンパク質の膜融合機能は重要ではない。実際のところ、ウイルスに結合することができる反応性抗体を誘導するためには、ウイルスに対するワクチン成分の模倣のみが重要である。したがって、頑強で有効なワクチン成分を開発するためには、準安定状態の融合タンパク質が融合前立体配座で維持されることが望ましい。ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質といった、融合前立体配座が安定化した融合タンパク質は有効な免疫応答を誘導することができると考えられている。
【0011】
近年、コロナウイルスＳタンパク質を含む様々なクラスＩ融合タンパク質を安定化するためにいくつかの試みを行ってきた。特に良い成果をあげたアプローチは、ベースヘリックスに先行するＲＲ１末端におけるいわゆるヒンジループの安定化であると示されていた（国際公開第２０１７／０３７１９６号、Ｋｒａｒｕｐ ｅｔ ａｌ．（２０１５）；Ｒｕｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０２０），Ｈａｓｔｉｅ ｅｔ ａｌ．（２０１７））。このアプローチはまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ２について示されているように、コロナウイルスＳタンパク質についても良い成果をあげることが証明されている（Ｐａｌｌｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１６）；Ｗｒａｐｐ ｅｔ ａｌ．（２０２０））。ヒンジループ中のプロリン変異は実際にコロナウイルスＳタンパク質の発現を増大させるが、Ｓタンパク質は依然として不安定である傾向があり得る。したがって、例えばツールとして（例えば、モノクローナル抗体単離のためのベイト）使用することができるＳタンパク質のワクチン設計を改善するため、更なる安定化が望まれている。
【0012】
新しいＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが２０１９年後期にヒトで初めて観察されてから、ＣＯＶＩＤ－１９の結果として１億５０００万人を超える人々がこれに感染し、３００万人を超える人々が死亡した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びコロナウイルスは、より一般的には有効な処置を欠いているため、未だ対処されていない大きな医学的要求につながっている。更には、コロナウイルス誘発性疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）を予防するために利用可能なワクチンは現在存在していない。現在、病気を予防するための最善の方法は、このウイルスへの曝露を回避することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
ＣＯＶＩＤ－１９といった新興感染性疾患が公衆衛生に対して大きな脅威を示すことから、コロナウイルス誘発性呼吸器疾患を予防するために使用することができる新規ワクチンが緊急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明につながる研究では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する保護免疫応答を誘導するための免疫原として有用であると実証されている特定の安定化されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質が構築された。
【0015】
本明細書では、組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするＲＮＡレプリコンを提供する。このＳＡＲＳ ＣｏＶ－２タンパク質は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号１２、配列番号１４又はそれらの断片から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0016】
特定の態様では、ＲＮＡレプリコンは、５’から３’末端に向かって、
（１）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な５’非翻訳領域（5'untranslated region、５’－ＵＴＲ）、
（２）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質のうち少なくとも１つ、好ましくは全てをコードするポリヌクレオチド配列、
（３）ＲＮＡウイルスのサブゲノムプロモータ、
（４）組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド配列、及び
（５）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な３’非翻訳領域（3'untranslated region、３’－ＵＴＲ）を順に含む。
（１）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な５’非翻訳領域（5'untranslated region、５’－ＵＴＲ）、
（２）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質のうち少なくとも１つ、好ましくは全てをコードするポリヌクレオチド配列、
（３）ＲＮＡウイルスのサブゲノムプロモータ、
（４）組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド配列、及び
（５）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な３’非翻訳領域（3'untranslated region、３’－ＵＴＲ）を順に含む。
【0017】
特定の態様では、ＲＮＡレプリコンは、５’から３’末端に向かって、
（１）αウイルスの５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）、
（２）αウイルスの非構造遺伝子ｎｓｐ１の５’複製配列、
（３）ウイルス種の下流ループ（downstream loop、ＤＬＰ）モチーフ、
（４）自己プロテアーゼペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、
（５）αウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、
（６）αウイルスのサブゲノムプロモータ、
（７）組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド配列、
（８）αウイルス３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）、並びに
（９）任意選択で、ポリアデノシン配列を順に含む。
（１）αウイルスの５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）、
（２）αウイルスの非構造遺伝子ｎｓｐ１の５’複製配列、
（３）ウイルス種の下流ループ（downstream loop、ＤＬＰ）モチーフ、
（４）自己プロテアーゼペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、
（５）αウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、
（６）αウイルスのサブゲノムプロモータ、
（７）組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド配列、
（８）αウイルス３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）、並びに
（９）任意選択で、ポリアデノシン配列を順に含む。
【0018】
特定の態様では、ＤＬＰモチーフは、東部ウマ脳炎ウイルス（Eastern equine encephalitis virus、ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（Venezuelan equine encephalitis virus、ＶＥＥＶ）、エバーグレーズウイルス（Everglades virus、ＥＶＥＶ）、ムカンボウイルス（Mucambo virus、ＭＵＣＶ）、セムリキ森林ウイルス（Semliki forest virus、ＳＦＶ）、ピクスナウイルス（Pixuna virus、ＰＩＸＶ）、ミドルバーグウイルス（Middleburg virus、ＭＴＤＶ）、チクングニアウイルス（Chikungunya virus、ＣＨＩＫＶ）、オニョンニョンウイルス（O'Nyong-Nyong virus、ＯＮＮＶ）、ロスリバーウイルス（Ross River virus、ＲＲＶ）、バーマ森林ウイルス（Barmah Forest virus、ＢＦ）、ゲタウイルス（Getah virus、ＧＥＴ）、サギヤマウイルス（Sagiyama virus、ＳＡＧＶ）、ベバルウイルス（Bebaru virus、ＢＥＢＶ）、マヤロウイルス（Mayaro virus、ＭＡＹＶ）、ウナウイルス（Una virus、ＵＡＶ）、シンドビスウイルス（Sindbis virus、ＳＩＮＶ）、アウラウイルス（Aura virus、ＡＵＲＡＶ）、ワタロアウイルス（Whataroa virus、ＷＨＡＶ）、ババンキウイルス（Babanki virus、ＢＡＢＶ）、キジラガフウイルス（Kyzylagach virus、ＫＹＺＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（Western equine encephalitis virus、ＷＥＥＶ）、ハイランドＪウイルス（Highland J virus、ＨＪＶ）、フォートモーガンウイルス（Fort Morgan virus、ＦＭＶ）、ヌドゥムウイルス（Ndumu、ＮＤＵＶ）及びバギークリークウイルスからなる群から選択されるウイルス種に由来する。
【0019】
特定の態様では、自己プロテアーゼペプチドは、ブタテシオウイルス－１ ２Ａ（porcine tesehovirus-1 2A、Ｐ２Ａ）、口蹄疫ウイルス（foot-and-mouth disease virus、ＦＭＤＶ）２Ａ（Ｆ２Ａ）、ウマ鼻炎Ａウイルス（Equine Rhinitis A Virus、ＥＲＡＶ）２Ａ（Ｅ２Ａ）、Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス２Ａ（Thosea asigna virus 2A、Ｔ２Ａ）、細胞質多角体病ウイルス２Ａ（cytoplasmic polyhedrosis virus 2A、ＢｍＣＰＶ２Ａ）、軟化病ウイルス２Ａ（Flacherie Virus 2A、ＢｍＩＦＶ２Ａ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、自己プロテアーゼペプチドはＰ２Ａのペプチド配列を含むことが好ましい。
【0020】
特定の態様では、ＲＮＡレプリコンであって、５’から３’末端に向かって、
（１）配列番号１８のポリヌクレオチド配列を有する５’－ＵＴＲ、
（２）配列番号１９のポリヌクレオチド配列を有する５’複製配列、
（３）配列番号２０のポリヌクレオチド配列を含むＤＬＰモチーフ、
（４）配列番号２２のＰ２Ａ配列をコードするポリヌクレオチド配列、
（５）配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６及び配列番号２７の核酸配列をそれぞれ有するαウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、
（６）配列番号１６のポリヌクレオチド配列を有するサブゲノムプロモータ、
（７）配列番号１～４、１２及び１４又はそれらの断片又はそれらのバリアントからなる群から選択されたアミノ酸配列を有する融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質をコードするポリヌクレオチド配列、並びに
（８）配列番号２８のポリヌクレオチド配列を有する３’ＵＴＲを順に含む、ＲＮＡレプリコンを本明細書で提供する。
（１）配列番号１８のポリヌクレオチド配列を有する５’－ＵＴＲ、
（２）配列番号１９のポリヌクレオチド配列を有する５’複製配列、
（３）配列番号２０のポリヌクレオチド配列を含むＤＬＰモチーフ、
（４）配列番号２２のＰ２Ａ配列をコードするポリヌクレオチド配列、
（５）配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６及び配列番号２７の核酸配列をそれぞれ有するαウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、
（６）配列番号１６のポリヌクレオチド配列を有するサブゲノムプロモータ、
（７）配列番号１～４、１２及び１４又はそれらの断片又はそれらのバリアントからなる群から選択されたアミノ酸配列を有する融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質をコードするポリヌクレオチド配列、並びに
（８）配列番号２８のポリヌクレオチド配列を有する３’ＵＴＲを順に含む、ＲＮＡレプリコンを本明細書で提供する。
【0021】
特定の態様では、（ａ）Ｐ２Ａ配列をコードするポリヌクレオチド配列は配列番号２１を含み、ＲＮＡレプリコンはポリアデノシン配列を更に含み、ポリアデノシン配列はレプリコンの３’末端に配列番号２９を有することが好ましい。
【0022】
特定の態様では、ＲＮＡレプリコンは、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１３のポリヌクレオチド配列又はそれらの断片を含む。
【0023】
配列番号３０又は配列番号３１のポリヌクレオチド配列を含むＲＮＡレプリコンもまた提供される。
【0024】
本明細書に記載のＲＮＡレプリコンをコードするＤＮＡ配列を含む核酸もまた提供される。核酸は、ＤＮＡ配列の５’末端に操作可能に連結されたＴ７プロモータを更に含むことが好ましく、Ｔ７プロモータは配列番号１７のヌクレオチド配列を含むことがより好ましい。
【0025】
本明細書に記載のＲＮＡレプリコンを含む組成物もまた提供される。
【0026】
本明細書で提供されるＲＮＡレプリコンを含む、ＣＯＶＩＤ－１９に対するワクチンもまた提供される。
【0027】
ＣＯＶＩＤ－１９に対して対象にワクチン接種するための方法もまた提供される。この方法は、本明細書に記載の組成物及び／又はワクチンを対象に投与することを含む。
【0028】
対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症及び／又はこの複製を低減するための方法もまた提供される。この方法は、本明細書に記載の組成物又はワクチンを対象に投与することを含む。特定の実施形態では、組成物又はワクチンは１回目の投与及び２回目の投与からなるプライム・ブースト投与で投与され、１回目の投与は免疫応答を刺激し、２回目の投与は免疫応答を増加させる。プライム・ブースト投与は例えば、同種プライム・ブーストであり得る。１回目の投与及び２回目の投与は、同一ベクター（例えば、ＲＮＡレプリコン）から発現される同一の抗原（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質）を含む。プライム・ブースト投与は例えば、異種プライム・ブーストであり得る。１回目の投与及び２回目の投与は、同一又は異なるベクター（例えば、ＲＮＡレプリコン、アデノウイルス、ｍＲＮＡ又はプラスミド）から発現される同一の抗原又はそのバリアント（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質）を含む。異種プライム・ブースト投与のいくつかの実施形態では、１回目の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質又はそのバリアントを含むアデノウイルスベクターを含み、２回目の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質又はそのバリアントを含むＲＮＡレプリコンベクターを含む。異種プライム・ブースト投与のいくつかの実施形態では、１回目の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質又はそのバリアントを含むＲＮＡレプリコンベクターを含み、２回目の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質又はそのバリアントを含むアデノウイルスベクターを含む。特定の態様では、同種プライム・ブースト投与又は異種プライム・ブースト投与に使用されるＲＮＡレプリコンワクチンは、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１３のポリヌクレオチド配列又はこれらの断片を含む。
【0029】
本明細書に記載の核酸及び／又はＲＮＡレプリコンを含む単離された宿主細胞もまた提供される。
【0030】
ＲＮＡレプリコンを作製する方法もまた提供される。この方法は、本明細書に記載の核酸をインビボ又はインビトロで転写することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0031】
上述の「発明の概要」及び以降の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。本発明は、図面に示される正確な実施形態に限定されない点が理解される必要がある。
【図1】ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の融合ドメインの、保存要素の概略図である。ヘッドドメインは、Ｎ末端（ＮＴＤ）ドメイン、受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）並びにドメインＳＤ１及びＳＤ２を含有する。融合ドメインは、融合ペプチド（ＦＰ）、リフォールディング領域１（ＲＲ１）、リフォールディング領域２（ＲＲ２）、膜貫通領域（ＴＭ）及び細胞質側末端を含有する。Ｓ１とＳ２との間の切断部位、及びＳ２’切断部位は矢印で示されている。
【図2】細胞に基づくＥＬＩＳＡ発光強度の図である。データは平均±ＳＥＭとして表されている。
【図3】ＲＮＡレプリコンの概略図である。
【図4】ＳＭＡＲＲＴ－１１５９によりコード化されたＣｏＶ２スパイク抗原の概略図である。
【図5A】ＲＮＡレプリコンコンストラクトの同種プライム・ブースト投与後に誘発されたスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果の図である（ＳＭＡＲＲＴ－１１５９及びＳＭＡＲＲＴ－１１５８）。図５Ａは、プライム・ブースト投与の概略図である。図５Ｂは、１４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｃは、２７日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｄは、４２日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｅは、５４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。
【図5B】ＲＮＡレプリコンコンストラクトの同種プライム・ブースト投与後に誘発されたスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果の図である（ＳＭＡＲＲＴ－１１５９及びＳＭＡＲＲＴ－１１５８）。図５Ａは、プライム・ブースト投与の概略図である。図５Ｂは、１４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｃは、２７日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｄは、４２日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｅは、５４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。
【図5C】ＲＮＡレプリコンコンストラクトの同種プライム・ブースト投与後に誘発されたスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果の図である（ＳＭＡＲＲＴ－１１５９及びＳＭＡＲＲＴ－１１５８）。図５Ａは、プライム・ブースト投与の概略図である。図５Ｂは、１４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｃは、２７日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｄは、４２日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｅは、５４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。
【図5D】ＲＮＡレプリコンコンストラクトの同種プライム・ブースト投与後に誘発されたスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果の図である（ＳＭＡＲＲＴ－１１５９及びＳＭＡＲＲＴ－１１５８）。図５Ａは、プライム・ブースト投与の概略図である。図５Ｂは、１４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｃは、２７日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｄは、４２日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｅは、５４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。
【図5E】ＲＮＡレプリコンコンストラクトの同種プライム・ブースト投与後に誘発されたスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果の図である（ＳＭＡＲＲＴ－１１５９及びＳＭＡＲＲＴ－１１５８）。図５Ａは、プライム・ブースト投与の概略図である。図５Ｂは、１４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｃは、２７日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｄは、４２日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図５Ｅは、５４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。
【図6】ＲＮＡ複製コンストラクトの同種プライム・ブースト投与の２７日目に誘発された中和抗体産生の結果のグラフである（ＳＭＡＲＲＴ－１１５９及びＳＭＡＲＲＴ－１１５８）。
【図7A】免疫化動物の脾臓でＴ細胞を分泌するスパイクタンパク質の特異的ＩＦＮγのＥＬＩＳｐｏｔ結果の図である。図７Ａは、１４日目に脾臓でＴ細胞を分泌するスパイクタンパク質の特異的ＩＦＮ γを測定するアッセイ結果のグラフである。図７Ｂは、５４日目に脾臓でＴ細胞を分泌するスパイクタンパク質の特異的ＩＦＮ γを測定するアッセイ結果のグラフである。
【図7B】免疫化動物の脾臓でＴ細胞を分泌するスパイクタンパク質の特異的ＩＦＮγのＥＬＩＳｐｏｔ結果の図である。図７Ａは、１４日目に脾臓でＴ細胞を分泌するスパイクタンパク質の特異的ＩＦＮ γを測定するアッセイ結果のグラフである。図７Ｂは、５４日目に脾臓でＴ細胞を分泌するスパイクタンパク質の特異的ＩＦＮ γを測定するアッセイ結果のグラフである。
【図8A】アデノウイルスコンストラクト及びＲＮＡレプリコンコンストラクトの異種プライム・ブースト投与後に誘発されたスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果である（Ａｄ２６ＮＣＯＶ０３０及びＳＭＡＲＲＴ－１１５９）。図８Ａは、プライム・ブースト投与の概略図である。図８Ｂは、１４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｃは、２７日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｄは、４２日目のスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｅは、５４日目にスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。
【図8B】アデノウイルスコンストラクト及びＲＮＡレプリコンコンストラクトの異種プライム・ブースト投与後に誘発されたスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果である（Ａｄ２６ＮＣＯＶ０３０及びＳＭＡＲＲＴ－１１５９）。図８Ａは、プライム・ブースト投与の概略図である。図８Ｂは、１４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｃは、２７日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｄは、４２日目のスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｅは、５４日目にスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。
【図8C】アデノウイルスコンストラクト及びＲＮＡレプリコンコンストラクトの異種プライム・ブースト投与後に誘発されたスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果である（Ａｄ２６ＮＣＯＶ０３０及びＳＭＡＲＲＴ－１１５９）。図８Ａは、プライム・ブースト投与の概略図である。図８Ｂは、１４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｃは、２７日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｄは、４２日目のスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｅは、５４日目にスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。
【図8D】アデノウイルスコンストラクト及びＲＮＡレプリコンコンストラクトの異種プライム・ブースト投与後に誘発されたスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果である（Ａｄ２６ＮＣＯＶ０３０及びＳＭＡＲＲＴ－１１５９）。図８Ａは、プライム・ブースト投与の概略図である。図８Ｂは、１４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｃは、２７日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｄは、４２日目のスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｅは、５４日目にスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。
【図8E】アデノウイルスコンストラクト及びＲＮＡレプリコンコンストラクトの異種プライム・ブースト投与後に誘発されたスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果である（Ａｄ２６ＮＣＯＶ０３０及びＳＭＡＲＲＴ－１１５９）。図８Ａは、プライム・ブースト投与の概略図である。図８Ｂは、１４日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｃは、２７日目のスパイクタンパク質特異性抗体のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｄは、４２日目のスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。図８Ｅは、５４日目にスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価のＥＬＩＳＡアッセイ結果のグラフである。
【図10】異種プライム・ブースト投与の５６日目に誘発された中和抗体産生結果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0032】
上で説明した通り、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び他のコロナウイルスのスパイクタンパク質（Ｓ）は、感染症に必要とされる宿主細胞膜とウイルス膜との融合に関与している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓ ＲＮＡは１２７３アミノ酸前駆体タンパク質に翻訳される。これは、Ｎ末端（例えば、配列番号１のアミノ酸残基１～１３）に小胞体でシグナルペプチダーゼにより除去されるシグナルペプチド配列を含有する。Ｓタンパク質のプライミングは、コロナウイルス（ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２を含む）のサブユニットにおけるＳ１サブユニットとＳ２サブユニットとの間（Ｓ１／Ｓ２）の境界での、及び既知の全てのコロナウイルスにおける融合ペプチド（Ｓ２’）上流の保存された部位での宿主のプロテアーゼによる切断に典型的には関与する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２については、フューリンはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の残基６８５と６８６との間のＳ１／Ｓ２で最初に切断し、続いてＴＭＰＲＳＳ２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の残基８１５位と８１６位との間のＳ２’部位で、Ｓ２内にて切断する。提案される融合ペプチドであるＳ２’部位のＣ末端は、リフォールディング領域１のＮ末端に配置される（図１）。
【0033】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対するワクチンは、現在のところは未だ利用可能ではない。遺伝子ベース若しくはベクターベースのワクチン又は例えば精製されたＳタンパク質に基づくサブユニットワクチンなど、いくつかのワクチンモダリティは可能である。クラスＩタンパク質は準安定タンパク質であることから、融合タンパク質の融合前立体配座の安定性を増大させることで、タンパク質の発現レベルを増大させる。これは、ミスフォールドされるタンパク質が少なく、分泌経路を通り首尾良く輸送されるタンパク質が多いことが理由である。したがって、仮にＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質といったクラスＩ融合タンパク質の融合前立体配座の安定性が増大すると、Ｓタンパク質の発現が更に高くなり、かつ免疫原の立体配座が可能性のある中性抗体及び保護抗体により認識される融合前立体配座と類似することからベクターベースのワクチンの免疫原特性が改善する。サブユニットベースのワクチンについては、融合前のＳ立体配座の安定化が更により重要である。ワクチンを首尾良く製造するために必要となる発現の高さの重要性に加えて、製造プロセス中及び経時的な保管中の融合前立体配座の維持はタンパク質ベースのワクチンにとって重要である。更には、可溶性のあるサブユニットベースのワクチンについては、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質は、可溶性のある分泌Ｓタンパク質（ｓＳ）を作製するために膜貫通（ＴＭ）領域及び細胞質領域の欠失で切断される必要がある。ＴＭ領域は膜固定を担い、安定性を増大させることから、可溶性のある固定されないＳタンパク質は完全長タンパク質よりも非常に不安定であり、融合後の最終状態へと更により容易にリフォールディングする。高い発現レベル及び高い安定性を示す安定した融合前立体配座の可溶性があるＳタンパク質を得るためには、融合前立体配座は安定化される必要がある。完全長（膜結合）ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質もまた準安定であることから、融合前立体配座の安定性もまた完全長ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質（すなわち、ＴＭと細胞質領域を含む）にとって（例えばＤＮＡワクチン、ＲＮＡワクチン、弱毒化生ワクチン又はベクターベースのワクチンアプローチのいずれかにとって）望ましい。
【0034】
本明細書で使用される場合、核酸及び／又はアデノウイルスについての「組換え」という用語は、人間の手によって変性されていることを意味している。例えば、アデノベクターの場合には、中で能動的にクローニングされる末端を変性させ、かつ／又は異種遺伝子を含むが、これはすなわち、天然に存在する野生型アデノウイルスではないということを意味する。
【0035】
本明細書のヌクレオチド配列は、当該技術分野における慣習として、５’から３’方向で提供されている。
【0036】
コロナウイルスファミリーは、αコロナウイルス属、βコロナウイルス属、γコロナウイルス属及びΔコロナウイルス属を含有する。これらの属全ては、鳥類、ネコ、イヌ、ウシ、コウモリ及びヒトといった多種多様な動物に感染する可能性がある病原性ウイルスを含有する。これらのウイルスは、腸疾患及び呼吸器疾患を含む幅広い疾患を引き起こす。宿主の範囲は、ウイルスによる宿主細胞への進入を媒介するウイルススパイクタンパク質（Ｓタンパク質）によって主に決定される。ヒトに感染する可能性があるコロナウイルスは、αコロナウイルス属及びβコロナウイルス属の両方に見られる。ヒトの呼吸器疾患を引き起こす既知のコロナウイルスは、βコロナウイルス属の一員である。こうしたものとしては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＭＥＲＳが挙げられる。
【0037】
本発明によるアミノ酸は、例えばＤ－アミノ酸（キラル中心を有するアミノ酸のＤ－鏡像異性体）といった２０種の天然に存在するアミノ酸（若しくは「標準」アミノ酸）若しくはこれらのバリアント又は例えばノルロイシンといったタンパク質中に天然には存在しないいずれかのバリアントであり得る。標準アミノ酸は、それらの特性に基づき、いくつかの群に分割することができる。重要な因子としては、電荷、親水性又は疎水性、サイズ及び官能基である。これらの特性は、タンパク質構造及びタンパク質－タンパク質間の相互作用にとって重要である。他のシステイン残基への共有ジスルフィド結合（又はジスルフィド架橋）を形成することができるシステイン、ポリペプチド主鎖の変化を誘導するプロリン及び他のアミノ酸よりも可撓性が高いグリシンといったいくつかのアミノ酸は、特別な特性を有する。表１は、標準アミノ酸の略語及び特性を示す。
【0038】
【表1】
【0039】
上記のように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はヒトに重篤な呼吸器疾患を引き起こす可能性がある。ウイルススパイク（Ｓ）タンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により利用される進入受容体であるアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合する。ＡＣＥ２は、ＡＣＥと相同性があるＩ型膜貫通金属エキソペプチダーゼであるが、これはレニン・アンジオテンシン系（Renin-Angiotensin system、ＲＡＳ）において重要な役割を有し、高血圧処置の標的となることで以前から知られている酵素である。これはとりわけ、血管内皮細胞、尿細管上皮細胞及び精巣内のライディッヒ細胞で発現されている。ＰＣＲ分析により、肺、腎臓及び胃腸管、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を宿していると示されている組織でもＡＣＥ－２を発現することが明らかになった。コロナウイルスのスパイク（Ｓ）タンパク質は主要な表面タンパク質であり、かつ感染した患者では中和抗体の標的であり（Ｌｅｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｃｅｓｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１９；１）、したがってワクチン設計にとって可能性がある保護抗原と見なされている。本発明につながる研究では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのＳタンパク質に基づくいくつかの抗原コンストラクトを設計した。驚くべきことに、本発明の核酸（すなわち配列番号１３）は発現時の免疫原性に優れており、この核酸を含有する発現コンストラクトは高い収率で製造され得るということが見出された。
【0040】
したがって本発明は、組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするＲＮＡレプリコンを提供し、このＳＡＲＳ ＣｏＶ－２タンパク質は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号１２、配列番号１４又はそれらの断片から選択されるアミノ酸配列を含む。
【0041】
特定の態様では、ＲＮＡレプリコンは、５’から３’末端に向かって、
（１）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）、
（２）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質のうち少なくとも１つ、好ましくは全てをコードするポリヌクレオチド配列、
（３）ＲＮＡウイルスのサブゲノムプロモータ、
（４）組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド配列、及び
（５）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な３’非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）を順に含む。
（１）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）、
（２）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質のうち少なくとも１つ、好ましくは全てをコードするポリヌクレオチド配列、
（３）ＲＮＡウイルスのサブゲノムプロモータ、
（４）組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド配列、及び
（５）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な３’非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）を順に含む。
【0042】
特定の態様では、ＲＮＡレプリコンは、５’から３’末端に向かって、
（１）αウイルスの５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）、
（２）αウイルスの非構造遺伝子ｎｓｐ１の５’複製配列、
（３）ウイルス種の下流ループ（ＤＬＰ）モチーフ、
（４）自己プロテアーゼペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、
（５）αウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、
（６）αウイルスのサブゲノムプロモータ、
（７）組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド配列、
（８）αウイルス３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）、並びに
（９）任意選択で、ポリアデノシン配列を順に含む。
（１）αウイルスの５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）、
（２）αウイルスの非構造遺伝子ｎｓｐ１の５’複製配列、
（３）ウイルス種の下流ループ（ＤＬＰ）モチーフ、
（４）自己プロテアーゼペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、
（５）αウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、
（６）αウイルスのサブゲノムプロモータ、
（７）組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド配列、
（８）αウイルス３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）、並びに
（９）任意選択で、ポリアデノシン配列を順に含む。
【0043】
特定の態様では、ＲＮＡレプリコンであって、５’から３’末端に向かって、
（１）配列番号１８のポリヌクレオチド配列を有する５’－ＵＴＲ、
（２）配列番号１９のポリヌクレオチド配列を有する５’複製配列、
（３）配列番号２０のポリヌクレオチド配列を含むＤＬＰモチーフ、
（４）配列番号２２のＰ２Ａ配列をコードするポリヌクレオチド配列、
（５）配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６及び配列番号２７の核酸配列をそれぞれ有するαウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、
（６）配列番号１６のポリヌクレオチド配列を有するサブゲノムプロモータ、
（７）配列番号１～４、１２及び１４又はそれらの断片又はそれらのバリアントからなる群から選択されたアミノ酸配列を有する融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質をコードするポリヌクレオチド配列、並びに
（８）配列番号２８のポリヌクレオチド配列を有する３’ＵＴＲを順に含む、ＲＮＡレプリコンを本明細書で提供する。
（１）配列番号１８のポリヌクレオチド配列を有する５’－ＵＴＲ、
（２）配列番号１９のポリヌクレオチド配列を有する５’複製配列、
（３）配列番号２０のポリヌクレオチド配列を含むＤＬＰモチーフ、
（４）配列番号２２のＰ２Ａ配列をコードするポリヌクレオチド配列、
（５）配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６及び配列番号２７の核酸配列をそれぞれ有するαウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、
（６）配列番号１６のポリヌクレオチド配列を有するサブゲノムプロモータ、
（７）配列番号１～４、１２及び１４又はそれらの断片又はそれらのバリアントからなる群から選択されたアミノ酸配列を有する融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質をコードするポリヌクレオチド配列、並びに
（８）配列番号２８のポリヌクレオチド配列を有する３’ＵＴＲを順に含む、ＲＮＡレプリコンを本明細書で提供する。
【0044】
特定の態様では、（ａ）Ｐ２Ａ配列をコードするポリヌクレオチド配列は配列番号２１を含み、ＲＮＡレプリコンはポリアデノシン配列を更に含み、ポリアデノシン配列はレプリコンの３’末端に配列番号２９を有することが好ましい。
【0045】
特定の態様では、ＲＮＡレプリコンは、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１３又はそれらの断片又はそれらのバリアントのポリヌクレオチド配列を含む。
【0046】
配列番号３０又は配列番号３１のポリヌクレオチド配列を含むＲＮＡレプリコンもまた提供される。
【0047】
本明細書に記載のＲＮＡレプリコンをコードするＤＮＡ配列を含む核酸もまた提供される。核酸は、ＤＮＡ配列の５’末端に動作可能に連結されたＴ７プロモータを更に含むことが好ましく、Ｔ７プロモータは配列番号１７のヌクレオチド配列を含むことがより好ましい。
【0048】
本明細書で使用される場合、「断片」という用語は、アミノ末端及び／若しくはカルボキシル末端並びに／又は内部欠失を有するものの、残りのアミノ酸配列が例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の完全長配列といったＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の配列の対応する位置と同一であるタンパク質若しくは（ポリ）ペプチドを指す。免疫応答を誘導し、一般にはワクチン接種を目的とするため、タンパク質は完全長である必要も、野生型の機能を全て有している必要もなく、タンパク質の断片が同様に有用であるということが理解されよう。
【0049】
本発明による断片は免疫学的に活性な断片であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のうち少なくとも１５アミノ酸又は少なくとも３０アミノ酸を典型的には含む。特定の実施形態では、断片はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質のうち少なくとも５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００又は５５０アミノ酸を含む。
【0050】
本明細書で使用される場合、「バリアント」という用語は、野生型ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質配列（配列番号１）に由来する少なくとも１つのアミノ酸の置換又は欠失を含むＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質を指す。バリアントは、天然に存在するもの又は天然には存在しないものであり得る。バリアントは、野生型ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質配列（配列番号１）と比較すると少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５又は少なくとも１０の置換又は欠失を含み得る。特定の実施形態では、バリアントは例えば、野生型ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質配列（配列番号１）と９５％を超える同一性を有し得る。野生型ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質バリアントの例としては、２０２１年５月１０日にアクセスしたｃｄｃ．ｇｏｖ／ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ／２０１９－ｎｃｏｖ／ｃａｓｅｓ－ｕｐｄａｔｅｓ／ｖａｒｉａｎｔ－ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ／ｖａｒｉａｎｔ－ｉｎｆｏ．ｈｔｍｌに記載されているＢ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７及びＢ．１．４２９、Ｂ．１．５２６、Ｂ．１．５２６．１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．６１７、Ｂ．１．６１７．１、Ｂ．１．６１７．２、Ｂ．１．６１７．３並びにＰ．２バリアントが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0051】
当業者はまた、例えばごくありふれた分子生物学手順を使用し、例えばアミノ酸の置換、欠失、付加などによりタンパク質を変更可能であることを理解するであろう。一般に、保存的アミノ酸置換はポリペプチドの機能又は免疫原性を損なうことなく適用され得る。これは、当業者に周知のごくありふれた手順に従って容易に確認することができる。
【0052】
非常に多くの異なる核酸が、遺伝子コードの縮重結果として同一のポリペプチド又はタンパク質をコードすることができるということが当業者によって理解される。当業者はごくありふれた技術を使用し、核酸によってコード化されたアミノ酸配列に影響しないヌクレオチド置換を行い、ポリペプチドが発現されることになるいずれかの特定の宿主生物のコドン使用を反映し得ることも理解される。したがって別途記載のない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は、互いの縮重型であるヌクレオチド配列及び同一のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列全てを含む。タンパク質及びＲＮＡをコードするヌクレオチド配列はイントロンを含んでもよい。
【0053】
核酸配列は、ごくありふれた分子生物学技術を使用してクローニングされ、又はＤＮＡ合成によって新規に生成され得るが、これはＤＮＡ合成及び／又は分子クローニングの分野で事業を有するサービス会社によるごくありふれた手順（例えば、ＧｅｎｅＡｒｔ，ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｅｕｒｏｆｉｎｓ）を使用して実施され得る。
【0054】
本発明はまた、上記のように核酸分子を含むベクターもまた提供する。特定の実施形態ではしたがって、本発明による核酸分子はベクターの一部である。こうしたベクターは、当業者に周知の方法によって容易に操作することができ、例えば、原核細胞及び／又は真核細胞にて複製可能にするために設計することができる。更には、多くのベクターは、真核細胞を形質転換するために使用することができ、こうした細胞のゲノムにその全体又は一部が導入され、結果としてゲノムの所望の核酸を含む安定した宿主細胞がもたらされる。使用されるベクターはＤＮＡをクローニングする上で好適などのベクターであってもよく、目的の核酸の転写にこれを使用することができる。
【0055】
ベクターは自己複製ＲＮＡレプリコンであることが好ましい。
【0056】
本明細書で使用される場合、「自己増幅ＲＮＡ分子」又は「ＲＮＡレプリコン」又は「レプリコンＲＮＡ」又は「ｓａＲＮＡ」と互換的に使用される「自己複製ＲＮＡ分子」は、許容細胞内でそれ自体の増幅又は自己複製を指示するために必要な全ての遺伝情報を含有するプラス鎖ＲＮＡウイルスのゲノムから遺伝子操作されたＲＮＡ分子を指す。自己複製ＲＮＡ分子はｍＲＮＡと類似している。これは一本鎖であり、５’キャッピングされ、かつ３’－ポリアデニル化されており、かつ正の配向のものである。それ自体の複製を指示するため、ＲＮＡ分子は１）ＲＮＡ増幅プロセスを触媒するためのウイルス又は宿主細胞誘導タンパク質、核酸又はリボ核タンパク質と相互作用することができるポリメラーゼ、レプリカーゼ又は他のタンパク質をコード化し、２）サブゲノムのレプリコンコード化ＲＮＡの複製及び転写に必要とされるシス作用ＲＮＡ配列を含有する。したがって、送達されたＲＮＡは複数の娘ＲＮＡの産生につながる。これらの娘ＲＮＡ及び同一線上のサブゲノム転写物は、それ自体に翻訳されて目的遺伝子のインサイチュ発現を提供することができ、又は翻訳される送達されたＲＮＡと同一のセンスを有する更なる転写物を提供するために転写され、目的遺伝子のインサイチュ発現を提供することができる。この転写の配列の全体的な結果として、導入されたレプリコンＲＮＡの数が大きく増幅されるため、目的のコード化遺伝子は、細胞の主要なポリペプチド産物になる。
【0057】
特定の実施形態では、本出願のＲＮＡレプリコンは、５’から３’末端に向かって、（１）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）（２）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質の少なくとも１つ、好ましくは全てをコードするポリヌクレオチド配列、（３）ＲＮＡウイルスのサブゲノムプロモータ、（４）組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はバリアントをコードするポリヌクレオチド配列、及び（５）ＲＮＡウイルスの非構造タンパク質による媒介増幅に必要な３’非翻訳領域（３’－ＵＴＲ）を順に含む。
【0058】
特定の実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ機能、ヘリカーゼ、キャッピング及びポリアデニル化活性を含む自己増幅（レプリカーゼポリタンパク質）の酵素複合体をコードする。サブゲノムプロモータの制御下にあるレプリカーゼ下流のウイルス構造遺伝子は、本明細書に記載の融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントによって置き換えることができる。トランスフェクション時にレプリカーゼは直ちに翻訳され、ゲノムＲＮＡの５’末端及び３’末端と相互作用し、相補的ゲノムＲＮＡコピーを合成する。これらは、新規のプラス鎖キャップ化かつポリアデニル化ゲノムコピー、及びサブゲノム転写物の合成のためのテンプレートとして機能する。増幅は最終的に、細胞当たり最大２×１０５個のコピーという非常に多いＲＮＡコピー数をもたらす。したがって、従来のｍＲＮＡと比較してはるかに少量のｓａＲＮＡは、有効な遺伝子導入及び保護ワクチン接種を達成する上で十分である（Ｂｅｉｓｓｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２０１７，２８（１２）：１１３８－１１４６）。
【0059】
「サブゲノムＲＮＡ」とは、そこから誘導されたゲノムＲＮＡよりも小さい長さ又はサイズのＲＮＡ分子を指す。ウイルスサブゲノムＲＮＡは、その配列がゲノムＲＮＡ又はその補体内に存在する、内部プロモータから転写され得る。サブゲノムＲＮＡの転写は、宿主細胞コード化タンパク質、リボ核タンパク質（複数可）、又はこれらの組み合わせに会合する、ウイルスコード化ポリメラーゼ（複数可）によって媒介され得る。多数のＲＮＡウイルスは、それらの３’近位遺伝子の発現のためにサブゲノムｍＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を生成する。
【0060】
本開示のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片は、サブゲノムプロモータの制御下で発現される。特定の実施形態では、天然サブゲノムプロモータの代わりに、サブゲノムＲＮＡは、脳性心筋炎ウイルス（encephalomyocarditis virus、ＥＭＣＶ）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（Bovine Viral Diarrhea Virus、ＢＶＤＶ）、ポリオウイルス、口蹄疫ウイルス（Foot-and-mouth disease virus、ＦＭＤ）、エンテロウイルス７１、又はＣ型肝炎ウイルスに由来する配列内リボソーム進入部位（internal ribosome entry site、ＩＲＥＳ）の制御下に置かれ得る。サブゲノムプロモータは、２４ヌクレオチド（シンドビスウイルス）から１００ヌクレオチド超（ビート壊疽性葉脈黄化ウイルス）の範囲であり、通常、転写開始の上流に見られる。
【0061】
いくつかの実施形態では、ＲＮＡレプリコンは、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ又は少なくとも４つの非構造ウイルスタンパク質（例えば、ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、ｎｓＰ４）のコード配列を含む。αウイルスゲノムは、非構造タンパク質ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３及びｎｓＰ４をコードするが、これはＰ１２３４（又はｎｓＰ１－４若しくはｎｓＰ１２３４）と命名される場合がある単一のポリタンパク質前駆体として産生され、タンパク質分解処理によって成熟タンパク質に切断される。ｎｓＰ１は約６０ｋＤａの大きさで、メチルトランスフェラーゼ活性を持つことがあり、ウイルスのキャッピング反応に関与し得る。ｎｓＰ２は約９０ｋＤａの大きさで、ヘリカーゼ及びプロテアーゼ活性を有し得、ｎｓＰ３は約６０ｋＤａで、マクロドメイン、中心（又はαウイルス固有）ドメイン、及び超可変ドメイン（hypervariable domain、ＨＶＤ）の３つのドメインを含有する。ｎｓＰ４は約７０ｋＤａの大きさで、コアＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（RNA-dependent RNA polymerase、ＲｄＲｐ）触媒ドメインを含有する。感染後、αウイルスゲノムＲＮＡを翻訳して、Ｐ１２３４ポリタンパク質を得る。これは、個々のタンパク質に切断される。本明細書に開示されている核酸又はポリペプチド配列では、例えば開示もされているｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、ｎｓＰ４は、元の配列に基づく、又は元の配列に由来すると考えられる配列である。
【0062】
いくつかの実施形態では、ＲＮＡレプリコンは少なくとも１つの非構造ウイルスタンパク質の一部についてのコード配列を含む。例えば、ＲＮＡレプリコンは、少なくとも１つの非構造ウイルスタンパク質についてのコード配列の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％又はこれらの値のうちいずれか２つの間の範囲を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡレプリコンは、少なくとも１つの非構造ウイルスタンパク質のうち実質的な部分のコード配列を含むことができる。本明細書で使用する場合、非構造ウイルスタンパク質をコードする核酸配列の「実質的な部分」とは、当業者による配列の手動評価、又はＢＬＡＳＴなどのアルゴリズムを用いたコンピュータによる自動配列比較及び同定のいずれかによって、そのタンパク質の推定上の識別を可能にするのに十分な非構造ウイルスタンパク質をコードする核酸配列を含む（例えば、「Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ」；Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｓ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０，１９９３を参照）。いくつかの実施形態では、ＲＮＡレプリコンは、少なくとも１つの非構造タンパク質のコード配列全体を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡレプリコンは天然のウイルス非構造タンパク質の実質的に全てのコード配列を含む。特定の実施形態では、１つ以上の非構造ウイルスタンパク質は、同じウイルスに由来する。他の実施形態では、１つ以上の非構造タンパク質は、異なるウイルスに由来する。
【0063】
ＲＮＡレプリコンは、例えばαウイルス又はフラビウイルスといった好適なプラス鎖ＲＮＡウイルスのいずれかに由来し得る。ＲＮＡレプリコンはαウイルスに由来することが好ましい。「αウイルス」という用語は、トガウイルス科のエンベロープ一本鎖プラスセンスＲＮＡウイルスを記載している。αウイルス属はおよそ３０個のメンバーを含有するが、これらは他の動物と同様にヒトを感染させることができる。αウイルス粒子は、７０ｎｍの直径を典型的には有し、球形又はわずかに多形になる傾向があり、４０ｎｍの等尺性ヌクレオカプシドを有する。αウイルスの総ゲノム長は１１，０００～１２，０００ヌクレオチドの範囲であり、５’キャップ及び３’ポリＡ尾部を有する。ゲノムには、非構造的（ｎｓ）及び構造的な２つのオープンリーディングフレーム（open reading frame、ＯＲＦ）が存在する。ｎｓＯＲＦは、ウイルスＲＮＡの転写及び複製に必要となるタンパク質（ｎｓＰ１～ｎｓＰ４）をコードする。構造ＯＲＦは、コアヌクレオカプシドタンパク質Ｃ、並びにヘテロ二量体として会合するエンベロープタンパク質Ｐ６２及びＥｌの３つの構造タンパク質をコードする。ウイルス膜アンカード表面糖タンパク質は、受容体認識を担い、膜融合によって標的細胞内に入る。４つのｎｓタンパク質遺伝子は、ゲノムの５’２／３の遺伝子によってコードされ、３つの構造タンパク質は、ゲノムの３’１／３で同一線上のサブゲノムｍＲＮＡから翻訳される。
【0064】
いくつかの実施形態では、本発明に有用な自己複製ＲＮＡはαウイルスウイルス種に由来するＲＮＡレプリコンである。いくつかの実施形態では、αウイルスＲＮＡレプリコンは、ＶＥＥＶ／ＥＥＥＶ群又はＳＦ群又はＳＩＮ群に属するαウイルスのものである。ＳＦ群αウイルスの非限定的な例としては、セムリキ森林ウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、ミドルバーグウイルス、チクングニアウイルス、バーマ森林ウイルス、ゲタウイルス、マヤロウイルス、サギヤマウイルス、ベバルウイルス、及びウナウイルスが挙げられる。ＳＩＮ群αウイルスの非限定的な例としては、シンドビスウイルス、ガードウッドＳ．Ａ．ウイルス、南アフリカアルボウイルスＮｏ．８６、オケルボウイルス、アウラウイルス、ババンキウイルス、ワタロアウイルス、及びキジラガウイルスが挙げられる。ＶＥＥＶ／ＥＥＥＶ群αウイルスの非限定的な例としては、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、エバーグレーズウイルス（ＥＶＥＶ）、ムカンボウイルス（ＭＵＣＶ）、ピクスナウイルス（ＰＩＸＶ）、ミドルバーグウイルス（ＭＩＤＶ）、チクングニアウイルス（ＣＨＩＫＶ）、オニョンニョンウイルス（ＯＮＮＶ）、ロスリバーウイルス（ＲＲＶ）、バーマ森林ウイルス（ＢＦ）、ゲタウイルス（ＧＥＴ）、サギヤマウイルス（ＳＡＧＶ）、ベバルウイルス（ＢＥＢＶ）、マヤロウイルス（ＭＡＹＶ）、及びウナウイルス（ＵＮＡＶ）が挙げられる。
【0065】
αウイルス種の非限定的な例としては、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、エバーグレーズウイルス（ＥＶＥＶ）、ムカンボウイルス（ＭＵＣＶ）、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）、ピクスナウイルス（ＰＩＸＶ）、ミドルバーグウイルス（ＭＩＤＶ）、チクングニアウイルス（ＣＨＩＫＶ）、オニョンニョンウイルス（ＯＮＮＶ）、ロスリバーウイルス（ＲＲＶ）、バーマ森林ウイルス（ＢＦ）、ゲタウイルス（ＧＥＴ）、サギヤマウイルス（ＳＡＧＶ）、ベバルウイルス（ＢＥＢＶ）、マヤロウイルス（ＭＡＹＶ）、ウナウイルス（ＵＮＡＶ）、シンドビスウイルス（ＳＩＮＶ）、アウラウイルス（ＡＵＲＡＶ）、ワタロアウイルス（ＷＨＡＶ）、ババンキウイルス（ＢＡＢＶ）、キジラガフウイルス（ＫＹＺＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、ハイランドＪウイルス（ＨＪＶ）、フォートモーガンウイルス（ＦＭＶ）、ヌドゥムウイルス（ＮＤＵＶ）及びバギークリークウイルスからなる群から選択されるウイルス種が挙げられる。病原性及び非病原性αウイルス株は、両方とも好適である。いくつかの実施形態では、αウイルスＲＮＡレプリコンは、シンドビスウイルス（ＳＩＮ）、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）、ロスリバーウイルス（ＲＲＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、又は東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）のものである。いくつかの実施形態では、αウイルスＲＮＡレプリコンは、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）のものである。
【0066】
特定の実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、１つ以上の非構造タンパク質ｎｓｐ１～４をコードするポリヌクレオチド、例えば２６Ｓサブゲノムプロモータなどのサブゲノムプロモータ及び本明細書に記載の融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードする目的遺伝子を含む。
【0067】
自己複製ＲＮＡ分子は、５’キャップ（例えば、７－メチルグアノシン）を有することができる。このキャップはＲＮＡのインビボ翻訳を増強することができる。
【0068】
本発明に有用である自己複製ＲＮＡ分子の５’ヌクレオチドは５’三リン酸基を有することができる。キャッピングされたＲＮＡでは、５’から５’への架橋を介して７－メチルグアノシンにこれを結合することができる。５’三リン酸はＲＩＧ－Ｉ結合を増強することができる。
【0069】
自己複製ＲＮＡ分子は３’ポリＡ尾部を有することができる。これは、３’末端近くにポリＡポリメラーゼ認識配列（例えば、ＡＡＵＡＡＡ）も含むことができる。
【0070】
本開示の実施形態のいずれかでは、ＲＮＡレプリコンは、構造的ウイルスタンパク質（例えば、ヌクレオカプシドタンパク質Ｃ及びエンベロープＰ６２、６Ｋ、及びＥ１）の少なくとも１つ（又は全て）のコード配列を欠損（又は含有しない）することができる。これらの実施形態では、１つ以上の構造的遺伝子をコードする配列は、例えば本明細書に記載の融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片のコード配列など、１つ以上の異種配列と置換することができる。
【0071】
特定の実施形態では、本出願の自己複製ＲＮＡベクターは、自然免疫系による翻訳阻害への抵抗性を与える、又はそれ以外の場合ではＧＯＩ（例えば、本明細書に記載の融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアント）の発現を増大させる、１つ以上の特徴を含む。
【0072】
特定の実施形態では、ＲＮＡ配列は翻訳効率を改善するため、コドン最適化されることができる。ＲＮＡ分子は、安定性及び／又は翻訳を増強するため、例えば少なくとも３０アデノシン残基のポリＡ尾部を加えること、及び／又は例えば７－メチルグアノシンキャップといった修飾リボヌクレオチドで５末端をキャッピングすることなどによって、本開示を考慮した当該技術分野で既知の方法のいずれかで修飾されることができる。これらは、ＲＮＡ合成中に導入されることができ、又はＲＮＡ転写後に酵素的に遺伝子操作されることができる。
【0073】
特定の実施形態では、本出願のＲＮＡレプリコンは、５’から３’末端に向かって、（１）αウイルス５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）、（２）αウイルスの非構造遺伝子ｎｓｐ１の５’複製配列、（３）ウイルス種の下流ループ（ＤＬＰ）モチーフ、（４）自己プロテアーゼペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、（５）αウイルスの非構造タンパク質ｎｓｐ１、ｎｓｐ２、ｎｓｐ３及びｎｓｐ４をコードするポリヌクレオチド配列、（６）αウイルスのサブゲノムプロモータ、（７）組換え融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントをコードするポリヌクレオチド配列、（８）αウイルスの３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）、並びに（９）任意選択で、ポリアデノシン配列を順に含む。
【0074】
特定の実施形態では、本出願の自己複製ＲＮＡベクターはウイルス種の下流ループ（ＤＬＰ）モチーフを含む。本明細書で使用される場合、「下流ループ」又は「ＤＬＰモチーフ」は、少なくとも１つのＲＮＡステムループを含むポリヌクレオチド配列を指すが、これはオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の開始コドンの下流に配置された場合、ＤＬＰモチーフなしの他の同一のコンストラクトと比較するとＯＲＦの翻訳を増大させる。一例として、αウイルス属のメンバーはウイルスの２６Ｓ転写物内に存在する卓越したＲＮＡ構造によって抗ウイルス性ＲＮＡ活性化プロテインキナーゼ（RNA-activated protein kinase、ＰＫＲ）の活性化に抵抗することができ、これによって、これらのｍＲＮＡのｅＩＦ２非依存性翻訳を開始することが可能となる。下流ループ（ＤＬＰ）と呼ばれる構造は、ＳＩＮＶ ２６ＳのｍＲＮＡ中のＡＵＧの下流に配置される。ＤＬＰはまた、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）でも検出される。同様のＤＬＰ構造は、新世界（例えば、ＭＡＹＶ、ＵＮＡＶ、ＥＥＥＶ（ＮＡ）、ＥＥＥＶ（ＳＡ）、ＡＵＲＡＶ）及び旧世界（ＳＶ、ＳＦＶ、ＢＥＢＶ、ＲＲＶ、ＳＡＧ、ＧＥＴＶ、ＭＩＤＶ、ＣＨＩＫＶ及びＯＮＮＶ）メンバーを含む、αウイルス属の少なくとも１４個の他のメンバーに存在することが報告されている。これらのαウイルス２６ＳのｍＲＮＡの予測構造は、ＳＨＡＰＥ（選択的２’－ヒドロキシルアシル化及びプライマー伸長）データに基づいて構築された（Ｔｏｒｉｂｉｏ ｅｔ ａｌ．、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｍａｙ１９；４４（９）：４３６８－８０，２０１６）、その内容を参照により本明細書に組み込む）。安定的ステムループ構造は、ＣＨＩＫＶ及びＯＮＮＶを除く、全ての場合で検出されたが、ＭＡＹＶ及びＥＥＥＶは、より低い安定性のＤＬＰを示した（上述のＴｏｒｉｂｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。シンドビスウイルスの場合、ＤＬＰモチーフは、シンドビスサブゲノムＲＮＡの最初の約１５０ｎｔに見られる。ヘアピンは、シンドビスカプシドＡＵＧ開始コドンの下流に配置されている（ＡＵＧは、シンドビスサブゲノムＲＮＡのｎｔ５０に照合される）。配列比較及び構造ＲＮＡ分析に関する以前の研究は、ＳＩＮＶのＤＬＰの進化的保存を明らかにし、αウイルス属の多数のメンバーにおける同等のＤＬＰ構造の存在を予測した（例えば、Ｖｅｎｔｏｓｏ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．９４８４－９４９４，Ｖｏｌ．８６，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１２を参照）。ＤＬＰモチーフを含む自己複製ＲＮＡベクターの例は、米国特許出願公開第２０１８／０１７１３４０号、及び国際公開第２０１８／１０６６１５号（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。いくつかの実施形態では、本出願のレプリコンＲＮＡは、配列番号２０に記載の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を示すＤＬＰモチーフを含む。
【0075】
一実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子はまた、ＤＬＰモチーフの下流及び非構造タンパク質（例えば、ｎｓｐ１～４のうち１つ以上）又は目的遺伝子（例えば、本明細書に記載の融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片）のコード配列の上流に操作可能に連結された自己プロテアーゼペプチドのコード配列を含有する。自己プロテアーゼペプチドの例としては、ブタテシオウイルス－１ ２Ａ（Ｐ２Ａ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）２Ａ（Ｆ２Ａ）、ウマ鼻炎Ａウイルス（ＥＲＡＶ）２Ａ（Ｅ２Ａ）、Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス２Ａ（Ｔ２Ａ）、細胞質多角体病ウイルス２Ａ（ＢｍＣＰＶ２Ａ）、軟化病ウイルス２Ａ（ＢｍＩＦＶ２Ａ）及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるペプチド配列が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本出願のレプリコンＲＮＡは、配列番号２２のアミノ酸配列を有するＰ２Ａのコード配列を含む。コード配列は、配列番号２１に記載の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を示すことが好ましい。
【0076】
本発明のレプリコンのいずれも、５’非翻訳領域及び３’非翻訳領域（ＵＴＲ）を含むこともできる。ＵＴＲは新世界の野生型αウイルスＵＴＲ配列又は旧世界の野生型αウイルスＵＴＲ配列又はこれらのいずれかに由来する配列であり得る。種々の実施形態では、５’ＵＴＲは約６０ｎｔ又は５０～７０ｎｔ又は４０～８０ｎｔといったいずれかの好適な長さのものであり得る。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲはまた、一次構造又は二次構造（例えば、１つ以上のステムループ）を保っており、αウイルスの複製又はレプリコンＲＮＡの複製に関与することができる。いくつかの実施形態では、３’ＵＴＲは最大で数百のヌクレオチドであり得、例えば５０～９００又は１００～９００又は５０～８００又は１００～７００又は２００ｎｔ～７００ｎｔであり得る。３’ＵＴＲはまた、例えばステップループといった二次構造を有することができ、この後、ポリアデニル化域（polyadenylate tract）又はポリＡ尾部が続き得る。本発明の実施形態のいずれかでは、５’非翻訳領域及び３’非翻訳領域は、レプリコンによりコード化された他の配列のうちいずれかに操作可能に連結することができる。ＵＴＲは、他のコード化配列の認識及び転写に必要とされる配列を提供し、かつこのための間隔をあけることで、異種タンパク質又はペプチドをコードするプロモータ及び／又は配列に操作可能に連結することができる。本開示を考慮した、当業者に既知の任意のポリアデニル化シグナルを使用することができる。例えばポリアデニル化シグナルは、ＳＶ４０ポリアデニル化シグナル、ＬＴＲポリアデニル化シグナル、ウシ成長ホルモン（bovine growth hormone、ｂＧＨ）ポリアデニル化シグナル、ヒト成長ホルモン（human growth hormone、ｈＧＨ）ポリアデニル化シグナル又はヒトβ－グロビンポリアデニル化シグナルであり得る。
【0077】
別の実施形態では、本出願の自己複製ＲＮＡレプリコンは改変５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）を含み、ＲＮＡレプリコンはウイルス構造タンパク質をコードする核酸配列のうち少なくとも一部を欠いていることが好ましい。例えば、改変５’－ＵＴＲは、１位、２位、４位、又はそれらの組み合わせで１つ以上のヌクレオチド置換を含み得る。改変５’－ＵＴＲは２位にヌクレオチド置換を含むことが好ましく、改変５’－ＵＴＲは２位にＵ－＞Ｇ又はＵ－＞Ａを有することがより好ましい。そのような自己複製ＲＮＡ分子の例は、米国特許出願公開第２０１８／０１０４３５９号、及び国際公開第２０１８／０７５２３５号（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。いくつかの実施形態では、本出願のレプリコンＲＮＡは、配列番号１８に記載の配列と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の配列同一性を示す５’－ＵＴＲを含む。
【0078】
いくつかの実施形態では、本出願のＲＮＡレプリコンはシグナルペプチド配列をコードするポリヌクレオチド配列を含む。シグナルペプチド配列をコードするポリヌクレオチド配列は、融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片をコードするポリヌクレオチド配列の上流又は５’－末端に配置されることが好ましい。シグナルペプチドは、タンパク質の局在に典型的には向いており、細胞で産生されたタンパク質の分泌を促進し、かつ／又は抗原の発現及び抗原提示細胞に対する交差提示を改善する。シグナルペプチドは、レプリコンから発現される場合には、融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片のＮ末端に存在することができるが、例えば細胞からの分泌時にシグナルペプチターゼにより切断される。シグナルペプチドが切断された発現タンパク質は、多くの場合「成熟タンパク質」と呼ばれる。本開示を考慮した、当該技術分野で既知の任意のシグナルペプチドを使用することができる。例えば、シグナルペプチドはシスタチンＳシグナルペプチド、Ｉｇ重鎖γシグナルペプチドであるＳＰＩｇＧ、Ｉｇ重鎖イプシロンシグナルペプチドＳＰＩｇＥといった免疫グロブリン（Ｉｇ）分泌シグナル又はコロナウイルスの短リーダペプチド配列であり得る。シグナルペプチドをコードする例示的な核酸配列を配列番号１５に示す。
【0079】
種々の実施形態では、本明細書に開示されるＲＮＡレプリコンは遺伝子操作ＲＮＡレプリコン、合成ＲＮＡレプリコン又は組換えＲＮＡレプリコンであり得る。非限定的な例としては、ＲＮＡレプリコンは、以下：１）例えば化学的な核酸合成の使用若しくは複製、重合、エキソヌクレアーゼ消化、エンドヌクレオチド消化、ライゲーション、逆転写、転写、塩基修飾（例えばメチル化を含む）又は核酸分子の組換え（相同組換え及び部位特異的組換えを含む）のための酵素の使用といった化学的技術又は酵素的技術を例えば使用することにより、インビトロで合成又は修飾されたもの；２）天然で結合されていない結合ヌクレオチド配列；３）天然に存在するヌクレオチド配列に対して１つ以上のヌクレオチドを欠損するよう、分子クローニング技術を使用して遺伝子操作されたもの；並びに４）天然に存在するヌクレオチド配列に対して１つ以上の配列変化又は再配置を有するよう、分子クローニング技術を用いて操作されたもの、のうち１つ以上であり得る。
【0080】
ＲＮＡレプリコンの成分又は配列のうちいずれかは、他の成分又は配列のうちいずれかと操作可能に連結することができる。ＲＮＡレプリコンの成分又は配列は、宿主細胞若しくは処置される生物の目的遺伝子の発現、及び／又は自己複製に対するレプリコンの能力を目的として、操作可能に連結されることができる。本明細書で使用する場合、「操作可能に連結された」という用語は、その最も広い妥当な文脈で解釈されるべきであり、機能的な関係にあるポリヌクレオチドエレメントの連結を指す。ポリヌクレオチドは、別のポリヌクレオチドと機能的関係に置かれるときに「操作可能に連結されて」いる。例えば、コード配列に操作可能に連結されたプロモータ又はＵＴＲは、適切な酵素が存在する場合には、コード配列の転写及び発現に影響を与えることができる。プロモータは、その発現を導くように機能する限り、コード配列に隣接している必要はない。したがって、異種タンパク質又はペプチドをコードするＲＮＡ配列と制御配列（例えば、プロモータ又はＵＴＲ）との間の操作可能な結合は、目的のポリヌクレオチドの発現を可能とする機能的結合である。操作可能に連結されているとは、ＲｄＲｐ（例えば、ｎｓＰ４）、ｎｓＰ１～４、ＵＴＲ、プロモータをコードする配列及びＲＮＡレプリコンをコードする他の配列などの配列が、融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の転写及び翻訳、並びに／又はレプリコンの複製を可能にするために連結されていることも指す。ＵＴＲは、他のコード化配列のリボソームによる認識及び翻訳に必要な配列及び間隔を提供することによって、操作可能に連結することができる。
【0081】
ＲＮＡレプリコンにより発現される融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントの免疫原性は、本開示を考慮した当業者に既知である多数のアッセイによって決定され得る。
【0082】
本出願の別の一般的な態様は、本出願のＲＮＡレプリコンをコードするＤＮＡ配列を含む核酸に関する。核酸は例えば、ＤＮＡプラスミド又は直線化ＤＮＡプラスミドの断片であり得る。核酸は、ＤＮＡ配列の５’末端に操作可能に連結される、例えばＴ７プロモータといったプロモータを更に含むことが好ましい。Ｔ７プロモータは、配列１７のヌクレオチド配列を含むことがより好ましい。核酸は、本開示を考慮した当技術分野で既知の方法を使用し、本出願のＲＮＡレプリコン産生のために使用され得る。例えば、ＲＮＡレプリコンは核酸のインビボ又はインビトロ転写により得ることができる。
【0083】
本出願のＲＮＡレプリコン又は本出願のＲＮＡレプリコンをコードする核酸を含む宿主細胞もまた、本発明の一部を形成している。ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントは、例えばチャイニーズハムスター卵巣（Chinese hamster ovary、ＣＨＯ）細胞、腫瘍細胞株、ＢＨＫ細胞、ＨＥＫ２９３細胞といったヒト細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、又は酵母、真菌、昆虫細胞など又は遺伝子導入動物若しくは植物といった宿主細胞での分子の発現に関与する組換えＤＮＡ技術によって産生され得る。特定の実施形態では、細胞は多細胞生物に由来するものであり、特定の実施形態では、細胞は脊椎動物又は無脊椎動物を起源とするものである。特定の実施形態では、細胞は例えばヒト細胞といった哺乳動物細胞又は昆虫細胞である。一般には、本発明のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントといった組換えタンパク質の宿主細胞における産生は、発現可能な形式でタンパク質をコードする異種核酸分子の宿主細胞への導入を含むが、これによって核酸分子の発現に貢献する条件下で細胞を培養し、当該細胞におけるタンパク質又はその断片又はそのバリアントの発現を可能にすることができる。発現可能な形式でタンパク質をコードする核酸分子は、発現カセット形態であってもよく、これは通常、エンハンサ（複数可）、プロモータ、ポリアデニル化シグナルなどといった核酸の発現を引き起こすことが可能である配列を必要とする。当業者は、様々なプロモータはが宿主細胞で遺伝子の発現を得るために使用されることができるという点を認識している。プロモータは、常時発現型であるか又は調節されることができ、ウイルス、原核生物又は真核生物といった源を含む様々な源から得ることができ、又は人工的に設計することができる。
【0084】
細胞培地は様々な供給業者から入手可能であり、好適な培地は、目的のタンパク質（ここではＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質）を発現するため、宿主細胞用に常に選択され得る。好適な培地は血清を含有してもよく、又は血清を含有しなくてもよい。
【0085】
「異種核酸分子」（本明細書では「導入遺伝子」とも呼ばれる）は、宿主細胞内に天然では存在しない核酸分子である。この核酸分子は例えば、標準的な分子生物学技術によってベクターに導入される。導入遺伝子は、発現制御配列に一般的には操作可能に連結される。これは例えば、プロモータの制御下で導入遺伝子（複数可）をコードする核酸を配置することで行われ得る。更なる制御配列が加えられてもよい。多くのプロモータは、導入遺伝子（複数可）を発現するために使用されることができるが、これは当業者にとって既知であり、例えばこうしたプロモータは、ウイルスプロモータ、哺乳動物プロモータ、合成プロモータなどを含んでもよい。真核細胞で発現を得る上で好適なプロモータの非限定的な例は、ＣＭＶプロモータである（米国特許第５，３８５，８３９号）。例えば、ＣＭＶ最初期プロモータは例えば、ＣＭＶ最初期遺伝子エンハンサ／プロモータから－７３５～＋９５のｎｔを含む。例えばウシ成長ホルモンポリＡシグナル（米国特許第５，１２２，４５８号）といったポリアデニル化シグナルは導入遺伝子（複数可）の後ろに存在してもよい。代替的には、広範に使用されるいくつかの発現ベクターは当該技術分野で、かつ商業的供給源から入手可能であるが、これは例えば、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのｐｃＤＮＡ及びｐＥＦベクターシリーズ、ＢＤ ＳｃｉｅｎｃｅによるｐＭＳＣＶ及びｐＴＫ－Ｈｙｇ、ＳｔｒａｔａｇｅｎｅによるｐＣＭＶ－Ｓｃｒｉｐｔなどであり、これらは目的のタンパク質を組換えで発現するために、又は好適なプロモータ及び／若しくは転写終結コドン配列、ポリＡ配列などを得るために使用され得る。
【0086】
細胞培養は、例えば培養容器の表面若しくはマイクロキャリアに付着する細胞である付着細胞培養及び懸濁培養を含むいずれかの種類の細胞培養であり得る。ほとんどの大規模な懸濁培養は、操作及びスケールアップするために最も簡潔であることからバッチプロセス又は流加プロセスとして操作される。今日では、灌流方式に基づく連続プロセスは更に一般的なものとなり、かつ好適でもある。好適な培地もまた当業者に周知であり、これは一般には大量に商業的供給源から取得することができ、又は標準的なプロトコルに従って特別注文することができる。培養は、バッチシステム、流加システム、連続システムなどを使用し、例えばディッシュ、ローラボトル又はバイオリアクタにて行うことができる。細胞を培養するための好適な条件が知られている（例えば、Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｋｒｕｓｅ ａｎｄ Ｐａｔｅｒｓｏｎ，ｅｄｉｔｏｒｓ（１９７３）、及びＲ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ ａｎｉｍａｌ ｃｅｌｌｓ：Ａ ｍａｎｕａｌ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ Ｉｎｃ．，２０００，ＩＳＢＮ ０－４７１－３４８８９－９）を参照）。
【0087】
本発明は、上記のように、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント及び／又は核酸分子及び／又はベクターを含む組成物を更に提供する。本発明はまた、かかるＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアントをコードする、核酸分子及び／又はベクターを含む組成物を提供する。本発明は、上記のように、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント及び／又は核酸分子及び／又はベクターを含む免疫原性組成物を更に提供する。本発明はまた、対象においてＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントに対する免疫応答を誘導するため、本発明に記載の安定化されたＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント、核酸分子及び／又はベクターの使用を提供する。本発明に記載の融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント及び／又は核酸分子及び／又はベクターを対象に投与することを含む、対象においてＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントに対する免疫応答を誘導するための方法が更に提供される。対象におけるＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントに対する免疫応答を誘導するために使用する、本発明に記載のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント、核酸分子及び／又はベクターもまた提供される。対象におけるＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントに対する免疫応答の誘導に使用する薬剤の製造のため、本発明に記載のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片及び／又は核酸分子及び／又はベクターの使用が更に提供される。特定の実施形態では、核酸分子はＤＮＡ分子及び／又はＲＮＡ分子である。
【0088】
本発明のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント、核酸分子又はベクターは、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染症の予防（曝露後の発症予防を含む発症予防）に使用されてもよい。特定の実施形態では、予防はＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染症が疑われる、及び／若しくはＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染症のリスクがある、又はＳＡＲＳ ＣｏＶ－２と診断された患者群を標的としてもよい。こうした標的群としては、高齢者（例えば、５０歳以上、６０歳以上及び好ましくは６５歳以上）、入院患者及び抗ウイルス化合物で処置されているが、不十分な抗ウイルス応答を示している患者が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、標的集団は月齢２ヶ月のヒト対象を含む。
【0089】
本発明に記載のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント、核酸分子及び／又はベクターは、例えば単独治療及び／若しくはＳＡＲＳ ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患若しくは病状の発症予防で、又は他の発症予防処置及び／若しくは治療処置（例えば、（既存の、若しくは将来性のある）ワクチン、抗ウイルス剤及び／若しくはモノクローナル抗体）との併用で使用することができる。
【0090】
本発明は、本発明に記載のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント、核酸分子及び／又はベクターを使用する対象におけるＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染症を予防及び／又は処置するための方法を更に提供する。特定の実施形態では、対象においてＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染症を予防及び／又は処置するための方法は、上記のように、有効量のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント、核酸分子及び／又はベクターをその必要がある対象に投与することを含む。治療有効量は、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２による感染症から生じた疾患又は病状を予防、寛解及び／又は処置するために効果的であるタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント、核酸分子又はベクターの量を指す。予防は、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２の伝播を阻害若しくは低減すること、又はＳＡＲＳ ＣｏＶ－２による感染症に関連する１つ以上の症状の発症、発生若しくは進行を阻害若しくは低減することを包含する。本明細書で使用される場合、「寛解」は目に見える若しくは知覚できる疾患症状、ウイルス血症又はＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染症の測定可能な任意の他の徴候の低減を指すことができる。
【0091】
例えばヒトといった対象への投与のため、本発明は、本明細書に記載のように、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント、核酸分子及び／又はベクター並びに薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬組成物を使用することができる。この文脈では、「薬学的に許容される」という用語は、使用される投与量及び濃度での担体又は賦形剤が、投与される対象で何らかの望ましくない、又は有害な効果を引き起こさないことを意味する。こうした薬学的に許容される担体及び賦形剤は、当該技術分野で周知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ［１９９０］；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓ．Ｆｒｏｋｊａｅｒ ａｎｄ Ｌ．Ｈｏｖｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ［２０００］；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｋｉｂｂｅ，Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ［２０００］を参照）。ＣｏＶ Ｓタンパク質又は核酸分子は滅菌溶液として製剤化及び投与されることが好ましいが、凍結乾燥製剤を使用することも可能であり得る。滅菌溶液は、滅菌ろ過によって、又は当該技術分野でそれ自体が既知の他の方法によって調製される。続いてこの溶液を凍結乾燥、又は薬学的投与容器へと充填する。この溶液のｐＨは、一般にはｐＨ３．０～９．５、例えばｐＨ５．０～７．５の範囲である。ＣｏＶ Ｓタンパク質は、通常、薬学的に許容される好適な緩衝液を有する溶液中に存在し、組成物はまた、塩を含有することができる。任意選択で、アルブミンなどの安定化剤が存在することができる。特定の実施形態では、界面活性剤が加えられる。特定の実施形態では、ＣｏＶ Ｓタンパク質は注射可能な製剤へと製剤化されることができる。
【0092】
特定の実施形態では、本発明に記載の組成物は、更なる活性成分と組み合わせた本発明に記載のベクターを含む。こうした更なる活性成分は、例えば本発明に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアントといった１つ以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質抗原又は他のいずれかのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質抗原又はこれらをコードする核酸を含むベクターを含んでもよい。
【0093】
ＲＮＡレプリコンは、本開示を考慮した薬学的に許容されるいずれかの担体を使用して製剤化されることができる。例えば、本出願のＲＮＡレプリコンは、１つ以上の脂質分子であって好ましくは正に帯電した脂質分子を含む免疫原性組成物に製剤化されることができる。
【0094】
いくつかの実施形態では、本開示のＲＮＡレプリコンは、１つ以上のリポソーム、リポプレックス及び／又は脂質ナノ粒子を使用して製剤化されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のリポソーム又は脂質ナノ粒子製剤はポリカチオン性組成物を含むことができる。いくつかの実施形態では、ポリカチオン性組成物を含む製剤はインビボ及び／又はエクスビトロでの本明細書に記載のＲＮＡレプリコンの送達に使用することができる。
【0095】
本出願の組成物及び治療配合物は、非経口投与（例えば、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射又は皮内注射）、経口投与、経皮投与及び経鼻投与を含むがこれらに限定されない、本開示を考慮した当該技術分野で既知のいずれかの方法によって対象に投与することができる。組成物及び治療配合物は非経口で投与（例えば、筋肉内注射又は皮内注射）されることが好ましい。送達方法は上記実施形態に限定されず、細胞内送達のためのいずれかの方法を使用することができる。
【0096】
特定の実施形態では、本発明に記載の組成物は１つ以上のアジュバントを更に含む。適用される１つ以上の抗原決定基に対する免疫応答を更に増大させるアジュバントは、当該技術分野で既知である。「アジュバント」及び「免疫刺激剤」という用語は、本明細書で互換的に使用されており、免疫系の刺激を引き起こす１つ以上の物質として定義されている。この文脈では、アジュバントは本発明のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質に対する免疫応答を増強させるために使用される。好適なアジュバントの例としては、水酸化アルミニウム及び／又はリン酸アルミニウムといったアルミニウム塩；ＭＦ５９（例えば、国際公開第９０／１４８３７号を参照）といったスクアレン－水エマルジョンを含む油エマルジョン組成物（又は水中油型組成物）；例えばＱＳ２１及び免疫刺激複合体（Immunostimulating Complex、ＩＳＣＯＭｓ）といったサポニン製剤（例えば、米国特許第５，０５７，５４０号、国際公開第９０／０３１８４号、国際公開第９６／１１７１１号、国際公開第２００４／００４７６２号、国際公開第２００５／００２６２０号を参照）；細菌誘導体又は微生物誘導体であって、これらの例としては、モノホスホリル脂質Ａ（monophosphoryl lipid A、ＭＰＬ）、３－Ｏ－脱アシル化ＭＰＬ（3-O-deacylated MPL、３ｄＭＰＬ）、オリゴヌクレオチドを含有するＣｐＧ－モチーフ、例えば大腸菌液熱性エンテロトキシンＬＴといったＡＤＰリボシル化細菌毒素又はその変異体、コレラ毒素ＣＴなど；真核生物タンパク質（例えば、抗体又はその断片（例えば、レシピエント細胞との相互作用時に免疫応答を刺激する、抗原それ自体若しくはＣＤ１ａ、ＣＤ３、ＣＤ７、ＣＤ８０に対して向けられる）及び受容体に対するリガンド（例えば、ＣＤ４０Ｌ、ＧＭＣＳＦ、ＧＣＳＦなど））が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の組成物は例えば、アジュバントとして例えば水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、リン酸アルミニウムカリウム、又はそれらの組み合わせといった形態のアルミニウムを、例えば用量あたり０．０７５～１．０ｍｇのアルミニウム含有量など、０．０５～５ｍｇの濃度で含む。
【0097】
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントはまた、例えばポリマー、リポソーム、ウイルス様粒子といったナノ粒子と併用して、又はこれと結合した状態で投与することもできる。ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質又はその断片又はそのバリアントは、アジュバントの有無にかかわらずナノ粒子と組み合わせられ得る、又はナノ粒子中に封入され得る、又はナノ粒子に結合され得る。リポソーム内のカプセル封入は例えば、米国特許第４，２３５，８７７号に記載されている。高分子への結合は、例えば米国特許第４，３７２，９４５号又は米国特許第４，４７４，７５７号に開示されている。
【0098】
他の実施形態では、組成物はアジュバントを含まない。
【0099】
特定の実施形態では、本発明は、本発明に記載の組成物を提供すること及びその組成物を薬学的に許容される組成物に製剤化することを含む、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ウイルスに対するワクチンを作製するための方法を提供する。「ワクチン」という用語は、ある特定の病原体又は疾患に対して対象にある程度の免疫を誘導するために有効である活性成分を含有する薬剤又は組成物を指しており、病原体又は疾患による感染症に関連する症状の重篤度、期間又は他の徴候について最低限の減少（最大で完全な欠如）を少なくとももたらす。本発明では、ワクチンは、有効量の融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント及び／又は融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアントをコードする核酸分子及び／又は当該核酸分子を含むベクターを含み、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２のＳタンパク質に対する免疫応答をもたらす。ワクチンは、入院につながる深刻な下気道疾患を予防する方法及び対象におけるＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染症及び複製による肺炎及び細気管支炎といった合併症の頻度の減少を提供する。本発明に記載の「ワクチン」という用語は医薬組成物であることを意味しており、したがって薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤を典型的には含む。ワクチンは更なる活性成分を含むことができる、又は含むことができない。特定の実施形態では、ワクチンは、例えばＳＡＲＳ ＣｏＶ－２の他の抗原タンパク質に対するといった、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２に対する免疫応答を誘導する追加成分を更に含む、又は同一の抗原成分の異なる形態を含み得る混合ワクチンであり得る。混合製品はまた、例えばインフルエンザウイルス又はＲＳＶを含むがこれらに限定されない他の呼吸器ウイルスなどの他の感染性病原体に対する免疫原性成分を含み得る。追加の活性成分の投与は例えば、併用投与など別個で、又はプライム・ブースト設定にて、又は本発明のワクチンと追加の活性成分との混合製品を投与することで行うことができる。
【0100】
本発明はまた、本明細書に記載の組成物又はワクチンを対象に投与することを含み、対象の例えば鼻腔及び肺のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症及び／又は複製を低減するための方法を提供する。これは、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症から生じる有害作用を低減し、これによってこうした有害作用に対しての対象の保護に寄与する。特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の有害作用を基本的に予防することができる。これはすなわち、臨床的に関連しない非常に低いレベルまで低減され得る。ベクターは、上記実施形態を含む、本発明に記載のワクチンの形態であってもよい。更なる活性成分の投与は例えば、個別投与によって、又は本発明のワクチン混合製品の投与によって行われてもよい。
【0101】
組成物は例えばヒト対象といった対象に投与され得る。単回投与のための組成物中のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の総用量は、例えば約０．０１μｇ～約１０ｍｇ、例えば１μｇ～約１ｍｇ、例えば１０μｇ～約１００μｇであり得る。推奨用量の決定は試験によって実施することができ、当業者にとってはごくありふれている。
【0102】
本発明に記載の組成物の投与は、標準的な投与経路を使用して実施されることができる。非限定的な実施形態としては、皮内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与又は粘膜投与（例えば経鼻内、経口など）といった非経口投与が挙げられる。一実施形態では、組成物は筋肉内注射により投与される。当業者は、ワクチンの抗原（複数可）に対する免疫応答を誘導するために、例えばワクチンといった組成物を投与する様々な可能性を理解している。
【0103】
本明細書で使用される場合、対象は哺乳動物であり、例えばげっ歯類、例えばマウス、コットンラット又は非ヒト霊長類又はヒトであることが好ましい。対象はヒト対象であることが好ましい。対象は、例えば約１ヶ月から１００歳、例えば２ヶ月から約８０歳、例えば約１ヶ月から約３歳、約３歳～約５０歳、約５０歳～約７５歳などのいずれかの年齢であり得る。特定の実施形態では、対象は２歳のヒトである。
【0104】
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質若しくはその断片若しくはそのバリアント、核酸分子、ベクター（例えばＲＮＡレプリコン）又は本出願の実施形態に記載の組成物は、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ウイルスに対して哺乳動物の免疫応答を誘導するために使用することができる。免疫応答は、ヒト対象のＳＡＲＳ ＣｏＶ－２に対する体液性（抗体）応答及び／又はＴ細胞反応などの細胞性反応を含み得る。
【0105】
タンパク質、核酸分子、ベクター及び／又は組成物はまた、同種又は異種プライム・ブーストレジメンではプライム又はブーストのいずれかで投与することができる。ブーストワクチン接種が実施される場合、通常はこうしたブーストワクチン接種は、初回に対象に組成物を投与した後（このような場合には「プライムワクチン接種」と呼ばれる）、１週間～１年の期間、好ましくは２週間～４ヶ月で同一の対象に投与される。特定の実施形態では、ブースト組成物又はワクチンは、プライム組成物又はワクチンの少なくとも２週間後に投与される。特定の実施形態では、ブースト組成物又はワクチンは、プライム組成物又はワクチンの約２週間～約１２週間後に投与される。特定の実施形態では、ブースト組成物又はワクチンは、プライム組成物又はワクチンの約４週間後に投与される。特定の実施形態では、投与は少なくとも１回のプライム投与（初回刺激投与）及び少なくとも１回のブースト投与（追加抗原投与）を含む。
【0106】
プライム・ブースト投与は例えば、同種プライム・ブーストであり得る。１回目の投与及び２回目の投与は、同一ベクター（例えば、ＲＮＡレプリコン）から発現される同一の抗原（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質）を含む。プライム・ブースト投与は例えば、異種プライム・ブーストであり得る。１回目の投与及び２回目の投与は、同一又は異なるベクター（例えば、ＲＮＡレプリコン、アデノウイルス、ＲＮＡ又はプラスミド）から発現される同一の抗原又はそのバリアント（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質）を含む。異種プライム・ブースト投与のいくつかの実施形態では、１回目の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質又はそのバリアントを含むアデノウイルスベクターを含み、２回目の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質又はそのバリアントを含むＲＮＡレプリコンベクターを含む。異種プライム・ブースト投与のいくつかの実施形態では、１回目の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質又はそのバリアントを含むＲＮＡレプリコンベクターを含み、２回目の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質又はそのバリアントを含むアデノウイルスベクターを含む。
【0107】
特定の態様では、同種プライム・ブースト投与又は異種プライム・ブースト投与に使用されるＲＮＡレプリコンワクチンは、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１３のポリヌクレオチド配列又はこれらの断片を含む。特定の実施形態では、第１の投与は配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１３のポリヌクレオチド配列又はその断片又はそのバリアントを含むアデノウイルスベクターを含み、第２の投与は配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１３のポリヌクレオチド配列又はその断片又はそのバリアントを含むＲＮＡレプリコンベクターを含む。特定の実施形態では、第１の投与は配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１３のポリヌクレオチド配列又はその断片又はそのバリアントを含むＲＮＡレプリコンベクターを含み、第２の投与は配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号１１、配列番号１３のポリヌクレオチド配列又はその断片又はそのバリアントを含むアデノウイルスベクターを含む。
【0108】
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質はまた、免疫化動物又は感染したヒトから取得された生体試料（例えば、血液、血症又は細胞といった生体試料）からモノクローナル抗体を単離するために使用することができる。したがって、本発明はまた、モノクローナル抗体を単離するためのベイトとしてＳＡＲＳ ＣｏＶ－２タンパク質の使用に関する。
【0109】
ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２に対する抗体を含むがこれに限定されない、候補となるＳＡＲＳ ＣｏＶ－２抗ウイルス剤をスクリーニングする方法での本発明の融合前ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質の使用もまた提供される。
【0110】
更には、本発明のタンパク質は、例えば本発明のタンパク質に結合可能である個体の血清中に抗体が存在するかどうかを証明することでこうした個体の免疫状態を試験するための診断ツールとして使用され得る。本発明はしたがって、対象の進行中又は過去のＣｏＶ感染症の存在を検出するためのインビトロ診断方法にも関し、当該方法は、ａ）当該対象から取得された生体試料と本発明に記載のタンパク質とを接触する工程及びｂ）抗体タンパク質複合体の存在を検出する工程を含む。
【0111】
本発明は、以下の実施例で更に説明される。実施例は、いかなる方法によっても本発明を制限するものではない。これらは単に本発明を明確にする役割を果たす。
【実施例】
【0112】
実施例１．抗原設計
完全長武漢型ＣｏＶ Ｓタンパク質の配列に基づくいくつかの抗原を設計した。全ての配列は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク完全長タンパク質（ＹＰ＿００９７２４３９０．１）に基づくものであった。
完全長武漢型ＣｏＶ Ｓタンパク質の配列に基づくいくつかの抗原を設計した。全ての配列は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク完全長タンパク質（ＹＰ＿００９７２４３９０．１）に基づくものであった。
【0113】
異なる抗原については、例えばＣＯＲ２００００６及びＣＯＲ２００００７中の天然の野生型シグナルペプチド、ｔＰＡシグナルペプチド（ＣＯＲ２００００９及びＣＯＲ２０００１０）又はキメラリーダー配列（ＣＯＲ２０００１８）といった異なるシグナルペプチド／リーダー配列を使用した。
【0114】
更には、いくつかのコンストラクトは野生型フューリン切断部位（ｗｔ）（すなわち、ＣＯＲ２００００６、ＣＯＲ２００００９及びＣＯＲ２０００１８）を含有し、いくつかのコンストラクト（すなわち、ＣＯＲ２００００７及びＣＯＲ２０００１０）では、フューリン部位アミノ酸配列ＲＲＡＲ（ｗｔ）（配列番号９）のＳＲＡＧ（ｄＦｕｒ）（配列番号１０）への変更、すなわち安定性及び発現を最適化するために、Ｒ６８２Ｓ及びＲ６８５Ｇ変異（アミノ酸位置のナンバリングはアミノ酸配列ＹＰ＿００９７２４３９０のナンバリングに従う）を導入することでフューリン切断部位を除去した。
【0115】
コンストラクトのうちの一部では、安定性及び発現を最適化するために９８６位及び９８７位のヒンジループに安定化（プロリン）変異を導入し、特にＣＯＲ２００００７及びＣＯＲ２０００１０はＫ９８６Ｐ及びＶ９８７Ｐ変異を含む（アミノ酸位置のナンバリングはアミノ酸配列ＹＰ＿００９７２４３９０のナンバリングに従う）。
【0116】
細胞ベースのＥＬＩＳＡ（ＣＢＥ）及びＦＡＣＳ試験にて、ＣＯＲ２０００１０及びＣＯＲ２０００１８を含むいくつかのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２免疫原設計を試験した。
【0117】
ＣＢＥ試験については、１日目に黒色のポリ－Ｄ－リジンコーティングされたマイクロプレート上で１００％コンフルエントになるまでＨＥＫ２９３細胞を播種した。２日目に、リポフェクタミンを使用してプラスミドで細胞をトランスフェクトし、４日目に４℃にて細胞ベースのＥＬＩＳＡを実施した。固定工程は使用しなかった。ＢＭ化学発光ＥＬＩＳＡ基質（Ｒｏｃｈｅ；Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、二次抗体を検出した。エンサイトマシンを使用し、細胞の培養密度及び発光強度を測定した。
【0118】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質と交差反応するいくつかのＳＡＲＳ－ＣｏＶ抗体を使用した。抗体ＣＲ３０２２（国際公開第０６／０５１０９１号に開示）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶの中和活性が低いことで知られている（Ｔｅｒ Ｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００６），ＰＬＯＳ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）。これはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和しない。これは少なくとも２つの受容体結合領域（receptor binding region、ＲＢＤ）が上位位置にあるときのみに結合する（Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３６８ （６４９１）：６３０－３（２０２０）；Ｊｏｙｃｅ ｅｔ ａｌ．ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０３．１５．９９２８８３）。ＣＲ３０１５（国際公開第２００５／０１２３６０号に開示）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶを中和しないことで知られている。ＣＲ３０２３、ＣＲ３０４６、ＣＲ３０５０、ＣＲ３０５４及びＣＲ３０５５は非中和抗体であるとも見なされる。
【0119】
ＣＯＲ２０００１０は、最良の中和：非中和Ａｂ結合比を有するが、これはタンパク質が主に融合前様状態であることを示している。
【0120】
更に、１００μｇのそれぞれのＤＮＡコンストラクト又は対照としてリン酸緩衝生理食塩水を用いて、６～８週齢のＢａｌｂ／Ｃマウスを筋肉内で免疫化した。組換え可溶性安定化スパイク標的抗原を使用し、血清ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク特異的抗体力価をＥＬＩＳＡによる免疫化の１９日後に決定した。フューリン部位ノックアウト（knock out、ＫＯ）及びプロリン変異（proline mutation、ＰＰ）は免疫原性を増大させた（フューリンＫＯ＋ＰＰ－Ｓタンパク質でのＥＬＩＳＡ、図５を参照）。
【0121】
更には、ＥＲ保留シグナル（ｄＥＲＲＳ）の除去は、ＣＢＥのＣＲ３０２２結合を減少させ、免疫原性を低減させた。
【0122】
ＣＢＥのＣＲ３０２２：ＣＲ３０１５結合比、ＷＢでの発現レベル（データは示さず）、マウスのＤＮＡ免疫化後のＥＬＩＳＡ力価（ＣＯＲ２００００９及びＣＯＲ２０００１０と比較した場合）（データは示さず）、ＣＯＲ２０００１０ ＤＮＡで見られる中和に基づくと、ＣＯＲ２００００１０は最良の抗原コンストラクトであると思われ、ベクター構築のための抗原としてこれを選択した。
【0123】
膜結合Ｓタンパク質について、ｔＰＡシグナルペプチド（signal peptide、ＳＴ）は、安定化されていないバージョンのｗｔＳＰと比較した場合、（ＣＲ３０２２結合に基づき）有益な効果を有さないと思われることから、ベクター構築のためにＣＯＲ２００００７も選択した。
【0124】
図２は、ＣＯＲ２００００７はＣＯＲ２０００１０よりもＡＣＥ２に良好に結合することを示す。
【0125】
実施例２：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓバリアントを発現するＲＮＡレプリコンの構築及び特性評価
プラスミド構築
ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）のゲノム配列は、ＳＭＡＲＲＴレプリコンを構築するために使用される塩基配列として機能した。この配列は、シンドビスウイルスからの下流ＬｏｏＰ（ＤＬＰ）を非構造タンパク質１（ｎｓＰ１）の上流に配置し、ブタテスコウイルス－１から２Ａリボソームスキッピングエレメントで２つを結合して改変したものである。ＴＡＧに変異させた開始コドンを除き、５’ＵＴＲの下流及びＤＬＰ上流でｎｓＰ１の最初の２１３ヌクレオチドを複製した。これにより、複製に必要な全ての制御構造と二次構造が維持され、この部分的なｎｓｐ１配列の翻訳が妨げられることが確認された。αウイルス構造遺伝子を除去し、目的の異種遺伝子の挿入を促進させるための複数のクローニング部位（multiple cloning site、ＭＣＳ）として、サブゲノムプロモータの下流にＥｃｏＲ Ｖ及びＡｓｃ Ｉ制限部位を配置した。５’及び３’末端それぞれのＣｏＶ２スパイク抗原配列にＭＣＳに対する４０ｂｐの相同性を加え、ＮＥＢ ＨｉＦｉ ＤＮＡアッセンブリ－マスターミックス（カタログ番号Ｅ２６２１Ｓ）を使用し、ＥｃｏＲＶ及びＡｓｃＩで消化したＳＭＡＲＲＴレプリコンにクローニングした。全てのコンストラクトを配列決定して検証した。例示的なＲＮＡレプリコンをコードするプラスミドの部分マップを図３に示す。ＲＮＡレプリコンによってコード化されたＣｏＶ２スパイクバリアントを図４に示す。
プラスミド構築
ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）のゲノム配列は、ＳＭＡＲＲＴレプリコンを構築するために使用される塩基配列として機能した。この配列は、シンドビスウイルスからの下流ＬｏｏＰ（ＤＬＰ）を非構造タンパク質１（ｎｓＰ１）の上流に配置し、ブタテスコウイルス－１から２Ａリボソームスキッピングエレメントで２つを結合して改変したものである。ＴＡＧに変異させた開始コドンを除き、５’ＵＴＲの下流及びＤＬＰ上流でｎｓＰ１の最初の２１３ヌクレオチドを複製した。これにより、複製に必要な全ての制御構造と二次構造が維持され、この部分的なｎｓｐ１配列の翻訳が妨げられることが確認された。αウイルス構造遺伝子を除去し、目的の異種遺伝子の挿入を促進させるための複数のクローニング部位（multiple cloning site、ＭＣＳ）として、サブゲノムプロモータの下流にＥｃｏＲ Ｖ及びＡｓｃ Ｉ制限部位を配置した。５’及び３’末端それぞれのＣｏＶ２スパイク抗原配列にＭＣＳに対する４０ｂｐの相同性を加え、ＮＥＢ ＨｉＦｉ ＤＮＡアッセンブリ－マスターミックス（カタログ番号Ｅ２６２１Ｓ）を使用し、ＥｃｏＲＶ及びＡｓｃＩで消化したＳＭＡＲＲＴレプリコンにクローニングした。全てのコンストラクトを配列決定して検証した。例示的なＲＮＡレプリコンをコードするプラスミドの部分マップを図３に示す。ＲＮＡレプリコンによってコード化されたＣｏＶ２スパイクバリアントを図４に示す。
【0126】
ＲＮＡ転写
Ｎｕｃｌｅｏｂｏｎｄ ｘｔｒａ ＥＦマキシプレップキット（Ｍａｃｈｅｒｙ－Ｎａｇｅｌカタログ番号７４０４２６．１０）を使用し、続いてフェノール／クロロホルム抽出及び酢酸ナトリウム／エタノール沈殿を使用してプラスミドを精製した。ＮＥＢによるＨｉＳｃｒｉｂｅ Ｔ７ ＡＲＣＡ ｍＲＮＡキット（カタログ番号Ｅ２０６５Ｓ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ；Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）及びＮｄｅＩで直線化した１μｇのプラスミドテンプレートを使用してＲＮＡを生成した。続いてＲＮｅａｓｙ精製カラム（Ｑｉａｇｅｎカタログ番号７５１４４；Ｑｉａｇｅｎ；Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてＲＮＡを精製し、水中で溶出した。Ｎａｎｏｄｒｏｐ分光光度計を使用し、ＲＮＡ濃度を決定した。
Ｎｕｃｌｅｏｂｏｎｄ ｘｔｒａ ＥＦマキシプレップキット（Ｍａｃｈｅｒｙ－Ｎａｇｅｌカタログ番号７４０４２６．１０）を使用し、続いてフェノール／クロロホルム抽出及び酢酸ナトリウム／エタノール沈殿を使用してプラスミドを精製した。ＮＥＢによるＨｉＳｃｒｉｂｅ Ｔ７ ＡＲＣＡ ｍＲＮＡキット（カタログ番号Ｅ２０６５Ｓ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ；Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ）及びＮｄｅＩで直線化した１μｇのプラスミドテンプレートを使用してＲＮＡを生成した。続いてＲＮｅａｓｙ精製カラム（Ｑｉａｇｅｎカタログ番号７５１４４；Ｑｉａｇｅｎ；Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてＲＮＡを精製し、水中で溶出した。Ｎａｎｏｄｒｏｐ分光光度計を使用し、ＲＮＡ濃度を決定した。
【0127】
ｄｓＲＮＡ及びスパイク抗原の検出
Ｖｅｒｏ細胞（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＣＣＬ－８１）を１０％のウシ胎児血清（Ｇｅｍｉｎｉ＃１００－１０６）及びペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Ｇｉｂｃｏ＃１０３７８０１６）を補充したＤＭＥＭ中で培養した。ＳＦ緩衝液（Ｌｏｎｚａ；Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、１０６個の細胞あたり１．５μｇのＲＮＡ及び４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒを用いてストリップキュベットにて細胞を電気穿孔した。電気穿孔の２１時間後、以下のようなフローサイトメトリー又はウェスタンブロットのいずれかによる分析のため、細胞を採取した。
Ｖｅｒｏ細胞（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＣＣＬ－８１）を１０％のウシ胎児血清（Ｇｅｍｉｎｉ＃１００－１０６）及びペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Ｇｉｂｃｏ＃１０３７８０１６）を補充したＤＭＥＭ中で培養した。ＳＦ緩衝液（Ｌｏｎｚａ；Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、１０６個の細胞あたり１．５μｇのＲＮＡ及び４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒを用いてストリップキュベットにて細胞を電気穿孔した。電気穿孔の２１時間後、以下のようなフローサイトメトリー又はウェスタンブロットのいずれかによる分析のため、細胞を採取した。
【0128】
フローサイトメトリー：電気穿孔の２１時間後、Ｖｅｒｓｅｎｅ溶液中で細胞を１０分間インキュベートしてプレートからこれを剥離し、５％のＢＳＡを含有するＰＢＳ中で２回洗浄した。ＡＰＣに直接結合した抗体ＣＲ３０２２を使用し、表面発現ＣｏＶ２スパイクタンパク質について細胞を染色した。細胞表面のＣｏＶ２スパイクを染色後、Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ－Ｌｉｎｋ Ｒ－ＰＥコンジュゲーションキット（Ｉｎｎｏｖａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）を使用するＲ－ＰＥに結合されたＪ２結合ｄｓＲＮＡ Ａｂ（Ｓｃｉｃｏｎｓ，＃１００１０５００）を使用し、細胞内ｄｓＲＮＡについて細胞を洗浄してその後固定、透過及び染色した。染色後、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａフローサイトメータ（ＢＤ）で細胞を評価し、ＦｌｏｗＪｏ １０（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を使用してデータを分析した。
【0129】
ウェスタンブロット：ウェスタンブロットにより細胞を分析するため、ＰＢＳを用いて細胞を洗浄し、その後６ウェルプレートの各ウェルに１５０μＬの１倍ＬＤＳ添加液＋還元剤を加えた。全細胞可溶化物を微量遠心管に移し、７０℃で１０分間インキュベートした。各試料から２５μＬの可溶化物を充填し、４～１２％のビス－トリスゲルで分離した。ｉＢｌｏｔシステムを使用し、タンパク質をニトロセルロース膜に移し、Ｇｅｎｅｔｅｘ（カタログ番号ＧＴＸ６３２６０４；Ｇｅｎｅｔｅｘ；Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）からの抗ＣｏＶ２スパイク抗体を用いてＣｏＶ２スパイクタンパク質について膜をプローブした。続いてアクチンに対してブロットをプローブし、異なる試料間での等しい負荷を確認した。
【0130】
ＲＮＡレプリコンは細胞表面に立体配座的に正確なＣｏＶ２スパイクタンパク質を発現することを示した。
【0131】
実施例３：ＳＭＡＲＲＴ－ｎＣｏｖコンストラクトの同種プライム・ブースト投与に関する用量応答試験
投与の２７日後及び５６日後に、ＳＭＡＲＲＴ－ｎＣｏｖコンストラクトは体液性免疫応答を誘発可能かどうかについての調査、ＳＭＡＲＲＴ－１１５８及びＳＭＡＲＲＴ－１１５９コンストラクトの同種プライム・ブースト投与に関する用量応答試験を行った。ＳＭＡＲＲＴ－１１５８及びＳＭＡＲＲＴ－１１５９を０日目にプライム投与として、０．１μｇ，、１．０μｇ及び１０μｇの増大する用量レベルにてＢａｌｂ／Ｃマウスに投与した。プライム投与の２８日後のブースト投与で、同一のコンストラクトを同一の用量で投与した。プライム投与では１００μｇ、ブースト投与では１０μｇの用量で、対照としてＳＭＡＲＲＴ－１１５９コンストラクトとして同一のスパイクタンパク質をコードするＤＮＡを投与した。用量スケジュール及び実験計画を以下の表２に記載する。
投与の２７日後及び５６日後に、ＳＭＡＲＲＴ－ｎＣｏｖコンストラクトは体液性免疫応答を誘発可能かどうかについての調査、ＳＭＡＲＲＴ－１１５８及びＳＭＡＲＲＴ－１１５９コンストラクトの同種プライム・ブースト投与に関する用量応答試験を行った。ＳＭＡＲＲＴ－１１５８及びＳＭＡＲＲＴ－１１５９を０日目にプライム投与として、０．１μｇ，、１．０μｇ及び１０μｇの増大する用量レベルにてＢａｌｂ／Ｃマウスに投与した。プライム投与の２８日後のブースト投与で、同一のコンストラクトを同一の用量で投与した。プライム投与では１００μｇ、ブースト投与では１０μｇの用量で、対照としてＳＭＡＲＲＴ－１１５９コンストラクトとして同一のスパイクタンパク質をコードするＤＮＡを投与した。用量スケジュール及び実験計画を以下の表２に記載する。
【0132】
【表2】
％ｎ＝群あたり５匹を１４日目に屠殺し、残り半分を５４日目に屠殺
【0133】
ＥＬＩＳＡアッセイを使用し、プライム組成物及びブースト組成物の投与後に産生されたスパイクタンパク質ＩｇＧ力価を測定した。プライム組成物の投与後、１４日目及び２７日目にスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価を測定し、ブースト組成物の投与後、４２日目及び５４日目にスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価を測定した。対照として、プライム組成物の投与１日前にスパイク特異的ＩｇＧ力価を測定した。結果を図５Ｂ～図５Ｅに示す。
【0134】
ＳＭＡＲＲＴ－１１５９コンストラクトは、ＳＭＡＲＲＴ－１１５８コンストラクトと比較すると１４日目及び２７日目により高い抗体力価を誘発した（図５Ｂ及び図５Ｃ）。０．１μｇのＳＭＡＲＲＴ－１１５９は、１０μｇのＳＭＡＲＲＴ－１１５８と同様のレベルで力価を誘発した（図５Ｂ及び図５Ｃ）。ＳＭＡＲＲＴ－１１５９によって誘発された抗体力価は１４日目～２７日目に増大した（図５Ｂ及び図５Ｃ）。ＤＮＡ－１１５９コンストラクトは高い抗体力価を誘発しなかった（データは示さず）。
【0135】
【0136】
図６は、ＳＭＡＲＲＴ－１１５９コンストラクトはプライム組成物の投与の２７日後にスパイクタンパク質に対する中和抗体を産生可能であることを実証している。
【0137】
図７Ａ及び図７Ｂは、１４日目時点での１回目の投与後２週間の免疫化動物の脾臓（図７Ａ）及び５４日目での２回目の投与後２週間の免疫化動物の脾臓（図７Ｂ）にて同様のレベルのＩＦＮγ分泌細胞を検出したことを実証している。
【0138】
材料及び方法
マウス脾細胞のＥＬＩＳｐｏｔアッセイ：
バイオセイフティーフードにて２００μＬの滅菌ＰＢＳでプレートを４回洗浄した。アルブマックスを含む２００μＬのＡＩＭ Ｖ（登録商標）培地（Ｇｉｂｃｏ）を用いて、プレートのウェルを２時間調整した。
マウス脾細胞のＥＬＩＳｐｏｔアッセイ：
バイオセイフティーフードにて２００μＬの滅菌ＰＢＳでプレートを４回洗浄した。アルブマックスを含む２００μＬのＡＩＭ Ｖ（登録商標）培地（Ｇｉｂｃｏ）を用いて、プレートのウェルを２時間調整した。
【0139】
プレートをブロッキング緩衝液で調整しつつ、４μＬのＰＭＡ原液（１ｍｇ／ｍＬ）を１．９９６ｍＬの培地に加えて１：５００希釈物を作製し、ＰＭＡ／イオノマイシン溶液を調製した。２００μＬの１：５００希釈物を９．７８０ｍＬの培地に加え、１：５０希釈物を作製した。２０μＬのイオノマイシンを培地に加え、１：５００希釈物を作製した。
【0140】
ＰＭＡ／イオノマイシン溶液を調製した後、ブロッキング緩衝液をプレートから除去し、プレートをペーパータオル上で軽く叩いて乾燥させた。１００μＬのＰＭＡ／イオノマイシン溶液、刺激及びＤＭＳＯをプレートのウェルに加えた。ＡＩＭ Ｖ（登録商標）で希釈した１００μＬの細胞を、２．５×１０５個の細胞／ウェルの総濃度で各ウェルに加えた。プレートを３７℃、５％のＣＯ２で２２時間インキュベートした。
【0141】
ＰＢＳでプレートを５回洗浄した。０．５％のＦＢＳを含有するＰＢＳ中で１ｍｇ／ｍＬの検出抗体（すなわち、Ｒ４－６Ａ２ビオチン）を１μｇ／ｍＬに希釈した。１００μＬの希釈した検出抗体を各ウェルに加え、プレートを室温で２時間インキュベートした。ＰＢＳでプレートを５回洗浄した。ＰＢＳ－０．５％のＰＢＳ中で二次抗体（すなわち、ストレプトアビジン－ＨＲＰ）を１：１０００に希釈した。１００μＬの二次抗体を各ウェルに加え、プレートを暗所にて室温で１時間インキュベートした。プレートを５回洗浄した。既製のＴＭＢ基質をろ過し、１００μＬのＴＭＢ基質を各ウェルに加え、明確なスポットが発現するまで発育させた（約１０分間）。プレートをスキャン及び計測サービスに送った。
【0142】
マウス脾細胞の細胞内染色：
１００ｍＬのＡＩＭ Ｖ（登録商標）組織培地を取り、０．５μｇ／ｍＬの最終濃度で１００μｌＬの抗ＣＤ４９ｄ及び抗ＣＤ２８精製抗体を加えることで同時刺激分子を含むＡＩＭ Ｖ（登録商標）＋培地を調製した。ＡＩＭ Ｖ（登録商標）＋培地を氷上で保持した。
１００ｍＬのＡＩＭ Ｖ（登録商標）組織培地を取り、０．５μｇ／ｍＬの最終濃度で１００μｌＬの抗ＣＤ４９ｄ及び抗ＣＤ２８精製抗体を加えることで同時刺激分子を含むＡＩＭ Ｖ（登録商標）＋培地を調製した。ＡＩＭ Ｖ（登録商標）＋培地を氷上で保持した。
【0143】
ＤＭＳＡ中で４０．５μＭの濃度のＰＭＡと６６９．３μＭの濃度のイオノマイシンの５００倍細胞活性カクテルを調製することで、１：２５０の比のＰＭＡ／イオノマイシンポジティブコントロール培地の細胞活性化カクテル（プレフェルジンＡなし）を作製した。０．１ｍＬ／群でｎ＝１５群のプールを作製する場合、１２μＬの５００倍の細胞活性カクテルとともに２．９８８ｍＬのＡＩＭ Ｖ組織培地を加えて１：２５０希釈物を作成し、３ｍＬの希釈した細胞活性カクテルを調製する。９６ウェルプレートの適切なウェルに１００μＬの希釈した細胞活性化カクテルを加えた。
【0144】
１：２５０希釈のＤＭＳＯ「モック（ｍｏｃｋ）」条件培地を、５０匹のマウスについては１００μＬ／ウェルで調製した。５ｍＬの総量のモック条件培地を必要とした。５ｍＬのＡＩＭ Ｖ（登録商標）＋培地（同時刺激分子を含む）を２０μＬのＤＭＳＯに加え、十分混合する。１００μＬのモック培地を９６ウェルプレートの適切なウェルに加える。
【0145】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク特異的重複ペプチドプールを調製し、標識した。１５０試料×１００μＬ／ウェルについては、２００試料に十分なＳＡＲ－ＣｏＶ－２スパイク特異的重複ペプチドプールを調製する。
【0146】
マウスに由来する単一の細胞懸濁液を１０×１０６細胞／ｍＬの濃度で調製した。１条件につきマウスあたり２００μＬの再懸濁細胞を丸底の９６ウェルプレートに播種し、２×１０６細胞／ウェルの最終濃度の細胞を提供した。プレートを５００ｇ、４℃で５分間遠心分離し、培地を細胞ペレットからデカントした。１００μＬのＡＩＭ Ｖ（登録商標）組織培地中で細胞ペレットを再懸濁し、刺激条件培地が加えられるまで４℃で保管した。
【0147】
適切な成分を用いて再懸濁細胞を処理すると、９６ウェルプレートをホイルで覆い、刺激インキュベーションの間３７℃で１時間インキュベートした。
【0148】
インキュベーション中、各９６ウェルプレートについて、０．２５μＬ／ウェルでは１００ウェルに十分なゴルジプラグ希釈を行うことに留意した上で、以下のようにゴルジプラグ希釈を調製した。１９．８２ｍＬのＡＩＭ Ｖ＋培地（同時刺激分子を含む）を別個の管に加え、１８０μＬのゴルジプラグを管に加え、氷上で十分に混合した。
【0149】
刺激インキュベーションの１時間後、２５μＬ／ウェルの希釈したゴルジプラグを各ウェルに加え、プレートを３７℃で更に５時間、合計で６時間のインキュベーション時間でインキュベートした。６時間のインキュベーション後、プレートを５００ｇ、４℃で５分間遠心分離した。上清を除去し、２００μＬのＡＩＭ Ｖ（登録商標）＋細胞培地を各ウェルに加え、細胞を再懸濁した。細胞のプレートを４℃で一晩置き、翌日に細胞内シグナル伝達について細胞を分析した。
【0150】
細胞外及び細胞内シグナル伝達：
細胞のプレートを５００ｇ、４℃で５分間遠心分離した。上清を除去し、１５０μＬの１倍ＰＢＳを再懸濁することで細胞を洗浄した。続いて細胞を５００ｇで５分間遠心分離した。ＰＢＳの除去後、細胞を５０μＬのＦＶＤ５０６カクテル中で再懸濁し、暗所で（すなわち、プレートをホイルで包んで）室温にて１５分間インキュベートした。１５分後、５００ｘｇで５分間遠心分離し、１５０μＬの細胞染色緩衝液で洗浄することで細胞を２回洗浄した。最終の遠心分離後に上清を除去し、細胞を２５μＬのＦｃブロック中で再懸濁し、暗所で室温にて１５分間インキュベートした。次に、２５μＬの細胞外表面染色（ＣＤ８ ＦＩＴＣ、ＣＤ３－ＡＰＣ－ｅｆ７８０、ＣＤ４－ＢＶ４２１）を各ウェルに加えた。細胞を混合し、暗所で４℃にて３０分間インキュベートした。
細胞のプレートを５００ｇ、４℃で５分間遠心分離した。上清を除去し、１５０μＬの１倍ＰＢＳを再懸濁することで細胞を洗浄した。続いて細胞を５００ｇで５分間遠心分離した。ＰＢＳの除去後、細胞を５０μＬのＦＶＤ５０６カクテル中で再懸濁し、暗所で（すなわち、プレートをホイルで包んで）室温にて１５分間インキュベートした。１５分後、５００ｘｇで５分間遠心分離し、１５０μＬの細胞染色緩衝液で洗浄することで細胞を２回洗浄した。最終の遠心分離後に上清を除去し、細胞を２５μＬのＦｃブロック中で再懸濁し、暗所で室温にて１５分間インキュベートした。次に、２５μＬの細胞外表面染色（ＣＤ８ ＦＩＴＣ、ＣＤ３－ＡＰＣ－ｅｆ７８０、ＣＤ４－ＢＶ４２１）を各ウェルに加えた。細胞を混合し、暗所で４℃にて３０分間インキュベートした。
【0151】
細胞を３０分間インキュベートしながら、ポリスチレンチューブにＵｌｔｒａＣｏｍｐビーズを一滴加えることでコンペンセーションコントロールビーズを調製した。０．５μＬの抗体染色（抗体あたり１コンペンセーションビーズ）を管に加え、管の底部を指で軽く弾いて内容物を混合させ、管を暗所で４℃にて１５分間、インキュベートした。２ｍＬの細胞染色緩衝液を管に加え、管を５００ｇ、４℃で５分間遠心分離した。上清を除去し、３００μＬの細胞染色緩衝液をビーズに加えた。ビーズを指で軽く弾いて再懸濁させ、ＦＡＣＳを取得するまでコンペンセーションコントロールビーズを４℃で保管した。取得前にビーズを十分にボルテックスした。
【0152】
細胞外染色後、細胞を５００ｇで５分間、遠心分離した。上清の除去後、１５０μＬの細胞染色緩衝液で細胞を洗浄し、５００ｇで５分間遠心分離した。上清を除去し、続いて２００μＬの固定及び透過処理溶液を細胞に加え、細胞を再懸濁し、暗所で４℃にて２０分間インキュベートした。これらの細胞を５００ｇで５分間遠心分離した。上清を除去し、続いて１５０μＬの１倍ｐｅｒｍ／洗浄緩衝液を用いて細胞を２回洗浄し、細胞を再懸濁させて５００ｇで５分間遠心分離した。（３００ｍＬの１倍ＢＤｐｅｒｍ／洗浄緩衝液を作製するため、３０ｍＬの１０倍ＢＤｐｅｒｍ／洗浄緩衝液を２７０ｍＬの蒸留水に加えた。溶液を十分に混合し、氷上で保持した。（試料／ウェルあたり６００μＬの１倍ｐｅｒｍ／洗浄緩衝液を必要とした））。
【0153】
上清を除去し、５０μＬの以下の細胞内サイトカイン抗体カクテル（ＩＬ－２－ＰＥ、ＩＦＮｇ－ＡＰＣ、ＴＮＦａ－ＰＥ－Ｃｙ７）を細胞に加え、暗所で４℃にて３０分間インキュベートした。細胞を１５０μＬの１倍ｐｅｒｍ／洗浄緩衝液を用いて洗浄した。５００ｘｇで５分間遠心分離した後、上清を除去し、続いて細胞を２００μＬの細胞染色緩衝液を用いて洗浄した。最終洗浄後に上清を除去し、細胞を２００μＬの細胞染色緩衝液を用いて再懸濁した。ＡｃｒｏＰｒｅｐ（商標）Ａｄｖａｎｃｅ Ｐｌａｔｅに試料を通してろ過し、続いて１５００ｒｐｍで２分間遠心分離した。細胞を染色緩衝液中に再懸濁し、ハイスループットサンプリング（high-throughput sampling、ＨＴＳ）プレートリーダーを使用し、ＦＡＣＳを取得するまで氷上で又は４℃で保持した。
【0154】
実施例４：アデノウイルス及びＳＭＡＲＲＴ－ｎＣｏｖコンストラクトの異種プライム・ブーストに関する抗体応答試験
試験の主な目的は、融合前安定化スパイク抗原を発現するＳＭＡＲＲＴ及びＡｄ２６プラットフォームの２回投与異種レジメンと、Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける２回投与同種レジメン又は単回投与レジメンとを比較することであった。指示された用量で、プライム投与としてＳＭＡＲＲＴ－１１５９又はＡｄ２６ＮＣＯＶ０３０を０日目にＢａｌｂ／Ｃマウスに投与した。プライム投与後２８日目に同種又は異種ブースト投与のいずれかで、同一コンストラクトを同一の用量で投与した（図８Ａ）。ポジティブコントロール及びネガティブコントロールとしては、高用量のＡｄ２６ＮＣＯＶ０３０（１０１０ ｖｐ）を含む、又はＡｄ２６を含まなかった。投与スケジュール及び実験計画を以下の表３に記載し、図８Ａに示す。
試験の主な目的は、融合前安定化スパイク抗原を発現するＳＭＡＲＲＴ及びＡｄ２６プラットフォームの２回投与異種レジメンと、Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける２回投与同種レジメン又は単回投与レジメンとを比較することであった。指示された用量で、プライム投与としてＳＭＡＲＲＴ－１１５９又はＡｄ２６ＮＣＯＶ０３０を０日目にＢａｌｂ／Ｃマウスに投与した。プライム投与後２８日目に同種又は異種ブースト投与のいずれかで、同一コンストラクトを同一の用量で投与した（図８Ａ）。ポジティブコントロール及びネガティブコントロールとしては、高用量のＡｄ２６ＮＣＯＶ０３０（１０１０ ｖｐ）を含む、又はＡｄ２６を含まなかった。投与スケジュール及び実験計画を以下の表３に記載し、図８Ａに示す。
【0155】
【表3】
【0156】
ＥＬＩＳＡアッセイを使用し、プライム組成物及びブースト組成物の投与後に産生されたスパイクタンパク質ＩｇＧ力価を測定した。プライム組成物の投与後、スパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価を１４日目及び２７日目に測定した。ＳＭＡＲＲＴ－１１５９を受けた全ての動物は、２週間という早期でスパイク特異的抗体を誘発し、これを４週目まで維持した（図８Ｂ及び図８Ｃ）。
【0157】
ブーストの投与後、４２日目（図８Ｄ）及び５４日目（図８Ｅ）にスパイクタンパク質特異的ＩｇＧ力価を測定した。２回目のＳＭＡＲＲＴ又はＡｄ２６コンストラクト投与は、２７日目の力価と比較すると、４２日目及び５４日目に測定したときにはスパイクタンパク質特異的抗体力価をブーストさせた。ＳＭＡＲＲＴ－１１５９－Ａｄ２６ＮＣＯＶ２レジメン（Ｒ－Ａ）は、Ａｄ２６ＮＣＯＶ２－ＳＭＡＲＲＴ－１１５９（Ａ－Ｒ）レジメンに対して著しく高い抗体応答を有したが、これは５６日目まで維持された。
【0158】
５６日目に、血清中のＩｇＧ１及びＩｇＧ２アイソタイプレベルの両方を測定するＥＬＩＳＡを実施した。プライムにＳＭＡＲＲＴ－１１５９を受けた動物は、より高いレベルのスパイク特異的ＩｇＧ２ａアイソタイプ抗体を有した。結果として、こうした動物は、Ｔｈ１非対称応答を示唆する、より高いＩｇＧ２ａ：ＩｇＧ１比も有していた（図９Ａ～図９Ｂ）。
【0159】
ウイルス中和力価を５６日目に測定した。ＳＭＡＲＲＴ－１１５９でプライム投与された動物に、ＳＭＡＲＲＴ－１１５９又はＡｄ２６ＮＣＯＶ０３０のいずれかでブースト投与をした場合、中和力価がブーストされる傾向が観察された（図１０）。
【0160】
【0161】
配列
【0162】
【表4】
【0163】
【表5】
【0164】
【表6】
【0165】
【表7】
＞ＣＯＲ２００００７＿配列番号５
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＞ＣＯＲ２００００９＿配列番号６
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＞ＣＯＲ２０００１０＿配列番号７
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＞ＣＯＲ２０００１８＿配列番号８
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配列番号１１、ＳＭＡＲＲＴ－ＣｏＶ２ １１５８にコード化された挿入のヌクレオチド配列ＡＴＧＴＴＣＧＴＧＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＴＣＣＡＧＣＣＡＡＴＧＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＡＣＣＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＣＴＣＣＡＧＣＣＴＡＣＡＣＣＡＡＣＡＧＣＴＴＴＡＣＣＡＧＡＧＧＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＣＣＣＧＡＣＡＡＧＧＴＧＴＴＣＡＧＡＴＣＣＡＧＣＧＴＧＣＴＧＣＡＣＴＣＴＡＣＣＣＡＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＣＴＧＣＣＴＴＴＣＴＴＣＡＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＣＧＣＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＣＣＧＧＣＡＣＣＡＡＴＧＧＣＡＣＣＡＡＧＡＧＡＴＴＣＧＡＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＣＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＧＧＧＧＴＧＴＡＣＴＴＴＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＡＴＣＴＴＣＧＧＣＡＣＣＡＣＡＣＴＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＣＣＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧＴＧＴＧＣＧＡＧＴＴＣＣＡＧＴＴＣＴＧＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＴＴＣＣＴＧＧＧＣＧＴＣＴＡＣＴＡＴＣＡＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＴＧＴＡＣＡＧＣＡＧＣＧＣＣＡＡＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＴＴＴＧＡＡＴＡＣＧＴＧＴＣＣＣＡＧＣＣＴＴＴＣＣＴＧＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＡＡＧＧＣＡＡＧＣＡＧＧＧＣＡＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＧＣＧＡＧＴＴＣＧＴＧＴＴＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＧＡＣＧＧＣＴＡＣＴＴＣＡＡＧＡＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＡＣＡＣＣＣＣＴＡＴＣＡＡＣＣＴＣＧＴＧＣＧＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＣＡＧＧＧＣＴＴＣＴＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＣＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＣＡＴＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＧＧＴＴＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＡＣＡＧＡＡＧＣＴＡＣＣＴＧＡＣＡＣＣＴＧＧＣＧＡＴＡＧＣＡＧＣＡＧＣＧＧＡＴＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＣＧＣＣＧＣＴＴＡＣＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＡＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＡＡＧＴＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＧＡＣＧＣＣＧＴＧＧＡＴＴＧＴＧＣＴＣＴＧＧＡＴＣＣＴＣＴＧＡＧＣＧＡＧＡＣＡＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＡＡＧＴＣＣＴＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＴＣＴＡＣＣＡＧＡＣＣＡＧＣＡＡＣＴＴＣＣＧＧＧＴＧＣＡＧＣＣＣＡＣＣＧＡＡＴＣＣＡＴＣＧＴＧＣＧＧＴＴＣＣＣＣＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＡＴＣＴＧＴＧＣＣＣＣＴＴＣＧＧＣＧＡＧＧＴＧＴＴＣＡＡＴＧＣＣＡＣＣＡＧＡＴＴＣＧＣＣＴＣＴＧＴＧＴＡＣＧＣＣＴＧＧＡＡＣＣＧＧＡＡＧＣＧＧＡＴＣＡＧＣＡＡＴＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＡＣＴＡＣＴＣＣＧＴＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＣＣＧＣＣＡＧＣＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＴＣＡＡＧＴＧＣＴＡＣＧＧＣＧＴＧＴＣＣＣＣＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＴＧＣＴＴＣＡＣＡＡＡＣＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＡＧＣＴＴＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＧＧＡＧＡＴＧＡＡＧＴＧＣＧＧＣＡＧＡＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＧＡＣＴＧＧＣＡＡＧＡＴＣＧＣＣＧＡＣＴＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＧＡＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＧＧＣＴＧＴＧＴＧＡＴＴＧＣＣＴＧＧＡＡＣＡＧＣＡＡＣＡＡＣＣＴＧＧＡＣＴＣＣＡＡＡＧＴＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＴＡＣＡＡＴＴＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＧＣＴＧＴＴＣＣＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＴＣＴＧＡＡＧＣＣＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＧＡＧＡＴＣＴＡＴＣＡＧＧＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＣＣＴＴＧＴＡＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＡＧＧＣＴＴＣＡＡＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＣＡＣＴＧＣＡＧＴＣＣＴＡＣＧＧＣＴＴＴＣＡＧＣＣＣＡＣＡＡＡＴＧＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＴＣＡＧＣＣＣＴＡＣＡＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＧＣＴＴＣＧＡＡＣＴＧＣＴＧＣＡＴＧＣＣＣＣＴＧＣＣＡＣＡＧＴＧＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＡＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＡＡＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＡＡＴＧＣＧＴＧＡＡＣＴＴＣＡＡＣＴＴＣＡＡＣＧＧＣＣＴＧＡＣＣＧＧＣＡＣＣＧＧＣＧＴＧＣＴＧＡＣＡＧＡＧＡＧＣＡＡＣＡＡＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＣＣＡＴＴＣＣＡＧＣＡＧＴＴＴＧＧＣＣＧＧＧＡＴＡＴＣＧＣＣＧＡＴＡＣＣＡＣＡＧＡＣＧＣＣＧＴＴＡＧＡＧＡＴＣＣＣＣＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＧＡＣＡＴＣＡＣＣＣＣＴＴＧＣＡＧＣＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＣＴＧＴＧＡＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＴＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＡＣＧＴＧＡＡＣＴＧＴＡＣＣＧＡＡＧＴＧＣＣＣＧＴＧＧＣＣＡＴＴＣＡＣＧＣＣＧＡＴＣＡＧＣＴＧＡＣＡＣＣＴＡＣＡＴＧＧＣＧＧＧＴＧＴＡＣＴＣＣＡＣＣＧＧＣＡＧＣＡＡＴＧＴＧＴＴＴＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＣＣＧＧＣＴＧＴＣＴＧＡＴＣＧＧＡＧＣＣＧＡＧＣＡＣＧＴＧＡＡＣＡＡＴＡＧＣＴＡＣＧＡＧＴＧＣＧＡＣＡＴＣＣＣＣＡＴＣＧＧＣＧＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＴＡＣＣＡＧＡＣＡＣＡＧＡＣＡＡＡＣＡＧＣＣＣＣＡＧＡＣＧＧＧＣＣＡＧＡＴＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＴＧＣＣＴＡＣＡＣＡＡＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＴＡＣＴＣＣＡＡＣＡＡＣＴＣＴＡＴＣＧＣＴＡＴＣＣＣＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＧＴＧＴＣＣＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＣＣＡＧＣＧＴＧＧＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＧＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＧＣＧＡＴＴＣＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＴＣＣＡＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＴＡＣＧＧＣＡＧＣＴＴＣＴＧＣＡＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＴＡＧＡＧＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＧＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＣＡＧＧＡＣＡＡＧＡＡＣＡＣＣＣＡＡＧＡＧＧＴＧＴＴＣＧＣＣＣＡＡＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＴＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＣＴＡＴＣＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＴＴＴＣＡＧＣＣＡＧＡＴＴＣＴＧＣＣＣＧＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＡＡＣＡＡＡＧＴＧＡＣＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＧＣＣＧＧＣＴＴＣＡＴＣＡＡＧＣＡＧＴＡＴＧＧＣＧＡＴＴＧＴＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＴＴＧＣＣＧＣＣＡＧＧＧＡＴＣＴＧＡＴＴＴＧＣＧＣＣＣＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＣＧＧＡＣＴＧＡＣＡＧＴＧＣＴＧＣＣＴＣＣＴＣＴＧＣＴＧＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＧＡＴＣＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＧＧＣＴＧＧＡＣＡＴＴＴＧＧＡＧＣＴＧＧＣＧＣＣＧＣＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＣＣＴＴＴＧＣＴＡＴＧＣＡＧＡＴＧＧＣＣＴＡＣＣＧＧＴＴＣＡＡＣＧＧＣＡＴＣＧＧＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＡＴＧＴＧＣＴＧＴＡＣＧＡＧＡＡＣＣＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＣＧＣＣＡＡＣＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＧＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＧＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＣＡＧＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＣＧＴＧＧＴＣＡＡＣＣＡＧＡＡＴＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＡＣＴＴＣＧＧＣＧＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＧＣＣＧＡＧＧＴＧＣＡＧＡＴＣＧＡＣＡＧＡＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＧＡＡＧＧＣＴＧＣＡＧＴＣＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＴＡＣＧＴＴＡＣＣＣＡＧＣＡＧＣＴＧＡＴＣＡＧＡＧＣＣＧＣＣＧＡＧＡＴＴＡＧＡＧＣＣＴＣＴＧＣＣＡＡＴＣＴＧＧＣＣＧＣＣＡＣＣＡＡＧＡＴＧＴＣＴＧＡＧＴＧＴＧＴＧＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＡＧＡＧＴＧＧＡＣＴＴＴＴＧＣＧＧＣＡＡＧＧＧＣＴＡＣＣＡＣＣＴＧＡＴＧＡＧＣＴＴＣＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＣＣＣＴＣＡＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＴＴＴＣＴＧＣＡＣＧＴＧＡＣＴＴＡＴＧＴＧＣＣＣＧＣＴＣＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＴＴＣＡＣＣＡＣＣＧＣＴＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＣＧＧＣＡＡＡＧＣＣＣＡＣＴＴＴＣＣＴＡＧＡＧＡＡＧＧＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＴＣＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＣＡＴＴＧＧＴＴＣＧＴＧＡＣＡＣＡＧＣＧＧＡＡＣＴＴＣＴＡＣＧＡＧＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＣＧＴＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＴＧＣＧＡＣＧＴＣＧＴＧＡＴＣＧＧＣＡＴＴＧＴＧＡＡＣＡＡＴＡＣＣＧＴＧＴＡＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＣＡＡＧＴＡＣＴＴＴＡＡＧＡＡＣＣＡＣＡＣＡＡＧＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＡＡＴＣＡＡＴＧＣＣＡＧＣＧＴＣＧＴＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＧＡＴＣＧＡＣＣＧＧＣＴＧＡＡＣＧＡＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＡＡＴＣＴＧＡＡＣＧＡＧＡＧＣＣＴＧＡＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡＡＧＡＡＣＴＧＧＧＡＡＡＡＴＡＣＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＧＣＣＴＴＧＧＴＡＣＡＴＣＴＧＧＣＴＧＧＧＣＴＴＴＡＴＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＡＴＴＧＣＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＧＴＣＡＣＡＡＴＣＡＴＧＣＴＧＴＧＴＴＧＣＡＴＧＡＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＴＡＧＣＴＧＣＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＧＴＴＧＴＡＧＣＴＧＴＧＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＧＡＣＧＡＧＧＡＣＧＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＧＴＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＧＴＧＡＡＡＣＴＧＣＡＣＴＡＣＡＣＡＴＧＡＴＡＡ
配列番号１２、ＳＭＡＲＲＴ－ＣｏＶ２ １１５８にコード化された挿入のアミノ酸配列ＭＦＶＦＬＶＬＬＰＬＶＳＳＱＣＶＮＬＴＴＲＴＱＬＰＰＡＹＴＮＳＦＴＲＧＶＹＹＰＤＫＶＦＲＳＳＶＬＨＳＴＱＤＬＦＬＰＦＦＳＮＶＴＷＦＨＡＩＨＶＳＧＴＮＧＴＫＲＦＤＮＰＶＬＰＦＮＤＧＶＹＦＡＳＴＥＫＳＮＩＩＲＧＷＩＦＧＴＴＬＤＳＫＴＱＳＬＬＩＶＮＮＡＴＮＶＶＩＫＶＣＥＦＱＦＣＮＤＰＦＬＧＶＹＹＨＫＮＮＫＳＷＭＥＳＥＦＲＶＹＳＳＡＮＮＣＴＦＥＹＶＳＱＰＦＬＭＤＬＥＧＫＱＧＮＦＫＮＬＲＥＦＶＦＫＮＩＤＧＹＦＫＩＹＳＫＨＴＰＩＮＬＶＲＤＬＰＱＧＦＳＡＬＥＰＬＶＤＬＰＩＧＩＮＩＴＲＦＱＴＬＬＡＬＨＲＳＹＬＴＰＧＤＳＳＳＧＷＴＡＧＡＡＡＹＹＶＧＹＬＱＰＲＴＦＬＬＫＹＮＥＮＧＴＩＴＤＡＶＤＣＡＬＤＰＬＳＥＴＫＣＴＬＫＳＦＴＶＥＫＧＩＹＱＴＳＮＦＲＶＱＰＴＥＳＩＶＲＦＰＮＩＴＮＬＣＰＦＧＥＶＦＮＡＴＲＦＡＳＶＹＡＷＮＲＫＲＩＳＮＣＶＡＤＹＳＶＬＹＮＳＡＳＦＳＴＦＫＣＹＧＶＳＰＴＫＬＮＤＬＣＦＴＮＶＹＡＤＳＦＶＩＲＧＤＥＶＲＱＩＡＰＧＱＴＧＫＩＡＤＹＮＹＫＬＰＤＤＦＴＧＣＶＩＡＷＮＳＮＮＬＤＳＫＶＧＧＮＹＮＹＬＹＲＬＦＲＫＳＮＬＫＰＦＥＲＤＩＳＴＥＩＹＱＡＧＳＴＰＣＮＧＶＥＧＦＮＣＹＦＰＬＱＳＹＧＦＱＰＴＮＧＶＧＹＱＰＹＲＶＶＶＬＳＦＥＬＬＨＡＰＡＴＶＣＧＰＫＫＳＴＮＬＶＫＮＫＣＶＮＦＮＦＮＧＬＴＧＴＧＶＬＴＥＳＮＫＫＦＬＰＦＱＱＦＧＲＤＩＡＤＴＴＤＡＶＲＤＰＱＴＬＥＩＬＤＩＴＰＣＳＦＧＧＶＳＶＩＴＰＧＴＮＴＳＮＱＶＡＶＬＹＱＤＶＮＣＴＥＶＰＶＡＩＨＡＤＱＬＴＰＴＷＲＶＹＳＴＧＳＮＶＦＱＴＲＡＧＣＬＩＧＡＥＨＶＮＮＳＹＥＣＤＩＰＩＧＡＧＩＣＡＳＹＱＴＱＴＮＳＰＲＲＡＲＳＶＡＳＱＳＩＩＡＹＴＭＳＬＧＡＥＮＳＶＡＹＳＮＮＳＩＡＩＰＴＮＦＴＩＳＶＴＴＥＩＬＰＶＳＭＴＫＴＳＶＤＣＴＭＹＩＣＧＤＳＴＥＣＳＮＬＬＬＱＹＧＳＦＣＴＱＬＮＲＡＬＴＧＩＡＶＥＱＤＫＮＴＱＥＶＦＡＱＶＫＱＩＹＫＴＰＰＩＫＤＦＧＧＦＮＦＳＱＩＬＰＤＰＳＫＰＳＫＲＳＦＩＥＤＬＬＦＮＫＶＴＬＡＤＡＧＦＩＫＱＹＧＤＣＬＧＤＩＡＡＲＤＬＩＣＡＱＫＦＮＧＬＴＶＬＰＰＬＬＴＤＥＭＩＡＱＹＴＳＡＬＬＡＧＴＩＴＳＧＷＴＦＧＡＧＡＡＬＱＩＰＦＡＭＱＭＡＹＲＦＮＧＩＧＶＴＱＮＶＬＹＥＮＱＫＬＩＡＮＱＦＮＳＡＩＧＫＩＱＤＳＬＳＳＴＡＳＡＬＧＫＬＱＤＶＶＮＱＮＡＱＡＬＮＴＬＶＫＱＬＳＳＮＦＧＡＩＳＳＶＬＮＤＩＬＳＲＬＤＫＶＥＡＥＶＱＩＤＲＬＩＴＧＲＬＱＳＬＱＴＹＶＴＱＱＬＩＲＡＡＥＩＲＡＳＡＮＬＡＡＴＫＭＳＥＣＶＬＧＱＳＫＲＶＤＦＣＧＫＧＹＨＬＭＳＦＰＱＳＡＰＨＧＶＶＦＬＨＶＴＹＶＰＡＱＥＫＮＦＴＴＡＰＡＩＣＨＤＧＫＡＨＦＰＲＥＧＶＦＶＳＮＧＴＨＷＦＶＴＱＲＮＦＹＥＰＱＩＩＴＴＤＮＴＦＶＳＧＮＣＤＶＶＩＧＩＶＮＮＴＶＹＤＰＬＱＰＥＬＤＳＦＫＥＥＬＤＫＹＦＫＮＨＴＳＰＤＶＤＬＧＤＩＳＧＩＮＡＳＶＶＮＩＱＫＥＩＤＲＬＮＥＶＡＫＮＬＮＥＳＬＩＤＬＱＥＬＧＫＹＥＱＹＩＫＷＰＷＹＩＷＬＧＦＩＡＧＬＩＡＩＶＭＶＴＩＭＬＣＣＭＴＳＣＣＳＣＬＫＧＣＣＳＣＧＳＣＣＫＦＤＥＤＤＳＥＰＶＬＫＧＶＫＬＨＹＴ＊＊
配列番号１３、ＳＭＡＲＲＴ－ＣｏＶ２ １１５９にコード化された挿入のヌクレオチド配列ＡＴＧＴＴＣＧＴＧＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＴＣＣＡＧＣＣＡＡＴＧＣＧＴＧＡＡＣＣＴＧＡＣＣＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＣＴＣＣＡＧＣＣＴＡＣＡＣＣＡＡＣＡＧＣＴＴＴＡＣＣＡＧＡＧＧＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＣＣＣＧＡＣＡＡＧＧＴＧＴＴＣＡＧＡＴＣＣＡＧＣＧＴＧＣＴＧＣＡＣＴＣＴＡＣＣＣＡＧＧＡＣＣＴＧＴＴＣＣＴＧＣＣＴＴＴＣＴＴＣＡＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＣＧＣＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＣＣＧＧＣＡＣＣＡＡＴＧＧＣＡＣＣＡＡＧＡＧＡＴＴＣＧＡＣＡＡＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＣＣＣＴＴＣＡＡＣＧＡＣＧＧＧＧＴＧＴＡＣＴＴＴＧＣＣＡＧＣＡＣＣＧＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＡＧＡＧＧＣＴＧＧＡＴＣＴＴＣＧＧＣＡＣＣＡＣＡＣＴＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＣＣＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧＴＧＴＧＣＧＡＧＴＴＣＣＡＧＴＴＣＴＧＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＴＴＣＣＴＧＧＧＣＧＴＣＴＡＣＴＡＴＣＡＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＴＧＴＡＣＡＧＣＡＧＣＧＣＣＡＡＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＴＴＴＧＡＡＴＡＣＧＴＧＴＣＣＣＡＧＣＣＴＴＴＣＣＴＧＡＴＧＧＡＣＣＴＧＧＡＡＧＧＣＡＡＧＣＡＧＧＧＣＡＡＣＴＴＣＡＡＧＡＡＣＣＴＧＣＧＣＧＡＧＴＴＣＧＴＧＴＴＣＡＡＧＡＡＣＡＴＣＧＡＣＧＧＣＴＡＣＴＴＣＡＡＧＡＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＡＣＡＣＣＣＣＴＡＴＣＡＡＣＣＴＣＧＴＧＣＧＧＧＡＴＣＴＧＣＣＴＣＡＧＧＧＣＴＴＣＴＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＣＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＣＣＣＡＴＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＧＧＴＴＴＣＡＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＡＣＡＧＡＡＧＣＴＡＣＣＴＧＡＣＡＣＣＴＧＧＣＧＡＴＡＧＣＡＧＣＡＧＣＧＧＡＴＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＣＧＣＣＧＣＴＴＡＣＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＡＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＡＡＧＴＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＣＧＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＧＡＣＧＣＣＧＴＧＧＡＴＴＧＴＧＣＴＣＴＧＧＡＴＣＣＴＣＴＧＡＧＣＧＡＧＡＣＡＡＡＧＴＧＣＡＣＣＣＴＧＡＡＧＴＣＣＴＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＴＣＴＡＣＣＡＧＡＣＣＡＧＣＡＡＣＴＴＣＣＧＧＧＴＧＣＡＧＣＣＣＡＣＣＧＡＡＴＣＣＡＴＣＧＴＧＣＧＧＴＴＣＣＣＣＡＡＴＡＴＣＡＣＣＡＡＴＣＴＧＴＧＣＣＣＣＴＴＣＧＧＣＧＡＧＧＴＧＴＴＣＡＡＴＧＣＣＡＣＣＡＧＡＴＴＣＧＣＣＴＣＴＧＴＧＴＡＣＧＣＣＴＧＧＡＡＣＣＧＧＡＡＧＣＧＧＡＴＣＡＧＣＡＡＴＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＡＣＴＡＣＴＣＣＧＴＧＣＴＧＴＡＣＡＡＣＴＣＣＧＣＣＡＧＣＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＴＣＡＡＧＴＧＣＴＡＣＧＧＣＧＴＧＴＣＣＣＣＴＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＴＧＣＴＴＣＡＣＡＡＡＣＧＴＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＡＧＣＴＴＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＧＧＡＧＡＴＧＡＡＧＴＧＣＧＧＣＡＧＡＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＧＡＣＴＧＧＣＡＡＧＡＴＣＧＣＣＧＡＣＴＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＧＡＣＧＡＣＴＴＣＡＣＣＧＧＣＴＧＴＧＴＧＡＴＴＧＣＣＴＧＧＡＡＣＡＧＣＡＡＣＡＡＣＣＴＧＧＡＣＴＣＣＡＡＡＧＴＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＴＡＣＡＡＴＴＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＧＣＴＧＴＴＣＣＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＴＣＴＧＡＡＧＣＣＣＴＴＣＧＡＧＣＧＧＧＡＣＡＴＣＴＣＣＡＣＣＧＡＧＡＴＣＴＡＴＣＡＧＧＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＣＣＴＴＧＴＡＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＡＧＧＣＴＴＣＡＡＣＴＧＣＴＡＣＴＴＣＣＣＡＣＴＧＣＡＧＴＣＣＴＡＣＧＧＣＴＴＴＣＡＧＣＣＣＡＣＡＡＡＴＧＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＴＣＡＧＣＣＣＴＡＣＡＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＧＣＴＴＣＧＡＡＣＴＧＣＴＧＣＡＴＧＣＣＣＣＴＧＣＣＡＣＡＧＴＧＴＧＣＧＧＣＣＣＴＡＡＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＡＡＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＡＡＣＡＡＡＴＧＣＧＴＧＡＡＣＴＴＣＡＡＣＴＴＣＡＡＣＧＧＣＣＴＧＡＣＣＧＧＣＡＣＣＧＧＣＧＴＧＣＴＧＡＣＡＧＡＧＡＧＣＡＡＣＡＡＧＡＡＧＴＴＣＣＴＧＣＣＡＴＴＣＣＡＧＣＡＧＴＴＴＧＧＣＣＧＧＧＡＴＡＴＣＧＣＣＧＡＴＡＣＣＡＣＡＧＡＣＧＣＣＧＴＴＡＧＡＧＡＴＣＣＣＣＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＡＡＴＣＣＴＧＧＡＣＡＴＣＡＣＣＣＣＴＴＧＣＡＧＣＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＴＧＴＣＴＧＴＧＡＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＴＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＴＧＣＴＧＴＡＣＣＡＧＧＡＣＧＴＧＡＡＣＴＧＴＡＣＣＧＡＡＧＴＧＣＣＣＧＴＧＧＣＣＡＴＴＣＡＣＧＣＣＧＡＴＣＡＧＣＴＧＡＣＡＣＣＴＡＣＡＴＧＧＣＧＧＧＴＧＴＡＣＴＣＣＡＣＣＧＧＣＡＧＣＡＡＴＧＴＧＴＴＴＣＡＧＡＣＣＡＧＡＧＣＣＧＧＣＴＧＴＣＴＧＡＴＣＧＧＡＧＣＣＧＡＧＣＡＣＧＴＧＡＡＣＡＡＴＡＧＣＴＡＣＧＡＧＴＧＣＧＡＣＡＴＣＣＣＣＡＴＣＧＧＣＧＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＣＴＡＣＣＡＧＡＣＡＣＡＧＡＣＡＡＡＣＡＧＣＣＣＣＡＧＣＡＧＡＧＣＣＧＧＡＴＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＣＡＴＴＧＣＣＴＡＣＡＣＡＡＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＣＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＣＣＴＡＣＴＣＣＡＡＣＡＡＣＴＣＴＡＴＣＧＣＴＡＴＣＣＣＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＴＧＡＣＣＡＣＡＧＡＧＡＴＣＣＴＧＣＣＴＧＴＧＴＣＣＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＣＣＡＧＣＧＴＧＧＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＧＴＡＣＡＴＣＴＧＣＧＧＣＧＡＴＴＣＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＴＣＣＡＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＴＡＣＧＧＣＡＧＣＴＴＣＴＧＣＡＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＴＡＧＡＧＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＧＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＡＣＡＧＧＡＣＡＡＧＡＡＣＡＣＣＣＡＡＧＡＧＧＴＧＴＴＣＧＣＣＣＡＡＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＴＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＴＣＣＴＡＴＣＡＡＧＧＡＣＴＴＣＧＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＴＴＴＣＡＧＣＣＡＧＡＴＴＣＴＧＣＣＣＧＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＧＣＧＧＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＡＡＣＡＡＡＧＴＧＡＣＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＧＣＣＧＧＣＴＴＣＡＴＣＡＡＧＣＡＧＴＡＴＧＧＣＧＡＴＴＧＴＣＴＧＧＧＣＧＡＣＡＴＴＧＣＣＧＣＣＡＧＧＧＡＴＣＴＧＡＴＴＴＧＣＧＣＣＣＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＣＧＧＡＣＴＧＡＣＡＧＴＧＣＴＧＣＣＴＣＣＴＣＴＧＣＴＧＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＧＡＴＣＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＧＧＣＣＧＧＣＡＣＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＧＧＣＴＧＧＡＣＡＴＴＴＧＧＡＧＣＴＧＧＣＧＣＣＧＣＴＣＴＧＣＡＧＡＴＣＣＣＣＴＴＴＧＣＴＡＴＧＣＡＧＡＴＧＧＣＣＴＡＣＣＧＧＴＴＣＡＡＣＧＧＣＡＴＣＧＧＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＡＡＴＧＴＧＣＴＧＴＡＣＧＡＧＡＡＣＣＡＧＡＡＧＣＴＧＡＴＣＧＣＣＡＡＣＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＧＣＣＡＴＣＧＧＣＡＡＧＡＴＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＣＡＧＣＡＡＧＣＧＣＣＣＴＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＣＧＴＧＧＴＣＡＡＣＣＡＧＡＡＴＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＴＧＡＡＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＡＣＴＴＣＧＧＣＧＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＣＴＧＡＧＣＡＧＡＣＴＧＧＡＣＣＣＴＣＣＴＧＡＧＧＣＣＧＡＧＧＴＧＣＡＧＡＴＣＧＡＣＡＧＡＣＴＧＡＴＣＡＣＣＧＧＡＡＧＧＣＴＧＣＡＧＴＣＣＣＴＧＣＡＧＡＣＣＴＡＣＧＴＴＡＣＣＣＡＧＣＡＧＣＴＧＡＴＣＡＧＡＧＣＣＧＣＣＧＡＧＡＴＴＡＧＡＧＣＣＴＣＴＧＣＣＡＡＴＣＴＧＧＣＣＧＣＣＡＣＣＡＡＧＡＴＧＴＣＴＧＡＧＴＧＴＧＴＧＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＣＡＡＧＡＧＡＧＴＧＧＡＣＴＴＴＴＧＣＧＧＣＡＡＧＧＧＣＴＡＣＣＡＣＣＴＧＡＴＧＡＧＣＴＴＣＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＣＣＣＴＣＡＣＧＧＣＧＴＧＧＴＧＴＴＴＣＴＧＣＡＣＧＴＧＡＣＴＴＡＴＧＴＧＣＣＣＧＣＴＣＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＴＴＴＣＡＣＣＡＣＣＧＣＴＣＣＡＧＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＣＧＧＣＡＡＡＧＣＣＣＡＣＴＴＴＣＣＴＡＧＡＧＡＡＧＧＣＧＴＧＴＴＣＧＴＧＴＣＣＡＡＣＧＧＣＡＣＣＣＡＴＴＧＧＴＴＣＧＴＧＡＣＡＣＡＧＣＧＧＡＡＣＴＴＣＴＡＣＧＡＧＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＴＣＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＣＧＴＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＴＧＣＧＡＣＧＴＣＧＴＧＡＴＣＧＧＣＡＴＴＧＴＧＡＡＣＡＡＴＡＣＣＧＴＧＴＡＣＧＡＣＣＣＴＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＡＧＣＴＧＧＡＣＡＧＣＴＴＣＡＡＡＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＣＡＡＧＴＡＣＴＴＴＡＡＧＡＡＣＣＡＣＡＣＡＡＧＣＣＣＣＧＡＣＧＴＧＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＴＡＴＣＡＧＣＧＧＡＡＴＣＡＡＴＧＣＣＡＧＣＧＴＣＧＴＧＡＡＣＡＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＧＡＴＣＧＡＣＣＧＧＣＴＧＡＡＣＧＡＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＡＡＴＣＴＧＡＡＣＧＡＧＡＧＣＣＴＧＡＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡＡＧＡＡＣＴＧＧＧＡＡＡＡＴＡＣＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＧＣＣＴＴＧＧＴＡＣＡＴＣＴＧＧＣＴＧＧＧＣＴＴＴＡＴＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＡＴＴＧＣＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＧＴＣＡＣＡＡＴＣＡＴＧＣＴＧＴＧＴＴＧＣＡＴＧＡＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＴＡＧＣＴＧＣＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＧＴＴＧＴＡＧＣＴＧＴＧＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＧＡＣＧＡＧＧＡＣＧＡＴＴＣＴＧＡＧＣＣＣＧＴＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＧＴＧＡＡＡＣＴＧＣＡＣＴＡＣＡＣＡＴＧＡＴＡＡ
配列番号１４、ＳＭＡＲＲＴ－ＣｏＶ２ １１５９にコード化された挿入のアミノ酸配列ＭＦＶＦＬＶＬＬＰＬＶＳＳＱＣＶＮＬＴＴＲＴＱＬＰＰＡＹＴＮＳＦＴＲＧＶＹＹＰＤＫＶＦＲＳＳＶＬＨＳＴＱＤＬＦＬＰＦＦＳＮＶＴＷＦＨＡＩＨＶＳＧＴＮＧＴＫＲＦＤＮＰＶＬＰＦＮＤＧＶＹＦＡＳＴＥＫＳＮＩＩＲＧＷＩＦＧＴＴＬＤＳＫＴＱＳＬＬＩＶＮＮＡＴＮＶＶＩＫＶＣＥＦＱＦＣＮＤＰＦＬＧＶＹＹＨＫＮＮＫＳＷＭＥＳＥＦＲＶＹＳＳＡＮＮＣＴＦＥＹＶＳＱＰＦＬＭＤＬＥＧＫＱＧＮＦＫＮＬＲＥＦＶＦＫＮＩＤＧＹＦＫＩＹＳＫＨＴＰＩＮＬＶＲＤＬＰＱＧＦＳＡＬＥＰＬＶＤＬＰＩＧＩＮＩＴＲＦＱＴＬＬＡＬＨＲＳＹＬＴＰＧＤＳＳＳＧＷＴＡＧＡＡＡＹＹＶＧＹＬＱＰＲＴＦＬＬＫＹＮＥＮＧＴＩＴＤＡＶＤＣＡＬＤＰＬＳＥＴＫＣＴＬＫＳＦＴＶＥＫＧＩＹＱＴＳＮＦＲＶＱＰＴＥＳＩＶＲＦＰＮＩＴＮＬＣＰＦＧＥＶＦＮＡＴＲＦＡＳＶＹＡＷＮＲＫＲＩＳＮＣＶＡＤＹＳＶＬＹＮＳＡＳＦＳＴＦＫＣＹＧＶＳＰＴＫＬＮＤＬＣＦＴＮＶＹＡＤＳＦＶＩＲＧＤＥＶＲＱＩＡＰＧＱＴＧＫＩＡＤＹＮＹＫＬＰＤＤＦＴＧＣＶＩＡＷＮＳＮＮＬＤＳＫＶＧＧＮＹＮＹＬＹＲＬＦＲＫＳＮＬＫＰＦＥＲＤＩＳＴＥＩＹＱＡＧＳＴＰＣＮＧＶＥＧＦＮＣＹＦＰＬＱＳＹＧＦＱＰＴＮＧＶＧＹＱＰＹＲＶＶＶＬＳＦＥＬＬＨＡＰＡＴＶＣＧＰＫＫＳＴＮＬＶＫＮＫＣＶＮＦＮＦＮＧＬＴＧＴＧＶＬＴＥＳＮＫＫＦＬＰＦＱＱＦＧＲＤＩＡＤＴＴＤＡＶＲＤＰＱＴＬＥＩＬＤＩＴＰＣＳＦＧＧＶＳＶＩＴＰＧＴＮＴＳＮＱＶＡＶＬＹＱＤＶＮＣＴＥＶＰＶＡＩＨＡＤＱＬＴＰＴＷＲＶＹＳＴＧＳＮＶＦＱＴＲＡＧＣＬＩＧＡＥＨＶＮＮＳＹＥＣＤＩＰＩＧＡＧＩＣＡＳＹＱＴＱＴＮＳＰＳＲＡＧＳＶＡＳＱＳＩＩＡＹＴＭＳＬＧＡＥＮＳＶＡＹＳＮＮＳＩＡＩＰＴＮＦＴＩＳＶＴＴＥＩＬＰＶＳＭＴＫＴＳＶＤＣＴＭＹＩＣＧＤＳＴＥＣＳＮＬＬＬＱＹＧＳＦＣＴＱＬＮＲＡＬＴＧＩＡＶＥＱＤＫＮＴＱＥＶＦＡＱＶＫＱＩＹＫＴＰＰＩＫＤＦＧＧＦＮＦＳＱＩＬＰＤＰＳＫＰＳＫＲＳＦＩＥＤＬＬＦＮＫＶＴＬＡＤＡＧＦＩＫＱＹＧＤＣＬＧＤＩＡＡＲＤＬＩＣＡＱＫＦＮＧＬＴＶＬＰＰＬＬＴＤＥＭＩＡＱＹＴＳＡＬＬＡＧＴＩＴＳＧＷＴＦＧＡＧＡＡＬＱＩＰＦＡＭＱＭＡＹＲＦＮＧＩＧＶＴＱＮＶＬＹＥＮＱＫＬＩＡＮＱＦＮＳＡＩＧＫＩＱＤＳＬＳＳＴＡＳＡＬＧＫＬＱＤＶＶＮＱＮＡＱＡＬＮＴＬＶＫＱＬＳＳＮＦＧＡＩＳＳＶＬＮＤＩＬＳＲＬＤＰＰＥＡＥＶＱＩＤＲＬＩＴＧＲＬＱＳＬＱＴＹＶＴＱＱＬＩＲＡＡＥＩＲＡＳＡＮＬＡＡＴＫＭＳＥＣＶＬＧＱＳＫＲＶＤＦＣＧＫＧＹＨＬＭＳＦＰＱＳＡＰＨＧＶＶＦＬＨＶＴＹＶＰＡＱＥＫＮＦＴＴＡＰＡＩＣＨＤＧＫＡＨＦＰＲＥＧＶＦＶＳＮＧＴＨＷＦＶＴＱＲＮＦＹＥＰＱＩＩＴＴＤＮＴＦＶＳＧＮＣＤＶＶＩＧＩＶＮＮＴＶＹＤＰＬＱＰＥＬＤＳＦＫＥＥＬＤＫＹＦＫＮＨＴＳＰＤＶＤＬＧＤＩＳＧＩＮＡＳＶＶＮＩＱＫＥＩＤＲＬＮＥＶＡＫＮＬＮＥＳＬＩＤＬＱＥＬＧＫＹＥＱＹＩＫＷＰＷＹＩＷＬＧＦＩＡＧＬＩＡＩＶＭＶＴＩＭＬＣＣＭＴＳＣＣＳＣＬＫＧＣＣＳＣＧＳＣＣＫＦＤＥＤＤＳＥＰＶＬＫＧＶＫＬＨＹＴ＊＊
配列番号１５、コロナウイルスに由来する短シグナルペプチドのコード配列
ＡＴＧＴＴＣＧＴＧＴＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＴＣＣＡＧＣ
配列番号１６、２６Ｓ最小プロモータ
ＣＴＣＴＣＴＡＣＧＧＣＴＡＡＣＣＴＧＡＡＴＧＧＡ
配列番号１７、Ｔ７プロモータ
ＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧ
配列番号１８、５－ＵＴＲ
ＡＴＡＧＧＣＧＧＣＧＣＡＴＧＡＧＡＧＡＡＧＣＣＣＡＧＡＣＣＡＡＴＴＡＣＣＴＡＣＣＣＡＡＡ
配列番号１９、ｎｓＰ１由来のα５’複製配列
ＴＡＧＧＡＧＡＡＡＧＴＴＣＡＣＧＴＴＧＡＣＡＴＣＧＡＧＧＡＡＧＡＣＡＧＣＣＣＡＴＴＣＣＴＣＡＧＡＧＣＴＴＴＧＣＡＧＣＧＧＡＧＣＴＴＣＣＣＧＣＡＧＴＴＴＧＡＧＧＴＡＧＡＡＧＣＣＡＡＧＣＡＧＧＴＣＡＣＴＧＡＴＡＡＴＧＡＣＣＡＴＧＣＴＡＡＴＧＣＣＡＧＡＧＣＧＴＴＴＴＣＧＣＡＴＣＴＧＧＣＴＴＣＡＡＡＡＣＴＧＡＴＣＧＡＡＡＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＣＣＣＡＴＣＣＧＡＣＡＣＧＡＴＣＣＴＴＧＡＣＡＴＴＧＧＡ
配列番号２０、ｇＤＬＰ
ＡＴＡＧＴＣＡＧＣＡＴＡＧＴＡＣＡＴＴＴＣＡＴＣＴＧＡＣＴＡＡＴＡＣＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＴＧＡＡＴＡＧＡＧＧＡＴＴＣＴＴＴＡＡＣＡＴＧＣＴＣＧＧＣＣＧＣＣＧＣＣＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＣＣＣＣＡＣＴＧＣＣＡＴＧＴＧＧＡＧＧＣＣＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＡＧＧＣＡＧＧＣＧＧＣＣＣＣＧ
配列番号２１、Ｐ２Ａ
ＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＣＴＡＣＴＡＡＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧＣＡＧＧＣＴＧＧＡＧＡＣＧＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＣＣＴＧＧＡＣＣＴ
配列番号２２、Ｐ２Ａ
ＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ
配列番号２３、ｇＤＬＰ、Ｐ２Ａ及びｎｓｐ１～３の３’部分をコードするＤＬＰ ｎｓｐ ＯＲＦ
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配列番号２４、ｎｓｐ１コード配列
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配列番号２５、ｎｓｐ２コード配列
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配列番号２６、ｎｓｐ３コード配列
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配列番号２７、ｎｓｐ４コード配列
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配列番号２８、３’－ＵＴＲ
ＡＴＡＣＡＧＣＡＧＣＡＡＴＴＧＧＣＡＡＧＣＴＧＣＴＴＡＣＡＴＡＧＡＡＣＴＣＧＣＧＧＣＧＡＴＴＧＧＣＡＴＧＣＣＧＣＴＴＴＡＡＡＡＴＴＴＴＴＡＴＴＴＴＡＴＴＴＴＴＣＴＴＴＴＣＴＴＴＴＣＣＧＡＡＴＣＧＧＡＴＴＴＴＧＴＴＴＴＴＡＡＴＡＴＴＴＣ
配列番号２９、ポリＡ部位
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配列番号３０、ＳＭＡＲＲＴ＿ＣｏＶ２ワクチン１１５８
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配列番号３１、ＳＭＡＲＲＴ＿ＣｏＶ２ワクチン１１５９
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【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【配列表】
【国際調査報告】