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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-13
(54)【発明の名称】抗ＩＬ－３３抗体の処方物
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230606BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230606BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230606BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230606BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230606BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230606BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20230606BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230606BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230606BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230606BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230606BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230606BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230606BHJP
C07K 16/24 20060101ALN20230606BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61K47/18
A61K47/22
A61K47/12
A61K9/08
A61P43/00 105
A61P11/06
A61P37/08
A61P17/00
A61P11/00
A61P13/12
A61P3/10
A61K47/34
C07K16/24
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022568439
(86)(22)【出願日】2021-05-10
(85)【翻訳文提出日】2023-01-06
(86)【国際出願番号】 EP2021062310
(87)【国際公開番号】W WO2021228760
(87)【国際公開日】2021-11-18
(31)【優先権主張番号】20200100239
(32)【優先日】2020-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508098350
【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃｒｉｃｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２ ０ＡＡ， ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】エキゾグルー，ソフィア
(72)【発明者】
【氏名】アーメッド，マハンマド サイエド マスタファ
(72)【発明者】
【氏名】エスファンディアリー，レザ
(72)【発明者】
【氏名】パルプディ，アルン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076CC07
4C076CC15
4C076CC17
4C076CC18
4C076DD43Z
4C076DD51Z
4C076DD60Z
4C076EE23F
4C076FF61
4C076FF63
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085EE07
4H045AA11
4H045AA30
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
4H045GA26
(57)【要約】
本開示は、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、界面活性剤、アルギニン及び緩衝液を含む組成物を対象とする。本組成物を作製するための方法及び対象において疾患を処置する方法も開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも１７０ｍＭのアルギニン又は少なくとも１５０ｍＭのリジン及び緩衝液を含む組成物であって、前記抗ＩＬ－３３抗体が、ｉ．配列番号１の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと；
ｉｉ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、
を含む、組成物。
【請求項2】
前記抗ＩＬ－３３抗体が、ｉ．
ｉ．配列番号４と少なくとも９５％、９０％、８５％又は８０％同一であるアミノ酸の配列；又は
ｉｉ．配列番号１１と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸の配列
である、重鎖可変ドメイン；
ｉｉ．
ｉ．配列番号８と少なくとも９５％、９０％、８５％又は８０％同一であるアミノ酸の配列；又は
ｉｉ．配列番号１２と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸の配列
である、軽鎖可変ドメイン；又は
ｉｉｉ．（ａ）の重鎖可変ドメイン及び（ｂ）の軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記抗ＩＬ－３３抗体がＩｇＧ１抗体である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項4】
前記抗ＩＬ－３３抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号４のアミノ酸を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～３の何れかに記載の組成物。
【請求項5】
前記抗ＩＬ－３３抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～４の何れかに記載の組成物。
【請求項6】
前記抗ＩＬ－３３抗体が、インビトロＨＴＲＦ競合結合アッセイにおいてＩＬ－３３への結合について３３＿６４００８７－７Ｂと競合する、請求項１～５の何れかに記載の組成物。
【請求項7】
前記抗ＩＬ－３３抗体が、約２００ｍｇ／ｍｌ未満、任意選択的に約１８０ｍｇ／ｍｌ未満、任意選択的に約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１～６の何れかに記載の組成物。
【請求項8】
前記抗ＩＬ－３３抗体が１５０ｍｇ／ｍｌ±１０％の濃度で存在する、請求項１～７の何れかに記載の組成物。
【請求項9】
界面活性剤をさらに含む、請求項１～８の何れかに記載の組成物。
【請求項10】
前記界面活性剤がポリソルベートであり、任意選択的に前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０又はそれらの混合物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
前記界面活性剤が、約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項９又は１０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項12】
０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１０％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項13】
前記界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１０～１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項14】
少なくとも約１９０ｍＭのアルギニン、任意選択的に約１９０ｍＭ～約２５０ｍＭのアルギニンを含む、請求項１～１３の何れかに記載の組成物。
【請求項15】
約２２０ｍＭのアルギニンを含む、請求項１～１４の何れかに記載の組成物。
【請求項16】
前記アルギニンがＬ－アルギニン塩酸塩である、請求項１～１５の何れかに記載の組成物。
【請求項17】
約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭのリジン、任意選択的に約１７０ｍＭのリジンを含む、請求項１～１３の何れかに記載の組成物。
【請求項18】
前記緩衝液が、ヒスチジン、コハク酸塩又は酢酸塩である、請求項１～１７の何れかに記載の組成物。
【請求項19】
前記緩衝液がヒスチジンであり、任意選択的に前記緩衝液がＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
前記緩衝液が、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、任意選択的に約１６ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１７ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１８ｍＭ～約２４ｍＭの濃度である、請求項１～１９の何れかに記載の組成物。
【請求項21】
前記緩衝液が、約１９ｍＭ～約２１ｍＭの濃度であり、任意選択的に２０ｍＭ±１０％緩衝液である、請求項１９又は２０の何れかに記載の組成物。
【請求項22】
液体である、請求項１～２１の何れかに記載の組成物。
【請求項23】
ｐＨが約ｐＨ６．０未満であり、任意選択的に前記ｐＨが約ｐＨ５．０～約ｐＨ６．０である、請求項１～２２の何れかに記載の組成物。
【請求項24】
ｐＨが約ｐＨ５．５である、請求項１～２３の何れかに記載の組成物。
【請求項25】
２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０及びより低濃度の前記抗ＩＬ－３３抗体、例えば５０ｍｇ／ｍｌを含む組成物中の前記抗ＩＬ－３３抗体の粘度と比較して、粘度が低下していることを特徴とする、請求項２２～２４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項26】
前記粘度が、約５ｃＰ～約２０ｃＰ、任意選択的に約１０ｃＰ未満、例えば約９ｃＰなどである、請求項２２～２５の何れかに記載の組成物。
【請求項27】
前記抗ＩＬ－３３抗体が、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０及びより低濃度の抗ＩＬ－３３抗体、例えば５０ｍｇ／ｍｌを含む組成物中の前記抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合と比較して、減少した可逆的自己会合を有することを特徴とする、請求項２２～２６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項28】
約３５％～約５０％の重量％単量体を含む、請求項１～２７の何れかに記載の組成物。
【請求項29】
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により測定した場合、約２ｏＣ～約８ｏＣでの約１２ヶ月～約１８ヶ月の保管後、前記抗体のうち約５％未満、任意選択的に約２％未満が凝集する、請求項１～２８の何れかに記載の組成物。
【請求項30】
ｉ．約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの３３＿６４００８７－７Ｂ、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％ポリソルベート８０、約２２０ｍＭアルギニン及び約１６～約２４ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨはｐＨ５．５±０．５である）；ｉｉ．約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの３３＿６４００８７－７Ｂ、約０．０２％（ｗ／ｖ）±０．０１５％ポリソルベート８０、約１７０ｍＭリジン及び約１６～約２４ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨはｐＨ５．５±０．５である）；又は
ｉｉｉ．約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの３３＿６４００８７－７Ｂ、約０．０２％（ｗ／ｖ）±０．０１５％ポリソルベート８０、約１９０ｍＭアルギニン及び約１６～約２４ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨはｐＨ５．５±０．５である）
を含む、組成物。
【請求項31】
約１５０ｍｇ／ｍｌの３３＿６４００８７－７Ｂを含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項32】
約１８ｍＭ～約２２ｍＭヒスチジン緩衝液、任意選択的に約２０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む、請求項３０又は３１の何れかに記載の組成物。
【請求項33】
液体である、請求項３０～３２の何れかに記載の組成物。
【請求項34】
請求項１～３３の何れかに記載の組成物を含み、任意選択的に０．５ｍｌ～約５ｍｌ（例えば１ｍｌ～約３ｍｌ）の前記組成物を含む、製品。
【請求項35】
請求項１～３３の何れかに記載の組成物を含み、任意選択的に約０．５ｍｌ～約５ｍｌ（例えば１ｍｌ～約３ｍｌ）の前記組成物を含む、バイアル。
【請求項36】
対象においてＩＬ－３３介在性障害を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１～３３の何れか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項37】
前記ＩＬ－３３介在性障害が、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性閉塞性肺障害又は糖尿病性腎症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
約１０ｃＰ未満の粘度を有し、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン又は約１５０ｍＭのリジン、界面活性剤及び緩衝液を含む安定液体組成物を作製する方法であって、ｉ．約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン又は約１５０ｍＭのリジン及び緩衝液を含む溶液を得るために溶液中で前記抗体、アルギニン及び緩衝液を合わせ；
ｉｉ．約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）の最終的な界面活性剤濃度を達成するために前記溶液に界面活性剤を添加する、
段階を含む、方法。
【請求項39】
前記安定液体組成物が約２２０ｍＭアルギニンを含み、任意選択的に前記アルギニンがＬ－アルギニン塩酸塩である、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記界面活性剤がポリソルベート８０であり、前記緩衝液がヒスチジンから調製される、請求項３８又は３９の何れかに記載の方法。
【請求項41】
約ｐＨ５～約ｐＨ６、任意選択的に約ｐＨ５．５のｐＨを有する安定な液体処方物が得られる、請求項３８～４０の何れかに記載の方法。
【請求項42】
前記抗ＩＬ－３３抗体が、請求項１～５の何れかで定められるとおりである、請求項３８～４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項43】
ｃＰが２３℃で測定される、請求項３８～４２の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２０年５月１１日に提出されたギリシャ国特許出願第２０２００１００２３９号に対する優先権を主張する。本願の内容は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
本願は、２０２０年５月１１日に提出されたギリシャ国特許出願第２０２００１００２３９号に対する優先権を主張する。本願の内容は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【0002】
本開示は、３３＿６４００８７－７Ｂ及びそのバイオシミラーの高濃度水性処方物を含む抗ＩＬ－３３抗体に関する。
【背景技術】
【0003】
３３＿６４００８７－７Ｂは、ヒトインターロイキン（ＩＬ）－３３に結合し、ＩＬ－３３のその受容体ＳＴ２への結合を防ぎ、ジスルフィド結合（ＤＳＢ）ＩＬ３３への変換を阻害する、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。３３＿６４００８７－７Ｂは、多くの疾患において治療可能性を有し、中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息及びアトピー性皮膚炎（ＡＤ）；及び糖尿病性腎症（ＤＫＤ）の処置に対して現在開発されている。
【0004】
３３＿６４００８７－７Ｂは、将来的に皮下注入を介して投与されることを目的とする。本開示はこの要求に対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
３３＿６４００８７－７Ｂの第１相試験臨床試験（Ｓｔｕｄｙ Ｄ９１８０Ｃ００００１）が完了した。Ｓｔｕｄｙ Ｄ９１８０Ｃ００００１は、３３＿６４００８７－７Ｂの安全性、忍容性、ＰＫ及び免疫原性を評価するための、８８名の参加者（パートＩ：軽度アトピーの病歴がある５６名の健常ボランティアにおける単回投与漸増試験（ＳＡＤ）；パートＩＩ：軽度の慢性閉塞性肺疾患の２４名の参加者における反復投与漸増試験（ＭＡＤ）；パートＩＩＩ：８名の健常日本人ボランティアにおける単回投与）における、ヒトで最初の、ランダム化プラセボ対照盲検（医師及び参加者に対して盲検；スポンサーは非盲検）臨床試験であった。３３＿６４００８７－７Ｂは、一般に安全で忍容性に優れていることが分かっており、この試験のパートＩ及びＩＩＩにおいて、最大３００ｍｇの３３＿６４００８７－７Ｂの静脈内（ＩＶ）投与後、安全性の懸念はなかった。この試験のパート２において、ＣＯＰＤ患者は、１４日間隔で３３＿６４００８７－７Ｂの皮下投与を３回受けた。
【0006】
第１相臨床試験に対して、３３＿６４００８７－７Ｂは、無菌の白色～灰白色の凍結乾燥粉末としてバイアル中で供給された。各バイアルには、ＩＶ又はＳＣ投与を目的とする名目上５０ｍｇの活性３３＿６４００８７－７Ｂが含まれた。１．２ｍＬの注射用の滅菌水での再構成時に、溶液は、２０ｍＭ Ｌヒスチジン／Ｌヒスチジン－塩酸塩、８０ｍＭ Ｌ－アルギニン－塩酸塩、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（重量／体積［ｗ／ｖ］）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０中で５０ｍｇ／ｍＬ ３３＿６４００８７－７Ｂを含有した。
【0007】
３３＿６４００８７－７Ｂの予想される有効用量は、ある種の状態に対して３００ｍｇと同程度の（又はそれを超える）量であり得る。従って低濃度処方物は、皮下投与に対して、特に慢性状態での使用に対して、障壁をもたらし得る。慢性障害に罹患している患者が、治療用量を受けるために６ｍｌ以上の薬物製品を日常的に皮下投与されることを予想することは、現実的ではない。
【0008】
そうであるので、特に皮下投与のための薬物処方物中の３３＿６４００８７－７Ｂの濃度を上昇させることが必要とされる。
【0009】
しかし、薬物処方物中のタンパク質濃度が上昇すると、安定性を伴う問題が起こり得、例えばタンパク質凝集の結果、高分子量種（ＨＭＷＳ）の形成が起こる。ＨＭＷＳ、特に抗体のネイティブ立体配置の殆どを保つものは、一部のタンパク質処方物において特別な関心事であり得る。高タンパク質濃度により誘導される可逆的自己会合（ＲＳＡ）ゆえに、可溶性のより高次の種が形成され得る。凝集は、治療タンパク質の皮下バイオアベイラビリティ及び薬物動態に影響を及ぼす可能性もあり得る。さらに、高濃度での可溶性の高次種の形成によって、溶液の粘度が上昇し得、それにより、特にプレフィルドシリンジなど、背圧が高い装置から薬物製品を送達することが困難になる。
【0010】
高濃度の抗体を含有しながら、低粘度であり、可逆的自己会合性の特徴が抑えられた、抗ＩＬ－３３抗体に対する改善された処方物が本明細書中で提供される。
【0011】
一態様では、本開示は、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン及び緩衝液を含む組成物を提供し、この抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号１の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと；配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３含む重鎖可変ドメインと、を含む。いくつかの例では、本組成物は界面活性剤をさらに含む。
【0012】
別の態様では、本開示は、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１５０ｍＭのリジン及び緩衝液を含む組成物を提供し、この抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号１の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと；配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと、を含む。いくつかの例では、本組成物は界面活性剤をさらに含む。
【0013】
いくつかの例では、本組成物は液体である。いくつかの例では、本組成物は、より低濃度の抗ＩＬ－３３抗体、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース及び０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含む組成物と比較して、粘度が低いことを特徴とする。いくつかの例では、本組成物は、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース及び０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０及びより低濃度の抗ＩＬ－３３抗体を含む組成物中の抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合と比較して、抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合性が低下していることを特徴とする。
【0014】
さらなる態様では、本開示は、約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの３３＿６４００８７－７Ｂ、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％ポリソルベート８０、約２２０ｍＭアルギニン及び約１６～約２４ｍＭヒスチジン緩衝液を含む組成物を提供し、ここでｐＨはｐＨ５．５±０．５である。
【0015】
さらなる態様では、本開示は、約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％のポリソルベート８０、約２２０ｍＭのアルギニン及び約１６～約２４ｍＭヒスチジン緩衝液を含む組成物を提供し、ここでｐＨはｐＨ５．５±０．５である。
【0016】
さらなる態様では、本開示は、本明細書中で開示される組成物を含む、例えば、０．５ｍｌ～約５ｍｌ（例えば１ｍｌ～約３ｍｌ）の本組成物を含む、製品を提供する。
【0017】
さらなる態様では、本開示は、本明細書中で開示される組成物を含む、例えば約０．５ｍｌ～約５ｍｌ（例えば１ｍｌ～約３ｍｌ）の本組成物を含む、製品を提供する。
【0018】
さらなる態様では、本開示は、治療的有効量の本明細書中で開示される組成物を対象に投与することを含む、対象においてＩＬ－３３介在性障害を処置する方法を提供する。
【0019】
さらなる態様では、本開示は、約１０ｃＰ未満の粘度を有し、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン、任意選択的に界面活性剤及び緩衝液を含む、安定液体組成物を作製する方法を提供する。本方法は、（ｉ）約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン及び緩衝液を含む溶液を得るために、第１の濃度の抗体及び緩衝液を含む第１の溶液をアルギニンと合わせ；任意選択的に（ｉｉ）約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤の最終濃度を達成するためにその溶液に界面活性剤を添加する段階を含む。
【0020】
さらなる態様では、本開示は、約１０ｃＰ未満の粘度を有し、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１５０ｍＭのリジン、任意選択的に界面活性剤及び緩衝液を含む安定液体組成物を作製する方法を提供する。本方法は、（ｉ）約１１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１５０ｍＭのリジン及び緩衝液を含む溶液を得るために、第１の濃度の抗体及び緩衝液を含む第１の溶液をアルギニンと合わせ、任意選択的に（ｉｉ）約０．０２％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）界面活性剤の最終濃度を達成するためにその溶液に界面活性剤を添加する段階を含む。
【0021】
本発明の実施形態は、次の図面を参照して、例として説明する：
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図2】図２は、経時的な不溶性凝集体の形成の関数（月－Ｍ）として測定した、本開示の組成物中での３３＿６４００８７－７Ｂの長期安定性を示す。ガラスバイアル及びプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）中での保管中に凝集レベルを測定した。組成物を２～８℃で保管した。
【図3】図３は、経時的な不溶性凝集体の形成の関数（月－Ｍ）として測定した、本開示の組成物中での３３＿６４００８７－７Ｂの安定性を示す。ガラスバイアル及びプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）中での保管中に凝集レベルを測定した。組成物は２５℃で保管した。
【発明を実施するための形態】
【0023】
定義
本明細書で示されており且つ説明されている特定の実施は実施例であり、如何なる形であれ他の方法で本出願の範囲を限定することを意図するものではないことを理解すべきである。
本明細書で示されており且つ説明されている特定の実施は実施例であり、如何なる形であれ他の方法で本出願の範囲を限定することを意図するものではないことを理解すべきである。
【0024】
本明細書で言及されている公開特許、特許出願、ウェブサイト、会社名、及び科学文献は、それぞれが参照により組み込まれることが具体的に且つ個別に示されていたのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0025】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、内容が明確に他のことを指示しない限り、具体的に、それらが指す用語の複数形も包含する。
【0026】
「約」又は「およそ」という用語は、当業者により決定される場合の特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、その値がどのように測定又は決定されるかに一部依存する。特定の実施形態では、「約」又は「およそ」という用語は、１、２、３又は４標準偏差内を意味する。特定の実施形態では、「約」又は「およそ」という用語は、与えられた値又は範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％又は０．０５％内を意味する。「約」又は「およそ」という用語が一連の２つ以上の数値における最初の数値の前に来る場合はいつも、「約」又は「およそ」という用語がその一連の数値の各１つずつに適用されると理解されたい。
【0027】
本明細書中で開示される方法及びその個々の段階の実施は、手作業で、及び／又は電気的装置により提供される支援又は自動化により実施され得る。特定の例を参照して工程を記載してきたが、当業者は、本方法と関連する作用を行う他の方法が使用され得ることを容易に認めよう。例えば、別段の記載がない限り、本方法の範囲又は精神から逸脱することなく、様々な段階の順序を変化させ得る。さらに、個々の段階のいくつかを、組み合わせ得るか、省略し得るか又はさらなる段階にさらに細分し得る。
【0028】
本組成物及び方法は、別段の記載がない限り、以下でさらに記載される（図面で示されるものを含む）さらなる任意選択的な要素、特性及び段階の１つ以上の何らかの組み合わせを含む実施形態を含むことが企図される。
【0029】
別段定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の熟練者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。以下を含むが限定されない参考文献は、本開示で使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ（２ｄ Ｅｄ．１９９４）；ＴＨＥ ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ （Ｗａｌｋｅｒ Ｅｄ．，１９８８）；ＴＨＥ ＧＬＯＳＳＡＲＹ ＯＦ ＧＥＮＥＴＩＣＳ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；及びＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，ＴＨＥ ＨＡＲＰＥＲ ＣＯＬＬＩＮＳ ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＹ（１９９１）。
【0030】
「抗体」又は「免疫グロブリン」という用語は、それぞれ可変領域及び定常領域を含む、２本の重鎖及び２本の軽鎖からなる四量体糖タンパク質を指す。抗原結合部分は、組み換えＤＮＡ技術により、又はインタクトな抗体の酵素的又は化学的切断により、作製され得る。「抗体」という用語には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体が含まれる。
【0031】
抗体変異体は、カノニカルな四量体抗体の構造に対する変化がある、抗体断片及び抗体様タンパク質を含む。一般的に、抗体変異体は、定常領域に対する変化があるＶ領域、又は或いは、任意選択的に非カノニカルに、定常領域にＶ領域を付加することを含む。例としては、多特異性抗体（例えば余分なＶ領域がある二特異性抗体）、抗原に結合し得る抗体断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ’（ａｂ）２、Ｆｖ、単鎖抗体、ダイアボディ）、所望の生物学的活性をそれらが示す限り前述のものを含む二パラトープ性の（ｂｉｐａｒａｔｏｐｉｃ）及び組み換えペプチドが挙げられる。
【0032】
抗体断片は、とりわけＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖを含む抗体の抗原結合部分（即ち抗原結合断片”）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、ＣＤＲ移植抗体、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体断片、キメラ抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、直鎖状抗体；キレートする組み換え抗体、トリボディ又はバイボディ、イントラボディ、ナノボディ、低分子のモジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ）、抗原結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、単ドメイン抗体（ラクダ化抗体を含む）、ＶＨＨ含有抗体又はその変異体若しくは誘導体及び、抗体が所望の生物学的活性を保持する限り、１、２、３、４、５又は６個のＣＤＲ配列など、ポリペプチドに対して特異的な抗原結合を付与するのに十分である免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドを含む。
【0033】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書中に記載の障害と関連する事象、疾患又は状態の臨床症状、徴候又は進行を、一時的又は永久の何れかで、部分的又は完全の何れかで、排除するか、軽減するか、抑制するか又は寛解させることを指す。関連分野で認められるように、治療剤として使用される薬物は、ある種の疾患状態の重症度を軽減させ得るが、有用な治療剤としてみなされるために疾患の全徴候をなくす必要はない。同様に、予防的に施される治療は、実行可能な予防剤を構成するために、状態の発症を予防することにおいて完全に有効である必要はない。疾患の影響の単純な軽減（例えば、その症状の数若しくは重症度の低下によるか又は別の処置の有効性を向上させることによるか、又は別の有益な効果を生じさせることによる）又は、対象において疾患が起こるか又は悪化する可能性を低下させることは、十分である。本開示の一実施形態は、処置の効果を判定するための方法を対象とし、この方法は、特定の障害の重症度を反映する指標のベースラインにわたり、持続的な改善を誘導するために十分な量で十分な時間にわたり治療剤を患者に投与することを含む。
【0034】
本明細書中で使用する場合、「ＩＬ－３３」タンパク質とは、インターロイキン３３、具体的には哺乳類インターロイキン３３タンパク質、例えばＵｎｉＰｒｏｔ番号０９５７６０で寄託されるヒトタンパク質を指す。ＩＬ－３３は、還元及び酸化形態で存在する。「ＩＬ－３３」及び「ＩＬ－３３ポリペプチド」という用語は、交換可能に用いられる。特定の実施形態では、ＩＬ－３３は完全長である。別の実施形態では、ＩＬ－３３は成熟切断型ＩＬ－３３（アミノ酸１１２～２７０）である。最近の研究は、完全長ＩＬ－３３が活性であることを示唆している（Ｃａｙｒｏｌ ａｎｄ Ｇｉｒａｒｄ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０６（２２）：９０２１－６（２００９）；Ｈａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．３８７（１）：２１８－２２（２００９）；Ｔａｌａｂｏｔ－Ａｙｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８４（２９）：１９４２０－６（２００９））。しかしながら、ａａ ７２～２７０、７９～２７０、９５～２７０、９９～２７０、１０７～２７０、１０９～２７０、１１１～２７０、１１２～２７０を含むがこれらに限定されないＮ末端プロセシングを受けたか又は切断型のＩＬ－３３は、亢進した活性を有し得る（Ｌｅｆｒａｎｃａｉｓ ２０１２，２０１４）。
【0035】
「酸化ＩＬ－３３」又は「ｏｘＩＬ－３３」とは、本明細書中で用いられる場合、ＲＡＧＥに結合してＲＡＧＥ介在性シグナル伝達を惹起する型のＩＬ－３３を指す。酸化ＩＬ－３３とは、例えば非還元条件下でのウエスタンブロット分析によって特徴的なバンドとして現れる、特に対応する還元型よりも４Ｄａ少ない質量を有するタンパク質を指す。詳細には、これは、システイン２０８、２２７、２３２及び２５９から独立して選択されるシステイン間に１つ又は２つのジスルフィド結合を有するタンパク質を指す。一実施形態では、酸化ＩＬ－３３はＳＴ２への結合を示さない。
【0036】
「還元ＩＬ－３３」又は「ｒｅｄＩＬ－３３」とは、本明細書で使用される場合、ＳＴ２に結合してＳＴ２媒介シグナル伝達を惹起する型のＩＬ－３３を指す。特に、還元型のシステイン２０８、２２７、２３２及び２５９はジスルフィド結合していない。一実施形態において、還元ＩＬ－３３はＲＡＧＥへの結合を示さない。
【0037】
「ＩＬ－３３介在性障害」という用語は、本明細書中で使用される場合、ＩＬ－３３系が介在するか又はそれと関連する何らかの障害又は状態を指す。いくつかの例では、ＩＬ－３３介在性障害は、身体において局所的及び／又は全身的に非定型症状がＩＬ－３３のレベル又は活性ゆえに顕在化し得る過剰なＩＬ－３３レベル又は活性と関連する。代表的なＩＬ－３３介在性障害としては、炎症状態、免疫障害、線維性障害、好酸球性障害、感染、疼痛、中枢神経系障害、固形腫瘍及び眼科的障害が挙げられる。ＩＬ－３３介在性障害は、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれるＬｉｅｗ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １０：１０３－１１０，２０１０に記載されている。「ＩＬ－３３介在性障害」は、本明細書中で「ＩＬ３３により推進される障害」も指し得る。
【0038】
いくつかの例では、ＩＬ－３３介在性炎症性疾患は、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、ＣＯＰＤオーバーラップ症候群（ＡＣＯＳ）、慢性気管支炎、肺気腫、鼻茸を伴うか又は伴わない慢性副鼻腔炎、脈管炎、ＧｖＨＤ、ブドウ膜炎、慢性特発性蕁麻疹、副鼻腔炎又は膵炎の何れかであり得る。
【0039】
いくつかの例では、ＩＬ－３３介在性障害は糖尿病性腎症であり得る。本明細書中で定義される糖尿病性腎症とは、２型糖尿病の診断、及び３０～７５ｍｌ／分の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を指す。典型的には、ＤＫＤは、１ｇのクレアチニンに対して１００～３０００ｍｇアルブミンのＵＡＣＲ比の診断としてさらに定義される。「治療的有効量」という用語は、疾患又は障害と関連する疾患の症状又は兆候を寛解させるか又は和らげるために有効である治療剤の量を指す。
【0040】
可逆的自己会合性が低い組成物
３３＿６４００８７－７Ｂは、非経口投与される３００ｍｇまでの用量でヒトにおいて安全であり、一般に忍容性に優れることが示されている。疾患及びインターロイキン－３３の局所的な生物学に依存して、治療的有効量の３３＿６４００８７－７Ｂは３００ｍｇと等しいものであり得るか又はそれを超え得る。
３３＿６４００８７－７Ｂは、非経口投与される３００ｍｇまでの用量でヒトにおいて安全であり、一般に忍容性に優れることが示されている。疾患及びインターロイキン－３３の局所的な生物学に依存して、治療的有効量の３３＿６４００８７－７Ｂは３００ｍｇと等しいものであり得るか又はそれを超え得る。
【0041】
ＩＬ－３３が疾患に介在すると考えられている多くの状態は、慢性であり、長期間続く。これは、患者にとって疾患の症状を効果的に管理するために、患者に対して抗ＩＬ－３３に基づく治療剤が長期的に投与される必要があり得ることを意味する。従って、治療的使用に適切である３３＿６４００８７－７Ｂを含む組成物は、長期処置が患者に対してできる限り快適であるものにすべきである。
【0042】
そのため、非経口投与（例えば皮下又は静脈内投与）に適切な高濃度処方物が望ましい。しかし、高タンパク質濃度の処方物は、開発可能性の観点から困難であり得る。例えば、３３＿６４００８７－７Ｂは、中程度に高い濃度（例えば約５０ｍｇ／ｍｌ）で可逆的に自己会合することが示されている。可逆的自己会合（ＲＳＡ）は、高濃度処方物に対する重要な開発可能性パラメーターである。ＲＳＡは、可溶性の可逆的なより高次の種の形態で顕在化することが多く（例えば非共有二量体）、製造及び薬物投与中に問題が生じ得る。例えば、ＲＳＡの存在は、粘度上昇につながり得る。高粘度であると、例えば濾過工程中にフィルターが詰まることにより、製造が非常に困難になり得る。これは次に、精製工程中、より高次の種が単量体から精製される際に製剤原料の顕著な量が失われる場合、収量の低下につながり得る。粘度上昇はまた、特に薬物が皮下投与などにより非経口投与される場合、本抗体を投与するために使用される装置の機能性を低下させることによって、薬物投与にも負の影響を与え得る。このような状況において、高粘度であることにより、エンドユーザー（例えば患者又は医療従事者）が手作業で注入する能力が損なわれ得る。
【0043】
高濃度の抗ＩＬ－３３抗体（１００ｍｇ／ｍｌを超えることを意味する）、任意選択的に界面活性剤、高濃度のアルギニン又はリジン及び緩衝液を含む長期又は短期保管され得る非経口投与に適切な安定液体組成物（即ち「液体処方物」）が本明細書中で提供される。本明細書中で使用される場合、「高濃度のアルギニン」は、約１７０ｍＭよりも高いアルギニンの濃度、例えば約１９０ｍＭ超など、を指す。「高濃度のリジン」は、約１５０ｍＭよりも高いリジンの濃度を指す。本明細書中で開示される組成物は、驚くべきことに、第Ｉ相処方物においてより低い３３＿６４００８７－７Ｂ濃度で以前観察された可逆的自己会合（ＲＳＡ）と比較して、高濃度液体組成物中で３３＿６４００８７－７ＢのＲＳＡを減少させることが示された（実施例１参照）。
【0044】
特定の例では、抗ＩＬ－３３抗体は、約１００ｍｇ／ｍｌより高い濃度及び任意選択的に約２００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で本組成物中に存在する。いくつかの例では、抗ＩＬ－３３抗体は、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ又は約１９５ｍｇ／ｍｌの濃度で本組成物中に存在する。いくつかの例では、抗ＩＬ－３３抗体は、約１０５ｍｇ／ｍｌ～約１９０ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ～約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ～約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ～約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１６０ｍｇ／ｍｌ又は１４０ｍｇ／ｍｌ～約１６０ｍｇ／ｍｌの濃度で組成物中に存在する。いくつかの例では、抗ＩＬ－３３抗体は、約１１０ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１１５ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１２０ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１２５ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１３０ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１３５ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１４０ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１４５ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１５０ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１５５ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１６０ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１６５ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１７０ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１７５ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１８０ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１８５ｍｇ／ｍｌ±１０％、約１９０ｍｇ／ｍｌ±１０％又は約１９５ｍｇ／ｍｌ±１０％の濃度で本組成物中に存在する。一例では、抗ＩＬ－３３抗体は、約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で本組成物中に存在する。
【0045】
いくつかの例では、本開示の組成物は界面活性剤を含む。界面活性剤は、両親媒性である界面活性（頭部は極性であり、尾部は疎水性）のある物質である。界面活性剤は優先的に界面で蓄積し、その結果、界面張力が低下する。界面活性剤の使用はまた、大きなタンパク質性粒子の形成を緩和するためにも役立ち得る。いくつかの例では、本開示の組成物中に存在する界面活性剤は、両新媒性及び／又は非イオン性界面活性剤である。代表的な界面活性剤としては、界面活性剤のクラス内又は界面活性剤のクラスの間の何れかで、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリソルベート２０、ポリソルベート８０）、アルキルアリールポリエーテル、例えばオキシエチル化アルキルフェノール（例えばＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００）及びポロキサマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）及び前述のものの何れかの組み合わせが挙げられる。ポリソルベート２０及びポリソルベート８０（及び任意選択的にそれらの混合物）が特に企図される。代表的な例における界面活性剤は、約０．０５０％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）以下の濃度で組成物中に存在する。例えば、本組成物は、約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤、例えば約０．００５％（ｗ／ｖ）、約０．０１５％（ｗ／ｖ）、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０２５％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０３５％（ｗ／ｖ）、約０．０４％（ｗ／ｖ）、約０．０４５％（ｗ／ｖ）又は約０．０５％（ｗ／ｖ）を含み得る。いくつかの例では、本組成物中の界面活性剤は、０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの例では、本組成物中の界面活性剤は、０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの例では、本組成物中の界面活性剤は、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０を含む。
【0046】
本開示の組成物は、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニンも含む。いくつかの例では、本組成物は、少なくとも約１９０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの例では、本開示の組成物は、Ｌ－アルギニンを含む。いくつかの例では、本開示の組成物は、Ｌ－アルギニン－塩酸塩を含む。いくつかの例では、本組成物は、１９０ｍＭを超えるアルギニンを含む。いくつかの例では、本組成物は、約５００ｍＭ未満のアルギニンを含む。例えば、本組成物は、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３５０ｍＭ、約４００ｍＭ又は約４５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの例では、本組成物は、約２２０ｍＭのアルギニンを含む。高濃度（即ち約１９０ｍＭを超える濃度）のアルギニンは、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０及びより低濃度の３３＿６４００８７－７Ｂ（約５０ｍｇ／ｍｌ）を含む組成物中で観察される可逆的自己会合と比較した場合の、安定液体組成物中での３３＿６４００８７－７Ｂの可逆的自己会合の驚くほどの減少に寄与することが分かった。いくつかの例では、本開示の組成物は、本組成物が約１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体を含む場合、約２２０ｍＭのアルギニンを含む。
【0047】
別の態様では、本開示の組成物は或いは、少なくとも約１５０ｍＭのリジンを含む。いくつかの例では、本開示の組成物は、Ｌ－リジンを含む。いくつかの例では、本開示の組成物は、Ｌ－リジン－塩酸塩を含む。いくつかの例では、本組成物は、１５０ｍＭを超えるリジンを含む。いくつかの例では、本組成物は、約５００ｍＭ未満のリジンを含む。例えば、本組成物は、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３５０ｍＭ、約４００ｍＭ又は約４５０ｍＭのリジンを含む。いくつかの例では、本組成物は、約１７０ｍＭのリジンを含む。高濃度のリジン（即ち約１５０ｍＭを超える濃度）は、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０及びより低濃度の３３＿６４００８７－７Ｂ（約５０ｍｇ／ｍｌ）を含む組成物で観察される粘度と比較した場合の、安定液体組成物中での３３＿６４００８７－７Ｂの粘度の驚くほどの低下に寄与することが分かった。いくつかの例では、本開示の組成物は、本組成物が約１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体を含む場合、約１７０ｍＭのリジンを含む。
【0048】
いくつかの例では、本開示の組成物は、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０及びより低濃度の抗ＩＬ－３３抗体を含む組成物と比較して、抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合が減少していることを特徴とする。いくつかの例では、このＲＳＡは、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０中でより低濃度の抗ＩＬ－３３抗体を含む液体組成物中の抗ＩＬ－３３抗体のＲＳＡと比較して、２分の１に低下する。いくつかの例では、より低濃度の抗ＩＬ－３３抗体は５０ｍｇ／ｍｌである。ＲＳＡはタンパク質濃度と正の相関がある。従って、治療用タンパク質の濃度の上昇が、治療用タンパク質のＲＳＡの上昇につながることが予想される。ＲＳＡは、液体組成物中の可溶性種の％単量体の関数として表され得る。この例は、予想外に、新規処方物が、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含む組成物において観察される重量％単量体と比較して、治療用タンパク質の濃度が３倍上昇する場合に重量％単量体を２倍上昇させ得ることを示す。いくつかの例では、本開示の組成物は、少なくとも約３０％、例えば、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％又は約５０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本開示の組成物は、約３５％～約５０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本開示の組成物は、約４０％～約４５％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本開示の組成物は、約２℃～約８℃の温度で約３ヶ月の保管後、約３５％～約５０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本開示の組成物は、約２℃～約８℃の温度で約３ヶ月の保管後、約４０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本開示の組成物は、約２℃～約８℃の温度で約６ヶ月の保管後、約３５％～約５０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本開示の組成物は、約２℃～約８℃の温度で約６ヶ月の保管後、約４０％からの重量％単量体を含む。ＲＳＡ及び％単量体は、濃度（ｍｇ／ｍＬ）の関数として測定されるボルトでの静的光散乱強度を使用して計算し得る。これは、次に、レイリーの式を使用して各濃度で見かけの分子量（ｋＤａ）に変換され得る。別段述べられない限り、この方法は、本明細書中で開示される安定液体組成物中でＲＳＡを測定するために使用されている。
【0049】
本開示の組成物は緩衝液を含む。本緩衝液は、例えば有機緩衝液であり得る。いくつかの例では、本緩衝液は、２５℃でｐＨ５～ｐＨ６．５の前後又はｐＨ５～ｐＨ６に集中させられる。いくつかの実施形態では、本緩衝液は、２５℃にてｐＨ５．４～ｐＨ５．６の１ｐＨ単位内でｐＫａを有し得る。代表的な緩衝液は、ｐＫａが２５℃で約ｐＨ６．０９であるヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩である。別のこのような緩衝液は、ｐＫａが２５℃で約４．７５である酢酸／酢酸塩である。企図される他の代替的な緩衝液としては、プロピオン酸塩（ｐＫａが２５℃で４．８７）、リンゴ酸塩（ｐＫａが２５℃で５．１３）、ピリジン（ｐＫａが２５℃で５．２３）、ピペラジン（ｐＫａが２５℃で５．３３）及びコハク酸塩（ｐＫａが２５℃で５．４０）を含むイオンに基づく緩衝液が挙げられる。ヒスチジンに基づく緩衝液が特に企図される。いくつかの例では、緩衝液はヒスチジンである。
【0050】
いくつかの例では、本組成物中の緩衝液は、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約１～４０ｍＭ又は約１ｍＭ～約３０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの例では、本組成物は、約５ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１５～約３０ｍＭ緩衝液又は約１５～約２５ｍＭ緩衝液を含む。いくつかの例では、本組成物中の緩衝液は、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ 約２５ｍＭ、約２６ｍＭ、約２７ｍＭ、約２８ｍＭ、約２９ｍＭ又は約３０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの例では、本緩衝液は、約１６ｍＭ～約２４ｍＭ、約１７ｍＭ～約２４ｍＭ、約１８ｍＭ～約２４ｍＭ又は約１９ｍＭ～約２１ｍＭの濃度である。いくつかの例では、本組成物は、約２０ｍＭ±１０％緩衝液を含む。
【0051】
例において、本開示の組成物は、さらなる構成成分を含み得る。本組成物は、様々な態様において、例えば酸性化剤、添加物、吸着剤、エアロゾル噴霧剤、空気置換剤（ａｉｒ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｇｅｎｔ）、アルカリ化剤、凝固防止剤、抗凝固剤、抗菌剤、保存剤、抗酸化剤、防腐剤、基剤、結合剤、緩衝化剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、乾燥剤、洗剤、希釈剤、消毒剤、崩壊剤、分散剤、溶解促進剤、色素、皮膚軟化剤、乳化剤、乳液安定化剤、充填剤、フィルム形成剤、風味促進剤、香味剤、流動性促進剤、ゲル化剤、造粒剤、保水剤、滑沢剤、粘膜付着剤、軟膏基剤、軟膏、油性ビヒクル、有機基剤、トローチ基剤、顔料、可塑剤、研磨剤、保存剤、封鎖剤、皮膚浸透剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、坐剤基剤、表面活性化剤、界面活性剤、懸濁剤、甘味料、治療剤、濃厚剤、等張剤、毒性物質、粘度上昇剤、吸水剤、水混和性共溶媒、水軟化剤又は湿潤剤を含む、あらゆる薬学的に許容可能な成分を含む。例えば、その全体において参照により組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２０００）；その全体において参照により組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）を参照。
【0052】
いくつかの例では、本開示の組成物は液体である。特定の例では、液体のｐＨは約６．０未満、任意選択的に約５．５である。いくつかの例では、ｐＨは、約５．０～約６．０又は約５．３～約５．８、例えば、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７又は約５．８、約５．４である。いくつかの例では、ｐＨは約５．５である。
【0053】
いくつかの例では、本組成物は、より低濃度の抗ＩＬ－３３抗体、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含む処方物と比較して粘度が低下していることを特徴とする。いくつかの例では、本組成物は、抗ＩＬ－３３抗体の濃度が１６５ｍｇ／ｍＬ未満であるとき、２３℃で、粘度が約２５センチポアズ（ｃＰ）未満であること、任意選択的に抗ＩＬ－３３抗体の濃度が約１５０ｍｇ／ｍＬであるときに粘度が約９ｃＰであること又は抗ＩＬ－３３抗体の濃度が約１３０ｍｇ／ｍＬであるときに粘度が約５ｃＰであることを特徴とする。特定の態様では、本組成物は、抗ＩＬ－３３抗体の濃度が約１５０ｍｇ／ｍＬ未満（例えば、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ）であるときに、粘度が約５ｃＰ～約２０ｃＰ、例えば、約５ｃＰ～約１５ｃＰ、約５ｃＰ～約１０ｃＰ、約１０ｃＰ～約２０ｃＰ、約１５ｃＰ～約２０ｃＰ又は約５ｃＰ、約６ｃＰ、約７ｃＰ、約８ｃＰ、約９ｃＰ、約１０ｃＰ、約１１ｃＰ、約１２ｃＰ、約１３ｃＰ、約１４ｃＰ、約１５ｃＰ、約１６ｃＰ、約１７ｃＰ、約１８ｃＰ、約１９ｃＰ、約２０ｃＰであることを特徴とする。代表的な態様では、本組成物は、本抗体の濃度が約１３０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬであるときに粘度が約１０ｃＰ±５ｃＰである。いくつかの例では、本組成物は、抗ＩＬ－３３抗体の濃度が約１５０ｍｇ／ｍＬであるときに２３℃での粘度が約１０センチポアズ（ｃＰ）未満であることを特徴とする。いくつかの例では、粘度は、約５ｃＰ～約２０ｃＰ、任意選択的に約１０ｃＰ未満、例えば約９ｃＰなどである。別段述べられない限り、本明細書中で開示される全ての粘度は、２３℃及び約１０００ｌ／ｓのせん断速度で回転式粘度計を使用して測定された粘度を指す。
【0054】
代表的な態様では、本組成物は、対象への皮下投与を目的とし、従って本組成物は目的の投与部位と等張である。例えば、本組成物の浸透圧は、いくつかの例では、約３４０～約５２０ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約３４４～約５１６ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約４００～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。代表的な例では、本液体医薬組成物は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５２０ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約３６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する。いくつかの例では、浸透圧は約４５２ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【0055】
本開示の組成物は有利に、長期又は短期保管に適切である。いくつかの例では、本組成物は、冷凍若しくは冷蔵温度又はより高い温度での長期又は短期保管に適切である。従って、本開示の組成物は、０℃を下回る温度（例えば、約－８０℃～約－１０℃、約－６０℃～約－２０℃又は約－３０℃）又は約１℃～約１０℃の温度（例えば約２℃～約８℃）で保管され得る。任意選択的に、これらの温度（１０℃下回る）での保管は、長期保管、例えば少なくとも６ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月少なくとも２４ヶ月少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月であり得る。本開示の組成物は、室温（例えば、約２０℃～約３０℃、約２３℃～約２７℃、約２５℃又は約３０℃）で保管され得る。いくつかの例では、本開示の組成物は、室温を上回る温度（例えば３０℃超（例えば約３５℃～約４５℃、約４０℃）で保管され得る。
【0056】
いくつかの例では、本開示の組成物は、非常に安定であり、冷蔵又は冷凍温度での長期保管に耐え得る。本開示の組成物は、液体として又は固体として非常に安定である。任意選択的に、抗ＩＬ－３３抗体の約５％未満（例えば約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満）が、約２℃～約８℃（例えば、約２℃、約４℃、約８℃、約－２０℃）での約１ヶ月～約３ヶ月の保管の後に凝集する。本明細書中で使用される場合、「凝集体」は、抗ＩＬ－３３抗体の不溶性凝集体を指す。いくつかの例では、ＳＥＣにより測定した場合、約２℃～約８℃（例えば約２℃、約４℃、約８℃、約１０℃）での６ヶ月又は１２ヶ月の保管後に、抗ＩＬ－３３抗体の約５％未満（例えば約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満）が凝集する。いくつかの例では、ＳＥＣにより測定した場合、約２℃～約８℃（例えば、約２℃、約４℃、約８℃）での１８ヶ月の保管後に、抗ＩＬ－３３抗体の約５％未満（例えば約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満）が分解する。いくつかの例では、ＳＥＣにより測定した場合、ガラスバイアル又はシリンジ中、約２℃～約８℃（例えば約２℃、約４℃、約８℃）での１８ヶ月の保管後に、抗ＩＬ－３３抗体の９５％超がインタクトである。いくつかの例では、ＳＥＣにより測定した場合、約２℃～約８℃、（例えば、約２℃、約４℃、約８℃）での約１８ヶ月の保管後に、本開示の組成物中の抗体の約５％未満（例えば約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満）が凝集する。
【0057】
いくつかの例では、本開示の組成物は、非常に安定であり、室温での長期保管に耐え得る。任意選択的に、約２３℃～約２７℃、（例えば、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃）での約１ヶ月～約３ヶ月の保管の後に、抗ＩＬ－３３抗体の約５％未満（例えば約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満）が凝集する。いくつかの例では、ＳＥＣにより測定した場合、約２３℃～約２７℃での約６ヶ月の保管後に、抗ＩＬ－３３抗体の約５％未満（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満）が凝集する。例において、ＳＥＣにより測定した場合、ガラスバイアル又はシリンジ中での約２３℃～約２７℃での約６ヶ月の保管後に、抗ＩＬ－３３抗体の９５％超がインタクトである。いくつかの例では、ＳＥＣにより測定した場合、約２３℃～約２７℃での約６ヶ月の保管後に、本開示の組成物中の抗ＩＬ－３３抗体の約５％未満（例えば約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満）が分解する。
【0058】
様々な例では、本開示の組成物は、非常に安定であり、非常に安定であり（ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｓｔａｂｌｅ ａｎｄ ｈｉｇｈｌｙ ｓｔａｂｌｅ）、ストレスがある保管条件下での短期保管に耐え得る。いくつかの例では、約３８℃～約４２℃、（例えば、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃）での約１ヶ月～約３ヶ月の保管後に、抗ＩＬ－３３抗体の約５％未満（例えば約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満）が凝集する。いくつかの例では、ＳＥＣにより測定した場合、ガラスバイアル又はシリンジ中、約３８℃～約４２℃、（例えば、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃）での約３ヶ月の保管後に、抗ＩＬ－３３抗体の９５％超がインタクトである。いくつかの例では、ＳＥＣにより測定した場合、約３８℃～約４２℃、（例えば、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃）での約３ヶ月の保管後に、本開示の組成物中の抗ＩＬ－３３抗体の約５％未満（例えば、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満）が凝集する。
【0059】
特定の例では、本組成物は、例えば単回使用バイアル、単回使用シリンジ又はガラス、ガラスに裏打ちされる又はガラスコーティングされた一次容器中での保管又は使用のために提供される。代表的な例では、本組成物は、凍結保管用の、単回使用システムバッグ又はポリカーボネートカルボイ中で提供される。代替的な例では、本組成物は、保管のために、約２℃～約８℃での長期保管又はより高い温度（例えば、約２５℃、約３０℃、約４０℃）での保管のために、ガラスバイアル又はシリンジ中に含有される。
【0060】
特定の例では、本組成物は、既製である及び／又は自己投与のために設計された送達系での使用のために提供される。特定の例では、本組成物は、プレフィルドシリンジ又は自動注入装置、ペン型注入器、デュアルチャンバーペンなどの中で提供される。このような製品は、当技術分野で公知であり、市販されている。例えば、Ｓｈｉｒｅ，Ｓｔｅｖｅｎ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｆｉｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ ｄｅａｌ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｖｉｓｃｏｕｓ ｍＡｂ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｔ ｈｉｇｈ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，ｐａｇｅｓ１５３－１６２（２０１５）を参照。
【0061】
本開示の組成物は、非経口及び具体的には皮下を含む何れかの許容可能な経路による投与に適切であり得る。例えば、皮下投与は、上腕、大腿上部又は腹部に対するものであり得る。他の経路としては、例えば静脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、節内及び脾臓内が挙げられる。皮下経路が好ましい。いくつかの例では、静脈内経路が好ましい。例えば安定液体組成物は、静脈内経路を介した送達前にＩＶ液中で希釈され得る。
【0062】
本明細書中で開示される組成物は、抗ＩＬ－３３抗体を含む。インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）は、ＩＬ－１Ｆ１１とも称され、２型免疫応答に特有の細胞、サイトカイン及び免疫グロブリンの生成を刺激するＩＬ－１サイトカインファミリーのメンバーである。ＩＬ－３３は、２つのドメイン：ホメオドメインとサイトカイン（ＩＬ－１様）ドメインとからなる２７０個のアミノ酸のタンパク質である。ホメオドメインには核移行シグナル（ＮＬＳ）が含まれる。ＩＬ－３３は、Ｔｈ２細胞、マスト細胞及び多種多様な他の細胞型に発現する受容体であるＳＴ２を介してシグナル伝達を媒介する。
【0063】
細胞外型のＩＬ－３３はＳＴ２に結合することによって標的細胞を刺激し、続いてＮＦＫＢ及びＭＡＰキナーゼ経路を活性化させて、サイトカイン及びケモカインの産生を含めた様々な機能的応答をもたらす。可溶性ＳＴ２（ｓＳＴ２）はデコイ受容体であって、ＩＬ－３３シグナル伝達を妨げると考えられている。
【0064】
ヒトでは、ＩＬ－３３は平滑筋及び気管支上皮で恒常的に発現することが見出された。肺及び皮膚線維芽細胞ではＩＬ－Ιβ及びＴＮＦ－αによって発現が誘導され得る（Ｓｃｈｍｉｔｚ ｅｔ ａｌ．（２００５））。喘息患者の血清及び組織中では、可溶性ＳＴ２タンパク質及びＩＬ－３３ ｍＲＮＡ／タンパク質のレベルが上昇する（Ｏｂｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ５９：１４３－１６０（２０１０））。
【0065】
インビボでは、ＩＬ－３３は、ＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－１３の発現を誘導し、粘膜器官の重篤な病変を引き起こす。マウスへのＩＬ－３３の投与は、重度の血中好酸球増加、ＩＬ－５及びＩｇＥ血清レベルの上昇及び粘膜表面の杯細胞過形成を含め、強力な炎症効果を有する（Ｓｃｈｍｉｔｚ ｅｔ ａｌ．（２００５））。ＩＬ－３３をマウスに腹腔内投与又は鼻腔内投与すると、ＩＬ－１３及びＳＴＡＴ６依存性経路を通じた肺及び腸粘膜での好酸球性炎症の誘導につながった（Ｏｂｏｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０））。従って、ＩＬ－３３は、喘息などのアレルギー性疾患及び慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）などの炎症性気道疾患に関与し得る。
【0066】
従って、抗ＩＬ－３３抗体を含む組成物が、喘息又はＣＯＰＤなどのＩＬ－３３介在性疾患の処置において有用であり得ることが企図される。
【0067】
いくつかの例では、本発明の組成物中に存在する抗体は、配列番号１の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと；配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、を含む。
【0068】
いくつかの例では、本発明の組成物中に存在する抗体は、（ａ）配列番号４と少なくとも９５％、９０％、８５％又は８０％同一であるアミノ酸の配列又は配列番号１１と少なくとも９５％、９０％、８５％又は８０％同一であるポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸の配列である重鎖可変ドメイン、（ｂ）配列番号８と少なくとも８０％同一であるアミノ酸の配列又は配列番号１２と少なくとも９５％、９０％、８５％又は８０％同一であるポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸の配列である軽鎖可変ドメイン、又は（ｃ）（ａ）の重鎖可変ドメイン及び（ｂ）の軽鎖可変ドメインを含む。
【0069】
いくつかの例では、本抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組み換え抗体、抗原結合抗体断片、単鎖抗体、単量体の抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂ断片、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体及びＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、本抗ＩＬ－３３抗体はＩｇＧ１抗体である。
【0070】
いくつかの例では、本抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。いくつかの例では、本抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの例では、本抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。
【0071】
いくつかの例では、本抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの例では、本抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの例では、本抗ＩＬ－３３抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。
【0072】
いくつかの例では、本組成物は、インビトロＨＴＲＦ競合結合アッセイにおいてＩＬ－３３への結合について３３＿６４００８７－７Ｂと競合する抗ＩＬ－３３抗体を含む。抗体は、それが所与のエピトープに対する参照抗体の結合をある程度遮断する限りにおいてそのエピトープに特異的に結合する場合に、当該のエピトープに対する参照抗体の結合を競合的に阻害すると言われる。競合的阻害は、当該技術分野において公知の任意の方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイなどの固相アッセイ、解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）及び放射性リガンド結合アッセイによって決定され得る。例えば、当業者は、参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットの段落８８１～８８６に記載されているＨＴＲＦアッセイなどのインビトロ競合結合アッセイを使用することにより、その抗体がＩＬ－３３への結合について競合するか否かを判定し得る。例えば、当業者は、第１の抗ＩＬ－３３抗体をドナー蛍光体で標識し、複数の濃度をアクセプター蛍光体で標識されたｒｅｄＩＬ－３３の固定濃度試料と混合し得る。続いて、各試料内のドナー蛍光体とアクセプター蛍光体との間の蛍光共鳴エネルギー転移を測定して、結合特性を確認し得る。競合的な結合抗ＩＬ－３３抗体を明らかにするため、当業者は、最初に様々な濃度の試験抗体を表６の固定濃度の標識化抗体と混合し得る。標識化抗体のみの陽性対照と比較した、混合物を標識されたＩＬ－３３とともに温置した場合のＦＲＥＴシグナルの低減は、ＩＬ－３３に対する競合的な結合を示す。結合分子又はその断片は、所与のエピトープに対する参照抗体の結合を、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、又は少なくとも５０％、競合的に阻害すると言われ得る。
【0073】
いくつかの例では、本組成物は、抗ＩＬ－３３抗体３３＿６４００８７－７Ｂ（参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットに記載のとおり）を含む。国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットは、３３＿６４００８７－７Ｂが、特に高い親和力でｒｅｄＩＬ－３３と結合し、ＳＴ－２及びＲＡＧＥ依存性の両方のＩＬ－３３シグナル伝達を減衰させることを開示する。
【0074】
他の代表的な抗ＩＬ－３３抗体としては、エトキシマブとして知られるＡＮＢ０２０（国際公開第２０１５／１０６０８０号パンフレットに記載のとおり）、９６７５Ｐ（米国特許出願公開第２０１４／０２７１６５８号明細書に記載のとおり）、Ａ２５－３Ｈ０４（米国特許出願公開第２０１７／０２８３４９４号明細書に記載のとおり）、Ａｂ４３（国際公開第２０１８／０８１０７５号パンフレットに記載のとおり）、ＩＬ３３－１５８（米国特許出願公開第２０１８／００３７６４４号明細書に記載のとおり）、１０Ｃ１２．３８．Ｈ６．８７Ｙ．５８１ ｌｇＧ４（国際公開第２０１６／０７７３８１号パンフレットに記載のとおり）又はそれらの結合断片が挙げられる。他の代表的な抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合断片としては、全て参照により本明細書中に組み込まれる、国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレット、同第２０１５／１０６０８０号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４／０２７１６５８号明細書、同第２０１７／０２８３４９４号明細書、国際公開第２０１８／０８１０７５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１８／００３７６４４号明細書又は国際公開第２０１６／０７７３８１号パンフレットに記載の他の抗ＩＬ－３３抗体の何れかが挙げられる。
【0075】
作製方法
本開示の組成物を作製する方法が本明細書中でさらに提供される。従って、約１０ｃＰ未満の粘度を有し、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン、例えば少なくとも約１９０ｍＭのアルギニンなど、任意選択的に界面活性剤及び緩衝液を含む安定液体組成物を作製する方法がさらに提供される。いくつかの例では、本方法は、（ｉ）約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン、例えば少なくとも約１７０ｍＭのアルギニンなど、例えば少なくとも約１９０ｍＭのアルギニンなど、及び緩衝液を含む溶液を得るために、溶液中で本抗体、アルギニン及び緩衝液を合わせ、（ｉｉ）約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）の最終的な界面活性剤濃度を達成するために、その溶液に界面活性剤を添加することを含む。
本開示の組成物を作製する方法が本明細書中でさらに提供される。従って、約１０ｃＰ未満の粘度を有し、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン、例えば少なくとも約１９０ｍＭのアルギニンなど、任意選択的に界面活性剤及び緩衝液を含む安定液体組成物を作製する方法がさらに提供される。いくつかの例では、本方法は、（ｉ）約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン、例えば少なくとも約１７０ｍＭのアルギニンなど、例えば少なくとも約１９０ｍＭのアルギニンなど、及び緩衝液を含む溶液を得るために、溶液中で本抗体、アルギニン及び緩衝液を合わせ、（ｉｉ）約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）の最終的な界面活性剤濃度を達成するために、その溶液に界面活性剤を添加することを含む。
【0076】
約１０ｃＰ未満の粘度を有し、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１５０ｍＭのリジン、任意選択的に界面活性剤及び緩衝液を含む安定液体組成物を作製する方法がさらに提供される。いくつかの例では、本方法は、（ｉ）約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン、例えば少なくとも約１５０ｍＭのリジンなど、及び緩衝液を含む溶液を得るために、溶液中で本抗体、アルギニン及び緩衝液を組み合わせ、（ｉｉ）約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）の最終的な界面活性剤濃度を達成するために、その溶液に界面活性剤を添加することを含む。
【0077】
いくつかの例では、本安定液体組成物は、０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む。いくつかの例では、本安定液体組成物は、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む。
【0078】
いくつかの例では、本安定液体組成物は、０．０２％（ｗ／ｖ）±０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む。いくつかの例では、本安定液体組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で界面活性剤を含む。
【0079】
いくつかの例では、本安定液体組成物は、約１５０ｍｇ／ｍＬの本抗ＩＬ－３３抗体を含む。
【0080】
いくつかの例では、本安定液体組成物は、１７０ｍＭを超えるアルギニンを含む。いくつかの例では、本安定液体組成物は、１９０ｍＭを超えるアルギニンを含む。いくつかの例では、本組成物は、約５００ｍＭ未満のアルギニンを含む。例えば、本組成物は、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３５０ｍＭ、約４００ｍＭ又は約４５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの例では、本組成物は、約２２０ｍＭのアルギニンを含む。
【0081】
いくつかの例では、本安定液体組成物は、少なくとも約１５０ｍＭのリジンを含む。いくつかの例では、本組成物は、約５００ｍＭ未満のリジンを含む。例えば、本組成物は、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３５０ｍＭ、約４００ｍＭ又は約４５０ｍＭのリジンを含む。いくつかの例では、本組成物は、約１７０ｍＭのリジンを含む。
【0082】
いくつかの例では、高濃度のアルギニンを伴う安定液体組成物の粘度は、より低濃度の抗ＩＬ－３３抗体、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含む液体組成物と比較して低下しており、ここでより低濃度とは、この安定液体組成物中の抗ＩＬ－３３抗体の濃度と比較したものである。
【0083】
いくつかの例では、本安定液体組成物の粘度は、約１０ｃＰ未満である。いくつかの例では、本安定液体組成物の粘度は、約９ｃＰである。いくつかの例では、粘度は２３℃で測定される。
【0084】
いくつかの例では、本安定液体組成物内の本抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合（ＲＳＡ）は、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０中のより低濃度の抗ＩＬ－３３抗体を含む液体組成物中の抗ＩＬ－３３抗体のＲＳＡと比較して低下しており、ここで、より低濃度とは、本安定液体組成物中の抗ＩＬ－３３抗体の濃度と比較したものである。
【0085】
いくつかの例では、ＲＳＡは、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０中のより低濃度の抗ＩＬ－３３抗体を含む液体組成物中の抗ＩＬ－３３抗体のＲＳＡと比較して２分の１に低下している。
【0086】
いくつかの例では、本安定液体組成物は、少なくとも約３０％、例えば、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％又は約５０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本安定液体組成物は、約３５％～約５０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本安定液体組成物は、約４０％～約４５％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本安定液体組成物は、約２℃～約８℃の温度での約３ヶ月の保管後に、約３５％～約５０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本安定液体組成物は、約２℃～約８℃の温度での約３ヶ月の保管後に、約３５％～約５０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本安定液体組成物は、約２℃～約８℃の温度での約３ヶ月の保管後に、約４０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本安定液体組成物は、約２℃～約８℃の温度での約６ヶ月の保管後に、約３５％～約５０％の重量％単量体を含む。いくつかの例では、本安定液体組成物は、約２℃～約８℃の温度での約６ヶ月の保管後に、約４０％の重量％単量体を含む。
【0087】
いくつかの例では、界面活性剤はポリソルベート８０又はポリソルベート２０である。いくつかの例では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
【0088】
いくつかの例では、緩衝液はヒスチジンから作製される。いくつかの例では、安定液体組成物は、約１６ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１７ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１８ｍＭ～約２４ｍＭの最終緩衝液濃度を有する。
【0089】
いくつかの例では、本安定液体組成物は約ｐＨ５．５のｐＨを有する。
【0090】
いくつかの例では、本抗ＩＬ－３３抗体は、本明細書中に記載のものの何れかである。いくつかの例では、本抗ＩＬ－３３抗体は、３３＿６４００８７－７Ｂである。
【0091】
製品、シリンジ及びバイアル
本開示は、本開示組成物の何れか１つを含む、任意選択的に約０．５ｍＬ～約５ｍＬ（例えば、約０．５ｍＬ～約４．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約４ｍＬ、約０．５ｍＬ～約３．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約３ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１ｍＬ、約１ｍＬ～約５ｍＬ、約１．５ｍＬ～約５ｍＬ、約２ｍＬ～約５ｍＬ、約２．５ｍＬ～約５ｍＬ、約３ｍＬ～約５ｍＬ、約３．５ｍＬ～約５ｍＬ、約４ｍＬ～約５ｍＬ、約４．５ｍＬ～約５ｍＬ）の本組成物を含む、製品を提供する。いくつかの例では、本組成物は、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ３３抗体（例えば３３＿６４００８７－７Ｂ）を含む。いくつかの例では、本組成物は、約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体（例えば３３＿６４００８７－７Ｂ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、約２２０ｍＭアルギニン及び約１６ｍＭ～約２４ｍＭヒスチジンを含み、ここでｐＨは、約６未満、任意選択的に約ｐＨ５．５である。任意選択的にｐＨは約Ｐｈ５．０～約ｐＨ６．０である。
本開示は、本開示組成物の何れか１つを含む、任意選択的に約０．５ｍＬ～約５ｍＬ（例えば、約０．５ｍＬ～約４．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約４ｍＬ、約０．５ｍＬ～約３．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約３ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１ｍＬ、約１ｍＬ～約５ｍＬ、約１．５ｍＬ～約５ｍＬ、約２ｍＬ～約５ｍＬ、約２．５ｍＬ～約５ｍＬ、約３ｍＬ～約５ｍＬ、約３．５ｍＬ～約５ｍＬ、約４ｍＬ～約５ｍＬ、約４．５ｍＬ～約５ｍＬ）の本組成物を含む、製品を提供する。いくつかの例では、本組成物は、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ３３抗体（例えば３３＿６４００８７－７Ｂ）を含む。いくつかの例では、本組成物は、約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体（例えば３３＿６４００８７－７Ｂ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、約２２０ｍＭアルギニン及び約１６ｍＭ～約２４ｍＭヒスチジンを含み、ここでｐＨは、約６未満、任意選択的に約ｐＨ５．５である。任意選択的にｐＨは約Ｐｈ５．０～約ｐＨ６．０である。
【0092】
本開示は、本開示組成物の何れか１つを含む、任意選択的に約０．５ｍＬ～約５ｍＬ（例えば、約０．５ｍＬ～約４．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約４ｍＬ、約０．５ｍＬ～約３．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約３ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１ｍＬ、約１ｍＬ～約５ｍＬ、約１．５ｍＬ～約５ｍＬ、約２ｍＬ～約５ｍＬ、約２．５ｍＬ～約５ｍＬ、約３ｍＬ～約５ｍＬ、約３．５ｍＬ～約５ｍＬ、約４ｍＬ～約５ｍＬ、約４．５ｍＬ～約５ｍＬ）の組成物を含む、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）も提供する。いくつかの例では、本組成物は、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ３３抗体（例えば３３＿６４００８７－７Ｂ）を含む。いくつかの例では、本組成物は、約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体（例えば３３＿６４００８７－７Ｂ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、約２２０ｍＭのアルギニン及び約１６ｍＭ～約２４ｍＭのヒスチジンを含み、ここでｐＨは約６未満、任意選択的に約ｐＨ５．５である。
【0093】
本開示組成物の何れか１つを含む、任意選択的に、約０．５ｍＬ～約５ｍＬ（例えば、約０．５ｍＬ～約４．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約４ｍＬ、約０．５ｍＬ～約３．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約３ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約２ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１．５ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１ｍＬ、約１ｍＬ～約５ｍＬ、約１．５ｍＬ～約５ｍＬ、約２ｍＬ～約５ｍＬ、約２．５ｍＬ～約５ｍＬ、約３ｍＬ～約５ｍＬ、約３．５ｍＬ～約５ｍＬ、約４ｍＬ～約５ｍＬ、約４．５ｍＬ～約５ｍＬ）の組成物を含む、バイアルも提供される。いくつかの例では、本組成物は、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ３３抗体（例えば３３＿６４００８７－７Ｂ）を含む。いくつかの例では、本組成物は、約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体（例えば３３＿６４００８７－７Ｂ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、約２２０ｍＭアルギニン及び約１６ｍＭ～約２４ｍＭヒスチジンを含み、ここでｐＨは約６未満、任意選択的に約ｐＨ５．５である。
【0094】
キット
本開示は、添付文書、パッケージのラベル、説明書又は、本明細書中で開示される方法の何れかを指示若しくは開示する他のラベル付けと一緒に本明細書中に記載の組成物を含むキットも提供する。特定の例では、本開示は、単回投与の投与単位を作製するためのキットを提供する。本開示の特定の例では、シングルチャンバー型及びマルチチャンバー型のプレフィルドシリンジ（例えば液体シリンジ）を含有するキットが含まれる。
本開示は、添付文書、パッケージのラベル、説明書又は、本明細書中で開示される方法の何れかを指示若しくは開示する他のラベル付けと一緒に本明細書中に記載の組成物を含むキットも提供する。特定の例では、本開示は、単回投与の投与単位を作製するためのキットを提供する。本開示の特定の例では、シングルチャンバー型及びマルチチャンバー型のプレフィルドシリンジ（例えば液体シリンジ）を含有するキットが含まれる。
【0095】
処置方法
本開示は、ＩＬ－３３介在性疾患がある対象を処置するための薬剤の製造における、３３＿６４００８７－７Ｂ又は本明細書中で開示される別の抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合部分の使用も提供する。
本開示は、ＩＬ－３３介在性疾患がある対象を処置するための薬剤の製造における、３３＿６４００８７－７Ｂ又は本明細書中で開示される別の抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合部分の使用も提供する。
【0096】
対象においてＩＬ－３３介在性疾患を処置するための方法が本明細書中で提供される。いくつかの例では、本開示は、対象におけるＩＬ－３３介在性疾患の処置での使用のための本明細書中で開示される組成物を提供する。本明細書中で提供される場合、本開示は、ＩＬ－３３介在性疾患の対象を処置するための薬剤の製造における抗ＩＬ－３３抗体の使用も提供し、ここでこの薬剤は、本明細書中で開示される何れかの組成物を含む。
【0097】
いくつかの例では、本明細書中で提供される方法、使用のための組成物又は使用は、喘息、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺障害から選択されるＩＬ－３３介在性障害の処置のためである。
【0098】
いくつかの例では、本明細書中で提供される、本方法、使用のための組成物又は使用は、糖尿病性腎症の処置のためである。
【0099】
いくつかの例では、対象はヒトである。
【0100】
実施形態
１．約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも１７０ｍＭのアルギニン又は少なくとも１５０ｍＭのリジン及び緩衝液を含む組成物であって、前記抗ＩＬ－３３抗体が、
ｉ．配列番号１の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと；
ｉｉ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、
を含む、組成物。
２．前記抗ＩＬ－３３抗体が、
ｉ．
ｉ．配列番号４と少なくとも９５％、９０％、８５％又は８０％同一であるアミノ酸の配列；又は
ｉｉ．配列番号１１と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸の配列
である重鎖可変ドメイン；
ｉｉ．
ｉ．配列番号８と少なくとも９５％、９０％、８５％又は８０％同一であるアミノ酸の配列；又は
ｉｉ．配列番号１２と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸の配列
である軽鎖可変ドメイン；又は
ｉｉｉ．（ａ）の重鎖可変ドメイン及び（ｂ）の軽鎖可変ドメイン
を含む、実施形態１に記載の組成物。
３．前記抗ＩＬ－３３抗体がＩｇＧ１抗体である、実施形態１又は２に記載の組成物。
４．前記抗ＩＬ－３３抗体が、配列番号４のアミノ酸を含む重鎖可変ドメイン、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号４のアミノ酸を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態１～３の何れかに記載の組成物。
５．前記抗ＩＬ－３３抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態１～４の何れかに記載の組成物。
６．前記抗ＩＬ－３３抗体が、インビトロＨＴＲＦ競合結合アッセイにおいて、ＩＬ－３３への結合について３３＿６４００８７－７Ｂと競合する、実施形態１～５の何れかに記載の組成物。
７．前記抗ＩＬ－３３抗体が、約２００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で存在する、実施形態１～６の何れかに記載の組成物。
８．前記抗ＩＬ－３３抗体が、約１８０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で存在する、実施形態１～７の何れかに記載の組成物。
９．前記抗ＩＬ－３３抗体が、約１６０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で存在する、実施形態１～８の何れかに記載の組成物。
１０．前記抗ＩＬ－３３抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、実施形態１～９の何れかに記載の組成物。
１１．前記抗ＩＬ－３３抗体が、約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、実施形態１～１０の何れかに記載の組成物。
１２．前記抗ＩＬ－３３抗体が、１５０ｍｇ／ｍｌ±１０％の濃度で存在する、実施形態１～１１の何れかに記載の組成物。
１３．界面活性剤をさらに含む、実施形態１～１２の何れかに記載の組成物。
１４．前記界面活性剤が両親媒性及び陰イオン性である、何れかの実施形態１３に記載の組成物。
１５．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態１４に記載の組成物。
１６．前記界面活性剤がポリソルベート２０又はポリソルベート８０又はそれらの混合物である、実施形態１５に記載の組成物。
１７．前記界面活性剤が、約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度である、実施形態１３～１６の何れか１つに記載の組成物。
１８．０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１０％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む、実施形態１７に記載の組成物。
１９．約０．０１５％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）又は０．０４５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む、実施形態１７に記載の組成物。
２０．前記界面活性剤がポリソルベート８０である、実施形態１６～１９の何れか１つに記載の組成物。
２１．少なくとも約１９０ｍＭのアルギニンを含む、実施形態１～２０の何れかに記載の組成物。
２２．約１９０ｍＭ～約２５０ｍＭのアルギニンを含む、実施形態１～２１の何れかに記載の組成物。
２３．約２２０ｍＭのアルギニンを含む、実施形態１～２２の何れかに記載の組成物。
２４．前記アルギニンがＬ－アルギニン塩酸塩である、実施形態１～２３の何れかに記載の組成物。
２５．約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭのリジンを含む、実施形態１～２０の何れかに記載の組成物。
２６．約１７０ｍＭのリジンを含む、実施形態２５に記載の組成物。
２７．前記リジンがＬ－リジンである、実施形態１～２０、２５又は２６の何れかに記載の組成物。
２８．前記緩衝液が、コハク酸塩、ヒスチジン又は酢酸塩である、実施形態１～２７の何れかに記載の組成物。
２９．前記緩衝液がヒスチジンである、実施形態２８に記載の組成物。
３０．前記緩衝液が、Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩である、実施形態２９に記載の組成物。
３１．前記緩衝液が、約１０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度である、実施形態１～３０の何れかに記載の組成物。
３２．前記緩衝液が、約１６ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１７ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１８ｍＭ～約２４ｍＭの濃度である、実施形態３１に記載の組成物。
３３．前記緩衝液が、約１９ｍＭ～約２１ｍＭの濃度である、実施形態３１又は３２の何れかに記載の組成物。
３４．２０ｍＭ±１０％の緩衝液を含む、実施形態１～３３の何れかに記載の組成物。
３５．液体である、実施形態１～３４の何れかに記載の組成物。
３６．ｐＨが約ｐＨ６．０未満である、実施形態１～３５の何れかに記載の組成物。
３７．ｐＨが約ｐＨ５．０～約ｐＨ６．０である、実施形態１～３６の何れかに記載の組成物。
３８．ｐＨが約ｐＨ５．２、約ｐＨ５．５又は約ｐＨ５．８である、実施形態１～３７の何れかに記載の組成物。
３９．ｐＨが約ｐＨ５．５である、実施形態１～３８の何れかに記載の組成物。
４０．８０ｍＭ以下のアルギニンを含む組成物と比較して粘度が低下していることを特徴とする、実施形態３５～３９の何れか１つに記載の組成物。
４１．より低濃度の抗ＩＬ－３３抗体、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含む組成物と比較して粘度が低下していることを特徴とする、実施形態３５～３９の何れか１つに記載の組成物。
４２．粘度が２３℃で約１０ｃＰ未満であり、前記抗ＩＬ－３３抗体の濃度が約１５０ｍｇ／ｍｌ±１０％であることを特徴とする、実施形態３５～４１の何れか１つに記載の組成物。
４３．前記粘度が約５ｃＰ～約２０ｃＰであり、任意選択的に約１０ｃＰ未満、例えば約９ｃＰなどである、実施形態３５～４１の何れかに記載の組成物。
４４．前記抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合が、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０及びより低濃度の抗ＩＬ－３３抗体、例えば５０ｍｇ／ｍｌを含む組成物中の抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合と比較して、低下していることを特徴とする、実施形態３５～４３の何れか１つに記載の組成物。
４５．約３５％～約５０％の重量％単量体を含む、実施形態３５～４４の何れかに記載の組成物。
４６．サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により測定した場合、約２℃～約８℃での約１２ヶ月～約１８ヶ月の保管後に、前記抗体の約５％未満、任意選択的に約２％未満が凝集する、実施形態１～４５の何れかに記載の組成物。
４７．約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの３３＿６４００８７－７Ｂ、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％ポリソルベート８０、約２２０ｍＭアルギニン及び約１６～約２４ｍＭヒスチジン緩衝液を含み、ｐＨがｐＨ５．５±０．５である、組成物。
４８．約１５０ｍｇ／ｍｌの３３＿６４００８７－７Ｂを含む、実施形態４７に記載の組成物。
４９．約１８ｍＭ～約２２ｍＭヒスチジン緩衝液、任意選択的に約２０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む、実施形態４７又は４８の何れかに記載の組成物。
５０．前記アルギニンがＬ－アルギニン塩酸塩である、実施形態４７～４９の何れか１つに記載の組成物。
５１．約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％ポリソルベート８０、約２２０ｍＭアルギニン及び約１６～約２４ｍＭヒスチジン緩衝液を含み、ｐＨがｐＨ５．５±０．５である、組成物。
５２．液体である、実施形態４７～５１の何れかに記載の組成物。
５３．実施形態１～５２の何れかに記載の組成物を含み、任意選択的に０．５ｍＬ～約５ｍｌ（例えば１ｍＬ～約３ｍｌ）の前記組成物を含む、製品。
５４．実施形態１～５２の何れかに記載の組成物を含み、任意選択的に約０．５ｍＬ～約５ｍｌ（例えば１ｍＬ～約３ｍｌ）の前記組成物を含む、バイアル。
５５．対象においてＩＬ－３３介在性障害を処置する方法であって、治療的有効量の実施形態１～５２の何れか１つに記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
５６．前記ＩＬ－３３介在性障害が、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性閉塞性肺障害である、実施形態５５に記載の方法。
５７．前記ＩＬ－３３介在性障害が糖尿病性腎症である、実施形態５５に記載の方法。
５８．約１０ｃＰ未満の粘度を有し、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン又は約１５０ｍＭのリジン、界面活性剤及び緩衝液を含む、安定液体組成物を作製する方法であって、
ｉ．約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン又は約１５０ｍＭのリジン及び緩衝液を含む溶液を得るために、溶液中で前記抗体、アルギニン及び緩衝液を合わせ；
ｉｉ．約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）の最終界面活性剤濃度を達成するために界面活性剤を前記溶液に添加する、
段階を含む、方法。
５９．前記安定液体組成物が１９０ｍＭを超えるアルギニンを含む、実施形態５８に記載の方法。
６０．前記安定液体組成物が約２２０ｍＭのアルギニンを含む、実施形態５８又は５９の何れかに記載の方法。
６１．前記アルギニンがＬ－アルギニン塩酸塩である、実施形態５８～６０の何れか１つに記載の組成物。
６２．前記安定液体組成物内の前記抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合（ＲＳＡ）が、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０中のより低濃度の前記抗ＩＬ－３３抗体を含む液体組成物中の前記抗ＩＬ－３３抗体のＲＳＡと比較して減少している、実施形態５８～６１の何れか１つに記載の方法。
６３．前記液体処方物の粘度が、より低濃度の抗ＩＬ－３３抗体、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含む液体処方物と比較して低下している、実施形態５８～６２の何れかに記載の方法。
６４．前記界面活性剤がポリソルベート８０である、実施形態５８～６３の何れかに記載の方法。
６５．前記緩衝液がヒスチジンから作製される、実施形態５８～６４の何れかに記載の方法。
６６．結果として、約１６ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１７ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１８ｍＭ～約２４ｍＭの最終緩衝液濃度を有する安定液体処方物が得られる、実施形態６５に記載の方法。
６７．結果として、約ｐＨ５～約ｐＨ６、任意選択的に約ｐＨ５．５のｐＨを有する安定液体処方物が得られる、実施形態５８～６６の何れかに記載の方法。
６８．前記抗ＩＬ－３３抗体が実施形態１～５の何れかで定められるとおりである、実施形態５８～６７の何れか１つに記載の方法。
６９．ｃＰが２３℃で測定される、実施形態５８～６８の何れか１つに記載の方法。
１．約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも１７０ｍＭのアルギニン又は少なくとも１５０ｍＭのリジン及び緩衝液を含む組成物であって、前記抗ＩＬ－３３抗体が、
ｉ．配列番号１の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号２の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３の配列を有するＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインと；
ｉｉ．配列番号５の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号６の配列を有するＶＬＣＤＲ２及び配列番号７の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインと、
を含む、組成物。
２．前記抗ＩＬ－３３抗体が、
ｉ．
ｉ．配列番号４と少なくとも９５％、９０％、８５％又は８０％同一であるアミノ酸の配列；又は
ｉｉ．配列番号１１と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸の配列
である重鎖可変ドメイン；
ｉｉ．
ｉ．配列番号８と少なくとも９５％、９０％、８５％又は８０％同一であるアミノ酸の配列；又は
ｉｉ．配列番号１２と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸の配列
である軽鎖可変ドメイン；又は
ｉｉｉ．（ａ）の重鎖可変ドメイン及び（ｂ）の軽鎖可変ドメイン
を含む、実施形態１に記載の組成物。
３．前記抗ＩＬ－３３抗体がＩｇＧ１抗体である、実施形態１又は２に記載の組成物。
４．前記抗ＩＬ－３３抗体が、配列番号４のアミノ酸を含む重鎖可変ドメイン、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号４のアミノ酸を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態１～３の何れかに記載の組成物。
５．前記抗ＩＬ－３３抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態１～４の何れかに記載の組成物。
６．前記抗ＩＬ－３３抗体が、インビトロＨＴＲＦ競合結合アッセイにおいて、ＩＬ－３３への結合について３３＿６４００８７－７Ｂと競合する、実施形態１～５の何れかに記載の組成物。
７．前記抗ＩＬ－３３抗体が、約２００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で存在する、実施形態１～６の何れかに記載の組成物。
８．前記抗ＩＬ－３３抗体が、約１８０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で存在する、実施形態１～７の何れかに記載の組成物。
９．前記抗ＩＬ－３３抗体が、約１６０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で存在する、実施形態１～８の何れかに記載の組成物。
１０．前記抗ＩＬ－３３抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、実施形態１～９の何れかに記載の組成物。
１１．前記抗ＩＬ－３３抗体が、約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、実施形態１～１０の何れかに記載の組成物。
１２．前記抗ＩＬ－３３抗体が、１５０ｍｇ／ｍｌ±１０％の濃度で存在する、実施形態１～１１の何れかに記載の組成物。
１３．界面活性剤をさらに含む、実施形態１～１２の何れかに記載の組成物。
１４．前記界面活性剤が両親媒性及び陰イオン性である、何れかの実施形態１３に記載の組成物。
１５．前記界面活性剤がポリソルベートである、実施形態１４に記載の組成物。
１６．前記界面活性剤がポリソルベート２０又はポリソルベート８０又はそれらの混合物である、実施形態１５に記載の組成物。
１７．前記界面活性剤が、約０．００５％（ｗ／ｖ）～約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度である、実施形態１３～１６の何れか１つに記載の組成物。
１８．０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１０％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む、実施形態１７に記載の組成物。
１９．約０．０１５％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）又は０．０４５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む、実施形態１７に記載の組成物。
２０．前記界面活性剤がポリソルベート８０である、実施形態１６～１９の何れか１つに記載の組成物。
２１．少なくとも約１９０ｍＭのアルギニンを含む、実施形態１～２０の何れかに記載の組成物。
２２．約１９０ｍＭ～約２５０ｍＭのアルギニンを含む、実施形態１～２１の何れかに記載の組成物。
２３．約２２０ｍＭのアルギニンを含む、実施形態１～２２の何れかに記載の組成物。
２４．前記アルギニンがＬ－アルギニン塩酸塩である、実施形態１～２３の何れかに記載の組成物。
２５．約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭのリジンを含む、実施形態１～２０の何れかに記載の組成物。
２６．約１７０ｍＭのリジンを含む、実施形態２５に記載の組成物。
２７．前記リジンがＬ－リジンである、実施形態１～２０、２５又は２６の何れかに記載の組成物。
２８．前記緩衝液が、コハク酸塩、ヒスチジン又は酢酸塩である、実施形態１～２７の何れかに記載の組成物。
２９．前記緩衝液がヒスチジンである、実施形態２８に記載の組成物。
３０．前記緩衝液が、Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩である、実施形態２９に記載の組成物。
３１．前記緩衝液が、約１０ｍＭ～約３０ｍＭの濃度である、実施形態１～３０の何れかに記載の組成物。
３２．前記緩衝液が、約１６ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１７ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１８ｍＭ～約２４ｍＭの濃度である、実施形態３１に記載の組成物。
３３．前記緩衝液が、約１９ｍＭ～約２１ｍＭの濃度である、実施形態３１又は３２の何れかに記載の組成物。
３４．２０ｍＭ±１０％の緩衝液を含む、実施形態１～３３の何れかに記載の組成物。
３５．液体である、実施形態１～３４の何れかに記載の組成物。
３６．ｐＨが約ｐＨ６．０未満である、実施形態１～３５の何れかに記載の組成物。
３７．ｐＨが約ｐＨ５．０～約ｐＨ６．０である、実施形態１～３６の何れかに記載の組成物。
３８．ｐＨが約ｐＨ５．２、約ｐＨ５．５又は約ｐＨ５．８である、実施形態１～３７の何れかに記載の組成物。
３９．ｐＨが約ｐＨ５．５である、実施形態１～３８の何れかに記載の組成物。
４０．８０ｍＭ以下のアルギニンを含む組成物と比較して粘度が低下していることを特徴とする、実施形態３５～３９の何れか１つに記載の組成物。
４１．より低濃度の抗ＩＬ－３３抗体、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含む組成物と比較して粘度が低下していることを特徴とする、実施形態３５～３９の何れか１つに記載の組成物。
４２．粘度が２３℃で約１０ｃＰ未満であり、前記抗ＩＬ－３３抗体の濃度が約１５０ｍｇ／ｍｌ±１０％であることを特徴とする、実施形態３５～４１の何れか１つに記載の組成物。
４３．前記粘度が約５ｃＰ～約２０ｃＰであり、任意選択的に約１０ｃＰ未満、例えば約９ｃＰなどである、実施形態３５～４１の何れかに記載の組成物。
４４．前記抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合が、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０及びより低濃度の抗ＩＬ－３３抗体、例えば５０ｍｇ／ｍｌを含む組成物中の抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合と比較して、低下していることを特徴とする、実施形態３５～４３の何れか１つに記載の組成物。
４５．約３５％～約５０％の重量％単量体を含む、実施形態３５～４４の何れかに記載の組成物。
４６．サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により測定した場合、約２℃～約８℃での約１２ヶ月～約１８ヶ月の保管後に、前記抗体の約５％未満、任意選択的に約２％未満が凝集する、実施形態１～４５の何れかに記載の組成物。
４７．約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの３３＿６４００８７－７Ｂ、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％ポリソルベート８０、約２２０ｍＭアルギニン及び約１６～約２４ｍＭヒスチジン緩衝液を含み、ｐＨがｐＨ５．５±０．５である、組成物。
４８．約１５０ｍｇ／ｍｌの３３＿６４００８７－７Ｂを含む、実施形態４７に記載の組成物。
４９．約１８ｍＭ～約２２ｍＭヒスチジン緩衝液、任意選択的に約２０ｍＭヒスチジン緩衝液を含む、実施形態４７又は４８の何れかに記載の組成物。
５０．前記アルギニンがＬ－アルギニン塩酸塩である、実施形態４７～４９の何れか１つに記載の組成物。
５１．約１３０ｍｇ／ｍｌ～約１７０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体、約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％ポリソルベート８０、約２２０ｍＭアルギニン及び約１６～約２４ｍＭヒスチジン緩衝液を含み、ｐＨがｐＨ５．５±０．５である、組成物。
５２．液体である、実施形態４７～５１の何れかに記載の組成物。
５３．実施形態１～５２の何れかに記載の組成物を含み、任意選択的に０．５ｍＬ～約５ｍｌ（例えば１ｍＬ～約３ｍｌ）の前記組成物を含む、製品。
５４．実施形態１～５２の何れかに記載の組成物を含み、任意選択的に約０．５ｍＬ～約５ｍｌ（例えば１ｍＬ～約３ｍｌ）の前記組成物を含む、バイアル。
５５．対象においてＩＬ－３３介在性障害を処置する方法であって、治療的有効量の実施形態１～５２の何れか１つに記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
５６．前記ＩＬ－３３介在性障害が、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性閉塞性肺障害である、実施形態５５に記載の方法。
５７．前記ＩＬ－３３介在性障害が糖尿病性腎症である、実施形態５５に記載の方法。
５８．約１０ｃＰ未満の粘度を有し、約１００ｍｇ／ｍｌを超える抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン又は約１５０ｍＭのリジン、界面活性剤及び緩衝液を含む、安定液体組成物を作製する方法であって、
ｉ．約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－３３抗体、少なくとも約１７０ｍＭのアルギニン又は約１５０ｍＭのリジン及び緩衝液を含む溶液を得るために、溶液中で前記抗体、アルギニン及び緩衝液を合わせ；
ｉｉ．約０．０３％（ｗ／ｖ）±０．０１５％（ｗ／ｖ）の最終界面活性剤濃度を達成するために界面活性剤を前記溶液に添加する、
段階を含む、方法。
５９．前記安定液体組成物が１９０ｍＭを超えるアルギニンを含む、実施形態５８に記載の方法。
６０．前記安定液体組成物が約２２０ｍＭのアルギニンを含む、実施形態５８又は５９の何れかに記載の方法。
６１．前記アルギニンがＬ－アルギニン塩酸塩である、実施形態５８～６０の何れか１つに記載の組成物。
６２．前記安定液体組成物内の前記抗ＩＬ－３３抗体の可逆的自己会合（ＲＳＡ）が、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０中のより低濃度の前記抗ＩＬ－３３抗体を含む液体組成物中の前記抗ＩＬ－３３抗体のＲＳＡと比較して減少している、実施形態５８～６１の何れか１つに記載の方法。
６３．前記液体処方物の粘度が、より低濃度の抗ＩＬ－３３抗体、２０ｍＭヒスチジン、８０ｍＭアルギニン、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０を含む液体処方物と比較して低下している、実施形態５８～６２の何れかに記載の方法。
６４．前記界面活性剤がポリソルベート８０である、実施形態５８～６３の何れかに記載の方法。
６５．前記緩衝液がヒスチジンから作製される、実施形態５８～６４の何れかに記載の方法。
６６．結果として、約１６ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１７ｍＭ～約２４ｍＭ、任意選択的に約１８ｍＭ～約２４ｍＭの最終緩衝液濃度を有する安定液体処方物が得られる、実施形態６５に記載の方法。
６７．結果として、約ｐＨ５～約ｐＨ６、任意選択的に約ｐＨ５．５のｐＨを有する安定液体処方物が得られる、実施形態５８～６６の何れかに記載の方法。
６８．前記抗ＩＬ－３３抗体が実施形態１～５の何れかで定められるとおりである、実施形態５８～６７の何れか１つに記載の方法。
６９．ｃＰが２３℃で測定される、実施形態５８～６８の何れか１つに記載の方法。
【実施例】
【0101】
特徴が改善された処方物の作製
３３＿６４００８７－７Ｂは、ヒトインターロイキン（ＩＬ）－３３に結合するヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、ＩＬ－３３のその受容体ＳＴ２への結合を防ぎ、ジスルフィド結合（ＤＳＢ）ＩＬ３３への変換を阻害する。
３３＿６４００８７－７Ｂは、ヒトインターロイキン（ＩＬ）－３３に結合するヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、ＩＬ－３３のその受容体ＳＴ２への結合を防ぎ、ジスルフィド結合（ＤＳＢ）ＩＬ３３への変換を阻害する。
【0102】
３３＿６４００８７－７Ｂの第１相臨床試験（Ｓｔｕｄｙ Ｄ９１８０Ｃ００００１）が完了した。３３＿６４００８７－７Ｂは、最大３００ｍｇの３３＿６４００８７－７Ｂの静脈内（ＩＶ）投与後、一般に安全であり、忍容性に優れており、安全性の懸念がないことが分かった。３３＿６４００８７－７Ｂは、凍結乾燥粉末としてバイアルに入れられて供給された。各バイアルは、名目上５０ｍｇの３３＿６４００８７－７Ｂを含んだ。注射のための１．２ｍＬの滅菌水での再構成時に、溶液は、２０ｍＭ Ｌヒスチジン／Ｌヒスチジン－塩酸塩、８０ｍＭ Ｌ－アルギニン－塩酸塩、１２０ｍＭスクロース、０．０２％（重量／体積［ｗ／ｖ］）ポリソルベート８０、ｐＨ６．０中で５０ｍｇ／ｍＬ ３３＿６４００８７－７Ｂを含有した（「第Ｉ相処方物」）。
【0103】
この例は、その後の臨床試験のために、より高い単位用量／ｍｌ組成物を達成するために、３３＿６４００８７－７Ｂを再処方しようとする試みの驚くべき結果を記載する。
【0104】
静的光散乱を使用して、重量％単量体及び可溶性の可逆的なより高次種を得ることによって、第Ｉ相処方物での３３＿６４００８７－７Ｂの可逆的自己会合の特徴を測定した。ボルトでの静的光散乱強度は、濃度（ｍｇ／ｍＬ）の関数として測定され、これは、レイリーの式を使用して見かけの分子量（ｋＤａ）に変換される。有効な剛体粒子モデルを使用した測定された見かけの分子量から、単量体及び可溶性の可逆的な高次種の重量分画が抽出された（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ａｎｄ Ｍｉｎｔｏｎ（２００９）Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ９６：１９９２－８）。
【0105】
表１は、水性の第Ｉ相組成物の可逆的自己会合の特徴を示す：
【0106】
【表1】
【0107】
次に、３３＿６４００８７－７Ｂの濃度を３倍に上昇させて１５０ｍｇ／ｍｌにして、２３℃で粘度を測定した。粘度を測定したところ、約２４センチポアズとなった。
【0108】
次に３３＿６４００８７－７Ｂを再構築することを試みた。予想外に、本組成物中で賦形剤量を変更すると、第１相試験処方物と比較して、処方物のＲＳＡの特徴の改善につながることが分かった。
【0109】
表２は、水性第１相及び次世代組成物の可逆的自己会合の特徴を示す。
【0110】
【表2】
【0111】
ＲＳＡの低下は、同等の抗体濃度を含む第１相試験組成物の粘度（約２４ｃＰ）と比較した場合、２３℃で測定した粘度の顕著な改善（約９ｃＰ）につながった。特に、この改善は、３倍のタンパク質濃度で観察された。
【0112】
ＲＳＡの特徴が長期に安定であることも分かった。可溶性高次種の％分布は、６ヶ月間にわたり２～８℃で保管した場合、顕著に変化しなかった。複数の抗体濃度で次世代組成物においてＲＳＡ安定性が観察された（図３）。
【0113】
表３は、経時的な単量体及び三量体及び六量体（即ち可溶性のより高次の種）の重量％分布を示す。
【0114】
【表3】
【0115】
複数の時点で複数の濃度にて次世代組成物の長期安定性を試験した。ガラスバイアル又はプレフィルドシリンジの何れかにおいて保管された組成物に対して安定性データを作成した。
【0116】
表４は、元の抗体濃度（約１５０ｍｇ／ｍｌ）のパーセンテージとして表される不溶性凝集体形成の関数として長期安定性の特徴を示す。
【0117】
【表4】
【0118】
このデータは、図２、３及び４で図示する。
【0119】
次に、複数の３３－６４００８７＿７Ｂ及びアルギニン濃度にわたり、粘度（Ｃｐ）の単変量分析を行った（残留する処方物構成成分を固定した）。
【0120】
結果は、図５に示す。複数の高アルギニン濃度（１５０ｍＭ、１９０ｍＭ、２２０ｍＭ及び２５０ｍＭ）で、２５℃でのＣｐは、２３℃の第１相試験処方物に対して計算されたＣｐ（２４Ｃｐ）よりも顕著に低かった。５℃のＣｐは、アルギニンの濃度上昇により改善した。
【0121】
複数のタンパク質濃度（１３５ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ及び１６５ｍｇ／ｍｌ）でもＣｐを試験した。結果は図６に示す。複数温度（５℃、１８℃、２５℃及び３０℃）でＣｐを測定した。分析から、特に１８℃よりも高い温度では、高いタンパク質濃度でさえ、アルギニン濃度の上昇によりＣｐが低下することが明らかになる。一般に少なくとも１９０ｍＭのアルギニンが使用される場合、約２５℃での粘度は、処方物が１６５ｍｇ／ｍｌの３３－６４００８７＿７Ｂを含むとき、所望の１０Ｃｐ値以下である。
【0122】
いくつかの温度、ｐＨ、アルギニン濃度及び賦形剤濃度で３３－６４００８７＿７Ｂ処方物のロバスト性も分析した。４０℃、２５℃又は２～８℃の何れかで１、６又は１１ヶ月間、それぞれ処方物を保管した。各条件下で複数時点で試料を採取し、標準的な分析技術を使用して凝集体形成を調べた。パーセント凝集体形成／月を計算した。得られたプロットからの斜面勾配を表５で示す。この結果は、試験された条件下で、ｐＨ、界面活性剤又はアルギニン濃度の範囲内で凝集速度が安定していることを示す。１ヶ月の加速安定性条件（４０℃）においてｐＨ５．０で凝集速度の僅かな上昇が観察された。
【0123】
【表5】
【0124】
複数のさらなる処方物を試験した。特に興味深いこととして、２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌ、１７０ｍＭリジン－ＨＣｌ、０．０２％ＰＳ８０、ｐＨ５．５及び約１６０ｍｇ／ｍｌの３３－６４００８７＿７Ｂを含む処方物も、２３℃でＣｐの顕著な改善を示した（８．７Ｃｐ）。１５０ｍｇ／ｍｌの３３－６４００８７＿７Ｂ及び１５０ｍＭ又は１９０ｍＭの何れかのリジン（及び２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌ、０．０２％ＰＳ８０、ｐＨ５．５）を含む処方物の２３℃でのＣｐの分析も、第１相試験処方物のＣｐと比較して、顕著な粘度の改善を示し、即ちＣｐが１０未満となった。
【0125】
結論
高い抗体濃度でのＲＳＡの驚くべき低下につながる次世代処方物が開発された。次世代処方物は、抗ＩＬ－３３抗体のより高い単位用量／体積の投与を可能にし得、より高い治療用量を投与することを可能にする。これは、例えば皮下送達のために、注射部位に送達しようとする薬物製品の体積を減少させることにより、患者の不快感を軽減し得、これは患者のコンプライアンスの向上につながる。これにより、診療所で用量のより高いダイナミックレンジを探索することも可能になり得、最大の治療的有効用量を発見する可能性を向上させる。
高い抗体濃度でのＲＳＡの驚くべき低下につながる次世代処方物が開発された。次世代処方物は、抗ＩＬ－３３抗体のより高い単位用量／体積の投与を可能にし得、より高い治療用量を投与することを可能にする。これは、例えば皮下送達のために、注射部位に送達しようとする薬物製品の体積を減少させることにより、患者の不快感を軽減し得、これは患者のコンプライアンスの向上につながる。これにより、診療所で用量のより高いダイナミックレンジを探索することも可能になり得、最大の治療的有効用量を発見する可能性を向上させる。
【0126】
さらに、本処方物は、長期安定性プロファイルが許容可能であり、粘度が低下している。粘度低下は、本抗体を投与するために使用される装置の機能性を向上させることにより、薬物投与に対して正の影響を及ぼし得る。同様に、低粘度であることによって、医療従事者又は患者が薬物を患者に手作業で注入する能力が向上し得る。
【0127】
配列
配列番号１：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＨ ＣＤＲ１
Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｍｅｔ Ｓｅｒ
配列番号２：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＨ ＣＤＲ２
Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ
配列番号３：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＨ ＣＤＲ３
Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｍｅｔ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｙｒ
配列番号４：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＨ
配列番号５：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＬ ＣＤＲ１
Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｌａ
配列番号６：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＬ ＣＤＲ２
Ａｒｇ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｓｅｒ
配列番号７：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＬ ＣＤＲ３
Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ
配列番号８：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＬ
配列番号９：３３＿６４００８７－７Ｂ ＨＣ
配列番号１０：３３＿６４００８７－７Ｂ ＬＣ
配列番号１１：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＨ ＤＮＡ
配列番号１２：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＬ ＤＮＡ
配列番号１：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＨ ＣＤＲ１
Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｍｅｔ Ｓｅｒ
配列番号２：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＨ ＣＤＲ２
Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｙ
配列番号３：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＨ ＣＤＲ３
Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｍｅｔ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｙｒ
配列番号４：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＨ
【化1】
Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｌａ
配列番号６：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＬ ＣＤＲ２
Ａｒｇ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｓｅｒ
配列番号７：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＬ ＣＤＲ３
Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ
配列番号８：３３＿６４００８７－７Ｂ ＶＬ
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【配列表】
【国際調査報告】