▶ アド アドヴァンスト ドラッグ デリヴァリー テクノロジーズ リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-13
(54)【発明の名称】カンナビノイドの使用および製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/12 20060101AFI20230606BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20230606BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20230606BHJP
A61P 5/50 20060101ALI20230606BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20230606BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230606BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230606BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20230606BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230606BHJP
A61P 19/04 20060101ALI20230606BHJP
A61P 19/06 20060101ALI20230606BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20230606BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230606BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230606BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230606BHJP
A61K 9/28 20060101ALI20230606BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230606BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230606BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230606BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230606BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230606BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230606BHJP
【ＦＩ】
A61K31/12
A61P1/04
A61P3/00
A61P5/50
A61P7/04
A61P9/00
A61P9/10 101
A61P17/00
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A61P19/04
A61P19/06
A61P19/08
A61P21/00
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P37/02
A61K9/28
A61K47/10
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/22
A61K47/26
A61K47/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022568569
(86)(22)【出願日】2021-05-11
(85)【翻訳文提出日】2023-01-06
(86)【国際出願番号】 EP2021062499
(87)【国際公開番号】W WO2021228865
(87)【国際公開日】2021-11-18
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2020/063087
(32)【優先日】2020-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】21168875.9
(32)【優先日】2021-04-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521446381
【氏名又は名称】アド アドヴァンスト ドラッグ デリヴァリー テクノロジーズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＤＤ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100139723
【弁理士】
【氏名又は名称】樋口 洋
(72)【発明者】
【氏名】ノヴァク，レインハルト
(72)【発明者】
【氏名】ノヴァク，ミルコ
(72)【発明者】
【氏名】ノヴァク，ジェスコ ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】ペリンガー，ノルベルト
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA44
4C076BB01
4C076CC05
4C076CC07
4C076CC11
4C076CC14
4C076CC16
4C076CC18
4C076CC21
4C076DD09E
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4C076FF51
4C206AA01
4C206AA02
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4C206KA01
4C206KA17
4C206MA01
4C206MA02
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4C206MA72
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4C206ZA36
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4C206ZA66
4C206ZA89
4C206ZA91
4C206ZA94
4C206ZA96
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4C206ZB08
4C206ZB11
4C206ZB15
4C206ZC21
4C206ZC31
4C206ZC35
(57)【要約】
カンナビノイド、特にカンナビジオールの使用および製剤が提供される。カンナビノイド、特にカンナビジオールは、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を含む、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患および感染に関する炎症状態に関連する炎症状態に罹患している患者の治療に使用される。製剤は、カンナビノイド、特にカンナビジオールの経口投与を特に対象とする。これらの製剤は、上述の状態に罹患している患者を治療するのに有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＩＬ－６レベルの上昇により特徴づけられる炎症状態に罹患した、またはそのような状態に罹患するリスクにある患者の治療用カンナビノイド。
【請求項2】
前記カンナビノイドが、カンナビジオール（２－［（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）であることを特徴とする、請求項１に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項3】
前記患者が、自己免疫疾患に関連する炎症状態に罹患することを特徴とする、請求項１または２に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項4】
前記患者が、慢性炎症性疾患に関連する炎症状態に罹患することを特徴とする、請求項１または２に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項5】
前記患者が、感染に関する炎症状態に罹患することを特徴とする、請求項１または２に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項6】
前記治療が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を予防または改善するためのものであることを特徴とする、請求項５に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項7】
前記治療される状態が、リウマチ性疾患であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項8】
前記疾患が、変形性関節症；関節リウマチ；線維筋痛；全身性エリテマトーデス；痛風；若年性特発性関節炎；感染性関節炎；乾癬性関節炎；多発性筋炎；滑液包炎；強直性脊椎炎；反応性関節炎；強皮症；リウマチ性多発筋痛から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項9】
前記治療される状態が、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項10】
前記治療される状態が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項11】
前記患者が、メタボリックシンドロームに罹患することを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項12】
前記治療が、アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および／または凝固障害を予防、停止または改善することを特徴とする、請求項１１に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項13】
前記治療が、血清ＩＬ－６レベルを低下させることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項14】
前記治療が、以下の１つまたは複数：血清ＩＬ－６≧５．４ｐｇ／ｍｌ；ＣＲＰレベル＞７０ｍｇ／Ｌ（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ＣＲＰレベル＞＝４０ｍｇ／Ｌかつ４８時間以内に倍加（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ラクテートデヒドロゲナーゼ＞２５０Ｕ／Ｌ；Ｄ－ダイマー＞１μｇ／ｍＬ；血清フェリチン＞３００μｇ／ｍＬ、に基づいて開始されることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項15】
前記患者が、血小板減少＜１２０．０００×１０Ｅ９／Ｌ、および／またはリンパ球数＜０．６×１０Ｅ９／Ｌを示す場合に、前記治療を開始することを特徴とする、請求項１～１４のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項16】
前記患者が、血清ＩＬ－６≧５．４ｐｇ／ｍｌ；ＣＲＰレベル＞７０ｍｇ／Ｌ（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ＣＲＰレベル＞＝４０ｍｇ／Ｌかつ４８時間以内に倍加（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ラクテートデヒドロゲナーゼ＞２５０Ｕ／Ｌ；Ｄ－ダイマー＞１μｇ／ｍＬ；血清フェリチン＞３００μｇ／ｍＬから選択される少なくとも１つの検査所見を示し；かつ、血小板減少＜１２０．０００×１０Ｅ９／Ｌ、および／またはリンパ球数＜０．６×１０Ｅ９／Ｌを示す場合に、前記治療を開始することを特徴とする、請求項１～１５のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項17】
前記治療が、血清ＩＬ－６≧５．４ｐｇ／ｍｌである場合に開始されることを特徴とする、請求項１～１６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項18】
前記カンナビノイドが経口投与されることを特徴とする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項19】
前記カンナビノイドが、１５０ｍｇ～５０００ｍｇの用量で１日に１～４回、例えば２５０ｍｇ～５０００ｍｇの用量で１日に１～４回投与されることを特徴とする、請求項１～１８のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項20】
前記用量が、３７５ｍｇ、７５０ｍｇ、１５００ｍｇまたは３０００ｍｇであり、この用量が１日に１～４回投与されることを特徴とする、請求項１９に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項21】
前記用量がＢＩＤで投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項22】
前記カンナビノイドが、１５００ｍｇの用量でＢＩＤで投与されることを特徴とする、請求項１～２１のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項23】
前記カンナビノイドが、固体分散体として製剤化されることを特徴とする、請求項１～２２のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項24】
前記固体分散体が、カンナビノイド、および、水性媒体と組み合わせた場合にミセル溶液を形成することができる両親媒性ブロックコポリマーである可溶化剤を含むことを特徴とする、請求項２３に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項25】
前記可溶化剤が、少なくとも１つのポリオキシエチレンブロックおよび少なくとも１つのポリオキシプロピレンブロックを含むブロックコポリマーであることを特徴とする、請求項２３または２４に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項26】
前記可溶化剤が、ポロキサマー、特にポロキサマー１８８であることを特徴とする、請求項２５に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項27】
前記カンナビノイドおよび前記可溶化剤が、１：０．２～１０．０、好ましくは１：０．５～６．０、特に１：１～５のカンナビノイド：可溶化剤の重量比で存在することを特徴とする、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項28】
前記個体分散体が、さらに抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項29】
前記抗酸化剤が、前記カンナビノイドの量に対して、０．５～２．５質量％、好ましくは０．８～２質量％、特に１．０～１．８質量％の量で使用されることを特徴とする、請求項２８に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項30】
前記抗酸化剤がパルミチン酸アスコルビルであることを特徴とする、請求項２８または２９に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項31】
前記個体分散体が、カンナビノイド、可溶化剤としての両親媒性ブロックコポリマー、および水溶性フィルム形成剤を混合して含むことを特徴とする、請求項２３に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項32】
前記カンナビノイドおよび前記両親媒性ブロックコポリマーが、１：０．１１～０．４１、好ましくは１：０．１６～０．３６、より好ましくは１：０．２１～０．３１のカンナビノイド：両親媒性ブロックコポリマーの重量比で存在することを特徴とする、請求項３１に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項33】
前記両親媒性ブロックコポリマーが、少なくとも１つのポリオキシエチレンブロックおよび少なくとも１つのポリオキシプロピレンブロックを含むことを特徴とする、請求項３１または３２に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項34】
前記両親媒性ブロックコポリマーが、ポロキサマー、特にポロキサマー１８８であることを特徴とする、請求項３２に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項35】
前記カンナビノイドおよび前記水溶性フィルム形成剤が、１：０．０３～０．３３、好ましくは１：０．０８～０．２８、より好ましくは１：０．１３～０．２３のカンナビノイド：水溶性フィルム形成剤の重量比で存在することを特徴とする、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項36】
前記水溶性フィルム形成剤がポリビニルピロリドンであることを特徴とする、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項37】
前記水溶性フィルム形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項38】
前記成分が、１：０．１１～０．４１：０．０３～０．３３、好ましくは１：０．１６～０．３６：０．０８～０．２８、より好ましくは１：０．２１～０．３１：０．１３～０．２３のカンナビノイド：両親媒性ブロックコポリマー：水溶性フィルム形成剤の重量比で存在することを特徴とする、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項39】
前記個体分散体が、さらに抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項３１～３８のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項40】
前記抗酸化剤が、前記カンナビノイドの量に対して、０．５～２．５質量％、好ましくは０．８～２質量％、特に１．０～１．８質量％の量で使用されることを特徴とする、請求項３９に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項41】
前記抗酸化剤がパルミチン酸アスコルビルであることを特徴とする、請求項３９または４０に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項42】
前記個体分散体が希釈剤を含むことを特徴とする、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項43】
前記カンナビノイドおよび前記希釈剤が、１：０．５～２．７、好ましくは１：０．９～２．３、特に１：１．３～１．９のカンナビノイド：希釈剤の重量比で存在することを特徴とする、請求項４２に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項44】
前記希釈剤が、微結晶セルロースおよび／またはマンニトールであることを特徴とする、請求項４２または４３に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項45】
前記個体分散体が水分吸着剤を含むことを特徴とする、請求項３１～４４のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項46】
前記カンナビノイドおよび前記水分吸着剤が、０．１４～０．４４、好ましくは０．１９～０．３９、特に０．２４～０．３４のカンナビノイド：水分吸着剤の重量比で存在することを特徴とする、請求項４５に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項47】
前記水分吸着剤が二酸化ケイ素を含むことを特徴とする、請求項４５または４６に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項48】
前記個体分散体が、トリグリセリド；および／またはモノ－およびジ－グリセリド；および／または脂肪酸を含まないまたは本質的に含まないことを特徴とする、請求項３１～４７のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項49】
前記カンナビノイドがカンナビジオールであることを特徴とする、請求項３１～４８のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項50】
前記製剤が、ＵＳＰパドル法に従って０．１Ｎ ＨＣｌ＋２％ ＣＴＡＢ中でのｉｎ ｖｉｒｔｏ溶解試験に供した場合、６０分以内に少なくとも７５質量％、好ましくは６０分以内に少なくとも９０質量％のカンナビノイドを放出することを特徴とする、請求項３１～４９のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項51】
前記製剤が、ＵＳＰパドル法に従って０．１Ｎ ＨＣｌ＋２％ ＣＴＡＢ中でのｉｎ ｖｉｒｔｏ溶解試験に供した場合、４５分以内に少なくとも７５質量％、好ましくは４５分以内に少なくとも８５質量％のカンナビノイドを放出することを特徴とする、請求項３１～５０のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項52】
前記カンナビノイドが、コアおよびコア上のコーティングを含む製剤中に組み込まれ、前記コーティングは、カンナビノイド、１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤、および全成分の重量に基づいて２０質量％以下の他の賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１～２２のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項53】
前記水溶性フィルム形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が使用されることを特徴とする、請求項５２に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項54】
前記フィルム形成剤が、カンナビノイドの総量に基づいて、０．３～１０質量％の総比率で含まれることを特徴とする、請求項５２または５３に記載の治療用カンナビノイド。
【請求項55】
前記含有されるカンナビノイドの３０質量％超かつ８０質量％未満が２時間以内に放出される；および／または、前記含有されるカンナビノイドの４０質量％超かつ９０質量％未満が３時間以内に放出される；および／または、前記含有されるカンナビノイドの５０質量％超かつ９５質量％未満が４時間以内に放出される、ことを特徴とする、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の治療用カンナビノイド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、カンナビノイド、特にカンナビジオールの使用および製剤に関する。本発明によれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、ＩＬ－６レベルの上昇を特徴とする炎症状態に罹患している患者の治療に使用される。これには、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を含む、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患および感染に関する炎症状態に関連する炎症状態が含まれる。
【0002】
本発明はまた、カンナビノイド、特にカンナビジオールの経口投与のための製剤を提供する。これらの製剤は、炎症状態に罹患している患者を治療するのに有用である。
【背景技術】
【0003】
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を含む、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患および感染に関する炎症状態に関連する炎症状態は、罹患患者に重大な疾患負担を提示する。いくつかの症状は、生命を脅かすことさえあり得る。
【0004】
そのような状態のための様々な治療が示唆されているが、さらなる治療選択肢、特に単純かつ便利な薬理学的介入が依然として必要とされている。
【0005】
上記の考察とは別に、カンナビノイド、特にカンナビジオールは薬物と考えられている。カンナビノイドは、疼痛、炎症、てんかん、睡眠障害、多発性硬化症の徴候、食欲不振、および統合失調症を含む多くの臨床状態を治療するのに有益であり得るという証拠がある（非特許文献１）。
【0006】
様々な適応症におけるカンナビノイドの使用が提案されているが、これまで限られた用途しか市場認可を受けていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】N. Bruni et al., Cannabinoid Delivery Systems for Pain and Inflammation Treatment. Molecules 2018, 23, 2478
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の目的は、ＩＬ－６レベルの上昇を特徴とする炎症状態に罹患している患者の治療のための組成物および治療レジメンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
組成物は、予防的に投与されてもよい。
【0010】
本発明によれば、そのような組成物および治療レジメンが提供される。
【0011】
カンナビノイドは、好ましくは経口投与される。１５０ｍｇ～５０００ｍｇの用量で１日に１～４回、例えば、２５０ｍｇ～５０００ｍｇの用量で１日に１～４回投与される。
【0012】
カンナビノイドは、固体分散体として、製剤化することができる。個体分散体は、カンナビノイドと、水性媒体と組み合わせた場合にミセル溶液を形成することができる両親媒性ブロックコポリマーである可溶化剤とを含む。
【0013】
ブロックコポリマーは、好ましくはポロキサマーである。
【0014】
固体分散体は、水溶性フィルム形成剤をさらに含むことができる。
【0015】
カンナビノイドはまた、コアおよびコア上のコーティングを含む製剤に組み込むことができ、コーティングは、カンナビノイドと、１つ以上の水溶性フィルム形成剤と、全成分の重量に基づいて２０質量％以下の他の賦形剤とを含む。
【0016】
さらなる目的およびその解決手段は、以下の本発明の詳細な説明から結論付けることができる。
【0017】
以下において、図面を参照して本発明をより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】カンナビノイドを含有する固体分散体の調製および固体分散体と水性媒体との相互作用を概略的に示す。
【図2】活性物質としての２－［１Ｒ－３－メチル－６Ｒ－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール、およびフィルム形成剤としての低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、３種類のペレット製品からのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
インターロイキン（ＩＬ）は、サイトカイン、すなわちシグナル分子として作用する分泌タンパク質の群である。免疫系の機能は、大部分がインターロイキンに依存する。
【0020】
インターロイキンの１つは、インターロイキン－６（ＩＬ－６）である。異なるキナーゼ経路を活性化することによって、ＩＬ－６は、細胞増殖、細胞分化、酸化ストレスおよび免疫調節などの複雑な生物学的反応を促進する。
【0021】
炎症誘発性サイトカインとして作用するＩＬ－６は、自然免疫および適応免疫の両方において重要な役割を有する。
【0022】
ＩＬ－６は、異なる細胞型、中でもマクロファージ、内皮細胞、およびＴ細胞によって産生され得る。ＩＬ－６の産生は、感染に反応して開始することができる。ＩＬ－６はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などの特定の他のサイトカインに応答して形成される。
【0023】
ＩＬ－６は、自然免疫系において役割を果たし、急性期応答に寄与する。ＩＬ－６は肝細胞に作用して、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フィブリノーゲン、および血清アミロイドＡの発現を誘導する。
【0024】
ＩＬ－６はまた、適応免疫応答において重要な役割を果たし、抗体産生Ｂ細胞の増殖を媒介する。その結果、抗体応答の増強が観察される。ＩＬ－６はさらに、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αと相乗的に作用して、Ｔ細胞の活性化、増殖および分化を刺激する。
【0025】
火傷または外傷によって引き起こされる炎症などの非感染性炎症において、損傷細胞または死細胞に由来する損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰＳ）は、Ｔｏｌｌ様受容体を刺激し、これによってＩＬ－６が産生される。
【0026】
ＩＬ－６は重要な生理学的役割を有するが、このサイトカインの調節不全は、いくつかの疾患状態の発症および進行に関与している。ＩＬ－６産生の調節不全は、様々な自己免疫疾患および炎症性疾患において病理学的役割を果たすことが実証されている。ＩＬ－６の標的化は、これらの疾患の治療に対する合理的なアプローチである。
【0027】
治療される患者
本発明に従って治療される患者は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を含む、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患および感染に関する炎症状態に関連する炎症状態に罹患している。
本発明に従って治療される患者は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を含む、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患および感染に関する炎症状態に関連する炎症状態に罹患している。
【0028】
ＩＬ－６は、自己免疫疾患に関連する炎症状態において重要な役割を果たす。より具体的には、ＩＬ－６は、ＴＧＦ－βと共に、自己免疫組織傷害の誘導において重要な役割を果たすＩＬ－１７－産生Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ１７）の分化を促進する。同時に、ＩＬ－６は、ＴＧＦ－β誘導性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）分化を抑制する。したがって、ＩＬ－６は、Ｔｒｅｇ細胞よりもＴｈ１７細胞の優性を誘導する。
【0029】
結果として生じるＴｈ１７／Ｔｒｅｇの不均衡は、免疫寛容の破壊をもたらし、様々な自己免疫疾患および炎症性疾患の発症に病理学的に重要である。
【0030】
ＩＬ－６は、多くの慢性炎症性疾患において上昇する。
【0031】
ヒト化抗ＩＬ－６受容体抗体であるトシリズマブの臨床試験により、関節リウマチおよび全身性若年性特発性関節炎を有する患者に対するその有効性および耐容性が確認されている。
【0032】
活性化メモリーＴ細胞株において、ＣＢＤは、Ｔｈ１７シグネチャーサイトカインＩＬ－１７の減少によって示されるように、自己抗原特異的Ｔｈ１７細胞表現型を用量依存的に減少させる。この減少は、ＩＬ－６産生および分泌の減少、およびＩＬ－１０の産生の増加を伴っており、Ｔｈ１７細胞増殖の減少に関連する重要な変化である（E. Kozela et al. (2013). Cannabinoids decrease the th17 inflammatory autoimmune phenotype. J Neuroimmune Pharmacol 8(5): 1265-76）。
【0033】
さらに、カンナビノイド、特にＣＢＤは、糖尿病、喘息、膵炎および肝炎を含む炎症性表現型に関連する疾患の様々な動物モデルにおいて循環ＩＬ－６を抑制する（see J.M. Nichols and B.L.F. Kaplan (2020). Immune responses regulated by cannabidiol. Cannabis and Cannabinoid Research 5(1): 12-31）。
【0034】
したがって、本発明によれば、ＩＬ－６レベルの上昇を特徴とする炎症状態を、カンナビノイド、特にカンナビジオールの投与によって治療することができる。
【0035】
これらの状態はまた、自己免疫成分を含み得る。
【0036】
本発明に従って治療することができる、自己免疫成分が実証されているまたは実証されていない疾患は、リウマチ性疾患である。リウマチ性疾患としては、変形性関節症；関節リウマチ；線維筋痛；全身性エリテマトーデス；痛風；若年性特発性関節炎；感染性関節炎；乾癬性関節炎；多発性筋炎；滑液包炎；強直性脊椎炎；反応性関節炎；強皮症；リウマチ性多発筋痛、が挙げられる。
【0037】
治療することができるさらなる疾患は、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）である。
【0038】
さらに、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が本発明に従って治療することができる。
【0039】
ＩＬ－６はまた、脂肪細胞によって産生される。メタボリックシンドロームに罹患している患者では、血清ＩＬ－６レベルが増加する。これにより、慢性炎症プロセスが生じ、これは次に、アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および凝固障害をもたらす。本発明によれば、メタボリックシンドロームに罹患している患者が治療される。治療は、慢性炎症プロセスの結果を予防、停止または改善する。治療は、特に、アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および／または凝固障害を予防、停止または改善する。
【0040】
感染性疾患では、感染後初期に、感染物質を排除し、疾患段階への進行を予防するために、免疫応答が必須である。この段階で免疫応答を高めるための戦略が重要であり得る。免疫抑制療法は、この初期の疾患段階で患者を危険にさらすことが予想される。
【0041】
初期免疫応答が損なわれるかまたは不充分である場合、感染物質は増殖し、次いで大量の組織損傷を引き起こし、最終的に炎症誘発性サイトカインによって引き起こされる炎症をもたらす。その結果、損傷した細胞は、炎症誘発性マクロファージおよび顆粒球によって主に媒介される自然炎症をもたらす。ＩＬ－６レベルは、感染を有する患者において上昇する。
【0042】
ＩＬ－６レベルは、特に敗血症およびセプシス（sepsis）で上昇する。ＩＬ－６レベルは、臨床および実験パラメータによって評価されるように、セプシスの重症度と相関する。
【0043】
ＣＲＳは、多くの感染性および非感染性疾患において起こり得る。ＣＲＳは、全身性炎症反応症候群の形態である。免疫細胞は、受容体－リガンド相互作用を介して、ストレスを受けたまたは感染した細胞によって活性化される。ＣＲＳは、多くの白血球が活性化されて炎症性サイトカインを放出し、これが病原性炎症の正のフィードバックループにおいてさらに白血球を活性化し、炎症誘発性サイトカインの急速な上昇をもたらす場合に起こる。
【0044】
サイトカインストームという用語は、ＣＲＳの重症例に使用される。
【0045】
患者は、ＣＲＰ、ＬＤＨ、ＩＬ－６、およびフェリチンの上昇を含むＣＲＳの古典的な血清バイオマーカーを有する。
【0046】
集中治療を必要とする患者は、典型的には、集中治療を必要としない患者よりも高い血中濃度の炎症誘発性サイトカインを有する。患者は、特に炎症誘発性サイトカインＩＬ－６レベルの増加を示す。疾患の発症直後のレベルの増加は、疾患の重篤な経過を示す。ＣＲＳ自体が、いくつかの病理学的事象の原因であると考えられる。
【0047】
ＩＬ－６のレベルが高いことは、ＣＲＳの顕著で重要な原動力である。
【0048】
本発明は、薬理学的介入が免疫応答の望ましくない成分を予防または低減することができるという知見に基づく。
【0049】
これは、炎症誘発性サイトカイン、特にＩＬ－６の放出を妨げる薬理学的介入によって達成される。
【0050】
本発明は特に、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および望ましくない炎症プロセスを含むその臨床症状を予防または改善することを可能にする。
【0051】
本発明は、上記の疾患に対する単純かつ便利な治療、すなわち経口投与することができる治療を提供する。
【0052】
治療を開始するための適切な基準は、検査所見に基づく。
【0053】
患者の治療を開始するための検査所見としては、以下の１つまたは複数が含まれる：血清ＩＬ－６≧５．４ｐｇ／ｍｌ；ＣＲＰレベル＞７０ｍｇ／Ｌ（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ＣＲＰレベル＞＝４０ｍｇ／Ｌかつ４８時間以内に倍加（他の感染性または非感染性経過の確認なし）；ラクテートデヒドロゲナーゼ＞２５０Ｕ／Ｌ；Ｄ－ダイマー＞１μｇ／ｍＬ；血清フェリチン＞３００μｇ／ｍＬ。
【0054】
好ましくは、治療開始は、ＩＬ－６のレベルの上昇に基づく。
【0055】
さらに、患者の治療は、患者が、必要に応じて上記の基準の１つに加えて、血小板減少＜１２０．０００×１０Ｅ９／Ｌ、および／またはリンパ球数＜０．６×１０Ｅ９／Ｌを示す場合に開始することができる。
【0056】
治療の進行は、例えば最初の投与、１４日目および２８日目の間の、ＩＬ－６、ＣＲＰ、トランスアミナーゼ、ＬＤＨ、Ｄ－ダイマー、フェリチン、ＩＬ－１β、ＩＬ－１８、インターフェロンガンマ、好中球、リンパ球、好中球対リンパ球比（ＮＬＲ）（％）の低下によって、監視することができる。
【0057】
治療は、関連する臨床的改善が達成されるまで継続される。慢性炎症を伴う状態において、治療は長期的であり得る。
【0058】
本発明によれば、カンナビノイドはまた、ＩＬ－６レベルの上昇により特徴づけられる炎症状態に罹患するリスクがある対象の治療のために使用され得る。
【0059】
予防の有効性は、予防的に治療されていない対象と比較して低下した疾患の重症度によって、評価され得る。
【0060】
活性成分
カンナビノイドは、いわゆるカンナビノイド受容体と親和性を有する不均質な薬理活性物質の群である。カンナビノイドには、例えば、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および非精神活性カンナビジオール（non-psychoactive cannabidiol）（ＣＢＤ）が含まれる。
カンナビノイドは、いわゆるカンナビノイド受容体と親和性を有する不均質な薬理活性物質の群である。カンナビノイドには、例えば、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および非精神活性カンナビジオール（non-psychoactive cannabidiol）（ＣＢＤ）が含まれる。
【0061】
カンナビノイドは、フィトカンナビノイドおよび合成カンナビノイドの両方であってよい。
【0062】
フィトカンナビノイドは、約７０種のテルペンフェノール化合物の群である（V.R. Preedy (ed.), Handbook of Cannabis and Related Pathologies (1997)）。これらの化合物は、典型的には、フェノール環に結合したモノテルペン基を含み、フェノール性ヒドロキシル基に対してメタ位にあるＣ３～Ｃ５アルキル鎖を有する。
【0063】
カンナビノイドの好ましい群は、以下の一般式（１）のテトラヒドロカンナビノールである：
式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、またはＣ２～Ｃ２０アルキニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【化1】
【0064】
上記の一般式（１）の化合物のさらに好ましい群において、Ｒは、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ２～Ｃ１０アルケニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【0065】
特に、式（１）において、Ｒは式Ｃ５Ｈ１１のアルキル基である。
【0066】
一般式（１）の化合物は、立体異性体の形態で存在してもよい。好ましくは、中心６ａおよび１０ａはそれぞれＲ立体配置を有する。
【0067】
テトラヒドロカンナビノールは、特に化学名（６ａＲ，１０ａＲ）６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールを有するΔ９－ＴＨＣである。その構造は以下の式（２）で表される：
【化2】
【0068】
カンナビノイドの別の好ましい群は、以下の一般式（３）のカンナビジオールである：
式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、またはＣ２～Ｃ２０アルキニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【化3】
【0069】
上記の一般式（３）の化合物のさらなる好ましい群において、Ｒは、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ２～Ｃ１０アルケニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【0070】
特に、式（３）において、Ｒは式Ｃ５Ｈ１１のアルキルラジカルである。
【0071】
カンナビジオールは、特に、２－［１Ｒ－３－メチル－６Ｒ－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオールである。本明細書において、カンナビジオールまたはその略語ＣＢＤという用語が使用される場合、特に明記しない限り、この特定の化合物を意味する。
【0072】
ＣＢＤは、向精神性Δ９－ＴＨＣ以外のカンナビス種（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓｐ．）の主要な構成成分である。ＴＨＣの向精神作用は、主に神経細胞上で発現されるカンナビノイド受容体ＣＢ１によって媒介される。ＴＨＣとは対照的に、ＣＢＤは、向精神活性を有さない末梢および中枢に作用する化合物である。
【0073】
本発明によれば、Δ９－ＴＨＣ（（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール）およびＣＢＤ（２－［１Ｒ－３－メチル－６Ｒ－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール）の組合せを使用することができる。
【0074】
カンナビノイドのさらに好ましい群は、以下の一般式（４）のカンナビノールである：
式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、またはＣ２～Ｃ２０アルキニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【化4】
【0075】
上記の一般式（４）の化合物のさらなる好ましい群において、Ｒは、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ２～Ｃ１０アルケニルから選択され、任意選択で１つまたは複数の置換基を有する。
【0076】
特に、式（４）において、Ｒは式Ｃ５Ｈ１１のアルキル基である。
【0077】
カンナビノールは、特に、６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－１－オールである。
【0078】
本発明によれば、大麻（ヘンプ）抽出物のカンナビノイドまたはカンナビノイド混合物も使用することができる。
【0079】
例えば、ナビキシモルス（Ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ）は、標準化された含有量のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む、大麻草（カンナビス・サティバ （Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．））の葉および花の薬物として使用される植物エキス混合物である。
【0080】
合成カンナビノイドも使用することができる。
【0081】
それらには、３－（１，１－ジメチルヘプチル）－６，６ａ，７，８，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－９Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－９－オンが含まれる。この化合物は、２つのキラル中心を含む。薬物ナビロン（ｎａｂｉｌｏｎｅ）は、（６ａＲ，１０ａＲ）形態と（６ａＳ，１０ａＳ）形態の１：１混合物（ラセミ体）である。ナビロンは、本発明による好ましいカンナビノイドである。
【0082】
合成カンナビノイドのさらなる例は、ＪＷＨ－０１８（１－ナフチル－（１－ペンチルインドール－３－イル）メタノン）である。
【0083】
カンナビノイド、特にカンナビジオールの使用は、それらの薬力学的特性に基づく。カンナビノイド受容体には、主に脳で発現されるＣＢ１、および主に免疫系の細胞で見出されるＣＢ２が含まれる。ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方が免疫細胞上に見出されているという事実は、カンナビノイドが免疫系の調節において重要な役割を果たすことを示唆している。この知見とは別に、いくつかの研究では、カンナビノイドが、サイトカインおよびケモカインの産生をダウンレギュレートし、いくつかのモデルにおいて、炎症反応を抑制するメカニズムとして制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）をアップレギュレートすることが示される。エンドカンナビノイド系はまた、免疫調節にも関与する。
【0084】
カンナビノイド、特にカンナビジオールは、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を含む、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患および感染に関する炎症状態に関連する炎症状態の進行を予防するか、または少なくとも停止する、または有意に減速させるのに特に適している。
【0085】
この治療的有用性は、カンナビノイドの薬力学的特性、特にエンドカンナビノイド系とのそれらの相互作用、ならびにセロトニン作動性受容体、アデノシンシグナル伝達、バニロイド受容体、ＰＰＡＲ－γ受容体およびＧＰＲ５５を含むさらなる薬理学的標的に基づき、これは免疫制御性または免疫抑制性でさえあることが示されている。
【0086】
カンナビノイド、特にカンナビジオールは、自然免疫系（すなわち、好中球、マクロファージおよび他の骨髄細胞を介した病原体に対する迅速な反応を可能にする免疫系の一部）に影響を及ぼす。自然免疫系の影響を受ける細胞タイプとしては、特に、単核細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、ミクログリア細胞および骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）が挙げられる（J.M. Nichols and B.L.F. Kaplan (2020), loc.cit.）：
・ヒト単核細胞における炎症誘発性サイトカインの放出は、ナノモルまたはマイクロモル濃度のＣＢＤによって抑制される。
・ＣＢＤ（２０ｍｇ／ｋｇ）は、ＬＰＳ誘発性肺炎後のマウスの気管支肺胞洗浄液中のマクロファージおよび好中球を含む白血球の数を減少させる。この効果は、アデノシンＡ２Ａ受容体によって媒介される（A. Ribeiro et al. (2012）。非向精神性植物由来カンナビノイドであるカンナビジオールは、急性肺損傷のマウスモデルにおいて炎症を減少させる（role for the adenosine A(2A) receptor. Eur J Pharmacol 678(1-3): 78-85). Furthermore, CBD also inhibits the migration of human neutrophils (D. McHugh et al. (2008)）。さらに、ＣＢＤはまた、ヒト好中球の移動を阻害する（D. McHugh et al. (2008). Inhibition of human neutrophil chemotaxis by endogenous cannabinoids and phytocannabinoids: evidence for a site distinct from CB1 and CB2. Mol Pharmacol 73(2): 441-50）。好中球数の減少は、治療上の関連性がある。
・ＣＢＤは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を有する個体に由来する樹状細胞におけるＣＤ８３樹状細胞活性化マーカーを抑制するが、健康な個体では抑制しない（A.T. Prechtel and A. Steinkasserer (2007). CD83: an update on functions and prospects of the maturation marker of dendritic cells. Arch Dermatol Res 299(2): 59-69）。
・ＣＢＤ（１～１６μｍｏｌ／ｌ）は、中枢神経系の主要な自然免疫細胞であるミクログリア細胞においてアポトーシスを誘導する（H.Y. Wu et al. (2012). Cannabidiol-induced apoptosis in murine microglial cells through lipid raft. Glia 60(7): 1182-90）。
・ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の数は、健常ラットにおいてＣＢＤ（５ｍｇ／ｋｇ／日）によって影響を受けないか、またはさらに増加した（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）ことから、ＣＢＤがＮＫ／ＮＫＴ関連非特異的免疫応答を増強し得ることが示唆される（B. Ignatowska-Jankowska et al. (2009). Cannabidiol-induced lymphopenia does not involve NKT and NK cells. J Physiol Pharmacol 60 Suppl 3: 99-103）。
・さらに、ＣＢＤは、ＭＤＳＣの制御性免疫細胞集団を誘導することができる。化学的に誘発された急性肝炎を有するマウスにおいて、ＣＢＤ（２５ｍｇ／ｋｇ）は、ＩＬ－２、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－６などの炎症誘発性サイトカインの減少と共にＭＤＳＣの発現を誘導する；この効果はＴＲＰＶ１受容体によって媒介される（V.L. Hegde et al. (2011). Role of myeloid-derived suppressor cells in amelioration of experimental autoimmune hepatitis following activation of TRPV1 receptors by cannabidiol. PLoS One 6(4): e18281）。
・ヒト単核細胞における炎症誘発性サイトカインの放出は、ナノモルまたはマイクロモル濃度のＣＢＤによって抑制される。
・ＣＢＤ（２０ｍｇ／ｋｇ）は、ＬＰＳ誘発性肺炎後のマウスの気管支肺胞洗浄液中のマクロファージおよび好中球を含む白血球の数を減少させる。この効果は、アデノシンＡ２Ａ受容体によって媒介される（A. Ribeiro et al. (2012）。非向精神性植物由来カンナビノイドであるカンナビジオールは、急性肺損傷のマウスモデルにおいて炎症を減少させる（role for the adenosine A(2A) receptor. Eur J Pharmacol 678(1-3): 78-85). Furthermore, CBD also inhibits the migration of human neutrophils (D. McHugh et al. (2008)）。さらに、ＣＢＤはまた、ヒト好中球の移動を阻害する（D. McHugh et al. (2008). Inhibition of human neutrophil chemotaxis by endogenous cannabinoids and phytocannabinoids: evidence for a site distinct from CB1 and CB2. Mol Pharmacol 73(2): 441-50）。好中球数の減少は、治療上の関連性がある。
・ＣＢＤは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を有する個体に由来する樹状細胞におけるＣＤ８３樹状細胞活性化マーカーを抑制するが、健康な個体では抑制しない（A.T. Prechtel and A. Steinkasserer (2007). CD83: an update on functions and prospects of the maturation marker of dendritic cells. Arch Dermatol Res 299(2): 59-69）。
・ＣＢＤ（１～１６μｍｏｌ／ｌ）は、中枢神経系の主要な自然免疫細胞であるミクログリア細胞においてアポトーシスを誘導する（H.Y. Wu et al. (2012). Cannabidiol-induced apoptosis in murine microglial cells through lipid raft. Glia 60(7): 1182-90）。
・ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の数は、健常ラットにおいてＣＢＤ（５ｍｇ／ｋｇ／日）によって影響を受けないか、またはさらに増加した（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）ことから、ＣＢＤがＮＫ／ＮＫＴ関連非特異的免疫応答を増強し得ることが示唆される（B. Ignatowska-Jankowska et al. (2009). Cannabidiol-induced lymphopenia does not involve NKT and NK cells. J Physiol Pharmacol 60 Suppl 3: 99-103）。
・さらに、ＣＢＤは、ＭＤＳＣの制御性免疫細胞集団を誘導することができる。化学的に誘発された急性肝炎を有するマウスにおいて、ＣＢＤ（２５ｍｇ／ｋｇ）は、ＩＬ－２、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－６などの炎症誘発性サイトカインの減少と共にＭＤＳＣの発現を誘導する；この効果はＴＲＰＶ１受容体によって媒介される（V.L. Hegde et al. (2011). Role of myeloid-derived suppressor cells in amelioration of experimental autoimmune hepatitis following activation of TRPV1 receptors by cannabidiol. PLoS One 6(4): e18281）。
【0087】
さらに、カンナビノイド、特にＣＢＤは、適応免疫系の細胞に対して効果を示す。適応免疫系は、Ｔ細胞およびＢ細胞から構成される。Ｔ細胞は、感染細胞を直接溶解するか、または感染細胞のアポトーシスを誘導するか（細胞傷害性Ｔ細胞）、または病原体に対する抗体を産生するＢ細胞を含む他の免疫細胞（Ｔヘルパー［Ｔｈ］細胞）を動員する：
・健常ラットでの研究において、５ｍｇ／ｋｇのＣＢＤを毎日投与すると、ヘルパーＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含むＴ細胞およびＢ細胞の数が著しく減少した（B. Ignatowska-Jankowska et al., loc. cit.）。
・ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１２などの炎症誘発性サイトカインの減少およびＩＬ－１０などの抗炎症性サイトカインの増加をもたらすＴｈ１からＴｈ２への免疫応答のシフトは、ＣＢＤの抗炎症効果の原因であることが示唆されている（L. Weiss et al. (2006). Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice. Autoimmunity 39(2): 143-51）。
・活性化メモリーＴ細胞株において、ＣＢＤは、Ｔｈ１７シグネチャーサイトカインＩＬ－１７の減少によって示されるように、自己抗原特異的Ｔｈ１７細胞表現型を用量依存的に（１～５μｍｏｌ／ｌ）減少させた。この発見は、ＩＬ－６産生および分泌の減少、ならびにＩＬ－１０の産生の増加を伴っており、Ｔｈ１７細胞増殖に関連する重要な変化であった（E. Kozela et al. (2013), loc.cit.）。
・ＣＢＤは、いくつかの疾患モデルにおいて制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を誘導することが示された（J.M. Nichols and B.L.F. Kaplan (2020), loc. cit.）。虚血再灌流誘導腎臓損傷を有するマウスでは、制御性Ｔ－１７（Ｔｒｅｇ１７）細胞のレベルは減少し、Ｔｈ１７レベルは増加した。Ｔｒｅｇ１７細胞の生理学的機能は、Ｔｈ１７媒介性炎症作用の抑制を含む。腎損傷誘導後の１０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤの投与は、腎保護的であり、これらの効果を逆転させた（B. Baban et al. (2018). Impact of cannabidiol treatment on regulatory T-17 cells and neutrophil polarization in acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol 315(4): F1149-f58）。
・健常ラットでの研究において、５ｍｇ／ｋｇのＣＢＤを毎日投与すると、ヘルパーＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含むＴ細胞およびＢ細胞の数が著しく減少した（B. Ignatowska-Jankowska et al., loc. cit.）。
・ＴＮＦ－αおよびＩＬ－１２などの炎症誘発性サイトカインの減少およびＩＬ－１０などの抗炎症性サイトカインの増加をもたらすＴｈ１からＴｈ２への免疫応答のシフトは、ＣＢＤの抗炎症効果の原因であることが示唆されている（L. Weiss et al. (2006). Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice. Autoimmunity 39(2): 143-51）。
・活性化メモリーＴ細胞株において、ＣＢＤは、Ｔｈ１７シグネチャーサイトカインＩＬ－１７の減少によって示されるように、自己抗原特異的Ｔｈ１７細胞表現型を用量依存的に（１～５μｍｏｌ／ｌ）減少させた。この発見は、ＩＬ－６産生および分泌の減少、ならびにＩＬ－１０の産生の増加を伴っており、Ｔｈ１７細胞増殖に関連する重要な変化であった（E. Kozela et al. (2013), loc.cit.）。
・ＣＢＤは、いくつかの疾患モデルにおいて制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を誘導することが示された（J.M. Nichols and B.L.F. Kaplan (2020), loc. cit.）。虚血再灌流誘導腎臓損傷を有するマウスでは、制御性Ｔ－１７（Ｔｒｅｇ１７）細胞のレベルは減少し、Ｔｈ１７レベルは増加した。Ｔｒｅｇ１７細胞の生理学的機能は、Ｔｈ１７媒介性炎症作用の抑制を含む。腎損傷誘導後の１０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤの投与は、腎保護的であり、これらの効果を逆転させた（B. Baban et al. (2018). Impact of cannabidiol treatment on regulatory T-17 cells and neutrophil polarization in acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol 315(4): F1149-f58）。
【0088】
多くの研究は、カンナビノイド、特にＣＢＤが、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－１７Ａなどの炎症誘発性サイトカイン、およびＣＣＬ－２などのケモカインの抑制によってそれらの免疫抑制および抗炎症効果を発揮することを実証している。炎症誘発性サイトカインＩＬ－６は、
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を含む、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患および感染に関する炎症状態に関連する炎症状態において中心的な役割を有する。ＩＬ－６シグナル伝達は、カンナビノイド、特にＣＢＤによって影響を受ける主要な古典的経路の１つである。カンナビノイド、特にＣＢＤは、様々な炎症動物モデルにおいて循環ＩＬ－６を抑制するので、ＩＬ－６の抑制により所望でない免疫および炎症反応が予防されることは、本明細書において考慮される患者におけるカンナビノイド、特にＣＢＤの最も関連のある作用様式であると考えられる。
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を含む、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患および感染に関する炎症状態に関連する炎症状態において中心的な役割を有する。ＩＬ－６シグナル伝達は、カンナビノイド、特にＣＢＤによって影響を受ける主要な古典的経路の１つである。カンナビノイド、特にＣＢＤは、様々な炎症動物モデルにおいて循環ＩＬ－６を抑制するので、ＩＬ－６の抑制により所望でない免疫および炎症反応が予防されることは、本明細書において考慮される患者におけるカンナビノイド、特にＣＢＤの最も関連のある作用様式であると考えられる。
【0089】
本発明によれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールを併用治療の一部として適用することもできる。
【0090】
投薬および投与
本発明によれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、好ましくは経口投与される。
本発明によれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、好ましくは経口投与される。
【0091】
しかしながら、他の投与経路も、特に経口薬を摂取できない患者について企図される。このような他の経路は、特に静脈内、筋肉内または皮下注射である。
【0092】
投与は１日当たり１～４回である。典型的には、投与は１日２回（ＢＩＤ）である。
【0093】
本発明によれば、患者は有効量のカンナビノイド、特にカンナビジオールで治療される。
【0094】
単回用量は、１５０ｍｇ～５０００ｍｇ、例えば２５０ｍｇ～５０００ｍｇであってもよく、１日に１～４回、例えば、ＢＩＤで投与される。
【0095】
例示的な用量は、３７５ｍｇ、７５０ｍｇ、１５００ｍｇ、および３０００ｍｇであり、１日に１～４回、例えば、ＢＩＤで投与される。
【0096】
特に好ましい用量は、１５００ｍｇであり、１日に１～４回、好ましくはＢＩＤで投与される。
【0097】
上記のように、カンナビノイド、特にカンナビジオールは、様々な動物モデルにおいて免疫系に対して抑制的な薬力学的効果を有する。
【0098】
多様な動物モデルにおいて、大多数の症例において、炎症プロセスは、主に腹腔内または経口投与される２．５～２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で抑制されることが示されている。代替経路は、経皮、鼻腔内およびＩＶ（静脈内）投与である（J.M. Nichols and B.L.F. Kaplan BLF (2020), loc. cit.）。
【0099】
大多数の症例において、ＩＬ－６分泌に対する抑制効果を決定する細胞モデルでは、有効濃度は５μＭの大きさであった（J. Chen et al. (2016). Protective effect of cannabidiol on hydrogen peroxide-induced apoptosis, inflammation and oxidative stress in nucleus pulposus cells. Mol Med Rep 14(3): 2321-7）。
【0100】
３１４．５ｇ／ｍｏｌのＣＢＤの分子量に基づいて、得られる濃度は１，５７０ｎｇ／ｍｌである。
【0101】
Ｒｉｂｅｉｒｏらは、一度は予防的介入において（A. Ribeiro et al. (2012), loc. cit.）および一度は急性期における治療的介入において（A. Ribeiro et al. (2014). Cannabidiol improves lung function and inflammation in mice submitted to LPS-induced acute lung injury. Immunopharmacol Immunotoxicol 37(1): 35-41）、ＡＲＤＳの疾患モデルとしてマウスにおけるＬＰＳ誘発急性肺損傷に対するＣＢＤの影響を調査した。
【0102】
マウスに、腹腔内経路を介して０．３、１．０、１０、２０、３０、４０および８０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤを予防的に投与した。投与の６０分後、大腸菌ＬＰＳの鼻腔内点滴注入により急性肺損傷を誘発した。滴下注入の１、２、４および７日後にマウスを死亡させた。全白血球遊走、ミエロペルオキシダーゼ活性、ＴＮＦ－αおよびＩＬ－６を含む炎症誘発性サイトカイン産生ならびに血管透過性は有意に減少した（A. Ribeiro et al. (2012), loc. cit.）。効果は用量依存的であったが、予防的適用を伴うこの研究において２０ｍｇ／ｋｇでほぼ最大に達した。
【0103】
その後の研究において、同じ群が、ＬＰＳによって急性肺損傷が誘発された後のＣＢＤの効果を調査した。試験シナリオは、介入の時点をＬＰＳ投与の６時間後に選択したことを除いて同様であった。２０および８０ｍｇ／ｋｇの用量を、先の研究の結果に基づいて選択した（A. Ribeiro et al. (2014), loc. cit.）。本研究は、２０ｍｇ／ｋｇでの、機械的肺機能の改善、肺への白血球移動（好中球、マクロファージおよびリンパ球）の減少、肺組織におけるミエロペルオキシダーゼ活性の減少、血管透過性の減少および炎症誘発性サイトカイン／ケモカインの産生を示した。
【0104】
マウスおよびラットにおけるＣＢＤの腹腔内および経口適用後の全身曝露についての比較調査は、単回用量としての１２０ｍｇ／ｋｇが、マウスにおける１４，０００ｎｇ／ｍｌの最大血漿濃度をもたらすことを示した（S. Deiana et al. (2012). Plasma and brain pharmacokinetic profile of cannabidiol (CBD), cannabidivarine (CBDV), Delta(9)-tetrahydrocannabivarin (THCV) and cannabigerol (CBG) in rats and mice following oral and intraperitoneal administration and CBD action on obsessive-compulsive behaviour. Psychopharmacology (Berl) 219(3): 859-73）。
【0105】
これらのデータを考慮し、得られた血漿濃度について用量比例関係を仮定すると、動物モデルにおいて有効であることが示された２０ｍｇ／ｋｇの用量は、２，３００ｎｇ／ｍｌの標的ピーク曝露をもたらす。
【0106】
ヒトにおける全身曝露データに関して、Ｅｐｉｄｙｏｌｅｘ（登録商標）の絶食投与後、定常状態条件下での朝方の最大値が５４１ｎｇ／ｍｌであることが観察される。夕方の最大値はより高い。１日２回のＥｐｉｄｙｏｌｅｘ投与で、朝方と夕方との間に３．８倍の全身曝露が観察される（L. Taylor et al. (2018). A Phase I, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single Ascending Dose, Multiple Dose, and Food Effect Trial of the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Highly Purified Cannabidiol in Healthy Subjects. CNS Drugs 32(11): 1053-67）。
【0107】
したがって、Ｅｐｉｄｙｏｌｅｘで既に承認されているように１日２回投与される１，５００ｍｇのＣＢＤの標準用量は、安全かつ有効であると考えられる。
【0108】
上記のデータに基づいて、患者はまた、本明細書に概説される範囲内の他の用量から利益を得るであろう。
【0109】
ガレノス製剤
特に経口投与の際のカンナビノイドの低いかつ変化するバイオアベイラビリティは、これらの化合物の効果的な臨床的使用を妨げる。
特に経口投与の際のカンナビノイドの低いかつ変化するバイオアベイラビリティは、これらの化合物の効果的な臨床的使用を妨げる。
【0110】
カンナビノイド、特にカンナビジオールは、その高度に親油性の性質のために製剤化することが困難である。
【0111】
実際、カンナビノイドは、非常に低い水溶性（２～１０μｇ／ｍｌ）を有する高親油性分子（ｌｏｇＰ６～７）である。ｌｏｇＰは、ｎ－オクタノール／水分配係数の常用対数である。分配係数は実験的に決定することができる。値は、典型的には、室温（２５℃）での値を指す。分配係数は、分子構造から大まかに算出することもできる。
【0112】
低い溶解度に加えて、カンナビノイド、特にＣＢＤは、高い初回通過代謝を受けやすく、これはさらに経口投与後の低い全身利用能の一因となる。
【0113】
カンナビノイドの様々な製剤が提案されてきた。
【0114】
カンナビノイドの高親油性により、塩形成（すなわち、ｐＨ調整）、共溶媒和（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００）、ミセル形成（例えば、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ－ＥＬＰ）、マイクロエマルション形成およびナノエマルション形成を含む、エマルション化（乳化）、複合体形成（例えば、シクロデキストリン）、および脂質ベース製剤（例えば、リポソーム）中への封入が、従来技術において製剤戦略の中で検討されている。ナノ粒子系も提案されている（N. Bruni et al., loc. cit.）。
【0115】
様々な経口固形製剤が、例えば国際公開第２００８／０２４４９０号および国際公開第２０１８／０３５０３０号などの特許文献において提案されている。これらの文献は、放出挙動に関するデータを含まないため、カンナビノイドの投与のために提案された形態の実際の適合性は不明なままである。
【0116】
国際公開第２０１５／０６５１７９号は、カンナビジオールに加えて、乳糖およびショ糖脂肪酸モノエステルを含む圧縮錠剤について記載する。
【0117】
ドロナビノール（Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）（Δ９－ＴＨＣ）は、カプセル形態（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））、および経口溶液（Ｓｙｎｄｒｏｓ（登録商標））として市販されている。Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）カプセルは、ゴマ油中に活性成分を含むソフトゼラチンカプセルである。
【0118】
ナビキシモルス（ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ）を含有する製剤Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標）は、頬の内側に噴霧される口腔スプレーである。
【0119】
油、界面活性剤の混合物であり、場合により親水性溶媒を含有する自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）もまた、特定のカンナビノイドの経口バイオアベイラビリティを改善するためのアプローチとして関心を集めている（K. Knaub et al. (2019). A Novel Self-Emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) Based on VESIsorb Formulation Technology Improving the Oral Bioavailability of Cannabidiol in Healthy Subjects. Molecules, 24(16), 2967）。胃液または腸液などの水相と接触すると、ＳＥＤＤＳは穏やかな撹拌条件下で自然に乳化する。
【0120】
Ｖｅｓｉｆａｃｔ ＡＧ（Ｂａａｒ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって開発された自己乳化型薬物送達製剤技術であるＶＥＳＩｓｏｒｂ（登録商標）は、特定の親油性分子の経口バイオアベイラビリティの増加を示した。
【0121】
特定の形態のてんかんの治療のためのオーファンドラッグとして米国ＦＤＡによって最近承認された製剤Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘは、活性成分であるカンナビジオールに加えて、賦形剤である無水エタノール、ゴマ油、ストロベリー香料、およびスクラロースを含有する経口溶液の形態で提供される。
【0122】
しかしながら、これら提案の全てにかかわらず、カンナビジオールなどのカンナビノイドの、特に経口固形剤形のための改良された剤形が依然として必要とされている。
【0123】
先行技術において提案された様々なアプローチは、完全に満足のいくものではない。これらのアプローチのいくつかは、液体製剤に依存する。このような製剤の取り扱いは、固形製剤の場合よりも困難である。先行技術の製剤は、多くの場合、調製するのが複雑であり、時にはカンナビノイドの低いバイオアベイラビリティしかもたらさない。
【0124】
当技術分野で知られている製剤を本発明の治療態様において使用することができるが、本発明は改良された製剤も提供する。
【0125】
これらの製剤は、本発明の治療態様の文脈において有用であるだけでなく、それ自体の寄与を構成することを理解されたい。本明細書に開示される製剤は、含有される活性成分の使用が示される任意の治療のために使用され得る。
【0126】
本発明の一態様では、カンナビノイド、特にカンナビジオールと可溶化剤とを含む固体分散体である製剤が提供される。以下にさらに詳述するように、満足のいくバイオアベイラビリティを示す経口投与用の固体剤形をこのようにして得ることができる。
【0127】
この態様によれば、ほぼ水不溶性のＣＢＤのような高度に親油性のカンナビノイドは、水性媒体中での可溶化によって薬物溶解度を高めるために、可溶化剤と組み合わされる。溶解度の増加は、ひいては薬物化合物の吸収速度を増加させる。
【0128】
好ましくは、製剤の調製または貯蔵中に毒性または他の有害な分解生成物は形成されない。
【0129】
カンナビノイド、特にカンナビジオールおよび可溶化剤を含む固体分散体は、水または胃腸液などの他の水性媒体と接触するとミセルの形成をもたらす。ミセルは、可溶化剤によって囲まれた薬剤物質から本質的に形成される（図１参照）。
【0130】
したがって、本発明の一態様は、ミセルが分散している水相を含むミセル組成物であり、このミセルはカンナビノイド、特にカンナビジオール、および可溶化剤を含む。
【0131】
適切な可溶化剤は、周囲温度で固体である。それらは界面活性剤特性を有し、水性媒体、特に水中で適切な濃度範囲で使用される場合、ミセル溶液を形成することができる。
【0132】
適切な可溶化剤としては、特に両親媒性ブロックコポリマーが挙げられる。
【0133】
より詳細には、少なくとも１つのポリオキシエチレンブロックおよび少なくとも１つのポリオキシプロピレンブロックを含むブロックコポリマーを使用することができる。
【0134】
適切なブロックコポリマーは、特にポロキサマーである。ポロキサマーは、分子量が１，１００～１４，０００を超える範囲のブロックコポリマーである。異なるポロキサマーは、製造中に添加されるプロピレンおよびエチレンオキシドの相対量のみが異なる。
【0135】
ポロキサマーは、以下の一般式を有する：
【化5】
【0136】
この一般式において、ｎはポリオキシエチレン単位の数を示し、ｍはポリオキシプロピレン単位の数を示す。
【0137】
一実施形態では、可溶化剤は、ポロキサマー１８８である（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８；旧商品名Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ ６８）／ＢＡＳＦ；ＣＡＳ番号：９００３－１１－６）。
【0138】
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８は、上記一般式のポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、式中、ｎは約７９であり、ｍは約２８である。
【0139】
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８は、５２～５７℃の融点を有するマイクロパールの形態の白色～わずかに黄色がかったワックス状物質として入手可能である。これは、ポロキサマー１８８に関するＰｈ．Ｅｕｒ．，ＵＳＰ／ＮＦの要件を満たす。
【0140】
カンナビノイドおよび可溶化剤は、典型的には１：０．２～１０．０、好ましくは１：０．５～６．０、特に１：１～５のカンナビノイド：可溶化剤の重量比で存在する。
【0141】
本発明の上記の製剤の態様による固体分散体は、ホットメルトプロセスによって調製することができる。カンナビノイドおよび可溶化剤は、カンナビジオールおよび可溶化剤が分子状態で存在する均質な溶融物を形成できる温度まで加熱され、その後、冷却されると固体分散体を形成する。
【0142】
溶融物をペレットに加工する。これは、バッチ式噴霧造粒／ペレット化（流動床トップスプレー、Ｗｕｒｓｔｅｒ＝ボトムスプレー技術）によって行うことができる。
【0143】
あるいは、好ましくは、連続噴霧造粒／ペレット化（流動床ＭｉｃｒｏＰｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＰｒｏＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用する。
【0144】
別の調製方法は、カンナビノイド、特にカンナビジオールを可溶化剤の水溶液、例えば可溶化剤の水溶液に分散させることに依存する。
【0145】
溶液は、バッチ式噴霧造粒／ペレット化（流動床トップスプレーまたはＷｕｒｓｔｅｒ＝ボトムスプレー技術）によって、または好ましくは連続噴霧造粒／ペレット化（流動床ＭｉｃｒｏＰｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＰｒｏＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）によって処理して、固体顆粒を得ることができる。
【0146】
製剤は、活性成分および可溶化剤に加えて、１つまたは複数の賦形剤を含有してもよい。特に、カンナビノイド、特にカンナビジオールを酸化から保護するために、抗酸化剤または抗酸化剤の組合せを含むことが考えられる。
【0147】
カンナビノイド、特にカンナビジオールは酸化されやすい。例えば、カンナビジオールは、単量体および二量体ヒドロキシキノンに酸化され得る。酸化は変色につながり得る。
【0148】
酸化は、分子酸素によってだけでなく、使用される１つまたは複数の賦形剤によって製剤に導入され得る過酸化物によっても起こり得る。
【0149】
製剤に含まれ得る有用な抗酸化剤としては、パルミチン酸アスコルビル、α－トコフェロール、ブチルヒドロキシトルオール（ＢＨＴ、Ｅ３２１）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ、Ｅ３２０）、アスコルビン酸、およびエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウムが挙げられる。
【0150】
パルミチン酸アスコルビルは、好ましい抗酸化剤である。これは酸化による変色を効果的に抑制することができる。
【0151】
抗酸化剤または抗酸化剤の組合せは、カンナビノイド、特にＣＢＤの添加前に可溶化剤の溶融物または溶液に添加することができる。
【0152】
抗酸化剤は、典型的には、カンナビノイド（特にカンナビジオール）の量に対して、０．５～２．５質量％、好ましくは０．８～２質量％、特に１．０～１．８質量％の量で使用される。
【0153】
固体分散体は、好ましくは、全ての成分に対して２０質量％を超える追加の賦形剤を含有しない。
【0154】
固体分散体は、好ましくはトリグリセリドを含まないか、または本質的に含まない。本質的に含まないとは、製剤が、全成分に対して５質量％未満のトリグリセリドを含有することを意味する。
【0155】
さらに、固体分散体は、好ましくは脂肪酸を含まないか、または本質的に含まない。本質的に含まないとは、製剤が、全成分に対して５質量％未満の脂肪酸を含有することを意味する。
【0156】
好ましくは、モノ－、ジ－およびトリグリセリドならびに脂肪酸の総量は、全成分に対して５質量％未満である。
【0157】
固体分散体顆粒またはペレットは、市販の標準的な技術および装置を用いて、硬質ゼラチンカプセル、小袋またはスティックパックに充填することができる。
【0158】
単位当たりの有効性成分含量に応じて、固体分散体顆粒を、嚥下可能なカプセルに充填することができる（例えば、２５ｍｇ／用量のためのカプセルサイズ２－１）。あるいは、高用量単位については、より大きなカプセルを顆粒の一次包装材料として使用することができる。このようなカプセルは嚥下用ではない（例えば、１００～２００ｍｇ／用量に対して最大０００／スプリンクルキャップのカプセルサイズ）。むしろ、固体分散体顆粒は、食品に振りかけられるか、または液体、例えば水に分散される。
【0159】
固体分散体顆粒を液体に分散させて得られた組成物は、胃管を介してシリンジで嚥下できない患者に適用することができる。
【0160】
あるいは、固体分散体顆粒を錠剤に加工することもできる。固体分散体顆粒は、崩壊剤、流動促進剤、および／または潤滑剤などの１つまたは複数の賦形剤と組み合わされる。次いで、得られた混合物を錠剤に圧縮する。
【0161】
本発明の別の態様によれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールの放出のための製品は、コアおよびコア上のコーティングを含み、コーティングは、カンナビノイド、特にカンナビジオール、１つまたは複数の高親油性生理活性物質、１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤、および全成分の重量に基づいて２０質量％以下の他の賦形剤を含む。
【0162】
好ましくは、製剤の調製または貯蔵中に毒性または他の有害な分解生成物は形成されない。
【0163】
驚くべきことに、カンナビノイド、特にカンナビジオールの固体経口剤形を提供することができ、放出は、カンナビノイドの量に対するフィルム形成剤の量によって制御することができることが見出された。
【0164】
１つまたは複数のフィルム形成剤の使用は、カンナビノイドを含有するコーティングの形成を可能にするだけでなく、放出を制御する役割も果たす。特に、フィルム形成剤は、水にわずかしか溶解しないカンナビノイドの放出を促進する。フィルム形成剤によって、これらは充分な量および速度で放出される。
【0165】
この目的のために、コアは、カンナビノイド、特にカンナビジオールに加えて、１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤を含むコーティングを備える。カンナビノイドに加えて、コーティングは、好ましくは、任意の他の生理活性物質を含有しない。
【0166】
好適な水溶性フィルム形成剤の例は、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ－ＣＭＣ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【0167】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、特に、２０℃で２％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度が６ｍＰａ・ｓ以下であるＨＰＭＣのような、低粘度ＨＰＭＣであることが好ましい。
【0168】
商品名Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３で市販されているような、２０℃で２％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度が３ｍＰａ・ｓであるＨＰＭＣが特に好ましい。
【0169】
カンナビノイドおよび１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤を含むコーティングは、他の慣用されている賦形剤を含むことができる。本発明によれば、さらなる賦形剤の量は、全成分の重量に基づき２０質量％以下に制限される。好ましくは、全成分の重量に基づき１０質量％以下のさらなる賦形剤が含まれる。
【0170】
特に好ましい実施形態では、コーティングは、カンナビノイドおよびフィルム形成剤からなる。
【0171】
本発明によるペレットは、カンナビノイドの総量に対して、０．１～１０質量％の総量で、好ましくは０．５～８質量％の総量で、特に１～６質量％の総比率で、１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤を含有するコーティングを有する。
【0172】
フィルム形成剤の量が少なすぎると、放出は非常にゆっくりとかつ不完全にしか行われないと考えられる。特定された範囲内の比率を選択することにより、生理活性物質の放出を調整することができる。例えば、経口製剤からの放出は、生理活性物質が胃腸通過の通常の時間にわたって放出されるように調節することができる。
【0173】
コーティングがコアに塗布される。コアは、任意の構造を有することができ、任意の生理学的に許容可能な材料から構成されてよい。コアとして、例えば、錠剤、ミニタブレット、ペレット、顆粒または結晶を使用することができる。コアは、例えば、糖、酒石酸または微結晶セルロースを含むかまたはそれらからなることができる。微結晶セルロースで作られたペレットのような不活性スターターコアが好ましい。このようなペレットは、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）の名称で市販されている。
【0174】
コアのサイズは限定されない。適切なサイズは、１０μｍ～２０００μｍの範囲、例えば５０μｍ～１５００μｍの範囲、好ましくは１００μｍ～１０００μｍの範囲であり、サイズはふるい分析によって決定することができる。特に、５００～７１０μｍのふるい分級物からなるペレットが使用され得る。
【0175】
本発明の本態様による製品は、まず、１つまたは複数のカンナビノイドおよび１つまたは複数の水溶性フィルム形成剤を含む噴霧液を作製することによって製造することができる。
【0176】
カンナビノイドは非常に低い水溶性しか有さないため、典型的には有機溶媒または有機溶媒と水との混合物が使用される。
【0177】
次いで、噴霧液をコアに塗布する。液体成分を蒸発させ、それによって、溶媒および水をほとんど含まないコーティングがコア上に形成される。これは、例えば流動層システム（fluidized bed system）、噴流層システム（jet bed system）、噴霧乾燥機またはコーターにおいて行うことができる。
【0178】
その後、コーティングされたコアを経口製剤として使用することができる。コーティングされたペレット（コーティングペレット）は、例えば、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）で提供することができ、またはさらに加工してもよい。
【0179】
本発明の本態様によりコーティングされたコアには、１つまたは複数のさらなるコーティングを設けてもよい。これは、放出の追加の制御を可能にする。
【0180】
好ましい実施形態では、放出を制御するさらなるコーティングは設けられない。
【0181】
コーティングペレットを使用して、多粒子製剤（multiparticulate dosage form）を得ることができる。例えば、それらを、カプセル中に充填することができ、または錠剤中に組み込むことができる。一実施形態によれば、それらは経口分散性錠剤に加工される。
【0182】
異なる放出プロファイルを有するコーティングペレットを、１つの剤形（カプセル／錠剤／サシェ）中において組み合わせることができる。本発明の本態様による製品は、その中に含まれるカンナビノイド、または２種以上のカンナビノイドが含まれる場合には含まれる全てのカンナビノイドを、摂取後に消化管で放出する。製品は、特に放出制御のために使用される。特に、それらは、含まれる生理活性物質の３０質量％超かつ８０質量％未満を２時間以内に放出する。さらに、それらは、特に、含まれる生理活性物質の４０質量％超かつ９０質量％未満を３時間以内に放出する。さらに、それらは、含まれる生理活性物質の５０質量％超かつ９５質量％未満を４時間以内に放出する。２種以上のカンナビノイドが含まれる場合、その情報は含まれる全ての物質に関連する。
【0183】
各場合において、放出は、３７℃で、０．４％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を添加した１０００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中において、ブレードスターラー装置で決定する。
【0184】
本発明のさらなる製剤アプローチによれば、カンナビノイド、特にカンナビジオールの放出速度を、可溶化剤と水溶性フィルム形成剤との組合せを製剤に組み込むことによって調整することができる、固体剤形が提供される。このような製剤において、水溶性フィルム形成剤は、ポリマー結合剤および追加の可溶化剤として作用する。製剤は固体分散体の形態である。
【0185】
満足のいくバイオアベイラビリティを示す経口投与用の固体剤形を、このようにして得ることができる。本発明による剤形はまた、食効の低減を示す。
【0186】
好ましくは、製剤の調製または貯蔵中に毒性または他の有害な分解生成物は形成されない。
【0187】
カンナビノイド、特にカンナビジオール、両親媒性ブロックコポリマーおよび水溶性フィルム形成剤を含む固体分散体は、水または胃腸液などの他の水性媒体と接触するとミセルの形成をもたらす。ミセルは、可溶化賦形剤によって囲まれた薬剤物質から本質的に形成される。
【0188】
したがって、一態様は、ミセルが分散している水相を含むミセル組成物であり、ミセルは、カンナビノイド、特にカンナビジオールと、可溶化賦形剤、特に両親媒性ブロックコポリマーおよび水溶性フィルム形成剤とを含む。
【0189】
本発明の製剤中に存在する両親媒性ブロックコポリマーは、可溶化剤として作用する。両親媒性ブロックコポリマーへの言及は、複数のそのようなコポリマーが存在する可能性を含む。
【0190】
カンナビノイドおよび両親媒性ブロックコポリマーは、カンナビノイド、特にカンナビジオール、両親媒性ブロックコポリマーおよび水溶性フィルム形成剤を含む製剤中に存在し、カンナビノイド：両親媒性ブロックコポリマーの重量比は、典型的には１：０．１１～０．４１、好ましくは１：０．１６～０．３６、より好ましくは１：０．２１～０．３１である。
【0191】
両親媒性ブロックコポリマーは、周囲温度で固体である。
【0192】
それらは界面活性剤特性を有し、水性媒体、特に水中で適切な濃度範囲で使用される場合、ミセル溶液を形成することができる。
【0193】
特に、少なくとも１つのポリオキシエチレンブロックおよび少なくとも１つのポリオキシプロピレンブロックを含むブロックコポリマーを使用することができる。
【0194】
好ましいブロックコポリマーは、ポロキサマーである。ポロキサマーは、分子量が１，１００～１４，０００を超える範囲のブロックコポリマーである。異なるポロキサマーは、製造中に添加されるプロピレンおよびエチレンオキシドの相対量のみが異なる。
【0195】
一実施形態では、可溶化剤は、ポロキサマー１８８である（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８；旧商品名Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ ６８）／ＢＡＳＦ；ＣＡＳ番号：９００３－１１－６）。
【0196】
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８は、上記一般式のポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、式中、ｎは約７９であり、ｍは約２８である。
【0197】
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８は、５２～５７℃の融点を有するマイクロパールの形態の白色～わずかに黄色がかったワックス状物質として入手可能である。これは、ポロキサマー１８８に関するＰｈ．Ｅｕｒ．，ＵＳＰ／ＮＦの要件を満たす。
【0198】
さらなる賦形剤として、本発明の製剤は、水溶性フィルム形成剤を含有する。水溶性フィルム形成剤への言及はまた、２種以上のそのようなフィルム形成剤の組合せが使用される可能性を含む。
【0199】
カンナビノイドおよび水溶性フィルム形成剤は、カンナビノイド：水溶性フィルム形成剤の重量比が、典型的には１：０．０３～０．３３、好ましくは１：０．０８～０．２８、より好ましくは１：０．１３～０．２３で存在する。
【0200】
水溶性フィルム形成剤は、本製剤においてポリマー結合剤および追加の可溶化剤として作用する。
【0201】
好適な水溶性フィルム形成剤の例は、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ－ＣＭＣ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【0202】
好ましいフィルム形成剤は、ＰＶＰ、特にＰＶＰ Ｋ３０（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０）である。
【0203】
別の好ましいフィルム形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、特に、２０℃で２％（ｗ／ｗ）水溶液の粘度が６ｍＰａ・ｓ以下であるＨＰＭＣのような、低粘度ＨＰＭＣである。
【0204】
上記の成分は、カンナビノイド（特にカンナビジオール）：両親媒性ブロックコポリマー：水溶性フィルム形成剤（ポリビニルピロリドン）の重量比が、典型的には１：０．１１～０．４１：０．０３～０．３３、好ましくは１：０．１６～０．３６：０．０８～０．２８、より好ましくは１：０．２１～０．３１：０．１３～０．２３で存在する。
【0205】
カンナビノイド、特にカンナビジオールを酸化から保護するために、抗酸化剤または抗酸化剤の組合せをさらに含むことが特に考慮される。
【0206】
カンナビノイド、特にカンナビジオールは酸化されやすい。例えば、カンナビジオールは、単量体および二量体ヒドロキシキノンに酸化され得る。酸化は変色につながり得る。
【0207】
酸化は、分子酸素によってだけでなく、使用される１つまたは複数の賦形剤によって製剤に導入され得る過酸化物によっても起こり得る。
【0208】
製剤に含まれ得る有用な抗酸化剤としては、パルミチン酸アスコルビル、α－トコフェロール、ブチルヒドロキシトルオール（ＢＨＴ、Ｅ３２１）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ、Ｅ３２０）、アスコルビン酸、およびエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウムが挙げられる。
【0209】
パルミチン酸アスコルビルは、好ましい抗酸化剤である。これは酸化による変色を効果的に抑制することができる。
【0210】
抗酸化剤は、典型的には、カンナビノイド（特にカンナビジオール）の量に対して、０．５～２．５質量％、好ましくは０．８～２質量％、特に１．０～１．８質量％の量で使用される。
【0211】
他の賦形剤がさらに存在してもよい。
【0212】
好ましい実施形態では、製剤はさらに希釈剤を含有する。固体経口剤形において典型的に使用されるような希釈剤（または充填剤）を使用することができる。好ましい希釈剤は、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）である。別の好ましい希釈剤は、マンニトール（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １６０ Ｃ）である。
【0213】
希釈剤を含有する製剤では、典型的には２つの相が存在し、一つの相は上に詳述したポリマー賦形剤中に埋め込まれた活性剤を含み、別の相は希釈剤を含む。
【0214】
活性成分および希釈剤は、典型的には、カンナビノイド（特にカンナビジオール）：希釈剤（特に微結晶セルロース）の重量比が、１：０．５～２．７、好ましくは１：０．９～２．３、特に１：１．３～１．９で存在する。
【0215】
さらなる実施形態において、二酸化ケイ素（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ Ｓｉｌｉｃａ）および／またはコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）が、特に水分吸着剤としての役割を果たすために製剤中に含まれる。
【0216】
活性成分および総二酸化ケイ素成分は、典型的には、カンナビノイド（特にカンナビジオール）：全ての二酸化ケイ素成分の総量の重量比が、０．１４～０．４４、好ましくは０．１９～０．３９、特に０．２４～０．３４で存在する。
【0217】
本発明による製剤は、上で論じた賦形剤を含有するものに限定されないが、製剤は、好ましくはトリグリセリドを含まないか、または本質的に含まない。本質的に含まないとは、製剤が、全成分に対して５質量％未満のトリグリセリドを含有することを意味する。
【0218】
固体分散体は、好ましくはトリグリセリドを含まないか、または本質的に含まない。本質的に含まないとは、製剤が、全成分に対して５質量％未満のトリグリセリドを含有することを意味する。
【0219】
さらに、固体分散体は、好ましくはモノグリセリドおよびジグリセリドを含まないか、または本質的に含まない。本質的に含まないとは、製剤が、全成分に対して５質量％未満のモノグリセリドおよびジグリセリドを含有することを意味する。
【0220】
さらに、固体分散体は、好ましくは脂肪酸を含まないか、または本質的に含まない。本質的に含まないとは、製剤が、全成分に対して５質量％未満の脂肪酸を含有することを意味する。
【0221】
好ましくは、モノ－、ジ－およびトリグリセリドならびに脂肪酸の総量は、全成分に対して５質量％未満である。
【0222】
固体分散体の形態の本発明の医薬製剤は、湿式造粒技術によって得ることができる。造粒はブレンダー中で行うことができる。好ましくは、流動床造粒技術を使用することができる。
【0223】
本発明によれば、カンナビノイド含有製剤を調製する方法は、以下の工程を含む：（ｉ）カンナビノイド、両親媒性ブロックコポリマー、および、カンナビノイドおよび両親媒性ブロックコポリマーを少なくとも部分的に溶解することができる溶媒を含む液体組成物を調製する工程；（ｉｉ）液体組成物を流動床造粒機に導入する工程；（ｉｉｉ）溶媒を除去して粒子形態の固体分散体を得る工程；および（ｉｖ）流動床造粒機から粒子形態の固体分散体を回収する工程。
【0224】
本発明によれば、カンナビノイド、両親媒性ブロックコポリマーおよび溶媒を含む液体組成物はまた、好ましくは、水溶性フィルム形成剤を少なくとも部分的に溶解した形態で含む。
【0225】
さらに本発明によれば、カンナビノイド、両親媒性ブロックコポリマーおよび溶媒ならびに必要に応じて水溶性フィルム形成剤を含む液体組成物は、好ましくは、抗酸化剤を少なくとも部分的に溶解した形態で含む。
【0226】
液体組成物はまた、１つまたは複数のさらなる賦形剤を含んでもよい。これらは、任意の好適な形態で、例えば、溶解形態または分散形態で存在することができる。
【0227】
例として、二酸化ケイ素は、液体組成物中に分散形態で存在することができる。
【0228】
カンナビジオールおよび賦形剤は、好ましくは、医薬製剤について本明細書に示される重量比で液体組成物中に存在する。
【0229】
液体組成物を調製するために使用される溶媒は、カンナビノイド、両親媒性ブロックコポリマー、および好ましくは水溶性フィルム形成剤および／または抗酸化剤を少なくとも部分的に溶解することができる任意の溶媒であり得る。
【0230】
好ましい溶媒は、１０％ｖ／ｖ以下の水を含むエタノール、例えば４％ｖ／ｖ以下の水を含むエタノール、例えば９６％ｖ／ｖのエタノールである。
【0231】
上述のように、液体組成物を流動床造粒機に導入する。好ましい実施形態では、液体組成物は、既に固体粒子を含有する流動床造粒機に噴霧される。
【0232】
造粒機に含まれる固体粒子は、１つまたは複数の賦形剤を含むことができる。好ましい実施形態では、固体粒子は、微結晶セルロースなどの希釈剤を含む。
【0233】
コロイド状二酸化ケイ素などの１つまたは複数の追加の賦形剤も存在し得る。
【0234】
流動床造粒機は、溶媒が除去され、粒子形態の固体分散体が得られるように動作される。例えば、４５±１０°Ｃの入口空気温度が選択される。
【0235】
溶媒除去は、所定の乾燥損失（ＬＯＤ）に達するまで継続することができる。例えば、生成物は、２．０％以下の乾燥損失まで乾燥させることができる。
【0236】
乾燥後、生成物を排出し、ふるいにかける。
【0237】
得られる顆粒のサイズは限定されない。好適なサイズは、５０μｍ～２０００μｍの範囲、例えば１００μｍ～１０００μｍの範囲である。
【0238】
本発明による製剤は、好ましくは変色に対して安定である。色は、長期条件（２５℃／６０％ｒｈ）下で３ヶ月間、好ましくは６ヶ月間、特に１２ヶ月間の保存時に、安定なままであるか、またはわずかにオフホワイトに変化する。
【0239】
顆粒は、自己乳化固体分散を表す。水性媒体と組み合わせると、ミセル溶液を得ることができる。
【0240】
上記の製剤は、ＵＳＰパドル法に従って０．１Ｎ ＨＣｌ＋２％ ＣＴＡＢ中でのｉｎ ｖｉｒｔｏ溶解試験に供した場合、６０分以内に少なくとも７５質量％、好ましくは６０分以内に少なくとも９０質量％のカンナビノイドを放出する。さらに、製剤は、４５分以内に少なくとも７５質量％、好ましくは４５分以内に少なくとも８５質量％のカンナビノイドを放出する。
【0241】
固体分散体顆粒は、市販の標準的な技術および装置を使用して、ボトル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）またはスティックパックに充填することができる。固体分散体顆粒は、食品に振りかけられるか、または液体、例えば水中に分散される。
【0242】
固体分散体顆粒を液体に分散させて得られた組成物は、胃管を介してシリンジで嚥下できない患者に適用することができる。
【0243】
単位当たりの最終用量強度に応じて、固体分散体顆粒を、嚥下可能なカプセルに充填することができる（例えば、２５ｍｇ／用量のためのカプセルサイズ２－１）。あるいは、高用量単位については、より大きなカプセルを顆粒の一次包装材料として使用することができる。このようなカプセルは嚥下用ではない（例えば、１００～２００ｍｇ／用量に対して最大０００／スプリンクルキャップのカプセルサイズ）。むしろ、固体分散体顆粒は、食品に振りかけられるか、または液体、例えば水に分散される。
【0244】
あるいは、固体分散体顆粒を錠剤に加工することもできる。固体分散体顆粒は、崩壊剤、流動促進剤、および／または潤滑剤などの１つまたは複数の賦形剤と組み合わされる。次いで、得られた混合物を錠剤に圧縮する。
【0245】
一実施形態では、それらは経口分散性錠剤に加工される。
【実施例】
【0246】
本発明を具体的な実施例に基づいて説明するが、それによって何ら限定されない。
【0247】
実施例１
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、２０重量部のカンナビジオールおよび８０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、以下の選択肢が利用可能である。
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、２０重量部のカンナビジオールおよび８０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、以下の選択肢が利用可能である。
【0248】
オプション（ａ）
成分を約１００℃の温度に加熱する。溶融物は、約１５～２５℃の製品温度で流動床中のＣＢＤの固体試料上に噴霧される。このバッチプロセスでは、トップスプレー、ボトムスプレーおよびタンジェンシャルスプレー構成を使用することができる。
成分を約１００℃の温度に加熱する。溶融物は、約１５～２５℃の製品温度で流動床中のＣＢＤの固体試料上に噴霧される。このバッチプロセスでは、トップスプレー、ボトムスプレーおよびタンジェンシャルスプレー構成を使用することができる。
【0249】
オプション（ｂ）
成分を約１００℃の温度に加熱する。溶融物は、最初は空である流動床装置に噴霧される。約１５～２５℃の製品温度で流動床条件下で溶融物を固化させると、顆粒が形成される。このバッチプロセスでは、トップスプレー、ボトムスプレーおよびタンジェンシャルスプレー構成を使用することができる。
成分を約１００℃の温度に加熱する。溶融物は、最初は空である流動床装置に噴霧される。約１５～２５℃の製品温度で流動床条件下で溶融物を固化させると、顆粒が形成される。このバッチプロセスでは、トップスプレー、ボトムスプレーおよびタンジェンシャルスプレー構成を使用することができる。
【0250】
オプション（ｃ）
溶融物からの顆粒の調製は、連続的に行うこともできる。これは、ＰｒｏＣｅｌｌまたはＭｉｃｒｏＰｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｌａｔｔ）を使用することによって行うことができる。
溶融物からの顆粒の調製は、連続的に行うこともできる。これは、ＰｒｏＣｅｌｌまたはＭｉｃｒｏＰｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｌａｔｔ）を使用することによって行うことができる。
【0251】
オプション（ｄ）
溶融物は、噴霧塔で処理することもできる。プリルノズルを用いて、規定サイズの球状粒子を得ることができる。
溶融物は、噴霧塔で処理することもできる。プリルノズルを用いて、規定サイズの球状粒子を得ることができる。
【0252】
実施例２
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、３０重量部のカンナビジオールおよび７０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、実施例１に概説される選択肢が利用可能である。
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、３０重量部のカンナビジオールおよび７０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、実施例１に概説される選択肢が利用可能である。
【0253】
実施例３
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、４０重量部のカンナビジオールおよび６０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、実施例１に概説される選択肢が利用可能である。
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、４０重量部のカンナビジオールおよび６０重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８を用いて得ることができる。顆粒を調製するために、実施例１に概説される選択肢が利用可能である。
【0254】
実施例４
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、２０．０５重量部のカンナビジオール、７６重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８、３．４重量部のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１、０．５重量部のＡｅｒｏｓｉｌ ２００、および０．０５重量部のＢＨＴを用いて得ることができる。
カンナビジオール含有顆粒（固体分散体）は、２０．０５重量部のカンナビジオール、７６重量部のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８、３．４重量部のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１、０．５重量部のＡｅｒｏｓｉｌ ２００、および０．０５重量部のＢＨＴを用いて得ることができる。
【0255】
約１００℃の温度を有するＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８およびＢＨＴからの溶融物を、流動床中の固体ＣＢＤ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１およびＡｅｒｏｓｉｌ ２００上に噴霧する。製品温度は約１５～２５℃である。このバッチプロセスでは、トップスプレー、ボトムスプレーおよびタンジェンシャルスプレー構成を使用することができる。
【0256】
実施例５
ＣＢＤ／可溶化剤の異なる重量比に基づく組成物を、溶融し、溶融物を冷却することによって調製した。組成物を、ＵＳＰパドル法に従って、０．１Ｎ ＨＣｌ中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解に関して分析した。
ＣＢＤ／可溶化剤の異なる重量比に基づく組成物を、溶融し、溶融物を冷却することによって調製した。組成物を、ＵＳＰパドル法に従って、０．１Ｎ ＨＣｌ中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解に関して分析した。
【0257】
比較のために、ＤＡＣ／ＮＲＦ ２２．１０に従って、油性カンナビジオール溶液および市販品Ｂｉｏｎｉｃ Ｓｏｆｔｇｅｌｓも試験した。
【0258】
０．１Ｎ ＨＣｌ中での６０分間のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験後のＣＢＤ放出：
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝３３／６７；２００ｍｇ ＣＢＤ：６９％薬物放出
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝２７／７３；２００ｍｇ ＣＢＤ：８２％薬物放出
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝２０／８０；２００ｍｇ ＣＢＤ：９６％薬物放出
油性（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２）溶液中のＣＢＤ；２００ｍｇ ＣＢＤ：０％薬物放出
バイオトニックソフトゲル；２５ｍｇ ＣＢＤ：９６％薬物放出。
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝３３／６７；２００ｍｇ ＣＢＤ：６９％薬物放出
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝２７／７３；２００ｍｇ ＣＢＤ：８２％薬物放出
ＣＢＤ／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８＝２０／８０；２００ｍｇ ＣＢＤ：９６％薬物放出
油性（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２）溶液中のＣＢＤ；２００ｍｇ ＣＢＤ：０％薬物放出
バイオトニックソフトゲル；２５ｍｇ ＣＢＤ：９６％薬物放出。
【0259】
実施例６
９３．５質量％の実施例１～４のいずれかによる顆粒、５質量％のＰｏｌｙｐｌａｓｏｎｅ ＸＬ（崩壊剤）、１％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００（流動促進剤）および０．５％のステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）を用いて、錠剤を調製する。
９３．５質量％の実施例１～４のいずれかによる顆粒、５質量％のＰｏｌｙｐｌａｓｏｎｅ ＸＬ（崩壊剤）、１％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００（流動促進剤）および０．５％のステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）を用いて、錠剤を調製する。
【0260】
実施例７
顆粒の調製
２９．７％ｗ／ｗの活性成分を含有するカンナビジオール（ＣＢＤ）顆粒を、以下の製造処方に従って調製する：
顆粒の調製
２９．７％ｗ／ｗの活性成分を含有するカンナビジオール（ＣＢＤ）顆粒を、以下の製造処方に従って調製する：
【0261】
第１の処理工程では、ＣＢＤおよび医薬賦形剤であるポロキサマー１８８、パルミチン酸アスコルビル、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、コロイド状ケイ素ジオキシドおよびポリビニルピロリドンが造粒される。
【0262】
造粒には流動床造粒技術を用いる。
【0263】
製剤原料カンナビジオールおよび医薬賦形剤ポロキサマー１８８、パルミチン酸アスコルビルおよびポリビニルピロリドンをエタノール９６％ｖ／ｖに溶解する。二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ）を溶液中に分散させる。
【0264】
微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）を流動床造粒機に充填し、記載される溶液を用いて造粒する。顆粒を取り出し、ふるいにかける。
【0265】
９６％ｖ／ｖの揮発性成分エタノールは、流動床乾燥機における乾燥段階中に顆粒から除去される。入口空気温度は４５±１０°Ｃであり、生成物温度は３０～３５℃である。
【0266】
顆粒は、２．０％以下の乾燥損失（ＬＯＤ）パーセンテージの基準値まで乾燥される。
【0267】
剤形
２９．７％ｗ／ｗのカンナビジオールを含有するカンナビジオール顆粒を、ＨＤＰＥボトルに充填して、１５００ｍｇの総用量のカンナビジオールを提供する。顆粒を合計２４０ｍｌの水道水（室温）を用いて適用する。顆粒を最初に１００ｍｌの水に分散させる。残りの量の水を使用して、容器を２回すすぐ。
２９．７％ｗ／ｗのカンナビジオールを含有するカンナビジオール顆粒を、ＨＤＰＥボトルに充填して、１５００ｍｇの総用量のカンナビジオールを提供する。顆粒を合計２４０ｍｌの水道水（室温）を用いて適用する。顆粒を最初に１００ｍｌの水に分散させる。残りの量の水を使用して、容器を２回すすぐ。
【0268】
カンナビジオール顆粒の安定性
試料を加速条件下（４０℃／７５％）、中間条件下（３０℃／６５％ｒｈ）および長期条件下（２５℃／６０％ｒｈ）で保存する。
試料を加速条件下（４０℃／７５％）、中間条件下（３０℃／６５％ｒｈ）および長期条件下（２５℃／６０％ｒｈ）で保存する。
【0269】
加速貯蔵条件での貯蔵下で、外観は、１ヶ月後に白色から黄色がかった色に、２ヶ月後に黄色に変色した。色は、３ヶ月後の長期条件および４ヶ月後の中間条件においてわずかにオフホワイトに変化した。
【0270】
溶出は、３ヶ月後の加速条件での貯蔵に対してわずかに減少するが、依然として指定の範囲内である。溶出は、長期条件の３ヶ月後および中間条件の４ヶ月後に変化しないままである。
【0271】
３ヶ月後の加速条件で約６％のアッセイの減少が観察されるが、生成物は依然として貯蔵寿命の指定内にある。中間および長期条件において、アッセイの有意な減少は、それぞれ４ヶ月後および３ヶ月後に観察されない。
【0272】
不純物としてカンナビジオールおよびパルミチン酸アスコルビルの付加物が観察される。
【0273】
それは、長期的に０．４％のレベルであり、３ヶ月の貯蔵後の加速条件で０．５％のレベルであることが見出されている。中間条件において、レベルは４ヶ月後に０．５％である。
【0274】
この付加物の４つの可能な構造の（Ｑ）ＳＡＲ評価は、製剤が本明細書に開示される用量および投与スキームを使用して投与される場合、その存在が患者にさらなるリスクをもたらさないことを示す。
【0275】
水性分散体の安定性
１５００ｍｇのカンナビジオールを含有する水性分散体の化学的安定性を、保持時間試験において検査した。この目的のために、約５ｇの現像バッチ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００を含まない製剤）を２４０ｍｌの水に分散させ、周囲温度で撹拌した。不純物プロファイルを２時間監視した。
１５００ｍｇのカンナビジオールを含有する水性分散体の化学的安定性を、保持時間試験において検査した。この目的のために、約５ｇの現像バッチ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００を含まない製剤）を２４０ｍｌの水に分散させ、周囲温度で撹拌した。不純物プロファイルを２時間監視した。
【0276】
不純物プロファイルは、２時間の試験期間にわたって変化しないままである。したがって、投与のための水中の生成物の分散体は、投与に必要な期間にわたって安定であろう。
【0277】
ＣＢＤ放出
放出は、ＥＰ ２．９．３／ＵＳＰ＜７１１＞に従って試験する。パドル溶出装置を使用する。溶出試験は、３７°Ｃ±０．５°Ｃの標準温度および１００ｒｐｍの撹拌機速度で実施する。
放出は、ＥＰ ２．９．３／ＵＳＰ＜７１１＞に従って試験する。パドル溶出装置を使用する。溶出試験は、３７°Ｃ±０．５°Ｃの標準温度および１００ｒｐｍの撹拌機速度で実施する。
【0278】
４５分後、０．１Ｍ ＨＣｌ＋２％（ｗ／ｖ）セチルトリメチルアンモニウム－ブロミド（ＣＴＡＢ）中で完全な放出が観察される。
【0279】
実施例８
実施例７に概説した方法に従って、追加の顆粒を調製した。組成に関する情報は、以下の表に含まれる。
実施例７に概説した方法に従って、追加の顆粒を調製した。組成に関する情報は、以下の表に含まれる。
【0280】
Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １６０ Ｃは、１６０μｍの平均粒子直径を有する結晶性Ｄマンニトール粉末である。
【0281】
放出は、ｉｎ ｖｉｒｔｏ溶解法（１０００ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌ＋２％（ｗ／ｖ）ＣＴＡＢ）を用いて特定した。
【0282】
実施例９
以下の表１に示す量の成分を使用してペレットを作製した。
以下の表１に示す量の成分を使用してペレットを作製した。
【0283】
この目的のために、２－［１Ｒ－３－メチル－６Ｒ－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオール（Ｃａｎａｐｕｒｅ ＰＨ）を９６％エタノールに溶解させた。この活性成分は、約６．１のｌｏｇＰを有する。
【0284】
ＨＰＭＣ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３）を水に溶解させて別の溶液を調製した。
【0285】
次いで、ＨＰＭＣ溶液をカンナビジオール溶液に徐々に添加した。
【0286】
次いで、非晶質（アモルファス）二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ）を添加した。
【0287】
混合物をプロペラスターラーで撹拌した。
【0288】
得られた噴霧液を微結晶セルロース（Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）５００）で作られたスターターコアに噴霧（スプレー）した。
【0289】
これは、ウルスターインサート（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔ）を有するＭｉｎｉ－Ｇｌａｔ流動層システムで行った。空気入口空気温度は４０℃であった。平均噴霧速度は０．５ｇ／分であった。
【0290】
【表1】
【0291】
【表2】
【0292】
実施例１０
実施例１から得られたペレット製品からの放出を、特に３７℃で、０．４％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を添加した１０００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中においてブレードスターラー装置を用いて調べる。得られた結果を図２に示す。
実施例１から得られたペレット製品からの放出を、特に３７℃で、０．４％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を添加した１０００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中においてブレードスターラー装置を用いて調べる。得られた結果を図２に示す。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】