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特表2023-524935新規なピリミジン誘導体及びこれを含む神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用組成物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-14

(54)【発明の名称】新規なピリミジン誘導体及びこれを含む神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用組成物

(51)【国際特許分類】

C07D 401/14 20060101AFI20230607BHJP

C07D 403/04 20060101ALI20230607BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20230607BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20230607BHJP

A61P 25/02 20060101ALI20230607BHJP

A61P 25/14 20060101ALI20230607BHJP

A61P 25/16 20060101ALI20230607BHJP

A61P 25/28 20060101ALI20230607BHJP

A61P 25/32 20060101ALI20230607BHJP

A61P 31/00 20060101ALI20230607BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20230607BHJP

C07D 405/14 20060101ALI20230607BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20230607BHJP

C07D 491/107 20060101ALI20230607BHJP

C07D 413/14 20060101ALI20230607BHJP

A61K 31/541 20060101ALI20230607BHJP

C07D 487/04 20060101ALI20230607BHJP

C07D 471/04 20060101ALI20230607BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14

C07D403/04 CSP

A61K31/5377

A61P25/00

A61P25/02

A61P25/14

A61P25/16

A61P25/28

A61P25/32

A61P31/00

A61P35/00

C07D405/14

A61K31/506

C07D491/107

C07D413/14

A61K31/541

C07D487/04 140

C07D487/04 137

C07D471/04 104A

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022557892

(86)(22)【出願日】2021-03-12

(85)【翻訳文提出日】2022-09-29

(86)【国際出願番号】 KR2021003120

(87)【国際公開番号】W WO2021194144

(87)【国際公開日】2021-09-30

(31)【優先権主張番号】10-2020-0035257

(32)【優先日】2020-03-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2021-0018223

(32)【優先日】2021-02-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

(71)【出願人】

【識別番号】507224255

【氏名又は名称】ファニンファーマシューティカルカンパニーリミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＷＨＡＮＩＮＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ．ＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】１１，Ｂｅｏｂｗｏｎ－ｒｏ６－ｇｉｌ，Ｓｏｎｇｐａ－ｇｕ，Ｓｅｏｕｌ０５８５５，ＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＫｏｒｅａ

(71)【出願人】

【識別番号】514266091

【氏名又は名称】コリアリサーチインスティチュートオブケミカルテクノロジー

【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡＲＥＳＥＡＲＣＨＩＮＳＴＩＴＵＴＥＯＦＣＨＥＭＩＣＡＬＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100130111

【弁理士】

【氏名又は名称】新保斉

(72)【発明者】

【氏名】イ、ゲヒョン

(72)【発明者】

【氏名】ソ、ジヨン

(72)【発明者】

【氏名】ユ、ジョンホン

(72)【発明者】

【氏名】イェ、インヘ

(72)【発明者】

【氏名】シン、ホチョル

(72)【発明者】

【氏名】ソ、ジヒ

(72)【発明者】

【氏名】キム、ソンファン

(72)【発明者】

【氏名】ソン、ジンスク

(72)【発明者】

【氏名】シム、ソンヒョン

(72)【発明者】

【氏名】チェ、ジョンハク

(72)【発明者】

【氏名】カン、ヒヨン

(72)【発明者】

【氏名】イ、ジフン

(72)【発明者】

【氏名】ファン、ゴンハ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA03

4C050AA04

4C050BB02

4C050BB04

4C050BB07

4C050CC04

4C050CC08

4C050CC15

4C050CC16

4C050CC18

4C050EE01

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH04

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB01

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC29

4C063CC54

4C063CC73

4C063CC78

4C063DD22

4C063DD29

4C063EE01

4C065AA03

4C065BB04

4C065CC01

4C065DD01

4C065EE02

4C065HH04

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL04

4C065PP03

4C065PP09

4C065PP14

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086BC50

4C086BC73

4C086BC88

4C086CB03

4C086CB05

4C086CB22

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA02

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA20

4C086ZA22

4C086ZB26

4C086ZB32

4C086ZC39

(57)【要約】

【課題】新規なピリミジン誘導体及びこれを含む神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用組成物を提供すること。
【解決手段】前記ピリミジン誘導体はＬＲＲＫ２タンパク質阻害活性に優れており、血液脳障壁（ＢＢＢ）を効率的に通過して神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用薬学組成物に有用に使用可能である。
【選択図】無し

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

Ｒ_１は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；
Ｒ_２は、置換又は非置換されたピラゾール置換基に置換され、
ここで、前記置換されたピラゾールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニル、アセチル、メチルオキシカルボニル、置換又は非置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換又は非置換されたベンジル、置換又は非置換されたＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ_３－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２アリール、又は置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され、
さらに、ここで、前記置換されたアルキル、ベンジル、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４－Ｃ_１２アリール、Ｃ_４－Ｃ_１２ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４－Ｃ_１２アリール－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル（Ｃ_１－Ｃ_６）からなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；
Ｒ_３は、ハロゲン又はハロＣ_１－Ｃ_６アルキル置換基に置換され；
Ｒ_４は、下記のＢ－１～Ｂ－２９で表示可能であり、

【化2】

Ｒ_６は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホネート、又はＣ_１－Ｃ_６アルキルアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；
Ｒ_７は独立に、水素、ハロゲン、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、又はＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；
Ｒ_８は独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキルオキシ、又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；
Ｒ_９は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアセチル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、モルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、オキセタニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルに置換されたピぺリジン、又はアセテートからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；
Ｒ_１０は独立に、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、オキセタニル、又はアセテートからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；
Ｒ_１１は、水素又はＲ_１０と結合して飽和又は不飽和されたＣ_５－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル置換基に置換され；
Ｒ_１２は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_１３は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルカルボニル、又はＣ_１－Ｃ_６アルキルアセチルであり；
Ｒ_１４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニルＣ_１－Ｃ_６アルキル、又はメチルスルホニルＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ａｋは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；
ｋは独立に、０、１、又は２であり（ここで、ｋは同時に０でない）；
ｌは、１又は２であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０又は１であり、
Ｗは独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり；
Ｙは、Ｏ又はＳからなる群から選ばれる置換基であり；及び
Ｚは、Ｏ又はＳＯ_２である；
ことを特徴とする、化学式１で表示される化合物、その光学異性質体又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

上記化学式１の化合物は、
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物２）；
１－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）エタン－１－オン（化合物３）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物４）；
３－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパンニトリル（化合物５）；
２－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）アセトニトリル（化合物６）；
３－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ブタンニトリル（化合物７）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物８）；
メチル２－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）アセテート（化合物９）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１０）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１１）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１２）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１３）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１４）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１５）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１６）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１７）；
（４－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１８）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物１９）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物２０）；
４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２１）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物２２）；
４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（化合物２３）；
４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物２４）；
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物２５）；
４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メトキシベンズアミド（化合物２６）；
３－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３－メチルブタンニトリル（化合物２７）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物２８）；
（３－メトキシ－４－（（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物２９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メトキシベンズアミド（化合物３０）；
（３－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物３１）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（化合物３２）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物３３）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物３４）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（化合物３５）；
（３－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物３６）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物３７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物３８）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物３９）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物４０）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４，４－ジフルオロピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物４１）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２，２－ジメチルモルホリノ）メタノン（化合物４２）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メタノン（化合物４３）；
１－（４－（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物４４）；
（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）（３－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）メタノン（化合物４５）；
（２－フルオロ－５－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物４６）；
（３－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（４－フェニルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物４７）；
（２－フルオロ－５－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物４８）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物４９）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物５０）；
（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）メタノン（化合物５１）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メタノン（化合物５２）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メタノン（化合物５３）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メタノン（化合物５４）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メタノン（化合物５５）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物５６）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物５７）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物５８）；
（４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物５９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物６０）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物６１）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物６２）；
（４－（（４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物６３）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物６４）；
（２－フルオロ－４－（（４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物６５）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（化合物６６）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（化合物６７）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（化合物６８）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物６９）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物７０）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（化合物７１）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物７２）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メタノン（化合物７３）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタンチオン（化合物７４）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（１－イソプロピルピぺリジン－４－イル）メタノン（化合物７５）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メトキシピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物７６）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メタノン（化合物７７）；
１－（４－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物７８）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（メチルスルホニル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物７９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド（化合物８０）；
Ｎ－（１－（２－（ｏ－トリル）キノリン－３－イル）エチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物８１）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－３－メトキシベンズアミド（化合物８２）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（化合物８３）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン（化合物８４）；
（４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物８５）；
（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物８６）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物８７）；
（４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物８８）；
（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）メタノン（化合物８９）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物９０）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－メトキシベンズアミド（化合物９１）；
（６－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物９２）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－３－メトキシベンズアミド（化合物９３）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（ジメチルアミノ）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物９４）；
（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）メタノン（化合物９５）；
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物９６）；
（Ｒ）－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物９７）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物９８）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－イソプロピルピぺリジン－４－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物９９）；
２－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オン（化合物１００）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物１０１）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタンチオン（化合物１０２）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタンチオン（化合物１０３）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１０４）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１０５）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタンチオン（化合物１０６）；
（５－クロロ－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１０７）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１０８）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１０９）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（４－（ジメチルアミノ）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物１１０）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（４－（ジメチルアミノ）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物１１１）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－フェニルベンズアミド（化合物１１２）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１３）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１４）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１５）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－シアノフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１６）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１８）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１２０）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ｏ－トリル）ベンズアミド（化合物１２１）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ｍ－トリル）ベンズアミド（化合物１２２）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ｐ－トリル）ベンズアミド（化合物１２３）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メチルベンジル）ベンズアミド（化合物１２４）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（３－メチルベンジル）ベンズアミド（化合物１２５）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－メチルベンジル）ベンズアミド（化合物１２６）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１２７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１２８）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１２９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１３０）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３１）；
Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３２）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３３）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３４）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３５）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メチルピリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物１３６）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－３－メトキシベンズアミド（化合物１３７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３８）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－メトキシベンズアミド（化合物１３９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（化合物１４０）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物１４１）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物１４２）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物１４３）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ベンズアミド（化合物１４４）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１４５）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１４６）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１４７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－クロロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１４８）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１４９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５０）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５１）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５２）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－ヒドロキシベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５３）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシベンジル）ベンズアミド（化合物１５４）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５５）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５６）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５８）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１６０）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシフェニル）ベンズアミド（化合物１６１）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシフェニル）ベンズアミド（化合物１６２）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ベンズアミド（化合物１６３）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１６４）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物１６５）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物１６６）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，６－ジメチルピぺリジン－１－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１６７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１６８）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ベンズアミド（化合物１６９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１７０）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－エチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１７１）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－エチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１７２）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－エチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１７３）；
Ｎ－ベンジル－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物１７４）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－メチルベンジル）ベンズアミド（化合物１７５）；
エチル３－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド）プロパノエート（化合物１７６）；
Ｎ－ベンジル－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－３－メトキシベンズアミド（化合物１７７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－イソプロポキシフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１７８）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルエチル）ベンズアミド（化合物１７９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１８０）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１８１）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルプロピル）ベンズアミド（化合物１８２）；
Ｎ－（４－アミノベンジル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８３）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８４）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８５）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８６）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８８）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－スルファモイルベンジル）ベンズアミド（化合物１８９）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（３－（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド（化合物１９０）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド（化合物１９１）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド（化合物１９２）；
メチル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）－Ｌ－バリネート（化合物１９３）；
メチル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）－Ｌ－イソロイシネート（化合物１９４）；
エチル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）グリシネート（化合物１９５）；
Ｎ－（４－アミノフェネチル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物１９６）；
Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物１９７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１９８）；
メチル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）－Ｌ－ロイシネート（化合物１９９）；
メチル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）－Ｌ－プロリネート（化合物２００）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２０１）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２０２）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（化合物２０３）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ベンズアミド（化合物２０４）；
Ｎ－（３－アミノベンジル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物２０５）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物２０６）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物２０７）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２０８）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２０９）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（エチル（メチル）アミノ）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物２１０）；
Ｎ－（１－アセチルインドリン－５－イル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２１１）；
Ｎ－（１－アセチルインドリン－５－イル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物２１２）；
エチル３－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド）－４，４，４－トリフルオロブタノエート（化合物２１３）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２１４）；
４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２１５）；
（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（ピロリジン－１－イル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物２１６）；及び
［１，４’－ビピぺリジン］－１’－イル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）メタノン（化合物２１７）；
からなる群から選ばれる
請求項１に記載の化学式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

請求項１に記載の化学式１で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む
ことを特徴とする神経退行性疾患予防又は治療用薬学組成物。

【請求項4】

前記神経退行性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性軸索硬化症、プリオン病、運動神経細胞病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、クロイツフェルトヤコブ病及びアルコール性認知症からなる群から選ばれる
請求項３に記載の神経退行性疾患予防又は治療用薬学組成物。

【請求項5】

請求項１に記載の化学式１で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む
ことを特徴とする癌予防又は治療用薬学組成物。

【請求項6】

前記癌疾患は、腎臓癌、甲状腺癌、乳癌、肝癌、脳癌からなる群から選ばれる
請求項５に記載の癌予防又は治療用薬学組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なピリミジン誘導体及びこれを含む神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

神経退行性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ）は、加齢とともに発生する脳疾患であり、環境的、遺伝的要因の累積によって発病するものと知られている。中枢神経系の神経細胞に漸進的に続く死滅による退行性変化が起きながら様々な症状を誘発する疾患を総称し、細胞損傷及び記憶障害を含む神経構造と機能の損失に特徴づけられる。代表の例には、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病（ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性軸索硬化症（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、プリオン病（Ｐｒｉｏｎｄｉｓｅａｓｅ）、運動神経細胞病（Ｍｏｔｏｒｎｅｕｒｏｎｄｉｓｅａｓｅ）、脊髄小脳失調症（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒａｔａｘｉａ）、脊髄性筋萎縮症（Ｓｐｉｎａｌｍｕｓｃｕｌａｒａｔｒｏｐｈｙ）、クロイツフェルトヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－Ｊａｋｏｂｄｉｓｅａｓｅ）及びアルコール性認知症（Ａｌｃｏｈｏｌｒｅｌａｔｅｄｄｅｍｅｎｔｉａ）などを挙げることができる。

【0003】

パーキンソン病（ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）は、アルツハイマー病と共に代表的な神経退行性疾患の一つで、脳幹の黒質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｎｉｇｒａ）に存在するドパミン性神経細胞の消失によって神経伝達物質であるドパミンが不足しながら発病する。その結果、レビー小体（Ｌｅｗｙｂｏｄｙ）というタンパク質凝集体が神経細胞内に形成され、前のめりの姿勢、震え、筋固縮、不安定などのような運動機能異常と共にうつ病、不安、睡眠障害などの精神的な症状も見られる。

【0004】

パーキンソン病の発病原因は明確に知られていないが、環境要因、遺伝要因、老化、ミトコンドリア機能障害、不要なタンパク質を処理する機能の異常などの様々な要因の複合的作用によって発病するとされている。大部分のパーキンソン病は散発的に起きるが、５～１０％は、遺伝子の突然変異が原因である遺伝病として現れると知られており、原因遺伝子としては、パーキン（ｐａｒｋｉｎ）、ＰＩＮＫ１、ＤＪ－１、α－シヌクレイン（α－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）、ＬＲＲＫ２（ｌｅｕｃｉｎｅ－ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔｋｉｎａｓｅ２）などが知られている。

【0005】

このうち、ＬＲＲＫ２遺伝子のＧ２０１９Ｓ変異は優性遺伝型であって、最も頻繁に現れるが、ＬＲＲＫ２は、ロイシン豊富反復キナーゼ集団（ｌｅｕｃｉｎ－ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔｋｉｎａｓｅｆａｍｉｌｙ）に属するタンパク質であり、種間類似性が高い２５２７個のアミノ酸配列で構成されており、一つのタンパク質中にＧＴＰ加水分解酵素（ＧＴＰａｓｅ）とセリン－トレオニンキナーゼ（Ｓｅｒｉｎｅ－ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｋｉｎａｓｅ）活性を全て持っている。ＬＲＲＫ２は、パーキンソン病の病因と関連した脳の大脳皮質、黒質、線条体、海馬、小脳などに存在するドパミン神経細胞において高い発現が報告されており、ＬＲＲＫ２の活性増加がパーキンソン病の発病及び進行に影響を与えるものと知られている。正常のＬＲＲＫ２が神経細胞内で過発現すると、これによって細胞死滅（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）が誘導されることが確認されており、ＬＲＲＫ２過活性突然変異動物からパーキンソン病症状と類似のドパミン神経細胞死滅、レビー小体、運動障害が報告されたことがあり、ＬＲＲＫ２ノックアウト動物では、脳から神経突起増加（ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）及びパーキンソン病と密接な老化依存的α－シヌクレイン増加の抑制が観察されたことがあり、ＬＲＲＫ２抑制によるパーキンソン病治療可能性が動物モデルからも確認されている。また、ＬＲＲＫ２は、アルツハイマー病と関連した軽度認知損傷の転嫁などにも関連していることが知らされており、ＬＲＲＫ２活性を調節することに効果的な化合物及び組成物は、神経退行性疾患などの治療効果を提供することができる。したがって、ＬＲＲＫ２活性の選択的な抑制は、疾病治療のための新薬開発の有益な標的になり得る。

【0006】

上のような神経退行性疾患の他にも、癌細胞の増殖抑制と死滅促進の機転から、様々な癌種においてＬＲＲＫ２阻害による抗癌活性が研究されている。

【0007】

特に、腎臓癌、甲状腺癌、及び肝癌の組織でＬＲＲＫ２が過発現することが報告されており、ＬＲＲＫ２突然変異発生（特に、Ｇ２０１９Ｓ型）によってＬＲＲＫ２が過活性化すると乳癌の危険度が増加することが知られている。また、韓国脳癌患者の組織でＬＲＲＫ２が過発現した患者たちは生存期間が有意に短いという研究結果が報告されたことがある。これと関連して、近年、ボロノイ社では、ＬＲＲＫ２阻害剤を脳癌治療剤として臨床１床に進入して承認を受けた。したがって、ＬＲＲＫ２活性の選択的抑制は、神経退行性疾患治療だけでなく、抗癌治療まで幅広い新薬開発標的になり得る。

【0008】

一方、ピリミジン誘導体を有効成分として含む神経退行性疾患予防又は治療用組成物に関連した従来先行文献として、特許文献１：韓国登録特許第１０－１５６６０９１号にはＬＲＲＫ２調節剤としてピラゾールアミノピリミジン誘導体について開示しており、特許文献２：韓国登録特許第１０－２０２５４５１号にはパーキンソン病の治療のためのキナーゼＬＲＲＫ２調節剤として２－（フェニル又はピリド－３－イル）アミノピリミジン誘導体について開示しており、特許文献３：韓国登録特許第１０－１２０８１９８号にはＬＲＲＫ２リン酸化酵素抑制活性を有する化合物を有効成分として含有するパーキンソン病治療又は予防用薬学組成物について開示しており、特許文献４：韓国公開特許第１０－２０１９－００１８６７６号には神経退行性障害の治療に使用するためのＬＲＲＫ２阻害剤としてピリミジン－２－イルアミノ－１Ｈ－ピラゾールについて開示している。しかしながら、本発明化学式１のようなピリミジン誘導体及び該誘導体のＬＲＲＫ２阻害活性とそれによる神経退行性疾患治療可能性を言及した以前の報告はない。

【0009】

そこで、本発明者らは、ＬＲＲＫ２誘導体を研究する過程で、本発明化学式１のようなピリミジン誘導体がＬＲＲＫ２阻害活性効果に優れており、血液脳障壁（ＢＢＢ）を効率的に通過することを確認し、本発明を完成するに至った。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】韓国登録特許第１０－１５６６０９１号

【特許文献2】韓国登録特許第１０－２０２５４５１号

【特許文献3】韓国登録特許第１０－１２０８１９８号

【特許文献4】韓国公開特許第１０－２０１９－００１８６７６号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明の目的は、新規なピリミジン誘導体及びこれを含む神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用組成物を提供することにあり、より具体的には、ＬＲＲＫ２阻害活性及び血液脳障壁（ＢＢＢ）通過効果に優れた新規なピリミジン誘導体及びこれを含む神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明は、下記化学式１で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩の提供に関し、特に、

【0013】

【化1】

【0014】

Ｒ_１は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；

【0015】

Ｒ_２は、置換又は非置換されたピラゾール置換基に置換され、

【0016】

ここで、前記置換されたピラゾールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニル、アセチル、メチルオキシカルボニル、置換又は非置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換又は非置換されたベンジル、置換又は非置換されたＣ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ_３－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２アリール、又は置換又は非置換されたＣ_４－Ｃ_１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され、

【0017】

さらに、ここで、前記置換されたアルキル、ベンジル、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４－Ｃ_１２アリール、Ｃ_４－Ｃ_１２ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４－Ｃ_１２アリール－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル（Ｃ_１－Ｃ_６）からなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；

【0018】

Ｒ_３は、ハロゲン又はハロＣ_１－Ｃ_６アルキル置換基に置換され；

【0019】

Ｒ_４は、下記のＢ－１～Ｂ－２９で表すことができ、

【0020】

【化2】

【0021】

Ｒ_６は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホネート、又はＣ_１－Ｃ_６アルキルアミノからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；

【0022】

Ｒ_７は独立に、水素、ハロゲン、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、又はＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；

【0023】

Ｒ_８は独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキルオキシ、又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；

【0024】

Ｒ_９は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアセチル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、モルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、オキセタニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルに置換されたピぺリジン、又はアセテートからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；

【0025】

Ｒ_１０は独立に、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、オキセタニル、又はアセテートからなる群から選ばれる１種以上の置換基に置換され；

【0026】

Ｒ_１１は、水素又はＲ_１０と結合して飽和又は不飽和されたＣ_５－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル置換基に置換され；

【0027】

Ｒ_１２は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；

【0028】

Ｒ_１３は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルカルボニル、又はＣ_１－Ｃ_６アルキルアセチルであり；

【0029】

Ｒ_１４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニルＣ_１－Ｃ_６アルキル、又はメチルスルホニルＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；

【0030】

Ａｋは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり；

【0031】

ｋは独立に、０、１、又は２であり（ここで、ｋは同時に０でない。）；

【0032】

ｌは、１又は２であり；

【0033】

ｍは、０、１、２、３、又は４であり；

【0034】

ｎは、０又は１であり、

【0035】

Ｗは独立に、ＣＨ又はＮであり；

【0036】

Ｘは、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり；

【0037】

Ｙは、Ｏ又はＳからなる群から選ばれる置換基であり；及び

【0038】

Ｚは、Ｏ又はＳＯ_２である；

【0039】

ことを特徴とする化学式１で表示される化合物、その光学異性質体又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0040】

本発明の上記化学式１の化合物をより具体的に例示すれば、

【0041】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１）；

【0042】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－モルホリノピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物２）；

【0043】

１－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）エタン－１－オン（化合物３）；

【0044】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物４）；

【0045】

３－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパンニトリル（化合物５）；

【0046】

２－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）アセトニトリル（化合物６）；

【0047】

３－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ブタンニトリル（化合物７）；

【0048】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物８）；

【0049】

メチル２－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）アセテート（化合物９）；

【0050】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１０）；

【0051】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１１）；

【0052】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１２）；

【0053】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１３）；

【0054】

（４－（（５－クロロ－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１４）；

【0055】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１５）；

【0056】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１６）；

【0057】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１７）；

【0058】

（４－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１８）；

【0059】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物１９）；

【0060】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物２０）；

【0061】

４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２１）；

【0062】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物２２）；

【0063】

４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（化合物２３）；

【0064】

４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物２４）；

【0065】

Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物２５）；

【0066】

４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－メトキシベンズアミド（化合物２６）；

【0067】

３－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－３－メチルブタンニトリル（化合物２７）；

【0068】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物２８）；

【0069】

（３－メトキシ－４－（（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物２９）；

【0070】

４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－メトキシベンズアミド（化合物３０）；

【0071】

（３－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物３１）；

【0072】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（化合物３２）；

【0073】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物３３）；

【0074】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物３４）；

【0075】

（４－（（５－クロロ－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（化合物３５）；

【0076】

（３－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物３６）；

【0077】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物３７）；

【0078】

４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物３８）；

【0079】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物３９）；

【0080】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物４０）；

【0081】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４，４－ジフルオロピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物４１）；

【0082】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２，２－ジメチルモルホリノ）メタノン（化合物４２）；

【0083】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メタノン（化合物４３）；

【0084】

１－（４－（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物４４）；

【0085】

（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）（３－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）メタノン（化合物４５）；

【0086】

（２－フルオロ－５－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物４６）；

【0087】

（３－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（４－フェニルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物４７）；

【0088】

（２－フルオロ－５－メトキシ－４－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物４８）；

【0089】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物４９）；

【0090】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物５０）；

【0091】

（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）メタノン（化合物５１）；

【0092】

（４－（（５－クロロ－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メタノン（化合物５２）；

【0093】

（４－（（５－クロロ－４－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メタノン（化合物５３）；

【0094】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メタノン（化合物５４）；

【0095】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ピリジン－４－イル）メタノン（化合物５５）；

【0096】

（４－（（５－クロロ－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物５６）；

【0097】

（４－（（５－クロロ－４－（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物５７）；

【0098】

（４－（（５－クロロ－４－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物５８）；

【0099】

（４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物５９）；

【0100】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物６０）；

【0101】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物６１）；

【0102】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物６２）；

【0103】

（４－（（４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物６３）；

【0104】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物６４）；

【0105】

（２－フルオロ－４－（（４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物６５）；

【0106】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（化合物６６）；

【0107】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（化合物６７）；

【0108】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（化合物６８）；

【0109】

（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物６９）；

【0110】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物７０）；

【0111】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（化合物７１）；

【0112】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（化合物７２）；

【0113】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メタノン（化合物７３）；

【0114】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタンチオン（化合物７４）；

【0115】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（１－イソプロピルピぺリジン－４－イル）メタノン（化合物７５）；

【0116】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メトキシピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物７６）；

【0117】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メタノン（化合物７７）；

【0118】

１－（４－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物７８）；

【0119】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（メチルスルホニル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物７９）；

【0120】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド（化合物８０）；

【0121】

Ｎ－（１－（２－（ｏ－トリル）キノリン－３－イル）エチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（化合物８１）；

【0122】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－３－メトキシベンズアミド（化合物８２）；

【0123】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（化合物８３）；

【0124】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン（化合物８４）；

【0125】

（４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物８５）；

【0126】

（Ｓ）－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物８６）；

【0127】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物８７）；

【0128】

（４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物８８）；

【0129】

（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）メタノン（化合物８９）；

【0130】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物９０）；

【0131】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－メトキシベンズアミド（化合物９１）；

【0132】

（６－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物９２）；

【0133】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）－３－メトキシベンズアミド（化合物９３）；

【0134】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（ジメチルアミノ）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物９４）；

【0135】

（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）メタノン（化合物９５）；

【0136】

４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物９６）；

【0137】

（Ｒ）－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（化合物９７）；

【0138】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物９８）；

【0139】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－イソプロピルピぺリジン－４－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物９９）；

【0140】

２－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オン（化合物１００）；

【0141】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（化合物１０１）；

【0142】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタンチオン（化合物１０２）；

【0143】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタンチオン（化合物１０３）；

【0144】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１０４）；

【0145】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１０５）；

【0146】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタンチオン（化合物１０６）；

【0147】

（５－クロロ－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１０７）；

【0148】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１０８）；

【0149】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１０９）；

【0150】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（４－（ジメチルアミノ）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物１１０）；

【0151】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）（４－（ジメチルアミノ）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物１１１）；

【0152】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－フェニルベンズアミド（化合物１１２）；

【0153】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１３）；

【0154】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１４）；

【0155】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１５）；

【0156】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－シアノフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１６）；

【0157】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１７）；

【0158】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１８）；

【0159】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１１９）；

【0160】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１２０）；

【0161】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ｏ－トリル）ベンズアミド（化合物１２１）；

【0162】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ｍ－トリル）ベンズアミド（化合物１２２）；

【0163】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ｐ－トリル）ベンズアミド（化合物１２３）；

【0164】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メチルベンジル）ベンズアミド（化合物１２４）；

【0165】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（３－メチルベンジル）ベンズアミド（化合物１２５）；

【0166】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－メチルベンジル）ベンズアミド（化合物１２６）；

【0167】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１２７）；

【0168】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１２８）；

【0169】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１２９）；

【0170】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）ベンズアミド（化合物１３０）；

【0171】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３１）；

【0172】

Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３２）；

【0173】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－フルオロフェニル）エチル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３３）；

【0174】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３４）；

【0175】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３５）；

【0176】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メチルピリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物１３６）；

【0177】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－３－メトキシベンズアミド（化合物１３７）；

【0178】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１３８）；

【0179】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－メトキシベンズアミド（化合物１３９）；

【0180】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（化合物１４０）；

【0181】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物１４１）；

【0182】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物１４２）；

【0183】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物１４３）；

【0184】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ベンズアミド（化合物１４４）；

【0185】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１４５）；

【0186】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１４６）；

【0187】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１４７）；

【0188】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－クロロベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１４８）；

【0189】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１４９）；

【0190】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５０）；

【0191】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５１）；

【0192】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５２）；

【0193】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－ヒドロキシベンジル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５３）；

【0194】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシベンジル）ベンズアミド（化合物１５４）；

【0195】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５５）；

【0196】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５６）；

【0197】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）ベンズアミド（化合物１５７）；

【0198】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５８）；

【0199】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１５９）；

【0200】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１６０）；

【0201】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシフェニル）ベンズアミド（化合物１６１）；

【0202】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（３－メトキシフェニル）ベンズアミド（化合物１６２）；

【0203】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ベンズアミド（化合物１６３）；

【0204】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１６４）；

【0205】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物１６５）；

【0206】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物１６６）；

【0207】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，６－ジメチルピぺリジン－１－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１６７）；

【0208】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１６８）；

【0209】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ベンズアミド（化合物１６９）；

【0210】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１７０）；

【0211】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－エチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１７１）；

【0212】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－エチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１７２）；

【0213】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－エチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１７３）；

【0214】

Ｎ－ベンジル－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物１７４）；

【0215】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－メチルベンジル）ベンズアミド（化合物１７５）；

【0216】

エチル３－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド）プロパノエート（化合物１７６）；

【0217】

Ｎ－ベンジル－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－３－メトキシベンズアミド（化合物１７７）；

【0218】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－イソプロポキシフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１７８）；

【0219】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルエチル）ベンズアミド（化合物１７９）；

【0220】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１８０）；

【0221】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（化合物１８１）；

【0222】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－フェニルプロピル）ベンズアミド（化合物１８２）；

【0223】

Ｎ－（４－アミノベンジル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８３）；

【0224】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８４）；

【0225】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－メチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８５）；

【0226】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８６）；

【0227】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８７）；

【0228】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１８８）；

【0229】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－スルファモイルベンジル）ベンズアミド（化合物１８９）；

【0230】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（３－（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンズアミド（化合物１９０）；

【0231】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド（化合物１９１）；

【0232】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）ベンズアミド（化合物１９２）；

【0233】

メチル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）－Ｌ－バリネート（化合物１９３）；

【0234】

メチル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）－Ｌ－イソロイシネート（化合物１９４）；

【0235】

エチル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）グリシネート（化合物１９５）；

【0236】

Ｎ－（４－アミノフェネチル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物１９６）；

【0237】

Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物１９７）；

【0238】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３－メトキシベンズアミド（化合物１９８）；

【0239】

メチル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）－Ｌ－ロイシネート（化合物１９９）；

【0240】

メチル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾイル）－Ｌ－プロリネート（化合物２００）；

【0241】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２０１）；

【0242】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２０２）；

【0243】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンズアミド（化合物２０３）；

【0244】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ベンズアミド（化合物２０４）；

【0245】

Ｎ－（３－アミノベンジル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物２０５）；

【0246】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物２０６）；

【0247】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物２０７）；

【0248】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２０８）；

【0249】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２０９）；

【0250】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（エチル（メチル）アミノ）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物２１０）；

【0251】

Ｎ－（１－アセチルインドリン－５－イル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２１１）；

【0252】

Ｎ－（１－アセチルインドリン－５－イル）－４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド（化合物２１２）；

【0253】

エチル３－（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンズアミド）－４，４，４－トリフルオロブタノエート（化合物２１３）；

【0254】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２１４）；

【0255】

４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物２１５）；

【0256】

（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－（ピロリジン－１－イル）ピぺリジン－１－イル）メタノン（化合物２１６）；及び

【0257】

［１，４’－ビピぺリジン］－１’－イル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）メタノン（化合物２１７）；からなる群から選ばれる。

【0258】

また、本発明の上記化学式１で表示される化合物は、下記反応式１（ａｍｉｄｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）、反応式２（ｓｕｚｕｋｉｒｅａｃｔｉｏｎ）、反応式３（ｂｕｃｈｗａｌｄｒｅａｃｔｉｏｎ）の方法で製造される。

【0259】

【化3】

【0260】

【化4】

【0261】

【化5】

【0262】

反応式１、２、３の反応により、化学式１で表示される化合物を製造する。

【0263】

上記反応式１、２、３において、

【0264】

Ｘ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、上記化学式１で定義した通りであり、

【0265】

上記反応式１、２、３の化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｄ、化合物Ｅは、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｅｒｃｋ、ＴＣＩ、ＡＣＲＯＳから購入して製造に使用する。

【0266】

以下、本発明に係る化学式１で表示される化合物の製造方法を詳細に説明する。

【0267】

本発明に係る化学式１で表示される化合物の製造方法において、

【0268】

上記反応式１の反応条件は、化合物Ａで表示される化合物と化合物Ｂとを反応させて化合物Ｃを製造する段階である。

【0269】

上記反応式１は、化合物Ａで表示される化合物と化合物Ｂとの一般的なアミド化反応（ａｍｉｎａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ）によって化合物Ｃを製造する段階である。この反応は、塩基を使用しないで行うことができるが、一般にアミド化反応に使用可能な塩基であるピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機アミンの存在下で反応に悪影響を及ぼさないジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ，－ジメチルホルムアミドなどを用いて反応を行う。反応温度は、特に限定されないが、一般に冷温乃至常温の下に行うことができ、好ましくは常温で行う。

【0270】

上記反応式２の反応条件は、化合物Ｄで表示される化合物と化合物Ｅとを反応させて化合物Ｆを製造する段階である。

【0271】

上記反応式２は、化合物Ｄで表示される化合物と化合物Ｅとを金属－触媒下で反応させて化合物Ｆを製造する段階である。この反応において、金属－触媒は、典型的にパラジウムが用いられ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（（ＰＰｈ_３）_４Ｐｄ）、パラジウムアセテート（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２ｄｂａ_３）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（０）クロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）などを使用することができる。ここで、使用可能な塩基は、炭酸カリウム、ＫＯｔＢｕ、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどがあり、反応に悪影響を及ぼさない精製水、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒を用いて反応を行う。反応温度は特に限定されないが、一般に、反応は常温乃至加温下で行うことができ、好ましくは加温下で行う。

【0272】

上記反応式３は、反応式１の結果物である化合物Ｃで表示される化合物と反応式２の結果物である化合物Ｆとを金属－触媒下で反応させて化合物１を製造する段階である。この反応において、金属－触媒は、典型的にパラジウムが使用され、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（（ＰＰｈ_３）_４Ｐｄ）、パラジウムアセテート（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２ｄｂａ_３）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（０）クロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）などを使用することができる。この反応は、リガンドを使用しないで行うことができるが、一般に、金属－触媒下でバックウォルド反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄｒｅａｃｔｉｏｎ）に使用されるリガンドであるトリフェニルホスフィン（（ＰＰｈ_３）_４）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、エックスホス（ＸＰｈｏｓ）などを用いて反応を行う。このとき、使用可能な塩基は、炭酸カリウム、ＫＯｔＢｕ、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどがあり、反応に悪影響を及ぼさないトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒を用いて反応を行う。反応温度は特に限定されないが、一般に、反応は常温乃至加温下で行うことができ、好ましくは加温下で行う。

【0273】

このとき、いずれも本発明に含まれ、反応条件の一実施の例として、好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）_２／Ｃｓ_２ＣＯ_３／キサントホス反応条件、ＺｎＣｌ_２／トリフルオロ酢酸反応条件などで反応させて行うことができる。

【0274】

このとき、反応に使用可能な溶媒としては、化合物ＡとＢで表示される化合物及び反応に使用される物質を溶かし得る溶媒であればいずれも使用可能であり、一例として、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエーテル、１，２－ジメトキシエタンなどを含むエーテル溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノールを含む低級アルコール；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン及びそれらの混合物を使用することができる。

【0275】

また、反応温度は特に限定されないが、好ましくは０℃～１００℃で行うことができ、例えば、室温で行われてよい。さらに、反応時間は特に限定されないが、例えば、２時間～２０時間に設定でき、さらに他の例として、加温する場合には２０分～８時間にわたって反応させることができる。

【0276】

また、本発明における下記の用語は、別に断らない限り、下記の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該分野で理解される意味を有する。

【0277】

前記用語「シクリック」及び「環」は、置換又は非置換されてよく、及び／又はヘテロ原子を含有又は非含有してよく、モノシクリック、ビシクリック（ｂｉｃｙｃｌｉｃ）又はポリシクリックであり得る置換族又は芳香族基のことを指す。

【0278】

前記用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）置換基のことを指すために通常の意味で使われる。

【0279】

前記用語「アルキル」は、単一結合の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピル、ペンチル及びヘキシルなどがある。

【0280】

前記用語「アルコキシ」は、単一結合の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素が結合した酸素基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、１－メチルプロポキシなどがある。

【0281】

前記用語「シクロアルキル」は、環状の単一結合の飽和炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．１．１］へプチル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［５．５］ウンデシル、アダマンチルなどを挙げることができる。

【0282】

前記用語「アリール」は、共有パイ電子系を持つ少なくとも一つの環を有する芳香族置換体を意味し、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントリル、ビフェニル、トリフェニルなどがある。

【0283】

前記用語「アリールアルキル」は、アルキル基に置換されたアリール基を意味し、アリール及びアルキルは、上記に開示した通りである。

【0284】

前記用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子を一つ以上含む環状の単一結合の飽和炭化水素基のことを指し、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって、アジリジニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、オキソピぺリジニル、モルホニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ジオキソラニルなどがある。

【0285】

前記用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子を一つ以上含む芳香族環化合物のことを指し、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、フラニル、キノリジニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオフェニル、チアゾリル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾセレノフェン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェニル、ベンゾセレノフェニル、カルバゾリル、インドロカルバゾリル、ピリジルインドリル、ピロロジピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサニル、ナフチリジニル、フタラジニル、フテリジニル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾフロピリジニル、フロジピリジニル、ベンゾチエノピリジニル、チエノジピリジニル、ベンゾセレノフェノピリジニル及びセレノフェノジピリジニルなどがある。

【0286】

なお、本発明の化合物は、一つ以上の非対称炭素原子を含有してよく、ラセミ形態及び光学的な活性形態で存在してよい。このような全ての化合物及び部分立体異性質体は、本発明の範囲に含まれる。

【0287】

本発明において前記薬学的に許容可能な塩とは、好ましい生物学的活性を保有している化学式１の塩又は複合体のことを意味する。そのような塩の例は、これに限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、ブロム化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリ－ガラクツロン酸のような有機酸で形成された塩を含む。前記化合物は、また、当業者に知られた薬学的に許容可能な第四級塩として投与されてよく、特に、クロリド、ブロミド、ヨージド、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、サクシネート、アセテート、グリコレート、マレアート（ｍａｌｅａｔｅ）、マレート（ｍａｌａｔｅ）、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルべート、シナモエート、マンデロエート及びジフェニルアセテート）を含む。本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の他に、通常の方法によって製造可能な全ての塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグをいずれも含むことができる。

【0288】

本発明に係る酸付加塩は、通常の方法で製造でき、例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶かし、有機酸又は無機酸を加えて生成された沈殿物を、濾過、乾燥させて製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸留後に乾燥させ、有機溶媒下で結晶化させて製造することができる。

【0289】

また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属又はアルカリ土金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土金属水酸化物の溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としてはナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが、製薬に適する。また、これに対応する塩は、アルカリ金属又はアルカリ土金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。

【0290】

さらに他の一面において、本発明は、上記化学式１で表示される化合物を有効成分として含む神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用薬学組成物に関するものであり、上記化学式１で表示される化合物は、ＬＲＲＫ２を全て阻害する活性を有する。

【0291】

前記神経退行性疾患は、中枢神経系の神経細胞に漸進的に続く死滅による退行性変化が表われながら様々な症状を誘発する疾患を意味し、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病（ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性軸索硬化症（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、プリオン病（Ｐｒｉｏｎｄｉｓｅａｓｅ）、運動神経細胞病（Ｍｏｔｏｒｎｅｕｒｏｎｄｉｓｅａｓｅ）、脊髄小脳失調症（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒａｔａｘｉａ）、脊髄性筋萎縮症（Ｓｐｉｎａｌｍｕｓｃｕｌａｒａｔｒｏｐｈｙ）、クロイツフェルトヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－Ｊａｋｏｂｄｉｓｅａｓｅ）及びアルコール性認知症（Ａｌｃｏｈｏｌｒｅｌａｔｅｄｄｅｍｅｎｔｉａ）からなる群から選ばれてよいが、特にこれに限定されない。

【0292】

また、前記癌は、腎臓癌、甲状腺癌、乳癌、肝癌、脳癌からなる群から選ばれてよいが、特にこれに限定されない。

【0293】

本発明に係る薬学組成物は、一般に使用される薬学的に許容可能な担体と共に適合な形態で剤形化可能である。「薬学的に許容可能」とは、生理学的に許容され、ヒトに投与されるとき、通常、胃腸障害、目眩などのようなアレルギー反応又はそれと類似の反応を起こさないことをいう。また、前記組成物はそれぞれ、通常の方法によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用可能である。

【0294】

前記組成物に含まれてよい担体、賦形剤及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アラビアガム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油を含むことができるが、これに限定されるものではない。製剤化する場合には、通常使用する充填剤、安定化剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、本発明の化合物に少なくとも一つの賦形剤、例えば、澱粉、微結晶セルロース、スクロース又はラクトース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような滑沢剤も使用される。経口のための液状製剤には、懸濁剤、耐溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、一般に使用される単純希釈剤である水、流動パラフィンの他にも、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用されてよい。坐剤の基材としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用されてよい。非経口投与用剤形として製剤化するために、上記化学式１のピリミジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を、滅菌するか、防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧調節のための塩又は緩衝剤などの補助剤、及びその他の治療的に有用な物質と共に水に混合して、溶液又は懸濁液として製造し、これをアンプル又はバイアル単位投与型に製造できる。

【0295】

本発明に開示された化学式１の化合物を有効成分として含む薬学組成物は、ネズミ、家畜、ヒトなどの哺乳動物に様々な経路で投与されてよい。投与の全ての方式は予想されてよいが、例えば、経口、直腸又は静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜又は脳血管内注射によって投与されてよい。投与量は、治療を受ける対象の年齢、性別、体重、治療する特定疾患又は病理状態、疾患又は病理状態の深刻度、投与時間、投与経路、薬物の吸収、分布及び排泄率、使用される他の薬物の種類及び処方者の判断などによって変わるだろう。このような因子に基づく投与量の決定は当業者のレベル内にあり、一般に、投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～略２０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。より好ましい投与量は、１ｍｇ／ｋｇ／日～５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は、１日に１回で投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。前記投与量はいかなる面においても本発明の範囲を限定するものではない。

【0296】

また、本発明の前記薬学組成物は、神経退行性疾患及び癌の予防又は治療のために単独で、又は手術、ホルモン治療、化学治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法と組み合わせて使用することができる。

【発明の効果】

【0297】

本発明は、新規なピリミジン誘導体及びこれを含む神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用組成物に関し、前記ピリミジン誘導体は、ＬＲＲＫ２阻害活性に優れており、血液脳障壁（ＢＢＢ）を効率的に通過して神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用薬学組成物として有用に使用可能である。

【発明を実施するための形態】

【0298】

以下、本発明の好ましい実施例を詳細に説明する。ただし、本発明は、ここで説明される実施例に限定されず、他の形態で具体化されてもよい。下記の実施例は、むしろ、ここで紹介される内容が徹底且つ完全になり、当業者に本発明の思想を十分に伝達するために提供するものである。

【0299】

＜実施例１．ピリミジン誘導体合成及び物理化学的特性確認＞

【0300】

本発明化合物１～２１７の合成過程は、次の通りである。

【0301】

化合物１．（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン

【0302】

１）（４－アミノ－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノンの合成

【0303】

【化6】

【0304】

２５ｍＬ丸底フラスコに４－アミノ－３－メトキシ安息香酸５００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、モルホリン０．３１ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１－ｅｔｈｙｌ－３－（３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅＨＣｌ）７４７ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）５２７ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）１０ｍＬを入れ、０℃でＤＩＰＥＡ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）１．０５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で１２時間撹拌した。酢酸エチルと飽和ＮａＣｌ水溶液と水を加えて抽出した有機層を乾燥（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、濾過、濃縮して得た粗生成物をＤＣＭに溶かしてカラムクロマトグラフィーで分離し、表題化合物６３４ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ、８９．１％収率）を薄い黄色の固体として得た。

【0305】

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 6.94 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 - 3.75 (m, 8H).

【0306】

２）２，５－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジンの合成

【0307】

【化7】

【0308】

５ｍＬマイクロウェーブバイアルに２，４，５－トリクロロピリミジン０．６３ｍＬ（５．５ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ボロン酸７２０ｍｇ（５．７８ｍｍｏｌ）、２ＭＮａ_２ＣＯ_３溶液５．５ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）、ジオキサン９ｍＬを入れ、２回脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１，１’－Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ］ｄｉｃｈｌｏｒｏｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ））４０２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を入れ、１回さらに脱気した後、９０℃で１２時間撹拌する。セライト濾過（Ｃｅｌｉｔｅｆｉｌｔｅｒ）後に酢酸エチルと水を加えて抽出した有機層を乾燥（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、濾過、濃縮して得た粗生成物をＤＣＭに溶かしてカラムクロマトグラフィーで分離し、表題化合物８２０ｍｇ（３．５８ｍｍｏｌ、６５％収率）を薄い黄色の固体として得た。

【0309】

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).

【0310】

３）（４－（（５－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノンの合成

【0311】

【化8】

【0312】

５ｍＬマイクロウェーブバイアルに（４－アミノ－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン１２０ｍｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン１１８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ，４，５－Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）－９，９－ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｅｎｅ）２９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３２６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ジオキサン２ｍＬを入れた後、３回脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２１１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を入れた後、さらに1回脱気した。その後、９０℃で１２時間撹拌した。酢酸エチルと水を加えて抽出した有機層を乾燥（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、濾過、濃縮して得た粗生成物をＤＣＭ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）に溶かしてカラムクロマトグラフィーで分離し、表題化合物１６３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、７６％収率）を白色の固体として得た。

【0313】

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.38(m, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.60- 3.80 (m, 8H).

【0314】

実施例１の化合物１を製造した反応を用いて下記のような化合物を製造し、製造された化合物の化学構造及びＮＭＲスペクトルデータを下記表１に整理した。

【0315】

【0316】

【0317】

１－（４－（５－クロロ－２－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）ア

【0318】

ミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）エタン－１－オン（化合物３）；

【0319】

【0320】

【0321】

【0322】

【0323】

【0324】

【0325】

【0326】

【0327】

【0328】

【0329】

【0330】

【0331】

【0332】

【0333】

【0334】

【0335】

【0336】

【0337】

【0338】

【0339】

【0340】

【0341】

【0342】

【0343】

【0344】

【0345】

【0346】

【0347】

【0348】

【0349】

【0350】

【0351】

【0352】

【0353】

【0354】

【0355】

【0356】

【0357】

【0358】

【0359】

【0360】

【0361】

【0362】

【0363】

【0364】

【0365】

【0366】

【0367】

【0368】

【0369】

【0370】

【0371】

【0372】

【0373】

【0374】

【0375】

【0376】

【0377】

【0378】

【0379】

【0380】

【0381】

【0382】

【0383】

【0384】

【0385】

【0386】

【0387】

【0388】

【0389】

【0390】

【0391】

【0392】

【0393】

【0394】

【0395】

【0396】

【0397】

【0398】

【0399】

【0400】

【0401】

【0402】

【0403】

【0404】

【0405】

【0406】

【0407】

【0408】

【0409】

【0410】

【0411】

【0412】

【0413】

【0414】

【0415】

【0416】

【0417】

【0418】

【0419】

【0420】

【0421】

【0422】

【0423】

【0424】

【0425】

【0426】

【0427】

【0428】

【0429】

【0430】

【0431】

【0432】

【0433】

【0434】

【0435】

【0436】

【0437】

【0438】

【0439】

【0440】

【0441】

【0442】

【0443】

【0444】

【0445】

【0446】

【0447】

【0448】

【0449】

【0450】

【0451】

【0452】

【0453】

【0454】

【0455】

【0456】

【0457】

【0458】

【0459】

【0460】

【0461】

【0462】

【0463】

【0464】

【0465】

【0466】

【0467】

【0468】

【0469】

【0470】

【0471】

【0472】

【0473】

【0474】

【0475】

【0476】

【0477】

【0478】

【0479】

【0480】

【0481】

【0482】

【0483】

【0484】

【0485】

【0486】

【0487】

【0488】

【0489】

【0490】

【0491】

【0492】

【0493】

【0494】

【0495】

【0496】

【0497】

【0498】

【0499】

【0500】

【0501】

【0502】

【0503】

【0504】

【0505】

【0506】

【0507】

【0508】

【0509】

【0510】

【0511】

【0512】

【0513】

【0514】

【0515】

【0516】

【0517】

【0518】

【0519】

【0520】

【0521】

【0522】

【0523】

【0524】

【0525】

【0526】

【0527】

【0528】

【0529】

【0530】

【0531】

【0532】

［１，４’－ビピぺリジン］－１’－イル（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）メタノン（化合物２１７）；

【0533】

【表1-1】

【0534】

【表1-2】

【0535】

【表1-3】

【0536】

【表1-4】

【0537】

【表1-5】

【0538】

【表1-6】

【0539】

【表1-7】

【0540】

【表1-8】

【0541】

【表1-9】

【0542】

【表1-10】

【0543】

【表1-11】

【0544】

【表1-12】

【0545】

【表1-13】

【0546】

【表1-14】

【0547】

【表1-15】

【0548】

【表1-16】

【0549】

【表1-17】

【0550】

【表1-18】

【0551】

【表1-19】

【0552】

【表1-20】

【0553】

【表1-21】

【0554】

【表1-22】

【0555】

【表1-23】

【0556】

【表1-24】

【0557】

【表1-25】

【0558】

【表1-26】

【0559】

【表1-27】

【0560】

【表1-28】

【0561】

【表1-29】

【0562】

【表1-30】

【0563】

【表1-31】

【0564】

【表1-32】

【0565】

【表1-33】

【0566】

【表1-34】

【0567】

【表1-35】

【0568】

【表1-36】

【0569】

比較化合物１．（４－（（５－クロロ－４－フェニルピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン

【0570】

【化9】

【0571】

５ｍＬマイクロウェーブバイアルに２，５－ジクロロ－４－フェニルピリミジン－４－アミン２０６ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、（４－アミノ－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、無水２－ＢｕＯＨ１．８ｍＬ、ＴＦＡ０．２ｍＬを入れた後、１１０℃で１２時間加熱した。反応後に減圧し、ＭＣと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて抽出した。有機層を乾燥（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、濾過、濃縮して得た粗生成物をＤＣＭに溶かしてカラムクロマトグラフィーで分離し、表題化合物を１１０ｍｇ（３１％収率）白色固体として得た

【0572】

1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.55 (m, 3 H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (m, 8H), 3.11 (d, J = 6.0 Hz. 3H)

【0573】

比較化合物２．（４－（（５－クロロ－４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン

【0574】

【化10】

【0575】

５ｍＬマイクロウェーブバイアルに（４－（（４，５－ジクロロピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン４８．５ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）、２ＭＮａ_２ＣＯ_３溶液０．３５ｍＬ（０．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン２ｍＬを入れて２回脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４２３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を入れて１回さらに脱気した後、１１０℃で１２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ濾過後に酢酸エチルと水を加えて抽出した有機層を乾燥（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、濾過、濃縮して得た粗生成物をＤＣＭに溶かしてカラムクロマトグラフィーで分離し、表題化合物６７．３ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ、６７％収率）を白色の固体として得た。

【0576】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.60 - 3.79 (m, 8H)

【0577】

比較化合物３．（４－（（５－クロロ－４－（３－ニトロフェニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン

【0578】

【化11】

【0579】

５ｍＬマイクロウェーブバイアルに（４－（（４，５－ジクロロピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン５８．８ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）、２ＭＮａ_２ＣＯ_３溶液０．３５ｍＬ（０．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン２ｍＬを入れて２回脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４２３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を入れて１回さらに脱気した後、１１０℃で１２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ濾過後に酢酸エチルと水を加えて抽出した有機層を乾燥（Ｍｇ_２ＳＯ_４）、濾過、濃縮して得た粗生成物をＤＣＭに溶かしてカラムクロマトグラフィーで分離し、表題化合物６５．３ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ、５９％収率）を白色の固体として得た。

【0580】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.60 - 3.81 (m, 8H)

【0581】

＜実施例２．ＬＲＲＫ２阻害活性確認＞

【0582】

前記実施例１で合成した本発明の代表的な化合物を用いてＬＲＲＫ２野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）とＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）突然変異型（ｍｕｔａｎｔｔｙｐｅ）に対する阻害活性を確認し、その結果を表２、表３に示した。具体的には、アミノ酸Ｈ９７０からＥ２５２７までのアミノ酸配列で構成されたヒト由来ＬＲＲＫ２（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎｎｏ．ＮＰ＿９４０９８０．３）の野生型キナーゼ或いはＧ２０１９Ｓ変異された突然変異キナーゼが付着しているＴ７ファージ株（ｐｈａｇｅｓｔｒａｉｎ）を、ＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主内で同時に成長させ、Ｅ．ｃｏｌｉを対数期（ｌｏｇ－ｐｈａｓｅ）に成長させて、Ｔ７ファージに感染させ（感染多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）＝０．４）、その後、３２℃で９０～１５０分程度振盪培養した。その後、Ｅ．ｃｏｌｉの溶解物（ｌｙｓａｔｅｓ）を遠心分離（６，０００ｘｇ）させ、０．２μｍフィルターで濾過させた後、ＨＥＫ－２９３細胞においてキナーゼを生成させ、ＤＮＡを付着させ、結果的に、ｑＰＣＲ検出のためのＤＮＡ付着（ｔａｇｇｅｄ）キナーゼとして完成した。キナーゼ分析のための親和レジン（ａｆｆｉｎｉｔｙｒｅｓｉｎｓ）は、室温で３０分間ビオチン化小分子リガンド（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｌｉｇａｎｄ）で処理されたストレプトアビジンコートのマグネチックビーズ（ｍａｇｎｅｔｉｃｂｅａｄｓ）として作り、その後、リガンド付着のビーズ（ｌｉｇａｎｄｅｄｂｅａｄｓ）は、過量のビオチン（ｂｉｏｔｉｎ）でブロッキング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）し、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭＤＴＴ）で洗浄し、結合していないリガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減らした。その後、１ｘ結合バッファー（ｂｉｎｄｉｎｇｂｕｆｆｅｒ）（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭＤＴＴ）に用意したキナーゼとリガンド－親和ビーズ及び化合物（１０、５０或いは１００ｎＭ；使用濃度は下記表２に明示）をポリプロピレン３８４ウェルプレートで０．０２ｍｌの最終体積となるように混合し、室温で振盪培養した。１時間の反応後に、親和ビーズを洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄し、溶出緩衝液（ｅｌｕｔｉｏｎｂｕｆｆｅｒ；１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化親和リガンド（ｎｏｎ－ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄａｆｆｉｎｉｔｙｌｉｇａｎｄ））に再懸濁し、室温で３０分間振盪培養した。その後、溶出された試料でのＬＲＲＫ２野生型とＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）突然変異型のそれぞれのキナーゼ濃度はｑＰＣＲで測定し、活性値は対照群に対比した％値（％ｏｆｃｔｒｌ）で表記した。活性評価で常用された化合物は１００％ＤＭＳＯであって、４０ｘストック（ｓｔｏｃｋ）を作って使用し、分析過程で直接希釈する方式で使用した。

【0583】

評価結果は、下記表２及び表３に示した。表２は、本発明の代表的な化合物の１００ｎＭ濃度でＬＲＲＫ２野生型とＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）突然変異型に対する阻害活性を確認しており、表３は、本発明の代表的な化合物の１０ｎＭ、５０ｎＭ濃度でＬＲＲＫ２野生型に対する阻害活性を確認した。（＋＋＋１０％未満活性；＋＋３０％未満活性；＋５０％未満活性；－５０％以上活性）

【0584】

【表2】

【0585】

【表3-1】

【0586】

【表3-2】

【0587】

前記表２、表３について説明すると、本発明ピリミジン誘導体は、ＬＲＲＫ２阻害活性を有する物質であることが確認でき、特に、化学式１の構造式においてピリミジン基に置換されたＲ_４がピラゾール基であり、Ｒ_５がハロゲン又はハロアルキルである場合の化合物は、５０ｎＭ濃度においてＬＲＲＫ２タンパク質阻害活性が、他の置換体を有する化合物に比べて非常に優れた効果を有することが確認できる。

【0588】

＜実施例３．血液脳障壁（ＢＢＢ）透過度確認＞

【0589】

試験物質を１０ｍｇ／ｋｇの投与容量で調製して経口投与後に、３時間目に動物を犠牲させた直後に心臓から血液を採取し、遠心分離して血漿サンプルを準備した。体内に残っている血液を除去するために、１０Ｕ／ｍｌヘパリン含有の食塩水２０ｍｌを用いて心臓灌流した後、脳を摘出した。脳組織の重さの３倍のＰＢＳバッファーを添加して均質化させた。準備した血漿と脳組織における定量分析のために、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ，ＳａｎｔａＣｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いた。ＬＣにおける物質の分離は、８０％アセトニトリルと０．１％ギ酸を添加した水２０％で構成された移動相を使用した。物質当たりの全実行時間は３分、流量は０．３ｍｌ／ｍｉｎである。各物質の定量は、多重反応検知法（比較化合物－４、及び比較化合物－５は、ＬＲＲＫ２タンパク質抑制剤であり、経口用パーキンソン治療薬物であるＤＮＬ－１５１とＤＮＬ－２０１をそれぞれ使用）を用いた。

【0590】

本発明の代表的実施例である化合物３７は、経口投与して３時間が経過した時点で、脳組織において薬物の有効濃度が、比較化合物－４（ＤＮＬ－１５１）及び比較化合物－５（ＤＮＬ－２０１）と比較して、それぞれ１．６４倍、２．７７倍も優れている結果を得た。

【0591】

パーキンソン病を含む神経退行性疾患及び癌に効果的であることが分かる。

【0592】

このような結果から、本発明化学式１の構造式においてピリミジン基に置換されたＲ_４がピラゾール基であり、Ｒ_５がハロゲン又はハロアルキルである場合の化合物は、ＬＲＲＫ２タンパク質阻害効果の他、血液脳障壁を通過する効果にも優れているので、神経退行性疾患及び癌の予防又は治療に非常に有用に使用可能であることが分かる。

【0593】

＜製剤例１．散剤の製造＞

【0594】

本発明化合物３７（（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン）２ｇ、乳糖１ｇを混合し、気密布に充填して散剤を製造した。

【0595】

＜製剤例２．錠剤の製造＞

【0596】

本発明化合物３７（（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン）１００ｍｇ、微結晶セルロース１００ｍｇ、乳糖水和物６０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造した。

【0597】

＜製剤例３．カプセル剤の製造＞

【0598】

本発明化合物３７（（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン）１００ｍｇ、微結晶セルロース１００ｍｇ、乳糖水和物６０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常のカプセル剤製造方法によって前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充電してカプセル剤を製造した。

【0599】

＜製剤例４．丸剤の製造＞

【0600】

本発明化合物３７（（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン）９０ｍｇ、もち米澱粉５ｍｇ、精製水５ｍｇ、及び吸湿性を阻害する添加剤としてデキストリン、マルトデキストリン、とうもろこし澱粉、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を少量混合した後、通常の方法によって１００ｍｇの丸剤を作った。

【0601】

＜製剤例５．注射剤の製造＞

【0602】

本発明化合物３７（（４－（（５－クロロ－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾル－４－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン）１０ｍｇ、注射用滅菌蒸留水適量、及びｐＨ調節剤適量を混合した後、通常の注射剤の製造方法によって１アンプル当たり（２ｍｌ）に前記の成分含有量で製造した。

【国際調査報告】

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