特表 2023-524998 ピリミジンシクロヘキシルグルココルチコイド受容体モジュレーターの製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-14

(54)【発明の名称】ピリミジンシクロヘキシルグルココルチコイド受容体モジュレーターの製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/505 20060101AFI20230607BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230607BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20230607BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20230607BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230607BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20230607BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230607BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20230607BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230607BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230607BHJP

【ＦＩ】

A61K31/505

A61P1/16

A61P3/04

A61K47/32

A61K47/38

A61K47/20

A61K47/12

A61K47/04

A61K9/20

A61P43/00 111

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022567364

(86)(22)【出願日】2021-05-05

(85)【翻訳文提出日】2022-12-16

(86)【国際出願番号】 US2021030923

(87)【国際公開番号】W WO2021226258

(87)【国際公開日】2021-11-11

(31)【優先権主張番号】63/020,919

(32)【優先日】2020-05-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503345477

【氏名又は名称】コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】イプ－フォン チア

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン アーボレーダ

(72)【発明者】

【氏名】ヤン アルスメイヤー

(72)【発明者】

【氏名】ゴードン デイビス

(72)【発明者】

【氏名】タイラー クライクマン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC16

4C076CC21

4C076DD05

4C076DD29

4C076DD41C

4C076EE10

4C076EE31

4C076EE32B

4C076EE33

4C076EE45B

4C076EE48

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF31

4C076GG09

4C076GG12

4C076GG14

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086GA16

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA34

4C086MA52

4C086NA12

4C086NA14

4C086ZA70

4C086ZA75

4C086ZC42

(57)【要約】

本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンの製剤、並びにその作製方法及び使用方法を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

組成物であって、
１５．０～３２．０％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉ、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン：

【化1】

と；
１５．０～３２．０％（ｗ／ｗ）の量のポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］と；
１０．０～３２．０％（ｗ／ｗ）の量の持続ポリマーと；
１０．０～２５．０％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロースと；
５．０～１１．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と、
を含む、組成物。

【請求項2】

前記化合物Ｉが、２０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量で存在し；
前記ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］が、２０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量で存在し；及び
前記持続ポリマーが、１０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、
請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００である、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

前記持続ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１～３の何れか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記持続ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレード(high fine grade)（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）である、請求項１～４の何れか一項に記載の組成物。

【請求項6】

２２．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉと；
２２．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
１３．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
１３．０～２０．０％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
５．０～１１．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と、
を含む、請求項３～５の何れか一項に記載の組成物。

【請求項7】

０．５～５．０％（ｗ／ｗ）の量でラウリル硫酸ナトリウムを更に含む、請求項１～６の何れか一項に記載の組成物。

【請求項8】

１．２５～１．７５％（ｗ／ｗ）の量でラウリル硫酸ナトリウムを更に含む、請求項１～７の何れか一項に記載の組成物。

【請求項9】

１．３～１．５％（ｗ／ｗ）の量でラウリル硫酸ナトリウムを更に含む、請求項１～８の何れか一項に記載の組成物。

【請求項10】

約２２．８％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉと；
約２２．８％（ｗ／ｗ）の量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
約１．４％（ｗ／ｗ）の量のラウリル硫酸ナトリウムと；
約２３．０％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
約１９．４％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
約１０．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と；
約０．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムと、
を含む、請求項１～９の何れか一項に記載の組成物。

【請求項11】

０．１～２．０％（ｗ／ｗ）の量でコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）を更に含む、請求項１～９の何れか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）が、０．５０％～１．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

約２２．８％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉと；
約２２．８％（ｗ／ｗ）の量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
約１．４％（ｗ／ｗ）の量のラウリル硫酸ナトリウムと；
約２３．０％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
約１８．４％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
約１０．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と；
約１．０％（ｗ／ｗ）の量のコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）と；
約０．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムと、
を含む、請求項１～９、１１又は１２の何れか一項に記載の組成物。

【請求項14】

前記結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）が、１０．０～３０．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１１又は１２に記載の組成物。

【請求項15】

前記結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）が、１３．０～２０．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］に対する化合物Ｉの重量比が、約１：１である、請求項１４又は１５に記載の組成物。

【請求項17】

約２５．０％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉと；
約２５．０％（ｗ／ｗ）の量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
約２５．０％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
約１３．７５％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
約１０．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と；
約０．７５％（ｗ／ｗ）の量のコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）と；
約０．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムと、
を含む、請求項１４～１６の何れか一項に記載の組成物。

【請求項18】

約２２．９％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉと；
約２２．９％（ｗ／ｗ）の量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
約２２．９％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
約１９．８％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
約１０．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と；
約１．０％（ｗ／ｗ）の量のコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）と；
約０．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムと、
を含む、請求項１４～１６の何れか一項に記載の組成物。

【請求項19】

請求項１～１８の何れか一項に記載の組成物の調製方法であって、前記方法が、
ａ）溶媒、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］、及び化合物Ｉ、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン：

【化2】

を含む混合物を生成することと；
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して、中間体混合物を生成することと；
ｃ）前記中間体混合物、持続ポリマー、結晶セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを含む第一の粒内混合物を配合することと；
ｄ）前記第一の粒内混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮された混合物を生成することと；
ｅ）前記ローラー圧縮された混合物及びクロスカルメロースナトリウムを含む第一の粒外混合物を配合することにより、前記組成物を調製することと、
を含む、方法。

【請求項20】

前記溶媒が、メタノール及びジクロロメタンを含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００である、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項22】

前記化合物Ｉが、結晶無水物である、請求項１９～２１の何れか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記持続ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１９～２２の何れか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記持続ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレード（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）である、請求項１９～２３の何れか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記方法が、
ａ）前記溶媒、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、及び化合物Ｉを含む混合物を生成することと；
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して、前記中間体混合物を生成することと；
ｃ１）前記中間体混合物、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、結晶セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを含む前記第一の粒内混合物を配合することと；
ｃ２）前記第一の粒内混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二の粒内混合物を配合することと；
ｄ）前記第二の粒内混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮された混合物を生成することと；
ｅ１）前記ローラー圧縮された混合物及びクロスカルメロースナトリウムを含む前記第一の粒外混合物を配合することと；
ｅ２）前記第一の粒外混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二の粒外混合物を配合することにより、前記組成物を調製することと、
を含む、請求項１９～２４の何れか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記第一の粒内混合物が、第一の流動促進剤を更に含み；
前記第一の粒外混合物が、第二の流動促進剤を更に含む、
請求項１９～２５の何れか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記第一の流動促進剤及び第二の流動促進剤各々が、コロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

ａ）前記溶媒、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、及び化合物Ｉを含む混合物を生成することと；
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して、前記中間体混合物を生成することと；
ｃ１）前記中間体混合物、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含む前記第一の粒内混合物を配合することと；
ｃ２）前記第一の粒内混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二の粒内混合物を配合することと；
ｄ）前記第二の粒内混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮された混合物を生成することと；
ｅ１）前記ローラー圧縮された混合物、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含む前記第一の粒外混合物を配合することと；
ｅ２）前記第一の粒外混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二の粒外混合物を配合することにより、前記組成物を調製することと、
を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

ａ）前記溶媒、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］、及び化合物Ｉを含む前記混合物を生成することと；
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して、前記中間体混合物を生成することと；
ｃ１）前記中間体混合物、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含む前記第一の粒内混合物を配合することと；
ｃ２）前記第一の粒内混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二の粒内混合物を配合することと；
ｄ）前記第二の粒内混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮された混合物を生成することと；
ｅ１）前記ローラー圧縮された混合物、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含む前記第一の粒外混合物を配合することと；
ｅ２）前記第一の粒外混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二の粒外混合物を配合することにより、前記組成物を調製することと、
を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項30】

グルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、請求項１～１８の何れか一項に記載の組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、前記障害又は病態を治療することを含む、方法。

【請求項31】

グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、請求項１～１８の何れか一項に記載の組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、前記障害又は病態を治療することを含む、方法。

【請求項32】

脂肪性肝疾患の治療方法であって、前記方法は、請求項１～１８の何れか一項に記載の組成物の治療有効量を、脂肪性肝疾患の治療を必要とする対象に投与することにより、脂肪性肝疾患を治療することを含む、方法。

【請求項33】

前記脂肪性肝疾患が、アルコール関連肝疾患（ＡＲＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記アルコール関連肝疾患が、アルコール脂肪性肝疾患（ＡＦＬ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）又はアルコール性肝硬変である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は非アルコール性肝硬変である、請求項３３又は３４に記載の方法。

【請求項36】

前記非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

抗精神病薬による体重増加の治療方法であって、前記方法は、請求項１～１８の何れか一項に記載の組成物の治療有効量を、抗精神病薬による体重増加の治療を必要とする対象に投与することにより、抗精神病薬による体重増加を治療することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年５月６日に出願された米国特許仮出願第６３／０２０，９１９号の優先権を主張し、この各々はその全文において全ての目的のため本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

ヒトを含むほとんどの種では、生理的グルココルチコイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。グルココルチコイドは、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して分泌され、ストレス及び食物に応答して日周性リズム変化及び上昇の両方を示す。コルチゾール値は、外傷、手術、運動、不安及びうつを含む多くの身体的及び精神的ストレスに対して数分以内に応答する。コルチゾールは、ステロイドであり、細胞内グルココルチコイド受容体（ＧＲ）との結合により作用する。Ｉ型グルココルチコイド受容体（ＧＲＩ）としても公知のミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）は、ヒトにおいてアルドステロンにより活性化され得る。ＧＲ及びＭＲの１つ又は両方のモジュレーターを含む組成物を使用して、様々な疾病及び障害を治療してよい。男性では、ＧＲは、２つの形態：７７７アミノ酸のリガンド結合ＧＲα；及び５０カルボン酸末端残基を欠くＧＲβアイソフォームで存在する可能性がある。これらの残基がリガンド結合ドメインを含むので、ＧＲβは、天然リガンドと結合することができず、恒常的に核に局在化する。

【0003】

高コルチゾール血症が原因のものを含むコルチゾールの生物効果は、アゴニスト、部分的アゴニスト及びアンタゴニストなどの受容体モジュレーターを用いてＧＲレベルにおいて調節され得る。薬剤のいくつかの異なる分類は、ＧＲアゴニスト結合の生理効果を阻害することができる。これらのアンタゴニストとしては、ＧＲとの結合により、ＧＲと効果的に結合及び／又は活性化するアゴニストの能力を阻害する組成物が挙げられる。１つのかかる公知のＧＲアンタゴニスト、ミフェプリストンは、ヒトにおいて効果的な抗グルココルチコイド薬であることが分かった（Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５）。ミフェプリストンは、１０^-9Ｍの解離定数（Ｋｄ）の高親和性でＧＲと結合する（Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９）。

【0004】

コルチゾールに加えて、他のステロイドの生物効果は、アゴニスト、部分的アゴニスト及びアンタゴニストなどの受容体モジュレーターを用いてＧＲレベルにおいて調節され得る。ステロイドの生物効果を必要とする対象に投与される場合、ステロイドは、目的の治療効果並びにマイナスの副作用の両方を提供する可能性がある。

【0005】

脂肪性肝疾患とも呼ばれる脂肪肝は、幹細胞によるトリグリセリド及び脂質の細胞内蓄積で現れる細胞病理である。脂肪肝は、いくつかの原因から生ずる可能性がある流行の肝臓病態である。かかる肝疾患としては、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコールによる脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、薬物若しくはアルコール関連肝疾患、ウイルス性疾患、免疫性肝疾患、代謝性肝疾患、及び肝不全及び／又は肝移植に関連する合併症が挙げられる。非アルコール性脂肪性肝疾患は、ほとんど又は全くアルコールを消費しない個体におけるアルコールによる脂肪性肝疾患のものと同様な組織的特徴を有する一般的肝疾患である。脂肪肝の効果的治療は、不充分なままである。今までに、かかる患者のための治療薬治療は確立されていない。したがって、脂肪肝を管理するための新規治療の選択肢に対するニーズがある。

【0006】

抗精神病薬投与は、多くの精神障害のための重要な治療であり、かかる障害に罹っているほとんど２０百万人の患者に著しい改善を提供する。残念ながら、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、クエチアピン、セルチンドール、及び他のかかる薬物療法など抗精神病薬療法は、精神病症状の軽減だけでなく著しい体重増加をもたらすことが多い。多数の報告は、長期間の抗精神病薬療法を受ける患者の約４０～８０％は、最終的に患者の理想的体重を２０％以上超える実質的体重増加を経験することを示している（例えば、Ｕｍｂｒｉｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５５（Ｓｕｐｐｌ．Ｂ）：１５７－１６０，１９９４；Ｂａｐｔｉｓｔａ，Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．１００：３－１６，１９９９参照）。かかる体重増加は、循環器疾患、脳卒中、高血圧、ＩＩ型糖尿病、及び特定の種類のがんなどの肥満症に関連する多くの深刻な健康問題のリスクを増大する。加えて、望ましくない体重増加は、抗精神病薬の投与に対する患者の不履行の最も共通の理由の１つである。

【0007】

アルコール、乱用の薬物、タバコ、及び他のものなど物質の乱用は、健康問題、疾病及び場合により死をもたらすことが多い深刻な問題である。かかる乱用と関連する医学的問題に加えて、精神的問題、かかる物質を乱用する者の家族における問題、職場における問題、及び一般社会における問題を含む他の問題が起こる。

【0008】

米国特許第８，６８５，９７３号明細書の化合物は、これらの病態の１つ以上を治療するための有用性を実証した。必要であるものは、これらの組成物の新規形態である。驚くべきことに、本発明は、これらのニーズ及び他のニーズを満足する。

【発明の概要】

【0009】

１つの実施形態では、本発明は、
１５．０～３２．０％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉ、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン：

【化1】

１５．０～３２．０％（ｗ／ｗ）の量のポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］と；
１０．０～３２．０％（ｗ／ｗ）の量の持続（ｓｕｓｔａｉｎｉｎｇ）ポリマーと；
１０．０～２５．０％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロースと；
５．０～１１．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と、
を含む組成物を提供する。

【0010】

別の実施形態では、本発明は、本発明の組成物の調製方法であって、前記方法は：
ａ）溶媒、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］、及び化合物Ｉ、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン：

【化2】

を含む混合物を生成することと；
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して、中間体混合物を生成することと；
ｃ）前記中間体混合物、持続ポリマー、結晶セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを含む第一粒内混合物を配合することと；
ｄ）前記第一粒内混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮された混合物を生成することと；
ｅ）前記ローラー圧縮された混合物及びクロスカルメロースナトリウムを含む第一粒外混合物を配合することにより、前記組成物を調製することと、
を含む、方法を提供する。

【0011】

別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、本発明の組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。

【0012】

別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、本発明の組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。

【0013】

別の実施形態では、本発明は、脂肪性肝疾患の治療方法であって、前記方法は、本発明の組成物の治療有効量を、脂肪性肝疾患の治療を必要とする対象に投与することにより、脂肪性肝疾患を治療することを含む、方法を提供する。

【0014】

別の実施形態では、本発明は、抗精神病薬による体重増加の治療方法であって、前記方法は、本発明の組成物の治療有効量を、抗精神病薬による体重増加の治療を必要とする対象に投与することにより、抗精神病薬による体重増加を治療することを含む、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、化合物Ｉ形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。

【0016】

【図2】図２は、化合物Ｉ形態ＢのＸＲＰＤピークを示す。

【0017】

【図3】図３は、化合物Ｉ形態ＢのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムを示す。

【0018】

【図4】図４は、化合物Ｉ（ＣＯＲＴ１１８３３５）を用いた製剤Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＥ１の溶解グラフを示す。

【0019】

【図5】図５は、Ｃ１、Ｄ３及びＥ１組成物により調製された錠剤を投与されたサルにおける化合物Ｉ（ミリコリラント）のインビボバイオアベイラビリティーの結果を示す。新しい製剤で調製された錠剤は、以前の製剤で調製された錠剤より優れた性能を発揮し；インビボでのバイオアベイラビリティーの改善は、以前の製剤と比較して数倍であった。

【0020】

【図6】図６は、Ｃ１に対する組成物Ｄ３及びＥ１に関するＰＫデータの表を示す。

【0021】

【図7】図７は、Ｃ１、Ｄ１及びＤ２に関するＰＫデータの表を示す。

【発明を実施するための形態】

【0022】

Ｉ．全般
本明細書において、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）：

【化3】

の製剤を開示する。

【0023】

ＩＩ．定義
「約（ａｂｏｕｔ）」は、特に指定されない限り、特定値の±５％を表す。

【0024】

本明細書で使用されるとき、「組成物」は、特定量の特性成分、並びに特定量の特性成分の組合せから直接的又は間接的に由来するいずれかの製品を含む製品を包含することを意図される。「薬剤的に許容可能な」は、担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、及びそのレシピエントに有害でないものでなければならないことを意図される。

【0025】

「持続ポリマー」は、持続ポリマーを含まない比較組成物に対して環境中、インビボ環境又はインビボ環境の活性薬の溶解濃度を増大することができるポリマーを表し、長時間より大きい溶解濃度を維持する。

【0026】

「薬剤的に許容可能な賦形剤」は、活性剤の投与及び対象による吸収を助ける物質を表す。本発明に有用な医薬用賦形剤としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、コーティング剤、甘味料、香料及び着色料が挙げられるが、これらに限定されない。 当業者は、他の医薬用賦形剤が本発明に有用であることを認識するだろう。

【0027】

「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、緩解；寛解；症状又は傷害、症状又は病態が患者に耐えられる；減退又は衰退速度を遅延する；減退の終点をより衰弱させない；患者の身体的又は精神的幸福を改善するなどの何れかの客観的又は主観的パラメータを含む傷害、症状又は病態の治療又は寛解における何れかの成功のしるしを表す。症状の治療又は寛解は、客観的又は主観的パラメータに基づき得；身体検査、神経精神医学的検査、及び／又は精神医学的評価の結果が挙げられる。

【0028】

「投与すること」は、対象への経口投与を表す。

【0029】

「患者」又は「対象」は、本明細書に提供されている医薬組成物の投与により治療することができる疾病又は病態を患っている又は該疾病又は病態になる傾向がある生物を表す。非限定例としては、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、ウマ、及び他の非哺乳類動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。

【0030】

「治療有効量」は、特定された疾病若しくは病態を治療若しくは寛解するために、又は検出可能な治療若しくは阻害効果を示すために有用な化合物又は医薬組成物の量を表す。正確な量は、治療の目的に依存し、及び公知技術を用いて当業者により解明可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。

【0031】

「グルココルチコイド受容体」（「ＧＲ」）は、デキサメタゾンなどのコルチゾール及び／又はコルチゾール類似体と特異的に結合する細胞内受容体のファミリーの１つを表す（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ ＆ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｏｃｔｏｂｅｒ １，２００５ ３５ ２８３－２９２参照）。グルココルチコイド受容体は、コルチゾール受容体とも呼ばれる。用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲ及び変異ＧＲを含む。

【0032】

コルチゾール受容体は、「グルココルチコイド受容体」（「ＧＲ」）、詳細にはＩＩ型ＧＲであり、デキサメタゾンなどのコルチゾール及び／又はコルチゾール類似体と特異的に結合する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ ＆ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｏｃｔｏｂｅｒ １，２００５ ３５ ２８３－２９２参照）。

【0033】

「ミネラルコルチコイド受容体」（ＭＲ）は、ヒトにおいてアルドステロンにより活性化されるＩ型グルココルチコイド受容体（ＧＲＩ）を表す。

【0034】

「グルココルチコイド受容体モジュレーター」（ＧＲＭ）は、グルココルチコイド受容体とアゴニストとの結合と関連する何れかの生物応答を調節する何れもの化合物を表す。本明細書で使用されるとき、ＧＲＭに関して、グルココルチコイド受容体は、ＧＲ、又は両方であってよい。例えば、デキサメタゾンなどのアゴニストとして作用するＧＲＭは、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝臓肝細胞がん細胞株；ＥＣＡＣＣ、英国）においてチロシンアミノ基転移酵素（ＴＡＴ）の活性を増強する。ミフェプリストンなどのアンタゴニストとして作用するＧＲＭは、ＨｅｐＧ２細胞内のチロシンアミノ基転移酵素（ＴＡＴ）の活性のアゴニスト誘導性増加を阻害する。ＴＡＴ活性を、Ａ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１－２４５２による文献に概要が述べられているように測定することができる。

【0035】

「グルココルチコイド受容体アンタゴニスト」（ＧＲＡ）は、グルココルチコイド受容体とアゴニストとの結合と関連する何れかの生物応答を阻害する何れもの化合物を表す。本明細書で使用されるとき、ＧＲＡに関して、グルココルチコイド受容体は、ＧＲ、又は両方であってよい。したがって、ＧＲアンタゴニストを、デキサメタゾンの効果を阻害する化合物の能力の測定により同定することができる。ＴＡＴ活性を、Ａ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１－２４５２による文献に概要が述べられているように測定することができる。阻害薬は、１０マイクロモーラー未満のＩＣ₅₀（半最大阻害濃度）を有する化合物である。米国特許第８，６８５，９７３号明細書の実施例１を参照。この全内容はその全文の参照により本明細書に援用される。

【0036】

「調節する」及び「調節すること」は、その明白な通常の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変更又は変化する作用を表す。「調節」は、１つ以上の特性を変更又は変化する方法を表す。例えば、標的タンパク質に対するモジュレーターの効果に適用されるとき、調節することは、標的分子の特性若しくは機能の増加若しくは減少又は標的分子の量の増加若しくは減少により変化することを意味する。

【0037】

「モジュレーター」は、標的分子のレベル又は標的分子の機能又は標的分子の物理的状態を増加又は減少させる組成物を表す。

【0038】

「アンタゴナイズする」及び「アンタゴナイズすること」は、受容体分子におけるアゴニストの結合を阻害すること、又は受容体アゴニストにより産生されるシグナルを阻害することを表す。受容体アンタゴニストは、遺伝子発現などのアゴニスト媒介応答を阻害又は弱める。

【0039】

「アンタゴニスト」は、所与の遺伝子又はタンパク質の発現又は活性を検出可能な程度に低下させることができる物質を表す。アンタゴニストは、アンタゴニストの非存在下のコントロールと比較して、発現又は活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％以下阻害することができる。いくつかの実施形態では、阻害は、アンタゴニストの非存在下の発現又は活性より、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又はそれ以上である。

【0040】

「阻害」、「阻害する」及び「阻害薬」は、特定の作用又は機能を妨げる化合物又は妨げる方法を表す。

【0041】

「障害」又は「病態」は、本発明のグルココルチコイド受容体モジュレーターを用いて治療することができる患者又は対象の存在状態又は健康状態を表す。いくつかの実施形態では、障害又は病態の例としては、肥満症、高血圧症、うつ、不安、及びクッシング症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

「脂肪性肝疾患」は、少なくとも部分的に肝脂質沈着異常が原因の疾病又は病的状況を表す。脂肪性肝疾患としては、例えば、アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、及び妊娠の急性脂肪肝が挙げられる。脂肪性肝疾患は、例えば、大滴性脂肪変性又は小滴性脂肪変性であり得る。

【0043】

「非アルコール性脂肪性肝疾患」（「ＮＡＦＬＤ」）は、過剰アルコール使用以外の原因により脂肪が肝臓内で沈着する（脂肪症）場合に起こる脂肪肝の型の１つを表す。ＮＡＦＬＤは、疾患活動性のスペクトルを包含すると考えられる。このスペクトルは、肝臓内の脂肪蓄積（脂肪肝）として始まる。ＮＡＦＬＤのほとんどの人々は、ほとんど症状がないか又は全く症状がない。患者は、疲労、倦怠感、及び鈍い右上腹部不快感を訴える場合がある。これはまれであるが、軽度の黄疸に気付くかも知れない。より一般的に、ＮＡＦＬＤは、定期的血液検査中、肝機能異常後に診断される。定義により、２０ｇ／日を超えるアルコール消費（正味エタノール約２５ｍｌ／日）は、条件の余地を与えない。

【0044】

「非アルコール性脂肪性肝炎」（「ＮＡＳＨ」）は、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態を表す。ＮＡＦＬＤは進行して、脂肪症が炎症及び線維症と同時発生する状態（脂肪性肝炎）である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）になる可能性がある。ＮＡＳＨは、進行性疾患である。１０年の期間にわたって、ＮＡＳＨ患者の２０％以下は、肝臓の硬変症を発症し、１０％は、肝疾患関連死する。

【0045】

「物質使用障害」は、その使用の不快又は有害な結果にもかかわらず、物質の強迫的使用を表す。物質使用障害は、制御障害（例えば、本来の意図より物質の過剰量、又は長期間にわたっての使用）、社会的障害（例えば、仕事、学校、又は家庭での主要な役割の義務を満たすことができなかったこと）、危険な使用（例えば、物質が身体的に有害である状況においてその物質の反復使用）、及び医薬的基準（例えば、認容性又は休薬）を含んでよい。物質使用障害は、以前に「中毒」と呼ばれていたかも知れないが、精神障害の診断と統計マニュアル第５版ＤＳＭ－５（以後「ＤＳＭ－Ｖ」と呼ぶ）の出版物から、「中毒」及び「中毒になる」などの用語は、用語「物質使用障害」（「中毒」に代わって）及び物質使用障害に罹っている（「中毒になる」に代わって）人に置き換えられた。物質使用障害に罹っている人を、特定の物質に関連する物質使用障害に罹っていると呼んでよく；ＤＳＭ－Ｖ出版前、かかる人は、その物質に「中毒」であると説明されていたかも知れない。例えば、人が刺激物質に関連する物質使用障害を有する場合、その人は、ＤＳＭ－Ｖ出版前、その人は、その刺激物質に「中毒」であると説明されていたかも知れない。

【0046】

「前記物質に関連する物質使用障害物質使用障害」及び「物質に関連する物質使用障害物質使用障害」などのフレーズで述べられる「物質」は、患者が切望する、又はその使用の不快又は有害な結果にもかかわらず患者が強迫的に使用する物質を表す。したがって、かかる「物質」は、その物質に関連する物質使用障害に罹っている人により使用される、又は消化される、さもなければ投与される物質である。用語「中毒物質」、及び「乱用物質」は、かかる物質を表すために以前使用されてきたかも知れず、この物質は、以前に「中毒性物質」と呼ばれていたかも知れない（例えば、ＤＳＭ－Ｖ出版前）。

【0047】

「物質使用障害に罹っている人」は、特定の物質、又は、場合によっては、２つ以上の特定の物質に関連する物質使用障害に罹っている人を表す。かかる「物質」は、薬物、又はアルコール、又はタバコ、人が摂取（消化）するかの知れない他の物質であってよい。例えば、かかる「物質」は、アルコール、刺激物質、オピオイド、又は他の物質であってよい。

【0048】

本明細書において置換の基又は「置換基」を表す際に使用されるとき、「Ａ」、「ａｎ」、又は「ａ（ｎ）」は、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「ａｎ」アルキル又はアリールにより置換されている場合、化合物は、少なくとも１つのアルキル及び／又は少なくとも１つのアリールにより置換されていてもよく、各アルキル及び／又はアリールは異なっていてよい。別の例では、化合物が、「ａ」置換基により置換されている場合、化合物は、少なくとも１つの置換基により置換されており、各置換基は異なっていてよい。

【0049】

ＩＩＩ．組成物
本発明は、化合物Ｉの驚くほど改良されたバイオアベイラビリティーを提供する（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ、米国特許第８，６８５，９７３号明細書参照）の薬剤的に許容可能な組成物を提供する。化合物Ｉは、医薬組成物において使用するために適した形態で可溶化することが難しく；通例の方法では、この化合物の薬剤的に許容可能な組成物を提供が上手くいかないことが証明された。驚くべきことに、本明細書に開示されている組成物は、溶解性及びバイオアベイラビリティーの前の問題を克服し、化合物Ｉの投与による治療の影響を受けやすい病態及び障害の治療において使用するために適したバイオアベイラビリティーが増強された薬剤的に許容可能な組成物を提供する。

【0050】

本発明は、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ；ミリコリラント；米国特許第８，６８５，９７３号明細書参照）の組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、構造：

【化4】

を有する化合物Ｉを含む組成物を提供する。化合物を、６－（ｔｒａｎｓ－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン又は６－（（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンとも呼ぶことができる。

【0051】

いくつかの実施形態では、本発明は、
１５．０～３２．０％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉ、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン：

【化5】

と；
１５．０～３２．０％（ｗ／ｗ）の量のポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］と；
１０．０～３２．０％（ｗ／ｗ）の量の持続ポリマーと；
１０．０～２５．０％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロースと；
５．０～１１．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と、
を含む組成物を提供する。

【0052】

化合物Ｉは、何れかの適切な量で組成物中に存在することができる。化合物Ｉの代表的な量としては、約１０ｍｇ、又は２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、又は約５００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５０ｍｇの量で化合物Ｉを含む。

【0053】

化合物Ｉは、何れかの適切な重量パーセンテージで組成物中に存在することができる。組成物中の化合物Ｉの代表的な量としては、１～５０％（ｗ／ｗ）、又は５～４５％、又は５～４０％、又は１０～３５％、又は１５～３２％、又は１６～３１％、又は１７～３０％、又は１８～２９％、又は２０～２８％、又は２１～２７％、又は２２～２６％、又は２３～２５％（ｗ／ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。組成物中の化合物Ｉの他の量としては、約１５％（ｗ／ｗ）、又は約１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、又は約３５％（ｗ／ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、２０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、２２．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、約２２．８％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、約２２．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、約２５．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、約２６．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、約２７．３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、約３０．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

【0054】

いくつかの実施形態では、組成物は、
２０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する化合物Ｉと；
２０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量のポリマーと；
１０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量の持続ポリマーと、
を含む。

【0055】

組成物は、１つ以上のポリマーを含むこともできる。代表的なポリマーとしては、ポリアクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸、セルロース、その他が挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーは、ホモ重合体及び共重合体を含むことができる。共重合体としては、ブロック共重合体、ランダム共重合体、その他を挙げることができる。共重合体のモノマーは、１０：１～１：１０など、何れかの適切なモル比で存在することができる。例えば、ポリマーとしては、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］を挙げることができる。

【0056】

いくつかの実施形態では、組成物は、
２０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する化合物Ｉと；
２０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量のポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］と；
１０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量の持続ポリマーと、
を含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００である。

【0058】

ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、化合物Ｉに対して何れかの適切な比で存在することができる。例えば、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］に対する化合物Ｉの重量比は、５：１～１：５、又は４：１～１：２、３：１～１：２、２：１～１：１．５、又は１．５：１～１：１．５であり得る。いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］に対する化合物Ｉの重量比は、約１：１である。

【0059】

ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、何れかの適切な重量パーセンテージ組成物中に存在することができる。組成物中のポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］の代表的な量としては、１～５０％（ｗ／ｗ）、又は５～４５％、又は５～４０％、又は１０～３５％、又は１５～３２％、又は１６～３１％、又は１７～３０％、又は１８～２９％、又は２０～２８％、又は２１～２７％、又は２２～２６％、又は２３～２５％（ｗ／ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。組成物中のポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］の他の量としては、約１５％（ｗ／ｗ）、又は約１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、又は約３５％（ｗ／ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、２０．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、２２．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、約２２．８％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、約２２．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、約２５．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、約２６．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、約２７．３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、約３０．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

【0060】

本発明の組成物は、持続ポリマーを含むこともできる。例えば、持続ポリマーとしては、イオン化可能なセルロース系ポリマー、イオン化が可能でないセルロース系ポリマー、イオン化可能な非セルロース系ポリマー、イオン化が可能でない非セルロース系ポリマー、又はこれらの組合せを挙げることができるが、これらに限定されない。

【0061】

イオン化可能なセルロース系ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートサクシネート、セルロースプロピオネートサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートサクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、及びこれらの組合せが挙げられる。

【0062】

イオン化が可能でないセルロース系ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、及びヒドロキシエチルエチルセルロース、並びにこれらの組合せが挙げられる。

【0063】

イオン化可能な非セルロース系ポリマーとしては、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、及びカルボン酸官能化デンプン、並びにこれらの組合せが挙げられる。

【0064】

イオン化が可能でない非セルロース系ポリマーとしては、ヒドロキシ、アルキルアシルオキシ、及び環式アミドから成る群から選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマー及び共重合体；少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有反復単位及び少なくとも１つの疎水性アルキル又はアリール含有反復単位のビニルポリマー；非加水分解性形態の反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテート共重合体、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコール共重合体、ポリビニルピロリドン、及びポリエチレンポリビニルアルコール共重合体、並びにこれらの組合せが挙げられる。

【0065】

いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、又はこれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ又はＰＶＰＶＡを含む。ＨＰＭＣＡＳは、例えば、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈとも呼ぶ）又はＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（登録商標）１２６ ＨＰＭＣＡＳポリマー（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）であってよい。ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦは、レーザー回折により測定されるとき、５ｐｍの平均粒度など、＜１０ｐｍの平均粒度を有する。ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及びＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（登録商標）１２６ ＨＰＭＣＡＳ各々は、１０～１４重量％のアセチル含有物、４～８重量％のサクシノイル含有物、２２～２６重量％のメトキシ含有物、及び６～１０重量％のヒドロキシプロポキシ含有物を有する。ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及びＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（登録商標）１２６ ＨＰＭＣＡＳは、０．７ｍｍｏｌ酸／グラムの酸含有物を有し、ｐＨ＞６．５で可溶性である。ＰＶＰＶＡは、例えば、ＰＶＰＶＡ６４－Ｎ－ビニルピロリドン及び酢酸ビニルが６：４の比を有する直鎖ランダム共重合体であってよい。１つの市販例は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４ポリマー（ＢＡＳＦ社）である。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、ＰＶＰＶＡを含む。

【0066】

いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は、いくつかの異なるグレードの１つであってよく、高微細グレード（ｈｉｇｈ ｆｉｎｅ ｇｒａｄｅ）（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ又はＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ）、並グレード（ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ）、及び低グレード（ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレード（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）である。

【0067】

持続ポリマーは、化合物Ｉの何れかの適切な比で存在することができる。例えば、持続ポリマーに対する化合物Ｉの重量比は、５：１～１：５、又は４：１～１：２、３：１～１：２、２：１～１：１．５、又は１．５：１～１：１．５であり得る。いくつかの実施形態では、持続ポリマーに対する化合物Ｉの重量比は、約２：１である。いくつかの実施形態では、持続ポリマーに対する化合物Ｉの重量比は、約１．３：１である。いくつかの実施形態では、持続ポリマーに対する化合物Ｉの重量比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈに対する化合物Ｉの重量比は、約１：１である。

【0068】

持続ポリマーは、何れかの適切な重量パーセンテージで組成物中に存在することができる。組成物中の持続ポリマーの代表的な量としては、１～５０％（ｗ／ｗ）、又は５～４５％、又は５～４０％、又は１０～３５％、又は１０～３０％、又は１３～２８％（ｗ／ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。組成物中の持続ポリマーの他の量としては、約１０％（ｗ／ｗ）、又は約１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は約３０％（ｗ／ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、１３．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、約１４．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、約２０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、約２２．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、約２３．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、約２５．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、約２６．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

【0069】

本発明の組成物は、何れかの適切な量で少なくとも１つの充填剤を含むこともできる。代表的な充填剤としては、デンプン、ラクチトール、ラクトース、無機カルシウム塩、結晶セルロース、ショ糖、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、充填剤は、結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、充填剤は、結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）を含む。いくつかの実施形態では、充填剤は、結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）を含む。

【0070】

本発明の組成物は、何れかの適切な量で少なくとも１つの崩壊剤を含むこともできる。代表的な崩壊剤としては、寒天、アルギニン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘度、他のアルギン酸塩、他のセルロース、ゴム（ジェランなど）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）を含む。

【0071】

いくつかの実施形態では、組成物は、
２２．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉと；
２２．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
１３．０～２８．０％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
１３．０～２０．０％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
５．０～１１．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と、
を含む。

【0072】

本発明の組成物は、何れかの適切な量でラウリル硫酸ナトリウムを含むこともできる。組成物中のラウリル硫酸ナトリウムの代表的な量としては、０．１～１０％（ｗ／ｗ）、又は０．２～９％、又は０．３～８％、又は０．４～７％、又は０．４～６％、又は０．５～５％、又は１～５％、又は１～４％、又は１～３％又は１～２％、又は１．０～１．９％、又は１．２～１．８％、又は１．２５～１．７５％、又は１．３～１．５％（ｗ／ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。組成物中のラウリル硫酸ナトリウムの他の量としては、約１．０％（ｗ／ｗ）、又は約１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、又は約２．０％（ｗ／ｗ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～５．０％（ｗ／ｗ）の量でラウリル硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１．２５～１．７５％（ｗ／ｗ）の量でラウリル硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１．３～１．５％（ｗ／ｗ）の量でラウリル硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１．４％（ｗ／ｗ）の量でラウリル硫酸ナトリウムを含む。

【0073】

本発明の組成物は、滑沢剤を含むこともできる。代表的な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、植物系脂肪酸滑沢剤、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。

【0074】

いくつかの実施形態では、組成物は、
約２２．８％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉと；
約２２．８％（ｗ／ｗ）の量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
約１．４％（ｗ／ｗ）の量のラウリル硫酸ナトリウムと；
約２３．０％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
約１９．４％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
約１０．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と；
約０．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムと、
を含む。

【0075】

いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤であり得る。錠剤組成物は、これらに限定されないが、２５、５０、７５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１０００ｍｇ錠剤など、何れかの適切な大きさであり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、６５０ｍｇ錠剤である。

【0076】

いくつかの実施形態では、組成物は、
約１５０ｍｇの量の化合物Ｉと；
約１５０ｍｇの量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
約９．３ｍｇの量のラウリル硫酸ナトリウムと；
約１５２ｍｇの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
約１２８．１ｍｇの量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
約６６ｍｇの量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と；
約３．３ｍｇの量のステアリン酸マグネシウムと、
を含む。

【0077】

本発明の組成物は、何れかの適切な量で少なくとも１つの流動促進剤を含むこともできる。いくつかの実施形態では、組成物は、タルク及びコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１～２．０％（ｗ／ｗ）の量でコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１～１．５％（ｗ／ｗ）の量でコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～２．０％（ｗ／ｗ）の量でコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５０～１．５％（ｗ／ｗ）の量でコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）を含む。

【0078】

いくつかの実施形態では、組成物は、
約２２．８％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉと；
約２２．８％（ｗ／ｗ）の量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
約１．４％（ｗ／ｗ）の量のラウリル硫酸ナトリウムと；
約２３．０％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
約１８．４％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
約１０．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と；
約１．０％（ｗ／ｗ）の量のコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）と；
約０．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムと、
を含む。

【0079】

いくつかの実施形態では、組成物は、
約１５０ｍｇの量の化合物Ｉと；
約１５０ｍｇの量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
約９．３ｍｇの量のラウリル硫酸ナトリウムと；
約１５０．９ｍｇの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
約１２０．７ｍｇの量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
約６５．６ｍｇの量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と；
約６．６ｍｇの量のコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）と；
約３．３ｍｇの量のステアリン酸マグネシウムと、
を含む。

【0080】

本発明の組成物は、何れかの適切な量で少なくとも１つの充填剤を含むこともできる。代表的な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、粒状又は粉末状）、リン酸水素カルシウム、第３リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、粒状又は粉末状）、結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、フルクトース、ハチミツ、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトース及びアスパルテーム、ラクトース及びセルロース、ラクトース及び結晶セルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、結晶セルロース＆ＡＭＰ；）グアーガム、糖蜜、ショ糖、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０．０～３０．０％（ｗ／ｗ）の量で結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１３．０～２０．０％（ｗ／ｗ）の量で結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）を含む。

【0081】

いくつかの実施形態では、組成物は、
約２５．０％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉと；
約２５．０％（ｗ／ｗ）の量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
約２５．０％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
約１３．７５％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
約１０．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と；
約０．７５％（ｗ／ｗ）の量のコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）と；
約０．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムと、
を含む。

【0082】

いくつかの実施形態では、組成物は、
約２２．９％（ｗ／ｗ）の量の化合物Ｉと；
約２２．９％（ｗ／ｗ）の量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００と；
約２２．９％（ｗ／ｗ）の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレードと；
約１９．８％（ｗ／ｗ）の量の結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）と；
約１０．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と；
約１．０％（ｗ／ｗ）の量のコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ ＭＰ５）と；
約０．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムと、
を含む。

【0083】

本発明の組成物を、多種多様な経口用剤形で調製及び投与することができる。経口用製剤としては、患者による消化に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣剤、カプセル剤、スラリー剤、懸濁剤などが挙げられる。したがって、本発明は、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体及び／又は賦形剤並びに化合物、又は化合物の薬剤的に許容可能な塩のいずれかを含む医薬組成物も提供する。

【0084】

化合物Ｉから組成物を調製するため、薬剤的に許容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香料、界面活性剤、結合剤、防腐剤、タブレット崩壊剤、又はカプセル化材としても機能を果たし得る１つ以上の物質であり得る。製剤化及び投与のための技術の詳細は、科学文献及び特許文献によく記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ （”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）の最新版参照。

【0085】

散剤では、担体は、微粉化された固体であり、微粉化有効成分との混合物である。錠剤では、有効成分を、適切な割合で必要に応じて、必要な結合特性を有する担体及び追加の賦形剤と混合し、所望の形状及び大きさに圧縮する。

【0086】

適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、及び同様のものである。用語「製剤(preparation)」は、他の賦形剤を含むか又は含まない有効成分が担体で取り囲まれるカプセルを提供し、したがって、有効成分と会合する、担体としてカプセル化材を用いた活性化合物の製剤を含むことを意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤を、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。

【0087】

適切な賦形剤は、炭水化物又はタンパク質であり、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類；トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、又は他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；及びアラビアゴム及びトラガントを含むゴム類；並びにゼラチン及びコラーゲンなどのタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギニン酸、又はアルギニン酸ナトリウムなどのこれらの塩など、崩壊剤又は可溶化剤を添加してよい。

【0088】

糖衣剤コアは、濃縮糖液などのコーティングを備え、コーティングは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい。色素又は顔料を、製品の識別のため、又は活性化合物量（すなわち、投与量）を特徴づけるように錠剤又は糖衣剤コーティングに添加してよい。本発明の医薬製剤を、例えば、ゼラチン製押込み型カプセル剤、並びにゼラチン製軟質密封カプセル及びグリセロール又はソルビトールなどのコーティングを用いて経口用に使用することもできる。押込み型カプセル剤は、ラクトース又はデンプンなどの充填剤又は結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び、必要に応じて安定化剤と混合された組成物を含むことができる。軟質カプセル剤では、組成物を、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に、安定化剤と共に又は安定化剤なしで溶解又は懸濁してよい。

【0089】

加えて、本発明の医薬組成物で使用される担体又は賦形剤は、市販されている。更なる例証を用いて、従来の製剤化技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．（２０００）；及びＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．（１９９９）に記載されている。

【0090】

医薬製剤を、単位剤形で調製することができる。かかる形態では、製剤を、適切な量の有効成分を含む単位用量に細分する。単位剤形は、パッケージ化された製剤、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤など、分離した量を含むパッケージであり得る。更に、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であり得るか、又は単位剤形は、パッケージ形態中のこれらの何れかの適切な数であり得る。

【0091】

単位用量製剤の有効成分量は、有効成分の特定の適用及び効力に応じて、０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１０ｍｇ～５００ｍｇで変更又は調整してよい。組成物は、必要に応じて、他の適合可能な治療薬を含むこともできる。

【0092】

投与レジメンは、当技術分野において周知の薬物動態パラメータ、すなわち、吸収速度、バイオアベイラビリティー、代謝、クリアランス、及び同様のものも考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ－Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１－６１７；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７－３４１；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６）Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９－６９；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４－１１４６；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０－６１３；Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３－１０８；上記最新Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ参照）。最先端技術は、臨床医が、各個々の患者、ＧＲ及び／又はＭＲモジュレーター及び治療される疾病若しくは病態のための投与レジメンを決定することを可能とする。

【0093】

組成物の単回又は反復投与を、患者により必要とされる及び忍容される投与量及び頻度に応じて投与することができる。化合物は、疾病状態を効果的に治療するために充分な量の活性薬を提供すべきである。したがって、いくつかの実施形態では、化合物の経口投与のための医薬製剤は、１日毎に体重キログラム当たり約０．５～約３０ｍｇの毎日の量である。いくつかの実施形態では、１日毎の患者当たり体重ｋｇ当たり約１ｍｇ～約２０ｍｇの投与量を使用する。血流、体腔又は臓器の内腔に経口投与することと対照的に、特に、脳脊髄液（ＣＳＦ）腔など解剖学的に隔離された部位に薬物を投与する場合に、より低投与量を使用することができる。非経口投与可能な製剤の実際の調製方法は、当業者に公知又は明白であり、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓのような出版物により詳細に記載されている。Ｎｉｅｍａｎ，Ｉｎ “Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ，”Ａｇａｒｗａｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）も参照。

【0094】

本明細書に記載されている化合物Ｉを、グルココルチコイド受容体の調節に有用であることが知られている他の活性薬と、又は単独では有効でないかも知れないが、活性薬の有効性に寄与し得る補助薬との組合せで使用することができる。

【0095】

いくつかの実施形態では、同時投与は、第２の活性薬の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、又は２４時間以内に１つの活性薬を投与することを含む。同時投与としては、２つの活性薬を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、又は３０分以内）、又は何れかの順序で順次投与することが挙げられる。いくつかの実施形態では、同時投与を、合剤、すなわち、両活性薬を含む単一の医薬組成物を調製することにより行うことができる。いくつかの実施形態では、活性薬を、別々に製剤することができる。いくつかの実施形態では、活性薬及び／又は補助薬を、互いと連結又は結合してよい。

【0096】

本発明の化合物を含む医薬組成物を１つ以上の許容可能な担体に製剤した後、この製剤を適切な容器に収容し、適応される病態の治療のためにラベルすることができる。化合物Ｉの投与のため、かかるラベリングは、例えば、投与の量、頻度及び方法に関する説明書を記載することになる。

【0097】

ＩＶ．製剤の作製方法
本発明の組成物を、様々な方法により調製することができる。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の組成物の調製方法であって、前記方法は：
ａ）溶媒、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］、及び化合物Ｉ、（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン：

【化6】

を含む混合物を生成することと；
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して、中間体混合物を生成することと；
ｃ）前記中間体混合物、持続ポリマー、結晶セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを含む第一粒内混合物を配合することと；
ｄ）前記第一粒内混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮された混合物を生成することと；
ｅ）前記ローラー圧縮された混合物及びクロスカルメロースナトリウムを含む第一粒外混合物を配合することにより、前記組成物を調製することと、
を含む、方法を提供する。

【0098】

混合物は、何れかの適切な溶媒又は溶媒の組合せを含むことができる。適切な溶媒としては、石油エーテル、Ｃ₁～Ｃ₃アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、エチレングリコール及びＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、及び酢酸ブチルなどのアルカン酸エステル、アセトニトリル、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルプロピルケトン（ＭＰＫ）及びメチルｉｓｏ－ブチルケトン（ＭＩＢＫ）などのアルカノン、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム及び四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、並びにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒としては、ハロゲン化Ｃ₁～Ｃ₃アルコール（トリフルオロメタノール、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰＡ）も挙げられるが、これらに限定されない。例えば、溶媒は、とりわけ、ジクロロメタン、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡｃＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの非プロトン性極性溶媒であり得る。溶媒は、更に、とりわけ、ｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、酢酸などのプロトン性極性溶媒であり得る。溶媒は、更に、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサン、クロロホルム、及び四塩化炭素などの非極性溶媒であり得る。

【0099】

２つ以上の溶媒を、何れもの適切な比の溶媒混合物で使用することができる。例えば、第１溶媒と第２溶媒との比は、１０：１～約１：１０（体積／体積又は重量／重量）、又は約１０：１～１：５、又は１０：１～１：１、又は１０：１～５：１、又は５：１～１：５、又は５：１～１：１、又は４：１～１：１、又は３：１～１：１、又は２：１～１：１であり得る。他の溶媒比としては、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９又は約１：１０（体積／体積又は重量／重量）が挙げられる。

【0100】

いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノール及びジクロロメタンを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトンを含む。

【0101】

いくつかの実施形態では、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００である。

【0102】

方法は、何れかの適切な形態の化合物Ｉを含むことができる。例えば、化合物Ｉは、非晶又は結晶であり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、結晶無水物である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、結晶形態Ｂである。

【0103】

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、化合物Ｉの結晶無水形態を含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、及び２３．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、９．８、１０．４、１１．２、１１．８、１３．４、１３．７、１４．８、１５．８、１６．２、１６．６、１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１８．０、１９．０、１９．６、２０．３、２０．５、２０．８、２１．０、２１．３、２２．０、２２．３、２２．７、２３．６、２３．８、２４．４、２５．４、２５．６、２５．７、２６．３、２８．１、２８．７、及び３７．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、実質的に図１に示されているＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0104】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、約２５５℃で立ち上がる少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、実質的に図３に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。

【0105】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、（ａ）１６．７、１７．０、１７．３、１７．７、１９．０、１９．６、及び２３．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むＸＲＰＤパターン；並びに（ｂ）約２５５℃で立ち上がる少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ｂは、（ａ）実質的に図１に示されているＸＲＰＤパターン；及び（ｂ）実質的に図３に示されているＤＳＣサーモグラムを特徴とする。

【0106】

持続ポリマーは、上記何れかの適切な持続ポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。いくつかの実施形態では、持続ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート高微細グレード（ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ）である。

【0107】

いくつかの実施形態では、方法は、
ａ）前記「溶媒、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、及び化合物Ｉを含む混合物を生成することと；
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して、前記中間体混合物を生成することと；
ｃ１）前記中間体混合物、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、結晶セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを含む前記第一粒内混合物を配合することと；
ｃ２）前記第一粒内混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二粒内混合物を配合することと；
ｄ）前記第二粒内混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮された混合物を生成することと；
ｅ１）前記ローラー圧縮された混合物及びクロスカルメロースナトリウムを含む前記第一粒外混合物を配合することと；
ｅ２）前記第一粒外混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二粒外混合物を配合することにより、前記組成物を調製することと、
を含む。

【0108】

方法は、上記何れかの適切な流動促進剤を含むこともできる。いくつかの実施形態では、第一粒内混合物は、第一流動促進剤を更に含み；及び第一粒外混合物は、第二流動促進剤を更に含む。いくつかの実施形態では、第一流動促進剤及び第二流動促進剤各々は、コロイド状二酸化ケイ素を含む。

【0109】

いくつかの実施形態では、方法は、
ａ）前記「溶媒、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、及び化合物Ｉを含む混合物を生成することと；
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して、前記中間体混合物を生成することと；
ｃ１）前記中間体混合物、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含む前記第一粒内混合物を配合することと；
ｃ２）
前記第一粒内混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二粒内混合物を配合することと；
ｄ）前記第二粒内混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮された混合物を生成することと；
ｅ１）前記ローラー圧縮された混合物、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含む前記第一粒外混合物を配合することと；
ｅ２）前記第一粒外混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二粒外混合物を配合することにより、前記組成物を調製することと、
を含む。

【0110】

いくつかの実施形態では、方法は、
ａ）前記溶媒、ポリ［（メタクリル酸メチル）－ｃｏ－（メタクリル酸）］、及び化合物Ｉを含む前記混合物を生成することと；
ｂ）前記混合物を噴霧乾燥して、前記中間体混合物を生成することと；
ｃ１）前記中間体混合物、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含む前記第一粒内混合物を配合することと；
ｃ２）前記第一粒内混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二粒内混合物を配合することと；
ｄ）前記第二粒内混合物をローラー圧縮して、ローラー圧縮された混合物を生成することと；
ｅ１）前記ローラー圧縮された混合物、クロスカルメロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含む前記第一粒外混合物を配合することと；
ｅ２）前記第一粒外混合物及びステアリン酸マグネシウムを含む第二粒外混合物を配合することにより、前記組成物を調製することと、
を含む。

【0111】

方法を使用して、例えば、グラムからキログラムまでの何れかの適切な規模で組成物を調製することができる。例えば、方法は、少なくとも５ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、４０ｋｇ、５０ｋｇ、６０ｋｇ、７０ｋｇ、８０ｋｇ、９０ｋｇ、１００ｋｇ、２００ｋｇ、２５０ｋｇ、３００ｋｇ、４００ｋｇ、５００ｋｇ、又は少なくとも１０００ｋｇ以上の量で化合物Ｉを含むことができる。

【0112】

混合物及び反応工程の温度は、０℃～１００℃、又は２０℃～５０℃などの何れかの適切な温度であり得る。

【0113】

本発明の方法を、何れかの適切な圧下で行うことができる。例えば、方法は、大気圧下であり得る。方法の様々な工程を、大気の気体、又は窒素若しくはアルゴンなどの不活性ガスなど何れかの適切な環境に暴露することもできる。

【0114】

Ｖ．使用方法
いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体を調節することによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、本発明の組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。

【0115】

いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることによる障害又は病態の治療方法であって、前記方法は、本発明の組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする対象に投与することにより、障害又は病態を治療することを含む、方法を提供する。

【0116】

いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている技術を用いてグルココルチコイド受容体活性の調節方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＲを本発明の組成物の有効量と接触させること、及びＧＲ活性の変化を検出することを含む。

【0117】

いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている技術を用いてグルココルチコイド受容体活性の調節方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＲ又は両方を本発明の組成物の有効量と接触させること、及びＧＲ、ＭＲ活性、又は両方の活性の変化を検出することを含む。

【0118】

いくつかの実施形態では、グルココルチコイド受容体モジュレーターは、ＧＲ活性若しくはＭＲ活性、又はＧＲとＭＲとの両方のアンタゴニストである（本明細書において「グルココルチコイド受容体アンタゴニスト」とも呼ぶ）。本明細書で使用されるとき、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、グルココルチコイド受容体アゴニスト（例えば、コルチゾール、又はアルドステロン、及び合成若しくは天然コルチゾール若しくはアルドステロン類似体）とＧＲとの結合を部分的又は完全に阻害（アンタゴナイズ）することにより、ＧＲとアゴニストとの結合に関連する何れかの生物応答を阻害する何れかの組成物又は化合物を表す。

【0119】

いくつかの実施形態では、グルココルチコイド受容体モジュレーターは、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストである。本明細書で使用されるとき、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、むしろ核内受容体（ＮＲ）よりＧＲと優先的に結合することにより、別のＧＲとアゴニストとの結合に関連する何れかの生物応答を阻害する組成物又は化合物を表す。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、むしろアンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）又はプロゲステロン受容体（ＰＲ）より、ＧＲと優先的に結合する。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、むしろプロゲステロン受容体（ＰＲ）より、ＧＲと優先的に結合する。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイドアンタゴニストは、むしろアンドロゲン受容体（ＡＲ）より、ＧＲと優先的に結合する。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイドアンタゴニストは、むしろエストロゲン受容体（ＥＲ）より、ＧＲと優先的に結合する。

【0120】

いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＡＲ又はＰＲのＫｄより少なくとも１０倍小さい解離定数（Ｋｄ）でＧＲと結合する。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＡＲ又はＰＲのＫｄより少なくとも１００倍小さい解離定数（Ｋｄ）でＧＲと結合する。いくつかの実施形態では、特異的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＡＲ、ＰＲ又はＥＲのＫｄより少なくとも１０００倍小さい解離定数（Ｋｄ）でＧＲと結合する。

【0121】

いくつかの実施形態では、障害又は病態は、嗜癖障害であり得る物質使用障害である。物質乱用及び物質依存症などの嗜癖障害は、アルコール又は薬物の乱用を含むよく見られる障害である。障害として物質乱用は、不法物質の乱用又は合法物質（例えば、アルコール）の乱用を表す。物質依存症は、これらの使用に関連する深刻な問題が発生した場合でさえ、薬物又はアルコールの連続使用を説明する嗜癖障害である。徴候としては、認容性増加－すなわち、所望の効果を達成する物質の量増加の必要性；使用を減少したときの禁断症状；使用を減少するための努力の失敗；物質を得るための活動に費やす時間の増加；社会的及び娯楽的活動からの離脱；並びに物質使用の程度により直面する身体的又は精神的問題を意識してもなお物質の継続的使用が挙げられる。化学物質依存症は、化学物質（通常、薬物又はアルコール）の強迫的使用及びこれらの化学物質が原因の全ての問題にもかかわらずこれらの化学物質の使用を止めることができないことを説明する嗜癖障害でもある。特に嗜癖障害の青少年により頻繁に乱用される物質としては、アルコール、マリファナ、幻覚剤、コカイン、アンフェタミン、アヘン剤、タンパク質同化ステロイド、吸入薬、メタンフェタミン、又はタバコが挙げられるが、これらに限定されない。

【0122】

いくつかの実施形態では、本発明は、物質使用障害の治療方法であって、前記方法は、本明細書に開示されている医薬組成物の治療有効量を、物質使用障害の治療を必要とする対象に投与することにより、物質使用障害を治療することを含む、方法を提供する。

【0123】

いくつかの実施形態では、本発明は、脂肪性肝疾患の治療方法であって、前記方法は、本発明の組成物の治療有効量を、脂肪性肝疾患の治療を必要とする対象に投与することにより、脂肪性肝疾患を治療することを含む、方法を提供する。

【0124】

いくつかの実施形態では、障害又は病態は、脂肪性肝疾患、アルコール関連肝疾患（ＡＲＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態では、アルコール関連肝疾患は、アルコール脂肪性肝疾患（ＡＦＬ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）又はアルコール性肝硬変である。

【0125】

いくつかの実施形態では、障害又は病態は、非アルコール性脂肪性肝疾患である。いくつかの実施形態では、非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）又は非アルコール性肝硬変である。いくつかの実施形態では、障害又は病態は、非アルコール性脂肪性肝炎である。

【0126】

ＮＡＦＬＤは進行して、脂肪症が炎症及び線維症と同時発生する状態（脂肪性肝炎）である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）になる可能性がある。ＮＡＳＨは、進行性疾患である。１０年の期間にわたって、ＮＡＳＨ患者の２０％以下は、肝臓の硬変症を発症し、１０％は、肝疾患関連死する。

【0127】

いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の第二薬剤（例えば、治療薬）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量で１つ以上の第二薬剤（例えば、治療薬）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、第二薬剤は、グルココルチコイド受容体の調節に有用であると知られている薬剤である。

【0128】

いくつかの実施形態では、本発明は、抗精神病薬による体重増加の治療方法であって、前記方法は、本発明の組成物の治療有効量を、抗精神病薬による体重増加の治療を必要とする対象に投与することにより、抗精神病薬による体重増加を治療することを含む、方法を提供する。

【実施例】

【0129】

ＶＩ．実施例
実施例１．化合物Ｉの調製
化合物Ｉを、米国特許第８，６８５，９７３号明細書、実施例６、化合物３ｂに記載されているように調製することができる。

【0130】

実施例２．結晶化合物Ｉの調製
結晶化合物Ｉを、“Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ ｏｆ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”と題された２０２０年５月６日に出願された米国特許仮出願第６３／０２０，９１９号に記載されているように調製することができる。

【0131】

化合物Ｉの結晶形態Ｂを、下記方法により調製することができる。
・ジクロロメタン（８．４体積）を槽に投入し、次いで、乾燥し、残存酢酸に対するそのアッセイ含有率に基づいた粗化合物Ｉを¹Ｈ－ＮＭＲにより決定する。
・それから、メタノール（１．７体積）を投入し、次いで、得られた混合物を３０℃～３５℃まで温めて溶液を得る；
・得られた溶液を第２槽に研磨ろ過し、次いで、供給源槽をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．６体積）及びメタノール（０．５体積）の混合物で洗浄し、第２槽に移し、約１３．５体積の総バッチ体積を得る；
・得られた溶液を環境圧（約３８～４０℃）で還流まで加熱し、蒸留して２０体積の溶媒を除去する。蒸留と同時に、蒸留中約１３～１４体積の総溶媒体積を維持するために集められた蒸留物の各体積のためにメタノール（約１体積）の添加により、溶媒交換を行う。適切な蒸留速度を維持する必要に応じて蒸留温度を上昇する；
・約３体積の溶媒をメタノールに交換した後、約０．０２５体積のメタノール中約０．０５％重量／重量の再結晶化化合物Ｉ形態Ｂを含むスラリーをバッチに播種し、次いで、バッチ外観の何れもの変化を注意しながら、約１０分間バッチを保持する；
・メタノールにより４分の１の体積の溶媒交換を完了後、約０．０２５体積のメタノール中約０．０５％重量／重量の再結晶化化合物Ｉ形態Ｂを含むスラリーの再投入により第２播種操作を行い、次いで、約１０分間バッチを維持し、バッチ外観の何れもの変化を注意する；
・次に、５分の１体積の溶媒をメタノールに交換し、約１０分間バッチを保持し、バッチを目視検査して結晶化が起こったかどうかを確認する。この時点で結晶化が起こらなかった場合、第３播種操作を行う：
・一旦バッチの再結晶化が確認されれば、粗化合物Ｉの溶解に続いて、更なる１５体積の溶媒が交換されるか又は約２０体積の溶媒の全部が回収されるまで、蒸留及びメタノールによる溶媒交換を継続する；
・一旦内部バッチ温度が約６５℃に達して約６４℃で安定したならば、別の４体積の溶媒を回収し、約１０体積までバッチ体積を減少する；
・それから、得られたスラリーを、最短２時間にわたって約１０℃まで冷却し、次いで、少なくとも２時間その温度で保持し、ろ過する；
・元の槽を、約１０～１５℃で撹拌しながら約２体積のメタノールで洗浄する；
・それから、メタノールをフィルターに移し、ろ過ケーキ上で浸漬を可能とし、次いで、真空下除去する。この洗浄操作を反復し、次いで、固形物の湿式ケーキ純度の工程内管理（ＩＰＣ）分析のためにサンプリングする；
・それから、ろ過ケーキを、≦５０℃で７２時間まで乾燥し、ＩＰＣ分析のために少なくとも１２時間の乾燥時間後にサンプリングして残留溶媒含有率を決定する；
・一旦残留溶媒のＩＰＣ規格を満足するならば、固形物を帯電防止ポリライナーに排出し、秤量する。
・それから、再結晶化された化合物Ｉを、２ｍｍ篩スクリーンを備えた振動篩を用いて何れもの大きな塊の固形物を細分化するために篩にかけて、０．２ｍ／秒の目標振動速度で処理する；
・得られた篩にかけた化合物Ｉをライナーに移し、秤量し、次いで、再結晶化された化合物Ｉを、上記のように得られた化合物Ｉのバッチが多形性形態Ｂと一致することを確認するために粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を含む分析のためにサンプリングする。

【0132】

実施例３．化合物Ｉの製剤
錠剤製剤を、下表に記載されている量を使用して調製した。例えば、１５０ｍｇ化合物Ｉの単位用量及び６５６ｍｇの錠剤重量を有する製剤Ｄ３を、次の通り調製した。

【0133】

中間体混合物（噴霧乾燥混合物）の調製。
化合物Ｉ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、及び必要に応じてラウリル硫酸ナトリウムを、メタノール及びジクロロメタンに溶解した。化合物Ｉ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、及び必要に応じてラウリル硫酸ナトリウムは、全溶液の５％～７％を含んでよい。

【0134】

得られた溶液を、利用された装置に特有のプロセス条件を用いて噴霧乾燥した。ＧＥＡ Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒを用いた場合、１３００ｇ／分の乾燥ガス流速並びに、それぞれ、８６℃及び４０℃の入口温度及び出口温度を利用して１２０ｇ／分の速度で溶液を噴霧した。逆に、実験室規模の小型噴霧乾燥機を用いる場合、３３００ｇ／分の乾燥ガス流速並びに、それぞれ、６５℃及び３０℃の入口温度及び出口温度を利用して２００ｇ／分の速度で溶液を噴霧した。

【0135】

噴霧乾燥完了時、中間体混合物から過剰な残留溶媒を除去するために第二乾燥方法を行った。所定レベルまで残留溶媒を除去するように総持続時間を指定して、全乾燥対流式トレイ乾燥機を４０℃～６０℃の温度で操作して第二乾燥を行った。

【0136】

粒内混合物の調製。中間体混合物及び粒内物質（持続ポリマー、充填剤、崩壊剤、流動促進剤）を、２００Ｌビン中７分間９ＲＰＭで配合した。それから、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）をビンに添加し、内容物を５分間９ＲＰＭで配合した。それから、配合された混合物を、３．０ｋＮ／ｃｍのプレス力及び２ＲＰＭのロール速度でＧｅｒｔｅｉｓ Ｒｏｌｌｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔｏｒを用いてローラー圧縮した。

【0137】

粒外混合物の調製。粒内混合物及び粒外物質（崩壊剤、流動促進剤）を、２００Ｌビン中２０分間９ＲＰＭで配合した。それから、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）をビンに添加し、内容物を５分間９ＲＰＭで配合した。

【0138】

錠剤の調製
それから、粒外混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＭ１２回転式錠剤成形機を用いてコア錠剤に加圧した。必要に応じて、コア錠剤を、水性又は溶媒系着色液を用いて薄膜コートしてよい。

【表1】

【表2】

【表3】

【0139】

実施例４．サルＰＫ試験
４カニクイザルを、試験するために割り当てた。各フェーズの投与間の最低７日の休薬期間を設けて各フェーズのために、同じ動物を使用した。投与前から血液サンプル採取の最初の４時間まで少なくとも８時間、全動物は絶食した（適用可能な場合、４時間の採取間隔で最後の血液サンプルの採取後、３０分以内で食べ物を戻した）。

【0140】

各動物は、次の試験設計表に要点を述べられているように適切な試験物質製剤の経口錠剤用量を受けた。投与後（胃管用チューブ除去前）、胃管用チューブを約１０ｍＬの水道水でリンスした。

【0141】

データを図６に要約する。

【表4】

【0142】

実施例５．サルＰＫ試験
４カニクイザルを、試験するために割り当てた。各フェーズの投与間の最低７日の休薬期間を設けて各フェーズのために、同じ動物を使用した。投与前から血液サンプル採取の最初の４時間まで少なくとも８時間、全動物は絶食した（適用可能な場合、４時間の採取間隔で最後の血液サンプルの採取後、３０分以内で食べ物を戻した）。

【0143】

各動物は、次の試験設計表に要点を述べられているように適切な試験物質製剤の経口錠剤用量を受けた。投与後（胃管用チューブ除去前）、胃管用チューブを約１０ｍＬの水道水でリンスした。

【0144】

データを図７に要約する。

【表5】

【0145】

実施例６．ヒトＰＫ試験－１００ｍｇ錠剤
非盲検試験を、６健康ボランティアにおいて行い、ミリコリラント１００ｍｇ錠剤の安全性、認容性及び薬物動態を評価した。２×１００ｍｇ錠剤としてミリコリラント２００ｍｇの単回経口用量を、朝食摂取後３０分に投与した。集中的薬物動態（ＰＫ）サンプルを、投与後１、２、４、８、１２、１６、２４、３６、４８、７２及び９６時間に採取した。ミリコリラントの血漿中濃度を、検証されたＬＣ／ＭＳ生化学分析アッセイを用いて決定した。幾何平均Ｃ_maxは、１８４ｎｇ／ｍＬ（投与後４時間）であり、幾何平均ＡＵＣ_0-24は、２２７０ｎｇ・時／ｍＬであった。

【0146】

実施例７．ヒトＰＫ試験－１５０及び３００ｍｇ錠剤
無作為試験を、１２健康ボランティアにおいて行い、ミリコリラントＣ１ ３００ｍｇ錠剤及びＤ３ １５０ｍｇ錠剤の安全性、認容性及びＰＫを評価した。対象は１：１に無作為化され、３×Ｃ１ ３００ｍｇ錠剤としてミリコリラント９００ｍｇの単回用量又は２×Ｄ３ １５０ｍｇ錠剤としてミリコリラント３００ｍｇの単回用量の何れかを受けた。両投与レジメンを、朝食摂取後３０分以内に投与した。集中的薬物動態（ＰＫ）サンプルを、投与後１、２、４、８、１２、１６、２４、３６、４８及び７２時間に採取した。ミリコリラントの血漿中濃度を、検証されたＬＣ／ＭＳ生化学分析アッセイを用いて決定した。Ｃ１ ３００ｍｇ錠剤の９００ｍｇ用量のため、幾何平均Ｃ_maxは、４０８ｎｇ／ｍＬ（投与後４時間）であり、幾何平均ＡＵＣ_0-lastは、６６８０ｎｇ・時／ｍＬであった。Ｄ３ １５０ｍｇ錠剤の３００ｍｇ用量のため、幾何平均Ｃ_maxは、２６５ｎｇ／ｍＬ（投与後４時間）であり、幾何平均ＡＵＣ_0-lastは、３５４０ｎｇ・時／ｍＬであった。したがって、用量差は３倍（３００ｍｇ Ｄ３錠剤と比較した９００ｍｇ Ｃ１錠剤）であったが、ＡＵＣ差は２倍未満であり、Ｃ１錠剤と比較してＤ３錠剤の優れた性能を示した。

【0147】

前述の本発明を、理解を明確にする目的のため例証及び実施例を用いていくらか詳細に説明したが、添付のクレームの範囲内で特定の変更及び修正を行ってよいことを当業者は理解するだろう。加えて、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、海外特許、海外特許出願及び本明細書で言及された非特許出版物を含む各参考文献は、本明細書と矛盾しない限度においてこれらの全文の参照により本明細書に援用される。本願及び本明細書で提供されている参考文献の間に矛盾がある場合、本願が優先する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】