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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-16
(54)【発明の名称】ＤＥＨＰフリーの血液保存及びその使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 35/14 20150101AFI20230609BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20230609BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230609BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230609BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230609BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20230609BHJP
A61K 35/18 20150101ALI20230609BHJP
A61K 35/19 20150101ALI20230609BHJP
A61K 35/15 20150101ALI20230609BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230609BHJP
A61J 1/10 20060101ALI20230609BHJP
【ＦＩ】
A61K35/14
A61K9/10
A61K47/02
A61K47/22
A61K47/26
A61K47/20
A61K35/18
A61K35/19
A61K35/15
A61K47/12
A61J1/10 331A
A61J1/10 331B
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022569113
(86)(22)【出願日】2021-05-12
(85)【翻訳文提出日】2022-12-12
(86)【国際出願番号】 US2021032091
(87)【国際公開番号】W WO2021231650
(87)【国際公開日】2021-11-18
(31)【優先権主張番号】63/024,190
(32)【優先日】2020-05-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】507318956
【氏名又は名称】ヘマネクスト インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】ソウェミモ－コーカー サミュエル オー
【テーマコード（参考）】
4C047
4C076
4C087
【Ｆターム（参考）】
4C047AA11
4C047BB12
4C047BB17
4C047BB22
4C047BB24
4C047CC01
4C047GG40
4C076AA16
4C076BB11
4C076CC14
4C076DD25
4C076DD26
4C076DD43
4C076DD56
4C076DD59
4C076DD60
4C076DD66
4C076DD67
4C076FF36
4C076FF63
4C076GG41
4C087AA01
4C087AA10
4C087BB34
4C087BB36
4C087BB37
4C087BB38
4C087CA03
4C087DA10
4C087MA16
4C087NA03
4C087NA20
4C087ZA51
(57)【要約】
本開示は、血液を保存するための二酸化炭素透過性容器、並びに全血及び血液成分の改善された保存のための方法に関する。血液及び血液成分の採取のための改善されたデバイス及び方法は、二酸化炭素のレベルを低減させた全血及び血液成分、並びに可塑剤ＤＥＨＰの除去を提供する。デバイス及び方法は、輸血された血液の全体的な質を改善し、患者の健康転帰を改善し、ＤＥＨＰに関連するリスクを低減する、保存のための二酸化炭素枯渇血液及び血液成分の調製を提供する。デバイス及び方法はまた、保存中の血液及び血液成分中の低い酸素含有量の維持も提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
血液製剤の保存方法であって、３０％を超えるＳＯ2％を有する血液製剤を入手することと、
前記血液製剤に添加剤溶液を添加して、保存可能な血液製剤を調製することと、
前記保存可能な血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて、１平方センチメートル当たり少なくとも０．６２立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、ジ－２－エチルヘキシルフタレートフリー（ＤＥＨＰフリー）血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することと、を含む、前記方法。
【請求項2】
前記保存可能な血液製剤が、前記保存の前に脱酸素化されていない、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記保存可能な血液製剤が、前記保存中に脱酸素化されない、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
保存中に、前記保存可能な血液製剤から酸素を枯渇させることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
前記ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、０．３ｃｍ ｃｍ3／ｃｍ2未満の酸素透過性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、ジ（２－エチルヘキシル）テレフタレート（ＤＥＨＴ）を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、可塑剤として、１，２－シクロヘキサンジカルボン酸ジイソノニルエステル（ＤＩＮＣＨ）又はブチリルトリヘキシルシトレート（ＢＴＨＣ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、酸素及び二酸化炭素に対して不透過性の外側バッグ内に封入されている、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性かつ酸素不透過性材料を含む、血液保存用容器であって、前記材料が、２５℃で１ａｔｍにおいて０．０５ｃｍ3／ｃｍ2未満の酸素に関するガス透過性、及び２５℃で１ａｔｍにおいて１平方センチメートル当たり少なくとも０．６２立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、前記容器。
【請求項10】
前記材料が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリオレフィン、シリコーン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、又はポリウレタンからなる群から選択される、請求項９に記載の容器。
【請求項11】
前記材料が、可塑剤として、１，２－シクロヘキサンジカルボン酸ジイソノニルエステル（ＤＩＮＣＨ）又はブチリルトリヘキシルシトレート（ＢＴＨＣ）を含む、請求項９に記載の容器。
【請求項12】
血液製剤の取扱い方法であって、前記血液製剤に添加剤溶液を添加することと、前記血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて、少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することを含み、前記保存が、少なくとも７日間であり、前記血液製剤が、前記７日間の保存における酸素レベルを含み、これが保存１日目の前記血液製剤内の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである、前記方法。
【請求項13】
前記ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、ＰＶＣ又はポリオレフィンを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、可塑剤として、ＰＶＣ中２０～７０％重量／重量の１，２－シクロヘキサンジカルボン酸ジイソノニルエステル（ＤＩＮＣＨ）又はブチリルトリヘキシルシトレート（ＢＴＨＣ）を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
保存可能な血液を保存するための方法であって、血液製剤を、
２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有するＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）材料、及び
二酸化炭素吸着剤を含む、保存容器内に設置することと、
前記保存可能な血液を含む前記容器を一定期間保存して、保存された血液を調製することと、を含む前記方法。
【請求項16】
赤血球を保存するための方法であって、前記赤血球を、
２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する材料からなる、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）の透過可能で内側に折り畳み可能な容器を封入し、二酸化炭素吸着剤、酸素吸着剤、又は酸素及び二酸化炭素吸着剤を、前記内側バッグと外側バッグとの間に封入する、外側酸素及び二酸化炭素不透過性容器を備える、保存容器内に設置することと、
前記赤血球を含む前記容器を少なくとも７日間保存して、保存された血液製剤を調製することと、を含む、前記方法。
【請求項17】
血液製剤中の２，３－ＤＰＧのレベルを維持するための方法であって、少なくとも１０％の酸素飽和度を含む血液製剤を、
２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する、血液適合性（ＢＣ）材料を封入し、二酸化炭素吸着剤を、前記内側バッグと外側バッグとの間に封入する、外側酸素及び二酸化炭素不透過性容器を備える、保存容器内に設置することと、
前記血液製剤を含む前記容器を保存することを含み、前記２，３－ＤＰＧのレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、最大１４日間の保存の間増加する、前記方法。
【請求項18】
血液製剤のＡＴＰのレベルを維持するための方法であって、少なくとも１０％の酸素飽和度を含む血液製剤を、
２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する、血液適合性（ＢＣ）材料を封入し、二酸化炭素吸着剤を、前記内側バッグと外側バッグとの間に封入する、外側酸素及び二酸化炭素不透過性容器を備える、保存容器内に設置することと、
前記血液製剤を含む前記容器を保存することであって、前記ＡＴＰのレベルが、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、４２日間の保存後に増加する、保存することと、を含む、前記方法。
【請求項19】
全血、血小板、及び白血球からなる群から選択された血液製剤と、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、アデニン、グアノシン、グルコース、マンニトール、Ｎ－アセチル－システイン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及びｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液と、を含む、組成物。
【請求項20】
添加剤組成物であって、ある濃度の、Ｎ－アセチル－システイン、
６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及び
ｌ－アスコルビン酸を含み、前記添加剤組成物が、８～９のｐＨを含む、前記添加剤組成物。
【請求項21】
全血、血小板、及び白血球からなる群から選択された血液製剤と、ある濃度のリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、１～２ｍＭのグルコース、及びマンニトールの濃度を含む、クエン酸ナトリウム、アデニン、グアノシンを含む添加剤溶液と、を含む、組成物。
【請求項22】
実質的に示され、説明される通りである、デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月１３日に出願された、米国仮出願第６３／０２４，１９０号の利益を主張し、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年５月１３日に出願された、米国仮出願第６３／０２４，１９０号の利益を主張し、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、血液及び血液製剤の保存及び二酸化炭素低減のための容器に関する。本開示はまた、血液及び血液成分の改善された保存のための、保存中の二酸化炭素を管理する方法に関する。本開示は更に、ジ－２－エチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）フリー（ＤＥＨＰフリー）の保存された血液の調製のための方法及びデバイスに関する。
【背景技術】
【0003】
血液及び血液成分の供給は、血液を保存する従来の慣行において使用される利用可能な保存システムによって現在制限されている。従来の保存慣行としては、抗凝固剤溶液への血液の採取、血漿の除去による赤血球濃縮物の調製、白血球除去、及び添加剤溶液中の赤血球濃縮物の保存が挙げられる。従来の保存システムを使用して包装された赤血球調製物は、約４℃で約４２日間の冷蔵保存期間後に有効期限が切れる。
【0004】
現在、赤血球は、世界で最も広く輸血されている血液成分である。これにより、保存に基づく病変を最小限に抑えながら、血液の保存時間を増加させるための保存手順の開発が必須となる。
【0005】
保存中、生化学的及び生物物理学的変化（総称して、保存病変（「病変」）と呼ばれる）の蓄積は、保存中の赤血球（ＲＢＣ）の質を徐々に低減させる。Ｙｏｓｈｉｄａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎ：ｃａｕｓｅｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，” Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ．２７（１７）：２７－５２（２０１９）、Ｚｉｍｒｉｎｇ ＪＣ．，“Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ａｎｄ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ｔｏ ｃｏｎｓｉｄｅｒ ｉｎ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎ，” Ｂｌｏｏｄ １２５（４）：２１８５－２１８９（２０１５）、Ｄｏｎａｄｅｅ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，“Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ｂｙ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ－ｆｒｅｅ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ａｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎ，” Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１２４（４）：４６５－４７６（２０１１）を参照されたい。代謝産物レベルの低減（例えば、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び２，３ジホスホグリセレート（２，３－ＤＰＧ））、遊離ヘモグロビン、溶血、非トランスフェリン結合鉄、微粒子、及びホスファチジルセリンへの曝露のレベルの増加などのインビトロで測定されたパラメータにおける変化は、生化学的保存病変の一部である。生理学的には、赤血球は、保存中に変形性の低減を経験する。
【0006】
保存病変は、インビボ回復及び血液の質における低減と関連付けられる。臨床研究は、保存誘発性変化が、これらの細胞が輸血されるときに、異なる患者集団における臨床転帰に悪影響を及ぼし得ることを示唆している。Ｔｒｉｕｌｚｉ ＤＪ，ｅｔ ａｌ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｎ ｐａｔｉｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ．”Ｔｒａｎｓｆｕｓ Ａｐｈｅｒ Ｓｃｉ．４３（１）：９５－１０６（２０１０）、Ｖｏｏｒｈｕｉｓ ＦＴ，ｅｔ ａｌ．“Ｓｔｏｒａｇｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉａｃ ｓｕｒｇｅｒｙ：ａ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ．”Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．９２（１２）：１７０１－１７０６（２０１３）、及びＳｐｉｎｅｌｌａ ＰＣ，ｅｔ ａｌ．“Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｄｅｅｐ ｖｅｉｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｉｅｓ”．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ．１３（５）：Ｒ１５１（２００９）を参照されたい。
【0007】
長年にわたり、ＲＢＣの冷蔵中の保存病変を低減させるためにいくつかの戦略が検討されてきた。Ｌａｇｅｒｂｅｒｇ ＪＷ，ｅｔ ａｌ．“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎ：ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｆｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．”Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ．１５（５）：４５６－４６２（２０１７）、Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ Ａ，ｅｔ ａｌ．“Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｌｋａｌｉｎｅ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ／ｇｌｕｃｏｎａｔｅ ｉｎ ｓｔｏｒａｇｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ．”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ．５８（８）：１９９２－２００２（２０１８）、及びＳｔｏｗｅｌｌ ＳＲ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｏ ｓｔｏｒｅｄ ｍｕｒｉｎｅ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｐｏｓｔｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ａｌｌｏｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ，” Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ．５３（１０）：２２４８－５７（２０１３）を参照されたい。
【0008】
輸血用赤血球内の保存病変に対する一因は、保存中に血液中に存在する酸素から形成されるヒドロキシ、ペルオキシル、及びアルコキシラジカルを含む、反応性酸素種（ＲＯＳ）による脂質及びタンパク質の酸化損傷である。Ｙｏｓｈｉｄａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．“Ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｕｎｄｅｒ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．”Ｖｏｘ Ｓａｎｇ．９２：２２－３１（２００７）、及びＹｏｓｈｉｄａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．“Ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ．”Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ．８（４）：２２０－３６（２０１０）を参照されたい。したがって、保存されたＲＢＣの質及びインビボ回復を改善するために示される１つのアプローチは、保存前にＲＢＣからのＯ2の除去、及び保存期間を通じて嫌気的状態を維持することである。嫌気性保存の２つの形態は、保存中に血球の質を維持するために評価されている。１つのアプローチでは、酸素は、保存の開始前に低減される（例えば、枯渇及び保存）。Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．“Ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｕｎｄｅｒ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．”Ｖｏｘ Ｓａｎｇ．９２：２２－３１（２００７）、及びＹｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ，”Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ．８（４）：２２０－３６（２０１０）、Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐＨ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ ｏｎ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｃｅｌｌｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ．４８（１０）：２０９６－２１０５（２００８）、Ｄｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒｅｃｏｖｅｒｙ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ．４９（３）：４５８－４６４（２００９）、Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｙｐｏｘｉｃ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｒｅｃｏｖｅｒｙ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ．［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ（Ｆｅｂ．２０２０）］、Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．らの国際公開第２０１６／１７２６４５号及びＷｏｌｆ，Ｍ．らのＷＯ２０１６／１４５２１０を参照されたい。酸素枯渇条件下での血液の保存が、ＡＴＰ及び２，３－ＤＰＧのレベルを、同様の時間で従来の方式で保存された血液と比較して増加させ、４２日後に０．８％を下回る溶血レベルを維持する。保存前脱酸素を伴わない無酸素条件下で包装された赤血球の保存を伴う代替的アプローチが、研究されている（例えば、保存及び枯渇）。Ｈｏｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｘｙｇｅｎ ｏｎ ｒｅｄ ｃｅｌｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｌｉｑｕｉｄ ｓｔｏｒａｇｅ ａｔ ＋４ ｄｅｇｒｅｅｓ Ｃ，”Ｖｏｘ Ｓａｎｇ．５１（１）：２７－３４（１９８６）を参照されたい。保存及び枯渇方法は、より便利であるが、本明細書まで枯渇及び保存アプローチの質を一致させることができなかった。
【0009】
更なる研究は、二酸化炭素レベルが、枯渇及び保存方法における脱酸素と組み合わせたときに、ＲＢＣにおける２，３－ジホスホグリセリン酸（ＤＰＧ）レベルを強化することに直接寄与することを実証する。国際公開第２０１２／０２７５８２号（「’５８２公開物」）を参照されたい。‘５８２公開物は、２，３ＤＰＧ強化が、ｐＨ、つまり、制御していると考えられていた状態とは無関係であることを更に示す。Ｄｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，“ＣＯ２ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｓｔｏｒｅｄ ｕｎｄｅｒ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ５６（２）：３９２－４０３（２０１６）を参照されたい。
【0010】
様々な保存溶液が、保存病変の有害な影響を低減し、ＲＢＣの質及び臨床転帰を改善するために開発されている。保存溶液中の変化は、ＡＴＰ、２，３－ＤＰＧの生成を増加させ、溶血を低減させることが知られている。ＲＢＣに対する酸化的損傷を低減するための努力は、抗酸化物質を保存配合物中に組み込むことを含む。Ｈｏｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ２，３－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｃｅｒａｔｅ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ．４６（９）：１５４３－５２（２００６）、Ｒａｄｗａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｉｎ Ｅ－Ｓｏｌ ５ ａｎｄ Ａｄｓｏｌ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ：ｐａｉｒｅｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｕｓｉｎｇ ｍｉｘｅｄ ａｎｄ ｎｏｎ－ｍｉｘｅｄ ｓｔｕｄｙ ｄｅｓｉｇｎｓ，”Ｖｏｘ Ｓａｎｇ １０６（４）：３２２－３２９（２０１４）、Ｃａｎｃｅｌａｓ ｅｔ ａｌ．，“Ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ－７ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｃｏｌｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ５５（３）：４９１－４９８（２０１５）、Ｌａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｌｅｓｉｏｎ：ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｆｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ．１５（５）：４５６－４６２（２０１７）、及びＰａｌｌｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｏｒｉｎｇ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ａｎｄ Ｎ－ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｌｅｓｉｏｎｓ：ａ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ｏｖｅｒｖｉｅｗ，”Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ．１２（３）：３７６－３８７（２０１４）を参照されたい。
【0011】
プラスチック保存容器、特にＰＶＣの開発の予想外の利点は、ほとんどのＰＶＣ系血液保存バッグにおいて使用される可塑剤ＤＥＨＰの保護効果である。Ｅｓｔｅｐに発行された米国特許第４，３８６，０６９号を参照されたい。しかしながら、最近では、ＤＥＨＰが内分泌撹乱物質として機能することがあるという懸念から、当局は血液バッグからＤＥＨＰを除去することを検討している。しかしながら、ＤＥＨＰの除去は、ＤＥＨＰの存在が病変を覆うか、又は低減させるため問題であることが証明されている。Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．“Ｒａｐｉｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＤＥＨＰ ｉｎ ｐａｃｋｅｄ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｓｔｏｒｅｄ ｕｎｄｅｒ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ａｎｄ ＵＳ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．”Ｂｌｏｏｄ Ｔｒａｎｓｆｕｓ．１４（２）：１４０－１４４（２０１６）を参照されたい。保存システムから可塑剤を除去することは、以下の赤血球の質において著しい変化をもたらす。１）赤血球溶血の増加、２）添加剤溶液中の赤血球の保存期間が現在の４２日未満に減少、３）赤血球内のインビボ回復の減少、４）赤血球浸透圧脆性の増加、５）微小胞形成の増加、６）赤血球変形性の減少、及び７）赤血球形態スコアの減少。したがって、ＤＥＨＰのこれらの利点の各々が冷蔵温度での長期保存中に赤血球の安定性及び質を維持するため、血液保存バッグにおけるＤＥＨＰの交換は、著しい技術的課題を提示する。本開示は、技術的課題の全てを克服し、優れた質を有する赤血球及び保存の終了時に０．８％未満の規制要件を満たす赤血球溶血を生成する。
【0012】
保存病変の予防及び低減は、依然として課題である。供給からＤＥＨＰを除去することへの関心の高まりは、これまでのＤＥＨＰによって提供された利点を置き換える新しい保存容器及び方法の開発を必要とする。更に、ＤＥＨＰが除去されるときに良好かつ安全に機能し、保存条件に適合する添加剤溶液の開発が必要である。
【0013】
現在の技術に照らして、輸血に関連する罹患率を最小限に抑えるのに役立つように、輸血の前に、保存される赤血球などの血液及び血液成分の質を改善し、かつかかる血液及び血液成分の保存寿命を延ばす必要がある。規制要件に準拠し、信頼性を確保するために、赤血球の調製及び処理は、限られた期間内に完了しなければならない。更に、低減された二酸化炭素血液及び血液成分を調製するプロセスは、限定されるものではないが、血液の溶血、を含む病変を導入してはならない。最後に、改善された質の血液及び血液成分を得るために、既存の抗凝固剤及び添加剤溶液と互換性のある方法及びデバイスが必要である。
【0014】
かかる必要性及び他の必要性に対処するために、本開示は、二酸化炭素、又は二酸化炭素及び酸素低減血液及び血液成分の調製が提供者採取段階で開始される、血液及び血液成分の保存のためのデバイス、組成物、及び方法論を含み、かつ提供する。
【0015】
本明細書では、ＤＥＨＰフリーのガス透過性生体適合性ポリマーを含む血液のための保存バッグは、従来の方式で保存された細胞と比較して低減されたレベルのＣＯ2及びＯ2を有する血液製剤を保存する方法において構築され、かつ使用される。本明細書の方法及び容器は、保存前の酸素の初期枯渇が２０％未満の状態で、嫌気性保存アプローチを改善する。本明細書は、ＣＯ2レベルを低減し、保存中の酸素化を防止することが、従来の保存並びに枯渇及び保存嫌気性方法の両方よりも優れたＲＢＣの衛生を維持することを初めて示す。
【発明の概要】
【0016】
本開示は、血液製剤の保存に関する方法であって、３０％を超えるＳＯ2％を有する血液製剤を取得することと、保存可能な血液製剤を調製するために、添加剤溶液を血液製剤に添加することと、保存可能な血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて、１平方センチメートル当たり少なくとも０．６２立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、ジ－２－エチルヘキシルフタレートフリー（ＤＥＨＰフリー）血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。
【0017】
本開示は、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性及び酸素不透過性材料を含む血液を保存するための容器を提供し、かつ含み、材料は、２５℃で１ａｔｍにおいて、０．０５ｃｍ3／ｃｍ2未満の酸素に関するガス透過性、及び２５℃で１ａｔｍにおいて１平方センチメートル当たり少なくとも０．６２立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）の二酸化炭素に関するガス透過性を有する。
【0018】
本開示はまた、血液製剤を取り扱うための方法であって、血液製剤に添加剤溶液を添加することと、血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することであって、保存は、少なくとも７日間であり、血液製剤は、７日間の保存における酸素レベルを含み、これは保存１日目の血液製剤内の酸素レベルより減少したか、又はほぼ同じである、保存することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。
【0019】
更に、本開示は、保存可能な血液を保存するための方法であって、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する、ＤＥＨＰフリーの血液適合性（ＢＣ）材料と、二酸化炭素吸着剤と、を含む保存容器内に血液製剤を設置することと、保存可能な血液を含む容器をある期間保存して、保存された血液を調製することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。
【0020】
また、本開示は、赤血球を保存するための方法であって、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する材料からなる、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）の透過可能で内側に折り畳み可能な容器を封入し、二酸化炭素吸着剤、酸素吸着剤、又は酸素及び二酸化炭素吸着剤を、内側バッグと外側バッグとの間に封入する、外側酸素及び二酸化炭素不透過性容器を備える保存容器内に赤血球を設置することと、赤血球を含む容器を少なくとも７日間保存して、保存された血液製剤を調製することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。
【0021】
本開示は、血液製剤中の２，３－ＤＰＧのレベルを維持するための方法であって、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する血液適合性（ＢＣ）材料を封入し、内側バッグと外側のバッグとの間に二酸化炭素吸着剤を封入する、外側酸素及び二酸化炭素不透過性容器を備える保存容器中に、少なくとも１０％の酸素飽和度を含む血液製剤を設置することと、血液製剤を含む容器を保存することであって、２，３－ＤＰＧのレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、最大１４日間の保存の間に増加する、保存することと、を含む、方法を更に提供し、かつ含む。
【0022】
本開示は、血液製剤中のＡＴＰのレベルを維持するための方法であって、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する血液適合性（ＢＣ）材料を封入し、内側バッグと外側バッグとの間に二酸化炭素吸着剤を封入する、外側酸素及び二酸化炭素不透過性容器を備える保存容器中に、少なくとも１０％の酸素飽和度を含む血液製剤を設置することと、血液製剤を含む容器を保存することであって、ＡＴＰのレベルが、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、４２日間の保存後に増加する、保存することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。
【0023】
本開示は、全血、血小板、及び白血球からなる群から選択される血液製剤と、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、リン二塩基酸ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、アデニン、グアノシン、グルコース、マンニトール、Ｎ－アセチル－システイン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及びｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液と、を含む組成物を更に提供し、かつ含む。
【0024】
本開示は、ある濃度の、Ｎ－アセチル－システイン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及びｌ－アスコルビン酸を含む添加剤組成物を更に提供し、かつ含み、添加剤組成物は、ｐＨ８～９を含む。
【0025】
本開示は、全血、血小板、及び白血球からなる群から選択される血液製剤と、ある濃度のリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、クエン酸ナトリウム、アデニン、グアノシン、グルコース、及びマンニトールの濃度を含む添加剤溶液と、を含む組成物を更に提供し、かつ含む。
【0026】
本開示のいくつかの態様は、単なる例として、添付の図面を参照して本明細書において説明される。ここで、図面を詳細に具体的に参照すると、示される詳細は、例としてであり、本開示の実施形態の例示的な考察の目的のためであることが強調される。この点に関して、図面とともに解釈される説明は、本開示の態様がどのように実施され得るかを当業者に明らかにする。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図1】本開示の態様による、実験的設定の概略図である。
【図2A】ガス不透過性バリアバッグの有無にかかわらず、ＤＥＨＰフリーの二酸化炭素透過性バッグ内の保存２１日目におけるＡＴＰのレベルを示すグラフである。
【図2B】本開示の態様による、アルカリ添加剤溶液（ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ）中の赤血球ヘモグロビンの酸素飽和パーセント（ＳＯ２％）、二酸化炭素分圧（ｐＣＯ2）、溶血、及びＡＴＰにおいて、ガス不透過性バリアバッグの有無にかかわらず、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグ内の保存４２日後のＡＴＰレベルを示すグラフである。データは、１０の独立した試験（Ｎ＝１０）の平均±ＳＤである。
【図3A-3B】本開示の態様では、保存２１日後（図３Ａ）又は保存４２日後（図３Ｂ）のアルカリ添加剤溶液（ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ）中の赤血球における２，３－ＤＰＧのレベルにおいて、ガス不透過性バリアバッグの有無にかかわらず、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグ中の血液の保存の効果を示すグラフである。データは、１０の独立した試験（Ｎ＝１０）の平均±ＳＤである。
【図4A-4B】本開示の態様による、ＡＳ３添加剤溶液中の、ＳＯ２％、ｐＣＯ2、溶血、及びＡＴＰのレベルにおいて、ガス不透過性バリアバッグの有無にかかわらず、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグ中の血液の保存の効果を示すグラフである。図４Ａは、２１日後のＡＴＰレベルを示し、図４Ｂは、４２日後のＡＴＰレベルを示す。データは、５つの独立した試験（Ｎ＝５）の平均±ＳＤである。
【図5A-5B】本開示の態様による、ＡＳ３添加剤溶液中の、ＳＯ２％、ｐＣＯ2、溶血、及び２，３－ＤＰＧのレベルにおいて、ガス不透過性バリアバッグの有無にかかわらず、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグ中の血液の保存の効果を示すグラフである。図５Ａは、２１日目の２，３－ＤＰＧレベルを提示し、図５Ｂは、４２日目の２，３－ＤＰＧレベルを提示する。データは、５つの独立した試験（Ｎ＝５）の平均±ＳＤである。
【0028】
対応する参照符号は、いくつかの図全体にわたって対応する部分を示す。本明細書において記載される実施例は、本発明のいくつかの実施形態を例示するが、いかなる方法においても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【0029】
定義
別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。当業者は、本開示の実施において使用可能な多くの方法を認識するであろう。実際、本開示は、説明される方法及び材料に決して限定されない。本明細書で引用される任意の参照文献は、参照によってその全体が組み込まれる。本開示の目的のために、以下の用語は、以下で定義される。
別途定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。当業者は、本開示の実施において使用可能な多くの方法を認識するであろう。実際、本開示は、説明される方法及び材料に決して限定されない。本明細書で引用される任意の参照文献は、参照によってその全体が組み込まれる。本開示の目的のために、以下の用語は、以下で定義される。
【0030】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、±１０％を指す。
【0031】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、及びそれらの同根語は、「含むが、これらに限定されない」を意味する。
【0032】
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、「を含み、これに限定する」ことを意味する。
【0033】
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、組成物、方法、又は構造が、追加の成分、工程、及び／又は部品が、特許請求される組成物、方法、又は構造の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にのみ、追加の成分、工程、及び／又は部品を含み得ることを意味する。
【0034】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明示的に別途示さない限り、複数の参照を含む。例えば、「１つの化合物」又は「少なくとも１つの化合物」という用語は、それらの混合物を含む、複数の化合物を含み得る。
【0035】
本出願を通じて、本開示の様々な実施形態は、範囲フォーマットで提示され得る。したがって、範囲の記載は、全ての可能な部分範囲並びにその範囲内の個々の値を具体的に開示しているとみなされるべきである。例えば、「１～６」などの範囲の説明は、「１～３」、「１～４」、「１～５」、「２～４」、「２～６」、「３～６」などのサブ範囲、並びにその範囲内の個々の数、例えば、１、２、３、４、５、及び６を具体的に開示しているとみなされるべきである。更に、「１～３」は、１及び３の両方を含む。これは、範囲の幅に関係なく適用される。本明細書で使用される場合、「間」は、範囲が、全ての可能なサブ範囲、並びにその範囲内の個々の数値を含むが、外部値を含まないことを意味する。例えば、「１～７」は、値１又は７を含まず、「０～７」は、値０又は７を含まない。
【0036】
本明細書で使用される場合、「方法」という用語は、化学、薬理学、生物学、生化学、及び医学分野の実践者によって既知の様式、手段、技術、及び手順から既知であるか、又はそれらから容易に開発される様式、手段、技術、及び手順を含むが、これらに限定されない、所与のタスクを達成するための様式、手段、技術、及び手順を指す。
【0037】
本明細書で使用される場合、「バッグ」という用語は、可撓性材料から調製される折り畳み可能な容器を指し、ポーチ、チューブ、及びマチ袋を含む。特定の態様では、バッグは、非折り畳み可能な容器を指す。本明細書で使用され、本開示において含まれる場合、バッグという用語は、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のひだを有し、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の側面上で封止されるか又は結合される、折り畳まれたバッグを含む。バッグは、１つ以上の材料のシートの結合を含む、当該技術分野において既知の様々な技術を使用して調製され得る。バッグを形成するための材料を結合する方法は、当該技術分野において既知である。国際公開第２０１６／１４５２１０号を参照されたい。本開示には、射出及びブロー成形によって調製される容器も含まれ、かつ提供される。ブロー成形容器及び射出成形容器を調製する方法は、当該技術分野において既知である。米国特許第４，２８０，８５９号、及び同第９，０９６，０１０号を参照されたい。好ましいタイプのブロー成形又は射出成形容器は、酸素の低減に関して血液又は血液成分を収容するために拡張することが可能でありながら、効率的な包装及び出荷のためにサイズを低減させることができる可撓性容器である。それらはまた、完全に拡張するまで、血液の体積に適合するように設計され得る。本開示を通して使用される場合、バッグは、折り畳み可能な容器の形態であり、２つの用語は、本開示を通して互換的に使用される。
【0038】
本明細書で使用される場合、「血液」及び「血液製剤」という用語は、全血、白血球低減ＲＢＣ、血小板低減ＲＢＣ、白血球及び血小板低減ＲＢＣ、血小板、並びに白血球を指す。血液という用語は、濃厚赤血球、血小板低減濃厚赤血球、白血球低減濃厚赤血球（ＬＲｐＲＢＣ）、並びに白血球及び血小板低減濃厚赤血球を更に含む。血液の温度は、採取プロセスの段階とともに変化し、採取時及び採取地点において通常の体温３７℃で開始するが、患者の身体から一旦除去されると、急速に約３０℃まで低下する。採取した血液は、未処理の場合、約６時間で室温まで冷却される。実際には、血液は、２４時間以内に処理され、約２℃～６℃、通常は４℃で冷蔵される。
【0039】
本明細書で使用される場合、「全血」という用語は、赤血球（ＲＢＣ）、白血球（ＷＢＣ）、血漿中に懸濁された血小板を含有し、電解質、ホルモン、ビタミン、抗体などを含む血球の懸濁液を指す。特定の態様では、全血は、白血球化全血である。いくつかの態様では、全血は、病原体が低減した、又は病原体が不活性化した全血である。別の態様では、全血は、照射された全血である。全血において、白血球は通常４．５～１１．０×１０9細胞／Ｌの範囲で存在し、海面での通常のＲＢＣ範囲は、男性では４．６～６．２×１０12／Ｌ、女性では４．２～５．４×１０12／Ｌである。通常のヘマトクリット、又は充填細胞体積パーセントは、男性では約４０～５４％、女性では約３８～４７％である。血小板数は、通常、男性、女性ともに１５０～４５０ｘ１０9／Ｌである。全血は、血液提供者から採取され、通常、抗凝固剤と組み合わせられる。全血は、採取されるとき、最初は約３７℃であり、採取中及び採取直後に約３０℃まで急速に冷却されるが、約６時間にわたって周囲温度までゆっくりと冷却される。全血は、採取時、３０～３７℃で開始するか、又は室温（典型的には約２５℃）で本開示の方法に従って処理され得る。本明細書で使用される場合、血液の「単位」は、抗凝固剤を含む約４５０～５００ｍｌである。
【0040】
本明細書で使用される場合、「血液提供者」は、通常、静脈切開又は静脈穿刺によって全血が採取される健常な個体を指し、提供された血液は処理され、後で使用するために血液バンクに保持され、最終的に提供者とは異なる受容者によって使用される。血液提供者は、提供者の血液中に提示されるバイオマーカに基づいて、選択され得る。血液提供者は、手術又は他の治療のためにスケジュールされた対象であり得、自己献血として知られるプロセスにおいて自身のために血液を提供することができる。代替的に、最も一般的に、血液は、異種輸血として知られるプロセスにおいて、別の人による使用のために提供される。提供者から引き出される全血試料の採取、又は患者からの自己輸血の場合は、献血又はアフェレーシスなどの当該技術分野において既知の技術によって達成され得る。静脈穿刺を使用して提供者から取得された新鮮な全血は、抗凝固剤の添加後、約３０％～約８８％の飽和酸素（ＳＯ2）の範囲の酸素飽和度を有する。
【0041】
本明細書で使用される場合、「赤血球」（ＲＢＣ）は、全血中に存在するＲＢＣ、白血球低減ＲＢＣ、血小板低減ＲＢＣ、並びに白血球及び血小板低減ＲＢＣを含む。インビボのヒト赤血球は、動的状態にある。赤血球は、全身に酸素を運び、赤血球にその色を与える鉄分含有タンパク質である、ヘモグロビンを含有する。赤血球で構成される血液量のパーセンテージは、ヘマトクリットと呼ばれる。本明細書で使用される場合、別途限定されない限り、ＲＢＣは、濃厚赤血球（ｐＲＢＣ）も含む。濃厚赤血球は、当該技術分野において一般的に既知の技術を使用して全血から調製される。
【0042】
血小板は、血管の内膜に付着することによって凝固プロセスを促進し、活性化されると成長因子を放出することによって治癒を促進する血液の小細胞成分である。血小板は、赤血球と同様に、骨髄によって作られ、脾臓によって除去されるまでの９～１０日間、循環系内に残る。血小板は、多くの場合、血漿層と赤血球のペレットとの間に挟持された軟膜から血小板を分離するために遠心分離機を使用して調製される。
【0043】
血小板の保存は、温度、ｐＨ、Ｏ2及びＣＯ2濃度を含む最も好ましい条件を識別するために広く研究されている。この研究の結果は、輸血後の受容者内で保存された血小板が持続するためには、血小板が、酸素にアクセスし、室温で保存する必要があるという結論であった。Ｍｕｒｐｈｙ及びＧａｒｄｎｅｒは、１９７５年に、望ましくない形態変化が酸素消費量の低減と関連していることに言及した。Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｓｔｏｒａｇｅ ａｔ ２２ ｄｅｇｒｅｅｓ Ｃ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｇａｓ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｃｒｏｓｓ ｐｌａｓｔｉｃ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ ｉｎ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ，”Ｂｌｏｏｄ ４６（２）：２０９－２１８（１９７５）を参照されたい。著者らは、酸素へのアクセスが増加すると、好気性代謝（酸化的リン酸化）が可能になり、乳酸生成速度が低減することを観察した。低いＰＯ2レベルでは、乳酸生成は、パスツール効果と一致して増加する。Ｍｏｒｏｆｆらは、保存された血小板のｐＨをｐＨ７に維持するためには、連続的な酸素消費が必要であることに言及した。Ｍｏｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，“Ｆａｃｔｏｒｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐＨ ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ ａｔ ２０－２４℃，”Ｖｏｘ Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ ４２（１）：３３－４５（１９８２）を参照されたい。特別に調整された容器システムは、二酸化炭素並びに酸素に対する透過性を可能にして、ｐＨの致死的な低下を防止する。Ｋａｋａｉｙａ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｌａｒｇｅ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ，”Ｖｏｘ Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ ４６（２）：１１１－１１８（１９８４）によって示されるように、血小板の質を維持することは、ガス交換のために利用可能な表面積を増加させて取得された、ガス交換条件の改善の結果であった。血小板保存中の酸素レベル維持の重要性は、ガス透過性容器の開発及び酸素濃縮雰囲気中の血小板の保存につながった。１９８４年６月１９日にＧｒｏｄｅに発行された米国特許第４，４５５，２９９号を参照されたい。保存された血小板の生存率に対する酸素の重要性は、劣悪な酸素環境下では、乳酸レベルが５～８倍増加するという観察によって強化された。Ｋｉｌｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ ａｔ ２２ ｄｅｇｒｅｅｓ Ｃ．，”Ｂｌｏｏｄ ６４（２）：４０６－１４（１９８４）を参照されたい。Ｗａｌｌｖｉｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ Ｓｔｏｒｅｄ ａｔ ２２℃ Ｎｅｅｄ Ｏｘｙｇｅｎ Ｔｈｅ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｐｌａｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ，”Ｖｏｘ Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ ４５（４）：３０３－３１１（１９８３）は、保存の最初の５日間に酸素を維持することが、血小板の保存にとって重要であることを報告した。また、Ｗａｌｌｖｉｋ及び同僚は、保存バッグの酸素拡散容量の決定に基づいて、５日間保存可能な最大血小板数が予測可能であることを示した。Ｗａｌｌｖｉｋ ｅｔ ａｌ，“Ｔｈｅ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｓｔｏｒａｇｅ ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｌａｓｔｉｃ ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ，”Ｖｏｘ Ｓａｎｇｕｉｎｉｓ ５８（１）：４０－４（１９９０）を参照されたい。適切なガス交換特性を有する血液バッグを提供することにより、ｐＨは維持され、ＡＴＰの喪失及びアルファ顆粒血小板第４因子（ＰＦ４）の放出を防止した。前述の参照文献の各々、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0044】
これらの知見は、とりわけ、輸血後の生存率を最大化するために、室温保存中の血小板の酸素化を確保するための標準化を実践することにつながった。しかしながら、より最近の研究では、全血への酸素枯渇の影響が示されている。例えば、Ｙｏｓｈｉｄａらは、低温保存が血小板の嫌気保存を可能にし、全血中の濃厚赤血球において観察される嫌気保存ＲＢＣの既知の利点を提供することを発見した。パラグラフ［０００９］の国際公開第２０１６／１８７３５３号を参照されたい。「より具体的には、悪影響をもたらすことなく、予想外に凝血性を維持しながら、脱酸素化された全血は、改善された２，３，－ＤＰＧレベルを提供する。」ｉｄを参照されたい。
【0045】
血漿は、タンパク質塩溶液であり、赤血球、白血球、血小板が懸濁された血液の液体部分である。血漿は、９０％水であり、血液量の約５５パーセントを占める。血漿の１つの機能は、血液凝固及び免疫を補助することである。血漿は、血液の液体部分を細胞から分離することによって取得される。多くの場合、血漿は、遠心分離によって細胞から採取される。
【0046】
活性酸素種（ＲＯＳ）は、正常な細胞代謝の結果として生体によって産生される。高濃度で、適切な酸化剤／抗酸化剤バランスなしで、ＲＯＳは、細胞成分に有害な変位を産生させる。理論に限定されるものではないが、追加の酸素が蓄積することを防止する限り、保存溶液中の抗酸化剤と組み合わせたＲＢＣ中に天然に発生する抗酸化剤は、例えば、ＲＢＣ膜に対する酸化損傷の影響を低減するのに十分であると考えられる。初期の抗酸化能力を考慮すると、観察された酸化損傷の多くは、初期レベルのＯ2の結果ではなく、むしろ蓄積及び継続的な曝露の結果であると考えられる。本明細書に提示される結果は、酸素低減の利点が、保存中の細胞への酸素侵入を防止することによって達成され得ることを示す。これは、天然に発生する抗酸化物質の飽和に必要な量をはるかに下回る酸素レベルを維持することをもたらす。更に、アルカリ添加剤溶液を有する高い二酸化炭素透過性の条件下では、高レベルの２，３－ＤＰＧを、高酸素飽和レベルでも維持することができる。対照的に、従来の方法下での保存中の酸素及び二酸化炭素レベルは、保存期間を通じて増加し、ＡＴＰ及び２，３－ＤＰＧレベルの低下が観察される。酸素の侵入を防止するか、又は酸素の侵入を防止し、処理要件中に血液中の初期の低レベルの酸素を維持することによって、保存中に存在する酸素が、細胞の抗酸化能力を圧倒しないように低減させることができる。以下に提示される結果は、保存中のＣＯ2のレベルを低減させることは、保存期間中に酸素を管理するために外部バリア及び吸着剤と組み合わせると、２，３－ＤＰＧの濃度の増加、並びに２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰのレベルを増加させることをもたらすことを実証する。
【0047】
この結果を達成するために、本開示は、血液製剤の保存に関する方法であって、３０％を超えるＳＯ２％を有する酸素化血液製剤を取得することと、添加剤溶液を該血液製剤に添加することと、血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて、１平方センチメートル当たり少なくとも０．６２立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、ジ－２－エチルヘキシルフタレートフリー（ＤＥＨＰフリー）血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。ある態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ブチリルトリヘキシルシトレート（ｂｕｔｙｒｙｌｔｒｉｈｅｘｙｌｃｉｔｒａｔｅ）（ＢＴＨＣ）を更に含む。別の態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、１，２－シクロヘキサンジカルボン酸ジイソノニルエステル（ＤＩＮＣＨ）を更に含む。
【0048】
方法
酸素制御のないＣＯ２透過性バッグ内の保存
本開示のある態様では、方法は、該（ＤＥＨＰフリー）血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に少なくとも７日間保存される血液製剤を提供する。態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液中のレベルを上回って増加する。別の態様では、方法は、少なくとも１４日間保存される血液製剤を提供する。更に別の態様では、方法は、少なくとも２１日間保存される血液製剤を提供する。別の態様では、方法は、少なくとも２８日間保存される血液製剤を提供する。更に別の態様では、方法は、少なくとも３５日間保存される血液製剤を提供する。更なる態様では、血液製剤は、少なくとも４０日間保存される。本方法は、５６日間保存される血液製剤を更に提供する。注目すべきことに、これは、５６日目で輸血可能な質の血液を提供する保存条件の最初の報告である。別の態様では、血液製剤は、最大７日間、１４日間、２１日間、３５日間、４２日間、又は５６日間保存される。更に別の態様では、血液製剤は、１～７日間、１～１４日間、１～２１日間、１～３５日間、１～４２日間、１～５６日間、７～１４日間、７～２１日間、７～３５日間、７～４２日間、７～５６日間、１４～２１日間、１４～２８日間、１４～３５日間、１４～４２日間、１４～５６日間、２１～３５日間、２１～４２日間、３５～４２日間、又は３５～５６日間保存される。
酸素制御のないＣＯ２透過性バッグ内の保存
本開示のある態様では、方法は、該（ＤＥＨＰフリー）血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に少なくとも７日間保存される血液製剤を提供する。態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液中のレベルを上回って増加する。別の態様では、方法は、少なくとも１４日間保存される血液製剤を提供する。更に別の態様では、方法は、少なくとも２１日間保存される血液製剤を提供する。別の態様では、方法は、少なくとも２８日間保存される血液製剤を提供する。更に別の態様では、方法は、少なくとも３５日間保存される血液製剤を提供する。更なる態様では、血液製剤は、少なくとも４０日間保存される。本方法は、５６日間保存される血液製剤を更に提供する。注目すべきことに、これは、５６日目で輸血可能な質の血液を提供する保存条件の最初の報告である。別の態様では、血液製剤は、最大７日間、１４日間、２１日間、３５日間、４２日間、又は５６日間保存される。更に別の態様では、血液製剤は、１～７日間、１～１４日間、１～２１日間、１～３５日間、１～４２日間、１～５６日間、７～１４日間、７～２１日間、７～３５日間、７～４２日間、７～５６日間、１４～２１日間、１４～２８日間、１４～３５日間、１４～４２日間、１４～５６日間、２１～３５日間、２１～４２日間、３５～４２日間、又は３５～５６日間保存される。
【0049】
本開示の方法は、酸素を低減させるために処理されず、ＤＥＨＰフリー）血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグに保存する前に３０～１００％の範囲の初期ＳＯ２％を有する、静脈採取血液製剤の保存を提供する。本開示のある態様では、方法は、保存期間の開始時（例えば、ゼロ日）において４０％を超えるＳＯ2％を有する静脈採取された血液製剤の保存を提供する。別の態様では、方法は、５０％を超えるＳＯ2％を有する酸素化血液製剤の保存を提供する。別の態様では、方法は、６０％を超えるＳＯ2％を有する酸素化血液製剤の保存を提供する。別の態様では、酸素化血液製剤は、７０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、酸素化血液製剤は、８０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、酸素化血液製剤は、９０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、酸素化血液製剤は、３０～８０％のＳＯ2％を有する。別の態様では、酸素化血液製剤は、５０～９０％のＳＯ2％を有する。別の態様では、酸素化血液製剤は、４０～１００％のＳＯ2％を有する。別の態様では、酸素化血液製剤は、少なくとも３０％のＳＯ2％を有する。別の態様では、酸素化血液製剤は、少なくとも５０％のＳＯ2％を有する。
【0050】
本開示は、血液製剤の保存に関する方法であって、３０％を超えるＳＯ２％を有する静脈採取された血液製剤を取得することと、添加剤溶液を該血液製剤に添加することと、血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて、１平方センチメートル当たり少なくとも０．６２立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。ある態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＢＴＨＣを更に含む、ＰＶＣバッグである。ある態様では、ＤＥＨＰフリーＢＣ二酸化炭素透過性バッグは、ＤＩＮＣＨを更に含むＰＶＣバッグである。更に別の態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＥＸＰ５００を更に含む。
【0051】
本開示のある態様では、保存された血液製剤は、初期採血中に１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2を有する。別の態様では、血液製剤は、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2を有する。別の態様では、血液製剤は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2を有する。別の態様では、血液製剤は、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2を有する。別の態様では、血液製剤は、２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2を有する。別の態様では、血液製剤は、１２５～１００ｍｍＨｇのｐＣＯ2を有する。別の態様では、血液製剤は、１００～７５ｍｍＨｇのｐＣＯ2を有する。別の態様では、血液製剤は、７５～２５ｍｍＨｇのｐＣＯ2を有する。方法の態様では、保存された血液製剤中の２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、少なくとも１０％増加する。他の態様では、保存された血液製剤中のＡＴＰレベルは、該保存中に、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して、該保存可能な血液製剤中で少なくとも１０％増加する。更に他の態様では、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰレベルと比較して、保存された血液製剤中の２，３－ＤＰＧレベルは、少なくとも１０％増加し、ＡＴＰレベルは、少なくとも１０％増加する。方法の態様では、保存された血液製剤中の２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、少なくとも１５％増加する。更に他の態様では、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰレベルと比較して、２，３－ＤＰＧレベルは、少なくとも１０％増加し、ＡＴＰレベルは、少なくとも１５％増加する。
【0052】
本開示の態様では、該方法は、最大５６日間の保存期間後に、保存期間中のＣＯ２を１２５ｍｍＨｇ～２５ｍｍＨｇのレベルまで枯渇させて、ＣＯ２低減保存血液製剤を生成することを更に含む。ある態様では、保存された血液製剤は、少なくとも７日間の保存後、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、保存５６日目に、血液製剤は、２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、保存５６日目に、血液製剤は、１２５ｍｍＨｇ～２５ｍｍＨｇ、及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、保存５６日目に、血液製剤は、１２５ｍｍＨｇ～２５ｍｍＨｇ、及び５％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、保存５６日目に、血液製剤は、１２５ｍｍＨｇ～２５ｍｍＨｇ、及び３～２０％のＳＯ2％を有する。更に別の態様では、血液製剤は、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１５％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１５％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１５％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１５％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１５％を超えるＳＯ2％を有する。更なる態様では、血液製剤は、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、２５ｍｍＨｇを超えるｐＣＯ2及び１０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び５～３０％のＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び５～３０％のＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び５～３０％のＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び５～３０％のＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び５～３０％のＳＯ2％を有する。
【0053】
別の態様では、方法は、２１日間の保存期間の後、保存期間中にＣＯ２を１２５ｍｍＨｇ～２５ｍｍＨｇのレベルまで枯渇させて、２０％を超えるＳＯ2％を有し、かつ従来の方式で保存された血液製剤と比較して増加した２，３－ＤＰＧレベルを有するＣＯ２低減保存血液製剤を生成することを提供する。ある態様では、方法は、２１日間の保存期間の後、保存期間中にＣＯ２を１２５ｍｍＨｇ～２５ｍｍＨｇのレベルまで枯渇させて、２０％を超えるＳＯ2％を有し、かつ従来の方式で保存された血液製剤と比較して増加した２，３－ＤＰＧレベル及びＡＴＰレベルを有するＣＯ２低減保存血液製剤を生成することを提供する。ある態様では、保存された血液製剤は、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、保存２１日目に、血液製剤は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び２０％を超えるＳＯ2％を有する。更に別の態様では、血液製剤は、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１５％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１５％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１５％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１５％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１５％を超えるＳＯ2％を有する。更なる態様では、血液製剤は、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１０％を超えるＳＯ2％を有する。別の態様では、血液製剤は、２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2及び１０％を超えるＳＯ2％を有する。方法の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、少なくとも１０％増加する。他の態様では、ＡＴＰレベルは、該保存中に、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して、該保存可能な血液製剤中で少なくとも１０％増加する。更に他の態様では、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰレベルと比較して、２，３－ＤＰＧレベルは、少なくとも１０％増加し、ＡＴＰレベルは、少なくとも１０％増加する。方法の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、少なくとも１５％増加する。更に他の態様では、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰレベルと比較して、２，３－ＤＰＧレベルは、少なくとも１０％増加し、ＡＴＰレベルは、少なくとも１５％増加する。
【0054】
酸素制御のあるＣＯ２透過性バッグ内の保存
本開示は、血液製剤の保存方法であって、３０％を超えるＳＯ２％を有する酸素化血液製剤を取得することと、添加剤溶液を該血液製剤に添加することと、血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて、１平方センチメートル当たり少なくとも０．６２立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）の二酸化炭素に関するガス透過性を含み、かつ酸素の遺伝子移入及び血液の飽和を防止するための酸素不透過性バリアバッグ及び吸着剤を更に含む、ジ－２－エチルヘキシルフタレートフリー（ＤＥＨＰフリー）血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。ある態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＢＴＨＣを更に含む。別の態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＤＩＮＣＨを更に含む。
本開示は、血液製剤の保存方法であって、３０％を超えるＳＯ２％を有する酸素化血液製剤を取得することと、添加剤溶液を該血液製剤に添加することと、血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて、１平方センチメートル当たり少なくとも０．６２立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）の二酸化炭素に関するガス透過性を含み、かつ酸素の遺伝子移入及び血液の飽和を防止するための酸素不透過性バリアバッグ及び吸着剤を更に含む、ジ－２－エチルヘキシルフタレートフリー（ＤＥＨＰフリー）血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。ある態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＢＴＨＣを更に含む。別の態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＤＩＮＣＨを更に含む。
【0055】
ある態様では、方法は、酸素の遺伝子移入及び血液の飽和を防止するための酸素不透過性バリアバッグを更に備える。ある態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＢＴＨＣを更に含む。別の態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＤＩＮＣＨを更に含む。更に別の態様では、本開示の方法は、血液製剤に添加剤溶液を添加することと、２５℃、約１ａｔｍにおいて、少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に血液製剤を保存することと、を含む、血液製剤を取り扱うことを提供し、該保存バッグは、酸素及び二酸化炭素に対して不透過性の外側バッグを更に含み、外側バッグは、該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグと該外側バッグとの間に設置された二酸化炭素及び酸素吸着剤を封入する。方法の態様では、保存は、少なくとも７日であり、血液製剤は、７日間の保存で５～３０％の酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、１４日間の保存で５～３０％の酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、保存２１日目に５～３０％の酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、保存２８日目に５～３０％の酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、保存３２日目に５～３０％の酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、保存３８日目に５～３０％の酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、保存４２日目に５～３０％の酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。
【0056】
更に別の態様では、本開示の方法は、血液製剤に添加剤溶液を添加することと、２５℃、約１ａｔｍにおいて、少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に血液製剤を保存することと、を含む、血液製剤を取り扱うことを提供し、該保存バッグは、酸素及び二酸化炭素に対して不透過性の外側バッグを更に含み、外側バッグは、該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグと該外側バッグとの間に設置された二酸化炭素及び酸素吸着剤を封入する。方法の態様では、保存は、少なくとも７日であり、血液製剤は、７日間の保存で３０％を超える酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、１４日間の保存で３０％を超える酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、２１日間の保存で３０％を超える酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、２８日間の保存で３０％を超える酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、３２日間の保存で３０％を超える酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、３８日間の保存で３０％を超える酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。別の態様では、血液製剤は、４２日間の保存で３０％を超える酸素レベルを含み、これは、保存１日目の血液製剤中の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである。方法の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、少なくとも１０％増加する。他の態様では、ＡＴＰレベルは、該保存中に、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して、該保存可能な血液製剤中で少なくとも１０％増加する。更に他の態様では、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰレベルと比較して、２，３－ＤＰＧレベルは、少なくとも１０％増加し、ＡＴＰレベルは、少なくとも１０％増加する。方法の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、少なくとも１５％増加する。更に他の態様では、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰレベルと比較して、２，３－ＤＰＧレベルは、少なくとも１０％増加し、ＡＴＰレベルは、少なくとも１５％増加する。
【0057】
本開示は、血液製剤中の２，３－ＤＰＧのレベルを維持するための方法であって、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性を有し、かつ約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する血液適合性（ＢＣ）材料を含む保存容器中に非脱酸素化血液製剤を設置することであって、保存バッグが、二酸化炭素吸着剤を更に封入する酸素及び二酸化炭素に対する不透過性の外側バッグ内に封入され、血液製剤が、少なくとも１０％の初期酸素飽和度を含む、設置することと、血液製剤を含む容器を保存することであって、２，３－ＤＰＧのレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、１４日間の保存で増加する、保存することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、２１日間の保存で増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、２８日間の保存で増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、３５日間の保存で増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で増加する。ある態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＢＴＨＣを更に含むＰＶＣバッグである。ある態様では、ＤＥＨＰフリーＢＣ二酸化炭素透過性バッグは、ＤＩＮＣＨを更に含むＰＶＣバッグである。更に別の態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＥＸＰ５００を更に含む。
【0058】
別の態様では、血液製剤中の２，３－ＤＰＧのレベルを維持するための方法は、従来の方式で保存された血液と比較して、１０％～７０％の２，３－ＤＰＧレベルの増加を提供する。ある態様では、方法は、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、又はそれ以上増加する、２，３－ＤＰＧレベルを提供する。特定の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、７日間の保存で少なくとも１０％増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、１４日間の保存で少なくとも１０％増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、２１日間の保存で少なくとも１０％増加する。特定の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、２８日間の保存で少なくとも１０％増加する。更に別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも１０％増加する。特定の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、７日間の保存で少なくとも２０％増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、１４日間の保存で少なくとも２０％増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、２１日間の保存で少なくとも２０％増加する。特定の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、２８日間の保存で少なくとも２０％増加する。更に別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも２０％増加する。特定の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、７日間の保存で少なくとも３０％増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、１４日間の保存で少なくとも３０％増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、２１日間の保存で少なくとも３０％増加する。特定の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、２８日間の保存で少なくとも３０％増加する。更に別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも３０％増加する。更なる態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、２８日間の保存で少なくとも４０％増加する。更に別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも４０％増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、２８日間の保存で少なくとも５０％増加する。更に別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも５０％増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも６０％増加する。別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも７０％増加する。更に別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも８０％増加する。更なる態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも９０％増加する。更に別の態様では、２，３－ＤＰＧレベルは、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、４２日間の保存で５０～９０％増加する。
【0059】
本開示は、血液製剤中のＡＴＰのレベルを維持するための方法であって、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性を有し、かつ約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する血液適合性（ＢＣ）材料を含む保存容器中に酸素化血液製剤を設置することであって、保存バッグが、二酸化炭素及び酸素吸着剤を更に封入する、酸素及び二酸化炭素に対する不透過性の外側バッグ内に封入され、該血液製剤が、少なくとも１０％の初期酸素飽和度を含む、設置することと、該血液製剤を含む容器を保存することであって、ＡＴＰのレベルが、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、７日間の保存後に増加する、保存することと、を含む、方法を提供し、かつ含む。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、１４日間の保存で増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、２１日間の保存で増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、最大２８日間の保存で増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、最大３５日間の保存で増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、最大４２日間の保存で増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、又はそれ以上増加する。特定の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、７日間の保存で、少なくとも１０％増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、１４日間の保存で少なくとも１０％増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、２１日間の保存で少なくとも１０％増加する。特定の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、２８日間の保存で、少なくとも１０％増加する。更に別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも１０％増加する。特定の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、７日間の保存で、少なくとも２０％増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、１４日間の保存で少なくとも２０％増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、２１日間の保存で少なくとも２０％増加する。特定の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、２８日間の保存で、少なくとも２０％増加する。更に別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも２０％増加する。特定の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、７日間の保存で、少なくとも３０％増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、１４日間の保存で少なくとも３０％増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、２１日間の保存で少なくとも３０％増加する。特定の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、２８日間の保存で、少なくとも３０％増加する。更に別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも３０％増加する。更なる態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、２８日間の保存で少なくとも４０％増加する。更に別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも４０％増加する。別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、２８日間の保存で少なくとも５０％増加する。更に別の態様では、ＡＴＰレベルは、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、４２日間の保存で少なくとも５０％増加する。ある態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＢＴＨＣを更に含むＰＶＣバッグである。ある態様では、ＤＥＨＰフリーＢＣ二酸化炭素透過性バッグは、ＤＩＮＣＨを更に含むＰＶＣバッグである。更に別の態様では、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグは、ＥＸＰ５００を更に含む。
【0060】
本開示は、ＤＥＨＰの非存在下で７日間の保存後に、血液製剤中の溶血のレベルを０．８％未満に維持するための方法を提供し、かつ含む。別の態様では、血液製剤中の溶血のレベルは、１４日間の保存後に、０．８％未満に維持される。別の態様では、血液製剤中の溶血のレベルは、２１日間の保存後に、０．８％未満に維持される。別の態様では、血液製剤中の溶血のレベルは、２８日間の保存後に、０．８％未満に維持される。別の態様では、血液製剤中の溶血のレベルは、３５日間の保存後に、０．８％未満に維持される。別の態様では、血液製剤中の溶血のレベルは、４２日間の保存後、０．８％未満に維持される。
【0061】
ＤＥＨＰ及び他の可塑剤
折り畳み可能な血液容器の製造におけるＰＶＣの使用は、当該技術分野において周知である。様々ンＰＶＣ配合物における様々な可塑剤の使用もまた、当該技術分野において周知であり、具体的には、フタル酸ジエチルヘキシル（ＤＥＨＰ）は、赤血球の長期保存に広く採用されている。ＰＶＣの可撓性を増加させることに加えて、ＤＥＨＰはまた、ＰＶＣの酸素に対する透過性を増加させる。これらの理由から、ＤＥＨＰは、赤血球を保存するための可塑剤として使用されている。例示的なＰＶＣ－ＤＥＨＰフィルムは、Ｒｅｎｏｌｉｔ ＥＳ－３０００フィルム（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｎｏｌｉｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｅ，ＣＡ）である。
折り畳み可能な血液容器の製造におけるＰＶＣの使用は、当該技術分野において周知である。様々ンＰＶＣ配合物における様々な可塑剤の使用もまた、当該技術分野において周知であり、具体的には、フタル酸ジエチルヘキシル（ＤＥＨＰ）は、赤血球の長期保存に広く採用されている。ＰＶＣの可撓性を増加させることに加えて、ＤＥＨＰはまた、ＰＶＣの酸素に対する透過性を増加させる。これらの理由から、ＤＥＨＰは、赤血球を保存するための可塑剤として使用されている。例示的なＰＶＣ－ＤＥＨＰフィルムは、Ｒｅｎｏｌｉｔ ＥＳ－３０００フィルム（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｎｏｌｉｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｅ，ＣＡ）である。
【0062】
ＤＥＨＰは、赤血球の保存性を改善するが、最近、ＤＥＨＰの安全性についての懸念が提起されている。ＰＶＣ－ＤＥＨＰバッグ内に保存されるＲＢＣ組成物は、バッグからＤＥＨＰを抽出する。研究は、保存２８日目までに、ＰＶＣ－ＤＥＨＰ内に保存されたＲＢＣは、約８０μｇ／ｍＬのＤＥＨＰを有することを示した。Ｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉ（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ） ｐｈｔｈａｌａｔｅ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，” Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．６５：３０９－３１６（１９８６）。依然として論争があり、議論されているが、いくつかの報告は、ＤＥＨＰが、正常なホルモン機能を妨げる可能性があり、喘息、乳がん、肥満及び２型糖尿病、脳発達問題、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、及び男性の生殖能力の低下に干渉する可能性があることを示唆している。他の研究では、ＤＥＨＰは、赤血球の懸濁液中で、口腔細胞の形成を誘導し、ホスファチジルセリンの曝露を増加させることが示されている。Ｍｅｌｚａｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ Ｂａｇ Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ Ｄｉ－２－Ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌｐｈｔｈａｌａｔｅ Ｃａｕｓｅｓ Ｒｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｆｏｒｍ Ｓｔｏｍａｔｏｃｙｔｅｓ，Ｐｏｓｓｉｂｌｙ ｂｙ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｌｉｐｉｄ Ｆｌｉｐ－Ｆｌｏｐ” Ｔｒａｎｓｆｕｓ Ｍｅｄ Ｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５（６）：４１３－４２２（２０１８）を参照されたい。このため、欧州は、ＤＥＨＰ曝露から人々を保護するための措置の採用を検討している。
【0063】
血液保存に好適なＤＥＨＰフリー材料を調べる研究の過程では、結果は、保存中に高レベルの主要な代謝産物（例えば、２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰ）を維持する際のＣＯ2枯渇単独の役割を初めて明らかにする。以下に提供される結果に先立ち、保存中のＣＯ２の制御は、ｐＨへの変化及びＣＯ２感受性試薬との反応を防止することに大きく限定された。例えば、１９７８年４月４日にＴａｌｃｏｔｔに発行された米国特許第４，２２８，０３２号は、アルカリ性保存環境を維持するために、ＢＡＧＰＡＭなどの重炭酸塩含有緩衝液の保存中のＣＯ2吸収を教示した。Ｔａｌｃｏｔｔは、Ｃａ（ＯＨ）2と化合したシリコーンゴムによる保存中のＣＯ2吸収は、アルカリ性ｐＨを維持することを示す。しかしながら、Ｔａｌｃｏｔｔは、血液の保存におけるＣＯ2のいずれの特定の効果を教示するか、若しくは示唆せず、又は血液代謝産物のレベルが、保存中ＣＯ２により影響を受けることを示唆しない。代わりに、Ｔａｌｃｏｔｔは、２，３－ＤＰＧのレベルを維持するためにアルカリ性保存環境を維持することを教示する。より最近では、酸素枯渇ｐＲＢＣの保存中の二酸化炭素の役割は、２，３－ＤＰＧレベルにおけるＣＯ２の役割を示唆した。２０１２年３月１日に公開された、国際特許公開第２０１２／０２７５８２号（「５８２ＰＣＴ」）を参照されたい。‘５８２ＰＣＴは、保存前に酸素の枯渇を約１０ｍｍＨｇに、及び二酸化炭素枯渇を５ｍｍＨｇに除去することで、従来の方式で保存された血液に対して、２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰレベルを改善することができることを示した。‘５８２ＰＣＴはまた、２，３－ＤＰＧへの影響が、二酸化炭素枯渇の影響によるところが大きいことを示した。本開示は、保存中のＣＯ2の枯渇及び酸素レベルの維持が、保存中の２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰレベルを維持することができることを最初に示す。本開示に先立ち、研究は、保存前のｐＨ及び酸素枯渇の重要性を示しており、２，３－ＤＰＧ及びＡＴＰを含む、主要な代謝産物の維持のための保存中のＣＯ2単独の枯渇（一方で酸素を維持すること）の重要性ではない。保存中のガス交換の管理が、枯渇及び保存方法と同様の結果を達成することができるという予期しない発見は、保存及び輸血のための血液の準備を大幅に簡素化する。更に、本結果は、ＣＯ2効果が、‘５８２ＰＣＴにおいて試験されたものよりも１０倍以上高いＣＯ2レベルで達成され得ることを実証する。
【0064】
本開示は、ＤＥＨＰの代わりに使用され得る様々な材料及び可塑剤を提供する。本開示は、二酸化炭素透過性が増加した好適な材料を提供する。
【0065】
本開示は、二酸化炭素に実質的に透過性である折り畳み可能な血液容器における使用のための好適なＰＶＣ材料を提供する。約５μｍ～約２５０μｍ、及びより好ましくは、約１０μｍ～約１００μｍの厚さを有する、Ｒｅｎｏｌｉｔ ＥＳ－４０００（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｎｏｌｉｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｅ，ＣＡ）などのＰＶＣ－シトレートフィルムの使用は、高い二酸化炭素透過性、高周波（ＲＦ）溶接及び接合、並びに高引張強度の所望の特性を有する折り畳み可能な血液容器を提供するのに好適である。ＲＦ溶接はまた、高周波溶接又は誘電溶接として当該技術分野において既知である。ＲＦ溶接は、高周波電磁エネルギーを使用して材料又はフィルムの薄いシートをともに接合して、材料を融合させる方法である。本開示の態様では、ＲＦ溶接は、折り畳み可能な血液容器を形成しながら、ガス漏出又は侵入を回避するために、フィルムをともに融合させるために使用される。
【0066】
特定の態様では、折り畳み可能な血液容器の調製における使用に好適な二酸化炭素透過性膜は、可塑剤ジ－２－エチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）を有しないＰＶＣを含む。別の態様では、折り畳み可能な血液容器の調製における使用に好適な二酸化炭素透過性膜は、ジ－２－エチルヘキシルテレフタレート（ＤＥＨＴ）を有しないＰＶＣを含む。別の態様では、折り畳み可能な血液容器の調製における使用に好適な二酸化炭素透過性膜は、１，２－シクロヘキサンジカルボン酸ジイソノニルエステル（ＤＩＮＣＨ）を有するＰＶＣを含む。別の態様では、折り畳み可能な血液容器の調製における使用に好適な二酸化炭素透過性膜は、ブチリルトリヘキシルシトレート（ＢＴＨＣ）を有するＰＶＣを含む。特定の態様では、可塑剤の濃度は、ＰＶＣ中２０～７０％重量／重量である。特定の態様では、可塑剤の濃度は、ＰＶＣ中２０～４０％重量／重量である。特定の態様では、可塑剤の濃度は、ＰＶＣ中４０～７０％重量／重量である。別の態様では、可塑剤の濃度は、ＰＶＣ中２０％重量／重量を超える。別の態様では、可塑剤の濃度は、ＰＶＣ中３０％重量／重量を超える。別の態様では、可塑剤の濃度は、ＰＶＣ中４０％重量／重量を超える。別の態様では、可塑剤の濃度は、ＰＶＣ中５０％重量／重量を超える。別の態様では、可塑剤の濃度は、ＰＶＣ中６０％重量／重量を超える。特定の態様では、可塑剤ＤＩＮＣＨは、より好ましくは、ＰＶＣ中２０～４５％重量／重量である。特定の態様では、可塑剤ＤＩＮＣＨは、ＰＶＣ中２０％重量／重量を超える。特定の態様では、可塑剤ＤＩＮＣＨは、ＰＶＣ中３０％重量／重量を超える。特定の態様では、可塑剤ＤＩＮＣＨは、ＰＶＣ中４０％重量／重量を超える。
【0067】
別の態様では、折り畳み可能な血液容器の調製における使用に好適な二酸化炭素透過性膜は、ポリオレフィンを含む。更なる態様では、折り畳み可能な血液容器の調製における使用に好適な二酸化炭素透過性膜は、シリコーンを含む。別の態様では、折り畳み可能な血液容器の調製における使用に好適な二酸化炭素透過性膜は、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含むが、これらの膜は、保存するのに十分な強度ではなく、溶血の増加を更にもたらす。別の態様では、折り畳み可能な血液容器の調製における使用に好適な二酸化炭素透過性膜は、ポリスルホン（ＰＳ）を含むが、ＰＶＤＦと同様に、溶血及び脆性の増加を呈する。別の態様では、折り畳み可能な血液容器の調製における使用に好適な二酸化炭素透過性膜は、ポリプロピレン（ＰＰ）を含む。別の態様では、折り畳み可能な血液容器の調製における使用に好適な二酸化炭素透過性膜は、ポリウレタンを含む。
【0068】
内側バッグの材料及び透過性
本開示は、二酸化炭素に対して透過性であり、かつ酸素に対して不透過性である二酸化炭素透過性バッグを含む、保存中に血液から二酸化炭素を枯渇させるために提供する、血液保存容器を提供し、かつ含む。好ましくは、血液保存容器は、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性材料から調製される。
本開示は、二酸化炭素に対して透過性であり、かつ酸素に対して不透過性である二酸化炭素透過性バッグを含む、保存中に血液から二酸化炭素を枯渇させるために提供する、血液保存容器を提供し、かつ含む。好ましくは、血液保存容器は、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性材料から調製される。
【0069】
本開示は、主に二酸化炭素に対する透過性を特徴とする膜から調製されたＤＥＨＰフリーの二酸化炭素透過性バッグを提供し、かつ含む。
【0070】
本開示はまた、二酸化炭素に対して透過性である膜を提供し、かつ含む。二酸化炭素に対して透過性である膜は、二酸化炭素透過性バッグ、好ましくは、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性膜の調製のために本開示において使用される。特定の態様では、二酸化炭素に対して透過性である膜はまた、生体適合性膜であり、患者に輸血される血液との長期接触のために承認され、かつ好適である。実質的に不透過性の膜と同様に、実質的に透過性の膜は、単層を含み得、又は２つ以上の層を有する積層構造を含んでもよい。
【0071】
ある態様では、二酸化炭素透過性膜は、０．６～２．５ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性を有する。ある態様では、ＤＥＨＰフリーＢＣ二酸化炭素透過性バッグの構築のための材料は、２５℃、約１ａｔｍにおいて、１平方センチメートル当たり約０．６立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）を超える二酸化炭素透過性を有する。かかるバッグは、０．４３ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素透過性を有する従来のＤＥＨＰ含有ＰＶＣから調製されたバッグよりも改善されている。別の態様では、約０．７ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性を有するＤＥＨＰフリーＢＣ二酸化炭素透過性材料が、二酸化炭素透過性バッグの調製のために使用される。別の態様では、約０．８ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性を有するＤＥＨＰフリーＢＣ二酸化炭素透過性材料が、二酸化炭素透過性バッグの調製のために使用される。更に別の態様では、約１．５ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性を有する二酸化炭素透過性材料が、二酸化炭素透過性バッグの調製のために使用される。特定の態様では、約２ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性を有する二酸化炭素透過性材料が、二酸化炭素透過性バッグの調製のために使用される。他の態様では、約２．２ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性を有するＤＥＨＰフリーＢＣ二酸化炭素透過性材料が、二酸化炭素透過性バッグの調製のために使用される。他の態様では、０．６～０．８、０．７～０．９、２～２．５、及び０．６～２．５ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性を有する二酸化炭素透過性材料が、二酸化炭素透過性バッグの調製のために使用される。更に別の態様では、二酸化炭素透過性材料は、表１によって提供される材料から選択される。ある特定の態様では、二酸化炭素透過性材料は、０．６～０．８、０．７～０．９、２～２．５、及び０．６～２．５ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性を有するＰＶＣ膜であり、二酸化炭素透過性バッグの調製のために使用される。別の態様では、二酸化炭素透過性材料は、０．６～０．８、０．７～０．９、２～２．５、及び０．６～２．５ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性を有するポリオレフィン膜であり、二酸化炭素透過性バッグの調製のために使用される。好ましくは、二酸化炭素透過性材料は、ＤＥＨＰフリーＢＣ二酸化炭素透過性膜である。
【表1】
【0072】
ある態様では、二酸化炭素透過性膜はまた、酸素に対して透過性である。しかしながら、好ましい態様では、二酸化炭素透過性バッグの調製における使用のための二酸化炭素透過性膜は、酸素に対して不透過性であり、外側バリアフリー血液保存容器の調製に特に好適である。別の態様では、２５℃、約１ａｔｍにおいて、約０．６ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性、及び０．１５ｃｍ3／ｃｍ2を超える酸素に対する透過性を有する二酸化炭素透過性膜は、血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグの調製のために使用される。別の態様では、２５℃、約１ａｔｍにおいて、約０．６ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性、及び０．２ｃｍ3／ｃｍ2を超える酸素に対する透過性を有する二酸化炭素透過性膜は、ＢＣ二酸化炭素透過性バッグの調製に対して使用される。別の態様では、２５℃、約１ａｔｍにおいて、約０．６ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性、及び３．０ｃｍ3／ｃｍ2未満の酸素に対する透過性を有する二酸化炭素透過性膜は、ＢＣ二酸化炭素透過性バッグの調製に対して使用される。別の態様では、２５℃、約１ａｔｍにおいて、約０．６ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性、及び２．５ｃｍ3／ｃｍ2未満の酸素に対する透過性を有する二酸化炭素透過性膜は、ＢＣ二酸化炭素透過性バッグの調製に対して使用される。別の態様では、２５℃、約１ａｔｍにおいて、約０．６ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性、及び３ｃｍ3／ｃｍ2未満の酸素に対する透過性を有する二酸化炭素透過性膜は、ＢＣ二酸化炭素透過性バッグの調製に対して使用される。更に別の態様では、２５℃、約１ａｔｍにおいて、約０．６ｃｍ3／ｃｍ2を超える二酸化炭素に対する透過性、及び０～３ｃｍ3／ｃｍ2の酸素に対する透過性を有する二酸化炭素透過性膜が、ＢＣ二酸化炭素透過性バッグの調製ために使用される。
【0073】
本明細書で使用される場合、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグは、二酸化炭素に対して透過性である。特定の態様では、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグは、酸素及び二酸化炭素に対して透過性である。他の態様では、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグは、酸素に対して不透過性であり、かつ二酸化炭素に対して透過性である。
【0074】
本開示の態様では、本開示による方法及びデバイスのための他の好適なＤＥＨＰフリーＢＣ二酸化炭素透過性膜には、高密度膜、多孔質膜、非対称膜、及び複合膜が挙げられる。特定の態様では、好適な膜は、多層膜であってもよい。他の態様では、好適な膜は、無機材料から調製される。高密度膜は、細孔又は空隙を有しない固体材料から調製された膜である。材料は、溶液及び拡散のプロセスによって高密度の膜に浸透する。高密度の膜の例としては、シリコーン膜（ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ））が挙げられる。また、本開示に含まれ、かつ提供されるのは、サイズ排除に基づいて分離する特定のサイズ範囲の細孔を有する多孔質膜である。本開示による使用に好適な多孔質膜の例としては、ＰＶＤＦ及びポリスルホン膜が挙げられる。
【0075】
外側バリアバッグ
本開示はまた、二酸化炭素に対して実質的に不透過性であるガス不透過性バリアバッグ、二酸化炭素に対して透過性であるＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグ、及びガス不透過性バリアバッグ内に位置する二酸化炭素吸着剤を含む、保存中に血液から二酸化炭素を枯渇させるためのガス不透過性バリアバッグ内に封入された血液を保存するための二酸化炭素透過性容器を提供し、かつ含む。特に、外側バリアバッグ及び吸着剤の追加は、２，３－ＤＰＧレベル及びＡＴＰレベルの両方を増加させることができるが、高い二酸化炭素透過性を有する特定のバッグは、４２日間の保存に対して、著しく高いレベルの２，３－ＤＰＧを維持することができる。図３Ａ、３Ｂを参照されたい。したがって、高い二酸化炭素透過性及び低い酸素透過性を有する材料から調製された保存バッグは、バリアの必要性を排除することができる。酸素透過性バッグは、外側バリアバッグ及び吸着剤の組み合わせの追加により最も恩恵を受けるが、酸素が能動的に除去されて、強化されたＡＴＰレベルにつながるため、低酸素透過性膜であっても恩恵を受けることが予想される。図２～６を参照されたい。
本開示はまた、二酸化炭素に対して実質的に不透過性であるガス不透過性バリアバッグ、二酸化炭素に対して透過性であるＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグ、及びガス不透過性バリアバッグ内に位置する二酸化炭素吸着剤を含む、保存中に血液から二酸化炭素を枯渇させるためのガス不透過性バリアバッグ内に封入された血液を保存するための二酸化炭素透過性容器を提供し、かつ含む。特に、外側バリアバッグ及び吸着剤の追加は、２，３－ＤＰＧレベル及びＡＴＰレベルの両方を増加させることができるが、高い二酸化炭素透過性を有する特定のバッグは、４２日間の保存に対して、著しく高いレベルの２，３－ＤＰＧを維持することができる。図３Ａ、３Ｂを参照されたい。したがって、高い二酸化炭素透過性及び低い酸素透過性を有する材料から調製された保存バッグは、バリアの必要性を排除することができる。酸素透過性バッグは、外側バリアバッグ及び吸着剤の組み合わせの追加により最も恩恵を受けるが、酸素が能動的に除去されて、強化されたＡＴＰレベルにつながるため、低酸素透過性膜であっても恩恵を受けることが予想される。図２～６を参照されたい。
【0076】
本開示は、フィルムからのガス不透過性バリアバッグ及び膜からのＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグの調製を提供し、かつ含む。本明細書で使用される場合、膜は、概して、ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性バッグを調製するために使用される材料を指し、フィルムは、ガス不透過性バリアバッグを調製するために使用される材料を指すために使用される。特定の材料が製造業者によって「膜」と称されてもよく、又は概して、「膜」として既知であってもよいことは理解されるが、明確にするために、別途指示がない限り、フィルムは、実質的に不透過性であるとみなされる。膜は、１つ以上の物質がシートの一方の側面からシートの他方の側面に通過することを可能にするシートの形態の１つ以上の材料層を含む。本明細書で使用される場合、外側受容体は、二酸化炭素に対して実質的に不透過性であり、かつ任意選択的に、酸素に対して不透過性である材料から調製される。特定の態様では、ガス不透過性バリアバッグは、可撓性フィルム材料から調製される。他の態様では、ガス不浸透性バリアバッグは、剛性、又は非可撓性フィルム材料から調製される。
【0077】
本開示は、二酸化炭素に対して実質的に不透過性のガス不透過性バリアバッグを提供し、かつ含む。本明細書で使用される場合、二酸化炭素に対して実質的に不透過性であるガス不透過性バリアバッグは、３ヶ月の期間にわたって受容体の内側に１０ｃｃ以下の二酸化炭素、より好ましくは、６ヶ月にわたって５ｃｃ以下の二酸化炭素を可能にするように、二酸化炭素に対して十分に不透過性である。本明細書で使用される場合、二酸化炭素に対して実質的に不透過性（ＳＩＣＯ）という用語は、４２日間以上にわたって、二酸化炭素の分圧における著しい増加を防止するのに十分な、バリアの一方から他方への二酸化炭素の通過に対するバリアを提供する、材料及び組成物を指す。
【0078】
別途指示がない限り、「実質的に不透過性の膜」とは、二酸化炭素に対して実質的に不透過性である膜を指す。本明細書で使用される場合、実質的に二酸化炭素に対して不透過性であるとは、１日当たり、１平方メートル当たり約１．０ｃｃ未満の二酸化炭素の二酸化炭素に対する透過性を意味する。しかしながら、特定のデバイス及び方法では、膜は、酸素に対する透過性又は不透過性によって更に特徴付けられ得る。特定の用途のために、膜材料は、二酸化炭素に対して実質的に不透過性であり、血液、血液成分、又は複数の成分からなる採血キットへの二酸化炭素の導入に対するバリアを提供する。かかる実質的に不透過性の膜は、概して、本開示の外側受容体を調製するために使用される。好適な実質的に不透過性の膜はまた、デバイス及びキットの接続構成要素のためのチューブを調製するために使用されてもよい。実質的に不透過性の膜は、単層を含んでもよく、又は２つ以上の層を有する積層シート若しくはチューブであってもよい。
【0079】
本開示はまた、酸素に対して実質的に不透過性である、ガス不透過性バリアバッグを提供し、かつ含む。本明細書で使用される場合、実質的に酸素に対して不透過性であるとは、１日当たり、１平方メートル当たり約１．０ｃｃ未満の酸素の酸素に対する透過性を意味する。特定の態様では、ガス不透過性バリアバッグ及び本開示の他の要素の調製における使用に好適なフィルムは、約０．１４０バレル未満のバレル値によって特徴付けられる材料である。
【0080】
ガス不透過性バリアバッグを調製するための材料及び方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｇａｗｒｙｌらに発行された米国特許第７，０４１，８００号、及びＧｕｓｔａｆｓｓｏｎらに発行された米国特許第６，００７，５２９号、及びＭｃＤｏｒｍａｎによる米国特許出願公開第３０１３／０３２７６７７号を参照された。その各々は、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる。不透過性材料は、当該技術分野において規定通りに使用され、任意の好適な材料が、使用され得る。成形ポリマーの場合、酸素及び二酸化炭素バリア特性を強化するために、添加剤が規定通りに添加される。例えば、Ｓａｔｏらに発行された米国特許第４，８３７，０４７号を参照されたい。例えば、Ｓｍｉｔｈらに発行された米国特許第７，４３１，９９５号は、酸素及び二酸化炭素侵入に対して不透過性である、エチレンビニルアルコールコポリマー及び変性エチレンビニルアセテートコポリマーの層からなる酸素及び二酸化炭素不透過性受容体を記載する。別の態様では、ガス不透過性バリアバッグは、酸素及び二酸化炭素に対して不透過性である。
【0081】
特定の態様では、二酸化炭素、酸素、又は二酸化炭素及び酸素の両方に対して実質的に不透過性であるフィルムは、積層フィルムであってもよい。ある態様では、二酸化炭素、酸素、又は二酸化炭素及び酸素の両方に対して実質的に不透過性である積層フィルムは、積層箔フィルムである。フィルム材料は、箔及びポリマーの組み合わせである、ポリマー又は多層構造であり得る。ある態様では、積層フィルムは、アルミニウムで積層されたポリエステル膜であってもよい。酸素に対して実質的に不透過性である、積層箔としても既知である、好適なアルミニウム積層フィルムの例は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｓｕｇｉｓａｗａの米国特許第４，７９８，７２８号は、ナイロン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリプロピレン、及び塩化ビニリデンのアルミニウム積層箔を開示する。他の積層フィルムは、当該技術分野において既知である。例えば、Ｃｈｏｗらの米国特許第７，７１３，６１４号は、酸素に対して実質的に不透過性であるエチレン－ビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）樹脂を含む、多層容器を開示する。ある態様では、ガス不透過性バリアバッグは、ヒートシールによって３つ又は４つの側面をシールすることによって構築されたバリアバッグであってもよい。バッグは、二酸化炭素及び酸素バリア特性の強化を提供する材料を含む、多層構造で構築される。バッグは、二酸化炭素及び酸素バリア特性の強化を提供する材料を含む、多層構造で構成される。かかる材料としては、０．０１ｃｃ／１００ｉｎ2／２４時間の酸素透過率を有する、Ｒｏｌｌｐｒｉｎｔ Ｃｌｅａｒｆｏｉｌ（登録商標）Ｖ２フィルム、０．００４ｃｃ／１００ｉｎ2／２４時間の酸素透過率を有する、Ｒｏｌｌｐｒｉｎｔ Ｃｌｅａｒｆｏｉｌ（登録商標）Ｘフィルム、及び０．０００８ｃｃ／１００ｉｎ2／２４時間の酸素透過率を有するＣｌｅａｒｆｏｉｌ（登録商標）Ｚフィルム（Ｒｏｌｌｐｒｉｎｔ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ａｄｄｉｓｏｎ，ＩＬ）が挙げられる。他の製造業者は、Ｒｅｎｏｌｉｔ Ｓｏｌｍｅｄ Ｗｒａｐｆｌｅｘ（登録商標）フィルム（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｎｏｌｉｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｍｍｅｒｃｅ，ＣＡ）など、同様の酸素透過率を有する同様の製品を作製する。酸素に対して実質的に不透過性である、積層箔としても既知である、好適なアルミニウム積層フィルムの例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｃｏｒｐ．（Ｃａｒｒｏｌｌｔｏｎ，ＴＸ）から取得可能である。
【0082】
ＳＩＣＯ材料の調製に適用可能な別のアプローチとしては、ヒドロヨウ素酸及びアスコルビン酸によるグラフェンオキシド積層体の穏やかな化学還元によって作製される多層グラファイトフィルムが挙げられる。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｕ ｅｔ ａｌ．“Ｉｍｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｂａｒｒｉｅｒ ｆｉｌｍｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｒｅｄｕｃｅｄ ｇｒａｐｈｅｎｅ ｏｘｉｄｅ，” Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ５：４８４３（２０１４）を参照されたい。酸素バリア特性を強化するためのナノ粒子はまた、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｔｅｒａ－Ｂａｒｒｉｅｒ（Ｔｅｒａ－Ｂａｒｒｉｅｒ Ｆｉｌｍｓ Ｐｔｅ，Ｌｔｄ、Ｔｈｅ Ａｒｉｅｓ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）によって提供される多層バリア積層フィルムであり、３０１４年８月１２日のＰａｃｋａｇｉｎｇ Ｄｉｇｅｓｔ Ｍａｇａｚｉｎｅ内でＲｉｃｋ Ｌｉｎｇｌｅによって記載されている。
【0083】
本開示による態様では、ガス不透過性バリアバッグは、ガス不透過性プラスチックから調製され得る。一実施形態では、ガス不透過性プラスチックは、積層体であり得る。特定の実施形態では、積層体は、透明バリアフィルム、例えば、ナイロンポリマーであり得る。実施形態では、積層体は、ポリエステルフィルムであり得る。一実施形態では、積層体は、Ｍｙｌａｒ（登録商標）であり得る。特定の実施形態では、積層体は、金属化フィルムであり得る。一実施形態では、金属化フィルムは、アルミニウムでコーティングされ得る。別の実施形態では、コーティングは、酸化アルミニウムであり得る。別の実施形態では、コーティングは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）の層の間で積層されたエチレンビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）であり得る。
【0084】
本開示のガス不透過性バリアバッグは、プラスチック又は他の耐久性のある軽量材料を含む、ガス不透過性材料から調製される１つ以上の部品から形成され得る。いくつかの実施形態では、筐体は、２つ以上の材料から形成され得る。一実施形態では、ガス不透過性バリアバッグは、ガス不透過性筐体を調製するための材料から形成され得、かつガス不透過性材料でコーティングされ得る。一実施形態では、剛性又は可撓性のガス不透過性バリアバッグは、射出成形され得るプラスチックから調製され得る。本開示による実施形態では、プラスチックは、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、又はナイロンから選択され得る。一実施形態では、ガス不透過性バリアバッグ材料は、ポリエステル（ＰＥＳ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、高衝撃性ポリスチレン（ＨＩＰＳ）、ポリアミド（ＰＡ）（例えば、ナイロン）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリカーボネート／アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＰＣ／ＡＢＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、メラミンホルムデヒド（ＭＦ）、プラスチック材料、フェノリックス（ＰＦ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）（Ｕｌｔｅｍ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、尿素ホルムアルデヒド、及びエチレンビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）からなる群から選択され得る。特定の実施形態では、ガス不透過性バリアバッグは、ポリエチレンであり得る。いくつかの実施形態では、ポリエチレンガス不透過性バリアバッグは、ともに溶接される１つ以上のポリエチレン成分を含み得る。特定の態様では、外側受容体は、ポリエチレン外側層、ポリエステル内側層、及び内側層と外側層との間に分散された酸化アルミニウムバリア層を有する多層フィルム、例えば、０．０００８ｃｃ／１００ ｉｎ2／２４時間の酸素透過率を有するＣｌｅａｒｆｏｉｌ（登録商標）Ｚフィルム（Ｒｏｌｌｐｒｉｎｔ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ａｄｄｉｓｏｎ，ＩＬ）からなる。
【0085】
本開示は、ヒートシール、ブロー成形、及び射出成形技術を使用するガス不透過性バリアバッグの調製を提供し、かつ含む。ヒートシール、ブロー成形、及び射出成形を使用してガス不透過性バリアバッグを調製するための好適な材料としては、ＰＥＴ、標準及び多層、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ＡＢＳ、及び当業者に既知の他のポリマーが挙げられる。ブロー成形及び射出成形ガス不透過性バリアバッグを調製するための方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、多層構造は、ポリプロピレン（ＰＰ）の２つの層の間に位置し、Ｋｏｒｔｅｃ（Ｋｏｒｔｅｃ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｗｌｅｙ，ＭＡ）によって提供され、Ｓｌａｔに発行された米国特許第５，９０６，２８５号にも記載された、エチルビニルアルコール（ＥＶＯＨ）又はエチルビニルアセテート（ＥＶＡ）のバリア層からなる。成形前、又はそれらの配合中、又は設定中に、ポリマーの酸素及びＣＯ2バリア特性を強化する添加剤は、当該技術分野において既知である。一例は、多層ポリマー共噴射であり、多層ＰＥＴをもたらす。かかるバリア樹脂は、典型的には、両側上にＰＥＴを有する内側層としてプリフォーム段階において組み込まれ、ＰＥＴを液体接触層、並びに外側層を作製する。以下に提供されるように、好適なブロー成形又は射出成形ガス不透過性バリアバッグは、酸素に対して不透過性である。特定の態様では、好適なヒートシール、ブロー成形、又は射出成形ガス不透過性バリアバッグは、酸素及び二酸化炭素の両方に対して実質的に不透過性である。
【0086】
吸着剤
本開示は、酸素、二酸化炭素、又は酸素及び二酸化炭素に結合し、並びに環境から酸素、二酸化炭素、又は酸素及び二酸化炭素を除去することができる吸着剤を提供し、かつ含む。別途規定のない限り、「吸着剤」という用語は、酸素、二酸化炭素、又は酸素及び二酸化炭素吸着剤及び捕捉剤を指す。本開示のある態様では、二酸化炭素吸着剤は、酸化カルシウムを含む。他の好適な二酸化炭素吸着剤としては、水酸化ナトリウムナノ粒子、水酸化カルシウム及びシリカ混合物、塩化カルシウム、水酸化カリウム、パーライト、活性炭、ゼオライト、活性アルミナ、シリカゲル、及び固体アミンが挙げられる。別の態様では、二酸化炭素吸着剤は、酸素吸着剤を更に含む。
本開示は、酸素、二酸化炭素、又は酸素及び二酸化炭素に結合し、並びに環境から酸素、二酸化炭素、又は酸素及び二酸化炭素を除去することができる吸着剤を提供し、かつ含む。別途規定のない限り、「吸着剤」という用語は、酸素、二酸化炭素、又は酸素及び二酸化炭素吸着剤及び捕捉剤を指す。本開示のある態様では、二酸化炭素吸着剤は、酸化カルシウムを含む。他の好適な二酸化炭素吸着剤としては、水酸化ナトリウムナノ粒子、水酸化カルシウム及びシリカ混合物、塩化カルシウム、水酸化カリウム、パーライト、活性炭、ゼオライト、活性アルミナ、シリカゲル、及び固体アミンが挙げられる。別の態様では、二酸化炭素吸着剤は、酸素吸着剤を更に含む。
【0087】
本明細書で使用される場合、「酸素捕捉剤」又は「酸素吸着剤」は、使用条件下でＯ2に不可逆的に結合するか、又はＯ2と組み合わせる材料である。本明細書で使用される場合、「二酸化炭素捕捉剤」又は「二酸化炭素吸着剤」は、使用条件下でＣＯ2に不可逆的に結合するか、又はＣＯ2と組み合わせる材料である。「酸素吸着剤」又は「二酸化炭素吸着剤」という用語は、本明細書では、それぞれ「酸素捕捉剤」又は「二酸化炭素」と互換的に使用され得る。本開示による特定の態様では、材料は、酸素又は二酸化炭素に不可逆的に結合するか、又はそれらと組み合わせることができる。他の態様では、酸素又は二酸化炭素は、吸着剤材料に結合し、非常に遅い放出速度、ｋoffを有し得る。ある態様では、酸素又は二酸化炭素は、材料のいくつかの成分と化学的に反応し、別の化合物に変換され得る。結合した酸素のオフレートが血液の滞留時間よりもはるかに少ない任意の材料は、酸素捕捉剤としての役割を果たすことができる。更に、結合した二酸化炭素のオフレートが血液の滞留時間よりもはるかに少ない任意の材料は、二酸化炭素捕捉剤としての役割を果たすことができる。
【0088】
本明細書で使用される場合、吸着剤の量は、標準温度及び圧力（例えば、０℃（２７３．１５Ｋｅｌｖｉｎ）及び１．０１×１０5ｐａ（１００ｋＰａ、１ｂａｒ、０．９８６ａｔｍ、７６０ｍｍＨｇ）の圧力）で、体積（例えば、立方センチメートル（ｃｃ）又はミリリットル（ｍｌ））によって測定される一定の酸素結合能力を有するものとして提供される。他の態様では、酸素吸着剤及び捕捉剤は、二酸化炭素に結合し、環境から二酸化炭素を除去することが更に可能である。特定の態様では、吸着剤は、無毒の無機及び／又は有機塩と、酸素、二酸化炭素、若しくは酸素及び二酸化炭素に対して高い反応性を有する二価鉄又は他の材料との混合物であり得る。特定の態様では、酸素吸着剤又は捕捉剤は、二酸化炭素吸着剤と組み合わせられる。他の態様では、酸素吸着剤の二酸化炭素結合能力の有無は、必要ではない。
【0089】
好適な酸素吸着剤又は捕捉剤は、当該技術分野において既知である。本開示による好適な酸素吸着剤は、０．４４ｍｌ／分の最小酸素吸着率を有する。好適な吸着プロファイルを有する吸着剤は、６０分以内に少なくとも４５ｍｌのＯ2、１２０分以内に７０ｍｌのＯ2、及び１８０分以内に８０ｍｌのＯ2に結合する。好適な吸着剤は、より高い容量及び結合率の両方を有し得る。
【0090】
酸素捕捉剤又は吸着剤の非限定的な例としては、鉄粉末及び有機化合物が挙げられる。Ｏ2吸着剤の例としては、コバルト、鉄、及びシッフ塩基のキレートが挙げられる。Ｏ2吸着剤に関する追加の非限定的な例は、Ｂｕｌｏｗらに発行された米国特許第７，３４７，８８７号、Ｒａｍｐｒａｓａｄらに発行された米国特許第５，２０８，３３５号、及びＳｉｅｖｅｒｓらに発行された米国特許第４，６５４，０５３号において見出され得、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。酸素吸着剤材料は、繊維、マイクロファイバ、微小球、微粒子、及び発泡体に形成されるか、又は組み込まれてもよい。
【0091】
特定の態様では、好適な吸着剤としては、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹ）、Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ／Ｉｍｐａｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）、又はＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ（ＭＧＣ）（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）から取得可能なものが挙げられる。例示的な酸素吸着剤としては、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳｔａｂｉｌＯｘ（登録商標）パケット、Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐ／Ｎ ＳＦ１００ＰＫ１００ １００ ｃｃ酸素吸収剤、及びＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｍｅｒｉｃａ Ａｇｅｌｅｓｓ（登録商標）ＳＳ－２００酸素吸収剤が挙げられる。ＭＧＣはまた、本開示の方法及びデバイスに好適な吸着剤を提供する。かかる好適な酸素吸着剤としては、ＭＧＣ Ａｇｅｌｅｓｓ（登録商標）及びＳＳ－２００酸素吸収剤が挙げられる。
【0092】
本開示による態様では、吸着剤は、ポリマー骨格及び複数のペンダント基を有する酸化可能な有機ポリマーであり得る。ポリマー骨格を有する吸着剤の例としては、飽和炭化水素（＜０．０１％の炭素－炭素二重結合）が挙げられる。いくつかの態様では、骨格は、エチレン又はスチレンのモノマーを含有することができる。ある態様では、ポリマー骨格は、エチレン系であり得る。別の態様では、酸化可能な有機化合物は、エチレン／ビニルシクロヘキセンコポリマー（ＥＶＣＨ）であり得る。置換部分及び触媒の追加の例は、Ｙａｎｇらによる米国特許公開第２００３／０１８３８０１号内に提供され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。追加の態様では、酸化可能な有機ポリマーはまた、置換炭化水素部分も含むことができる。酸素捕捉性ポリマーの例としては、Ｃｈｉｎｇらの国際特許公開第９９／４８９６３号によって記載されたものが挙げられ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。酸素捕捉性材料は、Ｅｂｎｅｒらに発行された米国特許第７，７５４，７９８号、Ｅｂｎｅｒらに発行された米国特許第７，４５２，６０１号、又はＥｂｎｅｒらに発行された米国特許第６，３８７，４６１号内に提供されたものが挙げられ得、これらの各々は、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0093】
本明細書で使用される場合、本開示の吸着剤は、遊離であるか、又は透過性の筐体、容器、包みなど内に含有されてもよい。特定の態様では、吸着剤は、高い多孔性を有し、気体の輸送に本質的に耐性を有しない材料から作製された１つ以上の袋中に提供される。かかる材料の例としては、紡績ポリエステルフィルム、穿孔金属箔、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【0094】
本開示は、酸素に実質的に不透過性の外側物品の１つ以上の積層層として組み込まれた吸着剤を更に含み、かつ提供する。上で説明されたものなどのポリマー吸着剤は、ソフトコンタクト積層、熱積層、又は溶媒積層を含む、当該技術分野において既知の方法を使用して、外側受容体を調製するために使用されるシートに積層され得る。
【0095】
本開示は、多孔質マイクロガラス繊維の細孔の内側に形成されるか、又は他の不活性材料中に封入される吸着剤を更に含み、かつ提供する。多孔質材料の細孔内の遷移金属錯体の封入は、より小さい前駆体を反応させることによって最終分子が細孔内側で調製される、シップインボトル合成を使用することによって達成され得る。かかる封入された吸着剤の例は、例えば、Ｋｕｒａｏｋａらの“Ｓｈｉｐ－ｉｎ－ａ－ｂｏｔｔｌｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ ｃｏｂａｌｔ ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ／ｐｏｒｏｕｓ ｇｌａｓｓ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｏｒ ｏｘｙｇｅｎ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８６（１－２）：１２－１４（２００６）によって説明されるように、当該技術分野において既知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様では、多孔質ガラス繊維は、Ｂｅａｖｅｒに発行された米国特許第４，７４８，１２１号に提供されるように製造され得、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。別の態様では、吸着剤は、製紙／不織布湿式敷設装置を使用して、多孔質シート製品として形成することができる。Ｏ2捕捉性配合物を有するシートは、Ｉｎｏｕｅに発行された米国特許第４，７６９，１７５号に説明される通りであり得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、これが形成され、次いでシリコーンフィルムで封入され得る。
【0096】
本明細書で使用される場合、「二酸化炭素捕捉剤」又は「二酸化炭素吸着剤」は、使用条件下で二酸化炭素に結合するか、又は二酸化炭素と組み合わせる材料である。「二酸化炭素吸着剤」という用語は、本明細書で「二酸化炭素捕捉剤」と互換的に使用され得る。特定の態様では、二酸化炭素吸着剤は、非反応性であるか、又は酸素との最小限の反応性であり得る。他の実施形態では、酸素吸着剤は、二酸化炭素捕捉性の二次的な機能を呈し得る。二酸化炭素捕捉剤には、金属酸化物及び金属水酸化物が挙げられる。金属酸化物は、水と反応して、金属水酸化物を生成する。金属水酸化物は、二酸化炭素と反応して、水及び金属炭酸塩を形成する。本開示による特定の態様では、材料は、ＣＯ2に不可逆的に結合するか、又はＣＯ2と結合し得る。本開示による態様では、材料は、ヘモグロビンよりも高い親和性でＣＯ2に結合し得る。他の態様では、吸着剤材料は、血液又はＲＢＣ細胞質内に存在する炭酸が吸着剤によって放出され、及び吸収されるように、高い親和性でＣＯ2に結合してもよい。他の態様では、ＣＯ2は、吸着剤材料に結合し、非常に遅い放出速度、ｋoffを有する。ある態様では、二酸化炭素は、材料のいくつかの成分と化学的に反応し、別の化合物に変換され得る。
【0097】
二酸化炭素捕捉剤は、当該技術分野において既知である。本開示による特定の態様では、二酸化炭素捕捉剤は、酸化カルシウムであり得る。酸化カルシウムの水との反応は、二酸化炭素と反応して、炭酸カルシウム及び水を形成し得る、水酸化カルシウムを生成する。本開示による特定の態様では、水酸化カルシウムの生成のための水は、血液由来の水蒸気の内部の酸素透過性容器を通る拡散を介して取得される。別の態様では、水は、酸素に対して実質的に不透過性である外側受容体を通して環境によって提供され得る。更に別の態様では、水は、ガス不透過性バリアバッグ内に封入された血液を保存するための二酸化炭素透過性容器の外側受容体に含まれ得る。
【0098】
ＣＯ2捕捉剤の非限定的な例としては、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹ）によって提供される酸素捕捉剤及び二酸化炭素捕捉剤が挙げられる。酸素捕捉剤は、二酸化炭素捕捉性の二次的な機能を呈し得る。
【0099】
本開示による態様では、Ｏ2枯渇媒体及びＣＯ2枯渇媒体は、所望の比率に配合されて、所望の結果を達成し得る。
【0100】
本開示は、袋内に含有された捕捉剤又は吸着剤を含み、かつ提供する。本明細書で使用される場合、「袋」は、酸素吸着剤、二酸化炭素吸着剤、又は酸素及び二酸化炭素吸着剤の組み合わせを封入、かつ含有する任意の筐体である。本開示による袋は、酸素及び二酸化炭素の両方が透過性である、オーバーラップ材料内に含有される。特定の実施形態では、オーバーラップ材料は、２つ以上の材料の組み合わせであってもよく、材料のうちの少なくとも１つは、酸素及び二酸化炭素透過性である。好適なオーバーラップ材料は、既知の生体適合性プロファイルを有するか、又は国際標準化機構（ＩＳＯ）１０９９３を満たしている。
【0101】
吸着剤の内容物がオーバーラップ材料内に完全に含有され、吸着剤がオーバーラップ包装から漏れるか、又は別様に出たりしないように、袋は封止される。袋は、任意の形状を取り得るが、典型的には、長方形又は正方形の形状を取り得る。ある態様では、袋は、約５０×６０ｍｍである。ある態様では、酸素吸着剤は、標準温度及び圧力（ＳＴＰ）において、１袋当たり３０ｃｃの酸素に結合する。ある態様では、酸素吸着剤は、ＳＴＰにおいて、１袋当たり６０ｃｃの酸素に結合する。ある態様では、酸素吸着剤は、ＳＴＰにおいて、１袋当たり１２０ｃｃの酸素に結合する。ある態様では、酸素吸着剤は、ＳＴＰにおいて、１袋当たり３０～１２０ｃｃの酸素に結合する。ある態様では、酸素吸着剤は、ＳＴＰにおいて、１袋当たり３０～１２０ｃｃの酸素に結合する。ある態様では、酸素吸着剤は、ＳＴＰにおいて、１袋当たり５０～２００ｃｃの酸素に結合する。本開示による特定の態様では、袋は、ＳＴＰにおいて、１００ｃｃＯ2の総酸素吸着能力を有する。本開示の特定の他の態様では、袋は、ＳＴＰにおいて、少なくとも２００ｃｃＯ2の総酸素吸収能力を有する。
【0102】
本開示による態様では、酸素吸着剤は、１つ以上の袋内に提供され得る。別の態様では、酸素吸着剤は、単一のより大きい袋内に提供される。他の態様では、酸素吸着剤は、ＤＥＨＰフリーの二酸化炭素透過性バッグとガス不透過性バリアバッグとの間のヘッドスペース内に分散された２つの袋内に提供される。更に他の態様では、酸素吸着剤は、ＤＥＨＰフリーの二酸化炭素透過性バッグとガス不透過性バリアバッグとの間のヘッドスペース内に分散された４つの袋内に提供される。本開示による態様では、ガス不透過性バリアバッグ内に封入された血液を保存するための二酸化炭素透過性容器は、２～２０の吸着剤包装を備え得る。
【0103】
本開示によるいくつかの態様では、血液を保存するための二酸化炭素透過性容器は、ガス不透過性バリアバッグ内に封入され、１つ以上の袋内に含有された１～５０グラムの吸着剤を含む。ある態様では、ガス不透過性バリアバッグ内に封入された血液を保存するための二酸化炭素透過性容器は、１つ以上の袋内に含有された１～１００ｇの吸着剤を含む。ある態様では、ガス不透過性バリアバッグ内に封入された血液を保存するための二酸化炭素透過性容器は、１つ以上の袋内に含有された２５～７５グラムの吸着剤を含む。更なる態様では、ガス不透過性バリアバッグ内に封入された血液を保存するための二酸化炭素透過性容器は、約２５グラムの吸着剤を含む。更に別の態様では、ガス不透過性バリアバッグ内に封入された血液を保存するための二酸化炭素透過性容器は、約５０ｇの吸着剤を含む。ある態様では、ガス不透過性バリアバッグ内に封入された血液を保存するための二酸化炭素透過性容器は、１つ以上の袋内に含有された約３５又は４５グラムの吸着剤を含む。ある態様では、ガス不透過性バリアバッグ内に封入された血液を保存するための二酸化炭素透過性容器は、１つ以上の袋内に含有された約１０又は１５グラムの吸着剤を含む。袋は、正方形、長方形、円形、又は楕円形であり得、４０～１５０ｍｍの外周を有する。
【0104】
本開示による袋は、二酸化炭素吸着剤を更に含み得る。ある態様では、酸素吸着剤はまた、二酸化炭素吸着も提供する。ある態様では、酸素吸着剤は、ＳＴＰにおいて、３０ｃｃの二酸化炭素に結合する。ある態様では、酸素吸着剤は、少なくとも１７０ｃｃの酸素及び少なくとも３０ｃｃの二酸化炭素に結合し、両方の気体は、ＳＴＰにおいて測定される。
【0105】
添加剤溶液／組成物
本開示は、添加剤溶液を含む組成物、及び添加剤溶液を血液製剤に添加するための方法を提供し、かつ含む。別の態様では、組成物及び方法は、赤血球に添加剤溶液を添加することを含む。別の態様では、組成物及び方法は、血小板に添加剤溶液を添加することを含む。別の態様では、組成物及び方法は、全血に添加剤溶液を添加することを含む。別の態様では、組成物及び方法は、添加剤溶液を充填ＲＢＣに添加して、懸濁液を形成することを含む。
本開示は、添加剤溶液を含む組成物、及び添加剤溶液を血液製剤に添加するための方法を提供し、かつ含む。別の態様では、組成物及び方法は、赤血球に添加剤溶液を添加することを含む。別の態様では、組成物及び方法は、血小板に添加剤溶液を添加することを含む。別の態様では、組成物及び方法は、全血に添加剤溶液を添加することを含む。別の態様では、組成物及び方法は、添加剤溶液を充填ＲＢＣに添加して、懸濁液を形成することを含む。
【0106】
特定の態様では、添加剤溶液は、単独で又は組み合わせて、添加剤溶液（ＡＳ）－１、ＡＳ－３（Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（登録商標））、ＡＳ－５、ＡＳ７（ＳＯＬＸ）、ＳＡＧＭ、ＰＡＧＧ－ＳＭ、ＰＡＧＧ－ＧＭ、ＭＡＰ、ＥＳＯＬ、ＥＡＳ６１、ＯＦＡＳ１、及びＯＦＡＳ３からなる群から選択され得る。表２を参照されたい。
【表2-1】
【表2-2】
【0107】
更なる態様では、添加剤溶液は、５．０～７．０のｐＨを有し得る。別の態様では、添加剤溶液は、７．０～９．０のｐＨを有する。別の態様では、添加剤は、抗酸化物質を含み得る。本開示によるいくつかの態様では、抗酸化剤は、クエルセチン、アルファ－トコフェロール、アスコルビン酸、又はオキシダーゼのための酵素阻害剤であり得る。別の態様では、添加剤溶液は、クエルセチンを更に含む。別の態様では、添加剤溶液は、アルファ－トコフェロールを更に含む。別の態様では、添加剤溶液は、アスコルビン酸を更に含む。更に別の態様では、添加剤溶液は、オキシダーゼのための酵素阻害剤を更に含む。別の態様では、添加剤溶液は、Ｎ－アセチルシステイン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及びｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む。
【0108】
本開示の態様では、添加剤溶液は、表３に提供されるように、ＡＳ７、ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ、又はグルコネートを有するＡＳ７－ＮＡＣ（ＡＳ７ＧＧ－ＮＡＣ）からなる群から選択される。本開示の態様では、添加剤溶液は、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、アデニン、グアノシン、グルコース、マンニトール、Ｎ－アセチル－システイン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及びｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む。別の態様では、添加剤溶液は、１０～６０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１０～２０ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、０～５ｍＭのアデニン、０～５ｍＭのグアノシン、５０～１００ｍＭのグルコース、４０～８０ｍＭのマンニトール、０～１ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０～１ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸、及び０～１ｍＭのｌ－アスコルビン酸を含む。特定の態様では、添加剤溶液は、４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸、及び０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸を含む。特定の態様では、添加剤溶液は、４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸、０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸、及び４ｍＭのグルコネートを含む。
【表3】
【0109】
本開示の別の態様では、添加剤溶液は、表４に提供されるように、Ｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５、５ｍＭのグルコネートを有するＥｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５Ｇ（Ｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５ＧＧ）、又はグルコネートを有しないＥｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５Ｇからなる群から選択される。別の態様では、添加剤溶液は、Ｎ－アセチル－システイン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及びｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を更に含む。本開示の態様では、添加剤溶液は、１０～４０ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、１０～４０ｍＭのクエン酸ナトリウム、０．５～３ｍＭのアデニン、３０～６０ｍＭのグルコース、及び８０～１３０ｍＭのマンニトールを含む。別の態様では、添加剤溶液は、１０～４０ｍＭのＮａ2ＨＰＯ４、１０～４０ｍＭのクエン酸ナトリウム、０．５～３ｍＭのアデニン、３０～６０ｍＭのグルコース、８０～１３０ｍＭのマンニトール、及び０．５～３ｍＭのグアノシンを含む。別の態様では、添加剤溶液はまた、２～８ｍＭのグルコネートも含む。更に別の態様では、添加剤溶液は、７．５～９のｐＨを有する。別の態様では、添加剤溶液は、少なくとも７．０、７．２、７．４、７．５、７．６、７．８、８．０、８．２、８．４、８．５、８．６、及び８．８のｐＨを有する。別の態様では、添加剤溶液は、７．０～７．５、７．５～８、８～８．２、８～８．４、８～８．６、８～８．８、８．４～９のｐＨを有する。
【0110】
本開示の特定の態様では、添加剤溶液は、２０ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、２５ｍＭのクエン酸ナトリウム、１．５ｍＭのアデニン、４５．５ｍＭのグルコース、１１０ｍＭのマンニトール、及び８．８のｐＨを含む。別の態様では、添加剤溶液は、２０ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、２５ｍＭのクエン酸ナトリウム、１．５ｍＭのアデニン、４５．５ｍＭのグルコース、１１０ｍＭのマンニトール、５ｍＭのグルコネート、及び８．８のｐＨを含む。
【表4】
【0111】
本開示は、全血、血小板、及び白血球からなる群から選択される血液製剤と、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、リン二塩基酸ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、アデニン、グアノシン、グルコース、マンニトール、Ｎ－アセチル－システイン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及びｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液と、を含む、組成物を提供し、かつ含む。
【0112】
本開示は、全血、血小板、及び１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2を有する白血球からなる群から選択される血液製剤と、ある濃度のリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、クエン酸ナトリウム、アデニン、グルコース、及びマンニトールを含む添加剤溶液と、を含む組成物を更に提供し、かつ含む。
【0113】
本開示は、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、２０％を超えるＳＯ2％、並びに４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及び０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液を含む、保存された血液製剤を提供し、かつ含む。ある態様では、保存された血液組成物は、４２日間の保存後に少なくとも４μｍｏｌ／ｇ ＨｂのＡＴＰ濃度、６０ｍｍＨｇ未満のＣＯ２濃度を更に含む。ある態様では、保存された血液組成物は、２１日間の保存後に、少なくとも６μｍｏｌ／ｇ Ｈｂの２，３－ＤＰＧ濃度を更に含む。ある態様では、保存された血液組成物は、４２日間の保存後、少なくとも４μｍｏｌ／ｇＨｂの２，３－ＤＰＧ濃度を更に含む。
【0114】
別の態様では、血液製剤は、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、２０％を超えるＳＯ2％、４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及び０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液を有する。ある態様では、保存された血液組成物は、保存４２日目の従来の方式で保存された赤血球中の３μｍｏｌ／ｇＨｂ、９２ｍｍＨｇのｐＣＯ2、及び８９％のＳＯ2％と比較して、保存４２日後の少なくとも４μｍｏｌ／ｇＨｂのＡＴＰ濃度、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、及び５０％未満のＳＯ2％を更に含む。ある態様では、保存された血液組成物は、２１日間の保存後、少なくとも６μｍｏｌ／ｇＨｂの２，３－ＤＰＧ濃度を更に含む。ある態様では、保存された血液組成物は、保存４２日目において０．５μｍｏｌ／ｇＨｂの２，３ＤＰＧ濃度、及び９２ｍｍＨｇのｐＣＯ2を有する従来の方式で保存された赤血球と比較して、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2において、４２日間の保存後、少なくとも４μｍｏｌ／ｇＨｂの２，３－ＤＰＧ濃度を更に含む。
【0115】
別の態様では、血液製剤は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、２０％を超えるＳＯ2％、４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及び０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液を有する。
【0116】
別の態様では、血液製剤は、２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、２０％を超えるＳＯ2％、並びに４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及び０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液を有する。
【0117】
別の態様では、血液製剤は、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、５～３０％のＳＯ2％、４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及び０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液を有する。
【0118】
別の態様では、血液製剤は、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、５～３０％のＳＯ2％、並びに４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及び０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液を有する。
【0119】
別の態様では、血液製剤は、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、５～３０％のＳＯ2％、４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及び０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液を有する。
【0120】
別の態様では、血液製剤は、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、５～３０％のＳＯ2％、４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及び０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液を有する。
【0121】
別の態様では、血液製剤は、２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、５～３０％のＳＯ2％、及び４０ｍＭの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、１２ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、２ｍＭのアデニン、１．４ｍＭのグアノシン、８０ｍＭのグルコース、５５ｍＭのマンニトール、０．５ｍＭのＮ－アセチル－システイン、０．５ｍＭの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及び０．２５ｍＭのｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液を有する。
【0122】
更に別の態様では、血液製剤は、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ2、５～３０％のＳＯ2％、表３又は表４に提供される添加剤溶液を有する。
【0123】
本開示は、以下の実施形態を提供し、かつ含む。
【0124】
実施形態１。血液製剤の保存方法であって、３０％を超えるＳＯ2％を有する血液製剤を取得することと、血液製剤に添加剤溶液を添加して、保存可能な血液製剤を調製することと、保存可能な血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて、１平方センチメートル当たり少なくとも０．６２立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、ジ－２－エチルヘキシルフタレートフリー（ＤＥＨＰフリー）血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することと、を含む、方法。
【0125】
実施形態２。該保存可能な血液製剤が、該保存の前に脱酸素化されない、実施形態１に記載の方法。
【0126】
実施形態３。該保存可能な血液製剤が、該保存中に脱酸素されない、実施形態１又は２のいずれか一項に記載の方法。
【0127】
実施形態４。保存中に、該保存可能な血液製剤から酸素を枯渇させることを含む、実施形態２に記載の方法。
【0128】
実施形態５。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、０．３ｃｍ ｃｍ3／ｃｍ2未満の酸素透過性を有する、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
【0129】
実施形態６。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、ジ（２－エチルヘキシル）テレフタレート（ＤＥＨＴ）を含まない、実施形態１～５のいずれか一項に記載の方法。
【0130】
実施形態７。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、可塑剤として、１，２－シクロヘキサンジカルボン酸ジイソノニルエステル（ＤＩＮＣＨ）又はブチリルトリヘキシルシトレート（ＢＴＨＣ）を含む、実施形態１～６のいずれか一項に記載の方法。
【0131】
実施形態８。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、酸素及び二酸化炭素に対して不透過性の外側バッグ内に封入されている、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
【0132】
実施形態９。該外側バッグが、該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグと該外側バッグとの間に設置された二酸化炭素吸着剤を更に封入する、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。
【0133】
実施形態１０。２，３－ＤＰＧレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、該保存中に、該保存可能な血液製剤中で少なくとも１０％増加する、実施形態１～９のいずれか一項に記載の方法。
【0134】
実施形態１１。２，３－ＤＰＧレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、該保存中に、該保存可能な血液製剤中で少なくとも１５％増加する、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【0135】
実施形態１２。ＡＴＰレベルが、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して、該保存中に、該保存可能な血液製剤中で増加する、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【0136】
実施形態１３。ＡＴＰレベルが、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して、該保存中に、該保存可能な血液製剤中で少なくとも１０％増加する、実施形態１２に記載の方法。
【0137】
実施形態１４。該添加剤溶液が、７．０～８．５のｐＨを有する、実施形態１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【0138】
実施形態１５。該添加剤溶液が、少なくとも８．５のｐＨを有する、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【0139】
実施形態１６。該二酸化炭素吸着剤が、酸素吸着剤を更に含む、実施形態９に記載の方法。
【0140】
実施形態１７。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、２５℃で、２４時間（ｈｒｓ．）、少なくとも０．０５センチメートル3（ｃｍ3）／ｃｍ2／ａｔｍ２４時間（ｈｒｓ．）の酸素に関するガス透過性を有する、実施形態１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【0141】
実施形態１８。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、２５℃で、２４時間、少なくとも０．１５ｃｍ3／ｃｍ2／ａｔｍの酸素に関するガス透過性を有する、実施形態１７に記載の方法。
【0142】
実施形態１９。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、２５℃で、２４時間、約０．２２ｃｍ3／ｃｍ2／気圧の酸素に関するガス透過性を有する、実施形態１８に記載の方法。
【0143】
実施形態２０。該血液製剤が、最大４２日間の該保存中に、１５％を超える飽和酸素（ＳＯ２）を含む、実施形態１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【0144】
実施形態２１。該血液製剤が、最大４２日間の該保存中に、２０％を超えるＳＯ２を含む、実施形態２０に記載の方法。
【0145】
実施形態２２。該血液製剤が、最大４２日間の該保存中に、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ２を含む、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【0146】
実施形態２３。該血液製剤が、最大４２日間の該保存中に、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ２を含む、実施形態２２に記載の方法。
【0147】
実施形態２４。該血液製剤が、最大４２日間の該保存中に、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ２を含む、実施形態２３に記載の方法。
【0148】
実施形態２５。該血液製剤が、最大４２日間の該保存中に、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ２を含む、実施形態２４に記載の方法。
【0149】
実施形態２６。該保存が、４２日間未満である、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【0150】
実施形態２７。該保存が、２８日間未満である、実施形態１０、１１、１２、又は１３のいずれか一項に記載の方法。
【0151】
実施形態２８。該保存が、２１日間未満である、実施形態１０、１１、１２、又は１３のいずれか一項に記載の方法。
【0152】
実施形態２９。該保存が、１４日間未満である、実施形態１０、１１、１２、又は１３のいずれか一項に記載の方法。
【0153】
実施形態３０。該保存が、７日間未満である、実施形態１０、１１、１２、又は１３のいずれか一項に記載の方法。
【0154】
実施形態３１。該添加剤溶液が、ＡＳ７、ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ、４ｍＭのグルコネートを有するＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ（ＡＳ７ＧＧ－ＮＡＣ）、グルコネートを有するＡＳ３、ｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５、ｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５Ｇ、５ｍＭのグルコネートを有するｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５Ｇ（ｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５ＧＧ）からなる群から選択される、実施形態１～３０のいずれか一項に記載の方法。
【0155】
実施形態３２。該血液製剤が、４２日間の該保存後に、０．８％以下の溶血を含む、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【0156】
実施形態３３。該血液製剤が、全血、血小板、白血球、又は赤血球を含む、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【0157】
実施形態３４。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）又はポリオレフィン、シリコーン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリプロピレン（ＰＰ）又はポリウレタン（ＰＵ）を含む、実施形態１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【0158】
実施形態３５。ＤＥＨＰフリー二酸化炭素透過性及び酸素不透過性材料を含む血液を保存するための容器であって、該材料が、２５℃で１ａｔｍにおいて０．０５ｃｍ3／ｃｍ2未満の酸素に関するガス透過性、及び２５℃で１ａｔｍにおいて１平方センチメートル当たり少なくとも０．６２立方センチメートル（ｃｍ3／ｃｍ2）の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、容器。
【0159】
実施形態３６。該材料が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリオレフィン、シリコーン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリスルホン（ＰＳ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、又はポリウレタンからなる群から選択される、実施形態３５に記載の容器。
【0160】
実施形態３７。該材料が、可塑剤として、１，２－シクロヘキサンジカルボン酸ジイソノニルエステル（ＤＩＮＣＨ）又はブチリルトリヘキシルシトレート（ＢＴＨＣ）を含む、実施形態３５～３６のいずれか一項に記載の方法。
【0161】
実施形態３８。血液製剤を取り扱うための方法であって、
該血液製剤に添加剤溶液を添加することと、該血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することであって、該保存が、少なくとも７日間であり、該血液製剤が、該７日間の保存における酸素レベルを含み、これが保存１日目の該血液製剤内の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである、保存することと、を含む、方法。
該血液製剤に添加剤溶液を添加することと、該血液製剤を、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）二酸化炭素透過性バッグ内に保存することであって、該保存が、少なくとも７日間であり、該血液製剤が、該７日間の保存における酸素レベルを含み、これが保存１日目の該血液製剤内の酸素レベルより減少するか、又はほぼ同じである、保存することと、を含む、方法。
【0162】
実施形態３９。該血液製剤が、全血、血小板、白血球、又は赤血球を含む、実施形態３８に記載の方法。
【0163】
実施形態４０。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、ＰＶＣ又はポリオレフィンを含む、実施形態３８～３９のいずれか一項に記載の方法。
【0164】
実施形態４１。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、可塑剤として、ＰＶＣ中２０～７０％重量／重量の１，２－シクロヘキサンジカルボン酸ジイソノニルエステル（ＤＩＮＣＨ）又はブチリルトリヘキシルシトレート（ＢＴＨＣ）を含む、実施形態４０に記載の方法。
【0165】
実施形態４２。該可塑剤が、ＰＶＣ中２０～４５重量％のＢＴＨＣ／重量である、実施形態４１に記載の方法。
【0166】
実施形態４３。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、２５℃、約１ａｔｍにおいて、少なくとも２．０ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に関するガス透過性を有する、実施形態３８～４２のいずれか一項に記載の方法。
【0167】
実施形態４４。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、酸素及び二酸化炭素に対して不透過性の外側バッグを更に備える、実施形態３８～４３のいずれか一項に記載の方法。
【0168】
実施形態４５。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグと該外側バッグとの間の二酸化炭素吸着剤を更に含む、実施形態３８～４４のいずれか一項に記載の方法。
【0169】
実施形態４６。該二酸化炭素吸着剤が、酸素吸着剤を更に含む、実施形態４５に記載の方法。
【0170】
実施形態４７。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、２５℃で、２４時間、少なくとも０．０５ｃｍ3／ｃｍ2／ａｔｍ４の酸素に関するガス透過性を有する、実施形態３８～４６のいずれか一項に記載の方法。
【0171】
実施形態４８。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、２５℃で、２４時間、少なくとも０．１５ｃｍ3／ｃｍ2／ａｔｍ４の酸素に関するガス透過性を有する、実施形態４７に記載の方法。
【0172】
実施形態４９。該ＢＣ二酸化炭素透過性バッグが、２５℃で、２４時間、約０．２ｃｍ3／ｃｍ2／気圧４の酸素に関するガス透過性を有する、実施形態４８に記載の方法。
【0173】
実施形態５０。該血液製剤が、少なくとも７日間の保存後に、１５％を超えるＳＯ２を含む、実施形態３８～４９のいずれか一項に記載の方法。
【0174】
実施形態５１。該血液製剤が、少なくとも７日間の保存後に、２０％を超えるＳＯ２を含む、実施形態５０に記載の方法。
【0175】
実施形態５２。該血液製剤が、１２５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ２を含む、実施形態３８～５１のいずれか一項に記載の方法。
【0176】
実施形態５３。該血液製剤が、１００ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ２を含む、実施形態５２に記載の方法。
【0177】
実施形態５４。該血液製剤が、７５ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ２を含む、実施形態５３に記載の方法。
【0178】
実施形態５５。該血液製剤が、５０ｍｍＨｇ未満のｐＣＯ２を含む、実施形態５４に記載の方法。
【0179】
実施形態５６。該保存が、少なくとも１４日間である、実施形態３８～５５のいずれか一項に記載の方法。
【0180】
実施形態５７。該保存が、少なくとも２１日間である、実施形態５６に記載の方法。
【0181】
実施形態５８。該保存が、少なくとも２８日間である、実施形態５７に記載の方法。
【0182】
実施形態５９。該保存が、少なくとも４２日間である、実施形態５８に記載の方法。
【0183】
実施形態６０。該保存が、少なくとも５６日間である、実施形態５９に記載の方法。
【0184】
実施形態６１。該添加剤溶液が、添加剤溶液７（ＡＳ７）、ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ、４ｍＭのグルコネートを有するＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ（ＡＳ７ＧＧ－ＮＡＣ）、Ｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５、Ｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５Ｇ、５ｍＭのグルコネートを有するＥｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５Ｇからなる群から選択される、実施形態３８～６０のいずれか一項に記載の方法。
【0185】
実施形態６２。該血液製剤が、０．８％以下の溶血を含む、実施形態３８～６１のいずれか一項に記載の方法。
【0186】
実施形態６３。該血液製剤が、全血、血小板、白血球、又は赤血球を含む、実施形態３８～６２のいずれか一項に記載の方法。
【0187】
実施形態６４。保存可能な血液を保存するための方法であって、
２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する、ＤＥＨＰフリーの血液適合性（ＢＣ）材料と、二酸化炭素吸着剤と、を含む保存容器内に血液製剤を設置することと、該保存可能な血液を含む該容器をある期間保存して、保存された血液を調製することと、を含む、方法。
２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する、ＤＥＨＰフリーの血液適合性（ＢＣ）材料と、二酸化炭素吸着剤と、を含む保存容器内に血液製剤を設置することと、該保存可能な血液を含む該容器をある期間保存して、保存された血液を調製することと、を含む、方法。
【0188】
実施形態６５。該保存可能な血液が、全血、血小板、白血球、又は赤血球を含む、実施形態６４に記載の方法。
【0189】
実施形態６６。該保存可能な血液が、４２日間の保存後に０．８％以下の溶血を含む、実施形態６４～６５のいずれか一項に記載の方法。
【0190】
実施形態６７。該血液が、４２日間の保存後、０．５％以下の溶血を含む、実施形態６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
【0191】
実施形態６８。該血液が、５６日間の保存後、０．５％以下の溶血を含む、実施形態６６に記載の方法。
【0192】
実施形態６９。該血液が、５６日間の保存後、０．４％以下の溶血を含む、実施形態６６に記載の方法。
【0193】
実施形態７０。該２，３－ＤＰＧレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、該血液製剤中で該保存の７日目、２１日目、２８日目、３５日目、４２日目、又は５６日目において増加する、実施形態６４～６９のいずれか一項に記載の方法。
【0194】
実施形態７１。該２，３－ＤＰＧレベルが、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、又は８０％増加する、実施形態７０に記載の方法。
【0195】
実施形態７２。該２，３－ＤＰＧレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、該血液製剤中で最大２１日間の該保存で増加する、実施形態６４～７１のいずれか一項に記載の方法。
【0196】
実施形態７３。該２，３－ＤＰＧレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、該血液製剤中で最大２８日間の該保存で増加する、実施形態６４～７２のいずれか一項に記載の方法。
【0197】
実施形態７４。該２，３－ＤＰＧレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、該血液製剤中で最大３５日間の該保存で増加する、実施形態６４～７３のいずれか一項に記載の方法。
【0198】
実施形態７５。該２，３－ＤＰＧレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、該血液製剤中で該保存の最大４２日間増加する、実施形態６４～７４のいずれか一項に記載の方法。
【0199】
実施形態７６。該２，３－ＤＰＧレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧレベルと比較して、該血液製剤中で最大５６日間の該保存で増加する、実施形態６４～７５のいずれか一項に記載の方法。
【0200】
実施形態７７。該ＡＴＰレベルが、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して増加する、実施形態６４～７６のいずれか一項に記載の方法。
【0201】
実施形態７８。該ＡＴＰレベルが、２１日間の保存後に、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して増加する、実施形態６４～７７のいずれか一項に記載の方法。
【0202】
実施形態７９。該ＡＴＰレベルが、２８日間の保存後に、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して増加する、実施形態６４～７８のいずれか一項に記載の方法。
【0203】
実施形態８０。該ＡＴＰレベルが、３５日間の保存後に、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して増加する、実施形態６４～７９のいずれか一項に記載の方法。
【0204】
実施形態８１。該ＡＴＰレベルが、４２日間の保存後に、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して増加する、実施形態６４～８０のいずれか一項に記載の方法。
【0205】
実施形態８２。該ＡＴＰレベルが、５６日間の保存後に、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰレベルと比較して増加する、実施形態６４～８１のいずれか一項に記載の方法。
【0206】
実施形態８３。該ＢＣ材料が、可塑剤として、１，２－シクロヘキサンジカルボン酸ジイソノニルエステル（ＤＩＮＣＨ）又はブチリルトリヘキシルシトレートＢＴＨＣを含む、実施形態６４～８２のいずれか一項に記載の方法。
【0207】
実施形態８４。該可塑剤が、ＰＶＣ中、２０～４０％、２５～４５％、２０～７０％、及び４０～７０％重量／重量である、実施形態８３に記載の方法。
【0208】
実施形態８５。該保存容器が、該ＢＣ材料と外側バッグとの間に酸素吸着剤を更に含む、実施形態６４～８４のいずれか一項に記載の方法。
【0209】
実施形態８６。該血液製剤に添加剤溶液を添加することを更に含み、ＡＳ７、ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ、４ｍＭのグルコネートを有するＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ（ＡＳ７ＧＧ－ＮＡＣ）、Ｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５、Ｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５Ｇ、５ｍＭのグルコネートを含むＥｒｙｔｈｒｏｓｏｌ－５Ｇからなる群から選択される、実施形態６４～８５のいずれか一項に記載の方法。
【0210】
実施形態８７。該ＢＣ材料が、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）又はポリオレフィンを含む、実施形態６４～８６のいずれか一項に記載の方法。
【0211】
実施形態８８。該血液製剤が、保存の１日目、７日目、１４日目、２１日目、４２日目、又は５６日目に１０％を超えるＳＯ２を含む、実施形態６４～８７のいずれか一項に記載の方法。
【0212】
実施形態８９。該血液製剤が、２０％を超えるＳＯ２を含む、実施形態６１に記載の方法。
【0213】
実施形態９０。該ＢＣ材料が、２５℃、約１ａｔｍにおいて、少なくとも２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性を有する、実施形態６４～８９のいずれか一項に記載の方法。
【0214】
実施形態９１。該保存容器が、該ＢＣ材料と外側バッグとの間に酸素吸着剤を更に含む、実施形態６４～９０のいずれか一項に記載の方法。
【0215】
実施形態９２。赤血球を保存するための方法であって、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する材料からなる、ＤＥＨＰフリー血液適合性（ＢＣ）の透過可能で内側に折り畳み可能な容器を封入し、二酸化炭素吸着剤、酸素吸着剤、又は酸素及び二酸化炭素吸着剤を、内側バッグと外側バッグとの間に封入する、外側酸素及び二酸化炭素不透過性容器を備える保存容器内に該赤血球を設置することと、該赤血球を含む該容器を少なくとも７日間保存して、保存された血液製剤を調製することと、を含む、方法。
【0216】
実施形態９３。該保存が、４℃である、実施形態９２に記載の方法。
【0217】
実施形態９４。血液製剤中の２，３－ＤＰＧのレベルを維持するための方法であって、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する血液適合性（ＢＣ）材料を封入し、該内側バッグと外側バッグとの間に二酸化炭素吸着剤を封入する、外側酸素及び二酸化炭素不透過性容器を備える保存容器中に、少なくとも１０％の酸素飽和度を含む血液製剤を設置することと、該血液製剤を含む該容器を保存することであって、該２，３－ＤＰＧのレベルが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、最大１４日間の保存の間に増加する、保存することと、を含む、方法。
【0218】
実施形態９５。該２，３－ＤＰＧが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、最大２１日間の保存の間増加する、実施形態９４に記載の方法。
【0219】
実施形態９６。該ＢＣ材料が、ＰＶＣ又はポリオレフィンを含む、実施形態９４に記載の方法。
【0220】
実施形態９７。該ＢＣ材料が、ＤＩＮＣＨ又はＢＴＨＣ可塑剤を含む、実施形態９４に記載の方法。
【0221】
実施形態９８。血液製剤中のＡＴＰのレベルを維持するための方法であって、２５℃、約１ａｔｍにおいて少なくとも０．６２ｃｍ3／ｃｍ2の二酸化炭素に対する透過性、及び約１ａｔｍにおいて０．３ｃｍ3／ｃｍ2以下の酸素に対する透過性を有する血液適合性（ＢＣ）材料を封入し、該内側バッグと外側バッグとの間に二酸化炭素吸着剤を封入する、外側酸素及び二酸化炭素不透過性容器を備える保存容器中に、少なくとも１０％の酸素飽和度を含む血液製剤を設置することと、該血液製剤を含む該容器を保存することであって、該ＡＴＰのレベルが、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、４２日間の保存後に増加する、保存することと、を含む、方法。
【0222】
実施形態９９。該ＡＴＰが、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、少なくとも１０％増加する、実施形態９８に記載の方法。
【0223】
実施形態１００。該ＡＴＰが、従来の方式で保存された血液製剤のＡＴＰのレベルと比較して、少なくとも２０％増加する、実施形態９８に記載の方法。
【0224】
実施形態１０１。該２，３－ＤＰＧが、従来の方式で保存された血液製剤の２，３－ＤＰＧのレベルと比較して、最大２１日間の保存の間増加する、実施形態９８に記載の方法。
【0225】
実施形態１０２。該２，３－ＤＰＧが、意味的に保存された該血液製剤と比較して、少なくとも１０％増加する、実施形態１０１に記載の方法。
【0226】
実施形態１０３。該ＢＣ材料が、ＰＶＣ又はポリオレフィンを含む、実施形態９８に記載の方法。
【0227】
実施形態１０４。該ＢＣ材料が、ＤＩＮＣＨ又はＢＴＨＣ可塑剤を含む、実施形態９８に記載の方法。
【0228】
実施形態１０５。全血、血小板、及び白血球からなる群から選択される血液製剤と、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、リン二塩基酸ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、アデニン、グアノシン、グルコース、マンニトール、Ｎ－アセチル－システイン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及びｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む添加剤溶液と、を含む、組成物。
【0229】
実施形態１０６。グルコネートを更に含む、実施形態１０５に記載の組成物。
【0230】
実施形態１０７。該重炭酸ナトリウムの濃度が、１０～６０ミリモル（ｍＭ）である、実施形態１０５に記載の組成物。
【0231】
実施形態１０８。該リン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）の濃度が、１０～２０ｍＭである、実施形態１０５に記載の組成物。
【0232】
実施形態１０９。該グルコネートの濃度が、０～１０ｍＭである、実施形態１０５に記載の組成物。
【0233】
実施形態１１０。該アデニンの濃度が、０～５ｍＭである、実施形態１０５に記載の組成物。
【0234】
実施形態１１１。該グアノシンの濃度が、０～５ｍＭである、実施形態１０５に記載の組成物。
【0235】
実施形態１１２。該グルコースの濃度が、５０～１００ｍＭである、実施形態１０５に記載の組成物。
【0236】
実施形態１１３。該マンニトールの濃度が、４０～８０ｍＭである、実施形態１０５に記載の組成物。
【0237】
実施形態１１４。該Ｎ－アセチル－システインの濃度が、０～１ｍＭである、実施形態１０５に記載の組成物。
【0238】
実施形態１１５。該Ｔｒｏｌｏｘの濃度が、０～１ｍＭである、実施形態１０５に記載の組成物。
【0239】
実施形態１１６。該ビタミンＣの濃度が、０～１ｍＭである、実施形態１０５に記載の組成物。
【0240】
実施形態１１７。該組成物が、６～７のｐＨを含む、実施形態１０５に記載の組成物。
【0241】
実施形態１１８。添加剤組成物であって、ある濃度の、
Ｎ－アセチル－システイン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及びｌ－アスコルビン酸を含み、該添加剤組成物が、８～９のｐＨを含む、組成物。
Ｎ－アセチル－システイン、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）、及びｌ－アスコルビン酸を含み、該添加剤組成物が、８～９のｐＨを含む、組成物。
【0242】
実施形態１１９。ある濃度の、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、リン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、アデニン、グアノシン、グルコース、及びマンニトールを更に含む、実施形態１１８に記載の組成物。
【0243】
実施形態１２０。グルコネートを更に含む、実施形態１１８に記載の組成物。
【0244】
実施形態１２１。該重炭酸ナトリウムの濃度が、１０～６０ミリモル（ｍＭ）である、実施形態１１９に記載の組成物。
【0245】
実施形態１２２。該重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の該濃度が、２０～５０ｍＭである、実施形態１２１に記載の組成物。
【0246】
実施形態１２３。該重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の該濃度が、２５～４５ｍＭである、実施形態１２２に記載の組成物。
【0247】
実施形態１２４。該重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の該濃度が、２６ｍＭである、実施形態１２３に記載の組成物。
【0248】
実施形態１２５。該重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の該濃度が、４０ｍＭである、実施形態１２２に記載の組成物。
【0249】
実施形態１２６。該重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の該濃度が、少なくとも２５ｍＭである、実施形態１０６に記載の組成物。
【0250】
実施形態１２７。該リン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）の濃度が、１０～２０ｍＭである、実施形態１１９に記載の組成物。
【0251】
実施形態１２８。該リン酸二ナトリウムの濃度（Ｎａ2ＨＰＯ4）が、少なくとも１０ｍＭである、実施形態１１９に記載の組成物。
【0252】
実施形態１２９。該リン酸二ナトリウム二塩基酸（Ｎａ2ＨＰＯ4）の該濃度が、１２ｍＭである、実施形態１１９に記載の組成物。
【0253】
実施形態１３０。該グルコネートの濃度が、０～１０ｍＭである、実施形態１２０に記載の組成物。
【0254】
実施形態１３１。該グルコネートの該濃度が、約４ｍＭである、実施形態１３０に記載の組成物。
【0255】
実施形態１３２。該アデニンの濃度が、０～５ｍＭである、実施形態１１９に記載の組成物。
【0256】
実施形態１３３。該アデニンの該濃度が、２ｍＭである、実施形態１３２に記載の組成物。
【0257】
実施形態１３４。該グアノシンの濃度が、０～５ｍＭである、実施形態１１９に記載の組成物。
【0258】
実施形態１３５。該グアノシンの該濃度が、１～２ｍＭである、実施形態１１９に記載の組成物。
【0259】
実施形態１３６。該グアノシンの該濃度が、約１．４ｍＭである、実施形態１３５に記載の組成物。
【0260】
実施形態１３７。該グルコースの濃度が、５０～１００ｍＭである、実施形態１１９に記載の組成物。
【0261】
実施形態１３８。該グルコースの該濃度が、約８０ｍＭである、実施形態１３７に記載の組成物。
【0262】
実施形態１３９。該マンニトールの濃度が、４０～８０ｍＭである、実施形態１１９に記載の組成物。
【0263】
実施形態１４０。該マンニトールの該濃度が、約５５ｍＭである、実施形態１３９に記載の組成物。
【0264】
実施形態１４１。該Ｎ－アセチル－システインの濃度が、０～１ｍＭである、実施形態１１８に記載の組成物。
【0265】
実施形態１４２。該Ｎ－アセチル－システインの該濃度が、約０．５ｍＭである、実施形態１４１に記載の組成物。
【0266】
実施形態１４３。該Ｔｒｏｌｏｘの濃度が、０～１ｍＭである、実施形態１１８に記載の組成物。
【0267】
実施形態１４４。該６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ）の該濃度が、約０．５ｍＭである、実施形態１４３に記載の組成物。
【0268】
実施形態１４５。該ビタミンＣの濃度が、０～１ｍＭである、実施形態１１８に記載の組成物。
【0269】
実施形態１４６。該ビタミンＣの該濃度が、約０．２５ｍＭである、実施形態１４５に記載の組成物。
【0270】
実施形態１４７。該組成物が、ｐＨ８．７５を含む、実施形態１１８に記載の組成物。
【0271】
実施形態１４８。全血、血小板、及び白血球からなる群から選択される血液製剤と、ある濃度のリン酸二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、クエン酸ナトリウム、アデニン、グアノシン、グルコース、及びマンニトールを含む添加剤溶液と、を含む組成物。
【0272】
実施形態１４９。該グアノシンが、１～２ｍＭの濃度である、実施形態１４８に記載の組成物。
【0273】
実施形態１５０。該グアノシンが、１．５ｍＭである、実施形態１４９に記載の組成物。
【0274】
実施形態１５１。２～８ｍＭの濃度のグルコネートを更に含む、実施形態１４８に記載の組成物。
【0275】
実施形態１５２。該グルコネートが、５ｍＭである、実施形態１４８に記載の組成物。
【0276】
実施形態１５３。該リン酸二ナトリウム二塩基酸（Ｎａ2ＨＰＯ4）の濃度が、１０～３０ｍＭである、実施形態１４８に記載の組成物。
【0277】
実施形態１５４。該リン酸二ナトリウム二塩基酸（Ｎａ2ＨＰＯ4）の該濃度が、少なくとも１５ｍＭである、実施形態１４８に記載の組成物。
【0278】
実施形態１５５。該リン酸二ナトリウム二塩基酸（Ｎａ2ＨＰＯ4）の該濃度が、２０ｍＭである、実施形態１４８に記載の組成物。
【0279】
実施形態１５６。該クエン酸ナトリウムの濃度が、１０～３０ｍＭである、実施形態１４８に記載の組成物。
【0280】
実施形態１５７。該クエン酸ナトリウムの該濃度が、約２５ｍＭである、実施形態１４８に記載の組成物。
【0281】
実施形態１５８。該アデニンの濃度が、０～５ｍＭである、実施形態１４８に記載の組成物。
【0282】
実施形態１５９。該アデニンの該濃度が、約１．５ｍＭである、実施形態１４８に記載の組成物。
【0283】
実施形態１６０。該グルコースの濃度が、３０～６０ｍＭである、実施形態１４８に記載の組成物。
【0284】
実施形態１６１。該グルコースの該濃度が、約４５．５ｍＭである、実施形態１６０に記載の組成物。
【0285】
実施形態１６２。該マンニトールの濃度が、８０～１４０ｍＭである、実施形態１４８に記載の組成物。
【0286】
実施形態１６３。該マンニトールの該濃度が、約１１０ｍＭである、実施形態１６２に記載の組成物。
【0287】
実施形態１６４。該組成物が、８．８のｐＨを含む、実施形態１４８に記載の組成物。
【実施例】
【0288】
実施例１：サンプリングのためのＲＢＣの調製及び保存
約４５０～５００ｍＬの全血を、健康な血液提供者から採取し、クエン酸リン酸二重デキストロース（ＣＰ２Ｄ）抗凝固剤（Ｈａｅｍｏｎｅｔｉｃｓ，Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ，ＭＡ，Ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ ＨＡＥ ＰＮ １２９－９２ ＣＰ２Ｄ／ＡＳ３ ｓｅｔ）にいれる。白血球低減型充填ＲＢＣ（ＬＲ－ｐＲＢＣ）は、Ｒｈｏｄｅ Ｉｓｌａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ（ＲＩＢＣ）における標準的なプロトコルに従って、白血球低減及び室温での遠心分離後に全血から調製される。ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ（実施例１、３及び５）又はＡＳ３（実施例４）の添加剤溶液は、ＬＲ－ｐＲＢＣに添加されて、ＬＲ－ＲＢＣを調製する。図１を参照されたい。各試験について、５つのユニットの添加剤溶液中のＡＢＯ一致ＬＲ－ＲＢＣ（各３００～３５０ｍＬ）を、３リットルの非ＤＥＨＰプーリングバッグにともにプールした。等量のアリコート（各３００ｍＬ）を、表５に提供されるように、単一のバッグを有する血液バッグか、又は酸素及び二酸化炭素吸着剤［Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ ＳＳ－２００ ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ ＣＯＭ－６００－００１１、Ｄｅｓｉｃａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｍｉｓｓｉｓｓｉｐｐｉ，ＵＳＡ； Ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ Ｍ１２００ＢＯ３が内側バッグと上包との間に配設される状態で、ガス不透過性バリア（例えば、酸素及び二酸化炭素不透過性バッグ又は上包）内に封入された血液バッグのいずれかに移送させた。
約４５０～５００ｍＬの全血を、健康な血液提供者から採取し、クエン酸リン酸二重デキストロース（ＣＰ２Ｄ）抗凝固剤（Ｈａｅｍｏｎｅｔｉｃｓ，Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ，ＭＡ，Ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ ＨＡＥ ＰＮ １２９－９２ ＣＰ２Ｄ／ＡＳ３ ｓｅｔ）にいれる。白血球低減型充填ＲＢＣ（ＬＲ－ｐＲＢＣ）は、Ｒｈｏｄｅ Ｉｓｌａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ（ＲＩＢＣ）における標準的なプロトコルに従って、白血球低減及び室温での遠心分離後に全血から調製される。ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ（実施例１、３及び５）又はＡＳ３（実施例４）の添加剤溶液は、ＬＲ－ｐＲＢＣに添加されて、ＬＲ－ＲＢＣを調製する。図１を参照されたい。各試験について、５つのユニットの添加剤溶液中のＡＢＯ一致ＬＲ－ＲＢＣ（各３００～３５０ｍＬ）を、３リットルの非ＤＥＨＰプーリングバッグにともにプールした。等量のアリコート（各３００ｍＬ）を、表５に提供されるように、単一のバッグを有する血液バッグか、又は酸素及び二酸化炭素吸着剤［Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ ＳＳ－２００ ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ ＣＯＭ－６００－００１１、Ｄｅｓｉｃａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｍｉｓｓｉｓｓｉｐｐｉ，ＵＳＡ； Ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ Ｍ１２００ＢＯ３が内側バッグと上包との間に配設される状態で、ガス不透過性バリア（例えば、酸素及び二酸化炭素不透過性バッグ又は上包）内に封入された血液バッグのいずれかに移送させた。
【0289】
血液保存バッグは、周囲温度（対照、バッグＡ）又は１～４℃（バッグＢ～Ｆ）の下、周囲空気中に最大５６日間保存される。
【表5】
【0290】
実施例２：ＡＳ３保存溶液を有するＡＳＢ保存バッグ中のＲＢＣの保存は、従来の保存と比較して、より高い主要な代謝産物のレベルを維持する
この実施例では、ＡＳ３中のＬＲ－ＲＢＣ（３００ｍＬ）のユニットを、Ｒｈｏｄｅ Ｉｓｌａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｒｈｏｄｅ Ｉｓｌａｎｄ，ＵＳ）から入手し、１５０ｍＬの等量のアリコートに分割し、各々１５０ｍＬの体積用に構成された単一の標準ＰＶＣ ＤＥＨＰバッグＡ、又は酸素及び二酸化炭素吸着剤が内側バッグと上包との間に配設される状態で、ガス不透過性バリア（例えば、酸素及び二酸化炭素不透過性バッグ又は上包）内に封入された同様の血液バッグＢのいずれかに分割する。
この実施例では、ＡＳ３中のＬＲ－ＲＢＣ（３００ｍＬ）のユニットを、Ｒｈｏｄｅ Ｉｓｌａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｒｈｏｄｅ Ｉｓｌａｎｄ，ＵＳ）から入手し、１５０ｍＬの等量のアリコートに分割し、各々１５０ｍＬの体積用に構成された単一の標準ＰＶＣ ＤＥＨＰバッグＡ、又は酸素及び二酸化炭素吸着剤が内側バッグと上包との間に配設される状態で、ガス不透過性バリア（例えば、酸素及び二酸化炭素不透過性バッグ又は上包）内に封入された同様の血液バッグＢのいずれかに分割する。
【0291】
アリコートは、０日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、及び４２日目に、バッグＡ及びバッグＢから採取される。アリコートは、血液ガス、ｐ５０、ｐＨ、乳酸、グルコース（コオキシメータ、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ、Ｄｅｎｍａｒｋを備えたＡＢＬ９０ガス分析器を使用する）、ＡＴＰ、２，３－ＤＰＧ、及び溶血について分析された。ｐ５０に関するデータは、ｐＨ７．４、４０ｍｍＨｇのｐＣＯ２、及び３７℃の温度において、Ｈｅｍｏｘ分析器（ＴＣＳ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｅｗ Ｈｏｐｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）で測定したｐ５０値からの線形回帰方程式を使用して、ガス分析器（コオキシメータを有するＡＢＬ９０、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）からのデータから計算し、較正曲線と比較して、ＡＢＬ９０からのｐ５０データをＨｅｍｏｘ分析器の値に変換される。
【0292】
複製試料から採取されたデータは、０．０５未満の確率レベルが顕著であると考えられる、Ｎｅｕｍａｎ－Ｋｅｕｌｓ多重比較試験を使用する分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析される。結果は、平均（ＳＥＭ）又は標準偏差（ＳＤ）の平均±標準誤差として提示される。
【0293】
飽和酸素の割合（ＳＯ２％）は、従来のバッグＡ内に保存されているＲＢＣの保存期間の関数として増加した（表６）。対照的に、レベルは、Ｏ２／ＣＯ２不透過性バリアを有するＡＳＢバッグＢ内に保存されているＲＢＣのわずかな減少を有し、一定のままである（表７）。ｐＣＯ2は、最初に保存バッグＡ及びＢ内に保存される両方のＲＢＣについて、最大２８日間増加し、続いて２８～４２日間の保存中に徐々に減少する。従来の方式で保存されたＲＢＣにおけるｐＣＯ２レベルは、保存期間中の全ての測定日において、ＡＳＢ保存バッグにおけるＲＢＣよりも著しく高い（ｐ＜０．０００１）。従来の保存バッグ及びＡＳＢ保存バッグ内のＲＢＣにおける溶血の結果もまた、表６及び表７に要約される。保存期間中、従来の保存条件とＨｅｍａｎｅｘｔの保存条件の間に著しい溶血の差はない（ｐ＞０．０５）。
【0294】
バッグＢ内のＲＢＣの保存（表７）は、保存の２８日目、３５日目及び４２日目の従来の保存と比較するとき、著しく高いＡＴＰ濃度をもたらす（ｐ＜０．００５、表６）。ＡＳＢバッグＢの保存条件は、従来の方式で保存された血液と比較して、保存７日目及び１４日目において著しく高い２，３－ＤＰＧ濃度をもたらす（ｐ＜０．０５）。２，３－ＤＰＧ濃度は、２１日目までに、レベルが、０．２５μｍｏｌ／ｇＨｂでのアッセイの検出の限界に達するように、保存中に急速に低下する。バッグＢ内に保存されたＲＢＣはまた、従来の方式で保存されたＲＢＣと比較して、保存期間中に、乳酸及びｐ５０レベルの著しい増加を示す（全てのデータポイントについて乳酸ｐ＜０．０００１、７～４２の時点でｐ５０ ｐ＜０．００１）。更に、ｐＨレベルは、バッグＡ内に従来の方式で保存されたＲＢＣと比較して、ＡＳＢ保存バッグ（Ｂ）内に保存されたＲＢＣにおいて著しく高いままである。重要なことに、２，３－ＤＰＧレベルは、ｐＨと相関しなかった。例えば、ｐＨは、従来の保存では、６．６３１±０．０７５～６．２７９±０．０５２に変化し、Ｈｅｍａｎｅｘｔ保存では、６．６３８±０．０７６～６．３２９±０．０５４に変化する。
【0295】
データｐ５０は、ｐＨ７．４、４０ｍｍＨｇのｐＣＯ２、及び３７℃の温度で、Ｈｅｍｏｘ分析器（ＴＣＳ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｅｗ Ｈｏｐｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）で測定したｐ５０値からの線形回帰方程式を用いて、ガス分析器（コオキシメータを有するＡＢＬ９０、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）からのデータを使用して計算される。
【表6】
【表7】
【0296】
実施例３：ＣＯ2に対する透過性が増加したバッグ内のＲＢＣの保存は、従来の保存と比較してより高い主要な代謝産物のレベルを維持する
ＤＥＨＰ及び透過性の役割は、ＤＥＨＰを有するバッグ（バッグＡ）の結果をＤＥＨＰなしのバッグ（バッグＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ）と比較することによって試験される。表８を参照されたい
ＤＥＨＰ及び透過性の役割は、ＤＥＨＰを有するバッグ（バッグＡ）の結果をＤＥＨＰなしのバッグ（バッグＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ）と比較することによって試験される。表８を参照されたい
【表8】
【0297】
ＲＢＣ中のＳＯ２％は、従来の保存バッグＡ並びにバッグＣ及びバッグＥ中で４２日間の保存にわたって増加する。バッグＤ及びバッグＦに酸素及び二酸化炭素不透過性オーバーラップを添加すると、１日目と比較してＳＯ2％の維持又は減少をもたらす。同様に、ｐＣＯ2は、０日目の値と比較して従来のバッグＡ内の保存４２日目で増加する（ｐ＜０．０５）。従来の方式で保存されたＲＢＣとは対照的に、ＲＢＣがオーバーラップの有無にかかわらず、４２日間において、高いＣＯ2透過性保存バッグ内に保存されたとき、ｐＣＯ２は著しく減少する。
【0298】
理論に制限されることなく、データは、ＣＯ2のレベルを枯渇させながら、Ｏ2のレベルを一定又は減少させることを維持することによって、ＡＴＰが、ＤＥＨＰを含有する従来のバッグと比較して変化しないままであることを示す。バリアバッグをＢＴＨＣを有するＰＶＣ（バッグＣ）及びＤＩＮＣＨを有するＰＶＣ（バッグＥ）に添加して、Ｏ2のレベルを３０％未満に低下させ、ＡＴＰのレベルを、それぞれ１２％及び１４％著しく増加させる。例えば、ＡＴＰの濃度は、バリアを有しない対照ＤＥＨＰ又はＢＴＨＣ及びＤＩＮＣＨバッグのいずれかと比較するとき、ガス不透過性バリアを有するＤＩＮＣＨバッグ（バッグＤ）及びＢＴＨＣバッグ（バッグＥ）において著しく高い。図２Ｂ及び表９を参照されたい。
【表9】
【0299】
驚くべきことに、高いＣＯ2透過性バッグ（バッグＣ及びバッグＤ）内に血液を設置することによって、ＣＯ2を枯渇させながらＯ2のレベルを維持することは、従来の保存と比較して２，３－ＤＰＧのレベルにおける著しい増加をもたらす。ＤＥＨＰバッグ（バッグＡ）内に保存される、ＲＢＣ中の２，３－ＤＰＧの濃度は、開始レベルと比較するとき、保存２１日目に約７９％で急速に低下する（図３）。ＢＴＨＣ及びＤＩＮＣＨの両方における２，３－ＤＰＧのレベルは、２１日後に従来の方式で保存されたＲＢＣよりも高い。２，３－ＤＰＧのレベルは、バリアなしのＢＴＨＣ及びＤＩＮＣＨバッグと比較して、２１日後にＢＴＨＣ及びＤＩＮＣＨの両方においてガス不透過性バリアを用いて約２０％増加する。重要なことに、２，３－ＤＰＧレベルに対するＣＯ2の効果は、ｐＨの効果ではないようであり、むしろＣＯ2レベルと密接に相関している。これは、多くの文献が原因因子としてのｐＨに焦点を当てているため、驚くべきことである。
【0300】
重要なことに、溶血は、ＤＥＨＰの有無にかかわらず、それぞれ、米国及び欧州規制当局によって確立された１％及び０．８％の最大安全レベルを下回ったままであった（表１０、表１１、及び表１２）。
【0301】
要約すると、本データは、（枯渇又は維持のいずれかを通じる）保存中のＣＯ2の枯渇及びＯ2増加の予防は、様々な保存病変の有害な効果を低減するための改善された方法として実証される。それゆえ、少なくとも２つの特徴を組み込む保存システムは、冷蔵保存中にＲＢＣの品質を維持するための能力を増加させる。まず、１～６℃における長期保存中に、開始Ｏ2含有量を維持するか又は減少させることによって、ＲＢＣ中のＯ2レベルの増加を防止する保存バッグは、ＡＴＰレベルを維持するのに役立つ。このＯ2レベルにおける維持又は減少は、ポリマーの選択的透過性、及び任意選択的に、Ｏ2／ＣＯ2吸着剤並びにＣＯ2及びＯ2の両方に対して不透過性である外側ラップ又はポリマーの存在を提供するポリマーの選択を通して好都合に達成することができる。第２に、保存バッグはまた、保存中に低レベルのＣＯ2を維持し、２，３－ＤＰＧのレベルの増加をもたらし、驚くべきことに、２，３－ＤＰＧを保存前レベル又はそれに近いレベルに維持する。
【表10】
【表11】
【表12】
【0302】
実施例４：増加したガス透過性を有するバッグ内に保存されたＡＳ３添加剤溶液中のＲＢＣ
実施例３の研究は、ＡＳ３を有して繰り返されて、ＡＳ３を添加剤溶液として使用するときに、上記で提供されたように様々な非ＤＥＨＰバッグ内で観察された代謝産物（例えば、ＡＴＰ及び２，３－ＤＰＧ）における改善が安定したままであるかどうかを判定する。
実施例３の研究は、ＡＳ３を有して繰り返されて、ＡＳ３を添加剤溶液として使用するときに、上記で提供されたように様々な非ＤＥＨＰバッグ内で観察された代謝産物（例えば、ＡＴＰ及び２，３－ＤＰＧ）における改善が安定したままであるかどうかを判定する。
【0303】
ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ（図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、及び３Ｂ）で見られるように、ＳＯ２％レベルは、バリアバッグを有しないＤＥＨＰ、ＤＩＮＣＨ、及びＢＴＨＣバッグと比較して、ガス不透過性バリアバッグを有するＤＩＮＣＨ及びＢＴＨＣバッグにおいて４２日後に著しく減少する。酸素レベルとは異なり、ｐＣＯ２レベルは、ガス不透過性外側バリアバッグの有無にかかわらず、各非ＤＥＨＰバッグ選択（ＢＴＨＣ又はＤＩＮＣＨ）において同様のままである。ＤＩＮＣＨ及びＢＴＨＣの両方は、２１日間の保存後のＤＥＨＰと比較して、減少したｐＣＯ２レベルを示す（図４及び５）。
【0304】
ＡＳ７Ｇ－ＮＡＧ添加剤溶液の結果と同様に、ＡＴＰ及び２，３－ＤＰＧレベルは、外側バッグがなく、従来の方式で保存されたＤＩＮＣＨ及びＢＴＨＣバッグのＲＢＣと比較して、ガス不透過性バリアバッグを有するＤＩＮＣＨ及びＢＴＨＣ内側バッグ内に保存されるＲＢＣにおいて増加する（図４及び５）。全てのＲＢＣ試料はまた、必要とされる溶血カットオフを下回ったままであった。重要なことに、溶血は、ＤＥＨＰの有無にかかわらず、それぞれ、米国及び欧州規制当局によって確立された１％及び０．８％の最大安全レベルを下回ったままであった（表１３、表１４、及び表１５）。
【表13】
【表14】
【表15】
【0305】
実施例５：増加したガス透過性を有するバッグ内に保存されたＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ添加剤溶液中のＲＢＣ
実施例１及び２に提供されるように、赤血球は、ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ添加剤溶液で調製される。次いで、ＲＢＣは、以下のバッグのうちの１つに設置される。
Ａ．従来型－ＤＥＨＰを有するＰＶＣ
Ｃ．ＢＴＨＣを有するＰＶＣ
Ｄ．ＣＯ2／Ｏ2不透過性の外側バリアを備えたＢＴＨＣ内側バッグを有するＰＶＣ
Ｆ．ポリオレフィン
Ｇ．ＣＯ2／Ｏ2不透過性外側バリアを有するポリオレフィン内側バッグ
実施例１及び２に提供されるように、赤血球は、ＡＳ７Ｇ－ＮＡＣ添加剤溶液で調製される。次いで、ＲＢＣは、以下のバッグのうちの１つに設置される。
Ａ．従来型－ＤＥＨＰを有するＰＶＣ
Ｃ．ＢＴＨＣを有するＰＶＣ
Ｄ．ＣＯ2／Ｏ2不透過性の外側バリアを備えたＢＴＨＣ内側バッグを有するＰＶＣ
Ｆ．ポリオレフィン
Ｇ．ＣＯ2／Ｏ2不透過性外側バリアを有するポリオレフィン内側バッグ
【0306】
ＤＥＨＰバッグに保存される、ＲＢＣ中の２，３－ＤＰＧの濃度は、開始レベルと比較するとき、保存２１日目までに減少する（図６）。ＢＴＨＣ（バッグＣ）及びポリオレフィン（ＥＸＰ５００、バッグＦ）の両方における２，３－ＤＰＧのレベルは、２１日後に従来の方式で保存されたＲＢＣよりも高い。これらのレベルは、内側バッグがガス不透過性外側バリアバッグによって封入されているとき、ＢＴＨＣ及びポリオレフィンバッグ内で更に増加する。
【0307】
ＡＴＰの濃度はまた、バリアを有しない対照ＤＥＨＰ又はＢＴＨＣ及びポリオレフィンバッグのいずれかと比較するとき、ガス不透過性バリアを有するＢＴＨＣ及びポリオレフィンバッグにおいて著しく高い（図７）。
【0308】
【0309】
本発明は、特定の実施形態に関して説明されてきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得、及び同等物がその要素に対して置き換えられ得ることを当業者は理解するであろう。加えて、本発明の範囲から逸脱することなく、特定の状況又は材料を本発明の教示に適合させるために多くの修正が行われ得る。
【0310】
したがって、本発明は、本発明を実施するために企図される最良の形態として開示される特定の実施形態に限定されず、本発明は、添付の請求項の範囲及び趣旨内に該当する全ての実施形態を含むことが意図される。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【国際調査報告】