特表 2023-525855 コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のための化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-19

(54)【発明の名称】コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のための化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/497 20060101AFI20230612BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230612BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230612BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230612BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230612BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20230612BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20230612BHJP

【ＦＩ】

A61K31/497

A61P31/14

A61P43/00 111

A61P11/00

A61P1/04

A61P1/12

A61K31/343

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022569212

(86)(22)【出願日】2021-04-29

(85)【翻訳文提出日】2022-11-14

(86)【国際出願番号】 CN2021090916

(87)【国際公開番号】W WO2021227887

(87)【国際公開日】2021-11-18

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/090534

(32)【優先日】2020-05-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010418069.1

(32)【優先日】2020-05-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518222745

【氏名又は名称】上海科技大学

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＴＥＣＨ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３９３ Ｍｉｄｄｌｅ Ｈｕａｘｉａ Ｒｏａｄ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】▲楊▼▲海▼涛

(72)【発明者】

【氏名】▲ジン▼振明

(72)【発明者】

【氏名】杜小宇

(72)【発明者】

【氏名】段胤▲凱▼

(72)【発明者】

【氏名】▲趙▼耀

(72)【発明者】

【氏名】▲楊▼秀娜

(72)【発明者】

【氏名】▲饒▼子和

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA06

4C086BC48

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防における化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、或いはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形の使用を開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防に使用される化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形であって、
前記化合物ＹＭ１５５のＣＡＳ番号は７８１６６１－９４－７であり、前記タンシノンＩのＣＡＳ番号は５６８－７３－０であり、前記クリプトタンシノンのＣＡＳ番号は３５８２５－５７－１である、化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形。

【請求項2】

コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のための薬物、又はパパイン様プロテアーゼ阻害剤の調製に使用される化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形であって、
前記薬物はコロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防に使用され；前記化合物ＹＭ１５５のＣＡＳ番号は７８１６６１－９４－７であり、前記タンシノンＩのＣＡＳ番号は５６８－７３－０であり、前記クリプトタンシノンのＣＡＳ番号は３５８２５－５７－１である、化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形。

【請求項3】

前記疾患は哺乳類又は鳥類の疾患であり、前記哺乳類は好ましくはヒト、ブタ及びネコを含む；
及び／又は、前記コロナウイルスは、オルトコロナウイルス亜科（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）に属し、好ましくはアルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス又はデルタコロナウイルス属であり、より好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＴＧＥＶ、ＰＥＤＶ、ＰＤＣｏＶ、ＦＩＰＶ又はＩＢＶである、
ことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形。

【請求項4】

前記コロナウイルスは上気道感染症を引き起こすコロナウイルス、急性呼吸器症候群を引き起こすウイルス、例えばＳＡＲＳ関連コロナウイルス及び中東呼吸器症候群コロナウイルスの一つ又は複数から選ばれ、
好ましくは、前記上気道感染を引き起こすコロナウイルスはヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ヒトコロナウイルスＮＬ６３及び／又はマウス肝炎ウイルスＡ５９であり；及び／又は、前記ＳＡＲＳ関連コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、
ことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形。

【請求項5】

前記コロナウイルスは豚伝染性胃腸炎ウイルス、豚流行性下痢症ウイルス、豚デルタコロナウイルス、猫伝染性腹膜炎ウイルス及び／又は鳥伝染性気管支炎ウイルスである、
ことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形を含む医薬組成物。

【請求項7】

前記疾患は哺乳類又は鳥類の疾患であり、前記哺乳類は好ましくはヒト、ブタ及びネコを含み；
及び／又は、前記コロナウイルスは、オルトコロナウイルス亜科（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）に属し、好ましくはアルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス又はデルタコロナウイルス属であり、より好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＴＧＥＶ、ＰＥＤＶ、ＰＤＣｏＶ、ＦＩＰＶ又はＩＢＶである、
ことを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記コロナウイルスは上気道感染症を引き起こすコロナウイルス、急性呼吸器症候群を引き起こすウイルス例えば、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス及び中東呼吸器症候群コロナウイルスの一つ又は複数から選ばれ；
好ましくは、前記上気道感染を引き起こすコロナウイルスはヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ヒトコロナウイルスＮＬ６３及び／又はマウス肝炎ウイルスＡ５９であり；及び／又は、前記ＳＡＲＳ関連コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、
ことを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記コロナウイルスは豚伝染性胃腸炎ウイルス、豚流行性下痢症ウイルス、豚デルタコロナウイルス、猫伝染性腹膜炎ウイルス及び／又は鳥伝染性気管支炎ウイルスである、
ことを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記医薬組成物は薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は溶媒を含み；
及び／又は、前記医薬組成物は他の薬物をさらに含み；前記他の薬物はコロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防に使用される、
ことを特徴とする請求項６～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のための薬物又はパパイン様プロテアーゼ阻害剤の調製における化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形、又はそれらを含む医薬組成物の使用であって、
前記化合物ＹＭ１５５のＣＡＳ番号は７８１６６１－９４－７であり、前記タンシノンＩのＣＡＳ番号は５６８－７３－０であり、前記クリプトタンシノンのＣＡＳ番号は３５８２５－５７－１である、
ことを特徴とする使用。

【請求項12】

前記疾患は哺乳類又は鳥類の疾患であり、前記哺乳類は好ましくはヒト、ブタ及びネコを含み、
及び／又は、前記コロナウイルスはオルトコロナウイルス亜科（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）に属し、好ましくは、アルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス又はデルタコロナウイルス属、より好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＴＧＥＶ、ＰＥＤＶ、ＰＤＣｏＶ、ＦＩＰＶ又はＩＢＶである、
ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。

【請求項13】

前記コロナウイルスは上気道感染症を引き起こすコロナウイルス、急性呼吸器症候群を引き起こすウイルス、例えばＳＡＲＳ関連コロナウイルス及び中東呼吸器症候群コロナウイルスの一つ又は複数から選ばれ、
好ましくは、前記上気道感染を引き起こすコロナウイルスはヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ヒトコロナウイルスＮＬ６３及び／又はマウス肝炎ウイルスＡ５９であり；及び／又は、前記ＳＡＲＳ関連コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。

【請求項14】

前記コロナウイルスは豚伝染性胃腸炎ウイルス、豚流行性下痢症ウイルス、豚デルタコロナウイルス、猫伝染性腹膜炎ウイルス及び／又は鳥伝染性気管支炎ウイルスである、
ことを特徴とする請求項１１に記載の使用。

【請求項15】

必要とする患者に化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形、又はそれを含む医薬組成物を投与することを含み、
前記化合物ＹＭ１５５のＣＡＳ番号は７８１６６１－９４－７であり、前記タンシノンＩのＣＡＳ番号は５６８－７３－０であり、前記クリプトタンシノンのＣＡＳ番号は３５８２５－５７－１である、
ことを特徴とするコロナウイルスによる疾患の治療方法。

【請求項16】

前記疾患は哺乳類又は鳥類の疾患であり、前記哺乳類は好ましくはヒト、ブタ及びネコを含み、
及び／又は、前記コロナウイルスはオルトコロナウイルス亜科（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）に属し、好ましくはアルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス又はデルタコロナウイルス属であり、より好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＴＧＥＶ、ＰＥＤＶ、ＰＤＣｏＶ、ＦＩＰＶ又はＩＢＶである、
ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記コロナウイルスは上気道感染症を引き起こすコロナウイルス、急性呼吸器症候群を引き起こすウイルス、例えばＳＡＲＳ関連コロナウイルス及び中東呼吸器症候群コロナウイルスの一つ又は複数から選ばれ、
好ましくは、前記上気道感染を引き起こすコロナウイルスはヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ヒトコロナウイルスＮＬ６３及び／又はマウス肝炎ウイルスＡ５９であり；及び／又は、前記ＳＡＲＳ関連コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、
ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

前記コロナウイルスは豚伝染性胃腸炎ウイルス、豚流行性下痢症ウイルス、豚デルタコロナウイルス、猫伝染性腹膜炎ウイルス及び／又は鳥伝染性気管支炎ウイルスである、ことを特徴とする請求項１５に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

本出願は、出願日が２０２０年０５月１８日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０４１８０６９．１、及び出願日が２０２０年０５月１５日であるＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９０５３４の優先権を主張する。本出願は、前記２件の特許出願の全文を引用する。

【0002】

［技術分野］
本発明は、バイオメディカル技術分野に属し、具体的にコロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のための化合物及びその使用に関する。

【0003】

［背景技術］
コロナウイルスは、ヒトや動物に近縁なウイルス群である。コロナウイルスＨＣｏＶ－２２９ＥとＨＣｏＶ－ＯＣ４３は、風邪を引き起こす（ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｏｅｋ， Ｌ．， Ｐｙｒｃ， Ｋ．， Ｊｅｂｂｉｎｋ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００４，１０， ３６８－３７３）。２００２年から２００３年にかけてＳＡＲＳコロナウイルスによる重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ、ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、世界で８０９８人の感染者と７７４人の死亡者を出し、死亡率は１０％であった（Ｓｔａｄｌｅｒ， Ｋ．， Ｍａｓｉｇｎａｎｉ， Ｖ．， Ｅｉｃｋｍａｎｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． ＳＡＲＳ － ｂｅｇｉｎｎｉｎｇ ｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ａ ｎｅｗ ｖｉｒｕｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２００３， １， ２０９－２１８）。２００４年に同定されたＨＣｏＶＮＬ６３も風邪に似た呼吸器疾患を引き起こす（ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｏｅｋ， Ｌ．， Ｐｙｒｃ， Ｋ．， Ｊｅｂｂｉｎｋ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００４，１０， ３６８-３７３）。２０１２年に中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）が出現し、２０１６年４月２６日現在、２７カ国で１７２８人が感染し、そのうち６２４人が死亡した（ｄｅ Ｗｉｔ， Ｅ．， ｖａｎ Ｄｏｒｅｍａｌｅｎ， Ｎ．， Ｆａｌｚａｒａｎｏ， Ｄ． ｅｔ ａｌ． ＳＡＲＳ ａｎｄ ＭＥＲＳ： ｒｅｃｅｎｔ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｅｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２０１６，１４， ５２３－５３４）。最近世界的に流行している新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）は、発熱、空咳や呼吸困難などの臨床症状を呈する新型コロナウイルス肺炎（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こし、重症例では死亡することがある（Ｊｅａｎｎｅｔｔｅ Ｇｕａｒｎｅｒ， ＭＤ， Ｔｈｒｅｅ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｅｓ ｉｎ Ｔｗｏ Ｄｅｃａｄｅｓ： Ｔｈｅ Ｓｔｏｒｙ ｏｆ ＳＡＲＳ， ＭＥＲＳ， ａｎｄ Ｎｏｗ ＣＯＶＩＤ－１９， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ， ａｑａａ０２９）。コロナウイルスは畜産業にも大きな影響を与えている：豚流行性下痢症ウイルス（ＰＥＤＶ）、胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）、豚デルタコロナウイルス（Ｐｏｒｃｉｎｅ ｄｅｌｔａ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、別名デルタウイルス）は、豚に重度の腸炎、下痢、嘔吐、脱水を起こし、豚産業に大きな損失を与えている（Ａｋｉｍｋｉｎ Ｖ， Ｂｅｅｒ Ｍ， Ｂｌｏｍｅ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎ Ｓｗｉｎｅ Ｆｅｃｅｓ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２０１２． Ｅｍｅｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ． ２０１６，２２（７）：１３１４－１３１５．） 。猫伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）は、ネコ科動物に致死的な病気を引き起こすことがある。鳥類感染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ）は鳥類に感染し、広く分布された家禽類の病気で、養鶏産業に大きな影響を与えている。

【0004】

コロナウイルスのゲノムは長さ約２８ｋｂの一本鎖ジャスティスＲＮＡで、主にウイルスのパッケージングに必要な構造タンパク質と複製転写に関連する非構造タンパク質をコードしている。コロナウイルス関連疾患の治療薬やワクチンの開発では、この２種類のタンパク質に着目している。ウイルスゲノムの３分の２は、主にウイルスの複製過程に関与する非構造タンパク質をコードしている。成熟した非構造タンパク質を生成する前に、コロナウイルスはｐｐ１ａとｐｐ１ａｂという２つのレプリカーゼポリペプチドをコードしている。ｐｐ１ａとｐｐ１ａｂは、ウイルス自身がコードする２つのプロテアーゼ、即ちメインプロテアーゼ（ｍａｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｅ）とパパイン様プロテアーゼ（ｐａｐａｉｎ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ）によって１６つの非構造タンパク質（ｎｓｐ１－１６）に切断され、これらの機能的なサブユニットがプロテアーゼによって適切に切断され、別々のタンパク質ユニットになり、それが複製・転写複合体に組み合わされて初めて、ウイルスは通常の転写・複製機能を発揮することができる。

【0005】

パパイヤ様プロテアーゼは非構造タンパク質ｎｓｐ３に存在し、レプリカーゼポリペプチドのＮ末端にある３つの切断部位が剪断時の切断を担当し、ｎｓｐ１、ｎｓｐ２及びｎｓｐ３が放出される（Ｚｉｅｂｕｈｒ， Ｊ．； Ｓｎｉｊｄｅｒ， Ｅ． Ｊ．； Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａ， Ａ． Ｅ． Ｖｉｒｕｓ－ｅｎｃｏｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ． Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ ２０００， ８１， ８５３－７９．；Ｚｉｅｂｕｈｒ， Ｊ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ２００４， ７， ４１２－９．；Ｒａｔｉａ， Ｋｉｉｒａ， ｅｔ ａｌ． Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｐａｐａｉｎ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ： ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ ｖｉｒａｌ ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０３．１５ （２００６）： ５７１７－５７２２．）。パパイヤ様プロテアーゼは、酵素切断、脱ユビキチン化、宿主ＩＦＮの拮抗などの重要な機能により、ウイルスの転写や複製を制御する役割を担っており、コロナウイルス薬のターゲットとして重要である。そのため、パパイヤ様プロテアーゼの触媒部位に対して高い特異性と安全性を有する阻害剤の探索は、創薬開発にとって不可欠な要素である。コロナウイルスのパパイヤ様プロテアーゼの阻害剤、特にその基質結合ポケットを標的とした低分子化合物は、コロナウイルスの治療薬となる可能性を秘めている。Ｓｅｐａｎｔｒｏｎｉｕｍ Ｂｒｏｍｉｄｅ（ＹＭ１５５、分子式：Ｃ_２０Ｈ_１９ＢｒＮ_４Ｏ_３、ＣＡＳ番号：７８１６６１－９４－７）は下記の構造式であり：

【0006】

【化1】

【0007】

ＹＭ１５５は、新規な低分子ｓｕｒｖｉｖｉｎ阻害剤である。
Ｓｕｒｖｉｖｉｎは、ＩＡＰ（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）ファミリーの一員であり、アポトーシスの抑制や細胞周期の調節に関与している。通常、ｓｕｒｖｉｖｉｎは主に胚発生時に発現し、終末分化した細胞や組織では発現が停止される。しかし、多くの腫瘍では、ｓｕｒｖｉｖｉｎの発現が上昇し、アポトーシスが阻害されるため、腫瘍細胞死が減少し、化学療法に抵抗性を示すようになる。そのため、ｓｕｒｖｉｖｉｎはがん治療薬の開発において重要な標的となっている（Ｇａｒｇ， Ｈｉｍａｎｉ， ｅｔ ａｌ． ‘Ｓｕｒｖｉｖｉｎ： ａ ｕｎｉｑｕｅ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．’ Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １６．１ （２０１６）： ４９．）。

【0008】

研究によると、ＹＭ１５５はｓｕｒｖｉｖｉｎの発現を抑制することにより、腫瘍細胞の成長・増殖を抑制し、アポトーシスを引き起こす。ＹＭ１５５は１０ｎＭの濃度でＰＣ－３、ＰＰＣ－１ヒトＨＲＰＣ細胞株（前立腺癌細胞株）にアポトーシスを誘導することになる（Ｎａｋａｈａｒａ， Ｔａｋａｈｉｔｏ， ｅｔ ａｌ． ‘ＹＭ１５５， ａ ｎｏｖｅｌ ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｕｒｖｉｖｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ， ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｈｕｍａｎ ｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．’ Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ６７．１７ （２００７）： ８０１４－８０２１．）。

【0009】

ＹＭ１５５の腫瘍細胞に対する殺傷効果は顕著であるが、正常な細胞組織に対しては安全である。ＹＭ１５５の第Ｉ相臨床試験（Ｓａｔｏｈ， Ｔａｒｏｈ， ｅｔ ａｌ． ‘Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＹＭ１５５， ａ ｎｏｖｅｌ ｓｕｒｖｉｖｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．’ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５．１１ （２００９）： ３８７２－３８８０．）において、ＹＭ１５５のＭＴＤ（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ）は８．０ｍｇ／ｍ^２／ｄであり、ＹＭ１５５が臨床へ移行する可能性が示唆された。

【0010】

タンシノンＩ（Ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ Ｉ、分子式：Ｃ_１８Ｈ_１２Ｏ_３、ＣＡＳ番号：５６８－７３－０）は、漢方薬である丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ Ｂｕｎｇｅ）から得られる化学分子で、下記の構造式であり：

【0011】

【化2】

【0012】

タンシノンＩは抗炎症作用を持ち、接着分子の制御を通じて乳がん転移を制御・抑制する可能性がある（Ｎｉｚａｍｕｔｄｉｎｏｖａ， Ｉｒｉｎａ Ｔｓｏｙ， ｅｔ ａｌ． “Ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ Ｉ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ， ＭＤＡ－ＭＢ－２３１， ｔｈｒｏｕｇｈ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．” Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２９．１０ （２００８）： １８８５－１８９２）。ＣＮ１０２５５２２３６Ａはミクログリアが介在する疾患の治療のためのタンシノンＩの使用を開示しており、ＣＮ１０２９８８３７０Ａはさらに乾癬の治療のための薬物の調製におけるタンシノンＩの使用を開示している。

【0013】

クリプトタンシノン（Ｃｒｙｐｔｏｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ、分子式：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｏ_３、ＣＡＳ番号：３５８２５－５７－１）は、漢方薬である丹参（Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ Ｂｕｎｇｅ）から単離されたキノンジテルペンで、下記の構造式であり：

【0014】

【化3】

【0015】

研究によると、クリプトタンシノンの薬物標的はＳＴＡＴ３であり、ＳＴＡＴ３を効果的に阻害できる。クリプトタンシノンはＪＡＫ２非依存的なメカニズムでＳＴＡＴ３ ７０５のＴｙｒのリン酸化を速やかに阻害する。クリプトタンシノンは、単量体のＳＴＡＴ３に結合してＳＴＡＴ３の二量体化を阻害することにより、ＳＴＡＴ３の転写調節活性を抑制する（Ｓｈｉｎ， Ｄａｅ－Ｓｅｏｐ， ｅｔ ａｌ． “Ｃｒｙｐｔｏｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ＤＵ１４５ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．” Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ６９．１ （２００９）： １９３－２０２）。また、クリプトタンシノンはシクロオキシゲナーゼIIの活性を阻害することで抗炎症作用を発揮するという研究報告もある（Ｊｉｎ， Ｄａｏ－Ｚｈｏｎｇ， ｅｔ ａｌ． “Ｃｒｙｐｔｏｔａｎｓｈｉｎｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｅｎｚｙｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．” Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５４９．１－３ （２００６）： １６６－１７２）。ＣＮ１０６７９８７３７Ａは、さらに肺線維症の予防と治療におけるクリプトタンシノンの使用を開示している。ＪＰ２００４５１７９３９Ａは、さらに初期アルツハイマー病の予防と治療におけるクリプトタンシノンの使用を開示している。

【0016】

コロナウイルスによる関連疾患の治療薬として、前記いずれの薬物も先行技術では利用できない。
［発明の概要］
本発明が解決しようとする技術的課題は、コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防に有効な薬物がない先行技術の欠点に対応し、コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のための化合物及びその使用を提供し、前記化合物は具体的にＹＭ１５５に関する。

【0017】

以下では、本発明の技術案を詳細に説明する。
本発明の技術案一：化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形であって、コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防に用いられる；前記化合物ＹＭ１５５のＣＡＳ番号は７８１６６１－９４－７であり、前記タンシノンＩのＣＡＳ番号は５６８－７３－０であり、前記クリプトタンシノンのＣＡＳ番号は３５８２５－５７－１である。

【0018】

本発明の技術案二：化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形であって、コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のための薬物又はパパイヤ様プロテアーゼ阻害剤の調製に用いられ、前記薬物はコロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のために使用される；前記化合物ＹＭ１５５のＣＡＳ番号は７８１６６１－９４－７であり、前記タンシノンＩのＣＡＳ番号は５６８－７３－０であり、前記クリプトタンシノンのＣＡＳ番号は３５８２５－５７－１である。

【0019】

本発明の技術案三：前記技術案一又は技術案二に記載の化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形を含む医薬組成物である。

【0020】

本発明の好ましい技術案において、前記医薬組成物は他の薬物をさらに含む；前記他の薬物はコロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のために使用される。
本発明の技術案四：コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のための薬物又はパパイン様プロテアーゼ阻害剤の調製における、化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形、又はそれらを含む医薬組成物の使用であって、前記化合物ＹＭ１５５のＣＡＳ番号は７８１６６１－９４－７であり、前記タンシノンＩのＣＡＳ番号は５６８－７３－０であり、前記クリプトタンシノンのＣＡＳ番号は３５８２５－５７－１である。

【0021】

本発明の技術案五：コロナウイルスによる疾患の治療方法であって、必要とする患者に化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形、又はそれらを含む医薬組成物を投与することを含む；前記化合物ＹＭ１５５のＣＡＳ番号は７８１６６１－９４－７であり、前記タンシノンＩのＣＡＳ番号は５６８－７３－０であり、前記クリプトタンシノンのＣＡＳ番号は３５８２５－５７－１である。

【0022】

本発明において、前記疾患は、好ましくは哺乳類疾患又は鳥類疾患である。
本発明において、前記哺乳類は、好ましくはヒト、ブタ、ネコを含む。
本発明に記載のコロナウイルスは、当該技術分野で公知のものと定義され、系統分類上、ニドビル目（Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ）コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）オルソコロナウイルス亜科（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）に属するものである。コロナウイルスはエンベロープ（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）を有し、ゲノムが一本の正鎖であるＲＮＡウイルスで、自然界に広く存在する大きなウイルス群である。

【0023】

本発明の目的は、コロナウイルス感染症による疾患に対する治療法の可能性を提供することにある。本発明に記載のコロナウイルスは、好ましくはオルソコロナウイルス亜科（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）に属し、より好ましくはアルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、ガンマコロナウイルス属又はデルタコロナウイルス属に属するものである。

【0024】

本発明の好ましい実施形態において、前記化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ベータコロナウイルス属）による疾患に加えて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ベータコロナウイルス属）及びＭＥＲＳ－ＣｏＶなどの他のコロナウイルスによる主要感染症の治療に使用され、さらには風邪薬として、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵ１；ベータコロナウイルス属）、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＮＬ６３；アルファコロナウイルス属）、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＯＣ４３）及びＨＣｏＶ－２２９Ｅ（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２２Ｅ；アルファコロナウイルス属）などのコロナウイルスによる疾患に使用される；動物用薬物として、豚伝染性胃腸炎ウイルス（Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ、ＴＧＥＶ；アルファコロナウイルス属）、豚流行性下痢ウイルス（Ｐｏｒｃｉｎｅ ｅｐｉｄｅｍｉｃ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ、ＰＥＤＶ；アルファコロナウイルス属）、豚デルタコロナウイルス（Ｐｏｒｃｉｎｅ ｄｅｌｔａ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＰＤＣｏＶ；デルタコロナウイルス属）、猫伝染性腹膜炎ウイルス（Ｆｅｌｉｎｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ、ＦＩＰＶ；アルファコロナウイルス属）、鳥伝染性気管支炎ウイルス（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ、ＩＢＶ；ガンマコロナウイルス属）などの動物疾患の治療にも使用される。

【0025】

したがって、本発明に記載のコロナウイルスは、好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＴＧＥＶ、ＰＥＤＶ、ＰＤＣｏＶ、ＦＩＰＶ又はＩＢＶから選択される。

【0026】

本発明の種々の化合物を有効成分として使用する本発明で対象とする医薬組成物は、いずれも当技術分野で公知の方法に従って調製することができる。本発明の化合物を、ヒト又は動物への使用に適した任意の投与形態にすることによって達成することができる。本発明の化合物は、通常、その医薬組成物中に０．１～９９．０％の重量で存在する。

【0027】

前記薬学的に許容される担体は、当該技術分野において通常の担体であってもよく、前記担体は、任意の適切な生理学的又は薬学的に許容される医薬補助剤であってもよい。前記医薬補助剤は、当該技術分野における従来の医薬補助剤であってよく、好ましくは医薬的に許容される賦形剤、充填剤又は希釈剤等を含む。より好ましくは、前記医薬組成物は、０．０１～９９．９９％の前記タンパク質及び／又は前記抗体医薬の複合体、及び０．０１～９９．９９％の医薬担体とからなり、前記百分率割合は前記医薬組成物の質量に対する百分率である。

【0028】

本発明の化合物又はそれらを含む医薬組成物は、単位用量形態で投与することができ、投与経路は腸内又は非腸内、例えば経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経鼻投与、経口粘膜投与、眼への投与、肺への投与及び気道投与、経皮投与、経膣投与、経直腸投与であり得る。

【0029】

前記のパパイン阻害剤はコロナウイルス阻害剤の形態で存在することができ、例えば：コロナウイルスに対して日常的に使用される薬物である。
［用語解説］
用語「薬学的に許容される」とは、塩、溶媒、補助剤などが一般に無毒で、安全で、患者への使用に適したことを指す。用語「患者」は、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。

【0030】

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物及びそれを含む薬物、医薬組成物、比較的無毒な、薬学的に許容される酸又は塩基を用いて調製した塩を指す。本発明の化合物及びそれを含む薬物、医薬組成物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような薬物の中性形態を純粋な溶液又は適当な不活性溶媒中で十分な量の薬学的に許容できる塩基と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、アンモニウム塩、ジエタノールアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような薬物の中性形態を純粋な溶液又は適当な不活性溶媒中で十分な量の薬学的に許容される酸と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。前記薬学的に許容される酸は無機酸を含み、前記無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、亜リン酸、硫酸等が挙げられるが、これらに限定されない。前記薬学的に許容される酸は有機酸を含み、前記有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、トランスブテン二酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、酸クエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチアナ酸、フマル酸、グルコン酸、サッカリン酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモイック酸（即ち４，４’－メチレン－ビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸））、アミノ酸（例えばグルタミン酸、アルギニン）などである。本発明の薬物が比較的酸性の官能基と比較的塩基性の官能基を含む場合、塩基付加塩又は酸付加塩に変換することができる。詳しくはＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６： １－１９ （１９７７）、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２００２）を参照されたい。

【0031】

用語「一つ又は複数」の「複数」は、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種又はそれ以上を指す。
本発明の化合物、それを含む薬物又は医薬組成物は、単位用量で、経路は腸内又は非腸内、例えば、経口投与、外用投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経鼻投与、経口粘膜投与、眼への投与、肺への投与及び気道投与、経皮投与、経膣投与、経直腸投与などができるが、好ましくは経口投与又は外用投与である。

【0032】

投与剤形は、液体、固体又は半固体とすることができる。液体剤形は、溶液（実溶液、コロイド溶液を含む）、乳剤（ｏ／ｗ型、ｗ／ｏ型と複合乳剤を含む）、懸濁液、注射剤（水注射、粉末注射、注入剤を含む）、点眼薬、鼻滴、ローション、リニメント等；固体製剤は、錠剤（普通錠、腸溶錠、含有錠、分散剤、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶カプセルを含む）、顆粒、散剤、マイクロピル、滴下錠剤、坐剤、フィルム、パッチ、エアゾール（粉末）、スプレー等；半固形剤形は軟膏、ゲル、ペースト等が挙げられる。

【0033】

本発明の薬物又は医薬組成物は、一般的な製剤のほか、徐放性製剤、放出制御製剤、標的製剤及び各種微粒子投与システムなどに製剤化することができる。
「医薬組成物」とは、本発明の化合物の一つ又は複数、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は前記薬物を、他の化学成分、例えば薬学的に許容される担体と混合することを指す。医薬組成物の目的は、動物に薬物を投与するプロセスを容易にすることである。

【0034】

「薬学的に許容される担体」とは、生体に著しい刺激を与えず、かつ与えられた化合物の生物学的活性及び特性を阻害しない医薬組成物中の不活性成分を指し、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖（例えば乳糖、マンニトールなど）、デンプン、シクロデキストリン、ステアレート、セルロース、炭酸、アクリルポリマー又はメタクリル酸ポリマー、ジェル、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ＥＺごま油又は水素化ＥＺごま油又はポリエトキシ水素化ＥＺごま油、ごま油、コーンオイル、ピーナッツオイルなどであるが、これらに限定されない。

【0035】

前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体に加えて、薬（剤）学で一般的に用いられる補助剤、例えば、抗菌剤、抗真菌剤、抗微生物剤、防腐剤、調色剤、可溶化剤、増粘剤、界面活性剤、錯化剤、タンパク質、アミノ酸、脂肪、糖類、ビタミン、ミネラル、微量元素、甘味料、色素、フレーバー又はそれらの組み合わせなどを含んでもよい。

【0036】

用語「治療」とは、セラピューティック治療法を指す。特定の疾患に関連する場合、治療とは、（１）疾患又は病症の一つ又は複数の生物学的発現を緩和すること、（２）（ａ）病症をもたらす又は引き起こす生物カスケードの一つ又は複数のポイント、又は（ｂ）病症の一つ又は複数の生物学的発現を妨害すること、（３）病症に関連する一つ又は複数の症状、影響又は副作用、又は病症又はその治療に関連する一つ又は複数の症状、影響又は副作用を改善すること、又は（４）病症又は病症の一つ又は複数の以上の生物学的発現発展を遅らせることを指す。

【0037】

用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物を化学量論的又は非化学量論的な溶媒と組み合わせることによって形成される物質を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、秩序のある配列又は非秩序な配列で存在できる。前記溶媒は、水、メタノール、エタノール等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

用語「薬学的に許容される塩の溶媒和物」中の「薬学的に許容される塩」と「溶媒和物」は、前記のように、本発明の化合物を、１．調製した比較的無毒な薬学的に許容される酸又は塩基と組み合わせることによって形成される；２．化学量論的又は非化学量論的な溶媒と組み合わせることによって形成される物質を指す。前記「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は、本発明の化合物の塩酸塩一水和物を含むが、これらに限定されない。

【0039】

用語「化合物」「薬学的に許容される塩」「溶媒和物」及び「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は結晶又は非晶質の形態で存在できる。用語「結晶形」とは、イオン又は分子が確定的な形態で三次元的に厳密に周期的に配列され、一定の間隔で周期的に繰り返される規則的なパターンを持つことを指す；前記周期的な配置によっては、複数の結晶形態、即ち多結晶現象が存在する。用語「非晶質」とは、イオンや分子が無秩序に分布していること、即ちイオン、分子間に周期的な配列がないことを指す。

【0040】

本発明において、「包括、含む、含有」は、後述の成分に加えて他の成分が存在することを指してもよいし；「．．．．．．からなる」、即ち後述の成分のみを含み、それ以外の成分を含まないことを指してもよい。

【0041】

本発明の積極的な進歩的効果として：
本発明は、予想外にｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ウイルスアッセイを通じて、ＹＭ１５５がコロナウイルスによる関連疾患の治療に使用できることを明らかにした。ヒトコロナウイルスに対する薬物は上場に承認されておらず、ＹＭ１５５レジメンは高い抗ウイルス活性と低い毒性副作用を持ち、現行技術のギャップを埋めることができる。

【図面の簡単な説明】

【0042】

【図1】図１は、ＹＭ１５５が新型コロナウイルスパパイヤ様プロテアーゼに対して強い阻害活性を有することを示す（ＩＣ_５０＝２．４７μＭ）。

【図2】図２は、ＹＭ１５５が細胞内のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を阻害することを示す（ＥＣ_５０＝０．１７μＭ）。

【図3】図３は、ＹＭ１５５の細胞毒性が低いことを示す（ＣＣ_５０＞１３３μＭ）。

【図4】図４は、タンシノンＩの新型コロナウイルスパパイヤ様プロテアーゼに対する阻害活性を示す；１：ＤＭＳＯ（ネガティブコントロール）、２：化合物分子；３：ポジティブコントロール（ＧＲＬ－０６１７）。

【図5】図５は、クリプトタンシノンの新型コロナウイルスパパイヤ様プロテアーゼに対する阻害活性を示す；１：ＤＭＳＯ（ネガティブコントロール）、２：化合物分子；３：ポジティブコントロール（ＧＲＬ－０６１７）。

【図6】図６は、タンシノンＩの新型コロナウイルスパパイヤ様プロテアーゼに対する強い阻害活性を示す（ＩＣ５０＝２．２１μＭ）。

【図7】図７は、タンシノンＩが細胞内のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を阻害でき（ＥＣ５０＝２．２６μＭ）、細胞毒性が低いことを示す（ＣＣ５０＞３００μＭ）。

【図8】図８は、クリプトタンシノンの新型コロナウイルスパパイヤ様プロテアーゼに対する強い阻害活性を示す（ＩＣ５０＝５．６３μＭ）。

【図9】図９は、クリプトタンシノンが細胞内のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を阻害でき（ＥＣ５０＝０．７μＭ）、細胞毒性が低いことを示す（ＣＣ５０＞３００μＭ）。

【発明を実施するための形態】

【0043】

［具体的な実施方式］
以下、実施例によって本発明をさらに説明する。
タンシノンＩ（ＣＡＳ番号：５６８－７３－０）はＡｐｐｒｏｖｅｄ Ｄｒｕｇ Ｌｉｂｒａｒｙ （Ｔａｒｇｅｔ Ｍｏｌ）から購入し、クリプトタンシノン（ＣＡＳ番号：３５８２５－５７－１）はＮａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌｉｂｒａｒｙ（Ｓｅｌｌｅｃｋ）から購入した。

【0044】

使用されるポジティブコントロールはＧＲＬ－０６１７阻害剤（光遠生物より購入）、コロナウイルスのパパイン様プロテアーゼを効果的に阻害することが知られている（詳しくはＲａｔｉａ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ａ ｎｏｎｃｏｖａｌｅｎｔ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｐａｐａｉｎ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ／ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｂｌｏｃｋｓ ＳＡＲＳ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０５， １６１１９－１６１２４ （２００８）を参照されたい）、下記の構造式であり：

【0045】

【化4】

【0046】

実施例１
ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイにより、ＹＭ１５５は新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のパパイヤ様プロテアーゼ活性を著しく阻害することがわかった（図１）。

【0047】

ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイのステップは下記の通りであり：最終濃度２００ｎＭのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２パパイヤ様プロテアーゼ、ＹＭ１５５溶液の異なる濃度勾配（０．１ｎＭ－５μＭ）と２０μＭの蛍光基質（Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－－Ｇｌｙ－ＡＭＣ）を６０μｌの反応システム（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、０．１ ｍｇ ｍｌ－１ ＢＳＡ）に添加し、室温で１０分間インキュベートし、蛍光基質の初期反応速度を３４０ｎｍの発光光と４６０ｎｍの励起光で測定し、薬物を添加しないコントロールの初期反応速度との比較により阻害率曲線を得た。実験は３回の生物学的反復が行われた。

【0048】

実施例２
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ウイルスアッセイにより、ＹＭ１５５はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞内での複製能力を著しく阻害することがわかった（図２）。同時にｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性試験（図３）と文献で報告された臨床第Ｉ相試験（Ｓａｔｏｈ， Ｔａｒｏｈ， ｅｔ ａｌ． ‘Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＹＭ１５５， ａ ｎｏｖｅｌ ｓｕｒｖｉｖｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．’ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５．１１ （２００９）： ３８７２－３８８０．）はＹＭ１５５の高い安全性を確認し、したがって、ＹＭ１５５はコロナウイルスによる関連疾患の治療に使用することができる。

【0049】

ｉｎ ｖｉｔｒｏ 細胞ウイルスアッセイの詳細な実験方法は、下記の通りであり：
（１）プラーク抗ウイルスアッセイでは、２４ウェル培養皿に塗布されたたＶｅｒｏ Ｅ６細胞（ＡＴＣＣより購入）を異なる濃度（０．１μＭ～１０μＭ）のＹＭ１５５で１時間前処理した後、臨床的に分離したウイルス株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ｎＣｏＶ－２０１９ＢｅｔａＣｏＶ／Ｗｕｈａｎ／ＷＩＶ０４／２０１９）（ＭＯＩ＝０．０５）を添加し、１時間感染させた。次に、ウイルスと薬物の混合液を除去し、ＤＭＥＭ培地で２回洗浄した後、前処理に対応する濃度の薬物と０．９％アガロースを含む新しい培地に細胞を再添加した。４日間培養を続けた後、細胞を４％パラホルムアルデヒドで３０分間固定し、クリスタリンバイオレットで染色して観察し、カウントした。すべてのウイルスアッセイは、バイオセーフティレベル３の実験室で、３回の生物学的反復が行われた。
（２）細胞活性測定実験では、９６ウェルプレートでＶｅｒｏ Ｅ６細胞を培養した。１日後、ＤＭＥＭ培地に異なる濃度（０．０６μＭ－４００μＭ）のＹＭ１５５を添加してさらに１日培養した後、ＣＣＫ８アッセイを用いて生存細胞の相対数を測定し、細胞活性データを導出した。すべての実験は３回の生物学的反復が行われた。

【0050】

ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ウイルスアッセイの詳細な実験方法は、Ｊｉｎ， Ｚ．， Ｄｕ， Ｘ．， Ｘｕ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｐｒｏ ｆｒｏｍ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ａｎｄ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｉｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｎａｔｕｒｅ， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５８６－０２０－２２２３－ｙ （２０２０）．を参照されたい。

【0051】

実施例３
ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイ条件は下記の通りであり：
酵素活性実験用蛍光基質：Ｚ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＡＭＣ（Ｇｉｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製）、この蛍光基質の励起波長と発光波長はそれぞれ３４０ｎｍと４６０ｎｍであった。

【0052】

実験ステップで使用した酵素反応バッファーは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、０．１ ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、２ｍＭ ＤＴＴであり、酵素活性反応温度は３０℃であった。
具体的な実験ステップは下記の通りであり：パパイン様プロテアーゼを添加して反応を開始し、パパイン様プロテアーゼの最終濃度は０．２μＭであり、５０μＭ阻害剤（タンシノンＩ、クリプトタンシノン）溶液、酵素活性アッセイ蛍光基質（Ｚ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＡＭＣ、濃度２０μＭ）を６０μｌの反応システム（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）に添加し、室温で１０分間インキュベートし、３４０ｎｍの発光光と４６０ｎｍの励起光で蛍光基質の初期反応速度を測定し、薬物を添加しないコントロールとの比較により阻害率曲線を得た。実験は３回の生物学的反復が行われた（具体的なステップはＬｅｅ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）． ‘Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ＭＥＲＳ－ＣｏＶ ｐａｐａｉｎ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｖｉａ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ．’ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７（１０）： １９８１－１９８９． ，Ｊｉｎ， Ｚ．， Ｄｕ， Ｘ．， Ｘｕ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｐｒｏ ｆｒｏｍ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ａｎｄ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｉｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｎａｔｕｒｅ， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５８６－０２０－２２２３－ｙ （２０２０）を参照されたい）。

【0053】

得られた結果は図４、図５のように、タンシノンＩ及びクリプトタンシノンの酵素活性の実験曲線を示している。実験の結果、タンシノンＩとクリプトタンシノンは、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のパパイン様プロテアーゼ活性を有意に阻害し、ネガティブコントロールと明確に区別し、二つの化合物はコロナウイルスのパパイン様プロテアーゼに対して有意な阻害活性を示すことが確認された。

【0054】

実施例４
ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイにより、タンシノンＩとクリプトタンシノンが新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のパパイヤ様プロテアーゼ活性を有意に阻害することがわかった（図４）。

【0055】

ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイのステップは下記の通りであり：２００ｎＭ最終濃度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２パパイン様プロテアーゼ、異なる濃度勾配の阻害剤溶液及び２０μＭの蛍光基質（Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＡＭＣ）を６０μｌの反応システム（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５、０．１ｍｇ ｍｌ－１ ＢＳＡ）に添加し、室温で１０分間インキュベートし、３４０ｎｍの発光光と４６０ｎｍの励起光で蛍光基質の初期反応速度を測定し、薬物を添加していないコントロールの初期反応速度との比較により阻害率曲線を得た。実験は３回の生物学的反復が行われた。

【0056】

得られた結果は図６及び図８のように、タンシノンＩ及びクリプトタンシノンは、新型コロナウイルスのパパイン様プロテアーゼに対して強い阻害活性があり、ＩＣ_５０がそれぞれ２．２１μＭ及び５．６３μＭである。

【0057】

実施例５
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ウイルスアッセイにより、タンシノンＩとクリプトタンシノンは、細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製能力を著しく阻害し、かつ細胞毒性が低いことがわかった。ＥＣ５０値はそれぞれ２．２６μＭと０．７μＭ（図７と図９を参照）であり、ＣＣ５０値はすべて３００μＭ以上であった。

【0058】

ｉｎ ｖｉｔｒｏ 細胞ウイルスアッセイの詳細な実験方法は、下記の通りであり：
（１）プラーク抗ウイルスアッセイにおいて、２４ウェル培養皿に塗布されたたＶｅｒｏ Ｅ６細胞（ＡＴＣＣより購入）を異なる濃度の阻害剤で１時間前処理した後、臨床分離ウイルス株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ｎＣｏＶ－２０１９ＢｅｔａＣｏＶ／Ｗｕｈａｎ／ＷＩＶ０４／２０１９）（ＭＯＩ＝０．０５）を添加し、１時間感染させた。次に、ウイルスと薬物の混合液を除去し、ＤＭＥＭ培地で２回洗浄した後、前処理に対応する濃度の薬物と０．９％アガロースを含む新しい培地で細胞を再インキュベートした。４日間培養を続けた後、細胞を４％パラホルムアルデヒドで３０分間固定し、クリスタリンバイオレットで染色して観察し、カウントした。すべてのウイルスアッセイは、バイオセーフティレベル３の実験室で、３回の生物学的反復が行われた。

【0059】

（２）細胞活性実験では、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を９６ウェルプレートで培養した。１日後、異なる濃度の阻害剤をＤＭＥＭ培地に添加してさらに１日培養した後、ＣＣＫ８アッセイを用いて生存細胞の相対数を測定し、細胞活性データを導出した。すべての実験は３回の生物学的反復が行われた。

【0060】

ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ウイルスアッセイの詳細な実験方法はＪｉｎ， Ｚ．， Ｄｕ， Ｘ．， Ｘｕ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｐｒｏ ｆｒｏｍ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ａｎｄ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｉｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｎａｔｕｒｅ， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５８６－０２０－２２２３－ｙ （２０２０）．を参照されたい。

【0061】

本発明の特定の実施形態は上記に記載されているが、これらは単なる例示であり、本発明の原理及び実質から逸脱することなく、これらの実施形態に対して様々な変更又は修正が可能であることは、当業者には理解されるはずである。したがって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって限定される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【手続補正書】

【提出日】2023-02-10

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製における化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形の使用であって、
前記化合物ＹＭ１５５のＣＡＳ番号は７８１６６１－９４－７であり、前記タンシノンＩのＣＡＳ番号は５６８－７３－０であり、前記クリプトタンシノンのＣＡＳ番号は３５８２５－５７－１である、化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形の使用。

【請求項2】

パパイン様プロテアーゼ阻害剤の調製における化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形の使用であって、
前記化合物ＹＭ１５５のＣＡＳ番号は７８１６６１－９４－７であり、前記タンシノンＩのＣＡＳ番号は５６８－７３－０であり、前記クリプトタンシノンのＣＡＳ番号は３５８２５－５７－１である、化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形の使用。

【請求項3】

前記疾患は哺乳類又は鳥類の疾患であり、前記哺乳類は好ましくはヒト、ブタ及びネコを含み；
及び／又は、前記コロナウイルスは、オルトコロナウイルス亜科（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）に属し、好ましくはアルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス又はデルタコロナウイルス属であり、より好ましくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＴＧＥＶ、ＰＥＤＶ、ＰＤＣｏＶ、ＦＩＰＶ又はＩＢＶである、
ことを特徴とする請求項１に記載の使用。

【請求項4】

前記コロナウイルスは上気道感染症を引き起こすコロナウイルス、急性呼吸器症候群を引き起こすウイルス、例えばＳＡＲＳ関連コロナウイルス及び中東呼吸器症候群コロナウイルスの一つ又は複数から選ばれ、
好ましくは、前記上気道感染症を引き起こすコロナウイルスはヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ヒトコロナウイルスＮＬ６３及び／又はマウス肝炎ウイルスＡ５９であり；及び／又は、前記ＳＡＲＳ関連コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、
ことを特徴とする請求項１に記載の使用。

【請求項5】

前記コロナウイルスは豚伝染性胃腸炎ウイルス、豚流行性下痢症ウイルス、豚デルタコロナウイルス、猫伝染性腹膜炎ウイルス及び／又は鳥伝染性気管支炎ウイルスである、
ことを特徴とする請求項１に記載の使用。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物ＹＭ１５５、タンシノンＩ又はクリプトタンシノン、又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶形を含む医薬組成物。

【請求項7】

コロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製における、あるいはパパイン様プロテアーゼ阻害剤の調製における請求項６に記載の医薬組成物の使用。

【請求項8】

前記疾患は哺乳類又は鳥類の疾患であり、前記哺乳類は好ましくはヒト、ブタ及びネコを含み；
及び／又は、前記コロナウイルスは、オルトコロナウイルス亜科（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｎａｅ）に属し、好ましくはアルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス又はデルタコロナウイルス属であり、より好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＴＧＥＶ、ＰＥＤＶ、ＰＤＣｏＶ、ＦＩＰＶ又はＩＢＶである、
ことを特徴とする請求項７に記載の使用。

【請求項9】

前記コロナウイルスは上気道感染症を引き起こすコロナウイルス、急性呼吸器症候群を引き起こすウイルス、例えば、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス及び中東呼吸器症候群コロナウイルスの一つ又は複数から選ばれ；
好ましくは、前記上気道感染症を引き起こすコロナウイルスはヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、ヒトコロナウイルスＮＬ６３及び／又はマウス肝炎ウイルスＡ５９であり；及び／又は、前記ＳＡＲＳ関連コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、
ことを特徴とする請求項７に記載の使用。

【請求項10】

前記コロナウイルスは豚伝染性胃腸炎ウイルス、豚流行性下痢症ウイルス、豚デルタコロナウイルス、猫伝染性腹膜炎ウイルス及び／又は鳥伝染性気管支炎ウイルスである、
ことを特徴とする請求項７に記載の使用。

【請求項11】

前記医薬組成物は薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は溶媒を含み；
及び／又は、前記医薬組成物は他の薬物をさらに含み；前記他の薬物はコロナウイルスによる疾患の治療及び／又は予防に使用される、
ことを特徴とする請求項７～１０のいずれか１項に記載の使用。

【国際調査報告】