特表 2023-526080 迷走神経刺激のためのシステムおよび方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-20

(54)【発明の名称】迷走神経刺激のためのシステムおよび方法

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/36 20060101AFI20230613BHJP

   A61B 5/389 20210101ALI20230613BHJP

   A61B 5/352 20210101ALI20230613BHJP

   A61B 5/0245 20060101ALI20230613BHJP

   A61B 5/08 20060101ALI20230613BHJP

【ＦＩ】

A61N1/36

A61B5/389

A61B5/352 100

A61B5/0245 100D

A61B5/08

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022570502

(86)(22)【出願日】2021-05-20

(85)【翻訳文提出日】2023-01-12

(86)【国際出願番号】 US2021033486

(87)【国際公開番号】W WO2021236977

(87)【国際公開日】2021-11-25

(31)【優先権主張番号】63/028,161

(32)【優先日】2020-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＵＮＩＸ

２．ＪＡＶＡ

３．ＰＹＴＨＯＮ

４．ＦＩＲＥＷＩＲＥ

５．ＴＨＵＮＤＥＲＢＯＬＴ

６．Ｂｌｕ－ｒａｙ

７．ＺＩＧＢＥＥ

(71)【出願人】

【識別番号】512069511

【氏名又は名称】ザ・フェインステイン・インスティチュート・フォー・メディカル・リサーチ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100161908

【弁理士】

【氏名又は名称】藤木 依子

(72)【発明者】

【氏名】ザノス，スタフロス

(72)【発明者】

【氏名】チャーン，ヤオ－チュアン

【テーマコード（参考）】

4C017

4C038

4C053

4C127

【Ｆターム（参考）】

4C017AA03

4C017AA19

4C017AC15

4C017EE15

4C038SS01

4C038SS08

4C038SV03

4C053JJ02

4C053JJ03

4C053JJ18

4C053JJ21

4C127AA02

4C127AA04

4C127DD03

(57)【要約】

迷走神経刺激のための刺激電気信号のパラメータを決定するためのシステムおよび方法が論じられる。信号の初期パラメータは、対象の生理学的測定において刺激に対する確実な反応を提供するように選択される。１つまたは複数の生理学的および神経学的指標は、迷走神経反応モデルに基づいて決定される。選択された迷走神経活性化のため、信号の電気パラメータは、生理学的パラメータにおける変化および指標の値を監視しながら変化される。電気パラメータは、生理学的測定における所望の反応および指標の値が観察されるまで変化される。電気パラメータは、次いで、好ましいパラメータとして記憶され、対象の選択された迷走神経を活性化するために使用され得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象の迷走神経を刺激するための方法であって、
信号パラメータの第１のセットに基づいた電気信号の第１のセットを生成して、少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように、信号発生器を制御器によって制御するステップと、
前記電気信号の印加に応答して、前記対象の生理学的測定値を前記制御器によって受信するステップであって、前記生理学的測定値は、心拍数測定値、呼吸間隔測定値、および筋電図検査測定値を含む、ステップと、
求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、およびＢ型線維のうちの１つを活性化のために選択する標示を、前記制御器によって受信するステップと、
前記受信した生理学的測定値に基づいて、前記求心性Ａ型線維、前記遠心性Ａ型線維、および前記Ｂ型線維のうちの選択されたものと関連付けられた生理学的選択性指標（ＰＳＩ）のセット、神経選択性指標（ＮＳＩ）のセット、および線維活性化度のセットを前記制御器によって決定するステップと、
信号パラメータの第２のセットを提供するために前記信号パラメータの第１のセットの少なくとも１つのパラメータを前記制御器によって変化させ、前記ＰＳＩのセットおよび前記ＮＳＩのセットのうちの少なくとも一方における結果として生じる変化を監視しながら、前記信号パラメータの第２のセットに基づいた電気信号を生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように、前記信号発生器を前記制御器によって制御するステップと、
前記変化させることに基づいて、前記求心性Ａ型線維、前記遠心性Ａ型線維、および前記Ｂ型線維のうちの前記選択されたものを活性化するための刺激波形のための信号パラメータの好ましいセットを、前記制御器によって決定するステップであって、前記信号パラメータの好ましいセットは、前記ＰＳＩのセットおよび前記ＮＳＩのセットにおける所定の変化を結果としてもたらす、ステップと、
前記信号パラメータの好ましいセットに基づいた電気信号を生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように、前記迷走神経信号発生器を前記制御器によって制御するステップと
を含む、方法。

【請求項2】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記方法は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくない間、前記電気信号の前記振幅を前記制御器によって増加させるステップと、
求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない、または不定にさせない振幅に、前記制御器によって設定するステップとを含み、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加するまで前記電気信号の前記振幅を増加させる前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと前記制御器によって決定するステップを含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記方法は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅を前記制御器によって増加させるステップと、
求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させないパルス幅に、前記制御器によって設定するステップと、
前記好ましいパルス幅を設定した後に、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記振幅を前記制御器によって増加させるステップと、
求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない振幅に、前記制御器によって設定するステップとを含み、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅を増加させる前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、および筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと前記制御器によって決定するステップを含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記方法は、
第１の条件、第２の条件、および第３の条件を決定しながら、前記電気信号の前記振幅を前記制御器によって減少させ、かつ前記電気信号の前記パルス幅を前記制御器によって増加させるステップであって、
前記第１の条件は、心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方がゼロに等しいこと、および前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも１つにおいて増加があることを規定し、
前記第２の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が減少する一方で、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加することを規定し、
前記第３の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が、それらのそれぞれの以前の値の５パーセントよりも大きいことを規定する、ステップと、
求心性Ａ型線維のための好ましい振幅および前記求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記第１の条件、前記第２の条件、および前記第３の条件を満足しない振幅およびパルス幅に、前記制御器によって設定するステップとを含み、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記電気信号の前記振幅を減少させ、前記電気信号の前記パルス幅を減少させる前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと前記制御器によって決定するステップを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記方法は、
前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくない間、前記電気信号の前記振幅を前記制御器によって増加させるステップと、
遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない、または不定にさせない振幅に、前記制御器によって設定するステップとを含み、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくなくなるまで、前記電気信号の前記振幅を増加させる前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、または前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと前記制御器によって決定するステップを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記方法は、
前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅を前記制御器によって増加させるステップと、
遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させないパルス幅に、前記制御器によって設定するステップと、
前記好ましいパルス幅を設定した後に、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記振幅を前記制御器によって増加させるステップと、
遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない振幅に、前記制御器によって設定するステップとを含み、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅を増加させる前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、および筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと前記制御器によって決定するステップを含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記方法は、
第１の条件、第２の条件、および第３の条件を決定しながら、前記電気信号の前記振幅を前記制御器によって減少させ、前記電気信号の前記パルス幅を前記制御器によって増加させるステップであって、前記第１の条件は、
前記第１の条件は、心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方がゼロに等しいこと、および前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも１つにおいて増加があることを規定し、
前記第２の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が減少する一方で、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加することを規定し、
前記第３の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が、それらのそれぞれの以前の値の５パーセントよりも大きいことを規定する、ステップと、
遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅および前記遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記第１の条件、前記第２の条件、および前記第３の条件を満足しない振幅およびパルス幅に、前記制御器によって設定するステップとを含み、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記電気信号の前記振幅を減少させる前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと前記制御器によって決定するステップを含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記少なくとも２つの迷走神経電極は、３つの迷走神経電極を含み、前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記方法は、
Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくない間、前記電気信号の前記振幅を前記制御器によって増加させるステップと、
Ｂ型線維のための好ましい振幅を、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない、または不定にさせない振幅に、前記制御器によって設定するステップとを含み、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記Ｂ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加するまで前記電気信号の前記振幅を増加させる前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記心拍数測定における心拍数、または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと前記制御器によって決定するステップを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記少なくとも２つの迷走神経電極は、３つの迷走神経電極を含み、前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅、前記電気信号の下降相、および前記電気信号の振幅を含み、前記方法は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅または前記下降相を前記制御器によって増加させるステップと、
Ｂ型線維のための好ましいパルス幅または好ましい下降相を、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させないパルス幅または下降相に、前記制御器によって設定するステップと、
前記好ましいパルス幅または前記好ましい下降相を設定した後に、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記振幅を前記制御器によって増加させるステップと、
Ｂ型線維のための好ましい振幅を、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない振幅に、前記制御器によって設定するステップとを含み、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記Ｂ型線維のための好ましいパルス幅または好ましい下降相および前記Ｂ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加するまで、前記電気信号の前記パルス幅または前記下降相を増加させる前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、もしくは前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、または筋電図検査測定における筋電図検査パラメータもしくは遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと前記制御器によって決定するステップを含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記少なくとも２つの迷走神経電極は、３つの迷走神経電極を含み、前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記方法は、
第１の条件および第２の条件を決定しながら、前記電気信号の前記振幅を前記制御器によって増加させるステップであって、
前記第１の条件は、心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が増加することを規定し、
前記第２の条件は、前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の減少があること、および前記呼吸間隔測定における呼吸間隔または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の減少があることを規定する、ステップと、
前記振幅における増加が前記第１の条件および前記第２の条件を満足することができない場合、前記少なくとも２つの迷走神経電極を調節するための標示を前記制御器によって生成するステップとを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記第１の条件および前記第２の条件を決定しながら前記電気信号の前記振幅を増加させる前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと前記制御器によって決定するステップを含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記少なくとも１つのパラメータを変化させるステップは、前記ＰＳＩのセットおよび前記ＮＳＩのセットのうちの少なくとも一方における監視された、結果として生じた変化に応答して、前記信号パラメータの第２のセットおよび前記信号パラメータの好ましいセットのうちの少なくとも一方を繰り返し更新すること含む、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記ＰＳＩのセットは、ＰＳＩの第１のセットを含み、前記ＮＳＩのセットは、ＰＳＩの第２のセットを含み、前記方法は、
前記信号パラメータの好ましいセットに基づいた電気信号を生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように前記迷走神経信号発生器を制御することに応答して、ＰＳＩの第２のセットおよびＮＳＩの第２のセットのうちの少なくとも一方を１つまたは複数のプロセッサによって監視するステップと、
前記ＰＳＩの第２のセットおよび前記ＮＳＩの第２のセットのうちの少なくとも一方に応答して、前記信号パラメータの第２のセットおよび前記信号パラメータの好ましいセットのうちの少なくとも一方を、前記１つまたは複数のプロセッサによって更新するステップとをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

迷走神経刺激システムであって、
心拍数測定デバイス、呼吸数測定デバイス、筋電図検査測定デバイス、信号発生器、少なくとも２つの迷走神経電極、ディスプレイ、ユーザ入力デバイスのうちの少なくとも１つとの通信を提供するように構成される少なくとも１つのインターフェースと、
前記少なくとも１つのインターフェースと通信可能に結合される制御器と、を備え、前記制御器は、
パラメータの第１のセットに基づいた電気信号を生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように前記信号発生器を制御すること、
前記心拍数測定デバイス、前記呼吸数測定デバイス、および前記筋電図検査測定デバイスから生理学的測定値を受信することであって、前記生理学的測定値は、心拍数測定値、呼吸間隔測定値、および筋電図検査測定値を含む、生理学的測定値を受信すること、
求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、およびＢ型線維のうちの１つを活性化のために選択する標示を前記ユーザ入力デバイスから受信すること、
前記受信した生理学的測定値に基づいて、前記求心性Ａ型線維、前記遠心性Ａ型線維、および前記Ｂ型線維のうちの選択されたものと関連付けられた生理学的選択性指標（ＰＳＩ）のセット、神経選択性指標（ＮＳＩ）のセット、および線維活性化度のセットを決定すること、
前記信号パラメータの変化させたセットに基づいた電気信号の第２のセットを生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように前記信号発生器を制御し、前記ＰＳＩのセット、前記ＮＳＩのセット、および前記線維活性化度のセットのうちの少なくとも１つにおける結果として生じる変化を監視しながら、前記信号パラメータの第１のセットの少なくとも１つのパラメータを変化させること、
前記求心性Ａ型線維、前記遠心性Ａ型線維、および前記Ｂ型線維のうちの前記選択されたものを活性化するための刺激波形のための信号パラメータの好ましいセットを決定することであって、前記信号パラメータの好ましいセットは、前記ＰＳＩのセットおよび前記ＮＳＩのセットにおける所定の変化を結果としてもたらす、決定すること、ならびに
前記信号パラメータの好ましいセットに基づいた電気信号を生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように、前記信号発生器を制御すること、を行うように構成される、迷走神経刺激システム。

【請求項23】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくない間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、ならびに
求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない、または不定にさせない振幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項２２に記載のシステム。

【請求項24】

前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加するまで前記電気信号の前記振幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項２３に記載のシステム。

【請求項25】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、
求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させないパルス幅に設定すること、
前記好ましいパルス幅を設定した後に、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、
求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない振幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項２２に記載のシステム。

【請求項26】

前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、および筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項２５に記載のシステム。

【請求項27】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
第１の条件、第２の条件、および第３の条件を決定しながら、前記電気信号の前記振幅を減少させ、前記電気信号の前記パルス幅を増加させるように前記信号発生器を制御することであって、前記第１の条件は、
前記第１の条件は、心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方がゼロに等しいこと、および前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも１つにおいて増加があることを規定し、
前記第２の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が減少する一方で、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加することを規定し、
前記第３の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が、それらのそれぞれの以前の値の５パーセントよりも大きいことを規定する、制御すること、
求心性Ａ型線維のための好ましい振幅および求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記第１の条件、前記第２の条件、および前記第３の条件を満足しない振幅およびパルス幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項２２に記載のシステム。

【請求項28】

前記制御器は、
前記電気信号の前記振幅における減少および前記パルス幅における減少を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項２７に記載のシステム。

【請求項29】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくない間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、ならびに
遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない、または不定にさせない振幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項２２に記載のシステム。

【請求項30】

前記制御器は、
前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくなくなるまで、前記電気信号の前記振幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、または前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項２９に記載のシステム。

【請求項31】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、
遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させないパルス幅に設定すること、
前記好ましいパルス幅を設定した後に、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、
遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない振幅に設定することを行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項２２に記載のシステム。

【請求項32】

前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、および筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすこと、を決定するようにさらに構成される、請求項３１に記載のシステム。

【請求項33】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
第１の条件、第２の条件、および第３の条件を決定しながら、前記電気信号の前記振幅を減少させ、前記電気信号の前記パルス幅を増加させるように前記信号発生器を制御することであって、
前記第１の条件は、心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方がゼロに等しいこと、および前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも１つにおいて増加があることを規定し、
前記第２の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が減少する一方で、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加することを規定し、
前記第３の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が、それらのそれぞれの以前の値の５パーセントよりも大きいことを規定する、制御すること、
遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅および遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記第１の条件、前記第２の条件、および前記第３の条件を満足しない振幅およびパルス幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項２２に記載のシステム。

【請求項34】

前記制御器は、
前記電気信号の前記振幅における減少を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項３３に記載のシステム。

【請求項35】

前記少なくとも２つの迷走神経電極は、３つの迷走神経電極を含み、前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくない間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、ならびに
Ｂ型線維のための好ましい振幅を、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない、または不定にさせない振幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記Ｂ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項２２に記載のシステム。

【請求項36】

前記制御器は、
前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加するまで前記電気信号の前記振幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記心拍数測定における心拍数、または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項３５に記載のシステム。

【請求項37】

前記少なくとも２つの迷走神経電極は、３つの迷走神経電極を含み、前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅、前記電気信号の下降相、および前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅または前記下降相を増加させるように前記信号発生器を制御すること、
Ｂ型線維のための好ましいパルス幅または好ましい下降相を、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させないパルス幅に設定すること、
前記好ましいパルス幅または前記好ましい下降相を設定した後に、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、ならびに
Ｂ型線維のための好ましい振幅を、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない振幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記Ｂ型線維のための好ましいパルス幅または好ましい下降相および前記Ｂ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項２２に記載のシステム。

【請求項38】

前記制御器は、
前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加するまで、前記電気信号の前記パルス幅または前記下降相における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、もしくは前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、または筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、もしくは遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項３７に記載のシステム。

【請求項39】

前記少なくとも２つの迷走神経電極は、３つの迷走神経電極を含み、前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
第１の条件および第２の条件を決定しながら、前記電気信号の振幅を増加させるように前記信号発生器を制御することであって、
前記第１の条件は、心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が増加することを規定し、
前記第２の条件は、前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の減少があること、および前記呼吸間隔測定における呼吸間隔または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の減少があることを規定する、制御すること、ならびに
前記振幅における増加が前記第１の条件および前記第２の条件を満足することができない場合、前記少なくとも２つの迷走神経電極を調節するためにディスプレイ上に標示を生成すること、を行うようにさらに構成される、請求項２２に記載のシステム。

【請求項40】

前記制御器は、
前記第１の条件および前記第２の条件を決定しながら前記電気信号の前記振幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項３９に記載のシステム。

【請求項41】

前記制御器は、前記ＰＳＩのセットおよび前記ＮＳＩのセットのうちの少なくとも一方における監視された、結果として生じた変化に応答して、前記信号パラメータの第２のセットおよび前記信号パラメータの好ましいセットのうちの少なくとも一方を繰り返し更新することによって、少なくとも１つのパラメータを変化させるようにさらに構成される、請求項２２に記載のシステム。

【請求項42】

前記ＰＳＩのセットは、ＰＳＩの第１のセットを含み、前記ＮＳＩのセットは、ＰＳＩの第２のセットを含み、前記制御器は、
前記信号パラメータの好ましいセットに基づいた電気信号を生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように、前記迷走神経信号発生器を制御することに応答して、ＰＳＩの第２のセットおよびＮＳＩの第２のセットのうちの少なくとも一方を監視すること、ならびに
前記求心性Ａ型線維、前記遠心性Ａ型線維、および前記Ｂ型線維のうちの選択されたもの活性化を増加させるために、前記ＰＳＩの第２のセットおよび前記ＮＳＩの第２のセットのうちの少なくとも一方に応答して、前記信号パラメータの第２のセットおよび前記信号パラメータの好ましいセットのうちの少なくとも一方を更新すること、を行うようにさらに構成される、請求項２２に記載のシステム。

【請求項43】

選択的迷走神経刺激のための方法であって、
Ａ型、Ｂ型、またはＣ型の標的神経線維型を、１つまたは複数のプロセッサによって識別するステップと、
前記標的神経線維型を前記Ｃ型であると識別することに応答して、Ｃ型神経線維のための第１の予測される反応およびＡ型神経線維またはＢ型神経線維のうちの少なくとも一方のための第２の予測される反応を有する信号プロファイルを、前記１つまたは複数のプロセッサによって選択するステップと、
前記選択した信号プロファイルに基づいて電気信号を出力するように、少なくとも１つの電極を前記１つまたは複数のプロセッサによって制御するステップと
を含む、方法。

【請求項44】

前記第１の予測される反応は、Ｃ型神経線維の予期される活性化を含み、前記第２の予測される反応は、Ａ型神経線維またはＢ型神経線維のうちの少なくとも一方の予期される活性化を含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記第１の予測される反応は、第１のしきい値よりも大きく、前記第２の予測される反応は、第２のしきい値よりも小さい、請求項４３に記載の方法。

【請求項46】

前記信号プロファイルは、キロヘルツ（ｋＨｚ）のオーダーにある周波数、および所定の生理的しきい値の倍数である強度を有し、前記倍数は、７よりも大きい、請求項４３に記載の方法。

【請求項47】

前記電気信号を出力するように前記少なくとも１つの電極を制御するステップは、前記第１の予測される反応および前記第２の予測される反応に基づいて、前記電気信号の周波数、強度、またはパルス幅のうちの少なくとも１つを前記１つまたは複数のプロセッサによって制御することを含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項48】

生理学的反応の標示を、前記１つまたは複数のプロセッサによって受信するステップと、
前記生理学的反応および前記第１の予測される反応または前記第２の予測される反応のうちの少なくとも一方に基づいて、前記信号プロファイルを前記１つまたは複数のプロセッサによって修正するステップと、をさらに含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項49】

神経学的反応の標示を、前記１つまたは複数のプロセッサによって受信するステップと、
前記神経学的反応および前記第１の予測される反応または前記第２の予測される反応のうちの少なくとも一方に基づいて、前記信号プロファイルを前記１つまたは複数のプロセッサによって修正するステップと、をさらに含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項50】

前記信号プロファイルを選択するステップは、求心性Ｃ型神経線維のための前記第１の予測される反応を引き起こすように、前記信号プロファイルを前記１つまたは複数のプロセッサによって選択することを含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項51】

前記信号プロファイルの周波数は、少なくとも８ＫＨｚである、請求項４３に記載の方法。

【請求項52】

前記第１の予測される反応は、ミリ秒時間スケールでの複合活動電位反応、秒時間スケールでの生理学的反応、および分時間スケールでの神経学的反応に対応する、請求項４３に記載の方法。

【請求項53】

１つまたは複数のプロセッサを備えるシステムであって、
前記１つまたは複数のプロセッサは、
Ａ型、Ｂ型、またはＣ型の標的神経線維型を識別すること、
前記標的神経線維型を前記Ｃ型であると識別することに応答して、Ｃ型神経線維のための第１の予測される反応およびＡ型神経線維またはＢ型神経線維のうちの少なくとも一方のための第２の予測される反応を有する信号プロファイルを選択すること、ならびに
前記選択した信号プロファイルに基づいて電気信号を出力するように少なくとも１つの電極を制御すること、を行うように構成される、システム。

【請求項54】

前記第１の予測される反応は、Ｃ型神経線維の予期される活性化を含み、前記第２の予測される反応は、Ａ型神経線維またはＢ型神経線維のうちの少なくとも一方の予期される活性化を含む、請求項５３に記載のシステム。

【請求項55】

前記第１の予測される反応は、第１のしきい値よりも大きく、前記第２の予測される反応は、第２のしきい値よりも小さい、請求項５３に記載のシステム。

【請求項56】

前記信号プロファイルは、キロヘルツ（ｋＨｚ）のオーダーにある周波数、および所定の生理的しきい値の倍数である強度を有し、前記倍数は、７よりも大きい、請求項５３に記載のシステム。

【請求項57】

前記１つまたは複数のプロセッサは、前記第１の予測される反応および前記第２の予測される反応に基づいて、前記電気信号の周波数、強度、またはパルス幅のうちの少なくとも１つを制御することによって、前記電気信号を出力するように前記少なくとも１つの電極を制御するように構成される、請求項５３に記載のシステム。

【請求項58】

前記１つまたは複数のプロセッサは、
生理学的反応の標示を受信し、
前記生理学的反応および前記第１の予測される反応または前記第２の予測される反応のうちの少なくとも一方に基づいて、前記信号プロファイルを修正するように構成される、請求項５３に記載のシステム。

【請求項59】

前記１つまたは複数のプロセッサは、
神経学的反応の標示を受信し、
前記神経学的反応および前記第１の予測される反応または前記第２の予測される反応のうちの少なくとも一方に基づいて、前記信号プロファイルを修正するように構成される、請求項５３に記載のシステム。

【請求項60】

前記１つまたは複数のプロセッサは、求心性Ｃ型神経線維のための前記第１の予測される反応を引き起こすように前記信号プロファイルを選択するように構成される、請求項５３に記載のシステム。

【請求項61】

前記少なくとも１つの電極をさらに備える、請求項５３に記載のシステム。

【請求項62】

対象と結合される少なくとも１つのセンサをさらに備え、
前記少なくとも１つの電極は、前記対象に前記電気信号を印加するように構成され、
前記少なくとも１つのセンサは、前記対象からの生理学的反応または神経学的反応のうちの少なくとも一方を監視するように構成され、
前記１つまたは複数のプロセッサは、前記生理学的反応または前記神経学的反応のうちの少なくとも一方に基づいて信号を修正するために比例・積分・微分制御器を使用するように構成される、請求項６１に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連文献への相互参照
[0001]本開示は、２０２０年５月２１日に出願された米国特許仮出願第６３／０２８，１６１号の利益およびこれに対する優先権を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

[0002]本開示は、概して、迷走神経刺激を対象とする。特に、本開示は、対象の少なくとも１つの生理学的測定値、および生理学的選択性指標に基づいて迷走神経刺激を調節するための技術を説明する。

【背景技術】

【0003】

[0003]迷走神経（ＶＮ）は、体内の最も長い自律神経である。それは、すべての主要な胸郭および腹部器官を神経支配し、様々な末梢受容体およびエフェクター細胞と脳との間の求心性（感覚）および遠心性（運動）信号を中継する。多数のこれらの神経投射およびそれらの生理学的効果が理由で、迷走神経刺激（ＶＮＳ）は、薬剤抵抗性てんかんおよび鬱病、アルツハイマー病、不安、痛み、耳鳴り、リウマチ性関節炎、ならびに心不全を含む様々な疾患における治療として使用または試験されてきた。その幅広い治療用途の可能性にもかかわらず、その治療効果の裏にある正確な機序は、ＶＮの解剖学的および機能的複雑性が原因の１つで、依然として比較的不明瞭である。しかしながら、ＶＮＳの異なる生理学的効果が、異なるタイプの迷走神経線維の活性化と関連付けられることは広く受け入れられている。迷走神経線維の大部分は、求心性であり、それらの大半は、内臓器官から感覚迷走神経神経節へ、そこから脳幹内の核へ投射し、様々な生理学的状態の変化に関連する情報を中継する。これらの求心性線維は、大半がＡまたはＣ型のものである。Ａ型線維は、数少なく、有髄であり、高速の伝導速度（５～１２０ｍ／秒）を可能にする大きい直径を伴う。求心性迷走神経Ａ線維は、ヘーリング・ブロイエル反射の求心性アームを含み、これが吸息中の肺の過膨張を防ぐ。求心性Ｃ型線維は、より数が多く、無髄であり、サイズがより小さく、伝導速度が遅く（０．２～２ｍ／秒）、内部器官からの侵害受容性かつ一般体性の感覚求心路を大半は含み、それらの亜集団は、Ａ線維とは異なる様式で呼吸に影響を及ぼす。遠心性迷走神経線維は、脳幹の運動迷走神経核に位置する節前のコリン作動性神経の軸索である。それらの大半は、ＡまたはＢ型である。Ａ型遠心性線維は、喉頭および咽頭の横紋筋を神経支配し、かすれ声、咳などのようなＶＮＳのいくつかの副作用の原因となる声帯収縮をもたらす。Ｂ型線維は、Ａ型とＣ型の間の中間の直径および伝導速度（３～１４ｍ／秒）を伴って有髄である。それらは、心臓、血管および気管支平滑筋、ならびに内分泌および外分泌腺を神経支配する、自律神経系の副交感神経の運動成分の大部分を本質的に含む。心臓においては、迷走神経Ｂ線維が、徐脈を引き起こす洞房結節、ならびに、陰性変伝導および変力効果をそれぞれ引き起こす房室結節および心室筋を神経支配することが示されている。

【発明の概要】

【0004】

[0004]特定の実施形態において、対象の迷走神経を刺激するための方法は、信号パラメータの第１のセットに基づいた電気信号を生成して、少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように、信号発生器を制御器によって制御するステップを含む。本方法は、電気信号の印加に応答して、対象の生理学的測定値を制御器によって受信するステップをさらに含み、生理学的測定値は、心拍数測定値、呼吸間隔測定値、および筋電図検査測定値を含む。本方法はまた、求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、およびＢ型線維のうちの１つを活性化のために選択する標示を、制御器によって受信するステップを含む。本方法は、受信した生理学的測定値に基づいて、求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、およびＢ型線維のうちの選択されたものと関連付けられた生理学的選択性指標（ＰＳＩ）のセット、神経選択性指標（ＮＳＩ）のセット、および線維活性化度のセットを制御器によって決定するステップをさらに含む。本方法は、追加的に、ＰＳＩのセットおよびＮＳＩのセットのうちの少なくとも一方における結果として生じる変化を監視しながら、信号パラメータの第１のセットの少なくとも１つのパラメータを制御器によって変化させるステップを含む。本方法は、変化させるステップに基づいて、求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、およびＢ型線維のうちの選択されたものを活性化するための刺激波形のための信号パラメータの好ましいセットを制御器によって決定するステップをさらに含み、信号パラメータの好ましいセットは、ＰＳＩのセットおよびＮＳＩのセットにおける所定の変化を結果としてもたらす。本方法はまた、信号パラメータの好ましいセットに基づいた電気信号を生成して、少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように、迷走神経信号発生器を制御器によって制御するステップを含む。

【0005】

[0005]特定の実施形態において、迷走神経刺激システムは、心拍数測定デバイス、呼吸数測定デバイス、筋電図検査測定デバイス、信号発生器、少なくとも２つの迷走神経電極、ディスプレイ、またはユーザ入力デバイスのうちの少なくとも１つとの通信を提供するように構成される少なくとも１つのインターフェースと、少なくとも１つのインターフェースと通信可能に結合される制御器とを含む。制御器は、パラメータの第１のセットに基づいた電気信号を生成して、少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように信号発生器を制御するように構成される。制御器は、心拍数測定デバイス、呼吸数測定デバイス、および筋電図検査測定デバイスから生理学的測定値を受信するようにさらに構成され、生理学的測定値は、心拍数測定値、呼吸間隔測定値、および筋電図検査測定値を含む。制御器はまた、求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、およびＢ型線維のうちの１つを活性化のために選択する標示をユーザ入力デバイスから受信するように構成される。制御器は、追加的に、受信した生理学的測定値に基づいて、求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、およびＢ型線維のうちの選択されたものと関連付けられた生理学的選択性指標（ＰＳＩ）のセット、神経選択性指標（ＮＳＩ）のセット、および線維活性化度のセットを決定するように構成される。制御器は、パラメータの第１のセットに基づいた電気信号を生成して、少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように信号発生器を制御し、ＰＳＩのセット、ＮＳＩのセット、および線維活性化度のセットのうちの少なくとも１つにおける結果として生じる変化を監視しながら、信号パラメータの第１のセットの少なくとも１つのパラメータを変化させるようにさらに構成される。制御器は、求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、およびＢ型線維のうちの選択されたものを活性化するための刺激波形のための信号パラメータの好ましいセットを決定することであって、信号パラメータの好ましいセットは、ＰＳＩのセットおよびＮＳＩのセットにおける所定の変化を結果としてもたらす、決定すること、ならびに信号パラメータの好ましいセットに基づいた電気信号を生成して、少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように信号発生器を制御すること、を行うようにさらに構成される。

【0006】

[0006]特定の実施形態において、選択的迷走神経刺激のための方法は、Ａ型、Ｂ型、またはＣ型の標的神経線維型を、１つまたは複数のプロセッサによって識別するステップと、標的神経線維型をＣ型であると識別することに応答して、Ｃ型神経線維のための第１の予測される反応およびＡ型神経線維またはＢ型神経線維のうちの少なくとも一方のための第２の予測される反応を有する信号プロファイルを、１つまたは複数のプロセッサによって選択するステップと、選択した信号プロファイルに基づいて電気信号を出力するように少なくとも１つの電極を１つまたは複数のプロセッサによって制御するステップと、を含む。

【0007】

[0007]特定の実施形態において、システムは、Ａ型、Ｂ型、またはＣ型の標的神経線維型を識別し、標的神経線維型をＣ型であると識別することに応答して、Ｃ型神経線維のための第１の予測される反応およびＡ型神経線維またはＢ型神経線維のうちの少なくとも一方のための第２の予測される反応を有する信号プロファイルを選択し、選択した信号プロファイルに基づいて電気信号を出力するように少なくとも１つの電極を制御するように構成される１つまたは複数のプロセッサを含む。

【0008】

[0008]本開示の先述および他の目的、態様、特徴、および利点は、添付の図面と併せて以下の説明を参照することにより、より明らかになり、より良好に理解されるものとする。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1A】[0009]サーバデバイスと通信するクライアントデバイスを含むネットワーク環境の実施形態を描写するブロック図である。

【図1B】[0010]クラウドサービスプロバイダと通信するクライアントデバイスを含むクラウドコンピューティング環境を描写するブロック図である。

【図1C】[0011]本明細書に説明される方法およびシステムと関連して有用なコンピューティングデバイスの実施形態を描写するブロック図である。

【図1D】本明細書に説明される方法およびシステムと関連して有用なコンピューティングデバイスの実施形態を描写するブロック図である。

【図2】[0012]例示的なＶＮＳシステムのブロック図である。

【図3】[0013]対象の迷走神経に刺激を提供するための例示的なプロセスのフロー図である。

【図4】[0014]求心性Ａ型線維を活性化するための好ましいパラメータの選択のための例示的なプロセスのフロー図である。

【図5】[0015]遠心性Ａ型線維を活性化するための好ましいパラメータの選択のための例示的なプロセスのフロー図である。

【図6】[0016]Ｂ型線維を活性化するための好ましいパラメータの選択のための例示的なプロセス６００のフロー図である。

【図7】[0017]図２に示される外部プログラマのディスプレイ上でユーザに表示され得る例示的なユーザインターフェース７００の一部分を示す図である。

【図8】[0018]迷走神経刺激システムを動作するための例示的なプロセス８００のフロー図である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

[0019]以下の様々な実施形態の説明を読む目的のため、本明細書のセクションの以下の説明およびそれぞれの内容が役に立ち得る。
[0020]セクションＡは、本明細書に説明される実施形態を実践するのに有用であり得るネットワーク環境およびコンピューティング環境を説明する。

【0011】

[0021]セクションＢは、対象の迷走神経に刺激電気信号を提供するためのシステムおよび方法の実施形態を説明する。
[0022]セクションＣは、本明細書に説明されるような様々なシステムおよび方法を使用して迷走神経刺激を実施するための実施例を説明する。
Ａ．コンピューティングおよびネットワーク環境
[0023]本ソリューションの特定の実施形態について論じる前に、本明細書に説明される方法およびシステムに関連して、動作環境ならびに関連システム構成要素（例えば、ハードウェア要素）の態様を説明することが役に立ち得る。図１Ａを参照すると、ネットワーク環境の実施形態が描写される。簡単に要約すると、ネットワーク環境は、１つまたは複数のネットワーク１０４を介して１つまたは複数のサーバ１０６ａ－１０６ｎ（概して、サーバ１０６、ノード１０６、またはリモートマシン１０６とも称される）と通信する１つまたは複数のクライアント１０２ａ－１０２ｎ（概して、ローカルマシン１０２、クライアント１０２、クライアントノード１０２、クライアントマシン１０２、クライアントコンピュータ１０２、クライアントデバイス１０２、エンドポイント１０２、またはエンドポイントノード１０２とも称される）を含む。いくつかの実施形態において、クライアント１０２は、サーバによって提供されるリソースへのアクセスを求めるクライアントノード、および他のクライアント１０２ａ－１０２ｎのためのホスト型リソースへのアクセスを提供するサーバの両方として機能する能力を有する。

【0012】

[0024]図１Ａは、クライアント１０２とサーバ１０６との間にネットワーク１０４を示すが、クライアント１０２およびサーバ１０６は、同じネットワーク１０４上にあってもよい。いくつかの実施形態において、クライアント１０２とサーバ１０６との間に複数のネットワーク１０４が存在する。これらの実施形態のうちの１つにおいて、ネットワーク１０４’（図示せず）は、プライベートネットワークであり得、ネットワーク１０４は、パブリックネットワークであり得る。これらの実施形態のうちの別のものにおいて、ネットワーク１０４は、プライベートネットワーク、ネットワーク１０４’は、パブリックネットワークであり得る。これらの実施形態の依然として別のものにおいて、ネットワーク１０４および１０４’は共にプライベートネットワークであり得る。

【0013】

[0025]ネットワーク１０４は、有線またはワイヤレスリンクを介して接続され得る。有線リンクは、デジタル加入者回線（ＤＳＬ：Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｕｂｓｃｒｉｂｅｒ Ｌｉｎｅ）、同軸ケーブル線、または光ファイバ線を含み得る。ワイヤレスリンクは、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）、Ｗｉ－Ｆｉ、ワールドワイド・インターオペラビリティ・フォー・マイクロウェーブ・アクセス（ＷｉＭＡＸ：Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｉｎｔｅｒｏｐｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ａｃｃｅｓｓ）、赤外線チャネル、またはサテライト帯を含み得る。ワイヤレスリンクはまた、１Ｇ、２Ｇ、３Ｇ、または４Ｇに値する規格を含む、モバイルデバイス間で通信するために使用される任意のセルラネットワーク規格を含み得る。ネットワーク規格は、国際電気通信連合によって維持される仕様などの仕様または規格を満たすことによって、移動遠隔通信規格の１つまたは複数の世代に値し得る。３Ｇ規格は、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｂｉｌｅ Ｔｅｌｅｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ－２０００（ＩＭＴ－２０００）仕様に対応し得、４Ｇ規格は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｂｉｌｅ Ｔｅｌｅｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ（ＩＭＴ－Ａｄｖａｎｃｅｄ）仕様に対応し得る。セルラネットワーク規格の例としては、ＡＭＰＳ、ＧＳＭ、ＧＰＲＳ、ＵＭＴＳ、ＬＴＥ、ＬＴＥ Ａｄｖａｎｃｅｄ、Ｍｏｂｉｌｅ ＷｉＭＡＸ、およびＷｉＭＡＸ－Ａｄｖａｎｃｅｄが挙げられる。セルラネットワーク規格は、様々なチャネルアクセス法、例えば、ＦＤＭＡ、ＴＤＭＡ、ＣＤＭＡ、またはＳＤＭＡを使用し得る。いくつかの実施形態において、異なるタイプのデータは、異なるリンクおよび規格を介して伝送され得る。他の実施形態において、同じタイプのデータは、異なるリンクおよび規格を介して伝送され得る。

【0014】

[0026]ネットワーク１０４は、任意のタイプおよび／または形態のネットワークであり得る。ネットワーク１０４の地理的範囲は、多様であり得、ネットワーク１０４は、ボディエリアネットワーク（ＢＡＮ）、パーソナルエリアネットワーク（ＰＡＮ）、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、例えば、イントラネット、メトロポリタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、またはインターネットであり得る。ネットワーク１０４のトポロジは、任意の形態のものであり得、例えば、以下：ポイント・ツー・ポイント、バス、スター、リング、メッシュ、またはツリーのうちのいずれかを含み得る。ネットワーク１０４は、仮想であり、他のネットワーク１０４’の１つまたは複数の層の上にある、オーバーレイネットワークであってもよい。ネットワーク１０４は、本明細書に説明される動作をサポートすることができる当業者に知られているような任意のそのようなネットワークトポロジのものであってもよい。ネットワーク１０４は、例えば、イーサネットプロトコル、インターネットプロトコルスイート（ＴＣＰ／ＩＰ）、ＡＴＭ（Ａｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ Ｔｒａｎｓｆｅｒｍｏｄｅ）技術、ＳＯＮＥＴ（Ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ）プロトコル、またはＳＤＨ（Ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｈｉｅｒａｒｃｈｙ）プロトコルを含む、異なる技術およびプロトコルの層またはスタックを利用し得る。ＴＣＰ／ＩＰインターネットプロトコルスイートは、アプリケーション層、トランスポート層、インターネット層（例えば、ＩＰｖ６を含む）、またはリンク層を含み得る。ネットワーク１０４は、ブロードキャストネットワーク、電気通信ネットワーク、データ通信ネットワーク、またはコンピュータネットワークのタイプのものであってもよい。

【0015】

[0027]いくつかの実施形態において、本システムは、複数の論理的にグループ分けされたサーバ１０６を含み得る。これらの実施形態のうちの１つにおいて、サーバの論理グループは、サーバファーム３８またはマシンファーム３８と称され得る。これらの実施形態のうちの別のものにおいて、サーバ１０６は、地理的に分散され得る。他の実施形態において、マシンファーム３８は、単一エンティティとして管理され得る。依然として他の実施形態において、マシンファーム３８は、複数のマシンファーム３８を含む。各マシンファーム３８内のサーバ１０６は、異種であり得、サーバ１０６またはマシン１０６のうちの１つまたは複数は、１つのタイプのオペレーティングシステムプラットフォーム（例えば、ワシントン州レドモンドのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ社によって製造されたＷＩＮＤＯＷＳ（登録商標） ＮＴ）に従って動作し得る一方、他のサーバ１０６のうちの１つまたは複数は、別のタイプのオペレーティングシステムプラットフォーム（例えば、Ｕｎｉｘ、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、またはＭａｃ ＯＳ Ｘ）に従って動作し得る。

【0016】

[0028]１つの実施形態において、マシンファーム３８内のサーバ１０６は、関連記憶システムと一緒に高密度ラックシステム内に格納され、事業者データセンタに位置し得る。この実施形態において、このようにしてサーバ１０６を一元管理することは、サーバ１０６および高性能記憶システムを局所的高性能ネットワーク上に位置付けることにより、システム管理容易性、データセキュリティ、システムの物理的セキュリティ、およびシステム性能を向上させ得る。サーバ１０６および記憶システムを中央に集中させ、高度なシステム管理ツールを用いてそれらを結合することは、サーバリソースのより効率的な使用を可能にする。

【0017】

[0029]各マシンファーム３８のサーバ１０６は、同じマシンファーム３８内の別のサーバ１０６に物理的に近接している必要はない。故に、マシンファーム３８として論理的にグループ分けされるサーバ１０６のグループは、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）接続またはメトロポリタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）接続を使用して相互接続され得る。例えば、マシンファーム３８は、異なる大陸、または、大陸、国、州、都市、キャンパス、または部屋の異なる領域に物理的に位置するサーバ１０６を含み得る。マシンファーム３８内のサーバ１０６間のデータ伝送速度は、サーバ１０６がローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）接続または何らかの形態の直接接続を使用して接続される場合に増大され得る。追加的に、異種マシンファーム３８は、あるタイプのオペレーティングシステムに従って動作する１つまたは複数のサーバ１０６を含み得る一方、１つまたは複数の他のサーバ１０６は、オペレーティングシステムというよりも１つまたは複数のタイプのハイパーバイザを実行する。これらの実施形態において、ハイパーバイザは、仮想ハードウェアをエミュレートするため、物理ハードウェアを分割するため、物理ハードウェアを仮想化するため、およびコンピューティング環境へのアクセスを提供する仮想マシンを実行するために使用され得、複数のオペレーティングシステムがホストコンピュータ上で同時に実行することを可能にする。ネイティブハイパーバイザは、ホストコンピュータ上で直接実行し得る。ハイパーバイザは、カリフォルニア州パロアルトのＶＭＷａｒｅ，Ｉｎｃ．によって製造される、ＶＭｗａｒｅ ＥＳＸ／ＥＳＸｉ；オープンソース製品であり、Ｃｉｔｒｉｘ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって開発が監督される、Ｘｅｎハイパーバイザ；Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔまたはその他によって提供される、ＨＹＰＥＲ－Ｖハイパーバイザを含み得る。ホスト型ハイパーバイザは、第２のソフトウェアレベルにおいてオペレーティングシステム内で実行し得る。ホスト型ハイパーバイザの例は、ＶＭｗａｒｅ ＷｏｒｋｓｔａｔｉｏｎおよびＶＩＲＴＵＡＬＢＯＸを含み得る。

【0018】

[0030]マシンファーム３８の管理は、分散化され得る。例えば、１つまたは複数のサーバ１０６は、マシンファーム３８のための１つまたは複数の管理サービスをサポートするための構成要素、サブシステム、およびモジュールを備え得る。これらの実施形態のうちの１つにおいて、１つまたは複数のサーバ１０６は、フェイルオーバーを取り扱うこと、データ複製、およびマシンファーム３８のロバスト性を増大させることのための技術を含め、動的データの管理のための機能性を提供する。各サーバ１０６は、パーシステントストアと、およびいくつかの実施形態において、ダイナミックストアと通信し得る。

【0019】

[0031]サーバ１０６は、ファイルサーバ、アプリケーションサーバ、ウェブサーバ、プロキシサーバ、アプライアンス、ネットワークアプライアンス、ゲートウェイ、ゲートウェイサーバ、仮想化サーバ、配備サーバ、ＳＳＬ ＶＰＮサーバ、またはファイアウォールであり得る。１つの実施形態において、サーバ１０６は、リモートマシンまたはノードと称され得る。別の実施形態において、複数のノード２９０が、任意の２つの通信サーバの間の経路内にあり得る。

【0020】

[0032]図１Ｂを参照すると、クラウドコンピューティング環境が描写される。クラウドコンピューティング環境は、ネットワーク環境によって提供される１つまたは複数のリソースをクライアント１０２に提供し得る。クラウドコンピューティング環境は、１つまたは複数のネットワーク１０４を通じてクラウド１０８と通信する１つまたは複数のクライアント１０２ａ－１０２ｎを含み得る。クライアント１０２は、例えば、シッククライアント、シンクライアント、およびゼロクライアントを含み得る。シッククライアントは、クラウド１０８またはサーバ１０６から切断されるときさえ、少なくとも何らかの機能性を提供し得る。シンクライアントまたはゼロクライアントは、機能性を提供するためにクラウド１０８またはサーバ１０６への接続に依存し得る。ゼロクライアントは、クライアントデバイスのためのオペレーティングシステムデータを取得するためにクラウド１０８または他のネットワーク１０４もしくはサーバ１０６に依存し得る。クラウド１０８は、バックエンドプラットフォーム、例えば、サーバ１０６、ストレージ、サーバファーム、またはデータセンタを含み得る。

【0021】

[0033]クラウド１０８は、パブリック、プライベート、またはハイブリッドであり得る。パブリッククラウドは、クライアント１０２またはクライアントのオーナーにとっての第三者によって管理されるパブリックサーバ１０６を含み得る。サーバ１０６は、上にまたは別途開示されるような遠く離れた地理的位置にオフサイトに位置し得る。パブリッククラウドは、パブリックネットワークを通じてサーバ１０６に接続され得る。プライベートクラウドは、クライアント１０２またはクライアントのオーナーによって物理的に管理されるプライベートサーバ１０６を含み得る。プライベートクラウドは、プライベートネットワーク１０４を通じてサーバ１０６に接続され得る。ハイブリッドクラウド１０８は、プライベートおよびパブリック両方のネットワーク１０４およびサーバ１０６を含み得る。

【0022】

[0034]クラウド１０８はまた、クラウドベースの配信、例えば、Ｓｏｆｔｗａｒｅ ａｓ ａ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＳａａＳ）１１０、Ｐｌａｔｆｏｒｍ ａｓ ａ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＰａａＳ）１１２、およびＩｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｓ ａ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＩａａＳ）１１４を含み得る。ＩａａＳは、指定の時間期間の間必要とされるインフラストラクチャリソースの使用を借りるユーザを指し得る。ＩａａＳプロバイダは、大きなプールからストレージ、ネットワーキング、サーバ、または仮想化リソースを供給し得、ユーザが必要に応じてより多くのリソースにアクセスすることによって素早くスケールアップすることを可能にする。ＩａａＳの例としては、カナダ、ケベック州モントリオールのＯＶＨ ＨＯＳＴＩＮＧによって提供されるインフラストラクチャおよびサービス（例えば、ＥＧ－３２）、ワシントン州シアトルのＡｍａｚｏｎ．ｃｏｍ，Ｉｎｃ．によって提供されるＡＭＡＺＯＮ ＷＥＢ ＳＥＲＶＩＣＥ、テキサス州サンアントニオのＲａｃｋｓｐａｃｅ ＵＳ，Ｉｎｃ．によって提供されるＳＲＡＣＫＳＰＡＣＥ ＣＬＯＵＤ、カリフォルニア州マウンテンビューのＧｏｏｇｌｅ Ｉｎｃ．によって提供されるＧｏｏｇｌｅ Ｃｏｍｐｕｔｅ Ｅｎｇｉｎｅ、またはカリフォルニア州サンタバーバラのＲｉｇｈｔＳｃａｌｅ，Ｉｎｃ．によって提供されるＲＩＧＨＴＳＣＡＬＥを挙げることができる。ＰａａＳプロバイダは、例えば、ストレージ、ネットワーキング、サーバ、または仮想化を含む、ＩａａＳによって提供される機能性、ならびに、例えば、オペレーティングシステム、ミドルウェア、またはランタイムリソースなどの追加のリソースを供給し得る。ＰａａＳの例としては、ワシントン州レッドモンドのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ社によって提供されるＷＩＮＤＯＷＳ ＡＺＵＲＥ、Ｇｏｏｇｌｅ Ｉｎｃ．によって提供されるＧｏｏｇｌｅ Ａｐｐ Ｅｎｇｉｎｅ、およびカリフォルニア州サンフランシスコのＨｅｒｏｋｕ，Ｉｎｃ．によって提供されるＨＥＲＯＫＵが挙げられる。ＳａａＳプロバイダは、ストレージ、ネットワーキング、サーバ、仮想化、オペレーティングシステム、ミドルウェア、またはランタイムリソースを含む、ＰａａＳが提供するリソースを供給し得る。いくつかの実施形態において、ＳａａＳプロバイダは、例えば、データおよびアプリケーションリソースを含む、追加のリソースを供給し得る。ＳａａＳの例としては、Ｇｏｏｇｌｅ Ｉｎｃ．によって提供されるＧＯＯＧＬＥ ＡＰＰＳ、カリフォルニア州サンフランシスコのＳａｌｅｓｆｏｒｃｅ．ｃｏｍ Ｉｎｃ．によって提供されるＳＡＬＥＳＦＯＲＣＥ、またはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ社によって提供されるＯＦＦＩＣＥ３６５が挙げられる。ＳａａＳの例としてはさらに、データストレージプロバイダ、例えば、カリフォルニア州サンフランシスコのＤｒｏｐｂｏｘ，Ｉｎｃ．によって提供されるＤＲＯＰＢＯＸ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社によって提供されるＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＳＫＹＤＲＩＶＥ、Ｇｏｏｇｌｅ Ｉｎｃ．によって提供されるＧｏｏｇｌｅ Ｄｒｉｖｅ、またはカリフォルニア州クパチーノのＡｐｐｌｅ Ｉｎｃ．によって提供されるＡｐｐｌｅ ＩＣＬＯＵＤを挙げることができる。

【0023】

[0035]クライアント１０２は、例えば、Ａｍａｚｏｎ Ｅｌａｓｔｉｃ Ｃｏｍｐｕｔｅ Ｃｌｏｕｄ（ＥＣ２）、Ｏｐｅｎ Ｃｌｏｕｄ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（ＯＣＣＩ）、Ｃｌｏｕｄ Ｉｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（ＣＩＭＩ）、またはＯｐｅｎＳｔａｃｋ規格を含む、１つまたは複数のＩａａＳ規格を有するＩａａＳリソースにアクセスし得る。一部のＩａａＳ規格は、クライアントがＨＴＴＰを通じてリソースにアクセスすることを可能にし得、Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ（ＲＥＳＴ）プロトコルまたはＳｉｍｐｌｅ Ｏｂｊｅｃｔ Ａｃｃｅｓｓ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（ＳＯＡＰ）を使用し得る。クライアント１０２は、異なるＰａａＳインターフェースを有するＰａａＳリソースにアクセスし得る。一部のＰａａＳインターフェースは、ＨＴＴＰパッケージ、標準Ｊａｖａ ＡＰＩ、ＪａｖａＭａｉｌ構成されたｌｉｆｅｔｉｍｅ ＡＰＩ、Ｊａｖａ Ｄａｔａ Ｏｂｊｅｃｔｓ（ＪＤＯ）、Ｊａｖａ Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ＡＰＩ（ＪＰＡ）、Ｐｙｔｈｏｎ ＡＰＩ、例えば、ＲｕｂｙのためのＲａｃｋ、ＰｙｔｈｏｎのためのＷＳＧＩ、もしくはＰｅｒｌのためのＰＳＧＩを含む、異なるプログラミング言語のためのウェブ統合ＡＰＩ、またはＲＥＳＴ、ＨＴＴＰ、ＸＭＬ、もしくは他のプロトコル上で構築され得る他のＡＰＩを使用する。クライアント１０２は、ウェブブラウザ（例えば、ＧＯＯＧＬＥ ＣＨＲＯＭＥ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＩＮＴＥＲＮＥＴ ＥＸＰＬＯＲＥＲ、またはカリフォルニア州マウンテンビューのＭｏｚｉｌｌａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎによって提供されるＭｏｚｉｌｌａ Ｆｉｒｅｆｏｘ）によって提供されるウェブベースのユーザインターフェースの使用を通じてＳａａＳリソースにアクセスし得る。クライアント１０２はまた、例えば、Ｓａｌｅｓｆｏｒｃｅ Ｓａｌｅｓ Ｃｌｏｕｄ、またはＧｏｏｇｌｅ Ｄｒｉｖｅアプリケーションを含む、スマートフォンまたはタブレットアプリケーションを通じて、ＳａａＳリソースにアクセスし得る。クライアント１０２はまた、例えば、ＤＲＯＰＢＯＸのためのＷｉｎｄｏｗｓファイルシステムを含む、クライアントオペレーティングシステムを通じてＳａａＳリソースにアクセスし得る。

【0024】

[0036]いくつかの実施形態において、ＩａａＳ、ＰａａＳ、またはＳａａＳリソースへのアクセスは、認証式であり得る。例えば、サーバまたは認証サーバが、セキュリティ証明書、ＨＴＴＰＳ、またはＡＰＩ鍵によりユーザを認証し得る。ＡＰＩ鍵は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｅｎｃｒｙｐｔｉｏｎ Ｓｔａｎｄａｒｄ（ＡＥＳ）などの様々な暗号化規格を含み得る。データリソースは、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｌａｙｅｒ Ｓｅｃｕｒｉｔｙ（ＴＬＳ）またはＳｅｃｕｒｅ Ｓｏｃｋｅｔｓ Ｌａｙｅｒ（ＳＳＬ）を通じて送信され得る。

【0025】

[0037]クライアント１０２およびサーバ１０６は、任意のタイプおよび形態のネットワーク上で通信し、本明細書に説明される動作を実施することができる任意のタイプおよび形態のコンピューティングデバイス、例えば、コンピュータ、ネットワークデバイス、もしくはアプライアンスとして配備され得るか、かつ／またはそこにおいて実行され得る。図１Ｃおよび図１Ｄは、クライアント１０２またはサーバ１０６の実施形態を実践するのに有用なコンピューティングデバイス１００のブロック図を描写する。図１Ｃおよび図１Ｄに示されるように、各コンピューティングデバイス１００は、中央処理装置１２１およびメインメモリ装置１２２を含む。図１Ｃに示されるように、コンピューティングデバイス１００は、ストレージデバイス１２８、インストールデバイス１１６、ネットワークインターフェース１１８、Ｉ／Ｏ制御器１２３、ディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎ、キーボード１２６、およびポインティングデバイス１２７、例えば、マウスを含み得る。ストレージデバイス１２８は、限定することなく、オペレーティングシステム、ソフトウェア、および迷走神経刺激（ＶＮＳ）システム１２０のソフトウェアを含み得る。例えば、ソフトウェアは、図３～図７に関連して以下に論じられるプロセスを実行するための命令を含み得る。図１Ｄに示されるように、各コンピューティングデバイス１００はまた、追加の任意選択的な要素、例えば、メモリポート１０３、ブリッジ１７０、１つまたは複数の入力／出力デバイス１３０ａ－１３０ｎ（概して、参照番号１３０を使用して参照される）、および、中央処理装置１２１と通信するキャッシュメモリ１４０を含み得る。

【0026】

[0038]中央処理装置１２１は、メインメモリ装置１２２からフェッチされる命令に応答し、これを処理する、任意の論理回路である。多くの実施形態において、中央処理装置１２１は、マイクロプロセッサ装置、例えば、カリフォルニア州マウンテンビューのＩｎｔｅｌ社によって製造されるもの、イリノイ州ショウンバーグのＭｏｔｏｒｏｌａ社によって製造されるもの、カリフォルニア州サンタクララのＮｖｉｄｉａによって製造されるＡＲＭプロセッサおよびＴＥＧＲＡシステムオンチップ（ＳｏＣ）、ＰＯＷＥＲ７プロセッサ、ニューヨーク州ホワイトプレーンズのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍａｃｈｉｎｅｓによって製造されるもの、またはカリフォルニア州サニーベールのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｍｉｃｒｏ Ｄｅｖｉｃｅｓによって製造されるものによって提供される。コンピューティングデバイス１００は、これらのプロセッサのうちのいずれか、または本明細書に説明されるように動作することができる任意の他のプロセッサに基づき得る。中央処理装置１２１は、命令レベル並列、スレッドレベル並列、異なるレベルのキャッシュ、およびマルチコアプロセッサを利用し得る。マルチコアプロセッサは、単一のコンピューティング構成要素上に２つ以上の処理装置を含み得る。マルチコアプロセッサの例としては、ＡＭＤ ＰＨＥＮＯＭ ＩＩＸ２、ＩＮＴＥＬ ＣＯＲＥ ｉ５、およびＩＮＴＥＬ ＣＯＲＥ ｉ７が挙げられる。

【0027】

[0039]メインメモリ装置１２２は、データを記憶することができ、任意の記憶場所がマイクロプロセッサ１２１によって直接アクセスされることを可能にする１つまたは複数のメモリチップを含み得る。メインメモリ装置１２２は、揮発性であり、ストレージ１２８メモリよりも高速であり得る。メインメモリ装置１２２は、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）、または、スタティックランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、Ｂｕｒｓｔ ＳＲＡＭもしくはＳｙｎｃｈＢｕｒｓｔ ＳＲＡＭ（ＢＳＲＡＭ）、Ｆａｓｔ Ｐａｇｅ Ｍｏｄｅ ＤＲＡＭ（ＦＰＭ ＤＲＡＭ）、Ｅｎｈａｎｃｅｄ ＤＲＡＭ（ＥＤＲＡＭ）、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｄａｔａ Ｏｕｔｐｕｔ ＲＡＭ（ＥＤＯ ＲＡＭ）、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｄａｔａ Ｏｕｔｐｕｔ ＤＲＡＭ（ＥＤＯ ＤＲＡＭ）、Ｂｕｒｓｔ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｄａｔａ Ｏｕｔｐｕｔ ＤＲＡＭ（ＢＥＤＯ ＤＲＡＭ）、Ｓｉｎｇｌｅ Ｄａｔａ Ｒａｔｅ Ｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ ＤＲＡＭ（ＳＤＲ ＳＤＲＡＭ）、Ｄｏｕｂｌｅ Ｄａｔａ Ｒａｔｅ ＳＤＲＡＭ（ＤＤＲ ＳＤＲＡＭ）、Ｄｉｒｅｃｔ Ｒａｍｂｕｓ ＤＲＡＭ（ＤＲＤＲＡＭ）、またはＥｘｔｒｅｍｅ Ｄａｔａ Ｒａｔｅ ＤＲＡＭ（ＸＤＲ ＤＲＡＭ）を含む任意の変形形態であり得る。いくつかの実施形態において、メインメモリ１２２またはストレージ１２８は、不揮発性であり得、例えば、不揮発性リードアクセスメモリ（ＮＶＲＡＭ）、フラッシュメモリ不揮発性スタティックＲＡＭ（ｎｖＳＲＡＭ）、強誘電体ＲＡＭ（ＦｅＲＡＭ）、磁気抵抗ＲＡＭ（ＭＲＡＭ）、相変化メモリ（ＰＲＡＭ）、導電性ブリッジＲＡＭ（ＣＢＲＡＭ）、Ｓｉｌｉｃｏｎ－Ｏｘｉｄｅ－Ｎｉｔｒｉｄｅ－Ｏｘｉｄｅ－Ｓｉｌｉｃｏｎ（ＳＯＮＯＳ）、抵抗性ＲＡＭ（ＲＲＡＭ）、レーストラック、ナノＲＡＭ（ＮＲＡＭ）、またはミリピードメモリであり得る。メインメモリ１２２は、上に説明されたメモリチップのうちのいずれか、または本明細書に説明されるように動作することができる任意の他の利用可能なメモリチップに基づき得る。図１Ｃに示される実施形態において、プロセッサ１２１は、システムバス１５０を介してメインメモリ１２２と通信する（以下により詳細に説明される）。図１Ｄは、プロセッサがメモリポート１０３を介してメインメモリ１２２と通信するコンピューティングデバイス１００の実施形態を描写する。例えば、図１Ｄにおいて、メインメモリ１２２は、ＤＲＤＲＡＭであり得る。

【0028】

[0040]図１Ｄは、メインプロセッサ１２１が、時としてバックサイドバスと称される二次バスを介してキャッシュメモリ１４０と直接的に通信する実施形態を描写する。他の実施形態において、メインプロセッサ１２１は、システムバス１５０を使用してキャッシュメモリ１４０と通信する。キャッシュメモリ１４０は、典型的には、メインメモリ１２２よりも速い反応時間を有し、典型的には、ＳＲＡＭ、ＢＳＲＡＭ、またはＥＤＲＡＭによって提供される。図１Ｄに示される実施形態において、プロセッサ１２１は、ローカルシステムバス１５０を介して様々なＩ／Ｏデバイス１３０と通信する。ＰＣＩバス、ＰＣＩ－Ｘバス、もしくはＰＣＩ－Ｅｘｐｒｅｓｓバス、またはＮｕＢｕｓを含む、様々なバスが、中央処理装置１２１をＩ／Ｏデバイス１３０のうちのいずれかに接続するために使用され得る。Ｉ／Ｏデバイスがビデオディスプレイ１２４である実施形態の場合、プロセッサ１２１は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｏｒｔ（ＡＧＰ）を使用して、ディスプレイ１２４またはディスプレイ１２４のためのＩ／Ｏ制御器１２３と通信し得る。図１Ｄは、メインプロセッサ１２１がＨＹＰＥＲＴＲＡＮＳＰＯＲＴ、ＲＡＰＩＤＩＯ、またはＩＮＦＩＮＩＢＡＮＤ通信技術を介してＩ／Ｏデバイス１３０ｂまたは他のプロセッサ１２１’と直接的に通信するコンピュータ１００の実施形態を描写する。図１Ｄはまた、ローカルバスおよび直接通信が混合される実施形態を描写し、プロセッサ１２１は、Ｉ／Ｏデバイス１３０ｂと直接的に通信しながら、ローカル相互接続バスを使用してＩ／Ｏデバイス１３０ａと通信する。

【0029】

[0041]多種多様のＩ／Ｏデバイス１３０ａ－１３０ｎが、コンピューティングデバイス１００内に存在し得る。入力デバイスは、キーボード、マウス、トラックパッド、トラックボール、タッチパッド、タッチマウス、マルチタッチ・タッチパッドおよびタッチマウス、マイクロホン、マルチアレイマイクロホン、描画タブレット、ＣＭＯＳセンサ、加速度計、赤外光学センサ、圧力センサ、磁力計センサ、角速度センサ、深度センサ、近接センサ、周囲光センサ、ジャイロセンサ、または他のセンサを含み得る。出力デバイスは、ビデオディスプレイ、グラフィックディスプレイ、スピーカ、ヘッドホン、インクジェットプリンタ、レーザプリンタ、および３Ｄプリンタを含み得る。

【0030】

[0042]デバイス１３０ａ－１３０ｎは、例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＫＩＮＥＣＴまたはＡｐｐｌｅ ＩＰＨＯＮＥを含む、複数の入力または出力デバイスの組み合わせを含み得る。いくつかのデバイス１３０ａ－１３０ｎは、入力および出力のうちのいくつかの組み合わせることによりジェスチャ認識入力を可能にする。いくつかのデバイス１３０ａ－１３０ｎは、認証および他のコマンドを含む異なる目的のための入力として利用され得る顔認識を提供する。いくつかのデバイス１３０ａ－１３０ｎは、例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＫＩＮＥＣＴ、ＡｐｐｌｅによるＩＰＨＯＮＥ用のＳＩＲＩ、Ｇｏｏｇｌｅ Ｎｏｗ、またはＧｏｏｇｌｅ Ｖｏｉｃｅ Ｓｅａｒｃｈを含む音声認識および入力を提供する。

【0031】

[0043]追加のデバイス１３０ａ－１３０ｎは、例えば、触覚フィードバックデバイス、タッチスクリーンディスプレイ、またはマルチタッチディスプレイを含む入力能力および出力能力の両方を有する。タッチスクリーン、マルチタッチディスプレイ、タッチパッド、タッチマウス、または他のタッチセンシングデバイスは、例えば、容量、静電容量、投影型静電容量タッチ（ＰＣＴ：Ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ Ｔｏｕｃｈ）、セル内容量、抵抗、赤外線、導波路、分散信号タッチ（ＤＳＴ：Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｏｕｃｈ）、セル内光、表面音響波（ＳＡＷ：Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｗａｖｅ）、屈曲波タッチ（ＢＷＴ：Ｂｅｎｄｉｎｇ Ｗａｖｅ Ｔｏｕｃｈ）、または力ベースのセンシング技術を含む、タッチを検知するための異なる技術を使用し得る。いくつかのマルチタッチデバイスは、例えば、ピンチ、スプレッド、回転、スクロール、または他のジェスチャを含む高度な機能性を可能にする表面との２つ以上の接点を可能にし得る。例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＰＩＸＥＬＳＥＮＳＥまたはＭｕｌｔｉ－Ｔｏｕｃｈ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ Ｗａｌｌを含むいくつかのタッチスクリーンデバイスは、卓上または壁上など、より大きい表面を有し得、また、他の電子デバイスと相互作用し得る。いくつかのＩ／Ｏデバイス１３０ａ－１３０ｎ、ディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎ、またはデバイスのグループは、拡張現実デバイスであり得る。Ｉ／Ｏデバイスは、図１Ｃに示されるようなＩ／Ｏ制御器１２３によって制御され得る。Ｉ／Ｏ制御器は、例えば、キーボード１２６、およびポインティングデバイス１２７、例えば、マウスまたは光学ペンなどの１つまたは複数のＩ／Ｏデバイスを制御し得る。さらには、Ｉ／Ｏデバイスはまた、コンピューティングデバイス１００のためのストレージおよび／またはインストール媒体１１６を提供し得る。依然として他の実施形態において、コンピューティングデバイス１００は、ハンドヘルドＵＳＢストレージデバイスを受容するためにＵＳＢ接続（図示せず）を提供し得る。さらなる実施形態において、Ｉ／Ｏデバイス１３０は、システムバス１５０と、外部通信バス、例えば、ＵＳＢバス、ＳＣＳＩバス、ＦｉｒｅＷｉｒｅバス、イーサネットバス、ギガビットイーサネットバス、ファイバチャネルバス、またはＴｈｕｎｄｅｒｂｏｌｔバスとの間のブリッジであり得る。

【0032】

[0044]いくつかの実施形態において、ディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎは、Ｉ／Ｏ制御器１２３に接続され得る。ディスプレイデバイスは、例えば、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、薄膜トランジスタＬＣＤ（ＴＦＴ－ＬＣＤ）、青相ＬＣＤ、電子ペーパ（電子インク）ディスプレイ、フレキシブルディスプレイ、発光ダイオードディスプレイ（ＬＥＤ）、デジタル光処理（ＤＬＰ）ディスプレイ、エルコス（ＬＣＯＳ：Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｏｎ Ｓｉｌｉｃｏｎ）ディスプレイ、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイ、アクティブマトリクス有機発光ダイオード（ＡＭＯＬＥＤ）ディスプレイ、液晶レーザディスプレイ、時分割光シャッタ（ＴＭＯＳ）ディスプレイ、または３Ｄディスプレイを含み得る。３Ｄディスプレイの例は、例えば、立体視、偏光フィルタ、アクティブシャッタ、または裸眼立体視を使用し得る。ディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎはまた、ヘッドマウント式ディスプレイ（ＨＭＤ）であり得る。いくつかの実施形態において、ディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎまたは対応するＩ／Ｏ制御器１２３は、ＯＰＥＮＧＬまたはＤＩＲＥＣＴＸ ＡＰＩまたは他のグラフィックライブラリを通じて制御され得るか、またはこれのためのハードウェアサポートを有し得る。

【0033】

[0045]いくつかの実施形態において、コンピューティングデバイス１００は、各々が同じもしくは異なるタイプおよび／もしくは形態のものであり得る複数のディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎを含み得るか、またはこれらに接続し得る。そのようなものとして、Ｉ／Ｏデバイス１３０ａ－１３０ｎおよび／またはＩ／Ｏ制御器１２３のうちのいずれかは、コンピューティングデバイス１００による複数のディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎの接続および使用をサポートする、可能にする、または提供する任意のタイプおよび／または形態の好適なハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアおよびソフトウェアの組み合わせを含み得る。例えば、コンピューティングデバイス１００は、ディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎとインターフェースを取る、通信する、接続する、または別途これを使用するために任意のタイプおよび／または形態のビデオアダプタ、ビデオカード、ドライバ、および／またはライブラリを含み得る。１つの実施形態において、ビデオアダプタは、複数のディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎとインターフェースを取るために複数のコネクタを含み得る。他の実施形態において、コンピューティングデバイス１００は、複数のビデオアダプタを含み得、各々のビデオアダプタがディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎのうちの１つまたは複数に接続されている。いくつかの実施形態において、コンピューティングデバイス１００のオペレーティングシステムの任意の部分は、複数のディスプレイ１２４ａ－１２４ｎを使用するために構成され得る。他の実施形態において、ディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎのうちの１つまたは複数は、ネットワーク１０４を介して、コンピューティングデバイス１００に接続される１つまたは複数の他のコンピューティングデバイス１００ａまたは１００ｂによって提供され得る。いくつかの実施形態において、ソフトウェアは、別のコンピュータのディスプレイデバイスをコンピューティングデバイス１００のための第２のディスプレイデバイス１２４ａとして使用するように設計および構成され得る。例えば、１つの実施形態において、Ａｐｐｌｅ ｉＰａｄ（登録商標）は、コンピューティングデバイス１００に接続し、デバイス１００のディスプレイを、拡張デスクトップとして使用され得る追加のディスプレイ画面として使用し得る。当業者は、コンピューティングデバイス１００が複数のディスプレイデバイス１２４ａ－１２４ｎを有するように構成され得る様々な方式および実施形態を認識および理解するものとする。

【0034】

[0046]再び図１Ｃを参照すると、コンピューティングデバイス１００は、オペレーティングシステムまたは他の関連ソフトウェアを格納するための、およびＶＮＳシステム１２０のためのソフトウェアに関連した任意のプログラムなどのアプリケーションソフトウェアプログラムを格納するためのストレージデバイス１２８（例えば、１つもしくは複数のハードディスクドライブまたは独立したディスクの冗長アレイ）を備え得る。例えば、ソフトウェアプログラムは、図３～図７に関連して以下に論じられるプロセスを実行するための命令を含み得る。ストレージデバイス１２８の例としては、例えば、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）；ＣＤドライブ、ＤＶＤドライブ、またはＢＬＵ－ＲＡＹドライブを含む光学ドライブ；ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）；ＵＳＢフラッシュドライブ；またはデータを格納するのに好適な任意の他のデバイスが挙げられる。いくつかのストレージデバイスは、例えば、ハードディスクをソリッドステートキャッシュと組み合わせるソリッドステートハイブリッドドライブを含む、複数の揮発性および不揮発性メモリを含み得る。いくつかのストレージデバイス１２８は、不揮発性、ミュータブル、または読出し専用であり得る。いくつかのストレージデバイス１２８は、内部であり、バス１５０を介してコンピューティングデバイス１００に接続し得る。いくつかのストレージデバイス１２８は、外部であり、外部バスを提供するＩ／Ｏデバイス１３０を介してコンピューティングデバイス１００に接続し得る。いくつかのストレージデバイス１２８は、例えば、ＡｐｐｌｅによるＭＡＣＢＯＯＫ ＡＩＲ用のＲｅｍｏｔｅ Ｄｉｓｋを含む、ネットワーク１０４を通じてネットワークインターフェース１１８を介してコンピューティングデバイス１００に接続し得る。いくつかのクライアントデバイス１００は、不揮発性ストレージデバイス１２８を必要としない場合があり、シンクライアントまたはゼロクライアント１０２であり得る。いくつかのストレージデバイス１２８はまた、インストールデバイス１１６として使用され得、ソフトウェアおよびプログラムをインストールするのに好適であり得る。追加的に、オペレーティングシステムおよびソフトウェアは、ブート可能媒体、例えば、ブート可能ＣＤ、例えば、ＫＮＯＰＰＩＸ、ｋｎｏｐｐｉｘ．ｎｅｔからＧＮＵ／Ｌｉｎｕｘディストリビューションとして利用可能であるＧＮＵ／Ｌｉｎｕｘ用のブート可能ＣＤから実行され得る。

【0035】

[0047]クライアントデバイス１００はまた、アプリケーションディストリビューションプラットフォームからソフトウェアまたはアプリケーションをインストールし得る。アプリケーションディストリビューションプラットフォームの例としては、Ａｐｐｌｅ，Ｉｎｃ．によって提供されるｉＯＳ用のＡｐｐ Ｓｔｏｒｅ、Ａｐｐｌｅ，Ｉｎｃ．によって提供されるＭａｃ Ａｐｐ Ｓｔｏｒｅ、Ｇｏｏｇｌｅ Ｉｎｃ．によって提供されるＡｎｄｒｏｉｄ ＯＳ用のＧＯＯＧＬＥ ＰＬＡＹ、Ｇｏｏｇｌｅ Ｉｎｃ．によって提供されるＣＨＲＯＭＥ ＯＳ用のＣｈｒｏｍｅ Ｗｅｂｓｔｏｒｅ、およびＡｍａｚｏｎ．ｃｏｍ，Ｉｎｃ．によって提供されるＡｎｄｒｏｉｄ ＯＳおよびＫＩＮＤＬＥ ＦＩＲＥ用のＡｍａｚｏｎ Ａｐｐｓｔｏｒｅが挙げられる。アプリケーションディストリビューションプラットフォームは、クライアントデバイス１０２上へのソフトウェアのインストールを促進し得る。アプリケーションディストリビューションプラットフォームは、クライアント１０２ａ－１０２ｎがネットワーク１０４を通じてアクセスし得る、サーバ１０６またはクラウド１０８上のアプリケーションのレポジトリを含み得る。アプリケーションディストリビューションプラットフォームは、様々なデベロッパによって開発および提供されるアプリケーションを含み得る。クライアントデバイス１０２のユーザは、アプリケーションディストリビューションプラットフォームを介してアプリケーションを選択、購入、および／またはダウンロードし得る。

【0036】

[0048]さらには、コンピューティングデバイス１００は、標準電話機回線ＬＡＮもしくはＷＡＮリンク（例えば、８０２．１１、Ｔ１、Ｔ３、ギガビットイーサネット、インフィニバンド）、ブロードバンド接続（例えば、ＩＳＤＮ、Ｆｒａｍｅ Ｒｅｌａｙ、ＡＴＭ、ギガビットイーサネット、イーサーネットオーバーソネット、ＡＤＳＬ、ＶＤＳＬ、ＢＰＯＮ、ＧＰＯＮ、ＦｉＯＳを含む光ファイバ）、ワイヤレス接続、または上記のいずれかもしくはすべての何らかの組み合わせを含むが、これらに限定されない様々な接続を通じて、ネットワーク１０４とインターフェースを取るためにネットワークインターフェース１１８を含み得る。接続は、様々な通信プロトコル（例えば、ＴＣＰ／ＩＰ、イーサネット、ＡＲＣＮＥＴ、ＳＯＮＥＴ、ＳＤＨ、光ファイバ分散データインターフェース（ＦＤＤＩ：Ｆｉｂｅｒ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ Ｄａｔａ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）、ＩＥＥＥ ８０２．１１ａ／ｂ／ｇ／ｎ／ａｃ ＣＤＭＡ、ＧＳＭ、ＷｉＭａｘ、および直接非同期接続）を使用して確立され得る。１つの実施形態において、コンピューティングデバイス１００は、任意のタイプおよび／または形態のゲートウェイまたはトネリングプロトコル、例えば、Ｓｅｃｕｒｅ Ｓｏｃｋｅｔ Ｌａｙｅｒ（ＳＳＬ）もしくはＴｒａｎｓｐｏｒｔ Ｌａｙｅｒ Ｓｅｃｕｒｉｔｙ（ＴＬＳ）、またはフロリダ州フォートローダーデールのＣｉｔｒｉｘ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃによって製造されるＣｉｔｒｉｘ Ｇａｔｅｗａｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌを介して、他のコンピューティングデバイス１００’と通信する。ネットワークインターフェース１１８は、ビルトインネットワークアダプタ、ネットワークインターフェースカード、ＰＣＭＣＩＡネットワークカード、ＥＸＰＲＥＳＳＣＡＲＤネットワークカード、カードバスネットワークアダプタ、ワイヤレスネットワークアダプタ、ＵＳＢネットワークアダプタ、モデム、またはコンピューティングデバイス１００を、通信および本明細書に説明される動作を実施することができる任意のタイプのネットワークとインターフェースを取らせるのに好適な任意の他のデバイスを備え得る。

【0037】

[0049]図１Ｂおよび図１Ｃに描写される種類のコンピューティングデバイス１００は、タスクおよびシステムリソースへのアクセスのスケジューリングを制御するオペレーティングシステムの制御下で動作し得る。コンピューティングデバイス１００は、ＭＩＣＲＯＳＯＦＴ ＷＩＮＤＯＷＳオペレーティングシステムのバージョンのいずれか、ＵｎｉｘおよびＬｉｎｕｘオペレーティングシステムの異なるリリース、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈコンピュータ用のＭＡＣ ＯＳの任意のバージョン、任意の埋め込み式オペレーティングシステム、任意のリアルタイムオペレーティングシステム、任意のオープンソースオペレーティングシステム、任意のプロプライエタリオペレーティングシステム、モバイルコンピューティングデバイス用の任意のオペレーティングシステム、またはコンピューティングデバイス上で実行し、本明細書に説明される動作を実施することができる任意の他のオペレーティングシステムなど、任意のオペレーティングシステムを実行し得る。典型的なオペレーティングシステムは、数ある中でも、ＷＩＮＤＯＷＳ２０００、ＷＩＮＤＯＷＳ Ｓｅｒｖｅｒ２０２２、ＷＩＮＤＯＷＳ ＣＥ、ＷＩＮＤＯＷＳ Ｐｈｏｎｅ、ＷＩＮＤＯＷＳ ＸＰ、ＷＩＮＤＯＷＳ ＶＩＳＴＡ、およびＷＩＮＤＯＷＳ７、ＷＩＮＤＯＷＳ ＲＴ、およびＷＩＮＤＯＷＳ ８（これらのすべてがワシントン州レッドモンドのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ社によって製造される）；カリフォルニア州クパチーノのＡｐｐｌｅ，Ｉｎｃ．によって製造されるＭＡＣ ＯＳおよびｉＯＳ；ならびに、自由に利用可能なオペレーティングシステムであるＬｉｎｕｘ、例えば、英国ロンドンのＣａｎｏｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．によってディストリビュートされるＬｉｎｕｘｍｉｎｔディストリビューション（「ディストロ」）もしくはＵｂｕｎｔｕ；またはＵｎｉｘもしくは他のＵｎｉｘ様の派生的なオペレーティングシステム；ならびにカリフォルニア州マウンテンビューのＧｏｏｇｌｅによって設計されるＡｎｄｒｏｉｄを含むが、これらに限定されない。例えば、ＧｏｏｇｌｅによるＣＨＲＯＭＥ ＯＳを含む、いくつかのオペレーティングシステムは、例えば、ＣＨＲＯＭＥＢＯＯＫＳを含む、ゼロクライアントまたはシンクライアント上で使用され得る。

【0038】

[0050]コンピューティングデバイス１００は、任意のワークステーション、電話機、デスクトップコンピュータ、ラップトップもしくはノートブックコンピュータ、ネットブック、ＵＬＴＲＡＢＯＯＫ、タブレット、サーバ、ハンドヘルドコンピュータ、携帯電話、スマートフォン、もしくは他の携帯型電気通信デバイス、メディア再生デバイス、ゲーミングシステム、モバイルコンピューティングデバイス、または通信が可能である任意の他のタイプおよび／もしくは形態のコンピューティング、電気通信、もしくはメディアデバイスであり得る。コンピュータシステム１００は、本明細書に説明される動作を実施するために十分なプロセッサ能力およびメモリ容量を有する。いくつかの実施形態において、コンピューティングデバイス１００は、異なるプロセッサ、オペレーティングシステム、および該デバイスと一貫した入力デバイスを有し得る。Ｓａｍｓｕｎｇ ＧＡＬＡＸＹスマートフォンは、例えば、Ｇｏｏｇｌｅ，Ｉｎｃ．によって開発されるＡｎｄｒｏｉｄオペレーティングシステムの制御下で動作する。ＧＡＬＡＸＹスマートフォンは、タッチインターフェースを介して入力を受信する。

【0039】

[0051]いくつかの実施形態において、コンピューティングデバイス１００は、タブレット、例えば、ＡｐｐｌｅによるデバイスのＩＰＡＤライン、ＳａｍｓｕｎｇによるデバイスのＧＡＬＡＸＹ ＴＡＢファミリ、またはワシントン州シアトルのＡｍａｚｏｎ．ｃｏｍによるＫＩＮＤＬＥ ＦＩＲＥである。他の実施形態において、コンピューティングデバイス１００は、ｅＢｏｏｋリーダ、例えば、Ａｍａｚｏｎ．ｃｏｍによるデバイスのＫＩＮＤＬＥファミリ、またはニューヨーク州ニューヨークのＢａｒｎｅｓ＆Ｎｏｂｌｅ，Ｉｎｃ．によるデバイスのＮＯＯＫファミリである。

【0040】

[0052]いくつかの実施形態において、通信デバイス１０２は、デバイスの組み合わせ、例えば、デジタルオーディオプレイヤまたはポータブルメディアプレイヤと組み合わされたスマートフォンを含む。例えば、これらの実施形態のうちの１つは、スマートフォン、例えば、Ａｐｐｌｅ，Ｉｎｃ．によって製造されるスマートフォンのＩＰＨＯＮＥファミリ、Ｓａｍｓｕｎｇ，Ｉｎｃ．によって製造されるスマートフォンのＳａｍｓｕｎｇ ＧＡＬＡＸＹファミリ、またはスマートフォンのＭｏｔｏｒｏｌａ ＤＲＯＩＤファミリである。さらに別の実施形態において、通信デバイス１０２は、ウェブブラウザおよびマイクロホンおよびスピーカシステムを装備したラップトップまたはデスクトップコンピュータ、例えば、電話通信ヘッドセットである。これらの実施形態において、通信デバイス１０２は、ウェブ対応であり、電話の呼び出しを受けることおよび開始することができる。いくつかの実施形態において、ラップトップまたはデスクトップコンピュータはまた、ビデオチャットおよびビデオコールを可能にするウェブカムまたは他のビデオキャプチャデバイスを装備する。

【0041】

[0053]いくつかの実施形態において、ネットワーク１０４内の１つまたは複数のマシン１０２、１０６の状態は、一般的にはネットワーク管理の一部として、監視される。これらの実施形態のうちの１つにおいて、マシンの状態は、ポート情報（例えば、利用可能な通信ポートの数およびポートアドレス）、またはセッション状態（例えば、プロセスの持続時間およびタイプ、ならびにプロセスがアクティブであるかアイドルであるか）の負荷情報（例えば、マシン、ＣＰＵ、およびメモリ利用におけるプロセスの数）の識別を含み得る。これらの実施形態の別のものにおいて、この情報は、複数のメトリクスによって識別され得、複数のメトリクスが、負荷分散、ネットワークトラフィック管理、およびネットワーク障害回復における決定、ならびに本明細書に説明される本ソリューションの動作の任意の態様に向けて少なくとも部分的に適用され得る。上に説明される動作環境および構成要素の態様は、本明細書に開示されるシステムおよび方法の文脈において明らかになるものとする。
Ｂ．迷走神経刺激システム
[0054]上で論じられるように、迷走神経は、例えば、求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、Ｂ型線維、およびＣ型線維など、様々な線維を含み得る。これらの線維型の異なる伝導速度は、ＶＮが刺激されるときに、誘発された神経活動の特徴的なパターンを引き起こす。これらの刺激誘発された複合神経活動電位（ＣＮＡＰ）反応は、近くの記録電極によって捕捉される、より高速の線維の活性化に対応する早期信号シグネチャ、およびより低速の線維の活性化を反映する後期シグネチャを含む。ＣＮＡＰの形状は、ＶＮＳに応答した線維活性化に関する定量化可能な情報をもたらす。ＶＮＳ誘導されたＣＮＡＰは、迷走神経変調療法において器官特異性または機能特異性を得るための刺激パラメータおよび電極設計を最適化するために使用され得る。さらには、刺激誘発されたＣＮＡＰは、刺激の生理学的効果と強い相関を示し得る。

【0042】

[0055]以下の議論は、求心性Ａ型、遠心性Ａ型、Ｂ型、およびＣ型線維などの特定の線維の活性化を誘導するために、迷走神経に提供される刺激信号の好ましい電気パラメータを決定するためのシステムおよび方法を提供する。本システムおよび方法は、迷走神経線維活性化とＶＮＳの複数の急性生理学的効果との関係性を利用する。

【0043】

[0056]線維選択的ＶＮＳの課題は、大から小への、線維の逆電気漸増順序である。その結果として、喉頭および咽頭を神経支配する大きい線維の活性化など、ＶＮＳの標的外の効果が、そのような刺激の治療有効性を制限し得る。アノードブロックの機構による、刺激極性は、求心性または遠心性方向において、より大きいサイズの線維の活性化を抑制し得る。しかしながら、アノードブロックは、サイズではなく線維方向についてのみを選択し得、より小さいサイズの線維は、それに対して比較的鈍感であり得る。波形操作は、刺激極性と組み合わせて、ゆっくりと立ち上がる（または三角形）パルス、プレパルス、および準台形（ＱＴ）または指数関数的立ち下がりパルスを含め、差別的な線維活性化のために使用され得る。それらの方法は、線維間の形態的差または前提条件電圧ゲートされたイオンチャネルのいずれかを活用することを通じて、異なるサイズにある線維の、刺激に対する感度を変化させることができる。波形操作は、異なる動物モデルにおいて試験されており、様々な度合いの成功を得ているが、すべての線維型にわたる線維選択的ＶＮＳにおけるその価値の明白な理解は依然として存在しない。小さい線維、特に無髄線維が、刺激波形を操作することによって選択的に標的とされ得るかどうかは依然として不明である。

【0044】

[0057]パルス周波数は、神経線維を選択的に標的とするために使用され得る。例えば、ＫＨｚ範囲の電気刺激（ＫＥＳ）は、急速に交流する矩形または正弦電流を使用して、炎症および食欲を標的とするために迷走神経内など、軸索内の伝導をブロックすることができる。ＫＥＳブロック効果は、より大きい線維に限定されないことがない場合があり、周波数および強度を変化させることによって、ブロックは、その伝導を回復可能にしたまま、より小さい線維において発生し得る。ＫＥＳのブロック効果の一部は、軸索ナトリウムチャネルの動力学に関連し得る。周波数操作が、Ｏｎ／ＯＦＦセル反応を調節するための網膜研究において示されるなど、単に線維をブロックするのではなく、これを選択的に活性化するために使用され得るかどうかは未知である。

【0045】

[0058]本開示によるシステムおよび方法は、刺激波形およびパルス周波数を活用して迷走神経線維の選択的活性化をそれらのサイズに従って達成するために、迷走神経刺激（ＶＮＳ）を実施することができる。ラットおよびマウスモデルにおけるそのような活性化を実証する例が本明細書に説明される。例えば、線維関与は、３つの時間スケールにわたるＶＮＳによって：ミリ秒スケールで、線維特有の単一刺激誘発された複合活動電位（ｅＣＡＰ）を記録することによって、秒スケールで、刺激トレインに対する線維特有の生理学的反応を登録することによって、および、分スケールで、脳幹内の関連した感覚および運動神経群におけるｃ－Ｆｏｓ発現を決定することによって、達成された。

【0046】

[0059]それらの測定を使用して、神経線維、生理学的および神経選択性指標は、各線維型のために決定され、個々の動物において刺激パラメータを最適化するために使用された。例えば、大きい（Ａ型）線維および中間サイズの（Ｂ型）線維の選択的活性化は、異なる対象のための異なる最適強度で、比較的低いパルス周波数を使用して、波形操作を通じて得ることができる。小さい（Ｃ型）線維の選択的活性化は、比較的高い強度で＞８ＫＨｚのパルス周波数でＫＥＳによって得ることができる。これらの結果がラットおよびマウス対象の間で一貫していた例が本明細書に提供される。

【0047】

[0060]大きい有髄神経線維および小さい無髄神経線維の計算モデルを使用して、それらがＫＥＳに対してどのように反応するかをシミュレートすることにより、異なる軸索サイズおよびミエリン構造によって影響を及ぼされるナトリウムチャネルの動態を決定した。結果は、ＶＮＳによる大きい、中間、または小さいサイズの迷走神経線維の選択的活性化が、波形および周波数操作を使用した最適化手順を通じて個々の対象において達成可能であり得ることを実証する。それらの操作は、２つの異なるげっ歯類において同様であることが発見され、共通の生体生理学的機序への依拠を示した。

【0048】

[0061]そのようなものとして、本明細書に説明される様々なシステムおよび方法は、ＶＮＳを実施してＣ型線維を含む特定の迷走神経線維型の選択活性化を達成するために使用され得る。例えば、本システムは、実験データまたは他のデータソースに基づいて決定される刺激パラメータなど、標的神経線維反応（例えば、活性化）のために特定の選択性を有することが予期される特定の刺激パラメータを使用して、刺激を実施することができる。本システムは、刺激に対する対象の反応を監視し、監視された反応に基づいて刺激パラメータを調節することができる。例えば、本システムは、対象の生理学的反応を非侵襲的に監視し、刺激パラメータを調節するために様々な制御アルゴリズム、等式、モデル、検量線、または監視された反応と標的神経線維反応との間の他の関係性を使用することができる。これは、１つまたは複数の監視された反応の値（または、その値を使用して決定される性能パラメータ、本明細書内でさらに説明されるような１つまたは複数の選択性指標など）がそれぞれの標的値のしきい値内にあることなど、目的が達成されるまで刺激パラメータを繰り返し調節することを含み得る。

【0049】

[0062]図２は、例示的なＶＮＳシステム２００のブロック図を示す。ＶＮＳシステム２００は、対象２７０の迷走神経に刺激を提供するために利用され得る。ＶＮＳシステム２００は、埋め込み型刺激装置２５２と通信する外部プログラマ２０２を含む。外部プログラマ２０２は、外部制御器２０４、外部プログラマメモリ２０６、外部プログラマ入力／出力インターフェース２１０、外部プログラマユーザインターフェース２１２、外部プログラマ通信インターフェース２０８、およびネットワークインターフェース２１４を含む。埋め込み型刺激装置２５２は、埋め込み制御器２５４、埋め込み通信インターフェース２５８、埋め込みメモリ２５６、信号発生器２６４、埋め込み電源２６２、電極インターフェース２６８、およびセンサ２６０を含む。いくつかの実装形態において、外部プログラマ２０２および／または埋め込み型刺激装置２５２は、図１Ａ～図１Ｄに関連して上で論じられるコンピューティングデバイスに基づいて実装され得る。

【0050】

[0063]埋め込み型刺激装置２５２は、対象２７０内に皮下に植え込まれ得る。埋め込み型刺激装置２５２は、例えば、チタン、高分子、セラミックなどの生体適合性材料でできた密封ハウジングで囲まれ得る。埋め込み型刺激装置２５２は、電極リード２７２への、パラメータのセットに基づいた電気信号の形態にある刺激を生成することができる。電極リード２７２は、対象２７０の迷走神経２７４と結合される少なくとも２つの迷走神経電極において終端する。例として、電極リード２７２は、第１の電極２７６、第２の電極２７８、および第３の電極２８０という３つの電極において終端する３つのリードを含み得る。図２は３つの電極を示すが、いくつかの実装形態において、２つのみの電極が利用され得ることを理解されたい。迷走神経２７４は、いくつかの例では、対象２７０の頸迷走神経（ｃＶＮ）であり得る。第１の電極２７６は、迷走神経２７４の頭部端の近くに位置付けられ、第３の電極２８０は、迷走神経２７４の尾方端の近くに位置付けられ、第２の電極２７８は、第１の電極２７６と第３の電極２８０との間に位置付けられる。いくつかの実装形態において、第１、第２、および第３の電極２７６、２７８、および２８０は、例えば、スパッタリング蒸着した酸化イリジウム接点を有するポリイミド基板電極など、低インピーダンス電極であり得る。第１、第２、および第３の電極２７６、２７８、および２８０は、距離ｄだけ互いから離間され得、ｄは、１ｍｍ～１．５ｍｍである。例えば、最大８ｍｍなど、より長いｄを有する電極も使用され得る。しかしながら、ｄの値が１．５ｍｍよりも大きい場合、電極に提供される初期刺激電気信号は、ｄの値の関数であり得る。例えば、初期刺激電気信号のパルス幅は、（例えば、ｄの値における１ｍｍの増加あたり５００μｓだけ）増加され得る。電極インターフェース２６８は、信号発生器２６４または埋め込み制御器２５４の出力を電極リード２７２へ結合する電極接合を含み得る。いくつかの実装形態において、電極インターフェース２６８はまた、信号発生器２６４から電極への刺激信号のロバストな伝送をもたらすためにインピーダンス整合回路を含み得る。図２には示されないが、電極インターフェースは、迷走神経２７４上に位置付けられる（好ましくは、第１、第２、または第３の電極２７６、２７８、および２８０の近くに位置付けられる）センス電極から埋め込み制御器２５４へ信号を提供することができる。センス電極は、迷走神経に提供される刺激への反応である信号を提供することができ、刺激の有効性を監視するために埋め込み制御器によって利用され得る。いくつかの実装形態において、第１、第２、および第３の電極２７６、２７８、および２８０のうちの１つまたは複数は、センス電極として使用され得る。

【0051】

[0064]埋め込み制御器２５４は、埋め込み型刺激装置２５２の動作を制御することができる、マイクロコントローラ、マイクロプロセッサ、または任意のデジタルおよび／もしくはアナログ論理であり得る。いくつかの例では、埋め込み制御器２５４は、図１Ｃ～図１Ｄに関して上で論じられる中央処理装置１２１と同様であってもよい。埋め込み制御器２５４は、埋め込み型刺激装置２５２の様々な構成要素と信号およびデータを通信するために複数のＩ／Ｏポートを含み得る。埋め込み制御器２５４は、メモリ２５６などのメモリに格納される命令を実行することができる。メモリ２５６は、図１Ａ～図１Ｄに関して上で論じられる永続性および／または揮発性メモリサブユニットを含み得る。メモリ２５６は、例えば、信号パラメータのセットを格納することができ、この信号パラメータのセットに基づいて、埋め込み制御器２５４は、電気信号を生成して電極リード２７２に印加するように信号発生器２６４を制御することができる。メモリ２５６はまた、外部プログラマ２０２からのプログラミング命令またはコマンドを格納することができる。メモリ２５６はまた、センサ２６０によって検知されるデータ、または迷走神経２７４と結合される１つもしくは複数のセンス電極から受信される電位を格納することができる。

【0052】

[0065]埋め込み制御器２５４は、電気信号（例えば、刺激信号）を生成するための信号発生器２６４の動作を制御するために開ループまたは閉ループ制御スキームを実施することができる。例えば、埋め込み制御器２５４は、心拍数、呼吸間隔、ＥＭＧ、生理学的選択性指標、および神経選択性指標値を含むが、これらに限定されない、本明細書に説明される１つまたは複数の監視されたパラメータに基づいて、信号発生器２６４に提供するために、信号パラメータを生成および更新することができる。例えば、埋め込み制御器２５４は、監視されたパラメータの標的値および監視されたパラメータの検出値（例えば、心拍数、または心拍数における変化など、所望の生理学的効果、および心拍数、または心拍数における変化など、生理学的効果の検出値）を受信し、その標的値および検出値を入力として、比例・積分・微分（ＰＩＤ）制御器などの制御器へ適用し、信号発生器２６４に提供される信号パラメータを生成することができる。そのようなものとして、埋め込み制御器２５４は、監視されたパラメータの標的値と監視されたパラメータの検出値との間の差を低減することを目指すために、周期的または反復的に、信号発生器２６４に提供される信号パラメータを更新することができる。制御器（例えば、ＰＩＤ制御器）は、実験試験データを使用して訓練または校正され得る。

【0053】

[0066]信号発生器２６４は、制御器２５４からの制御入力に基づいて電気信号を生成することができる。信号発生器２６４は、信号発生器２６４によって生成されるべき電気信号の電気相および時間相を規定する信号パラメータのセットを受信することができる。信号パラメータは、例えば、方形、パルス、三角形などの刺激信号の形状を含み得る。信号パラメータはまた、信号発生器２６４によって生成される電気信号と関連付けられた電圧および／または電流の大きさを含み得る。信号パラメータはまた、例えば、電気信号のパルス幅、期間、デューティサイクルなど、電気信号の時間特性を含み得る。信号パラメータはまた、信号発生器２６４が電気信号を提供する電極の極性を含み得る。例えば、信号パラメータは、第１の電極２７６をカソードとして、および第３の電極２８０をアノードとして規定することができる（第２の電極２７８は高インピーダンス状態に保持される）。信号パラメータはまた、第３の電極２８０をカソードとして、第１の電極２７６をアノードとして規定することができる（第２の電極２７８は高インピーダンス状態に保持される）。信号パラメータはまた、第２の電極２７８をカソードとして、ならびに第１および第３の電極２７６および２８０の両方をアノードとして規定することができる。信号発生器２６４は、これらの信号パラメータおよび制御器２５４からの制御信号に基づいて、所望の電気信号を生成し、生成した電気信号を、電極リード２７２を介して、適切な電極に提供することができる。

【0054】

[0067]センサ２６０は、心拍数センサ、分時換気量センサ、筋電図検査（ＥＭＧ）センサ、加速度計などを含み得る。心拍数センサは、心電図記録（ＥＣＧ）型電極（図示せず）を使用して対象の心拍数を監視することができる。心拍数センサは、例えば、心室脱分極を検出することによって、対象の心拍数を検知することができる。心拍数センサはまた、対象の心拍数を決定するために電極対（図示せず）の間の電圧差を受信し得る。分時換気量センサは、呼吸数およびパターン変化を監視するために、例えば、経胸腔インピーダンス測定を利用することができる。ＥＭＧセンサは、ＥＭＧデータを決定することができ、例えば、対象の喉頭近くに設置される電極から、電気信号を受信することができる。センサ２６０は、センサデータを制御器２５４に提供することができ、制御器２５４は、そのデータを処理し、対象の生理学的測定値を決定することができ、生理学的測定値は、対象の心拍数、呼吸間隔、およびＥＭＧを含む。

【0055】

[0068]埋め込み通信インターフェース２５８は、埋め込み型刺激装置と外部プログラマ２０２との間の通信を可能にする。埋め込み通信インターフェース２５８は、対象２７０の組織２５０を通じてデータおよび信号を通信するために、対応する外部プログラマ通信インターフェース２０８と通信することができる。埋め込み型通信インターフェース２５８は、例えば、周波数偏移変調、オンオフ変調、ブルートゥース（登録商標）、ジグビーなどの１つまたは複数のワイヤレス通信プロトコルを使用して通信することができる。埋め込み制御器２５４は、埋め込み通信インターフェース２５８を介して外部プログラマ２０２または任意の他の外部デバイスからの信号を送信および受信することができる。電源２６２は、埋め込み型刺激装置２５２に電力を提供し、電池、充電回路、ＤＣ／ＤＣ変換器、フィルタなどのうちの１つまたは複数を含み得る。電源２６２は、外部充電器によって電池の充電を可能にすることができる充電回路を含み得る。

【0056】

[0069]外部プログラマ２０２は、外部制御器２０４、外部メモリ２０６、外部Ｉ／Ｏインターフェース２１０、外部ネットワークインターフェース２１４、ユーザインターフェース２１２、および外部通信インターフェース２０８を含み得る。外部プログラマ２０２は、刺激電気信号を生成して電極に提供するように埋め込み型刺激装置をプログラムするために使用され得る。外部制御器２０４は、外部プログラマ２０２を動作させるための命令を実行する、マイクロコントローラ、マイクロプロセッサ、または論理回路を含み得る。いくつかの例では、外部制御器２０４は、図１Ｃおよび図１Ｄに関して上で論じられる中央処理装置１２１と同様であってもよい。外部メモリ２０６は、例えば、図１Ａ～図１Ｄに関して上で論じられるものなど、揮発性および／または永続性メモリサブユニットを含み得る。外部メモリ２０６は、例えば、外部制御器２０４が埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる信号パラメータのセットを格納することができ、この信号パラメータのセットに基づいて、埋め込み型刺激装置２５２は、対象の迷走神経を刺激するために電気信号を生成することができる。外部メモリ２０６はまた、外部制御器２０４が埋め込み型刺激装置２５２に通信することができるプログラミング命令を格納することができる。外部メモリ２０６はまた、埋め込み型刺激装置２５２の現在の状態、エラーメッセージ、タスク完了メッセージ、およびセンサ２６０によって生成される生理学的データを含み得る、埋め込み型刺激装置２５２から受信されるデータを格納することができる。

【0057】

[0070]外部プログラマ２０２はまた、外部Ｉ／Ｏインターフェース２１０を介して非侵襲センサと通信することができる。非侵襲センサは、例えば、パルスオキシメータ２８２およびＥＭＧデータ生成装置２８４を含み得る。パルスオキシメータは、対象２７０の指２８６の上に置かれ得る。パルスオキシメータ２８２は、対象の心拍数および呼吸パターンを監視することができ、対象の心拍数および呼吸状態のリアルタイムデータを生成することができる。ＥＭＧデータ生成装置２８４は、対象の首の両側に位置付けられる１つまたは複数の皮膚電極２８８を含み、対象の喉頭ＥＭＧデータを記録することができる。ＥＭＧデータ生成装置２８４は、外部Ｉ／Ｏインターフェース２１０を介した外部プログラマ２０２へのＥＭＧデータを増幅させ、処理することができる。いくつかの実装形態において、パルスオキシメータ２８２およびＥＭＧデータ生成装置は、例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、ＷｉＦｉ、Ｚｉｇｂｅｅ、赤外線などのワイヤレス通信を介して、外部プログラマ２０２と通信することができる。いくつかの他の実装形態において、有線接続が、通信を確立するために利用され得る。外部制御器２０４は、非侵襲センサから生理学的データを受信し、そのデータを処理して、対象の心拍数、呼吸数、およびＥＭＧデータを決定することができる。

【0058】

[0071]外部プログラマ２０２はまた、ＬＡＮ、ＷＡＮ、インターネットなどのパケットベースの通信ネットワークを通じた他のデバイスとの通信のためのネットワークインターフェース２１４を含み得る。いくつかの例では、ネットワークインターフェース２１４は、図１Ｃに関して上で論じられるネットワークインターフェース１１８と同様であってもよい。いくつかの実装形態において、外部プログラマ２０２は、リモートプログラマから動作のための命令を受信することができ、受信した命令に基づいて埋め込み型刺激装置を制御することができる。いくつかの実装形態において、外部プログラマ２０２は、非侵襲センサから、または埋め込み型刺激装置２５２内のセンサ２６０から外部プログラマ２０２によって受信される生理学的データを、ネットワークインターフェース２１４を通じて、リモートプログラマにリアルタイムで通信することができる。外部プログラマ２０２は、図１Ａ～図１Ｄに関して上で論じられる様式で、ネットワークインターフェース２１４を介して他のリモートプログラマと通信することができる。いくつかの実装形態において、外部プログラマ２０２は、遠隔の外部プログラマと埋め込み型刺激装置２５２との間の通信を促進する中継または中間デバイスとして作用することができる。遠隔の外部プログラマは、サーバ上またはクラウド内で実行されるソフトウェアアプリケーションであってもよく、外部プログラマ２０２ならびに埋め込み型刺激装置２５２への命令を提供することができる。外部プログラマ２０２は、生理学的測定値、ユーザ入力、およびディスプレイコンテンツなどのデータを遠隔の外部プログラマと通信することができる。

【0059】

[0072]ユーザインターフェース２１２は、外部プログラマ２０２が、外部プログラマ２０２を動作させるユーザから入力を受信すること、ならびにキーボードおよび／またはディスプレイ２１６を介して、ユーザに現在の状態、生理学的データ、および命令を表示することを可能にする。例として、ユーザが動作命令を提供することを可能にするキーボードまたはユーザインターフェースを表示するタッチスクリーンディスプレイを含み得る、ユーザインターフェース２１２は、キーボードを介してユーザから命令を受信することができる。いくつかの実施形態において、外部プログラマ２０２は、パーソナルコンピュータ、タブレット、スマートフォン、または図１Ａ～図１Ｄに関して上で論じられるコンピューティングデバイスのうちのいずれかにおいて実装され得る。

【0060】

[0073]ＶＮＳシステム２００は、対象２７０の迷走神経２７４の求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、Ｂ型線維、またはＣ型線維を活性化するための適切な電気信号を決定するために利用され得る。適切な電気信号を決定するため、ＶＮＳシステム２００は、所望の電気刺激信号を生成することができる適切な電気信号パラメータを決定することができる。初期処理段階において、ＶＮＳシステム２００は、迷走神経２７４に提供される刺激信号と結果として生じる生理学的測定値との間の時間的関係性を決定するため、および生理学的測定値における検出可能な変化を結果としてもたらすしきい刺激電気信号値を決定するために、訓練モードに入ることができる。特に、ＶＮＳシステム２００は、刺激電気信号に応答したリアルタイム生理学的測定値を決定することができる。ＶＮＳシステム２００は、例えば、生理学的測定値から、刺激信号の開始および完了の時間情報、ならびにＶＮＳシステム２００が刺激信号の開始を容易に検出することを可能にする刺激電気信号の大きさの生理的しきい値（ＰＴ）を決定することができる。ＰＴ値は、過去の刺激および応答性生理学的測定データを使用して実験的に決定され得るか、または、迷走神経の生理学的反応のモデリングに基づき得る。

【0061】

[0074]ＶＮＳシステム２００は、迷走神経刺激のための適切な電気信号を決定するために、生理学的測定値における刺激に関連した変化を決定することに依拠し得る。いくつかの実装形態において、ＶＮＳシステム２００は、刺激電気信号に応答した、心拍数における変化（ΔＨＲ）、呼吸間隔における変化（ΔＢＩ）、および対象のＥＭＧの振幅を決定することができる。例として、ＶＮＳシステム２００は、以下の式に基づいてΔＨＲを決定することができる。

【0062】

【数1】

【0063】

[0075]式中、ＨＲ_ｓｔｉｍは、刺激の間の対象の平均心拍数を表し、刺激電気信号の開始時間と完了時間との間に測定され得る。ＨＲ_ｐｒｅは、刺激電気信号の開始時間前の持続時間（例えば、５～１５秒）の間の平均心拍数を表す。ＶＮＳシステム２００は、刺激を実施することに続いて測定され得るＨＲ_ｐｏｓｔ値を使用して（例えば、ＨＲ_ｓｔｉｍの代わりに）ΔＨＲを決定することができる。

【0064】

[0076]例として、ＶＮＳシステム２００は、以下の式に基づいてΔＢＩを決定することができる。

【0065】

【数2】

【0066】

式中、ＢＩ_ｓｔｉｍは、刺激の間の対象の平均呼吸間隔を表し、刺激電気信号の開始時間と完了時間との間に測定され得る。ＢＩ_ｐｒｅは、刺激電気信号の開始時間前の持続時間（例えば、５～１５秒）の間の平均呼吸間隔を表す。ＶＮＳシステム２００は、刺激を実施することに続いて測定され得るＢＩ_ｐｏｓｔ値を使用して（例えば、ＢＩ_ｓｔｉｍ代わりに）ΔＢＩを決定することができる。

【0067】

[0077]例として、ＶＮＳシステム２００は、以下の式に基づいてＥＭＧの正規化振幅（ｎＥＭＧ）を決定することができる。
ｎＥＭＧ＝ｓｔＥＭＧ／ｍａｘ（ｓｔＥＭＧ） （３）
式中、ｓｔＥＭＧは、１つの例では、以下の式に基づいて決定され得、

【0068】

【数3】

【0069】

式中、Ｔは、以下の式に基づいて決定され、
Ｔ＝Ｄ＊ｆ_ｓ （５）
式中、ｎｐは、掃引の数（刺激電気信号内のパルスの数と等しい）を表し、ｉは、刺激電気信号の開始時間後の試料数を表し（例えば、ｉ＝１は、開始時間後の第１の試料を表すことができる）、Ｔは、各掃引内の試料の総数を表し（掃引の持続時間Ｄ（単位秒）に、サンプリング周波数ｆｓ（単位Ｈｚ）をかけたものに等しい）、およびＥＭＧ_ｉは、試料ｉにおける全波整流されたＥＭＧ電圧を表す。ｍａｘ（ｓｔＥＭＧ）は、同じ方法を使用して獲得され得るが、パルス幅＝５００μｓでユニバーサルパラメータ３×ＰＴを伴い、これは、一般的には最大ＥＭＧ反応が誘発される。耐え難い副作用を防ぐため、低用量の校正（Ｄおよびｆ_ｓの両方）が提案される。いくつかの実装形態において、外部制御器２０４、埋め込み制御器２５４、または外部制御器２０４および埋め込み制御器２５４の両方が、ΔＨＲ、ΔＢＩ、およびＥＭＧの振幅についての値を決定および格納することができる。

【0070】

[0078]ＶＮＳシステム２００は、以下の式に基づいてＥＭＧ値および最大ＥＭＧ値を決定することができる。

【0071】

【数4】

【0072】

ＥＭＧ_Ｍａｘ＝ｓｍｏｏｔｈ（Ｖ_２－Ｖ_１）｜_{Ａｍｐ＝３ＰＴ，ＰＷ＝６００μｓ，Ｆ＝３０Ｈｚ} （７）
[0079]ＶＮＳシステム２００はまた、選択性指標を決定することができ、その値は、適切な刺激電気信号を決定するために利用され得る。例として、選択性指標は、Ａ、Ｂ、およびＣ型線維（それらの求心性および遠心性タイプを含む）の各々のための生理学的選択性指標（ＰＳＩ）および神経選択性指標（ＮＳＩ）を含み得る。例として、ＶＮＳシステム２００は、以下の式に基づいて様々な線維型のためのＰＳＩを決定することができ、

【0073】

【数5】

【0074】

式中、Ａ_ａｆｆ、Ａ_ｅｆｆ、Ｂ_ｅｆｆ、およびＣ_ａｆｆは、求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、遠心性Ｂ型線維、および求心性Ｃ型線維それぞれの活性化度の推定値を表す。
[0080]線維活性化度の推定値（例えば、予測される反応または予測値）（例えば、Ａ_ａｆｆ、Ａ_ｅｆｆ、Ｂ_ｅｆｆ、およびＣ_ａｆｆ）は、モデルに基づき得る。例えば、以下の式は、線維活性化度を推定するための線形二次多項式モデルを表し、
Ｆ_ｘ＝ａ_０Ｑ＋ａ_１ＥＭＧ＋ａ_２ΔＨＲ＋ａ_３ΔＢＩ＋ａ_４Ｑ^２＋ａ_５ＥＭＧ^２＋ａ_６ΔＨＲ^２＋ａ^７ΔＢＩ^２ （１６）
Ｑ＝Ｉ＊ＰＷ （１７）
式中、Ｆ_ｘは、対応する線維の推定値（例えば、Ａ_ａｆｆ、Ａ_ｅｆｆ、Ｂ_ｅｆｆ、またはＣ_ａｆｆ）を表し、Ｑは、刺激電気信号の相あたりの電荷を表し、Ｉは、刺激強度（例えば、単位μＡ）を表し、ＰＷは、パルス幅（例えば、単位μｓ）を表す。係数の値は、表１に基づいて決定され得る。

【0075】

【表1】

【0076】

[0081]上の表に示される値は、単に例となる値であり、限定するものではない。例えば、値は、上述の値の＋／－２０％または＋／－１０％の範囲内にあり得る。ＶＮＳシステム２００は、例えば、上の表に示されるものなどの係数の値を、３つの線維の各々のためのＰＳＩおよびＮＳＩの値を決定するための式（３）～（１７）に加えて、メモリ（埋め込みメモリ２５６または外部メモリ２０６）に格納することができる。ＶＮＳシステム２００は、キロヘルツのオーダー（例えば、１ｋＨｚ以上および１０００ｋＨｚ未満）の周波数、ならびに、７超および２０未満である倍数など、生理的しきい値の倍数である強度（例えば、振幅）を有する刺激など、標的、例えば、Ｃ型線維への線維選択的刺激を実施することができる（例えば、ＰＳＩ_ＣａｆｆおよびＮＳＩ_Ｃａｆｆのうちの少なくとも一方が対応するしきい値を満足するように）。様々なそのような刺激は、刺激を印加することに応答して対象の監視されたパラメータに基づいてＮＳＩおよびＣＳＩのうちの少なくとも一方の値を反復して計算するためにＶＮＳシステム２００を使用すること、ならびに計算された値および標的とされているしきい値に基づいて刺激を修正することを含め、ＮＳＩおよびＣＳＩ値のうちの少なくとも一方の値はしきい値を（例えば、０～１、０．５超、０．８超、０．９超、０．９５超、０．９９超の正規化されるスケールで）満足するように、１つまたは複数の特定の線維型のためのＮＳＩおよびＣＳＩ値のうちの少なくとも一方を標的とするように実施され得る。

【0077】

[0082]下の表２は、線維の活性化を選択的に標的とするために使用され得る例となる波形（例えば、生理的しきい値に対する周波数、パルスタイプ、パルス幅、構成、極性、および強度範囲など、波形の信号パラメータ）を提供する。信号パラメータを決定するために使用される値は、表２内の値の＋／－２０％または＋／－１０％の範囲内など、表２内の値に対する様々な範囲内にあり得る。

【0078】

【表2】

【0079】

[0083]下の表３は、ＶＮＳシステム２００が、特定の用途に対処するために選択的に標的とすることができる（例えば、特定の線維型ターゲティングに基づいて）病態の例を提供する。例えば、標的用途の選択に応答して、ＶＮＳシステム２００は、対応する線維型を標的とするために１つまたは複数の刺激を印加することができる。例えば、高血圧用途の場合、ＶＮＳシステム２００は、Ｂ_ｅｆｆ線維型を標的とするための第１の刺激およびＣ_ａｆｆ線維型を標的とするための第２の刺激のうちの少なくとも一方を実施することができる。

【0080】

【表3】

【0081】

[0084]図３は、対象の迷走神経に刺激を提供するための例となるプロセス３００のフロー図を示す。いくつかの実装形態において、プロセス３００は、埋め込み制御器２５４によって実行され得る。いくつかの他の実装形態において、プロセス３００は、外部制御器２０４によって実行され得る。いくつかの他の実装形態において、プロセス３００は、部分的に埋め込み制御器２５４によって、および部分的に外部制御器２０４によって実行され得る。しかしながら、簡略のため、以下の議論は、プロセス３００が外部制御器２０４によって実行されるものと仮定する。プロセス３００は、パラメータの第１のセットに基づいた電気信号を少なくとも２つの迷走神経電極に印加することを含む（３０２）。外部制御器２０４は、信号発生器に、パラメータの第１のセットによって表されるベースライン値において電気信号を生成させることによって、刺激プロセスを開始することができる。例えば、外部制御器２０４は、初期状態として、刺激電気信号が特定のパルス幅および振幅値を有し得ると決定することができる。そのような場合、外部制御器２０４は、パルス幅および振幅の適切な初期値を決定し、この初期値をパラメータの第１のセットとして埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。そして、埋め込み型制御器２５４は、パラメータの第１のセットを埋め込みメモリ２５６に格納することができ、パラメータの第１のセットに基づいた電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御することができる。

【0082】

[0085]プロセス３００は、心拍数、呼吸間隔、およびＥＭＧ測定値を受信することをさらに含む（３０４）。外部制御器２０４は、パラメータの第１のセットに基づいて信号発生器２６４によって提供される刺激（３０２における）電気信号に応答して、心拍数、呼吸間隔、およびＥＭＧなどの生理学的測定値を受信することができる。いくつかの実装形態において、外部制御器２０４は、オキシメータ２８２などの非侵襲センサおよびＥＭＧデータ生成装置２８４から生理学的測定値を受信することができる。いくつかの実装形態において、外部制御器２０４は、埋め込み型刺激装置２５２のセンサ２６０から生理学的測定値を受信することができる。外部制御器２０４は、生理学的測定値を受信し、式（１）～（５）に関する上の説明に基づいてΔＨＲ、ΔＢＩ、およびＥＭＧの振幅を決定することができる。

【0083】

[0086]プロセス３００はまた、求心性Ａ型、遠心性Ａ型、またはＢ型線維のうちの１つの選択を受信することを含む（３０６）。外部制御器２０４は、活性化されるべき線維を選択するための選択告知を、ユーザインターフェース２１２を介してユーザに提供することができる。例えば、外部制御器２０４は、ディスプレイ２１６上にユーザインターフェースを表示して、求心性Ａ型、遠心性Ａ型、およびＢ型線維のうちの１つを選択するようにユーザに求めることができる。外部制御器２０４は、次いで、ユーザによって選択される線維型を受信することができる。いくつかの実装形態において、埋め込み制御器２５４がプロセス３００の少なくとも一部分を実行している場合、埋め込み制御器２５４は、ユーザに線維選択ユーザインターフェースを提供するように、および一旦選択がなされると、埋め込み制御器２５４に選択された線維の識別情報を提供するように、外部プログラマ２０２にプロンプトすることができる。外部制御器２０４（埋め込み制御器２５４）は、選択された線維の識別情報を外部メモリ２０６（埋め込みメモリ２５６）に格納することができる。

【0084】

[0087]プロセス３００はまた、受信した生理学的測定値に基づいて、選択された線維についてのＰＳＩ、ＮＳＩ、および線維活性化度を決定することを含む（３０８）。外部制御器２０４は、式（６）～（１３）に関する上の説明に基づいて、ＰＳＩ、ＮＳＩ、ならびにＡ_ｅｆｆ、Ａ_ａｆｆ、およびＢについての値を生成するために、生理学的測定データを利用することができる。例えば、選択された線維が線維Ｂである場合、外部制御器２０４は、上で論じられる式（１０）および（１１）に基づいて、ＰＳＩ（Ｂ）およびＮＳＩ（Ｂ）についての値を決定することができる。

【0085】

[0088]プロセス３００は、ＰＳＩおよびＮＳＩのうちの少なくとも一方における結果として生じる変化を監視しながら、パラメータの第１のセットのうちの少なくとも１つを変化させることをさらに含む（３１０）。上で述べたように、パラメータの第１のセットは、限定することなく、信号発生器２６４によって生成される刺激電気信号の振幅およびパルス幅を含み得る。制御器２０４は、信号発生器２６４によって生成される刺激電気信号の振幅およびパルス幅のうちの少なくとも一方を変化させることができる。例えば、制御器２０４は、刺激電気信号の（例えば、電流の）振幅を特定の量だけ変化させることができる。制御器は、パラメータの第１のセットのうちの少なくとも１つの値における変化を埋め込み型刺激装置２５２に通信することができ、埋め込み制御器２５４は、パラメータの第１のセットのうちの少なくとも１つの変化した値を格納し、その変化した値を信号発生器２６４に提供して、パラメータの変化した第１のセットに基づいた刺激電気信号を生成することができる。パラメータの変化の選択および大きさは、選択された線維ならびに上で決定されるＰＳＩおよびＮＳＩに基づいて決定され得る。パラメータにおける変動のさらなる詳細は、以下にさらに論じられる。

【0086】

[0089]プロセス３００はまた、選択された線維型を活性化のために刺激するための信号パラメータの好ましいセットを決定することを含む（３１２）。外部制御器２０４は、選択された線維を効果的に活性化する適切な電気パラメータを決定するために、生理学的測定値を監視しながら刺激電気信号の信号パラメータを変化させることができる。生理学的測定値、ＰＳＩ、ＮＳＩ、および線維活性化度は、選択された線維の活性化反応の標示を刺激電気信号に提供する。制御器２０４は、選択された線維の活性化が最大限にされるように、生理学的測定値を監視しながら刺激電気信号のパラメータを変化させることができる。選択された線維の活性化の所望のレベルを得るパラメータの好ましいセットに到達するための例となる手法のさらなる詳細は、以下にさらに論じられる。外部制御器２０４がパラメータの好ましいセットを決定すると、外部制御器２０４は、パラメータの好ましいセットを外部メモリ２０６に格納することができ、かつ／または好ましいパラメータを埋め込み制御器２５４に通信することができ、そしてこの埋め込み制御器２５４が、好ましいパラメータを埋め込みメモリ２５６に格納することができる。

【0087】

[0090]プロセス３００は、パラメータの好ましいセットに基づいた電気信号を生成して迷走神経電極に印加するように信号発生器を制御することをさらに含む（３１４）。外部制御器２０４は、好ましいパラメータを埋め込み制御器２５４に通信し、パラメータの好ましいセットに基づいた刺激電気信号を迷走神経電極に印加するように埋め込み制御器２５４に命令することができる。埋め込み制御器２５４は、次いで、パラメータの好ましいセットに対応する電気信号を生成して、その信号を適切な電極に印加するように信号発生器２６４を制御することができる。

【0088】

[0091]図４は、求心性Ａ型線維を活性化するための好ましいパラメータの選択のための例となるプロセス４００のフロー図を示す。外部制御器２０４は、ユーザによる求心性Ａ型線維の選択（例えば、図３に示されるプロセス３００、３０６における）に基づいて、プロセス４００を実行することを選択することができる。プロセス４００は、刺激電気信号の電気パラメータの初期値を設定することを含む（４０２）。非限定的な例として、外部制御器２０４は、５００μｓに等しいパルス幅および０．１ｍＡに等しい振幅の初期値を設定することができる。外部制御器２０４は、初期値に基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、電気パラメータの初期値を埋め込み型制御器２５４に通信することができる。外部制御器２０４はまた、刺激電気信号に応答して、生理学的測定値を監視することができる。

【0089】

[0092]プロセス４００は、生理学的反応が生理的しきい（ＰＴ）値よりも大きくなるまで振幅を増加させることをさらに含む（４０４）。外部制御器２０４は、各生理学的測定値（例えば、心拍数、呼吸間隔、およびＥＭＧの振幅）と関連付けられるＰＴについての値を外部メモリ２０６に格納することができる。ＰＴ値は、過去の刺激および応答性生理学的測定データを使用して実験的に決定され得るか、または、迷走神経の生理学的反応のモデリングに基づき得る。外部制御器２０４は、生理学的測定値がそれぞれのＰＴ値を超えるまで、刺激電気信号の振幅を初期値から漸進的に増加させることができる。これは、生理学的測定値が刺激電気信号のパラメータにおける変化に応答して確実に測定され得ることを確実にする。

【0090】

[0093]プロセス４００は、生理学的測定値および指標の指定の組み合わせにおける変化に基づいてフローを決定することをさらに含む。例えば、外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ΔＢＩ、またはＡ_ａｆｆの値のいずれかにおける増加、およびＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値における変化が実質的にないこと、およびΔＨＲまたはＢの値における変化が実質的にないことを結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩを選択することができる（４０６）。実質的に変化なしとは、初期値の５％未満である値における変化を指し得、値における変化とは、値における少なくとも５％の変化を指し得る。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ΔＢＩ、またはＡ_ａｆｆの値における増加、およびＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値における変化、およびΔＨＲまたはＢの値における変化が実質的にないことを結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩＩを選択することができる（４１４）。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ΔＢＩ、またはＡ_ａｆｆの値における変化が実質的にないこと、ＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値における増加、およびΔＨＲまたはＢの値における変化が実質的にないことを結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩＩＩを選択することができる（４２８）。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ΔＢＩ、またはＡ_ａｆｆの値における変化が実質的にないこと、ＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値における変化が実質的にないこと、およびΔＨＲまたはＢの値における増加を結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩＶを選択することができる（４３４）。

【0091】

[0094]外部制御器２０４がフローパスＩをとると決定すると仮定すると、プロセス４００は、振幅をＰＴ値の倍数だけ漸進的に増加させること、および結果として生じるＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）を計算することを含む（４０８）。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅パラメータを変化させ、新しい振幅値に基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、新しい振幅パラメータを埋め込み型刺激装置２５２に通信することによって、振幅を増加させることができる。例として、外部制御器２０４は、振幅の値をＰＴ値の０．２５倍増加させることができる。しかしながら、図４に示される値は、単に例であり、他の倍数値も使用され得る。

【0092】

[0095]プロセス４００は、フローパスＩにおいて、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）の値が不定であるかどうかを決定することを含む（４１０）。上で論じた式（６）および（７）を参照すると、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）の値は、それぞれの分母の値がゼロである場合、不定になり得る（例えば、ゼロ除算）。外部制御器２０４は、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）のいずれかの値が不定であるまで振幅の値を漸進的に増加させ続けることができる。外部制御器２０４が、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）のいずれの値も不定ではないと決定する場合、外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅を増分することを停止することができる。

【0093】

[0096]プロセス４００は、フローパスＩにおいて、刺激電気信号の振幅を、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）の値が不定になり始めないことを結果としてもたらした値の前の値に設定することをさらに含む（４１２）。外部制御器２０４は、振幅の値を、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）のいずれかの値が不定であることを依然として結果としてもたらす値に設定することができる。外部制御器２０４は、次いで、振幅の値を刺激電気信号のためのパラメータの好ましいセットとして設定し、パラメータの好ましいセットに基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、パラメータの好ましいセットを埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。

【0094】

[0097]外部制御器２０４がフローパスＩＩをとると決定すると仮定すると、プロセス４００は、パルス幅を特定の持続時間だけ漸進的に増加させること、および結果として生じるＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）を計算することを含む（４１６）。外部制御器２０４は、パルス幅パラメータの値を変化させ、新しいパルス幅値に基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、パルス幅パラメータの新しい値を埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。外部制御器２０４は、増分値を、例えば５０μｓなどの所定の値に等しくなるように選択することができる。

【0095】

[0098]プロセス４００は、フローパスＩＩにおいて、パルス幅における漸増がＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）における増加を結果としてもたらすかどうかを決定することを含む（４１８）。外部制御器２０４は、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）のいずれかの値における増加が存在しなくなるまで、パルス幅の値を漸進的に増加させ続ける。

【0096】

[0099]プロセス４００は、フローパスＩＩにおいて、パルス幅値を、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）のいずれかの値における増加を結果としてもたらす最後の増分値に設定することをさらに含む（４２０）。外部制御器２０４は、パルス幅のこの値を好ましいパルス幅値として選択し、また、好ましいパルス幅値を外部メモリ２０６に格納すること、および／または好ましいパルス幅値を埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。

【0097】

[0100]プロセス４００はまた、フローパスＩＩにおいて、刺激電気信号のパラメータの振幅を漸進的に増加させ、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）の値を計算することを含む（４２２）。外部制御器２０４は、振幅値を、例えば、０．２５ＰＴなどの所定の量だけ漸進的に増加させることができるが、他の小数値のＰＴも使用され得る。振幅の値における増加のたびに、外部制御器２０４は、新しい振幅値に基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器を制御するための命令を伴って、増加した振幅値を埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。外部制御器２０４はまた、振幅における各増加に応答して生理学的測定値を受信し、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）の結果として生じる値を決定する。

【0098】

[0101]プロセス４００は、フローパスＩＩにおいて、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）のいずれも値が増加しなくなるまで振幅の値を漸進的に増加させ続けることをさらに含む（４２４）。これに対して、外部制御器２０４は、ＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）のいずれかの値における増加を結果としてもたらした振幅の最後の値を好ましい振幅パラメータとして選択することができる（４２６）。外部制御器２０４は、好ましい振幅およびパルス幅パラメータを外部メモリ２０６に格納すること、ならびに／または好ましい振幅およびパルス幅パラメータを埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。

【0099】

[0102]外部制御器２０４がフローパスＩＩＩをとると決定すると仮定すると、プロセス４００は、ＶＮＳシステム２００と対象との間の界面を調節し、ステップ４０２においてプロセスを再開することを含む（４３０）。フローパスＩＩＩをとることは、ＶＮＳシステム２００が対象と不適切に結合されている可能性があるという標示であり得る。その結果、外部制御器２０４は、ユーザインターフェース２１２を介して、電極または測定セットアップを調節するようにユーザに告知することができる。外部制御器２０４はまた、ユーザが界面を調節したことを示すためにユーザに提供し得、これに対して、外部制御器２０４は、ステップ４０２においてプロセス４００を再開することができる。

【0100】

[0103]外部制御器２０４がフローパスＩＶをとると決定すると仮定すると、プロセス４００は、パルス幅を特定の値だけ漸進的に増加させながら同時に、振幅を特定の値だけ漸進的に減少させることを含む（４３６）。外部制御器２０４これは、刺激電気信号の２つのパラメータを同時に変化させる。振幅における漸減およびパルス幅における漸増は、予め決定され、外部メモリ２０６に格納され得る。例として、外部制御器２０４は、振幅における漸減をＰＴの０．２５倍と等しいように選択することができるが、他の値も利用され得る。同様に、外部制御器２０４は、パルス幅における漸増を５０μｓと等しいように選択することができるが、他の値も利用され得る。

【0101】

[0104]プロセス４００は、フローパスＩＶにおいて、上で論じられた振幅およびパルス幅における各変化について、ΔＨＲもしくはＢの値が変化しないか、ＥＭＧの振幅もしくはＡ_ｅｆｆの値が増大するか、またはΔＢＩもしくはＡ_ａｆｆの値が増加するかどうかを決定することをさらに含む（４３８）。外部制御器２０４が上の条件を真であると決定する場合、外部制御器２０４は、ＶＮＳシステム２００が対象と不適切に結合されていると決定することができる。その結果、外部制御器２０４は、ＶＮＳシステム２００と対象との間の界面を調節し、フローパスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれかにおいてプロセスを再開するために、ユーザインターフェース２１２を介して、ユーザにメッセージを提供することができる（４３２）。

【0102】

[0105]外部制御器が、ΔＢＩもしくはＡ_ｅｆｆの値において増加がないこと、およびＥＭＧの振幅／Ａｅｆが増大しないか、またはΔＨＲもしくはＢの値がゼロに等しくないと決定する場合、外部制御器は、ΔＨＲまたはＢの値において減少があるかどうか、およびＰＳＩ（Ａ_ａｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）のいずれかの値が増加するかどうかを決定することができる（４４０）。制御器が、上の条件が真であると決定する場合、外部制御器は、ステージ４３６へと戻ることができる。

【0103】

[0106]しかしながら、外部制御器２０４が、上の条件が真ではないと決定する場合、外部制御器は、ΔＨＲまたはＢの値が、ΔＨＲおよびＢの前のそれぞれの値からのパーセンテージ値（例えば、５％）よりも大きいかどうかを決定することができる（４４２）。外部制御器が、条件が真であると決定する場合、外部制御器２０４は、ＶＮＳシステム２００が対象と不適切に結合されていることを、ユーザインターフェース２１２を介してユーザに示し、ＶＮＳシステム２００と対象との間の界面を調節することを示すことができる。外部制御器２０４は、次いで、ステージ４０２へとプロセスを戻すことができる（４４６）。しかしながら、外部制御器２０４は、上の条件が真ではないと決定する場合、外部制御器は、プロセス４００を停止し、振幅およびパルス幅の最後の増分値を好ましいパラメータとして利用し、好ましいパラメータを埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる（４４４）。

【0104】

[0107]こうして、図４に示されるプロセス４００を実行することによって、外部制御器２０４は、求心性Ａ型線維を活性化するためのパラメータの好ましいセットの値を決定することができる。

【0105】

[0108]図５は、遠心性Ａ型線維を活性化するための好ましいパラメータの選択のための例となるプロセス５００のフロー図を示す。外部制御器２０４は、ユーザによる遠心性Ａ型線維の選択（例えば、図３に示されるプロセス３００、３０６における）に基づいて、プロセス５００を実行することを選択することができる。プロセス５００は、刺激電気信号の電気パラメータの初期値を設定すること（５０２）、および生理学的反応が生理的しきい（ＰＴ）値より大きくなるまで振幅を増加させることを含む（５０４）。これらのプロセスステージは、図４に示されるプロセス４００に関して上で論じられるプロセスステージ４０２および４０４と同様であってもよい。

【0106】

[0109]プロセス５００は、生理学的測定値および指標の指定の組み合わせにおける変化に基づいてフローを決定することをさらに含む。例えば、外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値のいずれかにおける増加、ΔＢＩまたはＡ_ａｆｆの値における変化が実質的にないこと、およびΔＨＲまたはＢの値における変化が実質的にないことを結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩを選択することができる（５０６）。実質的に変化なしとは、初期値の５％未満である値における変化を指し得、値における変化とは、値における少なくとも５％の変化を指し得る。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ΔＢＩまたはＡ_ａｆｆの値における増加、およびＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値における変化、およびΔＨＲまたはＢの値における変化が実質的にないことを結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩＩを選択することができる（５１４）。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値に変化が実質的にないこと、ΔＢＩまたはＡ_ａｆｆの値における増加、およびΔＨＲまたはＢの値における変化が実質的にないことを結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩＩＩを選択することができる（５２８）。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ΔＢＩまたはＡ_ａｆｆの値における変化が実質的にないこと、ＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値における変化が実質的にないこと、およびΔＨＲまたはＢの値における増加を結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩＶを選択することができる（５３２）。

【0107】

[0110]外部制御器２０４がフローパスＩをとると決定すると仮定すると、プロセス５００は、振幅をＰＴ値の倍数だけ漸進的に増加させること、および結果として生じるＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）を計算することを含む（５０８）。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅パラメータを変化させ、新しい振幅値に基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、新しい振幅パラメータを埋め込み型刺激装置２５２に通信することによって、振幅を増加させることができる。例として、外部制御器２０４は、振幅の値をＰＴ値の０．２５倍増加させることができる。しかしながら、図５に示される値は、単に例であり、他の倍数値も使用され得る。

【0108】

[0111]プロセス５００は、フローパスＩにおいて、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）の値が不定であるかどうかを決定することを含む（５１０）。上で論じた式（８）および（９）を参照すると、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ａｆｆ）の値は、それぞれの分母の値がゼロである場合、不定になり得る（例えば、ゼロ除算）。外部制御器２０４は、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）のいずれかの値が不定になるまで振幅の値を漸進的に増加させ続けることができる。外部制御器２０４が、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）のいずれの値も不定ではないと決定する場合、外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅を増分することを停止することができる。

【0109】

[0112]プロセス５００は、フローパスＩにおいて、刺激電気信号の振幅を、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）の値が不定になり始めないことを結果としてもたらした値の前の値に設定することをさらに含む（５１２）。外部制御器２０４は、振幅の値を、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）のいずれかの値が不定であることを依然として結果としてもたらす値に設定することができる。外部制御器２０４は、次いで、振幅の値を刺激電気信号のためのパラメータの好ましいセットとして設定し、パラメータの好ましいセットに基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、パラメータの好ましいセットを埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。

【0110】

[0113]外部制御器２０４がフローパスＩＩをとると決定すると仮定すると、プロセス５００は、パルス幅を特定の持続時間だけ漸進的に増加させること、および結果として生じるＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）を計算することを含む（５１６）。外部制御器２０４は、パルス幅パラメータの値を変化させ、新しいパルス幅値に基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、パルス幅パラメータの新しい値を埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。外部制御器２０４は、増分値を、例えば５０μｓなどの所定の値に等しくなるように選択することができる。

【0111】

[0114]プロセス５００は、フローパスＩＩにおいて、パルス幅における漸増がＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）における増加を結果としてもたらすかどうかを決定することを含む（５１８）。外部制御器２０４は、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）のいずれかの値における増加が存在しなくなるまで、パルス幅の値を漸進的に増加させ続ける。

【0112】

[0115]プロセス５００は、フローパスＩＩにおいて、パルス幅値を、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）のいずれかの値における増加を結果としてもたらす最後の増分値に設定することをさらに含む（５２０）。外部制御器２０４は、パルス幅のこの値を好ましいパルス幅値として選択し、また、好ましいパルス幅値を外部メモリ２０６に格納すること、および／または好ましいパルス幅値を埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。

【0113】

[0116]プロセス５００はまた、フローパスＩＩにおいて、刺激電気信号のパラメータの振幅を漸進的に増加させ、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）の値を計算することを含む（５２２）。外部制御器２０４は、振幅値を、例えば、０．２５ＰＴなどの所定の量だけ漸進的に増加させることができるが、他の小数値のＰＴも使用され得る。振幅の値における増加のたびに、外部制御器２０４は、新しい振幅値に基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器を制御するための命令を伴って、増加した振幅値を埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。外部制御器２０４はまた、振幅における各増加に応答して生理学的測定値を受信し、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）およびＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）の結果として生じる値を決定する。

【0114】

[0117]プロセス５００は、フローパスＩＩにおいて、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）のいずれも値が増加しなくなるまで振幅の値を漸進的に増加させ続けることをさらに含む（５２４）。これに対して、外部制御器２０４は、ＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）のいずれかの値における増加を結果としてもたらした振幅の最後の値を好ましい振幅パラメータとして選択することができる（５２６）。外部制御器２０４は、好ましい振幅およびパルス幅パラメータを外部メモリ２０６に格納すること、ならびに／または好ましい振幅およびパルス幅パラメータを埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。

【0115】

[0118]外部制御器２０４がフローパスＩＩＩをとると決定すると仮定すると、プロセス５００は、ＶＮＳシステム２００と対象との間の界面を調節し、ステップ５０２においてプロセスを再開することを含む（５３０）。フローパスＩＩＩをとることは、ＶＮＳシステム２００が対象と不適切に結合されている可能性があるという標示であり得る。その結果、外部制御器２０４は、ユーザインターフェース２１２を介して、電極または測定セットアップを調節するようにユーザに告知することができる。外部制御器２０４はまた、ユーザが界面を調節したことを示すためにユーザに提供し得、これに対して、外部制御器２０４は、ステップ５０２においてプロセス５００を再開することができる。

【0116】

[0119]外部制御器２０４がフローパスＩＶをとると決定すると仮定すると、プロセス５００は、パルス幅を特定の値だけ漸進的に増加させながら同時に、振幅を特定の値だけ漸進的に減少させることを含む（５３６）。外部制御器２０４これは、刺激電気信号の２つのパラメータを同時に変化させる。振幅における漸減およびパルス幅における漸増は、予め決定され、外部メモリ２０６に格納され得る。例として、外部制御器２０４は、振幅における漸減をＰＴの０．２５倍と等しいように選択することができるが、他の値も利用され得る。同様に、外部制御器２０４は、パルス幅における漸増を５０μｓとするように選択することができるが、他の値も利用され得る。

【0117】

[0120]プロセス５００は、フローパスＩＶにおいて、上で論じられた振幅およびパルス幅における各変化について、ΔＨＲもしくはＢの値が変化しないか、ＥＭＧの振幅もしくはＡ_ｅｆｆの値が増大するか、またはΔＢＩもしくはＡ_ａｆｆの値が増大するかどうかを決定することをさらに含む（５３８）。外部制御器２０４が上の条件を真であると決定する場合、外部制御器２０４は、ＶＮＳシステム２００が対象と不適切に結合されていると決定することができる。その結果、外部制御器２０４は、ＶＮＳシステム２００と対象との間の界面を調節し、フローパスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩのいずれかにおいてプロセスを再開するために、ユーザインターフェース２１２を介して、ユーザにメッセージを提供することができる（５３２）。

【0118】

[0121]外部制御器が、ΔＢＩもしくはＡ_ｅｆｆの値において増加がないこと、およびＥＭＧの振幅／Ａ_ｅｆｆが増大しないこと、またはΔＨＲもしくはＢの値がゼロに等しくないと決定する場合、外部制御器は、ΔＨＲまたはＢの値において減少があるかどうか、およびＰＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）またはＮＳＩ（Ａ_ｅｆｆ）のいずれかの値が増加するかどうかを決定することができる（５４０）。制御器が、上の条件が真であると決定する場合、外部制御器は、ステージ５３６へと戻ることができる。

【0119】

[0122]しかしながら、外部制御器２０４が、上の条件が真ではないと決定する場合、外部制御器は、ΔＨＲまたはＢの値が、ΔＨＲおよびＢの前のそれぞれの値からのパーセンテージ値（例えば、５％）よりも大きいかどうかを決定することができる（５４２）。外部制御器が、条件が真であると決定する場合、外部制御器２０４は、ＶＮＳシステム２００が対象と不適切に結合されていることを、ユーザインターフェース２１２を介してユーザに示し、ＶＮＳシステム２００と対象との間の界面を調節することを示すことができる。外部制御器２０４は、次いで、ステージ４０２へとプロセスを戻すことができる（５４６）。しかしながら、外部制御器２０４は、上の条件が真ではないと決定する場合、外部制御器は、プロセス４００を停止し、振幅およびパルス幅の最後の増分値を好ましいパラメータとして利用し、好ましいパラメータを埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる（５４４）。

【0120】

[0123]こうして、図５に示されるプロセス５００を実行することによって、外部制御器２０４は、遠心性Ａ型線維を活性化するためのパラメータの好ましいセットの値を決定することができる。

【0121】

[0124]図６は、Ｂ型線維を活性化するための好ましいパラメータの選択のための例となるプロセス６００のフロー図を示す。外部制御器２０４は、ユーザによるＢ型線維の選択（例えば、図３に示されるプロセス３００、３０６における）に基づいて、プロセス５００を実行することを選択することができる。プロセス６００は、刺激電気信号の電気パラメータの初期値を設定することを含む（６０２）。非限定的な例として、外部制御器２０４は、方形波形状のパルスを有する５００μｓに等しいパルス幅および０．２ｍＡに等しい振幅の初期値を設定することができる。代替的に、非限定的な例として、外部制御器２０４は、０．２ｍＡの２０００下降相（ＦＰ）振幅で１００μｓプラトーを有するようにパルストレインを設定することができる。外部制御器２０４はまた、３つすべての電極の活性化を設定することができ、第１および第３の電極（２７６および２８０、図２）がアノードとして作用し、第２の電極（２７８、図２）がカソードとして作用する。プロセス６００は、生理学的反応が生理的しきい（ＰＴ）値よりも大きくなるまで振幅を増加させることをさらに含む（６０４）。このプロセスステージは、図４に示されるプロセス４００に関して上で論じられるプロセスステージ４０４と同様であってもよい。

【0122】

[0125]プロセス６００は、生理学的測定値および指標の指定の組み合わせにおける変化に基づいてフローを決定することをさらに含む。例えば、外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ΔＨＲまたはＢの値のいずれかにおける増加、ＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値における変化が実質的にないこと、およびΔＢＩまたはＡ_ａｆｆの値における変化が実質的にないことを結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩを選択することができる（６０６）。実質的に変化なしとは、初期値の５％未満である値における変化を指し得、値における変化とは、値における少なくとも５％の変化を指し得る。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ΔＢＩまたはＡ_ａｆｆの値における増加、ＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値における変化が実質的にないこと、およびΔＨＲまたはＢの値における増加を結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩＩを選択することができる（６１４）。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅の増加が、ΔＨＲまたはＢの値における変化が実質的にないこと、ＥＭＧの振幅またはＡ_ｅｆｆの値における増加、およびΔＢＩまたはＡ_ａｆｆの値における増加を結果としてもたらすという決定に基づいて、フローパスＩＩＩを選択することができる（６２８）。

【0123】

[0126]外部制御器２０４がフローパスＩをとると決定すると仮定すると、プロセス６００は、振幅をＰＴ値の倍数だけ漸進的に増加させること、および結果として生じるＰＳＩ（Ｂ）およびＮＳＩ（Ｂ）を計算することを含む（６０８）。外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅パラメータを変化させ、新しい振幅値に基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、新しい振幅パラメータを埋め込み型刺激装置２５２に通信することによって、振幅を増加させることができる。例として、外部制御器２０４は、振幅の値をＰＴ値の０．２５倍増加させることができる。しかしながら、図６に示される値は、単に例であり、他の倍数値も使用され得る。

【0124】

[0127]プロセス６００は、フローパスＩにおいて、ＰＳＩ（Ｂ）またはＮＳＩ（Ｂ）の値が不定であるかどうかを決定することを含む（６１０）。上で論じた式（１０）および（１１）を参照すると、ＰＳＩ（Ｂ）およびＮＳＩ（Ｂ）の値は、それぞれの分母の値がゼロである場合、不定になり得る（例えば、ゼロ除算）。外部制御器２０４は、ＰＳＩ（Ｂ）またはＮＳＩ（Ｂ）のいずれかの値が不定になるまで振幅の値を漸進的に増加させ続けることができる。外部制御器２０４が、ＰＳＩ（Ｂ）またはＮＳＩ（Ｂ）のいずれの値も不定ではないと決定する場合、外部制御器２０４は、刺激電気信号の振幅を増分することを停止することができる。

【0125】

[0128]プロセス６００は、フローパスＩにおいて、刺激電気信号の振幅を、ＰＳＩ（Ｂ）およびＮＳＩ（Ｂ）の値が不定になり始めないことを結果としてもたらした値の前の値に設定することをさらに含む（６１２）。外部制御器２０４は、振幅の値を、ＰＳＩ（Ｂ）またはＮＳＩ（Ｂ）のいずれかの値が不定であることを依然として結果としてもたらす値に設定することができる。外部制御器２０４は、次いで、振幅の値を刺激電気信号のためのパラメータの好ましいセットとして設定し、パラメータの好ましいセットに基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、パラメータの好ましいセットを埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。

【0126】

[0129]外部制御器２０４がフローパスＩＩをとると決定すると仮定すると、プロセス６００は、パルス幅を特定の持続時間だけ漸進的に増加させるか、または下降相を２５０だけ増加させ、結果として生じるＰＳＩ（Ｂ）およびＮＳＩ（Ｂ）を計算することを含む（６１６）。外部制御器２０４は、パルス幅パラメータの値または下降相の値を変化させ、新しいパルス幅値および下降相の値に基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、パルス幅パラメータまたは下降相パラメータの新しい値を埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。外部制御器２０４は、増分値を、例えば５０μｓなどの所定の値に等しくなるように選択することができ、また、下降相のための増分値もまた、例えば、２５０などの所定の値であるように選択することができる。

【0127】

[0130]プロセス６００は、フローパスＩＩにおいて、パルス幅または下降相における漸増がＰＳＩ（Ｂ）またはＮＳＩ（Ｂ）における増加を結果としてもたらすかどうかを決定することを含む（６１８）。外部制御器２０４は、ＰＳＩ（Ｂ）またはＮＳＩ（Ｂ）のいずれかの値における増加が存在しなくなるまで、パルス幅の値または下降相の値を漸進的に増加させ続ける。

【0128】

[0131]プロセス６００は、フローパスＩＩにおいて、パルス幅値または下降相値を、ＰＳＩ（Ｂ）またはＮＳＩ（Ｂ）のいずれかの値における増加を結果としてもたらす最後の増分値に設定することをさらに含む（６２０）。外部制御器２０４は、パルス幅または下降相のこの値を、それぞれ好ましいパルス幅値または好ましい下降相値として選択し、好ましいパルス幅値もしくは好ましい下降相値を外部メモリ２０６に格納すること、および／または好ましいパルス幅値もしくは好ましい下降相値を埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。

【0129】

[0132]プロセス６００はまた、フローパスＩＩにおいて、刺激電気信号のパラメータの振幅を漸進的に増加させ、ＰＳＩ（Ｂ）およびＮＳＩ（Ｂ）の値を計算することを含む（６２２）。外部制御器２０４は、振幅値を、例えば、０．２５ＰＴなどの所定の量だけ漸進的に増加させるが、他の小数値のＰＴも使用され得る。振幅の値における増加のたびに、外部制御器２０４は、新しい振幅値に基づいて刺激電気信号を生成するように信号発生器２６４を制御するための命令を伴って、増加した振幅値を埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。外部制御器２０４はまた、振幅における各増加に応答して生理学的測定値を受信し、ＰＳＩ（Ｂ）およびＮＳＩ（Ｂ）の結果として生じる値を決定する。

【0130】

[0133]プロセス６００は、フローパスＩＩにおいて、ＰＳＩ（Ｂ）またはＮＳＩ（Ｂ）のいずれも値が増加しなくなるまで振幅の値を漸進的に増加させることをさらに含む（６２４）。これに対して、外部制御器２０４は、ＰＳＩ（Ｂ）またはＮＳＩ（Ｂ）のいずれかの値における増加を結果としてもたらした振幅の最後の値を好ましい振幅パラメータとして選択することができる（６２６）。外部制御器２０４は、好ましい振幅およびパルス幅または下降相パラメータを外部メモリ２０６に格納すること、ならびに／または好ましい振幅およびパルス幅または下降相パラメータを埋め込み型刺激装置２５２に通信することができる。

【0131】

[0134]外部制御器２０４がフローパスＩＩＩをとると決定すると仮定すると、プロセス６００は、振幅の値を特定の量だけ漸進的に増加させることを含む（６３０）。いくつかの実装形態において、所定の量は、例えば、０．２５ＰＴ値など、ＰＴ値の分数に等しくてもよい。しかしながら、所定の量のための他の値も利用され得る。プロセス６００はまた、フローパスＩＩＩにおいて、振幅の値における各増加についてΔＨＲまたはＢの値が増加するかどうかを決定することを含む（６３２）。外部制御器２０４が、ΔＨＲまたはＢの値が増加すると決定する場合、外部制御器は、プロセス６００の実行をステージ６１４においてフローパスＩＩへと変化切り替えることができる。その一方で、外部制御器２０４が、ΔＨＲまたはＢの値における増加がないと決定する場合、外部制御器２０４は、ＥＭＧの振幅（またはＡ_ｅｆｆの値）およびΔＢＩ（またはＡ_ａｆｆの値）の合計が増加するかどうかを決定することができる（６３６）。外部制御器２０４が増加を決定する場合、外部制御器２０４は、ステージ６３０に戻って振幅の値を再び漸進的に増加させる。その一方で、外部制御器が、増加がないと決定する場合、外部制御器２０４は、ＶＮＳシステム２００が対象と不適切に結合されていると決定することができ、ＶＮＳシステム２００と対象との間の界面を調節するようにユーザに示すことができる。

【0132】

[0135]こうして、図６に示されるプロセス６００を実行することによって、外部制御器２０４は、Ｂ型線維を活性化するためのパラメータの好ましいセットの値を決定することができる。

【0133】

[0136]図７は、外部プログラマ２０２のディスプレイ上でユーザに表示され得る例となるユーザインターフェース７００の一部分を示す。例えば、ユーザインターフェース７００は、外部プログラマ２０２と結合されるディスプレイ２１６上に表示され得る。ユーザインターフェース７００は、生理学的測定の現在の状態、刺激信号の電気パラメータの現在の値、およびユーザへの指示の情報をユーザに提供する。例えば、ユーザインターフェース７００は、心拍数セクション７０２、呼吸間隔セクション７０４、およびＥＭＧセクション７０６において、生理学的測定の現在の値を示す。心拍数セクション７０２は、対象の現在測定されている心拍数、ならびに以前の刺激の結果としての心拍数における変化を表示することができる。同様に、呼吸間隔セクション７０４は、対象の現在測定されている呼吸間隔、ならびに以前の刺激に応答した呼吸間隔における変化を示す。ＥＭＧセクションは、現在測定されているＥＭＧの振幅、ならびに以前の刺激に応答したＥＭＧの振幅における変化を表示することができる。ユーザインターフェース７００はまた、刺激電気信号の現在のパラメータを表示するパラメータ値セクション７０８を含む。指示セクション７１０は、例えば、活性化すべき線維の識別情報を選択することなど（例えば、図３のステージ３０６を実行することにおいてなど）、特定のタスクを実行するようにユーザに指示を表示することができる。ユーザインターフェース７００はまた、求心性Ａ型、遠心性Ａ型、およびＢ型線維の各々と関連付けられたＰＳＩおよびＮＳＩの現在の値を表示する指標セクション７１２を含み得る。外部制御器２０４は、現在表示されている任意の値が変化する際にはいつも、ユーザインターフェース７００上に表示される情報を更新することができる。外部制御器２０４はまた、ユーザが刺激を開始すること、刺激を停止すること、メモリコンテンツを獲得するために埋め込み型刺激装置２５２と通信することなどを可能にする追加の要素をユーザインターフェース７００内に表示することができる。

【0134】

[0137]図８は、ＶＮＳシステム２００が、対象の生理学的反応を監視すること、および振幅などの信号パラメータを調節することによってなど、標的線維の活性化を選択的に標的とするように実施することができる例となる制御プロセス８００のフロー図を示す。図８は、刺激のパラメータの特定の値を論じるが、プロセス８００は、本明細書に説明されるような様々なパラメータを使用して実施され得る。

【0135】

[0138]８０４において、パルス幅（例えば、５０μｓ）、振幅（例えば、２０ｍＡ）、および周波数（例えば、１０ｋＨｚ）を有する刺激が開始され得る。８０８において、振幅は、生理的しきい値に基づいて増加され得る。例えば、振幅は、生理学的反応（例えば、心拍数または呼吸間隔に関する）が、（例えば、刺激信号が測定され得る）生理的しきい値よりも大きくなるまで増加され得る。

【0136】

[0139]８１２において、刺激は、生理的しきい値の１０倍など、標的神経線維と関連付けられた生理的しきい値の倍数で、（例えば、生理学的反応が検出されると決定することに応答して）実施され得る。８１６において、刺激のパラメータは、刺激を調節するかどうかを決定するために監視され得る。例えば、呼吸間隔は、（例えば、ΔＢＩに基づいて）無呼吸状態について評価するために監視され得る。

【0137】

[0140]無呼吸状態が存在すると決定することに応答して、８２０において、振幅は、（例えば、ＰＴの０．２５倍だけ）減少され得、１つまたは複数のＰＳＩ（Ｃ）および／またはＮＣＩ（Ｃ）などが評価され得、８２８において、増加したかどうかを決定する。１つまたは複数の指標が増加していることに応答して、振幅は、継続して減少され得る。１つまたは複数の指標が増加していないことに応答して、８３２において、振幅は、以前の値（例えば、様々な監視されたパラメータまたは指標が標的範囲内にある直近の値）に設定され得る。

【0138】

[0141]無呼吸状態が存在しないと決定することに応答して、８３６において、振幅は、振幅しきい値（例えば、２０ｍＡ）に対して評価され得る。振幅が振幅しきい値未満であることに応答して、８４０において、振幅は、増加され得（例えば、生理的しきい値の１倍だけ）、様々なパラメータが継続して監視され得る。振幅が振幅しきい値未満ではないことに応答して、８４４において、界面が調節され得、刺激が再開されるか、または別途初期状態から継続され得る。

【0139】

Ｃ．実施例
[0142]選択された神経線維型の標的活性化を実施するためにＶＮＳシステム２００の動作を通じてなど、本明細書に説明されるシステムおよび方法に従って実施される様々な実施例が、以下に論じられる。そのようなものとして、ＶＮＳシステム２００の動作のための本明細書に説明される制御プロセスは、以下に説明される実施例の様々な特徴または特徴の組み合わせを使用して実施され得る。

【0140】

動物準備、麻酔、生理学的器具
[0143]ファインスタイン医学研究所において、動物実験委員会の認証の下、４２匹の成体雄スプラーグドーリーラット（生後２～５か月および体重３００～５５０ｇｍ）および１１匹の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２～４か月および体重２５～３０ｇｍ）を研究に使用した。イソフルラン（４％で導入、および１．５～２％で維持）および医療用酸素を使用してこれらのげっ歯類に麻酔をかけ、実験全体を通して麻酔を維持した。体温は、直腸プローブを用いて測定し、温水再循環器（ＴＰ－７００ Ｔ、Ｓｔｒｙｋｅｒ）に接続された加熱パッド（７８９１４７３１、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して３６．５～３７．５℃に維持した。ＥＣＧは、３リード針電極を四肢において皮下で使用して記録し、８極生体増幅器（ＦＥ２３８、ＡＤＩ）を使用して増幅した。呼吸は、ブリッジ増幅器（ＦＥ２２１、ＡＤＩ）と一緒に鼻孔の外側に置かれる温度プローブを使用することによって監視され、このプローブが、呼吸運動の間の気温の変化、吸気の間の温度の降下、および呼気の間の上昇を報告した（図Ｓ１ＡおよびＢ）。すべての生理学的信号を、まずデジタル化し、次いで、１－ＫＨｚで獲得し（ＰｏｗｅｒＬａｂ１６／３５、ＡＤＩ）、ＬａｂＣｈａｒｔ ｖ８上で可視化した（すべてＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃから）。

【0141】

手術準備および迷走神経電極配置
[0144]ラットモデル内の頸迷走神経（ｃＶＮ）を露出させるため、首に正中線３ｃｍの皮膚切開を行った。唾液腺を分離し、頸動脈束に達するために筋肉をけん引した。手術用顕微鏡下で、右ｃＶＮを、まず神経の尾側端において、次いで神経の吻側端において隔離した。２つの隔離した部位の間の中央部分は、神経に対する手術操作および外傷の程度を最小限にするために、頸動脈束内でそのままにした。神経の隔離後、一対のカスタムメイドの３極カフ電極を、肩甲舌骨筋に対して尾側および吻側部位に置いた（図Ｓ１Ａ）。カフ電極は、低電極インピーダンスおよび安定した刺激特性３８－４０のためにポリイミド基板およびスパッタリング蒸着した酸化イリジウム接点を使用して作製した。電極接点は、７２８μｍの縁から縁までの空間および８９５μｍの中心から中心までの空間を有する１４１８×１６７μｍ２の寸法を有していた。生理食塩水中の典型的な個々の電極インピーダンスは、０．５～１．５ｋΩの範囲であった。刺激電極（３極カフの中心接点）と神経上の最も近位の記録電極との間の距離は、およそ５～６ｍｍであった。刺激の間の電流漏出を最小限にするためにカフの周りにシリコーンエラストマ（Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによるＫｗｉｋｓｉｌ）を置いた。マウスモデルにおいて、すべての手術手順は、左ｃＶＮが標的とされたことを除き同一であった。加えて、直接的な喉頭筋測定のため、鈍的剥離を使用して正中線において胸骨舌骨筋を分離することによって、甲状軟骨を露出させた。２９Ｇインスリン注射器を使用して、喉頭隆起の真横および下の甲状軟骨内に狭いスリットを作った。針ベベルを上向きにして、２つのＰＴＦＥ被覆の白金イリジウムワイヤを、注射器針によって誘導されたスリットを通じて下層の喉頭筋内へ注意深く挿入した。

【0142】

迷走神経記録および刺激
[0145]記録電極上の各接点からの神経活動は、３２チャネルＲＨＳ２０００刺激／記録ヘッドステージおよび１２８ｃｈ刺激／記録制御器（Ｉｎｔａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、増幅、デジタル化（３０ＫＳ／ｓ、１６ビット分解能）、およびフィルタリング（６０－Ｈｚノッチ）され、記録は、唾液腺内に置かれた接地リードに対して、シングルエンド形であった。神経刺激は、ＳＴＧ４００８刺激発生装置（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、パルスのトレインとして定電流モードで送達した。波形操作に関連したすべての実験について、刺激プロトコルは、様々なパルス幅、強度、極性、および波形形状を有する単相パルスで構成されていた。ここでは、より低いしきい値およびより簡単な刺激アーチファクト形状を得るために単相パルスを使用した。特に、１Ｈｚで３０ｓオンおよび１０ｓオフを伴う完全無作為の単一パルスを使用して神経反応にアクセスする一方、３０Ｈｚでの同一タイプのパルスを用いた１０ｓ持続時間の刺激トレインを、誘発された識別可能な生理学的反応に対して無作為に送達した。周波数操作に関連した実験では、神経界面にわたって電荷バランスを維持し、神経損傷を最小限にするため、プロービングパルスを除いて、すべての刺激を二相形式で送達した。すべての刺激は、一定の１０ｓ持続時間を有するが様々な周波数、パルス幅、および強度を有するトレインとして構築され、ある範囲から無作為に送達された。刺激構成は、すべての実験について電流漏出の保護に関して性能がより優れていることから、３極（カソード中心またはカソード端）であった。新規トレインが送達される前に生理学的測定値が安定状態に達したことを確実にするために、連続トレインの間には少なくとも１５秒の長さのポーズが存在した。

【0143】

[0146]神経記録を伴う実験において、「神経しきい値」（ＮＴ）は、記録電極における識別可能な誘発電位を誘発した１００μｓ持続時間パルスのための最低刺激強度として決定された。神経信号が記録されないとき、およびすべてのＫＥＳ実験について、目に見える（５～１０％）心拍数／呼吸変化（通常、３または４×ＮＴ）を誘発した生理的しきい値（ＰＴ）を実験に使用した。

【0144】

[0147]低周波数プロービングパルスが生理学的効果に著しく寄与しないことから、１つの刺激カフによるＫＥＳに応答した神経活動にアクセスするために、低周波数１ＨｚプロービングパルスによるＫＥＳと組み合される波形を設計した。各プロービングパルスについて、３０ｍｓ窓（開始前５ｍｓ、開始後２５ｍｓ）が、さらなる誘発神経信号処理のために信号対雑音比を改善するために、１０ｓＫＥＳトレイン内で開かれる。

【0145】

神経およびＥＭＧ信号の識別および分析
[0148]両方の電極からの生の神経信号トレースを、ＤＣ成分を除去するために１Ｈｚ高域フィルタを使用してフィルタリングした。パルス（波形操作実験）またはプロービングパルス（周波数操作実験）の開始頃の神経記録トレースの個々の掃引を平均することによって、個々のパルスから、またはパルスのトレインから誘導される刺激誘発複合活動電位（ｅＣＡＰ）を抽出した。カスタムメイドのバッファ増幅器を使用して、刺激の間、電極における誘導電圧を記録した。適切なテンプレートマッチングおよびエッジ効果除去アルゴリズムを用いてｅＣＡＰから刺激電極電圧のトレースを差し引く近年提案された方法によって、刺激アーチファクトを、波形操作実験のためにオフラインで抑制した。周波数操作では、アーチファクト電圧バッファの飽和に起因して、同じアーチファクト除去アルゴリズムを適用しなかった。

【0146】

[0149]記録電極と刺激電極との間の距離のおおまかな推定（５～６ｍｍ）を前提として、待ち時間窓が、各線維型のための予め規定された伝導速度範囲（Ａ：５－１２０ｍ／ｓ、Ｂ：２－８ｍ／ｓ、Ｃ：０．１－０．８ｍ／ｓ）４３を有するＡ、Ｂ、およびＣ線維の顕著なピークと十分に合致するように、分析における距離を微調整した。刺激電極に対して近位および遠位の、記録電極内の両方の接点からの信号を収集した（図Ｓ１Ｃ内の青色実線および赤色破線トレース）。これが、神経とＥＭＧ信号成分とを区別することを可能にした。所与の電極間隔では、Ａ線維およびＢ線維は短い待ち時間を有していたが（＜３ｍｓ、赤および緑色の窓）、より遅いＣ線維は、より長い待ち時間で発生した（＞６ｍｓ、黄色の窓）４２。ＥＭＧからＣ線維成分を区別するため、Ｃ線維斉射は、８９５μｍの距離だけ離間した近位記録接点と遠位記録接点との間の１～２ｍｓの待ち時間差を示すはずであり、その一方で、ＥＭＧ信号は、約２～６ｍｓの時間窓で、両方の記録接点で同時に発生するはずであると予測した。

【0147】

生理学的信号の分析
[0150]それぞれのｅＣＡＰからのＥＭＧ反応の大きさを、ＥＭＧ窓内の（典型的には二相性の）反応の最高最低間の振幅として決定し、次いで、その振幅を、その対象における最大ＥＭＧ振幅によって正規化した。カスタムアルゴリズムを使用して、Ｒ波に対応するＥＣＧピークを識別し、心拍数（ＨＲ）をＲ－Ｒ間隔から計算した。ＨＲにおける規定の刺激誘導変化（ΔＨＲ）は、刺激トレインの開始前（「Ｂｅｆｏｒｅ－ＶＮＳ」）の１０ｓ期の間の平均ＨＲと刺激トレインの間（「Ｄｕｒｉｎｇ－ＶＮＳ」）の平均ＨＲとの差として規定し、平均刺激前ＨＲを割った。鼻温度センサからの記録において、識別されたピーク（呼気の終わり）および谷（吸息の終わり）を識別した。２つの連続したピーク（または２つの連続した谷）の間の間隔を、呼吸間隔（ＢＩ）として規定した。呼吸間隔における刺激誘導変化（ΔＢＩ）を、平均刺激前ＢＩと平均刺激中ＢＩとの間の差として規定した。刺激期間中に呼吸がない場合、刺激前の最後の呼吸と刺激後の最初の呼吸との間の呼吸間隔を平均刺激中ＢＩとして使用した。測定された信号および対応する導出された変数（ＥＣＧおよびΔＨＲ、ならびに鼻センサ温度およびΔＢＩ）。ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）２０１６ａソフトウェア（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｋ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して分析を実施した。

【0148】

キロヘルツ電気刺激の有限要素モデル
[0151]ＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ ｖ．５．４（ＣＯＭＳＯＬ Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）においてシミュレーションを実施した。有髄Ａ線維および無髄Ｃ線維という２つの主要な神経線維亜型をシミュレートした。イオンチャネルは、ｉｉｏｎ＝ｉＮａ＋ｉＫｆ＋ｉＫｓ＋ｉＬに従ったＳＲＢモデルの製剤に基づいた、ランビエの絞輪をモデルとする。

【0149】

[0152]細胞外環境は、１Ｄ神経線維を囲む長さ１０００μｍ、直径４０μｍのシリンダによってモデル化された。２つの５０μｍ電極（５０μｍ離れた）を、神経線維と６０°の角度を形成する電極エッジを伴ってシリンダの表面に置いた。第１の電極はカソードであり、第２の電極は接地に指定された。

【0150】

[0153]刺激波形は、５０ｍｓの持続時間で、０．１ＫＨｚ～１２ＫＨｚ正弦曲線ＫＥＳに及ぶ幅広い範囲の周波数を含んでいた。無フラックス（すなわち、絶縁）境界条件を、線維の終わりにおいてＶｉおよびＶｅのために実施した。有髄線維のためのメッシュは、各ミエリンセグメントのために合計２０要素、および各結節セグメントのために０．５μｍのサイズに設定した。無髄線維のためのメッシュは、各線維セグメントのために合計２０要素に設定し、これは、有髄線維のミエリンセグメントと同じ長さと規定される。結節の長さは、すべての有髄線維において１μｍに設定した。ミエリン区画の長さもまた、ミエリン直径の関数としてモデル化した。モデルで使用される結節およびミエリン直径は、ラット頸神経からの組織学データに基づいて推定した。モデルの予測能力は、同じ動物からのインビボ複合神経活動電位記録によって検証した。

【0151】

[0154]モデル線維内の結節およびミエリン構造を、異なる偏微分方程式（ＰＤＥ）によって特徴付けた。ミエリンは、静電容量と並行して分布抵抗で近似した。ＭＲＧ二重ケーブル構造は、計算複雑性を低減するために、迷走神経の単一ケーブルモデルで近似した。結節における膜動力学は、ＳＲＢ製剤に従う。すべての線維型のためのモデルが、イオンチャネルパラメータを共有していたが、線維特有の物理パラメータを有していた。

【0152】

[0155]細胞外電位分布Ｖｅは、∇（－１ｐｅ∇（Ｖｅ））＝０を使用して計算し、式中、ｐｅは、細胞外抵抗である。細胞外電位Ｖｉは、ミエリンおよび結節区画のために別々に計算し、－∇（ｒｎｐｎ（∇Ｖｉ））＋２Ｃｎ∂Ｖｉ∂ｔ＝－２（ｉｉｏｎ－Ｃｎ∂Ｖｅ∂ｔ）－∇（ｒｍｙｐｍｙ（∇Ｖｉ））＋２Ｃｍｙ∂Ｖｉ∂ｔ＝２Ｃｍｙ∂Ｖｅ∂ｔ、式中、ｒｎおよびｒｍｙは、それぞれ結節およびミエリン半径である。膜電位Ｖｍは、細胞内電位と細胞外電位との間の差から決定した。

【0153】

統計
[0156]共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して、神経反応（Ａ、Ｂ、Ｃ）、生理学的反応（ＥＭＧ、ＨＲ、ＢＩ）、ならびに異なる刺激操作（カテゴリー独立変数）および強度（連続型独立変数）についての提案されたＣＳＩおよびＰＳＩを比較した。線形回帰を使用して、異なる強度を有する同じ刺激パラメータを比較した。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）およびＴｕｃｋｅｙの事後検定を使用して、脳幹における組織学的結果を比較し、２サンプルのｔ検定を対応するＮＳＩのために使用した。比較は、すべての分析についてｐ＜０．０５では統計的に有意であるとみなした。すべての統計学的分析は、ＭＡＴＬＡＢ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ）上で実施した。

【0154】

結果
[0157]Ａ、Ｂ、およびＣ迷走神経線維型の活性化を標的とするために、波形操作および周波数操作の２つの刺激操作を使用した。波形操作では、３つの異なる波形を、異なる刺激強度：短い方形波（ＳＰ、１００μｓパルス幅）、長い方形波（ＬＰ、６００μｓパルス幅）、および準台形パルス（ＱＴ、１００μｓ長のプラトーおよび２５００μｓ長の指数関数的に減衰する下降相からなる）において評価した。３つの線維型（Ａ、Ｂ、およびＣ）の各々についてのＣＡＰ選択性指標（ＣＳＩ）を集めるために３つの波形の単一刺激の無作為シーケンスに対するｅＣＡＰ反応を記録することよって、および対応する生理学的選択性指標（ＰＳＩ）を集めるために刺激のトレインに対する線維特有の生理学的反応を収集することによって、線維選択性に関する３つの波形の性能を評価した。波形操作により、本発明者らは、ＡまたはＣ線維（ＬＰおよびＱＴ刺激）の最小関与を伴って、または関与なしに、Ａ線維（ＳＰ刺激）またはＢ線維に選択的に関与することができた。周波数操作では、方形パルス刺激のトレインを、複数の強度で、ＫＨｚ範囲にある異なる周波数で送達し、それらを、３０Ｈｚパルス周波数を有する強度一致の刺激トレインと比較し、低周波数範囲以外の全く異なる生理学的反応パターンを誘導する周波数のカットオフ値をさらに特定した。刺激トレインに対する生理学的反応を使用して、ＰＳＩを集めることによって、パルスプロービング線維興奮性を試験するためにｅＣＡＰ反応を使用してＣＳＩを集めることによって、および異なる線維型と関連付けられた脳幹における神経集団の活性化を組織学的に査定することによって、線維選択性に関するＫＨｚパルス周波数の性能を評価した。周波数操作を使用して、５ＫＨｚを上回る周波数では、ＡまたはＢ線維の低減された関与を伴ってＣ線維に選択的に関与することができ、その結果は、ＶＮと関連付けられた脳幹におけるｃ－Ｆｏｓ発現および感覚領域のための神経選択性指標（ＮＳＩ）によってさらに検証された。波形および周波数操作の両方を、ラットおよびマウスの２つのげっ歯類において試験し、同様の結果を得た。

【0155】

[0158]刺激トレイン（１０ｓ持続時間、３０Ｈｚ）として送達されるとき、３つの波形は、異なる線維の活性化から生じる全く異なるタイプの生理学的反応をもたらすということが分かった。ＥＭＧは、Ａ線維活性化から生じ、心拍数における変化（ΔＨＲ）はＢ線維から、および呼吸間隔における変化（ΔＢＩ）はＣ線維から生じる。ＳＰ刺激では、増大する強度は、増加する、および徐々に飽和するＥＭＧを結果としてもたらし、より高い強度では中程度のΔＨＲおよびΔＢＩを伴う。ＬＰおよびＱＴ刺激では、ＥＭＧは抑制され、その間ずっと、ロバストなΔＨＲおよびΔＢＩ反応が誘導される。総じて、ＳＰ刺激を有するトレインは、すべての刺激強度にわたって最大ＥＭＧをもたらす一方、ＬＰおよびＱＴ刺激を有するトレインは、特に中間および高強度において、より大きいΔＨＲおよびΔＢＩ反応をもたらし、著しく小さいＥＭＧ効果を伴う。３つのタイプの生理学的反応が線維特有の生理学的選択性指標（ＰＳＩ）へと組み合わされるとき、ＳＰ刺激は、平均して、Ａ線維に対してより選択的であり、ＬＰおよびＱＴ刺激は、Ｂ線維に対してより選択的である。Ａ線維のためのピークＰＳＩ値と関連付けられた強度レベルは、典型的には、範囲１－３×ＰＴ内にあり、Ｂ線維の場合は、動物にわたって変化するより幅広い範囲内にある。各動物からのＰＳＩ曲線が「最適」強度に合わせられるとき、ＰＳＩは、ピーク値あたりで強度と共に低下する。最適強度において、ＱＴは、そのＢ線維選択性（一元配置ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０５）に関して他の２つの波形よりも優れており、ラットにおけるＣＳＩ所見と一致する。

【0156】

[0159]ＫＨｚ範囲の電気刺激（ＫＥＳ）は、より大きいＡおよびＢ線維を最小限に活性化しながら、迷走神経Ｃ線維を活性化するために使用され得る。異なる周波数のＫＥＳトレインに対する生理学的反応を、同じ持続時間、強度、およびＰＷの３０Ｈｚトレインによって誘導されるものと比較した。１ＫＨｚトレインのΔＨＲおよびΔＢＩ効果は、３０Ｈｚトレインのものと大きさは同様であり、それぞれ、ＢおよびＣ線維の同様レベルの活性化を示す。５Ｋｈｚおよび１２．５ＫＨｚにおいて、高強度刺激は、３０Ｈｚトレインと同様のΔＢＩ反応を結果としてもたらすが（ｐ＞０．０５）、最小ΔＨＲ反応（ｐ＜０．０５）を伴い、Ｂ線維への関与なしでのＣ線維の関与を示す（図４Ａ－ａ、ｂ）。平均して、幅広い範囲の強度にわたって、周波数が高いほど、ΔＨＲ効果はより小さく、同様のΔＢＩ効果である。周波数および強度カットオフ値（これを超えると選択的Ｃ線維活性化が発生する）を決定するため、同一パルス幅（４０μｓ）を有する刺激のトレインを、異なるＫＨｚ範囲周波数および強度で送達した。５ＫＨｚ以上の周波数では、強度にわたるΔＨＲ反応は、最小である一方、著しいΔＢＩ反応が、高強度８－１０×ＰＴで登録された（図４Ｄ）。マウスの実験において、増大する強度のＫＥＳは、大きい強度（１５－２５×ＰＴ）では３０Ｈｚ刺激と同様のΔＢＩを誘導したが、低強度（１－３×ＰＴ）でははるかに小さいΔＨＲ反応およびより強力な抑制を伴う。

【0157】

[0160]様々な線維型と関連付けられた感覚および運動迷走神経の活動レベルについて波形および周波数操作の効果を決定するため、ＶＮＳを標準３０Ｈｚ ＶＮＳ（１００μｓパルス幅、２ｍＡ）で、または８ＫＨｚ ＶＮＳ（４０μｓ、２ｍＡ、８－１０×ＰＴ）で、３０分間断続的に送達し、単一の神経のｃ－Ｆｏｓ＋免疫反応性を、同側および対側の（ＶＮＳに対して）脳幹において測定した。特に、孤束核（ＮＴＳ）は、求心性迷走神経情報形態Ａβ、Ａγ、Ａδ、および大半はＣ線維、ならびに迷走神経背側運動核（ＤＭＶ）を受け取る感覚領域、遠心性コリン作用性の、大半はＡαおよびＢ線維線維を迷走神経に提供するＣｈＡＴ＋細胞を有する運動領域について評価された。同側ＮＴＳにおいて、３０Ｈｚ ＶＮＳ群は、５１６．３±３２．１６ ｃ－Ｆｏｓ＋細胞を有する（疑似群より３１４％より大きい）一方で、ＫＥＳ群は、３５８．９±２４．８３ ｃ－Ｆｏｓ＋細胞を有する（疑似より１８８％大きい）。同側ＤＭＶにおいて、３０Ｈｚ ＶＮＳは、１９．０８±１．９８ ｃ－Ｆｏｓ＋細胞（疑似より９００％大きい）を結果としてもたらしたが、その一方で、ＫＥＳは、８．１７±１．５２細胞を結果としてもたらした（未実施より３２８％大きい）。３０Ｈｚ ＶＮＳはまた、疑似群と比較して対側ＮＴＳおよびＤＭＶにおいてｃ－Ｆｏｓ＋細胞の小さな増加を結果としてもたらした（２９７±４４．１９および４．９１７±０．９５、疑似と比較して１３１％および１７０％）が、その一方で、ＫＥＳは、著しい対側効果を有さなかった。疑似刺激群における細胞数は、同側または対側の２つの脳領域のいずれにおいても未実施と違いがなかった。３０Ｈｚ ＶＮＳは、同側ＮＴＳにおいて、および同側ＤＭＶにおいてはさらに、増大した細胞活性化を結果としてもたらし、より「遠心性選択的な」効果を示した一方で、ＫＥＳは、ＤＭＶにおけるはるかにより小さい活性化を伴ってＮＴＳにおける同等の増加細胞活性化を結果としてもたらし、より「求心性選択的な」効果を示した。同じ傾向が、同側における感覚領域のための神経選択性指標（ＮＳＩ）を使用して示された。ＫＥＳは、おそらくはＡおよびＢ線維の大半をブロックすることを通じて、比較的片側性の迷走神経活性化をトリガすることが分かった。

【0158】

[0161]そのようなものとして、ＶＮＳの刺激波形およびパルス周波数を、ラットおよびマウスにおいて、迷走神経線維型の選択的活性化をそれらのサイズに従って達成するように操作した。単一の刺激によって誘導される線維特有の複合活動電位の直接記録によって、短い（１０ｓ持続時間）刺激トレインに対する迷走神経線維媒介の呼吸循環応答の測定によって、および３０分のＶＮＳ後の脳幹の感覚および運動迷走神経核内のそれぞれの神経におけるｃ－Ｆｏｓ発現の撮像によって、線維の選択的活性化をいくつかの時間スケールにわたって査定した。大きい（Ａ型）、中間サイズの（Ｂ型）、または小さい（Ｃ型）線維に対する選択性を最大限にする波形または周波数パラメータの選択は、神経、生理学的、またはｃ－Ｆｏｓ測定から集められるそれぞれの選択性指標の計算に基づいていた。ラットおよびマウスにおける結果は、ＡおよびＢ線維の活性化が波形操作によって、Ｃ線維の活性化が周波数操作によって選択され得ることを示す。Ａ線維は、低周波数、低強度のパルストレインによって活性化され得、波形の選択とはほぼ独立している。Ｂ線維は、より長い方形または準台形（ＱＴ）パルスによって活性化され得、最適刺激強度は動物間で変動する。Ｃ線維は、高強度、高周波数（＞８ＫＨｚ）ＶＮＳによって活性化され得、それらのＫＥＳパラメータでは、より大きいサイズの線維は大半がブロックされる一方、小さいＣ線維は部分的に活性化される。

【0159】

[0162]例証的な例において本明細書で使用されるげっ歯類モデルシステムは、ヒトを含む他の動物種において観察されることが予期される活動の予測であると当業者により認識される。

【0160】

[0163]上の観点から、本発明のいくつかの利点が達成され、他の利点が獲得されることが分かる。様々な実施形態において示されるようなシステムおよび方法の構築および配置は、例証にすぎない。ほんの少しの実施形態が本開示において詳細に説明されているが、多くの修正形態（例えば、様々な要素のサイズ、寸法、構造、形状、および特性、パラメータの値、取り付け配置、材料の使用、色、配向などにおける変動）が可能である。例えば、要素の位置は、逆にされ得る、または別途変化され得、離散要素または位置の本質または数は、変更または変化され得る。したがって、すべてのそのような修正形態は、本開示の範囲内に含まれることが意図される。任意のプロセスまたは方法ステップの順序またはシーケンスは、変化され得る、または並べ直され得る。他の代替形態、修正形態、変更、および省略が、本開示の範囲から逸脱することなく、実施形態の設計、動作条件、および配置においてなされ得る。様々な変更が、提示された開示の範囲から逸脱することなく上の方法および構成においてなされ得るため、上の説明に含まれ、添付の図面に示されるすべての事柄は、例証的であり、限定的意味ではないと解釈されるものとする。

【0161】

[0164]本明細書に説明されるプロセスのすべてまたは一部およびそれらの様々な修正形態（以後、「プロセス」と称される）は、少なくとも部分的に、コンピュータプログラム製品を介して、すなわち、データ処理装置、例えば、プログラマブルプロセッサ、コンピュータ、もしくは複数のコンピュータによる実行のため、またはこれの動作を制御するため、コンピュータおよび／またはマシン可読ストレージデバイスである１つまたは複数の有形の物理ハードウェアストレージデバイスに有形に埋め込まれるコンピュータプログラムを介して実施され得る。コンピュータプログラムは、コンパイル型またはインタープリタ型言語を含む任意の形態のプログラミング言語で記述され得、またそれは、スタンドアロンプログラムとして、またはコンピューティング環境における使用に好適なモジュール、構成要素、サブルーチン、もしくは他のユニットとしてなど、任意の形態で配備され得る。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータ上で、または、一箇所にある、もしくは複数箇所に分散され、ネットワークによって相互接続される複数のコンピュータ上で実行されるように配備され得る。

【0162】

[0165]コンピュータプログラムの実行に好適なプロセッサは、例として、汎用および専用両方のマイクロプロセッサ、ならびに任意の種類のデジタルコンピュータの任意の１つまたは複数のプロセッサを含む。一般的に、プロセッサは、読出し専用記憶領域またはランダムアクセス記憶領域または両方から命令およびデータを受信する。コンピュータ（サーバを含む）の要素は、命令を実行するための１つまたは複数のプロセッサ、ならびに命令およびデータを格納するための１つまたは複数の記憶領域デバイスを含む。一般的に、コンピュータはまた、データを格納するための大容量ストレージデバイス、例えば、磁気、光磁気ディスク、もしくは光ディスクなど、１つもしくは複数のマシン可読記憶媒体を含むか、またはこれからデータを受信するように、これにデータを転送するように、もしくはその両方であるように動作可能に結合される。

【0163】

[0166]コンピュータプログラム製品は、コンピュータプログラム命令およびデータを具現化するのに好適である非一時的なコンピュータ可読媒体および非一時的な物理ハードウェアストレージデバイス上に有形の形式で格納される。これらは、例として、半導体記憶領域デバイス、例えば、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、およびフラッシュ記憶領域デバイス；磁気ディスク、例えば、内部ハードディスクまたはリムーバブルディスク；磁気光学ディスク；ならびにＣＤ－ＲＯＭおよびＤＶＤ－ＲＯＭディスクを含む、不揮発性ストレージ、ならびに揮発性コンピュータメモリ、例えば、スタティックおよびダイナミックＲＡＭなどのＲＡＭ、ならびに消去可能メモリ、例えば、フラッシュメモリおよび他の非一時的なデバイスのすべての形態を含む。

【0164】

[0167]本明細書で利用される場合、用語「およそ」、「約」、「実質的に」、および同様の用語は、任意の所与の範囲または数字＋／－１０％を含むことが意図される。これらの用語は、説明される、および特許請求される主題のわずかな、または重要度の低い修正または変更を含み、添付の特許請求項において列挙される本開示の範囲内であると見なされる。

【0165】

[0168]様々な実施形態を説明するために本明細書で使用されるような用語「例示的」およびその変形形態は、そのような実施形態が、可能な実施形態の可能な例、表現、または例証であることを示すことが意図される（および、そのような用語は、そのような実施形態が必ずしも並外れたまたは最高の例であることを含意することは意図されない）ということに留意されたい。

【0166】

[0169]用語「結合される」およびその変形形態は、本明細書で使用される場合、２つの部材の互いに対する直接的または間接的な接合を意味する。そのような接合は、静止（例えば、永久または固定）または可動（例えば、除去可能または解放可能）であり得る。そのような接合は、互いに対して直接的に結合される２つの部材により達成され得、２つの部材は、互いと結合される別個の介在部材および任意の追加の中間部材を使用して互いに結合されるか、２つの部材は、２つの部材のうちの一方と単一の一体本体として一体成形される介在部材を使用して互いに結合される。「結合される」またはその変形形態が、追加の用語によって修飾される場合（例えば、直接的に結合される）、上に提供される「結合される」の包括的定義は、追加の用語の分かりやすい言葉の意味によって修正され（例えば、「直接的に結合される」は、任意の別個の介在部材なしでの２つの部材の接合を意味する）、上に提供される「結合される」の包括的定義よりも狭い定義を結果としてもたらす。そのような結合は、機械的、電気的、または流体的であり得る。

【0167】

[0170]用語「または」は、本明細書で使用される場合、要素のリストを接続するために使用されるとき、用語「または」がリスト内の要素の１つ、いくつか、またはすべてを意味するように、その包含的意味で（除外的な意味ではなく）使用される。語句「Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つ」などの接続的言語は、別途具体的に記述のないかぎり、要素が、Ｘ、Ｙ、Ｚのいずれか；ＸおよびＹ；ＸおよびＺ；ＹおよびＺ；またはＸ、Ｙ、およびＺ（すなわち、Ｘ、Ｙ、およびＺの任意の組み合わせ）であり得ることを伝えると理解される。故に、そのような接続的言語は、概して、別途示されない限り、特定の実施形態が、Ｘの少なくとも１つ、Ｙの少なくとも１つ、およびＺの少なくとも１つが各々存在すべきであることを必要とすることを示唆することは意図されない。

【0168】

[0171]要素の位置に関する本明細書内での言及（例えば、「上部」、「下部」、「上」、「下」）は、図内の様々な要素の配向を説明するために使用されるにすぎない。様々な要素の配向は、他の例示的な実施形態に従って異なり得ること、およびそのような変形形態は、本開示によって包含されることが意図されることに留意されたい。

【0169】

[0172]本開示は、様々な動作を達成するための任意のマシン可読媒体上の方法、システム、およびプログラム製品を企図する。本開示の実施形態は、既存のコンピュータプロセッサを使用して、または、この目的もしくは別の目的のために組み込まれる、適切なシステムのための専用コンピュータプロセッサによって、またはハードワイヤードシステムによって、実施され得る。本開示の範囲内の実施形態は、マシン実行可能命令またはデータ構造を保持する、または有するためのマシン可読媒体を備えるプログラム製品を含む。そのようなマシン可読媒体は、汎用もしくは専用コンピュータまたはプロセッサを有する他のマシンによってアクセスされ得る任意の利用可能な媒体であり得る。例として、そのようなマシン可読媒体は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ－ＲＯＭ、もしくは他の光学ディスクストレージ、磁気ディスクストレージ、または他の磁気ストレージデバイス、あるいは、マシン実行可能命令またはデータ構造の形態で所望のプログラムコードを保持または格納するために使用され得る、かつ汎用もしくは専用コンピュータまたはプロセッサを有する他のマシンによってアクセスされ得る任意の他の媒体を備え得る。上の組み合わせもまた、マシン可読媒体の範囲内に含まれる。マシン実行可能命令は、例えば、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または専用処理マシンに、特定の機能または機能群を実施させる命令およびデータを含む。

【0170】

[0173]図は、方法ステップの特定の順序を示すが、ステップの順序は、描写されるものとは異なり得る。また、２つ以上のステップが、同時に、または部分同時発生で、実施され得る。そのような変動は、選択されるソフトウェアおよびハードウェアシステム、ならびに設計者の選択に依存する。すべてのそのような変動は、本開示の範囲内にある。同様に、ソフトウェア実装形態は、様々な接続ステップ、処理ステップ、比較ステップ、および決定ステップを達成するために、ルールベースの論理および他の論理を有する標準プログラミング技術により達成され得る。

【0171】

[0174]本明細書に列挙されるすべての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書内の参照文献の説明は、著者によりなされる主張を単に要約することが意図され、任意の参照文献が先行技術を構成するということを認めるものではない。出願者は、列挙された参考文献の正確性および適切性を疑う権利を留保する。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【手続補正書】

【提出日】2023-04-10

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

迷走神経刺激システムであって、
心拍数測定デバイス、呼吸数測定デバイス、筋電図検査測定デバイス、信号発生器、少なくとも２つの迷走神経電極、ディスプレイ、ユーザ入力デバイスのうちの少なくとも１つとの通信を提供するように構成される少なくとも１つのインターフェースと、
前記少なくとも１つのインターフェースと通信可能に結合される制御器と、を備え、前記制御器は、
パラメータの第１のセットに基づいた電気信号を生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように前記信号発生器を制御すること、
前記心拍数測定デバイス、前記呼吸数測定デバイス、および前記筋電図検査測定デバイスから生理学的測定値を受信することであって、前記生理学的測定値は、心拍数測定値、呼吸間隔測定値、および筋電図検査測定値を含む、生理学的測定値を受信すること、
求心性Ａ型線維、遠心性Ａ型線維、およびＢ型線維のうちの１つを活性化のために選択する標示を前記ユーザ入力デバイスから受信すること、
前記受信した生理学的測定値に基づいて、前記求心性Ａ型線維、前記遠心性Ａ型線維、および前記Ｂ型線維のうちの選択されたものと関連付けられた生理学的選択性指標（ＰＳＩ）のセット、神経選択性指標（ＮＳＩ）のセット、および線維活性化度のセットを決定すること、
前記信号パラメータの変化させたセットに基づいた電気信号の第２のセットを生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように前記信号発生器を制御し、前記ＰＳＩのセット、前記ＮＳＩのセット、および前記線維活性化度のセットのうちの少なくとも１つにおける結果として生じる変化を監視しながら、前記信号パラメータの第１のセットの少なくとも１つのパラメータを変化させること、
前記求心性Ａ型線維、前記遠心性Ａ型線維、および前記Ｂ型線維のうちの前記選択されたものを活性化するための刺激波形のための信号パラメータの好ましいセットを決定することであって、前記信号パラメータの好ましいセットは、前記ＰＳＩのセットおよび前記ＮＳＩのセットにおける所定の変化を結果としてもたらす、決定すること、ならびに
前記信号パラメータの好ましいセットに基づいた電気信号を生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように、前記信号発生器を制御すること、を行うように構成される、迷走神経刺激システム。

【請求項2】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくない間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、ならびに
求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない、または不定にさせない振幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加するまで前記電気信号の前記振幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅を増加させることが、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項２に記載のシステム。

【請求項4】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、
求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させないパルス幅に設定すること、
前記好ましいパルス幅を設定した後に、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、
求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない振幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載のシステム。

【請求項5】

前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、および筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項４に記載のシステム。

【請求項6】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
第１の条件、第２の条件、および第３の条件を決定しながら、前記電気信号の前記振幅を減少させ、前記電気信号の前記パルス幅を増加させるように前記信号発生器を制御することであって、前記第１の条件は、
前記第１の条件は、心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方がゼロに等しいこと、および前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも１つにおいて増加があることを規定し、
前記第２の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が減少する一方で、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加することを規定し、
前記第３の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が、それらのそれぞれの以前の値の５パーセントよりも大きいことを規定する、制御すること、
求心性Ａ型線維のための好ましい振幅および求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記第１の条件、前記第２の条件、および前記第３の条件を満足しない振幅およびパルス幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記求心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記求心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載のシステム。

【請求項7】

前記制御器は、
前記電気信号の前記振幅における減少および前記パルス幅における減少を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項６に記載のシステム。

【請求項8】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくない間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、ならびに
遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない、または不定にさせない振幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載のシステム。

【請求項9】

前記制御器は、
前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくなくなるまで、前記電気信号の前記振幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、または前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項８に記載のシステム。

【請求項10】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、
遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させないパルス幅に設定すること、
前記好ましいパルス幅を設定した後に、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、
遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を、前記遠心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない振幅に設定することを行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載のシステム。

【請求項11】

前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、および筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすこと、を決定するようにさらに構成される、請求項１０に記載のシステム。

【請求項12】

前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅および前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
第１の条件、第２の条件、および第３の条件を決定しながら、前記電気信号の前記振幅を減少させ、前記電気信号の前記パルス幅を増加させるように前記信号発生器を制御することであって、
前記第１の条件は、心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方がゼロに等しいこと、および前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも１つにおいて増加があることを規定し、
前記第２の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が減少する一方で、前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加することを規定し、
前記第３の条件は、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が、それらのそれぞれの以前の値の５パーセントよりも大きいことを規定する、制御すること、
遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅および遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅を、前記第１の条件、前記第２の条件、および前記第３の条件を満足しない振幅およびパルス幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記遠心性Ａ型線維のための好ましいパルス幅および前記遠心性Ａ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載のシステム。

【請求項13】

前記制御器は、
前記電気信号の前記振幅における減少を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記心拍数測定における心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項１２に記載のシステム。

【請求項14】

前記少なくとも２つの迷走神経電極は、３つの迷走神経電極を含み、前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加し、不定値に等しくない間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、ならびに
Ｂ型線維のための好ましい振幅を、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない、または不定にさせない振幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記Ｂ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載のシステム。

【請求項15】

前記制御器は、
前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加するまで前記電気信号の前記振幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記心拍数測定における心拍数、または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項１４に記載のシステム。

【請求項16】

前記少なくとも２つの迷走神経電極は、３つの迷走神経電極を含み、前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号のパルス幅、前記電気信号の下降相、および前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
前記求心性Ａ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記パルス幅または前記下降相を増加させるように前記信号発生器を制御すること、
Ｂ型線維のための好ましいパルス幅または好ましい下降相を、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させないパルス幅に設定すること、
前記好ましいパルス幅または前記好ましい下降相を設定した後に、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加する間、前記電気信号の前記振幅を増加させるように前記信号発生器を制御すること、ならびに
Ｂ型線維のための好ましい振幅を、前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩまたは前記ＮＳＩのいずれも増加させない振幅に設定すること、を行うようにさらに構成され、
前記信号パラメータの好ましいセットは、前記Ｂ型線維のための好ましいパルス幅または好ましい下降相および前記Ｂ型線維のための好ましい振幅を含む、請求項１に記載のシステム。

【請求項17】

前記制御器は、
前記Ｂ型線維と関連付けられた前記ＰＳＩおよび前記ＮＳＩのうちの少なくとも１つが増加するまで、前記電気信号の前記パルス幅または前記下降相における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、もしくは前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、または筋電図検査測定における筋電図検査パラメータ、もしくは遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項１６に記載のシステム。

【請求項18】

前記少なくとも２つの迷走神経電極は、３つの迷走神経電極を含み、前記信号パラメータの第１のセットは、前記電気信号の振幅を含み、前記制御器は、
第１の条件および第２の条件を決定しながら、前記電気信号の振幅を増加させるように前記信号発生器を制御することであって、
前記第１の条件は、心拍数または前記Ｂ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方が増加することを規定し、
前記第２の条件は、前記筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは前記遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の減少があること、および前記呼吸間隔測定における呼吸間隔または前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の減少があることを規定する、制御すること、ならびに
前記振幅における増加が前記第１の条件および前記第２の条件を満足することができない場合、前記少なくとも２つの迷走神経電極を調節するためにディスプレイ上に標示を生成すること、を行うようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。

【請求項19】

前記制御器は、
前記第１の条件および前記第２の条件を決定しながら前記電気信号の前記振幅における増加を引き起こす前に、前記電気信号の前記振幅における増加が、前記呼吸間隔測定における呼吸間隔、前記求心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加、筋電図検査測定における筋電図検査パラメータまたは遠心性Ａ型線維の線維活性化度の推定値のうちの少なくとも一方の増加を引き起こすと決定するようにさらに構成される、請求項１８に記載のシステム。

【請求項20】

前記制御器は、前記ＰＳＩのセットおよび前記ＮＳＩのセットのうちの少なくとも一方における監視された、結果として生じた変化に応答して、前記信号パラメータの第２のセットおよび前記信号パラメータの好ましいセットのうちの少なくとも一方を繰り返し更新することによって、少なくとも１つのパラメータを変化させるようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。

【請求項21】

前記ＰＳＩのセットは、ＰＳＩの第１のセットを含み、前記ＮＳＩのセットは、ＰＳＩの第２のセットを含み、前記制御器は、
前記信号パラメータの好ましいセットに基づいた電気信号を生成して、前記少なくとも２つの迷走神経電極に印加するように、前記迷走神経信号発生器を制御することに応答して、ＰＳＩの第２のセットおよびＮＳＩの第２のセットのうちの少なくとも一方を監視すること、ならびに
前記求心性Ａ型線維、前記遠心性Ａ型線維、および前記Ｂ型線維のうちの選択されたもの活性化を増加させるために、前記ＰＳＩの第２のセットおよび前記ＮＳＩの第２のセットのうちの少なくとも一方に応答して、前記信号パラメータの第２のセットおよび前記信号パラメータの好ましいセットのうちの少なくとも一方を更新すること、を行うようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。

【国際調査報告】