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特表2023-526223がん処置のためのＶＣＰ／ｐ９７阻害薬

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-21

(54)【発明の名称】がん処置のためのＶＣＰ／ｐ９７阻害薬

(51)【国際特許分類】

A61K 31/519 20060101AFI20230614BHJP

A61P 37/02 20060101ALI20230614BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20230614BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20230614BHJP

A61P 35/04 20060101ALI20230614BHJP

A61K 31/706 20060101ALI20230614BHJP

A61K 31/7068 20060101ALI20230614BHJP

A61K 31/704 20060101ALI20230614BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20230614BHJP

A61K 31/53 20060101ALI20230614BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230614BHJP

A61K 31/69 20060101ALI20230614BHJP

A61K 31/573 20060101ALI20230614BHJP

A61K 31/454 20060101ALI20230614BHJP

A61K 31/5025 20060101ALI20230614BHJP

A61K 31/437 20060101ALI20230614BHJP

A61K 31/497 20060101ALI20230614BHJP

A61K 9/20 20060101ALI20230614BHJP

A61K 9/48 20060101ALI20230614BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P37/02

A61P35/00

A61P35/02

A61P35/04

A61K31/706

A61K31/7068

A61K31/704

A61K45/00

A61K31/53

A61P43/00 105

A61K31/69

A61K31/573

A61K31/454

A61K31/5025

A61K31/437

A61K31/497

A61K9/20

A61K9/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022568708

(86)(22)【出願日】2021-05-10

(85)【翻訳文提出日】2023-01-10

(86)【国際出願番号】 US2021031622

(87)【国際公開番号】W WO2021231323

(87)【国際公開日】2021-11-18

(31)【優先権主張番号】63/023,120

(32)【優先日】2020-05-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/114,435

(32)【優先日】2020-11-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522439814

【氏名又は名称】クリーブセラピューティクス，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ステュアート，モニックジェイン

(72)【発明者】

【氏名】ルモニュ，ロナン

(72)【発明者】

【氏名】アンダーソン，ダニエルジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】ロルフ，マーク

(72)【発明者】

【氏名】ラジャンガン，カーニャラクシュミー

(72)【発明者】

【氏名】ジャコヴィッチ，ステヴァンニコラス

(72)【発明者】

【氏名】バルガス，ジェシーダニエル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB11

4C076CC07

4C076CC27

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA52

4C084MA66

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4C084ZC751

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4C086AA01

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4C086EA01

4C086EA10

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4C086EA17

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

(57)【要約】

【解決手段】
１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法が本明細書に説明される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であって、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記対象に投与し、それによって前記対象が治療効果を経験することを含む、方法。

【請求項2】

前記医薬組成物が、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドのトシル酸塩を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記用量が、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１７５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記用量が、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、又は約１０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記がんが血液がんである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄異形成／骨髄増殖性重複腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、多発性骨髄腫、骨髄腫、アミロイドーシス、原発性マクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られている）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂリンパ芽球性白血病、Ｔリンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、バーキット白血病／リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫、濾胞辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒット／トリプルヒットＢ細胞リンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、多血後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）、Ｍ３ＡＭＬ、及び急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記ＡＭＬが再燃ＡＭＬ、再発ＡＭＬ、難治性ＡＭＬ、又はこれらのいずれかの組合せである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＡＭＬが、ｄｅｎｏｖｏＡＭＬ、治療関連ＡＭＬ及び骨髄異形成症候群関連の変化を有するＡＭＬ（ＭＲＣを伴うＡＭＬ）を含む二次性ＡＭＬ、急性混合型白血病（分化系統不明瞭な急性白血病とも称される）、又は再発性異常を伴うＡＭＬである、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記ＡＭＬが、治療につながる変異を有するＡＭＬである、請求項７に記載の方法。

【請求項11】

前記ＡＭＬが、治療につながる変異を有さないＡＭＬである、請求項７に記載の方法。

【請求項12】

前記ＭＤＳが再燃ＭＤＳ又は難治性ＭＤＳである、請求項７に記載の方法。

【請求項13】

前記ＭＤＳが、改訂国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ－Ｒ）によって低リスクＭＤＳ、中リスクＭＤＳ、高リスクＭＤＳ、又は非常に高いリスクを伴うＭＤＳであると分類される、請求項７に記載の方法。

【請求項14】

前記ＭＤＳが、単一血球系統の異形成を伴ったＭＤＳ（ＭＤＳ－ＳＬＤ）、多血球系異形成を伴ったＭＤＳ（ＭＤＳ－ＭＬＤ）、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ）、単一血球系統の異形成を伴った環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＳＬＤ）、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ）、多血球系異形成を伴った環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＭＬＤ）、芽球増加を伴うＭＤＳ１及び／又は芽球増加を伴うＭＤＳ２（ＭＤＳ－ＥＢ－１、ＭＤＳ－ＥＢ－２）、分類不能なＭＤＳ（ＭＤＳ－Ｕ）、並びに単独欠失（５ｑ）を伴うＭＤＳからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項15】

前記対象が、前記対象の突然変異又は細胞遺伝学的状態に関係なく処置される、請求項７～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

治療効果が、完全寛解、微小残存病変を伴わない完全寛解、造血機能の回復が不十分な完全寛解、形態学的芽球消失又は部分寛解、血液学的改善、細胞遺伝学的完全奏効、輸血非依存性、赤血球輸血非依存性若しくは血小板輸血非依存性、又は幹細胞移植の適格性を含む、請求項５～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

治療効果が、全生存率の増加、無再発生存期間の増加、無イベント生存率の増加、奏効期間の増加、又は再発の累積罹患の低下を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記医薬組成物が、（ａ）対象への４日連続の薬物投与、続いて３日連続の投与なし、（ｂ）対象への５日連続の薬物投与、続いて２日連続の投与なし、（ｃ）週１回の投与、又は（ｄ）週２回の投与を含むレジメンで投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記投与レジメンが繰り返される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記医薬組成物が、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目、２２～２５日目の投与を含む２８日サイクルで投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記２８日サイクルが少なくとも１回繰り返される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記医薬組成物が投与の日に１日１回投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記医薬組成物が投与の日に１日２回投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記医薬組成物が経口投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記医薬組成物が錠剤又はカプセルとして投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記がんがＡＭＬであり、前記対象がＡＢＬ１、ＡＳＸＬ１、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＣＲ、ＢＲＡＦ、ＣＡＬＲ、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＢＰＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＵＸ１、ＤＥＫ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＴＶ６、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡＳ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ａ、ＭＥＣＯＭ（ＥＶＩ１）、ＭＬＬ、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＹＤ８８、ＭＹＨ１１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＵＰ２１４、ＮＲＡＳ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＦ６、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＵＮＸ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＲＳＦ２、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＴＡＧ２、ＴＥＴ２、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＷＴ１、及びＺＲＳＲ２からなる群から選択される遺伝子座に１つ以上の突然変異を有する、請求項７～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記処置が第２の治療薬の投与を更に含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記第２の治療薬が、ＤＮＡ傷害剤、脱メチル化剤、ＤＮＡ合成を妨げる薬剤、又はＤＮＡ複製を妨げる薬剤である、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記第２の治療薬がデシタビン、アザシチジン、又はシタラビンである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記第２の治療薬が、アントラサイクリン抗生物質を用いる７＋３レジメンで投与されるシタラビンである、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記７＋３が、７日間のシタラビン、並びにダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、及びミトキサントロンから選択される３日間のアントラサイクリン抗生物質を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記第２の治療薬がチロシンキナーゼ阻害薬である、請求項２７に記載の方法。

【請求項33】

前記第２の治療薬がＤＮＡ損傷修復阻害薬である、請求項２７に記載の方法。

【請求項34】

前記第２の治療薬がＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＲＰ、又はＣｈｋ１の阻害薬である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記第２の治療薬がプロテアソーム阻害薬である、請求項２７に記載の方法。

【請求項36】

前記第２の治療薬がＶｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）又はＫｙｐｒｏｌｉｓ（カルフィルゾミブ）である、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記第２の治療薬がレナリドミド、デキサメタゾン、又はこれらの組合せである、請求項３５に記載の方法。

【請求項38】

前記第２の治療薬がＦＬＴ３、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２の阻害薬である、請求項２７に記載の方法。

【請求項39】

前記第２の治療薬が、がん免疫治療薬又は免疫調節薬である、請求項２７に記載の方法。

【請求項40】

前記がんが充実性腫瘍、転移性充実性腫瘍、進行性転移性充実性腫瘍、リンパ腫及び進行性リンパ腫からなる群から選択される、請求項１～４、１７～２５、２７～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記対象が少なくとも１つの事前治療を受ける、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記第２の治療薬がギリテリチニブ又はその類似体を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項43】

前記がんがＦＬＴ３突然変異を含む、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記第２の治療薬がポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する、請求項２７に記載の方法。

【請求項45】

前記第２の治療薬がタラゾパリブ又はその類似体を含む、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記がんがＢＲＣＡ－２突然変異を含む、請求項４４又は４５に記載の方法。

【請求項47】

前記がんが相同組換えを失わせる突然変異を含む、請求項４４又は４５に記載の方法。

【請求項48】

前記第２の治療薬がＢｃｌ－２を阻害する、請求項２７に記載の方法。

【請求項49】

前記第２の治療薬がＢＨ３ミメティックを含む、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記ＢＨ３ミメティックがベネトクラクス又はその類似体を含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記第２の治療薬がベネトクラクス及びアザシチジンを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項52】

前記がんがｂｃｒ－ａｂｌ陰性の骨髄性腫瘍である、請求項５に記載の方法。

【請求項53】

前記投与が前記対象に視覚障害をもたらさない、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記第２の治療薬が、前記医薬組成物の投与前に投与される、請求項２８又は２９に記載の方法。

【請求項55】

前記第２の治療薬が前記医薬組成物の投与の約２４時間又は１日前に投与される、請求項５４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２０年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／０２３，１２０号及び２０２０年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／１１４，４３５号の恩典を主張するものであり、これら双方は、それらの全体が本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

バロシン含有タンパク質ＶＣＰ／ｐ９７及びその機能は、細胞が生存し続けるためには不可欠である。

【発明の概要】

【0003】

１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドはＶＣＰ／ｐ９７阻害薬である。一態様では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法を本明細書にて説明している。

【0004】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドのトシル酸塩を含む。いくつかの実施形態では、用量は約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１７５ｍｇ、１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、又は約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、がんは充実性腫瘍、転移性充実性腫瘍、進行性転移性充実性腫瘍、リンパ腫及び進行性リンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは血液がんである。いくつかの実施形態では、がんは急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＤＳ）、骨髄異形成／骨髄増殖性重複腫瘍（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ／ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｏｖｅｒｌａｐｎｅｏｐｌａｓｍｓ、ＭＤＳ／ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａｔｙｐｉｃａｌｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ、ａＣＭＬ）、多発性骨髄腫、骨髄腫、アミロイドーシス、原発性マクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られている）、急性リンパ芽球性白血病（ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＬＬ）、Ｂリンパ芽球性白血病、Ｔリンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、バーキット白血病／リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ、ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ｓｍａｌｌｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａ、ＳＬＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫、濾胞辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ、ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒット／トリプルヒットＢ細胞リンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｎｅｏｐｌａｓｍ、ＭＰＮ）、本態性血小板血症（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ、ＥＴ）、真性多血症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｒａ、ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、多血後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＭＬ）、芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍（ｂｌａｓｔｉｃｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｎｅｏｐｌａｓｍ、ＢＰＤＣＮ）、Ｍ３ＡＭＬ、及び急性前骨髄球性白血病（ａｃｕｔｅｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＰＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは再燃ＡＭＬ、再発ＡＭＬ、難治性ＡＭＬ、又はこれらのいずれかの組合せである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬはｄｅｎｏｖｏＡＭＬ、治療関連ＡＭＬ及び骨髄異形成症候群関連の変化を有するＡＭＬ（ＭＲＣを伴うＡＭＬ）を含む二次性ＡＭＬ、急性混合型白血病（分化系統不明瞭な急性白血病とも称される）、又は再発性異常を伴うＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは治療につながる変異を有するＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは治療につながる変異を有さないＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは再燃ＭＤＳ又は難治性ＭＤＳである。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、改訂国際予後予測スコアリングシステム改訂版（ＲｅｖｉｓｅｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃＳｃｏｒｉｎｇＳｙｓｔｅｍ、ＩＰＳＳ－Ｒ）によって低リスクＭＤＳ、中リスクＭＤＳ、高リスクＭＤＳ、又は非常に高いリスクを伴うＭＤＳであると分類される。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、単一血球系統の異形成を伴ったＭＤＳ（ＭＤＳｗｉｔｈｓｉｎｇｌｅｌｉｎｅａｇｅｄｙｓｐｌａｓｉａ、ＭＤＳ－ＳＬＤ）、多血球系異形成を伴ったＭＤＳ（ＭＤＳｗｉｔｈｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅｄｙｓｐｌａｓｉａ、ＭＤＳ－ＭＬＤ）、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳｗｉｔｈｒｉｎｇｅｄｓｉｄｅｒｏｂｌａｓｔｓ、ＭＤＳ－ＲＳ）、単一血球系統の異形成を伴った環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＳＬＤ）、多血球系異形成を伴った環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＭＬＤ）、芽球増加を伴うＭＤＳ１及び／又は芽球増加を伴うＭＤＳ２（ＭＤＳｗｉｔｈｅｘｃｅｓｓｂｌａｓｔｓ１、ＭＤＳ－ＥＢ－１、ＭＤＳｗｉｔｈｅｘｃｅｓｓｂｌａｓｔｓ２、ＭＤＳ－ＥＢ－２）、分類不能なＭＤＳ（ＭＤＳｕｎｃｌａｓｓｉｆｉａｂｌｅ、ＭＤＳ－Ｕ）、及び単独欠失（５ｑ）を伴うＭＤＳからなる群から選択される。

【0005】

いくつかの実施形態では、対象は、対象の突然変異又は細胞遺伝学的状態に関係なく処置される。

【0006】

いくつかの実施形態では、治療効果は、完全寛解、微小残存病変を伴わない完全寛解、造血機能の回復が不十分な完全寛解、形態学的芽球消失又は部分寛解、血液学的改善、細胞遺伝学的完全奏効、輸血非依存性、赤血球輸血非依存性若しくは血小板輸血非依存性、又は幹細胞移植の適格性を含む。

【0007】

いくつかの実施形態では、治療効果は、全生存率の増加、無再発生存期間の増加、無イベント生存率の増加、奏効期間の増加、又は再発の累積罹患の低下を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）対象への４日連続の薬物投与、続いて３日連続の投与なし、（ｂ）対象への５日連続の薬物投与、続いて２日連続の投与なし、（ｃ）週１回の投与、又は（ｄ）週２回の投与を含むレジメンで投与される。いくつかの実施形態では、投与レジメンが繰り返される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目及び２２～２５日目の投与を含む２８日サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、２８日サイクルは少なくとも１回繰り返される。

【0008】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は投与の日に１日１回投与される。

【0009】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は投与の日に１日２回投与される。

【0010】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与される。

【0011】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤又はカプセルとして投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、がんはＡＭＬであり、対象はＡＢＬ１、ＡＳＸＬ１、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＣＲ、ＢＲＡＦ、ＣＡＬＲ、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＢＰＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＵＸ１、ＤＥＫ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＴＶ６、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡＳ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ａ、ＭＥＣＯＭ（ＥＶＩ１）、ＭＬＬ、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＹＤ８８、ＭＹＨ１１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＵＰ２１４、ＮＲＡＳ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＦ６、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＵＮＸ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＲＳＦ２、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＴＡＧ２、ＴＥＴ２、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＷＴ１、及びＺＲＳＲ２からなる群から選択される遺伝子座に１つ以上の突然変異を有する。

【0013】

いくつかの実施形態では、処置は第２の治療薬の投与を更に含む。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＤＮＡ傷害剤、脱メチル化剤、ＤＮＡ合成を妨げる薬剤、又はＤＮＡ複製を妨げる薬剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はデシタビン、アザシチジン、又はシタラビンである。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はアントラサイクリン抗生物質を用いる７＋３レジメンで投与されるシタラビンである。いくつかの実施形態では、７＋３は７日間のシタラビン、並びにダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、及びミトキサントロンから選択される３日間のアントラサイクリン抗生物質を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はチロシンキナーゼ阻害薬である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はＤＮＡ損傷修復阻害薬である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＲＰ、又はＣｈｋ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はプロテアソーム阻害薬である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はＶｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）又はＫｙｐｒｏｌｉｓ（カルフィルゾミブ）である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はレナリドミド、デキサメタゾン、又はこれらの組合せである。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はＦＬＴ３、ＩＤＨ１、又はＩＤＨ２の阻害薬である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はがん免疫治療薬又は免疫調節薬である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はがん免疫治療薬又は免疫調節薬である。いくつかの実施形態では、がんは充実性腫瘍、転移性充実性腫瘍、進行性転移性充実性腫瘍、リンパ腫、及び進行性リンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、対象は少なくとも１つの事前治療を受ける。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はギリテリチニブ又はその類似体を含む。いくつかの実施形態では、がんはＦＬＴ３突然変異を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（ｐｏｌｙＡＤＰｒｉｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、ＰＡＲＰ）を阻害する。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はタラゾパリブ又はその類似体を含む。いくつかの実施形態では、がんはＢＲＣＡ－２突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは相同組換えを失わせる突然変異を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はＢｃｌ－２を阻害する。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はＢＨ３ミメティックを含む。いくつかの実施形態では、ＢＨ３ミメティックはベネトクラクス又はその類似体を含む。いくつかの実施形態では、がんはｂｃｒ－ａｂｌ陰性の骨髄性腫瘍である。いくつかの実施形態では、投与は対象に視覚障害を生じさせない。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、医薬組成物の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は医薬組成物の投与の約２４時間又は１日前に投与される。

【0014】

援用記載
本明細書で言及されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ個別の刊行物、特許又は特許出願が本明細書の一部として援用されていることを具体的かつ個別に示すと仮定した上で、適用可能かつ関連性のある程度で、及び同程度で、本明細書の一部として援用される。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】Ａ５４９肺腺がん異種移植片腫瘍についての化合物１の種々の投与レジメンの有効性を示す。

【図2】急性骨髄性白血病のＭＬＬ－ＡＦ９播種マウスモデルの循環ＭＬＬ－ＡＦ９細胞での化合物１の効果を示す。

【図3】急性骨髄性白血病のＭＬＬ－ＡＦ９播種マウスモデルの動物生存率への化合物１の効果を示す。

【図4】急性骨髄性白血病のＭＬＬ－ＡＦ９播種マウスモデルの循環ＭＬＬ－ＡＦ９細胞でのシタラビン／ドキソルビシンと組み合わせた化合物１の効果を示す。

【図5】急性骨髄性白血病のＭＬＬ－ＡＦ９播種マウスモデルの動物生存でのシタラビン／ドキソルビシンと組み合わせた化合物１の効果を示す。

【図6】２５ｍｇＱＤで投与される２名のヒト対象での化合物１についての血漿中薬物濃度曲線を示す。図６Ａは、化合物１投与後１日目のμＭ濃度単位（左のグラフ）及びｎｇ／ｍＬ濃度単位（右のグラフ）の経時的な血漿中薬物濃度曲線を示す。図６Ｂは、化合物１投与後４日目のμＭ濃度単位（左のグラフ）及びｎｇ／ｍＬ濃度単位（右のグラフ）の経時的な血漿中薬物濃度曲線を示す。

【図7】化合物１の血漿中薬物濃度曲線とＣＢ５０８３の血漿中薬物濃度曲線との比較を示す。

【図8】２５ｍｇＱＤ、５０ｍｇＱＤ、１００ｍｇＱＤ及び１７５ｍｇＱＤでの化合物１の血漿中薬物濃度曲線の比較を示す。

【図9】ＣＢ－５３３９であり、本明細書では化合物１とも称される１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドの構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0016】

腫瘍は不均一性が高いにもかかわらず、がんの悪性転換によってがん細胞に共通の特徴（いわゆる、「がんの顕著な特徴（ｈａｌｌｍａｒｋｓｏｆｃａｎｃｅｒ）」が生じる。こうした特徴としては、複製による不死化、負の増殖シグナル及びアポトーシスに対する抵抗性、血管新生を誘導する能力が挙げられる。これらの特性は、がん細胞に生存優位性を与えるものの、これらは正常細胞が通常は経験することのないストレス条件にもさらされており、ストレス条件自体は非発がん性であるがそれにもかかわらず生存に不可欠となる細胞内経路に依存せざるを得ない（いわゆる、「非発がん依存性」）。この観察に基づき、合成致死的方式でがん細胞と相互作用するストレス過剰負荷の機序は、治療的介入にとって実行可能な選択肢であると考えられている。

【0017】

がん細胞が直面する主な２つのストレスは、タンパク質毒性ストレス及びゲノム毒性ストレスである。タンパク質毒性ストレス又は正常タンパク質、突然変異がん関連タンパク質及び新規がん関連融合タンパク質を含む細胞内及び細胞外タンパク質の不適当な過剰産生は、タンパク質ホメオスタシス経路への依存性及び小胞体ストレス応答を引き起こす。がん細胞でのタンパク質毒性ストレスレベルが高いということは、タンパク質ホメオスタシスを標的とする治療戦略が、タンパク質ホメオスタシス機構に過剰に依存するがん細胞にアポトーシスを誘導することで抗がん活性が顕著であることを示唆している。タンパク質ホメオスタシス経路及び分解経路はがん細胞に特異なものではないが、こうした系にがん細胞が過剰に依存することで、これらはタンパク質ホメオスタシスの特異的な阻害薬に感作し、正常細胞への毒性が低い抗がん活性がもたらされ得る。ゲノムストレスは、悪性転換を可能にするゲノム完全性に関与する遺伝子に対する初期突然変異及び自身の増殖可能性によってがん細胞で生じ、変異がん細胞の増殖に付随して起こるＤＮＡ複製エラーは、突然変異の数により潜在的に増幅されるが、これは複製忠実度及びこれらのプロセス中に生じるようなＤＮＡ損傷の適切な修復を担当する機構に潜在し得る。

【0018】

ユビキチンプロテアソーム系（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍ、ＵＰＳ）及びオートファジーリソソーム系（ａｕｔｏｐｈａｇｙｌｙｓｏｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍ、ＡＬＳ）というタンパク質ホメオスタシスを制御する主な２つの細胞内分解経路が存在する。バロシン含有タンパク質ＶＣＰ／ｐ９７は、小胞体関連分解（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ、ＥＲＡＤ）と称されるプロセスにて小胞体から誤って折り畳まれたタンパク質を抽出する箇所であるＵＰＳで十分に説明されている役割を有し、分解を目的とするプロテアソームにタンパク質のサブセットを付き添わせる。ＶＣＰ／ｐ９７はまた、ＤＮＡ損傷応答及び修復などのクロマチン関連事象の調節で重要な役割も果たす。ＶＣＰ／ｐ９７は、複数のがんで過剰産生されることが知られている。したがって、ＶＣＰ／ｐ９７機能の薬理学的干渉は、分解できない小胞体（ＥＲ）ストレス及び／又は分解できない遺伝毒性ストレスを生じさせることで重要な抗腫瘍効果を有すると予想される。これにより、ＶＣＰ／ｐ９７機能の阻害薬はタンパク質ホメオスタシスへのがん細胞依存性及びＤＮＡ損傷修復経路を活用する機序を提供することができる。

【0019】

有用ながん治療薬であるＶＣＰ／ｐ９７の阻害薬が必要とされている。こうした阻害薬の１つは、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）である。化合物１を投与することと、処置が困難ながんのタイプ及びサブタイプなどで治療効果を得るための投与レジメンを含む、化合物１を用いてがんを処置する方法が本明細書にて提供される。本明細書での方法としては、有効性を高め、かつ／又は可能性のある副作用を軽減若しくは緩和するための方法が挙げられる。有効性又は治療効果を高め、かつ／又は化合物１と１つ以上の追加の治療薬とを組み合わせて処置されるがんの範囲を増やすための方法もまた提供される。

【0020】

定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、相反するものに指定しない限り、以下の用語はこの下の文にて示される意味を有する。

【0021】

単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈にてその他の場合を明示しない限り複数の指示対象を含む。これにより、例えば「薬剤」への参照は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への参照は１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及びこれらの等価物への参照を含む。分子量などの物理的特性又は化学式などの化学的特性について範囲を本明細書で使用する場合には、この中の範囲の全ての組合せ及び部分的な組合せ並びに特定の実施形態が含まれることを意図している。数又は数値範囲に言及する場合、「約」という用語は、言及される数字又は数値範囲は実験上の変動内（又は統計的実験誤差内）の概数であり、これにより数又は数値範囲は記載の数又は数値範囲の１％～１５％の間で変動する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）という用語は、他の特定の実施形態では例えば、本明細書に説明される物質の任意の組成物、組成物、方法、用途又はプロセスなどの一実施形態が、説明される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」ことができるということを除外すると意図してはいない。

【0022】

「任意の」又は「任意には」は、後に説明される事象又は状況が生じ得ること又は生じ得ないことを意味し、かつその説明は事象若しくは状況が生じる場合の例又は事象若しくは状況が生じない場合の例を含むことを意味する。

【0023】

本明細書で使用される場合、「処置」又は「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「緩和する」又は「回復させる」は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、治療効果及び／又は予防効果を含むがこれらに限定されない有益な、又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療効果」は、処置されている基礎障害の根絶又は回復を意味する。更には、治療効果は、患者が基礎障害に依然として罹患しているとしても、患者で改善が観察されるように、基礎障害に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶又は回復により達成される。予防効果のため、組成物は、特定の疾患の診断がなされていなかったとしても、こうした疾患を発症するリスクがある患者に、又は疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に投与される。

【0024】

本明細書に説明される化合物１の投与量及び範囲は、化合物１遊離塩基の用量又は化合物１の薬学的に許容される塩形態の用量を指す。

【0025】

いくつかの実施形態では、「参加者」、「対象」及び「患者」は互換的に使用される。いくつかの実施形態では、「対象」は健康な個体を指す。他の実施形態では、「対象」は処置の必要がある患者を指す。いくつかの実施形態では、「対象」はヒト又は動物、特に哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、「対象」はヒトを指す。いくつかの実施形態では、「対象」は非ヒトの哺乳動物を指す。

【0026】

１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）はＶＣＰ／ｐ９７阻害薬である。１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）はＣＢ－５３３９である。「化合物１」、「ＣＢ－５３３９」又は「１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド」は、以下の構造：

【0027】

【化1】

を有する化合物を指す。

【0028】

いくつかの実施形態では、化合物１は薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ゲンチシン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩及びコハク酸塩から選択される薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１はトルエンスルホン酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は硫酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は塩酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は遊離塩基である。加えて、化合物１は、非溶媒和形態及び薬学的に許容される溶媒を含む溶媒和形態で存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物１は溶媒和されている。いくつかの実施形態では、化合物１は非溶媒和されている。

【0029】

本明細書に使用される場合、「薬学的に許容される」は担体又は希釈剤などの物質を指し、これは化合物の生物学的活性又は特性を抑制せず、比較的非毒性である。これはすなわち、物質は望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は含有される組成物の構成成分のうちいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与されるということである。

【0030】

「薬学的に許容される塩」という用語は、好適な陰イオンと組み合わせた治療活性薬の陽イオン形態、又は代替的な実施形態では好適な陽イオンと組み合わせた治療活性薬の陰イオン形態からなる治療活性薬の形態を指す。ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００２．Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９。Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌａｎｄＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的な塩は典型的には、非イオン種よりも溶解性が高く、胃液及び腸液では更に迅速に可溶するため、固体剤形では有用である。更には、これらの溶解度は多くの場合、ｐＨの関数であるため、消化管の一部分又は別の部分での選択的溶解が可能である。遅延放出挙動及び持続放出挙動の一面としてこの能力を操作することができる。加えて、塩形態分子は中性形態にて平衡であり得るため、生体膜の通過が調整され得る。

【0031】

溶媒和化合物は、溶媒の化学量論的又は非化学量論的量のいずれかを含有し、生成物形成プロセス又は水、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ、ＭＴＢＥ）、ジイソピルエーテル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｅｒ、ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｂｕｔｙｌｋｅｔｏｎｅ、ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｋｅｔｏｎｅ、ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ、ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ、ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどといった薬学的に許容される溶媒を用いた単離プロセス中に形成される。いくつかの実施形態では、溶媒和化合物はクラス３の１つ以上の溶媒を使用するがこれらに限定されない溶媒を使用して形成される。いくつかの実施形態では、溶媒和化合物はクラス２の１つ以上の溶媒を使用するがこれらに限定されない溶媒を使用して形成される。溶媒のカテゴリは、例えば日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎｏｆＴｅｃｈｎｉｃａｌＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｆｏｒＨｕｍａｎＵｓｅ、ＩＣＨ）、「医薬品の残留溶媒ガイドライン（Ｑ３Ｃ（Ｒ６））」（２０１６年１０月）に定義されている。水和物は、溶媒が水である場合に形成される。あるいはアルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。

【0032】

いくつかの実施形態では、化合物１は、非晶質相、結晶形態、粉砕形態及びナノ微粒子を含むがこれらに限定されない種々の形態で調製される。

【0033】

方法
約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法が本明細書にて開示される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドのトルエンスルホン酸塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドの硫酸塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドの塩酸塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。

【0034】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド遊離塩基を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。

【0035】

いくつかの実施形態では、国内又は国際的に認められた医療コンソーシアムなど、治療効果は確立した又は提案された医療規格により測定される１つ以上の応答基準の達成を含む。例示的な規格としては、ＡＭＬの２０１７ＥｕｒｏｐｅａｎＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ（ＥＬＮ）応答基準（Ｄｏｈｎｅｒｅｔａｌ．（２０１７），ＢｌｏｏｄＶｏｌ．１２９（４）４２４－４２７）、ＭＤＳの２００６ｒｅｖｉｓｅｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ（ＩＷＧ）（Ｃｈｅｓｏｎｅｔａｌ．（２００６），ＢｌｏｏｄＶｏｌ．１０８（２），４１９－２５）、成人における骨髄異形／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）の均一応答基準の国際コンソーシアムによる提案（Ｓａｖｏｎａｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２０１５），Ｖｏｌ．１２５（１２），１８５７－６５）が挙げられており、参照Ｔｅｆｆｅｒｉｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２０１３），Ｖｏｌ．１２２（８），１３９５－９８もまた参照されたい。

【0036】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約７５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約５００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約７５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約５００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇ～約１７５ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約７５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ～約１７５ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。

【0037】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、又は約１０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法が本明細書にて説明される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約７５ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約１２５ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約１５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約１７５ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２７５ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約３００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約３５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約４００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約４５０ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約５００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約６００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約７００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約８００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約９００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約１０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法である。

【0038】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象の、充実性腫瘍、転移性充実性腫瘍、進行性転移性充実性腫瘍、リンパ腫及び進行性リンパ腫からなる群から選択されるがんを処置する方法が本明細書にて説明される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象の充実性腫瘍といったがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象の転移性充実性腫瘍といったがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象の進行性転移性充実性腫瘍といったがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のリンパ腫といったがんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、がんは進行性リンパ腫である。

【0039】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはｂｃｒ－ａｂｌ陰性の骨髄性腫瘍である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ、分類不能なＭＤＳ／ＭＰＮなどの骨髄異形成／骨髄増殖性重複腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）、ＣＭＭＬ－１及びＣＭＭＬ－２などの慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、多発性骨髄腫、骨髄腫、アミロイドーシス、原発性マクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られている）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂリンパ芽球性白血病、Ｔリンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、バーキット白血病／リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫、濾胞辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒット／トリプルヒットＢ細胞リンパ腫、ＣＥＳ－ＮＯＳ及び分類不能なＭＰＮを含む骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、原発性骨髄線維症、多血後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症、多血後／本態性血小板血症後骨髄線維症、骨髄線維症からＰＶ及びＥＴの予後モデル［ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓｓｅｃｏｎｄａｒｙｔｏＰＶａｎｄＥＴ－ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｍｏｄｅｌ、ＭＹＳＥＣ－ＰＭ］、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）、Ｍ３ＡＭＬ、及び急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）から選択される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは骨髄異形成／骨髄増殖性重複腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）である。いくつかの態様では、ＭＤＳ／ＭＰＮはＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ又は分類不能なＭＤＳ／ＭＰＮである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。いくつかの態様では、ＣＭＭＬはＣＭＭＬ－１又はＣＭＭＬ－２である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは骨髄腫である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはアミロイドーシスである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは原発性マクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られている）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはＢリンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはＴリンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはＴ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはＢ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはＴ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量
で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはバーキット白血病／リンパ腫である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはＢ細胞ＮＨＬである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは濾胞辺縁帯リンパ腫である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはびまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはダブルヒット／トリプルヒットＢ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）である。いくつかの態様では、ＭＰＮはＣＥＳ－ＮＯＳ又は分類不能なＭＰＮである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは本態性血小板血症（ＥＴ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは真性多血症（ＰＶ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは原発性骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは原発性骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは多血後骨髄線維症又は本態性血小板血症後骨髄線維症である。いくつかの態様では、骨髄線維症は多血後／本態性血小板血症後骨髄線維症、骨髄線維症からＰＶ及びＥＴの予後モデル［ＭＹＳＥＣ－ＰＭ］である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんはＭ３ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、血液がんの処置を必要とする対象の血液がんを処置する方法であり、この場合、血液がんは急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）である。

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【0043】

【0044】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は、完全寛解、微小残存病変を伴わない完全寛解、造血機能の回復が不十分な完全寛解、形態学的芽球消失又は部分寛解、血液学的改善、細胞遺伝学的完全奏効、輸血非依存性、赤血球輸血非依存性若しくは血小板輸血非依存性、又は幹細胞移植の適格性を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は完全寛解を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は部分寛解を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は血液学的改善を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は細胞遺伝学的完全奏効を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は輸血非依存性を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は赤血球輸血非依存性又は血小板輸血非依存性を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は幹細胞移植の適格性を含む。

【0045】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は全生存率の増加、無再発生存期間の増加、無イベント生存率の増加、奏効期間の増加、又は再発の累積罹患の低下を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は全生存率の増加を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は無再発生存期間の増加を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は無イベント生存率の増加を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は奏効期間の増加を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、治療効果は再発の累積罹患の低下を含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、医薬組成物は、（ａ）対象への４日連続の薬物投与、続いて３日連続の投与なし、（ｂ）対象への５日連続の薬物投与、続いて２日連続の投与なし、（ｃ）週１回の投与、又は（ｄ）週２回の投与を含むレジメンで投与される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、医薬組成物は、（ａ）対象への４日連続の薬物投与、続いて３日連続の投与なし、を含むレジメンで投与される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、医薬組成物は、５日連続の対象への薬物投与、続いて２日連続での非投与を含むレジメンで投与される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、医薬組成物は、週１回の投与を含むレジメンで投与される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、医薬組成物は、週２回の投与を含むレジメンで投与される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、投与レジメンは繰り返される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目及び２２～２５日目の投与を含む２８日サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目及び２２～２５日目の投与を含む２８日サイクルで投与され、２８日サイクルは少なくとも１回繰り返される。

【0047】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、医薬組成物は投与の日に１日１回投与される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象のＭＤＳを処置する方法であり、この場合、医薬組成物は投与の日に１日２回投与される。

【0048】

【0049】

【0050】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置を必要とする対象のＡＭＬを処置する方法であり、この場合、ＡＢＬ１、ＡＳＸＬ１、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＣＲ、ＢＲＡＦ、ＣＡＬＲ、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＢＰＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＵＸ１、ＤＥＫ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＴＶ６、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡＳ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ａ、ＭＥＣＯＭ（ＥＶＩ１）、ＭＬＬ、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＹＤ８８、ＭＹＨ１１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＵＰ２１４、ＮＲＡＳ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＦ６、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＵＮＸ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＲＳＦ２、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＴＡＧ２、ＴＥＴ２、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＷＴ１、及びＺＲＳＲ２からなる群から選択される遺伝子座又は複数の遺伝子座の１つ以上の突然変異を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＢＬ１、ＡＳＸＬ１、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＣＲ、ＢＲＡＦ、ＣＡＬＲ、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＢＰＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＵＸ１、ＤＥＫ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＴＶ６、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡＳ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ａ、ＭＥＣＯＭ（ＥＶＩ１）、ＭＬＬ、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＹＤ８８、ＭＹＨ１１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＵＰ２１４、ＮＲＡＳ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＦ６、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＵＮＸ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＲＳＦ２、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＴＡＧ２、ＴＥＴ２、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＷＴ１、及びＺＲＳＲ２からなる群の２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個以上の遺伝子座に突然変異を有する。

【0051】

治療効果
本明細書での方法は、処置される対象に治療効果を提供するために１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。治療効果は、処置されるがんのタイプ並びに処置される対象、がんのステージ、対象の前処置及び他の健康因子に依存し得る。本明細書でのいくつかの実施形態では、処置されるがんは、ＡＭＬ又はＭＤＳなどの血液がんを含み、治療効果は、完全寛解、微小残存病変を伴わない完全寛解、造血機能の回復が不十分な完全寛解、形態学的芽球消失又は部分寛解、血液学的改善、細胞遺伝学的完全奏効、輸血非依存性、赤血球輸血非依存性、血小板輸血非依存性、又は幹細胞移植の適格性のうちの１つである。いくつかの実施形態では、治療効果は、１つ以上の全生存率の増加、無再発生存期間の増加、無イベント生存率の増加、奏効期間の増加若しくは再発の累積罹患の低下を含む、又は１つ以上の全生存率の増加、無再発生存期間の増加、無イベント生存率の増加、奏効期間の増加若しくは再発の累積罹患の低下である。

【0052】

併用療法
いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＤＮＡ傷害剤、脱メチル化剤、ＤＮＡ合成を妨げる薬剤、又はＤＮＡ複製を妨げる薬剤である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＤＮＡ傷害剤である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬は脱メチル化剤である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＤＮＡ合成を妨げる薬剤である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＤＮＡ複製を妨げる薬剤である。

【0053】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はデシタビン、アザシチジン又はシタラビンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はデシタビンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はアザシチジンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はシタラビンである。

【0054】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬は、７日間のシタラビン並びにダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン及びミトキサントロンから選択される３日間のアントラサイクリン抗生物質を含む７＋３レジメンで投与されるシタラビンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬は、７日間のシタラビン並びに３日間のアントラサイクリン抗生物質を含む７＋３レジメンで投与されるシタラビンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬は、７日間のシタラビン並びに３日間のダウノルビシンを含む７＋３レジメンで投与されるシタラビンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬は、７日間のシタラビン並びに３日間のドキソルビシンを含む７＋３レジメンで投与されるシタラビンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬は、７日間のシタラビン並びに３日間のイダルビシンを含む７＋３レジメンで投与されるシタラビンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬は、７日間のシタラビン並びに３日間のミトキサントロンを含む７＋３レジメンで投与されるシタラビンである。

【0055】

【0056】

【0057】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＲＰ、又はＣｈｋ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＡＴＭの阻害薬である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＡＴＲの阻害薬である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害薬である。方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害薬はタラゾパリブ又はその類似体を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＣｈｋ１の阻害薬である。

【0058】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はプロテアソーム阻害薬である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＶｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＫｙｐｒｏｌｉｓ（カルフィルゾミブ）である。

【0059】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はレナリドミド、デキサメタゾン、又はこれらの組合せである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はレナリドミドである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はレナリドミドとデキサメタゾンの組合せである。

【0060】

いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬は、ＦＬＴ３阻害薬、ＩＤＨ１阻害薬、ＩＤＨ２阻害薬、ヘッジホッグ経路阻害薬、抗ＣＤ３３抗体、プリン類似体及びＢｃｌ－２阻害薬から選択される。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＦＬＴ３の阻害薬である。方法のいくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害薬はギリテリチニブ又はその類似体を含む。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＩＤＨ２の阻害薬である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はヘッジホッグ経路阻害薬の阻害薬である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はヘッジホッグ経路阻害薬の阻害薬であり、この場合、ヘッジホッグ経路阻害薬はグラスデギブである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬は抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬は抗ＣＤ３３抗体であり、この場合、抗ＣＤ３３抗体はゲムツズマブオゾガマイシンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はプリン類似体である。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はプリン類似体であり、この場合、プリン類似体はフルダラビンである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＢｃｌ－２の阻害薬である。方法のいくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害薬はＢＨ３ミメティックである。いくつかの実施形態では、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与し、それによって対象が治療効果を経験することを含む、がんの処置を必要とする対象のがんを処置する方法であり、この場合、処置は第２の治療薬の投与を更に含み、第２の治療薬はＢｃｌ－２阻害薬であり、この場合、Ｂｃｌ－２阻害薬はベネトクラクスである。

【0061】

【0062】

【0063】

投与量
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する、化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、又は約５００ｍｇであり、その中には増加分を含む。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、又は約７５０ｍｇであり、その中には増加分を含む。

【0064】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約１５００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約７５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約５００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約４５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約４００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約３７５ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約３２５ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約３００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約２７５ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約２２５ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約７５ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇである。

【0065】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約４００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約３５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、約５０ｍｇ～約７５ｍｇである。

【0066】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は経口投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は食物と共に投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は食物なしで投与される。

【0067】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は１日に１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は１日に２回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は１日３回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は１日４回投与される。

【0068】

いくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、連続投与間の数日間の期間の治療「休日」を設けて投与される。例えば、化合物１の用量は１～７日間（「オン」の日）にわたって投与され、次に１～７日間の期間が「休日」であり、この時には化合物１は対象に投与されない（「オフ」の日）。いくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は、４日間オン／３日間オフ、５日間オン／３日間オフ、５日間オン／２日間オフ、又は４日間オン／２日間オフとして投与される。いくつかの実施形態では、オン／オフ投与のサイクルが繰り返され、化合物１の投与は２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル以上のオン／オフスケジュールで投与される。

【0069】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は２日ごとに１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は３日ごとに１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は４日ごとに１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は５日ごとに１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は６日ごとに１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は週に１回投与される。

【0070】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、必要とする対象に投与され、それによって対象が治療効果を経験する化合物１又はその薬学的に許容される塩の用量は４日間投与され、３日間投与なしで投与される。

【0071】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、対象は少なくとも１つの事前治療を受ける。

【0072】

医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に説明される１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド医薬組成物は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される医薬組成物は、固体剤形で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される医薬組成物は、固体剤形で、結晶性１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される医薬組成物は、固体剤形で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含み、この場合、固体剤形は、粉末、錠剤、かみ砕き崩壊錠（ｂｉｔｅ－ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｔａｂｌｅｔ）、チュアブル錠、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、発泡性粉末、急崩壊錠剤、乱用防止錠剤、放出調節錠剤、放出調節カプレット、放出調節カプセル及び粉末から製造された水性懸濁液から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される医薬組成物は、固体剤形で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含み、この場合、固体剤形はカプセルである。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される医薬組成物は、固体剤形で、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含み、この場合、固体剤形は錠剤である。

【0073】

賦形剤
本明細書に説明される１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド医薬組成物中で使用するための好適な任意の賦形剤は、薬学にて一般に使用される賦形剤のいずれかを含み、有効医薬品との適合性及び所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される。賦形剤としては、結合剤、充填剤、流動助剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、高分子担体、可塑剤、安定剤、界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に説明される賦形剤の概説は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＮｉｎｅｔｅｅｎｔｈＥｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；ａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，ＳｅｖｅｎｔｈＥｄ．（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９９）に見ることができ、これらの全体は本明細書に援用される。

【0074】

充填剤又は希釈剤は、医薬組成物の嵩を増大させる。かかる化合物としては例えば、乳糖；デンプン；マンニトール；ソルビトール；デキストロース；Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶セルロース；ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＨＤ９０などのケイ酸処理微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水乳糖；噴霧乾燥乳糖；アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｚｅｄｓｔａｒｃｈ）；Ｄｉ－Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの精製白糖；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；スクロース系希釈剤；粉糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物；デキストレーツ；加水分解穀物固体；アミロース；粉末セルロース；炭酸カルシウム；グリシン；カオリン；塩化ナトリウム；イノシトール；ベントナイトなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される医薬組成物は２種類の充填剤を含む。本明細書に説明される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の充填剤及び第２の充填剤は、乳糖、マンニトール、リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、ケイ酸処理微結晶セルロース及びアルファ化デンプン（デンプン１５００）から選択される。本明細書に説明される医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の充填剤及び第２の充填剤は、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース及びケイ酸処理微結晶セルロースから独立して選択される。

【0075】

結合剤は、固体の経口剤形組成物に凝集性を付与する。粉末で充填されたカプセル製剤については、結合剤によってソフト又はハードカプセルに充填することができる詰め物の形成が支援され、錠剤形成については、これらによって錠剤は確実に打錠後に変質しない状態となり、打錠工程又は充填工程前のブレンドの均一性の保証を支援する。本明細書に説明される固体剤形での結合剤としての使用に好適な物質としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅＵＳＰＰｈａｒｍａｃｏａｔ－６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートステアラート（ＡｑｏａｔｅＨＳ－ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＨＤ９０などのケイ酸処理微結晶セルロース、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸性多糖、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、モラセス、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、アカシア、トラガカント、ガッチガム、サイリウムの粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ，Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ，Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２）、カラマツアラビノガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどの天然又は合成ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、結合剤はヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はエチルセルロースである。

【0076】

滑剤は、粉末混合物の流動特性を向上させる。かかる化合物としては、例えばＣａｂ－ｏ－ｓｉｌ（登録商標）などのコロイド状二酸化ケイ素；リン酸三カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ＤＬ－ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、カオリン及び微粒子化非晶質二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））などが挙げられる。本明細書に説明される医薬組成物のいくつかの実施形態では、滑剤はコロイド状二酸化ケイ素又はタルクである。いくつかの実施形態では、滑剤はタルクである。いくつかの実施形態では、滑剤はコロイド状二酸化ケイ素である。

【0077】

潤滑剤は、物質の粘着又は摩擦を防止し、低下し、又は阻害する化合物である。例示的な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸；水酸化カルシウム、タルク；パラフィン；鉱油などの炭水化物又は水添大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）などの水添植物油；高級脂肪酸及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのそれらのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、酢酸ナトリウム、ロイシン、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）といったポリエチレングリコール又はメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｉｔｒｏｌ８８８（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標））、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｒｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標）などのコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤などが挙げられる。親水性潤滑剤としては、例えばフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ（登録商標）の商標名で現在市販されている）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＰＥＧ）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｌａｕｒｙｌｓｕｌｆａｔｅ、ＳＬＳ）、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。本明細書に説明される医薬組成物のいくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はフマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸である。いくつかの実施形態では、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。

【0078】

崩壊剤は、投与後の医薬製剤の分解又は崩壊を促進させる。崩壊剤の例としては、例えばトウモロコシデンプン又はジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１若しくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、又はＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）若しくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム；木製品などのセルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、ＭｉｎｇＴｉａ（登録商標）及びＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）などの微結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース若しくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸などのアルギナート又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）などのクレイ；アガー、グアー、ローカスト、カラヤ、ペクチン又はトラガカントなどのガム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然海綿；陽イオン交換樹脂などの樹脂；柑橘パルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。本明細書に説明される医薬組成物のいくつかの実施形態では、崩壊剤はポビドン、クロスポビドン、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールから選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、崩壊剤はポリビニルアルコールである。いくつかの実施形態では、崩壊剤はヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態では、崩壊剤はヒプロメロースである。いくつかの実施形態では、崩壊剤はポビドンである。いくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。

【0079】

いくつかの実施形態では、本明細書に説明される医薬組成物は、１種以上のｐＨ調整剤又は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、アセタート、カルボナート、ホスファート、シトラート及びグルタマートから選択される緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸二水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム及びリン酸水素二ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態では、緩衝剤は許容できる範囲に医薬製剤のｐＨを維持するのに必要な量で含まれる。

【0080】

いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは医薬組成物のまわりに設けられる。いくつかの実施形態では、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩のコーティングは、即放性コーティングである。いくつかの実施形態では、即放性コーティングは、可塑剤と共に、又は可塑剤なしで、界面活性剤及び消泡剤（透明又は着色済又は染色済）と共に、又はこれらなしで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。いくつかの実施形態では、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩のコーティングは、防湿層を有する即放性コーティングである。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングはオパドライＡＭＢＩＩＢｅｉｇｅである。いくつかの実施形態では、防湿層を有する即放性コーティングは、可塑剤と共に、又は可塑剤を含まずに、かつ界面活性剤及び消泡剤（透明又は着色済又は染色済）と共に、又は界面活性剤を含まずにポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｌｃｏｈｏｌ、ＰＶＡ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物を粒子に調合し（例えばカプセルで投与するため）、粒子の一部又は全てをコーティングする。いくつかの実施形態では、組成物を粒子に製剤化し（例えばカプセルで投与するため）、粒子の一部又は全てをマイクロカプセルに封入する。いくつかの実施形態では、組成物を粒子に製剤化し（例えばカプセルで投与するため）、粒子の一部又は全てをマイクロカプセルに封入せず、コーティングしない。

【0081】

いくつかの実施形態では、本明細書に説明される組成物は、パルス剤形を用いて送達される。パルス剤形によって、制御されているラグタイム後の所定の時点で、又は特定の部位にて１回以上の即放性パルスを提供することが可能である。他の多くの種類の制御放出系が当業者に知られており、これは本明細書に説明される組成物と共に使用するのに好適である。かかる放出系の例としては、例えばポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ酸無水物及びポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系；多孔質母材、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸などのステロール、又はモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドなどの中性脂肪を含む、脂質である非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体内崩壊性剤形、従来の結合剤を使用した打錠済み錠剤などが挙げられる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，２Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９－２１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄＥｄ．，ｐｐ．７５１－７５３（２００２）、米国特許第４，３２７，７２５号、同４，６２４，８４８号、同４，９６８，５０９号、同５，４６１，１４０号、同５，４５６，９２３号、同５，５１６，５２７号、同５，６２２，７２１号、同５，６８６，１０５号、同５，７００，４１０号、同５，９７７，１７５号、同６，４６５，０１４号及び同６，９３２，９８３号を参照されたい。

【0082】

安定剤としては、例えばブチルヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ、ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム及びトコフェロールといった抗酸化剤のいずれかなどの化合物；緩衝剤、酸などが挙げられる。

【0083】

界面活性剤としては、こうしたポリソルベート、ポロキサマー、バイルソルツ、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、酸化エチレンと酸化プロピレンのコポリマー及びｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸（ビタミンＥ、ＴＰＧＳ）といった化合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ポロキサマー６２００及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７ｍｉｃｒｏから選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポロキサマーである。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７ｍｉｃｒｏである。

【0084】

上述の賦形剤は、例としてのみ与えられており、可能な全ての選択肢を含むことを意味するわけではない。他の好適な賦形剤クラスは、着色剤、造粒剤、保存剤、消泡剤、可塑剤などを含む。更には、多くの賦形剤は２つ以上の役割又は機能を有し、あるいは２つ以上の群に分類可能である。分類は説明用に過ぎず、特定の賦形剤の使用のいずれもを制限しようと意図したものではない。

【0085】

キット／製造品
本明細書に説明される方法で使用するため、キット及び製造品もまた本明細書に説明される。かかるキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）を受容するように区画を分けられている容器（ｃａｒｒｉｅｒ）、パッケージ又は入れ物を含み、１つ以上の容器のそれぞれは、本明細書に説明される方法で使用される別個の要素のうちの１つを含む。好適な容器としては例えば、ボトル、バイアル、シリンジ及び試験管が挙げられる。一実施形態では、容器はガラス又はプラスチックなどの種々の物質から形成される。

【0086】

本明細書にて提供される製造品はパッケージ材料を含む。医薬品の包装に使用するためのパッケージ材料としては、例えば米国特許第５，３２３，９０７号が挙げられる。医薬用パッケージ材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル並びに選択される製剤及び投与及び処置の意図する様式に好適なパッケージ材料のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。

【0087】

いくつかの実施形態では、本明細書に説明される化合物１の医薬組成物は、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパッケージ又はディスペンサデバイスにて提供される。本明細書に説明される化合物１の医薬組成物は単独でパッケージされ、あるいは別の化合物又は別の成分若しくは添加剤と共にパッケージされる。いくつかの実施形態では、パッケージは、医薬組成物の成分のうち１つ以上で充填される１つ以上の容器を含有する。いくつかの実施形態では、パッケージはブリスターパックなど、金属箔又はプラスチック箔を含む。いくつかの実施形態では、パッケージ又はディスペンサには、医薬の製造、使用又は販売を規制する行政機関により規定される形態にて容器に付随する形で通知が同封される。この通知は、ヒト又は獣医学的な投与のための薬物形態の承認を反映している。いくつかの実施形態では、こうした通知は例えば、処方薬に関して、米国食品医薬品局によって承認されるラベル又は認可された製品への挿入物である。

【0088】

キットは、内容物及び／又は使用説明書を列挙するラベル並びに使用説明書を含む添付文書を典型的には含む。一連の説明もまた典型的には含まれる。

【0089】

一実施形態では、ラベルは容器上にある、あるいは容器に付随している。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字又は他の文字が容器自体に添付、成形又は書き入れられる場合にはラベルは容器上にあり、ラベルが、例えば添付文書として容器もまた保持する入れ物又は容器内に提示される場合には、これは容器に付随する。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されなければならないと示すために使用される。ラベルはまた、本明細書に説明される方法でなど、内容物の使用に関する指示を示す。

【実施例】

【0090】

略語一覧
本発明の説明を通して使用される場合、以下の略語は、別の場合を指示しない限り、以下の意味を有すると理解される：
ＡＭＬ＝急性骨髄性白血病、ＡＵＣ_∞＝０から２４時間時点の血漿濃度－時間曲線下面積；ＡＵＣ_０－ｔ＝０から定量可能な最終評価時期の濃度－時間曲線下面積；Ｃ_ｍａｘ＝最大観察血漿濃度；ＣＲ＝完全寛解；ＣＲｉ＝造血機能の回復が不十分な完全寛解；ＤｏＣＲ＝完全寛解／造血機能の回復が不十分な完全寛解の期間；ＤｏＲ＝寛解期間；ＥＬＮ＝ＥｕｒｏｐｅａｎＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ；ＩＷＧ＝ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ；ＭＴＤ＝最大耐用量；ＭＤＳ＝骨髄異形成症候群；ＰＤ＝薬力学的；ＰＫ＝薬物動態的；ＰＲ＝部分寛解；ＲＰ２Ｄ＝推奨される第ＩＩ相用量；ＲＲ＝再燃／難治性；ｔ_１／２＝半減期；ｔ_ｍａｘ＝最大濃度までの時間。

【0091】

Ｉ．化学合成
実施例１：化合物１の調製
化合物１の調製は、米国特許第９，８２８，３６３号に開示されており、その内容全体が援用される。

【0092】

ＩＩ．生物学的データ
実施例２：ｐ９７阻害アッセイ
ｐ９７アッセイは、ｐ９７複合体に対する化合物の阻害活性を決定するために使用されるアッセイである。ｐ９７プロテオソーム複合体の活性の阻害によりアポトーシスが可能になり、腫瘍細胞（がん細胞）の排除が引き起こされる。アッセイはＮａｔ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，（２０１１）１４：９３中のＣｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎのアッセイに従う。ｐ９７アッセイに使用される試薬は、５０ｍＭＴＲＩＳ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭＭＧＣｌ、０．０２％のＴＸ－１００、１ｍＭＤＴＴ及び０．２％（ｖ／ｖ）グリセロールの混合物であるアッセイ緩衝剤を含む。ウェルプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６７４、３８４ウェルプレートである。同定キットはＡＤＰｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）、すなわち停止緩衝剤、検出試薬である。

【0093】

アッセイは、以下のように実施される：
－１：３．３３倍で１０回段階希釈にてＤＭＳＯ中で化合物を段階希釈する。
－３８４ウェルプレートの各ウェルに、以下の試薬を加える：
ＤＭＳＯ（最終濃度１０％）で段階希釈した０．５μＬの化合物
２μＬのＡＴＰ（最終濃度＝２０μＭ、アッセイ緩衝剤で希釈）
２．５μＬのｐ９７（最終濃度＝２０ｎＭ、アッセイ緩衝剤で希釈）
－３７℃で１５分インキュベートする。
－５μＬの停止緩衝剤を加え、ＲＴで４０分間インキュベートする。
－１０μＬの検出試薬を加え、ＲＴで３０分間インキュベートする。
－Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダで発光を読み取る。

【0094】

発光読取り値からデータを取得すると、データは以下のように解析され得る：
－酵素（完全阻害）及び化合物（阻害なし）コントロールを使用しない発光データを正規化する。
対数変換した濃度値に対する正規化した発光データのグラフを表示し、シグモイド曲線に当てはめ、ＩＣ_５０値を決定する（ＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙソフトウェアを決定する。

【0095】

上記アッセイで試験した場合、化合物１は、３０ｎＭ未満でのｐ９７のＩＣ_５０について、ｐ９７を阻害する能力を実証する。

【0096】

実施例３：ヒト急性骨髄性白血病の３０継代１（Ｐ１）モデルにおける化合物１のエクスビボ評価
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、成人では最も一般的な急性白血病である。血液がんという疾患は、複数のサブタイプを有する非常に不均一なものである。約３０％のＡＭＬ症例は、高い再燃リスクを伴いつつ、疾患を高度に増殖させ、かつより悪性度を高くするＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異を内部に有している。ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異ＡＭＬは、多数のＦＬＴ３阻害薬を用いて首尾よく標的化される。ただし、臨床応答持続期間は抵抗性の迅速な発生によって全体的に短時間である。この試験の目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏによりヒト急性骨髄性白血病の３０継代１（Ｐ１）モデルにおける、単独薬剤としての化合物１又は５００ｎＭデシタビン、２２ｎＭシタラビン、８ｎＭギリテリチニブ若しくは８ｎＭベネトクラクスと組み合わせた化合物１の細胞傷害性を評価することであった。

【0097】

単独薬剤としての化合物１は、２回反復して５つの濃度で試験された。更に、一定濃度のデシタビン（５００ｎＭ）、シタラビン（２２ｎＭ）、ギリテリチニブ（８ｎＭ）、又はベネトクラクス（８ｎＭ）と組み合わせて、５つの濃度（５０００ｎＭ、１６６７ｎＭ、５５６ｎＭ、１８５ｎＭ、６２ｎＭ、０ｎＭ）で化合物１を試験した。培地のみの３連ウェル及びビヒクル（０．２％ＤＭＳＯ）の２連ウェルをネガティブコントロールとして使用した。シタラビン（５μＭ）を含む３連ウェルをアッセイのポジティブコントロールとして使用した。増殖を測定するため、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏにより０日目及び６日目の未処置の細胞を評価した。

【0098】

プロトコル：
１．ＡＭＬ細胞を解凍し、ＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）無血清増殖培地（Ｓｅｒｕｍ－ＦｒｅｅＥｘｐａｎｓｉｏｎＭｅｄｉａ、ＳＦＥＭ）、２％の熱不活性化ＦＢＳ、ＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）ＣＣ１１０及び組換えヒトＩＬ－３から構成される濃縮培地中に再懸濁した。
２．１００μＬの体積中、ウェルあたり２０，０００個の細胞を試験０日目に播種した。
３．用量あたり、対応する単独薬剤のウェルに１００μＬの化合物１（２倍溶液）、デシタビン、シタラビン、グリテリチニブ又はベネトクラクス（２倍溶液）を加えた。対応する組合せのウェルに５０μＬの化合物１（４倍溶液）と５０μＬのデシタビン、シタラビン、グリテリチニブ又はベネトクラクス（４倍溶液）を加えた。
４．薬物が存在する状態で細胞を６日間インキュベートした。
５．６日目にインキュベータからプレートを取り外し、室温で２０分間平衡化した。各ウェルに１００μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを加え、１０分間インキュベートした後、プレートを読み取った。
６．ＴｅｃａｎＩｎｆｉｎｉｔｅＭＰｌｅｘプレートリーダを使用し、発光を記録した。

【0099】

単独薬剤としての化合物１及び標準治療薬と組み合わせた化合物１のＩＣ_５０を表１に示す。３０ＡＭＬモデルの遺伝子突然変異を表２に示す。単独薬剤としての化合物１は、これらのモデルの約２００～８００ｎＭの範囲のＩＣ_５０では広範にわたる有効性を示した。デシタビン（５００ｎＭ）、シタラビン（２２ｎＭ）、ギリテリチニブ（８ｎＭ）、又はベネトクラクス（８ｎＭ）と組み合わせた化合物１は、単独での化合物１と比較するとＩＣＴＧ－２２２７、ＣＴＧ－２７０１及びＣＴＧ－２７０４ではシタラビン（２２ｎＭ）との組合せがＩＣ_５０の有意な低下をもたらしたことを除いては、単独薬剤としての化合物１と概ね類似するＩＣ_５０を有した。ＣＴＧ２７０４ではギリテリチニブ（８ｎＭ）と組み合わせた化合物１もまた、単独での化合物１と比較すると、ＩＣ_５０の有意な低下をもたらした。ＭＶ－４１１細胞株では、デシタビン（５００ｎＭ）、ギリテリチニブ（８ｎＭ）、又はベネトクラクス（８ｎＭ）と化合物１との組合せもまた、単独での化合物１と比較すると、ＩＣ_５０の有意な低下をもたらした。

【0100】

【表1】

【0101】

【表2-1】

【0102】

【表2-2】

【0103】

実施例４：ヒト肺腺がんＡ５４９異種移植片腫瘍白血病の腫瘍増殖における化合物１の効果
ヒトＡ５４９肺腺がん異種移植片腫瘍を移植したメスのＳＣＩＤベージュマウスでの化合物１の抗腫瘍有効性を調査した（図１）。具体的には、１８日間の期間にわたり、３つの異なる化合物１の有効性の投与レジメンを評価した。群１は、４日間のＰＯオン、３日間のビヒクルのオフ投与（ＱＤ４／３オフ）を受けた。群２は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１のＱＤ４／３オフ投与を受けた。群３は、１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１の隔週（ＢＩＷ）投与を受けた。群４は、２２５ｍｇ／ｋｇの化合物１の週に１回（１／Ｗ）投与を受けた。

【0104】

それぞれ１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１をＢＩＷ投与した後、２日目及び３日目には、２０％の腫瘍増殖阻害（ｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、ＴＧＩ）といったわずかな抗腫瘍活性及び－１．５％及び－３．９％の名目上の体重減少を観察した。ＢＩＷ試験コホートでは死亡は観察されなかった。２２５ｍｇ／ｋｇの化合物１の毎週投与により、４日目に３１％のＴＧＩ及び名目上の－８．１％の体重減少が実証された。１／Ｗコホートでは死に関連する単独薬物が観察されなかった。

【0105】

６１％のＴＧＩをもたらす１００ｍｇ／ｋｇの化合物１のＱＤ４／３オフ投与では、最も強い抗腫瘍活性を示した。この投与レジメンは、２日目に平均で－７．０％の体重減少及び試験群内での薬物関連死が１件であったことにより、試験全体を通じた忍容性は一般的であった。最後に、５５ｍｇ／ｋｇのＣＢ－５０８３のＱＤ４／３オフ投与（１－［７，８－ジヒドロ－４－［（フェニルメチル）アミノ］－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、対象にて事前に試験した化合物）により３３％のＴＧＩがもたらされた。この投与レジメンは、２日目に平均で－７．６％の体重減少及び試験群で観察された薬物関連死がなかったことにより忍容性があった。

【0106】

投与１日目の間、ビヒクル群ではいくらか体重減少が観察され、２日目には平均で－５．４％の体重減少（ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｃｈａｎｇｅ、ＢＷＣ）がもたらされた。８匹の動物のうち、特に同一ケージに収容されている４匹は８％を超えるＢＷＣを経験した。こうした効果は、水痘及び一旦食餌ゲルを取り入れ、それらを水和させた後に回収された動物により引き起こされたものと判定された。観察されたこうした体重減少は腫瘍増殖では明らかな影響を及ぼすことがなく、コントロール群は試験中に計画されたように使用した。

【0107】

実施例５：急性骨髄性白血病の同種異系間播種マウスモデルにおける化合物１の効果
ＡＭＬのＭＬＬ－ＡＦ９同種異系間播種マウスモデルで化合物１を試験した。６週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（ＴｈｅＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、尾静脈を介して２００，０００ＭＬＬ－ＡＦ９細胞を注射した。細胞注射の８日後に開始し、２回の完全サイクル（２週間で合計４回のオン／３回のオフ）にわたり、４日間の「オン」（４日間それぞれで連続して投与される）、続いて３日間の「オフ」（連続して３日間それぞれで投与しない）の投与スケジュールにて、経口胃管栄養により送達される化合物１（９０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル（０．５％メチルセルロース）を用いてマウスを処置した。

【0108】

フローサイトメトリーを使用し、末梢血中のＭＬＬ－ＡＦ９細胞の割合（群あたりｎ＝６匹のマウス）をＭＬＬ－ＡＦ９細胞を注射した１２日後に測定した。マウス末梢血、骨髄及び脾臓を各器官から採取し、ＰＢＳ－０．１％ＢＳＡ－２ｍＭＥＤＴＡで洗浄して赤血球溶解緩衝剤（Ｓｉｇｍａ）で１０分間溶解させた。ＰＢＳ－０．１％ＢＳＡ－２ｍＭＥＤＴＡで２回洗浄した後、ＣＤ４５（ＣＤ４５抗体アルカリホスファターゼ抱合体、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対応する細胞表面抗体を用いて骨髄細胞を４℃で３０分間染色した。続いてＰＢＳ－０．１％ＢＳＡ－２ｍＭＥＤＴＡを用いて２回洗浄した後、ＢＤＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＣＤ４５＋（高）にゲーティングした１０，０００個の細胞を解析し、ＡＭＬ芽細胞集団を単離した。ビヒクルと比較してマン・ホイットニーのＵ検定を使用し、統計的有意性を決定した。結果を図２に示す。エラーバーは平均±ＳＥＭを表す。

【0109】

マウスの全生存率を示すカプランマイヤー曲線を図３に示す。統計的有意性はログランク（マンテル・コックス）検定により決定された。＊ｐ＜０．０５（ビヒクルとの比較による）。化合物１で処置された動物は、ビヒクルコントロールと比較すると循環芽細胞数が減少し（エラー！参照ソースが見つからない）、疾患に罹っているマウスの全生存率を向上させた（図３）。

【0110】

実施例６：急性骨髄性白血病の同種異系間播種マウスモデルにおけるＳＯＣと組み合わせた化合物１の効果
ＡＭＬのＭＬＬ－ＡＦ９同種異系間播種マウスモデルにて、標準治療の化学療法レジメン（「ＳＯＣ」又は「Ｃｈｅｍｏ」）と組み合わせた化合物１を試験した。実施例５に説明される通りにＭＬＬ－ＡＦ９細胞をマウスに注射した。０．５％のメチルセルロースと一緒に（ビヒクル群）、又は４日間オン／３日間オフで５０ｍｇ／ｋｇの化合物１と一緒に（化合物１群）、又はそれぞれ３日間にわたり０．５ｍｇ／ｋｇで、及び５日間にわたり７５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与されるドキソルビシンとシタラビンと一緒に（Ｃｈｅｍｏ群）、又は化合物１＋Ｃｈｅｍｏの併用処置で、細胞注射の９日後に処置を開始した。ＭＬＬ－ＡＦ９細胞注射の１１日後、末梢血中のＭＬＬ－ＡＦ９細胞の割合（群あたりｎ＝３匹のマウス）をアッセイし、実施例５に説明される通りにグラフにした。

【0111】

結果を図４に示す。マウス（群あたりｎ＝５）の全生存率を示すカプランマイヤー曲線を図５に示す。＊ｐ＜０．０５（ビヒクルとの比較による）、＃ｐ＜０．０５（化合物１又はＣｈｅｍｏ群との比較による）。化合物１＋Ｃｈｅｍｏを用いた処置は、ビヒクルコントロール及び化合物１単独療法と比較すると循環芽細胞数が減少し（図４）、疾患に罹っているマウスの全生存率を向上させた（図５）。体重減少をもたらさなかったため、この組合せは忍容性が良好であった。

【0112】

実施例７：再燃／難治性急性骨髄性白血病又は再燃／難治性中リスク若しくは高リスク骨髄異形成症候群に罹患している参加者にて化合物１の安全性及び薬物動態プロファイルを評価するための第Ｉ相試験
このファーストインヒューマン（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ、ＦＩＨ）試験の目的は、Ｒ／ＲＳＡＭＬ又はＲ／Ｒ中リスク～高リスクＭＤＳに罹患している成人参加者での化合物１単独療法の用量漸増の安全性、薬物動態（ＰＫ）、予備的な有効性及び薬力学（ＰＤ）プロファイルを評価すること及び推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）及び投与スケジュールを明らかにすることである。

【0113】

試験デザイン
これは、Ｒ／ＲＡＭＬに罹患している参加者又はＲ／Ｒ中リスク～高リスクＭＤＳに罹患している参加者で経口投与された化合物１の、複数の医療機関にわたる非盲検第Ｉ相試験である。この試験は、１）Ｒ／ＲＡＭＬ又はＲ／Ｒ中リスク～高リスクＭＤＳに罹患している参加者での用量漸増段階と、２）疾患の寛解につながる可能性がある実施可能な標準治療法が存在しないＲ／ＲＡＭＬに罹患している参加者での用量拡大段階との２部を含む。脱メチル化剤後のＲ／Ｒ中リスク～高リスクＭＤＳに罹患している参加者についての追加コホート又は他のＡＭＬコホートをこれよりも後に追加してもよい。

【0114】

試験の両段階中、進行性疾患又は忍容不可能な毒性が発生するまで連続する２８日サイクル、４／３スケジュールにて、化合物１をＱＤ経口投与する。初期ＰＫ評価に応じてＢＩＤ投与も試験した。身体検査及び臨床検査を含む安全性評価のため、参加者を定期的に評価した。ＡＭＬの２０１７ＥｕｒｏｐｅａｎＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ（ＥＬＮ）応答基準又はＭＤＳの２００６ｒｅｖｉｓｅｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準にある通り、腫瘍応答の評価目的を含め、骨髄吸引及び／又は生検を一定間隔で実施した。集中的ＰＫ試験及びＰＤバイオマーカ評価のため、末梢血試料をサイクル１で採取する。患者内用量漸増を受けている任意の参加者に対して、追加の集中的ＰＫ試験を収集する。

【0115】

用量漸増段階
この試験は、Ｒ／ＲＡＭＬ又はＲ／Ｒ中リスク～高リスクＭＤＳに罹患している参加者の最大耐用量（ＭＴＤ）及び／又は化合物１単独療法のＲＰ２Ｄを規定するため、加速漸増デザインを使用し、用量漸増段階から開始する。試験のこの部分の間、同意した適格な参加者を化合物１の漸増用量の連続コホートに登録する。６つの計画された投与コホートを有する４／３の毎週の投与スケジュールを使用し、化合物１の出発用量２５ｍｇをＱＤ経口投与する（表３）。サイクルは２８日からなり、第１のサイクルはＤＬＴ観察期間を含む。

【0116】

【表3】

【0117】

加速段階中の初期用量漸増については、単独－参加者コホートを使用する。いずれかの用量レベルで段階２以上の非血液学的有害事象の第１の例を観察したとき（第１のサイクル中）には、加速段階は終了し、用量漸増を３＋３デザインに変更する。上記状況の全てにおいて、非血液学的ＡＥへの言及は、介入研究に関連する可能性があると考えられる全ＡＥを含む。

【0118】

３＋３デザインを利用する場合には、（２つのＤＬＴが最初の２名の参加者内で生じない限り）最低３名の参加者を用量コホートに登録する。コホートの最後の参加者が２８日間のＤＬＴ観察期間（すなわち、サイクル１）を完了した後にＤＬＴが観察されない場合には、この試験は安全性審査に従って用量漸増を次のコホートに進める。第１のサイクル中に３名の参加者のうち１名がＤＬＴを経験する場合には、３名の追加の参加者をそのコホートに登録する。追加の３名の参加者が誰もＤＬＴを経験しない場合には、用量漸増は安全性審査に従って次のコホートに進めてもよい。第１のサイクル中にコホートの２名以上の参加者がＤＬＴを経験する場合には、用量漸増を停止し、次に低い用量レベルをＭＴＤであると宣言する。あるいは、６名の参加者のうち２名未満がこの用量でＤＬＴを経験する場合には、ＭＴＤを超過する用量レベルと以前の用量レベルとの中間用量レベルを調査し、ＭＴＤを宣言してもよい。ＭＴＤコホートが３名のみの参加者を含む場合を想定すると、６名の参加者のうち２名未満がこの用量でＤＬＴを経験するかを確認するために追加の３名の参加者をこの用量レベルに登録する。

【0119】

用量コホートの最後の参加者が処置を開始する際にスクリーニングプロセスに追加の参加者がいる場合には、参加者が最後に登録された参加者の１週間以内に処置を開始し、医用モニターからの承認を受ける限りは、追加の参加者をコホートに登録する。

【0120】

各コホートがＤＬＴウィンドウを完了した後、安全性データ及びいずれかの利用可能なＰＫデータを評価して用量漸増が発生し得るかどうかを決定し、追加の参加者の用量コホートへの登録、中間用量の評価、又はＢＩＤ投与の試験を行わなければならない（表４）。中間用量を評価する場合には、更なる用量漸増のため、２５ｍｇ及び７５ｍｇのカプセル強度の利用可能性に基づき適合された修正フィボナッチスキームを考慮しなければならない。１００％を超える増加は許容しない。ＢＩＤ投与が利用される場合には、第１のＢＩＤ投与コホートは、評価される最終ＱＤ用量コホートの総用量を超えてはならない。

【0121】

【表4】

【0122】

潜在的に臨床的に意義のある用量で処置された参加者の数を最適化するため、参加者が現在の用量を忍容し、医用モニターの承認を得た場合には、サイクル１後に参加者内での用量漸増を許可する。用量漸増を予め排除したいずれかの用量レベルに許可する。参加者に関して発生し得る用量漸増の数に制限はない。

【0123】

４／３投与スケジュールについてＭＴＤ及び／又はＲＰ２Ｄを規定した後、代替的な用量スケジュール（例えば、１週間に１回又は１週間に２回）もまた評価してもよい。薬物動態プロファイルにより示される場合、又はＭＴＤ若しくは４／３投与スケジュールによるＲＰ２Ｄを規定する前に、４／３投与スケジュールによる臨床的に有意な毒性（例えば、有意な数の段階２のＡＥ又は試験処置の非忍容性による保留／投与中止）が発生した場合、代替的なスケジュールの評価を早期に開始してもよい。代替的な投与スケジュールは、累積的な安全性及び利用可能なＰＫデータに基づき規定され、プロトコルに対する正式な改正で概説される。

【0124】

これらの追加の１名以上の参加者／１つ以上のコホートに関する試験手順は、他の試験参加者／コホートについて説明される試験手順と同じものである。

【0125】

ＲＰ２Ｄの選択
試験の用量漸増完了時に、試験の拡大段階のＲＰ２Ｄの決定に、以下のデータが利用可能である。
・ＭＴＤ、これは第１のサイクル中の少なくとも６名の参加者のＤＬＴの割合が≦１７％である用量として規定される。
・遅延ＤＬＴ（第１のサイクル終了後に発生するＤＬＴ）
・顕著な用量規定毒性
・全体的な安全性プロファイル
・各コホートからの薬物動態
・試験薬物の停止又は用量減少を必要とする参加者の数

【0126】

拡大段階
一旦ＲＰ２Ｄが明らかとなると、安全性を更に確認し、参加者での予備的な活性を評価するため、Ｒ／ＲＡＭＬに罹患しているおよそ３８名の追加の参加者のコホートをＲＰ２Ｄ（及びスケジュール）で処置する。この試験内の、又は他の非臨床データ若しくは外部データによる、発生データに応じて、治験依頼者は、Ｒ／Ｒ中リスク～高リスクＭＤＳ又はＡＭＬの特定のサブタイプに罹患している参加者について別のコホートの追加を選択する。こうすることで、拡大段階の試料サイズを増加させることができる。

【0127】

合計２０名のＲ／ＲＡＭＬに罹患している参加者をＲＰ２Ｄ及びスケジュールでコホートに登録し、少なくとも２回のサイクルにわたって処置した後、治験依頼者は、ＡＭＬの単独療法としての化合物１の開発試験を停止するかどうかを判定するため、予備的な有効性及び安全性データ並びにベネフィット／リスクプロファイルを評価する。仮に、化合物１の単独療法についての無益な閾値を満たしているにもかかわらず、活性を暗示するＯＲＲ又は他のパラメータが観察される場合には、正式なプロトコル改正による承認された療法と組み合わせた用量漸増及び用量拡大コホートを含んでもよい。

【0128】

介入研究の持続期間
２８日間の１回のサイクルにわたり、毎週の４／３スケジュール化合物１をＱＤ経口投与する。安全性及び忍容性について参加者を評価し、サイクル１の完了後にそれらの腫瘍ステータスを評価する。試験療法により許容できない毒性を被らない参加者は、研究療法の第２のサイクルを受けることを許可され、この後に安全性、忍容性及び有効性についてこれらの参加者を再評価する。サイクル２の終了時、許容できない毒性がなく、試験療法からのベネフィットを得ていると医師によって判定される（例えば、ＭＤＳ参加者については疾患が進行しているという証拠が認められない、又はＡＭＬに罹患している参加者については少なくともＰＲの証拠が認められない）参加者は、どれが最初に発生したとしても、疾患の進行、許容できない毒性、処置の完了又は投与中止の他の基準を満たさない限りは、試験療法を継続することが認められる。参加者は、処置サイクル最後の２８日目の後、３０日間（±５日間）の処置終了（ＥｏＴ）診断のために臨床現場に戻る。

【0129】

処置の終了後、参加者は、更なる追跡調査のための同意を取り消さない限り、３ヶ月（±２週間）ごとの長期間生存追跡調査試験を継続する。

【0130】

参加者
合計でおよそ５０～６０名の参加者を登録し、用量漸増段階及び用量拡大段階で処置する。この中には、登録及び用量拡大段階での処置を予定するおよそ３８名のＲ／ＲＡＭＬ参加者が含まれている。

【0131】

投与
進行性疾患又は忍容不可能な毒性が発生するまで連続する２８日サイクル、４／３投与スケジュール（４日間のオン、３日間のオフ）にて、化合物１をＱＤ経口投与する。初期ＰＫ評価に応じてＢＩＤ投与も試験した。

【0132】

基準
選択基準
・男性又は女性であり、同意書署名時の年齢が１８歳以上
・以下の進行性血液系腫瘍のうちの１つを含む：
〇用量漸増及び用量拡大：
■２０１６年のＷＨＯ基準（Ａｒｂｅｒｅｔａｌ．２０１６）により規定されるような再燃又は難治性ＡＭＬであり、かつ同種異系間造血幹細胞移植などの根治療法の候補者ではない、又は医師に従って疾患寛解に至る可能性がある利用可能な標準治療が存在しない参加者
〇用量漸増のみ：
■再発又は難治性の骨髄異形成症候群の予後を評価するための改訂された国際スコアリングシステムによるＭＤＳ高リスク～非常に高いリスク又は参加者は、処置する医師に従い、それらの症状（例えば、脱メチル化剤を用いた処置後に再燃する、又は４回のサイクル以上の後に応答がなくなる）にとって臨床的な利益をもたらすことで知られている確立された療法に不忍容性である。中リスクの基準を満たすような潜在的な参加者は、参加者に１つ以上の重篤な血球減少及び／又は骨髄芽細胞数の上昇が存在する場合には、医用モニターによる承認によって考慮される。
・適切な臓器機能は以下のように定義される：
〇１．５ｍｇ／ｄＬ以下の血清クレアチニン又はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔの糸球体濾過量の式により計算される６０ｍＬ以上の推定糸球体濾過量
〇ジルベール疾患又は白血病に起因すると考えられない限り、正常値の１．５倍以下の上限（ＵＬＮ）の総ビリルビン
〇３倍以下のＵＬＮのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（Ａｓｐａｒｔａｔｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＡＳＴ）；３倍以下のＵＬＮのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＡＬＴ）。５倍以下のＵＬＮのＡＳＴ及び／又はＡＬＴのレベルは、試験医用モニターとの議論後に既知の白血病合併症に罹患している参加者に許容可能であり得る
・２個以下の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ、ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス
・男性又は女性の避妊薬使用は、臨床試験に参加している人々にとっての避妊方法に関する地方条例と一致しなければならない。妊娠の可能性がある場合、試験中及び化合物１の最終投与後９０日間の妊娠を避けるために有効な避妊方法（すなわち、ラテックス製のコンドーム、ペッサリー、子宮頸管カップなど）を使用することに同意する。妊娠の可能性がある女性参加者は、試験登録の７日以内にネガティブ血清又は尿妊娠試験が必要となる。妊娠していないとは、閉経後１年以上又は避妊手術を受けているものと規定される
・インフォームドコンセント用紙（ｉｎｆｏｒｍｅｄｃｏｎｓｅｎｔｆｏｒｍ、ＩＣＦ）及びこのプロトコルに記載の要件及び条件への応諾を含む、付属書１に説明されるような署名が入ったインフォームドコンセントを得ることが可能

【0133】

除外基準
・ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）を有する急性前骨髄球性白血病；又は異常性前骨髄球性白血病／レチノイン酸受容体α（ＰＭＬ－ＲＡＲＡ）。
・活動性中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ、ＣＮＳ）白血病又は既知のＣＮＳ白血病を暗示する臨床症状を有する参加者。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ合併症の臨床的疑いがある場合にのみ必要とされる。
・制御不能な出血、低酸素症及びショックを伴う肺炎及び／又は播種性血管内凝固症候群など、直ちに生命を脅かすような白血病の重篤な合併症を伴う参加者。
・皮膚の基底細胞がん又は扁平上皮細胞がん、子宮頚部の生体内原位置細胞がん又は限局性前立腺がんを除く、有効な処置を必要とする同時悪性腫瘍
〇乳がん又は前立腺がんのアジュバント治療が可能である。
・スクリーニング中又はサイクル１の１日目より前（Ｃ１Ｄ１；医師によって腫瘍に起因すると考えられない限り）の進行性の制御不能な全身性感染症又は重篤な局所感染
〇予防抗感染薬を受けている参加者も試験では許容される。
・３５０個の細胞／μＬ未満のＣＤ４＋Ｔ細胞数を有する既知のヒト免疫不全ウイルス（ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓ、ＨＩＶ）感染症、Ｃ１Ｄ１前４週間以内に抗レトロウイルス治療の開始、又はＣ１Ｄ１前１２ヶ月以内の後天性免疫不全症候群（ａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＩＤＳ）関連感染症
・定量限界を超えるウイルス量を有するＢ型肝炎ウイルス（ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ、ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ、ＨＣＶ）感染症
・制御不能な狭心症又は生命を脅かす不安定な不整脈、基準前１２週間以内の心筋梗塞の病歴、クラス３以上のニューヨーク心臓協会（ＮｅｗＹｏｒｋＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＮＹＨＡ）によるうっ血性心不全又はＣ１Ｄ１の２８日目以内に心エコー（ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ、ＥＣＨＯ）により測定される４５％未満の左室心筋駆出率（ｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ、ＬＶＥＦ）を定義するがこれらに限定されない主要な心臓異常
・４８０ミリ秒を超えるＦｒｅｄｅｒｉｃｉａ補正法（ＱＴｃＦ）による補正ＱＴ間隔の持続性（５分以上の間隔で実施された３回の連続ＥＣＧ）延長
・短腸症候群、胃不全麻痺、炎症性腸疾患又は急性膵臓炎を含むがこれらに限定されない、経口投与された薬物の吸収を妨げる可能性がある胃腸管系の症状

【0134】

実施例８：進行性充実性腫瘍及びリンパ腫に罹患している参加者の化合物１の安全性及び薬物動態プロファイルを評価するための第Ｉ相試験
この試験の目的は、進行性充実性腫瘍及びリンパ腫に罹患している患者での、１日１回、４日間のオン及び３日間のオフというスケジュールで経口投与される化合物１の安全性、忍容性及び推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を確立することである。

【0135】

試験デザイン
これは、進行性転移性充実性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍に罹患している成人患者での経口化合物１のファーストインヒューマン非盲検第Ｉ相試験である。この試験を、初期用量漸増段階、次に同じ患者集団にて推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）での用量拡大段階といった２部で実施する。追加の拡大コホートは、低用量レベルでの薬力学エンドポイントを調査するために考慮され得る（治験デザインに対するこれらの変更についてプロトコル改正を提出する）。

【0136】

以下に説明されるように試験全体を通して患者の評価を実施する。プロトコル治療開始前８日以内に、基準となる病歴、身体検査、臨床評価及びＥＣＧを実施しなくてはならない。プロトコル治療が適格性スクリーニング評価の８日間以内に開始される場合、これらのスクリーニング評価からの結果を基準測定値として使用してもよい。スクリーニング評価から８日超経過した場合には、病歴、身体検査、臨床評価及びプロトコル治療を開始する前にＥＣＧを繰り返さねばならない。

【0137】

基準腫瘍のイメージングは、プロトコル治療開始前２８日間以内に実施されなければならない。プロトコル治療が適格性スクリーニング腫瘍イメージングの２８日間以内に開始する場合には、スクリーニング評価イメージングの結果を基準測定値として使用してもよく、スクリーニング評価腫瘍イメージングから２８日超が経過した場合には、プロトコル治療を開始する前にイメージングを繰り返さねばならない。

【0138】

基準（プロトコル治療開始８日以内）、サイクル１の１週目、２週目、３週目及び４週目の間及びその後の各サイクルの開始時（処置前３日以内）に、病歴及び身体検査を実施する。

【0139】

基準（プロトコル治療開始８日以内）、サイクル１の１週目、２週目、３週目及び４週目の間及びその後の各サイクルの開始（サイクル中＋／－１日及び新規サイクルの開始前最大３日間）及びこの１週間の間に、差を有する実験室ＣＢＣ；血液生化学検査、血小板）を実施する。

【0140】

基準（プロトコル治療開始８日以内）時にＥＣＧを実施し、他の後続サイクル（すなわち、３回目、５回目、７回目以上のサイクル）の１日目（投与前）に臨床的に必要な場合に実施してもよい。

【0141】

全患者から相関性ＰＤ及びＰＫ試験のための血液及び尿試料を採取する。

【0142】

腫瘍の対生検を基準時、及び拡大コホートで第１の投与を受けた４～６時間後に採取し、疾患の進行又は「進行前」（再分類スキャンに示される腫瘍体積にて１０～１９％増加と規定される）に任意の生検を採取してもよい。
医師は、基準時のスクリーニング中に光干渉断層撮影（ｏｐｔｉｃａｌｃｏｈｅｒｅｎｃｅｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、ＯＣＴ）、色覚検査及び全患者へのアンケートを含む眼の検査を実施する。アンケートをサイクル１の１日目又は２日目の処置後に繰り返し、臨床的に必要な場合にはＮＥＩによりアンケート及び眼試験を繰り返すことができる。アンケート及び眼試験に関する詳細は、事前に存在する視覚障害の閾値と共に付属書Ｂに見ることができる。

【0143】

化合物１を１日１回、４日間オン及び３日間オフのスケジュールで経口投与する（２８日サイクル）（表５）。ＲＰ２Ｄ（ＭＴＤ）が確立されるまで用量漸増を継続する。患者内用量漸増は許容される。

【0144】

【表5】

【0145】

一旦ＲＰ２Ｄに到達すると、薬力学エンドポイントを更に調査し、かつ追加の薬物動態データを取得するため、１５名の追加患者をこの量で処置する。拡大コホートについては、ＤＬＴの発生について患者の監視を継続する。一旦、ＲＰ２Ｄで薬力学データが利用可能になると、追加の拡大コホートは、低用量レベルでの薬力学エンドポイントを調査するために考慮され得る（治験デザインに対するこれらの変更についてプロトコル改正を提出する）。

【0146】

１日目の化合物１投与の前に、続いてサイクル１の最初の２４時間（全患者の投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間）にわたって薬物動態解析のための血液及び尿試料を採取する。最初の３名の試験患者については、サイクル１の４日目（投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間）にのみ採取する。１日目の化合物１投与前、及び１日目に化合物１を受けた４～６時間後に末梢血単核細胞（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌ、ＰＢＭＣ）を採取する。１日目の化合物１投与前、続いて各サイクルの開始時に循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）の血液試料を採取してもよい。腫瘍生検は化合物１投与前及び第１の投与を受けた４～６時間後のみに拡大コホート中に必須であり、疾患進行時／疾患進行付近で任意の生検を採取してもよい。

【0147】

投与
２８日サイクルで１日１回、４日間オン及び３日間オフで化合物１を投与する。食事１時間前又は食事２時間後のいずれかで、絶食状態で化合物１カプセルを摂取しなければならない。

【0148】

基準
適格性基準
・標準治療のうち少なくとも１つのラインに従って疾患が進行している、組織学的に確認されている転移性又は限局性進行性（手術を受けられない）充実性腫瘍に罹患している患者
・適切な事前治療は、プロトコルの登録前（前治療と試験登録との間で最低１週間）に、４週間以上（ニトロソ尿素及びマイトマイシンＣについては６週間）、又は既知の場合には事前薬剤の５半減期以上（いずれか短い方）完了していなければならない。また、参加者は事前毒性から適格なレベルに回復しなければならない。事前の根治的放射線治療は４週間以上完了していなければならず、又は緩和的放射線治療は試験登録前に２週間以上完了していなければならず、全ての関連する毒性は適格なレベルまで回復していなければならない（試験での患者は、ＰＩの自由裁量にて治療２サイクル後の非標的病変への緩和的放射線治療に適格であり得る）。ＰＩの自由裁量にていずれかの治験薬が第０相試験の一部として投与されるため、患者は２週間以上でなければならず（治療用量以下の薬物を投与した場合）、いずれの毒性から段階１又は基準まで回復していなければならない。
・事前のモノクローナル抗体治療を受けていた患者は、プロトコルの登録前に６週間以上この治療（又は抗体の３半減期、いずれか短い方）を完了していなければならない（事前治療と試験登録との間で最低１週間）。男性又は女性の避妊薬使用は、臨床試験に参加している人々にとっての避妊方法に関する地方条例と一致しなければならない。妊娠の可能性がある場合、試験中及び化合物１の最終投与後９０日間の妊娠を避けるために有効な避妊方法（すなわち、ラテックス製のコンドーム、ペッサリー、子宮頸管カップなど）を使用することに同意する。妊娠の可能性がある女性参加者は、試験登録の７日以内にネガティブ血清又は尿妊娠試験が必要となる。妊娠していないとは、閉経後１年以上又は避妊手術を受けているものと規定される。
・年齢は１８歳以上。１８歳未満の年齢の患者への化合物１の使用に現在利用可能である投与データ又は有害事象データが存在しないため、子供はこの試験から除外されるが、将来的な小児臨床試験には適格である。
・２以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータス（６０％以上のカルノフスキー、付属書Ａを参照）及び３ヶ月超の平均余命。
・患者は、以下に記載されるような適切な臓器及び骨髄機能を有さなければならない。
－１，５００／ｍｃＬ以上の絶対的な好中球数
－１００，０００／ｍｃＬ以上の血小板（充実性腫瘍患者）
－７５，０００／ｍｃＬ以上（リンパ腫患者）
－正常値の１．５倍以下の機関上限（ＵＬＮ）の総ビリルビン
－３倍以下の機関ＵＬＮのＡＳＴ（ＳＧＯＴ）／ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）
－１．５倍の機関正常値を超えるクレアチニンレベルを有する患者については１．５倍以下の機関ＵＬＮのクレアチニン又は６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２
・発達中のヒト胎児への化合物１の効果は知られていない。この理由のため、ｐ９７阻害薬が催奇性であり得ることから、妊娠の可能性がある女性及び男性は、試験参加前又は試験参加の持続期間中及びその後４ヶ月間、適切な避妊薬（避妊のためのホルモン又は方法、禁酒）を使用することに同意しなければならない。女性とそのパートナーがこの試験に参加しているものの、女性が妊娠している、又は妊娠している可能性があると疑われる場合には、女性は自分を処置している医師に直ちにそのことを報告しなければならない。このプロトコルで処置又は登録された男性もまた、試験参加期間にわたって、及び化合物１投与完了後４ヶ月の試験前に適切な避妊薬の使用に同意しなければならない。
・記載されたインフォームドコンセント文書を理解する能力及びこれに署名する意思。
・拡大コホートの対象はまた、２回のコア生検手技を受け、生検を受けられる病変かあるかどうかを受ける意思がなければならない。
・進入時のＥＣＨＯによる正常値の下限以上の左室心筋駆出率
・Ｆｒｅｄｅｒｉｃａ補正を使用した４７０ｍｓ未満の心拍数（ＱＴｃ）について補正された平均ＱＴ間隔

【0149】

除外基準
・試験に入る前の４週間以内（ニトロソ尿素又はマイトマイシンＣについては６週間）に化学療法又は放射線治療を受けた患者。
・脱毛症を除き、事前の抗がん治療（すなわち、グレード１未満の残留毒性を有する）による有害事象から回復していない患者。
・任意の他の治験薬を受けている患者。
・活動性又は制御不能な感染症、免疫不全、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、活動性結核、制御不能な喘息、症候性うっ血性心不全、不安定な狭心症、制御不能な心不整脈、過去６ヶ月以内の心筋梗塞、過去６ヶ月以内の脳血管障害事故／発作又は試験要件への応諾を限定する精神疾患／社会的状況を含むがこれらに限定されない、この試験への参加が危うくなるような臨床的に有意な疾患に罹患している患者。
〇６ヶ月以内に、ウイルス量が検出されなくなる有効な抗レトロウイルス治療を受けているヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染患者は、この治験に適格である。
〇慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ、ＨＢＶ）感染の証拠を有する患者については、その存在が示される場合には、ＨＢＶウイルス量は抑制治療では検出不可能でなければならない。
・既知の脳転移又はがん性髄膜炎に罹患している患者は、脳転移の処置後、脳転移疾患ステータスが４週間以上安定した状態を保っている患者を除き、この治験から除外される。患者が非酵素誘発性抗てんかん薬を摂取している、又はこれらに転換することができる場合には、治験責任医師の自由裁量で抗てんかん薬を服用している患者を登録してもよい。
・化合物１は催奇性又は堕胎効果の可能性を有し得ることから、妊娠中の女性はこの試験から除外される。知られてはいないが、この薬剤による母親の処置に続発して乳児に有害事象が生じる潜在的なリスクがあることから、母親が化合物１で処置される場合には、母乳栄養は中止しなければならない。
・増殖性糖尿病性網膜症、重度の網膜血管疾患及び進行性加齢黄斑変性を含む（がこれらに限定されない）失明の恐れがある網膜疾患の現在の病歴又は既往歴。
・ＱＴ延長の病歴若しくはトルサード・ド・ポワントの病歴、又はＱＴ延長薬物摂取歴を有する患者は適格ではない。

【0150】

実施例９：化合物１のヒト投与及び薬物動態データ
実施例７に説明されるように、２５ｍｇの化合物１ＱＤで２名の対象を処置した。１日目の投与前、並びに投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間に、４日目の投与前、並びに投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間及び４８時間に、化合物１の血漿濃度をアッセイした。ｎｇ／ｍＬ及びμＭ濃度単位として表される血漿濃度について、血漿中薬物濃度曲線の線形及び片対数グラフを図６に示す。Ｃｍａｘ、Ｃｍａｘ／用量、ＡＵＣ（曲線下面積）、ｔｍａｘ及び半減期（ｔ１／２）を含む薬物動態測定解析を表６に示す。２名の対象では、有害事象及び視覚障害の症状は何ら見られなかった。

【0151】

【表6】

【0152】

２名の対象の結果はほぼ同一のプロファイルを実証した。結果は、化合物１については半減期が約３～４時間であることを示している。１日目から４日目の間には化合物１の蓄積は認められなかった。驚くべきことに、化合物１は、予め対象で試験された化合物であるＣＢ－５０８３（１－［７，８－ジヒドロ－４－［（フェニルメチル）アミノ］－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド）よりも著しく高い血漿暴露を呈した。２５ｍｇＱＤの化合物１により、４０ｍｇＱＤで投与されたＣＢ－５０８３よりも著しく高い血漿暴露が比較的生じた。化合物１の暴露は、２００ｍｇよりも高いＣＢ－５０８３投与よりも高かった。図７を参照されたい。ここではＣＢ－５０８３とは異なり、同等の血漿暴露では、ＣＢ－５０８３で見られたような化合物１は視覚障害又は他の有害事象の症状を何ら生じなかった。

【0153】

実施例７のプロトコルに従い、用量漸増試験で追加の患者を処置した。図８は、２５ｍｇＱＤの化合物１（２名の患者）、５０ｍｇＱＤ（１名の患者）、１００ｍｇＱＤ（３名の患者）及び１７５ｍｇＱＤ（３名の患者）で投与される合計９名の患者の処置からの暴露データを示す。投与間の暴露レベル増加は比例及び線形であった。１００ｍｇレベルでの３名の対象の投与のうち２名は、プロトンポンプ阻害薬（ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＰＰｉ）を同時使用しており、化合物１の溶解度への影響に起因すると考えられる暴露低下を引き起こした可能性が高い。化合物１の暴露はＣＢ－５０８３の投与よりも高かった。これまでの最大レベルの投与（２７５ｍｇＱＤ）を含む任意の用量レベルの化合物１については、視覚障害の症状又は他の視覚事象は見られなかった。

【0154】

実施例１０：化合物１と追加の治療薬との組合せ
実施例３と類似のプロトコルに従い、追加の治療薬を用いて化合物１を試験した。各組合せを３つの細胞株で試験した：ＭＯＭＬ－１３（ヒト急性骨髄性白血病細胞株；ＡｄｄｅｘＢｉｏ）、ＭＶ－４－１１（ヒトＢリンパ芽球性白血病細胞株（ＨｕｍａｎＢＭｙｅｌｏｍｏｎｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｌｉｎｅ）；ＡＴＣＣ）及びＯＣＩ－ＡＭＬ－３（ヒト急性骨髄性白血病細胞株）。ｐ５３、ＦＬＴ３－ＩＤＴ、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２に関するこれらの細胞株の遺伝子型を表７に示す。

【0155】

【表7】

【0156】

化合物１と他の治療薬との組合せを試験するため、各薬剤を単独で使用した場合に取得される薬剤のＩＣ_５０よりも１ｌｏｇ高い～１ｌｏｇ低い範囲に均一にわたるよう、用量反応についての濃度範囲を設定した。この範囲内では、各組合せについて２０の用量レベルを試験し、２回反復して各応答を決定した。評価された各薬剤－細胞株の組合せについて、各個の薬物の用量反応を２つの薬剤の３つの組合せの用量反応と比較した。それぞれ用量反応を通して３つの固定比：１：１、１：２又は２：１で混合し、化合物１をこの比の第１の薬剤として常に規定した。各個の薬物について取得されたＩＣ_５０値から、これらの比での実際の薬物濃度を決定した。例えば、化合物１のＩＣ_５０が１μＭであり、追加薬剤のＩＣ_５０が１０μＭであるとした場合、１：１のＩＣ_５０比についての薬物の実際の比は１：１０である。

【0157】

ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ、４つのパラメータのロジスティック適合度及びＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ薬物併用解析を使用して生データを解析した。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ解析では、データを正規化し、フラクショナル効果として定義することが求められる。このデータは０～１の数であることが必須であるが、０は効果がないことを表し（薬物が存在しない状態でのＣＴＧシグナル）、１は起こり得る最大効果を表す（細胞が存在しない状態でのＣＴＧシグナル）。実際には、多くのデータ点は用量範囲の下端又は上端のこれらの限界からわずかに外れていた。１を超えるフラクショナル効果を有するデータ点については、Ｆｅを０．９９９に設定した。０未満のデータ点については、フラクショナル効果を０．００１に設定した。０．９９超又は０．０１未満のデータ点はＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ解析から省略した。これはＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ解析がフラクショナル効果の対数にデータを当てはめ、効果範囲にわたって等しい重みを適用するからであり、結果として用量反応の上端及び下端は、実験誤差範囲内の効果での非常にわずかな変化によってモデル適合度の結果は誤った方式で偏ってしまう。

【0158】

各併用用量について、グラフ化された実際の併用係数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｉｎｄｅｘ、ＣＩ）対フラクショナル効果値を示す併用係数対フラクショナル効果グラフを描いた。この解析では、ＣＩ＝１は相加活性であり、ＣＩ＞１は相加活性未満であることを表し（多くの場合、拮抗作用と称される）、ＣＩ＜１＝相乗活性（相加活性よりも良好）である。３つのスコア全てにわたるＣＩスコアを平均化し、単独での化合物１と比較した。結果を表８に示す。

【0159】

【表8】

【0160】

０．２００～０．８００のスコアは組合せによる相乗効果を実証しており、０．８００～１．２００を超えるスコアは相加効果を示し、１．２００を超えるスコアは組合せによる拮抗作用を示す。いくつかの組合せは相乗効果を実証した。ＰＡＲＰ阻害薬、タラゾパリブは、特にＢＲＣＡ２突然変異細胞株であるＭＯＭＬ－１３では化合物１と組み合わせると強い相乗作用を示した。ＦＬＴ－３薬剤のギリテリチニブは、同種接合突然変異株であるＭＶ－４－１１で相乗的であり、ＦＬＴ３野生型及び異種接合ＡＭＬ株では相加効果があった。ベネトクラクスと化合物１との組合せによって、ＭＯＭＬ－１３株では相乗作用が示され、他の２種のＡＭＬ株では強い相加作用（ほぼ相乗効果であった）が示された。

【0161】

化学療法薬であるシタラビンなどのいくつかの薬剤によって、細胞株全体に相加効果が生じた。プロテアソーム阻害薬であるイキサゾミブなどの他の薬剤は、化合物１と組み合わせた場合には驚くべきことに拮抗性であった。ＥＤ５０、ＥＤ７５及びＥＤ９０にわたるシタラビン、ギリテリチニブ、タラゾパリブ及びベネトクラクスとの併用係数データを以下の表９～表１２に示す。

【0162】

【表9】

【0163】

【表10】

【0164】

【表11】

【0165】

【表12】

【0166】

実施例１１：化合物１と治療薬との追加の組合せ
細胞株ＭＯＭＬ－１３及びＭＶ－４－１１（実施例３及び１０を参照）及びＨＬ－６０（ヒト急性前骨髄球性白血病、ＡＴＣＣ）での追加の治療薬と組み合わせた化合物１を試験した。この実施例のための追加の治療薬はアザシチジン（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌカタログ番号１１１６４）、デシタビン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ３６５６）及びベネトクラクス（ＩｎｖｉｖｏＣｈｅｍカタログ番号Ｖ０００１）であった。

【0167】

細胞培養：この試験には、ＨＬ６０、ＭＶ４；１１及びＭＯＬＭ－１３といった３つのヒト急性骨髄性白血病腫瘍細胞株を使用した。ＨＬ６０及びＭＶ４；１１を、２０％及び１０％のＦＢＳをそれぞれ含むＩＭＤＭ基本培地で増殖させた。ＭＯＬＭ－１３を、２０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０基本培地で増殖させた。全培地は、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシン及び１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシンを含有した。３７℃、５％のＣＯ２雰囲気及び９５％の空気中で加湿したインキュベータ中の組織培養フラスコで、腫瘍細胞を培養した。
アッセイ：必要とされるインキュベーション期間中、１００μＬ／ウェルの培地体積で９６ウェルのマイクロ培養プレートに、いくつかの集団の倍加（典型的には３～５倍）を可能とするために十分低い初期密度で腫瘍細胞を２回反復して播種した。２４時間のインキュベーション後、試験薬を各ウェルに加えた。試験物品を用いて培養した７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＰｒｏｍｅｇａＧ７５７１）アッセイを使用し、細胞生存率を決定した。簡潔に述べると、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＰｒｏｍｅｇａＧ７５７１）試薬を室温で３０分間平衡化し、ウェルあたり１００μＬをエンドポイント（７２時間）で加えた。プレートを穏やかに２分間振盪し、続いてＢＭＧＣｌａｒｉｏｓｔａｒＰｌｕｓマイクロプレートリーダで発光を読み取る前に室温で１０分間インキュベートした。

【0168】

単独での各薬剤については、各細胞株のＩＣ_５０値を決定し、続いてこれを使用してＩＣ_２０及びＩＣ_９０付近の固定薬物濃度を選択した。一方、２０点、１：１．５比型用量反応曲線にて化合物１濃度を変更した。これは５μＭで開始し、ビヒクルコントロールを含んでいた（「非固定剤」と呼ばれる）。第２のセットの組合せは、各細胞株のＩＣ_２０付近の化合物１の固定濃度又はビヒクルコントロールからなっており、それぞれ化合物１については５０μＭ、アザシチジン及びデシタビンについては４０μＭ、ベネトクラクスについては１０μＭで開始する２倍段階希釈の２０点用量反応を使用して変化する濃度の第２の薬剤と組み合わせた。

【0169】

結果を表１３～表１５に示す。適用される非固定薬剤（ビヒクル）コントロールと比較した組合せのＩＣ_５０の比から、各組合せのＩＣ_５０比を計算した。併用時に活性の増大を呈した薬剤の比は１未満である。例えば、ＭＯＭＬ－１３細胞では、アザシチジンと化合物１の組合せは、化合物１（変動する投与薬剤として使用される）と低用量及び高用量の両方のアザシチジンとを組み合わせると０．３９の比を呈し、化合物１を固定用量で提供し、かつアザシチジンを一定範囲の用量で提供した場合には０．２８の比を呈した。化合物１とデシタビンとの組合せ及び化合物１とベネトクラクス＋アザシチジンとの組合せもまた、単独療法と比較すると活性の増大をもたらした。これらの組合せに関する同様の活性の増大を、ＭＶ４；１１細胞でも確認した。ＨＬ６０細胞ではこれらの効果はほとんど表れなかった。

【0170】

【表13】