特表 2023-526283 単独療法及び併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-06-21

(54)【発明の名称】単独療法及び併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20230614BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230614BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230614BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230614BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230614BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20230614BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20230614BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20230614BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20230614BHJP

   A61K 31/17 20060101ALI20230614BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20230614BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230614BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20230614BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61K45/00

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 121

A61K31/5025

A61K31/454

A61K31/7068

A61K31/282

A61K31/17

A61K31/44

A61K39/395 T

A61K31/704

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022569035

(86)(22)【出願日】2021-05-12

(85)【翻訳文提出日】2023-01-11

(86)【国際出願番号】 US2021032094

(87)【国際公開番号】W WO2021231653

(87)【国際公開日】2021-11-18

(31)【優先権主張番号】63/025,490

(32)【優先日】2020-05-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/040,832

(32)【優先日】2020-06-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/089,419

(32)【優先日】2020-10-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/160,325

(32)【優先日】2021-03-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/161,828

(32)【優先日】2021-03-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518346476

【氏名又は名称】リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】サマター，アフメド アブディ

(72)【発明者】

【氏名】リ，ジアリ

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ピーター キンファ

(72)【発明者】

【氏名】バンカー，ケビン デュアン

(72)【発明者】

【氏名】ドネイト，フェルナンド

(72)【発明者】

【氏名】ボーレン，ブラント クレイトン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC202

4C084ZC412

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC36

4C086CB05

4C086CB09

4C086CB22

4C086EA10

4C086EA17

4C086GA07

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206HA26

4C206JB16

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZC75

(57)【要約】

がんなどの疾患又は病態を治療するための化合物及び化合物の組み合わせが本明細書に開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

疾患又は病態を治療するための化合物の組み合わせの使用であって、前記組み合わせが、有効量の化合物（Ａ）、及び有効量の化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、を含み、
前記化合物（Ａ）が、以下の構造を有し、

【化1】

式中、
Ｒ^１が、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
環Ａが、置換又は非置換のフェニル、及び置換又は非置換の５～６員単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｂが、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、及び置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、

【化2】

からなる群から選択され、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^３が、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４～６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、置換又は非置換の－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１～６－アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルコキシ、置換又は非置換の（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ－アミド、置換又は非置換のＮ－アミド、置換又は非置換のＣ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルバミル、及び置換又は非置換のＮ－カルバミルからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ^１が、ＣＲ^４Ａ又はＮであり、
Ｙ^２が、ＣＲ^４Ｂ又はＮであり、
環Ｃが、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、置換又は非置換の単環式５～１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７～１０員二環式ヘテロシクリルか
らなる群から選択され、
Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、及び非置換のＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５が、置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリルであり、
前記化合物（Ｂ）のうちの１つ以上が、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及び化学療法剤、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＰＡＲＰ阻害剤が、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ（ＢＧＢ－２９０）、イニパリブ（ＢＳＩ２０１）、Ｅ７０１６（Ｅｓａｉ）及びＣＥＰ－９７２２、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＰＤ１阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、ＡＢＢＶ－１８１、ロダポリマブ、ジンベレリマブ、トリパリマブ（Ｔｕｏｙｉ）、チスレリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ（Ｔｙｖｙｔ）、ＧＢ２２６、ＡＫ１０５、ＨＬＸ－１０、ＡＫ１０３、ＢＡＴ－１３０６、ＧＳＬ－０１０、ＣＳ１００３、ＬＺＭ００９及びＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＳＨＲ－１３１６、ＴＱＢ２４５０、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＫＬ－Ａ１６７、ＫＮ０４６、ＭＳＢ２３１１及びＨＬＸ－２０、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
前記化学療法剤が、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、トリアピン、５－アザシチジン、カペシタビン、ＡｒａＣ－ＦｄＵＭＰ［１０］（ＣＦ－１０）、クラドリビン、デシタビン、ヒドロキシウレア及びオキサリプラチン、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、使用。

【請求項2】

疾患又は病態を治療するための、放射線と組み合わせた、有効量の化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、
前記化合物（Ａ）が、以下の構造を有し、

【化3】

式中、
Ｒ^１が、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
環Ａが、置換又は非置換のフェニル、及び置換又は非置換の５～６員単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｂが、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、及び置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、

【化4】

からなる群から選択され、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^３が、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４～６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、置換又は非置換の－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１～６－アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルコキシ、置換又は非置換の（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ－アミド、置換又は非置換のＮ－アミド、置換又は非置換のＣ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルバミル、及び置換又は非置換のＮ－カルバミルからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ^１が、ＣＲ^４Ａ又はＮであり、
Ｙ^２が、ＣＲ^４Ｂ又はＮであり、
環Ｃが、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、置換又は非置換の単環式５～１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７～１０員二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、及び非置換のＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５が、置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリルである、使用。

【請求項3】

前記化合物（Ａ）が、

【化5】

又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の使用。

【請求項4】

前記化合物（Ａ）が、

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項5】

前記化合物（Ａ）が、

【化11】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項6】

前記化合物（Ａ）が、

【化12】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項7】

前記化合物が、

【化13】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項8】

前記化合物が、

【化14】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項9】

前記化合物が、

【化15】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項10】

前記化合物が、

【化16】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項11】

前記疾患又は病態が、脳がん、大脳頸部がん、食道がん、甲状腺がん、肺がん、乳がん、胃（stomach）がん、胆嚢／胆管がん、肝がん、膵臓がん、胃（gastric）がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂／尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児がん、子宮がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、頭頸部扁平上皮細胞がん、膠芽腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項12】

前記疾患又は病態が、肺がんである、請求項１１に記載の使用。

【請求項13】

前記肺がんが、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、請求項１２に記載の使用。

【請求項14】

前記肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１２に記載の使用。

【請求項15】

前記疾患又は病態が、乳がんである、請求項１１に記載の使用。

【請求項16】

前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項１５に記載の使用。

【請求項17】

前記疾患又は病態が、胃（gastric）がんである、請求項１１に記載の使用。

【請求項18】

前記疾患又は病態が、結腸がんである、請求項１１に記載の使用。

【請求項19】

前記疾患又は病態が、直腸がんである、請求項１１に記載の使用。

【請求項20】

前記疾患又は病態が、卵巣がんである、請求項１１に記載の使用。

【請求項21】

前記乳がんが、ＴＰ５３変異卵巣がんである、請求項２０に記載の使用。

【請求項22】

前記疾患又は病態が、子宮がんである、請求項１１に記載の使用。

【請求項23】

前記疾患又は病態が、子宮内膜がんである、請求項１１に記載の使用。

【請求項24】

前記子宮内膜がんが、子宮漿液性がんである、請求項２３に記載の使用。

【請求項25】

前記疾患又は病態が、頭頸部扁平上皮細胞がんである、請求項１１に記載の使用。

【請求項26】

前記疾患又は病態が、膠芽腫である、請求項１１に記載の使用。

【請求項27】

前記疾患又は病態が、骨肉腫である、請求項１１に記載の使用。

【請求項28】

前記組み合わせが、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有すると決定された対象に使用されている、請求項１に記載の使用。

【請求項29】

前記組み合わせが、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有すると決定された対象に使用されている、請求項１に記載の使用。

【請求項30】

前記化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩が、ＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２８又は２９に記載の使用。

【請求項31】

前記ＰＡＲＰ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩が、ニラパリブ、又はその薬学的に許容される塩である、請求項３０に記載の使用。

【請求項32】

前記疾患又は病態が、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、卵管がん、及び原発性腹膜がんからなる群から選択される、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項33】

前記卵巣がんが、再発性卵巣がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項34】

前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん及び転移性乳がんからなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。

【請求項35】

前記前立腺がんが、転移性去勢抵抗性前立腺がんである、請求項３２に記載の使用。

【請求項36】

疾患又は病態の治療に使用するための化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、以下の構造を有する化合物（Ａ）であり、

【化17】

式中、
Ｒ^１が、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
環Ａが、置換又は非置換のフェニル、及び置換又は非置換の５～６員単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
環Ｂが、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、及び置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、

【化18】

からなる群から選択され、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
Ｒ^３が、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４～６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、置換又は非置換の－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１～６－アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルコキシ、置換又は非置換の（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ－アミド、置換又は非置換のＮ－アミド、置換又は非置換のＣ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルバミル、及び置換又は非置換のＮ－カルバミルからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＨ又はＮであり、
Ｙ^１が、ＣＲ^４Ａ又はＮであり、
Ｙ^２が、ＣＲ^４Ｂ又はＮであり、
環Ｃが、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、置換又は非置換の単環式５～１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７～１０員二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５が、置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリルである、化合物。

【請求項37】

前記化合物（Ａ）が、

【化19】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。

【請求項38】

前記化合物（Ａ）が、

【化20】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。

【請求項39】

前記化合物が、

【化21】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。

【請求項40】

前記化合物が、

【化22】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。

【請求項41】

前記化合物が、

【化23】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。

【請求項42】

前記化合物が、

【化24】

又はその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の化合物。

【請求項43】

前記疾患又は病態が、乳がんである、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項44】

前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項４３に記載の化合物。

【請求項45】

前記疾患又は病態が、卵巣がんである、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項46】

前記卵巣がんが、ＴＰ５３変異卵巣がんである、請求項４５に記載の化合物。

【請求項47】

前記疾患又は病態が、子宮内膜がんである、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項48】

前記子宮内膜がんが、子宮漿液性がんである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項49】

前記疾患又は病態が、頭頸部扁平上皮細胞がんである、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項50】

前記疾患又は病態が、膠芽腫である、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項51】

前記疾患又は病態が、骨肉腫である、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（任意の優先権出願を参照することによる組み込み）
例えば、本出願とともに提出される出願データシート又は請求において、２０２０年５月１５日に出願された米国仮出願第６３／０２５，４９０号、２０２０年６月１８日に出願された同第６３／０４０，８３２号、２０２０年１０月８日に出願された同第６３／０８９，４１９号、２０２１年３月１２日に出願された同第６３／１６０，３２５，号、及び２０２１年３月１６日に出願された同第６３／１６１，８２８号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認されるあらゆる出願が、３７ ＣＦＲ１．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書に開示されるのは、併用療法、並びに、本明細書に記載の併用療法を用いて疾患及び／又は病態を治療する方法である。

【背景技術】

【0003】

がんは、身体の他の部分に浸潤又は拡散する可能性がある異常な細胞増殖を伴う疾患群である。今日のがん治療には、手術、ホルモン療法、放射線、化学療法、免疫療法、標的療法、及びそれらの組み合わせが含まれる。生存率は、がんの種類によって、かつがんが診断されるステージによって変化する。２０１９年には、米国において約１８０万人ががんと診断され、推定６０６，８８０人ががんで死亡している。したがって、有効ながん治療の必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0004】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩と、有効量の化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含み得る、化合物の組み合わせに関する。

【0005】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、疾患又は病態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩と、有効量の化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含む。本明細書に記載の他の実施形態は、疾患又は病態を治療するための薬品の製造における化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩と、有効量の化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含む。

【0006】

いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、本明細書に記載のがんであってよい。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1-1】図１は、化学療法剤の例を提供する。

【図1-2】図１の続き

【図1-3】図１の続き

【図1-4】図１の続き

【図2-1】図２は、ＰＡＲＰ阻害剤の例を提供する。

【図2-2】図２の続き

【図3】ＰＤ－１阻害剤の例を提供する。

【図4】ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例を提供する。

【図5-1】図５は、化合物（Ａ）の例を提供する。

【図5-2】図５の続き

【図6】ＴＯＶ１１２Ｄ細胞株におけるタラゾパリブを含む又は含まない化合物（１Ａ）の研究の結果を示す。

【図7】ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞株におけるニラパリブを含む又は含まない化合物（１Ａ）の研究の結果を示す。

【図8】ＴＯＶ２１Ｇ異種移植モデルにおけるカルボプラチンを含む又は含まない化合物（１Ａ）の研究の結果を示す。

【図9】ＳＪＳＡ－１異種移植モデルにおけるゲムシタビンを含む又は含まない化合物（１Ａ）の研究の結果を示す。

【図10】ＯＶＣＡＲ３異種移植モデルにおけるタラゾパリブを含む又は含まない化合物（１Ａ）の研究の結果を示す。

【図11】ＭＣ３８同系腫瘍モデルにおける抗ＰＤ－１を含む又は含まない化合物（１Ａ）の研究の結果を示す。

【図12】ＭＣ３８同系腫瘍モデルにおける抗ＰＤ－１を含む又は含まない化合物（１Ａ）の研究の結果を示す。

【図13】Ａ４２７ ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおける単剤としての化合物（１Ａ）の有効性研究の結果を示す。

【図14】Ｈ１７５５ ＮＳＣＬＣ腫瘍モデルにおける単剤としての化合物（１Ａ）の有効性研究の結果を示す。

【図15】ＳＫＵＴ－１子宮平滑筋肉腫腫瘍モデルにおける単剤としての化合物（１Ａ）の有効性研究の結果を示す。

【図16】ＯＶＣＡＲ３卵巣腫瘍モデルにおける単剤としての化合物（１Ａ）の有効性研究の結果を示す。

【図17】ＭＤＡ－ＭＢ－４６８ ＴＮＢＣ（トリプルネガティブ乳がん）腫瘍モデルにおける単剤としての化合物（１Ａ）の有効性研究の結果を示す。

【図18】ｘ２ ＭＤＡ－ＭＢ－４６８ ＴＮＢＣ（トリプルネガティブ乳がん）腫瘍モデルにおける、単剤として、又は組み合わせでの化合物（１Ａ）及びニラパリブの有効性研究の結果を示す。

【図19】Ｆａｄｕ頭頸部腫瘍モデルにおける、単剤として、又は組み合わせでの化合物（１Ａ）及び放射線の有効性研究の結果を示す。

【図20】ＵＷＢ１．２８９細胞に対するヒドロキシウレア（hydroxyurea、ＨＵ）と組み合わせた化合物（１Ａ）による細胞増殖の阻害を示し、データは、相対発光単位（relative light unit、ＲＬＵ）によって表される。

【図21】ＵＷＢ１．２８９細胞に対するヒドロキシウレア（ＨＵ）と組み合わせた化合物（１Ａ）による細胞増殖の阻害を示す。データは、ＨＵとの化合物（１Ａ）の組み合わせの相乗効果を示すために、各ヒドロキシウレア濃度について正規化された相対発光単位（ＲＬＵ）として表される。

【図22】ＯＶＣＡＲ３細胞に対するヒドロキシウレア（ＨＵ）と組み合わせた化合物（１Ａ）による細胞増殖の阻害を示し、データは、相対発光単位（ＲＬＵ）によって表される。

【図23】ＯＶＣＡＲ３細胞に対するヒドロキシウレア（ＨＵ）と組み合わせた化合物（１Ａ）による細胞増殖の阻害を示す。データは、ＨＵとの化合物（１Ａ）の組み合わせの相乗効果を示すために、各ヒドロキシウレア濃度について正規化された相対発光単位（ＲＬＵ）として表される。

【図24】ＫＭＳ－１２－ＢＭ細胞株における化合物（１Ａ）及びゲムシタビンの組み合わせを示す。

【図25】ＯＰＭ－２細胞株における化合物（１Ａ）及びゲムシタビンの組み合わせを示す。

【図26】ＭＯＬＰ－８細胞株における化合物（１Ａ）及びゲムシタビンの組み合わせを示す。

【図27】Ａ４２７細胞増殖研究における、単剤として、かつ組み合わせでの化合物（１Ａ）及びトリアピンの準最適用量の結果を示す。

【図28】ＯＶＣＡＲ３卵巣腫瘍モデルにおけるドキソルビシンと組み合わせた化合物（１Ａ）の有効性研究の結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0008】

定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、別段明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、別段明記しない限り、この節にある定義が優先される。

【0009】

ある基が「任意選択的に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意選択的に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、及びアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基（例えば、１、２、又は３個の基）で置換されていてよいことを意味する。

【0010】

本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃ_ａ～Ｃ_ｂ」は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「ａ」～「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ_３－、ＣＨ_３ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、及び（ＣＨ_３）_３Ｃ－を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。

【0011】

２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基とＲ基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲ^ａＲ^ｂ基のＲ^ａ及びＲ^ｂが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。

【0012】

【化1】

【0013】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってよい。分枝鎖アルキル基の例とし
ては、イソ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－へキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１～３０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も包含する）。アルキル基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0014】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖ラジカルを指す。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0015】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖ラジカルを指す。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0016】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子及び１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが、非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。モノ－シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ－１Ｈ－フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。

【0017】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてよい。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。

【0018】

本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、非芳香族単環式又は多環式炭化水
素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、本明細書に記載のとおり、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてよい。カルボシクリル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。カルボシクリル基は、非置換であっても置換されていてもよい。カルボシクリル基の例としては、本明細書に定義のとおり、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基、並びに１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン、及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンの非芳香族部分が挙げられるが、決してこれらに限定されるものではない。

【0019】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ_６～Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、又はＣ_６アリール基であってよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0020】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１、２、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができ、例えば、９個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；８個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；７個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；８個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；７個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；６個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；５個の炭素原子及び４個のヘテロ原子；５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；又は２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子などである。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。

【0021】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１～５個のヘテロ原子が一緒に当該環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意選択的に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子及び１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。例えば、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；１個の炭素原子及び４個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；又は２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子。加えて、ヘテロアリシクリル（heteroalicyclic）中の任意の窒素は、四級化されてよい。ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２－アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。

【0022】

本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニルアルキル、３－フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニルアルキル、３－チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリシクリル又はヘテロアリシクリル基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

本明細書で使用される場合、「低級アルキレン基」は、直鎖－ＣＨ_２－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、及びブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、シクロアルキル基（例えば、

【0026】

【化2】

）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換されていてよい。

【0027】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0028】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0029】

本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0030】

「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。

【0031】

本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。

【0032】

「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0033】

「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及
びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0034】

「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0035】

「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0036】

「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0037】

「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0038】

「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0039】

「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0040】

「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。

【0041】

「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0042】

「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0043】

「ニトロ」基は、「－ＮＯ_２」基を指す。

【0044】

「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0045】

「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0046】

「スルホニル」基は、「ＳＯ_２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0047】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１個以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、トリ－ハロアルキル、及びポリハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、２－フルオロイソブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。

【0048】

本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１個以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。

【0049】

本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２基を指す。

【0050】

「一置換アミン」基は、「－ＮＨＲ_Ａ」基を指し、式中、Ｒ_Ａは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｒ_Ａは、置換されていても非置換であってもよい。一置換アミノ基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0051】

「二置換アミン」基は、「－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、
アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってよい。Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは、独立して、置換されていても非置換であってもよい。二置換アミノ基の例としては、－Ｎ（メチル）_２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0052】

本明細書で使用される場合、「アミン（アルキル）」基は、－（アルキレン）－ＮＲ’Ｒ”ラジカルを指し、式中、Ｒ’及びＲ”は、独立して、本明細書に定義される水素又はアルキルである。アミン（アルキル）は、置換されていても非置換であってもよい。アミン（アルキル）基の例としては、－ＣＨ_２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ_２ＮＨ（フェニル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（フェニル）、－ＣＨ_２Ｎ（メチル）_２、－ＣＨ_２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＮＣＨ_２（エチル）（メチル）、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（メチル）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＮＣＨ_２ＣＨ_２（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0053】

置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシフェニル」は、１、２、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。

【0054】

本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。

【0055】

「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（hydrohalic acid）（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及び
リン酸（２，３－ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２－オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ_１～Ｃ_７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。当業者は、窒素ベースの基（例えば、ＮＨ_２）のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ_２がＮＨ_３ ^＋になり得る）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ^－など）によってバランスがとられ得ることを理解する。

【0056】

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な化合物、鏡像異性的に富化された化合物、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に富化された化合物、又は立体異性混合物であってよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。

【0057】

本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。

【0058】

本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。

【0059】

本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

【0060】

値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。

【0061】

本出願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、別段明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。

【0062】

本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0063】

化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、疾患又は病態を治療するための化合物の組み合わせの使用に関し、組み合わせは、有効量の化合物（Ａ）、又はその薬学的に許容される塩と、有効量の化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含んでもよく、化合物（Ａ）は、以下の構造を有し、

【0064】

【化3】

式中、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択されてよく、環Ａは、置換又は非置換のフェニル、及び置換又は非置換の５～６員単環式ヘテロアリールから選択されてよく、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、及び置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリルから選択されてよく、Ｒ^２は、

【0065】

【化4】

から選択されてよく、ｍは０、１、２、又は３であってよく、Ｒ^３は、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択されてよく、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４～６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、置換又は非置換の－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１～６－アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルコキシ、置換又は非置換の（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ－アミド、置換又は非置換のＮ－アミド、置換又は非置換のＣ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルボキシ、置換
又は非置換のＯ－カルバミル、及び置換又は非置換のＮ－カルバミルから選択されてよく、Ｙは、ＣＨ又はＮであってよく、Ｙ^１は、ＣＲ^４Ａ又はＮであってよく、Ｙ^２は、ＣＲ^４Ｂ又はＮであってよく、環Ｃは、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、置換又は非置換の単環式５～１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択されてよく、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ_１～４アルキルから選択されてよく、Ｒ^５は、置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリルであってよく、化合物（Ｂ）のうちの１つ以上は、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及び化学療法剤、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であってよい。

【0066】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択されてよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換又は非置換のフェニル、及び置換又は非置換の５～６員単環式ヘテロアリールから選択されてよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、及び置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリルから選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、

【0067】

【化5】

から選択されてよい。いくつかの実施形態では、ｍは０、１、２、又は３であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４～６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、置換又は非置換の－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１～６－アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルコキシ、置換又は非置換の（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ－アミド、置換又は非置換のＮ－アミド、置換又は非置換のＣ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルバミル、及び置換又は非置換のＮ－カルバミルから選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨ又はＮであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^１は、ＣＲ^４Ａ又はＮであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^２は、ＣＲ^４Ｂ又はＮであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、置換又は非置換の単環式５～１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ_１～４アルキルから選択される。

【0068】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ^１は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（直鎖又は分枝鎖）、又はヘキシル（直鎖又は分枝鎖）など）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換メチルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１
は、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、本明細書に記載のものであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６クロロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６クロロフルオロアルキルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、又は－ＣＨ_２ＣＦ_３であってよい。

【0069】

いくつかの実施形態では、環Ａは、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換の５～６員単環式ヘテロアリールから選択されてよい。

【0070】

いくつかの実施形態では、環Ａは、置換フェニルであってよい。他の実施形態では、環Ａは、非置換フェニルであってよい。

【0071】

いくつかの実施形態では、環Ａは、置換５～６員単環式ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換５～６員単環式ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換又は非置換のピロール、置換又は非置換のフラン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のイミダゾール、置換又は非置換のピラゾール、置換又は非置換のオキサゾール、置換又は非置換のチアゾール、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のピラジン、置換又は非置換のピリミジン、及び置換又は非置換のピリダジンから選択されてよい。

【0072】

置換されている場合、環Ａは、ハロゲン、非置換Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、及び非置換Ｃ_１～Ｃ_４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）で一置換されている。

【0073】

いくつかの実施形態では、

【0074】

【化6】

は、

【0075】

【化7】

から選択されてよく、上述の基のそれぞれは、置換又は非置換である。いくつかの実施
形態では、

【0076】

【化8】

は、置換又は非置換の

【0077】

【化9】

であってよい。いくつかの実施形態では、

【0078】

【化10】

は、置換又は非置換の

【0079】

【化11】

であってよく、ここで、環Ａは、非置換である。他の実施形態では、

【0080】

【化12】

は、置換又は非置換の

【0081】

【化13】

置換又は非置換の

【0082】

【化14】

及び置換又は非置換の

【0083】

【化15】

から選択されてよい。本明細書に記載のとおり、

【0084】

【化16】

の環Ａ部分は、非置換であってよい。

【0085】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、及び置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリルから選択されてよい。

【0086】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５員カルボシクリルであってよい。他の実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式６員カルボシクリルであってよい。更に他の実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式７員カルボシクリルであってよい。

【0087】

いくつかの実施形態では、

【0088】

【化17】

は、

【0089】

【化18】

から選択されてよく、上述の基のそれぞれは、置換又は非置換である。

【0090】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５～７員ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５員ヘテロシクリルであってよい。他の実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式６員ヘテロシクリルであってよい。更に他の実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式７員ヘテロシクリルであってよい。

【0091】

いくつかの実施形態では、

【0092】

【化19】

は、

【0093】

【化20】

から選択されてよく、上述の基のそれぞれは、任意の－ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。

【0094】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、

【0095】

【化21】

から選択されてよく、上述の基のそれぞれは、任意の－ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の

【0096】

【化22】

であってよい。

【0097】

いくつかの実施形態では、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、非置換Ｎ－結合アミド（例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、非置換Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル（本明細書に記載のものなど）、及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、非置換Ｎ－結合アミド（例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、非置換－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル（本明細書に記載のものなど）、及び非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フルオロ、ヒドロキシ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３、非置換メチル、非置換エチル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３から独立して選択される１又は２つの置換基で置換されていてよい。

【0098】

いくつかの実施形態では、

【0099】

【化23】

は、

【0100】

【化24】

から選択されてよく、上述の基のそれぞれは、任意の－ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。

【0101】

いくつかの実施形態では、

【0102】

【化25】

は、

【0103】

【化26】

から選択されてよく、上述の基のそれぞれは、置換又は非置換である。いくつかの実施形態では、

【0104】

【化27】

は、

【0105】

【化28】

から選択されてよく、上述の基のそれぞれは、置換又は非置換である。いくつかの実施形態では、

【0106】

【化29】

は、置換又は非置換の

【0107】

【化30】

であってよい。いくつかの実施形態では、

【0108】

【化31】

は、置換されていてよく、又は

【0109】

【化32】

であってよい。

【0110】

環Ａ及び環Ｂはいずれも、置換されていても非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、

【0111】

【化33】

の環Ａ及び環Ｂは、独立して、置換されていても非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、

【0112】

【化34】

の環Ａ及び環Ｂは、両方とも非置換であってよい。いくつかの実施形態では、

【0113】

【化35】

の環Ａ及び環Ｂは、両方とも独立して置換されていてよい。いくつかの実施形態では、

【0114】

【化36】

の環Ａは、置換されていてよく、

【0115】

【化37】

の環Ｂは、非置換であってよい。いくつかの実施形態では、

【0116】

【化38】

の環Ａは、非置換であってよく、

【0117】

【化39】

の環Ｂは、置換されていてよい。いくつかの実施形態では、

【0118】

【化40】

の環Ａは、非置換であってよく、

【0119】

【化41】

の環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、

【0120】

【化42】

の環Ａは非置換であってよく、

【0121】

【化43】

の環Ｂは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、非置換Ｎ－結合アミド（例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、非置換Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル（本明細書に記載のものなど）、及び非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、

【0122】

【化44】

の環Ａは非置換であってよく、

【0123】

【化45】

の環Ｂは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＨ_３、非置換メチル、非置換エチル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３から独立して選択される１又は２つの置換基で置換されていてよい。

【0124】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、

【0125】

【化46】

から選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、

【0126】

【化47】

であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、

【0127】

【化48】

であってよい。

【0128】

いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨ又はＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎ（窒素）であってよい。

【0129】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）から選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）であってよい。

【0130】

いくつかの実施形態では、ｍは０、１、２、又は３であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは０であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは１であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは３であってよい。ｍが２又は３である場合、Ｒ^３基は、互いに同じであっても異なっていてもよい。

【0131】

いくつかの実施形態では、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４～６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、置換又は非置換の－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１－６－アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ（直鎖又は分枝鎖）、又はヘキソキシ（直鎖又は分枝鎖）など）、置換又は非置換のＣ_３～Ｃ_６シクロアルコキシ（シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキソキシなど）、置換又は非置換の（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ－アミド、置換又は非置換のＮ－アミド、置換又は非置換のＣ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルボキシ、置換又は非置換のＯ－カルバミル、及び置換又は非置換のＮ－カルバミルから選択されてよい。

【0132】

いくつかの実施形態では、Ｘは、水素であってよい。他の実施形態では、Ｘは、ハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、フルオロであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、クロロであってよい。更に他の実施形態では、Ｘは、ヒドロキシであってよい。なお更に他の実施形態では、Ｘは、シアノであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、アミノであってよい。

【0133】

いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換メチル、非置換エチル、又は非置換イソプロピルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６クロロアルキル、又はＣ_１～Ｃ_６クロロフルオロアルキルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、及び－ＣＨ_２ＣＦ_３から選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６モノヒドロキシアルキル又はＣ_１～Ｃ_６ジヒドロキシアルキルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、及び－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２から選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ_１～Ｃ_６シアノアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６モノシアノアルキル又はＣ_１～Ｃ_６ジシアノアルキルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、

【0134】

【化49】

から選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６モノアルコキシアルキル又はＣ_１～Ｃ_６ジアルコキシアルキルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、

【0135】

【化50】

から選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、

【0136】

【化51】

から選択される置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであってよい。

【0137】

いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換メトキシ、非置換エトキシ、又は非置換イソプロポキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、アミノ、一置換アミン（本明細書に記載のものなど）、及び二置換アミン（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、アミノ、一置換アミン（本明細書に記載のものなど）、及び二置換アミン（本明細書に記載のものなど）から選択される１つの置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシであってよい。

【0138】

いくつかの実施形態では、Ｘは、

【0139】

【化52】

から選択されてよい。

【0140】

いくつかの実施形態では、Ｘは、置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルコキシ（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルコキシ（本明細書に記載のものなど）であってよい。

【0141】

いくつかの実施形態では、Ｘは、置換（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシル、例えば、置換－（ＣＯ）－ＣＨ_３であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシル、例えば、非置換－（ＣＯ）－ＣＨ_３であってよい。

【0142】

いくつかの実施形態では、Ｘは、置換４～６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換４～６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、アゼチジン、オキセタン、ジアゼチジン、アザオキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、及びジオキサンから選択されてよく、上述の基のそれぞれは、任意の－ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。いくつかの実施形態では、Ｘは、

【0143】

【化53】

から選択されてよく、上述の基のそれぞれは、任意の－ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。

【0144】

いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）、一置換アミン（本明細書に記載のものなど）、二置換アミン（本明細書に記載のものなど）、アミノ、置換又は非置換のアミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、及び置換又は非置換の（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシルから独立して選択される１又は２つの置換基で置換された４～６員単環式ヘテロシクリル（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、フルオロ、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピル、－ＣＨ_２ＯＨ、及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１又は２つの置換基で置換された４～６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、

【0145】

【化54】

から選択されてよい。

【0146】

いくつかの実施形態では、Ｘは、置換アミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換アミン（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、

【0147】

【化55】

から選択されてよく、上述の基のそれぞれは、任意の－ＮＨ基を含む、置換又は非置換
である。

【0148】

いくつかの実施形態では、Ｘは、置換－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１－６アミンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換－ＮＨ－（ＣＨ_２）_１－６アミンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、

【0149】

【化56】

から選択されてよく、上述の基のそれぞれは、任意の－ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。

【0150】

いくつかの実施形態では、Ｘは、一置換アミンであってよい。いくつかの実施形態では、一置換アミンの置換基は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）又は非置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなど）である。

【0151】

いくつかの実施形態では、Ｘは、二置換アミンであってよい。いくつかの実施形態では、二置換アミンの２つの置換基は、独立して、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載のものなど）及び非置換Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル（本明細書に記載のものなど）から選択される。

【0152】

いくつかの実施形態では、Ｘは、

【0153】

【化57】

から選択されてよい。

【0154】

いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＣ－アミドであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＮ－アミドであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＣ－カルボキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＯ－カルボキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＯ－カルバミルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＮ－カルバミルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルコキシ（本明細書に記載のものなど）で一置換されていてよい。

【0155】

いくつかの実施形態では、Ｙ^１は、ＣＲ^４Ａ又はＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^１は、ＣＲ^４Ａであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^１は、Ｎ（窒素）であってよい。

【0156】

いくつかの実施形態では、Ｙ^２は、ＣＲ^４Ｂ又はＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^２は、ＣＲ^４Ｂであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^２は、Ｎ（窒素）であってよい。

【0157】

いくつかの実施形態では、Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＣＲ^４Ａであってよく、Ｙ^２はＣＲ^４Ｂであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＣＲ^４Ａであってよく、Ｙ^２はＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＮ（窒素）であってよく、Ｙ^２はＣＲ^４Ｂであってよい。

【0158】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａは、水素であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａは、ハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａは、非置換Ｃ_１～４アルキル（本明細書に記載されるものなど）であってよい。

【0159】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ｂは、水素であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ｂは、ハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ｂは、非置換Ｃ_１～４アルキル（本明細書に記載されるものなど）であってよい。

【0160】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂは、それぞれ水素であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂは、それぞれハロゲンであってよい（ここで、ハロゲンは、互いに同じであっても異なっていてもよい）。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂは、それぞれ非置換Ｃ_１～４アルキル（本明細書に記載されるものなど、ここで、Ｃ_１～４アルキルは、互いに同じであっても異なっていてもよい）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂのうちの一方が水素であってよく、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂのうちの他方がハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂのうちの一方が水素であってよく、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂのうちの他方が非置換Ｃ_１～４アルキル（本明細書に記載されるものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂのうちの一方がハロゲンであってよく、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂのうち他方が非置換Ｃ_１～４アルキル（本明細書に記載されるものなど）であってよい。

【0161】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、

【0162】

【化58】

であってよい。例えば、Ｒ^２は、

【0163】

【化59】

であってよい。Ｒ^２が

【0164】

【化60】

であるとき、いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、置換５～７員単環式ヘテロシクリルであってよい。他の実施形態では、Ｒ^５は、非置換５～７員単環式ヘテロシクリルであってよい。Ｒ^５基の例としては、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のピロリジニル、及び置換又は非置換のアゼパニルが挙げられる。置換されている場合、Ｒ^５基の導入可能な置換基としては、非置換Ｃ_１～４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換Ｃ_１～４ハロアルキルが挙げられる。

【0165】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、置換又は非置換の単環式５～１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５～７員カルボシクリル、置換又は非置換の５～７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７～１０員二環式ヘテロシクリルから選択されてよい。

【0166】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換Ｃ_６～Ｃ_１０アリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換Ｃ_６アリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換Ｃ_６アリールであってよい。

【0167】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換５～１０員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換５～１０員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換５～６員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換５～６員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、及びキノキサリンから選択されてよく、上述の基のそれぞれは、任意の－ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。

【0168】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の単環式５員カルボシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の単環式６員カルボシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の単環式７員カルボシクリルであってよい。

【0169】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｃであってよく、置換又は非置換の５員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の７員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、アゼピン、オキゼピン、及びジアゼピンから選択されてよく、上述の基のそれぞれは、任意の－ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。

【0170】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の７員二環式ヘテロシクリル（例え
ば、縮合、架橋又はスピロヘテロシクリル）であってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の８員二環式ヘテロシクリル、例えば、縮合、架橋又はスピロヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の９員二環式ヘテロシクリル（例えば、縮合、架橋又はスピロヘテロシクリル）であってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の１０員二環式ヘテロシクリル（縮合、架橋又はスピロヘテロシクリルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピロリジジン、インドリン、１，２，３，４テトラヒドロキノリン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２－アザスピロ［３．４］オクタンから選択されてよく、上述の基のそれぞれは、任意の－ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。

【0171】

いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載される）及び非置換（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（本明細書に記載される）及び非置換（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）アシルから選択される１つの置換基で置換されていてよい。

【0172】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、

【0173】

【化61】

から選択されるであってよく、上述の基のそれぞれは、置換されていても非置換であってもよい。

【0174】

化学療法剤の非限定的なリストは、本明細書に記載されており、図１に提供されるものを含む。ＰＡＲＰ阻害剤の例は、本明細書に記載されており、図２に提供されるものを含む。ＰＤ－１阻害剤の例は、本明細書に記載されており、図３に提供されるものを含む。例示的なＰＤ－Ｌ１は、本明細書に記載されており、図４に提供されるものを含む。

【0175】

化合物（Ａ）の例としては、

【0176】

【化62】

【0177】

【化63】

【0178】

【化64】

【0179】

【化65】

【0180】

【化66】

又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0181】

化合物（Ａ）は、その薬学的に許容される塩とともに、本明細書及び、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１９／１７３０８２号に記載されているように調製することができる。国際公開第２０１９／１７３０８２号に記載されているように、化合物（Ａ）は、ＷＥＥ１阻害剤である。

【0182】

化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）（前述の薬学的に許容される塩を含む）の組み合わせの実施形態を表１に提供する。例えば、表１において、３：５Ａによって表される組み合わせは、パクリタキセル及び

【0183】

【化67】

（前述の薬学的に許容される塩を含む）の組み合わせに対応する。化合物（Ａ）の例としては、図５に提供されるものが挙げられる。

【0184】

【表1-1】

【0185】

【表1-2】

【0186】

【表1-3】

【0187】

【表1-4】

【0188】

本明細書に記載の組み合わせにおける化合物の投与の順序は、変化し得る。いくつかの
実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、全ての化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の前に投与することができる。他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、少なくとも１つの化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の前に投与することができる。更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩と同時に投与することができる。なお更に他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、少なくとも１つの化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の投与に続いて投与することができる。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩態を含む化合物（Ａ）は、全ての化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容される塩の投与に続いて投与することができる。

【0189】

本明細書に記載の化合物の組み合わせの使用について、いくつかの利点が存在し得る。例えば、複数の経路を同時に攻撃する化合物を組み合わせることは、組み合わせの化合物が単独療法として使用される場合と比較して、本明細書に記載されるものなどのがんの治療においてより有効であり得る。

【0190】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、本明細書に記載される、化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩などの化合物に起因し得る副作用の数及び／又は重症度を減少させることができる。

【0191】

本明細書に記載の化合物の組み合わせを使用すると、相加効果、相乗効果、又は強い相乗効果をもたらすことができる。本明細書に記載の化合物の組み合わせは、拮抗的ではない効果をもたらし得る。

【0192】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、相加効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、強い相乗効果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、拮抗的ではない。

【0193】

本明細書で使用される場合、「拮抗的」という用語は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に（すなわち、単一の化合物として）決定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用される場合、「相乗効果」という用語は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に決定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和より高いことを意味する。本明細書で使用される場合、「相加効果」という用語は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に決定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。

【0194】

本明細書に記載の組み合わせを利用する潜在的な利点は、各化合物が単独療法として投与される場合と比較して、本明細書に開示される疾患病態を治療するのに有効な化合物の必要量が低減することであり得る。例えば、本明細書に記載の組み合わせで使用される化合物（Ｂ）、又はその薬学的に許容される塩の量は、単独療法として投与される場合に疾患マーカー（例えば、腫瘍サイズ）の同じ減少を達成するために必要な化合物（Ｂ）、又
はその薬学的に許容される塩の量と比較して、より少ない場合がある。本明細書に記載される組み合わせを利用する別の潜在的な利点は、異なる作用機構を有する２つ以上の化合物の使用が、化合物が単独療法として投与される場合と比較して、耐性の発生に対してより高い障害となり得ることである。本明細書に記載の組み合わせを用いる更なる利点として、本明細書に記載の組み合わせの各化合物間にほとんど又は全く交差耐性がないこと、本明細書に記載の組み合わせの各化合物の排出（elimination）の経路が異なること、及
び／又は本明細書に記載の組み合わせの各化合物間の重複毒性（overlapping toxicity）がほとんどないこと、を挙げることができる。

【0195】

医薬組成物
その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、医薬組成物中に提供され得る。同様に、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ｂ）は、医薬組成物中に提供され得る。

【0196】

「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤、担体、及び／又は賦形剤などの他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。

【0197】

本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。

【0198】

本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。

【0199】

本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。ある実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤及び／又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。

【0200】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｂ）は、その薬学的に許容される塩とともに、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）を含む医薬組成物中に提供され得る。他の実施形態では、化合物（Ｂ）は、その薬学的に許容される塩とともに、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）を含む医薬組成物とは別の医薬組成物で投与することができる。

【0201】

本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で、あるいはそれらが、併用療法におけるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物において、投与することができる。適切な製剤は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤及び投与のための技術は、当業者に既知である。

【0202】

本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作
製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である方式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示される薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてよい。

【0203】

筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、経口投与することができる。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、化合物（Ｂ）及びその薬学的に許容される塩と同じ投与経路によって、対象に提供され得る。他の実施形態では、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）は、化合物（Ｂ）及びその薬学的に許容される塩と異なる投与経路によって、対象に提供され得る。

【0204】

また、全身的な方式ではなく局所的な方式で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持続放出製剤として化合物を患部に直接注射する又は埋め込むことによって化合物、塩、及び／又は組成物を投与してよい。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器の疾患又は病態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましい場合がある。

【0205】

組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてよい。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連付けられた注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってよい。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてよい。

【0206】

使用及び治療方法
本明細書で提供されるように、いくつかの実施形態では、有効量の、その薬学的に許容される塩を含む化合物（Ａ）と、有効量の、化合物（Ｂ）のうちの１つ以上、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とを含む化合物との組み合わせを使用して、疾患又は病態を治療することができる。

【0207】

いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、脳がん、大脳頸部（cervicocerebral）が
ん、食道がん、甲状腺がん、肺がん、乳がん、胃（stomach）がん、胆嚢／胆管がん、肝
がん、膵臓がん、胃（gastric）がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、
絨毛がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂／尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、胎児がん、子宮がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、頭頸部扁平上皮細胞がん、膠芽腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択することができる。

【0208】

いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、肺がん（小細胞肺がん（small cell lung
cancer、ＳＣＬＣ）及び／又は非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）など）、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、胃（gastric）がん、結腸が
ん、直腸がん、卵巣がん（例えば、ＴＰ５３変異卵巣がん）、子宮がん、子宮内膜がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、及び／又は膠芽腫であり得る。いくつかの実施形態では、子宮内膜がんは、子宮漿液性がんであり得る。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、骨肉腫であり得る。

【0209】

ＤＮＡ損傷修復（DNA damage repair、ＤＤＲ）遺伝子は、ヒトゲノム安定性を維持す
る際に重要な役割を果たすことができる。ＤＤＲ機能の喪失は、逆に、がんリスク、進行、及び／又は治療応答の重要な決定要因である。ＤＤＲ遺伝子は、遺伝的、生化学的、及び機構的基準によって定義される機能的経路にグループ化することができる。同じ経路のタンパク質は、特定の種類のＤＮＡ損傷を修復するために協調して機能することが多い。塩基除去修復（base excision repair、ＢＥＲ）、ヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair、ＮＥＲ）、及び直接損傷反転／修復（damage reversal/repair、ＤＲ）経路は、ＤＮＡ塩基損傷を修復する。ミスマッチ修復（mismatch repair、ＭＭＲ）は、反復配列ＤＮＡにしばしば見られる塩基誤対合及び小さなループを補正することができる。相同性依存性組換え（homology-dependent recombination、ＨＲ）、非相同末端結合（non-homologous end joining、ＮＨＥＪ）、ファンコニ貧血（Fanconi anemia、ＦＡ）経路、及び損傷乗り越えＤＮＡ合成（translesion DNA synthesis、ＴＬＳ）は、鎖間架橋などのＤＮＡ鎖切断及び複合体事象を修復するために単独で又は一緒に作用することができる。ＦＡ経路を除いて、全ての主要なＤＤＲ経路は、実質的に全ての生物で特定されている。これは、ＤＮＡの化学的不安定性に対抗し、本明細書に記載のものなどの追加の損傷を修復するための普遍的必要性を反映する。

【0210】

研究により、相同組換え欠損（homologous recombination deficiency、ＨＲＤ）スコ
アが、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２遺伝子における欠陥を予測することができることが示された。対象のＨＲＤスコアと対象の抗がん剤に対する感受性との間の潜在的な相関関係を決定するために、いくつかの研究が行われてきた。Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１８）２９（３）：６４５－６６０，Ｆｒｅｙ ａｔ ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（２０１７）４：４，Ｈｏｐｐｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（２０１８）１１０（７）：７０４－７１３及びＬｅｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２０１６）６０：４９－５８を参照されたい。対象がＨＲＤ陽性状態を有すると決定される場合、対象のＤＮＡは修復できない場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び／又は使用を利用する対象は、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有すると決定されている可能性がある。他の実施形態では、本明細書に記載の方法及び／又は使用を利用する対象は、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有すると決定されている可能性がある。いくつかの実施形態では、対象は、卵巣がん（再発性卵巣がんを含む）、乳がん（トリプルネガティブ乳がん及び／又は転移性乳がんなど）、前立腺がん（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺がん）、卵管がん、及び原発性腹膜がんから選択されるがんと診断されている。いくつかの実施形態では、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有すると決定された対象は、女性であり得る。いくつかの実施形態では、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有すると決定された対象は、男性であり得る。

【0211】

いくつかの実施形態では、化合物（１Ａ）及びＰＡＲＰ阻害剤（化合物（１Ａ）及び／又はＰＡＲＰ阻害剤の薬学的に許容される塩を含む）の組み合わせを使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有する対象を治療することができる。他の実施形態では、化合物（１Ａ）及びＰＡＲＰ阻害剤（化合物（１Ａ）及び／又はＰＡＲＰ阻害剤の薬学的に許容される塩を含む）の組み合わせを使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有
する対象を治療することができる。いくつかの実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有する対象を治療することができる。他の実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有する対象を治療することができる。

【0212】

いくつかの実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせ（化合物（１Ａ）及び／又はＰＡＲＰ阻害剤の薬学的に許容される塩を含む）を使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有する対象における卵巣がんを治療することができる。他の実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせ（化合物（１Ａ）及び／又はＰＡＲＰ阻害剤の薬学的に許容される塩を含む）を使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有する対象における卵巣がんを治療することができる。いくつかの実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有する対象における乳がんを治療することができる。他の実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有する対象における乳がんを治療することができる。いくつかの実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有する対象における前立腺がんを治療することができる。他の実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有する対象における前立腺がんを治療することができる。いくつかの実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含めて使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有する対象における転移性乳がんを治療することができる。他の実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含めて使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有する対象における転移性乳がんを治療することができる。いくつかの実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有する対象における卵管がんを治療することができる。他の実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに）使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有する対象における卵管がんを治療することができる。いくつかの実施形態では、化合物（１Ａ）、又はその薬学的に許容される塩、及びニラパリブ、又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有する対象における原発性腹膜がんを治療することができる。他の実施形態では、化合物（１Ａ）、又はその薬学的に許容される塩、及びニラパリブ、又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有する対象における原発性腹膜がんを治療することができる。いくつかの実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有する対象における再発性卵巣がんを治療することができる。他の実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせを、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩とともに使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有する対象における再発性卵巣がんを治療することができる。いくつかの実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせ（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）を使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陽性状態を有する対象における転移性去勢抵抗性前立腺がんを治療することができる。他の実施形態では、化合物（１Ａ）及びニラパリブの組み合わせ（前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）を使用して、相同組換え欠損（ＨＲＤ）陰性状態を有する対象における転移性去勢抵
抗性前立腺がんを治療することができる。

【0213】

本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。

【0214】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾患又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾患又は病態の任意の望ましくない徴候又は症状の任意の程度の任意の緩和が、治療及び／又は療法とみなされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。

【0215】

「有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物、塩、又は組成物は、疾患又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であってよい。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療されている疾患又は病態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される本開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性に依存する。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因に依存する。

【0216】

例えば、化合物又は放射線の有効量は、（ａ）がんによって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（増殖停止）、をもたらす量である。

【0217】

治療で使用するために必要とされる化合物、塩、及び／又は組成物の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されている疾患又は病態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び病態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に進行性の疾患又は病態を有効かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示される化合物を投与することが必要であり得る。

【0218】

当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、及びこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、式（Ａ）及び／若しくは（Ｂ）の化合物、又は前述の薬学的に許容される塩の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定され得る。そのような比較は、シスプラチン及び／又はゲムシタビン）などの確立された薬物との比較によって行われ得る。

【0219】

投与量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿レベルを提供するように、個々に調節
されてよい。ＭＥＣは、化合物毎に異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存する。しかしながら、血漿濃度を決定するためにはＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％、及び最も好ましくは５０～９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。

【0220】

毒性又は臓器機能不全による、投与の終了、中断、又は調節の方法及び時期については、主治医が承知しているであろうことに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも承知しているであろう。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする疾患又は病態の重症度並びに投与経路によって変動する。疾患又は病態の重症度は、例えば、ある程度は、標準的な予後評価方法によって評価されてよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変動する。上記で考察されるものに相当するプログラムが、獣医学で使用されてよい。

【0221】

本明細書に開示される化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物の細胞株、好ましくはヒトの細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を決定することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又はレジメンを選択するに当たり最先端の技術を指針とすることができる。

【実施例】

【0222】

特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。

【0223】

ＣＴＧアッセイ
１５％ウシ胎仔血清を含有する完全増殖培地と、最終濃度１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウムを含むＭＣＤＢ１０５培地及び最終濃度２．２ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウムを含む１９９培地の１：１混合物の基本培地とで、ＴＯＶ１１２Ｄ細胞を培養した。ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ－１６４０培地で培養した。細胞が指数増殖期にあるとき、細胞を９６細胞プレートに播種し、示された濃度の単剤又は組み合わせの示された化合物で処理した。試験化合物の抗増殖効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、ＩＣ_５０値を生成した。図６では、最上線は化合物１Ａ＋タラゾパリブであり、円で示されている中間線は化合物１Ａ単独であり、四角形で示される下の線はタラゾパリブである。ＴＯＶ１１２Ｄ及びＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞株の結果を図６（タラゾパリブ－ＰＡＲＰ阻害剤、ＴＯＶ１１２Ｄ細胞株）、図７（ニラパリブ－ＰＡＲＰ阻害剤、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞株）に示す。図６～図７は、ＰＡＲＰ阻害剤を含む又は含まない、化合物（Ａ）、化合物１Ａの組み合わせが、細胞増殖を有効に阻害することを実証する。疑義を避けるために、本明細書で使用される「化合物１Ａ」及び「化合物（１Ａ）」は、同じ化合物を表し、２つの間の不一致は暗示されず、推測されるべきでもない。

【0224】

細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイを使用して測定した。このアッセイは、血清を補充した培地で培養された細胞への単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬）の直接の添加を伴った。ＫＭＳ－１２－ＢＭ、ＯＰＭ－２、及びＭＯＬＰ８細胞を、ＤＳＭＺ推奨に従って培養し、ウェル当たり２０，０００個の細胞を播種した。評価した各化合物を、ＤＭＳＯ原液（１０ｍＭ）として調製した。化合物を各プレートで３回試験し、各表に単一濃度を示した。１０倍の濃度の各化合物から、化合物処理（１０．０μＬ）を、細胞に追加した。次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。７２時間後、細胞プレートを室温（room temperature、ｒｔ）で約３０分間平衡化した。等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（１００μＬ）を各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカで２分間混合して細胞溶解を誘導し、次いで、室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏプロトコルに従ってＳｐｅｃｔｒａＭａｘ、Ｍ５ｅプレートリーダーを使用して、発光を記録した。表２（及び図２４）は、ＫＭＳ－１２－ＢＭ細胞株における化合物（１Ａ）及びゲムシタビンの組み合わせが、単剤処理と比較して相乗的細胞増殖阻害を示したことを示す。

【0225】

【表2】

【0226】

表３（及び図２５）は、ＯＰＭ－２細胞株における化合物（１Ａ）及びゲムシタビンの組み合わせが、単剤処理と比較して相乗的細胞増殖阻害を示したことを示す。

【0227】

【表3】

【0228】

表４（及び図２６）は、ＭＯＬＰ－８細胞株における化合物（１Ａ）及びゲムシタビンの組み合わせが、単剤処理と比較して相乗的細胞増殖阻害を示したことを示す。

【0229】

【表4】

【0230】

ＷＥＥ１阻害剤に対して中程度の感受性を有する卵巣細胞株（ＵＷＢ１．２８９及びＯＶＣＡＲ３）を、ヒドロキシウレア（すなわち、複製ストレスの誘導因子）及び化合物（１Ａ）で処理した。９６ウェルプレートにウェル当たり５，０００個の細胞を播種した。化合物をＤＭＳＯ（化合物（１Ａ）中、１０μＭの開始濃度で、１：３の希釈範囲で調製した。ヒドロキシウレアを０、１０、３０、１００、３００、又は１０００μＭ（マトリックス）で細胞に添加した。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。ＣＴＧアッセイを、３日後（ＵＷＢ１．２８９細胞）又は５日後（ＯＶＣＡＲ３細胞）に実施した。ルシフェラーゼ（相対発光単位、ＲＬＵ）生カウント及び正規化データを図２０～図２３に示す。

【0231】

図２０は、ＵＷＢ１．２８９細胞に対するヒドロキシウレア（ＨＵ）と組み合わせた化合物（１Ａ）による細胞増殖の阻害を示す。データは、相対発光単位（ＲＬＵ）によって表される。データは、ＵＷＢ１．２８９細胞における化合物（１Ａ）と組み合わせたヒドロキシウレアの相乗効果を示す。ＨＵ０μｍ条件（円を含む上の線）は、参照として化合物（１Ａ）による単独療法を示す。ＨＵ１００μｍ条件は、円を含む下の線から３番目であり、ＨＵ１０００μｍ条件は、円を含む下の線である。

【0232】

図２１は、ＵＷＢ１．２８９細胞に対するヒドロキシウレア（ＨＵ）と組み合わせた化合物（１Ａ）による細胞増殖の阻害を示す。データは、全てのヒドロキシウレア濃度に対して正規化された相対発光単位（ＲＬＵ）として表され、ＵＷＢ１．２８９細胞における化合物（１Ａ）及びＨＵの組み合わせの相乗効果を示す。ＨＵ０μｍ条件（円を含む上の線）は、参照として化合物（１Ａ）による単独療法を示す。

【0233】

図２２は、ＯＶＣＡＲ３細胞に対するヒドロキシウレア（ＨＵ）と組み合わせた化合物（１Ａ）による細胞増殖の阻害を示す。データは、相対発光単位（ＲＬＵ）によって表される。データは、ＯＶＣＡＲ３細胞における化合物（１Ａ）と組み合わせたヒドロキシウレアの相乗効果を示す。ＨＵ０μｍ条件（円を含む上の線）は、参照として化合物（１Ａ）による単独療法を示す。ＨＵ１００μｍ条件は、円を含む下の線から３番目であり、ＨＵ１０００μｍ条件は、円を含む下の線である。

【0234】

図２３は、ＯＶＣＡＲ３細胞に対するヒドロキシウレア（ＨＵ）と組み合わせた化合物（１Ａ）による細胞増殖の阻害を示す。データは、全てのヒドロキシウレア濃度に対して正規化された相対発光単位（ＲＬＵ）として表され、ＯＶＣＡＲ３細胞における化合物（１Ａ）及びＨＵの組み合わせの相乗効果を示す。ＨＵ０μｍ条件（円を含む上の線）は、参照として化合物（１Ａ）による単独療法を示す。

【0235】

実験方法：３０００個のＡ４２７細胞を、９６ウェルプレートに播種し、一晩接着させた。化合物（１Ａ）及び／又はトリアピンでの処理を翌日追加した。細胞を、６日目に採取し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８を使用してＤＮＡ含有量についてアッセイした。蛍光強度を、プレートリーダーを使用して励起３４６ｎＭ及び発光４６０ｎＭで読み取った。図２７に示されるデータは、３つの独立した実験（生の蛍光読み取り）を表す。図２７によ
って実証されるように、単剤としての化合物（１Ａ）及びトリアピンの準最適用量は、Ａ４２７細胞増殖を阻害しない。対照的に、化合物（１Ａ）及びトリアピンの組み合わせは、Ａ４２７細胞における細胞増殖を相乗的に阻害する。

【0236】

異種移植腫瘍モデル
ＴＯＶ２１Ｇ異種移植モデルを、２００μＬのＴＯＶ－２１Ｇ腫瘍細胞懸濁液（５×１０６細胞／マウス、５０％マトリゲルを含む）をＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右腋窩下に皮下接種することによって確立した。腫瘍が約１００～１５０ｍｍ^３に達したとき、腫瘍担持動物を、それぞれ１０匹の動物の治療群にランダムに分布させた。動物に、ビヒクル又は６０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）を１９日間経口投与し、５０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンを１週間に１回腹腔内注射し、カルボプラチンと組み合わせた化合物（１Ａ）治療を行った。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。結果を図８に提供する。図８に示すように、化合物（１Ａ）のカルボプラチンとの併用治療は、ＴＧＩ値１１７％の有意な腫瘍退縮を誘導し、単剤としての化合物（１Ａ）及びカルボプラチンは、それぞれＴＧＩ値９４．４％及び８９．７５％の抗腫瘍活性をもたらす。

【0237】

ＳＪＳＡ－１肉腫皮下異種移植片有効性研究では、マウスの右脇腹に、ＳＪＳＡ－１腫瘍細胞を皮下接種した。平均腫瘍サイズが約１５０～２００ｍｍ^３に達したとき、動物を、それぞれ１０匹の動物の治療群にランダムに分布させ、示された投与量及び頻度で、ビヒクル及び示された化合物を投与した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。ＳＪＳＡ－１腫瘍モデルにおける有効性の結果を図９に示す。図９では、最上線はビヒクルであり、ひし形で示される次の最上線は化合物１Ａ単独であり、円で示される次の線はゲムシタビン単独であり、下の線は化合物１Ａ＋ゲムシタビンである。

【0238】

ＯＶＣＡＲ３異種移植有効性研究では、マウスの右脇腹に、ＯＶＣＡＲ３腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１０６ｍｍ^３に達したとき、動物を、それぞれ１０匹の動物の治療群にランダムに分布させ、示された投与量及び頻度で、ビヒクル及び示された化合物を投与した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。ＯＶＣＡＲ３腫瘍モデルの結果を図１０に示す。図１０では、最上線はビヒクルであり、円で示される次の最上線はタラゾパリブ単独であり、四角形で示される次の線は化合物１Ａ単独であり、「ｘ」で示される下の線は化合物１Ａ＋タラゾパリブである。

【0239】

ＭＣ－３８同系異種移植有効性研究では、マウスの中央右脇腹に、ＭＣ３８腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１０２ｍｍ^３に達したとき、動物を、それぞれ１０匹の動物の治療群にランダムに分布させ、示された投与量及び頻度で、ビヒクル及び示された化合物又は抗ＰＤ－１抗体（Ｐｈａｒｍａｒｏｎから供給される（ＢｉｏＸＣｅｌｌ））を投与した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。ＭＣ３８同系腫瘍モデルの結果を図１１及び図１２に示す。図１１では、最上線はビヒクルであり、三角形で示される次の最上線は化合物１Ａ単独であり、白抜きの四角形で示される次の線は抗ＰＤ１抗体単独であり、逆三角形で示される下の線は化合物１Ａ＋抗ＰＤ１である。図１２では、最も左端の実線はビヒクルであり、均一なダッシュで示される次の左端の線は化合物１Ａであり、次の線の実線は抗ＰＤ１単独であり、ドット及びダッシュが交互で示される次の線は化合物１Ａ＋抗ＰＤ１である。

【0240】

図８～図１１に示されるように、ＰＡＲＰ阻害剤（タラゾパリブ）、又はカルボプラチン及びゲムシタビンを含む化学療法剤、又は抗ＰＤ１抗体との化合物（Ａ）、化合物１Ａ
の組み合わせは、腫瘍サイズを低減するのに有効である。更に、化合物（Ａ）、化合物１Ａ、及び抗ＰＤ１抗体の組み合わせは、図１２に示すように単剤単独よりも優れた生存利益を示す。化合物（Ａ）、化合物１Ａはまた、単独治療剤としても有効である。例えば、図８は、化合物（Ａ）、化合物１Ａが、腫瘍体積を大幅に低減させることを実証する。

【0241】

Ａ－４２７腫瘍細胞株を、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下、３７℃にて、１０％ウシ胎仔血清、４００ｎｇ／ｍＬピューロマイシンを補充したＭＥＭ培地中の単層培養としてインビトロで維持した。指数増殖期の増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。各ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右脇腹に、腫瘍発生のために血清を含まない１００μＬのＭＥＭマトリゲル混合物（１：１比）中の９５％生存腫瘍細胞（１×１０^７）の単細胞懸濁液を皮下接種した。平均腫瘍サイズが約２２４ｍｍ^３に達したときに治療を開始した。次いで、マウスを群にランダム化し、ビヒクル又は８０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）を２８日間経口投与した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。結果を図１３に示し、図においてビヒクルは上の線であり、下の線は８０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）である。図１３のデータによって示されるように、化合物（１Ａ）治療は、ＴＧＩ値１３２．７％の有意な抗腫瘍活性を達成した。

【0242】

ＮＣＩ－Ｈ１７５５ ＮＳＣＬＣ細胞を、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下、３７℃にて、１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。指数増殖期の増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。各ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスの右脇腹に、腫瘍発生のために血清を含まない１００μＬのＲＰＭＩ１６４０マトリゲル混合物（１：１比）中の９５％生存腫瘍細胞（１×１０^７）の単細胞懸濁液を皮下接種した。平均腫瘍サイズが１７６ｍｍ^３に達したときに治療を開始した。マウスを治療群（群当たり１０匹のマウス）にランダム化した。ビヒクル又は８０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）を、腫瘍担持マウスに２８日間経口投与した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。結果を図１４に示し、図においてビヒクルは上の線であり、下の線は８０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）である。結果は、単剤としての化合物（１Ａ）治療が、ＴＧＩ値８９．６％の有意な抗腫瘍活性を達成したことを実証する。

【0243】

ＳＫ－ＵＴ－１腫瘍細胞株を、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下、３７℃にて、１０％ウシ胎仔血清を補充したＥＭＥＭ中の単層培養としてインビトロで維持した。指数増殖期の増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。各ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹に、腫瘍発生のために血清を含まない１００μＬのＥＭＥＭマトリゲル混合物（１：１比）中の９５％生存腫瘍細胞（１×１０^７）の単細胞懸濁液を皮下接種した。平均腫瘍サイズが１９３ｍｍ^３に達したときに治療を開始した。マウスを治療群（群当たり１０匹のマウス）にランダム化した。ビヒクル又は８０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）を、腫瘍担持マウスに、１日オン６日オフの投与スケジュールで４サイクル投与した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。結果を図１５に示し、図においてビヒクルは上の線であり、下の線は８０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）である。図１５に示されるように、化合物（１Ａ）単独療法は、ＴＧＩ値９８％の有意な抗腫瘍活性を達成した。

【0244】

ＯＶＣＡＲ－３腫瘍細胞株を、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気下、３７℃にて、２０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ１６４０中の単層培養としてインビトロで維持した。指数増殖期の増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。各ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右脇腹に、腫瘍発生のために血清を含まない２００μＬのＲＰＭＩ１６４０マトリゲル混合物（１：１比）中の９５％生存腫瘍細胞（２×１０^７）の単細胞懸濁液を皮下接種した。平均腫瘍サイズが１１１ｍｍ^３に達した１５日目に治療を開始した。マウスを
治療群（群当たり１０匹のマウス）にランダム化し、ビヒクル及び８０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）を２８日間経口投与した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。結果を図１６に示し、図においてビヒクルは上の線であり、下の線は８０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）である。図１６に示すように、化合物（１Ａ）は、ＴＧＩ値９１．３％の堅牢な抗腫瘍活性を実証した。

【0245】

ｘ２－ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ＡＴＣＣ－Ｃｈｅｍｐａｒｔｎｅｒ）を、空気中５％のＣＯ_２の雰囲気下、３７℃にて、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地中の単層培養としてインビトロで維持した。各ＣＢ－１７ＳＣＩＤマウスの右脇腹に、腫瘍発生のためにＲＰＭＩ１６４０培地とＢＤマトリゲル（基本培地：マトリゲル＝１００ｕｌ：１００ｕｌ）との０．２ｍＬの混合物中の１ｘ１０^７ｘ２－ＭＤＡ－ＭＤ－４６８細胞を皮下移植した。平均腫瘍サイズが約１９６ｍｍ^３に達したとき、動物をそれぞれ１０匹の動物の治療群にランダムに分布させ、ビヒクル、８０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）を５６日間経口投与した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。結果を図１７に示す。図１７に示されるように、化合物（１Ａ）治療は、ＴＧＩ値８７．１％の有意な抗腫瘍活性をもたらした。

【0246】

ｘ２－ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ＡＴＣＣ－Ｃｈｅｍｐａｒｔｎｅｒ）を、空気中５％のＣＯ_２の雰囲気下、３７℃にて、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地中の単層培養としてインビトロで維持した。各マウスの右脇腹に、腫瘍発生のためにＲＰＭＩ１６４０培地とＢＤマトリゲル（基本培地：マトリゲル＝１００ｕＬ：１００ｕＬ）との０．２ｍＬの混合物中の１ｘ１０^７ｘ２－ＭＤＡ－ＭＤ－４６８細胞を皮下移植した。平均腫瘍サイズが約１９６ｍｍ^３に達したとき、動物をそれぞれ１０匹の動物の治療群にランダムに分布させ、ビヒクル、６０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）、４５ｍｇ／ｋｇのニラパリブ、及びニラパリブと組み合わせた化合物（１Ａ）を経口投与した。化合物（１Ａ）又はニラパリブを、単剤として７日オン７日オフのレジメンで４サイクル投与した。組み合わせ群では、動物に、交互投与スケジュールでニラパリブ及び化合物（１Ａ）を投与し、ニラパリブを、１週目、３週目、５週目、及び７週目に投与し、化合物（１Ａ）を、２週目、４週目、６週目、８週目に投与した。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。結果を図１８に示す。図１８に示されるように、ニラパリブとの化合物（１Ａ）の併用治療は、単独治療としての化合物（１Ａ）及びニラパリブと比較して有意な抗腫瘍活性を誘導した。化合物（１Ａ）単独治療、ニラパリブ単独治療、及びニラパリブと組み合わせた化合物（１Ａ）は、それぞれＴＧＩ値５２．６％、４７．７％、及び７０．７％の抗腫瘍活性をもたらした。

【0247】

Ｆａｄｕ細胞を、空気中５％のＣＯ_２雰囲気下、３７℃にて、２０％ウシ胎仔血清を補充したＥＭＥＭ培地中増殖させた。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹に、１０％ＦＢＳを含む１００μＬのＥＭＥＭ中の９５％生存腫瘍細胞（５×１０^６）の単細胞懸濁液を皮下移植した。腫瘍が約１３８ｍｍ^３に達したとき、動物を、それぞれ１０匹の動物の治療群にランダムに分布させ、ビヒクルを２５日間投与し、化合物（１Ａ）を１日に１回４０ｍｇ／ｋｇで３０日間経口投与し、Ｘ線治療を２Ｇｙ／マウスで５日オン、７日オフ、続いて５日オン、２日オフの分割放射線スケジュールで３サイクルして、Ｘ線と組み合わせた化合物（１Ａ）を行った。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。結果を図１９に示す。図１９に示されるように、化合物（１Ａ）及びＸ線の組み合わせは、単独治療としての化合物（１Ａ）及びＸ線と比較して腫瘍サイズを低減するのにより有効である。化合物（１Ａ）単独治療、Ｘ線単独治療、及びＸ線と組み合わせた化合物（１Ａ）は、それぞれＴＧＩ値５８．
７％、７０．７％、及び８２．６％の抗腫瘍活性をもたらした。

【0248】

ＯＶＣＡＲ３異種移植モデルを、２００μＬのＯＶＣＡＲ３腫瘍細胞懸濁液（１×１０^７細胞／マウス、５０％マトリゲルを含む）をＢＡＢＬ／ｃヌードマウスの右腋窩下に皮下接種することによって確立した。腫瘍が約１８０．８ｍｍ^３に達したとき、腫瘍担持動物を、それぞれ１０匹の動物の治療群にランダムに分布させた。動物に、ビヒクル又は４０ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）を２８日間経口投与し、２．５ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンを１週間に１回４週間腹腔内注射し、ドキソルビシンと組み合わせた化合物（１Ａ）治療を行った。腫瘍体積を週に２回評価して、腫瘍体積を経時的に計算し、マウスを毒性の徴候の代わりとして週に２回秤量した。結果を図２８に示す。２．５ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンとの４０ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇでの化合物（１Ａ）の併用治療は、ＴＧＩ値６３．４７％及び８２．５７％の、改善された抗腫瘍活性を誘導した。比較すると、単剤としての４０ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇの化合物（１Ａ）及び２．５ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンは、それぞれＴＧＩ値５１．６６％、７３．４８％、及び４３．１１％の抗腫瘍活性をもたらす。ペグ化リポソームドキソルビシン中の活性薬学的成分がドキソルビシンであるため、化合物（１Ａ）と組み合わせたペグ化リポソームドキソルビシンが同様の結果を示すと仮定することは妥当である。

【0249】

更に、上文は、明確さ及び理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図2-1】

【図2-2】

【図3】

【図4】

【図5-1】

【図5-2】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【国際調査報告】