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特表2023-526451ネクチン－４に特異的な二環式ペプチドリガンド及びその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-21
(54)【発明の名称】ネクチン－４に特異的な二環式ペプチドリガンド及びその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 38/07 20060101AFI20230614BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230614BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230614BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230614BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20230614BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20230614BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20230614BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20230614BHJP
A61K 47/64 20170101ALI20230614BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230614BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230614BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230614BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230614BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20230614BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230614BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230614BHJP
C07K 7/54 20060101ALI20230614BHJP
【ＦＩ】
A61K38/07
A61P35/00
A61K39/395 T
A61P11/00
A61P15/00
A61P1/00
A61P1/18
A61P13/02
A61K47/64
A61K47/26
A61K47/18
A61K47/34
A61K47/02
A61K9/19
A61K9/08
A61P43/00 121
C07K7/54 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022570573
(86)(22)【出願日】2021-05-20
(85)【翻訳文提出日】2022-12-15
(86)【国際出願番号】 GB2021051220
(87)【国際公開番号】W WO2021234391
(87)【国際公開日】2021-11-25
(31)【優先権主張番号】63/027,536
(32)【優先日】2020-05-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519226757
【氏名又は名称】バイスクルテクス・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】ディクソン， エイミー キャサリン
(72)【発明者】
【氏名】リム， ダレン
(72)【発明者】
【氏名】マーンケ， リサ
(72)【発明者】
【氏名】リグビー， マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ウエスト， テレンス アレン
(72)【発明者】
【氏名】ウィティ， デイビッド
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA29
4C076AA94
4C076BB13
4C076CC27
4C076DD22Z
4C076DD51Z
4C076DD67
4C076DD67Q
4C076EE23F
4C076FF12
4C076FF16
4C076FF31
4C076FF61
4C076FF68
4C076GG06
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA01
4C084BA08
4C084BA16
4C084BA23
4C084CA59
4C084MA02
4C084MA05
4C084MA17
4C084MA44
4C084MA66
4C084NA10
4C084NA12
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C085AA14
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE03
4C085EE05
4C085GG02
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA17
4H045BA31
4H045BA72
4H045EA20
(57)【要約】
本発明は、二環式毒素複合体ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物、及びその使用に関する。一実施形態では、医薬組成物は、ＢＴ８００９、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、好ましくはニボルマブと併用して、患者におけるネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍の治療で使用するためのものである。本発明は、二環式毒素複合体、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物に関する。本発明はまた、罹患組織におけるネクチン－４の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または病態を予防または治療するための、二環式毒素複合体、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、ならびに緩衝剤、安定剤または抗凍結剤、及び界面活性剤から選択される薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項2】
前記緩衝剤がヒスチジンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記安定剤または抗凍結剤がスクロースである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記界面活性剤がポリソルベート２０である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
ｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記ｐＨ調整剤が、塩酸を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
凍結乾燥粉末形態の固体の医薬組成物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
水をさらに含む液体の医薬組成物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩；ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約１．３１～２．６２ｍｇのヒスチジン；
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約１５～３０ｍｇのスクロース；及び
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約０．０５～０．１ｍｇのポリソルベート２０
を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
約２１．２ｍｇのＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩；約２７．８ｍｇのヒスチジン；
約３１８ｍｇのスクロース；及び
約１．０６ｍｇのポリソルベート２０
を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
約２～４ｍｇ／ｍＬのＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩；約５．２４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン；
約６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；及び
約０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０
を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者に静脈内投与することを含む、前記患者におけるネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍の治療方法。
【請求項13】
前記ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、胃／上部消化管（ＧＩ）癌、膵臓癌、及び尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記医薬組成物を、７日に１回投与する、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項15】
前記医薬組成物を、約２．５、５．０、７．５、１０．０、１３．０または１７．０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記医薬組成物を、約６０分間のＩＶ注入によって投与する、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
ニボルマブを投与することをさらに含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記ニボルマブを、約３０分間のＩＶ注入によって投与する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、二環式毒素複合体、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物に関する。本発明はまた、罹患組織におけるネクチン－４の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または病態を予防または治療するための、二環式毒素複合体、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。
【背景技術】
【0002】
環状ペプチドは、高い親和性と標的特異性でタンパク質標的に結合することができるため、治療薬の開発にとって魅力的な分子クラスである。実際、抗菌ペプチドバンコマイシン、免疫抑制薬シクロスポリン、または抗がん剤オクトレオチドなど、いくつかの環状ペプチドがすでに臨床で成功裏に使用されている（Ｄｒｉｇｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ７（７），６０８－２４）。良好な結合特性は、ペプチドと標的の間に形成される比較的大きな相互作用表面、及び環状構造のコンフォメーションの柔軟性の低下に起因する。例えば、環状ペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストＣＶＸ１５（４００Å２；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３０，１０６６－７１）、インテグリンαＶｂ３に結合するＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐモチーフを有する環状ペプチド（３５５Å２）（Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６（５５６５），１５１－５）またはウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子に結合する環状ペプチド阻害剤ウパイン－１（６０３Å２；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １６０（１），１－１０）のように、通常、大環状分子は数百平方オングストロームの表面に結合する。
【0003】
環状構造であるため、ペプチド大環状分子は、直鎖状ペプチドよりも柔軟性が低く、標的に結合した際のエントロピーの損失が小さくなり、結合親和性が高くなる。柔軟性が低下すると、標的特異的なコンフォメーションがロックされ、直鎖状ペプチドと比較して結合特異性も向上する。この効果は、マトリックスメタロプロテイナーゼ８（ＭＭＰ－８）の強力かつ選択的な阻害剤によって例示されており、この阻害剤は、その環が開いた場合に他のＭＭＰに対する選択性を失った（Ｃｈｅｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４１（１１），１７４９－５１）。大環状化によって達成される好ましい結合特性は、例えばバンコマイシン、ナイシン、及びアクチノマイシンのように、複数のペプチド環を有する多環式ペプチドでさらに顕著である。
【0004】
様々な研究チームが、以前にシステイン残基を含むポリペプチドを合成分子構造につないでいる（Ｋｅｍｐ ａｎｄ ＭｃＮａｍａｒａ（１９８５），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）。Ｍｅｌｏｅｎらは、タンパク質表面の構造を模倣するために、トリス（ブロモメチル）ベンゼン及び関連分子を使用して、複数のペプチドループを合成骨格に迅速かつ定量的に環化させた（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）。候補薬物化合物の生成方法において、前記化合物は、例えば、ＴＡＴＡ（１，１’，１’’－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパ－２－エン－１－オン，Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ Ｅｄ．２０１４；５３：１６０２－１６０６）のような分子骨格にシステイン含有ポリペプチドを連結することによって生成される。
目的の標的に対する二環式ペプチドの大きなライブラリーを生成し、スクリーニングするために、ファージディスプレイに基づくコンビナトリアルアプローチが開発された（Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５（７），５０２－７及びＷＯ２００９／０９８４５０）。簡潔に述べると、３つのシステイン残基と６つのランダムなアミノ酸（Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ）の２つの領域を含む直鎖状ペプチドのコンビナトリアルライブラリーをファージ上に提示し、システイン側鎖を小分子骨格に共有結合することによって環化した。
目的の標的に対する二環式ペプチドの大きなライブラリーを生成し、スクリーニングするために、ファージディスプレイに基づくコンビナトリアルアプローチが開発された（Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５（７），５０２－７及びＷＯ２００９／０９８４５０）。簡潔に述べると、３つのシステイン残基と６つのランダムなアミノ酸（Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ）の２つの領域を含む直鎖状ペプチドのコンビナトリアルライブラリーをファージ上に提示し、システイン側鎖を小分子骨格に共有結合することによって環化した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｄｒｉｇｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ７（７），６０８－２４
【非特許文献2】Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３０，１０６６－７１
【非特許文献3】Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６（５５６５），１５１－５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
一態様によれば、本発明は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む医薬組成物は、凍結乾燥粉末である。いくつかの実施形態では、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む医薬組成物は、水中の医薬製剤である。
【0007】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、患者におけるネクチン－４発現に関連する進行性悪性腫瘍の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、水中にＢＴ８００９またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む医薬製剤を、ＩＶ注入によって患者に毎週投与することを含む、患者におけるネクチン－４発現に関連する進行性悪性腫瘍の治療方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0008】
１．本発明の特定の実施形態の一般的説明
別の態様では、本発明は、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍を治療するための、本明細書に記載の医薬組成物の使用方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍を治療するための、本明細書に記載の医薬組成物の使用方法を提供する。
【0009】
いくつかの実施形態では、本発明は、水中にＢＴ８００９またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む医薬製剤を、１時間にわたってＩＶ注入によって患者に毎週投与することを含む、患者におけるネクチン－４発現に関連する進行性悪性腫瘍の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、水中にＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む医薬製剤を、単一の薬剤として投与する。いくつかの実施形態では、水中にＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む医薬製剤を、ニボルマブと併用投与する。いくつかの実施形態では、ニボルマブを、２週間ごとに３０分かけて２４０ｍｇ投与する。いくつかの実施形態では、水中にＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む医薬製剤を、ニボルマブと併用投与して、最初にＢＴ８００９、続いてニボルマブを順次注入する。
【0010】
いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、胃／上部消化管（ＧＩ）癌、膵臓癌、及び尿路上皮癌からなる群から選択される。
【0011】
いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、胃／上部消化管（ＧＩ）癌である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、膵臓癌である。いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、尿路上皮癌である。
【0012】
２．化合物及び定義：
本明細書で使用する場合、用語「ＢＴ８００９」は、以下に示すような構造を有する二環式毒素複合体であり、分子骨格が、１，１’，１’’－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパ－２－エン－１－オン（ＴＡＴＡ）であり、ペプチドリガンドが、以下のアミノ酸配列を含み：
（β－Ａｌａ）－Ｓａｒ１０－ＣｉＰ［１Ｎａｌ］［ｄＤ］ＣｉｉＭ［ＨＡｒｇ］ＤＷＳＴＰ［ＨｙＰ］ＷＣｉｉｉ（配列番号１）
式中、Ｓａｒはサルコシン、１Ｎａｌは１－ナフチルアラニン、ＨＡｒｇはホモアルギニン、ＨｙＰはヒドロキシプロリン、Ｃｉ、Ｃｉｉ及びＣｉｉｉは、第１、第２及び第３のシステイン残基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ＢＴ８００９」は、以下に示すような構造を有する二環式毒素複合体であり、分子骨格が、１，１’，１’’－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパ－２－エン－１－オン（ＴＡＴＡ）であり、ペプチドリガンドが、以下のアミノ酸配列を含み：
（β－Ａｌａ）－Ｓａｒ１０－ＣｉＰ［１Ｎａｌ］［ｄＤ］ＣｉｉＭ［ＨＡｒｇ］ＤＷＳＴＰ［ＨｙＰ］ＷＣｉｉｉ（配列番号１）
式中、Ｓａｒはサルコシン、１Ｎａｌは１－ナフチルアラニン、ＨＡｒｇはホモアルギニン、ＨｙＰはヒドロキシプロリン、Ｃｉ、Ｃｉｉ及びＣｉｉｉは、第１、第２及び第３のシステイン残基を表す。
【0013】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において薬学的に許容される塩を詳細に説明しており、参照により本明細書に援用される。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換のように、当技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【化1】
【化2】
【0014】
好適な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩として、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。塩形態は本発明の範囲内であり、ペプチドリガンドへの言及は前記リガンドの塩形態を含むことが理解されるであろう。
【0015】
本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２に記載されている方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を適切な塩基または酸と水中または有機溶媒中、または両者の混合物中で反応させることによって調製することができる。
【0016】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、所与の値または範囲の１０％以内の意味を有するものとする。いくつかの実施形態では、用語「約」は、所与の値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％以内を指す。
【0017】
特に明記しない限り、本明細書に示す構造はまた、構造のすべての異性型（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的（または配座））形態；例えば、各不斉中心のＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ配座異性体も含むことを意図する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何学的（または配座）異性体の混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書に示す構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子が存在することのみが異なる化合物を含むことを意図する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療薬として有用である。
【0018】
３．医薬組成物
一態様によれば、本発明は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２１．２ｍｇのＢＴ８００９またはその薬学的に許容される塩を含む。
一態様によれば、本発明は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２１．２ｍｇのＢＴ８００９またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、固体の医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本発明の固体の医薬組成物は、粉末である。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、凍結乾燥粉末である。いくつかの実施形態では、本発明の固体の医薬組成物は、顆粒である。
【0020】
一態様によれば、本発明は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩を、溶液用の滅菌凍結乾燥粉末として提供する。いくつかの実施形態では、ＢＴ８００９またはその薬学的に許容される塩を、クロロブチル栓及びアルミニウムシールを備えた１０ｍＬのＩ型透明ガラスバイアルに収容する。いくつかの実施形態では、各バイアルは、５．０ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）で再構成するために、２１．２ｍｇ／バイアルのＢＴ８００９または、その薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、４ｍｇ／ｍＬのＢＴ８００９溶液が生成され（再構成された原薬は、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含有する）、５．０ｍＬの再構成された溶液を回収して、０．９％生理食塩水でさらに希釈してＩＶ注入を介して投与するための２０ｍｇ用量を提供する。
【0021】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、液体の医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本発明の液体の医薬組成物は、許容されるビヒクルまたは溶媒中の医薬製剤である。いくつかの実施形態では、許容されるビヒクルまたは溶媒は、滅菌水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液から選択される。いくつかの実施形態では、許容されるビヒクルまたは溶媒は、滅菌水である。いくつかの実施形態では、許容されるビヒクルまたは溶媒は、滅菌された注射可能な媒体である。いくつかの実施形態では、本発明の液体の医薬組成物は、約２～４ｍｇ／ｍＬのＢＴ８００９またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本発明の液体の医薬組成物は、約４ｍｇ／ｍＬのＢＴ８００９またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0022】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤または担体は、緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロタミン硫酸塩などの、飽和植物脂肪酸、水、塩、または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂から選択される。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジンである。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、塩酸である。
【0023】
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、本発明の医薬組成物のｐＨを約６～８に調整する量である。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約１～３ｍｇの量のヒスチジンである。いくつかの実施形態では、ヒスチジンは、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約１．３１または２．６２ｍｇの量である。いくつかの実施形態では、本発明の液体の医薬組成物は、ヒスチジンを約５．２４ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0024】
いくつかの実施形態では、本発明の液体の医薬組成物は、約６～８のｐＨである。いくつかの実施形態では、本発明の液体の医薬組成物は、約６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、または８．０のｐＨである。いくつかの実施形態では、本発明の液体の医薬組成物は、約６．５または７．０のｐＨである。
【0025】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤または担体は、安定剤または抗凍結剤を含む。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、エチレングリコールである。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、グリセロールである。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、プロピレングリコールである。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、２－メチル－２，４－ペンタンジオール（ＭＰＤ）である。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、トレハロースである。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、ホルムアミドである。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、プロリンである。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、グリセロール３－リン酸である。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、ソルビトールである。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、ジエチルグリコールである。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤は、スクロースである。
【0026】
いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤（例えば、スクロース）は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約１０～３５ｍｇの量である。いくつかの実施形態では、安定剤または抗凍結剤（例えば、スクロース）は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約１５または３０ｍｇの量である。いくつかの実施形態では、液体の医薬組成物は、約６０ｍｇ／ｍＬの濃度で安定剤または抗凍結剤（例えば、スクロース）を含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤または担体は、界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－４０、ポリソルベート－６０、ポリソルベート－６５、ポリソルベート－８０、ポリソルベート－８５、またはそれらの組み合わせ）である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；Ｔｒｉｔｏｎ（商標）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウレル硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－スルホベタイン、ミリスチル－スルホベタイン、リノレイル－スルホベタイン、ステアリル－スルホベタイン、ラウリル－サルコシン、ミリスチル－サルコシン、リノレイル－サルコシン、ステアリル－サルコシン、リノレイル－ベタイン、ミリスチル－ベタイン、セチル－ベタイン、ラウロアミドプロピル－ベタイン、コカミドプロピル－ベタイン、リノレアミドプロピル－ベタイン、ミリスタミドプロピル－ベタイン、パルミドプロピル－ベタイン、イソステアラミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）、ミリスタルニドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン；メチルココイル－ナトリウム、またはメチルオフェイル－タウリン二ナトリウム；及びＭｏｎａｑｕａｔ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、ならびにエチレンとプロピレングリコールのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８）から選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。
【0028】
いくつかの実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約０．０１～０．１５ｍｇの量である。いくつかの実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約０．０２５、０．０５、または０．１ｍｇの量である。いくつかの実施形態では、液体の医薬組成物は、約０．１または０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）を含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤または担体は、等張性調整剤を含む。いくつかの実施形態では、等張性調整剤は、塩化ナトリウム、デキストロース、塩化カルシウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、等張性調整剤は、デキストロースである。いくつかの実施形態では、等張性調整剤は、塩化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、等張性調整剤は、塩化ナトリウムとデキストロースの組み合わせである。
【0030】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、以下を含む：
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩；
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約１．３１～２．６２ｍｇのヒスチジン；
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約１５～３０ｍｇのスクロース；及び
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約０．０５～０．１ｍｇのポリソルベート２０。
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩；
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約１．３１～２．６２ｍｇのヒスチジン；
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約１５～３０ｍｇのスクロース；及び
ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容されるもの１ｍｇあたり約０．０５～０．１ｍｇのポリソルベート２０。
【0031】
いくつかの実施形態では、本発明は、固体の医薬組成物を提供し、それは、以下を含む凍結乾燥粉末である：
約２１．２ｍｇのＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩；
約２７．８ｍｇのヒスチジン；
約３１８ｍｇのスクロース；及び
約１．０６ｍｇのポリソルベート２０。
約２１．２ｍｇのＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩；
約２７．８ｍｇのヒスチジン；
約３１８ｍｇのスクロース；及び
約１．０６ｍｇのポリソルベート２０。
【0032】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下を含む液体の医薬組成物を提供する：
約２～４ｍｇ／ｍＬのＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩；
約５．２４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン；
約６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；及び
約０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０。
約２～４ｍｇ／ｍＬのＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩；
約５．２４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン；
約６０ｍｇ／ｍＬのスクロース；及び
約０．２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０。
【0033】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の固体の医薬組成物を、水に溶解することによって調製される、液体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の固体の医薬組成物を、注射可能な媒体（例えば、０．９％ｗ／ｖ生理食塩水または５％デキストロース）に溶解することによって調製される、液体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の固体の医薬組成物を水中で再構成し、続いて０．９％ｗ／ｖ生理食塩水で希釈することによって調製される、液体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、液体の医薬組成物を、ＩＶ投与のために０．９％ｗ／ｖ生理食塩水ＩＶバッグ中に希釈する。
【0034】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含む、固体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴ８００９、またはその薬学的に許容される塩、ヒスチジン、スクロース、ポリソルベート２０、及び水を含む、液体の医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の成分は、上記の量、濃度、及び比率である。
【0035】
４．医薬組成物の使用
一態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、患者におけるネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍を治療するための方法、または使用を提供する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、胃／上部消化管（ＧＩ）癌、膵臓癌及び尿路上皮癌から選択される。いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、ＮＳＣＬＣの腺癌サブタイプ（アデノ－ＮＳＣＬＣ）である。
一態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、患者におけるネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍を治療するための方法、または使用を提供する。いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、胃／上部消化管（ＧＩ）癌、膵臓癌及び尿路上皮癌から選択される。いくつかの実施形態では、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍は、ＮＳＣＬＣの腺癌サブタイプ（アデノ－ＮＳＣＬＣ）である。
【0036】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の医薬組成物を患者に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、ＩＶ注射によって投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、ＩＶ注入によって投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物のＩＶ注入を、約５～３０分間持続させる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物のＩＶ注入を、約３０～９０分間持続させる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物のＩＶ注入を、約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０分間持続させる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物のＩＶ注入を、約６０分間持続させる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物のＩＶ注入を、約２、２．５、３、３．５または４時間持続させる。
【0037】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、１、２、３、４、５、６、または７日ごとに１回、患者に投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、毎週、患者に投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、２週に１回、患者に投与する。
【0038】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、約１～２７ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、約２～２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、約２～２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、約２．２、４．４、７．３、１１、１４．６、または１９．４ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、約２．５、５．０、７．５、１０．０、１３．０、または１７．０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、約１．５～３．５、３．５～５．５、６．５～８．５、１０～１２、１３．５～１５．５、または１８．５～２０．５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、約１～１０または１０～２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、約２１、２２、２３、２４、２５、２６、または２７ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。
【0039】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、少なくとも１８歳の患者に投与する。
【0040】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータススコア０または１を有する患者に投与する。ＥＣＯＧのパフォーマンスステータススコア０及び１を実施例１に記載する。
【0041】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、固形がん効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１で測定可能な疾患を有する患者に投与する。
【0042】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、許容可能な臓器機能を有する患者に投与する。いくつかの実施形態では、許容可能な臓器機能を有する患者は、以下から選択される検査データを有する：
腎機能：Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式による、または２４時間の尿収集によって測定される、≧５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス；
総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（正常上限値）；
血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ；
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ、または肝転移の存在下で≦５×ＵＬＮ；
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ、または肝転移の存在下で≦５×ＵＬＮ；及び
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．３または≦治験ＵＬＮ（抗凝固薬は許可されない）。
腎機能：Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式による、または２４時間の尿収集によって測定される、≧５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス；
総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（正常上限値）；
血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ；
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ、または肝転移の存在下で≦５×ＵＬＮ；
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ、または肝転移の存在下で≦５×ＵＬＮ；及び
国際標準比（ＩＮＲ）＜１．３または≦治験ＵＬＮ（抗凝固薬は許可されない）。
【0043】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、許容可能な血液機能を有する患者に投与する。いくつかの実施形態では、許容可能な血液機能を有する患者は、以下から選択される検査データを有する：
ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ；
好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００細胞／ｍｍ３；及び
血小板数≧７５，０００細胞／ｍｍ３。
ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ；
好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００細胞／ｍｍ３；及び
血小板数≧７５，０００細胞／ｍｍ３。
【0044】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、妊娠検査陰性（スクリーニング時の血清検査陰性及び本発明の医薬組成物の最初の投与前３日以内の尿検査または血清検査陰性）を有する出産の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）患者に投与する。
【0045】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、治験責任医師の判断に従って、ＢＴ８００９治療の開始後１２週間以上の余命を有する患者に投与する。
【0046】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、以下のように進行性で組織学的に確認された悪性固形腫瘍を有する患者に投与する：ａ）尿路上皮（移行上皮）癌で、ネクチン－４を対象とした治療を受けていない；またはｂ）ネクチン－４発現が陽性である腫瘍組織（新鮮な生検または１２か月未満のアーカイブされた試料、抗がん治療の介入なし）試験を有する；またはｃ）ネクチン－４と歴史的に関連していることが知られている以下のような固形腫瘍：膵臓、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、胃、食道または卵巣。
【0047】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、適切な標的療法、例えば、関連するがん遺伝子ドライバーＮＳＣＬＣ患者のためのＥＧＦＲまたはＡＬＫ療法を含む以前に行われた療法の後に再発したか、またはその療法に対して難治性であった疾患を有し、かつ、承認された、または標準的な治療法の選択肢がないために、第Ｉ相試験の候補である患者に投与する。
【0048】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、新鮮な生検または保存された組織（生後１２か月未満で介入抗がん療法なし）上でネクチン－４を発現することが確認された固形腫瘍転移性再発性疾患を有する患者に投与する（適格であり、関連するがん遺伝子ドライバーＮＳＣＬＣ患者に対するＥＧＦＲまたはＡＬＫ療法などの適切な標的療法を含む、すべての標準治療オプションを使い果たしている必要があり、少なくとも１つの以前の治療ラインに失敗しており、直近の治療ラインにおいてＸ線写真の進行のエビデンスを有している必要がある）。
【0049】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、ネクチン－４を対象とする療法を受けていない患者に投与する。
【0050】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物を、以下のように適切な標準治療の選択肢をすべて使い果たした進行性固形腫瘍の患者に投与する：１）ＧＦＲ（ＣＧまたは２４時間尿による）４０～５０ｍｌ／分（または同等の単位）を有する患者が登録され、最初に評価され（ＳＲＣの節を参照のこと）、続いて；２）ＧＦＲ３０～４０ｍｌ／分（または同等の単位）を有する患者を評価する。
【0051】
いくつかの実施形態では、患者は、本発明の医薬組成物の初回投与前１４日以内に化学療法治療を受けていない。いくつかの実施形態では、患者は、本発明の医薬組成物の初回投与前２８日以内または５半減期以内（いずれか短い方）に抗がん治療を受けていない。いくつかの実施形態では、患者は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０でグレード１に回復した前治療の毒性を有する（グレード２以下でなければならない脱毛症を除く）。
【0052】
いくつかの実施形態では、患者は、本発明の医薬組成物の初回投与４週間以内に実験的治療を受けていない。
【0053】
いくつかの実施形態では、患者は、ネクチン－４標的療法による以前の治療を受けていない。
【0054】
いくつかの実施形態では、患者は、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤もしくは誘導剤、または薬草ベースもしくは食物ベースを含むＰ－ｇｐの強力な阻害剤による治療を現在受けていない。
【0055】
いくつかの実施形態では、患者は、本発明の医薬組成物の成分のいずれに対しても、またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）に対しても感受性を有していない。
【0056】
いくつかの実施形態では、患者は、体重＞１００ｋｇ（２２２．２ポンド）またはＢＳＡ＞２．２１ｍ２（身長１７５ｃｍに対してヒト１００ｋｇ相当を表す）を有さない。
【0057】
いくつかの実施形態では、患者は、眼（ドライアイ、角膜混濁、または角膜炎のモニタリングに関連するか、もしくは混乱させる可能性のある病態）；皮膚（湿疹または乾癬などの自己免疫性の病態を含むがこれらに限定されない発疹のモニタリングに関連するか、または混乱させる可能性のある病態）、生命を脅かす疾病、制御不能な活動性感染症または臓器系機能障害（腹水、凝固障害、脳症など）、あるいは、胃腸、皮膚及び肺の併存疾患の考慮、ならびに臨床的に重大な併存疾患がないことを確認するための胸部ＣＴのスクリーニングのレビューを含む、患者の安全性を損なう可能性があるか、または研究結果の完全性を妨害または損なう可能性のある他の理由を含むがこれらに限定されない、重大な医学的病態を有していない。
【0058】
いくつかの実施形態では、患者は、甲状腺ホルモンで適切に制御され、治療で少なくとも２か月間安定している場合、グレード２以下の甲状腺内分泌症の既往を有する。
【0059】
いくつかの実施形態では、患者は、臨床的に関連するトロポニン上昇を有していない。
【0060】
いくつかの実施形態では、患者は、ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）≧８％として定義される、制御不能な糖尿病を有していない。
【0061】
いくつかの実施形態では、患者は、本発明の医薬組成物の初回投与から４週間以内に大手術（血管アクセスの留置を除く）を受けておらず、研究療法を開始する前に十分に回復している。
【0062】
いくつかの実施形態では、患者は、試験治療の３０日以内に生ワクチンを受けていない。
【0063】
いくつかの実施形態では、患者は、制御不能な症候性脳転移を有していない（ステロイドを使用せずに、または毎日１０ｍｇ以下もしくは試験治療開始時と同等量の安定もしくは少ない用量のプレドニゾンで、少なくとも４週間の局所療法の後、安定した神経学的状態を有していなければならず、かつ神経学的及び他の有害事象の評価を混乱させるであろう神経学的機能障害がない必要がある）。
【0064】
いくつかの実施形態では、患者は、ＢＴ８００９の初回投与前に、制御不能な高血圧（収縮期血圧［ＢＰ］収縮期ＢＰ≧１６０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ≧１００ｍｍＨｇ）を有していない（少なくとも２か月間安定的に制御されていなければならない）。
【0065】
いくつかの実施形態では、患者は、治験責任医師の見解における、試験の結果を混乱させるか、患者の参加を阻むか、または参加することが患者の最善の利益にならない可能性のある、任意の病態、治療または検査異常の履歴または現在のエビデンスを有していない。
【0066】
いくつかの実施形態では、患者は、ＢＴ８００９の初回投与前６か月以内に記録された、脳血管事象（脳卒中または一過性脳虚血性発作）、不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全またはニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩ～ＩＶの症状の病歴、あるいは：ａ．平均安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞４７０ミリ秒、ｂ．ＱＴｃ延長のリスク、または心不全、低カリウム血症、先天性ＱＴ延長症候群、ＱＴ延長症候群もしくは４０歳未満の原因不明の突然死の家族歴などの不整脈事象のリスクを高める任意の要因、またはＱＴ間隔を延長することが知られている任意の併用薬、あるいはｃ．安静時心電図（ＥＣＧ）のリズム、伝導、または形態における任意の臨床的に重要な異常（治験責任医師によって評価される）、例えば、完全左脚ブロック、第３度心ブロックを有していない。
【0067】
いくつかの実施形態では、患者は、本発明の医薬組成物の初回投与前６か月以内に平均安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞４７０ミリ秒を有していない。
【0068】
いくつかの実施形態では、患者は、本発明の医薬組成物の初回投与前の６か月以内に、ＱＴｃ延長のリスク、または心不全、低カリウム血症、先天性ＱＴ延長症候群、ＱＴ延長症候群もしくは４０歳未満の原因不明の突然死の家族歴、またはＱＴ間隔を延長することが知られている併用薬などの不整脈事象のリスクを高める要因を有していない。
【0069】
いくつかの実施形態では、患者は、本発明の医薬組成物の初回投与前の６か月以内に、安静時心電図（ＥＣＧ）のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常、例えば、完全左脚ブロック、第３度心ブロックを有していない。
【0070】
いくつかの実施形態では、患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有していない。
【0071】
いくつかの実施形態では、患者は、陽性のＢ型肝炎表面抗原及び／または抗Ｂ型肝炎コア抗体を有していない。
【0072】
いくつかの実施形態では、患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイが陰性であり、適切な抗ウイルス療法を受けている。
【0073】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体が陽性である場合、陽性のウイルス負荷を伴う活動性Ｃ型肝炎感染症を有する。
【0074】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｃ型肝炎感染症の治療を受けており、１２週間以上ウイルス学的応答を持続している。
【0075】
いくつかの実施形態では、患者は、本発明の医薬組成物の最初の投与前の３年以内に別の悪性腫瘍を有していない。いくつかの実施形態では、患者は、以前に診断された悪性腫瘍に由来する残存疾患を有していない（治癒意図で適切に治療された基底細胞癌、皮膚扁平上皮細胞、ｉｎ ｓｉｔｕ子宮頸部上皮内腫瘍／子宮頸癌またはｉｎ ｓｉｔｕ黒色腫または乳房のｉｎ ｓｉｔｕ腺管癌を除く）。
【0076】
いくつかの実施形態では、患者は、本発明の医薬組成物の最初の投与前の直近１４日以内に、全身性のＩＶ抗感染症治療を受けていないか、または発熱を有していない。
【0077】
いくつかの実施形態では、患者は、関連する最近の全身性ウイルス症候群の疑い、または治験責任医師の見解において、解決されていない検疫／隔離の必要性を有していない。
【0078】
いくつかの実施形態では、患者は、プロトコル及び／または経過観察手順を順守できない心理的、家族的、社会学的、または地理的条件を有していない。
【0079】
いくつかの実施形態では、本発明は、ネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍を治療するための、本発明の医薬組成物とニボルマブとの併用を提供する。ニボルマブは、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｏｐｄｉｖｏｈｃｐ．ｃｏｍ／ｄｏｓｉｎｇ／ｄｏｓｉｎｇ－ｓｃｈｅｄｕｌｅｓに見出され得るラベルに記載されているとおりに投与することができる（その内容は、その全体が参照により本明細書に援用される）。いくつかの実施形態では、ニボルマブを、２週間ごとに２４０ｍｇ投与する。いくつかの実施形態では、ニボルマブを、４週間ごとに４８０ｍｇ投与する。いくつかの実施形態では、ニボルマブを、３０分間のＩＶ注入として投与する。
【0080】
併用のいくつかの実施形態では、患者は、免疫チェックポイント阻害剤に対する不耐性であることがこれまでに知られていない。併用のいくつかの実施形態では、患者は、チェックポイント阻害剤療法に対する過剰感受性であることが知られていない。併用のいくつかの実施形態では、患者は以前に臓器移植を受けていない。併用のいくつかの実施形態では、患者は、臨床的に関連する免疫不全であると以前に診断されていない。併用のいくつかの実施形態では、患者は、治療を必要とする活動性の全身性感染症を有していない。併用のいくつかの実施形態では、患者は、１日１０ｍｇ当量より多くのプレドニゾンまたは他の強力な免疫抑制剤を服用していない。併用のいくつかの実施形態では、患者は、脱毛症または白斑以外の自己免疫疾患の病歴を有していない。併用のいくつかの実施形態では、患者は、間質性肺疾患の病歴を有していない。
【実施例】
【0081】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。特に明記しない限り、すべてのアミノ酸はＬ配置で使用した。
【0082】
略語
略語または特殊用語の説明
略語または特殊用語の説明
【表A-1】
【表A-2】
【表A-3】
【表A-4】
【0083】
実施例１．ネクチン－４発現に関連する進行性悪性腫瘍患者におけるＢＴ８００９の安全性、薬物動態、及び予備臨床活性の第Ｉ／ＩＩ相試験
患者数：最大１４６人の患者がこの試験に登録される予定であり；パートＡで３４人－パートＡ－２で２０人、２つのパートＢコホートでそれぞれ４０人及びパートＣコホートで１２人である。
患者数：最大１４６人の患者がこの試験に登録される予定であり；パートＡで３４人－パートＡ－２で２０人、２つのパートＢコホートでそれぞれ４０人及びパートＣコホートで１２人である。
【0084】
目的：主要目的
【0085】
主要目的
【0086】
患者数：最大１４６人の患者がこの試験に登録される予定であり；パートＡで３４人－パートＡ－２で２０人、２つのパートＢコホートでそれぞれ４０人及びパートＣコホートで１２人である。
【0087】
目的：主要目的
【0088】
主要目的
用量漸増及び腎コホート（パートＡ－１、Ａ－２、パートＣ）の主要目的は以下のとおりである：
・ 単剤療法（パートＡ－１）またはニボルマブとの併用（パートＡ－２）でのネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍の患者、または腎不全を有する進行性悪性固形腫瘍の患者（パートＣ）におけるＢＴ８００９の安全性と忍容性を評価すること。
・ 観測される場合、ＢＴ８００９の最大耐量（ＭＴＤ）を定義し、単独療法及びニボルマブとの併用（パートＡ－１及びＡ－２）での推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
拡大コホート（パートＢ－１及びＢ－２）の主要目的は以下のとおりである：
・ ＲＥＣＩＳＴ１．１を使用して単剤療法（パートＢ－１）及びニボルマブとの併用（パートＢ－２）でのネクチン－４発現に関連する固形腫瘍適応症の患者におけるＢＴ８００９の臨床活性を評価すること。
用量漸増及び腎コホート（パートＡ－１、Ａ－２、パートＣ）の主要目的は以下のとおりである：
・ 単剤療法（パートＡ－１）またはニボルマブとの併用（パートＡ－２）でのネクチン－４発現に関連する進行性悪性固形腫瘍の患者、または腎不全を有する進行性悪性固形腫瘍の患者（パートＣ）におけるＢＴ８００９の安全性と忍容性を評価すること。
・ 観測される場合、ＢＴ８００９の最大耐量（ＭＴＤ）を定義し、単独療法及びニボルマブとの併用（パートＡ－１及びＡ－２）での推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
拡大コホート（パートＢ－１及びＢ－２）の主要目的は以下のとおりである：
・ ＲＥＣＩＳＴ１．１を使用して単剤療法（パートＢ－１）及びニボルマブとの併用（パートＢ－２）でのネクチン－４発現に関連する固形腫瘍適応症の患者におけるＢＴ８００９の臨床活性を評価すること。
【0089】
副次的目的
用量漸増（パートＡ－１及びＡ－２）及び腎コホート（パートＣ）の副次的目的は以下のとおりである：
・ 単剤療法（パートＡ－１）及びニボルマブとの併用（パートＡ－２）でのネクチン－４に関連する進行性悪性固形腫瘍の患者、または腎不全を有する進行性悪性固形腫瘍の患者（パートＣ）におけるＢＴ８００９投与で達成された抗腫瘍活性の予備的シグナルを評価すること。
単剤療法（パートＡ－１）及びニボルマブとの併用（パートＡ－２）でのネクチン－４に関連する進行性悪性固形腫瘍の患者、または腎不全を有する進行性悪性固形腫瘍の患者（パートＣ）におけるＢＴ８００９の薬物動態（ＰＫ）パラメータを決定すること。
・ 抗薬物抗体（ＡＤＡ）発生の発生率を決定すること。
拡大コホート（パートＢ－１及びＢ－２）の副次的目的は以下のとおりである：
・ 単剤療法（パートＢ－１）及びニボルマブとの併用（パートＢ－２）でのネクチン－４に関連する固形腫瘍適応症の患者におけるＢＴ８００９の安全性及び忍容性を評価すること。
・ ＢＴ８００９の薬物動態（ＰＫ）パラメータを決定すること。
・ 抗薬物抗体（ＡＤＡ）発生の発生率を決定すること。
用量漸増（パートＡ－１及びＡ－２）及び腎コホート（パートＣ）の副次的目的は以下のとおりである：
・ 単剤療法（パートＡ－１）及びニボルマブとの併用（パートＡ－２）でのネクチン－４に関連する進行性悪性固形腫瘍の患者、または腎不全を有する進行性悪性固形腫瘍の患者（パートＣ）におけるＢＴ８００９投与で達成された抗腫瘍活性の予備的シグナルを評価すること。
単剤療法（パートＡ－１）及びニボルマブとの併用（パートＡ－２）でのネクチン－４に関連する進行性悪性固形腫瘍の患者、または腎不全を有する進行性悪性固形腫瘍の患者（パートＣ）におけるＢＴ８００９の薬物動態（ＰＫ）パラメータを決定すること。
・ 抗薬物抗体（ＡＤＡ）発生の発生率を決定すること。
拡大コホート（パートＢ－１及びＢ－２）の副次的目的は以下のとおりである：
・ 単剤療法（パートＢ－１）及びニボルマブとの併用（パートＢ－２）でのネクチン－４に関連する固形腫瘍適応症の患者におけるＢＴ８００９の安全性及び忍容性を評価すること。
・ ＢＴ８００９の薬物動態（ＰＫ）パラメータを決定すること。
・ 抗薬物抗体（ＡＤＡ）発生の発生率を決定すること。
【0090】
試験設計
この試験は、単剤（パートＡ－１、Ｂ－１、Ｃ）及びニボルマブ（パートＡ－２及びＢ－２）との併用で投与したＢＴ８００９の第Ｉ／ＩＩ相、ヒト初回投与、非盲検用量漸増試験である。この試験は以下の３つの部分を有する：パートＡ、用量漸増、パートＢ、用量拡大、及びパートＣ、腎不全。代表的な潜在的スキームを含む試験スキームを図３に示す。
この試験は、単剤（パートＡ－１、Ｂ－１、Ｃ）及びニボルマブ（パートＡ－２及びＢ－２）との併用で投与したＢＴ８００９の第Ｉ／ＩＩ相、ヒト初回投与、非盲検用量漸増試験である。この試験は以下の３つの部分を有する：パートＡ、用量漸増、パートＢ、用量拡大、及びパートＣ、腎不全。代表的な潜在的スキームを含む試験スキームを図３に示す。
【0091】
治験薬、用量、及び投与様式：
・ＢＴ８００９を、用量漸増コホート（Ａ－１及びＡ－２）では漸増用量で、拡大コホート（Ｂ－１及びＢ－２）ではＲＰ２Ｄで、腎コホート（Ｃ）では１時間にわたって点滴として静脈内投与する。
・パートＡ－２及びＢ－２の併用療法では、ニボルマブ２４０ｍｇを２週間ごとに３０分にわたって投与する。
・ＢＴ８００９を、用量漸増コホート（Ａ－１及びＡ－２）では漸増用量で、拡大コホート（Ｂ－１及びＢ－２）ではＲＰ２Ｄで、腎コホート（Ｃ）では１時間にわたって点滴として静脈内投与する。
・パートＡ－２及びＢ－２の併用療法では、ニボルマブ２４０ｍｇを２週間ごとに３０分にわたって投与する。
【0092】
選択基準－全患者：
研究に参加するには、患者は以下の基準を満たす必要がある：
１． 試験固有の手順、サンプリング、または分析を実施する前に、現地のガイドラインに従って、患者または法定後見人が署名及び日付を記入した同意説明文書。
患者が試験の任意の部分（例えば、腫瘍生検）への参加を拒否した場合、患者に不利益や利益の損失はなく、試験の他の態様から除外されることはない。
２． 同意説明文書の署名時に少なくとも１８歳である
３． 米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアが０または１（付録Ａを参照のこと）
患者は、固形がん効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従って測定可能な疾患を有していなければならない（付録Ｂを参照のこと）。
５．以下の検査データによって証明される、許容可能な臓器機能：
ａ． 以下の腎機能：Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式または同等物による、≧５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス；
ｂ． 総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（正常上限値）
ｃ． 血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ
ｄ． アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ、または肝転移の存在下で≦５×ＵＬＮ
ｅ． アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ、または肝転移の存在下で≦５×ＵＬＮ
ｆ． 国際標準比（ＩＮＲ）＜１．３または≦治験ＵＬＮ
６．許容可能な血液機能（ＢＴ８００９の最初の投与から２週間以内での赤血球もしくは血小板の輸血または成長因子は許可されない）：
ａ． ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
ｂ． 好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００細胞／ｍｍ３
ｃ．血小板数≧７５，０００細胞／ｍｍ３
７．出産の可能性のある女性の妊娠検査（ＷＯＣＢＰ）が陰性（スクリーニング時の血清検査が陰性であり、ＢＴ８００９の初回投与前３日以内の尿または血清検査が陰性である。非ＷＯＣＢＰの定義は付録Ｃに記載されている。出産の可能性のある女性パートナーを有する男性患者と出産の可能性のある女性患者は、試験への参加中及び治験薬の最後の投与後６か月間、少なくとも臨床試験促進グループ（ＣＴＦＧ）の推奨事項と同程度に保守的に（１％未満の失敗率）、非常に効果的な避妊（経口及びホルモン避妊薬が許可される）に従う必要がある（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈｍａ．ｅｕ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／ｄａｔｅｉｅｎ／Ｈｕｍａｎ＿Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／０１－Ａｂｏｕｔ＿ＨＭＡ／Ｗｏｒｋｉｎｇ＿Ｇｒｏｕｐｓ／ＣＴＦＧ／２０１４＿０９＿ＨＭＡ＿ＣＴＦＧ＿Ｃ ｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．ｐｄｆ）、（付録Ｃ）。男性患者は、治験薬の最終投与後６か月間、治験参加中の精子提供も控えなければならず、女性はその間授乳や卵子提供をしてはならない。
８．ＢＴ８００９の初回投与日から１２か月以内にアーカイブされた腫瘍試料が利用可能であるか、またはスクリーニング中に新鮮な腫瘍生検を提供する意思がある。
９． 治験責任医師の判定による、ＢＴ８００９治療の開始後１２週間以上の平均余命。
１０．プロトコルと試験手順を順守する意思があり、順守できなければならない。
追加の選択基準－パートＡのみ
１１．以下のように進行性で組織学的に確認された悪性固形腫瘍を有する患者：
ａ）尿路上皮（移行上皮）癌で、ネクチン－４を対象とした治療を受けていない；または
ｂ）ネクチン－４発現が陽性である腫瘍組織（新鮮な生検または１２か月未満のアーカイブされた試料、抗がん治療の介入なし）試験を有する；または
ｃ）ネクチン－４と歴史的に関連していることが知られている以下のような固形腫瘍：膵臓、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、胃、食道もしくは卵巣。
例外：単一対象の加速コホートには、ＳＲＣが別段の見解を示さない限り、上記の定義に限定されない進行性固形腫瘍の患者を登録してもよい。すべての患者は、適切な標的療法、例えば、関連するがん遺伝子ドライバーＮＳＣＬＣ患者のためのＥＧＦＲまたはＡＬＫ療法を含む以前に行われた療法の後に再発したか、またはその療法に対して難治性であった疾患を有している必要があり、かつ、承認された、または標準的な治療法の選択肢がないために、第Ｉ相試験の候補である。治験依頼者は、登録中いつでもａ）、ｂ）、またはｃ）を要求してよい。治験依頼者及び／またはＳＲＣは、バイオマーカー、安全性、抗腫瘍活性、またはＰＫの評価を強化する必要があると感じた場合、用量漸増中の任意の時点で特定の腫瘍（サブ）タイプの登録を要求することを決定してもよい。
研究に参加するには、患者は以下の基準を満たす必要がある：
１． 試験固有の手順、サンプリング、または分析を実施する前に、現地のガイドラインに従って、患者または法定後見人が署名及び日付を記入した同意説明文書。
患者が試験の任意の部分（例えば、腫瘍生検）への参加を拒否した場合、患者に不利益や利益の損失はなく、試験の他の態様から除外されることはない。
２． 同意説明文書の署名時に少なくとも１８歳である
３． 米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアが０または１（付録Ａを参照のこと）
患者は、固形がん効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従って測定可能な疾患を有していなければならない（付録Ｂを参照のこと）。
５．以下の検査データによって証明される、許容可能な臓器機能：
ａ． 以下の腎機能：Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式または同等物による、≧５０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス；
ｂ． 総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（正常上限値）
ｃ． 血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ
ｄ． アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ、または肝転移の存在下で≦５×ＵＬＮ
ｅ． アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ、または肝転移の存在下で≦５×ＵＬＮ
ｆ． 国際標準比（ＩＮＲ）＜１．３または≦治験ＵＬＮ
６．許容可能な血液機能（ＢＴ８００９の最初の投与から２週間以内での赤血球もしくは血小板の輸血または成長因子は許可されない）：
ａ． ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
ｂ． 好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００細胞／ｍｍ３
ｃ．血小板数≧７５，０００細胞／ｍｍ３
７．出産の可能性のある女性の妊娠検査（ＷＯＣＢＰ）が陰性（スクリーニング時の血清検査が陰性であり、ＢＴ８００９の初回投与前３日以内の尿または血清検査が陰性である。非ＷＯＣＢＰの定義は付録Ｃに記載されている。出産の可能性のある女性パートナーを有する男性患者と出産の可能性のある女性患者は、試験への参加中及び治験薬の最後の投与後６か月間、少なくとも臨床試験促進グループ（ＣＴＦＧ）の推奨事項と同程度に保守的に（１％未満の失敗率）、非常に効果的な避妊（経口及びホルモン避妊薬が許可される）に従う必要がある（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈｍａ．ｅｕ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／ｄａｔｅｉｅｎ／Ｈｕｍａｎ＿Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／０１－Ａｂｏｕｔ＿ＨＭＡ／Ｗｏｒｋｉｎｇ＿Ｇｒｏｕｐｓ／ＣＴＦＧ／２０１４＿０９＿ＨＭＡ＿ＣＴＦＧ＿Ｃ ｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ．ｐｄｆ）、（付録Ｃ）。男性患者は、治験薬の最終投与後６か月間、治験参加中の精子提供も控えなければならず、女性はその間授乳や卵子提供をしてはならない。
８．ＢＴ８００９の初回投与日から１２か月以内にアーカイブされた腫瘍試料が利用可能であるか、またはスクリーニング中に新鮮な腫瘍生検を提供する意思がある。
９． 治験責任医師の判定による、ＢＴ８００９治療の開始後１２週間以上の平均余命。
１０．プロトコルと試験手順を順守する意思があり、順守できなければならない。
追加の選択基準－パートＡのみ
１１．以下のように進行性で組織学的に確認された悪性固形腫瘍を有する患者：
ａ）尿路上皮（移行上皮）癌で、ネクチン－４を対象とした治療を受けていない；または
ｂ）ネクチン－４発現が陽性である腫瘍組織（新鮮な生検または１２か月未満のアーカイブされた試料、抗がん治療の介入なし）試験を有する；または
ｃ）ネクチン－４と歴史的に関連していることが知られている以下のような固形腫瘍：膵臓、ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、胃、食道もしくは卵巣。
例外：単一対象の加速コホートには、ＳＲＣが別段の見解を示さない限り、上記の定義に限定されない進行性固形腫瘍の患者を登録してもよい。すべての患者は、適切な標的療法、例えば、関連するがん遺伝子ドライバーＮＳＣＬＣ患者のためのＥＧＦＲまたはＡＬＫ療法を含む以前に行われた療法の後に再発したか、またはその療法に対して難治性であった疾患を有している必要があり、かつ、承認された、または標準的な治療法の選択肢がないために、第Ｉ相試験の候補である。治験依頼者は、登録中いつでもａ）、ｂ）、またはｃ）を要求してよい。治験依頼者及び／またはＳＲＣは、バイオマーカー、安全性、抗腫瘍活性、またはＰＫの評価を強化する必要があると感じた場合、用量漸増中の任意の時点で特定の腫瘍（サブ）タイプの登録を要求することを決定してもよい。
【0093】
追加の選択基準－パートＢ－１及びＢ－２ ネクチン４バスケット単剤療法及び併用コホート
１２．新鮮な生検または保存された組織（生後１２か月未満で介入抗がん療法なし）上でネクチン－４を発現することが確認された固形腫瘍転移性再発性疾患を有する患者（適格であり、関連するがん遺伝子ドライバーＮＳＣＬＣ患者に対するＥＧＦＲまたはＡＬＫ療法などの適切な標的療法を含む、すべての標準治療オプションを使い果たしている必要があり、少なくとも１つの以前の治療ラインに失敗しており、直近の治療ラインにおいてＸ線写真の進行のエビデンスを有している必要がある）。患者は、ネクチン４を対象とした治療を受けていない必要がある。治験依頼者は、尿路上皮（移行細胞）患者を許可しないと決定してもよい。患者の腫瘍が治療の標的となる体細胞変異またはドライバー変異を含むことが示されている場合、治療は地域で承認された適切な治療法で行われなければならず、治療は地域の標準的な治療基準に基づいて行われている必要がある。プラチナ治療が適用できる場合、ＦＤＡ承認または適切な現地承認治療が、現地の標準ガイドラインに基づいて実施されている必要がある。以前に免疫療法を受けていた場合、最後の投与は、ＢＴ８００９の初回投与の少なくとも２８日前でなければならない。治験依頼者及び／またはＳＲＣは、抗腫瘍活性のために集団を充実させる必要があると感じた場合、拡大中の任意の時点で上記の定義を満たす特定の腫瘍（サブ）タイプの登録を要求することを決定してもよい。
１３． コホートごとに少なくとも６人の患者が、生検に適した少なくとも１つの腫瘍病変を有している必要があり、ＢＴ８００９の初回投与前及びサイクル１の任意の投与後に生検を受ける意思がある必要がある。
追加の選択基準－パートＣ 腎不全コホート
１４． 以下のように適切な標準治療の選択肢をすべて使い果たした進行性固形腫瘍の患者は適格である：１）ＧＦＲ（ＣＧまたは２４時間尿による）４０～５０ｍｌ／分（または同等の単位）を有する６人の患者が登録され、最初に評価され（ＳＲＣの節を参照のこと）、続いて；２）ＧＦＲ３０～４０ｍｌ／分（または同等の単位）を有する６人の患者を評価する。治験依頼者は、腫瘍（サブ）タイプまたは選択されたネクチン－４を指定することを選択してもよい。
１２．新鮮な生検または保存された組織（生後１２か月未満で介入抗がん療法なし）上でネクチン－４を発現することが確認された固形腫瘍転移性再発性疾患を有する患者（適格であり、関連するがん遺伝子ドライバーＮＳＣＬＣ患者に対するＥＧＦＲまたはＡＬＫ療法などの適切な標的療法を含む、すべての標準治療オプションを使い果たしている必要があり、少なくとも１つの以前の治療ラインに失敗しており、直近の治療ラインにおいてＸ線写真の進行のエビデンスを有している必要がある）。患者は、ネクチン４を対象とした治療を受けていない必要がある。治験依頼者は、尿路上皮（移行細胞）患者を許可しないと決定してもよい。患者の腫瘍が治療の標的となる体細胞変異またはドライバー変異を含むことが示されている場合、治療は地域で承認された適切な治療法で行われなければならず、治療は地域の標準的な治療基準に基づいて行われている必要がある。プラチナ治療が適用できる場合、ＦＤＡ承認または適切な現地承認治療が、現地の標準ガイドラインに基づいて実施されている必要がある。以前に免疫療法を受けていた場合、最後の投与は、ＢＴ８００９の初回投与の少なくとも２８日前でなければならない。治験依頼者及び／またはＳＲＣは、抗腫瘍活性のために集団を充実させる必要があると感じた場合、拡大中の任意の時点で上記の定義を満たす特定の腫瘍（サブ）タイプの登録を要求することを決定してもよい。
１３． コホートごとに少なくとも６人の患者が、生検に適した少なくとも１つの腫瘍病変を有している必要があり、ＢＴ８００９の初回投与前及びサイクル１の任意の投与後に生検を受ける意思がある必要がある。
追加の選択基準－パートＣ 腎不全コホート
１４． 以下のように適切な標準治療の選択肢をすべて使い果たした進行性固形腫瘍の患者は適格である：１）ＧＦＲ（ＣＧまたは２４時間尿による）４０～５０ｍｌ／分（または同等の単位）を有する６人の患者が登録され、最初に評価され（ＳＲＣの節を参照のこと）、続いて；２）ＧＦＲ３０～４０ｍｌ／分（または同等の単位）を有する６人の患者を評価する。治験依頼者は、腫瘍（サブ）タイプまたは選択されたネクチン－４を指定することを選択してもよい。
【0094】
除外基準－全患者：
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
１． 試験治療の初回投与前１４日以内の化学療法治療、他の抗がん治療、２８日以内の治療または５半減期のいずれか短い方。前治療の毒性が、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０でグレード１に回復していなければならない（グレード２以下でなければならない脱毛症を除く）。
２． ＢＴ８００９の初回投与から４週間以内の実験的治療。
３． ネクチン－４標的療法による前治療
４． ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤もしくは強力な誘導剤、または薬草ベースもしくは食物ベースを含むＰ－ｇｐの強力な阻害剤による治療を現在受けている（付録Ｆ）。
５． 治験薬またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の成分のいずれかに対する既知の感受性。
６． 体重＞１００ｋｇ（２２２．２ポンド）またはＢＳＡ＞２．２１ｍ２（身長１７５ｃｍに対してヒト１００ｋｇ相当を表す）。
７． 眼（ドライアイ、角膜混濁、または角膜炎のモニタリングに関連するか、もしくは混乱させる可能性のある病態）；皮膚（湿疹または乾癬などの自己免疫性の病態を含むがこれらに限定されない発疹のモニタリングに関連するか、または混乱させる可能性のある病態）、生命を脅かす疾病、制御不能な活動性感染症または臓器系機能障害（腹水、凝固障害、脳症など）、あるいは、治験責任医師の見解における、胃腸、皮膚及び肺の併存疾患の考慮、ならびに臨床的に重大な併存疾患がないことを確認するための胸部ＣＴのスクリーニングのレビューを含む、患者の安全性を損なう可能性があるか、または研究結果の完全性を妨害または損なう可能性のある他の理由を含むがこれらに限定されない、重大な医学的病態。甲状腺ホルモンで適切に制御され、治療で少なくとも２か月間安定している場合、グレード２以下の甲状腺内分泌症の既往は許可される。
８． 臨床的に関連するトロポニンの上昇（地域の参照基準を考慮）。
９． ａ）ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）≧８％として定義される制御不能の糖尿病
１０．ＢＴ８００９の初回投与から４週間以内に大手術（血管アクセスの配置を除く）を受け、試験治療を開始する前に十分に回復している必要がある
１１．試験治療の３０日以内の生ワクチンの接種
１２．制御不能な症候性脳転移（ステロイドを使用せずに、または毎日１０ｍｇ以下もしくは試験治療開始時と同等量の安定もしくは少ない用量のプレドニゾンで、少なくとも４週間の局所療法の後、安定した神経学的状態を有していなければならないか、あるいは神経学的及び他の有害事象の評価を混乱させるであろう神経学的機能障害がない必要がある）。
１３．ＢＴ８００９の初回投与前の、制御不能な高血圧（収縮期血圧［ＢＰ］収縮期ＢＰ≧１６０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ≧１００ｍｍＨｇ）（少なくとも２か月間安定的に制御されていなければならない）を有する患者。
１４．以下を含むがこれらに限定されない、治験責任医師の見解における、試験の結果を混乱させるか、患者の参加を阻むか、または参加することが患者の最善の利益にならない可能性のある、任意の病態、治療または検査異常の履歴または現在のエビデンス：
ＢＴ８００９の初回投与前の６か月以内に記録された、脳血管事象（脳卒中または一過性虚血発作）、不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、またはニューヨーク心臓協会のクラスＩＩＩ～ＩＶの症状の病歴を有する患者（付録Ｄを参照のこと）あるいは：
ａ．平均安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞４７０ミリ秒
ｂ．ＱＴｃ延長のリスク、または心不全、低カリウム血症、先天性ＱＴ延長症候群、ＱＴ延長症候群もしくは４０歳未満の原因不明の突然死の家族歴、またはＱＴ間隔を延長することが知られている併用薬などの不整脈事象のリスクを高める任意の要因
ｃ．安静時心電図（ＥＣＧ）のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（治験責任医師によって評価される）、例えば、完全左脚ブロック、第３度心ブロック
１５．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）
１６．陽性のＢ型肝炎表面抗原及び／または抗Ｂ型肝炎コア抗体を有する患者。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイが陰性であり、適切な抗ウイルス療法が許可される患者。
１７．Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体が陽性の場合、ウイルス負荷が陽性である活動性Ｃ型肝炎感染症（抗体が陰性の場合、ウイルス負荷は適用されない）。Ｃ型肝炎感染症の治療を受けた患者は、１２週間以上の持続的なウイルス学的反応が記録されている場合に、含めることができる。
１８．ＢＴ８００９の初回投与前３年以内の別の悪性腫瘍の病歴、または以前に診断された悪性腫瘍に由来する残存疾患のエビデンス（治癒意図で適切に治療された基底細胞癌、皮膚扁平上皮細胞、ｉｎ ｓｉｔｕ子宮頸部上皮内腫瘍／子宮頸癌またはｉｎ ｓｉｔｕ黒色腫または乳房のｉｎ ｓｉｔｕ腺管癌を除く）。
１９．ＢＴ８００９の初回投与前の過去１４日以内の全身性ＩＶ抗感染症治療、または発熱。
関連する最近の全身性ウイルス症候群の疑い、または治験責任医師の見解における、解決されていない検疫／隔離の必要性。
２１． プロトコル及び／またはプロトコルに概説された経過観察手順を順守できない心理的、家族的、社会学的、または地理的条件。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
１． 試験治療の初回投与前１４日以内の化学療法治療、他の抗がん治療、２８日以内の治療または５半減期のいずれか短い方。前治療の毒性が、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０でグレード１に回復していなければならない（グレード２以下でなければならない脱毛症を除く）。
２． ＢＴ８００９の初回投与から４週間以内の実験的治療。
３． ネクチン－４標的療法による前治療
４． ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤もしくは強力な誘導剤、または薬草ベースもしくは食物ベースを含むＰ－ｇｐの強力な阻害剤による治療を現在受けている（付録Ｆ）。
５． 治験薬またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の成分のいずれかに対する既知の感受性。
６． 体重＞１００ｋｇ（２２２．２ポンド）またはＢＳＡ＞２．２１ｍ２（身長１７５ｃｍに対してヒト１００ｋｇ相当を表す）。
７． 眼（ドライアイ、角膜混濁、または角膜炎のモニタリングに関連するか、もしくは混乱させる可能性のある病態）；皮膚（湿疹または乾癬などの自己免疫性の病態を含むがこれらに限定されない発疹のモニタリングに関連するか、または混乱させる可能性のある病態）、生命を脅かす疾病、制御不能な活動性感染症または臓器系機能障害（腹水、凝固障害、脳症など）、あるいは、治験責任医師の見解における、胃腸、皮膚及び肺の併存疾患の考慮、ならびに臨床的に重大な併存疾患がないことを確認するための胸部ＣＴのスクリーニングのレビューを含む、患者の安全性を損なう可能性があるか、または研究結果の完全性を妨害または損なう可能性のある他の理由を含むがこれらに限定されない、重大な医学的病態。甲状腺ホルモンで適切に制御され、治療で少なくとも２か月間安定している場合、グレード２以下の甲状腺内分泌症の既往は許可される。
８． 臨床的に関連するトロポニンの上昇（地域の参照基準を考慮）。
９． ａ）ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１ｃ）≧８％として定義される制御不能の糖尿病
１０．ＢＴ８００９の初回投与から４週間以内に大手術（血管アクセスの配置を除く）を受け、試験治療を開始する前に十分に回復している必要がある
１１．試験治療の３０日以内の生ワクチンの接種
１２．制御不能な症候性脳転移（ステロイドを使用せずに、または毎日１０ｍｇ以下もしくは試験治療開始時と同等量の安定もしくは少ない用量のプレドニゾンで、少なくとも４週間の局所療法の後、安定した神経学的状態を有していなければならないか、あるいは神経学的及び他の有害事象の評価を混乱させるであろう神経学的機能障害がない必要がある）。
１３．ＢＴ８００９の初回投与前の、制御不能な高血圧（収縮期血圧［ＢＰ］収縮期ＢＰ≧１６０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ≧１００ｍｍＨｇ）（少なくとも２か月間安定的に制御されていなければならない）を有する患者。
１４．以下を含むがこれらに限定されない、治験責任医師の見解における、試験の結果を混乱させるか、患者の参加を阻むか、または参加することが患者の最善の利益にならない可能性のある、任意の病態、治療または検査異常の履歴または現在のエビデンス：
ＢＴ８００９の初回投与前の６か月以内に記録された、脳血管事象（脳卒中または一過性虚血発作）、不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、またはニューヨーク心臓協会のクラスＩＩＩ～ＩＶの症状の病歴を有する患者（付録Ｄを参照のこと）あるいは：
ａ．平均安静時補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞４７０ミリ秒
ｂ．ＱＴｃ延長のリスク、または心不全、低カリウム血症、先天性ＱＴ延長症候群、ＱＴ延長症候群もしくは４０歳未満の原因不明の突然死の家族歴、またはＱＴ間隔を延長することが知られている併用薬などの不整脈事象のリスクを高める任意の要因
ｃ．安静時心電図（ＥＣＧ）のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常（治験責任医師によって評価される）、例えば、完全左脚ブロック、第３度心ブロック
１５．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）
１６．陽性のＢ型肝炎表面抗原及び／または抗Ｂ型肝炎コア抗体を有する患者。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイが陰性であり、適切な抗ウイルス療法が許可される患者。
１７．Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体が陽性の場合、ウイルス負荷が陽性である活動性Ｃ型肝炎感染症（抗体が陰性の場合、ウイルス負荷は適用されない）。Ｃ型肝炎感染症の治療を受けた患者は、１２週間以上の持続的なウイルス学的反応が記録されている場合に、含めることができる。
１８．ＢＴ８００９の初回投与前３年以内の別の悪性腫瘍の病歴、または以前に診断された悪性腫瘍に由来する残存疾患のエビデンス（治癒意図で適切に治療された基底細胞癌、皮膚扁平上皮細胞、ｉｎ ｓｉｔｕ子宮頸部上皮内腫瘍／子宮頸癌またはｉｎ ｓｉｔｕ黒色腫または乳房のｉｎ ｓｉｔｕ腺管癌を除く）。
１９．ＢＴ８００９の初回投与前の過去１４日以内の全身性ＩＶ抗感染症治療、または発熱。
関連する最近の全身性ウイルス症候群の疑い、または治験責任医師の見解における、解決されていない検疫／隔離の必要性。
２１． プロトコル及び／またはプロトコルに概説された経過観察手順を順守できない心理的、家族的、社会学的、または地理的条件。
【0095】
追加の除外基準 パートＡ－２及びＢ－２ ニボルマブ併用コホート
２２． 前治療での免疫チェックポイント阻害剤に対する不耐性
２３． チェックポイント阻害剤療法に対する既知の過敏症
２４． 前治療での臓器移植（同種異系を含む）
２５． 臨床的に関連する免疫不全の診断
２６． 治療を必要とする活動性の全身感染症
２７． １日あたり１０ｍｇ以上のプレドニゾン当量または他の強力な免疫抑制剤
２８． インスリンで十分に抑制されるＩ型ＤＭ以外の自己免疫疾患、脱毛症または白斑の病歴
間質性肺疾患の病歴
２２． 前治療での免疫チェックポイント阻害剤に対する不耐性
２３． チェックポイント阻害剤療法に対する既知の過敏症
２４． 前治療での臓器移植（同種異系を含む）
２５． 臨床的に関連する免疫不全の診断
２６． 治療を必要とする活動性の全身感染症
２７． １日あたり１０ｍｇ以上のプレドニゾン当量または他の強力な免疫抑制剤
２８． インスリンで十分に抑制されるＩ型ＤＭ以外の自己免疫疾患、脱毛症または白斑の病歴
間質性肺疾患の病歴
【0096】
相関性試験：
すべての患者は、アーカイブまたは新鮮な腫瘍材料を提供する必要がある。
ネクチン－４の発現レベルを評価するための腫瘍生検及び追加の分子遺伝学的特徴決定（すなわち、特定の体細胞変異の評価など）。この材料は、組織ブロックまたは１０～１５枚のパラフィン浸漬無染色スライドとして提供する必要がある。
ＢＴ８００９の腫瘍内ＰＫ／薬力学的効果を調査するために、投与前及び投与後の腫瘍生検を収集する。投与前及び投与後の１回の腫瘍生検は、パートＢの患者の必須サブセット（コホートあたり６人）を除いて任意選択である。投与後生検は、ＢＴ８００９投与後４～３６時間以内である限り、投与後のサイクル１で必要になる。サイクル２、３、または４において、任意の患者について、任意選択で生検を行ってよい。
さらなる詳細については、評価スケジュール（ＳＯＡ）を参照されたい。
投与前及び投与後の血液試料も収集し、薬力学、応答、及び治療抵抗性バイオマーカー、例えば、循環腫瘍由来ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）における体細胞変異、ＡＤＡ、及び薬理ゲノム解析を評価する。
すべての患者は、アーカイブまたは新鮮な腫瘍材料を提供する必要がある。
ネクチン－４の発現レベルを評価するための腫瘍生検及び追加の分子遺伝学的特徴決定（すなわち、特定の体細胞変異の評価など）。この材料は、組織ブロックまたは１０～１５枚のパラフィン浸漬無染色スライドとして提供する必要がある。
ＢＴ８００９の腫瘍内ＰＫ／薬力学的効果を調査するために、投与前及び投与後の腫瘍生検を収集する。投与前及び投与後の１回の腫瘍生検は、パートＢの患者の必須サブセット（コホートあたり６人）を除いて任意選択である。投与後生検は、ＢＴ８００９投与後４～３６時間以内である限り、投与後のサイクル１で必要になる。サイクル２、３、または４において、任意の患者について、任意選択で生検を行ってよい。
さらなる詳細については、評価スケジュール（ＳＯＡ）を参照されたい。
投与前及び投与後の血液試料も収集し、薬力学、応答、及び治療抵抗性バイオマーカー、例えば、循環腫瘍由来ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）における体細胞変異、ＡＤＡ、及び薬理ゲノム解析を評価する。
【0097】
統計的方法
用量漸増（Ａ－１及びＡ－２に個別に適用）：この試験で調査する用量レベルの実際の数は、用量規制毒性（ＤＬＴ）に基づく非耐容量の決定に依存する。ＭＴＤは、ＤＬＴに基づいて定義される（第５節を参照のこと）。他の安全性データ、ならびに試験の実施中に観察されるＰＫ特性、及び抗腫瘍活性の傾向。治療サイクルは、ＳＯＡに従って連続して実施する。１人の患者が所定の用量レベルでＤＬＴを経験した場合、さらに３人の患者を同じ用量で治療する。
次の用量レベルに進む前に、１サイクルの治療（２８日）を完了した少なくとも３人の患者のコホートの評価が必要である。さらなる詳細については、第５節を参照されたい。
単一の対象及び３＋３回の漸増（用量レベル１～４）における忍容性のエビデンスに従って、その後のすべての投与間隔の漸増は、過用量制御（ＥＷＯＣ）原則を伴う２パラメータのベイズロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）を使用した連続再評価法（ＣＲＭ）に基づき、それにより、後続の用量レベルに、安全でないと判断される用量レベル（ＤＬＴ率≧３３％）の可能性が２５％未満であるという過用量基準を満たす用量の中で、目的の間隔（２０％、３３％）で生じる最も高い事後確率のＤＬＴが含まれる。累積ＤＬＴ／安全性データにＢＬＲＭを適用し、結果をＳＲＣに提供し、各用量レベルでの正確な用量漸増が正式に推奨される。第５節に推定の用量漸増スキームを示し、完全な詳細を付録Ｇ：用量漸増設計の詳細及び動作特性に示す。第５節を参照されたい。
パートＢ（Ｂ－１及びＢ－２）では、各拡大コホートに対して無益性解析を行う。Ｐ＜０．１７の帰無仮説とＰ≧０．３８０の対立仮説を検定するためのサイモン２段階デザイン。有効性の評価が可能な最初の１４人の患者で薬物を試験した後、３人以下が応答した場合（ＯＲＲ≧２１％）、試験を終了する。試験が第２段階に進む場合、有効性の評価が可能な合計４０例の患者（追加の２６人の患者）を試験する。応答の合計数が１０未満の場合、その薬物は中止する。
したがって、試験に採用される患者の最大数は１４６；パートＡ－１から３４人、パートＡ－２から２０人、２つのパートＢコホートのそれぞれから４０人、パートＣ腎コホートから１２人である。
用量漸増（Ａ－１及びＡ－２に個別に適用）：この試験で調査する用量レベルの実際の数は、用量規制毒性（ＤＬＴ）に基づく非耐容量の決定に依存する。ＭＴＤは、ＤＬＴに基づいて定義される（第５節を参照のこと）。他の安全性データ、ならびに試験の実施中に観察されるＰＫ特性、及び抗腫瘍活性の傾向。治療サイクルは、ＳＯＡに従って連続して実施する。１人の患者が所定の用量レベルでＤＬＴを経験した場合、さらに３人の患者を同じ用量で治療する。
次の用量レベルに進む前に、１サイクルの治療（２８日）を完了した少なくとも３人の患者のコホートの評価が必要である。さらなる詳細については、第５節を参照されたい。
単一の対象及び３＋３回の漸増（用量レベル１～４）における忍容性のエビデンスに従って、その後のすべての投与間隔の漸増は、過用量制御（ＥＷＯＣ）原則を伴う２パラメータのベイズロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）を使用した連続再評価法（ＣＲＭ）に基づき、それにより、後続の用量レベルに、安全でないと判断される用量レベル（ＤＬＴ率≧３３％）の可能性が２５％未満であるという過用量基準を満たす用量の中で、目的の間隔（２０％、３３％）で生じる最も高い事後確率のＤＬＴが含まれる。累積ＤＬＴ／安全性データにＢＬＲＭを適用し、結果をＳＲＣに提供し、各用量レベルでの正確な用量漸増が正式に推奨される。第５節に推定の用量漸増スキームを示し、完全な詳細を付録Ｇ：用量漸増設計の詳細及び動作特性に示す。第５節を参照されたい。
パートＢ（Ｂ－１及びＢ－２）では、各拡大コホートに対して無益性解析を行う。Ｐ＜０．１７の帰無仮説とＰ≧０．３８０の対立仮説を検定するためのサイモン２段階デザイン。有効性の評価が可能な最初の１４人の患者で薬物を試験した後、３人以下が応答した場合（ＯＲＲ≧２１％）、試験を終了する。試験が第２段階に進む場合、有効性の評価が可能な合計４０例の患者（追加の２６人の患者）を試験する。応答の合計数が１０未満の場合、その薬物は中止する。
したがって、試験に採用される患者の最大数は１４６；パートＡ－１から３４人、パートＡ－２から２０人、２つのパートＢコホートのそれぞれから４０人、パートＣ腎コホートから１２人である。
【0098】
実施例２．ＢＴ８００９製剤
ＢＴ８００９製剤を、溶液用の滅菌凍結乾燥粉末として製剤化する。医薬品は、クロロブチル栓とアルミニウムシールを備えた１０ｍＬのＩ型透明ガラスバイアルに収容される。各バイアルの表示強度には、５．０ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）で再構成するために、２１．２ｍｇ／バイアルが含まれる。押しのけ容積０．３ｍＬで、４ｍｇ／ｍＬのＢＴ８００９溶液を生成し（再構成された原薬は、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含有する）、５．０ｍＬの再構成された溶液を回収して、０．９％生理食塩水でさらに希釈してＩＶ注入を介して投与するための２０ｍｇ用量を提供する。
ＢＴ８００９製剤を、溶液用の滅菌凍結乾燥粉末として製剤化する。医薬品は、クロロブチル栓とアルミニウムシールを備えた１０ｍＬのＩ型透明ガラスバイアルに収容される。各バイアルの表示強度には、５．０ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）で再構成するために、２１．２ｍｇ／バイアルが含まれる。押しのけ容積０．３ｍＬで、４ｍｇ／ｍＬのＢＴ８００９溶液を生成し（再構成された原薬は、ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を含有する）、５．０ｍＬの再構成された溶液を回収して、０．９％生理食塩水でさらに希釈してＩＶ注入を介して投与するための２０ｍｇ用量を提供する。
【0099】
製剤の説明及び組成
【0100】
ＢＴ８００９製剤は、ブチル栓とアルミニウムシールを備えた１０ｍＬのＩ型透明ガラスバイアル中に、再構成するために白色からオフホワイトの無菌凍結乾燥粉末として臨床使用のために供給される。製造中、凍結乾燥前に各バイアルに５．３ｍＬの４ｍｇ／ｍＬバルク溶液を充填し、バイアルあたり２１．２ｍｇのＢＴ８００９を提供する。使用時に、ＢＴ８００９製剤を５．０ｍＬの無菌ＷＦＩで再構成し（再構成容積の５．３ｍＬ溶液を戻すため）、４ｍｇ／ｍＬの目標濃度でＢＴ８００９を提供し、ＩＶ投与（注入）前に５％デキストロースでさらに希釈する。０．３ｍＬの過剰量により、バイアルから５ｍＬの抽出可能量が確保され、さらに希釈するために最大２０ｍｇの用量が提供される。
【0101】
ヒスチジン緩衝液の効果的な緩衝範囲内で、塩酸を使用して充填溶液のｐＨを目標のｐＨ７．０（７．４ではない）に調整する。必要な絶対量は、バッチで使用するＬ－ヒスチジンの実際の量に依存し、これは、ｐＨ７．０に到達するのに「十分な量」として示される。
【0102】
ＢＴ８００９製剤（２１．２ｍｇ／バイアル）の組成及び定量的組成の完全な説明を表１に示す。
【表1】
【配列表】
【国際調査報告】