ホーム > 特許ランキング > カルシメディカ，インク．
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-21
(54)【発明の名称】急性腎障害を治療するための方法および組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230614BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20230614BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20230614BHJP
A61K 31/415 20060101ALI20230614BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230614BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P13/12
A61K31/497
A61K31/415
A61P43/00 123
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022571179
(86)(22)【出願日】2021-05-19
(85)【翻訳文提出日】2023-01-17
(86)【国際出願番号】 US2021033237
(87)【国際公開番号】W WO2021236820
(87)【国際公開日】2021-11-25
(31)【優先権主張番号】63/027,800
(32)【優先日】2020-05-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】510064462
【氏名又は名称】カルシメディカ，インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】スタウダーマン，ケネス エー．
(72)【発明者】
【氏名】ダン，マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ヘッバール，スダルシャン
(72)【発明者】
【氏名】レーニー，レイチェル
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084MA13
4C084MA17
4C084MA22
4C084MA23
4C084MA28
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA41
4C084MA43
4C084MA52
4C084MA63
4C084MA66
4C084NA14
4C084NA15
4C084ZA811
4C084ZA812
4C084ZC412
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC36
4C086BC48
4C086GA02
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086NA15
4C086ZA81
4C086ZC41
(57)【要約】
カルシウムシグナル伝達の薬学的操作による急性腎障害（ＡＫＩ）の治療に関連する組成物および方法が開示される。そのような組成物および方法は、ＡＫＩをもたらす可能性のある炎症反応、またはＡＫＩからＣＫＤへの進行を軽減するために使用することができる。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象において急性腎障害（ＡＫＩ）を治療するための方法であって、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項2】
急性腎障害（ＡＫＩ）を発症する危険性がある対象における急性腎障害（ＡＫＩ）を予防するための方法であって、予防有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項3】
対象における急性腎障害（ＡＫＩ）から慢性腎臓病（ＣＫＤ）への移行を予防または遅延させるための方法であって、予防的治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項4】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル阻害剤である、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤がＣａ２＋放出活性化（ＣＲＡＣ）チャネル阻害剤である、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、間質相互作用分子１（ＳＴＩＭ１）タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、Ｏｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達が、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（２－エチル－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ－（４－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（３－メチルイソチアゾール－４－イル）メチル）アニリン、Ｎ－（５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン、３，５－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（３－メチル－１－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソニコチンアミド、５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（５－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、２，３，６－トリフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（４－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）フェニル）ベンズアミド、またはＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、化学名Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン）－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、化学名２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミドの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
ＣＤ４＋Ｔ細胞からＴヘルパー１７（ＴＨ１７）細胞への分化を阻害する工程をさらに含む、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
前記ＣＤ４＋Ｔ細胞からＴＨ１７細胞への分化が腎臓で起こる、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
炎症促進性サイトカインであるインターロイキン１７（ＩＬ－１７）の量を減少させる工程をさらに含む、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
組換えヒトＩＧＦ－Ｉ（ｒｈＩＧＦ－Ｉ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ドーパミン、カスパーゼ阻害剤、ミノサイクリン、グアノシンおよびピフィスリン－α（ｐ５３阻害剤）、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ阻害剤、デフェロキサミン、ピルビン酸エチル、活性化プロテインＣ、インスリン、組換えエリスロポエチン、肝細胞増殖因子、一酸化炭素放出化合物、ビリルビン、エンドセリン拮抗薬、スフィンゴシン１リン酸アナログ、アデノシン類似体、誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤、フィブラート、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、ＩＬ－６アンタゴニスト、Ｃ５ａアンタゴニスト、ＩＬ－１０、デクスメデトミジン、クロロキン（ＣＱ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、およびα－メラノサイト刺激ホルモンからなる群より選択される第２の化合物を投与する工程をさらに含む、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤および少なくとも急性腎障害（ＡＫＩ）を治療するための化合物を含む組成物。
【請求項17】
前記化合物が、組換えヒトＩＧＦ－Ｉ（ｒｈＩＧＦ－Ｉ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ドーパミン、カスパーゼ阻害剤、ミノサイクリン、グアノシンおよびピフィスリン－α（ｐ５３阻害剤）、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ阻害剤、デフェロキサミン、ピルビン酸エチル、活性化プロテインＣ、インスリン、組換えエリスロポエチン、肝細胞増殖因子、一酸化炭素放出化合物、ビリルビン、エンドセリン拮抗薬、スフィンゴシン１リン酸アナログ、アデノシンアナログ、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、フィブラート、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、ＩＬ－６アンタゴニスト、Ｃ５ａアンタゴニスト、ＩＬ－１０、デクスメデトミジン、クロロキン（ＣＱ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、およびα－メラノサイト刺激ホルモンからなるリストから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項18】
急性腎障害（ＡＫＩ）を治療するための化合物の対象への投与、および細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の投与を含む投薬計画。
【請求項19】
治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与することを含む、急性腎障害（ＡＫＩ）を発症するリスクのある対象においてＡＫＩを予防するための組成物。
【請求項20】
治療有効量の請求項９に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項21】
治療有効量の請求項１０に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項22】
治療有効量の請求項１１に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、２０２０年５月２０日に出願された米国仮出願第６３／０２７，８００号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年５月２０日に出願された米国仮出願第６３／０２７，８００号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
背景
急性腎不全または急性腎機能障害とも呼ばれる急性腎障害（ＡＫＩ）は、対象の腎臓が突然、対象の血液から老廃物を濾過できなくなるときに起こり、典型的には急速に、通常は数日以内に発症する。ＡＫＩは入院患者の２％～５％に影響を及ぼし、集中治療室（ＩＣＵ）での死亡のリスクを高め、この設定での死亡率は１５％～６０％の範囲である。さらに、ＡＫＩは、慢性腎疾患（ＣＫＤ）の発症や末期腎疾患への進行など、長期的な悪影響のリスクを高める。
急性腎不全または急性腎機能障害とも呼ばれる急性腎障害（ＡＫＩ）は、対象の腎臓が突然、対象の血液から老廃物を濾過できなくなるときに起こり、典型的には急速に、通常は数日以内に発症する。ＡＫＩは入院患者の２％～５％に影響を及ぼし、集中治療室（ＩＣＵ）での死亡のリスクを高め、この設定での死亡率は１５％～６０％の範囲である。さらに、ＡＫＩは、慢性腎疾患（ＣＫＤ）の発症や末期腎疾患への進行など、長期的な悪影響のリスクを高める。
【背景技術】
【0003】
敗血症、失血、心臓機能障害、およびＣＯＶＩＤ－１９を患っており、その症状が重度で入院が必要な患者は、ＡＫＩを発症するリスクが高い可能性がある。したがって、ＡＫＩの効果的な治療法を開発するか、またはＡＫＩを予防する必要性が存在する。
【発明の概要】
【0004】
本明細書では、急性腎障害（ＡＫＩ）を治療するために炎症反応を低減するための方法および組成物に関する実施形態が提供される。
【0005】
一態様では、本開示は、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を対象に投与することを含む、対象におけるＡＫＩを治療するための方法を提供する。
【0006】
別の態様では、本開示は、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の予防有効量を対象に投与することを含む、ＡＫＩを発症するリスクのある対象においてＡＫＩを予防する方法を提供する。別の態様では、本開示は、予防有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を対象に投与することを含む、対象におけるＡＫＩがＣＫＤに進行するのを予防するための方法を提供する。
【0007】
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、ＳＯＣチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、ＣＲＡＣチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、ＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｏｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する。
【0008】
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、以下の構造、
を有する化合物（集合的に、「化合物Ａ」）、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物、またはナノ粒子懸濁液もしくはエマルジョンを含むそのナノ粒子製剤である。
【化1】
【0009】
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの化合物である。いくつかの態様において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。いくつかの態様において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物、Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（２－エチル－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ－（４－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル））－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（３－メチルイソチアゾール－４－イル）メチル）アニリン、Ｎ－（５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン、３，５－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（３－メチル－１－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソニコチンアミド、５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（５－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール）－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、２，３，６－トリフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（４－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）フェニル）ベンズアミド、またはＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、（集合的に、「化合物Ａ」）、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグの中から選択される。
【0010】
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化学名Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２）－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【0011】
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化学名２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミドの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【0012】
別の態様では、本明細書の開示は、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤および少なくとも急性腎障害（ＡＫＩ）を治療するための化合物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、組換えヒトＩＧＦ－Ｉ（ｒｈＩＧＦ－Ｉ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ドーパミン、カスパーゼ阻害剤、ミノサイクリン、グアノシンおよびピフィスリン－α（ｐ５３阻害剤）、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ阻害剤、デフェロキサミン、ピルビン酸エチル、活性化プロテインＣ、インスリン、組換えエリスロポエチン、肝細胞増殖因子、一酸化炭素放出化合物、ビリルビン、エンドセリン拮抗薬、スフィンゴシン１リン酸アナログ、アデノシンアナログ、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、フィブラート、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、ＩＬ－６アンタゴニスト、Ｃ５ａアンタゴニスト、ＩＬ－１０、デクスメデトミジン、クロロキン（ＣＱ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、およびα－メラノサイト刺激ホルモンからなるリストより選択される。
【0013】
別の態様では、本明細書の開示は、ＡＫＩを治療するための化合物の対象への投与、および細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の投与を含む投薬レジメンを提供する。
【0014】
別の態様では、本明細書の開示は、予防有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与する工程を含む、ＡＫＩを発症するリスクのある対象においてＡＫＩを予防するための組成物を提供する。
【0015】
別の態様では、本明細書の開示は、予防有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与する工程を含む、すでにＡＫＩを発症した対象においてＡＫＩが慢性腎臓病（ＣＫＤ）に進行することを予防するための組成物を提供する。
【0016】
参照による組み込み
本明細書で言及されたすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されたすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0017】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、および添付の図面に対する参照によって得られる。
【図1】予測される重度の急性膵炎（ＡＰ）患者（ＳｐＯ２＜９６％のＳＩＲＳ＋）において、本明細書に開示される化合物／組成物が、病歴および研究ＳＯＣ対照と比較して、入院中に新たな急性腎障害を有する患者のパーセンテージを減少させたことを示す。ＡＫＩを発症する患者の割合は、患者が本明細書に開示される化合物／組成物の治療を受けた場合、８％である。本明細書に開示される化合物／組成物の治療を受けなかったＡＫＩを発症する患者の２つの群のパーセントは、それぞれ５０％および２０％である。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本明細書に開示される方法および組成物は、慢性腎障害（ＣＫＤ）への進行を含む急性腎障害（ＡＫＩ）を治療または予防するために細胞内カルシウムを調節するために使用される。いくつかの態様において、本明細書で提供される化合物は、ＳＯＣチャネル活性を調節する。いくつかの態様において、本明細書において提供される方法および化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性を調節する。別の態様において、本明細書に提供される化合物は、ＳＴＩＭタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される方法および化合物は、Ｏｒａｉタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される方法および化合物は、ＳＴＩＭタンパク質とＯｒａｉタンパク質との機能的相互作用を調節する。別の態様において、本明細書で提供される方法および化合物は、機能的なＳＯＣチャネルの数を減少させる。別の態様では、本明細書で提供される方法および化合物は、機能的なＣＲＡＣチャネルの数を減少させる。いくつかの態様において、本明細書に記載の方法および化合物は、ＳＯＣチャネルブロッカーである。いくつかの態様において、本明細書に記載の方法および化合物は、ＣＲＡＣチャネルブロッカーまたはＣＲＡＣチャネルモジュレーターである。
【0019】
カルシウムは、細胞機能および生存において重要な役割を果たす。具体的には、カルシウムは細胞内へのおよび細胞内でのシグナル伝達における鍵となる要素である。増殖因子、神経伝達物質、ホルモン、およびその他のさまざまなシグナル分子に対する細胞応答は、カルシウム依存プロセスを通じて開始される。
【0020】
ほとんどすべての細胞型は、細胞機能を調節するため、または特定の応答を誘発するために、何らかの様式で細胞質Ｃａ２＋シグナルの生成に依存している。サイトゾルＣａ２＋シグナルは、収縮や分泌などの短期的な応答から、細胞の成長や増殖といった長期的な調節まで、幅広い細胞機能を制御する。通常、これらのシグナルには、小胞体（ＥＲ）などの細胞内ストアからのＣａ２＋の放出と、原形質膜を通過するＣａ２＋の流入の組み合わせが含まれる。一例において、細胞活性化は、Ｇタンパク質機構を介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）に共役している表面膜受容体に結合するアゴニストから始まる。ＰＬＣの活性化により、イノシトール１，４，５－三リン酸（ＩＰ３）が生成され、これは、次には、ＩＰ３受容体を活性化し、ＥＲからのＣａ２＋の放出を引き起こす。ＥＲ Ｃａ２＋の低下は、原形質膜ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルを活性化するように信号を送る。
【0021】
ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）流入は、細胞内Ｃａ２＋ストアの再充填（Ｐｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７５，１９９－２０１，１９９３）、酵素活性の活性化（Ｆａｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２６５３０－２６５３７，２０００）、遺伝子転写（Ｌｅｗｉｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９：４９７－５２１，２００１）、細胞増殖（Ｎｕｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７１．１，５７－７３，２００６）、およびサイトカインの放出（Ｗｉｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２９９－３０７，２００３）などであるがこれらに限定されない多様な機能を制御する細胞生理学におけるプロセスである。非興奮性細胞、例えば、血液細胞、免疫細胞、造血細胞、Ｔリンパ球およびマスト細胞、膵腺房細胞（ＰＡＣ）、他の腺（例えば、唾液腺）の上皮細胞および管細胞、内皮細胞および内皮前駆細胞においては、ＳＯＣ流入は、ＳＯＣチャネルの一種であるカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを通じて発生する。
【0022】
カルシウム流入（ｃａｌｃｉｕｍ ｉｎｆｌｕｘ）機構は、ストア作動性カルシウムエントリー（ｓｔｏｒｅ－ｏｐｅｒａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｅｎｔｒｙ）（ＳＯＣＥ）と呼ばれてきた。間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質は、ＳＯＣチャネル機能の必須構成要素であり、細胞内ストアからのカルシウムの枯渇を検出するため、およびＳＯＣチャネルを活性化するためのセンサーとして機能する。
【0023】
カルシウム恒常性
細胞のカルシウム恒常性は、細胞内カルシウムのレベルおよび移動の制御に関与する調節システムの総和の結果である。細胞のカルシウム恒常性は、少なくとも部分的には、カルシウム結合によって、原形質膜を横切る細胞内外へのカルシウムの移動によって、および例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア、ならびに、細胞内でエンドソームおよびリソソームを含むエンドサイトーシスオルガネラを含む細胞内小器官の膜を横切るカルシウムの移動によって、達成される。
細胞のカルシウム恒常性は、細胞内カルシウムのレベルおよび移動の制御に関与する調節システムの総和の結果である。細胞のカルシウム恒常性は、少なくとも部分的には、カルシウム結合によって、原形質膜を横切る細胞内外へのカルシウムの移動によって、および例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア、ならびに、細胞内でエンドソームおよびリソソームを含むエンドサイトーシスオルガネラを含む細胞内小器官の膜を横切るカルシウムの移動によって、達成される。
【0024】
細胞膜を横切るカルシウムの移動は、特殊化されたタンパク質によって実行される。例えば、細胞外空間からのカルシウムは、さまざまなカルシウムチャネルおよびナトリウム／カルシウム交換体を介して細胞に入ることができ、カルシウムポンプおよびナトリウム／カルシウム交換体によって細胞から活発に押し出される。カルシウムはまた、イノシトール三リン酸またはリアノジン受容体を介して内部ストアから放出されることができ、カルシウムポンプを用いてこれらのオルガネラによって取り込まれ得る。
【0025】
カルシウムは、電位作動性カルシウム（ＶＯＣ）チャネル、リガンド依存性カルシウムチャネル、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル、および逆モードで動作するナトリウム／カルシウム交換体を含むがこれらに限定されないチャネルのいくつかの一般的なクラスのいずれかによって細胞に入ることができる。ＶＯＣチャネルは、膜の脱分極によって活性化され、神経や筋肉のような興奮性細胞に見られ、ほとんどの場合、非興奮性細胞には見出されない。条件によっては、逆モードで動作するＮａ＋－Ｃａ２＋交換体を介してＣａ２＋が細胞に入り得る。
【0026】
エンドサイトーシスは、細胞がエンドソームを介して細胞外媒体からカルシウムを取り込むことができる別のプロセスを提供する。さらに、いくつかの細胞、例えば、外分泌細胞は、エキソサイトーシスを介してカルシウムを放出できる。
【0027】
細胞質カルシウム濃度は、哺乳動物細胞において通常約０．１μＭと見積もられる休止
レベルで厳密に調節されるが、細胞外カルシウム濃度は典型的には約２ｍＭである。この厳格な調節は、原形質膜および細胞内小器官の膜を横切る一時的なカルシウムの流れを介して、細胞内におよび細胞内でのシグナル伝達を容易にする。細胞中には、細胞内カルシウムシグナルを形成し、低い静止細胞質カルシウム濃度を維持する働きをする、細胞内カルシウム輸送および緩衝システムが多数存在する。休止期の細胞では、基礎カルシウムレベルの維持に関与する主な構成要素は、小胞体と原形質膜の両方におけるカルシウムポンプおよびリーク経路である。静止細胞質カルシウムレベルの乱れは、カルシウム依存性シグナルの伝達に影響を与え、多くの細胞プロセスに欠陥を生じさせる可能性がある。例えば、細胞増殖には、延長されたカルシウムシグナル伝達配列が関与する。カルシウムシグナル伝達に関与する他の細胞プロセスには、分泌、転写因子シグナル伝達、および受精が含まれるが、これらに限定されない。
レベルで厳密に調節されるが、細胞外カルシウム濃度は典型的には約２ｍＭである。この厳格な調節は、原形質膜および細胞内小器官の膜を横切る一時的なカルシウムの流れを介して、細胞内におよび細胞内でのシグナル伝達を容易にする。細胞中には、細胞内カルシウムシグナルを形成し、低い静止細胞質カルシウム濃度を維持する働きをする、細胞内カルシウム輸送および緩衝システムが多数存在する。休止期の細胞では、基礎カルシウムレベルの維持に関与する主な構成要素は、小胞体と原形質膜の両方におけるカルシウムポンプおよびリーク経路である。静止細胞質カルシウムレベルの乱れは、カルシウム依存性シグナルの伝達に影響を与え、多くの細胞プロセスに欠陥を生じさせる可能性がある。例えば、細胞増殖には、延長されたカルシウムシグナル伝達配列が関与する。カルシウムシグナル伝達に関与する他の細胞プロセスには、分泌、転写因子シグナル伝達、および受精が含まれるが、これらに限定されない。
【0028】
ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する細胞表面受容体は、細胞内および細胞外源からサイトゾルＣａ２＋シグナルを作り出す。［Ｃａ２＋］ｉ（細胞内カルシウム濃度）の最初の一過性の上昇は、ＥＲにおいてＩＰ３受容体を開口させる、ＰＬＣ産物であるイノシトール－１，４，５－三リン酸（ＩＰ３）によって引き起こされる小胞体（ＥＲ）からのＣａ２＋の放出に起因する（Ｓｔｒｅｂ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０６，６７－６９，１９８３）。その後、原形質膜を横切る持続的なＣａ２＋流入の次の段階が、原形質膜において、特殊なストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルを介して続く（免疫ＰＡＣ細胞のような非興奮性細胞の場合、ＳＯＣチャネルはカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルである）。ストア作動性Ｃａ２＋エントリー（ＳＯＣＥ）は、Ｃａ２＋ストアを空にすること自体が原形質膜のＣａ２＋チャネルを活性化して、ストアの補充を助けるプロセスである（Ｐｕｔｎｅｙ，Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ，７，１－１２，１９８６；Ｐａｒｅｋｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７５７－８１０；２００５）。ＳＯＣＥは単にストアを補充するためにＣａ２＋を提供するだけではなく、遺伝子発現、細胞代謝、エキソサイトーシスなどの必須機能を制御する持続的なＣａ２＋シグナルそれ自体を生成することができる（Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ｐｕｔｎｅｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５，７５７－８１０（２００５））。
【0029】
リンパ球およびマスト細胞において、抗原またはＦｃ受容体の活性化は、それぞれ、細胞内ストアからのＣａ２＋の放出を引き起こし、これは次に原形質膜のＣＲＡＣチャネルを介したＣａ２＋流入をもたらす。その後の細胞内Ｃａ２＋の上昇は、転写因子ＮＦＡＴを調節するホスファターゼであるカルシニューリンを活性化する。休止（静止）細胞において、ＮＦＡＴはリン酸化され、細胞質に存在するが、カルシニューリンによって脱リン酸化されると、ＮＦＡＴは核に移行し、刺激条件や細胞型に応じて異なる遺伝子プログラムを活性化する。感染に応答して、および移植片拒絶の間、ＮＦＡＴは「エフェクター」Ｔ細胞の核内の転写因子ＡＰ－１（Ｆｏｓ－Ｊｕｎ）と提携し、それによってサイトカイン遺伝子、Ｔ細胞増殖を調節する遺伝子、および能動的な免疫応答を調整するその他の遺伝子をトランス活性化する（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７；１５：７０７－４７）。対照的に、自己抗原を認識するＴ細胞において、ＮＦＡＴはＡＰ－１の非存在下で活性化され、自己免疫応答を抑制する「アネルギー」として知られる転写プログラムを活性化する（Ｍａｃｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｃｅｌｌ．２００２ Ｊｕｎ １４；１０９（６）：７１９－３１）。自己反応性エフェクターＴ細胞によって媒介される自己免疫を抑制する制御性Ｔ細胞として知られるＴ細胞のサブクラスにおいて、ＮＦＡＴは転写因子ＦＯＸＰ３と提携して、抑制機能に関与する遺伝子を活性化する（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００６ Ｊｕｌ ２８；１２６（２）：３７５－８７；Ｒｕｄｅｎｓｋｙ ＡＹ，Ｇａｖｉｎ Ｍ，Ｚｈｅｎｇ Ｙ．Ｃｅｌｌ．２００６ Ｊｕｌ ２８；１２６（２）：２５３－２５６）。Ｔ細胞の別のサブクラスは、インターロイキン１７（ＩＬ－１７）の産生を特徴とする独特なＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットであるＴヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞である。ヒトおよびマウスの最近のデータは、Ｔｈ１７細胞が、急性腎障害、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、および喘息を含む、多様なグループの免疫介在性疾患の病因に重要な役割を果たしていることを示唆する。Ｔｈ１７細胞はまた、ＡＫＩから慢性腎臓病（ＣＫＤ）に進行する対象においても重要な役割を果たす。
【0030】
小胞体（ＥＲ）は、様々なプロセスを実行する。ＥＲはＣａ２＋シンクとアゴニスト感受性Ｃａ２＋ストアの両方の役割を果たし、タンパク質のフォールディング／プロセシングはその内腔内で起こる。後者の場合、多数のＣａ２＋依存性シャペロンタンパク質は、新たに合成されたタンパク質が正しく折り畳まれ、適切な目的地に送り出されることを確実にする。ＥＲはまた、小胞輸送、ストレス信号の放出、コレステロール代謝の調節、およびアポトーシスにも関与している。これらのプロセスの多くは、管腔内のＣａ２＋およびタンパク質のミスフォールディング、ＥＲストレス応答を必要とし、アポトーシスはすべて、ＥＲのＣａ２＋を長時間枯渇させることによって誘発され得る。有限量のＣａ２＋が含まれているため、刺激の間にそのＣａ２＋が放出された後、ＥＲ Ｃａ２＋含有量が低下するはずであることは明らかである。しかし、ＥＲの機能的完全性を維持するためには、Ｃａ２＋含有量が低くなりすぎないようにするか、少なくとも低レベルに維持することが不可欠である。したがって、ＥＲへのＣａ２＋の補充は、すべての真核細胞にとって中心的なプロセスである。ＥＲ Ｃａ２＋含有量の低下は原形質膜のストア作動型Ｃａ２＋チャネルを活性化するため、このＣａ２＋エントリー経路の主な機能は、適切なタンパク質合成およびフォールディングのために必要であるＥＲ Ｃａ２＋レベルの維持であると考えられている。しかし、ストア作動性Ｃａ２＋チャネルには他の重要な役割がある。
【0031】
ストア作動性カルシウムエントリーの理解は、ストアを空にするプロセスがＣａ２＋放出活性化Ｃａ２＋電流すなわちＩＣＲＡＣと呼ばれるマスト細胞のＣａ２＋電流を活性化することを立証した電気生理学的研究によって提供された。ＩＣＲＡＣは非電圧活性化であり、内向き整流性であり、およびＣａ２＋に対して非常に選択的である。それは、主に造血起源のいくつかの細胞型において見出される。ＩＣＲＡＣは唯一のストア作動性電流ではなく、ストア作動性流入は、さまざまな細胞型でさまざまな特性を有するＣａ２＋透過性チャネルのファミリーを包含することが現在明らかである。ＩＣＲＡＣは、記述された最初のストア作動性Ｃａ２＋電流であり、ストア作動性流入を研究するための一般的なモデルであり続けている。
【0032】
ストア作動性カルシウムチャネルは、ＥＲ Ｃａ２＋ストアを空にする任意の手順によって活性化することができる。ストアがどのようにして空にされるかは問題ではないようであり、正味の効果は、ストア作動性Ｃａ２＋エントリーの活性化である。生理学的には、ストアを空にすることは、後でストアからのＣａ２＋放出が続くＩＰ３または他のＣａ２＋放出シグナルのレベルの増加によって引き起こされる。しかし、ストアを空にするための方法は他にもいくつか存在する。これらの方法には、以下のものが含まれる。
１）サイトゾルにおけるＩＰ３の上昇（受容体刺激後、またはＩＰ３それ自体もしくは非代謝性アナログＩｎｓ（２，４，５）Ｐ３のような関連コンジナーでサイトゾルを透析する）、
２）ＥＲ膜を透過処理するためのＣａ２＋イオノフォア（例えば、イオノマイシン）の適用、
３）高濃度のＣａ２＋キレート剤（例えば、ＥＧＴＡやＢＡＰＴＡ）で細胞質を透析し、これは、ストアから漏出するＣａ２＋をキレートし、したがって、ストア最充填を妨害すること、
４）タプシガルギン、シクロピアゾン酸、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノンなどの筋小胞体／小胞体Ｃａ２＋－ＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）阻害剤への曝露。
５）チメロサールのような薬剤を用いて、ＩＰ３受容体を休止レベルのＩｎｓＰ３に感作させること、および
６）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラキス（２－ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）のような膜透過性金属Ｃａ２＋キレート剤をストアに直接ロードすること。
質量作用を通して、ＴＰＥＮは、総ストアＣａ２＋を変化させることなく、遊離の管腔内Ｃａ２＋濃度を低下させ、その結果、ストア枯渇依存性シグナルが生成される。
１）サイトゾルにおけるＩＰ３の上昇（受容体刺激後、またはＩＰ３それ自体もしくは非代謝性アナログＩｎｓ（２，４，５）Ｐ３のような関連コンジナーでサイトゾルを透析する）、
２）ＥＲ膜を透過処理するためのＣａ２＋イオノフォア（例えば、イオノマイシン）の適用、
３）高濃度のＣａ２＋キレート剤（例えば、ＥＧＴＡやＢＡＰＴＡ）で細胞質を透析し、これは、ストアから漏出するＣａ２＋をキレートし、したがって、ストア最充填を妨害すること、
４）タプシガルギン、シクロピアゾン酸、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノンなどの筋小胞体／小胞体Ｃａ２＋－ＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）阻害剤への曝露。
５）チメロサールのような薬剤を用いて、ＩＰ３受容体を休止レベルのＩｎｓＰ３に感作させること、および
６）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラキス（２－ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）のような膜透過性金属Ｃａ２＋キレート剤をストアに直接ロードすること。
質量作用を通して、ＴＰＥＮは、総ストアＣａ２＋を変化させることなく、遊離の管腔内Ｃａ２＋濃度を低下させ、その結果、ストア枯渇依存性シグナルが生成される。
【0033】
ストアを空にするこれらの方法には潜在的な問題がないわけではない。ストア作動性Ｃａ２＋エントリーの鍵となる特徴は、ストア内のＣａ２＋含有量の低下であり、チャネルを活性化する細胞質Ｃａ２＋濃度のその後の上昇ではないことである。しかし、イオノマイシンおよびＳＥＲＣＡポンプブロッカーは、一般に、ストア枯渇の結果として細胞質Ｃａ２＋濃度の上昇を引き起こし、そのようなＣａ２＋の上昇は、Ｃａ２＋に対して透過性であるＣａ２＋活性化カチオンチャネルを開く可能性がある。このような問題を回避するための１つの方法は、細胞質のＣａ２＋がＥＧＴＡまたはＢＡＰＴＡなどの高濃度のＣａ２＋キレート剤で強力に緩衝されている条件下で薬剤を使用することである。
【0034】
ストア作動性カルシウムエントリー
そこからのカルシウムの放出によって生じる小胞体などの細胞内カルシウムストアにおけるカルシウム濃度の低下は、細胞外培地から細胞へのカルシウムの流入のシグナルを提供する。細胞質カルシウム濃度の持続的な「プラトー」上昇を生じるこのカルシウムの流入は、一般に電位依存性原形質膜チャネルに依存せず、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化を伴わない。このカルシウム流入機構は、容量性カルシウムエントリー（ＣＣＥ）、カルシウム放出活性化、ストア作動性または枯渇作動性カルシウムエントリーと呼ばれる。ストア作動性のカルシウムエントリーは、独特の特性を有するイオン電流として記録できる。この電流は、ＩＳＯＣ（ストア作動性電流）またはＩＣＲＡＣ（カルシウム放出活性化電流）と呼ばれる。
そこからのカルシウムの放出によって生じる小胞体などの細胞内カルシウムストアにおけるカルシウム濃度の低下は、細胞外培地から細胞へのカルシウムの流入のシグナルを提供する。細胞質カルシウム濃度の持続的な「プラトー」上昇を生じるこのカルシウムの流入は、一般に電位依存性原形質膜チャネルに依存せず、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化を伴わない。このカルシウム流入機構は、容量性カルシウムエントリー（ＣＣＥ）、カルシウム放出活性化、ストア作動性または枯渇作動性カルシウムエントリーと呼ばれる。ストア作動性のカルシウムエントリーは、独特の特性を有するイオン電流として記録できる。この電流は、ＩＳＯＣ（ストア作動性電流）またはＩＣＲＡＣ（カルシウム放出活性化電流）と呼ばれる。
【0035】
ストア作動性またはカルシウム放出活性化電流の電気生理学的分析は、これらの電流の異なる生物物理学的特性を明らかにする（例えば、Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ｐｅｎｎｅｒ（１９９７）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７７：９０１－９３０を参照）。例えば、電流は、細胞内カルシウムストアの枯渇によって（例えば、タプシガルギン、ＣＰＡ、イオノマイシンおよびＢＡＰＴＡなどの非生理学的活性化因子、ならびにＩＰ３などの生理学的活性化因子によって）活性化され得、生理的溶液または条件において、一価イオンよりも、カルシウムなどの二価カチオンに対して選択的であり得、細胞質カルシウムレベルの変化によって影響を受ける可能性があり、そして、低い細胞外濃度の二価カチオンの存在下で選択性および伝導率の変化を示す可能性がある。この電流は、２－ＡＰＢによって（濃度に応じて）遮断されたりまたは増強されたり、ＳＫＦ９６３６５およびＧｄ３＋によって遮断されたりすることもあり、一般的に、厳密には電位依存性ではないカルシウム電流として説明できる。
【0036】
マスト細胞およびジャーカット白血病Ｔ細胞におけるパッチクランプ研究は、非常に低いコンダクタンスと対になったＣａ２＋に対する高い選択性を含む、特有の生物物理学的特徴を有するイオンチャネルとしてのＣＲＡＣエントリーメカニズムを確立した。さらに、ＣＲＡＣチャネルは、細胞質Ｃａ２＋またはＰＬＣによって生成される他のメッセンジャーによるのではなく、ＥＲ内のＣａ２＋の減少のみによる活性化である、ストア作動性であることについての厳密な基準を満たすことが示された（Ｐｒａｋｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｒｏｂｅｒｔ Ｍａｕｅ編）所収、１２１－１４０（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２００４））。
【0037】
細胞内カルシウムストアによるストア作動性カルシウムエントリーの調節
ストア作動性カルシウムエントリーは、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルによって調節される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化するか、またはストアへのカルシウムの取り込みを阻害する生理学的または薬理学的であり得る作用物質に対する感受性によって特徴付けることができる。さまざまな細胞が細胞内カルシウムストアの特徴付けにおいて研究されており、ストアは、ＩＰ３およびＩＰ３受容体に影響を与える化合物、タプシガルギン、イオノマイシン、および／または環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）を含むがこれらに限定されない様々な作用物質に対して感受性であるとして特徴付けられてきた（例えば、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１５－３２５；Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ ａｎｄ Ｌｏｕｉｓ（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６：Ｃ４２６－Ｃ４３４；Ｄａｒｇｉｅ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ．１：２７９－２９０；Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｃｅｌｌ ８４：４７３－４８０；Ｇｒｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３６０：３０３－３０６；Ｇｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ３９８：７０－７３を参照）。
ストア作動性カルシウムエントリーは、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルによって調節される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化するか、またはストアへのカルシウムの取り込みを阻害する生理学的または薬理学的であり得る作用物質に対する感受性によって特徴付けることができる。さまざまな細胞が細胞内カルシウムストアの特徴付けにおいて研究されており、ストアは、ＩＰ３およびＩＰ３受容体に影響を与える化合物、タプシガルギン、イオノマイシン、および／または環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）を含むがこれらに限定されない様々な作用物質に対して感受性であるとして特徴付けられてきた（例えば、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１５－３２５；Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ ａｎｄ Ｌｏｕｉｓ（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６：Ｃ４２６－Ｃ４３４；Ｄａｒｇｉｅ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ．１：２７９－２９０；Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｃｅｌｌ ８４：４７３－４８０；Ｇｒｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３６０：３０３－３０６；Ｇｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ３９８：７０－７３を参照）。
【0038】
小胞体および筋小胞体（ＳＲ、横紋筋における小胞体の特殊バージョン）ストアオルガネラ内のカルシウムの蓄積は、一般にカルシウムポンプと呼ばれる筋小胞体－小胞体カルシウムＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）を通して達成される。シグナル伝達の間（すなわち、小胞体チャネルが活性化されて小胞体から細胞質へのカルシウム放出を提供するとき）、小胞体カルシウムは、細胞外培地から細胞に入った細胞質カルシウムでＳＥＲＣＡポンプによって補充される（Ｙｕ ａｎｄ Ｈｉｎｋｌｅ（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２３６４８－２３６５３；Ｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９８）ＥＭＢＯ Ｊ．１７：１９８６－１９９５）。
【0039】
ＩＰ３およびリアノジン受容体に関連するカルシウム放出チャネルは、小胞体および筋小胞体から細胞質へのカルシウムの制御放出を提供し、細胞質カルシウム濃度の一時的な増加をもたらす。ＩＰ３受容体を介したカルシウム放出は、原形質膜Ｇタンパク質共役受容体またはチロシンキナーゼへのアゴニストの結合によって活性化されるホスホリパーゼＣの作用を通して原形質膜ホスホイノシチドの分解によって形成されるＩＰ３によって引き起こされる。リアノジン受容体で媒介されるカルシウム放出は、細胞質カルシウムの増加によって引き起こされ、カルシウム誘発性カルシウム放出（ＣＩＣＲ）と呼ばれる。リアノジン受容体（リアノジンおよびカフェインに親和性がある）の活性もまた、環状ＡＤＰ－リボースによって調節されている可能性がある。
【0040】
このように、ストア内および細胞質内のカルシウムレベルは変動する。例えば、ＥＲ遊離カルシウム濃度は、ＨｅＬａ細胞がＰＬＣ結合ヒスタミン受容体のアゴニストであるヒスタミンで処理されると、約６０～４００μＭの範囲から約１～５０μＭに減少する可能性がある（Ｍｉｙａｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８８：８８２－８８７）。細胞内ストアの遊離カルシウム濃度が低下するにつれて、ストア作動性カルシウムが活性化される。したがって、ストアカルシウムの枯渇、ならびに付随する細胞質カルシウム濃度の増加は、ストア作動性カルシウムの細胞へのエントリーを調節することができる。
【0041】
細胞質カルシウム緩衝
細胞におけるシグナル伝達プロセスのアゴニスト活性化は、例えば、ＩＰ３受容体チャネルの開口を通した小胞体のカルシウム透過性の劇的な増加、およびストア作動性カルシウムエントリーによる原形質膜のカルシウム透過性の劇的な増加を含み得る。これらのカルシウム透過性の増加は、サイトゾルのカルシウム濃度の増加と関連しており、これは、ＩＰ３受容体の活性化の間の小胞体からのカルシウム放出の「スパイク」と、細胞外培地から細胞質へのカルシウムのエントリーに起因するカルシウムレベルの持続的な上昇であるプラトー期の２つの要素に分けることができる。刺激の際に、約１００ｎＭの静止細胞内遊離カルシウム濃度が、細胞のマイクロドメインにおいて１μＭ以上まで全体的に上昇し得る。細胞は、ミトコンドリア、小胞体、およびゴルジ体などのオルガネラによる生理学的緩衝作用を含む、内因性カルシウム緩衝液でこれらのカルシウムシグナルを調節する。内膜のユニポーターを介したミトコンドリアによるカルシウムの取り込みは、大きな負のミトコンドリア膜電位によって駆動され、蓄積されたカルシウムは、ナトリウム依存性および非依存性交換体、および場合によっては透過性遷移孔（ＰＴＰ）を介してゆっくりと放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間中にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝剤として機能することができ、後でゆっくりと放出することができる。小胞体へのカルシウムの取り込みは、筋小胞体カルシウムＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）によって調節される。ゴルジ体へのカルシウムの取り込みは、Ｐ型カルシウム輸送ＡＴＰａｓｅ（ＰＭＲ１／ＡＴＰ２Ｃ１）によって媒介される。さらに、ＩＰ３受容体の活性化の際に放出されるカルシウムのかなりの量が、原形質膜のカルシウムＡＴＰａｓｅの作用を通して細胞から排除されるという証拠が存在する。例えば、原形質膜カルシウムＡＴＰａｓｅは、ヒトＴ細胞およびＪｕｒｋａｔ細胞におけるカルシウムクリアランスの主要なメカニズムを提供するが、ナトリウム／カルシウム交換もまたヒトＴ細胞におけるカルシウムクリアランスに寄与する。カルシウムストアオルガネラ内で、カルシウムイオンは、例えば、カルセケストリン、カルレティキュリン、およびカルネキシンなどの特殊なカルシウム緩衝タンパク質に結合することができる。さらに、サイトゾルには、カルシウムスパイクを調節し、カルシウムイオンの再分配を助けるカルシウム緩衝タンパク質が存在している。したがって、サイトゾルカルシウムレベルを低下させることができるこれらおよび他のメカニズムのいずれかに参加するタンパク質および他の分子は、細胞質カルシウム緩衝に関与し、酸化し、および／または提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝は、ＳＯＣチャネルを介した持続的なカルシウム流入またはＣａ２＋放出のバーストの期間中、細胞質Ｃａ２＋レベルを調節することを助ける。細胞質Ｃａ２＋レベルの大幅な増加またはストアの補充により、ＳＯＣＥが非活性化される。
細胞におけるシグナル伝達プロセスのアゴニスト活性化は、例えば、ＩＰ３受容体チャネルの開口を通した小胞体のカルシウム透過性の劇的な増加、およびストア作動性カルシウムエントリーによる原形質膜のカルシウム透過性の劇的な増加を含み得る。これらのカルシウム透過性の増加は、サイトゾルのカルシウム濃度の増加と関連しており、これは、ＩＰ３受容体の活性化の間の小胞体からのカルシウム放出の「スパイク」と、細胞外培地から細胞質へのカルシウムのエントリーに起因するカルシウムレベルの持続的な上昇であるプラトー期の２つの要素に分けることができる。刺激の際に、約１００ｎＭの静止細胞内遊離カルシウム濃度が、細胞のマイクロドメインにおいて１μＭ以上まで全体的に上昇し得る。細胞は、ミトコンドリア、小胞体、およびゴルジ体などのオルガネラによる生理学的緩衝作用を含む、内因性カルシウム緩衝液でこれらのカルシウムシグナルを調節する。内膜のユニポーターを介したミトコンドリアによるカルシウムの取り込みは、大きな負のミトコンドリア膜電位によって駆動され、蓄積されたカルシウムは、ナトリウム依存性および非依存性交換体、および場合によっては透過性遷移孔（ＰＴＰ）を介してゆっくりと放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間中にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝剤として機能することができ、後でゆっくりと放出することができる。小胞体へのカルシウムの取り込みは、筋小胞体カルシウムＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）によって調節される。ゴルジ体へのカルシウムの取り込みは、Ｐ型カルシウム輸送ＡＴＰａｓｅ（ＰＭＲ１／ＡＴＰ２Ｃ１）によって媒介される。さらに、ＩＰ３受容体の活性化の際に放出されるカルシウムのかなりの量が、原形質膜のカルシウムＡＴＰａｓｅの作用を通して細胞から排除されるという証拠が存在する。例えば、原形質膜カルシウムＡＴＰａｓｅは、ヒトＴ細胞およびＪｕｒｋａｔ細胞におけるカルシウムクリアランスの主要なメカニズムを提供するが、ナトリウム／カルシウム交換もまたヒトＴ細胞におけるカルシウムクリアランスに寄与する。カルシウムストアオルガネラ内で、カルシウムイオンは、例えば、カルセケストリン、カルレティキュリン、およびカルネキシンなどの特殊なカルシウム緩衝タンパク質に結合することができる。さらに、サイトゾルには、カルシウムスパイクを調節し、カルシウムイオンの再分配を助けるカルシウム緩衝タンパク質が存在している。したがって、サイトゾルカルシウムレベルを低下させることができるこれらおよび他のメカニズムのいずれかに参加するタンパク質および他の分子は、細胞質カルシウム緩衝に関与し、酸化し、および／または提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝は、ＳＯＣチャネルを介した持続的なカルシウム流入またはＣａ２＋放出のバーストの期間中、細胞質Ｃａ２＋レベルを調節することを助ける。細胞質Ｃａ２＋レベルの大幅な増加またはストアの補充により、ＳＯＣＥが非活性化される。
【0042】
下流のカルシウムエントリー媒介事象
カルシウムストアの細胞内変化に加えて、ストア作動性カルシウムエントリーは、ストア作動性変化の結果であるか、またはその変化に対して付加的である、多数の事象に影響を与える。例えば、Ｃａ２＋の流入は、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、マスト細胞の脱顆粒などの急性分泌プロセスを引き起こす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、ヘパリン、ＴＮＦα、およびβ－ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含む、あらかじめ形成された顆粒を放出する。Ｂ細胞およびＴ細胞の増殖などの一部の細胞事象は、持続的なカルシニューリンシグナル伝達が必要とし、これは細胞内カルシウムの持続的な増加を必要とする。ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）、ＭＥＦ２、およびＮＦκＢを含む、多くの転写因子がカルシニューリンによって調節されている。ＮＦＡＴ転写因子は、免疫細胞を含む多くの細胞型で重要な役割を果たす。免疫細胞において、ＮＦＡＴは、サイトカイン、ケモカイン、細胞表面受容体を含む、多数の分子の転写を媒介する。ＮＦＡＴについての転写要素は、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－８、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ならびに腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、およびガンマインターフェロン（γ－ＩＦＮ）などのサイトカインのプロモーター内に見られる。
カルシウムストアの細胞内変化に加えて、ストア作動性カルシウムエントリーは、ストア作動性変化の結果であるか、またはその変化に対して付加的である、多数の事象に影響を与える。例えば、Ｃａ２＋の流入は、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、マスト細胞の脱顆粒などの急性分泌プロセスを引き起こす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、ヘパリン、ＴＮＦα、およびβ－ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含む、あらかじめ形成された顆粒を放出する。Ｂ細胞およびＴ細胞の増殖などの一部の細胞事象は、持続的なカルシニューリンシグナル伝達が必要とし、これは細胞内カルシウムの持続的な増加を必要とする。ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）、ＭＥＦ２、およびＮＦκＢを含む、多くの転写因子がカルシニューリンによって調節されている。ＮＦＡＴ転写因子は、免疫細胞を含む多くの細胞型で重要な役割を果たす。免疫細胞において、ＮＦＡＴは、サイトカイン、ケモカイン、細胞表面受容体を含む、多数の分子の転写を媒介する。ＮＦＡＴについての転写要素は、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－８、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ならびに腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、およびガンマインターフェロン（γ－ＩＦＮ）などのサイトカインのプロモーター内に見られる。
【0043】
ＮＦＡＴタンパク質の活性は、それらのリン酸化レベルによって調節され、これは、次にはカルシニューリンとＮＦＡＴキナーゼの両方によって調節される。細胞内カルシウムレベルの増加によるカルシニューリンの活性化は、ＮＦＡＴの脱リン酸化および核へのエントリーをもたらす。ＮＦＡＴの再リン酸化は、ＮＦＡＴの核局在化配列をマスクし、その核へのエントリーを妨害する。ＮＦＡＴは局在化および活性のためにカルシニューリンが媒介する脱リン酸化に強く依存しているため、ＮＦＡＴは細胞内の遊離カルシウムレベルの高感度な指標である。
【0044】
ＣＲＡＣチャネルおよび免疫応答
ＣＲＡＣチャネルは原形質膜に位置し、小胞体ストアからのＣａ２＋の放出に応答して開く。免疫細胞において、細胞表面受容体の刺激がＣＲＡＣチャネルを活性化し、Ｃａ２＋のエントリーおよびサイトカインの産生を引き起こす。適応免疫系と自然免疫系の両方の細胞（例えば、Ｔ細胞、好中球、およびマクロファージ）は、ＣＲＡＣチャネルによって調節されることが知られている。ＣＲＡＣチャネルはまた、ＡＫＩの病因に関与する内皮細胞の活性化にも役割を果たす。
ＣＲＡＣチャネルは原形質膜に位置し、小胞体ストアからのＣａ２＋の放出に応答して開く。免疫細胞において、細胞表面受容体の刺激がＣＲＡＣチャネルを活性化し、Ｃａ２＋のエントリーおよびサイトカインの産生を引き起こす。適応免疫系と自然免疫系の両方の細胞（例えば、Ｔ細胞、好中球、およびマクロファージ）は、ＣＲＡＣチャネルによって調節されることが知られている。ＣＲＡＣチャネルはまた、ＡＫＩの病因に関与する内皮細胞の活性化にも役割を果たす。
【0045】
Ｔ細胞受容体の刺激は、細胞内Ｃａ２＋ストアの枯渇およびその後のＣＲＡＣ（Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋）チャネルの開口を引き起こす。細胞内Ｃａ２＋濃度の持続的な増加は、カルシニューリン／ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）経路を活性化し、さまざまなサイトカインの転写プログラムをオンにする。Ｏｒａｉ１およびＳＴＩＭ１は、それぞれ、ＣＲＡＣチャネルの長い間探し求められていた細孔構成要素、および小胞体（ＥＲ）Ｃａ２＋センサーとして識別される。ＳＴＩＭ１は、Ｔ細胞受容体の刺激後にＥＲのＣａ２＋枯渇を感知し、原形質膜（ＰＭ）近位のＥＲに移行し、Ｏｒａｉ１に結合して活性化する。Ｏｒａｉ１またはＳＴＩＭ１が欠損しているヒト患者は、重度の複合免疫不全症を患っている。
【0046】
カルシウムチャネル阻害剤
本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される使用のための方法、組成物、投与レジメンおよび組成物と一致する多数のカルシウムチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤はＳＯＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、ＣＲＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、ＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、Ｏｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する。
本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される使用のための方法、組成物、投与レジメンおよび組成物と一致する多数のカルシウムチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤はＳＯＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、ＣＲＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、ＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、Ｏｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する。
【0047】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドからなる化合物のリストから選択される。いくつかの態様において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容されるプロドラッグである。いくつかの態様において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物、Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（２－エチル－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ－（４－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（３－メチルイソチアゾール－４－イル）メチル）アニリン、Ｎ－（５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン、３，５－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（３－メチル－１－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソニコチンアミド、５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（５－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、２，３，６－トリフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（４－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）フェニル）ベンズアミド、またはＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、または薬学的に許容されるプロドラッグの中から選択される。
【化2】
【0048】
さらなる化合物の型
本明細書に記載の化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体として存在し得る。本明細書に提示される化合物は、すべてのジアステレオマー型、エナンチオマー型、およびエピマー型、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーの形成および再結晶によって、またはクロマトグラフィーによって、またはそれらの任意の組み合わせによって行うことができる（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、この開示のために参照により本明細書に組み込まれる）。立体異性体はまた、立体選択的合成によっても得ることができる。
本明細書に記載の化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体として存在し得る。本明細書に提示される化合物は、すべてのジアステレオマー型、エナンチオマー型、およびエピマー型、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーの形成および再結晶によって、またはクロマトグラフィーによって、またはそれらの任意の組み合わせによって行うことができる（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、この開示のために参照により本明細書に組み込まれる）。立体異性体はまた、立体選択的合成によっても得ることができる。
【0049】
いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体は、本明細書に記載の式に含まれる。
【0050】
本明細書に記載の方法および組成物は、アモルファス型および結晶型（多形としても知られる）の使用を含む。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩の型であってもよい。同様に、同じ型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和型、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和型で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和型も、本明細書に開示されるものとみなされる。
【0051】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物をプロドラッグとして調製することができる。「プロドラッグ」は、インビボで親の薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親の薬物よりも投与が容易な場合があるため、しばしば有用である。例えば、それらは経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親は生物学的に利用可能ではない。プロドラッグはまた、親の薬物よりも改善された薬学的組成物への溶解度を有し得る。プロドラッグの非限定的な例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されて、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜を横切る伝達を促進するが、その後、活性成分であるカルボン酸に代謝的に加水分解されて、一旦細胞内に入ると水溶性が有益である、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を示す酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態では、インビボ投与の際、プロドラッグは化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な型に化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、生物学的、薬学的または治療的に活性な型の化合物に酵素的に代謝される。
【0052】
プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、活性化合物がインビボ投与時に再生されるように修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を変更するため、副作用または毒性をマスクするため、薬物の風味を改善するため、あるいは薬物の他の特徴または特性を変更するために設計することができる。いくつかの実施形態では、インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識により、一旦薬学的に活性な化合物が決定されると、その化合物のプロドラッグが設計される（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３８８－３９２頁；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，３５２－４０１頁、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５；Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５６：５３－１０２，２００４；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４６，ｎｏ．２４，５０９７－５１１６，２００３；Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ，「Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４１，３９５－４０７，２００６を参照）。
【0053】
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に記載の化合物を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ型は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであり得る。
【0054】
プロドラッグは、状況によっては、親の薬物よりも投与することが容易であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親は生物学的に利用可能ではない。プロドラッグはまた、親の薬物よりも改善された薬学的組成物への溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を強化するための修飾剤としての使用のために、可逆的な薬物誘導体として設計することができる。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は有効な水溶性を増加させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：Ｇ２１０－２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５－４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３－２８６（１９９２）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１－２１０（１９７５）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＡＣＳシンポジウムシリーズの１４巻；およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７年を参照、すべてがそのような開示のために本明細書に組み込まれる。
【0055】
本明細書に記載の化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に対して感受性である可能性があるため、芳香環構造に適切な置換基を組み込むことにより、例えば、単なる例として、ハロゲンは、この代謝経路を減少、最小化、または排除することができる。
【0056】
本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、または発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、光活性化可能標識もしくは化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない他の手段によって標識することができる。
【0057】
本明細書に記載の化合物には、同位体標識化合物が含まれ、これらは、本明細書に提示された様々な式および構造において列挙されたものと同一であるが、１つ以上の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられているという事実が異なる。本化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどが挙げられる。本明細書に記載の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体を用いる置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少など、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらすことができる。
【0058】
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要がある生物への投与時に代謝され、次に、所望の治療効果を含む所望の効果を生み出すために使用される代謝産物を生成する。
【0059】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として形成および／または使用することができる。薬学的に許容される塩の型には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸ｔｅｒｔブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等との、上記化合物の遊離塩基型を反応させることによって形成される酸付加塩、（２）親の化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置き換えられるときに形成される塩。場合によっては、本明細書に記載の化合物は、限定するものではないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と配位することができる。他の場合では、本明細書に記載の化合物は、アルギニン、リジンなどであるがこれらに限定されないアミノ酸と塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0060】
薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加型または結晶型、特に溶媒和物または多形を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかである溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いる結晶化のプロセス中に形成される場合がある。溶媒が水である場合には水和物が好都合に形成され、溶媒がアルコールの場合はアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和型および溶媒和型で存在することができる。一般に、溶媒和型は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和型と同等であるとみなされる。
【0061】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、アモルファス型、粉砕型、注射用エマルジョン型、およびナノ粒子型を含むがこれらに限定されない様々な型である。さらに、本明細書に記載の化合物には、多形としても知られる結晶型が含まれる。多形には、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置が含まれる。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保管温度などのさまざまな要因により、単一の結晶形が支配的になる場合がある。
【0062】
薬学的に許容される塩、多形、および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着、および顕微鏡法を含むがこれらに限定されない様々な技術を使用して達成することができる。熱分析法は、多形転移を含むがこれらに限定されない熱化学分解または熱物理プロセスに対処し、そのような方法は、多形型間の関係を分析すること、重量損失を決定すること、ガラス転移温度を見出すこと、または賦形剤適合性研究のために使用される。そのような方法には、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および熱重量および赤外線分析（ＴＧ／ＩＲ）が含まれるが、これらに限定されない。Ｘ線回折法には、単結晶および粉末回折計およびシンクロトロン源が含まれるが、これらに限定されない。使用されるさまざまな分光技術には、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ－ＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固体状態）が含まれるが、これらに限定されない。さまざまな顕微鏡技術には、偏光顕微鏡、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いる走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、ＥＤＸを用いる環境制御型走査電子顕微鏡（ガスまたは水蒸気雰囲気）、ＩＲ顕微鏡、およびラマン顕微鏡が含まれるが、これらに限定されない。
【0063】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するために選択することができる。
【0064】
化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成は、化学文献に記載の手段を使用して、本明細書に記載の方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度、および他の反応条件は変化し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成は、化学文献に記載の手段を使用して、本明細書に記載の方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度、および他の反応条件は変化し得る。
【0065】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどであるがこれらに限定されない商業的供給源から合成されるか、または入手される。
【0066】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載の技術および材料、ならびに例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１－１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１－５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１－４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第４版（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第４版，Ａ巻およびＢ巻（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第３巻（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらのすべては、そのような開示のために参照により組み込まれる）に記載されているような、当該分野において認識されているものを使用して合成される。
【0067】
急性腎障害（ＡＫＩ）および炎症反応
ＡＫＩは、血清クレアチニンの増加および尿量の減少によって識別される腎機能の急性低下によって定義される。ＡＫＩの重症度は、ＡＫＩステージＡＫＩ１～３に反映され、ステージ１は、血清クレアチニンレベルが２６μｍｏｌ／Ｌを超える、またはベースラインの血清クレアチニンの１．５～１．９倍に上昇した場合と定義され、ステージ２は、血清クレアチニンレベルがベースライン血清クレアチニンの２～２．９倍に上昇した場合、ステージ３は、血清クレアチニンレベルがベースライン血清クレアチニンの３倍または＞３５４μｍｏｌ／Ｌに上昇した場合である。
ＡＫＩは、血清クレアチニンの増加および尿量の減少によって識別される腎機能の急性低下によって定義される。ＡＫＩの重症度は、ＡＫＩステージＡＫＩ１～３に反映され、ステージ１は、血清クレアチニンレベルが２６μｍｏｌ／Ｌを超える、またはベースラインの血清クレアチニンの１．５～１．９倍に上昇した場合と定義され、ステージ２は、血清クレアチニンレベルがベースライン血清クレアチニンの２～２．９倍に上昇した場合、ステージ３は、血清クレアチニンレベルがベースライン血清クレアチニンの３倍または＞３５４μｍｏｌ／Ｌに上昇した場合である。
【0068】
ＡＫＩの病因は複雑である。急性腎障害（ＡＫＩ）の主な原因の１つである腎虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷は、重度の罹患率および死亡率に関連付けられている。慢性腎臓病（ＣＫＤ）の進行と末期腎不全は、ＡＫＩ患者の転帰の可能性として認識されている。Ｉ／Ｒ損傷は、腎血流が血流自動調節の限界を下回ることによって引き起こされる。再灌流の開始後、一定期間続くと、内皮細胞および上皮細胞の損傷が発生する可能性がある。毒素は、ＡＫＩを引き起こすもう１つの主要な要因である可能性がある。ＡＫＩの開始事象は異なる可能性があるが（例えば、敗血症、血液量の減少、心不全）、その後の損傷応答には同様のシグナル伝達経路が関与している可能性がある。
【0069】
より科学的な証拠は、炎症／炎症反応がＡＫＩの病因において役割を果たす可能性があることを示唆している。例えば、Ｉ／Ｒ損傷は、炎症カスケードおよび多形核好中球（ＰＭＮ）の活性化に関連している可能性がある。腎虚血後の内皮損傷および機能障害は、インターロイキン（ＩＬ）－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１７、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、Ｐ－セレクチン、Ｅ－セレクチン、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）－１などのような炎症メディエーターおよび接着分子の大量放出をもたらすことが示されている。これらのサイトカインは、尿細管上皮細胞壊死および尿細管萎縮を誘発する。さらに、いくつかの研究は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ４）発現が腎虚血後の腎尿細管上皮細胞において増加したことを示すことにより、ＴＬＲ４／核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）経路が腎虚血再灌流障害（ＩＲＩ）における有害な影響を媒介する上で支配的な役割を果たしていることもまた実証している。
【0070】
他の研究は、ＮＡＣＨＴ、ＬＲＲ、およびＰＹＤドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームが、Ｉ／Ｒ損傷を含むいくつかの異なる腎疾患モデルにつながる腎臓炎症を調節する際に役割を果たすことを示している。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、カスパーゼ－１の活性化およびＩＬ－１βの成熟を誘導することにより、自然免疫系の初期炎症反応を調整する（ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｓ）細胞質高分子複合体である。ミトコンドリアの活性酸素種（ＲＯＳ）、カリウム流出、およびリソソームカテプシンの放出を含むさまざまな危険シグナルが、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化因子の候補として同定されている。壊死した尿細管細胞は、生存可能なミトコンドリアの放出を通じて、マクロファージのＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化することが可能である。ＮＬＲＰ３欠損は、マウスなどの特定の動物モデルを、Ｉ／Ｒ損傷後の腎炎症および組織損傷から保護する。さらに、ＮＬＲＰ３は尿細管アポトーシスの原因であるが、一方、腎臓関連のＮＬＲＰ３は創傷治癒を損なった。尿細管細胞にＮＬＲＰ３が存在しないと、再生反応が改善される。これらの知見は、ＮＬＲＰ３インフラマソームが腎Ｉ／Ｒ損傷の治療の潜在的な標的であり得ることを示唆している。
【0071】
さらに、他の免疫細胞活性は、腎損傷に寄与するか、または腎回復を増強する可能性があることが示唆されている。例えば、腎臓のＣＤ４－Ｔｈ１またはＴｈ１７細胞は腎損傷を悪化させると考えられているが、Ｔ制御細胞は腎修復に関与している。ラットのＩ／Ｒ損傷からの回復後、その後高塩食にさらされると、間質性線維症、炎症、タンパク尿、および高血圧の発症を早めることが示されている。ＣＫＤ進行のこれらのパラメーターは、ミコフェノール酸による免疫抑制によって大幅に減衰し、このことは、リンパ球活性もＡＫＩからＣＫＤへの移行を調節することを示唆している。ナイーブＣＤ４＋細胞は、虚血環境でエフェクターＴヘルパー細胞に分化し、そこでこれらはさまざまな抗原および炎症誘発性サイトカインにさらされる。Ｔヘルパー細胞はさまざまなサイトカインを分泌し、適応免疫応答を調整する（ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅ）と考えられている。
【0072】
サイトカインＩＬ－１７を分泌するＴｈ１７細胞は、Ｉ／Ｒ損傷後のラット腎臓に見られる顕著なリンパ球集団である。これらの細胞は、喘息、乾癬、炎症性腸疾患、およびエリテマトーデスなどのさまざまな自己免疫疾患に関与している。いくつかの研究に基づいて、ラットのＩ／Ｒ損傷の最初の３日以内に腎臓のＴｈ１７細胞の有意な拡大が存在するが、一方、腎機能が回復するにつれて、Ｔｈ１７レベルは７日以内に偽手術の対照値の近くまで消失する。しかし、その後ラットを高塩食（４％）にさらすと、虚血後の腎臓においてＴｈ１７細胞の発現が強力に再活性化される。ＩＬ－１７Ｒアンタゴニストは、高塩食にさらされたポストＩ／Ｒラットにおいて腎間質線維症および好中球浸潤を軽減したので、この再活性化はＣＫＤに寄与する可能性がある。Ｔｈ１７細胞の分化は転写因子ＲＯＲγＴの活性に依存しており、この因子の阻害剤はＴｈ１７細胞の病理学的活性化を緩和することができる。高塩食によるこれらの細胞の活性化は、自己免疫性脳炎のマウスモデルにおいても実証されており、血清およびグルココルチコイド制御キナーゼ（ＳＧＫ－１）ならびに活性化Ｔ細胞の核因子５（ＮＦＡＴ５）の活性に関連している。細胞外Ｎａ＋の１７０ｍＭへの上昇は、ＳＧＫ－１に依存するプロセスにおいて、インビトロでナイーブＣＤ４＋細胞からＴｈ１７細胞への分化を増強した。Ｔｈ１７細胞の分化は転写因子ＲＯＲｙＴの活性に依存しており、この因子の阻害剤はＴｈ１７細胞の病理学的活性化を緩和することができる。高塩食によるこれらの細胞の活性化は、自己免疫性脳炎のマウスモデルにおいても実証されており、血清およびグルココルチコイド制御キナーゼ（ＳＧＫ－１）および活性化Ｔ細胞の核因子５（ＮＦＡＴ５）の活性に関連している。細胞外Ｎａ＋の１７０ｍＭへの上昇は、プロセス依存性ＳＧＫ－１において、インビトロでナイーブＣＤ４＋細胞からＴｈ１７細胞への分化を増強した。
【0073】
以前の研究は、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）の細孔形成サブユニットであるＯｒａｉ１が、部分的にＮＦＡＴ活性のために、インビトロでのＴｈ１７細胞分化のために必要であることを実証した。Ｏｒａｉ１変異マウスまたはＯｒａｉ１の阻害剤は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）活性化の障害とＩＬ－１７産生の減少を示し、自己免疫疾患に対して耐性がある。したがって、腎Ｉ／Ｒは、リンパ球のＯｒａｉ１を媒介したＣａ２＋シグナル伝達を増強し得、これは、Ｔｈ１７細胞の発現を増強し、次には、ＡＫＩを調節し、ＡＫＩからＣＫＤへの進行を調節し得る。Ｏｒａｉ１によるＣａ２＋流入は、ＡＫＩ後のＴｈ１７駆動型炎症反応を維持するメカニズムであり得る。実際、いくつかの研究は、Ｏｒａｉ１発現ＣＤ４＋Ｔ細胞がＩＲ後の４８時間に増大し、これはＩＬ－１７発現細胞に限定されることが示されている。Ｏｒａｉ１発現は、ＡＫＩ後のＣＤ４＋Ｔ細胞において、最大１週間上昇したままであるが、Ｔｈ１７応答はベースラインに戻る。これらの観察に基づいて、ＡＫＩ後のＣＤ４＋Ｔ細胞における持続的なＯｒａｉ１発現は、Ｔｈ１７の再活性化をその後の傷害にブーストする可能性がある。さらに、アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）およびナトリウム（Ｎａ＋）を用いるＡＫＩ後のＣＤ４＋Ｔ細胞のインビトロ刺激は、細胞内Ｃａ２＋、ＲＯＲγＴ活性、およびＩＬ－１７（ｍＲＮＡおよびタンパク質）発現を増加させる。これらの観察は、ＩＲ後の高塩分投与が慢性腎炎症、線維症、および腎機能障害を悪化させたラットのインビボＡＫＩからＣＫＤへの研究によって実証されている。
【0074】
研究はまた、ＯｒａｉｌがＡＫＩに関与することも示している。例えば、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋チャネル細孔形成サブユニットＯｒａＭの発現レベルは、腎損傷マウスモデルから得られた腎臓からのＴｈ１７細胞において測定された。ＯｒａＭはＴｈ１７細胞で検出され、これらの細胞の数は偽マウスモデルと比較して１／Ｒ後に増加した。腎臓中のＣＤ４＋／Ｏｒａｉ１＋細胞の総数および三重陽性ＣＤ４＋／ＩＬ１７＋／Ｏｒａｉ１＋細胞の数は、ｌ／Ｒ損傷によって著しく上昇した。研究は、ＳＯＣＥがＡＫＩにおけるＴｈ１７細胞に影響を与えることもまた示されている。例えば、ＡＫＩラットでは、ＹＭ５８４８３／ＢＰＴ２などのＳＯＣＥ阻害剤は、１／Ｒ後の総ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、および樹状細胞の浸潤を弱めた。全ＩＬ１７発現細胞は、ＹＭ５８４８３／ＢＰＴ２処置ラットにおいて、ビヒクル処置ラットと比較して減少した。さらに、研究は、ＹＭ５８４８３／ＢＰＴがＡＫＩにおける虚血後早期のＴｈ１７細胞の阻害において重要な役割を果たすことを示している。
【0075】
Ｔｈ１７分化に対するＳＯＣＥ阻害剤の影響のさらなる例が研究されている。１つの研究は、ＡＫＩの有無にかかわらず重症患者から末梢血サンプルが採取されたことが示された。サンプルは、ＡＫＩ症例の場合はＡＫＩ診断から２４～４８時間以内に、またはＡＫＩのない頻度が一致した（年齢、性別、ベースラインｅＧＦＲ）対照の場合はＩＣＵ入院の２４～４８時間以内に収集された。単離された血液単核細胞において、全ＩＬ１７＋細胞およびＣＤ４＋／ＩＬ１７＋細胞の割合は、ＡＫＩ患者対非ＡＫＩ患者で有意に高かった。さらに、ＯｒａＭ陽性細胞の割合はまた、ＡＫＩ患者と比較して非ＡＫＩ患者で顕著に増加していた。ラット腎臓における研究と同様に、Ｔｈ１７細胞は主にＯｒａＭ発現細胞対ＯｒａＭ陰性細胞内で顕著に見出された。研究は、ストア作動性Ｃａ２＋チャネルＯｒａＭが、腎損傷の状況で腎Ｔ細胞で顕著に誘導されることを示している。さらに、このチャネルの遮断は、虚血／再灌流傷害に応答して、Ｔｈ１７細胞の誘導および腎障害を軽減した。ＯｒａＭが媒介するＳＯＣＥチャネルは、ｌ／Ｒに続くＴｈ１７分化に必要である可能性があり、したがって、ＯｒａＭは、ＡＫＩまたはＡＫＩに続発する可能性のある免疫介在性腎線維症および高血圧を軽減するための治療標的となる可能性がある。
【0076】
ＡＫＩの治療的処置
細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の治療有効量を対象に投与する工程を含む、対象の急性腎障害（ＡＫＩ）を治療するための組成物および方法が本明細書に開示される。さらに、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の予防有効量を対象に投与する工程を含む、ＡＫＩを発症するリスクのある対象においてＡＫＩを予防するための組成物および方法が本明細書に開示される。さらに、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の予防有効量を対象に投与する工程を含む、対象においてＡＫＩが慢性腎臓病（ＣＫＤ）に進行するのを予防するための組成物および方法が本明細書に開示される。
細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の治療有効量を対象に投与する工程を含む、対象の急性腎障害（ＡＫＩ）を治療するための組成物および方法が本明細書に開示される。さらに、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の予防有効量を対象に投与する工程を含む、ＡＫＩを発症するリスクのある対象においてＡＫＩを予防するための組成物および方法が本明細書に開示される。さらに、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の予防有効量を対象に投与する工程を含む、対象においてＡＫＩが慢性腎臓病（ＣＫＤ）に進行するのを予防するための組成物および方法が本明細書に開示される。
【0077】
いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値に等しいか、ほぼ（約）インビトロＩＣ５０値であるか、またはインビトロＩＣ５０値を超える組織レベル濃度を達成するために送達される。いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１．５×（倍）、２×、３×、４×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１１×、１２×、１３×、１４×、１５×、１６×、１７×、１８×、１９×、２０×、２１×、２２×、２３×、２４×、２５×、２６×、２７×、２８×、２９×、３０×、３１×、３２×、３３×、３４×、３５×、３６×、３７×、３８×、３９×、４０×、４１×、４２×、４３×、４４×、４５×、４６×、４７×、４８×、４９×、５０×、５１×、５２×、５３×、５４×、５５×、５６×、５７×、５８×、５９×、６０×、６１×、６２×、６３×、６４×、６５×、６６×、６７×、６８×、６９×、７０×、７１×、７２×、７３×、７４×、７５×、７６×、７７×、７８×、７９×、８０×、８１×、８２×、８３×、８４×、８５×、８６×、８７×、８８×、８９×、９０×、９１×、９２×、９３×、９４×、９５×、９６×、９７×、９８×、９９×、１００×であるか、またはこの化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値の１×から１００×までの範囲の任意の整数でない倍数の組織レベル濃度を達成するために送達される。
【0078】
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値の１×～１００×、２×～８０×、３×～６０×、４×～５０×、５×～４５×、６×～４４×、７×～４３×、８×～４３×、９×～４１×、または１０×～４０×、または上記範囲内の任意の整数でない範囲の組織レベル濃度を達成するために送達される。
【0079】
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１１μＭ、１２μＭ、１３μＭ、１４μＭ、１５μＭ、１６μＭ、１７μＭ、１８μＭ、１９μＭ、２０μＭ、２１μＭ、２２μＭ、２３μＭ、２４μＭ、２５μＭ、２６μＭ、２７μＭ、２８μＭ、２９μＭ、３０μＭ、３１μＭ、３２μＭ、３３μＭ、３４μＭ、３５μＭ、３６μＭ、３７μＭ、３８μＭ、３９μＭ、４０μＭ、４１μＭ、４２μＭ、４３μＭ、４４μＭ、４５μＭ、４６μＭ、４７μＭ、４８μＭ、４９μＭ、５０μＭ、５１μＭ、５２μＭ、５３μＭ、５４μＭ、５５μＭ、５６μＭ、５７μＭ、５８μＭ、５９μＭ、６０μＭ、６１μＭ、６２μＭ、６３μＭ、６４μＭ、６５μＭ、６６μＭ、６７μＭ、６８μＭ、６９μＭ、７０μＭ、７１μＭ、７２μＭ、７３μＭ、７４μＭ、７５μＭ、７６μＭ、７７μＭ、７８μＭ、７９μＭ、８０μＭ、８１μＭ、８２μＭ、８３μＭ、８４μＭ、８５μＭ、８６μＭ、８７μＭ、８８μＭ、８９μＭ、９０μＭ、９１μＭ、９２μＭ、９３μＭ、９４μＭ、９５μＭ、９６μＭ、９７μＭ、９８μＭ、９９μＭ、１００μＭ、または約１μＭから約１００μＭまでの範囲の任意の整数でない倍数である組織レベル濃度を達成するように送達される。
【0080】
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ～１００μＭ、２μＭ～９０μＭまで、３μＭ～８０μＭまで、４μＭ～７０μＭまで、５μＭ～６０μＭまで、６μＭ～５０μＭまで、７μＭ～４０μＭまで、８μＭ～３０μＭ、９μＭ～２０μＭ、または１０μＭ～４０μＭ、あるいは上記の範囲内の任意の整数または整数でない数の範囲の組織レベル濃度を達成するために送達される。
【0081】
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、９．５μＭ～１０．５μＭ、９μＭ～１１μＭ、８μＭ～１２μＭ、７μＭ～１３μＭ、５μＭ～１５μＭ、２μＭ～２０μＭ、または１μＭ～５０μＭの範囲の組織レベル濃度、あるいは上記の範囲内の任意の整数または整数でない組織レベル濃度を達成するために送達される。
【0082】
いくつかの実施形態において、開示された化合物ＣＭ４６２０は、適切な送達方法において、ＣＤ４＋Ｔ細胞からＴ－ヘルパー１７（ＴＨ１７）細胞への分化を阻害することができる。治療後の対象の血液中の循環Ｔｈ１７細胞は、治療を受ける前と比較して大幅に減少する。さらに、治療後、総ＩＬ１７＋細胞およびＣＤ４＋／ＩＬ１７＋細胞のパーセンテージは、ＣＭ４６２０の投与前と比較して減少する。さらに、ＣＭ４６２０投与前と比較して、ＩＬ－１７のｍＲＮＡ発現レベルとタンパク質発現量は両方とも低下している。
【0083】
本開示はまた、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋チャネル細孔形成サブユニットＯｒａＭの量を減少させる方法も提供し、この方法は、哺乳動物に有効量のＣａ２＋放出活性化（ＣＲＡＣ）チャネル阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣチャネル阻害剤はＣＭ４６２０である。
【0084】
ＡＫＩを治療するための化合物との併用投与
本明細書に開示されるのは、カルシウムチャネル阻害剤および少なくともＡＫＩを治療するための化合物の併用（組み合わせ）投与のための組成物および投与レジメンである。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、ＡＫＩを治療するための化合物の対象への投与、および細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の投与を含む。
本明細書に開示されるのは、カルシウムチャネル阻害剤および少なくともＡＫＩを治療するための化合物の併用（組み合わせ）投与のための組成物および投与レジメンである。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、ＡＫＩを治療するための化合物の対象への投与、および細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の投与を含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、化合物は、組換えヒトＩＧＦ－Ｉ（ｒｈＩＧＦ－Ｉ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ドーパミン、カスパーゼ阻害剤、ミノサイクリン、グアノシンおよびピフィスリン－α（ｐ５３阻害剤）、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ阻害剤、デフェロキサミン、ピルビン酸エチル、活性化プロテインＣ、インスリン、組換えエリスロポエチン、肝細胞増殖因子、一酸化炭素放出化合物、ビリルビン、エンドセリン拮抗薬、スフィンゴシン１リン酸アナログ、アデノシンアナログ、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、フィブラート、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、ＩＬ－６アンタゴニスト、Ｃ５ａアンタゴニスト、ＩＬ－１０、デクスメデトミジン、クロロキン（ＣＱ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、およびα－メラノサイト刺激ホルモンからなるリストより選択される。
【0086】
ＡＫＩを治療するための様々な化合物
抗アポトーシス／壊死剤
カスパーゼ阻害剤
カスパーゼは、アポトーシスの開始および実行段階に関与するプロテアーゼのファミリーである。非選択的および選択的カスパーゼ阻害剤は、損傷前または損傷の時点で投与するとき、虚血またはエンドトキシン血症誘発性ＡＫＩにおける腎損傷を軽減する際に効果的である。汎カスパーゼ阻害剤は初期の臨床試験段階にあり、初期の標的にはＣ型肝炎や同所性肝移植が含まれる。
抗アポトーシス／壊死剤
カスパーゼ阻害剤
カスパーゼは、アポトーシスの開始および実行段階に関与するプロテアーゼのファミリーである。非選択的および選択的カスパーゼ阻害剤は、損傷前または損傷の時点で投与するとき、虚血またはエンドトキシン血症誘発性ＡＫＩにおける腎損傷を軽減する際に効果的である。汎カスパーゼ阻害剤は初期の臨床試験段階にあり、初期の標的にはＣ型肝炎や同所性肝移植が含まれる。
【0087】
ミノサイクリン
ミノサイクリンは、ヒト安全性データが証明された第２世代のテトラサイクリン系抗生物質である。ミノサイクリンは、抗アポトーシス効果および抗炎症効果があることが知られている。腎虚血の３６時間前に投与されたとき、ミノサイクリンは、尿細管細胞のアポトーシス、ならびにミトコンドリアからのシトクロムｃ、ｐ５３、およびｂａｘの放出が減少した。さらに、ミノサイクリンは腎臓の炎症を軽減し、微小血管の透過性も低下させました。ミノサイクリンは、関節リウマチの臨床試験において使用されており、筋萎縮性側索硬化症の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験で試験中である。
ミノサイクリンは、ヒト安全性データが証明された第２世代のテトラサイクリン系抗生物質である。ミノサイクリンは、抗アポトーシス効果および抗炎症効果があることが知られている。腎虚血の３６時間前に投与されたとき、ミノサイクリンは、尿細管細胞のアポトーシス、ならびにミトコンドリアからのシトクロムｃ、ｐ５３、およびｂａｘの放出が減少した。さらに、ミノサイクリンは腎臓の炎症を軽減し、微小血管の透過性も低下させました。ミノサイクリンは、関節リウマチの臨床試験において使用されており、筋萎縮性側索硬化症の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験で試験中である。
【0088】
グアノシンおよびピフィスリン－α（ｐ５３阻害剤）。
グアノシンの外因性投与によるＧＴＰサルベージは、ｐ５３発現の阻害に関連する効果である腎尿細管細胞のアポトーシスを減少させた。新しいｐ５３阻害剤であるピフィスリン－αも、尿細管細胞のアポトーシスの減少をもたらし、腎機能を保存した。この薬剤は、がん治療における臨床試験に近づいている。
グアノシンの外因性投与によるＧＴＰサルベージは、ｐ５３発現の阻害に関連する効果である腎尿細管細胞のアポトーシスを減少させた。新しいｐ５３阻害剤であるピフィスリン－αも、尿細管細胞のアポトーシスの減少をもたらし、腎機能を保存した。この薬剤は、がん治療における臨床試験に近づいている。
【0089】
ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ阻害剤
ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ修復に関与する遍在する核酵素である。逆説的に、細胞損傷からのＰＡＲＰの過剰な活性化は、細胞内ＮＡＤ＋およびＡＴＰ枯渇につながり、最終的に細胞死をもたらす。ＰＡＲＰの過剰活性化は、腎臓、心臓、および脳へのＩＲＩの病因に役割を果たすことが知られている。再灌流直後のＰＡＲＰの阻害により、損傷が減少した。ＰＡＲＰ阻害剤は、乳がん（フェーズ１）および心臓再灌流障害（フェーズＩＩ）のための臨床試験中である。
ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ修復に関与する遍在する核酵素である。逆説的に、細胞損傷からのＰＡＲＰの過剰な活性化は、細胞内ＮＡＤ＋およびＡＴＰ枯渇につながり、最終的に細胞死をもたらす。ＰＡＲＰの過剰活性化は、腎臓、心臓、および脳へのＩＲＩの病因に役割を果たすことが知られている。再灌流直後のＰＡＲＰの阻害により、損傷が減少した。ＰＡＲＰ阻害剤は、乳がん（フェーズ１）および心臓再灌流障害（フェーズＩＩ）のための臨床試験中である。
【0090】
フリーラジカルスカベンジャー
デフェロキサミン。
ＡＫＩの重要な初期の特徴は、活性酸素種の生成である。鉄キレート剤デフェロキサミンは、広く知られているフリーラジカルスカベンジャーである。ＡＫＩのいくつかのモデルでは、デフェロキサミンが効果的であることが証明されている。さまざまなモデルにおけるデフェロキサミンの保護効果は、ＡＫＩにおけるフリーラジカルの中心的な役割を示唆している。鉄キレート化の有効性をテストするために、ＡＫＩの研究が計画されている。
デフェロキサミン。
ＡＫＩの重要な初期の特徴は、活性酸素種の生成である。鉄キレート剤デフェロキサミンは、広く知られているフリーラジカルスカベンジャーである。ＡＫＩのいくつかのモデルでは、デフェロキサミンが効果的であることが証明されている。さまざまなモデルにおけるデフェロキサミンの保護効果は、ＡＫＩにおけるフリーラジカルの中心的な役割を示唆している。鉄キレート化の有効性をテストするために、ＡＫＩの研究が計画されている。
【0091】
消毒
ピルビン酸エチル
ピルビン酸は、強力な内因性抗酸化剤およびフリーラジカルスカベンジャーとして知られており、その誘導体であるピルビン酸エチルは、エンドトキシン血症または敗血症によって引き起こされる致死性出血性ショックおよび全身性炎症の動物モデルにおける死亡率を低下させる際に有効であることが証明されている。死亡率への影響に加えて、ピルビン酸エチルは、敗血症のモデルとして盲腸結紮穿刺技術を使用して腎障害を軽減した。ピルビン酸エチルは広く使用されている食品添加物であり、第Ｉ相臨床試験で安全であることが示されている。現在、心肺バイパス手術を受ける患者においてフェーズＩＩで試験が行われている。
ピルビン酸エチル
ピルビン酸は、強力な内因性抗酸化剤およびフリーラジカルスカベンジャーとして知られており、その誘導体であるピルビン酸エチルは、エンドトキシン血症または敗血症によって引き起こされる致死性出血性ショックおよび全身性炎症の動物モデルにおける死亡率を低下させる際に有効であることが証明されている。死亡率への影響に加えて、ピルビン酸エチルは、敗血症のモデルとして盲腸結紮穿刺技術を使用して腎障害を軽減した。ピルビン酸エチルは広く使用されている食品添加物であり、第Ｉ相臨床試験で安全であることが示されている。現在、心肺バイパス手術を受ける患者においてフェーズＩＩで試験が行われている。
【0092】
活性化プロテインＣ。
活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）は、内皮細胞においてトロンビン－トロンボモジュリン複合体によって生成される生理学的抗凝固剤である。凝固に対する効果に加えて、ＡＰＣには抗炎症効果、抗アポトーシス効果があることが示されている。ＡＰＣはまた、白血球の活性化を阻害することにより、腎ＩＲＩを減衰させた。ＡＰＣは、重度の敗血症を患い、Ａｃｕｔｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ａｇｅ，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＡＰＡＣＨＥ）スコアが２５以上の患者の治療について、米国食品医薬品局によって承認されている。
活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）は、内皮細胞においてトロンビン－トロンボモジュリン複合体によって生成される生理学的抗凝固剤である。凝固に対する効果に加えて、ＡＰＣには抗炎症効果、抗アポトーシス効果があることが示されている。ＡＰＣはまた、白血球の活性化を阻害することにより、腎ＩＲＩを減衰させた。ＡＰＣは、重度の敗血症を患い、Ａｃｕｔｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ａｇｅ，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＡＰＡＣＨＥ）スコアが２５以上の患者の治療について、米国食品医薬品局によって承認されている。
【0093】
インスリン
インスリン抵抗性および高血糖症は重症患者に共通しており、８０ｍｇ／ｄｌから１１０ｍｇ／ｄｌの間の血糖値を標的とする集中インスリン療法は、透析または血液濾過を必要とするＡＫＩの発生率が低下させた。ＡＫＩの重症患者における高血糖と有害転帰の関係もまた、研究において最近観察された。臨床的利益のメカニズムは、血糖制御とは反対に、インスリンの投与量に関連している可能性がある。重篤な患者に共通して観察される内皮機能障害およびその後の凝固亢進および脂質異常症は、インスリンの血糖降下効果とは無関係に、インスリンによって部分的に修正される。
インスリン抵抗性および高血糖症は重症患者に共通しており、８０ｍｇ／ｄｌから１１０ｍｇ／ｄｌの間の血糖値を標的とする集中インスリン療法は、透析または血液濾過を必要とするＡＫＩの発生率が低下させた。ＡＫＩの重症患者における高血糖と有害転帰の関係もまた、研究において最近観察された。臨床的利益のメカニズムは、血糖制御とは反対に、インスリンの投与量に関連している可能性がある。重篤な患者に共通して観察される内皮機能障害およびその後の凝固亢進および脂質異常症は、インスリンの血糖降下効果とは無関係に、インスリンによって部分的に修正される。
【0094】
増殖因子
組換えエリスロポエチン。
エリスロポエチンは、虚血性脳損傷、脊髄損傷、および網膜損傷において抗炎症および抗アポトーシス効果を有することが示されている。再灌流前または再灌流時に外因的に投与されたエリスロポエチンは、尿細管の壊死およびアポトーシスを減少させることにより、腎障害を軽減する。これは、シスプラチン誘発性ＡＫＩの尿細管増殖を促進し、組織修復に関与することが示されている骨髄からの内皮前駆細胞の動員と増殖も媒介した。組換えエリスロポエチンの臨床使用は、ヒトＰＫＩへの転換を促進するはずである。
組換えエリスロポエチン。
エリスロポエチンは、虚血性脳損傷、脊髄損傷、および網膜損傷において抗炎症および抗アポトーシス効果を有することが示されている。再灌流前または再灌流時に外因的に投与されたエリスロポエチンは、尿細管の壊死およびアポトーシスを減少させることにより、腎障害を軽減する。これは、シスプラチン誘発性ＡＫＩの尿細管増殖を促進し、組織修復に関与することが示されている骨髄からの内皮前駆細胞の動員と増殖も媒介した。組換えエリスロポエチンの臨床使用は、ヒトＰＫＩへの転換を促進するはずである。
【0095】
肝細胞増殖因子
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、細胞の様々な型の細胞増殖、運動性、および形態形成を促進することができる。ＨＧＦおよびその受容体であるｃ－ｍｅｔの腎発現は、ＩＲＩ後に増加し、ＨＧＦの外因性投与は腎損傷を軽減し、ＡＫＩのマウスモデルにおける腎再生を加速する。保護のメカニズムには、炎症の減少を伴う、白血球－内皮の相互作用の減少、および尿細管細胞のアポトーシスの減少が含まれると考えられている。現在、劇症肝不全患者における組み換えヒトＨＧＦのフェーズＩ／ＩＩ試験、ならびに重症虚血肢および末梢虚血性潰瘍患者におけるプラスミドベクターを介したＨＧＦの別のフェーズＩＩ試験が進行中である。これらの臨床試験における経験は、ヒトＡＫＩに対して光を当てる可能性がある。
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、細胞の様々な型の細胞増殖、運動性、および形態形成を促進することができる。ＨＧＦおよびその受容体であるｃ－ｍｅｔの腎発現は、ＩＲＩ後に増加し、ＨＧＦの外因性投与は腎損傷を軽減し、ＡＫＩのマウスモデルにおける腎再生を加速する。保護のメカニズムには、炎症の減少を伴う、白血球－内皮の相互作用の減少、および尿細管細胞のアポトーシスの減少が含まれると考えられている。現在、劇症肝不全患者における組み換えヒトＨＧＦのフェーズＩ／ＩＩ試験、ならびに重症虚血肢および末梢虚血性潰瘍患者におけるプラスミドベクターを介したＨＧＦの別のフェーズＩＩ試験が進行中である。これらの臨床試験における経験は、ヒトＡＫＩに対して光を当てる可能性がある。
【0096】
血管拡張剤
一酸化炭素放出化合物およびビリルビン
精力的な研究において、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ）誘導は、ミオグロビン誘導ＡＫＩの程度を制限する上で中心的な役割を果たした。ＨＯ活性は、一酸化炭素（ＣＯ）および強力な抗酸化物質であるビリルビンの産生をもたらし、ＨＯ活性化の保護効果はこれらの要因を通してのものと考えられている。ＣＯドナー化合物であるトリカルボニルジクロロルテニウム（ＩＩ）二量体（［Ｒｕ（ＣＯ）３Ｃｌ２］２）またはトリカルボニルクロロ（グリシナト）ルテニウム（ＩＩ）（［Ｒｕ（ＣＯ）３Ｃｌ（グリシネート）］）の１時間前の腎ＩＲＩ投与において、虚血発症は、ビークル処理マウスと比較して、再灌流２４時間後の血漿クレアチニンのレベルを顕著に減少させた．このことは、ＣＯ自体が保護的であり、虚血誘発性ＡＫＩの腎損傷を制限する可能性があることを示唆している．ビリルビンはまた、ＩＲＩからの腎損傷を軽減することも示されており、ビリベルジンとＣＯを組み合わせて使用するとき、これらは心臓同種移植片の生存率を改善する際に相乗的である。
一酸化炭素放出化合物およびビリルビン
精力的な研究において、ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ）誘導は、ミオグロビン誘導ＡＫＩの程度を制限する上で中心的な役割を果たした。ＨＯ活性は、一酸化炭素（ＣＯ）および強力な抗酸化物質であるビリルビンの産生をもたらし、ＨＯ活性化の保護効果はこれらの要因を通してのものと考えられている。ＣＯドナー化合物であるトリカルボニルジクロロルテニウム（ＩＩ）二量体（［Ｒｕ（ＣＯ）３Ｃｌ２］２）またはトリカルボニルクロロ（グリシナト）ルテニウム（ＩＩ）（［Ｒｕ（ＣＯ）３Ｃｌ（グリシネート）］）の１時間前の腎ＩＲＩ投与において、虚血発症は、ビークル処理マウスと比較して、再灌流２４時間後の血漿クレアチニンのレベルを顕著に減少させた．このことは、ＣＯ自体が保護的であり、虚血誘発性ＡＫＩの腎損傷を制限する可能性があることを示唆している．ビリルビンはまた、ＩＲＩからの腎損傷を軽減することも示されており、ビリベルジンとＣＯを組み合わせて使用するとき、これらは心臓同種移植片の生存率を改善する際に相乗的である。
【0097】
エンドセリンアンタゴニスト。
強力な血管収縮剤であるエンドセリン－１（ＥＴ－１）は、ＡＫＩまたは放射線造影剤腎症の動物モデルにおいて重要な役割を果たすことが暗示されている。ＥＴ－１は、ＥＴＡまたはＥＴＢ受容体に結合することによって、その生物学的効果を媒介する。ラットの腎臓において、ＥＴＡ受容体の刺激が血管収縮を媒介することが知られているのに対して、一方ＥＴＢ受容体の活性化は、一酸化窒素およびプロスタサイクリンの生成による血管拡張も媒介できる。さらに、ＥＴ－１は、単球および好中球からの接着分子の発現およびサイトカインの産生を刺激することができ、ＡＫＩの炎症におけるＥＴ－１の役割の可能性を示唆している。いくつかの研究は、虚血性ＡＫＩにおける選択的ＥＴＡまたは非選択的エンドセリン受容体拮抗薬の有益な効果を実証しているが、これらの研究の主な制限は、エンドセリン受容体拮抗薬が損傷前に投与されたことである。二重ＥＴ－１受容体アンタゴニストであるテゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｒｔａｎ）は、虚血後に投与した場合でさえ腎障害を軽減した。
強力な血管収縮剤であるエンドセリン－１（ＥＴ－１）は、ＡＫＩまたは放射線造影剤腎症の動物モデルにおいて重要な役割を果たすことが暗示されている。ＥＴ－１は、ＥＴＡまたはＥＴＢ受容体に結合することによって、その生物学的効果を媒介する。ラットの腎臓において、ＥＴＡ受容体の刺激が血管収縮を媒介することが知られているのに対して、一方ＥＴＢ受容体の活性化は、一酸化窒素およびプロスタサイクリンの生成による血管拡張も媒介できる。さらに、ＥＴ－１は、単球および好中球からの接着分子の発現およびサイトカインの産生を刺激することができ、ＡＫＩの炎症におけるＥＴ－１の役割の可能性を示唆している。いくつかの研究は、虚血性ＡＫＩにおける選択的ＥＴＡまたは非選択的エンドセリン受容体拮抗薬の有益な効果を実証しているが、これらの研究の主な制限は、エンドセリン受容体拮抗薬が損傷前に投与されたことである。二重ＥＴ－１受容体アンタゴニストであるテゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｒｔａｎ）は、虚血後に投与した場合でさえ腎障害を軽減した。
【0098】
スフィンゴシン１リン酸アナログ。
スフィンゴシン１リン酸（Ｓ１Ｐ）は、多様な細胞シグナル伝達応答を誘発するＧタンパク質共役内皮分化遺伝子受容体（Ｓ１ＰＲ１～５）のファミリーに対する特異的リガンドである。Ｓ１ＰＲは、発現のパターンおよび存在する多様なＧタンパク質に依存じて、さまざまな生物学的プロセスを調節する。Ｓ１Ｐは、受容体に結合するか、またはセカンドメッセンジャーとして機能して、細胞の生存を刺激し、細胞のアポトーシスを阻害し、そして細胞の接着および移動を阻害する。Ｓ１ＰアナログであるＦＴＹ７２０は、４つのＳ１ＰＲでアゴニストとして作用し、これは、二次リンパ組織におけるリンパ球の隔離をもたらす。腎臓ＩＲＩの研究においては、ＦＴＹ７２０または同様の化合物がリンパ球減少症および腎組織保護を生じた。
スフィンゴシン１リン酸（Ｓ１Ｐ）は、多様な細胞シグナル伝達応答を誘発するＧタンパク質共役内皮分化遺伝子受容体（Ｓ１ＰＲ１～５）のファミリーに対する特異的リガンドである。Ｓ１ＰＲは、発現のパターンおよび存在する多様なＧタンパク質に依存じて、さまざまな生物学的プロセスを調節する。Ｓ１Ｐは、受容体に結合するか、またはセカンドメッセンジャーとして機能して、細胞の生存を刺激し、細胞のアポトーシスを阻害し、そして細胞の接着および移動を阻害する。Ｓ１ＰアナログであるＦＴＹ７２０は、４つのＳ１ＰＲでアゴニストとして作用し、これは、二次リンパ組織におけるリンパ球の隔離をもたらす。腎臓ＩＲＩの研究においては、ＦＴＹ７２０または同様の化合物がリンパ球減少症および腎組織保護を生じた。
【0099】
Ａ２Ａアゴニストおよび他のアデノシンアナログ
アデノシンは、Ａ１Ｒ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、およびＡ３Ｒの４つのサブタイプを含むＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである受容体に結合する。Ａ２ＡＲの選択的活性化は、心臓、肝臓、脊髄、肺、および脳を含む非腎組織の実質損傷を軽減する。選択的Ａ２ＡＲアゴニストであるＡＴＬ１４６ｅは、腎臓のＩＲＩに対して高度に保護的であり、損傷を７０～８０％軽減する。再灌流の前または開始直後のいずれかで投与した後、ＡＴＬ１４６ｅ単独またはホスホジエステラーゼ阻害剤との併用は、腎障害を減少させた。ＡＴＬ１４６ｅは、心臓画像化のためのヒト臨床研究におけるものであり、現在の取り組みはＡＫＩにおけるヒトの臨床研究に向けられている。追加の研究は、Ａ１アゴニストまたはＡ３ブロッカーを使用する戦略がＡＫＩにおいて有効であり得ることが実証されている。
アデノシンは、Ａ１Ｒ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、およびＡ３Ｒの４つのサブタイプを含むＧタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである受容体に結合する。Ａ２ＡＲの選択的活性化は、心臓、肝臓、脊髄、肺、および脳を含む非腎組織の実質損傷を軽減する。選択的Ａ２ＡＲアゴニストであるＡＴＬ１４６ｅは、腎臓のＩＲＩに対して高度に保護的であり、損傷を７０～８０％軽減する。再灌流の前または開始直後のいずれかで投与した後、ＡＴＬ１４６ｅ単独またはホスホジエステラーゼ阻害剤との併用は、腎障害を減少させた。ＡＴＬ１４６ｅは、心臓画像化のためのヒト臨床研究におけるものであり、現在の取り組みはＡＫＩにおけるヒトの臨床研究に向けられている。追加の研究は、Ａ１アゴニストまたはＡ３ブロッカーを使用する戦略がＡＫＩにおいて有効であり得ることが実証されている。
【0100】
誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤
一酸化窒素（ＮＯ）および一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の役割は、広く研究されてきた。インビボとインビトロ研究の両方が、近位尿細管への損傷を媒介する際における誘導性ＮＯＳの重要な役割を指摘している。
一酸化窒素（ＮＯ）および一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の役割は、広く研究されてきた。インビボとインビトロ研究の両方が、近位尿細管への損傷を媒介する際における誘導性ＮＯＳの重要な役割を指摘している。
【0101】
フィブラート
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、グルコースおよび脂質代謝を調節する転写因子である。最近の研究は、ＰＰＡＲが炎症および免疫において重要な役割を果たすことを示した。フィブラート（ＰＰＡＲ－αリガンド）を用いる動物の前処理は、シスプラチン誘発性腎機能障害を改善し、これにはＮＦ－κＢ活性化の抑制、サイトカイン／ケモカイン発現、および好中球浸潤が伴い、フィブラートの保護効果がその抗炎症効果を通して媒介されることを示唆する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、グルコースおよび脂質代謝を調節する転写因子である。最近の研究は、ＰＰＡＲが炎症および免疫において重要な役割を果たすことを示した。フィブラート（ＰＰＡＲ－αリガンド）を用いる動物の前処理は、シスプラチン誘発性腎機能障害を改善し、これにはＮＦ－κＢ活性化の抑制、サイトカイン／ケモカイン発現、および好中球浸潤が伴い、フィブラートの保護効果がその抗炎症効果を通して媒介されることを示唆する。
【0102】
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、ＣＲＡＣ阻害剤である。例示的なＣＲＡＣ阻害剤は、
の構造を含むＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドを含む。例示的なＣＲＡＣ阻害剤は、ＧＳＫ－７９７５Ａを含む。例示的なＣＲＡＣ阻害剤は、ＹＭ５８４８３／ＢＴＰ２を含む。例示的なＣＲＡＣ阻害剤は、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミドを含む。
【化3】
【0103】
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドおよびＢＴＰ２のうちの少なくとも１つなどのＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤、ならびにＡＫＩを治療するための化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドおよびＢＴＰ２のうちの少なくとも１つなどのＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、肺活動のＡＫＩを治療するための化合物と同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドおよびＢＴＰ２のうちの少なくとも１つなどのＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＫＩを治療するための化合物と同じ週に投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドおよびＢＴＰ２のうちの少なくとも１つなどのＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＫＩを治療するための化合物の各投与と同時に投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドおよびＢＴＰ２のうちの少なくとも１つなどのＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＫＩを治療するための化合物の投与パターンとは独立した投与計画パターンで投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドおよびＢＴＰ２のうちの少なくとも１つなどのＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＫＩを治療するための化合物として、経口または静脈内などの同じ送達経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドおよびＢＴＰ２のうちの少なくとも１つなどのＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＫＩを治療するための化合物と比較して別の送達経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドおよびＢＴＰ２のうちの少なくとも１つなどのＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＫＩを治療するための化合物を投与されている人に、その人が肺活動に対する上記薬物の影響の少なくとも１つの徴候を示した後にのみ投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドおよびＢＴＰ２のうちの少なくとも１つなどのＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤は、上記化合物の肺活動に及ぼす任意の影響に関連する証拠が患者内または患者から存在しない場合に、ＡＫＩを治療するための化合物を受容している患者に投与される。
【0104】
いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドおよびＢＴＰ２のうちの少なくとも１つなどのＣＲＡＣ阻害剤などのカルシウムチャネル阻害剤を、ＡＫＩを治療するための化合物とともに単一の組成物で投与する。したがって、本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤およびＡＫＩを治療するための少なくとも１つの化合物を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬物は、プロスタグランジン阻害剤、補体阻害剤、β－アゴニスト、ベータ－２アゴニスト、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、コルチコステロイド、Ｎ－アセチルシステイン、スタチン、グルカゴン様ペプチド－１（７－３６）アミド（ＧＬＰ－１）からなるリストから選択される少なくとも１つの薬物、骨髄細胞上に発現するトリガー受容体（ＴＲＥＭ１）遮断ペプチド、１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、組換えインターロイキン（ＩＬ）－１受容体拮抗薬、ベシル酸シサトラクリウム、およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤からなるリストから選択される。
【0105】
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値に等しい、ほぼ、またはそれを超える組織レベル濃度を達成するために送達される。いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１．５×、２×、３×、４×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１１×、１２×、１３×、１４×、１５×、１６×、１７×、１８×、１９×、２０×、２１×、２２×、２３×、２４×、２５×、２６×、２７×、２８×、２９×、３０×、３１×、３２×、３３×、３４×、３５×、３６×、３７×、３８×、３９×、４０×、４１×、４２×、４３×、４４×、４５×、４６×、４７×、４８×、４９×、５０×、５１×、５２×、５３×、５４×、５５×、５６×、５７×、５８×、５９×、６０×、６１×、６２×、６３×、６４×、６５×、６６×、６７×、６８×、６９×、７０×、７１×、７２×、７３×、７４×、７５×、７６×、７７×、７８×、７９×、８０×、８１×、８２×、８３×、８４×、８５×、８６×、８７×、８８×、８９×、９０×、９１×、９２×、９３×、９４×、９５×、９６×、９７×、９８×、９９×、１００×、または化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値の１×から１００×までの範囲の整数でない倍数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【0106】
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値の１×～１００×、２×～８０×、３×～６０×、４×～５０×、５×～４５×、６×～４４×、７×～４３×、８×～４３×、９×～４１×、または１０×～４０×の範囲、あるいは上記の範囲内の整数でない範囲である組織レベル濃度を達成するために送達される。
【0107】
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１１μＭ、１２μＭ、１３μＭ、１４μＭ、１５μＭ、１６μＭ、１７μＭ、１８μＭ、１９μＭ、２０μＭ、２１μＭ、２２μＭ、２３μＭ、２４μＭ、２５μＭ、２６μＭ、２７μＭ、２８μＭ、２９μＭ、３０μＭ、３１μＭ、３２μＭ、３３μＭ、３４μＭ、３５μＭ、３６μＭ、３７μＭ、３８μＭ、３９μＭ、４０μＭ、４１μＭ、４２μＭ、４３μＭ、４４μＭ、４５μＭ、４６μＭ、４７μＭ、４８μＭ、４９μＭ、５０μＭ、５１μＭ、５２μＭ、５３μＭ、５４μＭ、５５μＭ、５６μＭ、５７μＭ、５８μＭ、５９μＭ、６０μＭ、６１μＭ、６２μＭ、６３μＭ、６４μＭ、６５μＭ、６６μＭ、６７μＭ、６８μＭ、６９μＭ、７０μＭ、７１μＭ、７２μＭ、７３μＭ、７４μＭ、７５μＭ、７６μＭ、７７μＭ、７８μＭ、７９μＭ、８０μＭ、８１μＭ、８２μＭ、８３μＭ、８４μＭ、８５μＭ、８６μＭ、８７μＭ、８８μＭ、８９μＭ、９０μＭ、９１μＭ、９２μＭ、９３μＭ、９４μＭ、９５μＭ、９６μＭ、９７μＭ、９８μＭ、９９μＭ、１００μＭ、または約１μＭ～約１００μＭの範囲の任意の整数でない倍数である組織レベル濃度を達成するように送達される。
【0108】
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ～１００μＭ、２μＭ～９０μＭ、３μＭ～８０μＭ、４μＭ～７０μＭ、５μＭ～６０μＭ、６μＭ～５０μＭ、７μＭ～４０μＭ、８μＭ～３０μＭ、９μＭ～２０μＭ、または１０μＭ～４０μＭの範囲である組織レベル濃度、あるいは上記の範囲内の任意の整数または非整数の組織レベル濃度を達成するために送達される。
【0109】
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、９．５μＭ～１０．５μＭ、９μＭ～１１μＭ、８μＭ～１２μＭ、７μＭ～１３μＭ、５μＭ～１５μＭ、２μＭ～２０μＭ、または１μＭ～５０μＭの範囲の組織レベル濃度、あるいは上記の範囲内の任意の整数または整数でない組織レベル濃度を達成するために送達される。
【0110】
薬学的組成物
本明細書に記載のカルシウムシグナル伝達阻害剤の少なくとも１つを含む薬学的組成物を本明細書に提供することができる。場合によっては、薬学的組成物は、カルシウムシグナル伝達阻害剤の少なくとも１つ、および本明細書に開示されるＡＫＩを治療するための化合物の少なくとも１つを含む。
本明細書に記載のカルシウムシグナル伝達阻害剤の少なくとも１つを含む薬学的組成物を本明細書に提供することができる。場合によっては、薬学的組成物は、カルシウムシグナル伝達阻害剤の少なくとも１つ、および本明細書に開示されるＡＫＩを治療するための化合物の少なくとも１つを含む。
【0111】
本明細書で提供される薬学的組成物は、本明細書に開示されるＡＫＩを治療するための、経口型、経皮型、油製剤、食用食品、食品基質、水性分散液、エマルジョン、注射用エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル、ゲル、シロップ、エアロゾル、ミスト、粉末、カプセル、錠剤、ナノ粒子、ナノ粒子懸濁液、ナノ粒子エマルジョン、ロゼンジ、ローション、ペースト、調合スティック、バルム、クリーム、および／または軟膏として導入され得る。
【0112】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、賦形剤、可溶化剤、界面活性剤、崩壊剤、および緩衝剤のうちの少なくとも１つをさらに含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含まない。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、対象への投与のために適している、１つ以上の適合する固体または封入物質を意味する。本明細書で使用される「適合する」という用語は、組成物の成分が、通常の使用状況下で、組成物の薬学的な効力を低下させるような相互作用がないような様式で、対象化合物とともに、および相互に、混ぜ合わせることができることを意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは治療される動物、好ましくは哺乳動物への投与のために適するものにするために、十分に高純度であり、十分に毒性が低いものであり得る。
【0113】
薬学的に許容される賦形剤として働くことができる物質のいくつかの例には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンなどのアミノ酸が含まれる。いくつかの実施形態では、アミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アルギニンであり、グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）、ガラクトースなどの単糖類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどの固体潤滑剤、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、ポリソルベートなどの乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ、硫酸アルキル、および硫酸アルキルエトキシレートなどの湿潤剤、セトリミド、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジニウムなどのカチオン系界面活性剤、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、α化デンプン、炭酸ナトリウム、マンニトール、およびラクトースなどの希釈剤、デンプン（コーンスターチ、バレイショデンプン）、ゼラチン、ショ糖ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの結合剤、デンプンおよびアルギン酸などの崩壊剤、ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどの超崩壊剤である。
【0114】
二酸化ケイ素などの流動促進剤、ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーなどの甘味料および香味料、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、アセテート、フェニル水銀硝酸塩、パラベン、および安息香酸ナトリウムなどの防腐剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、およびグリセリンなどの張度調整剤、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシレート、チオ尿素、およびＥＤＴＡなどの酸化防止剤、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸などのｐＨ調整剤、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびにデキストロース、マンニトール、デキストランなどの炭水化物などの凍結防止剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤。例えば、セトリミド（ドデシルおよびヘキサデシル化合物を有するテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含む）、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジニウムなどのカチオン性界面活性剤。アニオン性界面活性剤のいくつかの例は、アルキル硫酸塩、アルキルエトキシレート硫酸塩、石鹸、カルボン酸イオン、硫酸イオン、およびスルホン酸イオンである。非イオン性界面活性剤のいくつかの例は、ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グロコール（ｇｌｏｃｏｌ）、グリセロールエステル、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ－４０、ＰＥＧ－５０、またはＰＥＧ－５５など）および脂肪アルコールのエステル、炭水化物、加工炭水化物、ラクトース（α－ラクトース、一水和物噴霧乾燥ラクトースまたは無水ラクトースを含む）、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース（粉末セルロースおよび微結晶性セルロースを含む）などの有機材料、リン酸カルシウム（無水二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムまたは三塩基性リン酸カルシウムを含む）などの無機材料、共処理された希釈剤、圧縮補助剤、二酸化ケイ素およびタルクなどの粘着防止剤である。
【0115】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、少なくとも１つのカルシウムシグナル伝達阻害剤および／またはＡＫＩを治療するための少なくとも１つの化合物を、良好な医療行為に従って、対象に単回用量で投与するために適した量を含有する組成物である。しかしながら、単回または単位投薬型の調製は、投薬型が１日１回または治療コースごとに１回投与されることを意味するものではない。このような剤形は、１日１回、２回、３回、またはそれ以上投与されることが意図され、一定期間（例えば、約３０分から約２～６時間）にわたって注入として投与されてもよいし、持続注入として投与されてもよく、単回投与は特に除外されていないが、治療の過程で１回よりも多く投与することができる。
【0116】
特定の用語
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、特許請求される主題が関係するものとして一般に理解されているのと同じ意味を有する。ここに複数の用語の定義がある場合は、このセクションの定義が優先される。ＵＲＬまたはその他のそのような識別子またはアドレスを参照する場合、そのような識別子は変更される可能性があり、インターネット上の特定の情報が行き交う可能性はあるが、インターネットを検索することで同等の情報を見つけることができることが理解される。それへの言及は、そのような情報の利用可能性および一般への普及を証明する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、特許請求される主題が関係するものとして一般に理解されているのと同じ意味を有する。ここに複数の用語の定義がある場合は、このセクションの定義が優先される。ＵＲＬまたはその他のそのような識別子またはアドレスを参照する場合、そのような識別子は変更される可能性があり、インターネット上の特定の情報が行き交う可能性はあるが、インターネットを検索することで同等の情報を見つけることができることが理解される。それへの言及は、そのような情報の利用可能性および一般への普及を証明する。
【0117】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される主題を限定するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数形の使用は、特に断りのない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願において、「または」の使用は、別段の記載がない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含むこと」という用語、ならびに「含む」、「含み」、および「含まれる」などの他の型の使用は、限定的ではない。
【0118】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織化のみを目的としており、記載された主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0119】
標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．」Ａ巻（２０００）およびＢ巻（２００１），ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含むがこれらに限定されない参考文献に見出すことができる。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法。
【0120】
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学および薬化学に関連して使用される命名法、ならびにそれらの実験手順および技術は、当該分野で認識されているものである。化学合成、化学分析、医薬品の調製、処方、送達、および患者の治療には、標準的な技術を使用することができる。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために使用できる。反応および精製の技術は、例えば、製造業者の仕様書のキットを使用して、または当技術分野で一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように行うことができる。前述の技術および手順は、一般に、従来の方法で実施することができ、本明細書全体で引用および議論される様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載されている。
【0121】
本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、および試薬に限定されず、そのようなものとして変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本明細書に記載の方法、化合物、組成物の範囲を限定することを意図していないことも理解されたい。
【0122】
「キット」および「製品」という用語は、同義語として使用される。
【0123】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳動物クラスの任意のメンバー、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、および他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）、ウサギ、イヌ、およびネコなどの家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類、魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【0124】
本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患または状態の症状を緩和、軽減または改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善または予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の発症を阻止すること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態の退行を引き起こすこと、疾患または状態によって引き起こされた状態を緩和すること、あるいは予防的におよび／または治療的にのいずれかで、疾患または状態の症状を停止させることを含む。本明細書で使用される場合、「標的タンパク質」という用語は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物などの、本明細書に記載の化合物によって結合されるか、またはこの化合物と相互作用することができるタンパク質またはタンパク質の一部を指す。特定の実施形態では、標的タンパク質はＳＴＩＭタンパク質である。特定の実施形態では、標的タンパク質はＯｒａｉタンパク質である。
【0125】
本明細書で使用される場合、「ＳＴＩＭタンパク質」には、ヒトおよび齧歯類（例えば、マウス）ＳＴＩＭ－１などの哺乳動物ＳＴＩＭ－１、キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）Ｄ－ＳＴＩＭ、線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）Ｃ－ＳＴＩＭ、ガンビエハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｇａｍｂｉａｅ）ＳＴＩＭおよびヒトおよびげっ歯類（マウスなど）ＳＴＩＭ－２などの哺乳動物ＳＴＩＭ－２（米国特許出願公開第２００７／００３１８１４号の段落［０２１１］から［０２７０］まで、ならびに参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００７／００３１８１４号の表３を参照）。本明細書に記載されるように、そのようなタンパク質は、ストア作動性カルシウムエントリーもしくはその調節、細胞質カルシウム緩衝、および／あるいは、細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）中のカルシウムレベルの調節、または細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）への、その中での、もしくはそこからのカルシウムの移動に関係するか、関与するか、および／またはそれらを提供するものとして同定されている。
【0126】
本明細書で使用される場合、「Ｏｒａｉタンパク質」には、Ｏｒａｉ１（ＷＯ０７／０８１８０４に記載の配列番号１）、Ｏｒａｉ２（ＷＯ０７／０８１８０４に記載の配列番号２）、またはＯｒａｉ３（ＷＯ０７／０８１８０４に記載の配列番号３）が含まれる。Ｏｒａｉ１核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０３２７９０に対応し、Ｏｒａｉ２核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＢＣ０６９２７０に対応し、Ｏｒａｉ３核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿１５２２８８に対応する。本明細書で使用される場合、Ｏｒａｉは、Ｏｒａｉ遺伝子、例えば、Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、Ｏｒａｉ３のいずれか１つを指す（ＷＯ０７／０８１８０４の表Ｉを参照）。本明細書に記載されるように、そのようなタンパク質は、ストア作動性カルシウムエントリーもしくはその調節、細胞質カルシウム緩衝、および／あるいは、細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）中のカルシウムレベルの調節、または細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）への、その中での、もしくはそこからのカルシウムの移動に関係するか、関与するか、および／またはそれらを提供するものとして同定されている。
【0127】
タンパク質（例えば、ＳＴＩＭ、Ｏｒａｉ）に言及する場合の「断片」または「誘導体」という用語は、天然タンパク質と少なくとも１つのアッセイにおいて本質的に同じ生物学的機能または活性を保持するタンパク質またはポリペプチドを意味する。例えば、参照タンパク質のフラグメントまたは誘導体は、カルシウム流入アッセイによって決定されるように、天然タンパク質の活性の少なくとも約５０％、天然タンパク質の活性の少なくとも７５％、少なくとも約９５％を維持する。
【0128】
本明細書で使用される場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の疾患、障害または状態の症状の改善とは、永続的、一時的、持続的、または一過性であるかどうかにかかわらず、化合物または組成物の投与に起因または関連す可能性がある、いかなる重症度の軽減、発症の遅延、進行の遅延、または期間の短縮も指す。
【0129】
本明細書で使用する「調節する」という用語は、標的タンパク質の活性を阻害することを含む、標的タンパク質の活性を変化させるために、または標的の活性を制限もしくは削減するために、直接的または間接的のいずれかで、標的タンパク質と相互作用することを意味する。
【0130】
本明細書で使用される場合、「モジュレーター」という用語は、標的の活性を変更する化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下での活性の大きさと比較して、標的の特定の活性の大きさを増加または減少させることができる。特定の実施形態では、モジュレーターは、標的の１つ以上の活性の大きさを低下させる阻害剤である。特定の実施形態では、阻害剤は、標的の１つ以上の活性を完全に防止する。
【0131】
本明細書で使用される場合、細胞内カルシウムに関する「調節」とは、細胞質および／または細胞内カルシウムストアオルガネラ、例えば小胞体におけるカルシウム濃度の変化、ならびに、細胞への、細胞からの、および細胞中でのカルシウム流動の動力学の変化を含むがこれらに限定されない、細胞内カルシウムの任意の変化または調整を指す。ある態様において、調節は減少を指す。
【0132】
本明細書で使用する「標的活性」という用語は、モジュレーターによって調節することができる生物学的活性を指す。特定の例示的な標的活性には、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症または炎症関連プロセス、および疾患または状態に関連する１つ以上の症状の改善が含まれるが、これらに限定されない。
【0133】
本明細書で使用される、ＳＯＣチャネル活性またはＣＲＡＣチャネル活性の「阻害する」、「阻害すること」、または「阻害剤」という用語は、ストア作動性カルシウムチャネル活性またはカルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性の阻害を指す。
【0134】
製剤、組成物、または成分に関して「許容できる」という用語は、本明細書で使用される場合、治療される対象の一般的な健康に永続的な有害な影響を及ぼさないことを意味する。
【0135】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的非毒性である、担体、希釈剤、または製剤などの材料を指し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、個体に投与することができる。
【0136】
本明細書で使用される用語「薬学的組み合わせ」は、１つより多くの活性成分の混合または組み合わせから生じる生成物を意味し、活性成分の固定された組み合わせと、非固定の組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、１つの有効成分、例えば、化合物Ａの群からの構造を有する化合物および助剤は、別個の実体として、特定の介在時間制限なしで、同時に、一斉に、または逐次的にのいずれかで患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体中で、２つの化合物の有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
【0137】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物Ａの群からの構造を有する化合物と、担体、安定剤、希釈剤、界面活性剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、皮下、筋肉内、肺および局所投与を含むがこれらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
【0138】
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療される疾患または状態の症状の１つ以上をある程度緩和する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生物学的システムの他の任意の望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用の「有効量」は、化合物Ａの群からの構造を有する化合物を含む組成物の量であり、疾患の症状を臨床的に有意な減少を提供するために必要である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定することができる。
【0139】
予防適用において、本明細書に記載の組成物は、対象がＡＫＩを発症するのを予防するために、ＡＫＩなどの特定の疾患、障害または状態に罹患しやすいか、そうでなければそれらのリスクがある対象に投与される。さらに、対象がすでにＡＫＩを発症している場合、開示された組成物の予防的適用は、対象がＡＫＩから慢性腎臓病（ＣＫＤ）に進行するのを防止するためである。そのような量は、「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量はまた、対象の健康状態、体重などにも依存する。対象に使用する場合、この使用のために有効な量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、以前の治療、対象の健康状態および薬物に対する反応、ならびに担当医の判断に依存する。
【0140】
本明細書で使用される「増強する」または「増強すること」という用語は、所望の効果の効力または持続時間のいずれかを増加または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果の増強に関して、「増強すること」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長する能力を指す。本明細書で使用される「増強有効量」は、所望の系において別の治療剤の効果を増強するために十分な量を指す。
【0141】
本明細書で使用される「同時投与」などの用語は、選択された治療薬の単一の患者への投与を包含することを意味し、薬剤が同一のもしくは異なる投与経路、または同時のもしくは異なる時刻に投与される治療レジメンを含むことを意図している。
【0142】
本明細書で使用される「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする、比較的非毒性の化合物または薬剤を指す。
【0143】
「希釈剤」という用語は、目的の化合物を送達前に希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるためにも使用できる。リン酸緩衝生理食塩水を含むがこれに限定されない緩衝溶液（これは、ｐＨ制御または維持も提供できる）に溶解した塩は、当技術分野で希釈剤として利用される。
【0144】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝産物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される「代謝される」という用語は、生物によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない）の総和を指す。したがって、酵素は化合物に特定の構造変化をもたらす可能性がある。例えば、シトクロムＰ４５０は、さまざまな酸化および還元反応を触媒するが、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ（１９９６）から入手できる。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの分析によって、または化合物と肝細胞とのインビトロでのインキュベーションおよび得られた化合物の分析のいずれかによって同定することができる。
【0145】
「バイオアベイラビリティ」とは、研究対象の動物またはヒトの全身循環に送達される、本明細書に開示される化合物（例えば、化合物Ａの群からの化合物）の重量のパーセンテージを指す。静脈内投与された場合の薬物の総暴露量（ＡＵＣ（０－∞））は、通常、１００％バイオアベイラビリティ（Ｆ％）として定義される。「経口バイオアベイラビリティ」とは、静脈内注射と比較して、薬学的組成物が経口摂取された場合に、本明細書に開示される化合物が全身循環に吸収される程度を指す。
【0146】
「血漿濃度」は、対象の血液の血漿成分における、化合物Ａの群からの構造を有する化合物の濃度を指す。本明細書に記載の化合物の血漿濃度は、代謝に関する変動性および／または他の治療薬との相互作用の可能性により、対象間で大きく異なり得ることが理解される。本明細書に開示される一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物の血漿濃度は、対象ごとに異なり得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）や最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、または血漿濃度時間曲線下の総面積（ＡＵＣ（０－∞））などの値は、対象ごとに異なる場合がある。この変動性により、化合物の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、対象ごとに異なり得る。
【0147】
本明細書で使用される場合、「カルシウム恒常性」は、細胞内のカルシウムシグナル伝達を含む、細胞内のカルシウムのレベルおよび移動の全体的なバランスの維持を指す。
【0148】
本明細書で使用される場合、「細胞内カルシウム」は、特定の細胞位置の特定なしに細胞内に位置付けされるカルシウムを指す。対照的に、カルシウムに関する「サイトゾル」または「細胞質」は、細胞の細胞質に位置するカルシウムを指す。
【0149】
本明細書で使用される場合、細胞内カルシウムに対する効果は、細胞内カルシウムレベルの変化、ならびに細胞内への、細胞外からの、または細胞内での、あるいはカルシウムストアまたはオルガネラ内への、カルシウムストアまたはオルガネラ外からの、またはカルシウムストアまたはオルガネラ内での、カルシウムの位置および移動を含むがこれらに限定されない、細胞内カルシウムの任意の側面の任意の変更である。例えば、細胞内カルシウムに対する効果は、細胞またはその一部で起こるカルシウム流動または移動の、例えば動態、感度、速度、振幅、および電気生理学的特性などの特性の変化であり得る。細胞内カルシウムに対する影響は、ストア作動性カルシウムエントリー、サイトゾルカルシウム緩衝、および細胞内カルシウムストア内のカルシウムレベル、または細胞内カルシウムストア内への、からの、またはその中でのカルシウムの移動を含む、任意の細胞内カルシウム調節プロセスの変化であり得る。これらの側面のいずれも、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）レベルの評価、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）の移動、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）の変動（特にカチオン）レベル、カルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）流動の動力学、および／または膜を通るカルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）の輸送を含むがこれらに限定されない、様々な方法で評価できる。変化とは、統計的に有意な変化のことであり得る。したがって、例えば、試験細胞および対照細胞における細胞内カルシウムが異なると言われる場合、そのような差は統計的に有意な差であり得る。
【0150】
本明細書で使用される場合、タンパク質と、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム調節の局面との間の関係に関して「関与する」とは、細胞内のタンパク質の発現または活性が低下、変化、または排除される場合、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム調節の１つ以上の側面の付随的または関連する低下、変更または排除が存在することを意味する。発現または活性のそのような変更または減少は、タンパク質をコードする遺伝子の発現の変化によって、またはタンパク質のレベルを変化させることによって起こり得る。したがって、例えば、ストア作動性カルシウムエントリーなどの細胞内カルシウムの局面に関与するタンパク質は、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム調節の局面を提供するかまたはそれに関与するものであり得る。例えば、ストア作動性カルシウムエントリーを提供するタンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質であり得る。
【0151】
本明細書において、カルシウムチャネルの成分であるタンパク質は、チャネルを形成するマルチタンパク質複合体に関与するタンパク質である。
【0152】
本明細書で使用される場合、サイトゾルカルシウムレベルに関して「基礎」または「休止（静止）」とは、細胞内への、細胞外への、または細胞中でのカルシウムの移動を生じる状態にさらされていない、例えば刺激されていない細胞などの細胞の細胞質中のカルシウムの濃度を指す。基礎または休止サイトゾルカルシウムレベルは、細胞内への、細胞外への、または細胞中でのカルシウムの移動を生じる状態にさらされていない、例えば刺激されていない細胞などの細胞の細胞質中の遊離カルシウム（すなわち、細胞のカルシウム結合物質に結合していないカルシウム）の濃度であり得る。
【0153】
本明細書で使用されるように、カチオン、例えばカルシウムを含むイオンに関する「移動」は、細胞内への、細胞からの、または細胞中でのイオンの移動または再配置、例えば流動などを指す。したがって、イオンの移動は、例えば、細胞外媒体から細胞へのイオンの移動、細胞内から細胞外媒体へのイオンの移動、細胞内オルガネラまたはストア部位内からサイトゾルへのイオンの移動、サイトゾルから細胞内オルガネラまたはストア部位へのイオンの移動、ある細胞内オルガネラまたはストア部位から別の細胞内オルガネラまたはストア部位へのイオンの移動、細胞外媒体から細胞内オルガネラまたはストア部位へのイオンの移動、細胞内オルガネラまたはストア部位から細胞外媒体へのイオンの移動、および細胞質内のある場所から別の場所へのイオンの移動であり得る。
【0154】
本明細書で使用される場合、細胞への「カチオンエントリー」または「カルシウムエントリー」は、カルシウムなどのカチオンの、細胞の細胞質などの細胞内位置へ、または細胞内小器官の内腔へ、もしくはストア部位へのエントリーを指す。したがって、カチオンエントリーは、例えば、細胞外培地から、または細胞内オルガネラもしくはストア部位から細胞の細胞質へのカチオンの移動、または細胞質もしくは細胞外培地から細胞内オルガネラまたはストア部位へのカチオンの移動であり得る。細胞内オルガネラまたはストア部位から細胞質へのカルシウムの移動はまた、オルガネラまたはストア部位からの「カルシウム放出」とも呼ばれる。
【0155】
本明細書で使用される「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」とは、細胞内カルシウムの調節、制御および／または変化に関与する任意の細胞タンパク質を指す。例えば、そのようなタンパク質は、静止（休止）または基礎細胞質カルシウムレベルの維持を通じて、または、細胞内カルシウムが静止（休止）状態または基底状態から逸脱することを含むメカニズムを通じて細胞内に伝達される、シグナルに対する細胞応答への関与を通じてであることを含むがしかしこれらに限定されない多くの方法で細胞内カルシウムを変更または調整することに関与することができる。「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」の文脈において、「細胞」タンパク質は、例えば、細胞質タンパク質、原形質膜関連タンパク質または細胞内膜タンパク質などの細胞に関連するタンパク質である。細胞内カルシウムを調節するタンパク質には、イオン輸送タンパク質、カルシウム結合タンパク質、およびイオン輸送タンパク質を調節する調節タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。
【0156】
本明細書で使用される場合、「細胞応答」は、細胞内への、または細胞からの、または細胞中でのイオン移動から生じる任意の細胞応答を指す。細胞応答は、例えばカルシウムなどのイオンに少なくとも部分的に依存する任意の細胞活動に関連している可能性がある。このような活性には、例えば、細胞活性化、遺伝子発現、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、細胞輸送、およびアポトーシス性細胞死が含まれる。
【0157】
本明細書で使用される場合、「免疫細胞」には、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、形質細胞、白血球、抗原提示細胞、およびナチュラルキラー細胞などであるがこれらに限定されない、免疫系の細胞、および免疫応答において機能または活性を発揮する細胞を指す。
【0158】
本明細書で使用される場合、「サイトカイン」は、分泌細胞または別の細胞の挙動または特性を変化させることができる、細胞によって分泌される小さな可溶性タンパク質を指す。サイトカインはサイトカイン受容体に結合し、細胞内の挙動または特性、例えば細胞増殖、細胞死または分化を引き起こす。例示的なサイトカインには、インターロイキン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ＲＡ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、オンコスタチンＭ、エリスロポエチン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターフェロン、Ｂ７．１（ＣＤ８０としても知られる）、Ｂ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６としても知られる）、ＴＮＦファミリーメンバー（ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－β、ＬＴ－β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４－１ＢＢＬ、Ｔｒａｉｌ）、およびＭＩＦが含まれるがこれらに限定されない。
【0159】
「ストア作動性カルシウムエントリー」または「ＳＯＣＥ」は、細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出が原形質膜を横切るイオン流入と協調するメカニズムを指す。
【0160】
「ＳＯＣチャネル活性の選択的阻害剤」は、阻害剤がＳＯＣチャネルに対して選択的であり、他の型のイオンチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないことを意味する。
【0161】
「ＣＲＡＣチャネル活性の選択的阻害剤」は、阻害剤がＣＲＡＣチャネルに対して選択的であり、他の型のイオンチャネルおよび／または他のＳＯＣチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないことを意味する。
【0162】
本明細書で使用される用語「カルシウム」は、カルシウム元素または二価カチオンＣａ２＋を指すために使用され得る。
【0163】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されてきたが、当業者には、そのような実施形態が単なる例として提供されていることが明らかである。ここで、当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換を想起する。本明細書に記載された本発明の実施形態に対する様々な代替物が、本発明を実施する際に採用され得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの等価物がそれによってカバーされることが意図されている。
【実施例】
【0164】
実施例１：フェーズ１臨床試験。非盲検研究を実施して、本明細書に開示される薬学的組成物の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を、ＡＫＩを有するか、または、入院の間にＡＫＩなどの合併症に至る可能性がある、敗血症、循環血液量減少、および糖尿病を有する対象などのＡＫＩを発症するリスクがある対象に対して評価する。
【0165】
単回漸増用量（ＳＡＤ）治療群：各群の対象は、単回用量の薬学的組成物またはプラセボのいずれかを受ける。例示的な用量は、対象の体重１ｋｇあたり、０．１、０．５、１、２、３、４、５、１０、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ｍｇの薬学的組成物である。所定の時間、安全性モニタリングとＰＫ評価が行われる。ＰＫデータの評価に基づき、薬学的組成物の忍容性が良好であると判断された場合、健康な対象の同じ群の中または別の群の中のいずれかで用量漸増を行う。事前に規定された最大暴露量に達するか、または耐え難い副作用が明らかにならない限り、最大用量に達するまで用量漸増を続ける。
【0166】
複数回漸増用量（ＭＡＤ）治療群：各群の対象は、薬学的組成物またはプラセボの複数回用量を受ける。用量レベルおよび投与間隔は、ＳＡＤデータから安全であると予測されるものとして選択される。用量レベルおよび投与頻度は、適切な安全パラメータを監視できるように数日間安定状態に維持される全身循環内の治療薬レベルを達成するように選択される。サンプルを収集および分析して、ＰＫプロファイルを決定する。
【0167】
転帰の尺度には、本明細書に開示されている薬学的組成物の静脈内注射を受けてから１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、６週間後、８週間後のベースラインレベルを超える試験対象の血清クレアチニンレベルを決定することが含まれる。試験対象の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）もまた、本明細書に開示されている薬学的組成物の静脈内注射を受けてから１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、６週間後、８週間後に測定される。ｅＧＦＲは、腎臓において機能しているネフロンの濾過率の合計に等しくなる。ＧＦＲは腎機能を測定するための最適な方法であると考えられており、アルブミン尿と併せて、個体におけるＣＫＤの程度を判断するのに役立ち得る。血中クレアチニン値の上昇は、機能しているネフロンが著しく失われた後にのみ観察される。ＧＦＲを測定するための標準は、外因性ろ過マーカーの血漿または尿クリアランスを使用している。しかし、これは複雑な手順であり、通常は日常的には実行されない。したがって、ＧＦＲは通常、推定式を使用して年齢、人種、および性別などの人口統計学的要因と組み合わせて、対象の血清クレアチニンおよび／またはシスタチンＣレベルから推定される。血清尿素レベルおよびイヌリンクリアランスもまた、対象のＧＦＲを推定するために使用され得る。
【0168】
患者除外基準：透析歴（血液透析、腹膜透析）のある患者、１８歳未満の患者、または既存のＣＫＤの証拠がない患者は除外される。
【0169】
実施例２：急性膵炎患者における既存および／または新規な（ｄｅ ｎｏｖｏ）ＡＫＩの評価：急性膵炎患者の群を研究および評価して、ＡＫＩの予防における細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の効果を確認した。急性膵炎患者の群は２つのサブグループに分けられ、１つのサブグループはＣＭ４６２０注射用エマルジョン（ＣＭ４６２０－ＩＥ）の治療を受け、他のサブグループはＣＭ４６２０－ＩＥを受けずに対照治療を受けた。図１に例証するように、対照治療を受けたサブグループはＡＫＩを発症する患者が２０％であるのに対し、ＣＭ４６２０－ＩＥ治療を受けたサブグループはＡＫＩを発症する患者が８％のみである。さらに、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔデータベースからの包含基準（以下に開示）を満たす急性膵炎の患者もまた評価され、図１に示すように、患者の５０％がＡＫＩを発症した。これらの患者は、治療としてＣＭ４６２０－ＩＥを受けなかった。
【0170】
包含基準は以下に列挙する。
急性膵炎に一致する腹痛の存在、および次の２つの基準の１つによって確立された急性膵炎の診断、
血清リパーゼおよび／または血清アミラーゼ＞正常上限の３倍（ＵＬＮ）、
腹部画像上での急性膵炎の特徴的な所見、
１８歳以上の成人、
男性パートナーと性的に活発である、妊娠の可能性のある女性患者は、ＣＭ４６２０－ＩＥの最終投与後３６５日間、容認できる避妊法を実践する意思がなければならない、
出産の可能性のある女性パートナーと性的に活発な男性患者は、ＣＭ４６２０－ＩＥの最終投与後３６５日間、容認できる避妊法を実践する意思がなければならず、３６５日間精子を提供してはならない、
参加するためのインフォームドコンセントを提供し、プロトコルのすべての側面に協力する意思があり、その能力があるか、またはその意思があり、その能力がある法定代理人（ＬＡＲ）を有する。
急性膵炎に一致する腹痛の存在、および次の２つの基準の１つによって確立された急性膵炎の診断、
血清リパーゼおよび／または血清アミラーゼ＞正常上限の３倍（ＵＬＮ）、
腹部画像上での急性膵炎の特徴的な所見、
１８歳以上の成人、
男性パートナーと性的に活発である、妊娠の可能性のある女性患者は、ＣＭ４６２０－ＩＥの最終投与後３６５日間、容認できる避妊法を実践する意思がなければならない、
出産の可能性のある女性パートナーと性的に活発な男性患者は、ＣＭ４６２０－ＩＥの最終投与後３６５日間、容認できる避妊法を実践する意思がなければならず、３６５日間精子を提供してはならない、
参加するためのインフォームドコンセントを提供し、プロトコルのすべての側面に協力する意思があり、その能力があるか、またはその意思があり、その能力がある法定代理人（ＬＡＲ）を有する。
【0171】
除外基準を以下に列挙する。
研究の医師が、研究に関与している間に患者に許容できない健康上のリスクをもたらす可能性があると考えているか、または予想される生存期間を６か月未満に制限する可能性があると考えている同時に起こる臨床状態、
治療研究者の判断における胆管炎の存在の疑い、
化学療法または免疫療法で治療されている何らかの悪性腫瘍、
免疫抑制薬または免疫療法で治療されている何らかの自己免疫疾患、
以下の病歴：慢性膵炎、膵臓壊死部切除術、または膵臓酵素補充療法、生検で証明された肝硬変、門脈圧亢進症、肝不全／肝性脳症、既知のＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎またはＨＩＶ、臓器または血液移植の病歴、１日目の前３０日間における心筋梗塞、血行再建術、心血管事故（ＣＶＡ）、
現在の腎代替療法、
コカインまたはメタンフェタミンの現在知られている乱用、
妊娠中または授乳中であることがわかっていること、
１日目の前３０日間において治験薬または治療用医療機器の別の研究に参加したこと、
卵に対するアレルギーの病歴またはＣＭ４６２０－ＩＥのいずれかの成分に対する既知の過敏症、
ＣＭ４６２０－ＩＥを用いる以前の治療。
研究の医師が、研究に関与している間に患者に許容できない健康上のリスクをもたらす可能性があると考えているか、または予想される生存期間を６か月未満に制限する可能性があると考えている同時に起こる臨床状態、
治療研究者の判断における胆管炎の存在の疑い、
化学療法または免疫療法で治療されている何らかの悪性腫瘍、
免疫抑制薬または免疫療法で治療されている何らかの自己免疫疾患、
以下の病歴：慢性膵炎、膵臓壊死部切除術、または膵臓酵素補充療法、生検で証明された肝硬変、門脈圧亢進症、肝不全／肝性脳症、既知のＢ型肝炎もしくはＣ型肝炎またはＨＩＶ、臓器または血液移植の病歴、１日目の前３０日間における心筋梗塞、血行再建術、心血管事故（ＣＶＡ）、
現在の腎代替療法、
コカインまたはメタンフェタミンの現在知られている乱用、
妊娠中または授乳中であることがわかっていること、
１日目の前３０日間において治験薬または治療用医療機器の別の研究に参加したこと、
卵に対するアレルギーの病歴またはＣＭ４６２０－ＩＥのいずれかの成分に対する既知の過敏症、
ＣＭ４６２０－ＩＥを用いる以前の治療。
【図1】
【国際調査報告】